BRPI0706782A2 - compostos, seus usos, composições e combinações farmacêuticas como moduladores de ppar - Google Patents

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BRPI0706782A2
BRPI0706782A2 BRPI0706782-8A BRPI0706782A BRPI0706782A2 BR PI0706782 A2 BRPI0706782 A2 BR PI0706782A2 BR PI0706782 A BRPI0706782 A BR PI0706782A BR PI0706782 A2 BRPI0706782 A2 BR PI0706782A2
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yloxy
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Robert Epple
Christopher Cow
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTOS, SEUS USOS, COMPOSIçõES E COMBINAçõES FARMACêUTICAS COMO MODULADORES DE PPAR. A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilizar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS, SEUS USOS, COMPOSIÇÕES E COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS COMO MODULADORES DE PPAR".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade sob35 U.S.C. §119(e) para Pedido de Patente Provisório U.S. Ne 60/763.623,depositado em 30 de janeiro de 2006. A descrição do pedido de prioridadeestá incorporada aqui por referência em sua totalidade e para todos os pro-pósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos, composições far-macêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilizar tais com-postos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a ativi-dade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma(PPAR).
Antecedentes
Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs)são membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que sãofatores de transcrição ativados por ligando que regulam expressão de ge-ne. Certos PPARs estão associados a vários estados de doença incluindodislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação,artrite, câncer, doença de Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respirató-rias, distúrbios oftálmicos, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcera-tiva e doença de Crohn. Desta maneira, moléculas que modulam a ativida-de de PPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de taldoença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos daFórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
n é selecionado a partir de 0,1 e 2;
R1 é -OCR11R12XCO2R13; em que X é selecionado a partir deuma ligação e Ci-4alquileno; e Rn e Ri2 são independentemente seleciona-dos a partir de hidrogênio, Ci-4alquila e Ci-4alcóxi; ou Rn e Ri2 juntos com oátomo de carbono ao qual Rn e Ri2 são ligados formam C3-i2cicloalquila; e
R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-Balquila;
R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio e C-i-ealquila;
V é selecionado a partir de uma ligação, C1^alquileno, -C(O)NR8-e -X1C(O)X2-; em que X1 e X2 são independentemente selecionados a partirde uma ligação e C1^alquileno; R8 é selecionado a partir de hidrogênio e C1.6alquila;
W é um radical divalente selecionado a partir de (a) e (b):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
Y é selecionado a partir de O e S; e R9 é selecionado a partir dehidrogênio e C1-alquila;
Z é selecionado a partir de -CH2- e -C(O)-;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1^alquila, C1-Salquila halo-substituída, C1-Salcoxi e Cv-ealcóxi halo-substituído; e os deriva-dos de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômerosindividuais e mistura de isômeros destes; e os sais farmaceuticamente acei-táveis e solvatos (por exemplo hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para apatologia e/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturade isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halo-substituída e alcóxi, pode ser de ca-deia linear, ou ramificada. C1-Balcoxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alquilahalo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi-fica um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é comodefinida para arila onde um ou mais dos membros de anel são um heteroá-tomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila,quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol,imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria-zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "C6-10arilC0-4alquila" significa uma arilacomo descrito acima conectada por meio de um agrupamento alquileno. Porexemplo, C6-10arilC0-4alquila inclui fenetila, benzila, etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel policíclico mono-cíclico, bicíclico fundido ou em ponte saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número indicado de átomos de anel. Por exemplo, C3-10 cicloal-quila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Heterocicloal-quila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contanto que um oumais dos carbonos de anel indicados, sejam substituídos por uma porçãoselecionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, em queR é hidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por e-xemplo, C3.8heterocicloalquila quando utilizado neste pedido para descrevercompostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila,piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode da mesma forma ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali-viar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças em que modulação de um ou maisPPARs pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.
Em uma modalidade, com referência a compostos da Fórmula I,n é selecionado a partir de O, 1; Ri é -OCRnRi2XCO2Ri3; em que X é sele-cionado a partir de uma ligação e Ci-4alquileno; e Rn e Ri2 são independen-temente selecionados a partir de hidrogênio, Ci-4alquila e Ci-4alcóxi; ou Rn eR12 juntos com o átomo de carbono ao qual Rn e Ri2 são ligados formamC3-12cicloalquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila; sãoR2 e R3 são independentemente -selecionados a partir de hidrogênio eCi-6alquila; V é selecionado a partir de uma ligação, Ci-4alquileno, -C(O)NR8-e -X1C(O)X2.; em que X1 e X2 são independentemente selecionados a partirde uma ligação e C1^alquileno; R8 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-Salquila; W é um radical divalente selecionado a partir de (a) e (b):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Y é S; e R9 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-Salquila; Z éselecionado a partir de -CH2- e -C(O)-; e R4 é selecionado a partir de halo,C1-Galquila e C1^alquila halo-substituída.
Em outra modalidade, R1 é selecionado a partir de -CH2CO2H,-(CH2)2CO2H, -OC(CH2)2CO2H e -OCH2CO2H; R2 e R3 são independente-mente selecionados a partir de hidrogênio, metila e metóxi; e R4 é trifluoro-metila.
Em outra modalidade, V é selecionado a partir de uma ligação,-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -CH2- e -C(O)CH2-.
Compostos preferidos da invenção são selecionados a partir de:ácido 2-(2-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroiso-quinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-(2-(N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-N-metil-carbamoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpro-panóico; ácido 2-(2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroisoqui-nolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)(oxo)metil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)metil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iló-xi)-2-metilpropanóico; ácido 2-metil-2-{2-[4-(4-trifluorometila-fenil)-tiazol-2-il-metil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxij-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)-propiônico; - ácido 2-metil-2-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-iló-xi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-carbonil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-(2-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-ace-til}-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-carbamoil}-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-{5-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiônico; e ácido 2-metil-2-(5-metil-2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-carbamoil}-1,2,3,4-tetra-idro-isoquinolin-6-ilóxi)-propiônico.
Além disso, compostos preferidos e intermediários da invençãosão detalhados nos Exemplos, infra.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que PPARs contribuipara a patologia e/ou sintomatologia da doença. Esta invenção também for-nece compostos desta invenção para uso na preparação de medicamentospara o tratamento de doenças ou distúrbios em que PPARs contribui para apatologia e/ou sintomatologia da doença.
Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o trata-mento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, hipercoles-teremia, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, caquexia, síndrome de emaciação por HIV, inflama-ção, artrite, câncer, doença de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, buli-mia, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, IBDs(doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Preferi-velmente para o tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiper-colesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, doença cardi-ovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, câncer, distúrbios da pele,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.
Compostos da invenção podem da mesma forma ser emprega-dos para tratar enfermidade crítica a longo prazo, aumentar a massa muscu-lar e/ou resistência muscular, aumentar a massa corporal magra, manter aresistência e função muscular no idoso, realçar a resistência muscular e fun-ção muscular, e reverter ou prevenir a fragilidade no idoso.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em mamíferos como agentes hipoglicêmicos para o tratamento eprevenção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hipergli-cernia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 etipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicose pre-judicada (IGT)1 Glicose de Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome X. Preferi-velmente diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo de Glicose Prejudicado(IGM), Tolerância à Glicose Prejudicada (IGT) e Glicose de Jejum Prejudica-da (IFG).
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujométodo compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz (Vide, "Administration and Pharmaceutical Compositi-ons", infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variarádependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratadae do efeito desejado. A presente invenção da mesma forma refere-se a: i)um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pa-ra uso como um medicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medica-mento para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios descritosacima.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modos usuaise aceitáveis conhecidos na técnica, sozinhos ou em combinação com um oumais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz podevariar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saú-de relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e outros fatores.Em geral, resultados satisfatórios são indicados por ser obtidos sistemica-mente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg em peso corporal.
Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres hu-manos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveniente-mente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes aodia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas paraadministração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingre-diente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular ente-ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus-pensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for-ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em uma as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mis-turação, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais po-dem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingredienteativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose,manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica,talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol;para comprimidos da mesma forma c) aglutinantes, por exemplo, sílicato demagnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desinte-grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, oumisturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e ado-çantes. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões iso-tõnicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões oususpensões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilização, umectação ouemulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicaçõestransdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologica-mente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele dohospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de umabandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten-do o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira decontrole de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxacontrolada e predeterminada em um período de tempo prolongado, e meiospara sustentar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matriz po-dem também ser utilizadas. Formulações adequadas para aplicação tópica,por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüen-tos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter agentessolubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões econservantes.
Esta invenção da mesma forma refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto como descrito aqui em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).
Desse modo, a presente invenção também refere-se à combina-ções farmacêuticas, tal como uma preparação combinada ou composiçãofarmacêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da inven-ção como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizador de insulina tais como inibidores de proteína tirosina fosfa-tase-1 B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sinta-se cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibi-dores de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exen-dina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV)tal como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um desmembrador de AGE; um derivado detiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-idro-1 H-indol-2-carboxílico descritos no pedido de patente WO 03/043985,como composto 19 de Exemplo 4, um agonista de PPARytipo não-glitazoria,por exemplo, GI-262570;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigandos deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topirama-to, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas do receptor de canabinóide;
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alçatais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de en-zima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, ena-lapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trando-lapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores deACE/NEP tais como omapatrilate, sampatrilate e fasidotril; antagonistas deangiotensina Il tais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam,telmisartam e valsartam, em particular valsartam; inibidores de renina taiscomo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; blo-queadores de receptor p-adrenérgicos tal como acebutolol, atenolol, betaxo-lol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes ino-trópicos tal como digoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canalde cálcio tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, ni-modipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor dealdosterona; e inibidores de aldosterona sintase;
e) um composto de aumento de HDL;
f) modulador de absorção de colesterol tais como Zetia® e KT6-971;
g) análogos de Apo-Al e Miméticos;
h) inibidores de trombina tal como Ximelagatrana;
i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-renona;
j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;
l) um agente quimioterapêutico tais como inibidores de aromata-se, por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, ini-bidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de al-quilação, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostosque diminuem a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosinacinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinibe ({N-{5-[4-(4-metil-pipe-razino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina}) des-crito no pedido de patente Europeu EP-A-O 564 409 como Exemplo 21 ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimi-din-2-ilamino)-benzamida descritos no pedido de patente WO 04/005281k10 como Exemplo 92; e
m) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserode descrito naPatente U.S. n9 5510353 como Exemplo 13, maleato de hidrogênio de tega-serode, cisaprida, cilansetrona;
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável destes; e opcional-mente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os pares de combinação mais preferidos são tegaserode, imati-nibe, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) tal co-mo pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico,um ligando receptor de sulfoniluréia, alisquireno, valsariam, orlistate ou umaestatina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferivelmente, as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaqual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Pares decombinação (1) e (2) podem ser administrados juntos, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duasformas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária podetambém ser uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri-cos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio-padrão"The Merck Index" ou do PhysiciarTs Desk Reference ou das bases de da-dos, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publica-tions) ou Fármacos Atuais. O teor correspondente deste é pelo presente in-corporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmentecapaz de identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, i-gualmente capazes de preparar e testar as indicações farmacêuticas e pro-priedades em modelos de teste-padrão, tanto in vitro quanto in vivo.
Em outro aspecto preferido, a invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como descrito aqui, em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo acima descrito a) a m), ou, em cada caso um salfarmaceuticamente aceitável desta.
Uma composição farmacêutica ou combinação como aqui des-crito para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipide-mia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia,insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doençacardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Doençade Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos,doenças inflamatórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), coliteulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose preju-dicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como dia-betes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerân-cia à Glicose Prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Sin-drome-X.
Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor deandrogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretago-gos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida e amarila;ligandos receptores de sulfoniluréia insulinotrópicos, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tais co-mo inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores deGSK3 (giicogênio sintase cinase-3) ou Iigandos de RXR; biguanidas, tal co-mo metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1, tais como Exen-dina-4, e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV),por exemplo, isoleucina-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidê-micos, tais como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravas-tatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, ator-vastatina, rosuvastatina, fIuindostatina e rivastatina, inibidores de esqualenosintase ou FXR (receptor X de fígado) e Iigandos de LXR (receptor de farne-sóide X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e Aspirina. Um composto dapresente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após ooutro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rotina deadministração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A invenção da mesma forma fornece combinações farmacêuti-cas, por exemplo, um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é umcomposto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma desal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, quando utilizados aqui, destinam-se a abranger a administraçãodos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessaria-mente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmotempo.
O termo "composição farmacêutica" quando aqui utilizado signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que umingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não-fixas dos in-gredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, o composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade oudosagem única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, o Composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamen-te, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempoespecífico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamene eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapiade coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
A presente invenção da mesma forma inclui processos para apreparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser ne-cessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi,amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, paraevitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção conven-cionais podem ser usados de acordo com prática-padrão, por exemplo, videT.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry",John Wiley e Sons, 1991.
