BRPI0706790A2 - composto de amina trissubstituìda - Google Patents

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BRPI0706790A2
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Yoshinori Nakamura
Norimitsu Hayashi
Takanori Higashijima
Hotoshi Kubota
Kozo Oka
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

COMPOSTO DE AMINA TRISSUBSTITUìDA em que, Y é um grupo metileno, e outros; A é um grupo heterocíclico opcio- nalmente substituído, e outros; B é um grupo fenila opcionalmente substituído, e outros; R^1^ é um grupo alquila opcionalmente substituído, e outros; e é um grupo amino opcionalmente substituído, e outros; R^1^ ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora contra proteína de transferência de éster de colesterila (CETP), assim sendo útil para profilaxia e/ou tratamento de doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia, e outras.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTODE AMINA TRISSUBSTITUÍDA".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto tendo uma ativi-dade inibidora contra proteína de transferência de éster de colesterila(CETP) e mostrando uma atividade de aumento do nível de colesterol HDL euma diminuição do nível de colesterol LDL, assim sendo útil para profilaxiae/ou tratamento de doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
Hipercolesterolemia, especialmente nível de soro alto de coleste-rol de lipoproteína de densidade baixa (LDL), foi revelada ser um fator derisco de doenças arterioscleróticas por várias pesquisas epidemiológicas. Defato, fármacos capazes de diminuir nível de colesterol LDL tais como inibido-res de 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductase foram usa-dos com a meta de impedir doenças de artéria coronária, e demonstrou teralguns benefícios em muitos testes clínicos de grande escala. Porém, seuefeito preventivo em doenças coronárias está até certo ponto limitado, e ain-da não é satisfatório o bastante.
Recentemente, baixo nível de soro de colesterol de lipoproteínade densidade alta (HDL) foi revelado ser um fator de risco potente de doen-ças arterioscleróticas por várias pesquisas epidemiológicas e testes clínicosde grande escala. HDL é conhecida ter vários efeitos antiarterioscleróticos eatenção está focalizada na potencialidade de fármacos para diminuir o nívelde colesterol HDL como um meio para prevenção ou tratamento de doençasarterioscleróticas. Porém, não há nenhum fármaco que possa ser usado deuma maneira satisfatória para este propósito. Fibratos e inibidores HMG-CoAreductase têm apenas atividade baixa de aumentar o nível de colesterol H-DL; derivados de ácido nicotínico podem aumentar o nível de colesterol HDLsignificativamente, mas tem problemas de tolerância sérios. Conseqüente-mente, tem tido uma demanda por um agente bem tolerado que possa signi-ficativamente elevar o nível de colesterol HDL, assim impedindo ou inverten-do a progressão de aterosclerose.É conhecido que muitas proteínas estão envolvidas no meca-nismo de regulação para catabolismo de várias lipoproteínas. Entre elas, opapel da proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) começou aatrair a atenção. CETP é uma proteína responsável pela transferência deéster de colesterila (CE) e triglicerídeo entre as lipoproteínas, e medeia atransferência de CE de HDL para LDL ou para lipoproteína de densidademuito baixa (VLDL). Conseqüentemente, atividade de CETP afeta grande-mente a composição de lipídio em partículas de lipoproteína. Por exemplo, éconhecido que administração de um anticorpo mono-clonal neutralizante ati-vo contra CETP para coelho ou hamster eleva o nível de colesterol HDL ediminui o nível de colesterol LDL. Além disso, seres humanos tendo ativida-de de CETP diminuída ou eliminada devido à mutação de gene mostra nívelde colesterol HDL elevado no sangue e nível de colesterol LDL diminuído nosangue. Por outro lado, é conhecido que camundongos transgênicos e ratosfeitos para expressar CETP mostram nível de colesterol HDL diminuído enível de colesterol LDL elevado. Desse modo, é considerado que CETPgrandemente contribua para a regulação de lipídios do soro, e assim afetan-do a alteração de perfil de lipídio do soro tal como diminuição do nível decolesterol HDL e aumento do nível de colesterol LDL. Conseqüentemente, éassumido que um valor alto de atividade de CETP induziria arteriosclerose.
De fato, atividade de CETP varia, dependendo das espécies a-nimais. É conhecido que, lesões arterioscleróticas são facilmente formadaspor carga de colesterol em animais com atividade de CETP alta tais comocoelhos, enquanto tais lesões dificilmente ocorrem em animais com baixaatividade de CETP tais como ratos. Além disso, é confirmado que supressãocontínua da atividade de CETP por administração de oligodeoxinuclotídeoanti-sentido resultou em efeitos tais como aumento do nível de colesterolHDL do sangue e redução em lesões arterioscleróticas em coelhos alimen-tados com colesterol.
Os achados acima indicam que a atividade de CETP está emcorrelação negativa com colesterol HDL, e que inibição da atividade deCETP diminuiria o grau de risco para doenças arterioscleróticas. É esperado,portanto que os compostos capazes de inibir atividade de CETP possambloquear transferência de colesterol de HDL para LDL ou VLDL, e assimaumentando o colesterol HDL que tende a impedir arteriosclerose enquantodiminuindo o colesterol LDL que tende a promover arteriosclerose. Dessemodo, tais compostos podem servir como um agente preventivo ou terapêu-tico útil para doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia e po-dem fornecer tratamento médico eficaz pela primeira vez.
Exemplos de compostos tendo atividade inibidora de CETP in-cluem derivados de tetraidroquinolina. Vide, folheto de Publicação Interna-cional do PCT WOOO/17164, folheto de Publicação Internacional do PCTWOOO/17165 e folheto de Publicação Internacional do PCT WOOO/17166.
Porém, estes compostos têm defeitos. Isto é, eles são fracamen-te solúveis em água e não podem ser absorvidos o bastante in vivo, um nívelde sangue suficiente para ter efeito medicinal quase não pode ser alcançadoaté mesmo quando administrado como uma formulação usual para adminis-tração oral. Vide, W003/63868.
Conseqüentemente, tem sido demandado descobrir um compos-to novo que elimina os defeitos supracitados e estudos intensivos têm sidofeitos sobre compostos do tipo dibenzilamina, e outros. Vide, folheto de Pu-blicação Internacional do PCT W005/100298, folheto de Publicação Interna-cional do PCT W004/020393, folheto de Publicação Internacional do PCTWO 06/056854 e JP 2003-221376 A.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos tendo uma atividadeinibidora excelente contra CETP, assim úteis para profilaxia e/ou tratamentode doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia.
Os presentes inventores estudaram intensivamente a fim de al-cançar os objetivos supracitados, e descobriram um composto tendo umaatividade inibidora contra CETP e mostrando uma atividade de aumentar onível de colesterol HDL e uma atividade de diminuir o nível de colesterol L-DL, e realizaram a presente invenção.MELHORES MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção fornece as modalidades a seguir:
1. Um composto da fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que, Y é um grupo metileno opcionalmente substituído por um/uns subs-tituinte(s) selecionado(s) de um grupo alquila e um grupo oxo, ou uma liga-ção simples;
A é (i) um grupo selecionado de um grupo alquinila opcionalmen-te substituído, um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo hidróxi, umgrupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente subs-tituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi op-cionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, umgrupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla op-cionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituí-do, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfi-nila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente subs-tituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla op-cionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, umgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxi substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituídopor grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, um grupo óxi substituído por grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, e um grupo carbonila substituído por grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído;
(ii) um grupo homocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes independentemente selecionados dos grupos como definidosacima em (i); ou
(iii) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes independentemente selecionados dos grupos como definidosacima em (i);
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substitu-intes independentemente selecionados dos grupos a seguir: um grupo alqui-nila opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi,um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmen-te substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo al-cóxi opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substitu-ído, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamo-íla opcionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcional-mente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um gruposulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmentesubstituído, um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxisubstituído por grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo car-bonila substituído por grupo homocíclico opcionalmente substituído, um gru-po heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxi substituído porgrupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituí-do por grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e um grupo alquileno;em que o dito grupo alquileno pode ter 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e tambémopcionalmente pode ter um/uns substituinte(s);
R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído; em que o grupo alquila também pode ser opcionalmente substi-tuído por um/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo homocíclicoopcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituí-do;
R2 é um grupo selecionado de um grupo alquinila opcionalmentesubstituído, um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo hidróxi, umgrupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente subs-tituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi op-cionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, umgrupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla op-cionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituí-do, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfi-nila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente subs-tituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla op-cionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, umgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo oxo substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituídopor grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, e um grupo carbonila substituído por grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto da modalidade 1 acima em que o grupo homocícli-co é um grupo cicloalquila, um grupo fenila ou um grupo naftila;
o grupo heterocíclico é um grupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila,oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila,oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazoli-la, piridila, imidazopiridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pir-rolidinila, piperidila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila,piperazinila, triazinila, oxotriazinila, piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzo-tiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazo-lila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila,quinoxalinila, indolizinila, diidroindolila, indolila, quinolizínila, naftíridinila, pu-rinila, pteridinila, dibenzofuranila, benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenan-tridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, he-xaidroazepinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila,oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila, diidrooxazinila, diidropirazolila, imida-zopiridila, diidropirazinila, tetraidroquinolila, benzotienila, diidrooxazolila, oxa-tiadiazolila, diidrooxazolila ou tetraidroquinolila;um/uns substituinte(s) para um grupo alquila opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo al-quenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmente substituí-do, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo alcoxicarboni-Ia opcionalmente substituído, um grupo càrbamoíla opcionalmente substituí-do, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituído, um grupo alquilsul-fanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupoamino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substi-tuído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído por grupo homo-cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo carbonila substituído por grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo fenila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmentesubstituído ou um grupo alquileno opcionalmente substituído é/são 1 a 5grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:
um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo hidróxi; umgrupo nitro; um grupo carboxila; um grupo oxo; um grupo tioxo; um gruposulfo; um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, á-tomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- oudialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonilaopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo carbamoíla; um grupo mono- ou dialquilcarba-moíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoilóxi opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituí-do por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicar-bonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo dehalogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquila-mino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfinila opcionalmen-te substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupoalcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfoli-nila; um grupo mono- ou dialquilsulfamolila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoamino; um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupomono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono-ou dialquilsulfamoilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomode halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialqui-lamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo homocíclico selecionado de um grupo cicloalqui-la, um grupo fenila e um grupo naftila; um grupo óxi substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo carbonila substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo heterocíclico selecionado de umgrupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazoli-la, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopiridila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-lila, benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolíla e tetraidro-quinolila; um grupo óxi substituído pelo grupo heterocíclico como definidoacima; um grupo carbonila substituído pelo grupo heterocíclico como defini-do acima; e um grupo das formulas:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que X1 e X3 são cada independentemente CH2, NH, O, S1 SO ou SO2; X2e X5 são cada independentemente CH2, O, S, SO ou SO2; X4 é NH, O, S, SOou SO2; X6 e X7 são cada independentemente O ou S; X8 é S ou SO; e n, o,p, q e r são cada independentemente um número inteiro de 1 a 4, e tambémcada um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados dos grupos a seguir: átomo de halogênio, grupocarboxila, grupo hidróxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupo alquila,grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila, grupomorfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialcanoíla,grupo alcoxialcanoíla, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicarbonila,grupo benziloxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo mono- ou di-alquilcarbamoíla, grupo mono- ou dialquilsulfamoíla, grupo àlquilsulfonila egrupo tetrazolila;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto da modalidade 2 acima em que A é um grupo deuma fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
A1 é um grupo fenila, naftila, pirimidinila, piridazinila, piridila, tria-zolila, tetrazolila, oxadiazolila, diidropirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila,diidrooxazinila, imidazolila, pirazolila ou diidropirazinila;
A2 é um grupo carboxila; um grupo ciano; um grupo nitro; umgrupo alquila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de umgrupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila,um grupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo hidroxialcóxi, um grupo car-boxialcóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo alquilsulfonila, um grupo al-quilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupomono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureído opcio-nalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, um grupo di-alquildioxolanila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxila,um grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, e um gru-po morfolinila; um grupo alquenila opcionalmente substituído por grupo car-boxila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo selecionadode um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alcoxi-carbonila, um grupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo hidroxialcóxi, umgrupo carboxialcóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo alquilsulfonila, umgrupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, um gru-po dialquildioxolanila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído porgrupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila,e um grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo hidroxicarbami-midoíla; um grupo alquilsulfanila; um grupo alquilsulfonila opcionalmentesubstituído por grupo carboxila; um grupo mono- ou dialquilamino opcional-mente substituído por grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcóxi ou grupomono- ou dialquilamino; um grupo morfolinila opcionalmente substituído porgrupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila;um grupo tiomorfolinila opcionalmente oxidado; um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por um grupo selecionado de um grupo alquila, grupoalcanoíla e grupo hidroxialcanoíla; um grupo pirrolidinila opcionalmente subs-tituído por grupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alco-xicarbonila; um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxi-la, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila; um grupotetrazolila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila,grupo carboxialquila ou grupo morfolinilalquila; um grupo oxodiidrooxadiazoli-la; um grupo pirimidinila; ou um grupo tetraidropiranila;
R1 é um grupo de uma fórmula:
-R11-R12,
em que
R11 é um grupo alquileno;
R12 é um/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo fenila,piridila, pirimidinila, piridazinila, furila, tienila, triazolila, tetrazolila, oxadiazoli-la, diidropirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, díidrooxazinila,diidropirazinila e pirazoliia;
em que o(s) dito(s) substituinte(s) pode(m) ser opcionalmentesubstituído(s) por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados deátomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoí-la, grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, grupo alquila, grupo alcóxi, grupo hi-dróxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- ou dialquilamino,grupo alcanoíla, grupo alquilsulfanila, grupo tetrazolila e grupo diidrooxazoli-la; e também cada um do dito grupo alquila, grupo alcóxi, grupo mono- oudialquilamino, grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, grupo alcanoíla e grupoalquilsulfanila independentemente pode ser opcionalmente substituído por 1a 5 substituintes independentemente selecionados de átomo de halogênio,grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo amino, grupo morfolinila, grupo piperidila,grupo pirrolidinila, grupo piperazinila, grupo alquilpiperazinila e grupo alca-noilpiperazinila;
R2 é um átomo de halogênio;
um grupo hidróxi;
um grupo ciano;
um grupo nitro;
um grupo carboxila;
um grupo sulfo;
um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo car-boxila ou grupo alcoxicarbonila;
um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupomono- ou dialquilcarbamoíla, um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxi pode seropcionalmente substituído por grupo fenila, grupo carboxila ou grupo hidró-xi), um grupo alcanoíla, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, umgrupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um amino, um grupo mono- oudialquilamino opcionalmente substituído por grupo carboxila ou grupo alcóxi,um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureí-do opcionalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, umgrupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo pirroli-dinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxi-la, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarboni-Ialquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperidila opcionalmente substituí-do por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupo piperidila opcio-nalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, umgrupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, um grupohexaidroazepinila, um grupo morfolinila, e um grupo piperidilóxi opcional-mente substituído por grupo alquila;
um grupo alquenila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo carboxila, um gru-po benziloxicarbonila e um grupo tetrazolila;
um grupo alquenilóxi opcionalmente substituído por grupo car-boxila;
um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilaou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupoalcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um gru-po pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substi-tuído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo car-boxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;
um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupofenila;
um grupo carbamoíla;
um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituí-do por um grupo selecionado de um grupo carboxila, um grupo morfolinila eum grupo alcóxi;
uma hidroxicarbamimidoíla;
um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila e grupo mono- ou dialquilcar-bamoíla;
um grupo alquilsulfinila;
um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila e grupomono- ou dialquilcarbamoíla;
um grupo amino;
um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído porum grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um gru-po hidróxi, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazoli-la, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito gru-po mono- ou dialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o ditogrupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupoformila ou grupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, umgrupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, umgrupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituídopor grupo carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoila-mino, um grupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupomorfolinila, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carbo-ximetila, um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído porgrupo alcóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinilaopcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, umgrupo pirrolidinila opcionalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou car-boxialquila, um grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupo piperi-dila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila,um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquilaou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcionalmente substituído porgrupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um grupo pirimidinila, um grupopiridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, umgrupo oxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupo oxati-adiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupo pirrolidinilcar-bonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, um grupo piperidilóxiopcionalmente substituído por grupo alquila e um grupo morfolínilcarbonila;
um grupo alcanoilamino opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo carboxila e grupo amino;
um grupo mono- ou dialquilcarbamoilamino opcionalmente subs-tituído por grupo alcóxi;
um grupo morfolinilcarbonilamino;
um grupo sulfamolila;
um grupo mono- ou dialquilsulfamolila;
um grupo alcanoíla opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupoalcóxi, grupo mono- ou dialquilamino e grupo morfolinila; ou
um grupo cíclico selecionado de um grupo cicloalquila, fenila,naftila, tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazo-lila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopirídila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-lila, benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolila e tetraidro-quinolila;
em que o dito grupo cíclico pode ser opcionalmente substituídopelos grupos a seguir: um átomo de halogênio, um grupo alcoxialquila, umgrupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio, umgrupo mono- ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcó-xi, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, umgrupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo carboxialquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, umgrupo alcanoíla, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, umgrupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ben-ziloxicarbonila, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dial-quilcarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilsulfamolila, um grupo alquilsulfo-nila e um grupo tetrazolila;
em que os substituintes definidos como acima podem tambémser substituídos por um/uns substituinte(s) selecionado(s) dos grupos a se-guir:
um átomo de halogênio, um grupo alcoxialquila, um grupo alquilaopcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio, um grupo mono-ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcóxi, um grupocarboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo alqui-la, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, um grupo carbo-xialquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, um grupo alcanoí-Ia, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, um grupo alcóxi, umgrupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, umgrupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, umgrupo mono- ou dialquilsulfamolila, um grupo alquilsulfonila e um grupo te-trazolila,
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto da modalidade 1 acima em que Y é um grupo meti-Ieno opcionalmente substituído por um/uns substituinte(s) selecionado(s) deum grupo alquila e um grupo oxo, ou uma ligação simples;
A é um grupo de uma fórmula:
-A1-A2;
em que
A1 é um grupo heterocíclico ou um grupo homocíclico;
A2 é um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcional-mente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo nitro, um grupo hidróxi,um grupo ciano, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupoheterocíclico opcionalmente substituído, um grupo alcóxi substituído, um á-tomo de halogênio, um grupo amino substituído por 1 a 2 substituintes, ouum átomo de hidrogênio;
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo al-quilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmen-te substituído, um grupo amino substituído por 1 a 2 substituintes, um grupohidróxi, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloal-cóxi opcionalmente substituído, um grupo carboxila, um grupo cicloalquilaopcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído,um grupo alquila opcionalmente substituído, e um grupo alcóxi opcionalmen-te substituído;
R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído porum grupo heterocíclico ou um grupo alquila substituído por um grupo homo-cíclico; em que o dito grupo heterocíclico, grupo homocíclico ou grupo alquilapode também ter um/uns substituinte(s);
R2 é um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um gru-po alquilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcio-nalmente substituído, um grupo ciano, um grupo alquenila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, umgrupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo óxi opcionalmentesubstituído por grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hi-dróxi, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo homocí-clico opcionalmente substituído, um grupo oxo opcionalmente substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo alquila opcionalmen-te substituído ou um grupo nitro;
contanto que quando Y for um grupo metileno e A2 for um átomode halogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo hidróxi ouum grupo ciano, então R2 não seja um grupo alquila opcionalmente substitu-ído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcio-nalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes,
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto da móplalidade 4 acima em que Y é um grupo meti-leno opcionalmente substituído por um/uns substituinte(s) selecionado(s) deum grupo alquila e um grupo oxo;
A1 é um grupo heterocíclico;
A2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi substituído, um átomo dehalogênio, um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, ou um átomo de hidrogênio;
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogê-nio, um grupo hidróxi, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, umgrupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo piperidila opcional-mente substituído, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupoalquila opcionalmente substituído e um grupo alcóxi opcionalmente substituído;
R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituídopor um grupo fenila que é substituído por 1 a 2 grupos selecionados inde-pendentemente de um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 á-tomos de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3átomos de halogênio e um grupo ciano;
R2 é um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substi-tuintes, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído,um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo óxi substituídopor grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidróxi, umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo homocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo óxi substituído por grupo homocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo hidroxialquila ou um grupo nitro,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto da modalidade 5 acima em que o grupo homocícli-co é um grupo cicloalquila, um grupo fenila ou um grupo naftila;
o grupo heterocíclico é um grupo tienila, furíla, pirrolila, pirrolinila,oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila,oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazoli-la, piridila, imidazopiridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pir-rolidinila, piperidila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila,piperazinila, triazinila, oxotriazínila, piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzo-tiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazo-lila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila,quinoxalinila, indolizinila, diidroindolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, pu-rínila, pteridinila, dibenzofuranila, benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenan-tridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, he-xaidroazepinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila,oxiranila, diidropirímidinila, oxazolinila, diidrooxazinila, diidropirazolila, imida-zopiridila, diidropirazinila, tetraidroquinolila, benzotienila, diidrooxazolila, oxa-tiadiazolila, diidrooxazolila ou tetraidroquinolila;
um/uns substituinte(s) para um grupo alquila opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo al-quenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmente substituí-do, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo alcoxicarboni-la opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituí-do, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituído, um grupo alquilsul-fanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupoamino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substi-tuído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído por grupo homo-cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo carbonila substituído por grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo fenila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmentesubstituído ou um grupo alquileno opcionalmente substituído é/são 1 a 5grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:
um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo hidróxi; um"grupo nitro; um grupo carboxila; um grupo oxo; um grupo tioxo; um gruposulfo; um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, á-tomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- oudialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonilaopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo carbamoíla; um grupo mono- ou dialquilcarba-moíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoilóxi opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituí-do por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicar-bonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo dehalogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquila-mino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfinila opcionalmen-te substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupoalcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfoli-nila; um grupo mono- ou dialquilsulfamolila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoamino; um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupomono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono-ou dialquilsulfamoilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomode halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialqui-lamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo homocíclico selecionado de um grupo cicloalqui-la, um grupo fenila e um grupo naftila; um grupo óxi substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo carbonila substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo heterocíclico selecionado de umgrupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazoli-la, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopiridila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidiníla, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, íiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-lila, benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolila e tetraidro-quinolila; um grupo óxi substituído pelo grupo heterocíclico como definidoacima; um grupo carbonila substituído pelo grupo heterocíclico como defini-do acima; e um grupo das fórmulas:
em que X1 e X3 são cada independentemente CH2, NH1 O, S, SO ou SO2; X2e X5 são cada independentemente CH2, O, S, SO ou SO2; X4 é NH, O, S, SOou SO2; X6 e X7 são cada independentemente O ou S; X8 é S ou SO; e n, o,p, q e r são cada independentemente um número inteiro de 1 a 4, e tambémem que cada um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído por 1a 3 substituintes selecionados dos grupos a seguir: átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo hidróxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila,grupo morfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialca-noíla, grupo alcoxialcanoíla, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicar-bonila, grupo benziloxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo mono-ou dialquilcarbamoíla, grupo mono- ou dialquilsulfamoíla, grupo alquilsulfoni-Ia e grupo tetrazolila;
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto da modalidade 6 acima em que A1 é um grupo pi-rimidinila ou um grupo piridila;
A2 é (a) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo piperi-dila e um grupo morfolinila, respectivamente opcionalmente substituído porum/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, um grupo car-boxialquila e um grupo alquila;
(b) um grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado de umgrupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi e um grupo ciano;
(c) um átomo de halogênio;
(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo carboxialquila, um gru-po hidroxialquila, um grupo alquila, um grupo alcoxialquila e um grupo ami-noalquila opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;
(e) um átomo de hidrogênio;
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo hidróxi,grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio egrupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo benzila substituídopor 1 a 3 grupos independentemente selecionados de um grupo alcóxi op-cionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alquilaopcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e um grupo ciano;
R2 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo al-coxialquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalquilcarbonila, um grupo alquilcarbamoíla, um grupo carboxialquila, um gru-po cicloalquilalquila substituído por grupo carboxialquila, um grupo hidroxial-quila, um grupo carboxialcoxicarbonila, um grupo carboxidiidrooxazolila, umgrupo carboxialquilcarbonila, um grupo fenilalquila, um grupo alcoxialcoxi-carbonila, um grupo alcoxialquilcarbonila, um grupo alquila substituído porgrupo piperidila, um grupo piperidilalquila substituído por grupo carboxialqui-la, e um grupo alquila substituído por fenila que é opcionalmente substituídapor 1 a 2 grupos alquila (o dito grupo alquila pode opcionalmente ser substi-tuído por 1 a 3 átomos de halogênio);
em que o dito grupo alquila ou grupo alcóxi pode também ser opcionalmentesubstituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dos grupos aseguir:
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilaou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupoalcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um gru-po pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substi-tuído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo car-boxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;
(b) um átomo de halogênio;
(c) um alcóxi opcionalmente substituído por um grupo seleciona-do do grupo carboxila, grupo cicloalquila e grupo alcóxi;
em que o dito grupo cicloalquila ou grupo alcóxi pode ser opcio-nalmente substituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dosgrupos a seguir:
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-Ia, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicaroboni-la ou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por gru-po alcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila op-cionalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, umgrupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmentesubstituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituí-do por grupo oxo, um grupo oxatiadíazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarboníla;
(d) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo alquila e grupo car-boxialquila,
em que o dito grupo alquila pode ser opcionalmente substituídopor 1 a 5 grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser substituído por grupo carboxila, alcoxicarbonilaou hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxi pode ser substituído porgrupo carboxila, formila ou hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquil-sulfanila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminos-sulfonila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmentesubstituído por carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfa-moilamino, um grupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído porgrupo morfolinila, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupocarboximetila, um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituídopor alcóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinilaopcionalmente substituído por alcoxicarbonila ou carboxila, um grupo pirroli-dinila opcionalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila,um grupo pirrolidinila substituído por oxo, um grupo piperidila opcionalmentesubstituído por alcoxicarbonila ou carboxila, um grupo piperidila opcional-mente substituído por alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, um grupo pipe-razinila opcionalmente substituído por alquila, um grupo hexaidroazepinila,um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolani opcionalmentesubstituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituí-do por grupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;
(e) um grupo hidróxi;
(f) um grupo óxi substituído por um grupo heterocíclico selecio-nado do grupo pirimidinila e grupo tetraidropiranila;
(g) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo morfolinila,pirimidinila, piperidila, piperazinila, pirazinila, tetrazolila, tienila, fúria, diidroi-soquinolila, piridila e pirrolila que é cada opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes independentemente selecionados do grupo pirimidinila, grupoalquila, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo mono- ou dialquilamino,grupo alcóxi, grupo fenila, grupo carboxila, grupo carbamoíla e grupo carbo-xialquila;
em que o dito grupo alcóxi ou grupo alquila pode ser opcional-mente substituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dosgrupos a seguir:
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupopiperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo car-boxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbo-nilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcionalmente subs-tituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um grupo pirimidinila,um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupoalquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, umgrupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupopirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, um grupopiperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila e um grupo fenilaopcionalmente substituído por grupo morfolinila;
(h) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substitu-intes independentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo alquilae grupo alcóxi;
em que o dito grupo alcóxi ou grupo alquila pode também seropcionalmente substituído por 1 a 5 grupos independentemente seleciona-dos dos grupos a seguir:
um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupo piperidila opcional-mente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopiperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila, um gru-po piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexai-droazepinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanilaopcionalmente substituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcio-nalmente substituído por grupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmentesubstituído por grupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente subs-tituído por grupo carboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituídopor grupo alquila e um grupo morfolinilcarbonila;
(i) um grupo oxo substituído por grupo cicloalquila;
(j) um grupo hidroxialquila; ou
(k) um grupo nitro;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto da modalidade 7 acima em que A1 é um grupo pi-rimidinila ou um grupo piridila;
A2 é (a) um grupo heterocíclico selecionado do grupo piperidila egrupo morfolinila que são cada opcionalmente substituídos por um/uns subs-tituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, grupo carboxialquila ou gru-po alquila;
(b) um grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado dogrupo carboxila, grupo hidróxi, grupo alcóxi e grupo ciano;
(c) um átomo de halogênio;(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados do grupo carboxialquila, grupo hidro-xialquila, grupo alquila, grupo alcoxialquila e grupo aminoalquila, respectiva-mente opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;
(e) um átomo de hidrogênio;
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados do grupo alquila opcionalmente substituídopor 1 a 3 átomos de halogênio e grupo alcóxi opcionalmente substituído por1 a 3 átomos de halogênio;
R1 é
R2 é (a) um grupo amirio opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo al-coxialquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalquilcarbonila, um grupo alquilcarbamoíla, um grupo carboxialquila, um gru-po cicloalquilalquila substituído por grupo carboxialquila, um grupo hidroxial-quila, um grupo carboxialcoxicarbonila, um grupo carboxidiidrooxazolila, umgrupo carboxialquilcarbonila, um grupo fenilalquila, um grupo alcoxialcoxi-carbonila, um grupo alcoxialquilcarbonila, um grupo alquila substituído porgrupo piperidila, um grupo piperidilalquila substituído por grupo carboxialqui-la e um grupo alquila substituído por grupo fenila que é opcionalmente subs-tituído por 1 a 2 grupos alquila (o dito grupo alquila pode ser opcionalmentesubstituído por 1 a 3 átomos de halogênio);
(b) um átomo de halogênio;
(c) um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo cicloalquila e um grupo alcóxi;
(d) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo alquila e grupo car-boxialquila;
(e) um grupo hidróxi;
(f) um grupo oxo substituído por um grupo heterocíclico selecio-nado de um grupo pirimidinila e um grupo tetraidropiranila;
(g) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo pirimidinila,piridila, morfolinila, piperidila, piperazinila, tetrazolila, diidroisoquinolila e pir-rolila que é cada opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo alquila, grupo alcóxi, grupo fenila, grupocarboxila, grupo carboxialcóxi e grupo carboxialquila;
(h) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substitu-intes independentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo alquilae grupo alcóxi;
(i) um grupo oxo substituído por grupo cicloalquila;
(j) um grupo hidroxialquila;
(k) um grupo nitro;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto da modalidade 8 acima em que A2 é um grupo a-mino substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de umgrupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxila; um grupomorfolinila opcionalmente substituído por grupo carboxila; um grupo alcóxisubstituído por um grupo selecionado do grupo carboxila, grupo hidróxi, gru-po alcóxi e grupo ciano; um grupo amino substituído por 1 a 2 grupos inde-pendentemente selecionados do grupo carboxialquila e grupo alquila;
B é um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo al-quila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
R1 é
R2 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo ci-cloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carboxialquila e um gru-po cicloalquilalquila substituídos por grupo carboxialquila;
(b) um grupo alcóxi;
(c) um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi;
(d) um grupo piridila opcionalmente substituído por um gruposelecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Um composto descrito em qualquer um dos exemplos No. 7,24, 75, 57, 13, 54, 12, 65, 63 e 64, ou um derivado farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
11. Um composto da fórmula (l-A):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
A11a é um grupo pirimidin-2-ila opcionalmente substituído ou umgrupo piridin-2-ila opcionalmente substituído;
R1a e R16 são independentemente um grupo ciano ou um grupoalquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
Anel E é um grupo fenila opcionalmente substituído;
F é um grupo cíclico opcionalmente substituído;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Um composto da fórmula (l-B):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
Za é N ou CH;
A21a é um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um gru-po alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcio-nalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo nitro, um grupo hidróxi,um grupo cia no, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupoheterocíclico opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmentesubstituído, um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmente substi-tuído por 1 a 2 substituintes, um grupo carbamoíla opcionalmente substituídopor 1 a 2 substituintes, um grupo carboxila ou um átomo de hidrogênio;
R1a é um grupo ciano ou um grupo alquila opcionalmente substi-tuído por 1 a 3 átomos de halogênio;
B' é um grupo selecionado independentemente de um grupo o-xo, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfanila opcio-nalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmente substituído, umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupo amino opcional-mente substituído por 1 a 2 substituintes, um grupo hidróxi, um grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo car-boxila, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo alcóxi opcio-nalmente substituído;
pA é um número inteiro de 0 a 3;
D é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo fenila, umgrupo pirimidinilóxi, um grupo tetrazolila ou um grupo oxazolidinila;
D' é um grupo selecionado independentemente de um átomo dehalogênio, um grupo alcoxialquila, um grupo alquila substituído por 1 a 5 á-tomos de halogênio, um grupo alcóxi substituído por 1 a 5 átomos de halo-gênio, um grupo alquenila, um grupo carbamoíla, um grupo cicloalquila, umgrupo mono- ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcó-xi, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, umgrupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo carboxialquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, umgrupo alcanoíla, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, umgrupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ben-ziloxicarbonila, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dial-quilcarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilsulíamolila, um grupo alquilsulfo-nila, um grupo tetrazolila, grupo benziloxialquila, um grupo cicloalquilalquila,um grupo benzilóxi, um grupo alcoxialcóxi, um grupo carboxialcóxi, um grupocarboxialquenila, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxialcoxialqui-la, um grupo morfolinila ou um grupo piridilalcóxi;
qA é um número inteiro de 0 a 3;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto da modalidade 12 acima em que
A21a é selecionado do grupo a seguir
(a) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo piperidila eum grupo morfolinila, respectivamente opcionalmente substituído por um/unssubstituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbo-nila, um grupo carboxialquila ou um grupo alquila;
(b) um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfinila, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;
(c) um átomo de halogênio;
(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo carboxialquila, um gru-po alcoxicarbonilalquila, um grupo alquilsulfonilalquila, um grupo alquilsulfini-lalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alquila, um grupo alcoxialquila ouum grupo amínoalquila opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;
(e) um átomo de hidrogênio;
(f) um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfinila, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;
(g) um grupo carboxila;
(h) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por um gru-po carboxialquila; ou
(i) um grupo alquenila substituído por um grupo selecionado deum grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquilsulfinila, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;
(j) um grupo morfolinila;
(k) um grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupocarboxila ou um grupo carboxialquila;
B1 é um grupo selecionado independentemente de um grupo o-xo, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1a 3 átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo ciclo-alquila, um grupo alcoxialquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo alquilsulfanilaopcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alquil-sulfinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto da modalidade 13 acima em queA21a é um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 2 gru-pos selecionados de um grupo carboxila, um átomo de halogênio, um grupoalcoxicarbonila, um grupo alcoxila, um grupo hidróxi, um grupo mono- oudialquilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo ciano, um grupo tetrazolila,um grupo alquilsulfonila e um grupo alquilsulfanila; um grupo alquila opcio-nalmente substituído por 1 a 2 grupos selecionados de um grupo carboxila,um átomo de halogênio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alcoxila, umgrupo hidróxi, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo alquilsulfinila, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila e um grupo alquil-sulfanila; um grupo morfolinila; um grupo carboxila ou um grupo carboxipipe-ridinila;
B1 é um grupo selecionado independentemente de um átomo dehalogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos dehalogênio ou um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos dehalogênio;
D' é um grupo selecionado independentemente de um grupo al-cóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquilsulfanila, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo alquenila, um grupo alquila opcionalmente substituídopor 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, umgrupo carboxialcóxi, um grupo carboxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila,um grupo oxo, um grupo cicloalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo al-coxialquila, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, umgrupo alquilcarbonilamino, um grupo morfolinila ou um grupo carboxialcoxi-alquila;
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto da modalidade 14 acima, em que Za é um N, ouum derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto da modalidade 14 acima, em que R1a é um grupoalquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, ou um de-rivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto da modalidade 14 acima, em que D é um grupofenila, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto da modalidade 14 acima, em que D1 é um gruposelecionado independentemente de um átomo de halogênio, um grupo alcóxiou um grupo alquila, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mes-mo.
19. Composto da modalidade 14 acima, em que A21a é um grupomorfolinila ou um grupo alcoxila substituído por um grupo carboxila, ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Um composto descrito em qualquer um dos exemplos No.91,94, 96, 112, 114, 118 a 123, 131, 133, 136, 138 a 140, 142 a 153, 158 a163, 165 a 169, 173 a 177, 179 a 182, 185, 186, 190 a 194, 198, 203, 208 a216, 218 a 223, 231, 239, 240, 241 ou um derivado farmaceuticamente acei-tável do mesmo.21. Um composto descrito em qualquer um dos exemplos No.154 a 157, 164, 170 a 172, 178, 183, 184, 187 a 189, 195 a 197, 199 a 202,204 a 207, 217, 224 a 230, 232 a 238, 242 a 252 ou um derivado farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
22. Uma composição farmacêutica que compreende como umcomponente ativo um composto de acordo com qualquer uma das modalida-des 1 a 21 acima, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Um método para profilaxia ou tratamento de arteriosclerosetal como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetali-poproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, hipercolesterolemia familial, doenças cardiovasculares, angina, is-quemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do mio-cárdio, lesão de reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, infar-tação cerebral, derrame cerebral, diabetes, complicação vascular de diabe-tes, doenças trombótica, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, do-ença cerebrovascular, doença de artéria coronária, disfunção ventricular,arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença reno-vascular, doençarenal, doença vascular esplâncniça, doença hemostática vascular, doençado fígado gorduroso, esteatoepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistêmica, modulação de função imu-ne, doença pulmonar, doença de antioxidante, disfunção sexual, disfunçãocognitiva, esquistossomose, câncer, regressão de xantoma ou mal-de-Alzheimer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um com-posto de acordo com qualquer uma das modalidades acima 1 a 21, ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente em ne-cessidade dos mesmos.
24. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das mo-dalidades acima 1 a 21, ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, para a fabricação de um fármaco em tratamento de pacientes quesofrem de arteriosclerose tal como aterosclerose, doença vascular periférica,dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercoleste-rolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, doenças cardiovas-ciliares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,infartação do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose após angioplastia,hipertensão, infartação cerebral, derrame cerebral, diabetes, complicaçãovascular de diabetes, doenças trombótica, obesidade, endotoxemia, síndro-me metabólica, doença cerebrovascular, doença de artéria coronária, disfun-ção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença reno-vascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença hemostáticavascular, doença do fígado gorduroso, esteatoepatite, doença inflamatória,distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistêmica, modulaçãode função imune, doença pulmonar, doença de antioxidante, disfunção se-xual, disfunção cognitiva, esquistossomose, câncer, regressão de xantomaou a mal-de-Alzheimer.
25. Um composto de uma fórmula geral (1-1):
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, ouum derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Quando o composto (1) tiver um ou mais átomos de carbonoassimétricos, o composto (1) da presente invenção abrange racemato, mis-tura racêmica, enantiômeros ou diastereômeros individuais. Os compostospresentes também incluem todos tais isômeros e uma mistura dos mesmos.
Também, quando o composto presente tiver um grupo alquenilaou alquinila, formas eis (Z) e trans (E) podem ocorrer. Além disso, os com-postos presentes incluem estereoisômero individual do composto e opcio-nalmente, formas tautoméricas individuais do mesmo e uma mistura destes.
Separação de diastereômero ou isômeros eis e trans pode seralcançada pelo método convencional tal como cristalização fracionária, cro-matografia e método de HPLC, e outros. Também o fármaco que contém oestereoisômero individual quando necessário pode ser preparado de um in-termediário ativo opticamente correspondente ou alternativamente solucio-nando o racemato correspondente usando o suporte de quiral adequado (porexemplo HPLC) ou executando uma cristalização fracionária de sal diastere-omérico formada reagindo um racemato correspondente e um ácido ou baseativos opticamente adequados. Alternativamente, a resolução da mistura deenantiômeros pode ser feita formando em uma nova espécie covalentemen-te ligada formada reagindo-a com um composto de quiral adequado. Por e-xemplo, no princípio, a reação de acoplamento entre um ácido carboxílicoracêmico e uma amina de quiral ou um álcool de quiral dá uma mistura dediastereoisômeros (amida ou éster, respectivamente) e depois é isolado pelatécnica convencional tal como cromatografia, HPLC ou cristalização fracio-nária, e outros. Depois disso, o diastereoisômero resultante pode ser conver-tido em um enantiômero do composto desejado clivando a ligação covalentenova com uma reação química adequada tal como hidrólise, e outros.
Como aqui usado, o termo "derivado farmaceuticamente aceitá-vel" representa um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis(por exemplo éster) do composto presente, e que pode fornecer (direta ouindiretamente) o composto da presente invenção ou um metabólito ativo ouum resíduo do mesmo. Tais derivados podem ser obtidos por uma pessoaversada na técnica sem experimentação imprópria. Vide, por exemplo, Bur-ger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5ã ed., vol. 1° "Principies andPractice". Derivado farmaceuticamente aceitável preferido é um sal, um sol-vato, um éster, um éster carbamínico e um éster fosfórico. Derivado farma-ceuticamente aceitável especialmente preferido é um sal, um solvato e uméster. O derivado farmaceuticamente aceitável mais preferido é um sal e uméster.
Uma pessoa versada na técnica de química orgânica sabe quemuitos compostos orgânicos podem ser formados em um complexo com umsolvente do sistema de reação e que pode ser precipitado ou cristalizado dosolvente. Estes complexos são extensamente conhecidos como um "solva-to". Por exemplo, o complexo com água é conhecido como um "hidrato". Osolvato do composto da presente invenção está incluído no escopo da in-venção.Como aqui usado, o "pró-fármaco" representa um composto queconverte à forma ativa tendo uma atividade farmacológica por uma hidrólisein vivo (tal como em um sangue). O exemplo do pró-fármaco farmaceutica-mente aceitável é descrito na literatura: T. Higuchi e V. Stera1 Prodrugs asNovel Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B.Roche ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,A.C.S. Symposium Series, vol. 14° (1987); e D. Freisher, S. Roman e H.Barbara, Improved oral drug delivery: solubility Iimitations overcome by theuse of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130).
Um pró-fármaco é um veículo que libera o composto da fórmula(1) que está ligado covalentemente in vivo quando administrado a um paci-ente. Em geral, o pró-fármaco é preparado pelo método convencional oumodificando um grupo funcional de modo que a metade modificada é clivadain vivo para dar um composto de origem. Exemplos do pró-fármaco incluemo composto em que um grupo hidróxi, amina ou sulfidrila liga a um grupoopcional de modo a fornecer um grupo hidróxi, amina ou sulfidrila clivando-oquando administrado a um paciente. Desse modo os exemplos representati-vos de pró-fármaco são os seguintes, mas não limitados a estes; isto é osderivados com éster acético, éster fórmico e éster benzóico nos grupos fun-cionais tais como álcool, sulfidrila ou amina do composto da fórmula (1). A-lém disso, quando o grupo funcional for um ácido carboxílico, ésteres taiscomo éster de metila, éster de etila e éster duplo, e outros podem ser usa-dos. Os ésteres exibem a atividade inerentemente em um corpo humanoe/ou são hidrolisados sob condição in vivo para o composto ativo. Os ésteresfarmaceuticamente aceitáveis adequados capazes de hidrolisar in vivo inclu-em aqueles que são decompostos facilmente no corpo humano para liberaro composto de ácido de origem ou um sal do mesmo.
O composto da presente invenção pode ser uma forma de salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. O sal adequado é esboçado na Iite-ratura (Berge et. al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)).
Em geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser fa-cilmente preparados com um ácido ou base desejável conforme necessário.Os sais resultantes podem ser se restabelecidos filtrando após precipitá-losda solução ou destilados do solvente.
Os sais aditivos adequados podem ser formados com um ácidoque forma um sal não-tóxico. Exemplos do sal incluem cloridrato, bromidrato,hidroiodeto, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, fosfato de hidrogênio, acetato,maleato, malato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, formato, gluconato, suc-cinato, piruvato, oxa.lato, oxaloacetato, trifluoroacetato, saccarato, benzoato,metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável com uma baseincluem sais de metal alcalino incluindo sal de amônio, sal de sódio e sal depotássio; sais de metal alcalino terroso incluindo sal de cálcio e sal de mag-nésio como também sais com bases orgânicas incluindo uma amina primá-ria, secundária e terciária (por exemplo isopropilamina, dietilamina, etanola-mina, trimetilamina, dicicloexilamina e N-metil-D-glucamina).
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "grupo alquila" ou "alquila" significa um hidrocarbonetosaturador de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono eum hidrocarboneto de cadeia saturada cíclica tendo 3 a 10 átomos de car-bono. Como um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, aqueles tendo2 a 10 átomos de carbono são preferidos e aqueles tendo 2 a 6 carbonossão mais preferidos. Exemplos mais preferidos são grupos alquila de cadeiareta tendo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aqueles tendo 1 a 4 á-tomos de carbono. Exemplos de grupo alquila incluem grupos metila, etila,propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopenti-la, terc-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila e isoexíla, eoutros.
O termo "grupo alcóxi" ou "alcóxi" significa um grupo alquilóxireto ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono e um grupo alquilóxi cí-clico tendo 3 a 10 átomos de carbono. Como um hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada, aqueles tendo 2 a 10 átomos de carbono são preferidos eaqueles tendo 2 a 6 carbonos são mais preferidos. Exemplos mais preferidossão grupos alcóxi de cadeia reta tendo 1 a 6 átomos de carbono, especial-mente aqueles tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupo alcóxiincluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pen-tóxi, isopentóxi, neopentóxi, terc-pentóxi, hexóxi e grupos isoexóxi, e outros.
O termo "grupo alquileno" ou "alquileno" significa um hidrocarbo-neto de cadeia saturada em que um átomo de hidrogênio é removido de ca-da um dos carbonos terminais de um hidrocarboneto de cadeia reta. Exem-plos preferidos incluem um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono,especificamente, grupos metileno, etileno, trimetileno e tetrametileno, e ou-tros. Quando um grupo alquileno aqui usado contiver 1 a 3 heteroátomosindependentemente selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigê-nio, o termo "alquileno" inclui um grupo da fórmula: -O-(CH2)m-O-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH-, ou -O-(CH2)m-NH- (em que m é um número inteiro de 1a 4), ou outros.
O termo "grupo alcanoíla" ou "alcanoíla" significa um grupo al-quilcarbonila reto ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono, preferivel-mente um grupo alquilcarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais prefe-rivelmente um grupo alquilcarbonila tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exem-plos de grupo alcanoíla incluem grupos acetila, propionila, butirila, valerila epivaloíla, e outros.
O termo "grupo alquenila" ou "alquenila" significa um hidrocarbo-neto de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e conten-*do pelo menos uma ligação dupla, preferivelmente um grupo alquenila tendo2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquenila tendo 2 a4 átomos de carbono. Exemplos de grupo alquenila incluem grupos vinila, 1-propenila, alila, isopropenila, butenila, butadienila e pentenila, e outros.
O termo "grupo alquinila" ou "alquinila" significa um hidrocarbo-neto de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e conten-do pelo menos uma ligação tripla, preferivelmente um grupo alquinila tendo 2a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquinila tendo 2 a 4átomos de carbono. Exemplos de grupo alquinila incluem grupos etinila, 1-propinila, isopropinila, e pentinila, e outros.Como aqui usado ao longo das reivindicações e relatório descri-tivo, quando o termo "mono- ou dialquila" referir-se à dialquila, as metadesde alquila podem ser as mesmas ou independentes umas das outras.
O grupo cicloalquila ou cicloalquila como aqui usado é grupo C3-10 hidrocarboneto cíclico e inclui por exemplo, grupos ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, ciclononila, e outros e prefe-rivelmente grupo C3-6 hidrocarboneto cíclico.
O grupo cicloalcóxi e cicloalcóxi como aqui usado é grupo óxisubstituído por C3-10 hidrocarboneto cíclico e inclui, por exemplo ciclopropi-lóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, cicloexóxi, e outros e preferivelmente grupo óxisubstituído por grupo C3-6 hidrocarboneto cíclico.
O grupo heterociclo ou heterocíclico como aqui usado inclui gru-po heterocíclico de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos seleciona-dos de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e grupo heterocíclico dicícli-co ou tricíclico fundido fundido a este. Exemplos específicos do grupo hete-rocíclico incluem, por exemplo, um grupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila,oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila,oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazoli-la, piridila, imidazopiridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pir-rolidinila, piperidila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila,piperazinila, triazinila, oxotriazinila, piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzo-tiazolíla, benzoxazolila, tetrazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazo-lila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila,quinoxalinila, indolizinila, diidroindolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, pu-rinila, pteridinila, dibenzofuranila, benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenan-tridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, he-xaidroazepinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, dioxoíanila,oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila, diidrooxazinila, diidropirazolila, imida-zopiridila, diidropirazinila, tetraidroquinolila, benzotienila, diidrooxazolila, oxa-tiadiazolila, diidrooxazolila ou tetraidroquinolila, e outros.
O grupo homociclo ou homocíclico como aqui usado inclui, porexemplo, grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente fundido, talcomo grupo C6-10 arila (por exemplo grupo fenila e naftila, e outros), grupoC3-10 cicloalquila (por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi-la, cicloeptila, e outros), grupo C3-10 cicloalquenila (por exemplo, ciclopro-penila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e outros).
O grupo cíclico como aqui usado inclui o grupo heterocíclico e ogrupo homocíclico mencionado acima.
EFEITO DA INVENÇÃO
O composto (1) da presente invenção tem uma atividade inibido-ra contra CETP e mostra os efeitos em aumentar o nível de colesterol HDL ediminuir o de colesterol LDL. Desse modo o composto é útil em uma profila-xia e um tratamento de doenças tais como arteriosclerose e hiperlipidemia, eoutras.
O composto presente (1) pode ser administrado oral ou parente-ralmente, e pode ser formulado em umas preparações farmacêuticas ade-quadas com uns veículos farmaceuticamente aceitável convencionais usa-dos para estes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (1) incluem,por exemplo, sais de metal alcalino tais como sal de lítio, sódio ou potássio;sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio ou magnésio; sais comzinco ou alumínio; sais com bases orgânicas tais como amônio, colina, die-tanolamina, lisina, etilenodiamina, terc-butilamina, terc-octilamina,tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamia, trietanolamina ou deidro-abietilamina; sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido idroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico;sais com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido pro-piônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácidomaléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido me-tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido to-luenossulfônico; ou sais derivados de aminoácidos acídicos tais como ácidoaspártico ou ácido glutâmico.
Adicionalmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis do com-posto da fórmula (1) incluem, por exemplo, sais quaternários formados entreum composto da fórmula (1) e um haleto de alquila ou um haleto de fenilal-quila.
Preparações farmacêuticas preferidas para administração oraldo composto presente incluem formulações sólidas tais como comprimidos,grânulos, cápsulas ou pós; e formulações líquidas tais como soluções, sus-pensões ou emulsões. Preparações farmacêuticas preferidas para adminis-tração parenteral incluem injeções ou infusões formuladas com água destila-da injetável, solução salina fisiológica ou solução de glicose aquosa; suposi-tório; ou preparação de inalação, e outros.
Estas preparações farmacêuticas compreendem um composto(1) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoe um veículo farmaceuticamente aceitável que é usualmente usado paraadministração oral ou parenteral. Os veículos farmaceuticamente aceitáveispara administração oral incluem, por exemplo, um aglutinante (xarope, gomaacácia, gelatina, sorbit, tragacanto, polivinilpirrolidona, e outros), um excipi-ente (lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de potássio, sorbit, glicina, eoutros), um lubrificante (estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, síli-ca, e outros), um desintegrante (amido de batata, e outros), e um agenteumectante (sulfato de Iaurila de sódio anidro, e outros).
Também os veículos farmaceuticamente aceitáveis para admi-nistração parenteral incluem, por exemplo, solução injetável de água destila-da, solução salina fisiológica e de glicose aquosa.
A dose de um composto (1) da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo varia, dependendo da rota de admi-nistração, idade, peso do corpo, doença, e condição/severidade, do pacien-te. Porém, pode ser usualmente na faixa de cerca de 0,001 - 1.000mg/kg/dia, preferivelmente na faixa de cerca de 0,01 - 100 mg/kg/dia, maispreferivelmente na faixa de cerca de 0,1 -10 mg/kg/dia.
Os compostos (1) da presente invenção têm uma atividade inibi-dora contra CETP e mostram uma atividade de aumentar o nível de coleste-rol HDL e uma atividade de diminuir o nível de colesterol LDL. Conseqüen-temente, eles são úteis na profilaxia ou tratamento de um sujeito (particular-mente, mamífero incluindo o homem) sofrendo de arteriosclerose tal comoate rose Ie rose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoprotei-nemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia familial, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, is-quemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do miocárdio, lesãode reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, infartação cerebral,derrame cerebral, diabetes, complicação vascular de diabetes,, doençastrombótica, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebro-vascular, doença de artéria coronária, disfunção ventricular, arritmia cardía-ca, doença vascular pulmonar, doença reno-vascular, doença renal, doençavascular esplâncnica, doença hemostática vascular, doença do fígado gordu-roso, esteatoepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outrasindicações de doença sistêmica, modulação de função imune, doença pul-monar, doença de antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, es-quistossomose, câncer, regressão de xantoma, a mal-de-Alzheimer, ou ou-tros.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser u-sados em combinação com outros fármacos úteis para o tratamento destasdoenças. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usadoem combinação com um inibidor de colesterol síntese tal como inibidor deHMG-CoA reduetase; um inibidor de absorção de colesterol tal como resinade permuta de ânion; um agente redutor de triglicerídeo tal como fibratos,niacina e óleo de peixe; um anti-hipertensivo tal como inibidor de ACE, blo-queador de receptor de angiotensina, antagonista de cálcio e bloqueador-beta; um agente antiobesidade tal como anoréxico central, inibidor de Iipasee antagonista de CB1; um agente antidiabético tal como sensibilizador deinsulina, agonista de D2, sulfoniluréia, biguanida, inibidor de a-glucosidase,inibidor de SGLT e inibidor de DPPIV; ou outro redutor de colesterol tal comoinibidor de ACAT.
O composto (1) da presente invenção pode ser preparado pelosmétodos a seguir que não deveriam ser interpretados ser limitados a este.
Em cada processo para preparar um composto da fórmula (1)descrita acima, quando proteção de um grupo funcional contido em qualquercomposto for necessário, a proteção pode ser realizada ad Iibitum de umamaneira convencional. Declaração geral relacionada aos grupos de proteçãoe seu uso é fornecida por Greene, Protective Groups in Organic Synthesis1John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1991.
Também em cada processo, a reação pode ser realizada pelométodo convencional e um procedimento para isolamento e a purificaçãopode ser selecionado do método convencional tal como cristalização, recris-talização e cromatografia e HPLC preparativa, e outros como apropriado, oupodem ser combinados uns com os outros.
[Método I]
O composto (1) pode ser preparado pelo método I a seguir.
Método I
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que o XA1 e XA2 são um grupo de saída e os outros símbolos têm osmesmos significados como definidos acima
(Processo 1-1)
O composto (4) pode ser preparado reagindo o composto (2)com o composto (3) em um solvente na presença de uma base.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação pode serpreferivelmente usado como um solvente usado, e inclui, por exemplo, éte-res incluindo dietiléter, tetraidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, di-glime; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; alcoóisincluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindoacetato de etila, acetato de metila, acetato de butila; solventes polares inclu-indo acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfóxido que pode ser usadosozinho ou em uma combinação dos mesmos. Solventes preferidos nestareação incluem etanol, dioxano, tolueno e Ν,Ν-dimetilformamida.
Uma base convencional pode ser usada como uma base, e incluipor exemplo, hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódio e hidreto depotássio; alcóxido de metal alcalino incluindo etóxido de sódio, metóxido desódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquil lítio incluindon-butil lítio e sec-butil lítio; amida de metal alcalino incluindo diisopropilamidade lítio, amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de lítio; carbonato de metalalcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato desódio e bicarbonato de potássio; hidróxido de metal alcalino incluindo hidró-xido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; fosfato de metal al-calino incluindo fosfato de sódio e fosfato de potássio; base orgânica incluin-do trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e N-metilmorfolina; preferivel-mente trietilamina, bicarbonato de sódio, terc-butóxido de sódio, diisopropile-tilamina, hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
O grupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomode cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e um grupo sulfonilóxi substituídoincluindo grupo metanossulfónilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxi e grupo triflu-orometanossulfonilóxi.
(Processo 1-2)
O composto (1) pode ser preparado reagindo o composto (4)com o composto (5) de uma mesma maneira como no curso 1-1 ou Γ-1 des-crito abaixo.
(Processo Γ-1)
O processo (1-1) pode ser substituído pelo processo a seguir Γ-1.
No Processo 1-1 acima, o composto (4) pode também ser prepa-rado reagindo o composto (2) com o composto (3) na presença ou ausênciade uma base ou na presença de um catalisador de metal tal como catalisa-dor de paládio em um solvente adequado.
Um catalisador de paládio convencional pode ser usado comoum catalisador de paládio, e inclui acetato de paládio, tetra-quis(trifenilfosfino)-paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloro-bis(trifenil-fosfino)paládio, acetato de diclorobis(tri-o-tolilfosfino)paládio, bis-(trifenilfosfino)paládio, ou outros.
Como a base, hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido desódio, hidróxido de potássio; hidróxido de metal alcalino terroso incluindohidróxido de bário; alcóxido de metal alcalino incluindo metóxido de sódio,etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxidode potássio; carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, car-bonato de potássio, carbonato de césio; bicarbonato de metal alcalino inclu-indo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; fosfato de metal alcalinoincluindo fosfato de potássio; aminas incluindo trietilamina, diisopropiletilami-na, metilpiperidina, dicícloexílmetilamina; e piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina podem ser preferivelmente usadas.
Adicionalmente, fosfinas podem ser adicionadas na reação pre-sente. Como as fosfinas, trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, eoutras podem ser preferivelmente usadas.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação pode serpreferivelmente usado como um solvente usado na reação, e inclui, por e-xemplo, éteres incluindo dietiléter, tetraidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, diglime; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano,xileno; alcoóis incluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol;ésteres incluindo acetato de etila, acetato de metila, acetato de butila; sol-ventes polares incluindo acetoná, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, eque pode ser usado sozinho ou em uma combinação dos mesmos.
(Processo Γ-2)
O composto (1) pode ser preparado reagindo o composto (4)com o composto (5) de uma mesma maneira como no curso Γ-1 ou 1-1.
Método Il
O composto pode ser preparado por um método II.<formula>formula see original document page 51</formula>
em que o XA3 é um grupo de saída e os outros símbolos têm os mesmossignificados como definidos acima(Processo 11-1)
O composto (8) pode ser preparado reagindo o composto (6)com o composto (7) de uma mesma maneira como Processo 1-1.(Processo II-2)
O composto (1) pode ser preparado reagindo o composto (8)com o composto (3) de uma mesma maneira como no curso 1-1 ou 1-1.
Método III
O composto (1) pode ser preparado por um método III.Método III
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima(Processo 111-1)
O composto (9) pode ser preparado reagindo o composto (3)com o composto (7) de uma mesma maneira como no curso processo 1-1 ou1-1.
(Processo III-2)
O composto (1) pode ser preparado reagindo o composto (9)com o composto (6) de uma mesma maneira como no curso 1-1.
Método IV
O composto da fórmula geral (1-a):<formula>formula see original document page 52</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, ouseja, aqueles em que Y é um grupo metileno no composto da fórmula (1),pode ser preparado por um método a seguir IV.
O composto (1-a) pode ser preparado reduzindo o composto deuma fórmula geral (6'):
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, ouseu ácido carboxílico correspondente ou seu éster de ácido carboxílico cor-respondente para fornecer o composto de uma fórmula geral (6"):
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido halogenando o composto resultante e depois reagindo o compostoresultante com o composto (9) acima em um solvente na presença de umabase.
A redução pode ser realizada tratando um composto de partidacom um agente redutor em um solvente adequado. Hidretos de boro (boroi-dreto de sódio, e outros) e hidretos de alumínio (hidreto de alumínio de lítio,hidreto de diisobutilalumínio, e outros) podem ser preferivelmente usadoscomo um agente redutor.
A halogenação pode ser realizada tratando um composto de par-tida com um agente de halogenação em um solvente adequado. Gomo oagente de halogenação, um agente de halogenação convencional incluindocloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, como também tetra-haleto de carbo-no (por exemplo, tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, e outros)e fosfinas (por exemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietilfosfina, e outros)pode ser preferivelmente usado.
Uma base convencional pode ser usada como uma base e podeser incluída por exemplo, hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódioe hidreto de potássio; alcóxido de metal alcalino incluindo etóxido de sódio,metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquillítio incluindo n-butil lítio e sec-butila lítio; amida de metal alcalino incluindodiisopropilamida de lítio, amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de lítio; car-bonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potás-sio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxido de metal alca-lino incluindo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio;fosfato de metal alcalino incluindo fosfato de potássio de sódio e fosfato; ba-se orgânica incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e N-metilmorfolina; preferivelmente trietilamina, bicarbonato de sódio, terc-butóxido de sódio, diisopropiletilamina, hidreto de sódio e terc-butóxido depotássio.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação pode serpreferivelmente usado como um solvente usado, e inclui, por exemplo, éte-res incluindo dietiléter, tetraidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, di-glime; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; alcoóisincluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindoacetato de etila, acetato de metila, acetato de butila; solventes polares inclu-indo acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfóxido que pode ser usadosozinho ou em uma combinação dos mesmos. Solventes preferidos nestareação incluem etanol, dioxano, tolueno e Ν,Ν-dimetilformamida. [MétodoIV']
O composto (1-a) pode também ser preparado pelo método aseguir IV'.
O composto (1-a) pode também ser preparado através de halo-genação do composto (6") acima de acordo com o método IV acima, seguidoreagindo o composto resultante com o composto (7) acima em um solventena presença de uma base para fornecer o composto de uma fórmula geral(8')<formula>formula see original document page 54</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, de-pois reagindo o composto resultante com o composto (3) dé acordo com oprocesso 11-2 acima.
Método IV"
No método IV' acima, o composto (8') pode ser preparado rea-gindo o composto (6') com o composto (7) em um solvente na presença deum agente redutor.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação pode serpreferivelmente usado como um solvente usado na reação, e inclui por e-xemplo, halogênio incluindo 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformizam,éteres incluindo dietiléter, tetraidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano,diglime; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; alcoóisincluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindoacetato de etila, acetato de metila, acetato de butila; solventes polares inclu-indo acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, e que pode ser usadosozinho ou em uma combinação dos mesmos. Solvente especialmente pre-ferido nesta reação inclui 1,2-dicloroetano, diclorometano e tolueno. O rea-gente redutor inclui boroidretos de sódio incluindo triacetoxiboroidreto desódio, cianoboroidreto de sódio; e hidretos de alumínio incluindo hidreto dealumínio de lítio e hidreto de diisobutilalumínio.
Método V
O composto de uma fórmula geral (1 -b):
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R3 é um grupo alquila e os outros símbolos têm os mesmos signifi-cados como definidos acima, aqueles em que Y é um grupo alquila no com-posto (1), podem ser preparados sofrendo uma reação de Grignard conven-cional do composto (61) com um reagente de uma fórmula geral: R3MgBr emque o símbolo tem o mesmo significado como definido acima, para iomecero composto de uma fórmula geral (6'"):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido halogenando o composto resultante de uma mesma maneira como nométodo IV acima, depois reagindo o composto resultante com o composto(9) acima em um solvente na presença de uma base.
[Método V']
O composto (1-b) pode também ser preparado pelo método aseguir V'.
O composto (1-b) pode também ser preparado halogenando ocomposto (6''') acima de acordo com o método V acima, seguido reagindo ocomposto resultante com o composto (7) acima em um solvente na presençade uma base, para fornecer um composto de uma fórmula geral (8"):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, de-pois reagindo, o composto resultante com o composto (3) de acordo com oacima processo II-2.
[Método V']
O composto de uma fórmula geral (1 -c):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, a -queles em que Y é um grupo metileno substituído por um grupo oxo no com-posto (1), podem ser preparados oxidando o composto (61) para fornecer ocomposto de uma fórmula geral (6""):<formula>formula see original document page 56</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido halogenando o composto resultante de acordo com o método IV aci-ma, depois reagindo o composto resultante com o composto (9) acima emum solvente na presença de uma base.
Método Vl'
O composto (1-c) pode também ser preparado pelo método aseguir Vl'.
O composto (1-c) pode ser preparado halogenando o composto(6"") acima de acordo com o método Vl acima, seguido reagindo o compostoresultante com o composto (7) acima em um solvente na presença de umabase, para fornecer um composto de uma fórmula geral (8"'):
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, de-pois reagindo o composto resultante com o composto (3) de acordo com oprocesso II-2 acima.
Método VII
O composto (1 -a) pode ser preparado pelo método a seguir VII.
O composto (1-a) pode também ser preparado reduzindo o com-posto de uma fórmula geral (6""):
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, pa-ra fornecer o composto de uma fórmula geral (6""):
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, de-pois reagindo o composto resultante com o composto (9) acima de umamesma maneira como no método IV", para fornecer o composto de umafórmula geral (1-d):
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, einterconvertendo na porção de R2.
Método Vll
O composto (1-a) pode também ser preparado reagindo o com-posto (6"") acima com o composto (7) acima de uma mesma maneira comono método IV" acima para fornecer o composto de uma fórmula geral (8"):
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido reagindo o composto resultante com o composto (3) de acordo com oprocesso 11-2 acima para fornecer o composto (1-d), depois interconvertendona porção de R2.
Além disso, os substituintes no A, B, R1 e R2 podem ser inter-convertidos também de acordo com o método conhecido após ou antes deuma síntese do composto (1).
A2 pode ser interconvertido pelos métodos a (EA) a (EL) seguir.
Em cada processo seguinte, a menos que do contrário especifi-cado, uma base convencional pode ser usada como a base, e por exemplo,hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódio, hidreto de potássio; hi-dróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio;hidróxido de metal alcalino terroso incluindo hidróxido de bário; alcóxido demetal alcalino incluindo metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de po-tássio, terc-butóxido de potássio; carbonato de metal alcalino incluindo car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; bicarbonato demetal alcalino incluindo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; ami-nas incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, dimetilanilina,1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno; piridinas incluindo piridina, dimetilaminopiridinapodem ser preferivelmente usadas.
Em cada processo seguinte, um ácido convencional pode serusado como o ácido, e por exemplo, a menos que do contrário especificado,um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido sulfú-rico; ácido orgânico representado por ácidos sulfônicos (por exemplo ácidometano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico e ácido trifluorometano sulfônico,e outros) pode ser preferivelmente usado.
Também em cada processo seguinte, qualquer solvente cujadose não perturbe a reação pode ser usado como o solvente e especifica-mente pode ser incluído hidrocarbonetos incluindo pentano, hexano; hidro-carbonetos aromáticos incluindo benzeno, tolueno, nitrobenzeno; hidrocar-bonetos halogenados incluindo diclorometano, clorofórmio; éteres incluindodietiléter, amidas de tetraidrof urano incluindo dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona; sulfóxidos incluindo dimetil-sulfóxido; alcoóis incluindo metanol, etanol; ésteres incluindo acetato de eti-la, acetato de butila; cetonas incluindo acetona, cetona de etila de metila;nitrilas incluindo acetonitrila; água, ou um solvente misturado dos mesmos.
Também em cada processo seguinte, o grupo de saída inclui umátomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo, e um grupo sulfonilóxi substituído incluindo grupo metanossulfonilóxi,grupo trifluorometanossulfonilóxi e grupo toluenossulfonilóxi.
(EA) O composto em que A1 é um grupo tetrazolila e A2 é umgrupo alquila ou um grupo alquila substituído pode ser preparado aquilandoum composto em que A1 é um grupo tetrazolila e A2 é um átomo de hidrogê-nio.
A alquilação pode ser realizada reagindo com um composto dafórmula:
<formula>formula see original document page 58</formula>em que A2a é um grupo alquila ou um grupo alquila substituído e Z2 é umgrupo de saída, em um solvente adequado na presença ou ausência de umabase, ou reagindo com um composto da fórmula:
A2a-OH
em que o símbolo tem o mesmo significado como definido acima, em umsolvente adequado na presença de fosfinas e ésteres azodicarboxílicos.
N-alquilação de um composto em que A1 é um grupo heterocícli-co contendo nitrogênio pode ser como acima realizada de uma maneira similar.
A reação prossegue mais preferivelmente quando uma quanti-dade catalítica de um iodeto de metal alcalino (por exemplo, iodeto de po-tássio, e outros) é adicionada.
Tanto fosfinas como ésteres azodicarboxílicos que são usual-mente empregados na reação de Mitsunobu podem ser preferivelmente usa-dos. Fosfinas incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, e outros, eésteres azodicarboxílicos incluem azodicarboxilato de dietila, azodiformatode diisopropila, e outros.
(EB) O composto em que A1 é grupo 2-oxodiidropirimidinila e A2é um grupo alquila ou um grupo alquila substituído pode ser preparado aqui-Iando um composto da fórmula (1) em que A1 é grupo 2-hidroxipirimidinila eA2 é um átomo de hidrogênio, com um composto da fórmula:
A2a-Z2
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (EA)acima.
(EC) O composto em que A2 é um grupo amino opcionalmentesubstituído ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, pode serpreparado reagindo um composto da fórmula (1) em que A2 é um átomo dehalogênio, com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 60</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.
A reação pode ser realizada na presença ou ausência de umabase, e na presença ou ausência de um catalisador de paládio em um sol-vente adequado.
Como o catalisador de paládio, um catalisador de paládio con-vencional incluindo acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfino)paládio,tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, diclorobis(trifenilfosfino)-paládio, dicloro-bis(tri-o-tolilfosfino)paládio, acetato de bis-(trifenilfosfino)paládio, ou outrospodem ser usados.
Como a base, hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido desódio, hidróxido de potássio; hidróxido de metal alcalino terroso incluindohidróxido de bário; alcóxido de metal alcalino incluindo metóxido de sódio,etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio; carbonatode metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, car-bonato de césio; bicarbonato de metal alcalino incluindo bicarbonato de só-dio, bicarbonato de potássio; fosfato de metal alcalino incluindo fosfato depotássio; aminas incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina,dicicloexilmetilamina; e piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina po-dem ser preferivelmente usados.
Adicionalmente, fosfinas podem ser adicionadas na reação pre-sente. Como as fosfinas, trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 1,1'-bis(dÍfenilfosfÍno)-ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, eoutros podem ser preferivelmente usados como as fosfinas.
(ED) O composto em que A2 é um grupo amino opcionalmentesubstituído que pode ser preparado acoplando um composto da fórmula (1)em que A2 é um átomo de halogênio com um composto da fórmula:
(R20)3Sn-NR21R22
em que R20 é um grupo alquila e NR21R22 é um grupo amino opcionalmentesubstituído.
A reação de acoplamento pode ser realizada na presença de umcatalisador de paládio na presença ou ausência de uma base em um solven-te adequado.
Os catalisadores de paládio, bases, e fosfinas descritos no (EC)acima podem ser usados da mesma maneira como no (EC) acima.
(EE) O composto em que A2 é um grupo ciano que pode serpreparado cianando um composto da fórmula (1) em que A2 é um átomo dehalogênio.
A cianação pode ser realizada reagindo um composto de partidacom um cianeto de metal incluindo cianeto de sódio, cianeto de potássio, oucianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio em um solventeadequado.
O mesmo catalisador de paládio como aquele descrito no (EC)acima pode ser preferivelmente usado.
(EF) O composto em que A2 é um grupo alcoxicarbonila opcio-nalmente substituído que pode ser preparado reagindo um composto dafórmula (1) em que A2 é um átomo de halogênio, com um alquilálcool cor-respondente sob atmosfera de monóxido de carbono usando um catalisadorde paládio na presença de uma base em um solvente adequado.
O mesmo catalisador de paládio e base como aqueles descritosno (EC) acima podem ser preferivelmente usados.
Adicionalmente, a reação pode ser mais preferivelmente realiza-da adicionando um ligando, e fosfinas descritas no (EC) acima podem serpreferivelmente usadas como o ligando.
(EG) O composto em que A2 é um grupo alquenila opcionalmen-te substituído que pode ser preparado acoplando um composto da fórmula(1) em que A2 é um átomo de halogênio com um alqueno correspondente.
A reação de acoplamento pode ser realizada na presença de umcatalisador de paládio na presença ou ausência de uma base em um solven-te adequado.
O mesmo catalisador de paládio como aquele descrito no (EC)acima pode ser preferivelmente usado.
A mesma base como aquele descrito no (EC) acima pode serpreferivelmente usado e carbonato de prata pode também ser usado.
Adicionalmente, a reação pode ser mais preferivelmente realiza-da adicionando um ligando, e fosfinas descritas no (EC) acima pode ser pre-ferivelmente usado como o ligando.
(EG') O composto em que A2 é que um grupo alquenila opcio-nalmente substituído pode ser preparado por reação de desidratação de umcomposto tendo um grupo hidroxialquila em um substituinte A2. A reação dedesidratação pode ser realizada tratando um composto de partida com ácido.
Como o ácido, pode ser usado um ácido convencional. Por e-xemplo, um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido nítrico eácido sulfúrico) ou um ácido orgânico (por exemplo ácido metano sulfônico,ácido p-tolueno sulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trifluo-rometano sulfônico, e outros) podem ser preferivelmente usados.
(EH) O composto em que A2 é um éster de ácido borônico quepode ser preparado reagindo com o composto em que A2 é um grupo de sa-ída com um trialcoxiborano (trimetoxiborano, triisopropoxiborano, e outros),um dialcoxiborano (pinacolborano, e outros) ou um tetraalcoxidiboro(bis(pinacolato)diboro, e outros) na presença de catalisador de paládio. Ogrupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, áto-mo de bromo, átomo de iodo, e um grupo sulfonilóxi substituído incluindogrupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, e grupo tolue-nossulfonilóxi. A reação pode ser realizada da mesma maneira como no(EC) acima.
(EH') O composto em que A2 é que um grupo hidróxi pode serpreparado reagindo o composto em que A2 é um éster de ácido borônicocom o peróxido. Peróxido de hidrogênio aquoso, ácido m-cloroperbenzóico eOXONE® (DuPont Co. Ltd), e outros podem ser preferivelmente usados co-mo o peróxido.
