ES2381042T3 - Compuestos de amina trisubstituidos como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo CETP - Google Patents

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Norimitsu Hayashi
Takanori Higashijima
Hitoshi Kubota
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I-B) :**Fórmula** donde ZA es N o CH; A21A es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo; R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno; B' es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno; pA es un número entero de 0 a 3; D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo o un grupo oxazolidinilo; D' es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo oxo, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo morfolinilo o un grupo carboxialcoxialquilo; qA es un número entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de amina trisubstituidos como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo CETP
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un compuesto que tiene una actividad inhibitoria frente a la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) y que muestra una actividad incrementadora del nivel de HDL colesterol y una actividad reductora del nivel de LDL colesterol, siendo así útil para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades arteriosclerósicas, de la hiperlipemia o de la dislipidemia.
Técnica anterior
La hipercolesterolemia, especialmente un elevado nivel en suero de la lipoproteína de baja densidad (LDL) colesterol, se ha revelado como un factor de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas gracias a una serie de estudios epidemiológicos. En realidad, se han utilizado fármacos capaces de reducir el nivel de LDL colesterol, tales como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, con el fin de prevenir las enfermedades de las arterias coronarias, y han demostrado tener algunos beneficios en muchas pruebas clínicas a gran escala. Sin embargo, su efecto preventivo sobre las enfermedades coronarias es limitado en alguna medida y no es aún suficientemente satisfactorio.
Recientemente, un bajo nivel en suero de lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol se ha revelado como un potente factor de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas gracias a una serie de estudios epidemiológicos y pruebas clínicas a gran escala. Se sabe que la HDL tiene varios efectos antiarteriosclerósicos y se centra la atención en la potencialidad de fármacos que aumentan el nivel de HDL colesterol como medio de prevención o tratamiento de enfermedades arteriosclerósicas. Sin embargo, no existen fármacos que puedan ser usados de un modo satisfactorio con este fin. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen sólo una baja actividad de aumento del nivel de HDL colesterol; los derivados del ácido nicotínico pueden aumentar significativamente el nivel de HDL colesterol, pero tienen graves problemas de tolerancia. Por consiguiente, ha existido una demanda en cuanto a un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente el nivel de HDL colesterol, previniendo o revirtiendo así la progresión de la aterosclerosis.
Se sabe que muchas proteínas están implicadas en el mecanismo de regulación del catabolismo de diversas lipoproteínas. Entre ellas, el papel de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) resultó llamar la atención. La CETP es una proteína responsable de la transferencia del éster de colesterilo (CE) y del triglicérido entre las lipoproteínas y media en la transferencia de CE de la HDL a la LDL o a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Por consiguiente, la actividad de la CETP afecta en gran medida a la composición de lípidos en las partículas de lipoproteína. Por ejemplo, se sabe que la administración de un anticuerpo monoclonal neutralizante activo frente a CETP a conejo o hámster eleva el nivel de HDL colesterol y reduce el nivel de LDL colesterol. Más aún, el ser humano que tiene una actividad CETP reducida o eliminada debido a mutación génica muestra un elevado nivel de HDL colesterol en sangre y un menor nivel de LDL colesterol en sangre. Por otra parte, se sabe que los ratones y ratas transgénicos a los que se hace expresar CETP muestran un menor nivel de HDL colesterol y un mayor nivel de LDL colesterol. Así, se considera que la CETP contribuye en gran medida a la regulación de los lípidos en el suero y afecta de este modo al cambio del perfil de lípidos en el suero, tal como una reducción del nivel de HDL colesterol y un aumento del nivel de LDL colesterol. En consecuencia, se supone que un valor elevado de actividad CETP induciría arteriosclerosis.
De hecho, la actividad CETP varía dependiendo de la especie animal. Se sabe que se forman fácilmente lesiones arteriosclerósicas por carga de colesterol en animales con una elevada actividad CETP, tales como conejos, mientras que dichas lesiones apenas aparecen en animales con una baja actividad CETP, tales como ratas. Más aún, se confirma que la supresión continua de la actividad CETP mediante administración de oligodesoxinucleótido antisentido da lugar a efectos tales como un aumento en el nivel de HDL colesterol en sangre y una reducción en las lesiones arteriosclerósicas en conejos alimentados con colesterol.
Los anteriores descubrimientos indican que la actividad CETP tiene una correlación negativa con el HDL colesterol y que la inhibición de la actividad CETP reduciría el grado de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas. Se espera, por lo tanto, que compuestos capaces de inhibir la actividad CETP puedan bloquear la transferencia de colesterol de la HDL a la LDL o la VLDL, aumentando así el HDL colesterol, que tiende a prevenir la arteriosclerosis, reduciendo al mismo tiempo el LDL colesterol, que tiende a promover la arteriosclerosis. De este modo, dichos compuestos pueden servir como agente preventivo o terapéutico útil para las enfermedades arteriosclerósicas, la hiperlipemia o la dislipidemia y proporcionan un tratamiento médico efectivo por vez primera.
Como ejemplos de compuestos que tienen actividad inhibitoria de la CETP, se incluyen derivados de la tetrahidroquinolina. Véanse el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17164, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17165 y el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17166.
Sin embargo, estos compuestos tienen defectos. Es decir, son escasamente solubles en agua y no pueden
5 absorberse suficientemente in vivo, y apenas puede conseguirse un nivel suficiente en sangre para obtener un efecto medicinal, incluso cuando se administran como formulación ordinaria para administración oral. Véase WO03/63868.
Por consiguiente, se ha requerido encontrar un nuevo compuesto que elimine los defectos antes mencionados y se
10 han realizado estudios intensivos sobre compuestos de tipo dibencilamina y similares. Véanse el folleto de la Publicación Internacional PCT WO05/100298, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO04/020393, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO06/056854 y JP 2003-221376 A.
Descripción de la invención
15 La presente invención proporciona compuestos que tienen una excelente actividad inhibitoria frente a la CETP, y que por ello son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades arteriosclerósicas, de la hiperlipemia o de la dislipidemia.
20 Los presentes inventores han realizado estudios intensivos con objeto de alcanzar los objetivos antes mencionados y han encontrado un compuesto que tiene actividad inhibitoria frente a la CETP y que muestra actividad incrementadora del nivel de HDL colesterol y actividad reductora del nivel de LDL colesterol, y han conseguido la presente invención.
25 Mejores modos de realización de la invención
Es decir, la presente invención proporciona las siguientes realizaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I-B): 30
donde
35 ZA es N o CH;
A21A
es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo
40 alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo;
45 R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
B’ es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido
50 por 1 a 3 átomos de halógeno ; pA es un número entero de 0 a 3;
D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo 55 o un grupo oxazolidinilo; D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo oxo, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo morfolinilo o un grupo carboxialcoxialquilo; qA es un número entero de 0 a 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
El compuesto de la anterior realización 1, donde ZA es un N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.
El compuesto de la anterior realización 1, donde R1A es un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.
El compuesto de la anterior realización 1, donde D es un grupo fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.
El compuesto de la anterior realización 1, donde D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
6.
El compuesto de la anterior realización 1, donde A21A es un grupo morfolinilo o un grupo alcoxilo substituido por un grupo carboxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.
El compuesto de la anterior realización 1, donde:
A21A es un grupo alcoxi substituido por un grupo carboxilo, o un grupo carboxipiperidinilo; D es un grupo piridilo o un grupo fenilo;
D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxialquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la anterior realización 1, el cual es seleccionado entre:
y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la anterior realización 1, el cual es seleccionado entre:
y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la anterior reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula química:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la anterior reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula química:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la anterior reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula química:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10
13.
Una composición farmacéutica, que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las anteriores realizaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.
Un compuesto según cualquiera de las anteriores realizaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente
15 aceptable del mismo, para uso en la profilaxis o el tratamiento de la arteriosclerosis, tal como la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, las enfermedades cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardíaca, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la lesión por reperfusión, la reestenosis tras angioplastia, la
20 hipertensión, el infarto cerebral, el ictus cerebral, la diabetes, la complicación vascular de la diabetes, las enfermedades trombóticas, la obesidad, la endotoxemia, el síndrome metabólico, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad de las arterias coronarias, la disfunción ventricular, la arritmia cardíaca, la enfermedad vascular pulmonar, la enfermedad renovascular, la enfermedad renal, la enfermedad vascular esplácnica, la enfermedad hemostática vascular, la enfermedad del hígado graso, la esteatohepatitis, la
25 enfermedad inflamatoria, los trastornos autoinmunes y otras indicaciones de enfermedades sistémicas, la modulación de la función inmune, la enfermedad pulmonar, la enfermedad antioxidante, la disfunción sexual, la disfunción cognitiva, la esquistosomiasis, el cáncer, la regresión del xantoma o la enfermedad de Alzheimer.
30 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las anteriores realizaciones 1 a 12, o de una sal farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de arteriosclerosis, tal como la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, las enfermedades cardiovasculares, la angina, la
35 isquemia, la isquemia cardíaca, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la lesión por reperfusión, la reestenosis tras angioplastia, la hipertensión, el infarto cerebral, el ictus cerebral, la diabetes, la complicación vascular de la diabetes, las enfermedades trombóticas, la obesidad, la endotoxemia, el síndrome metabólico, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad de las arterias coronarias, la disfunción ventricular, la arritmia cardíaca, la enfermedad vascular pulmonar, la enfermedad
40 renovascular, la enfermedad renal, la enfermedad vascular esplácnica, la enfermedad hemostática vascular, la enfermedad del hígado graso, la esteatohepatitis, la enfermedad inflamatoria, los trastornos autoinmunes y otras indicaciones de enfermedades sistémicas, la modulación de la función inmune, la enfermedad pulmonar, la enfermedad antioxidante, la disfunción sexual, la disfunción cognitiva, la esquistosomiasis, el cáncer, la regresión del xantoma o la enfermedad de Alzheimer.
En lo que viene a continuación, "compuesto (1)" o "compuesto de fórmula (1)" se refiere a un compuesto de fórmula (I-B).
Cuando el compuesto (1) tiene uno o más átomos de carbono asimétricos, el compuesto (1) de la presente invención incluye el racemato, la mezcla racémica, los enantiómeros individuales o los diastereómeros. Los presentes compuestos también incluyen todos esos isómeros y una mezcla de los mismos.
También, cuando el presente compuesto tiene un grupo alquenilo, pueden aparecer las formas cis (Z) y trans (E). Además, los presentes compuestos incluyen los estereoisómeros individuales del compuesto y eventualmente sus formas tautoméricas individuales y una mezcla de las mismas.
Se puede conseguir la separación de los diastereómeros o de los isómeros cis y trans mediante un método convencional, tal como la cristalización fraccionada, la cromatografía y el método de HPLC y similares. También se puede preparar el fármaco que contiene el estereoisómero individual según sea necesario a partir de un intermediario ópticamente activo correspondiente o, alternativamente, resolviendo al racemato correspondiente utilizando el soporte quiral adecuado (v.g., HPLC) o realizando una cristalización fraccionada de la sal diastereomérica formada por reacción de un racemato correspondiente y un ácido o base ópticamente activos adecuados. Alternativamente, se puede realizar la resolución de la mezcla de enantiómeros formando una nueva especie covalentemente unida formada por reacción de la misma con un compuesto quiral adecuado. Por ejemplo, en primer lugar, la reacción de copulación entre un ácido carboxílico racémico y una amina quiral o un alcohol quiral da una mezcla de diastereoisómeros (amida o éster, respectivamente) y se aísla luego ésta por una técnica convencional, tal como cromatografía, HPLC o cristalización fraccionada y similares. A continuación, se puede convertir el diastereoisómero resultante en un enantiómero del compuesto deseado escindiendo la nueva unión covalente con una reacción química adecuada, tal como hidrólisis y similares.
El compuesto de la presente invención puede ser una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sal adecuada está expuesta en la literatura (Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)).
En general, se pueden preparar fácilmente las sales farmacéuticamente aceptables con un ácido o base deseable según sea necesario. Se pueden recuperar las sales resultantes por filtración después de precipitarlas de la solución
o por destilación del solvente.
Las sales de adición adecuadas pueden formarse con un ácido que forme una sal no tóxica. Como ejemplos de la sal, se incluyen el clorhidrato, el bromhidrato, el yodhidrato, el sulfato, el bisulfato, el nitrato, el fosfato, el hidrógeno fosfato, el acetato, el maleato, el malato, el fumarato, el lactato, el tartrato, el citrato, el formiato, el gluconato, el succinato, el piruvato, el oxalato, el oxaloacetato, el trifluoroacetato, el sacarato, el benzoato, el metanosulfonato, el etanosulfonato, el bencenosulfonato y el p-toluensulfonato.
Como ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable con una base, se incluyen sales de metales alcalinos, incluyendo una sal de amonio, una sal de sodio y una sal de potasio, y sales de metales alcalinotérreos, incluyendo una sal de calcio y una sal de magnesio, así como sales con bases orgánicas, incluyendo una amina primaria, secundaria y terciaria (v.g., isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-Dglucamina).
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo alquilo" o "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono y una cadena hidrocarbonada saturada cíclica de 3 a 10 átomos de carbono. Como cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, se prefieren las que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y son más preferidas las que tienen de 2 a 6 carbonos. Son ejemplos más preferidos grupos alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo alquilo, se incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo e isohexilo y similares.