Compostos da Fórmula 4 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 1:
Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos para Fórmula I e Q é preferivelmentecloro, bromo ou iodo. Compostos de Fórmula 4 são preparados reagindo-seum composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença deum solvente adequado (por exemplo, DMF, e similares) e uma base ade-quada (por exemplo, carbonato de potássio, e similares). A reação é realiza-da na faixa de temperatura de cerca de 50 a cerca de 150°C e leva até 24horas para concluir.
Compostos de Fórmula 5 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 2:Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos para Fórmula I. Compostos da Fór-mula 5 são preparados reagindo-se um composto da fórmula 4 com um a-gente de redução adequado (por exemplo, hidrogênio, e similares), um sol-vente adequado (por exemplo, ácido acético, e similares) e um catalisadoradequado (por exemplo, óxido de platina, e similares). A reação é realizadaem uma faixa de pressão de cerca de 40 a cerca de 4,83 MPa (70 psi), umafaixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva até 24 horas paraconcluir.
Compostos de Fórmula 8, em que W é fórmula (a) como definidono Sumário da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como noesquema de reação 3:
Esquema de Reações 3
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R20 é selecionado a partir de NH2 e -COOR23, -(CH2)CN, e similares(R23 é Cvealquila); R4, R9 e n são como definidos no Sumário Invenção; e Q1é um halogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos da fórmula 8 sãoformados reagindo-se um composto da fórmula 6 com um composto da fór-mula 7 na presença de um solvente adequado (por exemplo, acetona, eta-nol, e similares). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de50 a cerca de 100°C e leva até 6 horas para concluir.Compostos da Fórmula I, em que V é metileno, podem ser pre-parados procedendo-se como no esquema de reação 4:
Esquema de Reação 4
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que n, W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para Fórmula I e Q1 é clo-ro, bromo ou iodo. Compostos da Fórmula I são preparados reagindo-se umcomposto da fórmula 5 com um composto da fórmula 9 na presença de umsolvente adequado (por exemplo, 1, 2-dicloroetano, e similares) e uma baseadequada (por exemplo, diisopropiletilamina, e similares). A reação é reali-zada na faixa de temperatura de cerca de 50 a cerca de 120°C e leva até 24horas para concluir.
Compostos da Fórmula I, em que V é C(O)1 podem ser prepara-dos procedendo-se como no esquema de reação 5:
Esquema de Reação 5
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que n, W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para Fórmula I. Compostosda Fórmula I são preparados reagindo-se um composto da fórmula 5 comum composto da fórmula 10 na presença de um solvente adequado (por e-xemplo, THF, e similares), uma base adequada (por exemplo, diisopropileti-lamina, e similares) e um ativador adequado (por exemplo, EDC/HOBt, esimilares). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 a cer-ca de 50°C e leva até 24 horas para concluir.
Compostos da Fórmula I, em que V é uma ligação, podem serpreparados procedendo-se como no esquema de reação 6:Esquema de Reação 6
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, W, Ri, R2, Ra e R4 são como definidos para Fórmula I. Compostosda Fórmula I são preparados reagindo-se um composto da fórmula 5 comum composto da fórmula 11 na presença de um solvente adequado (por e-xemplo, dioxano, e similares), um catalisador adequado (por exemplo,Pd2(dba)3, e similares), um ligando adequado (por exemplo, Iigandos de fos-fina tais como (tBU)3PHBF3, e similares), uma base inorgânica adequada(por exemplo, carbonato de Césio, e similares) sob uma atmosfera protetoraadequada (por exemplo, argônio, e similares). A reação é realizada na faixade temperatura de cerca de 80 a cerca de 150°C e leva até 24 horas paraconcluir.
Compostos da Fórmula I, em que V é um -C(O)NH-, podem serpreparados procedendo-se como no esquema de reação 7:
Esquema de Reação 7
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, W, Rr, R2, R3 e R4 são como definidos para Fórmula I. Compostosda Fórmula I são preparados reagindo-se um composto da fórmula 5 comum composto da fórmula 12 na presença de um solvente adequado (por e-xemplo, THF, e similares), um reagente adequado (por exemplo, trifosgênio,CDI, e similares) e uma base adequada (por exemplo, trietilamina, e simila-res). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de50°C e leva até 6 horas para concluir.
Compostos da Fórmula I, onde Ri é -CRnRi2XC02Ri3 (e Ri3 éCi-6alquila), são convertidos em seus ácidos correspondentes (onde Ri3 éhidrogênio) por uma reação de saponificação. A reação procede na presen-ça de uma base adequada (por exemplo, hidróxido de Iitio1 ou similar) e umamistura de solvente adequada (por exemplo, THF/água, ou similares) e érealizada na faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 50°C, levandocerca de 30 horas para concluir,
Condições de reação detalhadas são descritas nos exemplos,infra.
Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos-tos da invenção podem ser preparadas empregando sais dos materiais departida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou salde adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da inven-ção em uma forma de adição de ácido pode ser convertido à base livre cor-respondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, soluçãode hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto dainvenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido aoácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por e-xemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier e outros, (1994), Bioorga-nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fárma-cos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não deri-vatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exem-plo, 1,1 -aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groupsem Organic Chemistry", 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente orgânico/aquoso, empregando solventes orgânicos como dioxina, te-traidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo-se Lima mistura racêmica do compostocom um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando osenantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros po-de ser realizada empregando derivados diastereoméricos covalentes doscompostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exem-plo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedadesfísicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubili-dades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vanta-gem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados porcromatografia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução combase nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é en-tão recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer re-cursos práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição maisdetalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de com-postos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques1 An-dré Collet1 Samuel H. Wilen1 "Enantiomers, Racemates e Resolutions", JohnWileye Sons, Inc., 1981.
Em suma, os compostos da Fórmula I podem ser preparados porum processo, que envolve:
(a) aquele de esquemas de reação acima; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farrnaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farrnaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não derivatizado da20 invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritonos Exemplos a seguir.
Alguém de experiência na técnica evidenciará que as transfor-mações acima são apenas representativas de métodos para preparação doscompostos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidospodem ser similarmente empregados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, porém não limita-da, pelos seguintes intermediários e Exemplos que ilustram a preparação decompostos da Fórmula I de acordo com a invenção.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Intermediário 2: 2-(1,2,3,4-Tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato demetila.