(El) O composto em que A2 é um grupo alcóxi ou um grupo alcó-xi substituído pode ser preparado alcoxilando o composto (1) em que A2 éum átomo de halogênio.
A alcoxilação pode ser realizada opcionalmente adicionando umcatalisador de cobre para reagir com um álcool correspondente em um sol-vente adequado ou livre de solvente na presença de uma base.
A mesma base como descrita no (EC) acima, em particular, car-bonato de césio pode ser preferivelmente usada.
O catalisador de cobre incluindo iodeto de cobre, brometo decobre, cloreto de cobre, acetato de cobre, trifluorometanossulfonato de co-bre, e outros podem ser preferivelmente usados.
Adicionalmente, esta reação prossegue mais preferivelmentequando 1,10-fenantrolina, 2-aminopiridina, ou outros é adicionado.
(EJ) O composto em que A2 é um grupo alquila opcionalmentesubstituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupoarila opcionalmente substituído que pode ser preparado acoplando um com-posto da fórmula (1) em que A2 é um grupo de saída com um alquila corres-pondente, arila ou ácido borônico heterocíclico ou uma alquila corresponden-te, arila ou éster de ácido borônico heterocíclico.
O acoplamento pode ser realizado na presença de um catalisa-dor de paládio, e na presença ou ausência de uma base em um solventeadequado.
Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como no(EC) acima.
O grupo de saída é igual ao definido (EH) acima.
(EJ1) O composto em que A2 é que um grupo alquila opcional-mente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou umgrupo arila opcionalmente substituído pode ser preparado acoplando umcomposto da fórmula (1) em que A2 é um ácido borônico ou um éster de áci-do borônico com uma alquila, uma arila ou um grupo heterocíclico tendo umgrupo de saída.
O acoplamento pode ser realizado na presença de um catalisa-dor de paládio, e na presença ou ausência de uma base em um solventeadequado. A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (EC)acima. O grupo de saída é igual ao definido (EH) acima.
(EK) O composto em que A2 é um grupo alcoxicarbonilalquilsul-fonila que pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (1) em queA2 é um átomo de halogênio com um sal de metal alcalino de ácido alcoxi-carbonilalquilsulfínico.
O sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico po-de ser preparado de acordo com o método descrito, por exemplo, em Baskinet. al., Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002).
Adicionalmente, esta reação pode ser realizada na presença deum catalisador de cobre em um solvente adequado de acordo com o métododescrito na dita literatura.
O mesmo catalisador de cobre como descrito em (El) acima po-de ser usado, e em particular, iodeto de cobre pode ser preferivelmente usa-do.
(EL) O composto em que A2 é um grupo da fórmula:
X4
«Q-o-
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, pode serpreparado condensando um composto em que A2 é um grupo hidróxi comum composto da fórmula:
em que X11 é O, SO, SO2 ou NRp (Rp é um grupo de proteção) e q é umnúmero inteiro de 1 a 4, e como necessário, removendo o grupo de proteçãopara grupo amino.
Como um grupo de proteção, um grupo de proteção convencio-nal incluindo grupo benziloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, e outrospodem ser usados.
A reação pode ser realizada em um solvente adequado na pre-sença de fosfinas e ésteres azodicarboxílicos. A reação pode ser realizadada mesma maneira como no (EA) acima.A remoção de um grupo de proteção pode ser realizada de umamaneira convencional incluindo redução catalítica, tratamento de ácido, eoutros, dependendo do tipo de um grupo de proteção.
A mesma maneira como nas reações (EA) a (EL) acima para-conversões de A2 pode também ser aplicada quando necessário para con-versão do outro substituinte.
Adicionalmente, um/uns substituinte(s) de um composto (1) dapresente invenção pode(m) ser convertido(s) em um/uns diferente(s) dentrodo escopo do composto (1) de acordo com os métodos a seguir como apro-priado.
Em cada processo seguinte, uma base convencional pode serusada como a base, e a menos que do contrário especificado, a base descri-ta no (EA) acima pode ser preferivelmente usada.
Adicionalmente, em cada processo seguinte, um ácido conven-cional pode ser usado como o ácido, e a menos que do contrário especifica-do, um ácido mineral incluindo ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,ou um ácido orgânico representado por ácidos sulfônico (por exemplo, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfôni-co) ou ácidos carboxílicos (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético)podem ser preferivelmente usados.
Também adicionalmente, em cada processo seguinte, pode serusado qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação, e como tal, o sol-vente descrito no (EA) acima pode ser preferivelmente usado.
O grupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomode cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e um grupo sulfonilóxi substituídoincluindo grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, e grupotoluenossulfonilóxi.
(E1) O composto em que A é um grupo heterocícIico substituídopor um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 65</formula> em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, po-de ser preparado reagindo um composto (1) em que A é um grupo heterocí-
clico substituído por um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído,
com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima na pre-sença de um catalisador de paládio, e na presença ou ausência de uma ba-se em um solvente adequado ou livre de solvente.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (EC)
acima.
(E2) O composto em que A é um grupo heterocíclico substituídopor um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, po-de também ser preparado reagindo um composto em que A é um grupo he-terocíclico substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfoni-lóxi opcionalmente substituído, com uma amina correspondente ou um com-posto da fórmula:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.
A reação pode ser realizada adicionando opcionalmente um ca-talisador de cobre na presença ou ausência de uma base em um solventeadequado.
Iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato decobre, trifluorometanossulfonato de cobre, e outros podem ser preferivel-mente usados como o catalisador de cobre.
A mesma base como aquela descrita no (EC) acima pode serpreferivelmente usada.
Adicionalmente, a reação prossegue mais preferivelmente quan-do Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina, 1,10-fenantrolina, etileno glicol, fenilfenol, eoutros forem adicionados.
(E3) O composto em que A é um grupo heterocíclico substituídopor um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído pode ser preparadoreagindo um composto em que A é um grupo heterocíclico substituído porum átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substitu-ído com um alquiltiol correspondente.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como aquiladescrita no (El) acima e mais preferivelmente facilitada adicionando 1,1 Ο-fenantrolina ou etileno glicol.
(E4) O composto em que A é um grupo heterocíclico substituídopor um grupo heterocíclico opcionalmente substituído pode ser preparadoacoplando um composto em que A é um grupo heterocíclico substituído porum átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substitu-ido com um composto de estanho heterocíclico correspondente ou um com-posto de boro heterocíclico correspondente.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (ED)ou (El) acima.
(E5) O composto em que A é um grupo heterocíclico substituídopor um grupo alcóxi pode ser preparado reagindo um composto em que A éum grupo heterocíclico substituído por um átomo de halogênio ou um grupoalquilsulfonila com um alcóxido de metal alcalino correspondente em um sol-vente adequado. O alcóxido de metal alcalino correspondente pode ser obti-do tratando um alquilálcool correspondente com hidreto de metal alcalino oumetal alcalino no dito solvente.
(E6) O composto tendo um grupo aminoalquila como um substi-tuinte em A pode ser preparado cataliticamente reduzindo um composto ten-do um grupo ciano ou um grupo cianoalquila como um substituinte em A.
A redução catalítica pode ser realizada usando um catalisadorsob atmosfera de hidrogênio em um solvente adequado de uma maneiraconvencional. O catalisador inclui um catalisador de paládio incluindo palá-dio-carbono, um catalisador de níquel incluindo níquel de Raney, um catali-sador de platina incluindo platino-carbono, e outros.
(E7) O composto tendo um grupo mono- ou dialquilsulfamoilami-noalquila opcionalmente substituído como um substituinte em A pode serpreparado reagindo um composto tendo um grupo aminoalquila como umsubstituinte em A com um mono- ou dialquilsulfamoíla halogenada corres-pondente.
A reação pode ser realizada em um solvente adequado na pre-sença de uma base.
(E8) O composto tendo um grupo mono-alquilcarbamoilaminoalquila opcionalmente substituído como um substituinteem A pode ser preparado reagindo um composto tendo um grupo aminoal-quila como um substituinte em A com um isocianato de alquila correspon-dente em um solvente adequado.
em que R9 é um grupo alquila e os outros símbolos têm os mesmos signifi-cados como definidos acima como um substituinte em A pode ser preparadoreagindo um composto tendo um grupo da fórmula:
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A com um isocianato de alquila correspondente(R9NCO). A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E8) a -cima.
Iaminoalquila opcionalmente substituído como um substituinte em A pode serpreparado condensando um composto tendo um grupo aminoalquila comoum substituinte em A com um grupo mono- ou dialquilamina opcionalmentesubstituído usando um agente de carbonilação em um solvente adequado na
(E9) O composto tendo um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 68</formula>
(E10) O composto tendo um grupo mono- ou dialquilcarbamoi-presença ou ausência de uma base.
Um agente de carbonilação convencional tal como carbonildiimi-dazol, fosgênio, trifosgênio, e Outros, pode ser usado.
(E11) O composto tendo um grupo morfolinilcarbonilamino comoum substituinte em A pode ser preparado condensando um composto tendoum grupo amino como um substituinte em A com morfolina usando um agen-te de carbonilação em um solvente adequado. A reação pode ser realizadada mesma maneira como no (E10) acima.
(E12) O composto tendo um grupo da fórmula:em que X12 é O ou NH1 como um substituinte em A pode ser preparado tra-tando um composto tendo um grupo da fórmula:
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A com um agente de carbonilação em um solventeadequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E10)acima.
(E12') O composto tendo um grupo da fórmula:
em que X12 é O ou NH1 como um substituinte em A pode ser preparado tra-tando um composto tendo um grupo da fórmula:
H-X12-CH2-CH2-NH-em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A com um agente de carbonilação em um solventeadequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E10)acima.
(E13) O composto tendo um grupo carbamoíla opcionalmentesubstituído como um substituinte em A pode ser preparado condensando umcomposto tendo um grupo carboxila como um substituinte em A com umaamina desejável.
A condensação pode ser realizada usando um agente de con-densação em um solvente adequado. Um agente de condensação conven-cional tal como dicicloexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, e Outros, pode ser pre-ferivelmente usado.
Adicionalmente, a condensação pode ser mais preferivelmenterealizada adicionando um agente ativador incluindo 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxissuccinimida, e outros.
(E14) O composto tendo um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A pode ser preparado condensando um compostotendo um grupo carboxila como um substituinte em A com um composto dafórmula:
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E13)acima.
(E15) O composto tendo um grupo tetrazolila como um substitu-inte em A pode ser preparado reagindo um composto tendo um grupo cianocomo um substituinte em A com uma azida de metal alcalino na presença deum ácido em um solvente adequado.
O azida de metal alcalino inclui azida de sódio, azida de lítio, eoutros.
Um sal de amônio de um hidrogênio halogenado incluindo clore-to de amônio pode ser preferivelmente usado como o ácido.
(E16) O composto tendo um grupo tetrazolila de alquila opcio-nalmente substituído como um substituinte em A pode ser preparado aqui-lando um composto tendo um grupo tetrazolila como um substituinte em A.
A alquilação pode ser realizada da mesma maneira como no (E-A) acima.
(E17) O composto tendo um grupo amino opcionalmente substi-tuído ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A pode ser preparado reagindo um composto tendoum átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substitu-ido como um substituinte em A com uma amina correspondente ou um com-posto da fórmula:
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.
A reação pode ser preferivelmente realizada na presença ou au-sência de uma base em um solvente adequado.
(E18) O composto tendo um grupo alquilamino opcionalmentesubstituído ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que R13 é um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo hi-dróxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo morfolinila ou um grupo fenila, e ηtem o mesmo significado como definido acima, como um substituinte em Apode ser obtido reagindo um composto tendo um grupo amino ou um grupoda fórmula:
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima co-mo um substituinte em A com um haleto de alquila correspondente ou unsésteres alquil sulfônicos correspondentes.Os ésteres alquil sulfônicos incluindo éster metanossulfônico,éster toluenossulfônico, éster trifluorometanossulfônico, e outros podem serpreferivelmente usados.
A reação pode ser preferivelmente realizada na presença ou au-sência de uma base em um solvente adequado.
(E19) O composto tendo um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que X13 é O ou NH, e o outro símbolo tem o mesmo significado comodefinido acima como um substituinte em A, pode ser preparado fechando oanel de um composto tendo um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que Z3 é um grupo de saída e os outros símbolos têm os mesmos signifi-cados como definidos acima, como um substituinte em A.
A reação pode ser preferivelmente realizada na presença ou au-sência de uma base em um solvente adequado.
(E20) O composto tendo um grupo carboxila como um substituin-te em A pode ser preparado hidrolisando um composto tendo um grupo al-coxicarbonila como um substituinte em A.
com uma base ou um ácido em um solvente adequado de acordo com umamaneira convencional. Um hidróxido de metal alcalino pode ser preferivel-mente usado como a base.
te em A pode ser preparado hidrolisando um composto tendo um grupo cia-no como um substituinte em A.
A hidrólise pode ser realizada tratando um composto de partidacom um ácido ou uma base em um solvente adequado.
(E22) O composto tendo um grupo carbamoíla como um substi-tuinte em A pode ser preparado hidrolisando um composto tendo um grupociano como um substituinte em A.
A hidrólise pode ser realizada tratando um composto de partida(E21) O composto tendo um grupo carboxila como um substituin-
A hidrólise pode ser realizada tratando um composto de partidacom um ácido ou uma base em um solvente adequado.
(E23) O composto tendo um grupo carboxialquila como um subs-tituinte em A pode também ser preparado cataliticamente reduzindo umcomposto tendo um grupo carboxialquenila, um grupo benziloxicarbonilal-quenila ou um grupo benziloxicarbonilalquila como um substituinte em A.
A redução cataiítica pode ser realizada da mesma maneira comono (E6) acima.
(E24) O composto tendo um grupo hidróxi como um substituinteem A pode ser preparado hidrolisando um composto em que A é um grupoalcanoilóxi.
A hidrólise pode ser realizada da mesma maneira como no (E20)acima.
(E25) O composto tendo sulfóxido (SO) ou sulfona (SO2) em umsubstituinte em A pode ser preparado oxidando um composto tendo S emum substituinte em A (por exemplo, um composto tendo um grupo tiomorfoli-nila ou um grupo alquilsulfanilalquila como um substituinte ém A).
A oxidação pode ser realizada tratando um composto de partidacom um agente oxidante em um solvente adequado.
Peróxidos tais como peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico, hidroperóxido de acetila, e outros podem ser preferivel-mente usados como o agente oxidante.
(E26) Õ composto tendo N-óxido em um substituinte em A podeser preparado oxidando um composto tendo N em um substituinte em A (porexemplo, um composto tendo um grupo piridila como um substituinte em A).
A oxidação pode ser realizada da mesma maneira como no(E25) acima.
(E27) O composto tendo um grupo 1,2-diidroxialquila como umsubstituinte em A pode ser preparado tratando um composto tendo um grupoalquila substituído por grupo mono- ou dialquildioxolanila como um substitu-inte em A com um ácido em um solvente adequado.
Uma resina fortemente acídica pode também ser preferivelmenteusada como o ácido, além daquelas previamente descritas.(Ε28) O composto tendo um grupo alquila substituído por umgrupo hidróxi e um grupo alcóxi opcionalmente substituído como substituin-tes em A pode ser preparado reagindo um composto tendo um grupo oxilani-Ialquila como um substituinte em A com um sal de metal alcalino do álcoolcorrespondente em um solvente adequado.
O sal de metal alcalino de álcool inclui um sal de lítio, um sal desódio, um sal de potássio, e outros.
(E29) O composto tendo um grupo alquila substituído por umgrupo hidróxi e um grupo amino, ou um grupo alquila substituído por um gru-po hidróxi e um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituídocomo substituintes em A pode ser preparado reagindo um composto tendoum grupo oxilanilalquila como um substituinte em A com amônia ou um mo-no- ou dialquilaminas correspondentes em um solvente adequado.
(E30) O composto tendo um grupo hidroxicarbamimidoíla comoum substituinte em A pode ser preparado reagindo um composto tendo umgrupo ciano como um substituinte em A com hidroxilamina ou um sal dosmesmos em um solvente adequado. Qualquer solvente que não perturbe areação pode ser usado, e como tal, o solvente descrito no (EA) acima podeser preferivelmente usado.
(E31) O composto tendo um grupo oxodiidrooxadiazolila comoum substituinte em A pode ser preparado reagindo um composto tendo umgrupo hidroxicarbamimidoíla como um substituinte em A com um agente decarbonilação em um solvente adequado na presença ou ausência de umabase.
O mesmo agente de carbonilação como aquele descrito no (E10)acima pode ser usado.
(E32) O composto tendo um grupo sulfo como um substituinteem A pode ser preparado hidrolisando um composto tendo um grupo alcoxi-carbonilalquilsulfonila como um substituinte em A.
A hidrólise pode ser realizada da mesma maneira como no (E20)acima.
(E33) O composto tendo um grupo sulfamoíla como um substitu-inte em A pode ser preparado condensando um composto tendo um gruposulfo como um substituinte em A com uma amina desejável.
A condensação pode ser realizada tratando um composto tendoum grupo sulfo como um substituinte em A com um agente de halogenaçãoem um solvente adequado, seguido reagindo o composto resultante comuma amina desejável na presença ou ausência de uma base.
Um agente de halogenação convencional incluindo haleto detionila, oxi-haleto de fósforo, ou outros pode ser usado.
(E34) O composto tendo um grupo hidroxialquila como um subs-tituinte em A pode ser preparado reduzindo um composto tendo um grupocarboxialquila como um substituinte em A, ou convertendo o grupo carboxilaem um anidrido de ácido ou um éster e depois reduzindo o composto resul-tante.
Um processo para conversão em um anidrido de ácido pode serrealizado reagindo um composto de partida com um formato de alquila halo-genado em um solvente adequado na presença de uma base.
Um processo para conversão em um éster pode ser realizadoreagindo um composto de partida com um álcool na presença de um agentede condensação em um solvente adequado. Este processo pode ser realiza-do da mesma maneira como em (E33) exceto que um álcool desejável é u-sado no lugar da amina.
A redução pode ser realizada tratando o composto resultante'com um agente redutor em um solvente adequado.
Hidretos de boro (por exemplo boroidreto de sódio), hidretos dealumínio (hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, e outros)podem ser preferivelmente usados como o agente redutor.
(E35) O composto tendo um grupo aromático substituído por umgrupo ciano como um substituinte em R11 tendo opcionalmente um a trêsheteroátomos independentemente selecionados de átomo de oxigênio, áto-mo de enxofre e átomo de nitrogênio (doravante, referido como "um grupoaromático"), pode também ser preparado cianando um composto tendo umgrupo aromático substituído por um átomo de halogênio como um substituin-te em R1.
A cianação pode ser realizada da mesma maneira como no (EE)acima.
(E36) O composto em que A é um átomo de hidrogênio pode serpreparado por tratamento de ácido ou redução de um composto em que A éum grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo benziloxicarbonila.
O tratamento de ácido pode ser realizado da mesma maneiracomo no (E27) acima e a redução pode ser realizada da mesma maneiracomo no (E23) acima.
(E37) O composto em que A é um grupo alcoxicarbonila opcio-nalmente substituído, ou um grupo carbamoíla opcionalmente substituídopode ser preparado reagindo um composto em que A é um átomo de hidro-gênio com um agente de carbonilação, ou um álcool desejável ou uma ami-na desejável em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E10)acima.
(E38) O composto tendo um grupo amino como um substituinteem A pode ser preparado sofrendo uma reação de rearranjo de Curtius deum composto tendo um grupo carboxila como um substituinte em A.
Reação de rearranjo de Curtius pode ser realizada usando umagente de azidação convencional (por exemplo, difenilfosforilazida, e outros)em um solvente adequado na presença de uma base.
A reação pode também ser realizada adicionando alcoóis parafornecer um composto tendo um grupo alcoxicarbonilamino opcionalmentesubstituído como um substituinte em A, seguido removendo o grupo alcoxi-carbonila.
A remoção do grupo alcoxicarbonila pode ser realizada de umamaneira convencional tal como um tratamento de ácido ou uma redução de-pendendo do tipo de grupo alcoxicarbonila a ser removido. O tratamento deácido pode ser realizado da mesma maneira como no (E27) acima e a redu-ção pode ser realizada da mesma maneira como no (E23) acima.
(E39) O composto tendo um grupo hidróxi como um substituinteem A pode ser preparado cataliticamente reduzindo um composto tendo umgrupo benzilóxi como um substituinte em A. A redução pode ser realizada damesma maneira como no (E23) acima.
(E40) O composto tendo um grupo oxo como um substituinte emA pode ser preparado oxidando um composto tendo um grupo hidróxi comoum substituinte em A.
A oxidação pode ser realizada usando um agente oxidante emum solvente adequado.
Um agente oxidante convencional pode ser usado como o agen-te oxidante, tal como complexo de cromato-piridina, clorocromato de piridí-nio, dicromato de piridínio, reagente de Dess-Martin (1,1,1-tris(acetóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona), dimetilsulfóxido, e outros.
(E41) O composto tendo um grupo alcóxi opcionalmente substi-tuído como um substituinte em A pode ser preparado aquilando um compos-to tendo um grupo oxo ou um grupo hidróxi como um substituinte em A.
A alquilação pode ser realizada usando um composto corres-pondente da mesma maneira como no (EA) acima.
(E411) O composto tendo um grupo heterociclilóxi opcionalmentesubstituído ou um grupo arilóxi opcionalmente substituído como um substitu-inte em A pode ser preparado acoplando um composto tendo um grupo hi-dróxi como um substituinte em A com um composto de arila correspondenteou uns compostos heterocíclicos tendo uni grupo de saída.
O acoplamento pode ser realizado da mesma maneira como no(EC) acima.
O grupo de saída tem o mesmo significado como definido acima(EH).
(E42) O composto tendo um grupo alcanoilamino opcionalmentesubstituído como um substituinte em A pode ser preparado condensando umcomposto tendo um grupo amino como um substituinte em A com um ácidocarboxílico correspondente ou um derivado reativo do mesmo.
A condensação com o ácido carboxílico correspondente podeser preferivelmente realizada em um solvente adequado na presença de umagente de condensação. A reação pode ser realizada da mesma maneiracomo no (E13) acima.
Adicionalmente, a condensação com o derivado reativo do ácidocarboxílico correspondente pode ser realizada em um solvente adequado oulivre de solvente na presença ou ausência de uma base.
O derivado reativo inclui um haleto de ácido, um anidrido de áci-do, um éster ativado, uma amida ativada, e outros.
(E43) O composto tendo um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 78</formula>
em que R14 é um grupo alcanoíla opcionalmente substituído por um grupohidróxi ou um grupo alcóxi, e η tem o mesmo significado como definido aci-ma, como um substituinte em A pode ser preparado condensando um com-posto de um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 78</formula>
em que o símbolo tem o mesmo significado como definido acima, como umsubstituinte em A com um ácido carboxílico correspondente ou um derivadoreativo dos mesmos.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no (E42)acima.
(E44) O composto tendo um grupo maleimida como um substitu-inte em A pode ser preparado reagindo um composto tendo um grupo aminocomo um substituinte em A com um anidrido maléico. A reação pode ser rea-lizada em um solvente adequado.
(E45) O composto tendo um grupo alquila substituído por umgrupo piridila e um grupo hidróxi como substituintes em A pode ser prepara-do reagindo um composto tendo um grupo alquila substituído por um grupopiridila do qual o átomo de nitrogênio é oxidado como um substituinte em Acom um anidrido trifluoroacético. A reação pode ser realizada em um solven-te adequado.
(E46) O composto tendo um átomo de halogênio como um subs-tituinte em A pode ser preparado tratando um composto tendo um grupo hi-dróxi como um substituinte em A com um agente de halogenação.
Como o agente de halogenação, um agente de halogenaçãoconvencional incluindo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, como tambémtetraaIeto de carbono (por exemplo, tetracloreto de carbono, tetrabrometo decarbono, e outros) e fosfinas (por exemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietil-fosfina, e outros) pode ser preferivelmente usado.
(E461) O composto tendo um átomo de halogênio como um subs-tituinte em A pode ser preparado tratando um composto com um agente dehalogenação. Como o agente de halogenação, um agente de halogenaçãoconvencional tal como bromo, N-bromossuccinimida, e outros pode ser pre-ferivelmente usado.
(E47) O composto tendo um grupo cianoalquila como um substi-tuinte em A pode ser preparado reduzindo um composto tendo um grupocianoalquenila como um substituinte em A.
A redução pode ser realizada tratando um composto de partidacom um agente redutor ou cataliticamente reduzindo em um solvente ade-quado.
Qualquer agente redutor pode ser usado desde que reduz ape-nas uma ligação dupla sem afetar um grupo ciano. Por exemplo, hidreto debis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio na presença de um brometo de cobrepode ser preferivelmente usado.
A redução catalítica pode ser realizada da mesma maneira comono (E23) acima.
(E48) O composto (1) tendo um grupo hidroxialquila como umsubstituinte em A pode ser preparado reduzindo um composto tendo umgrupo formila como um substituinte em A.
A redução pode ser realizada tratando um composto de partidacom um agente redutor em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no pro-cesso para reduzir na (E34) acima.
(E49) O composto em que um substituinte em B é um grupo hi-dróxi que pode ser preparado através desmetilando um composto em que osubstituinte em B é um grupo metóxi.
A Desmetilação pode ser realizada tratando um composto departida com um agente de Desmetilação em um solvente adequado.
Um reagente convencional incluindo iodeto de trimetilsilila, bro-meto de hidrogênio/ácido acético, tribrometo de boro, ácido sulfúrico concen-trado, e outros pode ser usado como o agente de desmetilação.
(E50) O composto em que um substituinte em B é um grupo al-cóxi opcionalmente substituído que pode ser preparado aquilando um com-posto em que o substituinte em B é um grupo hidróxi.
A alquilação pode ser realizada da mesma maneira como no (E-A) acima.
(E51) O composto em que um substituinte em B é um grupo al-quilsulfonilóxi opcionalmente substituído que pode ser preparado alquilsulfo-nilando um composto em que o substituinte em B é um grupo hidróxi.
A alquilsulfonilação pode ser realizada reagindo um haleto dealquilsulfonila correspondente ou um anidrido de alquilsulfônico correspon-dente em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base.
(E52) O composto em que um substituinte em B é um grupo cia-no que pode ser preparado cianando um composto em que o substituinte emB é um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído.
A cianação pode ser realizada da mesma maneira como no aci-ma (EE).
(E53) O composto em que um substituinte em B é um grupo a-minoalquila que pode ser preparado reduzindo um composto em que o subs-tituinte em B é um grupo ciano.
A redução pode ser realizada da mesma maneira como no (E6)acima.
(E54) O composto em que um substituinte em B é um grupo al-quila que pode ser preparado aquilando um composto em que o substituinteem B é um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído.
A alquilação pode ser realizada reagindo alquil alumínios na pre-sença de um catalisador de paládio, um catalisador de prata e um catalisa-dor de cobre em um solvente adequado.
Tetraquis(trifenilfosfino)paládio como o catalisador de paládio,carbonato de prata como o catalisador de prata, cloreto de cobre (I) como ocatalisador de cobre pode ser preferivelmente usado.
(E54') O composto em que um substituinte em B é um grupo al-quila opcionalmente substituído que pode ser preparado cataliticamente re-duzindo um composto em que um substituinte em B é um grupo alquenilaopcionalmente substituído. A reação pode ser realizada da mesma maneiracomo no (E6) acima.
(E55) O composto tendo um grupo imidazolinila ou um grupooxazolinila como um substituinte em A pode ser preparado (i) reagindo umcomposto tendo um grupo ciano como um substituinte em A com um álcooldesejável na presença de um ácido em um solvente adequado ou livre desolvente para fornecer um composto tendo um grupo alcoxicarbonimidoílacomo um substituinte em A, e (ii) reagindo o composto tendo um grupo alco-xicarbonimidoíla como um substituinte em A com 2-aminoetanol ou etilenodiamina em um solvente adequado ou livre de solvente.
(E56) O composto tendo um grupo carboxila como um substituin-te em A pode ser preparado (i) oxidando um composto tendo um grupo hi-droxialquila como um substituinte em A da mesma maneira como no (E40)acima para fornecer um composto tendo um grupo oxo como um substituinteem A, e (ii) oxidando o composto tendo um grupo óxo como um substituinteem A.
A oxidação para o segundo processo pode ser realizada usandoum agente oxidante em um solvente adequado. Cloreto de sódio, óxido deprata(l), periodato de sódio e outros podem ser preferivelmente usados co-mo o agente oxidante.
(E57) O composto tendo um grupo carboxila como um substituin-te em A pode ser preparado diretamente oxidando um composto tendo umgrupo hidroxialquila como um substituinte em A.
A oxidação pode ser realizada usando o reagente de Jones,permanganato de potássio, e outros como o agente oxidante.(Ε58) O composto em que A é átomo de hidrogênio pode serpreparado tratando um composto em que A é grupo etoxicarbonila com umhaleto de silila ou uma base. Iodeto de Trimetilsilila pode ser preferivelmenteusado como o haleto de silila. Hidróxido de sódio pode ser preferivelmenteusado como a base.
Em cada processo para preparar um composto (1) descrito aci-ma, quando proteção de um grupo funcional contido em qualquer compostofor necessária, a proteção pode ser realizada de uma maneira convencionalconforme apropriado. Declaração geral relacionada a grupos de proteção eseu uso é fornecida por Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1991.
Quando um grupo amino for protegido por um grupo benziloxi-carbonila, o grupo de proteção pode ser removido por uma redução catalíticasob atmosfera de hidrogênio em um solvente adequado.
Quando um grupo hidróxi for protegido por um grupo benzila, ogrupo de proteção pode também ser removido como acima por uma reduçãocatalítica de uma maneira similar.
Quando um grupo amino for protegido por um grupo terc-butoxicarbonila, o grupo de proteção pode ser removido tratando um com-posto de partida com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoro-acético, ácido toluenossulfônico, e outros) em um solvente adequado.
Quando um grupo hidróxi for protegido por um grupo tetraidropi-ranila, o grupo de proteção pode também ser removido tratando um compos-to de partida como acima com um ácido uma maneira similar.
Outros substituintes do presente composto (1) podem tambémser convertidos da mesma maneira como nas reações (E1) a (E58) paraconversão dos grupos acima.[Preparação de um composto (6')]
O composto (61) pode ser preparado de acordo com o método aseguir (a) ou (b).
(a) O composto (61) pode ser preparado reagindo o composto deuma fórmula geral (10):<formula>formula see original document page 83</formula>
em que XA4 é um grupo de saída e os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como definidos acima, com o composto de uma fórmula geral (11):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que o símbolo tem o mesmo significado definido acima, da mesma ma-neira como no processo 1-1 ou processo Γ-1 acima.
(b) O composto (61) pode ser preparado reagindo o composto deuma fórmula geral (12):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que P é um grupo de proteção para um grupo carboxila e os outros sím-bolos têm os mesmos significados como definidos acima, com o composto(11) da mesma maneira como no processo 1-1 ou processo l'-1 acima, se-guido reduzindo o composto resultante para fornecer o composto (6") e oxi-dando também o composto resultante.
A redução e oxidação nos métodos acima podem ser realizadaspelo método convencional.
[Preparação de um composto (2)1
O composto (2) pode ser preparado oximando o composto (6')para fornecer o composto de uma fórmula geral (13):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido reduzindo o composto resultante.
A oximação pode ser realizada pelos métodos de oximação con-vencionais, por exemplo, tratando o composto (61) com um sal de hidroxila-mina na presença de um ácido ou uma base tal como hidróxido de metalalcalino, acetato de sódio ou piridina em um álcool, ácido acético ou piridina.
Também qualquer material acídico pode ser usado como o agente para pre-parar um sal de hidroxil amina, por exemplo, um ácido mineral (por exemploácido sulfúrico, ácido fosfórico, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogê-nio), e ácido orgânico (por exemplo ácido acético, ácido oxálico, ácido triclo-roacético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico).
A reação de redução subseqüente pode ser realizada de umamaneira convencional.
O composto (2) pode também ser preparado do composto (6")usando o método da síntese de Gabriel, descrita em detalhes em Mitsunobu,O. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85.
Preparação de um composto (6""')
O composto (6IM") pode ser preparado do composto de uma fór-mula geral (14):
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que Xa5 é um grupo de saída e os outros símbolos têm os mesmos signi-ficados como definidos acima, por uma reação de inserção convencional demonóxido de carbono com um catalisador de metal de transição.
A reação pode ser realizada em um solvente aprótico tal comotetraidrofurano ou DMF, e outros. Metal de transição preferido inclui, por e-xemplo, uma forma de sal de paládio tal como acetato de paládio (II), e ou-tros ou um composto de paládio (O) tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio,e outros. Este tipo de uma reação de inserção de monóxido de carbono podeser realizado pelo método descrito em detalhes em J. Org. Chem. 1992, 57,5979 ou "Organometallic compound-Synthesis and Application-(Tokyo Kaga-ku Dozin Co., Ltd.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction (WILLY-VCH),Handbook of PaIIadium-CataIyzed Organic Reactions (Academic Press)", eoutros.
O composto (1 -a) em que A1 é grupo tetrazolila e A2 é um átomode hidrogênio pode ser preparado com tratamento de cianeto do composto(8') acima para fornecer o composto de uma fórmula geral (8""):
<formula>formula see original document page 84</formula>em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, se-guido reagindo com um azida de metal alcalino.
O tratamento de cianeto pode ser realizado reagindo um com-posto de partida com haleto de cianogênio na presença de uma base em umsolvente adequado.
O haleto de cianogênio é preferivelmente brometo de cianogê-nio.
A base convencional pode ser preferivelmente usada como umabase, tal como carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de po-tássio) ou um bícarbonato de metal alcalino (por exemplo bicarbonato desódio).
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reação pode serusado como um solvente e o solvente ilustrado no método I acima pode serpreferivelmente usado.
A conversão de um grupo ciano em um grupo tetrazolila podeser alcançada reagindo o composto tendo um grupo ciano com uma azida demetal alcalino na presença de um ácido em um solvente adequado.
A azida de metal alcalino inclui azida de sódio e azida de lítio, eoutros.
O sal de amônio de hidrogênio halogenado tal como cloreto deamônio pode ser preferivelmente usado como um ácido.
Além disso, para executar os métodos acima, pode ser referidoao folheto de Publicação Internacional do PCT W004/020393, folheto deW005/100298 e JP. 2003-221376 A.
Os métodos para preparação do composto (1) são aplicáveispara a preparação dos compostos correspondentes da fórmula (I-A)j (I-B) e(1-1).
Muitos dos materiais de partida e reagentes para preparação docomposto acima mencionado da fórmula 1 ou estão comercialmente dispo-níveis ou revelados nas literaturas, ou podem ser facilmente preparados porum método que é revelado nas literaturas ou usados em geral na sínteseorgânica.Experimento
A atividade inibidora dos compostos da presente invenção contraCETP foi testada neste experimento.
PREPARAÇÃO DE MICROEMULSÃO DE ACEITANTE
Uma solução de 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3,5mg), oleato de colesterila (3 mg) e trioleína (0,7 mg) em clorofórmio foi mistu-rada e lipídio foi secado ao ar sob gás de nitrogênio para remover solvente.1,4-dioxano (0,25 ml) foi depois adicionado e a mistura foi agitada para dis-solução. A solução de lipídio resultante (0,2 ml) foi lentamente injetada sob asuperfície de Tris-solução salina-EDTA(TSE) solução de tampão [10mMTris/HCI (pH 7,4), 0,15M NaCI, 2 mM EDTA] (10 ml) com injeção de Hamil-ton, sonicando em banho de gelo. Sonicação de 1 hora em solução de ba-nho de gelo foi armazenada a 4°C.
PREPARAÇÃO DE MICROEMULSÃO DE DOADOR
Uma solução de PC de ovo (fosfatidilcolina) (0,33 mg) e BO-DIPY-CE (0,62 mg) em clorofórmio foi misturada. Após remover solvente porlipídio secando ao ar sob gás de nitrogênio, solução de tampão de TSE (3ml) foi adicionada e a solução foi sonicada em banho de gelo. Esta soluçãofoi filtrada para esterilizar através de filtro de 0,22 μηι e armazenada a 4°C.
ATIVIDADE INIBIDORA CONTRA CETP IN VITRO
Uma solução de teste foi preparada usando dimetil sulfóxidocomo um solvente. Plasma de um voluntário saudável foi diluído a 0,64%com tampão de TSE, e à solução de plasma resultante (187 μl) foi adiciona-do uma solução de teste (3 μl) ou sozinho o solvente seguido por incubaçãoa 37°C durante 24 horas. Após adição de solução de tampão de TSE (10 μl)contendo 5% de microemulsão de doador e 5% de microemulsão de aceitan-te, a mistura foi incubada a 37°C durante 3 horas. Antes da incubação a in-tensidade de fluorescência foi medida a Ex.550 nm/Em. 600nm. Atividade deCETP foi definida como a diferença entre as medições obtidas antes da in-cubação e após a incubação. A taxa decrescente da diferença na amostra foidefinida como a taxa de inibição de atividade de CETP. IC50 para cada a-mostra foi calculado da taxa de inibição de atividade de CETP. Usando esteprotocolo, compostos dados nos Exemplos foram mostrados exibir uma ati-vidade inibidora de CETP com um IC5o menor ou igual a 50 μΜ.
