BRPI0618335A2 - compostos e composições como moduladores de ppar - Google Patents

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BRPI0618335A2 BRPI0618335-2A BRPI0618335A BRPI0618335A2 BR PI0618335 A2 BRPI0618335 A2 BR PI0618335A2 BR PI0618335 A BRPI0618335 A BR PI0618335A BR PI0618335 A2 BRPI0618335 A2 BR PI0618335A2
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methyl
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trifluoromethyl
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Robert Epple
Christopher Cow
Mihai Azimioara
Ross Russo
Yongping Xie
Xing Wang
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Irm Llc
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Abstract

<B>COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO MODULADORES DE PPAR.<D> A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais com- postos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DE PPAR11.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para Pedido dePatente Provisório dos Norte-americano Número 60/734,683, depositado em07 de novembro de 2005. A descrição total deste pedido é incorporada aquipor referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos, composições far-macêuticas compreendendo tais compostos e métodos de empregar taiscompostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com aatividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma(PPAR).
ANTECEDENTES
Receptores Ativados de Proliferador de Peroxissoma (PPARs)são membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que são ex-pressão de gene regulador dos fatores de transcrição ativada por ligante.Certos PPARs são associados com diversos estados de doença incluindodislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, ar-trite, câncer, Mal de alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, dis-túrbios oftálmicos, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e do-ença de Crohn. Conseqüentemente, moléculas que modulam a atividade dePPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de
Fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
η é selecionado de 0,1, 2 e 3;
ρ é selecionado de 0,1, 2 e 3;
Y é selecionado de O, S, NR7a e CR7aR7b; em que R7a e R7b sãoindependentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;
Z é selecionado de CR8aReb e S; em que R8a e R8b são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e C1-6àiquila;
W é selecionado de O e S;
R1 é selecionado de -X1CR9R10X2CO2R11,X1SCR9R10X2CO2R11 e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que ΧΊ e X2 são indepen-dentemente selecionados de uma ligação e C1-4alquileno; e Rg e R10 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou Rge R10 juntamente com o átomo de carbono ao qual Rg e Ri0 são ligados for-mam C3-12Cicloalquila; e Rn é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cada
R2 é independentemente selecionado de halo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, C3-12Ciclòalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-ioarila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C2-6alquenila,C1-6alquiltio, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, -C(0)Ri4a e NRi4aRub; em que R14a e R14b são independentemente selecio-nados de hidrogênio e C1-6alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;
R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-6alquila, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-13heteroarila;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal-quila de R5 e R6 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independen-temente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, hidróxi-C-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-ioarila, C5-13heteroarila, -XS(O)0-2R12, -XS(O)0.2XR13, -XNR12R12, -XNR12S(0)o-2R12, -XNR12C(O)R12, -XC(O)NR12R12, -XNR12C(O)R13, -XC(O)NR12R13, -XC(O)R13, -XNR12XR13 e -XOXR13; em que qualquer substituinte de arila,heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila é também opcionalmente subs-tituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro,ciano, Ci-6alquila, C1^alccixi, Ci-6alquiltio, hidróxi-Ci.6alquila, Ci-6alquila halo-substituída e Ci-6ãicóxi halo-substituído; em que X é uma ligação ou Ci-4alquileno; R12 é selecionado de hidrogênio e Ci-6alquila; e R13 é selecionadode C3-i2cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-ioarila e C5-ioheteroarila; emque qualquer arila, heteroariJa, cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é op-cionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionadosde halo, nitro, ciano, Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, Ci-6alquila halo-substituída e Ci-6alcóxi halo-substituído; com a condição de que ou R5 ou R6, porém não am-bos Rs e R6, devem ser hidrogênio ou metila; e os derivados de N-óxido, de-rivados de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistu-ra de isômeros destes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis(por exemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomalogia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para apatologia e/ou sintomalogia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturade isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODEFINIÇÕES
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halo-substituída e alcóxi, podem ser de ca-deia linear, ou ramificada. C1-6alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alquilahalo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e-xemplo, arila podem ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno"significa um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é co-mo definido para arila onde um ou mais dos membros de anel são um hete-roátomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxa-linila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben-zo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila,isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "C6-10arilC0-4alquila"significa uma arila, como descrito acima, conectada por meio de um agru-pamento alquileno. Por exemplo, C6-10arilC0-4alquila inclui fenetila, benzila,etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel policíclico mono-cíclico, bicíclico fundido ou em ponte saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número indicado de átomos de anel. Por exemplo, C3.iocicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Hete-rocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contantoque um ou mais dos carbonos de anel indicados, sejam substituídos por umaporção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, emque R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Porexemplo, C3-8heterocicloalquila como usado neste pedido para descrevercompostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila,piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode também ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali-viar ou abater uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
DESCRICAO DAS MODALIDADES PREFERIDAS
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças em que a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomalogia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
Em uma modalidade, com referência a compostos de Fórmula I,
η é selecionado de O, 1, 2 e 3;
P é selecionado de O, 1 e 2;
Y é selecionado de O e S;
Z é selecionado de CReaReb e S; em que Rea e Reb são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;
W é selecionado de O e S;
R1 é selecionado de -X1CR9R10X2CO2R11,
X1SCR9R10X2CO2R11 e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que X1 e X2 são indepen-dentemente selecionados de uma ligação e C1-4alquileno; e R9 e R10 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou R9e R10 juntamente com o átomo de carbono ao qual R9 e Ri0 são ligados for- mam C3-12Cicloalquila; e Rn é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cada
R2 é independentemente selecionado de Ci.6alquila, C2-6alquenila, C1-4alcóxi, C1-6alquiltio, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, C1-6alcóxihalo-substituído, -C(O)R14a e NR14aR14b; em que R14a e R14b são independen-temente selecionados de hidrogênio e C1-Balquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;
R5 é C6-10arila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila, C5-13heteroarilae -XNR12R12; em que R12 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e
R6 é selecionado de hidrogênio e metila.
Em outra modalidade, R1 é selecionado de -CH2CR5R6CO2H, — OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H e -CR5R6CO2H; em queR5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, metóxie etóxi; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de carbono ao qual R5 e R6 sãoligados formam ciclopentila.
Em outra modalidade, cada R2 é indepedentemente selecionado de metila, etila, ciclopropila, metóxi, furanila, fenila, piridinila, tienila, pirrolidi-nila e benzo[1,3]dioxolila; em que a referida piridinila ou fenila de R2 é opcio-nalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados dehalo, metil-carbonila, dimetil-amino, metóxi, metóxi halo-substituído, metil-tio,etenila, hexenila e propilóxi.
Os compostos preferidos de Fórmula I são selecionados de: á-cido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fènil)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (±)-2-etóxi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (±)-2-metóxi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (3- {3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazoi-2-ii]-eióxi}-fenii)-acético; ácido (2-cicÍopropil-3-{2-[4-(4-trif!uorornetóxl·fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido 3-(2-metil-443-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propoxi}fenil)-propionico;ácido 3-(2-ciclopropil-5-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]^ropóxi}-fenil)-propiônico; ácido 3-(5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico;ácido 3-(4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 2-metil-2-(3-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometii-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (±)-2-metil-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (±)-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-propóxi}-fenil)-butírico;ácido 2-metil-2-(2-metil-443-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido 2-(2,3-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (±)-2-etóxi-3-(2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propilsulfanil}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (3-metóxi-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenii)-acético; ácido(4-metóxi-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; áci-do (±)-3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-2-etóxi-propiônico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionico; ácido
(2-metil-442-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-fenoxi)-acetico; ácido
(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido
(2-metil-4-2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi
ácido (2-metil-4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etoxi}-fenoxi)-acetico;
ácido (4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-2-metil-fenóxi)-acetico; ácido
{2-metil-4-[2-(4-naftaÍen-2-ii-tiazoi-2-ii)-eíóxi]-fénóxi}-acético; ácido (2-metii-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-443-[5-metil-4r(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)ácido (2-metil-4-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (4-{3-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido {2-metil-4-[3-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-propóxi]-fenóxi}-acético;ácido (2-metil-4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético;ácido (2-metil-4-{4-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{4-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (4-{4-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido {2-metil-4-[4-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-butóxi]-fenóxi}-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {2-ciclopropil-3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {4-ciclopropil-3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-{4-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-(442-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-trifluorometóxi-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-metilsulfanii-6-[4-í4-trifíuorómetil-fenil-tiazol-2-ilmrtoxi]-bifenil-3-iloxi}-acético; ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-5-vinil-fenóxij-acético; ácido {5-hex-1 -enil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-furan-3-il-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-propóxi-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]^ifenil-3-ilóxi}-acácido {3'-cloro-4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-Ílmetóxl·bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {5-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4'-acetil-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {41-dimetilamino-4-metil-6-[4-(4-trifluorometii-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifeilóxi}-acético; ácido {2-metii-5-tiofen-2-il-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-metilsulfanil-6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {3'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {2-metil-5-pirrolidin-1 -il-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; áci-do (±)-(4,-metóxi-4-metil-6-{1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-b^3-ilóxi)-acético; ácido (4,-metóxi-4-metil-6-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-bifenil-3-ilóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-5-vinil-fenóxi)-acético; ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4'-metóxi-6-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4-metil-bifenii-3-ilóxi}-acético; ácido [4'-metóxi-4-metil-6-(4-p-tolil-tiazol-2-ilmetóxi)-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido {6-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4'-metóxi-4-metil-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {6-[4-(4-dietilamino-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4'-metóxi-4-metil-bifenil-3-ilóxi}-acetico;ácido {6-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4'-metóxi-4-metil-bifenil-3-iloxi}-acético; ácido [6-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-4,-metóxi-4-metil-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido [4'-metóxi-4-metil-6-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-ilmetóxi)-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido {4'-metóxi-6-[4-(3-metóxi-feriil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4-metil-bifenil-3-iióxi}-acético; ácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-etil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxÍ}-àcético; ácido í4-(4-bifenii-4-ií-tiazol-2-ilmetóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propionoco;e ácido 2-(2)5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Além disso, os compostos preferidos de Fórmula I são detalha-dos nos Exemplos, infra.
FARMACOLOGIA E UTILIDADE
Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que PPARs contribuipara a patologia e/ou sintomalogia da doença. Esta invenção também forne-ce compostos desta invenção para uso na preparação de medicamentospara o tratamento de doenças ou distúrbios em que PPARs contribui para apatologia e/ou sintomalogia da doença.
Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o trata-mento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, hiper coles-teremia, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, caquexia, Síndrome de emaciação por HIV, infla-mação, artrite, câncer, Mal de alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, bulimi-a, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, IBDs (do-ença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Preferivel-mente para o tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperco-lesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, doença cardio-vascular, hipertensão, obesidade, inflamação, câncer, distúrbios da pele,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.Compostos da invenção podem também ser empregados paratratar enfermidade crítica a longo prazo, aumentar a massa muscular e/ouforça muscular, aumentar a massa corporal magra, manter a força e funçãomuscular no idoso, realçar a resistência muscular e função muscular, e re- verter ou prevenir a fragilidade no idoso.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em mamíferos como agentes hipogiicêmicos para o tratamento eprevenção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hiperglí-cemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicose pre-judicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome X. Preferi-velmente diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo de Glicose Prejudicado(IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT) e Glicose em Jejum Prejudica-da (IFG).
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujométodo compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz (Vide, "Administração e Composições Farmacêuticas", infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variará depen-dendo do modo de administração, a condição particular a ser tratada e o e-feito desejado. A presente invenção também refere-se a: i) um composto dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável destes para uso como um medicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável destes para a fabricação de um medicamento para pre-venir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios descritos acima.
ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Em geral, compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio dos modos usuais e aceitá-veis conhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou maisagentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variaramplamente dependendo da severidade da doença, a idade e a saúde rela-tiva do indivíduo, a potência do composto usado e outros fatores. Em geral,resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamenteem dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Umadosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos,está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente ad-ministrado, por exemplo, em doses divididas áté quatro vezes ao dia ou emforma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administra-ção oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular ente-ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus-pensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for-ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em uma as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mis-turação, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais po-dem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingredienteativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose,manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica,talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol;para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, sílicato de alumíniode magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi-metilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes,por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturasefervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicasaquosas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspen-sões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvan-tes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsifi-cantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/outampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias tera-peuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações trans-dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente in-venção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologica-mente aceitáveis absorvíveis para ajudar na passagem através da pele dohospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de umabandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten-do o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira decontrole da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em umataxa controlada e predeterminada em um período de tempo prolongado, emeios para segurar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matrizpodem também ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica,por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüen-tos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter agentessolubilizantes, estabilizantes, de tonicidade, realçadores, tampões e conser-vantes.
Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêuti-ca compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to como descrito aqui em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser administrado em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).
Desse modo, a presente invenção também refere-se a combina-ções farmacêuticas, tal como uma preparação combinada ou composiçãofarmacêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da inven-ção como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado de:
a) agentes antidiabéticos, tais como insulina, derivados de insu-lina e Miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, porexemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfata-se-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintasecinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; Iigantes de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido-res de co-transportador de glicose dependente de sódio tai como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exen-dina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV)tal como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um rompedor de AGE; um derivado de tiazoli-dona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico descritos no pedido de patente WO 03/043985, comocomposto 19 de Exemplo 4, um agonista de PPARytipo não-glitazona, porexemplo, GI-262570;
b) agentes hipolipidêmicos tal como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pita-vastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina,fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidoresde esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesoid X) e Iigantes de LXR (re-ceptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas de receptor de canabinóide;
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzimaconversora de angiotensina (ACE) tal como benazepril, captopril, enalapril,fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril;inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina; inibi-dores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan, terteo-tiorfan,SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores ACE/NEP talcomo omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina ii íaicomo candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan,em particular valsartan; inibidores de renina tal como aliskiren, terlakiren,ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de β-adrenérgico receptortal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pro-pranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tal como digoxina, dobutaminae Milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tal como amlodipina, bepridil,diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e vera-pamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de sintase dealdosterona;
e) um composto de aumento de HDL;
f) modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971;
g) análogos de Apo-Al e Miméticos;
h) inibidores de trombina tal como Ximelagatran;
i) inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;
j) inibidores de agregação de plaqueta tal como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;
i) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatasepor exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos dimi-nuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosina cinasereceptora de PDGF preferivelmente Imatinib ( { N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3^iridil)-2^irimidina-amina}) descrito nopedido de patente Europeu EP-A-O 564 409 como Exemplo 21 ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descritos no pedido de patente WO 04/005281 comoExemplo 92; e
m) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor S-HT4 tal como tegaserod descrito na Pa-tente norte-americana ne 5510353 como Exemplo 13, maleato de hidrogêniode tegaserod, cisaprida, cilansetron;
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável deste; eopcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os parceiros de combinação mais preferidos são tegaserod,imatinib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) talcomo pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico,um Iigante receptor de sulfoniluréia, aliskiren, valsartan, orlistat ou uma esta-tina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferivelmente as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaqual em uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica. Parceirosde combinação (1) e (2) podem ser administrados juntos, um após o outro ouseparadmente em uma forma de dosagem combinada ou em duas formasde dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode tambémser uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri-cos ou comerciais pode ser tirada da edição real do compêndio padrão "TheMerck Index" ou do Physician's Desk Reference ou das bases de dados, porexemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications) ouFármacos Atuais. O teor correspondente deste é pelo presente incorporadopor referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmente capaz deidentificar os agentes ativos e, com base nestas referências, igualmente ca-pazes de preparar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades emmodelos de teste padrão, tanto in vitro quanto in vivo.
Em outro aspecto preferido a invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantidade tera-peuiicamente eficaz de um composto como descrito aqui, em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo acima descrito a) a m), ou, em cada caso um salfarmaceuticamente aceitável desta.
A composição farmacêutica ou combinação como aqui descritopara a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insufi-ciência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardio-vascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Mal de alzhei-mer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doençasdo intestino inflamatórias, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerati-va, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose prejudicada,hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes dotipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à gli-cose prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.
Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor deandrogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretago-gos de insulina tal como as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida e amarila;Iigantes receptores de sulfoniluréia insulinotrópicos, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tal comoinibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores de GSK3(glycogen synthase kinase-3) ou Iigantes de RXR; biguanidas, tal como met-formina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1, tal como Exendina-4, emiméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por e-xemplo, isoleucina-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidêmicos,tal como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) re-dutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatína, sinvastatina, pravastatina,cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastati-na, rosuvastatin, fluindostatin e rivastatina, inibidores de esqualeno sintaseou FXR (receptor X de fígado) e Iigantes de LXR (receptor de farnesóide X),coiestirarnina, íibratos, ácido nicotínico e Aspirina. Um composto da presenteinvenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outroingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rotina de ad-ministração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A invenção também fornece para combinações farmacêuticas,por exemplo, um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, como utilizados aqui, destinam-se a abranger a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se aincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "composição farmacêutica" como aqui usado significaum produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre-diente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não-fixas dos ingredien-tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos,por exemplo, o Composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos adminis-trados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosa-gem única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ati-vos, por exemplo, o Composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamen-te, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempoespecífico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamene eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapiade coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.PROCESSOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção também inclui processos para a prepara-ção de compostos da invenção . Nas reações descritas, pode ser necessárioproteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi-no, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, vide T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry",John Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I, em que R4 é cíclico (por exemplo, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila), podem ser preparados pro-cedendo como nos esquemas de reação Ia e Ib:ESQUEMAS DE REAÇÃO 1A
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Rs, Re, Υ, Z e W são como definidospara a Fórmula I no sumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivel-mente Cl, I ou Br. Compostos de 2 são formados reagindo o Composto deFórmula 1 com um halogênio (Q) (por exemplo, Br2, e similares) sob condi-ções acídicas adequadas (por exemplo, ácido acético, e similares), um sol-vente adequado (por exemplo, diclorometano, e similares). A reação é reali-zada na faixa de temperatura de cerca de 10 a cerca de 50°C e gasta atécerca de 12 horas para concluir.ESQUEMAS DE REAÇÃO 1B
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Υ, Z e W são como definidospara a Fórmula I no sumário da invenção e R2' é selecionado de C2.6alquenila, ciclopropila, C6-10arila e Csooheteroarila. Q é um halogênio, prefe-rivelmente Cl, I ou Br; e R30 é independentemente selecionado de hidrogê-nio, C1-6alquila ou os radicais R30 podem ser ciclizados. Os compostos deFórmula I são preparados reagindo-se o Composto de Fórmula 2 com oComposto de Fórmula 3 na presença de um catalisador adequado (por e-xemplo, Pd(Ph3)4, ou similares), uma base adequada (por exemplo, Na2CO3,ou similares) e um solvente adequado (por exemplo, água, etanol, DME ousimilares e misturas destes). A reação é realizada na faixa de temperaturade cerca de 120 a cerca de 200°C (microondas) e gasta até cerca de 20 mi-nutos para completar ou um tempo e temperatura correspondentes para a-quecimento convencional.
Os Compostos de Fórmula I, em que Ri é definido por -X1CR9R10XgCO2R11 (mostrados abaixo), -X1SCR9R10X2CO2R11 e -X1OCR9R10X2CO2R11, em que R7 é um grupo alquila por exemplo, metila ouetila para o Composto de Fórmula 4 convertendo para hidrogênio em fórmulaI, podem ser preparados procedendo como no esquema de reação 2:ESQUEMAS DE REAÇÃO 2
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rg, R10, Χι, X2, Y e W sãocomo definidos para a Fórmula I. Os compostos de Fórmula I são prepara-dos reagindo-se o Composto de Fórmula 4 na presença de uma base ade-quada (por exemplo, hidróxido de lítio, ou similares) e um solvente adequado(por exemplo, THF, água ou similares). A reação é realizada na faixa detemperatura de cerca de O0C a cerca de 50°C e gasta até cerca de 30 horaspara concluir.Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendocomo no esquema de reação 3:
ESQUEMAS DE REAÇÃO 3
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, V1ZeW são como definidospara a Fórmula I no sumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivel-mente Cl, I ou Br. Compostos de I são formados reagindo o Composto deFórmula 5 com o Composto de Fórmula 6 ou Fórmula 7 (onde OMs é ummesilato formado do álcool correspondente usando condições de mesilaçãoconhecidas por alguém versado na técnica). A reação prossegue na presen-ça de um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, acetona, e simila-res), uma base inorgânica adequada (por exemplo, Cs2CO3, e similares). Areação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 10 a cerca de 80°C egasta até cerca de 12 horas para concluir.
Os Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendocomo no esquema de reação 4:
ESQUEMAS DE REAÇÃO 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Υ, Z e W são como definidospara a Fórmula I no sumário da invenção. Os compostos de Fórmula I sãoformados reagindo o Composto de Fórmula 5 com o Composto de Fórmula8. A reação prossegue na presença de um solvente adequado (por exemplo,DCM, THF, e similares), reagentes de ativação adequados (por exemplo,trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato, e similares). A reação é realizada na fai-xa de temperatura de cerca de O a cerca de 30°C e gasta até cerca de 12horas para concluir.Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendocomo no esquema de reação 5:
ESQUEMAS DE REAÇÃO 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos para aFórmula I no sumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivelmente CI, Iou Br. Os compostos de Fórmula 11 e 12 são formados reagindo o Compos-to de Fórmula 5 com o Composto de Fórmula 9 ou 10, respectivamente. Areação prossegue na presença de um solvente adequado (por exemplo, ace-tonitrila, acetona, e similares), uma base inorgânica adequada (por exemplo,Cs2CO3, K2CO3, e similares). A reação é realizada na faixa de temperaturade cerca de 10 a cerca de 100°C e gasta até cerca de 24 horas para conclu-ir.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendocomo no esquema de reação 6:
ESQUEMAS DE REAÇÃO 6
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos para aFórmula I no sumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivelmente CI, Iou Br. Os compostos de Fórmula 12 são formados reagindo o Composto deFórmula 11 com um reagente adequado (por exemplo, cianeto de sódio, cia-neto de potássio, e similares), em um solvente adequado (por exemplo,DMF, DMSO, etanol, água, e similares). A reação é realizada na faixa detemperatura de cerca de O a cerca de IOO0C e gasta até cerca de 12 horaspara concluir.
Compostos de Fórmulacomo no esquema de reação 7a e 7b:
ESQUEMAS DE REAÇÃO 7A
<formula>formula see original document page 24</formula>
ESQUEMAS DE REAÇÃO 7B
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos para aFórmula I no sumário da invenção. Os compostos de Fórmula 13 são forma-dos reagindo o Composto de Fórmula 12 com um solvente adequado (porexemplo, DMF, e similares) e um reagente adequado (por exemplo, tioace-tamida, e similares) sob condições acídicas adequadas (por exemplo, HCI, esimilares). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 a cer-ca de 120°C e gasta até cerca de 6 horas para concluir.
Alternativamente, compostos de Fórmula 13 são formados rea-gindo o Composto de Fórmula 12 com um solvente adequado (por exemplo,piridina, e similares) e um reagente adequado (por exemplo, H2S, e simila-res) sob condições básicas adequadas (por exemplo, trietilamina, e simila-res). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de50°C e gasta até cerca de 6 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 14 são formados reagindo o Compostode Fórmula 12 com um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol, esimilares) e um reagente adequado (por exemplo, H2SO4Mgua, e similares).A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°Ce gasta até cerca de 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendocomo no esquema de reação 8:ESQUEMAS DE REAÇÃO 8
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6. V1ZeW são como definidospara a Fórmula I no sumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivel-mente Cl, I ou Br. Os compostos de Fórmula I são formados reagindo oComposto de Fórmula 13 ou14 com o Composto de Fórmula 15, opcional-mente na presença de um solvente adequado (por exemplo, etanol, e simila-res). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 50 a cerca de120°C e gasta até cerca de 24 horas para concluir.
As condições de reação detalhadas são descritas nos exemplos, infra.
PROCESSOS ADICIONAIS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos-tos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partidaou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou salde adição de ácido de, respectivamente. Por exemplo, um composto da in-venção em uma forma de adição de ácido pode ser convertido na corres-pondente base livre por tratamento com uma base adequada (por exemplo,solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um com-posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver-tido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido adequado(por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de Sítio, boroidreto de sódio, iricioreto ae fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier e outros, (1994), Bioorga-nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto nãoderivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (porexemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ousimilares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente orgânico aquosa, usando solventes orgânicos como dioxina, tetraidro-furano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando osenantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros po-de ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compos-tos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, saisdiastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas dis-tintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, rea-tividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destasdissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por crornatograíi-a, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nasdiferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é, então, recu-perado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer recursos prá-ticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhadadas técnicas aplcáveis à resolução de estereoisômeros de compostos desua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981.
Em síntese, os compostos de Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:
(a) aquele de esquemas de reação 1 a 8; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivatizada.Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritonos exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima sejam apenas representativas de métodos para preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos pos-sam ser similarmente usados.
EXEMPLOS
A presente invenção é também exemplificada, porém não limita-da, pelos seguintes intermediários e exemplos que ilustram a preparação decompostos de Fórmula I de acordo com a invenção.
<formula>formula see original document page 28</formula>
HO3CJUIoh Etapa A KO2CJIJIoh EtapaB Eto1CJJIotbiims
INTERMEDIÁRIO 5:
Éster etílico de ácido (2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético. ETAPA A:
Ácido (3-hidróxi-fenil)-acético (10 g, 65,7 mmols) é dissolvido emEtOH (50 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila (-0,5 mL) sãoadicionados e a solução é agitada durante 6 horas em temperatura ambien-te. O solvente é removido em vácuo para fornecer éster etílico de ácido (3-20 hidróxi-fenil)-acético 1 (11,8 g, quant.): MS calculada para CioHi3O3 (M+H+)181,1, encontrada 181,0.ETAPA B:
Éster etílico de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 1 (5,93 g, 32,9mmols) e Imidazol (6,72 g, 98,7 mmols) são dissolvidos em DMF (16 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, TBDMS-CI (7,44 g, 49,4 mmols) dissolvido em DMF (4 mL) é adicionado lentamentee a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguidaágua (50 mL) é adicionada e a mistura é extraída com éter duas vezes. Ascamadas orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, seca-das em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer éster etílico de ácido[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 2 como um óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,6/ (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (s,1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz1 2H), 3,35 (s, 2H), 1,05 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS calculada para Ci6H27O3Si(M+H+) 295,2, encontrada 295,1.
ETAPA C:
Éster etílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético2 (9,20 g, 31,2 mmols) e acetato de potássio (3,10 g, 31,2 mmols) são dis-solvidos em ácido acético (120 mL) e resfriados para 15°C. Bromo (1,60 mL,31,2 mmols) dissolvido em HOAc (60 mL) é adicionado em uma taxa quemanteve a temperatura em aproximadamente 15°C, em seguida a mistura éagitada nesta temperatura durante 2 horas. Sais insolúveis são filtrados e asolução é concentrada. O restante é apreendido em éter e lavado com bi-carbonato saturado, água e salmoura. A camada orgânica é secada em Mg-SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster etílico de ácido [2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 3 como um óleo incolor:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 2,9 Hz,1H), 6,44 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 3,99 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,51 (s,2H), 1,07 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS calculada paraCi6H26O3BrSi (M+H+) 373,1, encontrada 373,0.
ETAPA D:
Éster etílico de ácido [2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 3 (1,00 g, 2,68 mmols), fosfato de potássio (1,99 g, 9,38mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,35 g, 4,02 mmols) são dissolvidos emtolueno (12 mL). Tricicloexilfosfina (0,23 g, 0,80 mmol), acetato de paládio(0,09 g, 0,40 mmol) e água (0,6 mL) são adicionados e a mistura é aquecidapara 100°C durante a noite. Em seguida a mistura é diluída com EtOAc (160mL) e lavada com água e salmoura sucessivamente. A camada orgânica ésecada sobre MgSO4, filtrada e concentrado para fornecer éster etílico doácido [5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-acético bruto 4 comoum óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 6,91 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 6,72(d, J =2,6 Hz1 1H), 6,65 (dd, J= 8,3 Hz1 J = 2,6 Hz1 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz,2H), 3,76 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,24 (í, J= 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,87 (m,2H), 0,57 (m, 2H), 0,00 (s, 6H); MS calculada para C19H31O3S1 (M+H+) 335,2,encontrada 335,1.
ETAPA E:
Éster etílico do ácido [5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-acético bruto 4 é dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) e TBAF (5mL) e agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Água (75 mL) éadicionada e a mistura é extraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. As ca-madas orgânicas são combinadas, lavadas com HCI a 0,1 M e salmoura, se-cadas em MgS04, filtradas e concentradas. O restante é purificado por H-PLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) para fornecer éster etílico deácido (2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético 5 como um óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J= 8,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,80 (m, 1H),1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); MS calculada paraC13H17O3 (M+H+) 221,1, encontrada 221,0.
<formula>formula see original document page 30</formula>
INTERMEDIÁRIO 10:
Éster metílico de ácido (3-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético.
ETAPA A:Ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético (5 g, 29,7 mmols) é dissolvidoem MeOH (30 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila (-0,25 mL)são adicionadas e a solução é agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente é removido em vácuo para fornecer éster metílico de ácido(3,5-diidróxi-fenil)-acético 6 (5,44 g, quant.): MS calculada para C9H11O4(M+H+) 183,1, encontrada 183,0.
ETAPA B:
Éster metílico de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético 6 (2,50 g, 13,9mmols) e Imidazol (3,78 g, 55,5 mmols) são dissolvidos em DMF (10 mL) eagitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, TBDMS-C1 (1,67 g, 11,1 mmols) dissolvido em DMF (4 mL) é adicionado lentamentee a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Em segui-da, água (50 mL) é adicionada e a mistura é extraída com éter duas vezes.As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, se-cadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é dissolvido emDCM/hexanos 1:9 e filtrado para fornecer uma mistura de subproduto bissili-lado e éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-hidróxi-fenil]-acético 7 como um óleo incolor: MS calculada para Ci5H2SO4Si (M+H+)297,1, encontrada 297,1.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-hidróxi-fenil]-acético 7 (1,81 g, 6,1 mmols) e trietil amina (0,85 mL, 6,1 mmols) sãodissolvidos em DCM (30 mL) e resfriado para 0°C. Anidrido trifílico (1,03 mL,6,1 mmols) dissolvido em DCM (20 mL) é adicionado gota a gota. Em segui-da a mistura é agitada a O°C durante 3 horas. A solução é lavada com bicar-bonato saturado, água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre Mg-SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil]-acético 8 comoum óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H),6,44 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 0,76 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS calcu-lada para Ci6H24F3O6SSi (M+H+) 429,1, encontrada 429,1.ETAPA D:
Éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil]-acético 8 (0,5 g, 1,13 mmol), fosfato de po-tássio (0,84 g, 3,96 mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,13 g, 1,472 mmol)são dissolvidos em tolueno (6 mL). Tricicloexilfosfina (32 mg, 0,11 mmol),acetato de paládio (13 mg, 0,06 mmol) e água (0,3 mL) são adicionados e amistura é aquecida para IOO0C durante a noite. Em seguida, a mistura é dilu-ída com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura sucessivamente. Acamada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para forne-cer éster de metila de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-fenil]-acético bruto 9 como um óleo incolor: MS calculada para C18H29O3S1 (M+H+)321,2, encontrada 321,1.
ETAPA E:
Éster de metila de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-fenil]-acético bruto 9 (0,22 g, 0,69 mmol) é dissolvido em umamistura de THF (5 mL) e TBAF (5 mL) e agitada em temperatura ambientedurante 90 minutos, água (75 mL) é adicionada e a mistura é extraída comEtOAc (100 mL) duas vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lava-das com HCI a 0,1 M e salmoura, secadas em MgSO4, filtrada e concentrada.O restante é purificado por HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN)para fornecer éster metílico de ácido (3-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético 10como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H),6,43 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,66 (m,2H); MS calculada para Ci2Hi5O3 (M+H+) 207,1, encontrada 207,1.
<formula>formula see original document page 32</formula>
INTERMEDIÁRIOS 12 E 13:
Éster metílico de ácido (4-Bromo-3-hidróxi-fenil)-acético e éstermetílico de ácido (2-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético.
ETAPA A:
Ácido (3-Hidróxi-fenil)-acético (3,0 g, 19,7 mmols) é dissolvidoem MeOH (50 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila (-0,1 mL)são adicionados e a solução é agitada durante 6 horas em temperatura am-biente. O solvente é removido em vácuo para fornecer éster metílico de áci-do (3-hidróxi-fenil)-acético 11 (3,2 g, quant.): MS calculada para C9H11O3(M+H+) 167,1, encontrada 167,0.