Etapa A: 6-Hidroxiisoquinolina (1,0 g, 6,9 mmols) e 2-bromo-isobutirato de metila (3,4 mL, 27,5 mmols) são dissolvidos em DMF seco(20 mL). Carbonato de potássio em pó (3,8 g, 27,5 mmols) é adicionado e amistura é aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura é resfriada, diluídacom acetato de etila (40 mL), lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50mL). A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purificadapor cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-100%, acetato de etila emhexano) para fornecer 2-(isoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 1(1,25 g, 74%) como um óleo incolor. MS Calculada para Ci4Hi6NO3 (M+H+))246,1, encontrado 246,1.
Etapa B: 2-(isoquinolÍn-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 1 (1,1g/4,5 mmols) é dissolvido em ácido acético glacial (20 mL). PtO2 (-50 mg,cat) é adicionado, em seguida o vaso é pressurizado com H2 em 0,38 MPa(55 psi) e evacuado 3 vezes, em seguida pressurizado em 0,38 MPa (55 psi)e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é filtradaatravés de celite, em seguida evaporada até a secura, dissolvida em diclo-rometano e evaporada para produzir o composto do título 2 (0,99 g, 89%)como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 = 6,96 (d, J = 8,4 Hz,1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,243 (s, 2H),3,76 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), MS Calculadapara Ci4H20NO3 (M+H+) 250,1, encontrado 250,1.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Intermediário 3: 2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-ilóxi)-2-metilpropanoato demetila.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 2, exceto substi-tuindo 7-hidroxiisoquinolina por 6-hidroxiisoquinolina, o composto do título épreparado como um óleo amarelo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,23 (s,2H), 3,76 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,2 Hz1 2H), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,55 (s,6H), MS Calculada para Ci4H20NO3 (M+H+) 250,1, encontrado 250,1.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Intermediário 4: 2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-ilóxi)-2-metilpropanoato demetila.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 2, exceto substi-tuindo 5-hidroxiisoquinolina por 6-hidroxiisoquinolina, o composto do título épreparado como um óleo amarelo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,07 (t, J =8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H),3,74 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz1 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H),MS Calculada para Ci4H20NO3 (M+H+) 250,1, encontrado 250,2.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Intermediário 7: 2-(1,2,3,4-tetraidro-5-metilisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropano-ato de metila.
Etapa A: 2-(isoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 1 (55mg, 0,22 mmol) é dissolvido em diclorometano (4 mL). Bromo (18 µL, 0,34mmol) é adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Osolvente é removido por evaporação, fornecendo 2-(5-bromoisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropánoato de metila 5 como um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz1 CDCI3) 5 = 9,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz,1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,73 (s,6H), MS Calculada para Ci4Hi5BrNO3 (M+H+) 324,0, encontrado 324,0.
Etapa B: 2-(5-bromoisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de me-tila 5 (500 mg, 1,5 mmol) é dissolvido em DMF (0,5 mL). (CH3)4Sn (280 \iL,2,0 mmols) e (Ph3P)2PdCI2 (220 mg, 0,31 mmol) é adicionado e a mistura ésubmetida a microondas~(180°C) durante 10 minutos em um tubo selado. Amistura é diluída com água (5 mL), extraída em EtOAc (10 mL) e lavada comágua (2x5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4),filtrada, concentrada, e purificada em HPLC de fase reversa (gradiente deH20/MeCN) para proporcionar 2-(5-metilisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropano-ato de metila 6 (310 mg, 76%) como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) 6 = 9,18 (br, s, 1H), 8,5 (br, s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (s,1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), MS Cal-culada para Ci5H18NO3 (M+H+) 260,1, encontrado 260,1.
Etapa C: 2-(5-metilisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de meti-la 6 (310 mg, 1,2 mmol) é dissolvido em ácido acético glacial (20 mL). PtO2(-20 mg, cat) é adicionado, em seguida, o vaso é pressurizado com H2 em0,38 MPa (55 psi) e evacuado 3 vezes, em seguida pressurizado em 0,38MPa (55 psi) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistu-ra é filtrada através de celite, tornada básica por adição de NaOH a 1,0 N1 eextraída com acetato de etila (40 mL). Lavada com salmoura (20 mL), seca-da (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir o composto do título 7 (0,28g, 91%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 6,81 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 4,26 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 2H),3,00 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), MS Calculada para Ci5H22NO3(M+H+) 264,2, encontrado 264,1.<formula>formula see original document page 26</formula>
Intermediário 9: 2-(1,2,3,4-tetraidro-1 -oxoisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropano-ato de metila.
Etapa A: 3,4-diidro-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona (760 mg, 4,3mmols) é dissolvido em 48% de HBr aquoso (5 mL) e aquecido a IOO0C du-rante 72 horas. A mistura é resfriada e vertida em uma solução saturada deNaHCO3 (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As frações or-gânicas são combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO4),filtradas e evaporadas para produzir 3,4-diidro-6-hidroxiisoquinolin-1(2H)-onabruta 8 (193 mg, 27%) que é utilizado na Etapa B sem outra purificação.
Etapa B: 3,4-diidro-6-hidroxiisoquinolin-1(2H)-ona 8 (193 mg, 1,2mmol) e 2-bromoisobutirato de metila (0,60 mL, 4,7 mmols) é dissolvido emDMF anidroso (10 mL). Carbonato de potássio em pó (0,65 g, 4,7 mmols) éadicionado e a mistura é aquecida a IOO0C durante 16 horas. A mistura éresfriada, diluída com acetato de etila (20 mL), lavada com água (3 x 20 mL)e salmoura (20 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada, e eva-porada para fornecer o composto do título 9. MS Calculada para Ci4Hi8NO4(M+H+) 264,1, encontrado 264,1.
Intermediário 10: 2-(1,2,3,4-tetraidro-1 -oxoisoquinolin-7-ilóxi)-2-metilpropano-ato de metila
Seguindo o procedimento para o Intermediário 10, Etapa B, ex-ceto substituindo 3,4-diidro-7-hidroxiisoquinolin-1(2H)-ona para 3,4-diidro-6-hidroxiisoquinolin-1 (2H)-ona, o composto do título é preparado como um ó-Ieo amarelo. MS Calculada para Ci4H18NO4 (M+H+) 264,1, encontrado 264,1.<formula>formula see original document page 27</formula>
Intermediário 11: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamina.