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrada em mais detalhes pelos Exem-pios e Exemplos de Referência, mas a presente invenção não deveria serinterpretada ser limitada a estes.
EXEMPLO 1
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (2,7 g) e etil-(2-metóxietil)-amina (2,18 g) são dissolvido em tolueno (20 ml), e a estes é adi-cionado carbonato de potássio (5,83 g) e a mistura é agitada a 120SC duran-te a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e aesta são adicionados acetato de etila e uma salmoura saturada e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, e amistura é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 —► 4:1) para dar 2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído (3,75 g). MS (m/z): 276 [M+H]+
(2) 2-[Etil-(2-metoxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído (3,7g), 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (4,23 g), ácido acético (1,15 ml) são dis-solvidos em 1,2-dicloroetano (30 ml), e a estes é adicionado boroidreto desódio de triacetóxi (5,68 g) em temperatura ambiente e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicio-nadas cloreto de metileno e uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada e a mistura é secada em sulfato de magnésio e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 4:1)para dar {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenil}-etil-(2-metóxietil)-amina (3,38 g). MS (m/z): 503 [M+H]+.
(3) {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenil}-etil-(2-metóxietil)-amina (3,37 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (2,6 g) e N-etildiisopropilamina (3,51 ml) são dissolvidos em tolueno (50 ml) e a misturaé agitada a 120SC durante a noite. A solução de reação é esfriada para tem-peratura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e água e a mis-'tura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,e a mistura é secada em sulfato de magnésio e é concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 —> 19:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopirimidin-2-il)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}-amina (4,06 g). MS (m/z): 659/661 [M+H]+
(4) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}-amina (350 mg) é dissolvida emtolueno (5 ml) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (49 mg), terc-butóxido desódio (77 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (63 mg) e piperidino-4-carboxilato de etila (119 μΙ) e a mistura é agitada sob fluxo de nitrogênio emtemperatura ambiente durante a noite. À solução de reação é adicionadauma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 19:1 3:1) para dar 1-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxilato de etila (212 mg). MS (m/z): 7:36 [M+H]+
(5) 1-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}-amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxilatode etila (205 mg) é dissolvido em etanol (2 ml) e a este são adicionados 2Nde solução de hidróxido de sódio aquosa (418 μΙ) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionados acetato deetila e uma solução de ácido cítrico aquosa saturada, e a mistura é separadae a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 1:1 —*· 0:1) para dar ácido 1-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}-amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxílico (155 mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvidoem etanol (1 ml) e a este é adicionada solução a 2N de hidróxido de sódioaquosa (110 μΙ) e a solução de reação é concentrada sob pressão reduzidapara dar sal de sódio de ácido 1-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[etil-(2-metóxietil)-amino]-5-trifluorometil-benzil}-amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxílico (159 mg). MS (m/z): 706 [M-Na]"
EXEMPLO 2
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (5,0 g) e butil-etil-amina(3,95 g) são dissolvidos em tolueno (50 ml) e a estes é adicionado carbonatode potássio (10,78 g) e a mistura é aquecida sob refluxo durante a noite. Asolução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adi-cionados água e éter dietílico, e a mistura é separada, e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —>·4:1) para dar 2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (6,54 g). MS(m/z): 274 [M+H]+
(2) 2-(Butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (6,5 g), 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (7,52 g), ácido acético (2,04 ml) são dissolvidosem 1,2-dicloroetano (50 ml), e a estes é adicionado boroidreto de sódio detriacetóxi (10,1 g) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 2horas. À solução de reação são adicionados 1N de solução de hidróxido desódio aquosa e cloreto de metileno, e a mistura é separada, e a camada or-gânica é lavada com uma salmoura saturada e secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 -» 4:1) para dar {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenil}-butil-etil-amina (10,48 g). MS (m/z): 501 [M+H]+
(3) {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenil}-butil-etil-amina (4,6 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (3,56 g) e N-etildiisopropiletilamina (4,8 ml) são dissolvidos em tolueno (100 ml) e a mis-tura é aquecida sob refluxo durante a noite. A solução de reação é esfriadapara temperatura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e á-gua, e a mistura é separada e a camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de co-Iuna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (5,24 g). MS (m/z): 657/659 [M+H]+
(4) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopirimidin-2-il)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (3,0 g), complexo de cloreto de meti-Ieno [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (112 mg), acetato de po-tássio (1,34 g) e bis(pinacolato)diboro (1,74 g) são dissolvidos em dimetilsul-fóxido (20 ml) e a mistura é aquecida para 809C sob atmosfera de nitrogênioe agitada durante 1 hora. A solução de reação é esfriada para temperaturaambiente, e a esta são adicionados água e acetato de etila, e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (70 ml) e a este é adicionadauma solução a 30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (15 ml) sobrefrigeração com gelo. Uma hora depois, a este é adicionada uma soluçãode tiossulfato de sódio aquosa saturada sob refrigeração com gelo para con-sumir o peróxido de hidrogênio de excesso, e a esta são adicionados água eacetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 3:1) para dar 2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ol (263 mg). MS (m/z): 595 [M+H]+
(5) 2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ol (150 mg) e 4-bromobutirato de etila(44 μΙ) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (3 ml) e a estes é adiciona-do carbonato de potássio (42 mg) e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e uma sal-moura saturada, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 3:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (117 mg). MS (m/z): 709 [M+H]+
(6) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (110 mg) é dis-solvido em etanol (2 ml) e a este é adicionada uma solução a 2N de hidróxi-do de sódio aquosa (233 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e uma solução deácido cítrico aquosa saturada, e a mistura é separada e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 a7:3) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (69 mg). O ácido carbo-xílico resultante é dissolvido em etanol (0,2 ml) e a este é adicionada solu-ção a 2N de hidróxido de sódio aquosa (50 μΙ) e a solução de reação é con-centrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (70 mg). MS (m/z): 679 [M-Na]-
EXEMPLO 3
(1) 2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexilmeti-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ol (250 mg) e 3-bromo-1-propanol (43μΙ) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 ml) e a estes é adicionadocarbonato de potássio (65 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e uma salmou-ra saturada, e a mistura é separada e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —>■ 3:1) para dar 3-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexilmeti-etil-amino)-54rifluorometil·benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-propan-1-ol (150 g). MS (m/z): 693 [M+H]+
(2) 3-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexilmeti-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}^irimidin-5-ilóxi)-propan-1-ol (140 mg) é dissol-vido em cloreto de metileno (2 ml), e a estes é adicionada 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (188 mg) em temperatu-ra ambiente e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite.A esta são adicionados acetato de etila e uma salmoura saturada, e a mistu-ra é separada e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é dissolvido no solvente misturado de terc-butanol (4 ml)adiciona-se água (1 ml) e a esta são adicionados 2-metil-2-buteno (128 μΙ),diidrato de diidrogenfosfato de sódio (44 mg) e cloreto de sódio (73 mg) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta sãoadicionados acetato de etila e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é separada,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 9:1 2:3) para dar ácido 3-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexilmeti-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-propiônico (60 mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (0,5ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (85μΙ) e a solução de reação é concentrada sob pressão reduzida para dar salde sódio de ácido 3-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexilmeti-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-propiônico (60 mg).MS (m/z): 705 [M-Na]".
EXEMPLO 4
(1) 4-{2-[[2-(benzil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (4,07 g) é dis-solvido em etanol (60 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente durante 30 minutos. O catalisador é removido atravésde filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo re-sultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 —► 17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirim deetila (3,1 g). MS (m/z): 653 [M+H]+
(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (200 mg) e piridina (371 μΙ)são dissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), e a estes é adicionado cloro-carbonato de etila (293 μΙ) sob refrigeração com gelo. A solução de reação éagitada em temperatura ambiente durante a noite e o solvente orgânico éconcentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo são adicionados acetato deetila e uma solução de ácido cítrico aquosa, e a mistura é separada. A ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 19:1 4:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (176 mg). MS (m/z): 725 [M+H]+
(3) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (170mg) é dissolvido em etanol (2 ml), e a estes é adicionada solução a 2N dehidróxido de sódio aquosa (352 μΙ) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 1,5 hora e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduosão adicionados acetato de etila e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é sepa-rada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (147 mg). O ácido car-boxílico resultante é dissolvido em etanol (1 ml) e a este é adicionada solu-ção a 2N de hidróxido de sódio aquosa (106 μΙ) e a solução de reação éconcentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (151 mg). MS (m/z): 695 [M-Na]"
EXEMPLO 5
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-ben2il)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (100 mg) e piridina (19 μΙ)são dissolvidos em cloreto de metileno (1 ml) e a estes é adicionado cloretode butirila (19 μΙ) em temperatura ambiente. A solução de reação é agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, e a esta são adicionados clo-reto de metileno e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é separada. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 4:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butiril-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (84 mg). MS(m/z): 723 [M+Hf
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butiril-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (78 mg) é dis-solvido em etanol (1 ml) e a este é adicionada uma solução a 2N de hidróxi-do de sódio aquosa (162 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. A esta são adicionados acetato de etila e 1N de ácido clorí-drico, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres-são reduzida para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butiril-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (66 mg). Oácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (0,5 ml), e a estes é adi-cionada solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa (47 μΙ) e a solução dereação é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butiril-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (68 mg). MS (m/z): 693 [M-Na]"
EXEMPLO 6
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifIuorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (200 mg) e trietílamina (51 μΙ)são dissolvidos em cloreto de metileno (1 ml), e a estes é adicionado trifos-gênio (36 mg) em uma quantidade pequena em temperatura ambiente. Asolução de reação é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em tetraidrofurano(1 ml) e a este são adicionados 2M de etilamina em tetraidrofurano (1 ml) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À soluçãode reação são adicionados acetato de etila e 1N de ácido clorídrico, e a mis-tura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 9:1 —> 1:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1,3-dietillureído)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (181 mg). MS (m/z): 724 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1,3-dietillureído)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (165 mg) é dis-solvido em etanol (3 ml) e a este é adicionada solução a 2N de hidróxido desódio aquosa (342 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente duran-te a noite. À solução de reação são adicionados acetato de etila e 1N de áci-do clorídrico, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 17:3) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1,3-dietillureído)-5-trifluorometil-benzi^amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (68 mg). MS (m/z): 696 [M+H]+EXEMPLO 7
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (1,3 g) e ciclopropilmetil-propil-amina (1,15 g) são dissolvidos em tolueno (13 ml), e a estes é adicio-nado carbonato de potássio (2,81 g) e a mistura é agitada a 120QC durante anoite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a estasão adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:0 97:3) para dar 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (1,7 g). MS (m/z): 286 [M+H]+
(2) 2-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído(1,69 g) é dissolvido em etanol (10 ml) e a este é adicionado boroidreto desódio (224 mg) e a mistura é agitada durante 15 minutos. À solução de rea-ção são adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada eacetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em cloreto de metileno(10 ml) e a este é adicionado cloreto de tionila (492 μΙ) sob refrigeração comgelo, e a mistura é agitada durante 10 minutos. À solução de reação são a-dicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pres-são reduzida. (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopirimidin-2-il)-amina (2,7g) é dissolvida em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) e a esta é adicionado hidre-to de sódio (62%) (343 mg) em temperatura ambiente e a mistura é agitadadurante 30 minutos. A esta é adicionada uma solução de um resíduo obüdoacima em Ν,Ν-dimetilformamida a gotas (10 ml) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de reação são adicio-nados acetato de etila e água, e a mistura é separada e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:19:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (3,38 g). MS(m/z): 669/671 [M+H]+
(3) Complexo (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (3,35 g) di-clorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (817 mg), a-cetato de potássio (1,47 g), bis(pinacolato)diboro (2,54 g) é dissolvido emdimetilsulfóxido (20 ml) e a mistura é aquecida para 80SC sob atmosfera denitrogênio e agitada durante 1 hora. A solução de reação é esfriada até atemperatura ambiente e a esta são adicionados água e acetato de etila, e osmateriais insolúveis são removidos através de filtração através de Celite® e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e a estes é adi-cionada uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (10ml) sob refrigeração com gelo. Uma hora depois, a esta é adicionada umasolução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob refrigeração com gelopara consumir o peróxido de hidrogênio de excesso, e a esta são adiciona-dos água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —► 4:1)para dar 2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ol (1,8 g). MS (m/z): 607 [M+H]+
(4) 2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ol (300 mg) e 4-bromobutirato de etila (85 μΙ) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1ml) e a estes é adicionado carbonato de potássio (82 mg) e a mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionados ace-tato de etila e uma salmoura saturada, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =97:3 —> 17:3) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etilá(296 mg). MS (m/z): 721 [M+H]+
(5) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (290mg) é dissolvido em etanol (5 ml) e a este é adicionada uma solução a 2N dehidróxido de sódio aquosa (604 μΙ) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e 1N deácido clorídrico, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (277 mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1ml) e a este é adicionada solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa (200μl), e a solução de reação é concentrada sob pressão reduzida para dar salde sódio de ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (278mg). MS (m/z): 691 [M-Na]"
EXEMPLO 8
(1) A tolueno (5 ml) saõ adicionados 2-flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (650 mg) e cloridrato de dimetilamina (2,76 g), seguido por adi-ção de carbonato de potássio (1,4 g), e a mistura é agitada a 120eC durantea noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a estasão adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =49:1 —>4:1) para dar 2-dimetilamino-5-trifluorometil-benzaldeído (529 mg).MS (m/z): 218 [M+H]+
(2) 2-Dimetilamino-5-trifluorometil-benzaldeído (144 mg) é dis-solvido em etanol (10 ml) e a este é adicionado boroidreto de sódio (224 mg)em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 15 minutos. À solu-ção de reação são adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosasaturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em cloretode metileno (2 ml) e a este é adicionado cloreto de tionila (58 μΙ) sob refrige-ração com gelo e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10minutos. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (200 mg) é dis-solvido em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e a estes é adicionado hidreto desódio (62%) (26 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada duran-te 15 minutos. A este é adicionada uma solução de um resíduo obtido acimaem N,N-dimetilformamida (1,5 ml), e a mistura é agitada na mesma tempera-tura durante 15 minutos. À solução de reação são adicionados acetato deetila e água, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 9:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-dimetilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (97 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+
(3) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-dimetilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (90 mg) é dis-solvido em etanol (2 ml), e a estes é adicionada uma solução a 2N de hidró-xido de sódio aquosa (207 μΙ), e a mistura é agitada em temperatura ambien-te durante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e 1N de ácido clo-rídrico, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 1:4) para dar ácido4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-dimetilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (29 mg). O ácido carboxílico resultante édissolvido em etanol (0,5 ml) e a este é adicionada uma solução a 2N dehidróxido de sódio aquosa (23 μΙ) e a solução de reação é concentrada sobpressão reduzida para dar sal de sódio de éster de etila de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-dimetilamino-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (30 mg). MS (m/z): 623 [M-Na]"EXEMPLO 9
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzilamina (2,0 g) é dissolvida em1,4-dioxano (10 ml) e a este são adicionados N,N-diisopropiletilamina (2,7ml) e 5-bromo-2-cloropirimidina (3,02 g) e a mistura é aquecida sob refluxodurante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 a7:3) para dar (5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina(1,69 g). MS (m/z): 350/352 [M+H]+
(2) (5-Bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina(2,10 g) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 ml) e a esta é adicionadohidreto de sódio (62,7%) (345 mg) sob refrigeração com gelo e a mistura éagitada durante 30 minutos, e a esta é adicionado 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (2,76 g)ea mistura é agitada em temperatura ambien-te durante 45 minutos. À solução de reação são adicionados uma solução debicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é sepa-rada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 1:0 —► 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (3,30 g). MS (m/z):576/578 [M+H]+
(3) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (300 mg) são dissolvidos em tolueno (5 ml) etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (48 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (62mg), terc-butóxido de sódio (75 mg) e morfolina (68 μΙ) e a mistura é agitadasob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite. Àsolução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada or-gânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magné-sio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de eti-Ia = 19:1 —»· 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-flúor-5-ίπίΙυοΓοηθίιΊ-όθηζιΊ)-(5-ηοΓίοΙι'η-4ΗΊφίΓΐηι^ι'η-2-ιΊ)-3ΐτιίη3 (176 mg). MS (m/z):583 [M+H]+
EXEMPLO 10
(1) (3)5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (300 mg) são dissolvidos em tolueno (5 ml) e aeste são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (48 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (62 mg), terc-butóxido de sódio (75 mg) e piperidino-4-carboxilato de etila (120 μΙ) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogê-nio em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adi-cionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 9:1) para darpiperidino-4-carboxilato de 1 -{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-etila (111 mg). MS (m/z): 653[M+H]+
(2) Piperidino-4-carboxilato de 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-etila (105 mg) é dissolvi-do em etanol (4 ml) e a este é adicionado 1N de solução de hidróxido de só-dio aquosa (2 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídrico e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 9:1) para dar ácido 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxílico (81 mg). MS (m/z): 625 [M+H]+
EXEMPLO 11
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (300 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (3 ml)e a este são adicionados etila-éster de etila carbâmico (67 mg) e hidreto desódio (60%) (23 mg) e a mistura é agitada a 120eC sob uma condição de192W por um instrumento de microonda durante 1 hora e a este são adicio-nados etila-éster de etila carbâmico (134 mg) e hidreto de sódio (60%) (46mg) e a mistura é agitada a 120SC sob uma condição de 192W por um ins-trumento de micronda durante uma 1 hora adicional. À solução de reaçãosão adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:0 —> 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-etóxi-5-trifluorometil-benzil)-amina (220 mg). MS (m/z): 602/604 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-etóxi-5-trifluorometil-benzil)-amina (210 mg) é dissolvido em tolueno (5 ml) e a es-te são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (32 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (42 mg), terc-butóxido de sódio (50 mg) e piperidino-4-carboxilato de etila (80 μΙ) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênioem temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicio-nados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato deetila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia decoluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 —► 17:3) para dar de1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxilato de etila (121 mg). MS (m/z): 679[M+H]+
(3) 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxilato de etila (110 mg) é dis-solvido em etanol (4 ml) e a este é adicionado 1N de solução de hidróxido desódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante1 hora. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídrico e aceta-to de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 9:1) para dar ácido 1-{2-[(3>5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxílico (63 mg). MS (m/z): 651 [M+H]+
EXEMPLO 12
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (1 g) são dissolvidos emtolueno (5 ml) e a este são adicionados 7-etilamino-heptanoato de etila (3,98g) e carbonato de potássio (2,88 g) e a mistura é aquecida sob refluxo du-rante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e aesta são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 97:3 83:17) para dar 7-[etil-(2-formil-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoato de etila (1,29 g). MS (m/z): 374 [M+H]+
(2) 7-[etil-(2-formil-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoato deetila (1,29 g) é dissolvido em um solvente misturado de tolueno (5 ml) e eta-nol (1 ml), e a estes é adicionado boroidreto de sódio (156 mg) e a mistura éagitada durante 2 horas e 30 minutos. À solução de reação são adicionadosuma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 ->3:1) para dar 7-[etil-(2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoato de etila (589 mg). MS (m/z): 376[M+H]+
(3) 7-[etil-(2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoatode etila (580 mg) é dissolvido em tolueno (10 ml) e a este é adicionado clore-to de tionila (135 μl) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. À solução de reação são adicionadoságua e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em N1N-dimetilformamida (10 ml), e a estes é adicionado (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (740 mg) e terc-butóxido de sódio (178mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solu-ção de reação são adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosasaturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 23: 2 -> 41:9) para dar 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanoato de etila (760 mg).MS (m/z): 757/759 [M+H]+
(4) 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanoato de etila (300 mg)são dissolvidos em tolueno (5 ml) e a este são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (37 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (48mg), terc-butóxido de sódio (58 mg), e morfolina (53 μΙ) e a mistura é agitadasob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite. Àsolução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada or-gânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magné-sio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de eti-la = 9:1 4:1) para dar 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanoato deetila (254 mg). MS (m/z): 764 [M+Hf
(5) 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanoato de etila (250mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução dehidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 3 horas e 30 minutos. À solução de reação são adicionados1Ν de ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0->19:1) para dar ácido 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-heptanóico (131mg). O ácido 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanóico resultante (131mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1N de solução dehidróxido de sódio aquosa (178 μΙ), e concentrado sob pressão reduzida pa-ra dar sal de sódio de ácido 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-heptanóico(133 mg). MS (m/z): 734 [M-Na]"
EXEMPLO 13
(1) Trans-(4-{[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-metil}-cicloexil)-acetato de etila (que é preparado tratando o composto de partida correspon-dente de uma mesma maneira como no Exemplo 12 (1)-(3)) (2,6 g) é dissol-vido em dimetilsulfóxido (15 ml), e a estes é adicionado complexo de diclo-rometano de [!,V-bisídifenilfosfinoJferrocenojdicloropaládio (73 mg), acetatode potássio (977 mg) e bis(pinacolato)diboro (1,26 g), e a mistura é aquecidapara 80eC sob atmosfera de nitrogênio e agitada durante 2 horas. A soluçãode reação é esfriada para temperatura ambiente e a esta é adicionada umasalmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada e a camadaorgânica é lavada novamente com uma salmoura saturada, secada em sulfa-to de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante édissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e a este é adicionada uma solução a30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (30 ml) sob refrigeração comgelo. A mistura é agitada durante 1 hora, e a esta é adicionada uma soluçãode tiossulfato de sódio aquosa saturada para consumir o peróxido de hidro-gênio de excesso e a esta são adicionados água e acetato de etila, e a mis-tura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 a 7:3) para dar trans-(4-{[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidróxi]irimidin-2^fenil)-etilamino]-metil}-cicloexil)-acetato de etila (1,29 g). MS (m/z): 721[M+H]+
(2) Trans-(4-{[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidróxi]irimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-metil}-cicloexil)-acetato deetila (300 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml), e a estes sãoadicionados 2-bromoetanol (87 μΙ) e carbonato de potássio (172 mg), e amistura é agitada a 60-C durante 1 dia. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e a esta são adicionados água e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 7:3 1:1) para dar trans-[4-({[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidróxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-metil)-cicloexil]-acetato de etila (138 mg). MS(m/z): 765 [M+H]+
(3) Trans-[4-({[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidróxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-metil)-cicloexil]-acetato de etila (122 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adiciona-do 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitadaa 60-C durante 2 horas. A solução de reação é esfriada para temperaturaambiente, e a esta é adicionado 1N de ácido clorídrico e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 7:3 3:7) para dar ácido trans-[4-({[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidróxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etilamino}-metil)-cicloexil]-acético (50 mg). MS (m/z):737 [M+H]+EXEMPLO 14
3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-propionato de terc-butila (que épreparado tratando o composto de partida correspondente de uma mesmamaneira como no Exemplo 12(1 )-(4)) (205 mg) é dissolvido em um ácido clo-rídrico a 4N em acetato de etila (5 ml) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 hora. À solução de reação são adicionados uma soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 1:1 -+ 0:1) para dar ácido 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-propiônico (133 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+
EXEMPLO 15
(1) 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(2-terc-butóxietil)-amino]-heptanoatode etila (que é preparado tratando o composto de partida correspondente deuma mesma maneira como no Exemplo 12(1)-(4)) (260 mg) é dissolvido emum ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (4 ml) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionadosuma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —> 3:2) para dar 7-[(2-acetóxietil)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoato de etila (162 mg). MS (m/z): 822[M+H]+
(2) 7-[(2-acetóxietil)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanoato deetila (156 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N desolução de hidróxido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente durante 4 horas. À solução de reação são adicionados 1Nde ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0-> 19:1) para dar ácido 7-[(2-acetóxietil)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4H'l-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-amino]-heptanóico (144 mg). O ácido 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il^irimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(2-hidróxietil)-amino]-heptanóico resultante (144 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a es-tes é adicionado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (172 μΙ), econcentrado sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 7-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(2-hidróxietil)-amino]-heptanóico (133 mg). MS (m/z): 750[M-Na]'
EXEMPLO 16
(1) 6-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidróxi]irimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-hexanoato de etila (120 mg) édissolvido em tetraidrofurano (1 ml), e a estes é adicionado 2-metoxietanol(21 μΙ) e trifenilfosfina (69 mg), e a este são adicionados 40% de azodicarbo-xilato de dietila a gotas em tolueno (115 μΙ) sob refrigeração com água, e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura dereação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 6:1) para dar 6-{[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metóxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-hexanoato de etila (120 mg). MS (m/z): 739[M+H]+
(2) 6-{[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metóxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metíl)-4-tn'fluorometil-fenil]-etil-amin deetila (113 mg) é dissolvido em um solvente misturado de etanol (2 ml) e te-traidrofurano (1 ml), e a estes é adicionada solução a 1 M de hidróxido desódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante2 horas. A solução de reação é feita fraca acídica com uma solução a 10%de ácido cítrico aquosa, e a mistura é extraída com acetato de etila, e a ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol=1:0 49:1) para dar ácido 6-{[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metóxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-hexanóico (111 mg). MS (m/z): 711 [M+H]+
(3) Ácido 6-{[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metóxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-hexanóico (105mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionada uma solução a 2Mde hidróxido de sódio aquosa (74 μΙ), e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 5 minutos. A solução de reação é concentrada sob pres-são reduzida para dar sal de sódio de ácido 6-{[2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metóxietóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenil]-etil-amino}-hexanóico (102 mg). MS (m/z): 709 [M-Na]"
EXEMPLO 17
(1) (2-Bromo-trifluorometil-fenil)-metanol (5 g) é dissolvido emN,N-dimetilformamida (45 ml) e a este são adicionados acetato de paládio(440 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,17 g) e trietilamina (2x5 ml), e amistura é agitada sob fluxo de monóxido de carbono em temperatura ambi-ente durante 5 minutos e a 90gC durante 1 dia. A solução de reação é esfri-ada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados 1N de ácido clorí-drico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lava-da com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 3:2)para dar 6-trifluorometil-3H-isobenzofuran-1-ona (2,77 g). MS (m/z): 203[Μ+Η]+
(2) 6-Trifluorometil-3H-isobenzofuran-1-ona (1,77 g) é dissolvidaem cloreto de metileno (20 ml) e a mistura é esfriada para -78eC, e a estes éadicionado 1,0M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (19,5 ml) e amistura é agitada durante 1 hora e 20 minutos. A solução de reação é esfria-da para temperatura ambiente, e a esta é adicionada uma solução de cloretode amônio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 4:1 —► 3:2) para dar 6-trifluorometil-1,3-diidro-isobenzofuran-1-ol(1,36 g). MS (m/z): 187 [M+H-H20]+
(3) 6-Trifluorometil-1,3-diidro-isobenzofuran-1-ol (4,12 g) é dis-solvido em 1,2-dicloroetano (75 ml), e a estes são adicionados 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (5,89 g), boroidreto de triacetóxisódio (9,0 g) e áci-do acético (2,3 ml), e a mistura é agitada em temperatura .ambiente durante1 hora. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato desódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a cama-da orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 7:3 —► 1:1) para dar {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenilj-metanol (7,06 g). MS (m/z): 432 [M+H]+
(4) {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenilj-metanol (7,0 g) é dissolvido em tolueno (70 ml) e a estes são adiciona-dos 5-bromo-2-cloro-pirimidina (4,7 g) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (4,23 ml) ea mistura é aquecida sob refluxo durante 3 dias. A solução de reação é es-friada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados água e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 3:2) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metanol (7,37 g). MS (m/z): 588/590 [M+H]+
(5) (24[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metanol (225 mg) é dissolvido em acetona(5 ml), e a estes é adicionado 1,94M de reagente de Jones (290 μl) sob refri-geração com gelo, e a mistura é agitada durante 30 minutos. À solução dereação são adicionados hidrogenossulfeto de sódio, água e acetato de etila,e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 9:1) para dar ácido 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzóico (181 mg). MS (m/z): 602/604 [M+H]+
(6) Ácido 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzóico (1 g) é dissolvido em tetraidrofurano(10 ml), e a estes são adicionados difenoxifosfinilazida (540 μl), trietilamina(695 μl) e etanol (6 ml) e a mistura é aquecida para 609C durante 3 dias comagitação. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e aesta é adicionado 1N de ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é se-parada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 1:0 —> 4:1 —> clorofórmio: metanol = 4:1) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de etila (660 mg). MS (m/z): 645/647 [M+H]+
(7) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de etila (980 mg) é dissolvidoem N,N-dimetilformamida (10 ml), e a estes é adicionado hidreto de sódio(60%) (91 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada durante 30minutos e a esta é adicionada iodeto de etila (182 μΙ) e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionados água eacetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 4:1) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometιΊ-benzιΊ)-(5-bromo-pirimidin-2-ιΊ)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamato de etila (425 mg). MS (m/z): 673/675[M+H]+
(8) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de etila (412 mg) são dissolvi-dos em tolueno (5 ml), e a estes são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (112 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila(146 mg), terc-butóxido de sódio (176 mg) e piperidino-4-carboxilato de etila(140 μΙ), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperaturaambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados uma soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 ->4:1) para dar piperidino-4-carboxilato1-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-il)-etila (72 mg). MS (m/z): 750[M+H]+
(9) Piperidino-4-carboxilato de 1-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil3-amino}-pirimidin-5-il)-etila(70 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de soluçãode hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácidoclorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 9:1) paradar ácido 1 -(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-il)-piperidino-4-carboxílico (44 mg). Oácido 1-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-il)-piperidino-4-carboxílico resultante(44 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1N de soluçãode hidróxido de sódio aquosa (44 μΙ), e depois a mistura é concentrada sobpressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 1-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(etoxicarbonil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-il)-piperidino-4-carboxílico (45 mg). MS (m/z): 720 [M-Na]
EXEMPLO 18
(1) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de etila (614 mg) são dissolvi-dos em tolueno (6,5 ml), e a estes são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (87 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila(114 mg), morfolina (166 μΙ) e terc-butóxido de sódio (183 mg) e a mistura éagitada sob fluxo de nitrogênio a 60°C durante 2 horas. À mistura de reaçãoé adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato deetila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 9:1 —► 4:1) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato deetila (476 mg). MS (m/z): 652 [M+H]+
(2) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de etila (140 mg) é dissolvidoem N,N-dimetilformamida (1 ml), e a estes é adicionado hidreto de sódio(63%) (12 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada na mesmatemperatura durante 30 minutos. À mistura de reação é adicionado 5-bromo-pentanoato de etila (68 μΙ), e a mistura é agitada a O°C em temperatura am-biente durante a noite. À mistura de reação é adicionada uma salmoura satu-rada, e a mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1) paradar 5-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonil-amino]-pentanoato de etila (137mg). MS (m/z): 780 [M+H]+
(3) 5-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonil-amino]-pentanato deetila (134 mg) é dissolvido em metanol (1 ml), e a estes é adicionada soluçãoa 1 M de hidróxido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em tempe-ratura ambiente por 1 hora e meia. A solução de reação é feita fraca acídicacom uma solução a 10% de ácido cítrico aquosa, e a mistura é extraída comacetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(clorofórmio: metanol = 19:1) para dar ácido 5-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolín-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonil-amino]-pentanóico (123 mg). MS (m/z): 752 [M+H]+
EXEMPLO 19
(1) Ácido 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzóico (2,5 g) é dissolvido em tetraidrofu-rano (25 ml), e a estes são adicionados difenoxifosfinilazida (1,34 ml), trieti-lamina (174 ml) e álcool benzílico (1,3 ml) e a mistura é aquecida para 60SCdurante a noite com agitação. A solução de reação é esfriada para tempera-tura ambiente, e a esta é adicionado 1N de ácido clorídrico e acetato de eti-la, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmou-ra saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 ^ 9:1 4:1) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de benzila (2,66 g). MS (m/z): 707/709 [M+H]+
(2) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-carbamato de benzila (1,5 g) é dissolvidoem N,N-dimetilformamida (15 ml), e a estes é adicionado hidreto de sódio(60%) (127 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada durante 30minutos e a esta é adicionado iodeto de etila (255 μΙ), e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionados água eacetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 —► 17:3) para dar (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamato de benzila (1,30 g). MS (m/z): 735/737[M+H]+
(3) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamato de benzila (1,28 g) é dis-solvido em tolueno (15 ml), e a esta são adicionados
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (159 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila(208 mg), terc-butóxido de sódio (250 mg) e morfolina (230 μΙ) e a mistura éagitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante a noi-te. À solução de reação são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(159 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (208 mg) e terc-butóxido de sódio(250 mg) e a mistura é agitada por 3 horas e meia. À solução de reação sãoadicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e aceta-to de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 4:1) para dar(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamato de benzila (724 mg). MS (m/z): 742[M+H]+
(4) (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamato de benzila (720 mg) é dis-solvido em etanol (10 ml), e a este são adicionados 10% de paládio-carbono(200 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente durante 2 horas. O catalisador é removido através de filtração, e ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifica-do através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato deetila = 9:1 a 7:3) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (569 mg). MS (m/z):608 [M+H]+
(5) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (200 mg) e trietilamina (55 μΙ) sãodissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), e a estes é adicionado trifosgênio(39 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada sob atmosfera denitrogênio em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de rea-ção é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada ecloroformiza, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (5ml), e a este é adicionado 3-hidróxi]ropionato de terc-butila (73 μΙ) e hidretode sódio (60%) (20 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, ea mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura sa-turada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 a 7:3) para dar 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamoilóxi]-propionato de terc-butila (120 mg). MS(m/z): 780 [M+H]+
(6) 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamoilóxi]-propionato de terc-butila (114 mg) é dissolvido em um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila(5 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30minutos. A esta são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio a -quosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —►19:1) para dar ácido 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbomoilóxi]-propiônico(81 mg). O ácido 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbomoilóxi]-propiônicoresultante (81 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1Nde solução de hidróxido de sódio aquosa (115 μΙ) e concentrado sob pressãoreduzida para dar sal de sódio de ácido 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoilóxi]-propiônico (78 mg). MS (m/z): 722 [M-Na]'
EXEMPLO 20
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trif Iuorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (400 mg) é dissolvida em cloretode metileno (5 ml), e a estes são adicionados trietilamina (110 μΙ) e trifosgê-nio (78 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada sob atmosferade nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de rea-ção é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada ecloroformiza, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (5ml), e a estes são adicionados cloridrato de éster de metila de ácido (S)-2-amino-3-terc-butóxi]ropiônico (279 mg) e trietilamina (183 μΙ), e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 1 dia. À solução de reação sãoadicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:1 3:7) para dar (S)-2-[3-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-3-etil-ureído]-3-terc-butóxijropionato de metila (462 mg). MS (m/z): 809 [M+H]+
(2) (S)-2-[3-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-3-etil-ureído]-3-terc-butóxi]ropionato de metila (455 mg) é dissolvido em um ácido clorídrico a 4Nem dioxano (5 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8horas. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato desódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a cama-da orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 1:1 -»· 0:1) para dar (S)-2-[3-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-3-etil-ureído]-3-hidróxi]ropionato de metila (285 mg). MS (m/z): 753 [M+H]+
(3) (S)-2-[3-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-3-etil-ureído]-3-hidróxijropionato de metila (280 mg) e piridina (72 μΙ) são dissolvidos em clo-reto de metileno (5 ml), e a mistura é esfriada a -20gC, e a estes é adiciona-do anidrido de ácido trifluorometano sulfônico (150 μΙ) e a mistura é agitadaa -20°C durante 1 hora e 30 minutos. À solução de reação são adicionadosuma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 ->1:1) para dar (S)-2-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metií}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-4,5-diidro-oxazol-4-carboxilato de metila (197mg). MS (m/z): 735 [M+H]+
(4) (S)-2-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-4,5-diidro-oxazol-4-carboxilato de metila (190 mg) é dissolvido em metanol (4 ml) e a estes éadicionado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução de reação sãoadicionados 1N de ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 1:0 —► 4:1) para dar ácido (S)-2-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il^irimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-e4,5-diidro-oxazol-4-carboxílico (130 mg). O ácido (S)-2-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-4,5-diidro-oxazol-4-carboxílico resultante (130mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1N de solução dehidróxido de sódio aquosa (180 μΙ) e concentrada sob pressão reduzida paradar sal de sódio de ácido (S)-2-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-amino]-4,5-diidro-oxazol-4-carboxílico (120 mg). MS (m/z): 729 [M-Naj'
EXEMPLO 21
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-etilamino-5-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (164 mg) é dissolvida em cloretode metileno (5 ml), e a estes são adicionados 6-(cloroformil)hexanoato deetila (67 mg) e trietilamina (26 μΙ), e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. À solução de reação são adicionados 1N de ácidoclorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e. con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 17:3 —> 7:3)para dar 6-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamoil]-hexanoato de etila (147mg). MS (m/z): 778 [M+H]+
(2) 6-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamoil]-hexanoato de etila(140 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de soluçãode hidróxido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 hora. À solução de reação são adicionados 1N de ácidoclorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 9:1) paradar ácido 6-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-etil-carbamoil]-hexanóico (137 mg). MS(m/z): 750 [M+H]+
EXEMPLO 22
(1) Ácido 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzóico (250 mg) é dissolvido em tetraidro-furano (5 ml), e a estes é adicionado 3-etilamino-propionato de terc-butila(103 mg), diidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (114 mg) e trietilamina (83 μΙ), e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação sãoadicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 —► 4:1) para dar 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzoil)-etil-amino]-pr0pionato de terc-butila (310 mg). MS (m/z): 757/759 [M+H]+
(2) 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzoil)-etil-amino]-propionato de terc-butila(300 mg) é dissolvido em tolueno (5 ml), e a estes são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (36 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (47mg), terc-butóxido de sódio (57 mg) e morfolina (52 μΙ), e a mistura é agitadasob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite. Àsolução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada or-gânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magné-sio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de eti-la = 17:3 -* 7:3) e também através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 4:1 -» 3:2) para dar 3-[(2-{[(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzoil)-etil-amino]-propíonato de terc-butila (13,3 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+(3) 3-[(2-{[(3,5-όϊ5-ίπίΙυοΓοη8ΐϊΙ-όθηζίΙ)-(5-ποΓίοΙϊη-4-ΐΙ-ρϊπηιίόίη-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzoil)-etil-amino]-propionato de terc-butila (13,3 mg) é dissolvido em um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila(2 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Aeste são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturadae acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida para dar ácido 3-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzoil)-etil-amino]-propiônico (12 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+
EXEMPLO 23
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina(8,55 g) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (20 ml), e a estes é adiciona-do hidreto de sódio (60%) (855 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura éagitada durante 15 minutos. À solução de reação é adicionado 2-bromometil-1-flúor-4-trifluorometil-benzeno (5 g), e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados água e ace-tato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 —> 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (11,1 g). MS (m/z): 576/578 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-amina (11,1 g) é dissolvida em tetraidrofurano (20 ml),e a estes é adicionado álcool benzílico (6 ml) e hidreto de sódio (60%) (2,32g), e a mistura é aquecida sob refluxo durante a noite. A solução de reação éesfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados água e aceta-to de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 97:3 -» 9:1) para dar (2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (12,9 g). MS (m/z): 664/666 [M+H]+
(3) (2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometíl-benzil)-(5-bromo-pÍrimidin-2-il)-amina (12,9 g) é dissolvida em dimetilsulfóxi-do (150 ml), e a estes é adicionado complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (3,17 g), acetato de potássio (5,71g) e bis(pinacolato)diboro (9,85 g), e a mistura é aquecida para 80eC sobatmosfera de nitrogênio durante 1 hora e 30 minutos. A solução de reação éesfriada para temperatura ambiente, e a esta é adicionada uma salmourasaturada e acetato de etila, e a mistura é separada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dis-solvido em tetraidrofurano (150 ml), e a estes é adicionada uma solução a30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (40 ml) sob refrigeração comgelo. Duas horas depois, a esta é adicionada uma solução de tiossulfato desódio aquosa saturada para consumir o peróxido de hidrogênio de excesso,e a esta é adicionado acetato de etila, e a mistura é separada. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =9:1 a 7:3) para dar 2-[(2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ol (7,68 g). MS (m/z): 602 [M+H]+
(4) 2-[(2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ol (7,68 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida(100 ml) e a estes são adicionados 4-bromo-butirato de etila (2,3 ml) e car-bonato de potássio (2,22 g), e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante a noite. À solução de reação é adicionado 4-bromo-butirato de etila(2,3 ml) e carbonato de potássio (2,22 g), e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente por 3 dias. À solução de reação são adicionados água e ace-tato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —> 4:1) para dar 4-{2-[(2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila como produto bruto (11,3 g). MS (m/z): 716[M+H]+
(5) 4-{2-[(2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila bruto (11,3 g) é dissolvido emetanol (100 ml) e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (3 g), e amistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambientedurante 2 horas. O catalisador é removido através de filtração, e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —>4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (6,03 g). MS (m/z): 626[M+H]+
(6) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (200 mg) é dissolvido em e-tanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxido de sódio a-quosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 ho-ras. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídrico e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 19:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (182 mg). O ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico re-sultante (184 mg) é dissolvido em etanol (5 ml), e a estes é adicionado 1Nde solução de hidróxido de sódio aquosa (305 μΙ), e concentrados sob pres-são reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (184mg). MS (m/z): 598 [M+H]+
EXEMPLO 24
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (300 mg) e 3-pentanol (63mg) são dissolvidos em tetraidrofurano (4 ml), e a estes são adicionados tri-fenilfosfina a gotas (189 mg) e 40% de azodicarboxilato de dietíla em tolueno(130 μΙ) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante a noite. A esta são adicionados água e acetato de etila, ea mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura sa-turada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 9:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -etil-propóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (195 mg). MS (m/z): 696 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-etilpropóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (190 mg) é dis-solvido em etanol (5 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxidode sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas e 30 minutos. À solução de reação são adicionados 1N de áci-do clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 93-7)para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -etilpropóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico ácido (158 mg). O ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-etilpropóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico resultante (158 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), ea estes é adicionado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (237 μΙ) econcentrado sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-etil-propóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (149 mg). MS (m/z): 666 [M-Na]"
EXEMPLO 25
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (200 mg) é dissolvido emN,N-dimetilformamida (3 ml), e a estes são adicionados 2-cloropirimidina (45mg) e carbonato de potássio (55 mg), e a mistura é agitada a 85eC durante anoite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a estasão adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =41:9 13:7) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (120 mg). MS(m/z): 704 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (115 mg) é dis-solvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxidode sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídrico eacetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 9:1) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (96 mg). MS (m/z): 676 [M+H]+
EXEMPLO 26
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trífluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (3 g) e piridina (580 μΙ) sãodissolvidos em cloreto de metileno (45 ml), e a estes é adicionado anidridode ácido trifluorometano sulfônico (1,2 ml) sob refrigeração com gelo, e amistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A solução dereação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados umasolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mis-tura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 ->4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-(2-trifluorometanossulfonilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidm5-ilóxi}-butirato de etila (3,44 g). MS (m/z): 758 [M+H]+
(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-trifluorometanossulfonilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etila (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml), e a estes sãoadicionados borato de fenila (64 mg), complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (22 mg) e carbonato de césio (172mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 809C durante a noi-te. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a misturaé separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifebutirato de etila (192 mg). MS (m/z): 686 [M+H]+
(3) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilmetil}-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila(185 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de soluçãode hidróxido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácidoclorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 19:1)para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (160 mg). O ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trÍfluorometÍl-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxibutírico resultante (160 mg) é dissolvido em etanol (1 ml) e a este é adicio-nado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (245 μΙ) e concentradosob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (158 mg). MS (m/z): 656 [M-Na]"EXEMPLO 27
(1) (2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (3,75 g) é dissolvida em tolueno (50ml) e a estes são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (516 mg),2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (673 mg), terc-butóxido de sódio (813 mg) emorfolina (740 μΙ), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio emtemperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionadosuma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —> 4:1) para dar (2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (2,46 g). MS (m/z): 671 [M+H]+
(2) (2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (2,46 g) é dissolvida em fetanol(35 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (750 mg) e amistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambientedurante 1 hora e 30 minutos. O catalisador é removido através de filtração, eo filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 4:1 -» 3:2) para dar 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenol (1,53 g). MS (m/z): 581[M+H]+
(3) 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenol (150 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml), e a estes são adicionados 4-bromo-butirato de etila(74 μΙ) e carbonato de potássio (71 mg) e a mistura é agitada a 80SC durantea noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 22:3 —► 7:3) para dar 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimid^^trifluorometil-fenóxi)-butirato de etila (123 mg). MS (m/z): 695 [M+H]+
(4) 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenóxi)-butirato de etila (115 mg) é dissolvidoem etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxido de sódioaquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídrico e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 19:1) para dar 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il^irimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenóxi)-butírico ácido (108 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+
EXEMPLO 28
(1) 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenol (300 mg) e piridina (50 μΙ) é dissolvido emcloreto de metileno (5 ml) e a este é adicionado anidrido de ácido trifluoro-metanossulfônico (104 μΙ) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitadasob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A solução de reação é esfriadapara temperatura ambiente, e a esta são adicionados uma solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 9:1 a 7:3) para dar éster de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenila de ácido trifluo-rometanossulfônico (330 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+
(2) Éster de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenila de ácido trifluorometanos-sulfônico (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml), e a estes são adicio-nados borato de fenila (69 mg), complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (23 mg) e carbonato de césio (183mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 809C durante 1 dia.