ETAPA B:
Terc-Butilamina (5 mL, 48 mmols) e dissolvido em tolueno (40mL) e resfriado para -30°C, em seguida bromo (1,2 mL, 24 mmols) é adicio-nado gota a gota e agitado a -30°C durante 0,5 hora. A mistura é resfriadapara -78°C e uma solução de éster metílico de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético(4 g, 24 mmols) em DCM (20 mL) é adicionado gota a gota e agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas. HCI a 1 N (20 mL) é adicionado e amistura é extraída com DCM (50 mL) e lavada com uma solução saturada deNaHCO3 (50 mL), em seguida salmoura (20 mL). A camada orgânica é se-cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Os regioisômeros são separadose purificados por HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) para fornecer12 éster metílico de ácido (4-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético : 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H); MS calculada para C9H10BrO3(M+H+) 244,9, encontrada 245,0 e 13 éster metílico de ácido (2-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,17 (t, J= 8,0 Hz, 1H),6,94 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H),3,72 (s, 3H); MS calculada para C9H10BrO3 (M+H+) 244,9, encontrada 245,0.
<formula>formula see original document page 33</formula>
INTERMEDIÁRIO 16:Éster metílico de ácido (4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (4-Bromo-3-hidróxi-fenil)-acético 12 (751mg, 2,09 mmols) e TBDMSCI (346 mg, 2,30 mmols) são dissolvidos emDCM (4 mL). Trietilamina (0,44 mL, 3,13 mmols) e DMAP (25 mg, 0,21mmol) são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. Água (10 mL) é adicionada e a mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é lavada com 1 N de HCl e salmoura, secada em Mg-SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (gradi-ente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [4-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 14 como um óleo: MS calculada paraC15H24BrO3Si (M+H+) 359,1, encontrada 359,0.
ETAPA B:
Éster metílico de ácido [4-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 14 (663 mg, 1,85 mmol), fosfato de potássio (1,37 g, 6,47mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,19 g, 2,22 mmols) são dissolvidos emtolueno (40 mL). Tricicloexilfosfina (42 mg, 0,18 mmol), acetato de paládio(26 mg, 0,09 mmol) e água (2 mL) são adicionados e a mistura é aquecidapara 100°C durante a noite. A mistura é diluída com EtOAc (160 mL) e Iava-da com água e salmoura sucessivamente. A camada orgânica é secada so-bre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea(gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-4-ciclopropil-fenil]-acético 15 como um óleo incolor:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,67(s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,89 (m, 2H), 0,61 (m, 2H),0,23 (s, 6H); MS calculada para Ci8H29O3Si (M+H+) 321,2, encontrada 321,1.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-4-ciclopropil-fenil]-acético 15 (479 mg, 1,49 mmol) é dissolvido em uma misturade THF (20 mL) e TBAF (1,8 mL, 1,79 mmol) e agitada em temperatura am-biente durante 90 minutos. 1 N de HCI (40 mL) é adicionado e a mistura éextraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica é lavada com 1 N de HCI esalmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer éster me-tílico de ácido (4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético 16 (0,42 g, quant.) comoum óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 1,6, 7,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,79(m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). MS calculada para Ci2Hi5O3 (M+H+)207,1, encontrada 207,0.
<formula>formula see original document page 35</formula>
INTERMEDIÁRIO 17:
Éster metílico de ácido (2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 16, exceto quesubstituindo o brometo 13 pelo brometo 12, o composto do título é preparadocomo um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,12 (t, J = 7,6 Hz,1H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 1,2, 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s,2H), 3,70 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). MS calculadapara C12H15O3 (M+H+) 207,1, encontrada 207,0.
<formula>formula see original document page 35</formula>
INTERMEDIÁRIO 20:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Éster etílico de ácido (2-Metilfenóxi)acético (66,03 g, 340mmols) é dissolvido em dicloroetano (400 mL). Cloreto de alumínio (100,02g, 750 mmol) é adicionado e a mistura marrom-clara é agitada durante 10minutos em temperatura ambiente. Cloreto de acetila (35 mL, 493 mmols) éadicionado gota a gota usando um funil de adição. A taxa de adição é ajus-tada para manter uma emissão relativamente lenta de gás de cloreto de hi-drogênio. A solução marrom-escura resultante é deixada resfriar para a tem-peratura ambiente, em seguida é vertida sobre 300 g de gelo esmagado. Amistura é diluída com DCM (300 mL) e lavada sucessivamente com água,solução de NaHCOa saturada, água, solução de NH4Ci saturada, e salmoura.A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para for-necer 18 como um óleo marrom que solidificou-se como uma massa cristali-na: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd,J = 2,0,8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H),2,54 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ETAPA B:
Éster de etila de ácido (4-acetil-2-metil-fenóxi)-acético 18 (76,5g, 324 mmols), 77% mCPBA (100,3 g, 407 mmols) e P-TsOH (13 g, 68mmols) em dicloroetano (450 mL) são aquecidos para 509C durante 30 ho-ras. A mistura reacional é em seguida lavada com Kl a 1M (2x500 mL) eNaHSO3 (2x500 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e con-centrada para fornecer 19 como um xarope marrom.
ETAPA C:
Uma solução de éster etílico de ácido (4-acetóxi-2-metil-fenóxi)-acético 19 (da Etapa B acima) em MeOH seco (400 mL) é combinada comuma solução a 0,5 M de NaOMe em MeOH (650 mL, 325 mmols) e agitadadurante 2 horas em temperatura ambiente. A solução é neutralizada comHCI a 1M e lavada com H2O (2x500 mL). A camada orgânica é secada(Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 20 como um óleo marrom-claro: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 8,4Hz), 6,50 (dd, J= 2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,7 (br. s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H),2,17 (s, 3H). MS calculada para Ci0H13O4 (M+H+) 197,1, encontrada 197,4.<formula>formula see original document page 37</formula>
INTERMEDIÁRIO 24:
Éster metílico de ácido(5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Intermediário 20 (5 g, 26 mmols) é dissolvido em DCM (100 mL).Bromo (1,44 mL, 28 mmols) em DCM (20 mL) é adicionado gota a gota eagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é lavada comNaHCO3 saturado aquoso (2x100 mL) e salmoura (20 mL), secada em Mg-SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo é recristalizado de EtOAc/Hexanospara fornecer 21 éster metílico de ácido (5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,31 (s,1H), 4,74 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS calculada para C10H12BrO4(M+H+) 275,0, encontrada 297,0 (M+Na+).
ETAPA B:
Éster metílico de ácido ((5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxij-acético 21 (25,5 mmols) e TBDMSCI (4,23 g, 28,0 mmols) são dissolvidosem DCM (100 mL). Trietilamina (5,4 mL, 38,2 mmos) e DMAP (311 mg, 2,5mmols) são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. A mistura é lavada com 1 N de HCI e salmoura, secada emMgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea(gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [5-bromo-4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenóxi]-acético 22 como um óleo: MS cal-culada para C16H26BrO4Si (M+H+) 389,1, encontrada 389,0.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido [5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenóxi]-acético 22 (2,75 g, 7,0 mmols), fosfato de potássio (5,2 g, 24,5mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,72 g, 8,4 mmols) são dissolvidos emtolueno (80 ml_). Tricicloexilfosfina (157 mg, 0,7 mmol), acetato de paládio(98 mg, 0,35 mmol) e água (4 mL) são adicionados e a mistura é aquecidapara 100°C durante a noite. A mistura é diluída com EtOAc (140 mL) e lava-da com água e salmoura sucessivamente. A camada orgânica é secada so-bre MgS04, filtrada, e concentrada para fornecer éster rnetílico de ácido [4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético bruto 23 queé usado diretamente na etapa seguinte: MS calculada para C19H31O4S1(M+H+) 351,2, encontrada 351,2.
ETAPA D:
Éster rnetílico de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético 23 (1,0 g, 3,1 mmols) é dissolvido em umamistura de THF (30 mL) e TBAF (3,7 mL, 3,7 mmols) e agitado em tempera-tura ambiente durante 90 minutos. 1 N de HCI (40 mL) é adicionado e a mis-tura é extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica é lavada com 1 N deHCI e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é tritu-rado com hexanos para produzir éster rnetílico de ácido (5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 24 como um pó esbranquiçado : 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 6,67 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,22 (s,3H), 1,76 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). MS calculada para C13H17O4(M+H+) 237,1, encontrada 237,0.
INTERMEDIÁRIO 25:
Éster rnetílico de ácido (4-hidróxi-fenóxi)-acético.Ácido (4-hidróxi-fenóxi)-acético (10,98 g, 65,3 mmols) é dissolvi-do em metanol (50 mL). Ácido sulfúrico concentrado catalítico (0,2 mL) éadicionado e a mistura é aquecida ao refluxo durante a noite. Resfriamento,tratamento com NaHC03 sólido e carvão vegetal ativado, secagem em Mg-SO4, filtração e concentração produziu a sólido branco (12,86 g, quant.): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2Η), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 2H),4,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). MS calculada para C9H11O4 (M+H+) 183,1, encon-trada 183,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>
INTERMEDIÁRIO 26:
Éster metílico de ácido (3-ciclopropil-4-hidróxi-fenóxi)-acético.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 24, exceto quesubstituindo o Intermediário 25 pelo Intermediário 20 em Etapa A, o compos-to do título é preparado como um sólido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 6,77 (dd, J= 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,81(m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS calculada para C12H15O4 (M+H+)223,1, encontrada 223,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>
INTERMEDIÁRIO 28:
Éster metílico de ácido 2-(4-Hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
4-(Benzilóxi)fenol (5,0 g, 25 mmols) é dissolvido em DMF (40mL). A uma solução é adicionado NaH (60% de dispersão, 1,1 g, 27,5mmols) em porções enquanto ela é mantida em temperatura ambiente. Apósagitar a suspensão durante 30 minutos em temperatura ambiente, metil-cc-bromoisobutirato (9,05 g, 50 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura éagitada a 50°C durante 3 horas, em seguida concentrada. O restante é diluí-do com água (200 mL) e extraído com EtOAc (3x150 mL). A camada orgâni-ca é separada e secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto brutoé purificado por cromatografia instantânea (sílica, gradiente Hex/EtOAc) parafornecer éster metílico de ácido 2-(4-benzilóxi-fenóxi)-2-metil-propiônico 27como um óleo claro: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,44-7,33 (m, 5H), 6,85(m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS calculada para Ci8H2i04(M+H+) 301,1, encontrada 301,4.
ETAPA B:
Éster metílico de ácido 2-(4-benzilóxi-fenóxi)-2-metil-propiônico27 (0,5 g, 1,7 mmol) é dissolvido em EtOH (15 mL). Após adição de umaquantidade catalítica de paládio(O) em carvão vegetal a mistura é submetidaa 1 atm hidrogênio e agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Emseguida a mistura é filtrada através de Celita 545, o solvente é removido e orestante secado em vácuo elevado para produção de éster metílico de ácido2-(4-hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiônico 28 como um óleo marrom: 1H-RMN(400MHz, CDCI3) δ = 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78(s, 3H), 1,53 (s, 6H). MS calculada para CnH15O4 (M+H+) 211,1, encontrada211,3.
<formula>formula see original document page 40</formula>
INTERMEDIÁRIO 31:
Éster metílico de ácido [2-metil-4-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenóxi]-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20 (3,0g, 15,3 mmols) e 1,2-dibromoetano (13,2 mL, 153 mmols) são dissolvidosem acetona seca (100 mL). Cs2CO3 (25 g, 76,5 mmols) é adicionado e amistura é aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura é resfriada, filtra-da, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (gradiente EtO-Ac/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-acético 29 como um pó branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,70(s, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53(t, J = 6,4 Hz, 2Η), 2,20 (s, 3Η). MS calculada para C12H16BrO4 (M+H+)303,0, encontrada 303,0
ETAPA B:
Éster metílico de ácido[4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-acético29 (100 mg, 0,33 mmol), e NaCN (16 mg, 0,33 mmol) são dissolvidos emDMSO (3 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistu-ra é diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 10 mL). As cama-das orgânicas são combinadas, lavadas com água (20 mL) e salmoura (20mL), secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas para fornecer éster metílicode ácido [4-(2-ciano-etóxi)-2-metil-fenóxi]-acético bruto 30: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,89 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,06 (t, J= 6,4 Hz,2H), 3,72 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H). MS calculada paraC13H15NO4 (M+H+) 250,1, encontrada 250,1.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido [4-(2-ciano-etóxi)-2-metil-fenóxi]-acético(236 mg, 0,95 mmol) e tioacetamida (178 mg, 2,37 mmols) são dissolvi-dos em dimetilformamida (0,8 mL). HCI (0,9 mL de 4N em dioxano, 3,61mmols) é adicionado e a mistura é aquecida 100 e C durante 2 horas. A mistu-ra é resfriada e despejada em uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL) eextraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica é lavada com água, emseguida salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer éstermetílico de ácido [2-metil-4-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenóxi]-acético 31 como umóleo vermelho. MS calculada para C13H18NO4S (M+H+) 284,1, encontrada284,1.
<formula>formula see original document page 41</formula>
INTERMEDIÁRIO 32:
Éster metílico de ácido [2-metil-4-(3-tiocarbamoil-propóxi)-fenóxi]-acético.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo 1,3 dibromopropano por 1,2-dibromoetano, o composto do título épreparado um óleo vermelho: MS calculada para C14H20NO4S (M+H+) 298,1,encontrada 298,1.
<formula>formula see original document page 42</formula>
INTERMEDIÁRIO 33:
Éster metílico de ácido [2-metil-4-(3-tiocarbamoil-propóxi)-fenóxi]-acético.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo 1,4 dibromobutano for 1,2-dibromoetano, o composto do título é pre-parado um óleo vermelho: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 6,65 (s, 1H), 6,56(m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,2Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 3H). MS calculada paraC15H22NO4S (M+H+) 312,1, encontrada 312,1.
<formula>formula see original document page 42</formula>
INTERMEDIÁRIO 34:
Éster metílico de ácido [5-ciclopropil-2-metil-4-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenóxi]-acético.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo éster metílico de ácido (5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético24 por éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20, o com-posto do título é preparado um óleo vermelho. MS calculada paraC16H22NO4S (M+H+) 324,1, encontrada 324,1.
INTERMEDIÁRIO 35:
Éster metílico de ácido [3-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenil]-acético.Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo éster metílico de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 11 por éster metílicode ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20, o composto do título é prepa-rado um óleo vermelho: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,12 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,53 (m, 3H), 2,76 (t,J = 6,4 Hz, 1H). MS calculada para Ci2Hi6NO3S (M+H+) 254,1, encontrada254, 1.
<formula>formula see original document page 43</formula>
INTERMEDIÁRIO 36: Éster metílico de ácido [4-ciclopropil-3-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenil]-acético.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo éster metílico de ácido (4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético 16 poréster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20, o composto do título é preparado um óleo vermelho. MS calculada para C15H20NO3S (M+H+)294,1, encontrada 294,1.
<formula>formula see original document page 43</formula>
INTERMEDIÁRIO 37: Éster metílico de ácido [2-ciclopropil-3-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenil]-acético.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo éster metílico de ácido (2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético 17 poréster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20, o composto do título é preparado um óleo vermelho. MS calculada para C15H20NO3S (M+H+)294,1, encontrada 294,1.<formula>formula see original document page 44</formula>
INTERMEDIÁRIO 38:
Éster metílico de ácido 2-metil-2-[4-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenóxi]-propiônico.
Seguindo o procedimento de Intermediário 31, exceto que subs-tituindo éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiônico 28 poréster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20, o composto dotítulo é preparado um óleo vermelho. MS calculada para C14H20NO4S (M+H+)298,1, encontrada 298,1.
<formula>formula see original document page 44</formula>
INTERMEDIÁRIO 40.
Éster metílico de ácido (2-metil-4-tiocarbamoilmetóxi-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20 (500mg, 2,55 mmols) e cloroacetonitrila (0,16 mL, 2,55 mmols) são dissolvidosem acetonitrila seco (10 mL). Carbonato de césio (1,6 g, 5,1 mmols) é adi-cionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura é filtrada e concentrada para fornecer éster metílico de ácido (4-cianometóxi-2-metil-fenóxi)-acético 39 como um vidro incolor . 1H-RMN(400MHz, CDCI3) 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz,1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS calculada paraCi2H14NO4 (M+H+) 236,1, encontrada 236,1.
