BRPI0706892A2

BRPI0706892A2 - métodos e composições para melhorar a memória ou a inteligência, ou para melhorar ou inibir seu declìnio

Info

Publication number: BRPI0706892A2
Application number: BRPI0706892-1A
Authority: BR
Inventors: Richard Wurtman; Lisa A Teather
Original assignee: Massachusetts Inst Technology
Priority date: 2006-01-30
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2011-04-12
Also published as: EP1986662A4; US20090105189A1; WO2007089703A3; CN101415328B; WO2007089703A2; US8518882B2; CN101415328A; EP1986662A2; US20060241077A1

Abstract

METODOS E COMPOSIçOES PARA MELHORAR A MEMORIA OU A INTELIGENCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLìNIO A presente invenção é dirigida a métodos e composições para tratar e melhorar EMAI, disfunção hipocampal, desordens de memória, lesões cerebrais, compreendendo ma composição incluindo uridina, um seu derivado de acua, ou um fosfato de uridina.

Description

"MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PAKA MELHORAR A MEMÓRIA OUA INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO"

A presente invenção é dirigida a métodos ecomposições para tratar e melhorar EMAI, disfunção hipocampal,desordens de memória, e lesão cerebral, compreendendo umacomposição que inclui uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina.

Fundo da Invenção

A uridina é uma nucleosida de pirimidina e éessencial na síntese de ácidos ribonucléicos e glicogenes detecido tais como glicose de UDF e glicose de UTF. Os usos médicosanteriores da uridina compreendem apenas o tratamento de desordensgenéticas relacionadas a deficiências de síntese de pirimidina talcomo aciduria orótica. A colina, um componente dietético de muitosalimentos, é parte de vários fosfolipídios principais que sãocríticos para as estruturas e funções da membrana normal. A colinaé incluída com emulsões de lipídios que distribuem calorias extrase ácidos graxos essenciais a pacientes recebendo nutriçãoparenteral. Sumário da Invenção

A presente invenção é dirigida a métodos ecomposições para tratar e melhorar EMAI, disfunção hipocampal,desordens de memória, e lesões cerebrais, incluindo uma composiçãocompreendendo uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato deuridina.

Em uma forma de incorporação, a presente invençãoprovê o uso de uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato deuridina na fabricação de um medicamento, suplemento nutricional,ou composição para tratar ou reduzir a incidência deEnfraquecimento de Memória Associado com a Idade (EMAI) em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidil-colina e uma liso-fosfatidil-colina. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 1 a 15 mg/kg de colina ou umequivalente molar de um sal de colina ou éster de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de EMAI em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster de.colina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso—fosfatidil.colina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 1 a 15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um salde colina ou éster de colina. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de (a) UMF; (b) iam sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deEMAI em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administradocronicamente. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado oralmente. Em outra formade incorporação, o sal de colina é selecionado de cloreto decolina, bitartrato de colina, ou estearato de colina. Em outraforma de incorporação, o éster de colina é selecionado de umafosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 3 00 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, oéster de colina e o sal de colina juntos contêm um equivalentemolar de 1-15 mg/kg de colina. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de tensão pós-traumática em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 300mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a 15 mg/kg decolina ou um equivalente molar de um sal de colina ou éster decolina. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem detensão pós-traumática em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.

Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de tensão pós-traumática em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.

Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.

Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formavde incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma deincorporação, o éster de colina e o sal de colina juntos contêm umequivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência delima desordem de memória induzida por stress (tensão) em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem dememória induzida por stress (tensão) em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1. a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por stress (tensão) em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o éster de colina e o sal de colinajuntos contêm um equivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, vim seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por depressão em um indivíduo. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem dememória induzida por depressão em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.

Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de iam sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) .uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por depressão em um indivíduo. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o éster de colina e o sal de colinajuntos contêm um equivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem do espectro de autismo.

Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 3 00 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem do espectro de autismo. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem do espectro de autismo.Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o éster de colina e o sal de colinajuntos contêm um equivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umvfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom uma anormalidade genética ou cromossomal. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, o.medicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 300mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a 15 mg/kg decolina ou um seu equivalente molar de um sal de colina ou éster decolina. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem de cérebro associada com umaanormalidade genética ou cromossomal. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom uma anormalidade genética ou cromossomal. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma deincorporação, o éster de colina e o sal de colina juntos contêm umequivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar perda de memóriadependente do hipocampo em um indivíduo, em que a perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente de meningite. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.

Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contémde 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, a.medicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 300mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a 15 mg/kg decolina ou um equivalente molar de um sal de colina ou éster decolina. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar perda de memória dependente do hipocampoem um indivíduo, em que a perda de memória dependente do hipocampoé decorrente de meningite. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administradocronicamente. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado oralmente. Em outra formade incorporação, o sal de colina é selecionado de cloreto decolina, bitartrato de colina, ou estearato de colina. Em outraforma de incorporação, o éster de colina é selecionado de umafosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contém de200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar perda de memóriadependente do hipocampo em um indivíduo, em que a perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente de meningite. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado cronicamente. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administrado oralmente.Em outra forma de incorporação, o sal de colina é selecionado decloreto de colina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.Em outra forma de incorporação, o éster de colina é selecionado deuma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma deincorporação, o éster de colina e o sal de colina juntos contêm ummolar equivalente de 1 -15 colina de mg/kg. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom mal de Lyme. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 3 00 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um seu equivalente molar de um sal de colinaou éster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem de cérebro associada com mal de Lyme.

Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éúadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de:incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 1 a 15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um salde colina ou éster de colina. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom mal de Lyme. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o éster de colina e o sal de colinajuntos contêm um equivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência delesão cerebral em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administradocronicamente. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado oralmente. Em outra formade incorporação, o sal de colina é selecionado de cloreto decolina, bitartrato de colina, ou estearato de colina. Em outraforma de incorporação, o éster de colina é selecionado de umafosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição contém de200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 3.00mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a 15 mg/kg decolina ou um equivalente molar de um sal de colina ou éster decolina. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de lesão cerebralem um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 1 a 15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um salde colina ou éster de colina. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê o uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência delesão cerebral em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento, ou composição é administradocronicamente. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado oralmente. Em outra formade incorporação, o sal de colina é selecionado de cloreto decolina, bitartrato de colina, ou estearato de colina. Em outraforma de incorporação, o éster de colina é selecionado de umafosfatidilcolina e uma liso-fosfatidil colina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, oéster de colina e o sal de colina juntos contêm um equivalentemolar de 1-15 mg/kg de colina. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar uma disfunção hipocampalem um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 300 mg a 1,2 g de UMF. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição contém de 1 a15 mg/kg de colina ou um equivalente molar de um sal de colina ouéster de colina. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar uma disfunção hipocampal em um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento, oucomposição é administrado cronicamente. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplemento,ou composição contém de 200 mg a 1 g de uridina. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 1 a 15 mg/kg de colina ou um seu equivalente molar de umsal de colina ou éster de colina. Cada possibilidade representauma forma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) UMF; (b) um sal de colina; e (c) uméster de colina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar uma disfunção hipocampalem um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento, ou composição é administrado cronicamente. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento, ou composição éadministrado oralmente. Em outra forma de incorporação, o sal decolina é selecionado de cloreto de colina, bitartrato de colina,ou estearato de colina. Em outra forma de incorporação, o éster decolina é selecionado de uma fosfatidilcolina e uma liso-fosfatidilcolina. Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição contém de 3 00 mg a 1,2 g de UMF. Emoutra forma de incorporação, o éster de colina e o sal de colinajuntos contêm um equivalente molar de 1-15 mg/kg de colina. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 ilustra a coincidência de picos decitidina e tirosina (6,59) quando testadas por um método de CLAPpadrão.

A figura 2 ilustra picos distintos de citidina(3,25) e picos de tirosina (2,92) quando testadas por um método deCLAP modificado que utiliza tamponante de elução com baixometanol.

Figura 3. A administração oral de UMF eleva osníveis de uridina no sangue em humanos. É descrita a relação deuridina (configurada como um valor de 100%) para citidina emplasma depois da administração oral de 250 miligramas por kg depeso do corpo (mg/kg) de uridina.

Figura 4. A administração oral de uridina elevaos níveis de uridina no sangue em roedores. São descritos osníveis de uridina em plasma 60 minutos após administração simuladaou administração de citidina ou uridina. **: ρ < 0,01 versuscontrole de alimentação simulada; ##: ρ < 0,01 versus citidina.

Figura 5. A administração oral de uridina elevaos níveis de uridina no cérebro. São descritos os níveis deuridina no cérebro 60 minutos após administração simulada ouadministração de citidina ou uridina. **: ρ < 0,01 versus controlede alimentação simulada; ##: ρ < 0,01 versus citidina.

Figura 6. A administração oral de UMF eleva osníveis de uridina no cérebro. São descritos os níveis de uridinano cérebro em vários pontos de tempo após administração ouadministração de água ou UMF.

Figura 7. A uridina é convertida em citidina nocérebro. É descrita a relação de uridina (100%) para citidina emplasma (A) e no cérebro (B) depois da administração oral de 250miligramas por kg de peso de corpo (mg/kg) de uridina.

Figura 8. A administração oral de UMF eleva osníveis de TFC-colina no cérebro. São descritos os níveis de TFC-colina no cérebro em vários pontos de tempo após administração ouadministração de água ou UMF.

Figura 9. A uridina aumenta os níveisintracelulares de TFC-colina em uma linhagem de células neurais.

As células foram incubadas por 6 h com as concentrações indicadasde uridina. São descritas as médias + E.P.M. de seis pratos,expressos como picomole (pmol) de proteína de TFC-colina/mg. Aexperiência foi repetida 3 vezes. *: ρ < 0,05.

Figura 10. A suplementação dietética de UMFaumenta significativamente a liberação de dopamina (DA) evocadapor potássio em dialisato estriatal. (A) Efeito das suplementaçõesdietéticas de UMF na liberação de DA estriatal evocada por K+. Osdados foram calculados a partir de seis a nove medições em cadaponto (médias ± erro padrão de medição [E.P.M.]). 0 valor de 100%representou a média das quatro medições antes que a excitação depotássio fosse configurada em 100%. (B) Os dados foram agrupadosde acordo com os grupos de tratamento de UMF. "*" denota ρ < 0,05comparado aos controles correspondentes.

Figura 11. Concentração basal alimentada deacetilcolina com o tratamento de UMF. São descritas as médias ±E.P.M.. "*" denota valor de ρ > 0,05.

Figura 12. Efeito da suplementação dietética deUMF em níveis de proteína de neurofilamento em estriatocontralateral. (A): NF-70. (B): NF-M *: ρ < 0,05, **: ρ < 0,01comparado aos controles correspondentes.

Figura 13. O tratamento de uridina aumenta oaparecimento de neurite. A. Células PC 12 tratadas durante 4 diascom NGF (50 ng/ml) na presença ou ausência de uridina (50 μΜ). Β.Número de neurites por célula depois de 2 ou 4 dias de tratamento.C. Número de neurites por célula depois de 2 ou 4 dias com NGFmais diferentes concentrações de uridina (50, 100 e 200 μΜ). D.Quantificação do número de pontos ramificados para cada célula. E.Níveis das proteínas estruturais NF-70 e NF-M, conformedeterminado usando tingimento Western. N = NGF, U = Uridina. Osvalores representam as médias + E.P.M.. **: p<0,01, ***: p<0,001versus tratamento com NGF.Figura 14. O tratamento de uridina aumenta osníveis intracelulares de UTF e TFC em células tratadas com NGF. 0tratamento de uridina (50 μΜ) aumentou significativamente osníveis intracelulares de UTF (A) e os níveis intracelulares de TFC(B) . N = NGF, U = Uridina, C = Citidina. Os valores representam asmédias + E.P.M.. *: ρ < 0,05 versus tratamento com NGF.

Figura 15. O tratamento de UTF aumenta oaparecimento de neurite. O tratamento de células PC 12 durante 4dias com NGF e UTF alimentou significativamente o número deneurites produzidas por célula, comparado ao tratamento com NGFsozinho. Os valores representam as médias + E.P.M.. **p < 0,01.

Figura 16. Células diferenciadas de NGF expressamreceptores P2Y sensíveis a pirimidina. A. Níveis de expressão dereceptores P2Y2, P2Y4 e P2Y6 depois da incubação de células comNGF para comprimentos variados de tempo. B. 4 dias depois dotratamento com NGF, as células foram fixadas e as proteínas de NF-70 (vermelho) e de receptor P2Y (verde) foram visualizadas usandoimunofluorescência. Painel esquerdo: P2Y2. Painel do meio: P2Y4.Painel direito: P2Y6. Os valores representam as médias + E.P.M..*** ρ < 0,001.

Figura 17. Os antagonistas de receptor P2Y inibemõ efeito da uridina no aparecimento de neurite. As células foramtratadas durante 4 dias com NGF, com ou sem uridina (100 μΜ) e osPPADS antagonistas de receptor P2Y, suramina, ou RB-2. Os valoresrepresentam as médias + E.P.M.. *** ρ < 0,001 versus tratamentocom NGF; # ρ < 0,05, ### ρ < 0,001 versus NGF mais tratamento com·uridina.

Figura 18. A queda de fosfatidil-inositol (FI) éestimulada por UTF e uridina. As células foram metabolicamenterotuladas com [3H]inositol de um dia para o outro, estimuladas comUTF, uridina, ou UTF mais PPADS na presença de lí tio nasconcentrações indicadas, e os fosfatos de inositol rádio-rotuladosderivados da quebra de FI foram medidos por contagem decintilação. Os valores representam as médias + E.P.M.. * ρ < 0,05,** ρ < 0,01 versus controle; # ρ < 0,05 versus tratamento com 100μΜ de UTF.Figura 19. A UMF oral melhora a aprendizagem e amemória espacial em ratos. Ratos com 18 meses de idade emambientes restritos consumiram uma dieta de controle ou uma dietade UMF durante 6 semanas, e então foram testados, usando umLabirinto de Água Morris, 4 experimentos/dia durante 4 dias. Amédia de tempo para localizar a plataforma é dada em segundos.

Figura 20. A UMF oral melhora a aprendizagem e amemória espacial em roedores. A aprendizagem e a memória espacialde roedores alimentados com uma dieta de controle ou dietascontendo a quantidade indicada de UMF foram testadas em umlabirinto de braço radial. Os resultados são descritos como aquantidade de tempo restante antes do prazo final de 3 minutos.

Figura 21. A UMF oral melhora a memória defuncionamento e a memória de referência. A memória de roedoresalimentados com um controle ou com uma dieta de 0,1% de UMFdurante quatro semanas foi testada usando uma modificação do testedescrito na Figura 20, que mediu ambos os erros de memória defuncionamento (A) e os erros de memória de referência (B) . Oslosângulos representam os pontos de dados dos roedores decontrole; os triângulos representam os pontos de dados de roedoresalimentados com uma dieta de 0,1% de UMF.

Figura 22. Os efeitos do ambiente e de uma dietasuplementada de UMF na memória para uma tarefa dependente dohipocampo em um labirinto de água com plataforma escondida. RatosEP sem tratamento (EP-CONT), comparados a ratos EQ (EQ-CONT e EQ-UMF) ou ratos EP tratados com uma dieta alta em UMF (EP-UMF) ,c\xmpriram a tarefa do labirinto de água com plataforma escondida auma taxa mais lenta (painel esquerdo) e, durante o teste de prova,gastaram menos tempo no quadrante que originalmente continha aplataforma (painel direito). As barras de erro representam oΕ.P.M..