A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adi-cionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 —► 4:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (52 mg). MS (m/z): 641 [M+Hf
EXEMPLOS 29 A 35
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 1 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLO 36
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 1 (1 )-(3) para dar o composto como listado na Tabela 1.
EXEMPLOS 37 A 46
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 2 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLOS 47 A 48
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 4 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLO 49
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 5 para dar o composto como listado na Tabela 1.
EXEMPLOS 50 A 53
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 8 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.EXEMPLOS 54 A 60
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 12 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLOS 61 A 62
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 12(1)-(3) para dar os compostos como listadosna Tabela 1.
EXEMPLOS 63 A 64
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 13 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLO 65
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 16 para dar o composto como listado na Tabela 1.
EXEMPLO 66
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 18 para dar os compostos como listados na Tabela 1.
EXEMPLO 67
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 20 para dar o composto como listado na Tabela 1.
EXEMPLOS 68 A 71
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 24 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.
EXEMPLOS 72 A 75
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 26 para dar os compostos como listados na Ta-bela 1.<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>
EXEMPLO 76
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (5 g) e ciclopropilmetil-propil-amina (5,57 ml) são dissolvidos em tolueno (50 ml), e a estes é adi-cionado carbonato de potássio (10,7 g) e a mistura é agitada a 120BC duran-te a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e aesta são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 20:1) para dar 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (6,8 g). MS (m/z): 286 [M+H]+
(2) Ao etanol são adicionados (30 ml) 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (6,8 g), cloridrato de hidroxilamina (1,66g) e acetato de sódio (1,95 g) e a mistura é agitada em temperatura ambien-te durante a noite. Etanol é removido evaporando sob pressão reduzida e aeste são adicionados clorofórmio e água, e a mistura é separada. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1 —> 2:1) para dar oxima de 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (5,78 g). MS (m/z): 301 [M+H]+
(3) Hidreto de alumínio de lítio (1,4 g) é suspenso em tetraidrofu-rano (50 ml) e a estes é adicionado uma oxima de 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído a gotas (5,7 g) em tetraidrofurano (20 ml)sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante a noite. À solução de reação são adicionados água (1,4 ml), umasolução a 2N de hidróxido de sódio aquosa (2,8 ml) e água (2,8 ml) sucessi-vamente sob refrigeração com gelo, e o material insolúvel é removido atra-vés de filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel(clorofórmio: acetato de etila = 10:1) para dar (2-aminometil-4-trifluorometil-fenil)-ciclopropilmetil-propil-amina como um produto bruto (5,1 g).
(4) A (2-aminometil-4-trifluorometil-fenil)-ciclopropilmetil-propil-amina bruta obtida em (3) (5,06 g) é dissolvida em dioxano (25 ml), e a estasão adicionados N-etildiisopropiletilamina (9,19 ml) e 5-bromo-2-cloropirimidina (8,48 g), e a mistura é aquecida sob refluxo durante 4 horas e20 minutos. O material insolúvel é removido através de filtração e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 15:1)para dar (5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (6,33 g). MS (m/z): 443/445 [M+H]+
(5) (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amina (2,33 g) é dissolvida em N,N-dimetilformamida(16,8 ml) e a esta é adicionado hidreto de sódio (60%) (273 mg) sob refrige-ração com gelo. Vinte minutos depois, a esta é adicionado 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrila (2,08 g) e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 1 hora e 15 minutos. À solução de reação é adicionado ácidoacético para consumir o excesso hidreto de sódio, e a estes são adicionadosacetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado através de croma-tògrafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1) para dar 3-({(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-metil)-5-trifluorometil-benzonitrila (2,81 g). MS (m/z): 626/628[M+H]+
(6) 3-({(5-Bromo-pirimidin-2-il)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-metil)-5-trifluorometil-benzonitrila (2,81 g) édissolvida em dimetilsulfóxido (12,6 ml) e a mistura é desgasificada sobpressão reduzida e fluxada com gás de nitrogênio. A esta são adicionadosacetato de potássio (1,32 g), bis(pinacolato)diboro (2,88 g) e complexo decloreto de metileno de [1 ,'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (732 mg)e a mistura é aquecida para 80-C sob atmosfera de nitrogênio e agitada du-rante 1 hora e 40 minutos. A solução de reação é esfriada para temperaturaambiente e a esta são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é se-parada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te é dissolvido em tetraidrofurano (26 ml) e a estes é adicionada uma solu-ção a 30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (15,7 ml) sob refrige-ração com gelo. Duas horas depois, a esta é adicionado um tiossulfato desódio aquoso saturado sob refrigeração com gelo para consumir o peróxidode hidrogênio de excesso, e a esta são adicionados água e acetato de etila,e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) para dar 3-{[[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-(5-hidróxi]pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila (1,94 g). MS (m/z): 564 [M+H]+.
(7) 3-{[[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-(5-hidróxi]pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila de etila (250mg) e 4-bromobutirato (76,9 μΙ) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida(3,7 ml) e a estes é adicionado carbonato de potássio (74 mg) e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante a noite. A estes são adicionadosacetato de etila e uma salmoura saturada, e a mistura é separada, e a ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 8:1) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (220 mg). MS(m/z): 678 [M+H]+
(8) 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila(240 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (2,6 ml), e a estes é adicionado 1Nde solução de hidróxido de sódio aquosa (2,6 ml) e a mistura é agitada a409C por 30 minutos adicionais e aquecida para 50QC e agitada durante 3horas. A esta é adicionada uma solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa(650 μΙ) e a mistura é agitada a 60-C durante 20 minutos. A solução de rea-ção é esfriada para temperatura ambiente e a esta são adicionados acetatode etila e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é separada, e a camada orgâni-ca é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 19:1) para darácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (189 mg). MS (m/z):650 [M+H]+
EXEMPLO 77
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 76 para dar os compostos como listados na Tabela 2.TABELA 2
<table>table see original document page 141</column></row><table>
EXEMPLO 78
(1) {2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-metil]-4-trifluorometil-fenil}-butil-etil-amina (2,0 g), 4,6-dicloropirimidina (1,19 g) e N-etildiisopropilamina (2,09 ml) são dissolvidos em tolueno (10 ml) e a misturaé aquecida sob refluxo durante 3 horas. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e água, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 17:3) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-(6-cloropirimidin-4-il)-amina (1,8 g). MS (m/z): 613 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-(6-cloropirimidin-4-il)-amina (300 mg) é dissolvida emtolueno (5 ml), e a estes são adicionados cloridrato de éster de terc-butila deácido 3-aminopropiônico (888 mg) e N-etildiisopropilamina (1,7 ml), e a mis-tura é agitada a 120QC durante a noite. À solução de reação são adicionadosacetato de etila e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é separada. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna (hexano: acetato de etila = 9:1 -> 3:1)para dar 3-(6-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-4-ilamino)-propionato de terc-butila (70mg). MS (m/z): 722 [M+H]+
(3) 3-(6-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-4-ilamino)-propionato de terc-butila (60mg) é dissolvido em um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (0,5 ml) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À solução dereação são adicionados acetato de etila e água, e seguido por uma outraadição de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada para fazero pH de camada aquosa ficar aproximadamente 4, e a mistura é separada. Acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio e a mistura é concentrada sob pressão reduzida para dar ácido3-(6-{(3,5-bis-trifluorometil-benzÍl)-[2-(butil-etil-amino)-5-trÍfluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-4-ilamino)-propiônico (57 mg). MS (m/z): 666 [M+H]+
EXEMPLOS 79 A 83
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 78(2) para dar os compostos como listados naTabela 3.
TABELA 3
<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>
EXEMPLO 84
(1) 3,5-bis-trifluorometilbenzaldeído (3,00 g) é dissolvido em 1,2-dicloroetano (50 ml), e a estes são adicionados 70% de solução de etilaminaaquosa (0,80 ml) e ácido acético (2,1 ml), seguido por uma adição de boroi-dreto de triacetoxisódio (13,1 g) em temperatura ambiente mais de 1 horacom agitação. Depois a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30minutos adicionais, à mistura de reação é adicionada uma solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de eti-la. A camada orgânica é lavada sucessivamente com uma solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada e uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 4:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amina (1,52 g).MS (m/z): 272 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amina (1,03 g) é dissolvidoem N,N-dimetilformamida (10 ml), e a estes são adicionados 2-flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (1,45 g) e carbonato de potássio (1,48 g), e a mis-tura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90eC durante 3 horas e emtemperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação são adicionadosuma salmoura saturada e água, e a mistura é extraída cinco vezes com ace-tato de etila e a camada orgânica é lavada duas vezes com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído (282 mg). MS (m/z): 444[M+H]+
(3) 2-[(3,5-bis-trifluorometíl-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído (275 mg) é dissolvido em etanol (2,5 ml) e a este são adiciona-dos cloreto de hidroxilamônio (86 mg) e acetato de sódio (102 mg), e a mis-tura é agitada a 609C sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora e meia. À solu-ção de reação são adicionadas uma salmoura saturada e água, e a misturaé extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 24:1 —> 83:17) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído-oxima(244 mg). MS (m/z): 459 [M+Hf
(4) 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzaldeído-oxima (241 mg) é dissolvido em metanol (10 ml) e a estes éadicionado níquel de Raney (0,5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera dehidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. Níquel de Raney é re-movido através de filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 -> 0:1) para dar (2-aminometil-4-trifluorometil-fenil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amina (210 mg). MS(m/z): 445 [M+H]+
(5) (2-Aminometil-4-trifluorometil-fenil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amina (165 mg) é dissolvida em tolueno (3 ml) e a estes são adi-cionados 4-(2-cloro-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (202 mg),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (68 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1binaftaleno (92 mg) e terc-butóxido de sódio (71 mg), e a mistura é agitadasob fluxo de nitrogênio a 80QC durante 5 horas. À mistura de reação é adi-cionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila.
A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfa-to de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante èpurificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: ace-tato de etila = 7:1) para dar 4-(2-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzilamino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (73 mg).
MS (m/z): 681 [M+H]+
(6) Ao 4-(2-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzilamino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (84 mg) éadicionado um ácido clorídrico a 4N em dioxano (1,5 ml), e a mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é neutra-Iizada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e feitafraco acídica com 10% de solução de ácido cítrico aquoso, e a mistura é ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (clorofórmio: metanol = 19:1) para dar 4-(2-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-etil-amino]-5-trifluorometil-benzilamino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico ácido (47 mg). MS (m/z): 625 [M+H]+
TABELA 4
<table>table see original document page 145</column></row><table>
EXEMPLO 85
(1) 2-Flúor-5-trifluorometil-benzaldeído (5,38 g) e ciclopropilmetil-propil-amina (4,75 g) são dissolvidos em tolueno (50 ml), e a estes é adicio-nado carbonato de potássio (11,6 g) e a mistura é agitada a 120-C durante 4horas. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta éadicionada água e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 4:1) para dar 2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (8,0 g). MS (m/z):286 [M+H]+
(2) 2-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído(6,0 g) é dissolvido em dietiléter (50 ml) e a estes são adicionados 2M debrometo de magnésio de metila em dietiléter (7,35 ml) sob fluxo de nitrogê-nio a -70-C. A mistura é agitada na mesma temperatura durante 30 minutos,e a solução de reação é extinta com uma solução de cloreto de amônio a-quosa saturada e a mistura é extraída com dietiléter. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através^de~cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 —► 3:2)para dar 1 -[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etanol (5,43g). MS (m/z): 302 [M+H]+
(3) 1-[2-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etanol (500 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e a estes é adi-cionado cloreto de tionila (133 μΙ) sob refrigeração com gelo e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. À solução de reaçãosão adicionadas cloreto de metileno e uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante e 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (749 mg) são dissolvidos emN,N-dimetilformamida (5 ml) e a estes é adicionado hidreto de sódio (62%)(64 mg) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada durante 1 hora. Aestes são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 9:1 4:1) para dar 4-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{1-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (144 mg) como um produto bruto. O éster resultante édissolvido em etanol (2 ml) e a estes é adicionada uma solução a 2N de hi-dróxido de sódio aquosa (500 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 2 hora e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo sãoadicionados acetato de etila e um ácido clorídrico diluto e a mistura é sepa-rada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clo-rofórmio: metanol = 1:0 —>· 24:1) para dar ácido 4-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{1 -[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amino)-pirimidin-5-ilóxi]-butírico (11 mg). MS (m/z): 707 [M+H]+
EXEMPLO 86
1-[2-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etanol(1,0 g) é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e a estes é adicionadocloreto de tionila (266 μΙ) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitadadurante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (1,33 g) é dissolvida emN,N-dimetilformamida (5 ml) e a estes é adicionado hidreto de sódio (62%)(142 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada durante 15 minu-tos. A esta é adicionada uma solução de um resíduo obtido acima em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. À solução de reação são adicionados água e éter dietílico, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 49:1) para dar (3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-{1-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amina (816 mg). MS (m/z): 683/685 [M+H]+
EXEMPLO 87
(1) (3,5-bis^rifluorometil-berizil)-(5-bromo-pirimiclin-2-il)-{1 -[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amina (200 mg) édissolvida em tolueno (3 ml), e a estes são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (27 mg), terc-butóxido de sódio (42 mg),2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (35 mg) e piperidirio-4-carboxilato de etila (66μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob fluxo de nitrogêniodurante a noite. À solução de reação é adicionada uma salmoura saturada, ea mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna (hexano: acetato de etila = 19:1 -> 21:4) para dar 1-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{1-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxilato de etila (78 mg). MS (m/z):760 [M+H]+
(2) 1 -[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{1 -[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amino)-pirimidin-5-il]-piperidino-4-carboxilato de etila (75 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicio-nada uma solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa (148 μΙ), e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionadosacetato de etila e um ácido clorídrico diluto e a mistura é separada, e a ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol= 1:0 -» 49:1) para dar ácido 1 -[2-((3,5-bis-trifluorometil-ben2il)-{1 -[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-5-trifluorometil-fenil]-etil}-amino)-pirimidin-5-ipiperidino-4-carboxílico (54 mg). MS (m/z): 732 [M+H]+TABELA 5
<table>table see original document page 149</column></row><table>
EXEMPLO 88
(1) 2-(Butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzaldeído (1,72 g) é dis-solvido em um solvente misturado de terc-butanol (8 ml) e água (2 ml), e aestes são adicionados 2-metil-2-buteno (4 ml), diidrato de diidrogenfosfatode sódio (1,37 g) e cloreto de sódio (1,82 g) sob refrigeração com gelo, e amistura é agitada durante 2 horas. A esta são adicionados acetato de etila e1N de ácido clorídrico e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 9:1) para dar á-cido 2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzóico (1,29 mg). MS (m/z): 290[M+H]+
(2) Ácido 2-(Butil-etil-amino)-5-trifluorometil-benzóico (1,28 g) édissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e a estes é adicionado cloreto deoxalila (578 μl) e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida sobrefrigeração com gelo, e a mistura é agitada durante 30 minutos e evaporadasob pressão reduzida até secar-se. O resíduo resultante é dissolvido em cio-reto de metileno (10 ml) novamente e a este é adicionada uma solução agotas de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopirimidin-2-il)-amina (1,77 g) etrietilamina (924 μΙ) sob refrigeração com gelo. A solução de reação é agita-da em temperatura ambiente durante a noite e a mistura é lavada com um1N de ácido clorídrico e uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:09:1) para dar N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-(5-bromo-pirimidin-2-il)-2-(butil-etil-amino)-5-trifluorometilbenzamida (842 mg). MS (m/z): 671/673[M+H]+
TABELA 6
<table>table see original document page 150</column></row><table>EXEMPLOS 91 A 102
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 26 para dar os compostos como listados na Ta-bela 8.
TABELA 8
<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>
EXEMPLO 103
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-triflúor-metanossulfo-nilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]^irimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (1,0 g) édissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) e a estes é adicionado complexo de diclo-rometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (216 mg),bis(pinacolato)diboro (670 mg) e acetato de potássio (389 mg), e a mistura éagitada sob atmosfera de nitrogênio a 80QC durante a noite. A solução dereação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados ace-tato de etila e água, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 4:1) paradar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (805 mg). MS (m/z): 736[M+H]+.
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml) e a estes sãoadicionados 2-bromo-4-metil-piridina (70 mg), complexo de diclorometano de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (22 mg) e carbonato de césio(133 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80QC durante5 dias. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a estasão adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de eti-la = 19:1 4:1) para dar 4-(2-{(315-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (85mg). MS (m/z): 701 [M+H]+
(3) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (85 mg) é dis-solvida em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxidode sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 45 minutos. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídri-co e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 23:2) para darácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (68 mg). O ácido carboxílico resultan-te é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1N de solução dehidróxido de sódio aquosa (101 μΙ), e a solução de reação é concentradasob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (69 mg). MS (m/z): 671 [M-Na]'
EXEMPLOS 104 A 112
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 103 para dar os compostos como listados naTabela 9.TABELA 9
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>
EXEMPLO 113
(1) Éster de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico (1,19 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) e a estes sãoadicionados complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (273 mg), bis(pinacolato)diboro(848 mg) e acetato de potássio (492 mg), e a mistura é agitada sob atmosfe-ra de nitrogênio a 809C durante a noite. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e a esta são adicionados água e acetato de etila e osmateriais insolúveis são removidos através de filtração através de Celite®. Ofiltrado é separado, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —> 7:3) para dar (3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amina (648 mg). MS (m/z):691 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amina (250mg) é dissolvida em 1,4-dioxano (5 ml) e a estes é adicionado de 4-cloro-2-trifluorometil-pirimidino-5-carboxilato de etila (140 mg), complexo de dicloro-metano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (30 mg) e carbona-to de césio (177 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a80eC durante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura am-biente, e a estes são adicionados água e acetato de etila e os materiais inso-lúveis são removidos através de filtração através de Celite®. O filtrado é se-parado, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 9:1 —> 4:1) para dar 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metrifluorometil-pirimidino-5-carboxilato de etila (199 mg). MS (m/z): 783 [M+H]+
(3) 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-trifluorometil-pirimidino-5-carboxilatode etila (194 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N desolução de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados 1Nde ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0—► 7:3) para dar ácido 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-trifluorometil-pirimidino-5-carboxílico (165 mg). MS (m/z): 755 [M+H]+
EXEMPLO 114
(1) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (300 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml) e a estes sãoadicionados 4-cloro-5-metóxi-2-metilsulfanil-pirimidina (117 mg), complexode diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (33 mg)e carbonato de césio (199 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitro-gênio a 80QC durante a noite. A solução de reação é esfriada para tempera-tura ambiente, e a esta são adicionados clorofórmio e água, e os materiaisinsolúveis são removidos através de filtração através de Celite®. O filtrado éseparado, e a camada orgânica é secada e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —► 7:3) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(5-metóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (165 mg). MS (m/z): 764[M+H]+(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(5-metóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-b de etila(162 mg) é dissolvido em clorofórmio (5 ml) e a estes é adicionado ácido m-cloro perbenzóico (70%) (63 mg) e a mistura é agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos. À solução dê reação é adicionada solução detiossulfato de sódio aquosa saturada e cloroformiza, e a mistura é separada,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 1:0 19:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-metanossulfinil-5-metóxi]irimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (143 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+
(3) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-metanossulfinil-5-metóxi]irimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato deetila (139 mg) é dissolvido em metanol (5 ml) e a estes é adicionado metóxi-do de sódio (48 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durantea noite e também a este é adicionado metóxido de sódio (48 mg), e a mistu-ra é agitada durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressãoreduzida, e ao resíduo são adicionados água e acetato de etila, e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 7:3 1:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-[2-(2,5-dimetóxi]irimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de metila (54 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+
(4) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2,5-dimetóxi]irimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de metila (52 mg) édissolvido em metanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hi-dróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clo-rídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 9:1) paradar ácido 4-(2-{(3I5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2,5-dimetóxi]irimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (49 mg). MS (m/z): 720[M+H]+
EXEMPLO 115
(1) Éster de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico (620 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) e a estessão adicionados ácido 2-benziloxifenil borônico (398 mg), complexo de diclo-rometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (142 mg) e car-bonato de césio (567 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênioa 809C durante a noite. A solução de reação é esfriada para temperaturaambiente, e a esta são adicionados água e acetato de etila, e os materiaisinsolúveis são removidos através de filtração através de Celite®. O filtrado éseparado, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 —>4:1) para dar (2'-benziloxi4-trifIuorometil-bifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (617 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+
(2) (2'-Benzilóxi4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (606 mg) é dissolvi-da em etanol (10 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono(100 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente durante 3,5 horas. O catalisador é removido através de filtração, eo filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 9:1 —> 7:3) para dar 2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ol (374 mg). MS (m/z):657 [M+H]+EXEMPLO 116
(1) 2,-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ol (150 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml) e a estes são adicionados 4-bromobutirato de etila(50 μΙ) e carbonato de potássio (47 mg), e a mistura é agitada em temperatu-ra ambiente durante 2 horas e a 809C durante 2 horas. A solução de reaçãoé esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados água e ace-tato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 4:1) para dar4-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ilóxi)-butirato de etila (163 mg). MS (m/z): 771[M+H]+
(2) 4-(2,-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ilóxi)-butirato de etila (157 mg) édissolvido em etanol (4 ml), e a estes é adicionado 1N de solução de hidró-xido de sódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 2 hora. À solução de reação são adicionados 1N de ácido clorídricoe acetato de etila e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 9:1) para dar ácido 4-(2l-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ilóxi)-butírico (146 mg). O ácido carboxílico resultan-te é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes é adicionado 1N de solução dehidróxido de sódio aquosa (197 μΙ) e a solução de reação é concentrada sobpressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ilóxi)-butírico (146 mg). MS (m/z): 741 [M-Na]"
EXEMPLO 117
(1) 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzaldeído (12,00 g) é dissolvidoem tolueno (200 ml) e a mistura é desgasificada sob pressão reduzida. Aesta são adicionados solução de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (13,29 g),ácido 5-isopropil-2-metoxibenzeno borônico (14,51 g), etanol (26 ml), águadestilada (13 ml) e uma solução a 2 M de carbonato de sódio aquosa (57,5ml), e a mistura é desgasificada sob pressão reduzida e aquecida para 859Csob atmosfera de nitrogênio e agitada durante a noite. A solução de reação édeixada esfriar para temperatura ambiente, e a esta são adicionados umasalmoura saturada e a mistura é extraída com acetato de etila. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =99:1 19:1) para dar 5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído (14,25 g). MS (m/z): 323 [M+H]+
(2) 5'-lsopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído (5,0g) é dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 ml) e a estes são adicionados 3,5-bís-(trifluorometil)benzilamina (3,8 g), ácido acético (1,1 ml) e borojdreto detriacetóxisódio (4,0 g), e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura de reação é adicionada uma solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada e a mistura é extraída com clorofórmio. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de eti-la = 10:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benziO-(5Msopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (7,2 g). MS (m/z): 550 [M+H]+
(3) (3,5-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (3,0 g) é dissolvida em tolueno (20 ml) ea estes são adicionados 5-bromo-2-cloropirimidina (1,6 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml) e a mistura é aquecida sob refluxo durante anoite. A solução de reação é deixada esfriar para temperatura ambiente, e aesta é adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 40:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(5,-isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil^-ilmetiO-amina (2,6 g). MS (m/z):708/706 [M+H]+
(4) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (1,2 g) é dissolvidaem N,N-dimetilformamida (6 ml) e a estes são adicionados acetato de palá-dio (II) (76 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (376 mg), etanol (4,0 ml) etrietilamina (4,8 ml), e a mistura é agitada sob monóxido de carbono a 90gCdurante a noite. A solução de reação é deixada esfriar para temperatura am-biente, e a esta é adicionada água e a mistura é extraída com acetato deetila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 20:1 —► 10:1) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carboxilato de etila (1,1 g). MS (m/z): 700 [M+H]+
(5) 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carboxilato de etila (1,1 g) édissolvido em um solvente misturado de etanol (18 ml) e tetraidrofurano (20ml) e a estes é adicionada uma solução a 2M de hidróxido de sódio aquosa(3 ml), e a mistura é agitada a 50SC por 1 hora e meia. A solução de reaçãoé concentrada sob pressão reduzida e a esta é adicionado um 1N de ácidoclorídrico e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 25:1) para darácido 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carboxílico (700 mg). MS (m/z): 672[M+H]+
EXEMPLO 118
(1) ácido 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]^irimidino-5-carboxílico (200 mg) é dis-solvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a estes são adicionados cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86 mg), 1-hidroxibenzotriazol(60 mg), trietilamina (125 μΙ) e cloridrato de éster de etila de ácido 4-aminobutírico (75 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura de reação é adicionada uma solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada e a mistura é extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 5:2) para dar 4-({2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carbonil}-amino)-butiratode etila (230 mg). MS (m/z): 785 [M+H]+
(2) 4-({2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carbonil}-amino)-butirato deetila (230 mg) é dissolvido em etanol (5 ml) e a estes é adicionada uma solu-ção a 2M de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente por 1 hora e meia. À mistura de reação é adicionada umácido 2N-clorídrico e a mistura é extraída com acetato de etila. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol =25:1) para dar ácido 4-({2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2l-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidino-5-carbonil}-amino)-butírico (220 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+
EXEMPLO 119
(1) (S-bis-trifluorometil-benziO-íõ-bromo-pirimidin^-iO-ÍS1-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (1,06 g) é dissolvidaem dimetilsulfóxido (5 ml), e a mistura é desgasificada e a esta são adicio-nados dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (61 mg), ace-tato de potássio (442 mg) e bis(pinacolato)diboro (571 mg). A mistura é des-gasificada e aquecida para 80SC sob fluxo de nitrogênio e agitada durante 45minutos. A solução de reação é deixada esfriar para temperatura ambiente,e a esta é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída comacetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), e a estes éadicionada uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas(1,5 ml) sob refrigeração com gelo e agitando na mesma temperatura por 1hora e meia. À mistura de reação solução de tiossulfato de sódio aquosa agotas saturada é adicionada sob refrigeração com gelo, e a esta é adiciona-da uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 4:1 —> 3:1) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (866 mg). MS(m/z): 644 [M+H]+
(2) 2-{(3,5-bis-trifluorometil·benzil)-[4-(ciclopropilmetil-propil-amino)-2-metóxÍ]irimidin-5-ilmetil]-amino}-pirimidin-5-ol (300 mg) é dissolvidoem Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml) e a estes são adicionados carbonato de po-tássio (193 mg) e 4-bromo-butironítrila (139 μΙ), e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação é adicionadauma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 17:3 —> 3:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butironitrila (308 mg). MS (m/z): 711 [M+H]+
EXEMPLO 120
4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butironitrila (240 mg) édissolvida em Ν,Ν-dimetilformamida (7,5 ml), e a mistura é desgasificada e aesta são adicionados azida de sódio (220 mg) e cloreto de amônio (181 mg)e a mistura é aquecida para 11O9C e é agitada durante a noite. A solução dereação é deixada esfriar para temperatura ambiente, e a esta são adiciona-dos uma salmoura saturada e 10% de solução de ácido cítrico aquosa, e amistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duasvezes com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 99:1 —> 19:1)para dar (S.S-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-{5-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propóxi]-pirimidin-2-il}-amina (127 mg).MS (m/z): 754 [M+H]+
EXEMPLO 121
(1) 2-[(2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ol (1,33 g) é dissolvido em tetraidrofurano (20 ml),e a estes são adicionados 2-metilsulfanil-etanol (290 μΙ), trifenilfosfina (870mg) e solução a 40% de azodicarboxilato de dietila/tolueno (1,5 ml) e a mis-tura é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. À solução dereação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: ace-tato de etila = 99:1 -> 9:1) para dar (2-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,21 g).
MS (m/z): 676 [M+Hf
(2) (2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,21 g) é dissolvida emclorofórmio (15 ml) e a estes é adicionado ácido m-cloro perbenzóico (75%)(906 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Àsolução de reação é adicionada solução de tiossulfato de sódio aquosa satu-rada e cloroformiza, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 7:3) paradar (2-enzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,09 g). MS (m/z): 708 [M+H]+
(3) (2-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,07 g) é dissolvidaem etanol (15 ml) e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (320mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura am-biente durante 7 horas. O catalisador é removido através de filtração, e ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila= 2:1) para dar 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenol (400 mg). MS (m/z): 618[M+H]+
(4) 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenol (400 mg) e piridina (79 μΙ)são dissolvidos em cloreto de metileno (10 ml) e a estes é adicionado anidri-do de ácido trifluorometanossulfônico (163 μΙ) sob refrigeração com gelo e amistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a O9C durante 30 minutos. Asolução de reação é esfriada para temperatura ambiente e agitada durante50 minutos, e a esta é adicionado anidrido de ácido trifluorometanossulfônico(81 μΙ) e a mistura é agitada durante 10 minutos. A esta é adicionada umasolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e cloroformiza, e a misturaé separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1 2:1) para dar éster de 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenila de ácido trifluorometanossulfônico (386 mg). MS (m/z):750 [M+H]+
(5) Éster de 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi>pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenila deácido trifluorometanossulfônico (110 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml)e a estes são adicionados ácido 2,4-dimetóxi]irimidino-5-borônico (70 mg),acetato de paládio (13,2 mg), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (28 mg) efosfato de tripotássio (62 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitro-gênio a 809C durante 4 horas. A solução de reação é esfriada para tempera-tura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e água, e a misturaé separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 2:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2,4-dimetóxi]irimidin-5-il)-5-trifluorometil-benzil]-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (34 mg). MS (m/z): 740 [M+H]+
EXEMPLO 122
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 121 para dar o composto como listado na Tabela 10.