ETAPA B:
Éster metílico de ácido (4-cianometóxi-2-metil-fenóxi)-acético 39(5,85 g, 24,8 mmols)e tioacetamida (4,76 g, 63,3 mmol) são dissolvidos emdimetilformamida (15 mL). HCI (24 mL de 4N em dioxano, 95 mmols) é adi-cionado e a mistura é aquecida a 100 qC durante 2 horas. A mistura é resfri-ada e vertida em uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída comEtOAc (50 mL). A camada orgânica é lavada com água, em seguida salmou-ra, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo é triturado com diclo-rometano e filtrada para fornecer éster metílico de ácido(2-metil-4-tiocarbamoilmetóxi-fenóxi)-acético 40 como um pó bege: 1H-RMN (400MHz,DMS0-d6) 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J =8,8, 2,8 Hz, 1H). 4,73 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS cal-culada para Ci2Hi5NO4S (M+H+) 270,1, encontrada 270,3.
<formula>formula see original document page 45</formula>
INTERMEDIÁRIO 43.
Éster metílico de ácido (5-bromo-2-metil-4-tiocarbamoilmetóxi-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 20 (5 g,25,5 mmols) é dissolvido em diclorometano (100 mL). Bromo (1,44 mL, 28,0mmols) em diclorometano (20 mL) é adicionado e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida a mistura é lavada comágua, soluções saturadas de NaHCO3 e bissulfito de sódio, secada (MgSO4),filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea(gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer o éster metílico de ácido (5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 41. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,01 (s, 1H),6,98 (s, 1H), 5,32 (br. s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS cal-culada para C10H12BrO4 (M+H+) 275,0, encontrada 297,0 (+Na+).
ETAPA B:
Éster metílico de ácido(5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético41 (3,0 g, 9,31 mmols) e cloroacetonitrila (0,62 mL, 9,78 mmols) são dissol-vidos em acetonitrila seco (50 mL). Carbonato de césio (6,07 g, 18,62 mmol)é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. A mistura é filtrada e concentrada para fornecer éster metílico de ácido(5-bromo-4-cianometóxi-2-metil-fenóxi)-acético bruto 42 que é usado na eta-pa seguinte sem outra purificação. MS calculada para C^Hi3BrNO4 (M+H+)314,0, encontrada 313,9.
ETAPA C:
Ester metilico de acido (5-bromo-4-cianometoxi-2-metil-fenoxi)-acético 42 (9,3 mmols) e tioacetamida (1,75 g, 23,2 mmols) são dissolvidosem dimetilformamida (7 mL). HCI (9 ml_ de 4N em dioxano, 35,3 mmols) éadicionado e a mistura é aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura é res-friada e vertida em uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraídacom EtOAc (20 mL). A camada orgânica é lavada com água, em seguidasalmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizadode diclorometano/hexanos para fornecer éster metílico de ácido (5-bromo-2-metil-4-tiocarbamoilmetóxi-fenóxi)-acético 43 como um pó bege. 1H-RMN(400MHz, CDCI3) 8,27 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,85(s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS calculada paraCi2Hi5BrNO4S (M+H+) 348,0, encontrada 347,9.
<formula>formula see original document page 46</formula>
INTERMEDIÁRIO 46:
Éster etílico de ácido(±)-2-Etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico.
ETAPA A:
4-hidroxibenzaldeído (7,03 g, 57,6 mmols) é dissolvido em ace-tonitrila (60 mL). Carbonato de potássio em pó (11,98 g, 86,7 mmols) é adi-cionado ao mesmo tempo que agitando, seguido por adição gota a gota dobrometo de benzila (7 mL, 59 mmols). A mistura é vigorosamente agitadasob nitrogênio durante 3 horas. Filtração e concentração produziu 4-benzilóxi-benzaldeído 44 (12,4 g, quant.) como um sólido branco: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 9,89 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,40 (m, 5H),7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H). MS calculada para C14H13O2 (M+H+)213,1, encontrada 213,2.ETAPA B:
4-benzilóxi-benzaldeído 44 (1,24 g, 5,84 mmols) e etoxiacetatode etila (1,2 mL, 8,8 mmols) são dissolvidos em THF seco (30 mL). terc-butóxido de potássio sólido (1,45 g, 12,9 mmols) é adicionado e a mistura éagitada sob nitrogênio durante a noite. A suspensão resultante é filtrada a-través de Celita 545. Os sólidos são cuidadosamente lavados com THF. Assoluções orgânicas combinadas são concentradas para produzir éster etílicode ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico 45 como um óleo. O materialbruto é usado no estado em que se encontra na etapa seguinte: 1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ = 7,75 (d ,J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,96 (d, J= 8,8Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,98 (q, J= 7,1Hz, 2H), 1,35 (m, 6H). MS calculada para C20H23O4 (M+H+) 327,2, encontra-da 327,2.ETAPA C:
Éster etílico de ácido 3-(4-bnzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico 45(0,80g, 2,45 mmols) é dissolvido em etanol (40 mL). A solução é desgaseificadacom nitrogênio, em seguida tratada com uma quantidade catalítica de 5%negro de paládio em carbono (0,28 g, 0,13 mmol). A solução é agitada sob4,21 Kg/cm2 (60 psi) de hidrogênio durante 5 horas. Filtração e concentraçãoproduziu éster etílico de ácido (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico 46como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,74(d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,18 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,60 (m,1H), 3,36 (m, 1H), 2,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS calculada para C13H19O4 (M+H+) 239,1, encontrada 239,1.
<formula>formula see original document page 47</formula>
INTERMEDIÁRIO 47:
Éster etílico de ácido (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.Seguindo o procedimento para o Intermediário 46, exceto quesubstituindo 4-hidróxi-2-metilbenzaldeído por 4-hidroxibenzaldeído, o com-posto do título é preparado como um óleo claro: MS calculada paraCi4H20NaO4 (M+Na+) 275,1, encontrada 275,1.
<formula>formula see original document page 48</formula>
INTERMEDIÁRIO 48:
Éster etílico de ácido (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 46, exceto quesubstituindo 4-hidróxi-2,5-dimetilbenzaldeído por 4-hidroxibenzaldeído, ocomposto do título é preparado como um óleo claro: MS calculada paraC14H20NaO4 (M+Na+) 275,1, encontrada 275,2.
<formula>formula see original document page 48</formula>
INTERMEDIÁRIO 51:
Éster metílico de ácido 3-(4-Hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
ETAPA A:
4-bromo-3-metil-fenol (25,11 g, 134 mmols) é dissolvido em ace-tonitrila (125 mL). Carbonato de potássio em pó (25,69 g, 186 mmols) é adi-cionado ao mesmo tempo que agitando, seguido por adição gota a gota debrometo de benzila (17 mL, 143 mmols). A mistura é vigorosamente agitadasob nitrogênio durante 6 horas. Filtração através de um tampão de Celita545 e concentração produziu 4-benzilóxi-1-bromo-2-metil-benzeno 49 comoum sólido não totalmente branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,35 (m,6H), 6,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,36(s, 3H).
ETAPA B:
4-benzilóxi-1-bromo-2-metil-benzeno 49 (24,0 g, 86,6 mmols),tri-o-tolil-fosfano (15,00 g, 49,3 mmols), etil diisopropilamina (35 mL, 212mmols) e acrilato de metila (35 mL, 388 mmols) são dissolvidos em propioni-trila (200 mL). A mistura é desgaseificada com argônio. Acetato de palá-dio(ll) sólido (4,00 g, 17,8 mmols) é adicionado e a mistura é aquecida para100°C durante 18 horas. A mistura é resfriada e filtrada através de um tam-pão de Celita 545. Concentração e purificação de sílica-gel (0 - 40% gradien-te de acetato de etila em hexanos) produziu éster etílico de ácido 3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-acrílico 50 como um óleo (30,8 g, quant.): 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 7,92 (d, J = 15,8 Hz1 1H), 7,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H),7,39 (m, 5H), 6,82 (m, 2H), 6,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s,3H), 2,42 (s, 3H). MS calculada para C18Hi9O3 (M+H+) 283,2, encontrada283,2.
ETAPA C:
Éster etílico de ácido 3-(4-Benzilóxi-2-metil-fenil)-acrílico 50 deEtapa B acima é dissolvido em acetato de etila (200 mL) e etanol (20 mL). Asolução é desgaseificada com nitrogênio, em seguida tratada com 5% negrode paládio em carbono (1,15 g, 1,08 mmol, 1% em mol). A solução é agitadasob 2,81 Kg/cm2 (40 psi) de hidrogênio durante 15 horas. Filtração e concen-tração produziu éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico51 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H),6,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H)„ 3,68 (s,1H), 2,86 (t, J = 8,8 Hz1 2H), 2,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). MS calcu-lada para CnH14NaO3 (M+Na+) 217,1, encontrada 217,1.
<formula>formula see original document page 49</formula>
INTERMEDIÁRIO 54:
Éster metílico de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
4-bromofenol (3,55 g, 20,5 mmols) é dissolvido em acetonitrila(50 mL). Carbonato de potássio em pó (3,86 g, 27,9 mmols) é adicionado aomesmo tempo que agitando, seguido por adição gota a gota de brometo debenzila (2,4 ml_, 20,2 mmols). A mistura é vigorosamente agitada sob nitro-gênio durante 6 horas. Filtração e concentração produziram 4-benzilóxi-bromobenzeno 52 (5,52 g, quant.) como um óleo que lentamente solidificou-se: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,37, (m, 7H), 6,87 (m, 2H), 5,07 (s, 2H).
ETAPA B:
4-benziloxi-bromobenzeno 52 (1,30 g, 5,2 mmols), tri-o-tolil-fosfano (0,98 g, 3,2 mmols), etil diisopropilamina (2 mL, 12,1 mmols) e meta-crilato de metila (2,20 mL, 20,7 mmol) são dissolvidos em propionitrila (100mL). A mistura é desgaseificada com argônio. Acetato de paládio(ll) sólido(0,26 g, 1,2 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida para 100°C durante18 horas. A mistura é resfriada e filtrada através de um tampão de Celita545. Concentração e purificação de sílica-gel (10 a 60% gradiente de acetatode etila em hexanos) produziu uma mistura de 1:1 de olefinas isoméricas 53como um óleo. Usando uma mistura no estado em que se encontra na etapaseguinte: MS calculada para Ci8H19O3 (M+H+) 283,1, encontrada 283,1.
ETAPA C:
A mistura de 1:1 de olefina 53 de Etapa B acima é dissolvidaem acetato de etila (50 mL) e etanol (10 mL). A solução é desgaseificadacom nitrogênio, em seguida tratada com uma quantidade catalítica de 5%negro de paládio em carbono (0,50 g, 7% em mol). A solução é agitada sob4,21 Kg/cm2 (60 psi) de hidrogênio durante 15 horas. Filtração e concentra-ção produziram éster metílico de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propiônico 54 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz,1H), 2,69 (dqd, J = 7,4, 6,8, 6,7 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,1, 7,4 Hz, 1H), 1,14(d, J= 6,8 Hz, 3H). MS calculada para C11H14NaO3 (M+Na+) 217,1, encon-trada 217,1.
<formula>formula see original document page 50</formula>
INTERMEDIÁRIO 55:
Éster metílico de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-butírico.Seguindo o procedimento para o Intermediário 54, exceto quesubstituindo crotonato de metila por metacrilato de metila em Etapa Β, ocomposto do título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ = 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 4,91 (s, 1H),3,62 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS calcu-lada para C11H14NaO3 (M+Na+) 217,1, encontrada 217,1.
<formula>formula see original document page 51</formula>
INTERMEDIÁRIO 60:
Éster metílico de ácido 3-(2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-propiônico.
ETAPA A:
Ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico (24,88 g, 149,7 mmols) é dis-solvido em metanol (50 mL). Cloreto de tionila (5 mL, 68,7 mmols) é adicio-nado gota a gota com vigorosa agitação. A mistura é agitada a 60°C durante3 horas. Resfriamento e concentração produziram éster metílico de ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico 56 (29,26 g, quant.) como um óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,15 (dd, J= 8,4, 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,69(m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 2H).
ETAPA B:
Éster metílico de ácido 3-(3-Hidróxi-fenil)-propiônico 56 (3,16 g,17,5 mmols) é dissolvido em DCM (40 mL). Carbonato de cálcio em pó (2,27g, 22,7 mmols) é adicionado. Enquanto a suspensão é vigorosamente agita-da, uma solução de bromo (0,90 mL, 17,6 mmols) em DCM (30 mL) é adi-cionado gota a gota. Após a adição ser completada, a suspensão é tratadacom 0,2 g bissulfeto de sódio em água (5 mL). A camada orgânica é secadaem MgSO4, filtrada e concentrada para produzir éster metílico de ácido 3-(2-bromo-5-hidróxi-fenil)-propiônico 57 como um óleo incolor. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 8,6, 3,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,00 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 2,65 (t,J= 7,9 Hz, 2H).
ETAPA C:
Éster metílico de ácido 3-(2-bromo-5-hidróxi-fenil)-propiônico 57(4,45 g, 17,2 mmois) é dissoiviao em DCM (80 mL). imidazoi (1,45 g, 21,3mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente atétomar-se homogênea. Dimetilclorossilano terc-butílico (2,66 g, 17,7 mmols) éadicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 ho-ras. Lavagem com água, secagem em MgSO4 e concentração produziu éstermetílico de ácido 3-[2-bromo-5-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico58 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) (dois rotâmeros principais es-tão presentes; os dados são dados para o isômero mais abundante) δ = 7,35(d, J= 8,6 Hz1 1H), 6,74 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 8,6, 2,9 Hz, 1H),3,69 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H),0,18 (s, 6H). MS calculada para Ci6H26BrO3Si (M+H+) 373,1, encontrada373,1.
ETAPA D:
Éster metílico de ácido 3-[2-bromo-5-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 58 (5,74 g, 15,4 mmols) é dissolvido em tolueno (165 mL).Ácido ciclopropilborônico (2,22 g, 25,8 mmols), fosfato de potássio (11,71 g,55,2 mmols), e tricicloexil-fosfano (1,81 g, 6,5 mmols) são adicionados, se-guido por água (10 mL). A mistura é desgaseificada com argônio. Acetato depaládío(ll) (0,70 g, 3,1 mmols) é adicionado. A mistura é aquecida para 95°Cdurante 3,5 horas. Resfriamento, separação da camada orgânica, secagemem MgSO4 e concentração, seguido por cromatografia de sílica-gel (0-25%de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziram éster metílico de áci-do 3-[5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 59 como umóleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (t, J= 7,8 Hz, 2H),2,64 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (m, 2H), 0,58 (m,2Η), 0,16 (s, 6Η). MS calculada para C19H31O3Si(Μ+H+) 335,2, encontrada335,2.
ETAPA E:
Ester metílico de ácido 3-[5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclo-propil-fenil]-propiônico 59 (2,87 g, 8,6 mmols) é dissolvido em THF (30 mL).Uma solução de 1 M de fluoreto de tetra-(n-butil)amônio em THF (10 mL, 10mmois) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante4 horas. Concentração até a secura e purificação por cromatografia de sílica-gel (10 - 60% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziram éstermetílico de ácido 3-(2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-propiônico 60: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 8,3, 2,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,65 (t,J = 7,8 Hz, 2H), 1,82 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). MS calculada paraC13H17O3 (M+H+) 221,1, encontrada 221,1.
<formula>formula see original document page 0</formula>
INTERMEDIÁRIO 64:
Éster metílico de ácido 3-(5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 51(2,50 g, 12,9 mmos) é dissolvido em DCM (60 mL) e resfriado para 0°C. Car-bonato de cálcio em pó (2,27 g, 22.7 mmols) é adicionado. Enquanto a sus-pensão é vigorosamente agitada, uma solução de bromo (0,90 mL, 17,6mmols) em DCM (20 mL) é adicionado gota a gota. Após a adição ser com-pletada, a suspensão é aquecida para a temperatura ambiente e tratada a-com 0,2 g bissulfeto de sódio e 5 mL de água, seguido por secagem emMgSO4, filtração e concentração para produzir éster metílico de ácido 3-(5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 61 (3,67 g, quant.) como um óleoincolor que lentamente solidificou-se . 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,21(sf 1H), 6,82 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,54(t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).