Figura 23. Efeitos do ambiente e de uma dietasuplementada de UMF na memória para uma tarefa em labirinto deágua com plataforma visível dependente de estriato. Todos os ratoscumpriram a tarefa do labirinto de água com plataforma visível ataxas iguais.Figura 24. Painel do tôpo: Média de latência defuga ± E.P.M. para 4 d do cumprimento de uma tarefa de labirintode água com plataforma escondida. Aos ratos EQ e EP foi dadoacesso a uma dieta de controle ou a uma dieta suplementada comcolina (500 mg/kg/d) por 3 mo, η = 8 para todos os grupos. (B).Porcentagem do tempo total de nado gasto pelos ratos no quadrantealvo durante o teste de prova de 60 segundos.

Figura 25. Ratos EP sem tratamento adquirem ainformação espacial durante as sessões de treinamento de espaço;porém, as latências de fuga iniciais são notoriamenteprejudicadas. São descritas as médias de latências de fuga ±E.P.M. de 3 d; os dias 2 e 4 exibiram padrões muito similares.

Figura 26. Média de latências de fuga ± E.P.M. de3 d de cumprimento da tarefa de labirinto de água com plataformavisível.

Figura 27. Os ratos EP tratados com a dieta dealta colina manifestaram habilidades de memória superiores. Tôpo:Média de latências de fuga ± E.P.M. de 3 d de cumprimento datarefa de labirinto de água com plataforma escondida. Em baixo:Porcentagem do tempo total de nado em quadrante alvo depois das 8experiências de treinamento iniciais.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção é dirigida a métodos ecomposições para tratar e melhorar EMAI, disfunção hipocampal,desordens de memória, e lesões cerebrais, incluindo uma composiçãocompreendendo uridina, um seu derivado de acila, ou iam fosfato deuridina.

Em uma forma de incorporação, a presente invençãoprovê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfatode uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência de

Enfraquecimento de Memória Associado com a Idade (EMAI) em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de EMAI em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada , possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de tensão pós-traumática em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou.composição é administrado durante pelo menos 3 meses. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem detensão pós-traumática em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por stress (tensão) em umindivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem dememória induzida por tensão (stress) em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição é administrado durante pelo menos 3 meses. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por depressão em um indivíduo. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição é administrado durante pelo menos 3meses. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, vim seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de uma desordem dememória induzida por depressão em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, o indivíduo é um indivíduo não-criança. Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idadeacima de 2 anos. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem do espectro de autismo. Em outra formade incorporação, o indivíduo é um indivíduo não-criança. Em outraforma de incorporação, o indivíduo tem idade acima de 2 anos. Emoutra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição é administrado durante pelo menos 3meses. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom iim anormalidade genética ou cromossomal. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em vimindivíduo com uma desordem de cérebro associada com umanormalidade genética ou cromossomal. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.A anormalidade de cromossomai dos métodos ecomposições da presente invenção é, em outra forma deincorporação, uma síndrome de Down. Em outra forma deincorporação, a anormalidade cromossomal é uma trissomia 18. Emoutra forma de incorporação, a anormalidade cromossomal é umatrissomia 13. Em outra forma de incorporação, a anormalidadecromossomal é síndrome de Turner. Em outra forma de incorporação,a anormalidade cromossomal é uma anormalidade estrutural. Em outraforma de incorporação, a anormalidade cromossomal é apagamentos.Em outra forma de incorporação, a anormalidade cromossomal é Cridu Chat. Em outra forma de incorporação, a anormalidadecromossomal é uma duplicação. Em outra forma de incorporação, aanormalidade cromossomal é síndrome de Pallister Killian. Em outraforma de incorporação, a anormalidade cromossomal é umatranslocação. Em outra forma de incorporação, a anormalidadecromossomal é Síndrome de Down de Translocação. Em outra forma deincorporação, a anormalidade cromossomal é um cromossomo de anel.Em outra forma de incorporação, a anormalidade cromossomal é umainversão. Em outra forma de incorporação, a anormalidadecromossomal é Síndrome de Down de Mosaico. Em outra forma deincorporação, a anormalidade cromossomal é Mosaicismo. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a anormalidadecromossomal é qualquer outra anormalidade cromossomal conhecida noestado da arte. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar perda de memóriadependente do hipocampo em um indivíduo, em que a perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente de meningite. Em outra formade incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição é administrado durante pelo menos 3 meses. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar perda de memória dependente do hipocampoem um indivíduo, em que a perda de memória dependente do hipocampoé decorrente de meningite. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição é administradodurante pelo menos 3 meses. Em outra forma de incorporação, aperda de memória dependente do hipocampo ocorre depois demeningite. Em outra forma de incorporação, a perda de memóriadependente do hipocampo é concomitante com a meningite. Em outraforma de incorporação, a etapa de administração ocorre depois demeningite. Em outra forma de incorporação, a etapa deadministração é concomitante com a meningite. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a meningite émeningite asséptica. Em outra forma de incorporação, a meningite édecorrente de um agente infeccioso. Em outra forma deincorporação, a meningite é uma meningite bacteriana. Em outraforma de incorporação, a meningite está associada com pleocitoseneutrofilica. Em outra forma de incorporação, a meningite émeningite de pneumonia de Estreptococo. Em outra forma deincorporação, a meningite é meningite meningococal. Em outra formade incorporação, a meningite é meningite de Haemophilusinfluenzae. Em outra forma de incorporação, a meningite émeningite fungai. Em outra forma de incorporação, a meningite émeningite parasitária. Em outra forma de incorporação, a meningiteé meningite criptococal. Em outra forma de incorporação, ameningite é meningite de Histoplasma. Em outra forma deincorporação, a meningite é meningo-encefalite amébica. Em outraforma de incorporação, a meningite é qualquer outro tipo demeningite conhecida no estado da arte. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo com uma desordem de cérebro associadacom mal de Lyme. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem de cérebro associada com mal de Lyme.Em outra forma de incorporação, o medicamento, suplementonutricional, ou composição é administrado durante pelo menos 3meses. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, iam seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência delesão cerebral em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição é administradodurante pelo menos 3 meses. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de lesão cerebralem um indivíduo. Em outra forma de incorporação, o medicamento,suplemento nutricional, ou composição é administrado durante pelomenos 3 meses. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.Em outra forma de incorporação, uma lesãocerebral tratada por vim método ou composição da presente invençãoé decorrente de quimioterapia. Em outra forma de incorporação, alesão cerebral é decorrente de uma droga recreativa, por exemplo"êxtase" (ecstasy). Em outra forma de incorporação, a lesãocerebral é decorrente de hipoxia. Em outra forma de incorporação,a lesão cerebral é decorrente de uma toxina (por exemplomercúrio). Em outra forma de incorporação, a lesão cerebral édecorrente de uma lesão vascular. Em outra forma de incorporação,a lesão cerebral é decorrente de esclerose múltipla. Em outraforma de incorporação, a lesão cerebral é decorrente deencefalopatia relacionada ao álcool. Em outra forma deincorporação, a lesão cerebral é decorrente de desordens denutrição. Em outra forma de incorporação, a deficiência permanecee é tratada mesmo depois que foi corrigida. Em outra forma deincorporação, a lesão cerebral é decorrente de neuro-cirurgia parauma doença neoplástica. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou melhorar perda dememória dependente do hipocampo em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou melhorar perda de memória dependente dohipocampo em um indivíduo. Em outra forma de incorporação, omedicamento, suplemento nutricional, ou composição é administradodurante pelo menos 3 meses. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.Em outra forma de incorporação, a perda dememória dependente do hipocampo tratada por um método oucomposição da presente invenção é decorrente de síndrome pré-menstrual. Em outra forma de incorporação, a perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente de desordem disfórica de faseluteal final. Em outra forma de incorporação, a perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente de alcoolismo. Em outra formade incorporação, a perda de memória dependente do hipocampo édecorrente de encefalopatia alcoólica. Em outra forma deincorporação, a perda de memória dependente do hipocampo édecorrente de menopausa. Em outra forma de incorporação, a perdade memória dependente do hipocampo é decorrente do fumo. Em outraforma de incorporação, a perda de memória dependente do hipocampoé decorrente da retirada de nicotina. Em outra forma deincorporação, a perda de memória dependente do hipocampo é-decorrente de privação de sono. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou melhorar uma desordem ou„doença que reduz o tamanho do hipocampo em um indivíduo. Em outraforma de incorporação, o medicamento, suplemento nutricional, oucomposição é administrado durante pelo menos 3 meses. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou melhorar uma desordem ou doença quereduz o tamanho do hipocampo em um indivíduo. Em outra forma deincorporação, o medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãoé administrado durante pelo menos 3 meses. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou inibir o declínio dememória cognitiva ou de inteligência em um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou aumentar a memóriacognitiva ou inteligência de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou inibir o declínio de memória cognitivaou de inteligência em um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou aumentar a memória cognitiva ouinteligência de um indivíduo.

Como provido aqui (Exemplo 13), a suplementaçãodietético crônica com UMF previne os prejuízos causados porcondições ambientais empobrecidas na memória espacial e/oucognitiva e na inteligência e melhora a memória espacial e/oucognitiva e a inteligência em indivíduos saudáveis. Os dados noExemplo 15 mostram adicionalmente que a administração de colinamelhora o processamento da memória dependente do hipocampo emratos EP. Assim, a administração de composições compreendendouridina e colina exibe eficácia aumentada em prevenir os prejuízoscausados por condições ambientais empobrecidas na memória espaciale/ou cognitiva e na inteligência e melhora a memória espacial e/oucognitiva e a inteligência em indivíduos saudáveis.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou inibir o declínio damemória dependente do hipocampo de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou inibir declínio da memória dependentedo hipocampo de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou aumentar a memóriadependente do hipocampo de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou aumentar a memória dependente dohipocampo em um indivíduo.

Conforme provido aqui (Exemplo 13), asuplementação dietética crônica com UMF previne os prejuízos da.memória dependente do hipocampo causados por condições ambientaisempobrecidas e melhora a memória dependente do hipocampo emindivíduos saudáveis. Os dados no Exemplo 15 mostramadicionalmente que a administração de colina melhora oprocessamento da memória dependente do hipocampo em ratos EP.

Assim, a administração de composições compreendendo uridina ecolina exibem eficácia aumentada para prevenir os prejuízos damemória dependente do hipocampo causados por condições ambientaisempobrecidas e melhora a memória dependente do hipocampo emindivíduos saudáveis.

0 declínio na memória cognitiva, memóriadependente do hipocampo, ou inteligência, que é tratado,melhorado, ou inibido por um método da presente invenção é, em umaforma de incorporação, devido a idade. "Devido a idade" se refere,em outra forma de incorporação, a um declínio observado em umindivíduo acima da idade de 55 anos. Em outra forma deincorporação, o indivíduo tem idade superior a 57 anos. Em outraforma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a 59 anos.Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a60 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idadesuperior a 62 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduotem idade superior a 64 anos. Em outra forma de incorporação, oindivíduo tem idade superior a 65 anos. Em outra forma deincorporação, o indivíduo tem idade superior a 67 anos. Em outraforma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a 69 anos.Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a70 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idadesuperior a 72 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduotem idade superior a 74 anos. Em outra forma de incorporação, oindivíduo tem idade superior a 75 anos. Em outra forma deincorporação, o indivíduo tem idade superior a 76 anos. Em outraforma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a 78 anos.Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idade superior a80 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduo tem idadesuperior a 82 anos. Em outra forma de incorporação, o indivíduotem idade superior a 84 anos. Cada possibilidade representa outraforma de incorporação da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o declíniotratado é devido a uma doença relacionada à idade ou declíniocognitivo relacionado à idade. Em outra forma de incorporação, adoença relacionada à idade é mal de Alzheimer. Em outra forma deincorporação, a doença relacionada à idade é prejuízo cognitivomoderado. Em outra forma de incorporação, a doença relacionada àidade é qualquer outra doença relacionada à idade ou declíniocognitivo relacionado à idade que é conhecida no estado da arte.Cada possibilidade representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

O indivíduo dos métodos da presente invenção é,em uma forma de incorporação, um humano. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma fêmea. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um macho. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma fêmea grávida. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma fêmea em lactância. Em outra formade incorporação, o indivíduo é um bebê. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma criança. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma criança jovem. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um adulto. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um adulto envelhecendo. Em outra formade incorporação, "envelhecendo" se refere a quaisquer das formasde incorporação acima enumeradas. Cada possibilidade representalima forma de incorporação separada da presente invenção.

"Bebê" se refere, em outra forma de incorporação,a um indivíduo abaixo da idade de 1 ano. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de18 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 6 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de7 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 8 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de9 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 10 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de11 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 13 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de14 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 16 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de20 meses. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 2 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo que ainda não foidesmamado. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo que foi desmamado, mas está dentro de uma das faixas deidade acima. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

"Criança" se refere, em outra forma deincorporação, a um indivíduo abaixo da idade de 18 anos. Em outraforma de incorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo daidade de 17 anos. Em outra forma de incorporação, o termo serefere a um indivíduo abaixo da idade de 16 anos. Em outra formade incorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idadede 15 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 14 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de13 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 12 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de11 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 10 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de9 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 8 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de7 anos.

"Criança jovem" se refere, em outra forma deincorporação, a um indivíduo abaixo da idade de 7 anos. Em outraforma de incorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo daidade de 6 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se referea um indivíduo abaixo da idade de 5 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de4 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 3 1/2 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo abaixo da idade de3 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a umindivíduo abaixo da idade de 2 1/2 anos. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

"Adulto" se refere, em outras formas deincorporação, a um indivíduo superior às idades listadas acimacomo um limite superior para uma criança. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a um indivíduo superior às idadeslistadas acima como um limite superior para uma criança jovem.Cada possibilidade representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o indivíduo é umindivíduo não-criança. Em outra forma de incorporação, o indivíduotem idade superior a 6 meses. Em outra forma de incorporação, aidade é de mais de 3 meses. Em outra forma de incorporação, aidade é de mais de 4 meses. Em outra forma de incorporação, aidade é de mais de 5 meses. Em outra forma de incorporação, aidade do indivíduo é de mais de 7 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 9 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 10 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 11 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 12 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 14 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 16 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 18 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 20 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 22 meses. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 2 anos. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 3 anos. Em outra forma deincorporação, a idade é de mais de 4 anos. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, o declíniotratado é devido a inatividade. Em outra forma de incorporação, ainatividade é inatividade física. Em outra forma de incorporação,a inatividade é inatividade mental. Em outra forma deincorporação, a inatividade é inatividade social. Em outra formade incorporação, a inatividade é qualquer outro tipo deinatividade. Cada possibilidade representa outra forma deincorporação da presente invenção.

Os métodos para determinar a causa do declínio namemória cognitiva, memória dependente do hipocampo, e inteligênciasão bem conhecidos no estado da arte, e são descritos, porexemplo, em Robertson R.G. et al. (Geriatric failure to thrive,Am. Fam. Physician, Julho de 2004 15; 70 (2) : 343-50) e van de Portet al. (Susceptibility to deterioration of mobility Iong termaf ter stroke: a prospective cohort study. Stroke. Jan. 2006;37(1):167-71). Cada método representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.Em outra forma de incorporação, "melhorar" ou"melhora" da memória cognitiva ou dependente do hipocampo serefere a aumentar a capacidade de memória do indivíduo. Em outraforma de incorporação, os termos se referem a um nível aumentadoou melhorado da linha-base da memória do indivíduo. Em outra formade incorporação, as condições se referem a um nível aumentado oumelhorado da memória.