TABELA 10
<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>
EXEMPLO 123
(1) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato deetila (76 mg) é dissolvido em etanol (5 ml), e a estes são adicionados 10%de paládio-carbono (15 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogê-nio durante 1,5 hora. O catalisador é removido através de filtração, e o filtra-do é concentrado sob pressão reduzida para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (70 mg). MS (m/z): 759 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato deetila (70 mg) é dissolvido em etanol (2 ml), e a estes é adicionado 1N de so-lução de hidróxido de sódio aquosa (0,5 ml) e a mistura é agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. À solução de reação são adicionados 1N deácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —>9:1) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butmco (62mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 ml), e a estes éadicionado 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (85 μΙ) e a soluçãode reação é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio de áci-do 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (729 mg). MS (m/z): 729[M-Na]"
EXEMPLO 124
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (300 mg) é dissolvido emN,N-dimetilformamida (5 ml) e a estes são adicionados hidreto de sódio(60%) (29 mg) e 4,6-dicloro-pirimidina (107 mg) sob refrigeração com gelo, ea mistura é agitada durante 30 minutos, e a solução de reação é esfriadapara temperatura ambiente, e a esta é adicionada 4,6-dicloro-pirimidina (107mg), e a mistura é agitada durante 30 minutos. À solução de reação são adi-cionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 49:117:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-cloro-pirimidin-4-25 ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (244mg). MS (m/z): 738/740 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (170 mg) sãodissolvidos em tolueno (5 ml), e a estes são adicionados diisopropiletilamina(136 μΙ), 2,0 M de solução de dimetilamina/tetraidrofurano (0,4 ml) e a mistu-ra é agitada a 509C durante 1 dia. A solução de reação é esfriada para tem-peratura ambiente, e a esta é adicionada solução de ácido cítrico aquosa eacetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 —> 2:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-dimetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (115 mg). MS(m/z): 747 [M+H]+
(3) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-dimetilamino-pirimidin-4-ilóxi>5-trifluorometil-benzil]-amino}^irimidin-5-ilóxi)-butirato deetila (110 mg) é dissolvido em etanol (5 ml) e a estes é adicionado 1N desolução de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente durante 2 hora. À solução de reação são adicionados 1Nde ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0->9:1) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-dimetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butmco (107mg). MS (m/z): 719[M+H]+
EXEMPLO 125
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 124 para dar o composto como listado na Tabela 11.
TABELA 11
<table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table>
EXEMPLO 126
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-triflúor-metanossulfonilóxi-5-trifluorometil^enzil)-a deetila (260 mg) é dissolvido em 1,2-dimetoxietano (1 ml) e a estes são adicio-nados (S)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-propilamina (140 mg),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (41mg) e fosfato de tripotássio (146 mg), e a mistura é desgasifiçada sob pres-são reduzida e agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80eC durante a noite.
A solução de reação é deixada esfriar para temperatura ambiente, e a esta éadicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato deetila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna (hexano: acetato deetila = 1:0 -» 10:1) para dar 4-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[(S)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-propilamino]-5-trifluorometil-benzil}-amino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (186 mg). MS (m/z): 811 [M+H]+
(2) 4-[2-((3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[(S)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-propilamino]-5-trifluorometil-benzil}-amino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (183 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (3 ml) e a estes éadicionado 1M de solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Asolução de reação é concentrada sob pressão reduzida e a esta é adiciona-da uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 4:1 2:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-1-hidroximetil^ropilamino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (93 mg). MS (m/z): 697 [M+Hf(3) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-1 -hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila(40 mg) é dissolvido em um solvente misturado de metanol (0,3 ml) e tetrai-drofurano (1 ml) e a estes é adicionada uma solução a 1 M de hidróxido desódio aquosa (0,5 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos. À mistura de reação é adicionada uma solução a 10% deácido cítrico aquosa e uma salmoura saturada, e a mistura é extraída comacetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida paradar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-1-hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (41 mg).MS (m/z): 669 [M+Hf
EXEMPLO 127
(1) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-1-hidroximetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (102mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1,5 ml) e a estes é adicionado trieti-lamina (31 μΙ), seguido por uma adição de trifosgênio (17 mg) sob refrigera-ção com água, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante anoite. À mistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, e a misturaé extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia decoluna (hexano:acetato de etila = 9:1 ->· 7:3) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila (94 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de etila(90 mg) é dissolvido em um solvente misturado de um metanol (0,5 ml) etetraidrofurano (1 ml) e a estes é adicionada solução a 1 Mde hidróxido desódio aquosa (0,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente duran-te 1 hora. A mistura de reação é feita acídica com 10% de solução de ácidocítrico aquosa e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâni-ca é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —> 97:3)para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-4-etil-2-oxazolidin-3-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (64 mg). MS (m/z):695 [M+H]+
TABELA 12
<table>table see original document page 172</column></row><table>
EXEMPLO 128
(1) 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (300 mg) é dissolvido emtetraidrofurano (2 ml), e a estes são adicionados 2-(metiltio)etanol (162 μΙ) etrifenilfosfina (488 mg), e a estes é adicionada uma solução a 40% de azodi-carboxilato de dietila/tolueno a gotas (424 μΙ) sob refrigeração com água, e amistura é agitada a 505C durante a noite. Também a esta são adicionados 2-(metiltio)etanol (243 μΙ) e trifenilfosfina (244 mg), e a estes é adicionado azo-dicarboxilato de diisopropila a gotas (361 μΙ) sob refrigeração com água, e amistura é agitada a 609C durante 2 horas. À mistura de reação é adicionadauma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 99:1 —► 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trtfluorometil-bifenil-2-ílmetil)-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg). MS (m/z): 718 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina(296 mg) é dissolvida em clorofórmio (3 ml) e a estes é adicionado ácido m-cloro perbenzóico (152 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. À solução de reação é adicionada uma solução de bicarbo-nato de sódio aquosa saturada e a mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante 10 minutos e extraída com clorofórmio, e a camada orgânica élavada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e uma sal-moura, secadas em sulfato de magnésio, sucessivamente e concentradassob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —► 2:1, e cloro-fórmio: metanol = 97:3 19:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metanossulfonil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (203 mg) (o MS (m/z): 750 [M+H]+), e (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5Msopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2ilmetil)-[5-(2-metanossulfinil-etóxi)-pirimidin-2-il]-amina (65 mg) (o MS (m/z): 734[M+H]+).TABELA 13
<table>table see original document page 174</column></row><table>
EXEMPLO 129
(1) (S.S-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^^metóxi-^trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (2,0 g) é dissolvida em etanol (20 ml), e aestes são adicionados brometo de cianogênio (578 mg) e bicarbonato desódio (928 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2horas. A mistura de reação é adicionada uma solução de bicarbonato de só-dio aquosa saturada e a mistura é extraída com acetato de etila. A camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1 5:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-cianamida (1,8 g). MS (m/z): 575 [M+H]+
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5Msopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-cianamida (1,8 g) é dissolvida em N1N-dimetilformamida (10 ml), e a estes são adicionados azida de sódio (407 mg)e cloreto de amônio (335 mg), e a mistura é aquecida para 100eC e agitadadurante 6 horas. A solução de reação é deixada esfriar para temperaturaambiente, e a esta é adicionada uma solução a 10% de ácido cítrico aquosae a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 30:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(2H-tetrazol-5-il)-amina (1,9 g). MS (m/z): 618 [M+Hf
(3) (S^-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(2H-tetrazol-5-il)-amina (400 mg) é dissolvidaem Ν,Ν-dimetilformamida (3 ml) e a estes é adicionado trietilamina (2 ml) e4-bromobutirato de etila (278 μΙ) e a mistura é agitada a 50-C durante 3 ho-ras. A mistura de reação é adicionada água, e extraída com acetato de etila,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sul-fato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 10:1) para dar 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifeni!-2-ilmetil)-amino]-tetrazol-2-íl}-butirato de etila(360 mg) o MS (m/z): 732 [M+H]+
(4) 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-tetrazol-2-il}-butirato de etila (180 mg) édissolvido em etanol (3 ml), e a estes é adicionada uma solução a 2M dehidróxido de sódio aquosa (0,5 ml) e a mistura é agitada em temperaturaambiente para 1 hora e meia. A mistura de reação é feita acídica com um 1Nde ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 20:1) para darácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-tetrazol-2-il}-butírico (160 mg). MS (m/z):704 [M+H]+
(5) Ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropÍI-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-tetrazol-2-il}-butírico (154 mg)é dissolvido em etanol (3 ml), e a estes é adicionada solução a 1 M de hidró-xido de sódio aquosa (225 μΙ), e concentrada sob pressão reduzida para darsal de sódio de ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2l-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-tetrazol-2-il}-butírico (153 mg).MS (m/z): 702 [M-Na]+
EXEMPLO 130
(1)(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(2H-tetrazol-5-il)-amina (300 mg) é dissolvidaem tetraidrofurano (5 ml) e a estes são adicionados trifenilfosfina (191 mg),2-(metiltio)etanol (63 μl), uma solução a 40% de azodicarboxilato de dieti-la/tolueno (332 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 ho-ras e meia. À mistura de reação é adicionada água e a mistura é extraídacom éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 12:1) para dar (3(5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[2-(2-metilsulfanil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amina (270 mg). MS (m/z): 692 [M+H]+
(2)(S.õ-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[2-(2-metilsulfanil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amina(270 mg) é dissolvida em clorofórmio (3 ml), e a estes é adicionado ácido m-cloro perbenzóico (168 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. À solução de reação è adicionada uma solução de bicarbo-nato de sódio aquosa saturada e a mistura é extraída com acetato de etila, ea camada orgânica é lavada com uma salmoura, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol =40:1) para dar (S^-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[2-(2-metanossulfinil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-ami(157 mg). MS (m/z): 708 [M+H]+TABELA 14
<table>table see original document page 177</column></row><table>
EXEMPLO 131
(1) 5'-lsopropil-2'-metóxi-4-írifluorometil-bifenil-2-carbaldeído(3,00 g) é dissolvido em etanol (40 ml) e a estes são adicionados cloreto deamônio de hidroxila (1,29 g) e acetato de sódio (1,53 g), e a mistura é agita-da sob atmosfera de nitrogênio a 60?C por 1 hora e meia.
A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e aesta é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com aceta-to de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, seca-da em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante (3,3 g) é dissolvido em metanol (40 ml), e a estes é adicionadoníquel de Raney (5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente durante a noite. Níquel de Raney é removido atravésde filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofór-mio: metanol = 1:0 —► 19:1) para dar C-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifeníl-2-il)-metilamina (1,57 g). MS (m/z): 324{M+Hf
(2) C-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metilamina(1,54 g) é dissolvida em tolueno (25 ml), e a estes é adicionado de 4-(2-cloro-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (1,96 g), acetato de paládio (II)(195 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (543 mg), tetra-n-butilaiodeto de amônio (359 mg) e terc-butóxido de sódio (560 mg), e a mistura éagitada sob fluxo de nitrogênio a 85QC durante a noite. A solução de reaçãoé deixada esfriar para temperatura ambiente, e a esta é adicionada umasalmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila, e a camadaorgânica é secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (hexano: acetato de etila = 47:3 -» 3:1) para dar 4-{2-[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (895 mg). MS (m/z): 560 [M+H]+
(3) 4-{2-[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (180 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml), e a estes é adicionado 1,3-dicloro-5-clorometil-benzeno (252 mg), seguido por uma adição de hidreto de sódio (60%) (34mg) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas. À solução de reação é adicionada uma salmoura satu-rada, e a mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 19:1 —» 9:1) para dar 4-{2-[(3,5-dicloro-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (184 mg). MS (m/z): 720/718 [M+H]+
(4) À 4-{2-[(3,5-dicloro-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila(180 mg) é adicionada solução a 4N de ácido clorídrico/dioxano (2 ml) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura dereação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(clorofórmio: metanol ■= 1:0—»· 19:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-diclorobenzil)-(5'-isopropil'-metóxM-trifluoromeíil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (136 mg). MS (m/z): 664/662 [M+H]+
EXEMPLOS 132 A 133
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma5 maneira similar ao Exemplo 131 para dar os compostos como listados naTabela 15.
TABELA 15
<table>table see original document page 179</column></row><table>
EXEMPLO 134
(1) Em tolueno (1 ml) é adicionado 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (62 mg) e acetato de paládio (II) (16 mg) e a mistura é agita-da sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 5 minutos.Ao solvente misturado é adicionada a solução misturada de terc-butila 4-{2-[(5'isopropil-2'metóxi-trifluorometil-bifenil-2-ilmetiO-aminol-pirimidin-S-ilóxi}-butirato (200 mg), 1-bromo-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (126 mg) etolueno (1,5 ml), e a mistura é desgaseificada sob pressão reduzida e a esteé adicionada terc-butóxido de sódio (51 mg) e a mistura é agitada sob fluxode nitrogênio a 809C durante a noite. A solução de reação é deixada esfriarpara temperatura ambiente, e a esta é adicionada uma salmoura saturada, ea mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (204 mg). MS (m/z):772 [M+H]+
(2) Ao 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila(197 mg) é adicionado um ácido clorídrico a 4N em dioxano (2,5 ml) e a mis-tura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de rea-ção é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com aceta-to de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(clorofórmio: metanol = 1:0 19:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5'-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil·bifenil-2-ilmetil)^amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (104 mg). MS (m/z): 716 [M+H]+
EXEMPLO 135
(1) C-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil^-iO-metilamina(3,47 g) é dissolvida em dioxano (50 ml), e a estes são adicionados 5-bromo-2-cloropirimidina (5,30 g) e N,N-diisopropiletilamina (5,74 ml) e a mistura éagitada a 10OsC por 2 horas e meia. A solução de reação é deixada esfriarpara temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 50:1 -» 22:3) para dar (5-bromo-pirimidin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (4,82 g). MS (m/z):482/480 [M+H]+
(2) (5-Bromo-pirimidin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (3,30 g) é dissolvida em tolueno (30 ml), e a estes sãoadicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,26 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (1,23 g), morfolina (2,4 ml) e terc-butóxido de sódio (1,32g) e a mistura é desgaseificada sob pressão reduzida e agitada sob fluxo denitrogênio a 50-C durante a noite. À mistura de reação é adicionada umasalmoura saturada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 3:1)para dar (S^isopropil^^metóxM-trifluorometil-bifenil^-ilmetiO-íõ-morfolin^-il-pirimidin-2-il)-amina (1,11 g). MS (m/z): 487 [M+H]+
(3) (5'-lsopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (500 mg) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (3 ml), e a estes é adicionado 3-flúor-5-(trifluorometil)benzilbrometo (528 mg) e a estes é adicionado hidreto de só-dio (60%) (82 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente por 2 horas e meia. À solução de reação é adicionadauma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 49:1 22:3) para dar (S-flúor-õ-trífluorometil-benziO-íõ^isopropil^'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina(440 mg). MS (m/z): 663 [M+H]+
(4) Em tetraidrofurano (6 ml) é adicionado hidreto de sódio (60%)(390 mg) sob atmosfera de nitrogênio, seguido a gotas por uma adição deálcool benzílico (1,01 ml) sob refrigeração com água, e a mistura é agitadana mesma temperatura durante 30 minutos. A esta mistura de reação é adi-cionada uma mistura de (S-flúor-õ-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^^metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (430 mg)e tetraidrofurano (4 ml) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a709C durante a noite. À solução de reação é adicionada uma salmoura satu-rada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lava-da com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 97:3 —>·17:3) para dar (3-benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (221 mg).MS (m/z): 751 [M+H]+
(5) (3-Benzilóxi-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (215 mg) édissolvida em metanol (10,5 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente durante 1 hora. O catalisador é removido através de filtração, e ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifica-do através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato deetila = 4:1 1:2, e clorofórmio: metanol 19:1 9:1) para dar 3-{[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimi^il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenol (98 mg). MS (m/z): 661 [M+H]+
(6) S-ítíS^lsopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil^-ilmetiO-ÍS-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenol (95 mg) é dis-solvido em N,N-dimetilformamida (1 ml), e a estes são adicionados carbona-to de potássio (90 mg) e 4-bromobutirato de etila (93 μΙ) e a mistura é agita-da em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação é adicio-nada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila, ea camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 10:1 4:1) para dar 4-(3-{[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifIuorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenóxi)butirato de etila (92 mg). MS (m/z): 775 [M+H]+
(7) 4-(3-{[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenóxi)butirato deetila (88 mg) é dissolvido em um solvente misturado de etanol (1 ml) e tetrai-drofurano (1 ml) e a estes é adicionada uma solução a 1 M de hidróxido desódio aquosa (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante1 hora. A mistura de reação é feita acídica com 10% aquoso cítrico, e a mis-tura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 —>· 1:1) para dar ácido4-(3-{[(5'-isopropil-2l-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenóxi)butírico (71 mg). MS (m/z):747 [M+H]+
(8) Ácido 4-(3-{[(5,-lsopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifiuorometil-fenóxi)butírico (69 mg) é dissolvido em etanol (1 ml) e a estes é adicionadauma solução a 1 M de hidróxido de sódio aquosa (92 μΙ) e a mistura é agita-da em temperatura ambiente durante 3 minutos, e concentrada sob pressãoreduzida para dar para sal de sódio de ácido 4-(3-{[(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-fenóxi)butírico (66 mg). MS (m/z): 745 [M-Naf
TABELA 16
<table>table see original document page 183</column></row><table>
EXEMPLO 136
(1) (2-Benzilóxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzií)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (que é preparada tratandoo composto de partida correspondente de uma mesma maneira como noExemplo 23 (1)-(2)) (700 mg) é tratada de uma maneira similar ao Exemplo87 (1) para dar piperidino-4-carboxilato de 1-{2-[(2-benzilóxi-3-cloro-5-trifluorometil-ben2il)-(3,5-bis-trifluorometil·benzil)-amino]-pirίmidin-5-ίl}-etίla(422 mg). MS (m/z): 775/777 [M+H]+
(2) 1-{2-[(2-benzilóxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxilato de etila(412 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 23 (5) para dar 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzÍI)-(3-cloro2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxilato de etila (277 mg). MS (m/z): 685/687[M+H]+
(3) 1 -{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxilato de etila(274 mg) é tratado com o composto de partida correspondente de uma ma-neira similar ao Exemplo 26 para dar ácido 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(6-cloro-3'-isopropil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidino-4-carboxílico (180 mg). MS (m/z): 759/761 [M+H]+
EXEMPLO 137
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 136 para dar o composto como listado na Tabela 17.
TABELA 17
<table>table see original document page 184</column></row><table>
EXEMPLO 138
(1) (2-Benzilóxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (2,11 g) é tratada de umamaneira similar ao Exemplo 23(3)-(5) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro-2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (163 mg). MS (m/z): 660/662 [M+H]+
(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro-2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (160 mg) é tra-tado com o composto de partida correspondente de uma maneira similar aoExemplo 26 para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(6-cloro-3'-isopropil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxij-butírico (87 mg). MS (m/z): 762/764 [M-Na]˙
EXEMPLO 139
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amina (que é preparada de uma ma-neira similar ao Exemplo 117(1)-(3)) (532 mg) é tratada com o composto departida correspondente de uma maneira similar ao Exemplo 2(4) para dar 2-[(S.õ-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^.S^^trimetoxibifenil^-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (371 mg). MS (m/z): 636 [M+H]+
(2) 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-4,5,2,-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (160 mg) é tratado de uma ma-neira similar ao Exemplo 2(5)-(6) para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^.S^^trimetoxibifenil^-ilmetiO-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (128 mg). MS (m/z): 720 [M-Na]˙
EXEMPLO 140
(1) 4-{2-[(3)5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (1,39 g) é dissolvido em clo-rofórmio (20 ml) e a estes é adicionada N-bromossuccinicimida (475 mg) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a solução dereação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila= 19:1 4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-hidróxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (1,29 g). MS(m/z): 704/706 [M+H]+(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-hidróxi-5-trifluorometil^enzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (1,29 g) e piridi-na (220 μΙ) são dissolvidos em cloreto de metileno (15 ml) e a estes é adicio-nado anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (460 μΙ) sob refrigeraçãocom gelo, e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a O9C durante45 minutos. À solução de reação é adicionada uma solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada e cloroformiza, e a mistura é separada, e a cama-da orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 19:1 —> 4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-trifluorometanossulfonilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (907 mg). MS (m/z): 836/838 [M+H]+
(3) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-triflúor-metanossulfonilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato deetila (300 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml) e a estes são adicionadoscomplexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (58 mg), ácido metil bórico (32 mg)e carbonato de césio (175 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitro-gênio a 80eC durante 3 dias. A solução de reação é esfriada para temperatu-ra ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e uma solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 17:3) para dar o produto bruto que contém 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-metil-2-triflúor-metanossulfonilóxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (207 mg). O produto brutoresultante (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml) e a estes é adiciona-do complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (42 mg), borato de 5-isopropil-2-metoxifenila (150 mg) e carbonato de césio (127 mg) e a mistura é agitadasob atmosfera de nitrogênio a 80eC durante a noite. A solução de reação éesfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados acetato deetila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura éseparada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 49:1 —> 17:3), seguido por Cromatografia dePermeação em Gel (JAIGEL; clorofórmio) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxie-metil^-trifluorometil-bifenil^-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (20 mg). MS (m/z): 772[M+H]+
(4) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila(20 mg) é dissolvido em etanol (2 ml), e a estes é adicionado 1N de soluçãode hidróxido de sódio aquosa (0,5 ml) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. À solução de reação são adicionados 1N de ácidoclorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 -> 9:1) paradar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi6-metil-4-triflüorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (21 mg). O áci-do carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 ml) e a estes é adicionado1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (28 μΙ) e a solução de reação éconcentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (19 mg). MS (m/z): 742 [M-Na]'TABELA 18
<table>table see original document page 188</column></row><table>
EXEMPLO 141
(S.õ-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetn)-[2-(2-metanossulfinil-etil)-2H-tetrazol-5-i(129 mg) é dissolvida em clorofórmio (2 ml), e a estes é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (50 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante a noite. À solução de reação é adicionada uma solução de bicarbo-nato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila,e a camada orgânica é lavada com uma salmoura, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 2:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[2-(2-metanossulfonil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amina (81 mg). MS (m/z): 724 [M+H]+
TABELA 19
<table>table see original document page 188</column></row><table>EXEMPLO 142
(1) 4-(2-cloropirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (5,0 g) sãodissolvidos em tolueno (100 ml) e a estes são adicionados acetato de palá-dio (412 mg) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (1,26 g), e a mistura é agi-tada sob atmosfera de nitrogênio a 509C durante 1 hora. A solução de rea-ção é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (5,35 g) e terc-butóxido de sódio (3,88 g) e a mistu-ra é agitada a 35eC durante 2 horas. A esta são adicionados acetato de etilae água, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —► 2:1) e Cromatografia de colu-na de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 —► 2:1) para dar 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de terc-butila (5,59 g).MS (m/z): 480 [M+H]+
(2) (2-Bromo-4,5-dimetóxifenil)-metanol (2,47 g) é dissolvido emcloreto de metileno (30 ml) e a estes é adicionado cloreto de tionila (875 μΙ)e, a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solu-ção de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a esta é adicionadohexano e o cristal resultante é filtrado para dar 1 -bromo-2-clorometil-4,5-dimetoxibenzeno (2,25 g). MS (m/z): 229/231
(3) 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzil-àmino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de terc-butila (100 mg) é dissolvido em DMF (1 ml) e a estes é adi-cionado hidreto de sódio (60%) (10,8 mg) sob refrigeração com gelo, e amistura é agitada sob refrigeração com gelo durante 15 minutos. A este éadicionado 1-bromo-2-clorometil-4,5-dimetoxibenzeno (83,1 mg) e a misturaé agitada sob refrigeração com gelo durante 1 hora. À solução de reaçãosão adicionados solução de cloreto de amônio aquosa e acetato de etila, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 10:1 —> 4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-ben2il)-(2-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-amino]-pirimidin-5Hlóxi}-butirato de terc-butila (116 mg). MS (m/z): 708/710 [M+H]+
(4) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (150 mg) é dis-solvido em 1,4-dioxano (3 ml) e a estes são adicionados ácido (4-flúor-5-isopropil-2-metoxifenil)borônico (128 mg), complexo de diclorometano de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (32 mg) e carbonato de césio(196 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80eC durantea noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e a estasão adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado atravésde cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1—> 17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4'-flúor-5,-isopropil-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila(140 mg). MS (m/z): 796 [M+H]+
(5) Ao 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4,-flúor-5,-isopropil-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato dé terc-butila(129 mg) é adicionada uma solução a 4N de cloreto de hidrogênio/dioxano (3ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. À solu-ção de reação são adicionados uma solução de hidróxido de sódio aquosasaturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 -»■ 9:1) paradar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4'-flúor-5,-isopropil-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (100 mg). MS (m/z):740 [M+H]+
(6) O ácido carboxílico resultante obtido no (5) acima é dissolvi-do em etanol (1 ml) e a estes é adicionado 1N de solução de hidróxido desódio aquosa (128 μΙ), e a solução de reação é concentrada sob pressãoreduzida para dar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4,-flúor-5,-isopropjl-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-^butírico (100 mg). MS (m/z): 738 [M-Na]"EXEMPLOS 143 A 152
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados naTabela 20.
EXEMPLO 153
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 169 para dar os compostos como listados na Tabela 20.
EXEMPLOS 154 A 157
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados naTabela 20.
TABELA 20
<table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table>EXEMPLO 158
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 117(1) e Exemplo 131 para dar o composto como lis-tado na Tabela 21.
EXEMPLO 159
(1) Ácido 4-{2-[(2-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico de terc-butirila (que épreparado tratando o composto de partida correspondente de uma maneirasimilar ao Exemplo 142(1)-(3)) (1,0 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) ea estes são adicionados complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (252 mg), bis(pinacolato)diboro(782 mg) e acetato de potássio (453 mg) e a mistura é agitada sob atmosfe-ra de nitrogênio a 80ÕC durante a noite. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e água, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 80:20 70:30) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[4,5-dimetóxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato de terc-butila (769 mg). MS (m/z):713 [M+Hj+
(2) 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[4,5-dimetóxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato deterc-butirila (60 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a estes é adicio-nado 2-bromo-6-isopropenil-3-metoxipiridina (38 mg), complexo de dicloro-metano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (7 mg) e carbonatode césio (55 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80SCdurante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente,e a esta são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada e acamada orgânica é filtrada por NH-sílica-gel e a mistura é extraída com ace-tato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é pu-rificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 85:15 -> 70:30) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenbutirato de terc-butila (17 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+
(3) 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino}-pirimidin-5H'lóxi)-butirato deterc-butila (36 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5) paradar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico ácido (24,5 mg). MS(m/z): 678 [M+H]+
(4) Ácido 4-(2-{(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino}-pirimidin-5Hlóxi)-butírico (24,5mg) é dissolvido em metanol (2 ml), e a estes são adicionados 10% de palá-dio-carbono (10 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel é removido atra-vés de filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: me-tanol = 100:0 -> 85:15) para dar ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (21 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+
(5) ácido 4-(2-{(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butírico (21mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(6) para dar para salde sódio de ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridino-2-il)-4,5-dimetoxibenzil]-amino (22mg). MS (m/z): 678 [M-Na]'
EXEMPLO 160
4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[4,5-dimetóxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-amino}-pirimidin-5-ilóxi)-butirato deterc-butirila (195 mg) e 1-bromo-5-isopropil-2-metóxi-4-metil-benzeno (130mg) são tratados de uma maneira similar aos Exemplos 159(2),(3) e (5) paradar sal de sódio de ácido 4-{2-[(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2,-trimetóxi-4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (66mg). MS (m/z): 691 [M-Na]'
EXEMPLOS 161 A 162
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados naTabela 21.
TABELA 21
<table>table see original document page 195</column></row><table>
EXEMPLOS 163 A 168
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados naTabela 22.
EXEMPLO 169
(1) 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metóxipiridino-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-ade terc-butila (que é preparado de uma maneira similar ao Exemplo 142(2)-(3) e Exemplo 159(1)-(2)) (73 mg) é tratado de uma maneira similar ao E-xemplo 159(4) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridíno-2-il)-5-trifluorometil-bende terc-butila (70 mg). MS (m/z): 744 [M+H]+
(2) 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metóxipiridino-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidino-5-ilóxi)-butiratode terc-butila (70 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar para sal de sódio de ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridino-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidino-5-ilóxi)-butílico (40 mg). MS (m/z): 686 [M-Na]".
EXEMPLOS 170 A 172
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados naTabela 22.
TABELA 22
<table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table>
EXEMPLOS 173 A 177
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados naTabela 23.EXEMPLO 178
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 169 para dar o composto como listado na Tabela 23.TABELA 23
<formula>formula see original document page 198</formula>
<table>table see original document page 198</column></row><table>
EXEMPLO 179
(1) 1-Metóxi-5-metil-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (10 g) é dis-solvido em metanol (100 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (1 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em tempe-ratura ambiente durante 1 dia. O catalisador é removido através de filtração,e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 4-metóxi-2-metil-5-trifluorometil-fenilamina (9,07 g). MS (m/z): 206 {M+H]+
(2) Ao brometo de cobre (II) (11,8 g) é adicionada acetonitrila (50ml) e seguido a gotas por adição de nitrito de terc-butila (8,5 ml) sob refrige-ração com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 5minutos. À mistura de reação é adicionada uma solução de 4-metóxi-5-trifluorometil-fenilamina a gotas (9,07 g) em acetonitrila (20 ml) sob refrigera-ção com gelo mais de 20 minutos e a mistura é agitada em temperatura am-biente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Mistura de reação é con-centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado 1N deácido clorídrico e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica é lavada sucessivamente com água e uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 49:1 —» 0:1) e Cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 —> 9:1) para dar 1-bromo-4-metóxi-2-metil-5-trifluorometil-benzeno (3,61 g).
(3) 1-Bromo-4-metóxi-2-metil-5-trifluorometil-benzeno (1,0 g),2,2'-azobisisobutironitrila (61 mg) e N-bromossuccinimida (795 mg) são dis-solvidos em tetracloreto de carbono (15 ml) e a mistura é aquecida sob reflu-xo durante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambien-te e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:0 —► 9:1) para dar 1-bromo-2-bromometil-4-metóxi-5-trifluorometil-benzeno(732 mg).
(4) 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato (300 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida de terc-butila (4 ml)e a estes é adicionado hidreto de sódio (60%) (33 mg) sob refrigeração comgelo, e a mistura é agitada durante 15 minutos e a esta é adicionado 1-bromo-2-bromometil-4-metóxi-5-trifluorometil-benzeno (327 mg) e a misturaé agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta são adicionadoságua e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é Ia-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —►17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-metóxi-4-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (256 mg).MS (m/z): 746/748 [M+Hf
(5) 4-{2-[(3,5-bis-triíluorometil-benzil)-(2-bromo-5-metóxi-4-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butíla (120 mg) étratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(4)-(6) para dar sal de sódiode ácido 442-[(3)5-bis-trifluorometil-benzil)-(4,-flúor-5'-isopropil-4,2,-dimetóxi-5-trifluorometil-bifeníl-2-ilmetfl)-amino]-pirimidin-5-ilóxQ (53 mg). MS(m/z): 776 [M-Na]
EXEMPLO 180
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 179 para dar o composto como listado na Tabela 24.
EXEMPLO 181
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 169 para dar o composto como listado na Tabela 24.
EXEMPLOS 182 A 184
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados naTabela 24.
TABELA 24
<table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table>
EXEMPLOS 185 A 186
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 179 para dar os compostos como listados na Tabela 25.
EXEMPL0187
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 169 para dar o composto como listado na Tabela 25.
EXEMPLOS 188 A 189
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados na Tabela 25.
TABELA 25
<formula>formula see original document page 201</formula><table>table see original document page 202</column></row><table>
EXEMPLO 190
(1) 5-Metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenol (5 g) e piridina (2,6 ml)são dissolvidos em cloreto de metileno (150 ml), e a mistura é esfriada para0°C e a esta é adicionado anidrido de ácido trifluorometano sulfônico (5,3ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solu-ção de reação é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada e cloroformiza, e a mistura é separada, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 -> 4:1)para dar éster de 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico (5,3 g).
(2) Éster de 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenila de ácido triflú-or-metanossulfônico (2,6 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml) e a estessão adicionados ácido 5-isopropil-2-metoxibenzeno borônico (1,5 g), com-plexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(575 mg) e carbonato de césio (3,44 g), e a mistura é agitada sob atmosferade nitrogênio a 809C durante a noite. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e a esta são adicionados acetato de etila e uma solu-ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 49:1 —► 17:3) para dar 5Msopropil-5,2'-dimetóxi-2-nitro-4-trifluorometil-bifenila (2,35 g). MS (m/z): 370 [M+H]+
(3) 5'-lsopropil-5,2'-dimetóxi-2-nitro-4-trifluorometil-bifenila (2,35g) é dissolvida em um solvente misturado de tetraidrofurano (20 ml) e meta-nol (30 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg) e amistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambientedurante 1 dia. O catalisador é removido através de filtração, e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —>4:1) para dar S^isopropil-S^-dimetóxi^-trifluorometil-bifenil^-ilamina (1,88g). MS (m/z): 340 [M+H]+
(4) Ao brometo de cobre (II) (1,17 g) é adicionado acetonitrila (5ml) e seguido a gotas por adição de nitrito de terc-butila (0,835 ml) sob refri-geração com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio durante5 minutos. A mistura de reação é adicionada uma solução de 5'-isopropil-5,2-dimetóxi^-trifluorometil-bifenil^-ilamina a gotas (1,48 g) em acetonitrila(2 ml) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada em temperatura am-biente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Mistura de reação é con-centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado 1N deácido clorídrico e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0—► 9:1) para dar 2-bromo-5'-isopropil-5,2,-dimetóxi-4-trifluorometil-bifenila(1,29 g).
(5) 2-Bromo-5'-isopropil-5,2'-dimetóxi-4-trifluorometil-bifenila(1,29 g) é dissolvida em tetraidrofurano seco (30 ml) e a estes é adicionado1,6M n-butillítio a gotas em hexanos a -IQqC, e a mistura é agitada durante 1hora e a esta é adicionada Ν,Ν-dimetilformamida (1,2 ml), e a mistura é agi-tada durante 1,5 hora. À solução de reação são adicionados uma solução decloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separa-da, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 49:1 17:3) para dar 5'-isopropil-5,2'-dimetóxi-4-trifluorometíl-bifenil-2-carbaldeído (733 mg). MS (m/z): 353 [M+H]+
(6) 5'-lsopropil-5,2,-dimetóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído(692 mg) é dissolvido em um solvente misturado de tetraidrofurano (12 ml),etanol (3,5 ml) e cloreto de metileno (1 ml), e a estes é adicionado boroidretode sódio (82 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 40minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida e a estasão adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 —► 4:1) para dar (S^isopropil-S^^dimetóxi^-trifluorometil-bifenil^-il)-metanol (566 mg). MS (m/z): 337 [M+H-H2OJ+
(7) (õ^lsopropil-õ^^dimetóxi^-trifluorometil-bifenil^-iO-metanol(200 mg) é dissolvido em tolueno (5 ml) e a estes é adicionado cloreto detionila (60 μΙ) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitada durante 3 ho-ras. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistu-ra é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada^secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. Ésterde terc-butila de ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butírico (246 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) e a estesé adicionado hidreto de sódio (60%) (23 mg) sob refrigeração com gelo, e amistura é agitada durante 20 minutos. A esta é adicionada uma solução deum resíduo obtido acima em N,N-dimetiiformamida (3 ml) e a mistura é agi-tada em temperatura ambiente 3 horas e 20 minutos. À solução de reaçãosão adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =19:1 —► 17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-ίsopropil-5,2,-dimetóxi-44rifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]^irimidin-5-ilóxi}-butirato deterc-butila (74 mg). MS (m/z): 816 [M+H]+
(8) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-5,2'-dimetóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetÍI)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila(68 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar salde sódio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benziÍ)-(5'-isopropil-5,2'-dimetóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-^ (23mg). MS (m/z): 758 [M-Na]'
EXEMPLOS 191
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 190 para dar os compostos como listados na Tabela26.
<formula>formula see original document page 205</formula><table>table see original document page 206</column></row><table>
EXEMPLOS 192 A 200
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados na Tabela 27.