ETAPA B:
Éster metílico de ácido 3-(5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 61 (da Etapa A acima) é dissolvido em DCM (45 mL). Imidazol(1,12 g, 16,5 mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperaturaambiente até tornar-se homogênea. Dimetilclorossilano terc-butílico (2,10 g,13,9 mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 18 horas. Lavagem com água, secando a fase orgânica em MgSO4e a concentração produziu éster metílico de ácido 3-[5-bromo-4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-propiônico 62 como um óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,25 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (t, J= 7,6 Hz,2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
ETAPA C:
Éster metílico de ácido 3-[5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-propiônico 62 (4,67 g, 12,1 mmols) é dissolvido em tolueno (70mL). Ácido ciclopropilborônico (1,95 g, 22,7 mmols), fosfato de potássio(9,15 g, 43,1 mmols), e tricicloexil-fosfano (1,44 g, 5,13 mmols) são adicio-nados, seguido por água (10 mL). A mistura é desgaseificada com argônio.Acetato de paládio(ll) (0,55 g, 2,45 mmols) é adicionado. A mistura é aque-cida para 95°C por 3,5 horas. Resfriamento, separação da camada orgânica,secagem em MgSO4 e concentração, seguido por cromatografia de sílica-gel(0-20% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziram éster metílicode ácido 3-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenil]-propiônico 63 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,56 (s, 1H),6,54 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,51 (t, .J= 7,7 Hz, 2H),2,21 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,22 (s,6H). MS calculada para C20H33O3Si (M+H+) 349,2, encontrada 349,2.
ETAPA D:Éster metílico de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclo-propil-2-metil-fenil]-propiônico 63 (4,23 g, 12,1 mmols) é dissolvido em THF(60 mL). Uma solução de 1 M de fluoreto de tetra-(n-butil)amônio em THF(18 mL, 18 mmols) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante 4 horas. Concentração até a secura e purificação por cromato-grafia de sílica-gel (10-30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) pro-duziram éster metílico de ácido 3-(5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 64: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,84 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,30(s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,53 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,24 (s,3H), 1,74 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS calculada para C14H19O3(M+H+) 235,1, encontrada 235,1.
<formula>formula see original document page 55</formula>
INTERMEDIÁRIO 69:
Éster metílico de ácido 3-(2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico.
ETAPA A:
N-bromossuccinimida (7,56 g, 42,5 mmols) é suspenso em DCM(50 mL). Terc-butilamina (5 mL, 47,5 mmols) é adicionado em uma porção.
Após 45 minutos, o precipitado branco é filtrado, o filtrado claro é usado noestado em que se encontra.
Éster metílico de ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico (7,56 g, 42mmols) é dissolvido em DCM (25 mL) e resfriado para -78°C. O filtrado claropreparado acima é adicionado gota a gota com agitação. Após 30 minutos, amistura é aquecida e concentrada para produzir uma mistura de 65 e 66.Trituração com DCM resultou na precipitação de subproduto dibromado e éfiltrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (10-100% acetato de etilaem hexanos) do filtrado produziu éster metílico de ácido 3-(2-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 65 e éster metílico de ácido 3-(4-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 66: 65: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,14 (t, J = 7,8 Hz,1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 5,68 (s,1H), 3,69 (s, 3H), 3,07 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J= 8,0 Hz, 2H). 66: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H),6,66 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,88 (t, J= 7,6 Hz,2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 2H).
ETAPA B:
Éster metílico de ácido 3-(2-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 65(0,86 g, 3,32 mmols) é dissolvido em DCM (15 mL). Imidazol (0,36 g, 5,3mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente atéficar homogênea. Dimetilclorossilano terc-butílico (0,55 g, 3,6 mmols) é adi-cionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.Lavagem com água, secagem em MgSC>4 e concentração produziram éstermetílico de ácido 3-[2-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico67 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H),6,83 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H),3,06 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,03 (s,9H), 0,34 (s, 6H).MS calculada para Ci6H26BrO3Si (M+H+) 373,1, encontrada 372,6.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido 3-[2-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 67 (1,18 g, 3,16 mmols) é dissolvido em tolueno (25 mL).Ácido ciclopropilborônico (0,55 g, 6,4 mmols), fosfato de potássio (2,60 g,12,2 mmols), e tricicloexil-fosfano (0,38 g, 1,36 mmol) são adicionados, se-guido por água (5 mL). A mistura é desgaseificada com argônio. Acetato depaládio(ll) (0,16 g, 0,71 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida para95°C durante 4 horas. Resfriamento, separação da camada orgânica, seca-gem em MgSO4 e concentração, seguido por cromatografia de sílica-gel (0-30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziram éster metílico deácido 3-[3-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 68 comoum óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,0, Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (t, J= 7,9 Hz, 2H),2,63 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,62 (m,2H), 0,34 (s, 6H). MS calculada para C19H31O3Si (M+H+) 335,2, encontrada335,2.ETAPA D:
Éster metílico de ácido 3-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclo-propil-fenil]-propiônico 68 (0,72 g, 2,2 mmols) é dissolvido em THF (3 mL).Uma solução de 1 M de fIuoreto de tetra-(n-butil)amônio em THF (4 mL, 4mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante18 horas. Concentração até a secura e purificação por cromatografia de síli-ca-gel (5^50% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziram o éstermetílico de ácido 3-(2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico, 69:1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,09 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz1 1H), 6,72(d, J = 7,6 Hz1 1H), 5,93 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,15 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t,J = 7,8 Hz, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS calculada paraCi3Hi7O3 (M+H+) 221,1, encontrada 221,1.
<formula>formula see original document page 57</formula>INTERMEDIÁRIO 70:
Éster metílico de ácido 3-(4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 69, exceto quesubstituindo Intermediário 66 pelo Intermediário 65 em Etapa Β, o compostodo título é preparado como um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ =6,99 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz,1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,88 (t, J= 7,6 Hz1 2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz,2H), 1,76 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). MS calculada para Ci3H17O3(M+H+) 221,1, encontrada 221,1.<formula>formula see original document page 58</formula>
INTERMEDIÁRIO 76:
Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.ETAPA A:
4-benzilóxi-fenol (32,04 g, 160 mmols) é dissolvido em DCM(550 mL) e metanol (20 mL). Carbonato de cálcio em pó (21,83 g, 218mmols) é suspenso na solução. Ao mesmo tempo que agitando vigorosa-mente, uma solução de bromo (8,30 mL, 162 mmol) em DCM (50 mL) é adi-cionado gota a gota. Após a adição ser completada, a suspensão é agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida os sólidos sãofiltrados. O filtrado é secado em NaHC03 sólido e MgSO4, em seguida filtra-do e concentrado para produzir um óleo. Recristalização de éter dietílico/éterde petróleo a -20°C produziu o 4-benzilóxi-2-bromo-fenol 71 como um óleoincolor que lentamente solidificou-se : 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,38(m, 5H), 7,10 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 8,9,2,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H).
ETAPA B:
4-Benzilóxi-2-bromo-fenol 71 (43,6 g, 156 mmols) é dissolvidoem DCM (400 mL). Imidazol (14,9 g, 219 mmols) é adicionado e a mistura éagitada em temperatura ambiente até ficar homogênea. Dimetilclorossilanoterc-butílico (23,6 g, 156,6 mmols) é adicionado e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. Lavagem com água, secagem emMgSO4 e concentração produziram (4-benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 72 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (m, 5H),7,10 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
ETAPA C:(4-benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 72 (10,05 g,25,6 mmols) é dissolvido em dimetilformamida (45 mL). A mistura é desga-seifiçada com argônio. Bis(trifenilfosfino)paládio(ll) de dicloro (3,49 g, 4,97mmols) é adicionado, seguido por tetrametiléstanho (5,0 mL, 36,3 mmols). Amistura é aquecida para IOO0C durante 3 horas, após o que ela tornou-sehomogênea. Resfriamento, concentração, e purificação por cromatografia desílica-gel (0-50% de gradiente, acetato de etilà em hexanos) produziram (4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-ferc-butil-dimetil-silano 73 como um sólido branco:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,79(d,J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,18(s, 6H). MS calculada para C20H29O2SÍ (M+H+) 329,2, encontrada 329,2.
ETAPA D:
(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-íerc-butil-dimetil-silano 73 (5,03 g,15,3 mmols) é dissolvido em THF (30 mL). Uma solução de 1 M de fluoretode tetra-(n-butil)amônio em THF (18 mL, 18 mmols) é adicionado. Em segui-da a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Concen-tração até a secura e purificação por cromatografia de sílica-gel (10-30% degradiente, acetato de etila em hexanos) produziram 4-benzilóxi-2-metil-fenol74: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (s, 1H),6,69 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
ETAPA E:
4-benzilóxi-2-metil-fenol 74 (3,06 g, 14,3 mmols) é dissolvido emacetonitrila (60 mL). Carbonato de césio em pó (8,71 g, 26,7 mmols) é adi-cionado à solução vigorosamente agitada. Éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propÍônico (2,20 mL, 17,0 mmols) é adicionado e a mistura é agitadaa 60°C durante 6 horas. Filtração e concentração produziram éster metílicode ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 75 (5,11 g, quant.)como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,37 (m, 5H), 6,80 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,21(s, 3H), 1,54 (s, 6H). MS calculada para C19H22NaO4 (M+Na+) 337,2, encon-trada 337,2.
ETAPA F:Éster metílico de ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 75 (5,11 g, 14,3 mmols) é dissolvido em etanol (120 mL). A solu-ção é desgaseificada com nitrogênio, em seguida tratada com uma quanti-dade catalítica de negro de paládio a 5% em carbono (1,50 g, 4% em mol). Asolução é agitada sob 4,21 Kg/cm^2 (60 psi) de hidrogênio durante 15 horas.Filtração e concentração produziram um óleo. Cromatografia de sílica-gel(hexanos para 60% acetato de etila em hexarios) forneceu éster metílico deácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 76 (3,42 g, quant.) comoum óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J =8,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J= 8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s,3H), 1,53 (s, 6H). MS calculada para Ci2H16NaO4 (M+Na+) 247,1, encontrada247,1.
<formula>formula see original document page 60</formula>
INTERMEDIÁRIO 77:
Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
2-metil-hidroquinona (1,01 g, 8,13 mmols) é dissolvido em ace-tonitrila (15 mL). Carbonato de césio em pó (2,86 g, 8,78 mmols) é adiciona-do à solução vigorosamente agitada. Éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (1,10 mL, 8,50 mmols) dissolvido em acetonitrila (5 mL) éadicionado gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambiente duran-te 6 horas. Filtração e concentração, seguido por purificação por cromatogra-fia de sílica-gel (10-70% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produzi-ram o éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico77 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,61 (m, 3H), 4,53 (s, 1H),3,73 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). A estrutura é confirmada por um ex-perimento NOESY (a ressonância em 1,53 ppm tem um nOe positivo de re-sistência média com os sinais aromáticos em torno de 6,61 ppm, nenhumnOe é observado com o grupo metila a 2,19 ppm). MS calculada paraC13Hi7O4 (Μ+Η+) 225,1, encontrada 225,1.
<formula>formula see original document page 61</formula>
INTERMEDIÁRIO 78:
Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,3-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 77, exceto quesubstituindo a hidroquinona apropriada, o composto do título é preparadocomo um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,50 (s, 2H), 4,55 (s,1H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). MS calculada para Ci3H18NaO4(M+Na+) 261,1, encontrada 261,1.
<formula>formula see original document page 61</formula>
INTERMEDIÁRIO 80:
Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
2,5-dimetilquinona (5,41 g, 39,7 mmols) é suspenso em éter die-tílico (70 mL). Água (100 ml_) é adicionada, seguido por ditionita de sódiosólida (20,30 g, 116,6 mmols). A mistura resultante é agitada vigorosamente.A mistura inicialmente amarela tornou-se vermelho carregado, em seguidaincolor. Separação da camada orgânica, lavagem com água e salmoura, se-cagem em Na2SO4 e concentração produziram 2,5-dimetilhidroquinona 79como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,32 (s, 2H), 6,45(s, 2H), 1,99 (s, 6H).
ETAPA B:
2,5-dimetilhidroquinona 79 (3,73 g, 27 mmols) é dissolvido emdimetilformamida (20 mL) e acetonitrila (60 mL). Carbonato de césio em pó(9,16 g, 28,1 g) é adicionado à solução vigorosamente agitada, seguido poréster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (3,50 mL, 27,0 mmols). Amistura é agitada a 75°C durante 18 horas. Filtração e concentração, segui-do por purificação por cromatografia de sílica-gel (5-30% de gradiente, ace-tato de etila em hexanos) produziram éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 80 como um óleo. A cromatografia tambémproduziu hidroquinona recuperada 79. 80: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ =6,57 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,52 (s,6H). MS calculada para Ci3Hi8NaO4 (M+Na+) 261,1, encontrada 261,1.
<formula>formula see original document page 62</formula>
INTERMEDIÁRIO 81:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-acético.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 80, exceto quesubstituindo o bromoacetato apropriado, o composto do título é preparadocomo um vidro claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,60 (s, 1H), 6,53 (s,1H), 4,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 62</formula>
INTERMEDIÁRIO 84:
Éster metílico de ácido 2-(4-Mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
2,5-dimetilfenol (10,04 g, 82,2 mmols) é dissolvido em metanol(40 mL). Tiocianato de sódio (15,87 g, 195,8 mmols) e brometo de sódio(7,37 g, 71,6 mmols) são adicionados e a mistura é agitada a O0C. Bromo(4,50 mL, 87,6 mmols) dissolvido em metanol (40 mL) é adicionado gota agota ao mesmo tempo que agitando vigorosamente. Na conclusão da adi-ção, a mistura é agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura é resfriada e con-centrada. O resíduo é apreendido em acetato de etila e filtrado. O filtrado élavado com NaHCO3 aquoso saturado, água, e salmoura, secado sobreNa2SO4 e concentrado para fornecer 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 82 comoum óleo que solidificou-se em secagem sob vácuo elevado: 1H-RMN (400MHz1 CDCI3) δ = 7,38 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,21 (s,3H).
ETAPA B:
2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 82 (5,75 g, 32,1 mmol) é dissolvidoem acetonitrila (25 mL). Carbonato de césio em pó (15,32 g, 47,0 mmols) éadicionado. Em seguida éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico(4,50 mL, 34,8 mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 60°C durante 18horas. Filtração e concentração, seguido por cromatografia de sílica-gel (0 -50% acetato de etila em hexanos) produziu éster metílico de ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 83 como um óleo: 1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) (rotâmeros estão presente; os dados dados são para oisômero mais abundante) δ = 7,39 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). MS calculada para Ci4H17NNaO3S (M+Na+)302,1, encontrada 302,1.
ETAPA C:
Éster metílico de ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 83 (3,88 g, 13,9 mmols) é dissolvido em metanol (50 mL). Diidro-genofosfato de potássio (0,23 g, 1,69 mmol), água (6 mL), e ditiotreitol (2,80g, 18,2 mmols) são adicionados e a mistura é agitada ao refluxo durante 3horas. Após resfriamento e concentração, o resíduo é apreendido em aceta-to de etila, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentra-do para produzir um óleo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (0-65%acetato de etila em hexanos) forneceu éster metílico de ácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 84 como um óleo incolor: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,24 (s,3H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).<formula>formula see original document page 64</formula>
INTERMEDIÁRIO 85:
Éster metílico de ácido (4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-acético.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 84, exceto quesubstituindo o bromoacetato apropriado, o composto do título é preparadocomo um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,11 (s, 1H), 6,53 (s,1H), 4,61 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 64</formula>
INTERMEDIÁRIO 86:
Éster metílico de ácido (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-acético.Ácido (4-acetóxi-3-metóxi-fenil)-acético (2,0 g, 8,9 mmol) é dis-solvido em metanol (15 mL). Cloreto de tionila (1,5 mL, 20,6 mmols) é adi-cionado gota a gota com vigorosa agitação. A mistura é agitada a 50°C du-rante a noite. Resfriamento e concentração produziram o éster metílico deácido (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-acético 86 (1,8 g, quant.) como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J =1,7 Hz1 1H),6,76 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 5,10 (br. s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,55(s, 2H).
<formula>formula see original document page 64</formula>
INTERMEDIÁRIO 87:
Éster metílico de ácido (3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-acético.
Ácido (3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-acético (5,0 g, 27,4 mmols) édissolvido em metanol (30 mL). Cloreto de tionila (2,0 mL, 27,5 mmols) éadicionado gota a gota com vigorosa agitação. A mistura é agitada a 50°Cdurante a noite. Resfriamento e concentração produziram éster metílico deácido (3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-acético 87 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =8,2, 2,0 Hz, 1Η), 3,87 (s, 3Η), 3,68 (s, 3Η), 3,53 (s, 2Η).