El término “grupo alcoxi” o "alcoxi" significa un grupo alquiloxi lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y un grupo alquiloxi cíclico de 3 a 10 átomos de carbono. Como cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, se prefieren las que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y son más preferidas las que tienen de 2 a 6 carbonos. Son ejemplos más preferidos grupos alcoxi de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo alcoxi, se incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi e isohexoxi y similares.
El término “grupo alquenilo” o "alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace, preferiblemente un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo alquenilo, se incluyen grupos vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo y pentenilo y similares.
Tal como se utiliza aquí en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, cuando el término "mono-o dialquilo" se refiere a dialquilo, los restos alquilo pueden ser los mismos o independientes unos de otros.
El cicloalquilo o grupo cicloalquilo tal como se usa aquí es un grupo hidrocarbonado cíclico C3-10 e incluye, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo y similares, y preferiblemente es un grupo hidrocarbonado cíclico C3-6.
El cicloalcoxi y el grupo cicloalcoxi tal como se usan aquí es un grupo oxi substituido por un hidrocarburo cíclico C3-10 e incluye, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares, y preferiblemente es un grupo oxi substituido por un grupo hidrocarbonado cíclico C3-6.
Efecto de la invención
El compuesto (1) de la presente invención tiene una actividad inhibitoria frente a la CETP y muestra efectos sobre el aumento del nivel de HDL colesterol y la disminución del LDL colesterol. Así, el compuesto es útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como la arteriosclerosis y la hiperlipidemia y similares.
El presente compuesto (1) puede ser administrado oral o parenteralmente y puede ser formulado en preparaciones farmacéuticas adecuadas con soportes farmacéuticamente aceptables convencionales utilizados para las mismas.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (1) incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio o magnesio; sales con zinc o aluminio; sales con bases orgánicas, tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, tercbutilamina, terc-octilamina, tris(hidroximetil) aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina o deshidroabietilamina; sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluensulfónico; o sales derivadas de aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico o ácido glutámico.
Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (1) incluyen, por ejemplo, sales cuaternarias formadas entre un compuesto de fórmula (1) y un haluro de alquilo o un haluro de fenilalquilo.
Como preparaciones farmacéuticas preferidas para administración oral del presente compuesto, se incluyen formulaciones sólidas, tales como tabletas, gránulos, cápsulas o polvos, y formulaciones líquidas, tales como soluciones, suspensiones o emulsiones. Como preparaciones farmacéuticas preferidas para administración parenteral, se incluyen inyecciones o infusiones formuladas con agua destilada, suero fisiológico o solución acuosa de glucosa inyectables, supositorios o preparaciones para inhalación, y similares.
Estas preparaciones farmacéuticas contienen un compuesto (1) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable habitualmente utilizado para administración oral o parenteral. Los soportes farmacéuticamente aceptables para administración oral incluyen, por ejemplo, un ligante (jarabe, goma acacia, gelatina, sorbita, tragacanto, polivinilpirrolidona y similares), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbita, glicina y similares), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y similares), un desintegrante (almidón de patata y similares) y un agente humectante (laurilsulfato de sodio anhidro y similares).
Los soportes farmacéuticamente aceptables para administración parenteral incluyen también, por ejemplo, agua destilada, suero fisiológico y solución acuosa de glucosa inyectables.
La dosis de un compuesto (1) de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo de la vía de administración, de la edad, del peso corporal, de la enfermedad y del estado/gravedad del paciente. Puede, sin embargo, encontrarse habitualmente en el rango de aproximadamente 0,001 – 1.000 mg/kg/día, preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,01 - 100 mg/kg/día, más preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,1 - 10 mg/kg/día.
Los compuestos (1) de la presente invención tienen una actividad inhibitoria frente a la CETP y muestran una actividad de aumento del nivel de HDL colesterol y una actividad de reducción del nivel de LDL colesterol. Por consiguiente, son útiles en la profilaxis o el tratamiento de un sujeto (particularmente un mamífero, incluyendo un humano) que sufre de arteriosclerosis, tal como aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de
5 miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, ictus cerebral, diabetes, complicación vascular de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, síndrome metabólico, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, disfunción ventricular, arritmia cardíaca, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad renovascular, enfermedad renal, enfermedad vascular esplácnica, enfermedad hemostática vascular, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis, enfermedad inflamatoria, trastornos autoinmunes y otras indicaciones de enfermedades sistémicas, modulación de la función inmune, enfermedad pulmonar, enfermedad antioxidante, disfunción sexual, disfunción cognitiva, esquistosomiasis, cáncer, regresión del xantoma, enfermedad de Alzheimer o similares.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con otros fármacos útiles
15 para el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor de la síntesis del colesterol, tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como una resina de intercambio aniónico; un agente reductor de los triglicéridos, tal como los fibratos, la niacina y el aceite de pescado; un antihipertensor, tal como un inhibidor de la ACE, un bloqueante de los receptores de angiotensina, un antagonista del calcio y un beta-bloqueante; un agente antiobesidad, tal como un anoréxico central, un inhibidor de lipasas y un antagonista de CB 1; un agente antidiabético, tal como un sensibilizador a la insulina, un agonista D2, sulfonilurea, biguanida, un inhibidor de la (glucosidasa, un inhibidor del SGLT y un inhibidor de la DPPIV; u otro reductor del colesterol, tal como un inhibidor de la ACAT.
25 El compuesto (1) de la presente invención puede ser preparado por los siguientes métodos, pero no se ha de considerar que haya una limitación a éstos.
En cada procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) antes descrita, cuando se necesita protección de un grupo funcional contenido en cualquier compuesto, se puede realizar la protección de un modo convencional ad libitum. Se puede obtener una exposición general en relación a grupos protectores y su uso en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Más adelante en cada procedimiento, la reacción puede ser llevada a cabo por un método convencional, y se puede seleccionar el procedimiento de aislamiento y purificación entre un método convencional, tal como cristalización,
35 recristalización y cromatografía y HPLC preparatoria y similar, según sea apropiado, o se pueden combinar éstos entre sí. [Método I]
El compuesto (1) puede ser preparado mediante el siguiente método I.
Método I
Procedimiento I-1 Procedimiento I-2
donde XA1 y XA2 son grupos salientes y -A, -R1 e Y-B-R2 corresponden a los 3 substituyentes del átomo de N en la fórmula (I-B).
45 (Procedimiento I-1)
El compuesto (4) puede ser preparado por reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en un solvente en presencia de una base.
Se puede usar preferiblemente cualquier solvente que no altere la reacción como solvente utilizado, y se incluyen, por ejemplo, éteres, incluyendo el éter dietílico, el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el 1,2-metoxietano y el diglyme; hidrocarburos, incluyendo el benceno, el tolueno, el hexano y el xileno; alcoholes, incluyendo el metanol, el etanol, el alcohol isopropílico y el terc-butanol; ésteres, incluyendo el acetato de etilo, el acetato de metilo y el acetato de
55 butilo; y solventes polares, incluyendo la acetona, la N,N-dimetilformamida y el sulfóxido de dimetilo, que pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos. Como solventes preferidos en esta reacción, se incluyen el etanol, el dioxano, el tolueno y la N,N-dimetilformamida.
Se puede usar una base convencional como base, y se incluyen, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, incluyendo el hidruro de sodio y el hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino, incluyendo el etóxido de sodio, el metóxido de sodio, el terc-butóxido de sodio y el terc-butóxido de potasio; un alquillitio, incluyendo el n-butillitio y el sec-butillitio; un amiduro de metal alcalino, incluyendo el diisopropilamiduro de litio, el amiduro de sodio y el bis(trimetilsilil)amiduro de litio; un carbonato de metal alcalino, incluyendo el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino, incluyendo el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio; un fosfato de metal alcalino, incluyendo el fosfato de sodio y el fosfato de potasio; y una base orgánica, incluyendo la trietilamina, la diisopropiletilamina, la piridina y la Nmetilmorfolina; preferiblemente, la trietilamina, el bicarbonato de sodio, el terc-butóxido de sodio, la diisopropiletilamina, el hidruro de sodio y el terc-butóxido de potasio.
El grupo saliente incluye un átomo de halógeno, incluyendo un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi substituido, incluyendo un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
(Procedimiento 1-2)
El compuesto (1) puede ser preparado por reacción del compuesto (4) con el compuesto (5) del mismo modo que en el procedimiento I-1 o el I’-1 descrito a continuación.
(Procedimiento I’-1)
Se puede reemplazar el procedimiento (I-1) por el siguiente procedimiento I’-1.
En el anterior procedimiento I-1, se puede preparar también el compuesto (4) por reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en presencia o ausencia de una base o en presencia de un catalizador metálico, tal como un catalizador de paladio, en un solvente adecuado.
Se puede usar un catalizador de paladio convencional como catalizador de paladio, y se incluyen acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfino)paladio, tris(dibencilidenacetono)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfino)paladio, diclorobis(tri-otolilfosfino)paladio, acetato de bis(trifenilfosfino)paladio o similar.
Como base, se pueden usar preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, incluyendo el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio; un hidróxido de metal alcalinotérreo, incluyendo el hidróxido de bario; un alcóxido de metal alcalino, incluyendo el metóxido de sodio, el etóxido de sodio, el etóxido de potasio, el terc-butóxido de sodio y el terc-butóxido de potasio; un carbonato de metal alcalino, incluyendo el carbonato de sodio, el carbonato de potasio y el carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino, incluyendo el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio; un fosfato de metal alcalino, incluyendo el fosfato de potasio; aminas, incluyendo la trietilamina, la diisopropiletilamina, la metilpiperidina y la diciclohexilmetilamina; y piridinas, incluyendo la piridina y la 4dimetilaminopiridina.
Adicionalmente, se pueden añadir fosfinas en la presente reacción. Como fosfinas, se pueden usar preferiblemente, la trifenilfosfina, la tributilfosfina, el tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, el 1,3-bis(difenilfosfino)propano, el 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, el 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, el 2diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo, el 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares.
Se puede usar preferiblemente cualquier solvente que no altere la reacción como solvente utilizado en la reacción, y se incluyen, por ejemplo, éteres, incluyendo el éter dietílico, el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el 1,2-metoxietano y el diglyme; hidrocarburos, incluyendo el benceno, el tolueno, el hexano y el xileno; alcoholes, incluyendo el metanol, el etanol, el alcohol isopropílico y el terc-butanol; ésteres, incluyendo el acetato de etilo, el acetato de metilo y el acetato de butilo; y solventes polares, incluyendo la acetona, la N,N-dimetilformamida y el sulfóxido de dimetilo, y que pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos.
(Procedimiento I’-2)
Se puede preparar el compuesto (1) por reacción del compuesto (4) con el compuesto (5) del mismo modo que en el procedimiento I’-1 o I-1.
[Método II] Se puede preparar el compuesto por un método II.
5 donde el XA3 es un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente. (Procedimiento II-1) 10 Se puede preparar el compuesto (8) por reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) del mismo modo que en el procedimiento I-1. (Procedimiento II-2) 15 Se puede preparar el compuesto (1) por reacción del compuesto (8) con el compuesto (3) del mismo modo que en el procedimiento I-1 o I’-1. [Método III] 20 Se puede preparar el compuesto (1) por un método III.
Método III
Procedimiento III-1 Procedimiento III-2
donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente. 25 (Procedimiento III-1)
Se puede preparar el compuesto (9) por reacción del compuesto (3) con el compuesto (7) del mismo modo que en el procedimiento I-1 o el procedimiento I’-1. 30 (Procedimiento III-2)
Se puede preparar el compuesto (1) por reacción del compuesto (9) con el compuesto (6) del mismo modo que en el procedimiento I-1. 35 [Método IV]
Se puede preparar el compuesto de fórmula general (1-a):
40 donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, es decir, aquéllos en los que Y es un grupo metileno en el compuesto de fórmula (1), por el siguiente método IV. 45 Se puede preparar el compuesto (1-a) reduciendo el compuesto de fórmula general (6’):
donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, o su correspondiente ácido carboxílico o su correspondiente éster de ácido carboxílico, para obtener el compuesto de fórmula general (6"):
donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, seguido de halogenación del compuesto resultante y luego de reacción del compuesto resultante con el anterior compuesto (9) en un solvente en presencia de una base.
Se puede realizar la reducción tratando un compuesto de partida con un agente reductor en un solvente adecuado. Se pueden usar preferiblemente hidruros de boro (borohidruro de sodio y similares) e hidruros de aluminio (hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares) como agente reductor.
15 Se puede realizar la halogenación tratando un compuesto de partida con un agente halogenante en un solvente adecuado. Como agente halogenante, se puede usar preferiblemente un agente halogenante convencional, incluyendo cloruro de tionilo y oxicloruro de fósforo, así como un tetrahaluro de carbono (v.g., tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono y similares) y fosfinas (v.g., trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietilfosfina y similares).