Em outra forma de incorporação, "melhorar" amemória cognitiva, a memória dependente do hipocampo, e ainteligência, se refere a efetuar uma melhora de 10%. Em outraforma de incorporação, o termo se refere a efetuar uma melhora de20%. Em outra forma de incorporação, o termo se refere a efetuaruma melhora de 30%. Em outra forma de incorporação, o termo serefere a efetuar uma melhora de 40%. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a efetuar uma melhora de 50%. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere a efetuar umamelhora de 60%. Em outra forma de incorporação, o termo se referea efetuar uma melhora de 70%. Em outra forma de incorporação, otermo se refere a efetuar uma melhora de 80%. Em outra forma deincorporação, o termo se refere a efetuar uma melhora de 90%. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere a efetuar umamelhora de 100%. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a melhora de umamemória cognitiva ou inteligência é avaliada em relação à memóriacognitiva ou inteligência antes do início do tratamento. Em outraforma de incorporação, a melhora de uma memória cognitiva ouinteligência é avaliada em relação a um indivíduo sem tratamento.Em outra forma de incorporação, a melhora de uma memória cognitivaou inteligência é avaliada de acordo com um critério padronizadotal como, por exemplo, um teste ou similar. Cada tipo de melhorada atividade cognitiva representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar uma disfunção hipocampalem um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar uma disfunção hipocampal em um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a disfunçãohipocampal ou declínio de memória tratado resulta de uma desordemneurológica. Em uma forma de incorporação, a desordem neurológicaé uma desordem de memória. A desordem de memória inclui, em umaforma de incorporação, um declínio de memória. Em outra forma deincorporação, o declínio de memória está associado com oenvelhecimento do cérebro. Em outra forma de incorporação, adesordem de memória é selecionada do grupo que consiste em mal dePick, mal de Lewy Body, e uma demência. Em uma forma deincorporação, a demência está associada com o mal de Huntington.Em outra forma de incorporação, a demência está associada comdemência de SIDA {AIDS). Cada possibilidade representa uma formade incorporação separada da presente invenção.

Em uma forma de incorporação, a desordemneurológica está associada com um caminho dopaminérgico. Em outraforma de incorporação, a desordem neurológica não está associadacom iam caminho dopaminérgico. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma disfunção cognitiva. Em uma forma deincorporação, a disfunção cognitiva é dislexia. Em uma forma deincorporação, a disfunção cognitiva compreende falta de atenção.Em uma forma de incorporação, a disfunção cognitiva compreendefalta de vivacidade. Em uma forma de incorporação, a disfunçãocognitiva compreende falta de concentração. Em uma forma deincorporação, a disfunção cognitiva compreende falta de foco. Emoutras formas de incorporação, a disfunção cognitiva estáassociada com derrame ou uma demência multi-infarto. Em uma formade incorporação, a disfunção cognitiva compreende prejuízocognitivo mínimo. Em uma forma de incorporação, a disfunçãocognitiva compreende prejuízo de memória relacionado à idade. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma desordem emocional. Em uma forma deincorporação, a desordem emocional compreende mania. Em outraforma de incorporação, a desordem emocional compreende depressão.

Em outra forma de incorporação, a desordem emocional compreendetensão (stress). Em outra forma de incorporação, a desordememocional compreende pânico. Em outra forma de incorporação, adesordem emocional compreende ansiedade. Em outra forma deincorporação, a desordem emocional compreende distimia. Em outraforma de incorporação, a desordem emocional compreende psicose. Emoutra forma de incorporação, a desordem emocional compreende umadesordem efetiva sazonal. Em outra forma de incorporação, a.desordem emocional compreende uma desordem bipolar.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma depressão. Em uma forma de incorporação, adepressão é uma depressão endógena. Em outra forma deincorporação, a depressão é uma desordem depressiva principal. Emoutra forma de incorporação, a depressão é depressão comansiedade. Em outra forma de incorporação, a depressão é depressãobipolar. Cada tipo de depressão representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é selecionada do grupo que consiste em ataxia e ataxiade Friedreich. Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica da presente invenção exclui epilepsia, ataquesapopléticos, convulsões, e similares.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma desordem de movimento. A desordem de movimentoinclui, em uma forma de incorporação, um disquinesia tardiva. Emoutra forma de incorporação, a desordem de movimento inclui umadistonia. Em outra forma de incorporação, a desordem de movimentoinclui a síndrome de Tourette. Em outra forma de incorporação, adesordem de movimento é qualquer outra desordem de movimentoconhecida no estado da arte.Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma doença cérebro-vascular. A doença cérebro-vascular resulta, em uma forma de incorporação, de hipoxia. Emoutra forma de incorporação, a doença cérebro-vascular é resultadode qualquer outra causa capaz de causar uma doença cérebro-vascular. Em outra forma de incorporação, a doença cérebro-vascular é trombose cerebral. Em outra forma de incorporação, adoença cérebro-vascular é isquemia.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é um síndrome de comportamento. Em outra forma deincorporação, a desordem neurológica é uma síndrome neurológica.Em lima forma de incorporação, a síndrome de comportamento ousíndrome neurológica ocorre depois de trauma de cérebro. Em outraforma de incorporação, a síndrome de comportamento ou síndromeneurológica ocorre depois de dano da corda espinhal. Em outra,forma de incorporação, a síndrome de comportamento ou síndromeneurológica ocorre depois de anoxia.

Em outra forma de incorporação, a desordemneurológica é uma desordem do sistema nervoso periférico. Em umaforma de incorporação, a desordem do sistema nervoso periférico éuma desordem neuromuscular. Em outra forma de incorporação, a.desordem do sistema nervoso periférico é qualquer outra desordemdo sistema nervoso periférico conhecida no estado da arte. Emoutra forma de incorporação, a desordem neuromuscular é miasteniagravis. Em outra forma de incorporação, a desordem neuromuscular ésíndrome pós-pólio. Em outra forma de incorporação, a desordemneuromuscular é uma distrofia muscular. Cada tipo de desordemneurológica aqui mencionada representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou aumentar a habilidadede uma célula do cérebro ou célula neural de um indivíduo emliberar uma quantidade efetiva de dopamina em uma sinapse.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou aumentar a habilidadede uma célula do cérebro ou célula neural de um indivíduo emliberar repetidamente uma quantidade efetiva de dopamina em umasinapse.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou aumentar a habilidade de uma célula docérebro ou célula neural de um indivíduo em liberar uma quantidadeefetiva de dopamina em uma sinapse.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar ou aumentar a habilidade de uma célula docérebro ou célula neural de um indivíduo em liberar repetidamenteuma quantidade efetiva de dopamina em uma sinapse.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para aumentar o nível de acetilcolinaem uma sinapse de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para aumentar o nível de um neuro-transmissor em umasinapse de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouiam fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para estimular ou aumentar o aparecimento de neurite deuma célula neural de um indivíduo.Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para estimular ou aumentar a ramificação de neurite deuma célula neural de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para aumentar o nível de uma proteínade neurofilamento-70 (NF-70) ou neurofilamento-M (NF-M) no cérebrode um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento. nutricional, oucomposição para aumentar o nível de proteína de NF-70 ou NF-M nocérebro de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para facilitar ou aumentar a reparaçãodo cérebro.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para facilitar ou alimentar a reparação do cérebro.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para inibir o declínio da capacidade dememória de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para inibir o declínio da capacidade de memória de umindivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma composiçãoincluindo (a) uma uridina, um seu derivado de acila, um fosfato deuridina, uracila, ou um sal relacionado; e (b) colina ou salrelacionado, inibindo assim o declínio da capacidade de memória deum indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a reparação docérebro é facilitada ou aumentada depois de um derrame. Em outraforma de incorporação, a reparação do cérebro é facilitada oualimentada depois de um dano no cérebro. Em outra forma deincorporação, a reparação do cérebro é facilitada ou aumentadadepois de qualquer outro evento, doença ou desordem conhecidos noestado da arte, que necessitem de reparação do cérebro. Cadapossibilidade representa outra forma de incorporação da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a administraçãoque é executada em um método da presente invenção é administradacronicamente. "Cronicamente administrada" se refere, em uma formade incorporação, à administração indefinidamente regular. Em outraforma de incorporação, o termo se refere à administração regulardurante pelo menos um mês. Em outra forma de incorporação, o termose refere à administração regular durante pelo menos 6 semanas. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere à administraçãoregular durante pelo menos dois meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração regular durantepelo menos 3 meses. Em outra forma de incorporação, o termo serefere à administração regular durante pelo menos 4 meses. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere à administraçãoregular durante pelo menos 5 meses. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração regular durantepelo menos 6 meses. Em outra forma de incorporação, o termo serefere à administração regular durante pelo menos 9 meses. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere à administraçãoregular durante pelo menos 1 ano. Em outra forma de incorporação,o termo se refere à administração regular durante pelo menos 1,5anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração regular durante pelo menos 2 anos. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração regular por maisde 2 anos. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração regular até uma visita de retorno ao médico. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere à administraçãoregular até a re-avaliação da doença ou desordem sendo tratada. Emoutra forma de incorporação, o termo se refere à administração deuma composição da presente invenção por meio de um tubo dealimentação. Em outra forma de incorporação, a administração éenteral. Em outra forma de incorporação, o tubo de alimentação éusado para um paciente ou indivíduo letárgico. Em outra forma deincorporação, a composição é usada para restabelecer a funçãocognitiva do paciente ou indivíduo. Cada possibilidade representalima forma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, "intervalosregulares" se refere à administração diária. Em outra forma de.incorporação, o termo se refere à administração semanal. Em outraforma de incorporação, o termo se refere à administração diária.

Em outra forma de incorporação, o termo se refere à administração1-2 vezes por semana. Em outra forma de incorporação, o termo serefere à administração 1-3 vezes por semana. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração 2-3 vezes porsemana. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração 1-4 vezes por semana. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração 1-5 vezes porsemana. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração 2-5 vezes por semana. Em outra forma deincorporação, o termo se refere à administração 3-5 vezes porsemana. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração 1-2 vezes por dia. Em outra forma de incorporação, otermo se refere à administração 1-3 vezes por dia. Em outra formade incorporação, o termo se refere à administração 1-4 vezes pordia. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração 2-3 vezes por dia. Em outra forma de incorporação, otermo se refere à administração 2-4 vezes por dia. Em outra formade incorporação, o termo se refere à administração 3-4 vezes pordia. Em outra forma de incorporação, o termo se refere àadministração 2-5 vezes por dia. Em outra forma de incorporação, otermo se refere à administração 3-5 vezes por dia. Em outra formade incorporação, o termo se refere à administração 4-5 vezes pordia.

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, 20 mg - 1 g de uridina, umfosfato de uridina, ou um seu derivado é administrado por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 10 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 40 mg - 1 g/dia de Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 60 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 10 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 15 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 70 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma de incorporação. a dosagem é de 100 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 2 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 2 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 2 g/dia Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 2 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 2 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 2 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 2 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 3 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 1 - 2 g/dia.

Em outra forma de incorporação, a dosagem é de10-20 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20-30mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20-40mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30-60mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 40-80mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50-100mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50-150mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100-200mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200-300mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300-400mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400-600mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 500-800mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1-1,5 g/dia.

Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1,5-2 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 1-2 g/dia. Em outraforma de incorporação, a dosagem é de 1-3 g/dia. Cadapossibilidade representa outra forma de incorporação da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, um método dapresente invenção utiliza um equivalente molar de até 1 g deuridina por dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 10 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 30 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 40 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 60 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 100 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 150 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 200 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 300 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 400 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 600 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 800 mg - 1 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 10 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 15 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 20 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 30 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 50 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 70 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 100 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 150 mg - 0,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 200 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 100 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 150 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 200 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 300 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 400 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 600 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 800 mg - 1,5 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 100 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 150 mg - 2 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 200 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 300 mg - 2 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 400 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 600 mg - 2 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 800 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 100 mg - 3 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 150 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 200 mg - 3 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 300 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 400 mg - 3 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 600 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 800 mg - 3 g/dia. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 1 - 2 g/dia.

Em outra forma de incorporação, a dosagem de umfosfato de uridina administrado em um método da presente invençãoé de 300 mg - 1,2 g. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 10 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de30 mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 40mg - 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 60 mg- 1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg -1 g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 10 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 15 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 7 0 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 0,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1,5g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 3 00 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 2g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 600 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 3g/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1 - 2 g/dia.

Em outra forma de incorporação, a dosagem de UMFadministrada em um método da presente invenção é de 300 mg - 1,2g. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 10 mg - 1 g/dia.

Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30 mg - 1 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 40 mg - 1 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 60 mg - 1 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 100 mg - 1 g/dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 150 mg - 1 g/dia. Emoutra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação. outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação, outra forma de incorporação,

a dosagem é de 200 mg - 1 g/dia. Ema dosagem é de 300 mg - 1 g/dia. Ema dosagem é de 400 mg - 1 g/dia. Ema dosagem é de 600 mg - 1 g/dia. Ema dosagem é de 800 mg - 1 g/dia. Ema dosagem é de 10 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 15 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 20 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 30 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 50 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 70 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 100 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 150 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 200 mg - 0,5 g/dia. Ema dosagem é de 100 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 150 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 200 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 300 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 400 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 600 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 800 mg - 1,5 g/dia. Ema dosagem é de 100 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 150 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 200 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 300 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 400 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 600 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 800 mg - 2 g/dia. Ema dosagem é de 100 mg - 3 g/dia. Ema dosagem é de 150 mg - 3 g/dia. Ema dosagem . é de 200 mg- -3 g /dia. Ema dosagem é de 300 mg - 3 g/dia. Ema dosagem é de 400 mg - 3 g/dia. Ema dosagem é de 600 mg - 3 g/dia. Ema dosagem é de 800 mg - 3 g/dia. Em

dosagem é de 1 - 2 g/dia.Em outra forma de incorporação, são administradosaté 15 mg/kg de uridina. Em outra forma de incorporação, são

administrados até 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados até 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados até 5 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados até 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 10 mg/kg . Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 15 mg/kg . Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 2 0 mg/kg Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 25 mg/kg Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 3 0 mg/kg Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 4 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 5 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 10 - - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 1 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 1,5 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 2 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 3 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 4 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 5 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 10 - 40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, a uridina éadministrada é administrada até um equivalente molar de 15 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, são administrados até 10 mg/kg. Em

outra forma de incorporação, são administrados até 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãc ι administrados até 5 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados até 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação. são administrados 4 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 2 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 3 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 4 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 5 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 10 - 25 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 1 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 2 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 3 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 4 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 5 - 3 0. mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 10 - 30 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 1 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 2 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 3 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 4 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 5 - 40 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, são administrados 10 - 40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, são administradosaté 15 mg/kg de um fosfato de uridina. Em outra forma deincorporação, são administrados até 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados até 20 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados até 5 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados até 25 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 5 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 1 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 1,5 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 2 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 3 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 4 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 5 - 10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 1 - 15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 1,5 - 15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 2 - 15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 3 - 15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, são administrados 4 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 1,5 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 2 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 3 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 4 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 5 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são administrados 10 - 40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, são administradosaté 15 mg/kg de UMF. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados até 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados até 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados até 5 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados até 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 5-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 1-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3 - 10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 4-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 5-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 4-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 5-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 4 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 5 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 10 - 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 4-25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 5-25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 10 - 25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1 - 3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3 - 3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 4 - 3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 5 - 3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 10 - 30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 1,5 - 40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 2-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, são

administrados 3-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 4-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 5-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, sãoadministrados 10 - 40 mg/kg. Cada dosagem e faixa de dosagemrepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, uma dasquantidades acima é administrada duas vezes por dia. Em outraforma de incorporação, uma das quantidades acima é administradatrês vezes por dia. Em outra forma de incorporação, uma dasquantidades acima é administrada uma vez por semana. Em outraforma de incorporação, uma das quantidades acima é administradaduas vezes por semana. Em outra forma de incorporação, uma dasquantidades acima é administrada três vezes por semana. Em outraforma de incorporação, uma das quantidades acima é administrada deacordo com qualquer outro regime de dosagem conhecido no estado da,arte. Cada possibilidade representa outra forma de incorporação dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, 20 mg de uridina, um fosfato deuridina, ou um seu derivado, é administrado por dose. Em outraforma de incorporação, a.dosagem é de 10 mg/dose. Em outra forma.de incorporação, a dosagem é de 3 C ι mg/dose . Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 40 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 60 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 80 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 100 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 150 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 200 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 300 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 400 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 600 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 800 mg/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 1 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 1,5 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 2 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 3 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 5 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de mais de 5 g/dose.