<formula>formula see original document page 65</formula>
INTERMEDIÁRIO 89:
Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 82 (1,50 g, 8,4 mmols) é dissolvidoem metanol (30 mL). Diidrogeniofosfato de potássio (0,32 g, 2,35 mmols),água (4 mL), e ditiotreitol (2,17 g, 14,1 mmols) são adicionados e a mistura éagitada ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento e concentração, o re-síduo é apreendido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seca-do sobre Na2SO4 e concentrado para produzir um óleo. Purificação por cro-matografia de sílica-gel (0-65% acetato de etila em hexanos) forneceu 4-mercapto-2,5-dimetil-fenol 88 como uma cera incolor: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,28 (s, 3H),2,17 (s, 3H). MS calculada para C8HnO2S (M+H+) 155,1, encontrada 155,0.
ETAPA B:
4-mercapto-2,5-dimetil-fenol 88 (0,44 g, 2,85 mmols) é dissolvi-do em acetonitrila (5 mL). Carbonato de césio em pó (1,55 g, 4,8 mmols) éadicionado. Em seguida éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico(0,350 mL, 2,7 mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 25°C durante 3horas. Filtração e concentração, seguido por cromatografia de sílica-gel (10-50% acetato de etila em hexanos) produziram éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico 89 como uma cera: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,67 (s,3H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 6H). MS calculada para Ci3Hi9O3S(M+Na+) 255,1, encontrada 255,1.<formula>formula see original document page 66</formula>
INTERMEDIÁRIO 95.
Éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico.
ETAPA A:
4-metóxi-2,5-dimetil-benzaldeído (1,24 g, 7,55 mmols) é dissol-vido em diclorometano seco (12 mL). Tribrometo de boro puro (1,75 g, 18,5mmols) é adicionado gota a gota, com agitação. Um precipitado de cor cas-tanha começou a formar-se. A suspensão é agitada em temperatura ambien-te durante 5 dias. A mistura homogênea é vertida sobre 150 g de gelo. Após o gelo ter derretido, o fenol sólido 90 é isolado por filtração e secado (1,28 g,quantitativo). 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ = 10,40 (s 1H), 9,98 (s, 1H),7,54 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
ETAPA B:
4-hidróxi-2,5-dimetil-benzaldeído 90 (30,56 g,, 0,2 mol) é dissol- vido em acetonitrila (150 mL). Brometo de benzila (24 mL, 0,2 mol) é adicio-nado, seguido por carbonato de potássio em pó (36,92 g, 0,27 mol). A mistu-ra é agitada a 60ºC durante 18 horas. Resfriamento e concentração, seguidopor cromatografia de sílica-gel (0-20% acetato de etila em hexanos) produzi-ram 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 91 como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 10,13 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 6,72 (s, 1H),5,15 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS calculada para C16H17O2 (M+H+)241,1, encontrada 241,1.
ETAPA C:
4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 91 (4,77 g, 20 mmols) é dis- solvido em éter dietílico (30 mL). Boroidreto de sódio (1,0 g, 27 mmols) éadicionado em uma porção, seguido por 5 ml_ de etanol absoluto. A misturaé vigorosamente agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em se-guida cuidadosamente vertida sobre 100 mL de HCL a 1N aquoso. Extraçãocom acetato de etila, lavagem com água e salmoura, em seguida concentra-ção produziram (4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 92 como um sólidomacio. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s,1H), 5,07 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
ETAPA D:
(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 92 (4,79 g, 19,7 mmols) ediisopropilamina de etila (6,0 mL, 34,4 mmols) são dissolvidos em diclorome-tano (80 mL). Anidrido acético (2,5 mL, 26,4 mmols) é adicionado em umaporção e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.Lavagem com HCl a 1N1 água, NaHC03 aquoso saturado, NH4Cl aquososaturado e salmoura, seguida por secagem em MgSO4 e concentração pro-duz éster 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzílico de ácido acético 93 como um óleo(4,93 g, quant.). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 (m, 5H), 7,11 (s, 1H),6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s,3H).
ETAPA E:
Éster 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzílico de ácido acético 93 (0,56g, 2 mmols) é dissolvido em diclorometano seco (5 mL). (1-Metóxi-2-metil-propenilóxi)-trimetilsilano (1 mL, 5 mmols) e perclorato de magnésio (0,09 g,0,4 mmol) são adicionados e a suspensão é agitada durante a noite. Filtra-ção e cromatografia de sílica-gel (0-30% acetato de etila em hexanos) pro-duziram éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 94 como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,37 (m, 5H),6,81 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s,3H), 1,18 (s, 6H).
ETAPA F:
Éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 94 (0,45 g, 1,4 mmol) é dissolvido em etanol (20 mL). Ne-gro de paládio em carbono (5%; 0,16 g, 5% em mol) é adicionado e a mistu-ra é vigorosamente agitada sob 1 atm. de hidrogênio durante 18 horas. Fil-tração e concentração produziram éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 95 como um óleo (0,11 g, 34%). 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (s, 2H),2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 68</formula>
INTERMEDIÁRIO 96:
Éster etílico de ácido (±)-2-metóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 46, exceto quesubstituindo o metoxiacetato apropriado, o composto do título é preparadocomo um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H),6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 5,4, 7,3 Hz, 1H), 3,72 (s,3H), 3,35 (s, 3H), 2,96 (m, 2H). MS calculada para C11H14NaO4 (M+Na+)233,1, encontrada 233,1.
<formula>formula see original document page 68</formula>
INTERMEDIÁRIO 97:
Éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
ETAPA C:
Intermediário 80 (0,25 g, 1,05 mmols), 1,2-dibromoetano (0,90mL, 10,5 mmols) e C^s2CO3 (1,7 g, 5,25 mmols) são suspensos em acetonitri-la seca (7 mL). A mistura é aquecida para 80°C durante a noite. A misturareacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o solvente re-movido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (síli-ca, gradiente de DCM/MeOH) para fornecer éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico 97 (0,24 g, 66%) como umóleo incolor: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,22(t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s,3H), 1,53 (s, 6H). MS calculada para Ci5H22BrO4 (M+H+) 345,1, encontrada345,0.
<formula>formula see original document page 69</formula>
INTERMEDIÁRIO 98:
Éster metílico de ácido 2-[4-(3-bromo-propóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 97, exceto quesubstituindo 1,3-dibromopropano por 1,2-dibromoetano, o composto do títuloé preparado como um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,49 (s,1H), 6,40 (s, 1H), 3,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,5 Hz,2H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,40 (s, 6H). MS calculada paraC16H24BrO4 (Mh-H+) 359,1, encontrada 359,0.
<formula>formula see original document page 69</formula>
INTERMEDIÁRIO 102:
4-Bifenil-4-il-2-clorometil-tiazol.
ETAPA A:
Benzoiloxiacetonitrila (10 g, 62 mmols) e tioacetamida (11,6 g,20 155 mmols são dissolvidos em DMF (40 mL). HCI (60 mL de 4N em dioxano,235 mmols) é adicionado e a mistura é aquecida a 100°C durante 2 horas. Amistura é resfriada e vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (80mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mL), NaHCO3 saturado (2x 100 mL), em seguida salmoura (100 mL), secada (MgSO4), filtrada e eva-porada para fornecer éster de tiocarbamoilmetila de ácido benzóico bruto100 que é usado na Etapa B sem outra purificação. MS calculada paraC9H10NO2S (M+H+) 196,0, encontrada 196,0.ETAPA B:
Éster tiocarbamoilmetila de ácido benzóico 100 (2,8 g, 14,3mmols) e 1 -bifenil-4-il-2-bromo-etanona (3,9 g, 14,3 mmols) são dissolvidosem MeOH (20 mL) e aquecidos ao refluxo durante 16 horas. H2SO4 concen-trado (2 mL) é adicionado e o refluxo continuado durante 24 horas. A misturaé resfriada e vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 80 mL).As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com água (100 mL),NaHCO3 saturado (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), secadas (MgSO4), fil-tradas e evaporadas e Purificadas por cromatografia instantânea (gradienteEtOAc/Hexanos) para fornecer (4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metanol 101 (0,86 g,23%). MS calculada para Ci6H14NOS (M+H+) 268,1, encontrada 268,1.ETAPA C:
(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metanõl 101 (860 mg, 3,22 mmols) édissolvido em THF seco (20 mL), em seguida cloreto de tionila (0,47 mL,6,43 mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura é vertida em uma solução saturada de NaHCO3(20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica é lavada comsalmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 4-bifenil-4-il-2-clorometil-tiazol 102 (0,50 g, 55%) como um pó bege. 1H-RMN (400MHz,CDCI3) 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,37 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H). MS calculada para C16H13CINS(M+H+) 286,0, encontrada 286,0.
<formula>formula see original document page 70</formula>INTERMEDIÁRIO 106:
Éster 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propílico de ácido me-tanossulfônico.
ETAPA A:
Cianeto de potássio (25,4 g,0,39 mol) é suspenso em uma mis-tura de etanol (120 mL) e água (40 mL). 3-Cloropropanol (26,8 mL, 0,32 mol)é adicionado e a mistura é aquecida ao refluxo durante 90 minutos. Apósfiltrar o material insolúvel o óleo restante é diluído 13,33 Pa (100 mTorr,75SC) para fornecer 4-hidróxi-butironitrila 103 (10 g, 37%) como um óleo in-color: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,1 Hz,2H), 1,84 (quint, J= 6,5 Hz1 2H).
ETAPA B:
4-hidróxi-butironitrila 103 (7,5 g, 90 mmols) é dissolvido em piri-dina (60 mL). Trietilamina (25 mL) é adicionado e a solução é estimuladacom nitrogênio. Em seguida gás de sulfeto de hidrogênio é borbulhado cons-tantemente através da solução durante 3,5 horas. Concentração produziu 4-hidróxi-tiobutiramida 104 como um óleo amarelo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3)3,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (quint, J= 6,5 Hz, 2H).
ETAPA C:
4-hidróxi-tiobutiramida 104(7,0 g,59mmols) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (15,7 g, 59 mmols) são dissolvidos em EtOH (50mL) e aquecidos para 809C durante 5 horas. A mistura é concentrada e puri-ficada por cromatografia instantânea (gradiente EtOAc/Hexanos) para forne-cer 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propan-1-ol 105 como um sólido in-color: MS calculada para Ci3H13F3NOS (M+H+) 288,1, encontrada 288,1.
ETAPA D:
3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propan-1-ol 105 (2,5 g, 8,7mmols) e etildiisopropilamina (3,5 mL, 21,2 mmol) são dissolvidos em diclo-rometano (35 mL). Cloreto de mesila (0,85 mL, 11,0 mmols) são adicionadosgota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite.Em seguida a mistura é diluída com DCM e lavada com H2O e salmoura. Acamada orgânica é secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada para fornecer omesilato 106 como um óleo marrom claro: MS calculada paraC14H15F3NO3S2 (M+H+) 366,0, encontrada 366,1.
<formula>formula see original document page 72</formula>
INTERMEDIÁRIO 109:
3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propan-1-ol.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido 3-ciano-propiônico (3,0 g, 2,7 mmols) édissolvido em metanol (6 mL) e agitado em um banho de gelo. Ácido sulfúri-co concentrado (12 mL) é adicionado lentamente, em seguida o banho degelo é removido e a mistura é agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. O ácido é saciado adicionando-se NaHC03 sólido e água, o produto éextraído com EtOAc e secado para fornecer éster metílico de ácido succi-nâmico 107 como um sólido branco: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 5,64 (s, br,NH2), 3,51 (s, 3Η), 2,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H).ETAPA B:
Éster metílico de ácido succinâmico 107 (0,7 g, 5,3 mmols) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (0,71 g, 2,7 mmols) são agitados pu-ros a 80°C durante 4 horas. Em seguida a mistura é dissolvida em EtOAc elavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtradae concentrada. A mistura é purificada por cromatografia instantânea (gradi-ente EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propiônico 108 como um óleo incolor: 1H-RMN(400MHz, CDCl3) 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz,2H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J= 7,5 Hz, 2H). MS calcu-lada para C14H13F3NO3 (M+H+) 300,1, encontrada 300,0.ETAPA C:O éster metílico de ácido 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propiônico 108 (0,26 g, 0,87 mmol) é colocado em um frasco secado porchama, dissolvido em THF/DCM 1:1 (5 mL) e inundado com argônio. Apósresfriamento para 0-C, aluminiotetraidreto de lítio (0,87 mL 1M em THF, 0,87mmol) é adicionado gota a gota durante um período de 45 minutos. Decai-drato de sulfato de sódio (0,28 g, 0,87 mmol) é adicionado lentamente emporções, o banho de gelo é removido e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 20 minutos. Em seguida a mistura é filtrada através decelita e lavada com DCM e EtOAc. Os solventes são removidos em vácuopara produzir 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propan-1-ol 109 (0,24 g,quant.) como um vidro incolor: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,84 (s, 1H), 7,74(d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H). MS calculada para Ci3Hi3F3NO2 (M+H+) 272,1,encontrada 272,0.
<formula>formula see original document page 73</formula>
INTERMEDIÁRIO 111:
2-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-etanol.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido malonâmico (22,0 g, 187 mmol) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (10 g, 37,4 mmols) são aquecidospara 130 eC com agitação durante 2 horas. Água (30 mL) é adicionado e oproduto é extraído com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas são com-binadas, lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secadas (MgSO4),filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia instantânea (gradien-te EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido [4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-acético 110 como um óleo incolor: 1H-RMN (400MHz, CD-Cl3) 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 3,94 (s,2H), 3,78 (s, 3H). MS calculada para C13H11F3NO3 (M+H+) 286,1, encontrada286,1.
ETAPA B:Éster metílico de ácido [4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-acético 110 (1,8 g, 6,31 mmols) é dissolvido em THF seco (40 mL). Boroidre-to de sódio (377 mg, 10,1 mmols) é adicionado e a mistura é aquecida aorefluxo por 16 horas. A reação é vertida em 1 N de HCI (20 mL) e extraída5 com EtOAc (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas são combinadas e lavadascom 1 N de HCI, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer ocomposto do título 111: 1H-RMN (400MHz, CbCI3) 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,10 (m,3H), 3,77 (s, 1H). MS calculadapara Ci2HiiF3NO2 (M+H+) 258,1, encontrada 258,1.
<formula>formula see original document page 74</formula>
INTERMEDIÁRIO 112:
2-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-il]-etanol.Seguindo o procedimento de Intermediário 111, exceto quesubstituindo 2-bromo-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-etanona por 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona, o composto do título é preparado um óleo ver-melho. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17(d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J= 5,6 Hz, 2H). MS cal-culada para C12H11F3NO3 (M+H+) 274,1, encontrada 274,1.
<formula>formula see original document page 74</formula>
INTERMEDIÁRIO 115:
2-Metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propan-1-ol.
ETAPA A:
Éster etilico de ácido ciano-dimetil-acético (3 g, 21,2 mmols) édissolvido em EtOH (5 mL), em seguida concentrada H2SO4 (20 mL) é adi-cionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Areação é vertida em água (100 mL) e NaHCO3 é adicionado porção a porçãopara pH neutro. Em seguida a mistura é extraída com EtOAc (3 χ 60 mL). Ascamadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, secadas(MgSO4)1 filtradas e evaporadas para fornecer éster etílico de ácido 2,2-dimetil-malonâmico 113 como um óleo claro. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 4,11(q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ETAPA B:
Éster etílico dê ácido 2,2-dimetil-malonâmico 113 (3,0 g, 11,4mmols) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (2,7 g, 17,1 mmols) sãoaquecidos para 130eC com vigorosa agitação durante 2 horas. Em seguidaágua (30 mL) é adicionada e o produto é extraído com EtOAc (2 χ 40 mL).As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água (30 mL) e sal-moura (30 mL), secadas (MgSO4), filtradas, concentradas e purificadas porcromatografia instantânea (gradiente EtOAc/Hexanos) para fornecer ésteretílico de ácido 2-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propiônico 114como um óleo incolor. MS calculada para Ci6H17F3NOs (M+H+) 328,1, en-contrada 328,1.
ETAPA C:
Éster etílico de ácido 2-Metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propiônico 114 (2,6 g, 7,94 mmols) é dissolvido em THF seco (40 mL).Boroidreto de sódio (1,5 g, 40,2 mmols) é adicionado e a mistura é aquecidaao refluxo durante 64 horas. A reação é vertida em 1 N de HCI (20 mL) eextraída com EtOAc (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas são combinadas elavadas com 1 N HCI, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para forne-cer o composto do título 115: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,85 (s, 1H), 7,74(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). MScalculada para Ci4Hi5F3NO2 (M+H+) 286,1, encontrada 286,1.