Se puede usar una base convencional como base y se incluyen, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, incluyendo el hidruro de sodio y el hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino, incluyendo el etóxido de sodio, el metóxido de sodio, el terc-butóxido de sodio y el terc-butóxido de potasio; un alquillitio, incluyendo el n-butillitio y el sec-butillitio; un amiduro de metal alcalino, incluyendo el diisopropilamiduro de litio, el amiduro de sodio y el
25 bis(trimetilsilil)amiduro de litio; un carbonato de metal alcalino, incluyendo el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio; un hidróxido de metal alcalino, incluyendo el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio; un fosfato de metal alcalino, incluyendo el fosfato de sodio y el fosfato de potasio; y una base orgánica, incluyendo la trietilamina, la diisopropiletilamina, la piridina y la Nmetilmorfolina; preferiblemente, la trietilamina, el bicarbonato de sodio, el terc-butóxido de sodio, la diisopropiletilamina, el hidruro de sodio y el terc-butóxido de potasio.
Se puede usar preferiblemente cualquier solvente que no altere la reacción como solvente utilizado, y se incluyen, por ejemplo, éteres, incluyendo el éter dietílico, el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el 1,2-metoxietano y el diglyme; hidrocarburos, incluyendo el benceno, el tolueno, el hexano y el xileno; alcoholes, incluyendo el metanol, el etanol, el
35 alcohol isopropílico y el terc-butanol; ésteres, incluyendo el acetato de etilo, el acetato de metilo y el acetato de butilo; y solventes polares, incluyendo la acetona, la N,N-dimetilformamida y el sulfóxido de dimetilo, los cuales pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos. Como solventes preferidos en esta reacción, se incluyen el etanol, el dioxano, el tolueno y la N,N-dimetilformamida.
[Método IV’]
Se puede preparar también el compuesto (1-a) mediante el siguiente método IV’.
Se puede preparar también el compuesto (1-a) halogenando el anterior compuesto (6") según el anterior método IV,
45 seguido de reacción del compuesto resultante con el anterior compuesto (7) en un solvente en presencia de una base, para obtener el compuesto de fórmula general (8’):
donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, y luego de reacción del compuesto resultante con el compuesto (3) según el anterior procedimiento II-2. [Método IV"] 55 En el anterior método IV’, se puede preparar el compuesto (8’) por reacción del compuesto (6’) con el compuesto (7)
en un solvente en presencia de un agente reductor.
Se puede usar preferiblemente cualquier solvente que no altere la reacción como solvente utilizado en la reacción, y se incluyen, por ejemplo, halógenos, incluyendo el 1,2-dicloroetano, el diclorometano y el cloroformo; éteres, incluyendo el éter dietílico, el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el 1,2-metoxietano y el diglyme; hidrocarburos, incluyendo el benceno, el tolueno, el hexano y el xileno; alcoholes, incluyendo el metanol, el etanol, el alcohol isopropílico y el terc-butanol; ésteres, incluyendo el acetato de etilo, el acetato de metilo y el acetato de butilo; y solventes polares, incluyendo la acetona, la N,N-dimetilformamida y el sulfóxido de dimetilo, y que pueden ser usados solos o en una combinación de los mismos. Como solvente especialmente preferido en esta reacción, se incluyen el 1,2-dicloroetano, el diclorometano y el tolueno. El reactivo reductor incluye borohidruros de sodio, incluyendo el triacetoxiborohidruro de sodio y el cianoborohidruro de sodio, e hidruros de aluminio, incluyendo el hidruro de litio y aluminio y los hidruros de diisobutilaluminio.
[Preparación de un compuesto (6’)]
Se puede preparar el compuesto (6’) según el siguiente método (a) o (b).
(a) Se puede preparar el compuesto (6’) por reacción del compuesto de fórmula general (10):
donde XA4 es un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, con el compuesto de fórmula general (11):
H-R2 (11)
donde el símbolo tiene los mismos significados definidos anteriormente, del mismo modo que en el anterior procedimiento I-1 o procedimiento I’-1.
(b) Se puede preparar el compuesto (6’) por reacción del compuesto de fórmula general (12):
donde P es un grupo protector para un grupo carboxilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, con el compuesto (11) del mismo modo que en el anterior procedimiento I-1 o procedimiento I’-1, seguido de reducción del compuesto resultante para obtener el compuesto (6") y luego de oxidación del compuesto resultante.
Se pueden llevar a cabo la reducción y la oxidación en los métodos anteriores mediante el método convencional.
[Preparación de un compuesto (2)]
Se puede preparar el compuesto (2) por oximación del compuesto (6’) para obtener el compuesto de fórmula general (13):
donde los símbolos tienen los mismos significados que como se ha definido anteriormente, seguida de reducción del compuesto resultante.
Se puede llevar a cabo la oximación por los métodos de oximación convencionales, por ejemplo tratando el compuesto (6’) con una sal de hidroxilamina en presencia de un ácido o de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, acetato de sodio o piridina, en un alcohol, ácido acético o piridina. También se puede usar cualquier material ácido como agente para preparar una sal de hidroxilamina, por ejemplo un ácido mineral (v.g., ácido sulfúrico, ácido fosfórico, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno) y un ácido orgánico (v.g., ácido acético, ácido oxálico, ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido 1,5-naftalenodisulfónico).
Se puede llevar a cabo la posterior reacción de reducción de un modo convencional.
También se puede preparar el compuesto (2) a partir del compuesto (6") utilizando el método de la síntesis de Gabriel, descrito con detalle en Mitsunobu, O. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85.
Además, para realizar los métodos anteriores, se puede hacer referencia al folleto de la Publicación Internacional PCT WO04/020393, al folleto de WO05/100298 y a JP 2003-221376 A.
Muchos de los materiales de partida y de los reactivos para la preparación del compuesto antes mencionado de fórmula 1 pueden ser comercialmente adquiridos o están descritos en la literatura, o pueden ser fácilmente preparados mediante un método descrito en la literatura o generalmente utilizado en síntesis orgánica.
Experimento
Se estudió la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención frente a la CETP en este experimento.
Preparación de microemulsión de aceptor
Se mezcló una solución de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3,5 mg), oleato de colesterilo (3 mg) y trioleína (0,7 mg) en cloroformo y se secó el lípido con aire bajo nitrógeno gaseoso para eliminar el solvente. Se añadió entonces 1,4-dioxano (0,25 ml) y se agitó la mezcla para su disolución. Se inyectó lentamente la solución de lípido resultante (0,2 ml) bajo la superficie de una solución tampón de Tris-solución salina-EDTA (TSE) [Tris/HCl 10 mum (pH 7,4), NaCl 0,15 M, EDTA 2 mM] (10 ml) con una jeringa Hamilton mientras se sonicaba en un baño de hielo. Después de 1 hora de sonicación en el baño de hielo, se guardó la solución a 4TC.
Preparación de microemulsión de donador
Se mezcló una solución de PC (fosfatidilcolina) de huevo (0,33 mg) y BODIPY-CE (0,62 mg) en cloroformo. Después de eliminar el solvente por desecación del lípido con aire bajo nitrógeno gaseoso, se añadió una solución tampón de TSE (3 ml) y se sonicó la solución en un baño de hielo. Se filtró esta solución para esterilizarla a través de un filtro de 0,22 !m y se guardó a 4TC.
Actividad inhibitoria frente a la CETP in vitro
Se preparó una solución de ensayo utilizando sulfóxido de dimetilo como solvente. Se diluyó plasma de un voluntario sano al 0,64% con tampón TSE y se añadió a la solución de plasma resultante (187 !l) una solución de ensayo (3 !l)
o el solvente solo, seguido de incubación a 37TC durante 24 horas. Tras la adición de solución tampón TSE (10 !l) que contenía un 5% de microemulsión de donador y un 5% de microemulsión de aceptor, se incubó la mezcla a 37TC durante 3 horas. Antes y después de la incubación, se midió la intensidad de la fluorescencia a Ex. 550 nm/Em. 600 nm. Se definió la actividad CETP como la diferencia entre las mediciones obtenidas antes de la incubación y después de la incubación. Se definió la tasa de disminución de la diferencia en la muestra como la tasa de inhibición de la actividad CETP. Se calculó la CI50 para cada muestra a partir de la tasa de inhibición de la actividad CETP. Utilizando este protocolo, los compuestos dados en los Ejemplos mostraron exhibir una actividad inhibitoria de la CETP con una CI50 inferior o igual a 50 !M.
Ejemplos
La presente invención es ilustrada con más detalle mediante Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero no se ha de considerar que la presente invención se limite a ellos.
Ejemplo 25
(1)
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (200 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añaden 2-cloropirimidina (45 mg) y carbonato de potasio (55 mg), y se agita la mezcla a 85TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 41:9�13:7), para obtener 4-(2-{(3,5bistrifluorometilbencil)-[2-(pirimidin-2-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (120 mg). MS (m/z): 704 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(pirimidin-2-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino)pirimidin-5iloxi)butirato de etilo (115 mg) en etanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �9:1), para obtener ácido 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2(pirimidin-2-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (96 mg). MS (m/z): 676 [M+H]+.
Ejemplo 26
(1)
Se disuelven 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (3 g) y piridina (580 !l) en cloruro de metileno (45 ml) y se añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (1,2 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener 4-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (3,44 g). MS (m/z): 758 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5iloxi}butirato de etilo (200 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) y se añaden borato de fenilo (64 mg), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (22 mg) y carbonato de cesio (172 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1-17:3), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino)pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (192 mg). MS (m/z): 686 [M+H]+.
(3)
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-2-ilmetil}amino] pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (185 mg) en etanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �19:1), para obtener ácido 4-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (160 mg). Se disuelve el ácido 4{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico resultante (160 mg) en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (245 !l) y se concentra a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butírico (158 mg). MS (m/z): 656 [M-Na]-.
Ejemplo 28
(1)
Se disuelven 2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenol (300 mg) y piridina (50 !l) en cloruro de metileno (5 ml) y se añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (104 !l) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a 7:3), para obtener éster 2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (330 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+.
(2)
Se disuelve el éster 2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (200 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) y se añaden borato de fenilo (69 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (23 mg) y carbonato de cesio (183 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 1 día. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexanos:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-(4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (52 mg). MS (m/z): 641 [M+H]+.
Ejemplos 72, 73, 75
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 26 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
25
MS (m/z): 676 [M+H]+
26
MS (m/z): 656 [M-Na]
28
MS (m/z): 641 [M+H]+
72
MS (m/z): 659 [M+H]+
73
MS (m/z): 657 [M-Na]
75
MS (m/z): 730 [M+H]+
10 Ejemplos 91 a 102
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 26 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 8. Tabla 8 15
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
91
MS (m/z): 688 [M+H]+
92
MS (m/z): 720 [M+H]+
93
MS (m/z): 893/695 [M+H]+
94
MS (m/z): 698 [M-Na]
95
MS (m/z): 717 [M-Na]
96
MS (m/z): 718 [M+H]+
97
MS (m/z): 686 [M+H]+
98
MS (m/z): 683 [M+H]+
99
MS (m/z): 699 [M-Na]
100
MS (m/z): 690 [M+H]+
101
MS (m/z): 716 [M-Na]
102
MS (m/z): 687 [M-Na]-
Ejemplo 103
(1) Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5
5 iloxi}butirato de etilo (1,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añaden complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (216 mg), bis(pinacolato)diboro (670 mg) y acetato de potasio (389 mg) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
10 reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (805 mg). MS (m/z): 736 [M+H]+.
(2) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometilbencil]
15 amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (200 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) y se añaden 2-bromo-4-metilpiridina (70 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (22 mg) y carbonato de cesio (133 mg) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 5 días. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el
20 residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 �4:1), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4-metilpiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (85 mg). MS (m/z): 701 [M+H]+ .
(3) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4-metilpiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5
25 iloxi)butirato de etilo (85 mg) en etanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �23:2), para obtener ácido 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4
30 metilpiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (68 mg). Se disuelve el ácido carboxílico resultante en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (101 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener sal sódica del ácido 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4metilpiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (69 mg). MS (m/z): 671 [M-Na]-.
35 Ejemplos 104 a 112
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 103 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 9.
Tabla 9
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
103
MS (m/z): 671 [M-Na]
104
MS (m/z): 686 [M-Na]
105
MS (m/z): 671 [M-Na]
106
MS (m/z): 734 [M-Na]
107
MS (m/z): 714 [M-Na]
108
MS (m/z): 718 [M-Na]
109
MS (m/z): 718 [M-Na]
110
MS (m/z): 720 [M+H]+
111
MS (m/z): 716 [M-Na]
112
MS (m/z): 727 [M-Na]
5 Ejemplo 113
(1) Se disuelve éster 2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (1,19 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añaden complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (273 mg), bis(pinacolato)diboro (848 mg) y acetato de 10 potasio (492 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se eliminan los materiales insolubles por filtración a través de Celite™. Se separa el filtrado y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�7:3), para obtener (3,5
15 bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5trifluorometilbencil]amina (648 mg). MS (m/z): 691 [M+H]+.
(2) Se disuelve (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)5-trifluorometilbencil]amina (250 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) y se le añaden 4-cloro-2-trifluorometilpirimidino-5
20 carboxilato de etilo (140 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio diclorometano (30 mg) y carbonato de cesio (177 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se eliminan los materiales insolubles por filtración a través de Celite™. Se separa el filtrado y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 4:1), para obtener 4-(2{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-2-trifluorometilpirimidino-5carboxilato de etilo (199 mg). MS (m/z): 783 [M+H]+.