Em outra forma de incorporação, a dosagem é de10-20 mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20-30 mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 20-40mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 30-60mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 40-80mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50-100mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 50-150mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 100-200mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 200-300mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 300-400mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400-600mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 500-800mg/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 400 mg - 1g/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 800 mg - 1g/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1-1,5g/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1,5-2g/dose. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1-2 g/dose.

Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 1-3 g/dose. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de 1,5-3 g/dose. Em outraforma de incorporação, a dosagem é de 2-3 g/dose. Em outra formade incorporação, a dosagem é de 1-4 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 2-4 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 1-5 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 2-5 g/dose. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de 3-5 g/dose. Cada possibilidaderepresenta outra forma de incorporação da presente invenção.

Cada das formas de incorporação de "administraçãocrônica" acima representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Conforme provido aqui, os dados nas figuras 17-19mostram que a uridina melhora vários tipos de memória. Aconsistência do efeito em diferentes espécies e em diferentestipos de avaliações de memória verifica o que é encontrado napresente invenção. Os dados no Exemplo 15 mostram adicionalmenteque a administração de colina melhora o processamento da memóriadependente do hipocampo em ratos EP. Assim, a administração decomposições que incluem uridina e colina exibe eficácia alimentadapara melhorar a memória; isto é mais efetivo, em uma forma deincorporação, do que a administração de uridina, ou colina,sozinha.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para restabelecer a função cognitiva emum indivíduo tendo uma função cognitiva prejudicada.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção prove um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou sal nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para restabelecer a função cognitiva em um indivíduotendo um prejuízo na dita função cognitiva.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de uridina, um seu derivado de acila, ou umfosfato de uridina na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou restabelecer umafunção colinérgica do cérebro de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação, a presenteinvenção provê um uso de (a) uridina, um seu derivado de acila, ouum fosfato de uridina; e (b) colina ou um éster ou salrelacionado, na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para melhorar ou restabelecer umafunção colinérgica do cérebro de um indivíduo.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção aumenta o nível de citidina no indivíduo, mediando assimum dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorando a memória ou afunção cognitiva, estimulando a função neural, a síntese demembrana, a liberação de neurotransmissores, etc.). Em outra formade incorporação, o efeito é mediado aumentando-se o nível detrifosfato de citidina (TFC) no indivíduo. Em outra forma deincorporação, o efeito é mediado aumentando-se o nível de TFC-colina no indivíduo. Em outra forma de incorporação, o efeito émediado alimentando-se o nível de um derivado de citidina, TFC,TFC-colina no indivíduo. Em outra forma de incorporação, o efeitoé mediado aumentando-se o nível de um metabolito de citidina, TFC,TFC-colina no indivíduo. Em outra forma de incorporação, o efeitoé mediado sem aumentar o nível de citidina, TFC, TFC-colina, umseu derivado ou metabolito. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Conforme aqui descrito, as figuras 7-9 mostramque a uridina administrada oralmente age para elevar rapidamente eefetivamente os níveis de citidina no cérebro. Em combinação comas figuras 3-6, que mostram que a uridina é efetivamente erapidamente absorvida na circulação sangüínea, em várias espécies,incluindo humanos, o que foi encontrado demonstra que aadministração de uridina aumenta os níveis de citidina, TFC, eTFC-colina. Os dados no Exemplo 15 mostram adicionalmente que aadministração de colina melhora o processamento da memóriadependente do hipocampo em ratos EP.

Em uma forma de incorporação, o nível de citidinaé um nível sistêmico. Em outra forma de incorporação, o nível decitidina é um nível do cérebro. Em outra forma de incorporação, onível de citidina é um nível do sistema nervoso. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, o aumento decitidina, TFC, ou TFC-colina ou um seu derivado ou metabolitopermite que a célula aumente os níveis de um fosfolipídio,mediando assim um dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorandoa memória ou a função cognitiva, estimulando a função neural, asíntese de membrana, a liberação de neurotransmissores, etc.). Emuma forma de incorporação, o fosfolipídio é fosfatidilcolina (FC).

Em outra forma de incorporação, o fosfolipídio é fosfatidil-etanolamina (FE). Em outra forma de incorporação, o fosfolipídio éfosfatidil serina (FS). Em outra forma de incorporação, ofosfolipídio é um derivado ou metabolito de FC, FE, ou FS. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção melhora uma função neurológica em um indivíduo, mediandoassim um dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorando amemória ou a função cognitiva, estimulando a função neural, asíntese de membrana, a liberação de neurotransmissores, etc.).

Em outra forma de incorporação, a funçãoneurológica que é melhorada por um método da presente invenção éuma transmissão sináptica. Em uma forma de incorporação, atransmissão sináptica é adjacente a um neurônio motor. Em outraforma de incorporação, a transmissão sináptica é adjacente a uminterneurônio. Em uma forma de incorporação, a transmissãosináptica é adjacente a um neurônio sensorial. Cada tipo detransmissão sináptica representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção estimula ou aumenta o aparecimento de neurites de célulasneürais, mediando assim um dos efeitos aqui citados (por exemplomelhorando a memória ou a função cognitiva, estimulando a funçãoneural, a síntese de membrana, a liberação de neurotransmissores,etc.). Em outra forma de incorporação de métodos da presenteinvenção, a administração de uma composição da presente invençãoestimula ou aumenta a ramificação de neurites, mediando assim umdos efeitos aqui citados. Em outra forma de incorporação, um dosefeitos aqui citados acontece sem alimentar o número de neuritesdas células neurais. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

"Neurite" se refere, em outra forma deincorporação, a um processo que cresce fora de um neurônio. Em umaforma de incorporação, o processo é uma dendrite. Em outra formade incorporação, o processo é um axona. Cada tipo de neuriterepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção alimenta o número médio de neurites de células neurais,mediando assim um dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorandomemória ou função cognitiva, estimulando a função neural, síntesede membrana, a liberação de neurotransmissores, etc.). Em outraforma de incorporação, um dos efeitos aqui citados acontece semaumentar o número de neurites das células neurais. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Conforme provido aqui, o que foi encontrado noExemplo 8 mostra que quando os níveis de precursores de membranasão alimentados, os neurônios produzem mais neurites, com maisramificações. Aumentando sua área de superfície e tamanho, umacélula é capaz, em outra forma de incorporação, de formar maisconexões com células vizinhas. Os dados no Exemplo 15 mostramadicionalmente que a administração de colina melhora oprocessamento da memória dependente do hipocampo em ratos EP. Alémdisso, um aumento na quantidade ou composição da membrana deplasma altera, em uma forma de incorporação, a síntese e liberaçãode neurotransmissores, que também, em uma forma de incorporação,afeta a formação da memória. Assim, os compostos que promovem oaparecimento de neurite, tais como uridina, melhoram a memória e acognição. Mais adiante, a administração de composições que incluemuridina e colina exibem eficácia aumentada para aumentar a síntesee liberação de neurotransmissores.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção aumenta a quantidade de membranas de células neurais,mediando assim um dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorandomemória ou função cognitiva, estimulando a função neural, aliberação de neurotransmissores, etc.). Em outra forma deincorporação, um dos efeitos aqui citados é alcançado estimulando-se a síntese de membranas de células neurais. Os dados no Exemplo15 mostram que a administração de colina melhora o processamentoda memória dependente do hipocampo em ratos EP. Em outra forma deincorporação, o estímulo ou aumento da quantidade ou a síntese deuma membrana de uma célula neural é parcialmente responsável pormediar um dos efeitos aqui citados. Em outra forma deincorporação, a composição da presente invenção medeia um dosefeitos aqui citados sem estimular ou aumentar a quantidade ousíntese de membranas de célula neural. Mais adiante, aadministração de composições compreendendo uridina e colina exibemeficácia aumentada em melhorar o processamento da memóriadependente do hipocampo. Cada possibilidade representa uma formade incorporação separada da presente invenção.

Em lima forma de incorporação, a membranaaumentada por um método da presente invenção é uma membrana deneurite. Em outra forma de incorporação, a membrana é uma membranadendrítica. Em outra forma de incorporação, a membrana é umamembrana axonal. Em outra forma de incorporação, a membrana équalquer outro tipo de membrana conhecida no estado da arte. Cadatipo de membrana representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a síntese de umcomponente de uma membrana de célula ou sinapse é aumentada.Conforme aqui descrito, o que é encontrado na presente invençãomostra que a uridina aumenta a síntese do precursor de FC TFC-colina (Exemplo 5) . Em outra forma de incorporação, o componentecuja síntese é aumentada por um método da presente invenção é umaFC. Em outra forma de incorporação, o componente é umglicerofosfolipídio. Em outra forma de incorporação, o componenteé um ácido fosfatídico. Em outra forma de incorporação, ocomponente é uma fosfatidil-etanolamina. Em outra forma deincorporação, o componente é uma lecitina. Em outra forma deincorporação, o componente é um fosfatidil-inositol. Em outraforma de incorporação, o componente é uma fosfatidilserina. Emoutra forma de incorporação, o componente é uma 2-lisolecitina. Emoutra forma de incorporação, o componente é um plasmalogeno. Emoutra forma de incorporação, o componente é um plasmalogenocolina. Em outra forma de incorporação, o componente é umfosfatidilglicerol. Em outra forma de incorporação, o componente éiim difosfatidilglicerol colina. Em outra forma de incorporação, ocomponente é um esfingolipídio colina. Em outra forma deincorporação, o componente é uma esfingomielina colina. Em outraforma de incorporação, o componente é qualquer outro fosfolipídioconhecido no estado da arte. Cada tipo de fosfolipídio representauma forma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o FC utilizado emmétodos e composições da presente invenção é 1,2-dioleoíla-sn-glicero-3-fosfocolina (DOFC). Em outra forma de incorporação, a FCé uma FC do tipo dioleoíla. Em outra forma de incorporação, a FC éuma FC do tipo 1-oleoíla. Em outra forma de incorporação, a FC équalquer outro tipo de FC conhecida no estado da arte. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a Iiso-FCutilizada em métodos e composições da presente invenção é 1-oleoíla-2-hidróxi-sn-glicero-3-fosfocolina. Em outra forma deincorporação, a Iiso-FC é uma Iiso-FC do tipo 1-oleoíla. Em outraforma de incorporação, a Iiso-FC é qualquer outro tipo de Iiso-FC-conhecida no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, uma FE éutilizada em métodos e composições da presente invenção. Em outraforma de incorporação, a FE é uma FE do tipo dioleoíla (DOFE). Emoutra forma de incorporação, a FE é uma FE do tipo 1-oleoíla. Emoutra forma de incorporação, a FE é qualquer outro tipo de FEconhecida no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, os métodos ecomposições da presente invenção compreendem um dos seguintescompostos: fosfatidilcolina de gema de ovo, fosfatidilcolina degema de ovo hidrogenada, fosfatidilcolina de feijão de soja,fosfatidilcolina de feijão de soja hidrogenada, fosfatidilcolinade dilauroíla, fosfatidilcolina de dimiristoíla, fosfatidilcolinade dioleoíla, fosfatidilcolina de dipalmitoíla, e fosfatidilcolinade distearoíla; fosfatidil-etanolaminas, tal como fosfatidil-etanolamina de gema de ovo, fosfatidil-etanolamina de feijão desoja, fosfatidil-etanolamina de dilauroíla, fosfatidil-etanolaminade dimiristoíla, fosfatidil-etanolamina de dioleoíla, fosfatidil-etanolamina de dipalmitoíla, e fosfatidil-etanolamina dedistearoíla; fosfatidilgliceróis, tal como fosfatidilglicerol degema de ovo, fosfatidilglicerol de dilauroíla, fosfatidilglicerolde dimiristoíla, fosfatidilglicerol de dioleoíla,fosfatidilglicerol de dipalmitoíla, e fosfatidilglicerol dedistearoíla; fosfatidil-inositóis, tal como fosfatidil-inositol degema de ovo hidrogenado, fosfatidil-inositol de feijão de soja,fosfatidil-inositol de dilauroíla, fosfatidil-inositol dedimiristoíla, fosfatidil-inositol de dioleoíla, fosfatidil-inositol de dipalmitoíla, e fosfatidil-inositol de distearoíla;fosfatidil-serinas, como fosfatidil-serina de dilauroíla,fosfatidil-serina de dimiristoíla, fosfatidil-serina de dioleoíla,fosfatidil-serina de dipalmitoíla, e fosfatidil-serina dedistearoíla; ácidos fosfatídicos, tais como ácido fosfatídico dedilauroíla, ácido fosfatídico de dimiristoíla, ácido fosfatídicode dioleoíla, ácido fosfatídico de dipalmitoíla, e ácidofosfatídico de distearoíla; cardiolipinas, tal como cardiolipinade tetralauroíla, cardiolipina de tetramiristoíla, cardiolipina detetra-oleoíla, cardiolipina de tetrapalmitoíla, e cardiolipina detetra-estearoíla; esfingomielinas; e seus derivados citados comofosfolipídios. Ácidos graxos, tal como ácido láurico, ácidomirístico, ácido oléico, ácido palmítico, e ácido esteárico;aminas alifáticas, tal como laurilamina, miristilamina,.palmitilamina, oleoílamina, estearilamina, dilaurilamina,dimiristilamina, dipalmitilamina, dioleoílamina, e distearilamina;álcoóis alifáticos, tal como álcool de laurila, álcool demiristila, álcool de oleoíla, álcool de palmitila, e álcool deestearila; e seus derivados e sais citados como ácidos graxos.Cada composto representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a síntese de umprecursor de fosfolipídio é aumentada. Em outra forma deincorporação, o precursor de fosfolipídio é TFC-colina (Exemplo5) . Em outra forma de incorporação, o precursor de fosfolipídio éTFC. Em outra forma de incorporação, o precursor de fosfolipídio éinositol. Em outra forma de incorporação, o precursor defosfolipídio é colina. Em outra forma de incorporação, o precursorde fosfolipídio é glicerol. Em outra forma de incorporação, oprecursor de fosfolipídio é acetato. Em outra forma deincorporação, o precursor de fosfolipídio é qualquer outroprecursor de fosfolipídio conhecido no estado da arte. Cadaprecursor de fosfolipídio representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a administração de uma composição da presenteinvenção melhora ou aumenta uma função de um neurotransmissor,mediando assim um dos efeitos aqui citados (por exemplo melhorandomemória ou função cognitiva, estimulando a função neural, aliberação de neurotransmissores, etc.). Em outra forma deincorporação, a melhora ou aumento de uma função de umneurotransmissor acontece por meio do aumento do nível deneurotransmissores em uma sinapse. Em outra forma de incorporação,a melhora ou aumento de uma função de um neurotransmissor acontecepor meio do alimento da liberação de neurotransmissores em umasinapse. Conforme aqui descrito, o que foi encontrado na presenteinvenção mostra que a uridina aumenta a habilidade dos neurôniosem sintetizar neurotransmissores e liberá-los repetidamente(Exemplo 6). Os dados no Exemplo 15 mostram adicionalmente que aadministração de colina melhora o processamento da memóriadependente do hipocampo em ratos EP. Cada possibilidade representaoutra forma de incorporação da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a liberação que éalimentada ocorre depois de uma excitação de neurônios. Em outraforma de incorporação, a liberação acontece após umadespolarização de neurônios. Em outra forma de incorporação, aliberação é uma liberação de neurotransmissor basal. Em outraforma de incorporação, a excitação de neurônios inclui exposiçãodos neurônios a um íon de potássio. Em outra forma deincorporação, a excitação de neurônios inclui quaisquer outrosmeios de excitação neural conhecidos no estado da arte. Métodospara avaliar a excitação neural e a liberação deneurotransmissores são bem conhecidos no estado da arte, e sãodescritos, por exemplo, em Bewick G.S., J. Neurocytol. 32:473-87,2003. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção. Em outra forma de incorporação, amelhora ou aumento de uma função de neurotransmissores acontecesem modificar o nível ou liberação dos neurotransmissores em umasinapse. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Conforme aqui provido, o que é descrito na figura10 mostra que a uridina melhora significativamente a função dosneurotransmissores, realçando a habilidade da uridina em melhorara função neurológica. Os dados descritos nas figuras 11-14 mostramo efeito benéfico da uridina na morfologia de neurites,demonstrando adicionalmente a habilidade da uridina em melhorar afunção neurológica. Os dados no exemplo 15 mostram que aadministração de colina melhora o processamento da memóriadependente do hipocampo em ratos EP. Assim, a administração decomposições que incluem uridina e colina é efetiva para melhorar afunção neurológica - mais eficiente, em outra forma deincorporação, do que administração de uridina, ou colina, sozinha,.