<formula>formula see original document page 75</formula>
INTERMEDIÁRIO 118:2-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etanol.
ETAPA A:
Éster benzílico de ácido ciano-acético (2 g, 11,4 mmols) e tioa-cetamida (2,14 g, 28,5 mmols são dissolvidos em DMF (7 mL). HCl (10,8 mLde 4N em dioxano, 43,3 mmols) é adicionado e a mistura é aquecida para100-C durante 2 horas. A mistura é resfriada, vertida em água (30 mL) e ex-traída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica é lavada com água (20 mL),NaHCO3 saturado (2 χ 20 mL), em seguida salmoura (20 mL), secada (Mg-SO4), filtrada e evaporada para fornecer Éster benzílico de ácido tiocarbâmo-il-acético bruto 116 que é usado na Etapa B sem outra purificação. MS cal-culada para Ci0H12NO2S (M+H+) 210,1, encontrada 210,0.
ETAPA B:
Éster benzílico de ácido tiocarbamoil-acético 116 (0,8 g, 3,8mmols) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (1,0 g, 3,81 mmols) sãodissolvidos em EtOH (20 mL) e aquecidos ao refluxo durante 2 horas. A mis-tura é resfriada e filtrada para fornecer éster etílico de ácido [4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acético 117. MS calculada para Ci4H13F3NO2S(M+H+) 316,1, encontrada 316,0.
ETAPA C:
Éster etílico de ácido [4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acético117 (397 mg, 1,26 mmol) é dissolvido em THF seco (10 mL), em seguidaLiAIH4 (1,26 mL de 1 M em THF, 1,26 mmol) é adicionado e a mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é extinta por lentaadição de água (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica élavada com 1 N de HCI (10 mL), secada (MgSO4), filtrada, evaporada e puri-ficada por cromatografia de coluna flash (gradiente EtOAc/Hexano) para for-necer 2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etanol 118 como um pó branco.1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 2H),7,48 (s, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,09 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J= 6,0 Hz, 2H).
MS calculada para C12H11F3NOS (M+H+) 274,0, encontrada 274,0.
INTERMEDIÁRIO 119:
4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-tiol.<formula>formula see original document page 77</formula>
2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (10 g, 37,4 mmoís) editiocarbamato de amônio (4,2 g, 37,4 mmois) são dissolvidos em acetonaseca (100 mL) e aquecidos ao refluxo durante 2 horas. A solução é resfriadae agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada elavada com acetona para fornecer 4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-tiol 119como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H). MS calculada para C15H13N2S(M+H+) 262,1, encontrada 262,0.
<formula>formula see original document page 77</formula>
EXEMPLO A1
Ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Intermediário 105 (25 mg, 0,09 mmol), intermediário 24 (26 mg,0,11 mmol) e trifenilfosfina (35 mg, 0,14 mmol) são dissolvidos em DCM se-co (1 mL) e resfriado para 0°C. Após a lenta adição de azodicarboxilato dedietila (29 μL, 0,18 mmol) a solução é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. O solvente é removido para fornecer éster metílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético bruto que é usado sem outra purificação na etapa B.
ETAPA B:
O éster metílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético bruto é dissolvido emTHF (1,8 mL), uma solução de 1 M LiOH em H2O (0,6 mL) é adicionado e amistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é aci-dificada com HCl a 1M (0,7 mL), DCM (10 mL) é adicionado e a camada or-gânica lavada com H2O (3x5 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4)1filtrada, concentrada e purificado em HPLC de fase reversa (gradienteH2O/MeCN) para fornecer o composto do título A1 como um vidro incolor:1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ = 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz,2H), 7,24 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz,2H), 3,11 (t, J = 7,7 Hz1 2H), 2,16 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 0,69(m, 2H), 0,37 (m, 2H). MS calculada para C25H25F3NO4S (M+H+) 492,1, en-contrada 492,2.
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima E-xemplos, usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostosde Fórmula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.
TABELA 1
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
EXEMPLO Β1
Ácido 2-(2,3-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico.
ETAPA A:
Éster 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propíIico de ácido me-tanossulfônico 106 (37 mg, 0,10 mmol) e éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,3-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 78 (23,8 mg, 0,10 mmol) são dissolvi-dos em acetonitrila seco (2 mL). Carbonato de césio em pó (50 mg, 0,16mmol) é adicionado e a solução é vigorosamente agitada a 55°C durante 6horas. Filtração e concentração produziu éster metílico de ácido 2-(2,3-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico bruto que é usado sem outra purificação na Etapa B.
ETAPA B:
O éster metílico de ácido 2-(2,3-climetil-4-{3-[4-(4-trif[uorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico bruto é dissolvido em dio-xano (1,5 mL). Monoidrato de hidróxido de lítio (0,10 g, excesso) e água (0,5mL) são adicionados. A mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. Resfria-mento para temperatura ambiente, concentração, acidificação com HCL a1N, e purificação em HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) fornece-ram o composto do título B1 como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ = 7,99 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,72(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,54 (s, 6H). 19F-RMN (376 MHz,CDCI3) δ = -62,49. MS calculada para C25H27F3NO4S (M+H+) 494,2, encon-trada 494,2.
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima,usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu-la I, como identificado na Tabela 2, são obtidos.TABELA 2
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
<formula>formula see original document page 96</formula>
EXEMPLO C1:
Ácido (2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido [2-metil-4-(2-tiocarbamoil-etóxi)-fenóxi]-acético 31 (22 mg, 0,08 mmol) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona(20 mg, 0,075 mmol) são dissolvidos em MeOH (1 mL) e aquecidos a 160°Csubmetendo-se à irradiação de microondas em um tubo selado durante 10minutos para fornecer éster metílico de ácido (2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético bruto que é usado sem outra purifica-ção na Etapa B.
ETAPA B:Ao éster metílico de ácido (2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético bruto em MeOH é adicionado THF (2 mL) e1 N de LiOH (1 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante16 horas, em seguida acidificada com 1 N de HCI e extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4)1 filtrada, concentrada e purifica-do em HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) para fornecer o com-posto do título C1 como um vidro incolor : 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ =8,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,03 (s, 1H),6,93 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H). MS calculada para C2IH18F3NO4S (M+H+) 438,1, encontrada438,1.
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima,usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu-la I, como identificado na Tabela 3, são obtidos.
TABELA 3
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><formula>formula see original document page 107</formula><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><formula>formula see original document page 113</formula>
EXEMPLO D1:
Ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (2-metil-4-tiocarbamoilmetóxi-fenóxi)-acético 40 (315 mg, 1,17 mmols) e 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona(298 mg, 1,11 mmols) são dissolvidos em EtOH (5 mL) e aquecidos ao reflu-xo durante 2 horas. A mistura é resfriada e o precipitado resultante é coleta-do por filtração, lavado com MeOH, e secado a vácuo para fornecer ésteretílico de ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz1 1H),6,67 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (q, J= 7,2 Hz, 2H),2,29 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS calculada para C22H2IF3NO4S(M+H+) 452,1, encontrada 452,4.
ETAPA B:
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético (220 mg, 0,48 mmol) é dissolvido em diclorometano(3 mL). Bromo (62 pL, 1,2 mmols) é pré-dissolvido em AcOH (0,2 mL), emseguida é adicionado à solução. A mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas, em seguida é vertida em água (10 mL) e extraída com1
diclorometano (10 mL). A camada orgânica é lavada sucessivamente comsoluções saturadas de NaHCO3 e bissulfito de sódio, secada (MgSO4)1 filtra-da e concentrada. O resíduo é triturado com hexanos e filtrado para forneceréster etílico de ácido {5-bromo-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-5 ilmetóxi]-fenóxi}-acético: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,37 (s, 2H),4,53 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H).MS calculada para C22H2OBrF3NO4S (M+H+) 530,0, encontrada 530,2.ETAPA C:
Éster etílico de ácido {5-Bromo-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético (20 mg, 0,04 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (7,2 mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (13 mg, 0,12mmol) são dissolvidos em uma mistura de água (120 μΙ_), etanol (90 μΙ_) e1,2-dimetóxietano (360 μ!_). A mistura é desgaseificada com argônio durante2 minutos. Pd(PPh3)4 (10 mol%) é adicionado e a mistura é submetida à irra-diação de microondas (180°C) durante 5 minutos em um tubo bruto para for-necer éster etílico de ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético, que é usado sem outra purificação naEtapa B. MS calculada para C29H27F3NO5S (M+H+) 558,2, encontrada 558,3ETAPA D:
À solução de éster metílico de ácido {4-[4-(4-metóxi-fenil)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-acético da Etapa C éadicionado THF (1 mL) e uma solução de 1 M de LiOH em H2O (0,2 mL). Amistura é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida elaé acidificada com HCI a 1M (0,3 mL). EtOAc (20 mL) é adicionado e a cama-da orgânica é lavada com salmoura (10 mL). A camada orgânica é secada(MgSO4), filtrada, concentrada e purificado em HPLC de fase reversa (gradi-ente H20/MeCN) para fornecer o composto do título D1 como um sólidobranco: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).MS calculada para C27H23F3NO5S (M+H+) 530,1, encontrada 530,3.Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima,usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu-la I, como identificado na Tabela 4, são obtidos.
TABELA 4
<table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
<formula>formula see original document page 121</formula>
EXEMPLO Ε1:Ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (5-Bromo-2-metil-4-tiocarbamoirmetóxi-fenóxi)-acético 43 (50 mg, 0,14 mmol) e 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (40mg, 0,17 mmol) são dissolvidos em EtOH (1 mL) e aquecidos ao refluxo du-rante 2 horas. A mistura é resfriada, o precipitado resultante é filtrado e lava-do para fornecer éster etílico de ácido {5-bromo-2-metil-4-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético como um pó branco que é usado na Etapa Bsem outra purificação. MS calculada para C21H20BrN2O6S (M+H+) 507,1, en-contrada 506,9.
ETAPA B:
Éster etílico de ácido {5-bromo-2-metil-4-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético (26 mg, 0,053 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico(8 mg, 0,053 mmol) e carbonato de sódio (17 mg, 0,16 mmol) são dissolvi-dos em uma mistura de água (120 μL), etanol (90 μL) e 1,2-dimetóxietano(360 μL). A mistura é desgaseificada com argônio durante 2 minutos.Pd(PPh3)4 (10 mol%) é adicionado e a mistura é submetida à irradiação demicroondas (180°C) durante 5 minutos em um tubo bruto para fornecer ésteretílico de ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético bruto, que é usado diretamente na Etapa C. MS calculadapara C28H27N2O7S (M+H+) 535,2, encontrada 535,1.
ETAPA C:
À solução de éster etílico de ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético da Etapa A é adicionadoTHF (1 mL) e uma solução de 1 M de LiOH em H2O (0,2 mL). A mistura éagitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida ela é acidifi-cada com HCI a 1M (0,25 mL), EtOAc (10 mL) é adicionado e a camada or-gânica é lavada com salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtra-da, concentrada e purificada em HPLC de fase reversa (gradienteH20/MeCN) para fornecer o composto do título E1 como um sólido branco:1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,97(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (d, J= 8,8 Hz,2H), 6,55 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). MScalculada para C26H23N2O7S (M+H+) 507,1, encontrada 507,1.
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima,usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu-la I, como identificado na Tabela 5, são obtidos.
TABELA 5
<formula>formula see original document page 123</formula><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><formula>formula see original document page 126</formula>
EXEMPLO F1:
Ácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético.ETAPA A:
<formula>formula see original document page 126</formula>
Pó de cobre (19 mg, 0,29 mmol) é suspenso em tolueno (4 mL).lodo (0,8 mg, 0,0032 mmol) é adicionado e agitado em temperatura ambien-te até a cor marrom desaparecer (~ 10 minutos). Diiodometano (10,4 μΙ_,0,129 mmol) e éster metílico de ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-5-vinil-fenóxi}-acético (30 mg, 0,06 mmol, vide Exemplo D4)são adicionados e a mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas. Em se-guida ela é resfriada, filtrada e concentrada para fornecer éster metílico deácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético que é usado na Etapa B sem outra purificação. MS calculadapara C24H23F3NO4S (M+H+) 478,1, encontrada 478,1.
ETAPA B:
trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético é dissolvido em THF (1mL) e uma solução de 1 M de LiOH em H2O (0,2 mL) é adicionado. A mistu-ra é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida ela é aci-dificada com HCI a 1M (0,25 mL), EtOAc (10 mL) é adicionado e a camadaorgânica é lavada com salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4),filtrada, concentrada e purificada em HPLC de fase reversa (gradienteH20/MeCN) para fornecer o composto do título F1 como um sólido branco:1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,39 (s, 1H), 8,19 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,83(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,15
Éster metílico de ácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[4-(4-(s, 3Η), 0,91 (m, 2Η), 0,64 (m, 2Η). MS calculada para C23H2IF3NO4S(M+H+) 464,1, encontrada 464,0.
<formula>formula see original document page 127</formula>
EXEMPLO G1:
Ácido {5-etil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxij-acético.ETAPA A:
Éster metílico de ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-5-vinil-fenóxi}-acético (40 mg, 0,09 mmol) e 1,4-cicloexadieno (40μL_, 0,43 mmol) são dissolvidos em MeOH seco (5 mL). Paládio em carvãovegetal (10 mg) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura é filtrada e concentrada para fornecer éster me-tílico de ácido {5-etil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxij-acético que é usado na Etapa B sem outra purificação. MS calculadapara C23H23F3NO4S (M+H+) 466,1, encontrada 466,1.
ETAPA B:
Éster metílico de ácido {5-Etil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético é dissolvido em THF (1 mL) e uma soluçãode 1 M LiOH em H2O (0,2 mL) é adicionada. A mistura é agitada durante 1hora em temperatura ambiente. Em seguida ela é acidificada com HCI a 1M(0,25 mL), EtOAc (10 mL) é adicionado e a camada orgânica é lavada comsalmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada, concentrada e pu-rificada em HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) para fornecer ocomposto do título G1 como um sólido branco: 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,38 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98(s, 1 Η), 6,72 (s, 1 Η), 5,44 (s, 2Η), 4,63 (s, 2Η), 2,60 (q, J = 7,2 Hz, 2Η), 2,17(s, 3Η), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS calculada para C22H2IF3NO4S (M+H+)452,1, encontrada 452,1.
<formula>formula see original document page 128</formula>
EXEMPLO H1:
Ácido [4-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxij-acético.
ETAPA A:
Éster metílico de ácido (5-Ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 24 (40 mg, 0,17 mmol) e 4-bifenil-4-il-2-clorometil-tiazol 102 (48 mg,0,17 mmol) são dissolvidos em acetonitrila seco (5 ml_). Cs2CO3 (110 mg,0,34 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida ao refluxo durante 1 horapara fornecer éster metílico de ácido [4-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético, que é usado na Etapa B sem outra purifi-cação. MS calculada para C29H28NO4S (M+H+) 486,2, encontrada 486,1.
ETAPA B:
À solução de éster metílico de ácido [4-(4-Bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético da Etapa A é adicionado THF (1mL) e uma solução de 1 M LiOH em H2O (0,2 mL). A mistura é agitada du-rante 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida ela é acidificada comHCI a 1M (0,25 mL), EtOAc (10 mL) é adicionado e a camada orgânica élavada com salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada, con-centrada e purificada em HPLC de fase reversa (gradiente H20/MeCN) parafornecer o composto do título H1 como um sólido branco: 1H-RMN (400MHz,CDCI3) δ = 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 7,6Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,81(s, 1 Η), 6,38 (s, 1 Η), 5,43 (s, 2Η), 4,61 (s, 2Η), 2,26 (s, 3Η), 2,21 (m, 1 Η),0,97 (m, 2Η), 0,64 (m, 2Η). MS calculada para C28H26NO4S (Μ+Η+) 472,2,encontrada 472,1.