(3) Se disuelve 4-(2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-2trifluorometilpirimidino-5-carboxilato de etilo (194 mg) en etanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �7:3), para obtener ácido 4-(2{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-2-trifluorometilpirimidino-5carboxílico (165 mg). MS (m/z): 755 [M+H]+.
Ejemplo 114
(1)
Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometilbencil] amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (300 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) y se añaden 4-cloro-5-metoxi-2metilsulfanilpirimidina (117 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (33 mg) y carbonato de cesio (199 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden cloroformo y agua, y se eliminan los materiales insolubles por filtración a través de Celite™. Se separa el filtrado y se seca la capa orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�7:3), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(5-metoxi-2metilsulfanilpirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (165 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(5-metoxi-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (162 mg) en cloroformo (5 ml) y se añade ácido m-cloroperbenzoico (70%) (63 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0�19:1), para obtener 4-(2{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(2-metanosulfinil-5-metoxipirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5iloxi)butirato de etilo (143 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+.
(3)
Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(2-metanosulfinil-5-metoxipirimidin-4-il)-5trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (139 mg) en metanol (5 ml) y se añade metóxido de sodio (48 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se le añade después metóxido de sodio (48 mg), y se agita la mezcla durante la noche. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se añaden al residuo agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3�1:1), para obtener 4-(2-{(3,5bistrifluorometilbencil)-[2-(2,5-dimetoxipirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de metilo (54 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+.
(4)
Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(2,5-dimetoxipirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5iloxi)butirato de metilo (52 mg) en metanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �9:1), para obtener ácido 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2(2,5-dimetoxipirimidin-4-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (49 mg). MS (m/z): 720 [M+H]+.
Ejemplo 115
(1)
Se disuelve éster 2-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (620 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añaden ácido 2-benciloxifenilborónico (398 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (142 mg) y carbonato de cesio (567 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se eliminan los materiales insolubles por filtración a través de Celite™. Se separa el filtrado y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener (2’-benciloxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amina (617 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+.
(2)
Se disuelve (2’-benciloxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2il)amina (606 mg) en etanol (10 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (100 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�7:3), para obtener 2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2il)amino]metil}-4’-trifluorometilbifenil-2-ol (374 mg). MS (m/z): 657 [M+H]+.
Ejemplo 116
(1)
Se disuelve 2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4’-trifluorometilbifenil-2-ol (150 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añaden 4-bromobutirato de etilo (50 !l) y carbonato de potasio (47 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y a 80TC durante 2 horas. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo=19:1�4:1), para obtener 4-(2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4’trifluorometilbifenil-2-iloxi)butirato de etilo (163 mg). MS (m/z): 771 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 4-(2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4’-trifluorometilbifenil-2iloxi)butirato de etilo (157 mg) en etanol (4 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �9:1), para obtener ácido 4-(2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4’-trifluorometilbifenil-2-iloxi)butírico (146 mg). Se disuelve el ácido carboxílico resultante en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (197 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-(2’-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5morfolin-4-ilpirimidin-2-il)amino]metil}-4’-trifluorometilbifenil-2-iloxi)butírico (146 mg). MS (m/z): 741 [M-Na]-.
Ejemplo 117
(1)
Se disuelve 2-cloro-5-(trifluorometil)benzaldehído (12,00 g) en tolueno (200 ml) y se desgasifica la mezcla a presión reducida. Se añaden a esta solución tetrakis(trifenilfosfino)paladio (13,29 g), ácido 5-isopropil-2metoxibencenoborónico (14,51 g), etanol (26 ml), agua destilada (13 ml) y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (57,5 ml) y se desgasifica la mezcla a presión reducida y se calienta a 85TC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1�19:1), para obtener 5’isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (14,25 g). MS (m/z): 323 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (5,0 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se añaden 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (3,8 g), ácido acético (1,1 ml) y triacetoxi-borohidruro de sodio (4,0 g), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añade a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae la mezcla con cloroformo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener (3,5bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (7,2 g). MS (m/z): 550 [M+H]+.
(3)
Se disuelve (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (3,0 g) en tolueno (20 ml) y se añaden 5-bromo-2-cloropirimidina (1,6 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml), y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade agua, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 40:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)(5-bromopirimidin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (2,6 g). MS (m/z): 708/706 [M+H]+.
(4)
Se disuelve (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2ilmetil)amina (1,2 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se añaden acetato de paladio (II) (76 mg), 1,1’
bis(difenilfosfino)ferroceno (376 mg), etanol (4,0 ml) y trietilamina (4,8 ml), y se agita la mezcla bajo monóxido de carbono a 90TC durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade agua, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1� 10:1), para obtener 2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-( 5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidino-5-carboxilato de etilo (1,1 g). MS (m/z): 700 [M+H]+.
(5)
Se disuelve 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidino-5carboxilato de etilo (1,1 g) en un solvente mixto de etanol (18 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) y se añade una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (3 ml), y se agita la mezcla a 50TC durante 1 hora y media. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se le añade ácido clorhídrico 1N, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 25:1), para obtener ácido 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2ilmetil)amino]pirimidino-5-carboxílico (700 mg). MS (m/z): 672 [M+H]+.
Ejemplo 119
(1)
Se disuelve (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2ilmetil)amina (1,06 g) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) y se desgasifica la mezcla y se añaden dicloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (61 mg), acetato de potasio (442 mg) y bis(pinacolato)diboro (571 mg). Se desgasifica la mezcla y se calienta a 80TC bajo un flujo de nitrógeno y se agita durante 45 minutos. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en tetrahidrofurano (5 ml) y se añade gota a gota una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (1,5 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agita a la misma temperatura durante 1 hora y media. Se añade a la mezcla de reacción gota a gota una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio bajo refrigeración con hielo y se añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1�3:1), para obtener 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-ol (866 mg). MS (m/z): 644 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[4-(ciclopropilmetilpropilamino)-2-metoxipirimidin-5-ilmetil]amino} pirimidin-5-ol (300 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añaden carbonato de potasio (193 mg) y 4bromobutironitrilo (139 !l), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 17:3�3:1), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butironitrilo (308 mg). MS (m/z): 711 [M+H]+.
Ejemplo 120
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butironitrilo (240 mg) en N,N-dimetilformamida (7,5 ml) y se desgasifica la mezcla, y se añaden azida sódica (220 mg) y cloruro de amonio (181 mg) y se calienta la mezcla a 110TC y se agita durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añaden una solución salina saturada y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1 �19:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-{5-[3-(1H-tetrazol-5il)propoxi]pirimidin-2-il}amina (127 mg). MS (m/z): 754 [M+H]+.
Ejemplo 121
(1)
Se disuelve 2-[(2-benciloxi-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-ol (1,33 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añaden 2-metilsulfaniletanol (290 !l), trifenilfosfina (870 mg) y una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo/tolueno (1,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99: 1�9:1), para obtener (2
benciloxi-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]amina (1,21 g). MS (m/z): 676 [M+H]+.
(2)
Se disuelve (2-benciloxi-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2
5 il]amina (1,21 g) en cloroformo (15 ml) y se añade ácido m-cloroperbenzoico (75%) (906 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 �7:3), para obtener (2-benciloxi-5
10 trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amina (1,09 g). MS (m/z): 708 [M+H]+.
(3) Se disuelve (2-benciloxi-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2il]amina (1,07 g) en etanol (15 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (320 mg), y se agita la mezcla bajo una
15 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener 2-({(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin2-il]amino}metil)-4-trifluorometilfenol (400 mg). MS (m/z): 618 [M+H]+.
20 (4) Se disuelven 2-({(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amino} metil)-4trifluorometilfenol (400 mg) y piridina (79 !l) en cloruro de metileno (10 ml) y se añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (163 !l) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 0TC durante 30 minutos. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 50 minutos, y se le añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (81 !l), y se agita la mezcla durante 10 minutos.
25 Se añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1�2:1), para obtener éster 2-({(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amino}metil)-4trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (386 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+.
(5) Se disuelve éster 2-({(3,5-bistrifluorometilbencil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amino}metil)-4trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (110 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) y se añaden ácido 2,4dimetoxipirimidino-5-borónico (70 mg), acetato de paladio (13,2 mg), 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (28 mg) y fosfato tripotásico (62 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 4 horas. Se enfría la
35 solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-5-trifluorometilbencil]-[5-(2metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amina (34 mg). MS (m/z): 740 [M+H]+.
40 Ejemplo 122
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 121 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 10.
Tabla 10 45
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
113
MS (m/z): 755 [M+H]+
114
MS (m/z): 720 [M+H]+
115
MS (m/z): 657 [M+H]+
116
MS (m/z): 741 [M-Na]
117
MS (m/z): 672 [M+H]+
119
MS (m/z): 711 [M+H]+
120
MS (m/z): 754 [M+H]+
121
MS (m/z): 740 [M+H]+
122
MS (m/z): 738 [M+H]+
Ejemplo 123
(1) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}
5 pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (76 mg) en etanol (5 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (15 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida, para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (70 mg). MS (m/z): 759 [M+H]+.
10 (2) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil] amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (70 mg) en etanol (2 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,5 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por
15 cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�9:1), para obtener ácido 4-(2-{(3,5bistrifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (62 mg). Se disuelve el ácido carboxílico resultante en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (85 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-(2-{(3,5bistrifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (729
20 mg). MS (m/z): 729 [M-Na]-.
Ejemplo 124
(1) Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de
25 etilo (300 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añaden hidruro de sodio (60%) (29 mg) y 4,6-dicloropirimidina (107 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla durante 30 minutos y se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, y se le añade 4,6-dicloropirimidina (107 mg) y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el
30 residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1 �17:1), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5iloxi)butirato de etilo (244 mg). MS (m/z): 738/740 [M+H]+.
(2) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-535 iloxi)butirato de etilo (170 mg) en tolueno (5 ml) y se añaden diisopropiletilamina (136 !l) y una solución 2,0 M de
dimetilamina/tetrahidrofurano (0,4 ml), y se agita la mezcla a 50TC durante 1 día. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice
5 (hexano:acetato de etilo = 4:1�2:1), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-dimetilaminopirimidin-4iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (115 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+.
(3) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-(6-dimetilaminopirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometilbencil] amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (110 mg) en etanol (5 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de 10 sodio (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�9:1), para obtener ácido 4-(2-{(3,5bistrifluorometilbencil)-[2-(6-dimetilaminopirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (107
15 mg). MS (m/z): 719 [M+H]+.
Ejemplo 125
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 124 para obtener el compuesto 20 enumerado en la Tabla 11.
Tabla 11
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
123
MS (m/z): 729 [M-Na]
124
MS (m/z): 719 [M+H]+
125
MS (m/z): 733 [M+H]+
25 Ejemplo 127
(1) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-((S)-1-hidroximetilpropilamino)-5-trifluorometilbencil]amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de etilo (102 mg) en cloruro de metileno (1,5 ml) y se añade trietilamina (31 !l), seguido de adición de trifosgeno (17 mg), bajo refrigeración con agua, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la
30 noche. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 9:1�7:3), para obtener 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-((S)-4-etil-2-oxooxazolidin-3-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5iloxi)butirato de etilo (94 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+.
(2) Se disuelve 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-((S)-4-etil-2-oxooxazolidin-3-il)-5-trifluorometilbencil] amino} pirimidin-5-iloxi) butirato de etilo (90 mg) en un solvente mixto de metanol (0,5 mL) y tetrahidrofurano (1 ml) y se añade una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (0,5 mL), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se acidifica la mezcla de reacción con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrae la mezcla con
40 acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0� 97:3), para obtener ácido 4-(2-{(3,5-bistrifluorometilbencil)-[2-((S)-4-etil-2-oxazolidin-3-il)5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (64 mg). MS (m/z): 695 [M+H]+.
Tabla 12
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
127
MS (m/z): 695 [M+H]+
Ejemplo 128
(1) Se disuelve 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-ol
10 (300 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) y se añaden 2-(metiltio)etanol (162 !l) y trifenilfosfina (488 mg), y se añade gota a gota una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo/tolueno (424 !l) bajo refrigeración con agua, y se agita la mezcla a 50TC durante la noche. Se vuelven a añadir 2-(metiltio)etanol (243 !l) y trifenilfosfina (244 mg) y se añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (361 !l) bajo refrigeración con agua, y se agita la mezcla a 60TC durante 2 horas. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo.
15 Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1� 9:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-[5-(2metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]amina (300 mg). MS (m/z): 718 [M+H]+
20 (2) Se disuelve (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-[5-(2metilsulfaniletoxi) pirimidin-2-il]amina (296 mg) en cloroformo (3 ml) y se añade ácido m-cloroperbenzoico (152 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y se extrae con cloroformo, y se lava la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato
25 de sodio y una solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�2:1 y cloroformo:metanol = 97:3�19:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metanosulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amina (203 mg) (MS (m/z): 750 [M+H]+) y (3,5bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metanosulfiniletoxi)pirimidin-2
30 il]amina (65 mg) (MS (m/z): 734 [M+H]+).
Tabla 13
Ej. Nº
Propiedades físicas, etc.