2-Bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (10 g, 37,4 mmols) etiouréia (2,85 g, 37,4 mmols) é dissolvido em acetona seca (100 mL) e aque-cido em refluxo durante 2 horas. A solução é resfriada e agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 horas, em seguida é filtrada e é lavada com ace-tona para produzir 4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamina 11 (9,35 g, 100%)como cristais brancos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô = 8,30 (br, s, 2H),7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), MS Calculadapara C10H8F3N2S (M+H+) 245,0, encontrado 245,1.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Intermediário 14: 2-(Clorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol.
Etapa A: 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (17 g, 63mmols) e tiooxamato de etila (8,4 g, 63 mmols) é aquecido em refluxo emEtOH (20 mL) durante 2 horas. A mistura é resfriada, é filtrada e lavada comMeOH para fornecer 4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila 12(13,3 g, 70%) como um pó branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz1 2H),1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS Calculada para Ci3HiiF3NO2S (M+H+) 302,0,encontrado 302,0.
Etapa B: 4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila 12(5,0 g, 16,6 mmols) é dissolvido em THF seco (35 mL) e resfriado a 0°C. LiA-IH4 (25 mL em THF a 1,0 N) é adicionado gota a gota à solução e agitado a0°C durante 1 hora. A reação é extinguida com adição gota a gota de HCI a1N (50 mL), e extraída em acetato de etila (50 mL). A camada orgânica élavada com salmoura (20 mL), secada (MgSO4), filtrada, e evaporada paraproduzir (4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)metanol 13 (3,7 g, 78%) como umóleo amarelo. MS Calculada para C1IH9F3NOS (M+H+) 260,0, encontrado260,0.
Etapa C: (4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)metanol 13 (1,68 g,6,5 mmols) é dissolvido em THF seco (20 mL). Cloreto de tionila (0,94 mL,13,0 mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 2 horas, em seguida é vertida em uma solução saturada de NaHCO3(40 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica é seca-da (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir o composto do título (1,47 g,82%) como um sólido amarelo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,00 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), MS Calcula-da para Ci1H8CIF3NS (M+H+) 278,0, encontrado 278,1.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Intermediário 15: ácido 4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-carboxílico.
4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila 12 (4,5 g, 15mmols) é dissolvido em THF (100 mL), em seguida LiOH a 1 N (22 mL, 22mmols) é adicionado e a mistura é aquecida em refluxo durante 2 horas. Areação é acidificada com HCI a 1 N (100 mL) e extraída com acetato de etila(2 x 200 mL). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmou-ra (50 mL), secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas. O resíduo é recristali-zado a partir de acetato de etila/hexano e filtrado para produzir o compostodo título 15 (2,28 g, 56%) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CD-Cl3) ô = 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), MSCalculada para C11H7F3NO2S (M+H+) 274,0, encontrado 274,0.<formula>formula see original document page 29</formula>
Intermediário 17: ácido 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acético.
Etapa A: 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (5,3 g, 20mmols) e 2-cianotioacetamida (2,0 g, 20 mmols) é aquecido em refluxo emEtOH (20 mL) durante 2 horas. O solvente é evaporado para fornecer 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrila bruta 16 que é utilizada na EtapaB sem outra purificação. MS Calculada para Ci2H8F3N2S (M+H+) 269,0, en-contrado 269,0.
Etapa B: 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrila 16 (20mmols) é dissolvido em uma mistura de metoxietanol (100 mL) e água (20mL). Hidróxido de potássio (6,7 g, 120 mmols) é adicionado e a mistura éaquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura é acidificada com HCI a 1 Nem pH 1 e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgâni-cas são combinadas, lavadas com água (200 mL) e salmoura (50 mL), seca-das (MgSO4)1 filtradas e evaporadas para produzir o composto do título 17(4,3 g, 76%) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 8 = 7,97 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), MS Cal-culada para Ci2H9F3NO2S (M+H+) 288,0, encontrado 288,0.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Intermediário 19: 2-cloro-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol.
Etapa A: 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (2,0 g, 7,5mmols) e NaSCN (728 mg, 9,0 mmols) é aquecido em refluxo em EtOH (10mL) durante 2 horas. A mistura é acidificada com HCI a 1 N (10 mL), extraí-da com acetato de etila (20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada(MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-tiocianatoetanona bruta 18 que é utilizado na Etapa B sem outra purificação.
MS Calculada para CioH7F3NOS (M+H+) 246,0, encontrado 246,0.Etapa B: 1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-tiocianatoetanona 18 (7,4mmols) é dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) e HCI a 4,0 N em dioxa-no (5 mL) e aquecido em refluxo durante 16 horas. A mistura é resfriada eneutralizada com solução de NaHCO3 saturada, em seguida extraída comEtOAc (20 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purificada em HPLCde fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto dotítulo 19 (360 mg, 18%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,97 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), MS Calculada para C10H6CIF3NS(M+H+) 264,0, encontrado 264,0.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Intermediário 24: 2-(bromometil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol.
Etapa A: À solução de etil etinil éter (6,0 g, 85,6 mmols) em THF(100mL) é adicionado complexo de borano-tetraidronfurano (1,0 mol emTHF, 28,53 mL, 28,53 mmols) a 0°C, em seguida a mistura é aquecida emtemperatura ambiente e agitada duas horas. A solução acima é adicionada àmistura de 1 -lodo-4-trifluorometil-benzeno (19,0 g, 71,33 mmols), trifenilfosfi-na (598 mg, 2,28 mmols), acetato de paládio(11) (128 mg, 0,571 mmol) e hi-dróxido de sódio (8,5 g, 214,0 mmols) em THF (200 mL). A mistura acima éaquecida em refluxo durante 15 horas, em seguida resfriada, diluída comEtOAc (1000 mL), lavada com Na2CO3 saturado e salmoura e água. A ca-mada orgânica é secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada para produzir oproduto bruto que é purificado através de cromatografia em sílica-gel cométer/hexano para produzir l-(2-etóxi-vinil)-4-trifluorometil-benzeno 20 (9,40 g,60,0%) como um sólido branco: MS calculada para CnH12F3O (M+H+) 217,1,encontrado 217,1.
Etapa B: l-(2-etóxi-vinil)-4-trifluorometil-benzeno 20 (9,24 g,42,74 mmols) é dissolvido na solução de EtOH (200 mL), em seguida NBS(7,61 g, 42,74 mmols) é adicionado e agitado em temperatura ambiente du-i rante 2 horas. A mistura é concentrada para produzir o produto bruto que épurificado por cromatografia em sílica-gel por EtOAc/hexano para produzir 1-(1-bromo-2,2-dietóxi-etil)-4-trifluorometil-benzeno 21 (12,87 g, 88,2%) comoum óleo incolor.