Em outra forma de incorporação, oneurotransmissor cujos níveis ou atividade, ou liberação, sãoafetados pelos métodos da presente invenção é acetilcolina. Emoutra forma de incorporação, o neurotransmissor é dopamina. Emoutra forma de incorporação, o neurotransmissor é serotonina. Emoutra forma de incorporação, o neurotransmissor é 5-hidróxitriptamina (5-HT). Em outra forma de incorporação, oneurotransmissor é GABA. Em outra forma de incorporação, oneurotransmissor é qualquer outro neurotransmissor conhecido noestado da arte. Cada tipo de neurotransmissor representa uma formade incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o estímulo de umaquantidade, ou uma síntese, da membrana de célula é realizadaestimulando-se ou aumentando-se a síntese de um fosfolipídio(Exemplo 5). Em outra forma de incorporação, o estímulo ou aumentode uma quantidade, ou uma síntese, de uma membrana de uma célulade neural é realizada estimulando-se ou aumentando-se a síntese deum precursor de fosfolipídio (Exemplo 5). Em outra forma deincorporação, o estímulo ou aumento de uma síntese de umfosfolipídio ou um seu precursor é parcialmente responsável peloestímulo de uma quantidade, ou uma síntese, de membrana de umacélula neural. Em outra forma de incorporação, uma composição dapresente invenção estimula a quantidade, ou a síntese, de umamembrana sem estimular ou aumentar a síntese de um fosfolipídio ouum seu precursor. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, um método dapresente invenção provoca um dos efeitos acima por meio doestímulo de um receptor P2Y de uma célula neural, neurônio, oucélula do cérebro. Em outra forma de incorporação, um dos efeitosacima é parcialmente causado como resultado do estímulo de umreceptor P2Y de uma célula neural ou neurônio. Em outra forma deincorporação, um dos efeitos acima é parcialmente ou completamentecausado por meio do estímulo de um receptor P2Y de outro tipo decélula. Em outra forma de incorporação, um dos efeitos acima écausado sem o estímulo de um receptor P2Y. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em uma forma de incorporação, a excitação de umreceptor P2Y é mediada por uridina ou uma composto relacionadoprovido por uma composição da presente invenção. Em outra forma deincorporação, a uridina é convertida em um segundo composto queestimula um receptor P2Y na célula. Em uma forma de incorporação,o segundo composto é uridina-5'-trifosfato. Em outra forma deincorporação, o segundo composto é qualquer produto metabólico deuridina, de seu derivado, ou de sua fonte, conhecido no estado daarte. Cada composto representa uma forma de incorporação separadada presente invenção. Em uma forma de incorporação, a uridina ouseu derivado, ou sua fonte, é convertido intracelularmente nosegundo composto. Em outra forma de incorporação, a uridina ou seuderivado, ou sua fonte, é convertido extracelularmente no segundocomposto. Em outra forma de incorporação, a uridina ou seuderivado, ou sua fonte, é segregado de uma célula depois de serconvertido no segundo composto. Em outra forma de incorporação, auridina ou seu derivado, ou sua fonte, contacta uma céluladiferente depois de ser segregado da célula na qual foi convertidono segundo composto, e estimula um receptor P2Y na céluladiferente. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.Os receptores P2Y são uma família de receptoresconhecidos por estarem envolvidos na ativação de plaquetas eoutras funções biológicas. Eles são revistos em Mahaut-Smith M.P.et al., Platelets. 2004 15:131-44, 2004.

Em uma forma de incorporação, o receptor P2Y dapresente invenção é um receptor P2Y2. Em outra forma deincorporação, o receptor P2Y é um receptor P2Y4. Em outra forma deincorporação, o receptor P2Y é um receptor P2Y6. Em outra forma deincorporação, o receptor P2Y é qualquer outro receptor P2Yconhecido no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em uma forma de incorporação, o receptor P2Yestimula um segundo mensageiro. Em uma forma de incorporação, osegundo mensageiro é uma proteína G alfa. Em outra forma deincorporação, o segundo mensageiro é uma proteína G alfa(q). Emoutra forma de incorporação, o segundo mensageiro é cAMP. Em outraforma de incorporação, o segundo mensageiro é qualquer outrosegundo mensageiro conhecido no estado da arte. Os segundosmensageiros, e seus caminhos de sinalização associados, são bemconhecidos no estado da arte, e são descritos, por exemplo, emFerguson S., Pharm. Rev. 53:1-24, 2001; Huang E. et al., Ann. Rev.Biochem. 72:609-642, 2003; e Blitterswijk W. et al. , Biochem. J.369:199-211, 2003. Cada segundo mensageiro representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o segundomensageiro estimula uma enzima de fosfolipase C. Em outra forma deincorporação, o segundo mensageiro modula os níveis de cálciointracelular. Em outra forma de incorporação, o segundo mensageiroaumenta a atividade de quinase C de proteína. Em uma forma deincorporação, um ou mais de um dos caminhos acima estimula aprodução de membrana. Em outra forma de incorporação, o segundomensageiro modula ou estimula outro caminho celular que estimulaprodução de membrana. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, os métodos ecomposições da presente invenção aumentam o nível de FC e/ou deoutra fosfatida (por exemplo fosfatidil-inositol, esfingomielina),o que por sua vez aumenta os níveis de um primeiro ou segundomensageiro, mediando assim seus efeitos na cognição e/ou memória.Em outra forma de incorporação, o mensageiro é um eicosanóide. Emoutra forma de incorporação, o mensageiro é diacilglicerol. Emoutra forma de incorporação, o mensageiro é trifosfato deinositol. Em outra forma de incorporação, o mensageiro é um fatorde ativação de plaqueta (FAP). Em outra forma de incorporação, omensageiro é qualquer outra mensagem derivada de FC e/ou outrafosfatida. Cada possibilidade representa outra forma deincorporação da presente invenção.

Os métodos para avaliar a produção de umamembrana de célula do cérebro ou membrana de célula neural são bemconhecidos no estado da arte. Em outra forma de incorporação, aprodução de membrana é avaliada medindo o nível de aparecimento oude ramificação de neurite (Exemplo 8). Em outra forma deincorporação, a produção de membrana é avaliada medindo o nível deuma proteína marcadora de membrana (Exemplo 7). Em outra forma deincorporação, a produção de membrana é avaliada medindo a síntesede um precursor de membrana. Em outra forma de incorporação, aprodução de membrana é avaliada medindo as quantidades de membranaantes e depois do tratamento de uridina. Em outra forma deincorporação, a produção de membrana é avaliada medindo osindicadores biológicos de modificação de membrana. Os indicadoresde modificação de membrana celular são bem conhecidos no estado daarte, e são descritos, por exemplo, em Das K.P. et al. ,Neurotoxicol. Teratol. 26(3):397-406, 2004. Cada método paraavaliar a produção de membrana representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a célula que éalvo dos métodos da presente invenção ou que é contactada nosmétodos é uma célula neural. Em outra forma de incorporação, acélula é uma célula do cérebro. Em outra forma de incorporação, acélula é qualquer célula na qual a síntese de uma membrana ou umseu componente é aumentada através de contato com uma composiçãocompreendendo uma uridina e uma colina. Em outra forma deincorporação, a célula é qualquer célula na qual uma funçãoneurológica é aumentada através de contato com uma composiçãocompreendendo uma uridina e uma colina. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, a célula neural,neurite, ou célula do cérebro dos métodos da presente invenção édiferenciada recentemente. Em outra forma de incorporação, acélula não é diferenciada recentemente. Em uma forma deincorporação, "diferenciada recentemente" se refere a um neurônioque se diferenciou nas 24 horas antes do inicio da administraçãoda composição da presente invenção. Em outra forma deincorporação, "diferenciada recentemente" se refere a um neurônioque se diferenciou nas 48 horas antes do início da administraçãoda composição da presente invenção. Em outra forma deincorporação, "diferenciada recentemente" se refere a um neurônioque se diferenciou nas 72 horas antes do início da administraçãoda composição da presente invenção. Em outra forma deincorporação, "diferenciada recentemente" se refere a um neurônioque se diferenciou 1 semana antes do início da administração dacomposição da presente invenção. Em outra forma de incorporação,"diferenciada recentemente" se refere a um neurônio que completasua diferenciação após o início da administração da composição dapresente invenção. Cada possibilidade representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Os métodos para avaliar a diferenciação neuronalsão bem conhecidos no estado da arte, e são descritos, porexemplo, em Contestabile A. et al. (Neurochem. Int. 45:903-14,2004). Cada método representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

Em outra forma de incorporação, os métodos ecomposições da presente invenção incluem um sal de uridina. Emoutra forma de incorporação, o sal de uridina é um sal de umauridina-5'-monofosfato (UMF). Em outra forma de incorporação, osal de uridina é um sal de uma uridina-5'-difosfato (UDF) . Emoutra forma de incorporação, o sal de uridina é um sal de umauridina-5'-trifosfato (UTF). Em outra forma de incorporação, o salde uridina é vim sal de uma UDF-glicose. Em outra forma deincorporação, o sal de uridina é qualquer sal conhecido de umprecursor de uridina, de seu derivado, ou de sua fonte. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, um precursor deuridina é administrado em métodos da presente invenção. Em umaforma de incorporação, o precursor de uridina que é administrado éuma citidina-5'-monofosfato. Em outra forma de incorporação, oprecursor de uridina que é administrado é uma citidina-5'-difosfato (CDF). Em outra forma de incorporação, o precursor deuridina que é administrado é uma CDF-glicose. Em outra forma deincorporação, o precursor de uridina que é administrado é qualquerprecursor de uridina, seu derivado ou metabolitofarmacologicamente aceitável conhecidos no estado da arte.

Em outra forma de incorporação, um derivado deuridina é administrado em métodos da presente invenção. O termo"derivado" em uma forma de incorporação se refere a um compostoquimicamente relacionado à uridina de tal modo que a uridina éconvertida no derivado no corpo de um indivíduo. Em outra forma deincorporação, "derivado" se refere a um composto quimicamenterelacionado à uridina de tal modo que o derivado é convertido emuridina no corpo de um indivíduo. Em uma forma de incorporação, aconversão acontece por meio de um ou mais intermediários estáveis.Em outra forma de incorporação, a conversão acontece diretamente.Cada possibilidade representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

Em outra forma de incorporação, um metabolito deuridina é administrado em métodos da presente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, a uridina é administrada naforma de um composto baseado em uridina ou em um precursor deuridina. Em outra forma de incorporação, o composto baseado emuridina ou precursor de uridina é um sal de uridina. Em outraforma de incorporação, o composto baseado em uridina ou precursorde uridina é um fosfato de uridina. Em outra forma deincorporação, o composto baseado em uridina ou precursor deuridina é um derivado acilado de uridina. Em outra forma deincorporação, doses terapeuticamente ou farmacologicamenteefetivas de derivados de acila de uridina ou suas misturas, comopor exemplo aqueles descritos na patente U.S. 5,470,838, tambémsão administradas. Em outra forma de incorporação, o compostobaseado em uridina ou precursor de uridina é uracila ou um salrelacionado. Em outra forma de incorporação, o composto baseado emuridina ou precursor de uridina é de-óxi-uridina, um sal ou umfosfato relacionado. Cada composto baseado em uridina ou precursorde uridina representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, a uridina é administrada naforma de uma fonte de uridina. Em outra forma de incorporação, afonte de uridina é um alimento rico em uridina. Em outra forma deincorporação, a fonte de uridina é um produto dietético rico emuridina. Em outra forma de incorporação, a fonte de uridina sãoalgas.

Em outra forma de incorporação, a fonte deuridina é um extrato de RNA ou extrato de DNA de um materialcelular ou de um tecido. Em outras formas de incorporação, omaterial celular ou tecido é obtido a partir de plantas,fermentos, micro-organismos, animais, leite, ovos, ou outrosprodutos animais. Em outras formas de incorporação, o extrato éobtido isolando-se RNA e/ou DNA. Em outras formas de incorporação,o extrato é obtido purificando-se material reticular nuclear,mitocondrial ou endoplasmático. Em outra forma de incorporação, oisolamento do extrato compreende concentrar as uridinas relativasa o outras pirimidinas, purinas e/ou fosfatos ou suas variantesde-óxi que estão presentes nelas. Em outra forma de incorporação,pelo menos 50% das bases de nucleosida e/ou fosfatos ou suasvariantes de-óxi que estão presente nos conteúdos de extrato sãouridina e/ou fosfatos ou suas variantes de-óxi. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 55%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 60%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 65%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 70%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 75%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 80%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 85%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 90%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 95%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem é de pelo menos 98%. Em outra forma deincorporação, a porcentagem está próxima de 100%. Em outra formade incorporação, nenhuma quantidade detectável de bases denucleosida diferentes de uridina está presente. Cada possibilidaderepresenta uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, é administradauma mistura de dois ou mais de um dos compostos acima relacionadosa uridina. Cada tipo de precursor de uridina, derivado,metabolito, ou fonte representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

Cada fonte de uridina, composto relacionado auridina, ou combinação relacionada representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

"Uridina" se refere, em outra forma deincorporação, a qualquer fosfato de uridina, precursor de uridina,metabolito de uridina, composto baseado em uridina, ou salrelacionado acima mencionado. Em outra forma de incorporação,"uridina" se refere a qualquer uridina ou composto relacionado queé conhecido no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, os métodos ecomposições da presente invenção compreendem a administração decolina. Em outra forma de incorporação, a colina é um sal decolina. Em outra forma de incorporação, o sal é cloreto de colina.

Em outra forma de incorporação, o sal é bitartrato de colina. Emoutra forma de incorporação, o sal é estearato de colina. Em outraforma de incorporação, o sal é qualquer outro sal de colinaconhecido no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, o colina é umcomposto baseado em colina, por exemplo um éster de colina.

Em outra forma de incorporação, o colina é umcomposto que se dissocia à colina. Em uma forma de incorporação, ocomposto é esfingomielina. Em uma forma de incorporação, ocomposto é citidina-difosfocolina (TFC-colina). Em outra forma deincorporação, o composto é citicolina. Em outra forma deincorporação, o composto é uma acilglicerofosfocolina. Em outraforma de incorporação, o composto é lecitina. Em outra forma deincorporação, o composto é lisolecitina. Em outra forma deincorporação, o composto é glicerofosfatidilcolina. Em outra formade incorporação, é administrada uma mistura de dois ou mais de umdos compostos acima relacionados a colina.