MS (m/z): 750 [M+H]+
128
MS (m/z): 734 [M+H]+
Ejemplo de referencia 131
(1) Se disuelve 5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (3,00 g) en etanol (40 ml) y se añaden cloruro de hidroxilamonio (1,29 g) y acetato de sodio (1,53 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 5 60TC durante 1 hora y media. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se le añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante (3,3 g) en metanol (40 ml) y se le añade níquel Raney (5 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el níquel Raney por filtración y se concentra el filtrado a presión
10 reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�119:1), para obtener C-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metilamina (1,57 g). MS (m/z): 324 [M+H]+.
(2) Se disuelve C-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metilamina (1,54 g) en tolueno (25 ml) y se añaden
15 4-(2-cloropirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (1,96 g), acetato de paladio (II) (195 mg), (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)1,1’-binaftaleno (543 mg), yoduro de tetra-n-butilamonio (359 mg) y terc-butóxido de sodio (560 mg), y se agita la mezcla bajo un flujo de nitrógeno a 85TC durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo y se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante
20 por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 47:3�3:1), para obtener 4-{2-[(5’-isopropil2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (895 mg). MS (m/z): 560 [M+H]+.
(3) Se disuelve 4-{2-[(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (180 mg) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se añade 1,3-dicloro-5-clorometilbenceno (252 mg), seguido de adición de hidruro de sodio (60%) (34 mg), bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
25 3 horas. Se añade a la solución de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo, y se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�9:1), para obtener 4-{2[(3,5-diclorobencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (184 mg). MS (m/z): 720/718 [M+H]+.
30 (4) Al 4-{2-[(3,5-diclorobencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (180 mg), se le añade una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (2 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de
35 magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�19:1), para obtener ácido 4-{2-[(3,5-diclorobencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (136 mg). MS (m/z): 664/662 [M+H]+.
Ejemplo 133
40 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 131 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 15.
Tabla 15 45
Ej. Nº
A2- -R2 Propiedades físicas, etc.
131
MS (m/z): 662/664[M+H]+
133
MS (m/z): 685 [M-Na]
Ejemplo 134
(1) Se añaden a tolueno (1 ml) 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (62 mg) y acetato de paladio (II) (16 mg) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade al solvente 5 mixto la solución mixta de 4-{2-[(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (200 mg), 1-bromo-3,5-bistrifluorometilbenceno (126 mg) y tolueno (1,5 ml) y se desgasifica la mezcla a presión reducida y se le añade terc-butóxido de sodio (51 mg), y se agita la mezcla bajo un flujo de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se le añade una solución salina saturada, y se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con una solución
10 salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 4-{2[(3,5-bistrifluorometilfenil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetilamino]pirimidin-5-iloxi}butirato de tercbutilo (204 mg). MS (m/z): 772 [M+H]+.
15 (2) Se añade a 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilfenil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butirato de terc-butilo (197 mg) ácido clorhídrico 4N en dioxano (2,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice
20 (cloroformo:metanol = 1:0�19:1), para obtener ácido 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilfenil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (104 mg). MS (m/z): 716 [M+H]+.
Tabla 16
Ej. Nº
A2- -R1 Propiedades físicas, etc.
134
MS (m/z): 716 [M+H]+
Ejemplo 136
(1) Se trata (2-benciloxi-3-cloro-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)amina (que se prepara tratando el correspondiente compuesto de partida del mismo modo que en el Ejemplo 23 (1)-(2)) (700 mg)
30 de un modo similar al Ejemplo 87 (1), para obtener piperidino-4-carboxilato de 1-{2-[(2-benciloxi-3-cloro-5trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-il}etilo (422 mg). MS (m/z): 775/777 [M+H]+.
(2) Se trata 1-{2-[(2-benciloxi-3-cloro-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-il}piperidino4-carboxilato de etilo (412 mg) de un modo similar al Ejemplo 23 (5), para obtener 1-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)(3-cloro-2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-il)piperidino-4-carboxilato de etilo (277 mg). MS (m/z):
35 685/687 [M+H]+.
(3) Se trata 1-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-cloro-2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-il}piperidino-4carboxilato de etilo (274 mg) con el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 26, para obtener ácido 1-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(6-cloro-3’-isopropil-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5il}piperidino-4-carboxílico (180 mg). MS (m/z): 759/761 [M+H]+.
Ejemplo 137
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 136 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 17.
Tabla 17
Ej. Nº
B1- B2- Propiedades físicas, etc.
136
F3C- Cl MS(m/z): 769/761 [M+H]+
137
H- F3C- MS (m/z): 725 [M+H]+
Ejemplo 138
(1)
Se trata (2-benciloxi-3-cloro-5-trifluorometilbencil)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)amina (2,11 g) de un modo similar al Ejemplo 23(3)-(5), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-cloro-2-hidroxi-5trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (163 mg). MS (m/z): 660/662 [M+H]+.
(2)
Se trata 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-cloro-2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (160 mg) con el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 26, para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(6-cloro-3’-isopropil-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butírico (87 mg). MS (m/z): 762/764 [M-Na]-.
Ejemplo 139
(1)
Se trata (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amina (que se prepara de un modo similar al Ejemplo 117(1)-(3)) (532 mg) con el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 2(4), para obtener 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2ilmetil)amino]pirimidin-5-ol (371 mg). MS (m/z): 636 [M+H]+.
(2)
Se trata 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-ol (160 mg) de un modo similar al Ejemplo 2(5)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (128 mg). MS (m/z): 720 [M-Na]-.
Ejemplo 140
(1)
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (1,39 g) en cloroformo (20 ml) y se añade N-bromosuccinicimida (475 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra la solución de reacción a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1� 4:1), para obtener 4-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(3-bromo-2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (1,29 g). MS (m/z): 704/706 [M+H]+.
(2)
Se disuelven 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-bromo-2-hidroxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5iloxi}butirato de etilo (1,29 g) y piridina (220 !l) en cloruro de metileno (15 ml) y se añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (460 !l) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 0TC durante 45 minutos. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3bromo-2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (907 mg). MS (m/z): 836/838 [M+H]+
.
(3)
Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-bromo-2-bfluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil) amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (300 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) y se añaden complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (58 mg), ácido metilbórico (32 mg) y carbonato de cesio (175 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 3 días. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1-17:3), para obtener el producto bruto, que contiene 4-{2
[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (207 mg). Se disuelve el producto bruto resultante (200 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) y se añaden complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (42 mg), borato de 5-isopropil-2-metoxifenilo (150 mg) y carbonato de cesio (127 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche.
5 Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1 �17:3), seguida de cromatografía por permeación de gel (JAIGEL; cloroformo), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-6
10 metil-4-trifluorometilbifenil-2-butirato de etilo (20 mg). MS (m/z): 772 [M+H]+.
(4) Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-6-metil-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino] pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (20 mg) en etanol (2 ml)) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,5 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden a la solución de reacción ácido 15 clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�9:1), para obtener ácido 4-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-6-metil-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (21 mg). Se disuelve el ácido carboxílico resultante en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de
20 sodio (28 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-{2[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-6-metil-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (19 mg). MS (m/z): 742 [M-Na]-.
Tabla 18 25
Ej. Nº
B3- B4- B6- Propiedades físicas, etc.
138
F3C- H- Cl- MS (m/z): 762/764 [M-Na]
139
MeO- MeO- H- MS (m/z): 720 [M-Na]
140
F3C- H- Me- MS (m/z): 742 [M-Na]-
Ejemplo 142
(1) Se disuelve 4-(2-cloropirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (5,0 g) en tolueno (100 ml) y se añaden acetato de
30 paladio (412 mg) y 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (1,26 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 50TC durante 1 hora. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden 3,5bistrifluorometilbencilamina (5,35 g) y terc-butóxido de sodio (3,88 g), y se agita la mezcla a 35TC durante 2 horas. Se añaden acetato de etilo y agua y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
35 cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�2:1) y cromatografía en columna de NHgel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1�2:1), para obtener 4-[2-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)pirimidin-5iloxi]butirato de terc-butilo (5,59 g). MS (m/z): 480 [M+H]+.
(2) Se disuelve (2-bromo-4,5-dimetoxifenil)metanol (2,47 g) en cloruro de metileno (30 ml) y se añade cloruro de
40 tionilo (875 !l), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se le añade hexano, y se filtra el cristal resultante, para obtener 1-bromo-2-clorometil4,5-dimetoxibenceno (2,25 g). MS (m/z): 229/231.
(3) Se disuelve 4-[2-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)pirimidin-5-iloxilbutirato de terc-butilo (100 mg) en DMF (1 ml) y
45 se añade hidruro de sodio (60%) (10,8 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo refrigeración con hielo durante 15 minutos. Se añade 1-bromo-2-clorometil-4,5-dimetoxibenceno (83,1 mg) y se agita la mezcla bajo refrigeración con hielo durante 1 hora. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en
50 columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1�4:1), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2bromo-4,5-dimetoxibencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (116 mg). MS (m/z): 708/710 [M+H]+.
(4) Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-bromo-4,5-dimetoxibencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de tercbutilo (150 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) y se añaden ácido (4-fluoro-5-isopropil-2-metoxifenil)borónico (128 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (32 mg) y carbonato de cesio (196 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción
5 hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 �17:3), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4’-fluoro-5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butirato de terc-butilo (140 mg). MS (m/z): 796 [M+H]+.
10 (5) Se añade al 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4’-fluoro-5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin5-iloxi}butirato de terc-butilo (129 mg) una solución de cloruro de hidrógeno 4N/dioxano (3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina
15 saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�9:1), para obtener ácido 4-{2-((3,5bistrifluorometilbencil)-(4’-fluoro-5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (100 mg). MS (m/z): 740 [M+H]+.
20 (6) Se disuelve el ácido carboxílico resultante obtenido en el punto (5) anterior en etanol (1 ml) y se añade una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (128 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4’-fluoro-5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (100 mg). MS (m/z): 738 [M-Na]-.
25 Ejemplos 143 a 152
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 20.
30 Ejemplo 153
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 169 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 20.
35 Ejemplos 154 a 157
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 20.
40 Tabla 20
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
142
MS (m/z): 738 [M-Na]
143
MS (m/z): 734 [M-Na]
144
MS (m/z): 734 [M-Na]
145
MS (m/z): 748 [M-Na]
146
MS (m/z): 748 [M-Na]
147
MS (m/z): 734 [M-Na]
148
MS (m/z): 734 [M-Na]
149
MS (m/z): 746 [M-Na]
150
MS (m/z): 706 [M-Na]
151
MS (m/z): 720 [M-Na]
152
MS (m/z): 746 [M-Na]
153
MS (m/z): 721 [M-Na]
154
155
156
157
Ejemplo 158
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 117(1) y al Ejemplo 131 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 21.
Ejemplo 159
(1)
Se disuelve ácido terc-butiril-4-{2-[(2-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5iloxi}butírico (que se prepara tratando el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 142(1)-(3)) (1,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añaden complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (252 mg), bis(pinacolato)diboro (782 mg) y acetato de potasio (453 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 �70:30), para obtener 4-(2-{(3-ciano-5trifluorometilbencil)-[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (769 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butirilo (60 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y se añaden 2-bromo-6isopropenil-3-metoxipiridina (38 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (7 mg) y carbonato de cesio (55 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se filtra la capa orgánica por NH-gel de sílice, y se extrae la mezcla con acetato de etilo y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15 �70:30), para obtener 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5dimetoxibencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (17 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+.
(3)
Se trata 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil]amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (36 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(5), para obtener ácido 4-(2-{(3ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (24,5 mg). MS (m/z): 678 [M+H]+.
(4)
Se disuelve ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil] amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (24,5 mg) en metanol (2 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (10 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el material insoluble por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0� 85:15), para obtener ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (21 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+.
(5)
Se trata el ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butírico (21 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(6), para obtener la sal sódica del ácido 4(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-4,5-dimetoxibencil]amino}pirimidin-5iloxi)butírico (22 mg). MS (m/z): 678 [M-Na]-.
Ejemplo 160
Se tratan 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil] amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butirilo (195 mg) y 1-bromo-5-isopropil-2-metoxi-4-metilbenceno (130 mg) de un modo similar a los Ejemplos 159(2), (3) y (5), para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3-ciano-5trifluorometilbencil)-(5’- isopropil-4,5,2’-trimetoxi-4’-metilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (66 mg). MS (m/z): 691 [M-Na]-.
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 21.
Tabla 21

Ejemplos 161 a 162
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
158
MS (m/z): 677 [M-Na]
159
MS (m/z): 678 [M-Na]
160
MS (m/z): 691 [M-Na]
161
MS (m/z): 695 [M-Na]
162
MS (m/z): 691 [M-Na]-
Ejemplos 163 a 168
10 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 22.
Ejemplo 169
(1) Se trata 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino} pirimidin-5-iloxi) butirato de terc-butilo (que se prepara de un modo similar al Ejemplo 142(2)-(3) y al Ejemplo 159(1)(2)) (73 mg) de un modo similar al Ejemplo 159(4), para obtener 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil]amino}pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (70 mg). MS (m/z): 744 [M+H]+.