Etapa C: l-(1-Bromo-2,2-dietóxi-etil)-4-trifluorometil-benzeno 21(10,57 g, 30,78 mmols) é dissolvido na solução de clorofórmio (180 mL), emseguida Ac2O (2,90 mL, 30,78 mmols), Na0Ac.3H20 (2,52 g, 18,5 mmols) eAcCI (1,53 mL, 21,6 mmols) é adicionado e agitado a 56°C durante 5 horas.A mistura é diluída com clorofórmio (140 mL) e lavada com NaHCO3 satura-do e salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e concentradapara produzir bifenil-4-il-bromo-acetaldeído 22 bruto como um óleo grosso(8,20 g, 100%) que é utilizado para a próxima reação sem purificação.
Etapa D: O aldeído 22 (100 mg, 0,375 mmol) é dissolvido emEtOH (1,0 mL), em seguida tioacetamida (28,13 mg, 0,375 mmol) é adicio-nada e a mistura é agitada a 90°C durante 15 horas. A solução é diluída E-tOAc (50 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (30 mL) e salmoura (10 mL).
A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produziro produto bruto que é purificado através de cromatografia em sílica-gel porEtOAc/hexano para produzir 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol 23 (43 mg,46,8%) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,78 (s, 1H),7,51-7,56 (m, 5H), 4,28-7,41 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), MS Calculada paraCi6Hi4NS (M+H+) 252,1, encontrado 252,0.
Etapa E: 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol 23 (1,3 g, 5,3mmols) e N-bromossuccinimida (1,24 g, 6,9 mmols) é suspenso em tetraclo-reto de carbono (100 mL) e aquecido a 40°C. 2,2-azo-bis-isobutironitrila(AIBN, 88 mg, 0,53 mmol) é adicionada e a mistura é aquecida a 70°C du-rante 12 horas. A mistura reacional é resfriada, diluída com água (100 mL),extraída em diclorometano (40 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada epurificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc/Hexano) para fornecer o com-posto do título 24 como um pó amarelo (935 mg, 54%). MS Calculada paraCnH8BrF3NS (M+H+) 321,9, encontrado 252,00.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo A1
Ácido 2-(2-((4-(4-(trifluorometinfenintiazol-2-il)metih-1.2.3,4-tetraidroisoqui-nolin-6-ilóxO-2-metilpropanóico.
Etapa A: A amina 2 (40 mg, 0,16 mmol), o cloreto 14 (45 mg,0,16 mmol) e diisopropiletilamina (79 pL, 0,48 mmol) são dissolvidos em 1,2-dicloroetano (3 mL) e aquecidos a 80°C durante 16 horas. O solvente é re-movido em vácuo para produzir 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il) me-til)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 25 brutaque é utilizado na Etapa B sem outra purificação. MS calculada paraC25H26F3N2O3S (M+H+) 491,2, encontrado 491,1.
Etapa B: O resíduo da Etapa A é dissolvido em THF (3 mL) eLiOH a 1 N (1 mL). A mistura é agitada a 70°C durante 12 horas em seguidaacidificada com HCI a 1 N (~5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL), secada(MgSO4), filtrada, evaporada e purificada em HPLC de fase reversa (gradien-te de H20/MeCN) para proporcionar o composto do título A1 (29 mg, 38%):1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S = 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d,J = 8,0 Hz1 2H), 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,55(br s, 2H), 3,11 (br s, 2H), 1,60 (s, 6H), MS calculada para C24H24F3N2O3S(M+H+) 477,2, encontrado 477,1.<formula>formula see original document page 33</formula>
Exemplo B1
Ácido 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-ih(oxo)metih-1.2.3.4-tetraidroiso-auinolin-6-ilóxi)2-metilpropanóico
Etapa A: ácido 4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-carboxílico 15(55 mg, 0,20 mmol) é dissolvido em THF (4 mL) e resfriado a 0°C. Diisopro-piletilamina (73 |jL, 0,44 mmol) e l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida(EDCI1 42 mg, 0,22 mmol) é adicionado e agitado a O0C durante 5 minutos,em seguida hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 34 mg, 0,22 mmol) éadicionado e agitado durante mais 30 minutos. 2-(1,2,3,4-tetraidroisoqui-nolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 2 (50 mg, 0,20 mmol) é adicionadoe a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O solventeé removido em vácuo para fornecer 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)(oxo)metil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metilabruta 26 que é utilizado na Etapa B sem outra purificação. MS calculada pa-ra C25H24F3N2O4S (M+H+) 505,1, encontrado 505,1.
Etapa B: O resíduo da Etapa A é dissolvido em THF (3 mL) eLiOH a 1 N (1 mL). A mistura é em seguida agitada em temperatura ambien-te durante 12 horas acidificada com HCI a 1 N (~5 mL) e extraída com EtOAc(10 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purificada em HPLC de fasereversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto do título B1(32 mg, 32%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 = 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82(s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,89(s, 2H), 4,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,61 (s, 6H), MS cal-culada para C24H21F3N204S (M+H+) 490,1, encontrado 490,1.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo C1
Ácido 2-(2-(4-(4-(trifluorometihfeni0tiazol-2-il)-1,2.3.4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico
Etapa A: 2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoatode metila 2 (20 mg, 0,08 mmol), 2-cloro-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol 19 (21mg, 0,08 mmol), (t-Bu)3PHBF4 (2,3 mg, 0,008 mmol), Pd2(dba)3 (3,6 mg,0,004 mmol) e carbonato de césio em pó (52 mg, 0,16 mmol) são carrega-dos em um vaso secado por chama. 1,4-Dioxano anidroso (0,4 mL) é adicio-nado e o vaso é selado, em seguida estimulado com argônio e evacuado(3X) antes de estar carregado com argônio e aquecido a 120°C durante 18horas para produzir 2-(2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 27 bruta. MS calculada paraC24H24F3N2O3S (M+H+) 477,1, encontrado 477,1.