"Colina" se refere, em outras formas deincorporação, a qualquer fosfato de colina, precursor de colina,metabolito de colina, composto baseado em colina, ou salrelacionado acima mencionado. Em outra forma de incorporação,"colina" se refere a qualquer colina ou composto relacionadoconhecido no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos dapresente invenção, a colina ou composto relacionado a colina éadministrado de tal maneira que um nível de colina de pelo menos20-30 nanomoles é atingido no sangue ou cérebro do indivíduo. Emoutra forma de incorporação, um nível de colina de 10-50 nanomolesé atingido. Em outra forma de incorporação, é atingido um nível decolina de 5-75 nanomoles. Em outra forma de incorporação, éatingido um nível de colina de 25-40 nanomoles. Em outra forma deincorporação, é atingido um nível de colina de 30-35 nanomoles.Cada possibilidade representa uma forma de incorporação separadada presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a colina, seuderivado, fonte, ou precursor é administrado em uma dosagem de até1 grama (g) por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde até 1,5 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,01-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,02-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,03-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,05-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,07-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem éde 0,1-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,15-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,2-1 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,05-2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,07-2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,1-2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,15-2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,2-2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,05-3 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,07-3 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,1-3 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,15-3 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de0,2-3 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é deaproximadamente 200 mg - 8 g por dia. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de aproximadamente 400 mg - 6 g por dia.Em outra forma de incorporação, a dosagem é de aproximadamente 600mg - 4 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é deaproximadamente 800 mg - 3 g por dia. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de aproximadamente 1 - 2,5 g por dia. Emoutra forma de incorporação, a dosagem é de aproximadamente 1,5 -2 g por dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é deaproximadamente 5 mg - 5 g por dia. Em outra forma deincorporação, a dosagem é de aproximadamente 5 mg - 50 g por dia.Cada faixa de dosagem representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, um método dapresente invenção utiliza um equivalente molar de até 1 g decolina por dia. Em outra forma de incorporação, até 1,5 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,01-1 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,02-1 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,03-1 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,05-1 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,07-1 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,1-1 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,15-1 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,2-1 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,05-2 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,07-2 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,1-2 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,15-2 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,2-2 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,05-3 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,07-3 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,1-3 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de 0,15-3 g é administrado por dia. Em outraforma de incorporação, um equivalente molar de 0,2-3 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de cerca de 200 mg - 8 g é administrado por dia.

Em outra forma de incorporação, um equivalente molar de cerca de400 mg - 6 g é administrado por dia. Em outra forma deincorporação, um equivalente molar de cerca de 600 mg - 4 g éadministrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de cerca de 800 mg - 3 g é administrado por dia.

Em outra forma de incorporação, um equivalente molar de cerca de1-2,5 g é administrado por dia. Em outra forma de incorporação, umequivalente molar de cerca de 1,5-2 g é administrado por dia. Emoutra forma de incorporação, um equivalente molar de cerca de 5 mg- 5 g é administrado por dia.

Em outra forma de incorporação, até 15 mg/kg éadministrado. Em outra forma de incorporação, até 10 mg/kg éadministrado. Em outra forma de incorporação, até 20 mg/kg éadministrado. Em outra forma de incorporação, até 5 mg/kg éadministrado. Em outra forma de incorporação, até 25 mg/kg éadministrado. Em outra forma de incorporação, é administrado 5-10mg/kg. Em outra forma de incorporação, é administrado 1-10 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado 1,5-10 mg/kg. Emoutra forma de incorporação, é administrado 2-10 mg/kg. Em outraforma de incorporação, é administrado 3-10 mg/kg. Em outra formade incorporação, é administrado 4-10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado 5-10 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1,5-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 2-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 3-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 4-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 5-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1,5-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 2-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 3-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 4-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 5-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 10-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1,5-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 2-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 3-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 4-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 5-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 10-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1,5-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 2-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 3-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 4-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 5-3 0 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 10-30 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 1,5-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 2-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 3-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação e administrado 4-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado 5-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado 10-40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de colina de até 15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de até 10 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de até 20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de até 5 mg/kg. Em outra formade incorporação, é administrado um equivalente molar de até 25mg/kg. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 5-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 1-10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 1,5-10 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 2-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 3-10 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 4-10 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 5-10 mg/kg. Em outra forma de incorporação, é-administrado um equivalente molar de 1-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 1,5-15 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 2-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 3-15 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 4-15 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 5-15 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 1-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 1,5-20 mg/kgé administrado. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 2-20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 3-20 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 4-20 mg/kg.Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 5-20 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 10-20 mg/kg. Em outra formade incorporação, é administrado um equivalente molar de 1-25mg/kg. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 1,5-25 mg/kg. Em outra forma de incorporação,é administrado um equivalente molar de 2-25 mg/kg. Em outra formade incorporação, é administrado um equivalente molar de 3-25mg/kg. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 4-25 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 5-25 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 10-25 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 1-30 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 1,5-30 mg/kg. Em outra formade incorporação, é administrado um equivalente molar de 2-30mg/kg. Em outra forma de incorporação, é administrado umequivalente molar de 3-3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 4-3 0 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 5-30 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 10-3 0 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado iam equivalente molar de 1-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 1,5-40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 2-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 3-40 mg/kg. Em outra forma deincorporação, é administrado um equivalente molar de 4-40 mg/kg.

Em outra forma de incorporação, é administrado um equivalentemolar de 5-40 mg/kg. Em outra forma de incorporação, éadministrado um equivalente molar de 10-40 mg/kg.

Cada dosagem e faixa de dosagem representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, uma composição dapresente invenção é administrada a uma dose que produz um efeitodesejado em pelo menos 10% de uma população de pacientes tratados.

Em outra forma de incorporação, a dose é aquela que produz oefeito em pelo menos 20% de pacientes tratados. Em outra forma deincorporação, o efeito é produzido em pelo menos 30% de pacientestratados. Em outra forma de incorporação, o efeito é produzido empelo menos 40% dos pacientes. Em outra forma de incorporação, oefeito é produzido em pelo menos 50% dos pacientes. Em outra formade incorporação, o efeito é produzido em pelo menos 60% dospacientes. Em outra forma de incorporação, o efeito é produzido empelo menos 70% dos pacientes. Em outra forma de incorporação, oefeito é produzido em pelo menos 80% dos pacientes. Em outra formade incorporação, o efeito é produzido em pelo menos 90% dospacientes. Em outra forma de incorporação, o efeito é produzido emmais de 90% dos pacientes. Cada possibilidade representa uma formade incorporação separada da presente invenção.

Em uma forma de incorporação, o indivíduo dosmétodos da presente invenção, é um mamífero. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um humano. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um roedor. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é um animal de laboratório. Em outraforma de incorporação, o indivíduo é um macho. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é uma fêmea. Em outra forma deincorporação, o indivíduo é qualquer outro tipo de indivíduoconhecido no estado da arte. Cada possibilidade representa umaforma de incorporação separada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, um compostoterapêutico adicional é administrado ao indivíduo como parte de ummétodo da presente invenção. Em outra forma de incorporação, auridina ou precursor, seu derivado ou fonte é o ingrediente ativoexclusivo na composição assim utilizada. Em outra forma deincorporação, a uridina ou precursor, seu derivado ou fonte, ecolina ou precursor, seu derivado ou fonte são os ingredientesativos exclusivos na composição assim utilizada. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em uma forma de incorporação, o compostoterapêutico adicional é uma droga que age como um inibidor defosforilase de uridina; por exemplo barbiturato de benzila ou seuderivado. Em outra forma de incorporação, o composto terapêuticoadicional é uma droga que aumenta a disponibilidade de uridina. Emoutra forma de incorporação, o composto terapêutico adicional é umcomposto inibidor de secreção de uridina, por exemplo dilazep ouhexobendina. Em outra forma de incorporação, o compostoterapêutico adicional são competidores de transporte renal deuridina, por exemplo L-uridina, L-2',3'-dideóxiuridina, e D-2',3'-dideóxiuridina. Em outra forma de incorporação, o compostoterapêutico adicional é uma droga que age em sinergia com uridinana geração de um fosfolipídio. Em outra forma de incorporação, ocomposto terapêutico adicional é um composto que compete comuridina no espaço do rim, por exemplo L-uridina, L-2',3'-dideóxiuridina, e D-23'-dideóxiuridina ou suas misturas conformedescrito nas patentes U.S. 5,723,449 e 5,567,689. Em outra formade incorporação, o composto terapêutico adicional é qualquer outrocomposto que é benéfico a um indivíduo.

Em outras formas de incorporação, o compostoterapêutico adicional é esfingomielina, umaacilglicerofosfocolina, uma lecitina, uma lisolecitina, umaglicerofosfatidilcolina, ou suas misturas. Cada compostoterapêutico adicional representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação dos métodos dapresente invenção, a colina e/ou uridina é transportada nacirculação sangüínea dos indivíduos até a célula do cérebro oucélula neural do indivíduo. Em outra forma de incorporação, acolina e/ou uridina é transportada por difusão até a célula docérebro ou célula neural do indivíduo. Em outra forma deincorporação, a colina e/ou uridina é transportada através detransporte ativo até a célula do cérebro ou célula neural doindivíduo. Em outra forma de incorporação, a colina e/ou uridina éadministrada ao indivíduo de tal modo que contacta diretamente acélula do cérebro ou célula neural do indivíduo. Cadapossibilidade representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, os métodos dapresente invenção incluem administrar uma composição farmacêuticacompreendendo um análogo, derivado, isômero, metabolito, produtofarmacêutico, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido,ou qualquer combinação relacionada de uma uridina ou precursor,seu derivado ou fonte. Em outra forma de incorporação, os métodose composições da presente invenção incluem mais adiante umanálogo, derivado, isômero, metabolito, produto farmacêutico, salfarmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido, ou qualquercombinação relacionada de um colina ou seu derivado ou fonte.

Composições farmacêuticas da presente invençãosão, em outras formas de incorporação, administradas a umindivíduo por qualquer método conhecido por uma pessoa qualificadana arte, tal como parenteralmente, paracanceralmente,transmucosalmente, transdermalmente, intramuscularmente,intravenosamente, intra-dermalmente, subcutaneamente, intra-peritonealmente, intra-ventricularmente, intra-cranialmente,intra-vaginalmente ou intra-tumoralmente. Cada possibilidaderepresenta outra forma de incorporação da presente invenção.

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, a composição compreendendo auridina ou precursor, seu derivado ou fonte, e/ou colina ou seuderivado ou fonte, inclui uma fração de lipídio. Em outra forma deincorporação, a fração de lipídio compreende mais de 10% (em peso)de ácidos graxos omega-3. Em outra forma de incorporação, a fraçãode lipídio inclui mais de 10% de ácidos graxos omega-3 tendo umcomprimento maior do que 18 átomos de carbono. Em outra forma deincorporação, a porcentagem de ácidos graxos omega-3, ou de ácidosgraxos omega-3 mais longos que 18 átomos de carbono, é de mais de16% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de20% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de25% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de30% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de35% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de40% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de45% . Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de10- 40%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de10- 50%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de16- 40%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de16- 50%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de20- 40%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de20- 50%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de30- 40%. Em outra forma de incorporação, a porcentagem é de mais de30-50%. Cada possibilidade representa uma forma de incorporaçãoseparada da presente invenção.

Em outra forma de incorporação, a fração delipídio da composição compreendendo a uridina ou precursor, seuderivado ou fonte inclui ácido docosa-hexaenóico, ácidoeicosapentaenóico, ácido docosapentaenóico, ou uma combinaçãorelacionada. Em outra forma de incorporação, a soma destes ácidosgraxos é de mais de 50% em peso dos ácidos graxos omega-3 decadeia longa que estão presentes. Em outra forma de incorporação,a soma destes ácidos graxos é de mais de 60% dos ácidos graxosomega-3 de cadeia longa. Em outra forma de incorporação, a somadestes ácidos graxos é de mais de 70% dos ácidos graxos omega-3 decadeia longa. Em outra forma de incorporação, a soma destes ácidosgraxos é de mais de 75% dos ácidos graxos omega-3 de cadeia longa.Em outra forma de incorporação, a soma destes ácidos graxos é demais de 80% dos ácidos graxos omega-3 de cadeia longa. Em outraforma de incorporação, a soma destes ácidos graxos é de mais de85% dos ácidos graxos omega-3 de cadeia longa.

Em outra forma.de incorporação, a relação da somadestes ácidos graxos (DHA, DPA, e EPA) para ácido linoléico émaior que 0,5. Em outra forma de incorporação, a relação é maiorque 0,6. Em outra forma de incorporação, a relação é maior que0,7. Em outra forma de incorporação, a relação é maior que 0,8. Emoutra forma de incorporação, a relação é maior que 1. Em outraforma de incorporação, a relação é maior que 1,5. Em outra formade incorporação, a relação é maior que 2. Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 3 . Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 5. Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 7. Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 10. Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 12. Em outra forma deincorporação, a relação é maior que 15. Em outra forma deincorporação, a relação é de 1-25. Em outra forma de incorporação,a relação é de 2-22. Em outra forma de incorporação, a relação éde 3-22. Em outra forma de incorporação, a relação é de 5-20. Emoutra forma de incorporação, a relação é de 7-15. Em outra formade incorporação, a relação é de 10-12.Em outra forma de incorporação, a fração delipídios da composição compreendendo a uridina ou precursor, seuderivado ou fonte contribui com 20-60% do conteúdo de energia dacomposição. Em outra forma de incorporação, a contribuição deenergia da fração de lipídio é de 25-55%. Em outra forma deincorporação, a contribuição de energia é de 30-50%. Em outraforma de incorporação, a contribuição de energia é de 32-45%.

A relação de peso de DHA para EPA na fração delipídios da composição compreendendo a uridina ou precursor, seuderivado ou fonte é, em outra forma de incorporação, de 1-20. Emoutra forma de incorporação, a faixa é de 2-18. Em outra forma deincorporação, a faixa é de 3-16. Em outra forma de incorporação, afaixa é de 5-14. Em outra forma de incorporação, a faixa é de 7-12.

Em outra forma de incorporação, uma composição demétodos e composições da presente invenção é um suplementonutricional (em outra forma de incorporação, uma bebida) quecompreende:

- UMF 0,5 g

- colina 0,3 g

- óleo de peixe 3,7 g

- carbo-hidrato 9,0 g

- proteína de leite 3 g

Em outra forma de incorporação de métodos ecomposições da presente invenção, as composições farmacêuticas sãoadministradas oralmente, e são assim formuladas em uma formasatisfatória para administração oral. Em outra forma deincorporação, a forma adequada é uma fórmula nutricional. Em outraforma de incorporação, a forma adequada é uma preparação sólida.

Em outra forma de incorporação, a forma adequada é uma preparaçãosemi-sóiida. Em outra forma de incorporação, a forma adequada éuma preparação líquida. Em outras formas de incorporação, asformulações orais sólidas são tabletes, cápsulas, pílulas,grânulos, pelotas, ou similares. Em outra forma de incorporação, apreparação semi-sólida é um gel; em outra forma de incorporação,um gel para esportes. Em outras formas de incorporação, asformulações orais líquidas são soluções, suspensões, dispersões,emulsões, óleos, ou similares.

Cada um dos tipos de frações de lipidio acima dacomposição compreendendo a uridina ou precursor, seu derivado oufonte representa uma forma de incorporação separada da presenteinvenção.

Em outra forma de incorporação, o(s)ingrediente(s) ativo(s) é(são) formulado(s) em uma cápsula. Emoutra forma de incorporação, as composições da presente invençãocompreendem, além do composto ativo e do carreador ou diluenteinerte, uma cápsula de gelatina dura.