20 (2) Se trata 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil] amino} pirimidin-5-iloxi)butirato de terc-butilo (70 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(5)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[2-(6-isopropil-3-metoxipiridin-2-il)-5-trifluorometilbencil] amino} pirimidin-5-iloxi)butírico (40 mg). MS (m/z): 686 [M-Na]-.
25 Ejemplos 170 a 172
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 22.
Tabla 22
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
163
MS (m/z): 699 [M-Na]
164
165
MS (m/z): 699 [M-Na]
166
MS (m/z): 699 [M-Na]
167
MS (m/z): 713 [M-Na]
168
MS (m/z): 699 [M-Na]
169
MS (m/z): 686 [M-Na]
170
171
172

Ejemplos 173 a 177
5 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 23.
Ejemplo 178
10 Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 169 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 23.
Tabla 23
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
173
MS (m/z): 690 [M-Na]
174
MS (m/z): 704 [M-Na]
175
MS (m/z): 704 [M-Na]
176
MS (m/z): 708 [M-Na]
177
MS (m/z): 704 [M-Na]
178
Ejemplo 179
5 (1) Se disuelve 1-metoxi-5-metil-4-nitro-2-trifluorometilbenceno (10 g) en metanol (100 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (1 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 día. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida, para obtener 4-metoxi-2-metil-5trifluorometilfenilamina (9,07 g). MS (m/z): 206 [M+H]+.
(2) Se añade a bromuro de cobre (II) (11,8 g) acetonitrilo (50 ml), seguido de adición gota a gota de nitrito de tercbutilo (8,5 ml), bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añade a la mezcla de reacción gota a gota una solución de 4-metoxi-5-trifluorometilfenilamina (9,07 g) en acetonitrilo (20 ml) bajo refrigeración con hielo a lo largo de 20 minutos y se agita la mezcla a temperatura ambiente 15 bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se añade al residuo resultante ácido clorhídrico 1N y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1-.0:1) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0 �9:1), para obtener
20 1-bromo-4-metoxi-2-metil-5-trifluorometilbenceno (3,61 g).
(3) Se disuelven 1-bromo-4-metoxi-2-metil-5-trifluorometilbenceno (1,0 g), 2,2’-azobisisobutironitrilo (61 mg) y Nbromosuccinimida (795 mg) en tetracloruro de carbono (15 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se purifica el
25 residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0�9:1), para obtener 1-bromo-2-bromometil- 4-metoxi-5-trifluorometilbenceno (732 mg).
(4) Se disuelve 4-[2-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)pirimidin-5-iloxibutirato de terc-butilo (300 mg) en N,N
dimetilformamida (4 ml) y se añade hidruro de sodio (60%) (33 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla 30 durante 15 minutos y se le añade 1-bromo-2-bromometil-4-metoxi-5-trifluorometilbenceno (327 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�17:3), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-bromo-5-metoxi-4-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5
5 iloxi}butirato de terc-butilo (256 mg). MS (m/z): 746/748 [M+H]+.
(5) Se trata 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-bromo-5-metoxi-4-trifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (120 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(4)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(4’-fluoro-5’-isopropil-4,2’-dimetoxi-5-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico
10 (53 mg). MS (m/z): 776 [M-Na]-.
Ejemplo 180
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 179 para obtener el compuesto 15 enumerado en la Tabla 24.
Ejemplo 181
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 169 para obtener el compuesto 20 enumerado en la Tabla 24.
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los 25 compuestos enumerados en la Tabla 24. Tabla 24

Ejemplos 182 a 184
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
179
MS (m/z): 776 [M-Na]
180
MS (m/z): 758 [M-Na]
181
MS (m/z): 759 [M-Na]
182
MS (m/z): 775 [M-Na]
183
184
Ejemplos 185 a 186
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 179 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 25. 5
Ejemplo 187
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al ejemplo 169 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 25.
10 Ejemplos 188 a 189
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 25.
15 Tabla 25
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
185
MS (m/z): 715 [M-Na]
186
MS (m/z): 733 [M-Na]
187
188
189
Ejemplo 190
20 (1) Se disuelven 5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfenol (5 g) y piridina (2,6 ml) en cloruro de metileno (150 ml) y se enfría la mezcla hasta 0TC, y se añade anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (5,3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por
25 cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 �4:1), para obtener éster 5-metoxi-2-nitro4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (5,3 g).
(2) Se disuelve éster 5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico (2,6 g) en 1,4-dioxano (20 ml) y se añaden ácido 5-isopropil-2-metoxibencenoborónico (1,5 g), complejo de [1,1’
30 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (575 mg) y carbonato de cesio (3,44 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�17:3), para obtener 5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-2-nitro-4-trifluorometilbifenilo (2,35 g). MS (m/z): 370 [M+H]+.
(3)
Se disuelve 5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-2-nitro-4-trifluorometilbifenilo (2,35 g) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (30 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (500 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 día. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�4:1), para obtener 5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilamina (1,88 g). MS(m/z): 340 [M+H]+.
(4)
Se añade a bromuro de cobre (II) (1,17 g) acetonitrilo (5 ml), seguido de adición gota a gota de nitrito de tercbutilo (0,835 ml) bajo refrigeración con hielo y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añade a la mezcla de reacción gota a gota una solución de 5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2ilamina (1,48 g) en acetonitrilo (2 ml) bajo refrigeración con hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se añade al residuo resultante ácido clorhídrico 1N y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0� 9:1), para obtener 2-bromo5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenilo (1,29 g).
(5)
Se disuelve 2-bromo-5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenilo (1,29 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) y se añade gota a gota n-butillitio 1,6 M en hexanos a -78TC, y se agita la mezcla durante 1 hora y se le añade N,Ndimetilformamida (1,2 ml), y se agita la mezcla durante 1,5 horas. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�17:3), para obtener 5’isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (733 mg). MS (m/z): 353 [M+H]+.
(6)
Se disuelve 5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (692 mg) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (12 ml), etanol (3,5 ml) y cloruro de metileno (1 ml) y se añade borohidruro de sodio (82 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener (5’-isopropil-5,2’dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metanol (566 mg). MS (m/z): 337 [M+H-H2O]+.
(7)
Se disuelve (5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metanol (200 mg) en tolueno (5 ml) y se añade cloruro de tionilo (60 !l) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla durante 3 horas. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)pirimidin-5-iloxi]butírico (246 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añade hidruro de sodio (60%) (23 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla durante 20 minutos. Se le añade una solución del residuo obtenido anteriormente en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y 20 minutos. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�17:3), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (74 mg). MS (m/z): 816 [M+H]+.
(8)
Se trata 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin5-iloxi}butirato de terc-butilo (68 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(5)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-5,2’-dimetoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (23 mg). MS (m/z): 758 [M-Na]-.
Ejemplo 191
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 190 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 26.
Tabla 26
Ej. Nº
-R1 Propiedades físicas, etc.
190
MS (m/z): 758 [M-Na]
191
MS (m/z): 715 [M-Na]-

Ejemplos 192 a 200
5 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 27.
Ejemplos 201 a 205
10 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 160 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 27.
15 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar a cualquiera de los Ejemplos anteriores para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 27.
Tabla 27

Ejemplos 206 a 207
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
192
MS (m/z): 746 [M-Na]
193
MS (m/z): 742 [M-Na]
194
MS (m/z): 742 [M-Na]
195
196
197
198
MS (m/z): 729 [M-Na]
199
200
201
202
203
MS (m/z): 745 [M-Na]
204
205
206
207
Ejemplo 208
(1) Se disuelve 2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-ol (60 mg) 5 en tetrahidrofurano (1 ml) y se añaden 3-hidroxipropionato de terc-butilo (336 mg) y trifenilfosfina (592 mg), y se añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (447 !l) y se agita la mezcla a 60TC durante la noche. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se añade al residuo resultante éter isopropílico y se filtra el material insoluble y se concentra el filtrado a presión 10 reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
9:1�2:1) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�4:1), para obtener 3-{2[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}propionato de terc-butilo (43 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+.
5 (2) Se añade a 3-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}propionato de terc-butilo (41 mg) ácido clorhídrico 4N/dioxano (4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se acidifica débilmente la mezcla con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se
10 concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1�1:3) y se disuelve el producto purificado resultante en etanol (0,5 ml) y se le añade una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (24 !l), y se concentra la mezcla a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 3-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-( 5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}propiónico (18 mg). MS (m/z): 706 [M-Na]-.
Ejemplo 209
Se trata 3-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}-2,2dimetilpropionato de metilo (que se prepara tratando el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al
20 Ejemplo 208(1)) (85 mg) de un modo similar al Ejemplo 103(3), para obtener la sal sódica del ácido 3-{2-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-4,5,2’-trimetoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}-2,2-dimetilpropiónico (52 mg). MS (m/z): 734 [M-Na]-.
Ejemplo 210
25 Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 139(2) para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 28. Tabla 28
Ej. Nº
A2- Propiedades físicas, etc.
208
MS (m/z): 706 [M-Na]
209
MS (m/z): 734 [M-Na]
210
MS (m/z): 734 [M-Na]
Ejemplo 211
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 208 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 29.
35 Ejemplo 212
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 209 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 29.
40 Ejemplo 213
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 139(2) para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 29.
Tabla 29
Ej. Nº
A2- Propiedades físicas, etc.
211
MS (m/z): 671 [M-Na]
212
MS (m/z): 699 [M-Na]
213
MS (m/z): 699 [M-Na]-
Ejemplo 214
(1) Se disuelve 5’-isopropenil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (5,0 g) en un solvente mixto de
10 tetrahidrofurano (100 ml), etanol (30 ml) y cloruro de metileno (10 ml) y se añade borohidruro de sodio (646 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y se le añaden acetato de etilo y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�4:1), para obtener (5’-isopropenil-2’
15 metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metanol (4,73 g). MS (m/z): 307 [M+H]+.
(2) Se disuelve (5’-isopropenil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metanol (500 mg) en cloruro de metileno (3 ml) y se añade gota a gota cloruro de tionilo (248 !l) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y se enfría la solución de reacción con hielo, y se le añade 20 gota a gota trietilamina (647 !l). Se añaden a la solución de reacción éter dietílico y una solución salina saturada y se separa la mezcla, y se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelven el residuo y (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopiridin-2-il)amina (799 mg) en N,N-dimetilformamida y se añade hidruro de sodio (123 mg), y se agita la mezcla a 50TC durante 2 horas y media. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se la añaden éter dietílico y agua, y se separa la mezcla y se lava la capa
25 orgánica sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�9:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil2-ilmetil)amina (481 mg). MS (m/z): 705/707 [M+H]+.
30 (3) Se disuelven (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopiridin-2-il)-(5-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2ilmetil)amina (475 mg), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y cloruro de metileno (55 mg), acetato de potasio (198 mg) y bis(pinacolato)diboro (256 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se calienta la mezcla a 80TC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 1 hora. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica dos
35 veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en tetrahidrofurano (10 ml) y se le añade gota a gota una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0,75 ml) bajo refrigeración con hielo. Se agita la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se le añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio bajo refrigeración con hielo para consumir el exceso de peróxido de hidrógeno, seguido de adición de agua y éter dietílico, y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel
5 de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1� 4:1), para obtener 6-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-ol (141 mg). MS (m/z): 643 [M+H]+.
(4)
Se disuelve 6-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-ol (141 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se añade hidruro de sodio al 60% (10 mg) bajo refrigeración con hielo, y 10 se agita la mezcla durante 5 minutos y se le añade 4-bromobutirato de etilo (48 !l), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade a la solución de reacción agua bajo refrigeración con hielo y se extrae la mezcla con cloruro de metileno, y se concentra la capa orgánica a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener 4-{6[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-iloxi}butirato de etilo
15 (154,1 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+.
(5)
Se disuelve 4-{6-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3iloxi}butirato de etilo (150 mg) en un solvente mixto de etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) y se añade una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0,3 ml), y se agita la mezcla a 50TC durante 3 horas y 20 minutos. Se enfría la 20 solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se neutraliza con ácido clorhídrico 2N (0,3 ml), y se le añaden cloruro de metileno y una solución salina saturada y se separa la mezcla, y se concentra la capa orgánica a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por LCMS (columna: CAPCELPACK MG2 C18, eluato: una solución acuosa 10 !M de ácido carbónico/acetonitrilo = 55/45 �40/60), para obtener ácido 4-{6-[(3,5-bistrifluorometilbencil)(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-iloxi}butírico (31,4 mg). Se disuelve el ácido
25 carboxílico resultante en etanol (1 ml) y se le añade una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (42 !l), y se concentra la solución de reacción a presión reducida, para obtener la sal sódica del ácido 4-{6-[(3,5bistrifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-iloxi}butírico (30,6 mg). MS (m/z): 727 [M-Na]-.
30 Ejemplo 215
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 214 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 30.
35 Tabla 30
Ej. Nº
Fórmula estructural Propiedades físicas, etc.