EXEMPLOS 201 A 205
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados na Tabela 27.
EXEMPLOS 206 A 207
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos co-mo listados na Tabela 27.
TABELA 27
<table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table>
EXEMPLO 208
(1) 2-[(315-bis-trifluorometil-benzil)-(5,-ίsopropil-4,5,2,-
trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (60 mg) é dissolvido em tetrai-drofurano (1 ml) e a estes é adicionado 3-hidróxi]ropionato de terc-butila(336 mg), trifenilfosfina (592 mg), e a estes é adicionado azodicarboxilato dediisopropila a gotas (447 μΙ) e a mistura é agitada a 60SC durante a noite. Àmistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extra-ída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida. Ao resíduo resultante é adicionado isopropiléter e o material insolúvel éfiltrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultanteé purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 9:1 2:1) e cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano:acetato de etila = 9:1-* 4:1) para dar 3-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimÍdin-5-ilóxi}-propionatode terc-butila (43 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+
(2) Ao S-fé-KS.S-bis-trifluorometil-benzHMSMsopropiM.S^'-trimetoxibifeníl-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propionato de terc-butila (41mg) é adicionado a 4N de ácido clorídrico/dioxano (4 ml) e a mistura é agita-da em temperatura ambiente durante 9 horas. A mistura de reação é neutra-lizada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e a mistu-ra é feita fraca acídica com uma solução a 10% de ácido cítrico aquosa, eextraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 —> 1:3) e o produto purifi-cado resultante é dissolvido em etanol (0,5 ml) e a estes é adicionada solu-ção a 1 M de hidróxido de sódio aquosa (24 μ)) e a mistura é concentradasob pressão reduzida para dar sal de sódio de ácido 3-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benziO-Cõ^isopropil^.S^^trimetoxibifenil^-ilmetiO-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propiônico (18 mg). MS (m/z): 706 [M-Na]'
EXEMPLO 209
S^-tíS.S-bis-trifluorometÍl-benziO-íõ^isopropil^.õ^1-trimetoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-2,2-dimetil-propionato demetila (que é preparado tratando o composto de partida correspondente deuma maneira similar ao Exemplo 208(1)) (85 mg) é tratado de uma maneirasimilar ao Exemplo 103(3) para dar sal de sódio de ácido 3-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^.õ^^trimetoxibifenil^-ilmetiO-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-2,2-dimetil-propiônico (52 mg). MS (m/z): 734 [M-Na]'
EXEMPLO 210
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 139(2) para dar o composto como listado naTabela 28.
TABELA 28<table>table see original document page 210</column></row><table>
EXEMPLO 211
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 208 para dar o composto como listado na Tabela 29.
EXEMPLO 212
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 209 para dar o composto como listado na Tabela 29.
EXEMPLO 213
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 139(2) para dar o composto como listado na Tabela29.
TABELA 29
<formula>formula see original document page 210</formula>
<table>table see original document page 210</column></row><table>EXEMPLO 214
<formula>formula see original document page 211</formula>
(1) 5'-lsopropenil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído(5,0 g) é dissolvido em um solvente misturado de tetraidrofurano (100 ml),etanol (30 ml) e cloreto de metileno (10 ml), e a estes é adicionado boroidre-to de sódio (646 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida e aeste são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetatode etila = 49:1 4:1) para dar (5Msopropenil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metanol (4,73 g). MS (m/z): 307 [M+H]+
(500 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (3 ml), e a estes é adicionadocloreto de tionila a gotas (248 μl) sob atmosfera de nitrogênio sob refrigera-ção com gelo e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15minutos e a solução de reação é esfriada em gelo e a esta é adicionada trie-tilamina a gotas (647 μΙ). À solução de reação são adicionadas dietiléter euma salmoura saturada, e a mistura é separada, e a camada orgânica é se-cada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo e (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-piridin-2-il)-amina (799 mg) édissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida e a estes é adicionado hidreto de sódio(123 mg) e a mistura é agitada a 50eC para 2 horas e meia. A solução dereação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta é adicionado dietilétere água, e a mistura é separada e a camada orgânica é lavada sucessiva-mente com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cro-matografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 49:1 ->· 9:1)para dar (S.õ-bis-trifluorometil-benziO-íõ-bromopiridin^-iO-ÍS^isopropil^1-metóxi-4-trifluorometíl-bifenil-2-ilmetil)-amina (481 mg). MS (m/z): 705/707[M+H]+
(3) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (475 mg), complexode cloreto de metileno de [1,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (55mg), acetato de potássio (198 mg) e bis(pinacolato)diboro (256 mg) são dis-solvidos em dimetilsulfóxido (2 ml), e a mistura é aquecida para 80eC sobatmosfera de nitrogênio e agitada durante 1 hora. A solução de reação é es-friada para temperatura ambiente e a esta são adicionados água e acetatode etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada duas vezescom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano(10 ml), e a este é adicionada uma solução a 30% de peróxido de hidrogênioaquosa a gotas (0,75 ml) sob refrigeração com gelo. A solução de reação éagitada em temperatura ambiente durante a noite, e a esta é adicionada umasolução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob refrigeração com gelopara consumir o peróxido de hidrogênio de excesso, seguido por uma adiçãode água e dietiléter, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavadasucessivamente com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 19:1 —»· 4:1) para dar e-ftS.S-bis-trifluorometil-benzilMS^isopropil^'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ol (141 mg). MS (m/z):643 [M+H]+
(4) e-tíS.S-bis-trifluorometil-benziO-ÍS^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ol (141 mg) é dissolvido emN,N-dimetilformamida (1 ml), e a estes são adicionados 60% de hidreto desódio (10 mg) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada durante 5 mi-nutos e a este é adicionada 4-bromobutirato de etila (48 μΙ), e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução de reação águaé adicionada sob refrigeração com gelo, e a mistura é extraída com cloretode metileno, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 4:1) para dar 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benziO-íõ^isopropil^^metóxi^^rifluorometil-bifenil^-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butirato de etila (154,1 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+
(5) 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2,-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butirato de etila (150 mg)é dissolvido em um solvente misturado de etanol (1 ml) e tetraidrofurano (2ml) e a estes é adicionada uma solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa(0,3 ml) e a mistura é agitada a 50SC durante 3 horas e 20 minutos. A solu-ção de reação é esfriada para temperatura ambiente e neutralizada com umácido clorídrico a 2N (0,3 ml), e a esta são adicionados cloreto de metileno euma salmoura saturada e a mistura é separada, e a camada orgânica é con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por LCMS(coluna: CAPCELPACK MG2 C18, eluato: uns 10 μΜ de solução aquosa deácido carbônico/acetonitrila = 55/45 —> 40/60) para dar ácido 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butírico (31,4 mg). O ácido carboxílico resultante é dis-solvido em etanol (1 ml) e a estes é adicionada uma solução a 2N de hidró-xido de sódio aquosa (42 μΙ) e a solução de reação é concentrada sob pres-são reduzida para dar sal de sódio de ácido 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilHõ^isopropií^-metóxM-trifluorometHilóxij-butírico (30,6 mg). MS (m/z): 727 [M-Na]"
EXEMPLO 215
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 214 para dar o composto como listado na Tabela 30.TABELA 30
<table>table see original document page 214</column></row><table>
EXEMPLO 216
(1) 5'-lsopropil-2'metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbalcleído (8,0g), cloridrato de hidroxilamina (3,45 g) e piridina (28 ml) são dissolvidos emetanol (140 ml), e a mistura é agitada a 80eC durante 1 hora. A solução dereação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados ace-tato de etila e 1N de ácido clorídrico, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com um carbonato de sódio saturado, água e uma sal-moura saturada, e a mistura é secada em sulfato de magnésio e concentra-da sob pressão reduzida. A esta são adicionados acetato de etila e 1N deácido clorídrico, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comum 1N de ácido clorídrico, um carbonato de sódio saturado, água e umasalmoura saturada, e a mistura é secada em sulfato de magnésio e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (100 ml), e aestes é adicionado níquel de Raney, e a mistura é agitada sob atmosfera dehidrogênio em temperatura ambiente por 30 minutos e 50SC durante a noite.
A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente, e níquel de Ra-ney é removido através de filtração, e o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 —► 23:2) para dar C-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metilamina (5,50 g). MS (m/z): 324 [M+H]+(2)C-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metilamina(107 mg) são dissolvidos em tolueno (3 ml), e a estes é adicionadotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (30 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano(27 mg) e terc-butóxido de sódio (44 mg), e a mistura é agitada sob atmosfe-ra de nitrogênio a 809C durante a noite. A solução de reação é esfriada paratemperatura ambiente, e à solução de reação são adicionadas cloreto demetileno e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistu-ra é separada, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 49:1 ->4:1) para dar (5-bromo-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (41,3 mg). MS(m/z): 479/481 [M+H]+.
(3) (5-Bromo-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (700 mg), é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5ml), e a estes é adicionado hidreto de sódio (60%) (88 mg) sob atmosfera denitrogênio a -10SC, e a mistura é agitada na mesma temperatura durante 5minutos, e 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrila (771 mg), e a mistura éagitada sob refrigeração com gelo durante 1 hora e 40 minutos. À solução dereação são adicionados acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a-quosa saturada, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada duasvezes com uma salmoura saturada, e a mistura é secada em sulfato demagnésio e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é pu-rificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 19:1 17:3) e (hexano: acetato de etila = 49:1 9:1). O resíduo édissolvido em éter dietílico, e filtrado. O filtrado é concentrado sob pressãoreduzida, e o resíduo obtido acima (630 mg) é dissolvido em tetraidrofurano(3 ml), e a este são adicionados morfolina (119 μΙ) e trietiamina (190 μΙ), e amistura é agitada a 50eC durante 4 horas, e a solução de reação é esfriadapara temperatura ambiente, e agitada na mesma temperatura durante a noi-te. À solução de reação são adicionados acetato de etila e água, e a misturaé separada, e a camada orgânica é lavada com água e uma salmoura satu-rada, e a mistura é secada em sulfato de magnésio e é concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —> 17:3) para dar 3-{[(õ-bromo-piridin^-ilHõ^isopropil^-metó
amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila (440 mg). MS (m/z): 662/664[M+H]+
(4) S-ífíS-Bromo-piridin^-iO-ÍS^isopropil^^metóxi^-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila (435mg) é tratada de uma maneira similar ao Exemplo 214(3) para dar 3-{[(5-hidróxipiridin-2-il)-(5Msopropil-2'-metóxi-4^amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila (251 mg). MS (m/z): 600 [M+H]+
(5) S-ífíS-Hidroxipiridin^-iO-íõ^isopropil^^metóxi^-trifluprometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila (150 mg) é dissolvi-da em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), e a estes são adicionados 60% hidretode sódio (12 mg) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada durante 30minutos e a esta é adicionado 4-bromobutirato de terc-butila (85 mg), e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. À solução dereação água é adicionada sob refrigeração com gelo, e a mistura é extraídacom cloreto de metileno, e a camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, e a mistura é secada em sulfato de magnésio e é concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —► 3:1) para dar 4-{6-[(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butirato de terc-butila (169 mg). MS (m/z): 742[M+H]+
(6) 4-{6-[(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butirato de terc-butila (165mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal desódio de ácido 4-{6-[(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5,-isopropil-2'-metóxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilóxi}-butírico (113,5 mg). MS(m/z): 684 [M-Na]'
EXEMPLO 217
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar a qualquer dos Exemplos acima para dar o composto como listadona Tabela 31.
TABELA 31
<table>table see original document page 217</column></row><table>
EXEMPLO 218 A 219
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados naTabela 32.
EXEMPLO 220
(1) 5-Benzilóxi-2-bromo-benzaldeído (1,0 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (30 ml) e a estes é adicionado complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (280 mg), ácido (5-isopropil-2-metoxifenil)borônico (800 mg) e carbonato de césio (1,68 g) e a mistura éagitada sob atmosfera de nitrogênio a 809C durante 6 horas. A mistura dereação é esfriada para temperatura ambiente, e a esta são adicionados ace-tato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e amistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-rada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 4:1) para dar 4-benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-carbaldeído (1,19 g). MS (m/z): 361 [M+H]+.
(2) 4-Benzilóxi-5'-isopropil-2,-metoxibifenil-2-carbaldeído (1,16 g)é dissolvido em etanol (15 ml) e a este é adicionado boroidreto de sódio (122mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Aesta é adicionada uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e ace-tato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida para dar (4-benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-il)-metanol (1,26 g). MS (m/z): 345
(3) (4-Benzilóxi-5,-isopropil-2'-metoxibifenil-2-il)-metanol (1,10 g)é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), e a estes é adicionado cloreto detionila (332 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resí-duo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:0 9:1) para dar 4-benzilóxi-2-clorometil-5'-isopropil-2'-metoxibifenila (1,15 g). MS (m/z): 345
(4) 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de terc-butila (1,11 g) e 4-benzilóxi-2-clorometil-5,-isopropil-2'-metoxibifenila (805 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 ml) e aestes é adicionado hidreto de sódio (60%) (120 mg) sob refrigeração comgelo, e a mistura é agitada sob refrigeração com gelo durante 2 horas, e de-pois é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta são adi-cionados uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato deetila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma sal-moura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 -* 4:1) para dar 4-{2-[(4-benzilóxi-õ-isopropil^-metoxibifenil^-ilm^amino]-pirimidin-5-ilóxi}-bütirato de terc-butila (1,14 g). MS (m/z): 824[M+H]+.
(5) 4-{2-[(4-benzilóxi-5'-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (80mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal desódio de ácido 4-{2-[(4-benzilóxi-5,-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (59,5 mg). MS (m/z):766 [M-Na]"
EXEMPLO 221
(1) 4-{2-{(4-benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (1,0 g)é dissolvido em etanol (20 ml), e a estes são adicionados 10% de paládio-carbono (200 mg), e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador é removido através defiltração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e a este é adicio-nado hexano e o cristal resultante é filtrado para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil^enzil)-(4-hidróxi-5l-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (835 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+
(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-hidróxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2Hlmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (70 mg)é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal de só-dio de ácido 4-{2-[(315-bis-trifluorometil-benzil)-(4-hidróxi-5,-ίsopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (55,4 mg). MS (m/z):676 [M-Na]"
EXEMPLO 222
(1) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-hidróxi-5,-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (70 mg)é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml) e a estes são adicionados car-bonato de potássio (26,4 mg) e iodoetano (29,8 mg) e a mistura é agitada a509C durante 8 horas. A esta são adicionados acetato de etilai e uma água, ea mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura sa-turada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:0 9:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-etóxi-5,-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (60,5 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+
(2) 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzιΊ)-(4-etóxi-5l-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de terc-butila (59 mg)é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal de só-dio de ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-etóxi-5,-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butírico (48,2 mg). MS (m/z):704 [M-Na]"EXEMPLO 223
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 222 para dar o composto como listado na Tabela 32.
EXEMPLOS 224 A 230
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos co-mo listados na Tabela 32.
TABELA 32
<table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table>
EXEMPLO 231
(1) (3,5-bis-trifluoromeíil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina(315 mg) e ^benzilóxi^-clorometil-S^isopropil^^metoxibifenila (300 mg) sãodissolvidas em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) e a estas é adicionado hidretode sódio (60%) (40,9 mg) sob refrigeração com gelo, e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A esta é adicionada uma soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é sepa-rada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de 3etila = 1:0 97:3) para dar (4-benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo^irimidiamina (458 mg). MS (m/z): 744/746 [M+H]+.
(2) (4-Benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (433 mg) é dissolvida emtolueno (5 ml) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (107 mg), terc-butóxidode sódio (168 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (69,4 mg) e morfolina (152mg) e a mistura são agitados sob atmosfera de nitrogênio em temperaturaambiente durante a noite. À solução de reação é adicionada uma salmourasaturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 —► 2:1)para dar (4-benzilóxi-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (384 mg). MS (m/z):751 [M+H]+
(3) (4-Benzilóxi-5'-isopropil-2,-metoxibifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-ií)-amina é tratada de umamaneira similar ao Exemplo 221 e 222 para dar sal de sódio de ácido 4-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il·^isopropil-2'-metoxibifenil-4-ilóxi)-butírico. MS (m/z): 745 [M-Na]"
EXEMPLO 232
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 231 para dar o composto como listado na Tabela 33.
EXEMPLOS 233 A 234
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos co-mo listados na Tabela 33.TABELA 33
<table>table see original document page 223</column></row><table>
EXEMPLOS 235 A 238
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos co-mo listados na Tabela 34.
EXEMPLO 239
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 142 para dar o composto como listado na Tabela 35.TABELA 34
<table>table see original document page 224</column></row><table>
TABELA 35
<table>table see original document page 224</column></row><table>EXEMPLO 240 A 252
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos co-mo listados na Tabela 36.
TABELA 36
<table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table>EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Cicloexanocarboxaldeído (38 g), cloridrato de dietilamina (55 g)e ácido acético (29 ml) são dissolvidos em cloreto de metileno (500 ml) e aestes é adicionado boroidreto de sódio de triacetóxi (71,8 g) em temperaturaambiente e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Àsolução de reação são adicionados uma solução a 2N de hidróxido de sódioaquosa e cloreto de metileno, e a mistura é separada, e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e amistura é concentrada sob pressão reduzida para dar cicloexilmeti-etil-amina(40,1 g) como um produto bruto. MS (m/z): 142 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (10 g) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (12 g) são dissolvidos em 1,4-dioxano (50 ml) e a estes é adicio-nado N,N-diisopropiletilamina (10,7 ml) e a mistura é aquecida sob refluxodurante a noite. A solução de reação é esfriada para temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 a7:3) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina(10,1 g). MS (m/z): 713 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
(1) Cloridrato de Etilamina (2 g) é dissolvido em cloreto de meti-Ieno (20 ml) e a estes são adicionados piridina (6 ml) e 6-(cloroformil)hexanoato de etila (7,6 g) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante a noite. À solução de reação é adicionada uma solução debicarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada sucessivamente com 1N de ácido clorídrico, água e umasalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida para dar para hexanoato de 6-etilcarbamoíla de etila (9,29g) como um produto bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+
(2) Hexanoato de 6-etilcarbamoíla de etila bruto (9,29 g) é dis-solvido em tetraidrofurano (50 ml) e a estes é adicionado boroidreto de sódio(7,35 g). A solução de reação é aquecida sob refluxo e a esta é adicionadaácido acético a gotas (11 mí) e a mistura é aquecida sob refluxo por 1 hora emeia. À solução de reação água é adicionada sob refrigeração com gelo e amistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (30 ml), e aestes é adicionado um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (7,6 ml), e amistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução dereação são adicionados uma solução a 2N de hidróxido de sódio aquosa eacetato de etila e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob"pressão reduzida para dar de 7-etilamino-heptanoato de etila (3,98 g) comoum produto bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
(1) Cloridrato de éster de metila de ácido 6-aminoexanóico (5 g)é dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e a estes são adicionados piridi-na (4,5 ml) e cloreto de acetila (2 ml), e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 1 hora e 45 minutos. À solução de reação é adicionado 1Nde ácido clorídrico e cloroformiza, e a mistura é separada, e a camada orgâ-nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-acetilamino-hexanoato demetila (5,19 g) como um produto bruto. MS (m/z): 188 [M+H]+(2) 6-acetilamino-hexanoato de metila bruto (5,19 g) é dissolvidoem teíraidrofurano (50 ml) e a estes é adicionado boroidreto de sódio (5,03g). A solução de reação é aquecida sob refluxo e a esta é adicionada ácidoacético a gotas (7,6 ml) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora e30 minutos. A solução de reação é adicionada água sob refrigeração comgelo e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lava-da com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (30ml) e a estes é adicionado um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (7,6ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solu-ção de reação são adicionados uma solução a 2N de hidróxido de sódio a-quosa e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida para dar 6-etilamino-hexanoato de etila (1,74g) como um produto bruto. MS (m/z): 188 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
(1) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina(10 g) e trietilamina (4,18 ml) são dissolvido em cloreto de metileno (100 ml)e a estes é adicionado trifosgênío (2,97 g) sob refrigeração com gelo. A so-lução de reação è agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em teírai-drofurano (100 ml) e a estes são adicionados álcool benzílico (3,88 ml) e*trietilamina (10,45 ml) em temperatura ambiente e a mistura é agitada duran-te a noite. A solução de reação é diluída com acetato de etila e lavada comuma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e um 1N de ácidoclorídrico. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (he-xano: acetato de etila = 97:3 —► 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-carbamato de benzila (11,58 g). MS (m/z): 534/536[M+Hf
(2) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-carbamato de benzila (11,5 g), complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (3,51 g), acetato de potássio (6,33g) e bis(pinacolato)diboro (10,9 g) são dissolvido em dimetilsulfóxido (75 ml),e a mistura é aquecida para 80SC sob atmosfera de nitrogênio e agitada du-rante 30 minutos. A solução de reação é esfriada para temperatura ambienteé a esta são adicionados água e acetato de etila, e os materiais insolúveissão removidos através de filtração através de Celite®, e a mistura é separa-da e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é dissolvido em tetraidrofurano (100 ml) e a este é adicionada uma so-lução a 30% de peróxido de hidrogênio aquosa a gotas (50 ml) sob refrigera-ção com gelo e a mistura é agitada durante 1 hora. A esta é adicionada umasolução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob refrigeração com gelopara consumir o peróxido de hidrogênio de excesso, seguido por uma adiçãode água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0. 9:1) paradar (3,5-bis-trifluorometil-benzi0-(5-hidróxi]irimidin-2-il)-carbamato de benzila(9,70 g). MS (m/z): 472 [M+H]+
(3) (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidróxi]irimidin-2-il)-carbamatode benzila (9,70 g) e 4-bromobutirato de etila (3,53 g) são dissolvidos emN,N-dimetilformamida (50 ml) e a estas é adicionado carbonato de potássio(3,41 g) e a mistura é agitada a 509C durante 1 hora. A esta são adicionadosacetato de etila e uma salmoura saturada, e a mistura é separada, e a ca-mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato deetila = 4:1 1:1) para dar 4-{2-[benziloxicarbonil-(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-butirato de etila (8,29 g). MS (m/z): 586[M+H]+
(4) 4-{2-[benziloxicarbonil-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ilóxiJ-butirato de etila (3,0 g) é dissolvido em tetraidrofurano (20ml) e a este são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg) e a mistura éagitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2horas e 30 minutos. O catalisador é removido através de filtração, e o filtradoé concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1—► 1:1) para dar 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-butirato de etila (2,22 g). MS (m/z): 452 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
(1) Cloridrato de éster de metila de ácido 6-aminoexanóico (2,50g) é dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e a estes são adicionados água(50 ml) e bicarbonato de sódio (3,44 g), seguido a gotas por uma adição decloroformato de benzila (2,17 ml) sob refrigeração com gelo, e a mistura éagitada na mesma temperatura por 2 horas e meia. À mistura de reação éadicionada uma salmoura saturada, é a mistura é extraída com acetato deetila. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida paradar 6-benziloxicarbonilamino hexanoato de metila (4,16 g). MS (m/z): 280[M+H]+
(2) 6-benziloxicarbonilamino-hexanoato de metila (4,15 g) é dis-solvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) e hidreto de sódio é adicionado aeste (63%) (552 mg) sob refrigeração com gelo e a mistura é agitada namesma temperatura durante 1 hora e a esta é adicionada iodeto de metila(1,72 ml), e a mistura é agitada na mesma temperatura durante umas 2 ho-ras adicionais. À mistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, ea mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) para dar 6-(benziloxicarbonil-metil-amino)-hexanoato de metila (2,25 g). MS (m/z): 294[M+H]+
(3) 6-(benziloxicarbonil-metil-amino)-hexanoato de metila (2,24g) é dissolvido em metanol (35 ml) e a este são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação é filtrada e ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida para dar para hexanoato de 6-metilamino de metila (1,11 g). MS (m/z): 160 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7
Propilamina (0,65 g) é dissolvida em tetraidrofurano (5 ml) e aesta é adicionado piridina (0,89 ml), seguido a gotas por uma adição de clo-reto de adipoíla de metila (1,96 g) sob refrigeração com gelo e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação é adi-cionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila.
A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfa-to de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante édissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e a este é adicionado boroidreto de só-dio (1,93 g) em temperatura ambiente e a mistura é aquecida para 65eC e aesta é adicionado ácido acético a gotas (2,92 ml) por 1 hora e a mistura éagitada na mesma temperatura durante 9 horas. À mistura de reação é adi-cionado um ácido clorídrico diluto esfriado em gelo, e a mistura é agitadadurante 30 minutos e extraída com acetato de etila, e a camada orgânica élavada com uma solução misturada de uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido emmetanol (5 ml) e a estes é adicionado um ácido clorídrico a 4N em dioxano(7,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Àmistura de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e uma salmoura saturada, e a mistura é extraída seis vezescom acetato de etila e a camada orgânica colhida é secada em sulfato demagnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-propilamino-hexanoato de metila (914 mg). MS (m/z): 188 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
(1) Piperidino-4-ilmetil-carbamato de terc-butila (2,00 g) é dissol-vido em tetraidrofurano (10 ml), e a estes é adicionada trietilamina (1,69 ml),seguido a gotas por uma adição de bromoacetato de etila (1,24 ml) em ba-nho de água e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. À mistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura éextraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida, e ao resíduo cristalino resultante é adicionado isopropilé-ter e a mistura é filtrada para dar [4-(terc-butóxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-il]-acetato de etila (1,87 g). MS (m/z): 301 [M+H]+
(2) [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-il]-acetato deetila (1,86 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml), e a estes é adi-cionado hidreto de sódio (63%) (1,19 g) e iodeto de etila (6,0 ml), e a misturaé agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação éfeita fraca básica com uma solução a 10% de ácido cítrico aquosa e umasolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato deetila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para dar {4-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-piperidino-1 -il}-acetato de etila (905 mg). MS (m/z): 329 [M+H]+
(3) {4-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-piperidino-1 -il}-acetato de etila (235 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1 ml) e a estesé adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pres-são reduzida para dar (sal de ácido bistrifluoroacético de éster de etila deácido 4-etilaminometil-piperidin-1-il)-acético (482 mg). MS (m/z): 229 [M+Hf
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9
(1) 2-Terc-butóxietilamina (2 g) é dissolvido em cloreto de meti-leno (10 ml) e a estes são adicionados piridina (940 μΙ) e 6-(cloroformil)hexanoato de etila (1,13 g) sob refrigeração com gelo e a misturaé agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação éadicionado 1N de ácido clorídrico e cloroformiza, e a mistura é separada, e acamada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfatode magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-(2-terc-etilcarbamoil)-hexanoato de etila como um produto bruto (2,96 g). MS (m/z):288 [M+H]+
(2) 6-(2-terc-etilcarbamoil)-hexanoato de etila bruto (2,96 g) édissolvido em tetraidrofurano (15 ml) e á estes é adicionado boroidreto desódio (1,60 g). A solução de reação é aquecida sob refluxo e a esta é adicio-nada ácido acético a gotas (2,4 ml) e a mistura é aquecido sob refluxo du-rante 1 hora. À solução de reação água é adicionada sob refrigeração comgelo e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é Iava-da com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (6ml) e a este é adicionado um ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (1,5ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À solu-ção de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquo-sa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânicaé lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida para dar 7-(2-terc-butoxietilamino)-heptanoato de etila como um produto bruto (2,6 g). MS (m/z): 274 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10
(1) 2-Bromo-piridino-3-ol (5 g) é dissolvido em água (150 ml) e aestes é adicionado carbonato de sódio (6,15 g) e iodo (7,65 g) e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A este são adicionados1N de ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada, e a camadaorgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de mag-nésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado atravésde çromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 -»·3:1) para dar 2-bromo-6-iodo-piridin-3-ol (4,52 g). MS (m/z): 300/302 [M+H]+(2) 2-Bromo-6-iodo-piridin-3-ol (2,98 g) é dissolvido em N1N-dimetilformamida (140 ml) e a estes são adicionados carbonato de césio(16,3 g) e iodeto de metila (1,25 ml) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante a noite. Λ solução de reação são adicionados água e ace-tato de etila, e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 -+4:1) para dar 2-bromo-6-iodo-3-metóxipiridina (2,45 g). MS (m/z): 314/316 [M+H]+(3) A 0,5M de brometo de magnésio de isopropeni-
la/tetraidrofurano é adicionado borato de trimetila (3,3 ml) e a mistura é agi-tada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 30 minu-tos. À solução de reação são adicionados 6N de ácido clorídrico e dietiléter,e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão redu-zida para dar ácido isopropenilbórico como um produto bruto (818 mg). Oácido isopropenil bórico bruto acima (287 mg) e 2-bromo-6-iodo-3-metóxipiridina (800 mg) são dissolvidos em um solvente misturado de 1,2-dimetóxietano (8 ml) e etanol (3,2 ml) e a estes é adicionada uma solução a1M de carbonato de sódio aquosa (6,4 ml) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(240 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80SC durante 5horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mis-tura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 49:1 —► 9:1), seguido por Cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (hexano: acetato de etila = 49:1 —> 9:1) para dar 2-bromo-6-isopropenil-3-metóxipiridina (138 mg). MS (m/z): 228/230 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11
5-Metóxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (250 mg) é dissolvido emacetonitrila (7 ml) e a estes é adicionado oxicloreto fosforoso (0,7 ml) e anili-na de dietila (460 μΙ) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 5,5 horas. Asolução de reação é evaporada azeotropicamente com tolueno três vezes, eao resíduo é adicionada solução de ácido cítrico aquosa e cloroformiza, e amistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura satura-da, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 —^ 17:3) para dar 4-cloro-5-metóxi-2-metilsulfanil-pirimidina (260 mg). MS (m/z): 191/193 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12
(1) Ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzóico (50 g) é dissolvido emtetraidrofurano (300 ml) e a este é adicionado 1,0M de complexo de tetrai-drofurano de borano/tetraidrofurano a gotas (300 ml) a 0QC sob atmosfera denitrogênio por horas e a mistura é agitada a 75eC por 1 hora e meia. A solu-ção de reação é deixada esfriar para temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida, e a esta é adicionado 1N de ácido clorídrico e a mistu-ra é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada sucessiva-mente com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio,e concentrada sob pressão reduzida para dar (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanol bruto. Este produto é dissolvido em metanol (500 ml) e a este sãoadicionados 10% de paládio-carbono (5 g) e a mistura é agitada sob atmos-fera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador éremovido através de filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzi-da para dar (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol bruto. Para brometo decobre (II) (53,6 g) é adicionada acetonitrila (500 ml), seguido a gotas poruma adição de nitrito de terc-butila (35,7 ml) sob refrigeração com gelo e amistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 5 minutos. À misturade reação uma solução é adicionada a gotas do (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol acima bruto em acetonitrila (200 ml) sob refrigeração com gelopor 1 hora e 15 minutos e a mistura é agitada em temperatura ambiente sobatmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação é adicionado1N de ácido clorídrico e a mistura é extraída com acetato de etila. A camadaorgânica é lavada sucessivamente com um 1N de ácido clorídrico, água euma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 7:1 —» 4:1) para dar (3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (40,7 g). RMN (CDCI3): 1,90 (1 H.t), 4,76(2H,d), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,72 (1H,s)
(2) (3-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (33,9 g) é dissolvidoem Ν,Ν-dimetilformamida (400 ml) e a estes são adicionados cianeto de zin-co(ll) (16,39 g) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (7,68 g) e a mistura é aque-cida sob atmosfera de nitrogênio a 120SC durante 2 horas. A solução de rea-ção é deixada esfriar para temperatura ambiente, e filtrada através de Celi-te®, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A este é adicionada,água e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lava-da com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1) para dar 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrila (23,4 g). RMN (CDCI3): 2,09 (1H,t),4,85 (2H,d), 7,83 (IH1S)1 7,87 (2H,s)
(3) 3-Hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrila (23,4 g) é dissolvi-da em cloreto de metileno (230 ml) e a estes é adicionado tetrabrometo decarbono (42,4 g), seguido por uma adição de trífenilfosfina (32,0 g) sob refri-geração com gelo e a mistura é agitada na mesma temperatura durante 30minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 10:1) para dar 3-bromo-metil5-trifluorometil-benzonitrila (25,5 g). RMN (CDCI3): 4,51 (2H,s), 7,86 (1H,s), 7,88 (2H,s)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13
2-Cloropirimidin-5-ol (3,89 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml) e a estes são adicionados carbonato de potássio(498 g) e 4-bromo-butirato de terc-butila (7,36 g) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionadosacetato de etila e água, e a mistura é separada, e a camada orgânica é la-vada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 24:1 ->4:1)para dar 4-(2-cloropirimidin-5-ilóxi)bromobutirato de terc-butila (6,22 g). MS(m/z): 273 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14
2,5-Dibromopiridina (4,74 g) é dissolvida em tolueno (100 ml) e aestes é adicionado 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (5,84 g) e acetato depaládio (449,0 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (1,25 g) e terc-butóxido de sódio (4,23 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênioa 80eC durante 12 horas. A solução de reação é esfriada para temperaturaambiente, e a esta é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquo-sa saturada e a mistura é extraída duas vezes com acetato de etila, e a ca-mada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma salmoura satura-da, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1 -»· 4:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopiridin-2-il)-amina (2,08 g). MS (m/z): 399/401 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15
3-Bromometil-5-trifluorometil-benzonitrila (que é preparada noExemplo de Referência 12) (15,9 g) é dissolvida em 7M de amônia/metanol(550 ml), e a mistura é agitada a 50-609C para 30 minutos. A solução de re-ação é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adiciona-da uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e cloroformiza, e amistura é separada, e a camada orgânica é secada em sulfato de sódio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1:0 -»· 19:1—> clorofórmio: metanol: solução de hidróxido de amônio = 19:1:0,1) para dar3-aminometil-5-trifluorometil-benzonitrila (10,4 g). MS (m/z): 201 [M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo 142(1) para dar o composto.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17
(1) Ácido 3-bromo-4-metoxibenzóico (2,00 g) é dissolvido emtetraidrofurano (50 ml), e a mistura é esfriada para -78eC, e a esta é adicio-nado 1,1 M de metillítio a gotas em éter dietílico (7,7 ml). A mistura é agitadaa -78eC durante 5 minutos, e a esta é adicionado 1,6 M de terc-butillítio agotas em n-pentano (13,2 ml), e a mistura é agitada a -78SC durante 15 mi-nutos, e a mistura é deixada aquecer-se para -45eC, e a mistura é agitadadurante 45 minutos, e depois novamente esfriada para -789C. A esta é adi-cionado triisopropilborato a gotas, e a mistura é agitada a -78SC durante 15minutos, e a mistura é deixada aquecer-se para temperatura ambiente. Amistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e a mistura éconcentrada sob pressão reduzida, e a esta são adicionados água e hexano.
A camada aquosa é ajustada pH em 4 mediante adição de 6N de ácido clo-rídrico e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a misturaé extraída duas vezes com acetato de etila e metanol. A camada orgânica élavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e con-centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado éter dietí-Iico., ;e os sólidos resultantes são colhidos através de filtração para dar ácido2-metóxi-5-carboxifenilborônico (1,37 g) como um produto bruto.
(2) O ácido 2-metóxi-5-carboxifenilborônico bruto (370 mg) é dis-solvido em N.N-dimetilformamida (10 ml), e a estes são adicionados 2,0 Mde solução de dedimetilamina/tetraidrofurano (1,9 ml), diidrato de 1-hidroxibenzotriazol (725 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (579 mg). A mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante 3 horas, e a esta é adicionada uma solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída duas vezes comacetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol = 19:1) paradar ácido 2-metóxi-5-dimetilçarbamoilfenilborônico (210 mg). MS (m/z): 224[M+H]+
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-ra similar ao Exemplo de Referência 17 para dar o composto.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19
(1) 4-sec-Butil-fenol (3,0 g) é dissolvida em clorofórmio e a estesé adicionado bromo (1,02 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambien-te durante 30 minutos. A esta são adicionados uma solução de tiossulfato desódio aquosa saturada, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa satu-rada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavadacom uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida para dar 2-bromo-4-sec-butil-fenol (4,57 g). RMN(CDCI3): 0,81 (3H,t), 1,19 (3H,d), 1,56 (2H,m), 2,51 (1H,m), 5,33 (1H,s), 6,93(1H,d), 7,02(1 H,d), 7,26(1 H,s).
(2) 2-Bromo-4-sec-butil-fenol (1,50 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) e a estes é adicionado carbonato de potássio (1,18g) e iodometano (1,12 g) e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante a noite. A esta são adicionados acetato de etila e água, e a misturaé separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, se-cada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo resultante é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel(hexano: acetato de etila = 1:0 —*· 20:1) para dar 2-bromo-4-sec-butil-1-metoxibenzeno (1,58 g). RMN (CDCI3): 0,80 (3H,t), 1,20 (3H,d), 1,55 (2H,m),2,51 (1H,m), 3,87 (3H,s), 6,82 (1H,d), 7,07 (1H,d), 7,35 (1H,s).