Em outra forma de incorporação, as composiçõesfarmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra-arterial, ou intra-muscular de uma preparação líquida. Formulaçõeslíquidas satisfatórias incluem soluções, suspensões, dispersões,emulsões, óleos e similares. Em outra forma de incorporação, ascomposições farmacêuticas são administradas intravenosamente e sãoassim formuladas em uma forma satisfatória para administraçãointravenosa. Em outra forma de incorporação, as composiçõesfarmacêuticas são administradas intra-arterialmente e são assimformuladas em uma forma satisfatória para administração intra-arterial. Em outra forma de incorporação, as composiçõesfarmacêuticas são administradas intra-muscularmente e são assimformuladas em uma forma satisfatória para administração intra-muscular.

Em outra forma de incorporação, as composiçõesfarmacêuticas sao administradas topicamente às superfícies docorpo e são assim formuladas em uma forma satisfatória paraadministração tópica. Formulações tópicas satisfatórias incluemgéis, ungüentos, cremes, loções, gotas e similares. As composiçõesde presente invenção são aplicadas como soluções, suspensões, ouemul soes em um diluente fisiologicamente aceitável paraadministração tópica, com ou sem um carreador farmacêutico.

Em outra forma de incorporação, a composiçãofarmacêutica é administrada como um supositório, por exemplo umsupositório retal ou um supositório uretral. Em outra forma deincorporação, a composição farmacêutica é administrada porimplantação subcutânea de uma pelota. Em outra forma deincorporação, a pelota provê liberação controlada do(s) agente(s)ativo(s) durante um período de tempo.

Em outra forma de incorporação, o composto ativoé distribuído em uma vesícula, por exemplo um liposomo.

Em outras formas de incorporação, os carreadoresou diluentes usados em métodos da presente invenção compreendem,mas não se limitam a, uma goma, um amido (por exemplo amido demilho, amido pré-gelatinizado), um açúcar (por exemplo, lactose,manitol, sacarose, dextrose), um material celulósico (por exemplocelulose microcristalina), um acrilato (por exemplo polimetil-acrilato), carbonato de cálcio, óxido de magnésio, talco, ou suasmisturas.

Em outras formas de incorporação, os carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis para formulações líquidas sãosoluções aquosas ou não-aquosas, suspensões, emulsões ou óleos.Exemplos de solventes não-aquosos são propileno glicol,polietileno glicol, e ésteres orgânicos injetáveis tais comooleato de etila. Carreadores aquosos incluem água, soluçõesalcoólicas/aquosas, emulsões ou suspensões, incluindo salina e ummeio tamponado. Exemplos de óleos são os de animais, legumes, oude origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de feijãode soja, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de fígado de peixe,outros óleo marinhos, ou um lipídio de leite ou ovos.

Em outra forma de incorporação, os veículosparenterais (para injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial,ou intramuscular) incluem uma solução de cloreto de sódio,dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer lactada eóleos fixos. Veículos intravenosos incluem repositores de fluídose de nutrientes, repositores de eletrólitos tais como aquelesbaseados na dextrose de Ringer, e similares. Exemplos são líquidosestéreis tais como água e óleos, com ou sem a adição de umsurfactante e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Emgeral, água, dextrose aquosa, salina e soluções de açúcarrelacionadas, e glicóis tais como propileno glicol ou polietilenoglicol são carreadores líquidos preferidos, particularmente parasoluções injetáveis. Exemplos de óleos são os de animais, delegumes, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim,óleo de feijão de soja, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo defígado de peixe, outros óleo marinhos, ou um lipídio de leite ouovos.

Em outras formas de incorporação, as composiçõesincluem ligantes (por exemplo acácia, amido de milho, gelatina,carbômeros, celulose de etila, goma de guar, hidróxipropilcelulose, hidróxipropil metil celulose, povidona), agentesdesintegrantes (por exemplo amido de milho, amido de batata, ácidoalgínico, dióxido de silicone, sódio croscarmelose, crospovidona,goma de guar, sódio glicolato de amido) , tamponantes (por exemplo,Tris-HCL, acetato, fosfato) de pH e força iônica variados,aditivos tais como albumina ou gelatina para prevenir a absorção asuperfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80,Pluronic F68, sais de ácido de bílis) , inibidores de proteas.e.,surfactantes (por exemplo sulfato de laurila de sódio:) ,aumentadores de permeação, agentes solubilizantes (por exemplo,glicerol, glicerol de polietileno), anti-oxidantes (por exemplo,ácido ascórbico, metabisulfito de sódio, hidróxi-anisolabutilada), estabilizadores (por exemplo hidróxipropil celulose,hidróxipropil metil celulose), agentes aumentadores de viscosidade(por exemplo carbômeros, dióxido de silicone coloidal, celulose deetila, goma de guar), adoçantes (por exemplo aspartame, ácidocítricô), preservativos (por exemplo, Thimerosal, álcool debenzila, parabéns), lubrificantes (por exemplo ácido esteárico,estearato de magnésio, polietileno glicol, sulfato de laurila desódio), auxiliadores de fluxo (por exemplo dióxido de siliconecoloidal), plasticizantes (por exemplo ftalato de dietila, citratode trietila), emulsificantes (por exemplo carbômeros,hidróxipropil celulose, sulfato de laurila de sódio), coberturasde polímero (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentesformadores de filma ou de cobertura (por exemplo celulose deetila, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes. Cada um dosexcipientes acima representa uma forma de incorporação separada dapresente invenção.

Em outra forma de incorporação, a composiçãofarmacêutica é distribuída em um sistema de liberação controlada.Por exemplo, o agente pode ser administrado usando infusãointravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivotransdermal, liposomos, ou outros modos de administração. Em umaforma de incorporação, pode ser usada uma bomba (veja Langer,supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwaldet al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al. , N. Engl. J. Med.321:574 (1989). Em outra forma de incorporação, são usadosmateriais poliméricos; por exemplo em micro-esferas ou em umimplante. Ainda em outra forma de incorporação, um sistema deliberação controlada é colocado em proximidade ao alvoterapêutico, isto é, o cérebro, requerendo assim somente umafração da dose sistêmica (veja-se, por exemplo, Goodson, emMedicai Applications of Controled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984); e Langer R., Science 249:1527-1533 (1990).

As composições também incluem, em outra forma deincorporação, uma incorporação do material ativo em preparaçõesparticuladas de compostos poliméricos tais como ácido poliláctico,ácido poliglicólico, hidrogéis, etc., ou em liposomos, micro-emulsões, miceles, vesículas unilamelares ou multilamelares,fantasmas de eritrócitos, ou esferoplastos.) Tais composiçõesinfluenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa deliberação in vivo, e taxa de remoção in vivo.

São também incluídas na presente invençãocomposições particuladas recobertas com polímeros (por exemplopoloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado a anti-corposdirigidos contra receptores específicos de tecido, ligantes ouantígenos ou acoplado a ligantes de receptores específicos detecido.

São também compreendidos pela invenção compostosmodificados pelo acoplamento covalente de polímeros solúveis emágua tais como polietileno glicol, copolímeros de polietilenoglicol e polipropileno glicol, carboximetil celulose, dextrano,álcool de polivinila, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Oscompostos modificados são conhecidos por exibir meia-vidasubstancialmente mais longa no sangue depois de injeçãointravenosa do que os compostos não-modifiçados correspondentes(Abuchowski et al. , 1981; Newmark et al. , 1982; e Katre et al. ,1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade docomposto em solução aquosa, eliminar agregação, aumentar aestabilidade física e química do composto, e reduzir grandemente aimunogenicidade e a reatividade do composto. Como resultado, adesejada atividade biológica in vivo é alcançada, em outra formade incorporação, pela administração de tais abdutos de composto depolímero menos freqüentemente ou em doses mais baixas do que com ocomposto não-modifiçado.

Um componente ativo é, em outra forma deincorporação, formulado na composição como uma forma de salneutralizado farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais de adição de ácido (formados com os gruposde amino livres da molécula de polipeptida ou de anti-corpo), quesão formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidosclorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos tal como acético,oxálico, tartárico, mandélico, e similares. Os sais formados dosgrupos de carboxila livres também podem ser derivados de basesinorgânicas tais como, por exemplo, sódio, potássio, amônio,cálcio, ou hidroxidas férricas, e de bases orgânicas tais comoisopropilamina, trimetilamina, etanol de 2-etilamina, histidina,procaína, e similares.

Cada um dos aditivos, excipientes, formulações emétodos de administração acima representa uma forma deincorporação separada da presente invenção.

Seção de Detalhes Experimentais

EXEMPLO 1

Medição de Citidina Por CLAP Sem Interferência deTirosina

Materiais e Métodospreparação da amostra

Amostras de 1 mililitro (mL) de plasmaheparinizado foram fixadas com 1 μg de fluoro-uridina para usocomo um padrão interno, então desproteinizadas pela adição demetanol (5 mL). As amostras foram centrifugadas, Iiofilizadas,reconstituídas em 5 mL de 0,25 N de acetato de amônio (pH 8,8),então imediatamente purificadas em colunas de afinidade deboronato.Colunas de Afinidade de Boronato

Todas as etapas foram executadas a 4 °C. Ascolunas de afinidade de boronato (Affigel-601, Bio-Rad) forampreparadas com duas lavagens de 5-mL de acetato de amônio, asamostras foram aplicadas, e as colunas foram lavadas novamente comacetato de amônio, depois do que as nucleosidas foram eludidas com0,1 N de ácido fórmico (7 mL) . Os eluados foram Iiofilizados,então reconstituídos em 100 μι, de água para análise de CLAP. Ascolunas de afinidade de boronato ligam muitas moléculasbiológicas, incluindo a adenosina de base de nucleòtida, citidina,guanosina, timidina, e uridina.

CLAP

A análise de CLAP foi executada usando um aparatoBeckman System Gold (Beckman Instruments) equipado com uma colunaRainin Dynamax Microsorb C18 (embalagem de 3 μτη; 4,6 χ 100 mm) àtemperatura ambiente. 0 método de CLAP padrão é descrito em Lopez-Coviella et al., (J. Neurochem. 65:889-894, 1995). Para CLAPmodificada, um tamponante de elução isocrática foi usado contendo0,004 N de tamponante de fosfato de potássio (pH 5,8) e 0,1% demetanol em vez de ácido fórmico, fluindo a 1 mL/min e aquecido a35°C.

RESULTADOS

Um método de CLAP padrão para medir nucleosidasobtém picos separados para uridina e citidina; porém, umacoincidência dos picos de citidina e tirosina impede a mediçãoprecisa dos níveis de citidina, conforme mostrado para amostras deplasma humano (figura 1) . A tirosina está presente em muitosfluidos biológicos, por exemplo, plasma ou fluido cérebro-espinhal(FCE). No presente Exemplo, um método de CLAP modificado foiusado, o qual distingüiu picos de citidina e de tirosina,permitindo uma medição precisa dos níveis de citidina (figura 2).

EXEMPLO 2

A Administração Oral de UMF Aumenta os Níveis deUridina de Plasma em Hvimanos

Materiais e Métodos Experimentais

Projeto de EstudoOito indivíduos saudáveis (5 masculinos, 3femininos, com 27-67 anos de idade) ficaram em jejum de um diapara o outro e em seguida receberam doses crescentes (500, 1.000,e 2.000 mg) de UMF di-sódio (Numico, Wageningen, NL) às 7 - 8 h damanhã a cada três dias, separados por pelo menos um período dedescanso de três dias. Todos os indivíduos receberam almoço.Amostras de sangue foram tiradas em um período de oito horas emtubos heparinizados. O plasma foi tratado com metanol paraprecipitar proteínas, foi extraído com clorofórmio, e uma alíquotada camada aquosa foi liofilizada, dissolvida em água, e analisadapor CLAP com detecção de UV.

Análises Estatísticas

As análises estatísticas foram executadas comSPSS 12.0. Os dados foram representados como média ± E.P.M.. Umteste t da Unpaired Student, análise de discrepância de uma só via(ANOVA), ANOVA com medições repetidas, e ANOVA de duas vias, foramusados para avaliar os efeitos estatísticos, conforme descrito emdetalhes no contexto. Análises post hoc HSD de Turkey foramconduzidas quando apropriado. O nível de significação foiconfigurado em ρ < 0,05.

RESULTADOS

Os indivíduos foram administrados com 500, 1.000,ou 2.000 mg de UMF oralmente, e os níveis de uridina no sangueforam medidos em uma linha-base e 1, 2, 4 e 8 horas (h) após adosagem. Os níveis de uridina em plasma foram analisados conformedescrito no Exemplo 1. Os níveis de uridina em plasma aumentaramem resposta à UMF oral em um modo dependente da dose, entãoretornaram aos níveis da linha-base dentro de 8 h (figura 3) .Resultados semelhantes foram observados em roedores (figura 4).

EXEMPLO 3

A Administração Oral de Uridina ou UMF Aumenta osNíveis de Uridina no Cérebro em Roedores

Materiais e Métodos Experimentais

Projeto Experimental

Grupos de oito a nove roedores macho (60-80 g)jejuaram de um dia para o outro, foram administrados com (a)uridina ( Sigma, St. Louis, MO; 250 mg/kg do peso do corpo) ou UMFdi-sódio (1 mmol/kg do peso do corpo, uma dose equivalente a 250mg/kg de uridina por gavagem) e sacrificados por decapitação sobanestesia de Telazol uma hora depois. 0 sangue coletado do pescoçofoi coletado em tubos contendo EDTA e foi tratado conformedescrito acima no Exemplo 2.

Preparação do Tecido do Cérebro dos Roedores

Os cérebros foram rapidamente removidos doscrânios após decapitação, congelados em gelo seco, homogeneizadosem 80% de metanol, centrifugados, liofilizados e analisadosconforme descrito para o sangue no Exemplo 2.

RESULTADOS

Para averiguar se a administração oral de uridinapode elevar os níveis de uridina eme plasma, os roedores foramalimentados por gavagem com 250 mg/kg de citidina ou uridina. 60minutos (min) depois, os cérebros foram homogeneizados, e osníveis de uridina foram analisados. A administração oral decitidina resultou em um aumento em dobro nos níveis de uridina nocérebro, e a administração oral de uridina resultou em um aumentode mais de três vezes nos níveis de uridina no cérebro, em relaçãoaos animais de controle (figura 5) . Todas as diferenças entre osgrupos foram estatisticamente significativas.

Em uma experiência separada para avaliar o cursode tempo do aumento nos níveis de uridina em plasma, os roedoresforam administrados com água ou 1 milimole (mmol) de UMF porquilograma (kg) do peso de corpo, foram sacrificados a váriospontos de tempo nos 60 min. seguintes, e os níveis de uridina nocérebro foram avaliados. Os níveis de uridina no cérebroaumentaram dentro de 10 min. após a administração de uridina,alcançando níveis de pico dentro de 30 min., semelhantemente aosresultados observados com os níveis de uridina em plasma (figura6). Assim, a uridina oralmente administrada é transportadaeficazmente ao cérebro.

EXEMPLO 4

A Uridina é Prontamente Convertida em Citidina noCérebro

Em uma experiência separada, os roedores foramoralmente administrados com 250 mg/kg do peso do corpo de uridina,e 60 min. depois os níveis de citidina e uridina em plasma e nocérebro foram avaliados. Os aumentos em dobro em relação aosanimais de controle foram calculados e são descritos na figura 7A(plasma) e 7B (cérebro) . Em cada caso, o aumento em dobro decitidina foi normalizado para o aumento em dobro de uridina, quefoi arbitrariamente fixado como 100%. Estes resultados indicam que

(a) a uridina na circulação sangüínea é transportada ao cérebro e

(b) a uridina é metabolicamente processada no cérebrodiferentemente do que em plasma; especificamente, ela é convertidamais eficazmente para citidina do que em plasma.