215
MS (m/z): 719 [M-Na]-
Ejemplo 216
(1) Se disuelven 5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-carbaldehído (8,0 g), clorhidrato de hidroxilamina (3,45 g) y piridina (28 ml) en etanol (140 ml) y se agita la mezcla a 80TC durante 1 hora. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y se separa la mezcla y se lava
45 la capa orgánica con carbonato de sodio saturado, agua y una solución salina saturada, y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N, carbonato de sodio saturado, agua y una solución salina saturada y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol (100 ml) y se le añade níquel Raney, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se elimina el níquel Raney por filtración, y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 �23:2), para obtener C-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metilamina (5,50 g). MS (m/z): 324 [M+H]+.
(2)
Se disuelve C-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-il)metilamina (107 mg) en tolueno (3 ml) y se añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (30 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (27 mg) y terc-butóxido de sodio (44 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante la noche. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se añaden a la solución de reacción cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se separa la mezcla y se concentra la capa orgánica a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�4:1), para obtener (5-bromopiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (41,3 mg). MS (m/z): 479/481 [M+H]+.
(3)
Se disuelve (5-bromopiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina (700 mg) en N,Ndimetilformamida (5 ml) y se añade hidruro de sodio (60%) (88 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a -10TC, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 5 minutos y se añade 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo (771 mg), y se agita la mezcla bajo refrigeración con hielo durante 1 hora y 40 minutos. Se añaden a la solución de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de ácido cítrico y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 �17:3) y (hexano:acetato de etilo = 49:1� 9:1). Se disuelve el residuo en éter dietílico y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se disuelve el residuo obtenido anteriormente (630 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), y se le añaden morfolina (119 !l) y trietilamina (190 !l) y se agita la mezcla a 50TC durante 4 horas, y se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita a la misma temperatura durante la noche. Se añaden a la solución de reacción acetato de etilo y agua y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con agua y una solución salina saturada y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�17:3), para obtener 3-{[(5-bromopiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil) amino]metil}-5trifluorometilbenzonitrilo (440 mg). MS (m/z): 662/664 [M+H]+.
(4)
Se trata 3-{[(5-bromopiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]metil}-5trifluorometilbenzonitrilo (435 mg) de un modo similar al Ejemplo 214(3) para obtener 3-{[(5-hidroxipiridin-2-il)-(5’isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo (251 mg). MS (m/z): 600 [M+H]+.
(5)
Se disuelve 3-{[(5-hidroxipiridin-2-il)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]metil}-5trifluorometilbenzonitrilo (150 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y se añade hidruro de sodio al 60% (12 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla durante 30 minutos y se le añade 4-bromobutirato de terc-butilo (85 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añade agua a la solución de reacción bajo refrigeración con hielo y se extrae la mezcla con cloruro de metileno, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�3:1), para obtener 4-{6-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-iloxi}butirato de terc-butilo (169 mg). MS (m/z): 742 [M+H]+.
(6)
Se trata 4-{6-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3iloxi}butirato de terc-butilo (165 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(5)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4{6-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5’-isopropil-2’-metoxi-4-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amino]piridin-3-iloxi}butírico (113,5 mg). MS (m/z): 684 [M-Na]-.
Ejemplo 217
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar a cualquiera de los Ejemplos anteriores para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 31.
Tabla 31
Ej. Nº
Fórmula estructural Propiedades físicas, etc.
217

Ejemplos 218 a 219
5 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 32.
Ejemplo 222
(1) Se disuelve 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-hidroxi-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5iloxi}butirato de terc-butilo (70 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añaden carbonato de potasio (26,4 mg) y yodoetano (29,8 mg), y se agita la mezcla a 50TC durante 8 horas. Se añaden acetato de etilo y agua y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se
15 concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0�9:1), para obtener 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-etoxi-5’-isopropil-2’metoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de terc-butilo (60,5 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+.
(2) Se trata 4-{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-etoxi-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5
20 iloxi}butirato de terc-butilo (59 mg) de un modo similar al Ejemplo 142(5)-(6), para obtener la sal sódica del ácido 4{2-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(4-etoxi-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-iloxi}butírico (48,2 mg). MS (m/z): 704 [M-Na]-.
Ejemplo 223
25 Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 222 para obtener el compuesto enumerado en la Tabla 32.
Ejemplos 224 y 226
30 Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar a cualquiera de los Ejemplos anteriores para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 32.
Tabla 32 35
Ej. Nº
Propiedades físicas, etc.
218
MS (m/z): 728 [M-Na]
219
MS (m/z): 748 [M-Na]
222
MS (m/z): 704 [M-Na]
223
MS (m/z): 718 [M-Na]
224
226

Ejemplos 235 a 238
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar a cualquiera de los Ejemplos anteriores 5 para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 34.
Ejemplo 239
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 142 para obtener el compuesto 10 enumerado en la Tabla 35. Tabla 34
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
235
236
237
238
Tabla 35
Ej. Nº
-R2 Propiedades físicas, etc.
239
MS (m/z): 757 [M-Na]-

Ejemplos 240 a 250
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar a cualquiera de los Ejemplos anteriores para obtener los compuestos enumerados en la Tabla 36.
Tabla 36
Ej. Nº
Fórmula estructural Propiedades físicas, etc.
240
MS (m/z): 762 [M-Na]
241
MS (m/z): 720/722 [M-Na]
242
245
246
248
249
250
Ejemplo de Referencia 1
Se disuelven ciclohexanocarboxaldehído (38 g), clorhidrato de dietilamina (55 g) y ácido acético (29 ml) en cloruro
5 de metileno (500 ml) y se añade borohidruro de triacetoxisodio (71,8 g) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y cloruro de metileno y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra la mezcla a presión reducida, para obtener ciclohexilmetiletilamina (40,1 g) como un producto bruto. MS (m/z): 142 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 2
Se disuelven 3,5-bistrifluorometilbencilamina (10 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (12 g) en 1,4-dioxano (50 ml) y se añade N,N-diisopropiletilamina (10,7 ml), y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfría la solución de
15 reacción hasta la temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a 7:3), para obtener (3,5bistrifluorometilbencil)-( 5-bromopirimidin-2-il)amina (10,1 g). MS (m/z): 713 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 3
(1) Se disuelve clorhidrato de etilamina (2 g) en cloruro de metileno (20 ml) y se añaden piridina (6 ml) y 6(cloroformil)hexanoato de etilo (7,6 g), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añade a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de
25 magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6-etilcarbamoilhexanoato de etilo (9,29 g) como un producto bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+.
(2) Se disuelve 6-etilcarbamoilhexanoato de etilo bruto (9,29 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añade borohidruro de sodio (7,35 g). Se calienta la solución de reacción a reflujo y se le añade gota a gota ácido acético (11 ml), y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora y media. Se añade agua a la solución de reacción bajo refrigeración con hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en etanol (30 ml) y se le añade ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (7,6 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 7-etilaminoheptanoato de etilo (3,98 g) como un producto bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 4
(1)
Se disuelve clorhidrato del éster metílico del ácido 6-aminohexanoico (5 g) en cloruro de metileno (20 ml) y se añaden piridina (4,5 ml) y cloruro de acetilo (2 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y 45 minutos. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6-acetilaminohexanoato de metilo (5,19 g) como un producto bruto. MS (m/z): 188 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 6-acetilaminohexanoato de metilo bruto (5,19 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añade borohidruro de sodio (5,03 g). Se calienta la solución de reacción a reflujo y se le añade gota a gota ácido acético (7,6 ml), y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Se añade agua a la solución de reacción bajo refrigeración con hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en etanol (30 ml) y se le añade ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (7,6 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6-etilaminohexanoato de etilo (1,74 g) como un producto bruto. MS (m/z): 188 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5
(1)
Se disuelven (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)amina (10 g) y trietilamina (4,18 ml) en cloruro de metileno (100 mL) y se añade trifosgeno (2,97 g) bajo refrigeración con hielo. Se agita la solución de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en tetrahidrofurano (100 mL) y se le añaden alcohol bencílico (3,88 ml) y trietilamina (10,45 ml) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla durante la noche. Se diluye la solución de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y ácido clorhídrico 1N. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3 9:1), para obtener (3,5bistrifluorometilbencil)-( 5-bromopirimidin-2-il)carbamato de bencilo (11,58 g). MS (m/z): 534/536 [M+H]+.
(2)
Se disuelven (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-bromopirimidin-2-il)carbamato de bencilo (11,5 g), complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (3,51 g), acetato de potasio (6,33 g) y bis(pinacolato)diboro (10,9 g) en sulfóxido de dimetilo (75 ml) y se calienta la mezcla hasta 80TC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añaden agua y acetato de etilo, y se eliminan los materiales insolubles por filtración a través de Celite™ y se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en tetrahidrofurano (100 ml) y se le añade gota a gota una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (50 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla durante 1 hora. Se añade una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio bajo refrigeración con hielo para consumir el exceso de peróxido de hidrógeno, seguido de adición de agua y acetato de etilo, y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�9:1), para obtener (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)carbamato de bencilo (9,70 g). MS (m/z): 472 [M+H]+.
(3)
Se disuelven (3,5-bistrifluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)carbamato de bencilo (9,70 g) y 4-bromobutirato de etilo (3,53 g) en N,N-dimetilformamida (50 mL) y se añade carbonato de potasio (3,41 g), y se agita la mezcla a 50TC durante 1 hora. Se añaden acetato de etilo y una solución salina saturada y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1�1:1), para obtener 4-{2-[benciloxicarbonil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (8,29 g). MS (m/z): 586 [M+H]+.
(4)
Se disuelve 4-{2-[benciloxicarbonil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]pirimidin-5-iloxi}butirato de etilo (3,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (500 mg), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�1:1), para obtener 4-[2-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)pirimidin-5-iloxi]butirato de etilo (2,22 g). MS (m/z): 452 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6
(1)
Se disuelve clorhidrato del éster metílico del ácido 6-aminohexanoico (2,50 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añaden agua (50 ml) y bicarbonato de sodio (3,44 g), seguido de adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (2,17 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas y media. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6-benciloxicarbonilaminohexanoato de metilo (4,16 g). MS (m/z): 280 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 6-benciloxicarbonilaminohexanoato de metilo (4,15 g) en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) y se añade hidruro de sodio (63%) (552 mg) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y se le añade yoduro de metilo (1,72 ml), y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas más. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 6-(benciloxicarbonilmetilamino)hexanoato de metilo (2,25 g). MS (m/z): 294 [M+H]+.
(3)
Se disuelve 6-(benciloxicarbonilmetilamino)hexanoato de metilo (2,24 g) en metanol (35 ml) y se añade paladio al 10%-carbono (500 mg), y se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a presión reducida, para obtener 6metilaminohexanoato de metilo (1,11 g). MS (m/z): 160 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7
Se disuelve propilamina (0,65 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añade piridina (0,89 ml), seguido de adición gota a gota de cloruro de metiladipoílo (1,96 g) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en tetrahidrofurano (30 ml) y se le añade borohidruro de sodio (1,93 g) a temperatura ambiente, y se calienta la mezcla a 65TC y se le añade gota a gota ácido acético (2,92 ml) a lo largo de 1 hora, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 9 horas. Se añade a la mezcla de reacción ácido clorhídrico diluido enfriado con hielo y se agita la mezcla durante 30 minutos y se extrae con acetato de etilo, y se lava la capa orgánica con una solución mixta de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en metanol (5 ml) y se le añade ácido clorhídrico 4N en dioxano (7,5 mL) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada y se extrae la mezcla seis veces con acetato de etilo, y se seca la capa orgánica recogida sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6propilaminohexanoato de metilo (914 mg). MS (m/z): 188 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8
(1)
Se disuelve piperidino-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo (2,00 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añade trietilamina (1,69 ml), seguido de adición gota a gota de bromoacetato de etilo (1,24 mL), en baño de agua, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade a la mezcla de reacción una solución salina saturada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, y se añade al residuo cristalino resultante éter isopropílico y se filtra la mezcla, para obtener [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-il]acetato de etilo (1,87 g). MS (m/z): 301 [M+H]+.
(2)
Se disuelve [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-il]acetato de etilo (1,86 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añaden hidruro de sodio (63%) (1,19 g) y yoduro de etilo (6,0 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vuelve débilmente alcalina la mezcla de reacción con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener {4-[(terc-butoxicarboniletilamino)metil]piperidin-1-il}acetato de etilo (905 mg). MS (m/z): 329
[M+H]+.
(3)
Se disuelve {4-[(terc-butoxicarboniletilamino)metil]piperidin-1-il)acetato de etilo (235 mg) en cloruro de metileno (1 ml) y se añade ácido trifluoroacético (1 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, para obtener la sal del ácido bistrifluoroacético del éster etílico del ácido (4-etilaminometilpiperidin-1-il)acético (482 mg). MS (m/z): 229 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 9
(1)
Se disuelve 2-terc-butoxietilamina (2 g) en cloruro de metileno (10 ml) y se añaden piridina (940 !l) y 6(cloroformil)hexanoato de etilo (1,13 g) bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y cloroformo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 6-(2-terc-etilcarbamoil)hexanoato de etilo como un producto bruto (2,96 g). MS (m/z): 288 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 6-(2-terc-etilcarbamoil)hexanoato de etilo bruto (2,96 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añade borohidruro de sodio (1,60 g). Se calienta la solución de reacción a reflujo y se le añade gota a gota ácido acético (2,4 mL), y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se añade agua a la solución de reacción bajo refrigeración con hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en etanol (6 ml) y se le añade ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1,5 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añaden a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 7-(2-terc-butoxietilamino)heptanoato de etilo como un producto bruto (2,6 g). MS (m/z): 274 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 10
(1)
Se disuelve 2-bromopiridin-3-ol (5 g) en agua (150 ml) y se añaden carbonato de sodio (6,15 g) y yodo (7,65 g), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1�3:1), para obtener 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (4,52 g). MS (m/z): 300/302 [M+H]+.