<formula>formula see original document page 129</formula>
EXEMPLO 11:
Ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico.ETAPA A:
O mercaptotiazol 119 (0,65 g, 2,49 mmols), o brometo 97 (0,55g, 1,66 mmols) e K2CO3 (0,28 g, 1,99 mmols) são suspensos em acetonitrilaseco (15 mL) em um tubo bruto. A mistura é agitada vigorosamente e aque-cida ao refluxo durante a noite. Em seguida a mistura reacional é resfriadapara a temperatura ambiente, filtrada e o solvente removido a vácuo. O res-tante é dissolvido em EtOAc e lavado com água duas vezes, a camada or-gânica é secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado por croma-tografia instantânea (sílica, gradiente de DCM/MeOH) para fornecer o éstermetílico de ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico como um óleo incolor.
ETAPA B:
THF (3 mL) e 1 N de LiOH (1 mL) são adicionados à soluçãoderivada da Etapa A. A mistura é agitada a 50°C durante 5 horas, em segui-da acidificada com 1 N de HCI (-1,5 mL). A mistura de reação é extraídacom DCM (3 mL), a camada orgânica é separada e concentrada a vácuo. Orestante é apreendido em DMSO (1 mL) e purificado em HPLC de fase re-versa (gradiente H20/MeCN) para fornecer o composto do título 11 como umsólido branco: 1H-RMN (600 MHz, CDCI3) δ = 7,96 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,66(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz,2Η), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2Η), 2,16 (s, 3Η), 2,14 (s, 3Η), 1,54 (s, 6Η). MS cal-culada para C24H25F3NO4S2 (M+H+) 512,1, encontrada 512,0.
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima,usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu-Ia I, como identificados na Tabela 6, são obtidos.
<table>table see original document page 130</column></row><table>
ENSAIO TRANSCRICIONAL
Ensaios de transfecção são usdos para avaliar a capacidade decompostos da invenção para modular a atividade transcricional dos PPARs.Em síntese, vetores de expressão para proteínas quiméricas contendo odomínio de ligação de DNA de levedura GAL4 fundido ao domínio de ligaçãode Iigante (LBD) de PPARô PPARa or PPARy são introduzidos por meio detransfecção transitória em células mamíferas, juntamente com um plasmídeorepórter onde o gene de Iuciferase está sob o controle de um sítio de ligaçãode GAL4. Em exposição a um modulador de PPAR, a atividade transcricionalde PPAR varia, e isto pode ser monitorado por mudanças em níveis de Iuci-ferase. Se as células transfectadas forem expostas a um agonista de PPAR,a atividade transcricional dependente de PPAR aumenta e os níveis de Iuci-ferase elevam-se.
Células de rim embriônico humano 293T (8x106) são semeadasem um frasco de 175 cm2 um dia antes do início do experimento em FBS a10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma a 1%, Meios DMEM. As célulassão colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e em seguida dissociação usan-do tripsina (0,05%; 3ml). A tripsina é inativada pela adição de meios de en-saio (DMEM, soro bovino fetal CA-dextrano (5%). As células são giradas eressuspensas para 170,000 células/ml. Uma mistura de transfecção deplasmídeo de expressão GAL4-PPAR LBD (1 μg), plasmídeo repórter deUAS-Iuciferase (1 μg), Fugene (relação de 3:1; 6 μΙ_) e meios livres de soro(200μg) foi preparada e incubada durante 15 a 40 minutos em temperaturaambiente. Misturas de transfecção são adicionadas às células para fornecer0,16M células/ml, e as células (50 μg /cavidade) são então colocadas emplacas tratadas com TC, base sólida, brancas 384. As células são tambémincubadas a 37°C, 5,0% CO2 durante 5 a 7 horas. Uma série de 12 pontosde diluições (diluições em série de 3 vezes) é preparada para cada compos-to de teste em DMSO com uma concentração de composto de partida de 10μΜ. O composto de teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade de célulasna placa de ensaio e as células são incubadas a 37°C, 5,0% CO2 durante 18a 24 horas. A Iise celular / tampão de ensaio de luciferase, Glo® Brilhante(25%; 25 μΙ; Promega), são adicionados a cada cavidade. Após um outraincubação durante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de luci-ferase é avaliada.
Valores de luminescência bruta são normalizados dividindo-ospelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados normali-zados são analisados e as curvas de resposta de dose são ajustadas usan-do programa de ajuste de gráfico Prizm. EC50 é definido como a concentra-ção na qual o composto elicia uma resposta que é meio caminho entre osvalores máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou percentual de eficácia) écalculada por comparação da resposta eliciada pelo composto com o valormáximo obtido para um modulador de PPAR de referência.
Compostos de Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido depatente. Os compostos da invenção preferivelmente têm uma EC50 paraPPAR6 e/ou PPARa e/ou PPARy, de menos que 5 μΜ, mais preferivelmentemenos que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 500 nm, mais preferi-velmente menos do que 100 nM. Os compostos da invenção preferivelmentetêm uma EC5O para PPARÔ que é menor que ou igual a PPARa que por suavez tem uma EC5O que é pelo menos 10 vezes menor que PPARy.
Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos sãoapenas para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou altera-ções considerando-os, serão sugeridas pelas pessoas versadas na técnica edevem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten-te citados aqui são pelo presente incorporados por referência para todos ospropósitos.

Claims (18)

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 133</formula>em quen é selecionado de 0, 1, 1, 2 e 3;p é selecionado de 0, 1, 2 e 3;Y é selecionado de O, S, NR7a é CR7aR7b; em que R7a e R7b sãoindependentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquHa;Z é selecionado de CR8aReb e S; em que R8a e R8b são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;W é selecionado de O e S;R1 é selecionado de —X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que X1 e X2 são indepen-dentemente selecionados de uma ligação e C1-4alquileno; e Rg e R10 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcoxi; ou R9e R10 juntamente com o átomo de carbono ao qual Rg e R10 são ligados for-mam C3-12cicloalquila; e R11 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cadaR2 é independentemente selecionado de halo, C1-6Salquila, C2-6alquenila, C1-4alcoxi, C1-4alquiltio, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6alcoxi, C2-6alquenila,C1-6alquiltio, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcoxi halo-substituído, -C(O)R14a e NR14aRub! em que R14a e R14b são independentemente selecio-nados de hidrogênio e C1-6alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênioe C1-6alquila;R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-6alquila, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5.13heteroarila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la de R5 e Re é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independente-mente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio,hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído,C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-ioarila, C5-13heteroarila, -XS(0)o-2R12, -XS(0)O-2XR13, -XNR12R12, -XNR12S(0)O-2R12, -XNR12C(O)R12, -XC(O)NR12R12, -XNR12C(O)R13, -XC(O)NR12^13, -XC(O)R13, -XNR12XR13 e-XOXR13; em que qualquer substituinte de arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila é também opcionalmente substituído com 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,C1-6alquíltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída e C1^alcoxi halo-substituído; em que X é uma ligação ou C1-6alquileno; R12 é selecionado dehidrogênio e C1-6alquila; e R13 é selecionado de C3-12Cicloalquila, C3-eheterocicloalquila, C6-Ioarila e C5-ioheteroarila; em que qualquer arila, hete-roarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é opcionalmente substituídocom 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, Ci-6alcóxi, C^alquila halo-substituída e Ci-6alcóxi halò-substituído;com a condição de que ou R5 ou Re, porém não ambos R5 e R6, devem serhidrogênio ou metila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, sol-vatos, isômeros e pró-fármacos deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que :η é selecionado de 0,1, 2 e 3;p é selecionado de 0,1 e 2;Y é selecionado de O e S;Z é selecionado de CR8 a R8b e S; em que R8a e R8b são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;W é selecionado de O e S;R1 é selecionado de -X1CR9R1OX2CO2R11,X1ScR9RioX2CO2Ri1 e -X1OCR9R1OX2CO2R11; em que X1 e X2 são indepen-dentemente selecionados de uma ligação e C1-4alquileno; e R9 e R1O são in-dependentemente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcoxi; ou R9e R10 juntamente com o átomo de carbono ao qual R9 e R10 são ligados for-mam C3-12cicloalquila; e Rn é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cadaR2 é independentemente selecionado de C1-6alquila, C2--6alquenila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6--10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C-6alcoxi, C1-6alquiltio, C1-6alcóxihalo-substituído, -C(O)R14a e NR14aRub; em que R14a e R14b são independen-temente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;R5 ê C6-10arila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-alquila, C1-6alcóxi,C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila, C5-13heteroarilae-XNR12R12; em que R12 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; eR6 é selecionado de hidrogênio e metila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é se-lecionado de -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H e -CR5R6CO2H; em que R5 e R6 são independentementeselecionados de hidrogênio, metila, metóxi e etóxi; ou R5 e R6 juntamentecom o átomo de carbono ao qual R5 e R6 são ligados formam ciclopentila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que cada R2é independentemente selecionado de metila, etila, ciclopropila, metóxi, fura-nila, fenila, piridinila, tienila, pirrolidinila e benzo[1,3]dioxolila; em que a refe-rida piridinila ou fenila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, metil-carbonila, dimetil-amino,metóxi, metóxi halo-substituído, metil-tio, etenila, hexenila e propilóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de:ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (±)-2-etóxi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (±)-2-metóxi-3-(443-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (2-metil--4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-ciclopropi^3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol--2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil·3-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido 3-(2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)^ropiôn^ácido 3-(2-ciclopropil-5-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 3-(5-ciclopropil-2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol--2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 3-(4-ciclopropil-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 2-metil-2-(3-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido (±)-2-metil-3-(4-{3-[4-(4-trÍfluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido (±)--3-(4-{3-[4-(4Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-butírico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]^ropóxi}-fenóxipropiônico; ácido 2-(2,3-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxiHenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (±)-2-etóxi-3-(2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propilsulfanil}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (3-metóxi-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; ácido(4-metóxi-3-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-acético; áci-do (±)-3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-2-etóxi-propiônico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico; ácido(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ií]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido(2-metil-4-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acéWácido (2-metil-4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético;ácido (4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido{2-metil-4-[2-(4-naftaien-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ii]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{3-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acétíácido (2-metil-4-{3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-propóxi}-fenóxi)-acético; ácido (4-{3-[4-(4-metóxi-fenii)-tiazol-2-il]-propóxi}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido {2-metil-4-[3-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-propóxi]-fenóxi}-acético;ácido (2-metil-4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético;ácido (2-metil-4-{4-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazoi-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{4-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{4-[4-(3-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-fenóxi)-acético; ácido (4-{4-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido {2-metil-4-[4-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-butóxi]-fenóxi}-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{2-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido {5-ciclopropil-2-metil-4-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-acético; ácido (5-ciclopropil-2-metil-4-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazoi-2-il]-etóxi}-fenóxi)-acético; ácido (3-{2-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {2-ciclopropil-3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (2-ciclopropil-3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido {4-ciclopropil-3-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenil}-acético; ácido (4-ciclopropil-3-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenil)-acético; ácido 2-metil-2-(4-{2-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-{4-[2-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-propiônico; ácido 2-metil-2-(4-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido {4,-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-trifluorometóxi-6-[4-(4-trifluorometil-fenilJ-tiazol^-ilmetóxil-bifenil-S-ilóxiJ-acético; ácido {4-metil-4'-metilsulfanil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-iacético; ácido {2-metil-4-[4-(4-trifÍuorometil-fenil)-tiazoi-2-ilmetóxi]-5-vinil-fenóxij-acético; ácido {5-hex-1-enil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-furan-3-il-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-propóxi-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acétrc^ácido {3,-cloro-4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxiJ-acético; ácido {5-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4'-acetil-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4'-dimetilamino-4-metil-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-b^ilóxij-acético; ácido {2-etil-5-tiofen-2-il-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {4-metil-4'-metilsulfanil-6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {3'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {2-metil-5-pirrolidin-1 -il-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; áci-do (±)-(4'-metóxi-4-metil-6-{1-[4-(4-trif Iuorom3-ilóxi)-acético; cido (^-metóxi^-metil-e^-K-í^trifluorometil-feniO-tiazol^-il]-etóxi}-bifenil-3-ilóxi)-acético; ácido (2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-etóxi}-5-vinil-fenóxi)-acético; ácido {4'-metóxi-4-metil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido {4'-metóxi-6-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4-metil-bifenil-3-ilóxi}-acético; ácido [4'-metóxi-4-metil-6-(4-p-tolil-tiazol-2-ilmetóxi)-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido {6-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol^-ilmetóxiJ^^metóxi^-metil-bifenil-S-ilóxiJ-acético; ácido {6-[4-(4-dietilamino-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4'-metóxi-4-metil-bifenil-3-iloxi}-acetico;ácido {6-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4'-metóacético; ácido [6-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-4'-metóxi-4-metil-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido [4'-metóxi-4-metil-6-(4-naftalen-2-il-tiazol-2-ilmetóxi)-bifenil-3-ilóxi]-acético; ácido {4'-metóxi-6-[4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-4-metil-bifenil-3-ilóxi}-acético; cido {5-ciclopropil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido {5-etil-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-acético; ácido [4-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilmetóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-etóxi}-fenóxi)-2-metil^ropie ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfanil]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico.
6. Método para tratar uma doença ou distúrbio em um animalem que a modulação de atividade de PPAR pode prevenir, inibir ou melhorara patologia e/ou sintomalogia da doença, cujo método compreende adminis-trar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado de PPARa, PPAR5 e PPARy.
8. étodo de acordo com a reivindicação 7, em que a atividadede PPAR é tanto PPARa e PPAR6.
9. étodo de acordo com a reivindicação 6, em que a doençaou distúrbio é selecionado do tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipi-demia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia,insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença car-diovascular, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação, artrite, câncer,anorexia, anorexia nervosa, bulimia, Mal de alzheimer, distúrbios da pele,doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doença do intestino irritável, co-lite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e SíndromeX.
10. Método de acordo com a reivindicação 6 em que a doençaou distúrbio é selecionado da Síndrome de emaciação por HIV, enfermidadecrítica a longo prazo, massa muscular diminuída e/ou força muscular, massacorporal magra diminuída, manutenção de força e função muscular no idoso,resistência muscular diminuída e função muscular, e fragilidade no idoso.
11. Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindi-cações de 1 a 5, na fabricação de um medicamento para tratar uma doençaem um animal em que a atividade de PPAR contribui para a patologia e/ousintomalogia da doença.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado de PPARa, PPARÔ e PPARy.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a atividadede PPAR é tanto PPARa and PPARÔ.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das reivindicações de-1 a 5, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis.
15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composiçãofarmacêutica, compreendendo: 1) um composto de açordo com qualquer dasreivindicações de 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado de:a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e Miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e-xemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfata-se-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintasecinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; Iigantes de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido-res de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exendina-4e miméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil peptidase IV tal comoDPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um rompedor deAGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglita-zona, ou ácido (R)-1-{4-[5Tmetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, um agonista de PPARydo tipo não-glitazona por exemplo, GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos tal como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pita-vastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina,fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidoresde esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesoid X) e Iigantes de LXR (re-ceptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas de receptor de canabinóide;d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de Ioop talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzimaconversora de angiotensina (ACE) tal como benazeprila, captoprila, enalapri-la, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila etrandolaprila; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal comodigoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan,terteo-tiorfan, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; InibidoresACE/NEP tal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas de an-giotensina II tal como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisar-tan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tal como aliski-ren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de recep-tor β-adrenérgico tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, meto-prolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tal comodigoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tal comoamlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipi-na, nisoldipina e verapamila; antagonistas de receptor de aldosterona; e ini-bidores de sintase de aldosterona;e) um composto de aumento de HDL;f) um modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® eKT6-971;g) análogos de Apo-Al e miméticos;h) inibidores de trombina tal como Ximelagatran;i) inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;j) inibidores de agregação de plaqueta tal como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;l) um agente químioterapêutico tal como inibidores de aromatasepor exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos dimi-nuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosina cinasereceptora de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; em) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserod, maleato dehidrogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetron;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável deste; eopcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,ou uma combinação de acordo com a reivindicação 15, para o tratamento ouprevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, ar-trite, câncer, Mal de alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, dis-túrbios oftálmicos, doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença do intes-tino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tole-rância à glicose prejudicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão im-plicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Preju-dicado (IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Pre-judicada (IFG), e Síndrome-X.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10 ou uma combinação de acordo com a reivindicação 11, para uso comoum medicamento.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14 ou uma combinação de acordo com a reivindicação 15, para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hiper-colesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto domiocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade,inflamação, artrite, câncer, Mal de alzheimer, distúrbios da pele, doenças respirató-rias, distúrbios oftálmicos, doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença do intes-tino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância àglicose prejudicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal comodiabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância àglicose prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.
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