Etapa B: THF (1 mL) e LiOH a 1 N (0,5 mL) é adicionado direta-mente à mistura reacional da Etapa A e agitado em temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura é em seguida acidificada com HCI a 1 N (~5 mL)e extraída com EtOAc (10 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purifi-cada em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionaro composto do título C1 (24 mg, 64%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,79(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,71 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz,2H), 1,50 (s, 6H), MS calculada para C23H22F3N2O3S (M+H+) 462,1, encon-trado 462,1.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Exemplos D1 & D2
Ácido 2-(2-(4-(4-(Trifluorometinfenintiazol-2-ilcarbamoil)-1.2.3.4-tetraidroiso-auinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico D1 e ácido 2-(2-(N-(4-(4-(trifluorometil)feni0tiazol-2-il)-N-metilcarbamoiB-1.2.3.4-tetraidroisoauinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico D2
Etapa A: 4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-amina 11 (58 mg, 0,24mmol) é dissolvido em THF anidroso (5 ml_) e trietilamina (100 pL, 0,72mmol) e resfriado a 0°C. Trifosgênio (24 mg, 0,08 mmol) é adicionado e agi-tado a O0C durante 5 minutos, em seguida 2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 2 (60 mg, 0,24 mmol) é adicionado e umamistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacio-nal é diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL), lavada comsalmoura (5 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purificada em HPLCde fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar 2-(2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 28 (34 mg, 27%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô =7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,99 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H),3,59 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), MS calculada paraC25H25F3N3O4S (M+H+) 520,1, encontrado 520,1.
Etapa B: (para D2 apenas) 2-(2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila28 (20 mg, 0,038 mmol) é dissolvido em acetonitrila seca (5 mL). Carbonatode césio em pó (44 mg, 0,13 mmol) e iodometano (8 pL, 0,11 mmol) são adi-cionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura reacional é diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL),® lavada com salmoura (5 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e evaporada paraproduzir 2-(2-(N-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-N-metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanoato de metila 29 bruta que é uti-lizada sem outra purificação na Etapa C.
Etapa C: Intermediário 28 (D1) ou 29 (D2) é dissolvido em THF(3 mL) em seguida LiOH a 1 N (1,0 mL) é adicionado, agitado em temperatu-ra ambiente durante 4 horas. A mistura é acidificada com HCI a 1 N (~5 mL)e extraída com EtOAc (10 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e purifi-cada em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionaro composto do título D1 (18 mg, 92%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S = 7,77(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,79 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (br s, 2H),2,68 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 1,69 (s, 6H), MS calculada para C24H23F3N304S(M+H+) 506,1, encontrado 506,1 e D2 (8 mg, 40%): 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) 8 = 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H),7.01 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 6,78 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H),3,64 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), MS calculada paraC25H25F3N3O4S (M+H+) 520,1, encontrado 520,1.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos anterio-res, empregando materiais de partida apropriados, os seguintes compostosda Fórmula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Ensaio Transcricional
Ensaios de transfecção são utilizados para avaliar a capacidadedos compostos da invenção de modular a atividade transcricional dosPPARs. Resumidamente, vetores de expressão para proteínas quiméricascontendo o domínio de ligação de DNA.de levedura GAL4 fundido ao domí-nio de ligação de ligando (LBD) de PPAR8, PPARa ou PPARy são introduzi-dos por meio de transfecção transitória em células mamíferas, juntamentecom um plasmídeo-repórter onde o gene de Iuciferase está sob o controle deum sítio de ligação de GAL4. Na exposição a um modulador de PPAR, a ati-vidade transcricional de PPAR varia, e isto pode ser monitorado por mudan-ças nos níveis de luciferase. Se células transfectadas são expostas a umagonista de PPAR, a atividade transcricional dependente de PPAR aumentae os níveis de luciferase elevam-se.
Células renais embrionárias humanas 293T (8x106) são semea-das em um frasco de 175 cm2 um dia antes do início da experiência em FBSa 10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma a 1%, Meios de DMEM. As cé-lulas são colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e, em seguida, dissociaçãoempregando tripsina (0,05%; 3ml). A tripsina é inativada pela adição de mei-os de ensaio (DMEM, soro bovino fetal CA-dextrano (5%). As células sãogiradas e ressuspensas a 170.000 células/ml. Uma mistura de transfecçãode plasmídeo de expressão GAL4-PPAR LBD (1 ug), plasmídeo-repórter deUAS-luciferase (1 ng), Fugene (relação de 3:1; 6 uL) e meios livres de soro(200fig) foi preparada e incubada durante 15 a 40 minutos em temperaturaambiente. Misturas de transfecção são adicionadas às células para fornecer0,16M de células/ml, e as células (50 ug /cavidade) são, então, colocadasem 384 placas tratadas com TC, base sólida, brancas. As células são tam-bém incubadas a 37°C, 5,0% de CO2 durante 5 a 7 horas. Uma série de 12pontos de diluições (diluições seriais de 3 vezes) é preparada para cadacomposto do teste em DMSO com uma concentração de composto de parti-da de 10 fiM. O composto do teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade decélulas na placa de ensaio e as células são incubadas a 37°C, 5,0% CO2durante 18 a 24 horas. O tampão de ensaio de luciferase/ lise celular, Bright-GIo® (25%; 25 ul; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após um outraincubação durante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de luci-ferase é avaliada.
Valores de luminescência brutos são normalizados dividindo-ospelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados normali-zados são analisados e as curvas de dose-resposta são ajustadas empre-gando-se o programa de ajuste de gráfico Prizm. EC50 é definida como aconcentração na qual o composto elicia uma resposta que está parcialmenteentre os valores máximo e mínimo. Eficácia relativa (ou percentual de eficá-cia) é calculada por comparação da resposta eliciada pelo composto com ovalor máximo obtido para um modulador de PPAR de referência.
Compostos da Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Oscompostos da invenção preferivelmente têm uma EC50 para PPARô e/ouPPARa e/ou PPARy, menor do que 5 uM, mais preferivelmente menor doque 1 uM, mais preferivelmente menor do que 500 nm, mais preferivelmentemenor do que 100 nM. Os compostos da invenção preferivelmente têm umaEC50 para PPAR8 que é menor do que ou igual a PPARa que por sua veztem uma EC50 que é pelo menos 10 vezes menor do que PPARy.
Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos sãoapenas para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou altera-ções na luz destes, serão sugeridas pelas pessoas versadas na técnica edevem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten-te citados pelo presente são incorporados aqui por referência para todos ospropósitos.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: <formula>formula see original document page 42</formula> em que:n é selecionado a partir de 0, 1 e 2;R1 é -CR11R12XCO2R13; em que X é selecionado a partir de umaligação e Ci-4alquileno; e Rn e R12 são independentemente selecionados apartir de hidrogênio, Ci-4alquila e Ci-4alcóxi; ou Rn e Ri2 juntos com o átomode carbono ao qual Rn e Ri2 são ligados formam C3-i2cicloalquila; e Ri3 éselecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila;R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio e Ci-6alquila;V é selecionado a partir de uma ligação, Ci-4alquileno, -C(O)NR8-e -XiC(O)X2.; em que Xi e X2 são independentemente selecionados a partirde uma ligação e Ci-4alquileno; R8 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila;W é um radical divalente selecionado a partir de (a) e (b): <formula>formula see original document page 42</formula> em queY é selecionado a partir de O e S; e R9 é selecionado a partir dehidrogênio e Ci-6alquila;Z é selecionado a partir de -CH2- e -C(O)-;R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ci-6alquila, Ci-6 al-quila halo-substituída, Ci-6alcóxi e Ci-6alcóxi halo-substituído; e os sais far-maceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e isômeros dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:n é selecionado a partir de 0 e 1;R1 é -OCR11R12XCO2R13; em que X é selecionado a partir deuma ligação e Ci-4alquileno; e Rn e Ri2 são independentemente seleciona-dos a partir de hidrogênio, Ci-4alquila e Ci-4alcóxi; ou Rn e R12 junto com oátomo de carbono ao qual Rn e R12 são ligados formam C3-i2cicloalquila; eR13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila;R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio e C1-6alquila;V é selecionado a partir de uma ligação, C1^alquileno, -C(O)NR8-e -X1C(O)X2-; em que X1 e X2 são independentemente selecionados a partirde uma ligação e C1^alquileno; R8 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila; W é um radical divalente selecionado a partir de (a) e (b):<formula>formula see original document page 43</formula>em queY é S; e R9 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila;Z é selecionado a partir de -CH2- e -C(O)-;R4 é selecionado a partir de halo, C^alquila e C1-6alquila halo-substituda.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que: R1 é selecionado a partir de -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H-,-OC(CH2)2CO2H1 -OCH2CO2H; R2 e R3 são independentemente seleciona-dos a partir de hidrogênio, metila e metóxi; e R4 é trifluorometila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que: V é selecionado a partir de uma ligação, -C(O)-, -C(O)NH-,-C(O)N(CH3)-, -CH2- e -C(O)CH2-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de ser selecionado a partir de: ácido 2-(2-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico;ácido 2-(2-(N-(4-(4-(trifluorometil)fenil) tiazol-2-il)-N-metil-carbamoi!)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-(2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido-2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)(oxo)metil)-1,2,3,4-tetraidroisoquino-lin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-(2-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)metil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)-2-metilpropanóico; ácido 2-metil-2-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi}--propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]--1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi}-propiô-nico; ácido 2-metil-2-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1,2,3,-4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[5-(4-trifluorome--til-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiônico; ácido-2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetra-idro-isoquinolin-7-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-[4-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiôni-co; ácido 2-metil-2-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-carbonil]-1,2,3,4-tetra--idro-isoquinolin-7-ilóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-(2-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetil}-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-propiônico; ácido-2-metil-2-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-carbamoil}-1,2,3,4-tetra-idro-isoquinolin-7-ilóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-{5-metil-2-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi}-propiôni--co; e ácido 2-metil-2-(5-metil-2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-car-bamoil}-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-propiônico.
6. Método para tratar uma doença ou distúrbio em um animal,em que a modulação de atividade de PPAR pode prevenir, inibir ou melhorara patologia e/ou sintomatologia da doença, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido na reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a par-tir de PPARa1 PPÂRÔ é PPARy.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é tanto PPARa e PPAR5.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio é selecionado do tratamento de profilaxia,dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, caquexia, infla-mação, artrite, câncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, Doença de Al-zheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, do-ença do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1,diabetes tipo 2 e Síndrome X.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio é selecionado a partir de Síndrome deemaciação por HIV, enfermidade crítica a longo prazo, massa muscular di-minuída e/ou resistência muscular, massa corporal magra diminuída, manu-tenção de resistência e função muscular no idoso, resistência muscular di-minuída e função muscular, e fragilidade no idoso.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um me-dicamento para tratar uma doença em um animal em que a atividade dePPAR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fa-to de que a atividade de PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a partirde PPARa, PPAR8 e PPARy.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa-to de que a atividade de PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em combinação comum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composiçãofarmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo; e 2) pelo menos um ingrediente ativo se-lecionado a partir de:a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizadores de insulina tais como inibidores de proteína tirosina fos-W fatase-1 B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sin-tase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-- 05441 e NN-57-05445; Iigantes de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204;inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-- 1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguani-das tal como metformina; inibidores de alfa-glicosidase tais como acarbose;GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais comoExendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil peptidase IV taiscomo DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um desmem-brador de AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona,rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, um agonista dePPARydo tipo não-glitazona, por exemplo, GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A- 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigantes deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudo-efedrina ou antagonistas do receptor de canabinóide;d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alçatais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de en-zima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, ena-lapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trando-lapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inibidores de ECE1 por exemplo, SLV306; InibidoresACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de an-giotensina Il tais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam, tel-misartam e valsartam, em particular, valsariam; inibidores de renina tais co-mo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloque-adores de receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol,bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotró-picos tais como digoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal decálcio tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimo-dipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldos-terona; e inibidores de aldosterona sintase;e)um composto de aumento de HDL;f)um modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® eKT6-971;g)análogos de Apo-Al e miméticos;h)inibidores de trombina tal como Ximelagatran;i)inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;j)inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k)estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;I) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatasepor exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos dimi-nuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosina cinasereceptora de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;em) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserode, maleato dehidrogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetrona;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,ou uma combinação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelofato de ser para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia,hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca,infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular, hiperten-são, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Doença de Alzheimer, distúrbiosda pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doenças inflamatóriasdo intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa, doença deCrohn, condições em que a tolerância à glicose prejudicada, hiperglicemia eresistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2,Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM)1 Tolerância à glicose prejudicada(IGT), Glicose de Jejum Prejudicada (IFG)1 e Síndrome-X.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ouuma combinação de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fatode ser para uso como um medicamento.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, ou de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 14 ou de uma combinação como definida na reivindicação 15,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia,aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocár-dio, doenças vasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade,inflamação, artrite, câncer, Doença de Alzheimer, distúrbios da pele, doen-ças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doenças inflamatórias do intestino,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, con-dições em que a tolerância à glicose prejudicada, hiperglicemia e resistênciaà insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismode Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT), Glico-se de Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.
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