(2)
Se disuelve 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (2,98 g) en N,N-dimetilformamida (140 ml) y se añaden carbonato de cesio (16,3 g) y yoduro de metilo (1,25 mL), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener 2bromo-6-yodo-3-metoxipiridina (2,45 g). MS (m/z): 314/316 [M+H]+.
(3)
Se añade a bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M/tetrahidrofurano borato de trimetilo (3,3 ml) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden a la solución de reacción ácido clorhídrico 6N y éter dietílico y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener ácido isopropenilbórico como un producto bruto (818 mg). Se disuelven el anterior ácido isopropenilbórico bruto (287 mg) y 2-bromo-6-yodo3-metoxipiridina (800 mg) en un solvente mixto de 1,2-dimetoxietano (8 ml) y etanol (3,2 ml) y se añaden una solución acuosa 1M de carbonato de sodio (6,4 ml) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (240 mg) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 5 horas. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�9:1), seguida de cromatografía en columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 49:1�9:1), para obtener 2-bromo-6-isopropenil-3-metoxipiridina (138 mg). MS (m/z): 228/230 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11
Se disuelve 5-metoxi-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol (250 mg) en acetonitrilo (7 ml) y se añaden oxicloruro de fósforo (0,7 ml) y dietilanilina (460 !l), y se calienta la mezcla a reflujo durante 5,5 horas. Se evapora la solución de reacción azeotrópicamente con tolueno tres veces y se añaden al residuo una solución acuosa de ácido cítrico y cloroformo, y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�17:3), para obtener 4-cloro-5-metoxi-2-metilsulfanilpirimidina (260 mg). MS (m/z): 191/193 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12
(1)
Se disuelve ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (50 g) en tetrahidrofurano (300 ml) y se añade gota a gota un complejo de borano 1,0M tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (300 ml) a 0TC bajo una atmósfera de nitrógeno a lo largo de 2 horas, y se agita la mezcla a 75TC durante 1 hora y media. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se concentra a presión reducida, y se le añade ácido clorhídrico 1N y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener (3-nitro-5-trifluorometilfenil)metanol bruto. Se disuelve este producto en metanol (500 mL) y se añade paladio al 10%-carbono (5 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a presión reducida, para obtener (3-amino-5-trifluorometilfenil)metanol bruto. Se añade a bromuro de cobre (II) (53,6 g) acetonitrilo (500 ml), seguido de adición gota a gota de nitrito de terc-butilo (35,7 ml), bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añade gota a gota a la mezcla de reacción una solución del anterior (3-amino-5-trifluorometilfenil)metanol bruto en acetonitrilo (200 ml) bajo refrigeración con hielo a lo largo de 1 hora y 15 minutos y se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añade a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1N y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1 +4:1), para obtener (3bromo-5-trifluorometilfenil)metanol (40,7 g). RMN (CDCl3): 1,90 (1H,t), 4,76 (2H,d), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,72 (1H,s).
(2)
Se disuelve (3-bromo-5-trifluorometilfenil)metanol (33,9 g) en N,N-dimetilformamida (400 mL) y se añaden cianuro de zinc (II) (16,39 g) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (7,68 g), y se calienta la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 120TC durante 2 horas. Se deja que la solución de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite™, y se concentra el filtrado a presión reducida. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), para obtener 3-hidroximetil-5-trifluorometilbenzonitrilo (23,4 g). RMN (CDCl3): 2,09 (1H,t), 4,85 (2H,d), 7,83 (1H,s), 7,87 (2H,s).
(3)
Se disuelve 3-hidroximetil-5-trifluorometilbenzonitrilo (23,4 g) en cloruro de metileno (230 mL) y se añade tetrabromuro de carbono (42,4 g), seguido de adición de trifenilfosfina (32,0 g), bajo refrigeración con hielo, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se concentra la solución de reacción a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo (25,5 g). RMN (CDCl3): 4,51 (2H,s), 7,86 (1H,s), 7,88 (2H,s).
Ejemplo de Referencia 13
Se disuelve 2-cloropirimidin-5-ol (3,89 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añaden carbonato de potasio (498 g) y 4-bromobutirato de terc-butilo (7,36 g), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la solución de reacción acetato de etilo y agua y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 24:1�4:1), para obtener 4-(2cloropirimidin-5-iloxi)bromobutirato de terc-butilo (6,22 g). MS (m/z): 273 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 14
Se disuelve 2,5-dibromopiridina (4,74 g) en tolueno (100 ml) y se añaden 3,5-bistrifluorometilbencilamina (5,84 g), acetato de paladio (449,0 mg), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (1,25 g) y terc-butóxido de sodio (4,23 g), y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80TC durante 12 horas. Se enfría la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae la mezcla con acetato de etilo dos veces y se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1�4:1), para obtener (3,5bistrifluorometilbencil)-(5-bromopiridin-2-il)amina (2,08 g). MS (m/z): 399/401 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 15
Se disuelve 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo (que se prepara en el Ejemplo de Referencia 12) (15,9 g) en amoníaco 7M/metanol (550 ml) y se agita la mezcla a 50-60TC durante 30 minutos. Se concentra la solución de reacción a presión reducida. Se añaden al residuo resultante una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo y se separa la mezcla, y se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0�19:1�cloroformo:metanol:solución de hidróxido de amonio = 19:1:0,1), para obtener 3-aminometil-5trifluorometilbenzonitrilo (10,4 g). MS (m/z): 201 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 16
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo 142(1) para obtener el compuesto.
Ejemplo de Referencia 17
(1)
Se disuelve ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (2,00 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfría la mezcla a -78TC, y se le añade gota a gota metillitio 1,1M en éter dietílico (7,7 ml). Se agita la mezcla a -78TC durante 5 minutos y se le añade gota a gota terc-butillitio 1,6M en n-pentano (13,2 ml), y se agita la mezcla a -78TC durante 15 minutos y se deja que la mezcla se caliente hasta -45TC, y se agita la mezcla durante 45 minutos y luego se enfría de nuevo hasta -78TC. Se añade gota a gota borato de triisopropilo y se agita la mezcla a -78TC durante 15 minutos, y se deja que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentra la mezcla a presión reducida y se le añaden agua y hexano. Se ajusta la capa acuosa a pH 4 por adición de ácido clorhídrico 6N y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae la mezcla con acetato de etilo y metanol dos veces. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se añade éter dietílico al residuo resultante y se recogen los sólidos resultantes por filtración, para obtener ácido 2-metoxi-5-carboxifenilborónico (1,37 g) como un producto bruto.
(2)
Se disuelve el ácido 2-metoxi-5-carboxifenilborónico bruto (370 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añaden una solución 2,0M de dimetilamina/tetrahidrofurano (1,9 ml), 1-hidroxibenzotriazol dihidrato (725 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (579 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), para obtener ácido 2-metoxi-5dimetilcarbamoilfenilborónico (210 mg). MS (m/z): 224 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 18
Se trata el correspondiente compuesto de partida de un modo similar al Ejemplo de Referencia 17 para obtener el compuesto.
Ejemplo de Referencia 19
(1)
Se disuelve 4-sec-butilfenol (3,0 g) en cloroformo y se añade bromo (1,02 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener 2-bromo-4-secbutilfenol (4,57 g). RMN (CDCl3): 0,81 (3H,t), 1,19 (3H,d), 1,56 (2H,m), 2,51 (1H,m), 5,33 (1H,s), 6,93 (1H,d), 7,02 (1H,d), 7,26 (1H,s).
(2)
Se disuelve 2-bromo-4-sec-butilfenol (1,50 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añaden carbonato de potasio (1,18 g) y yodometano (1,12 g), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden acetato de etilo y agua y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0�20:1), para obtener 2-bromo-4-sec-butil-1-metoxibenceno (1,58 g). RMN (CDCl3): 0,80 (3H,t), 1,20 (3H,d), 1,55 (2H,m), 2,51 (1H,m), 3,87 (3H,s), 6,82 (1H,d), 7,07 (1H,d), 7,35 (1H,s).
(3)
Se disuelve 2-bromo-4-sec-butil-1-metoxibenceno (1,15 g) en tetrahidrofurano (17 ml) y se enfría la mezcla a -78TC, y se añade gota a gota n-butillitio 1,6M en hexanos y se agita la mezcla a -78TC durante 15 minutos. Se añade a la solución de reacción borato de trimetilo (1,47 g) y se agita la mezcla de reacción a -78TC durante 30 minutos, y se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Se separa la mezcla y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, para obtener ácido 5-sec-butil-1-metoxibencenoborónico bruto (950 mg). RMN (CDCl3): 0,81 (3H,t), 1,22 (3H,d), 1,58 (2H,m), 2,58 (1H,m), 3,90 (3H,s), 6,25 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,25 (1H,d), 7,65 (1H,s).
Ejemplos de Referencia 20 a 23
Se tratan los correspondientes compuestos de partida de un modo similar al Ejemplo de Referencia 19 para obtener los compuestos.
Ejemplo de Referencia 24
5 Se disuelve 2-bromo-6-yodo-3-metoxipiridina (500 mg) en tolueno seco (5 ml) y se añade gota a gota n-butillitio 1,6M en hexanos (1 ml) a -78TC bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agita la mezcla durante 1 hora y se le añade acetona (0,23 ml), y se agita la mezcla durante la noche. Se añaden a la solución de reacción agua y acetato de etilo y se separa la mezcla, y se lava la capa orgánica con una solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel 10 de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 3:2), para obtener 2-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)propan-2-ol (197 mg). MS (m/z): 246/248 [M+H]+.
Ej. Referencia Nº
Fórmula estructural
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto de fórmula (1) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable tiene una actividad inhibitoria frente a la CETP y también muestra una actividad de aumento del nivel de HDL colesterol y una actividad de disminución del nivel de LDL colesterol. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades arteriosclerósicas, de la hiperlipemia o la dislipidemia y similares.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I-B):
    donde
    ZA es N o CH;
    A21A
    es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo;
    R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno; B’ es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
    pA es un número entero de 0 a 3;
    D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo o un grupo oxazolidinilo;
    D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo oxo, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo morfolinilo o un grupo carboxialcoxialquilo; qA es un número entero de 0 a 3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde ZA es un N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R1A es un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde D es un grupo fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde A21A es un grupo morfolinilo o un grupo alcoxilo substituido por un grupo carboxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    A21A es un grupo alcoxi substituido por un grupo carboxilo, o un grupo carboxipiperidinilo; D es un grupo piridilo o un grupo fenilo; D’ es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo
    alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxialquilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es seleccionado entre:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es seleccionado entre:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica, que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la profilaxis o el tratamiento de la arteriosclerosis, tal como la aterosclerosis, de la enfermedad vascular periférica, de la dislipidemia, de la hiperbetalipoproteinemia, de la hipoalfalipoproteinemia, de la hipercolesterolemia, de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia familiar, de las enfermedades cardiovasculares, de la angina, de la isquemia, de la isquemia cardíaca, del accidente cerebrovascular, del infarto de
    25 miocardio, de la lesión por reperfusión, de la reestenosis tras angioplastia, de la hipertensión, del infarto cerebral, del ictus cerebral, de la diabetes, de la complicación vascular de la diabetes, de las enfermedades trombóticas, de la obesidad, de la endotoxemia, del síndrome metabólico, de la enfermedad cerebrovascular, de la enfermedad de las arterias coronarias, de la disfunción ventricular, de la arritmia cardíaca, de la enfermedad vascular pulmonar, de la enfermedad renovascular, de la enfermedad renal, de la enfermedad vascular esplácnica, de la enfermedad
    30 hemostática vascular, de la enfermedad del hígado graso, de la esteatohepatitis, de la enfermedad inflamatoria y de los trastornos autoinmunes, y en otras indicaciones de enfermedades sistémicas, en la modulación de la función inmune, en la enfermedad pulmonar, en la enfermedad antioxidante, en la disfunción sexual, en la disfunción cognitiva, en la esquistosomiasis, en el cáncer, en la regresión del xantoma o en la enfermedad de Alzheimer.
    35 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de arteriosclerosis, tal como aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,
    hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, la lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, ictus cerebral, diabetes, complicación vascular de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, síndrome metabólico, enfermedad cerebrovascular, enfermedad 5 de las arterias coronarias, disfunción ventricular, arritmia cardíaca, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad renovascular, enfermedad renal, enfermedad vascular esplácnica, enfermedad hemostática vascular, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis, enfermedad inflamatoria y trastornos autoinmunes, y en otras indicaciones de enfermedades sistémicas, en la modulación de la función inmune, en la enfermedad pulmonar, en la enfermedad antioxidante, en la disfunción sexual, en la disfunción cognitiva, en la esquistosomiasis, en el cáncer, en la regresión
    10 del xantoma o en la enfermedad de Alzheimer.
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