(3) 2-Bromo-4-sec-butil-1-metoxibenzeno (1,15 g) é dissolvidoem tetraidrofurano (17 ml) e a mistura é esfriada para -78eC, e a esta é adi-cionado 1,6M de n-butillítio a gotas em hexanos, e a mistura é agitada a -78eC durante 15 minutos. À solução de reação foi adicionado borato de tri-metila (1,47 g), e a mistura de reação é agitada a -78eC durante 30 minutos,e a esta é adicionada uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada eacetato de etila. A mistura é separada, e a camada orgânica é lavada comuma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sobpressão reduzida para dar ácido 5-sec-butil-1-metoxibenzeno borônico bruto(950 mg). RMN (CDCI3): 0,81 (3H,t), 1,22 (3H,d), 1,58 (2H,m), 2,58 (1H,m),3,90 (3H,s), 6,25 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,25 (1H,d), 7,65 (1H,s).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 20 A 23
Os compostos de partida correspondentes são tratados de umamaneira similar aos Exemplo de Referência 19 para dar os compostos.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24
2-Bromo-6-iodo-3-metoxipiridina (500 mg) é dissolvida em tolue-no seco (5 ml) e a estes é adicionado 1,6M de n-butillítio a gotas em hexa-nos (1 ml) a -78eC sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura é agitada duran-te 1 hora e a esta é adicionada acetona (0,23 ml), e a mistura é agitada du-rante a noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, ea mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura sa-turada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1 -+ 3:2) para dar 2-(6-bromo-5-metóxipiridin-2-il)-propan-2-ol (197 mg). MS (m/z): 246/248 [M+H]+
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APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto presente da fórmula (1) ou um derivado farmaceuti-camente aceitável do mesmo tem uma atividade inibidora contra CETP etambém mostra uma atividade de aumento do nível de colesterol HDL e umaatividade de diminuição do nível de colesterol LDL. Desse modo, os compos-tos da presente invenção são úteis para profilaxia e/ou tratamento de doen-ças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia, e outros.

Claims (24)

1. Composto da fórmula geral (1): <formula>formula see original document page 244</formula> em que, Y é um grupo metileno opcionalmente substituído por um/uns subs-tituinte(s) selecionado(s) de um grupo alquila e um grupo oxo, ou uma Iiga-ção simples;A é (i) um grupo selecionado de um grupo alquinila opcionalmen-te substituído, um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo hidróxi, umgrupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente subs-tituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi op-cionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, umgrupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla op-cionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituí-do, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfi-nila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente subs-tituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla op-cionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, umgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxi substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituídopor grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, um grupo óxi substituído por grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, e um grupo carbonila substituído por grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído;(ii) um grupo homocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes independentemente selecionados dos grupos como definidosacima em (i); ou(iii) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes independentemente selecionados dos grupos como definidosacima-em <i);B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substitu-intes independentemente selecionados dos grupos a seguir: um grupo alqui-nila opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi,um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmen-te substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo al-cóxi opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substitu-ído, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamo-íla opcionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcional-mente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um gruposulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmentesubstituído, um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxisubstituído por grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo car-bonila substituído por grupo homocíclico opcionalmente substituído, um gru-po heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo óxi substituído porgrupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituí-do por grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e um grupo alquileno;em que o dito grupo alquileno pode ter 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e tambémopcionalmente pode ter um/uns substituinte(s);R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído; em que o grupo alquila também pode ser opcionalmente substi-tuído por um/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo homocíclicoopcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;R2 é um grupo selecionado de um grupo alquinila opcionalmentesubstituído, um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo hidróxi, umgrupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente subs-tituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi op-cionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, umgrupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla op-cionalmente substituído, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituí-do, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfi-nila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente subs-tituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla op-cionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, umgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo oxo substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo carbonila substituídopor grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclicoopcionalmente substituído, e um grupo carbonila substituído por grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o grupohomocíclico é um grupo cicloalquila, um grupo fenila ou um grupo naftila;o grupo heterocíclico é um grupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila,oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila,oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazoli-Ia, piridila, imidazopiridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pir-rolidinila, piperidila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila,píperazinila, triazinila, oxotriazinila, piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzo-tiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazo-lila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila,quinoxalinila, indolizinila, diidroindolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, pu-rinila, pteridinila, dibenzofuranila, benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenan-tridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, he-xaidroazepinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila,oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila, diidrooxazinila, diidropirazolila, imida-zopiridila, diidropirazinila, tetraidroquinolila, benzotienila, diidrooxazolila, oxa-tiadiazolila, diidrooxazolila ou tetraidroquinolila;um/uns substituinte(s) para um grupo alquila opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo al-quenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmente substituí-do, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo alcoxicarboni-la opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituí-do, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituído, um grupo alquilsul-fanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupoamino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substi-tuído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído por grupo homo-cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo carbonila substituído por grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo fenila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmentesubstituído ou um grupo alquileno opcionalmente substituído é/são 1 a 5grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo hidróxi; umgrupo nitro; um grupo carboxila; um grupo oxo; um grupo tioxo; um gruposulfo; um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, á-tomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- oudialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonilaopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo carbamoíla; um grupo mono- ou dialquilcarba-moíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoilóxi opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituí-do por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicar-bonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo dehalogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquila-mino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfinila opcionalmen-te substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupoalcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfoli-nila; um grupo mono- ou dialquilsulfamolila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoamino; um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupomono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono-ou dialquilsulfamoilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomode halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialqui-lamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo homocíclico selecionado de um grupo cicloalqui-la, um grupo fenila e um grupo naftila; um grupo óxi substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo carbonila substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo heterocíclico selecionado de umgrupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazoli-la, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopiridila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-lila, benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolila e tetraidro-quinolila; um grupo óxi substituído pelo grupo heterocíclico como definidoacima; um grupo carbonila substituído pelo grupo heterocíclico como defini-do acima; e um grupo das fórmulas:formula>formula see original document page 249</formulaem que X1 e X3 são cada independentemente CH2, NH, O, S, SO ou SO2; X2e X5 são cada independentemente CH2, O, S, SO ou SO2; X4 é NH, O, S, SOou SO2; X6 e X7 são cada independentemente O ou S; X8 é S ou SO; e n, o,p, q e r são cada independentemente um número inteiro de 1 a 4, e tambémcada um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados dos grupos a seguir: átomo de halogênio, grupocarboxila, grupo hidróxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupo alquila,grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila, grupomorfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialcanoíla,grupo alcoxialcanoíla, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicarbonila,grupo benziloxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo mono- ou di-alquilcarbamoíla, grupo mono- ou dialquilsulfamoíla, grupo alquilsulfonila egrupo tetrazolila;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é umgrupo de uma fórmula: <formula>formula see original document page 250</formula> em que A1 é um grupo fenila, naftila, pirimidinila, piridazinila, piridila, triazoli-la, tetrazolila, oxadiazolila, diidropirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, dii-drooxazinila, imidazolila, pirazolila ou diidropirazinila;A2 é um grupo carboxila; um grupo ciano; um grupo nitro; umgrupo alquila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de umgrupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila,um grupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo hidroxialcóxi, um grupo car-boxialcóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo alquilsulfonila, um grupo al-quilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupomono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureído opcio-nalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, um grupo di-alquildioxolanila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxila,um grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, e um gru-po morfolinila; um grupo alquenila opcionalmente substituído por grupo car-boxila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo selecionadode um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alcoxi-carbonila, um grupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo hidroxialcóxi, umgrupo carboxialcóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo alquilsulfonila, umgrupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, um gru-po dialquildioxolanila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído porgrupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila,e um grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo hidroxicarbami-midoíla; um grupo alquilsulfanila; um grupo alquilsulfonila opcionalmentesubstituído por grupo carboxila; um grupo mono- ou dialquilamino opcional-mente substituído por grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcóxi ou grupomono- ou dialquilamino; um grupo morfolinila opcionalmente substituído porgrupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxiálquila ou grupo alcoxicarbonila;um grupo tiomorfolinila opcionalmente oxidado; um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por um grupo selecionado de um grupo alquila, grupoalcanoíla e grupo hidroxialcanoíla; um grupo pirrolidinila opcionalmente subs-tituído por grupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alco-xicarbonila; um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxi-la, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila; um grupotetrazolila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila,grupo carboxialquila ou grupo morfolinilalquila; um grupo oxodiidrooxadiazoli-la; um grupo pirimidinila; ou um grupo tetraidropiranila;R1 é um grupo de uma fórmula: <formula>formula see original document page 251</formula> em que R11 é um grupo alquileno;R12 é um/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo fenila,piridila, pirimidinila, piridazinila, furila, tienila, triazolila, tetrazolila, oxadiazoli-Ia, diidropirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, diidrooxazinila,diidropirazinila e pirazolila;em que o(s) dito(s) substituinte(s) pode(m) ser opcionalmentesubstituído(s) por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados deátomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoí-Ia, grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, grupo alquila, grupo alcóxi, grupo hi-dróxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- ou dialquilamino,grupo alcanoíla, grupo alquilsulfanila, grupo tetrazolila e grupo diidrooxazoli-Ia; e também cada um do dito grupo alquila, grupo alcóxi, grupo mono- oudialquilamino, grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, grupo alcanoíla e grupoalquilsulfanila independentemente pode ser opcionalmente substituído por 1a 5 substituintes independentemente selecionados de átomo de halogênio,grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo amino, grupo morfolinila, grupo piperidila,grupo pirrolidinila, grupo piperazinila, grupo alquilpiperazinila e grupo alca-noilpiperazinila;R2 é um átomo de halogênio;um grupo hidróxi;um grupo ciano;um grupo nitro;um grupo carboxila;um grupo sulfo;um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo car-boxila ou grupo alcoxicarbonila;um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupomono- ou dialquilcarbamoíla, um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxi pode seropcionalmente substituído por grupo fenila, grupo carboxila ou grupo hidró-xi), um grupo alcanoíla, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, umgrupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um amino, um grupo mono- oudialquilamino opcionalmente substituído por grupo carboxila ou grupo alcóxi,um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, um grupo mono- ou dialquilureí-do opcionalmente substituído por grupo morfolinila, um grupo oxiranila, umgrupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo pirroli-dinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxi-la, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarboni-Ialquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperidila opcionalmente substituí-do por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupo piperidila opcio-nalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, umgrupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, um grupohexaidroazepinila, um grupo morfolinila, e um grupo piperidilóxi opcional-mente substituído por grupo alquila;um grupo alquenila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo carboxila, um gru-po benziloxicarbonila e um grupo tetrazolila;um grupo alquenilóxi opcionalmente substituído por grupo car-boxila;um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo .alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilaou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupoalcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um gru-po pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substi-tuído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo car-boxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupofenila;um grupo carbamoíla;um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituí-do por um grupo selecionado de um grupo carboxila, um grupo morfolinila eum grupo alcóxi;uma hidroxicarbamimidoíla;um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila e grupo mono- ou dialquilcar-bamoíla;um grupo alquilsulfinila;um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila e grupomono- ou dialquilcarbamoíla;um grupo amino;um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído porum grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um gru-po hidróxi, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazoli-Ia1 um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito gru-po mono- ou dialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o ditogrupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupoformila ou grupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, umgrupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, umgrupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituídopor grupo carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoila-mino, um grupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupomorfolinila, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carbo-ximetila, um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído porgrupo alcóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinilaopcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, umgrupo pirrolidinila opcionalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou car-boxialquila, um grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupo piperi-dila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila,um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquilaou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcionalmente substituído porgrupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um grupo pirimidinila, um grupopiridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, umgrupo oxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupo oxati-adiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupo pirrolidinilcar-bonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, um grupo piperidilóxiopcionalmente substituído por grupo alquila e um grupo morfolinilcarbonila;um grupo alcanoilamino opcionalmente substituído por um gruposelecionado do grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo carboxila e grupo amino;um grupo mono- ou dialquilcarbamoilamino opcionalmente subs-tituído por grupo alcóxi;um grupo morfolinilcarbonilamino;um grupo sulfamolila;um grupo mono- ou dialquilsulfamolila;um grupo alcanoíla opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupoalcóxi, grupo mono- ou dialquilamino e grupo morfolinila; ouum grupo cíclico selecionado de um grupo cicloalquila, fenila,naftila, tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazo-lila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopiridila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-Iila1 benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolila e tetraidro-quinolila;em que o dito grupo cíclico pode ser opcionalmente substituídopelos grupos a seguir: um átomo de halogênio, um grupo alcoxialquila, umgrupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio, umgrupo mono- ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcó-xi, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, umgrupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo carboxialquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, umgrupo alcanoíla, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, umgrupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ben-ziloxicarbonila, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dial-quilcarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilsulfamolila, um grupo alquilsulfo-nila e um grupo tetrazolila;em que os substituintes definidos como acima podem tambémser substituídos por um/uns substituinte(s) selecionado(s) dos grupos a seguir:um átomo de halogênio, um grupo alcoxialquila, um grupo alquilaopcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio, um grupo mono-ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcóxi, um grupocarboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo alqui-la, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, um grupo carbo-xialquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, um grupo alcanoí-la, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, um grupo alcóxi, umgrupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, umgrupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, umgrupo mono- ou dialquilsulfamolila, um grupo alquilsulfonila e um grupo te-trazolila,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é umgrupo metileno opcionalmente substituído por um/uns substituinte(s) selecio-nado) de um grupo alquila e um grupo oxo, ou uma ligação simples;A é um grupo de uma fórmula: <formula>formula see original document page 257</formula> em queA1 é um grupo heterocíclico ou um grupo homocíclico;A2 é um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcional-mente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo nitro, um grupo hidróxi,um grupo ciano, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupoheterocíclico opcionalmente substituído, um grupo alcóxi substituído, um á-tomo de halogênio, um grupo amino substituído por 1 a 2 substituintes, ouum átomo de hidrogênio;B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo ciano, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo al-quilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmen-te substituído, um grupo amino substituído por 1 a 2 substituintes, um grupohidróxi, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloal-cóxi opcionalmente substituído, um grupo carboxila, um grupo cicloalquilaopcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído,um grupo alquila opcionalmente substituído, e um grupo alcóxi opcionalmen-te substituído;R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído porum grupo heterocíclico ou um grupo alquila substituído por um grupo homo-cíclico; em que o dito grupo heterocíclico, grupo homocíclico ou grupo alquilapode também ter um/uns substituinte(s);R2 é um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituído, um gru-po alquilsulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcio-nalmente substituído, um grupo ciano, um grupo alquenila opcionalmentesubstituído, um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, umgrupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo óxi opcionalmentesubstituído por grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hi-dróxi, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo homocí-clico opcionalmente substituído, um grupo oxo opcionalmente substituído porgrupo homocíclico opcionalmente substituído, um grupo alquila opcionalmen-te substituído ou um grupo nitro;contanto que quando Y for um grupo metileno e A2 for um átomo de halogê-nio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitro, um grupo hidróxi ou um grupociano, então R2 não seja um grupo alquila opcionalmente substituído, umgrupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmentesubstituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Y é umgrupo metileno opcionalmente substituído por um/uns substituinte(s) selecio-nado^) de um grupo alquila e um grupo oxo;A1 é um grupo heterocíclico;A2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupoalquila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi substituído, um átomo dehalogênio, um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, ou um átomo de hidrogênio;B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogê-nio, um grupo hidróxi, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, umgrupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo piperidila opcional-mente substituído, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupoalquila opcionalmente substituído e um grupo alcóxi opcionalmente substitu-ído;R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila substituídopor um grupo fenila que é substituído por 1 a 2 grupos selecionados inde-pendentemente de um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 á-tomos de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3átomos de halogênio e um grupo ciano;R2 é um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substi-tuintes, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído,um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo óxi substituídopor grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidróxi, umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo homocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo óxi substituído por grupo homocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo hidroxialquila ou um grupo nitro,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o grupohomocíclico é um grupo cicloalquila, um grupo fenila ou um grupo naftila;o grupo heterocíclico é um grupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila,oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila,oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazoli-la, piridila, imidazopiridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pir-rolidinila, piperidila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila,piperazinila, triazinila, oxotriazinila, piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzo-tiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazo-lila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolíla, cinolinila, ftalazini, quinazolinila,quinoxalinila, indolizinila, diidroindolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, pu-rinila, pteridinila, dibenzofuranila, benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenan-tridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, he-xaidroazepinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila,oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila, diidrooxazinila, diidropirazolila, imida-zopiridila, diidropirazinila, tetraidroquinolila, benzotienila, diidrooxazolila, oxa-tiadiazolila, diidrooxazolila ou tetraidroquinolila;um/uns substituinte(s) para um grupo alquila opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo al-quenila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmente substituí-do, um grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo alcoxicarboni-Ia opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituí-do, um grupo carbamimidoíla opcionalmente substituído, um grupo alquilsul-fanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmentesubstituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupoamino opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substi-tuído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo oxo substituído por grupo homocíclicoopcionalmente substituído, um grupo carbonila substituído por grupo homo-cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo oxo substituído por grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, um grupo carbonila substituído por grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, um grupo fenila opcionalmente substituído, um grupoalquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmentesubstituído ou um grupo alquileno opcionalmente substituído é/são 1 a 5grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo hidróxi; umgrupo nitro; um grupo carboxila; um grupo oxo; um grupo tioxo; um gruposulfo; um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, á-tomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- oudialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonilaopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo carbamoíla; um grupo mono- ou dialquilcarba-moíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, gru-po carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alcóxi opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoalcanoilóxi opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupofenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfanila opcionalmente substituí-do por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicar-bonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo dehalogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquila-mino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo alquilsulfinila opcionalmen-te substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupoalcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfoli-nila; um grupo mono- ou dialquilsulfamolila opcionalmente substituído porgrupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila,grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupoamino; um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupomono- ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono-ou dialquilsulfamoilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomode halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialqui-lamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; um grupo mono- ou dialquilureídoopcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo car-boxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo fenila ougrupo morfolinila; um grupo homocíclico selecionado de um grupo cicloalqui-la, um grupo fenila e um grupo naftila; um grupo óxi substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo carbonila substituído pelo grupohomocíclico como definido acima; um grupo heterocíclico selecionado de umgrupo tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazoli-la, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila,triazolila, triazinila, triazolidinila, tetrazolila, piridila, imidazopiridila, pirimidini-la, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidila, piranila, tetrai-dropiranila, tiopiranila, oxadinila, tiadinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila,piridazinila, pirazinila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolopiri-dazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroiso-quinolila, cinolinila, ftalazini, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, diidroin-dolila, indolila, quinolizinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila,benzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, hexaidroazepinila, imidazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidrofuranila, dioxolanila, oxiranila, diidropirimidinila, oxazolinila,diidrooxazinila, diidropirazolila, imidazopiridila, diidropirazinila, tetraidroquino-lila, benzotienila, diidrooxazolila, oxatiadiazolila, diidrooxazolila e tetraidro-quinolila; um grupo óxi substituído pelo grupo heterocíclico como definidoacima; um grupo carbonila substituído pelo grupo heterocíclico como defini-do acima; e um grupo das fórmulas:em que X1 e X3 são cada independentemente CH2, NH, O, S, SO ou SO2; X2e X5 são cada independentemente CH2, O, S1 SO ou SO2; X4 é NH1 O, S, SOou SO2; X6 e X7 são cada independentemente O ou S; X8 é S ou SO; e n, o,p, q e r são cada independentemente um número inteiro de 1 a 4, e tambémem que cada um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído por 1a 3 substituintes selecionados dos grupos a seguir: átomo de halogênio,grupo carboxila, grupo hidróxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupoalquila, grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila,grupo morfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialca-noíla, grupo alcoxialcanoíla, grupo alcóxí, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicar-bonila, grupo benziloxicarbonila, grupo mono- ou dialquilamino, grupo mono-ou dialquilcarbamoíla, grupo mono- ou dialquilsulfamoíla, grupo alquilsulfoni-Ia e grupo tetrazolila;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ém que A1 é umgrupo pirimidinila ou um grupo piridila;A2 é (a) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo piperi-dila e um grupo morfolinila, respectivamente opcionalmente substituído porum/uns substituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, um grupo car-boxialquila e um grupo alquila;(b) um grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado de umgrupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi e um grupo ciano;(c) um átomo de halogênio;(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo carboxialquila, um gru-po hidroxialquila, um grupo alquila, um grupo alcoxialquila e um grupo ami-noalquila opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;(e) um átomo de hidrogênio;B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo hidróxi,grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio egrupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo benzila substituídopor 1 a 3 grupos independentemente selecionados de um grupo alcóxi op-cionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alquilaopcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e um grupo ciano;R2 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo al-coxialquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalquilcarbonila, um grupo alquilcarbamoíla, um grupo carboxialquila, um gru-po cicloalquilalquila substituído por grupo carboxialquila, um grupo hidroxial-quila, um grupo carboxialcoxicarbonila, um grupo carboxidiidrooxazolila, umgrupo carboxialquilcarbonila, um grupo fenilalquila, um grupo alcoxialcoxi-carbonila, um grupo alcoxialquilcarbonila, um grupo alquila substituído porgrupo piperidila, um grupo piperidilalquila substituído por grupo carboxialqui-la, e um grupo alquila substituído por fenila que é opcionalmente substituídapor 1 a 2 grupos alquila (o dito grupo alquila pode opcionalmente ser substi-tuído por 1 a 3 átomos de halogênio);em que o dito grupo alquila ou grupo alcóxi pode também ser opcionalmentesubstituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dos grupos aseguir:um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoilóxi, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilaou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupoalcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcio-nalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um gru-po pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substi-tuído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo car-boxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;(b) um átomo de halogênio;(c) um alcóxi opcionalmente substituído por um grupo seleciona-do do grupo carboxila, grupo cicloalquila e grupo alcóxi;em que o dito grupo cicloalquila ou grupo alcóxi pode ser opcionalmentesubstituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dos grupos aseguir:um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupooxo, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicaroboni-la ou grupo carboxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por gru-po alcoxicarbonilalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila op-cionalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, umgrupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmentesubstituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituí-do por grupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;(d) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo alquila e grupo car-boxialquila,em que o dito grupo alquila pode ser opcionalmente substituídopor 1 a 5 grupos independentemente selecionados dos grupos a seguir:um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser substituído por grupo carboxila, alcoxicarbonilaou hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxi pode ser substituído porgrupo carboxila, formila ou hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquil-sulfanila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminos-sulfonila, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmentesubstituído por carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfa-moilamino, um grupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído porgrupo morfolinila, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupocarboximetila, um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituídopor alcóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinilaopcionalmente substituído por alcoxicarbonila ou carboxila, um grupo pirroli-dinila opcionalmente substituído por alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila,um grupo pirrolidinila substituído por oxo, um grupo piperidila opcionalmentesubstituído por alcoxicarbonila ou carboxila, um grupo piperidila opcional-mente substituído por alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, um grupo pipe-razinila opcionalmente substituído por alquila, um grupo hexaidroazepinila,um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolani opcionalmentesubstituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituí-do por grupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído porgrupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupocarboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila eum grupo morfolinilcarbonila;(e) um grupo hidróxi;(f) um grupo óxi substituído por um grupo heterocíclico selecio-nado do grupo pirimidinila e grupo tetraidropiranila;(g) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo morfolinila,pirimidinila, piperidila, piperazinila, pirazinila, tetrazolila, tienila, fúria, diidroi-soquinolila, piridila e pirrolila que é cada opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes independentemente selecionados do grupo pirimidinila, grupoalquila, átomo de halogênio, grupo dano, grupo mono- ou dialquilamino,grupo alcóxi, grupo fenila, grupo carboxila, grupo carbamoíla e grupo carbo-xialquila;em que o dito grupo alcóxi ou grupo alquila pode ser opcional-mente substituído por 1 a 5 grupos independentemente selecionados dosgrupos a seguir:um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-la, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonílalquila ou gru-po carboxialquila, um grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupopiperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo car-boxila, um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbo-nílalquila ou grupo carboxialquila, um grupo piperazinila opcionalmente subs-tituído por grupo alquila, um grupo hexaidroazepinila, um grupo pirimidinila,um grupo piridila, um grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupoalquila, um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, umgrupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, um grupopirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, um grupopiperidilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila e um grupo fenilaopcionalmente substituído por grupo morfolinila;(h) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substitu-intes independentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo alquilae grupo alcóxi;em que o dito grupo alcóxi ou grupo alquila pode também seropcionalmente substituído por 1 a 5 grupos independentemente seleciona-- dos dos grupos a seguir:um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, umgrupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo tetrazolila, um grupocarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla (o dito grupo mono- oudialquilcarbamoíla pode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila,grupo alcoxicarbonila ou grupo hidróxi), um grupo alcóxi (o dito grupo alcóxipode ser opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo formila ougrupo hidróxi), um grupo alcanoiloxo, um grupo alquilsulfanila, um grupo al-quilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo aminossulfonila, um grupoamino, um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído por gru-po carboxila ou grupo alcóxi, um grupo mono- ou dialquilsulfamoilamino, umgrupo mono- ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolini-Ia, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila,um grupo oxiranila, um grupo fenila opcionalmente substituído por grupo al-cóxi ou grupo carboxila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila opcio-nalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, um grupo piperidila opcional-mente substituído por grupo alcoxicarbonila ou grupo carboxila, um grupopiperidila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila, um gru-po piperazi η i Ia opcionalmente substituído por grupo alquila, um grupo hexai-droazepinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo dioxolanilaopcionalmente substituído por grupo alquila, um grupo oxadiazolila opcio-nalmente substituído por grupo oxo, um grupo oxatiadiazolila opcionalmentesubstituído por grupo oxo, um grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente subs-tituído por grupo carboxila, um grupo piperidilóxi opcionalmente substituídopor grupo alquila e um grupo morfolinilcarbonila;(i) um grupo oxo substituído por grupo cicloalquila;(j) um grupo hidroxialquila; ou(k) um grupo nitro;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que A1 é umgrupo pirimidinila ou um grupo piridila;A2 é (a) um grupo heterocíclico selecionado do grupo piperidila egrupo morfolinila que são cada opcionalmente substituídos por um/uns subs-tituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, grupo carboxialquila ou gru-po alquila;(b) um grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado dogrupo carboxila, grupo hidróxi, grupo alcóxi e grupo ciano;(c) um átomo de halogênio;(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados do grupo carboxialquila, grupo hidro-xialquila, grupo alquila, grupo alcoxialquila e grupo aminoalquila, respectiva-mente opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;(e) um átomo de hidrogênio;B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 gruposindependentemente selecionados do grupo alquila opcionalmente substituídopor 1 a 3 átomos de halogênio e grupo alcóxi opcionalmente substituído por-1 a 3 átomos de halogênio;R1 é<formula>formula see original document page 270</formula>R2 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo al-coxialquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoalquilcarbonila, um grupo alquilcarbamoíla, um grupo carboxialquila, um gru-po cicloalquilalquila substituído por grupo carboxialquila, um grupo hidroxial-quila, um grupo carboxialcoxicarbonila, um grupo carboxidiidrooxazolila, umgrupo carboxialquilcarbonila, um grupo fenilalquila, um grupo alcoxialcoxi-carbonila, um grupo alcoxialquilcarbonila, um grupo alquila substituído porgrupo piperidila, um grupo piperidilalquila substituído por grupo carboxialqui-la e um grupo alquila substituído por grupo fenila que é opcionalmente subs-tituído por 1 a 2 grupos alquila (o dito grupo alquila pode ser opcionalmentesubstituído por 1 a 3 átomos de halogênio);(b) um átomo de halogênio;(c) um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo cicloalquila e um grupo alcóxi;(d) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo alquila e grupo car-boxialquila;(e) um grupo hidróxi;(f) um grupo oxo substituído por um grupo heterocíclico selecio-nado de um grupo pirimidinila e um grupo tetraidropiranila;(g) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo pirimidinila,piridila, morfolinila, piperidila, piperazinila, tetrazolHa, diidroisoquinolila e pir-rolila que é cada opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo alquila, grupo alcóxi, grupo fenila, grupocarboxila, grupo carboxialcóxi e grupo carboxialquila;(h) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substitu-intes independentemente selecionados de átomo de halogênio, grupo alquilae grupo alcóxi;(i) um grupo oxo substituído por grupo cicloalquila;(j) um grupo hidroxialquila;(k) um grupo nitro;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que A2 é umgrupo amino substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionadosde um grupo piperidila opcionalmente substituído por grupo carboxila; umgrupo morfolinila opcionalmente substituído por grupo carboxila; um grupoalcóxi substituído por um grupo selecionado do grupo carboxila, grupo hidró-xi, grupo alcóxi e grupo ciano; um grupo amino substituído por 1 a 2 gruposindependentemente selecionados do grupo carboxialquila e grupo alquila;B é um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo al-quila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;R1 éR2 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2grupos independentemente selecionados de um grupo alquila, um grupo ci-cloalquilalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carboxialquila e um gru-po cicloalquilalquila substituídos por grupo carboxialquila;(b) um grupo alcóxi;(c) um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi;(d) um grupo piridila opcionalmente substituído por um gruposelecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto descrito em qualquer um dos exemplos No. 7, 24,75, 57, 13, 54, 12, 65, 63 e 64, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto da fórmula (l-A):<formula>formula see original document page 272</formula>em queA11A é um grupo pirimidin-2-ila opcionalmente substituído ou umgrupo piridin-2-ila opcionalmente substituído;R1A e R1B são independentemente um grupo ciano ou um grupoalquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;Anel E é um grupo fenila opcionalmente substituído;F é um grupo cíclico opcionalmente substituído;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto da fórmula (l-B):em queZa é N ou CH;A21A é um grupo homocíclico opcionalmente substituído, um gru-po alquilsulfanila opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcio-nalmente substituído, um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, umgrupo alquila opcionalmente substituído, um grupo nitro, um grupo hidróxi,um grupo ciano, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupoheterocíclico opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmentesubstituído, um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmente substi-tuído por 1 a 2 substituintes, um grupo carbamoíla opcionalmente substituídopor 1 a 2 substituintes, um grupo carboxila ou um átomo de hidrogênio;R1a é um grupo ciano ou um grupo alquila opcionalmente substi-tuído por 1 a 3 átomos de halogênio;B1 é um grupo selecionado independentemente de um grupo o-xo, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfanila opcio-nalmente substituído, um grupo alquilsulfinila opcionalmente substituído, umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, um grupo amino opcional-mente substituído por 1 a 2 substituintes, um grupo hidróxi, um grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi opcionalmentesubstituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo car-boxila, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 2 substituin-tes, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo alcóxi opcio-nalmente substituído;pA é um número inteiro de 0 a 3;D é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo fenila, umgrupo pirimidinilóxi, um grupo tetrazolila ou um grupo oxazolidinila;D1 é um grupo selecionado independentemente de um átomo dehalogênio, um grupo alcoxialquila, um grupo alquila substituído por 1 a 5 á-tomos de halogênio, um grupo alcóxi substituído por 1 a 5 átomos de halo-gênio, um grupo alquenila, um grupo carbamoíla, um grupo cicloalquila, umgrupo mono- ou dialquilaminoalquila, um grupo mono- ou dialquilaminoalcó-xi, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo oxo, umgrupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila, umgrupo carboxiâlquila, um grupo morfolinilalquila, um grupo fenilalquila, umgrupo alcanoíla, um grupo hidroxialcanoíla, um grupo alcoxialcanoíla, umgrupo alcóxi, um grupo fenilalcóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ben-ziloxicarbonila, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo mono- ou dial-quilcarbamoíla, um grupo mono- ou dialquilsulfamolila, um grupo alquilsulfo-nila, um grupo tetrazolila, grupo benziloxialquila, um grupo cicloalquilalquila,um grupo benzilóxi, um grupo alcoxialcóxi, um grupo carboxialcóxi, um grupocarboxialquenila, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxialcoxialqui-Ia, um grupo morfolinila ou um grupo piridilalcóxi;qA é um número inteiro de 0 a 3;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em queA21a é selecionado do grupo a seguir(a) um grupo heterocíclico selecionado de um grupo piperidila eum grupo morfolinila, respectivamente opcionalmente substituído por um/unssubstituinte(s) selecionado(s) de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbo-nila, um grupo carboxialquila ou um grupo alquila;(b) um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfinila, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;(c) um átomo de halogênio;(d) um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 substitu-intes independentemente selecionados de um grupo carboxialquila, um gru-po alcoxicarbonilalquila, um grupo alquilsulfonilalquila, um grupo alquilsulfini-lalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alquila, um grupo alcoxialquila ouum grupo aminoalquila opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos alquila;(e) um átomo de hidrogênio;(f) um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo se-lecionado de um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um átomo dehalogênio, um grupo alquilsulfinila, um grupo mono- ou dialquilamino, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;(g) um grupo carboxila;(h) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por um gru-po carboxialquila; ou(i) um grupo alquenila substituído por um grupo selecionado deum grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquilsulfinila, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquil-sulfanila, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi;(j) um grupo morfolinila;(k) um grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupocarboxila ou um grupo carboxialquila;B1 é um grupo selecionado independentemente de um grupo o-xo, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por- 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1a 3 átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo ciclo-alquila, um grupo alcoxialquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo alquilsulfanilaopcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alquil-sulfinila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou umgrupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em queA21a é um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 2 gru-pos selecionados de um grupo carboxila, um átomo de halogênio, um grupoalcoxicarbonila, um grupo alcoxila, um grupo hidróxi, um grupo mono- oudialquilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo ciano, um grupo tetrazolila,um grupo alquilsulfonila e um grupo alquilsulfanila; um grupo alquila opcio-nalmente substituído por 1 a 2 grupos selecionados de um grupo carboxila,um átomo de halogênio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alcoxila, umgrupo hidróxi, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo alquilsulfinila, umgrupo ciano, um grupo tetrazolila, um grupo alquilsulfonila e um grupo alquil-sulfanila; um grupo morfolinila; um grupo carboxila ou um grupo carboxipipe-ridinila;B1 é um grupo selecionado independentemente de um átomo dehalogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos dehalogênio ou um grupo alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos dehalogênio;D1 é um grupo selecionado independentemente de um grupo al-cóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquilsulfanila, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo alquenila, um grupo alquila opcionalmente substituídopor 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, umgrupo carboxialcóxi, um grupo carboxialquila, um grupo alcoxicarbonilalquila,um grupo oxo, um grupo cicloalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo àl-coxialquila, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou dialquilcarbamoíla, umgrupo alquilcarbonilamino, um grupo morfolinila ou um grupo carboxialcoxi-alquila;ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Za éum N, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1a éum grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que D é umgrupo fenila, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que D1 éum grupo selecionado independentemente de um átomo de halogênio, umgrupo alcóxi ou um grupo alquila, ou um derivado farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que A21a éum grupo morfolinila ou um grupo alcoxila substituído por um grupo carboxi-la, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto descrito em qualquer um dos exemplos No. 91,-94, 96, 112, 114, 118 a 123, 131, 133, 136, 138 a 140, 142 a 153, 158 a 163,-165 a 169, 173 a 177, 179 a 182, 185, 186, 190 a 194, 198, 203, 208 a 216,-218 a 223, 231, 239, 240, 241 ou um derivado farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
21. Composto descrito em qualquer um dos exemplos No. 154 a-157, 164, 170 a 172, 178, 183, 184, 187 a 189, 195 a 197, 199 a 202, 204 a-207, 217, 224 a 230, 232 a 238, 242 a 252 ou um derivado farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica compreendendo como um com-ponente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 21 ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Método para profilaxia ou tratamento de arteriosclerose talcomo aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipo-proteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemi-a, hipercolesterolemia familial, doenças cardiovasculares, angina, isquemia,isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do miocárdio, lesãode reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, infartação cerebral,derrame cerebral, diabetes, complicação vascular de diabetes, doençastrombótica, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebro-vascular, doença de artéria coronária, disfunção ventricular, arritmia cardía-ca, doença vascular pulmonar, doença reno-vascular, doença renal, doençavascular esplâncnica, doença hemostática vascular, doença do fígado gordu-roso, esteatoepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outrasindicações de doença sistêmica, modulação de função imune, doença pul-monar, doença de antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, es-quistossomose, câncer, regressão de xantoma ou mal-de-Alzheimer quecompreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou um derivado farmaceuti-camente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.
24. Uso de um composto como definido em qualquer um dasreivindicações 1 a 21, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mes-mo, para a fabricação de um fármaco em tratamento de pacientes que so-frem de arteriosclerose tal como aterosclerose, doença vascular periférica,dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercoleste-rolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, doenças cardiovas-culares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,infartação do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose após angioplastia,hipertensão, infartação cerebral, derrame cerebral, diabetes, complicaçãovascular de diabetes, doenças trombótica, obesidade, endotoxemia, síndro-me metabólica, doença cerebrovascular, doença de artéria coronária, disfun-ção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença reno-vascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença hemostáticavascular, doença do fígado gorduroso, esteatoepatite, doença inflamatória,distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistêmica, modulaçãode função imune, doença pulmonar, doença de antioxidante, disfunção se-xual, disfunção cognitiva, esquistossomose, câncer, regressão de xantomaou mal-de-Alzheimer.
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