EXEMPLO 5

A Uridina Alimenta os Niveis de CDF-Colina noCérebro e em uma Linhagem de Células Neurais

Materiais e Métodos Experimentais

Projeto Experimental

Os dados de três experiências foram agrupados,,com tamanhos de grupo variando de 5 a 16 animais. Aos roedoresmacho (60 - 80 g) foi dado UMF (1 mmole/kg do peso do corpo) porgavagem, e eles foram sacrificados nos momentos indicados. Depoisda homogeneização do cérebro, precipitação de proteínas, eliofilização conforme descrito para o Exemplo 3, as amostras foramanalisadas por CLAP-UV.

Avaliação dos níveis de TFC-colina

As células ou tecido do cérebro foram dissolvidasem metanol/clorofórmio (1:2 vol/vol) , centrifugadas, e a faseaquosa foi secada sob vácuo, re-suspensa em 100-200 μΐ* de água eseparada por CLAP em uma coluna de troca de íons (Alltech HypersilAPS-2, 5 |iM, 250 χ 4,6 mm). A TFC-colina foi eludida com umgradiente linear de tamponantes A NaH2PO4 (1,75 mM de NaH2PO4, pH2,9) e B (500 mM, pH 4,5), que permitiu a resolução de TFC-colinade substâncias de co-elusão próximas tal como UMF durante 40 min.0 tempo de retenção para TFC-colina foi de 9,5 min. Os picos denucleotida individuais foram detectados por absorção de UV a 380nm, e foram identificados por comparação com as posições depadrões autênticos, bem como pela adição de padrões de nucleotidapara amostras selecionadas.

Células PC12Células PC12 foram mantidas em um Meio EssencialMínimo (MEM; Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com 10% desoro bovino fetal (SBF) a 37°C. As incubações experimentais foramdeixadas durante 2 ou 4 dias em um meio contendo 50 ng/ml de NGF2,5 S de rato (2,5 sub-unidades) e 1% de SBF, com ou sem compostosde teste. NGF e SBF foram obtidos da Invitrogen.

RESULTADOS

Para avaliar o efeito da uridina administradaoralmente nos níveis de precursores de fosfolipídios no cérebro,os cérebros dos roedores da segunda experiência do Exemplo 3 foramanalisados para níveis de TFC-colina, um intermediário chave nabio-síntese de fosfolipídios pelo caminho de Kennedy. Os níveis deTFC-colina subiram significativamente em um modo linear (análisede regressão, r = 0,98, ρ < 0,02) durante 30 min. depois daadministração de UMF (figura 8).

Para demonstrar diretamente a conversão deuridina em TFC-colina em células neurais, células PC12, umalinhagem de células capaz de diferenciação em células neurais,foram tratadas com uridina, e os níveis intracelulares de TFC-colina foram medidos. 0 tratamento de uridina resultou em umaumento estatisticamente significativo nos níveis de TFC-colinadepois de 50 minutos (figura 9) . Estes resultados mostram que,depois do transporte ao cérebro, a uridina é convertida emprecursores de fosfolipídios tal como TFC-colina, talvez via TFCintermediária, e então aumenta a função cognitiva e a inteligênciaaumentando a síntese de precursores de fosfolipídios em células docérebro.

EXEMPLO 6

A Administração Oral de UHF Avunenta a Liberaçãode Neurotransmissores em Cérebros de Ratos Idosos

Materiais e Métodos Experimentais

Animais e Suplementação Dietética de UMF

Ratos Fischer 344 macho de meia idade, com 22-24meses de idade no momento em que foi feita a microdiálise, foramobtidos do Instituto Nacional do Envelhecimento (National Intituteon Aging - Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) . Os ratosforam alojados individualmente sob condições padronizadas eexpostos a 12 h de ciclo claro/escuro com comida e água providasad Iibitum. Cada rato consumiu aproximadamente 500 mg/kg/dia deUMF-2Na (o LD50 por i.p. de uridina é aproximadamente 4,3 g/kg).

Os ratos foram aclimatados à instalação animalpor mais de 7 dias antes de serem alimentados com uma dieta delaboratório de controle (dieta de roedores Teklad Global com 16%de proteína, TD.00217, Harlan Teklad, Madison, WI), ou esta dietafortalecida com UMF-2Na+ (2,5%, TD.03398, UMF-2Na+; NumicoResearch, Países Baixos) durante 6 semanas.

Os ratos não foram alimentados depois com a dietade pesquisa até pelo menos 7 dias depois da sua chegada. Elesforam pesados no momento do início da alimentação (t = 0), bemcomo 1, 2, 4 e 6 semanas depois. No momento 0, os ratos foramdivididos arbitrariamente em dois grupos. Não havia diferençassignificativas de peso do corpo entre os grupos (Flill = 3,03,p>0,05); o peso médio era e 455 ±5 (N = 13 ratos). As mediçõesrepetidas com semanas como fator entre indivíduos mostrou que otempo de alimentação (0, 1, 2, 4, 6 semanas) mudousignificativamente o peso do corpo (F4,44 = 2,65 , ρ < 0,05),enquanto nenhuma dieta de UMF (versus controle) nem interação deUMF versus time afetou o peso do corpo (Flill = 0,01, F4i44 = 1,25,respectivamente; todos os ρ > 0,05).

A experiência descrita neste Exemplo foiexecutada duas vezes, cada vez com 7 ratos de controle e 9 ratosadministrados com a dieta de UMF. Os resultados foram consistentesentre as duas experiências.

Substâncias Químicas e Soluções

Dopamina (DA), ácido di-hidróxifenil-acético(DOFAC), ácido homovanílico (AHV), serotonina (5-HT), ácido 5-hidroxi-indoleacético (5-AHIA), e ácido 3,4-di-hidroxibenzóico(ADHB; padrão interno) foram comprados da Sigma (St. Louis, MO) eforam dissolvidos em HClO4 (0,1 M) para fazer soluções padrão de 1mM, e alíquotas foram mantidas a -80 °C. A hidroclorida dequetamina (100 mg/ml) foi comprada da Fort Dodge Animal Health(Fort Dorge, IA). A xilazina (20 mg/ml) é originária da PhoenixScientific, Inc. (St. Joseph, MO).A solução de Ringer consistiu em 147 mM de NaCl,2,7 mM de KCl, 1,2 mM de CaCl2 e 0,85 mM de MgCl2. Para a soluçãode alto potássio, o KCl foi aumentado para 80 mM, com NaCldiminuído para 69,7 mM para manter a osmolaridade. Todas assoluções foram feitas a partir água de-ionizada duplamentedestilada e filtrada por Steriflip® (Millipore, Bedford, MA).

Microdiálise In vivo

Os ratos foram anestesiados com uma mistura dequetamina e xilazina (80 e 10 mg/kg de peso do corpo,respectivamente, intraperitonealmente), e foram colocados em umaarmação estereotáxica Kopf. Todos os instrumentos cirúrgicos foramesterilizados por um esterilizador seco de pelota quente ou 70% deetanol. Um pequeno orifício foi perfurado no crânio por uma brocade osso trefina de 2 mm. Uma sonda CMA/11 14/04 Cupr (D.E. 0,24mm, membrana de 4 mm, 6.000 Da, CMA Microdialysis, Suécia) foiimplantada no estriato direito (AP = +0,5, ML = -3,0 da Bregma, DV= -7,3 mm da Dura, conforme descrito em Paxinos G. et al., The RatBrain in Stereotaxic Coordinatesl 2a ed., Academic Press, SanDieigo) com barra de incisão configurada em -5,0 mm. As sondasforam fixadas permanentemente em posição usando cimento dental etrês parafusos de âncora no crânio. Depois da cirurgia, os ratosforam injetados intraperitonealmente com salina (5 ml/kg) emantidos em uma almofada de aquecimento mantendo a temperatura docorpo a 37 0C até o despertar.

O rato com movimentos livres foi perfusado em umatigela circular em uma plataforma giratória obviando a necessidadede um giro líquido (veja-se Wang L. et al. , Neurochem. Int.42:465-70, 2003), e foi acostumado ao ambiente no primeiro diadepois da cirurgia. As experiências foram executadasaproximadamente 48 h depois da cirurgia, e foram executadas entre10:00 h e 16:00 h. A solução de Ringer foi perfusada continuamenteusando tubulação de resina de etileno-propileno fluorinada (EPF) euma seringa pressionada por gás (Exmire tipo I, CMA) , a uma taxaconstante de 1,5 μΐ/min por uma bomba de micro-infusão (CMA/100).

Os dialisados foram coletados a intervalos de 15 min. 5 μΐ de umamistura de anti-oxidante, consistindo em 0,2 M de HClO4 e 0,1 mMde EDTA, foi acrescentada ao frasco de amostra antes da coletapara proteger a dopamina e seus metabolitos. As amostras dentrodos primeiros 60 min foram descartadas da análise.

Subseqüentemente, 3 sessões sucessivas de amostras foramcoletadas. Com exceção da última sessão (1,5 h, 6 amostras), asoutras foram coletadas por 1 h (4 amostras) . A ordem foi aseguinte: sessão 1 (aCSF), 2 (Alto K+), 3 (aCSF). Todas asamostras foram coletadas em gelo esmagado, instantaneamentecongeladas e mantidas a -80 0C até a análise de CLAP.

Dissecação do Cérebro para as Proteínas e Mono-Aminas

Depois das experiências de microdiálise, os ratosforam anestesiados com quetamina e xilazina (80 e 10 mg/kg, i.p.).

Uma tinta preta foi empurrada pela sonda para manchar o tecido aoredor da sonda. Os ratos foram decapitados com uma guilhotina. Oscérebros foram rapidamente dissecados em uma placa de dissecaçãoresfriada. 0 estriato esquerdo foi instantaneamente congelado emum tubo de Eppendorf colocado em nitrogênio líquido para futurosensaios de proteína. 0 estriato direito foi dissecado, e a posiçãoda sonda foi determinada por observação visual. Os dados não eramincluídos se a sonda não fosse encontrada dentro do estriato.

Um grupo adicional de ratos (20 meses de idade; η= 6 tanto para controle como para UMF) foi alimentado durante 6semanas. Nenhuma microdiálise foi executada nestes ratos. Osestriatos (esquerdo e direito) foram coletados como visto acimapara determinar os níveis dopamina e seus metabolitos no tecido.

Extração de Amostras de Dopamina no Tecido

Os estriatos foram pesados e homogeneizados em umtubo de Eppendorf em gelo por 1 min com 1 ml de H2O contendo 0,1 Mde HClO4 e 1 μΜ de EDTA. Após vortexar durante 10 segundos, umaalíquota foi usada para com Ácido Bicinconínico (Sigma, St.Louis, MO). Os homogenados foram então filtrados com unidades defiltro centrífugas Ultrafree-MC (Millipore, 14.000 rpm/15 min/4°C). Uma diluição 1:10 foi feita antes da camada aquosa sersujeita a CLAP. ADHB foi acrescentado às amostras antes dahomogeneização, como um padrão interno. As concentrações dedopamina e seus metabolitos foram determinadas por CLAP, e osvalores das três medições repetidas tiveram a média calculada eforam normalizados para a quantidade de proteína por amostra.

Análise de Dopamina e Metabolitos

A DA e metabolitos em dialisados e amostras detecido foram determinados usando um detector ESA Coulochem 115100A (E1 = -175 mV; E2 = +325 mV; Eguard = 350 mV) com uma Célula deMicrodiálise ESA (modelo 5014B, ESA, Norte Chelmsford, MA) . A fasemóvel (MD-TM, ESA) consistiu em 75 mM de NaH2PO4, 1,7 mM de ácido1-octanosulfônico, 100 μΙ/L de trietilamina, 25 μΜ de EDTA, 10% deacetonitrilo, pH 3,0. A taxa de fluxo foi de 0,4 mL/min. A coluna(ESA MD 150, 3 χ 150 mm, 3 |im, 120 Á) foi mantida em um forno decoluna a 40 °C. As amostras foram injetadas em CLAP por um auto-amostrador Alltech 580 (Alltech, Deerfield, IL) e mantidas a 4 0Ccom uma bandeja resfriadora durante a análise. Os dados foramcapturados por um sistema de dados Alltech AllChrom®, e analisadoscom um software AllChrom Plus®. Um programa de linha de tempo, quepodia mudar a detecção de ganho durante a separação e detecção deamostra, foi usado para tornar possível obter dados de baixaconcentração de DA e de alta concentração de metabolitos nodialisado através de uma injeção.

Análise de Dados

Os dados foram representados de acordo com otempo de amostragem de seis a nove medições a cada ponto (médias ±erro padrão de medida [E.P.M.]). Os valores basais de DA emetabolitos principais foram determinados baseado nas médias dasprimeiras quatro amostras sucessivas antes da excitação com K+ (ovalor médio no dialisado foi de 10,2 ± 0,4 NM, η = 22), aos quaisfoi assumido um valor de 100%. As estatísticas foram executadasusando ANOVA de duas vias (Tratamento χ Tempo) com teste post hocde HSD de Turkey. ANOVA de uma via foi usado para comparar asdiferenças entre os três grupos em cada ponto de tempo. Um valorde ρ > 0,05 foi usado para avaliar a significação estatística. Osníveis basais de dopamina foram homogêneos entre as duasexperiências replicadas e foram então agrupados nos gruposcorrespondentes (Fii2O - 3,99, ρ > 0,05) . Os níveis basais de DA nosdialisados foram estáveis após 1 h de equilíbrio, nas quatroamostras consecutivas antes da excitação com K+ (F3i57 = 0,15,ρ>0,05; ANOVA de uma só via com medições repetidas usando tempo deamostragem (0, 15, 30, 45 min) como fator entre indivíduos).

Semelhantemente aos níveis basais de DA, osníveis basais de DOPAC e AHV nos dialisados foram de 612 i 14 e369 ± 7 nM (n = 22 ratos), e foram estáveis (F3i57 = 1,06, F3i57 =0,84, respectivamente; em cada caso, ρ > 0,05). Não houve nenhumefeito do tratamento de UMF nos níveis basais de DOPAC e AHV(Controle versus UMF - 1 semana versus UMF - 6 semanas; F2,i9 =0,27, F2,i9 = 0,03, respectivamente; em cada caso, ρ > 0,05).

RESULTADOS

Para avaliar o efeito de metabolitos de uridinaadministrados oralmente na liberação de neurotransmissores nocérebro, ratos envelhecidos ou mantidos em um ambiente restritoconsumiram durante 1 ou 6 semanas uma dieta de controle ou umadieta suplementada com 2,5% de UMF. A suplementação de UMF nãoafetou os níveis basais de DA no dialisado entre grupos detratamento controle versus UMF - 1 semana versus UMF - 6 semanas;F2,19 = 0,98). A concentração de DA no dialisado foi de 10,2 ± 0,4nM (n = 22 ratos).

O efeito da suplementação dietética de UMF naliberação de DA estriatal evocada por K+ (depois da perfusão com.' asolução de alto K+) é descrito na figura 10A. Uma diferençaestatisticamente significativa (F2,266 = 3 , 36 ) foi encontrada nosníveis de DA nos dialisados entre o controle, grupos de tratamentode UMF - 1 semana, e de UMF - 6 semanas. Múltiplas comparaçõespost hoc revelaram uma diferença significativa entre o controle eos grupos de UMF - 6 semanas. Os dados foram divididos em trêsseções (antes, evocado por K+, e depois) , o que também revelou umaumento significativo da liberação de DA evocada por K+ entre ocontrole e os grupos de UMF - 6 semanas, de 283 ± 9% para 341 ±21% (figura 10B). 0 grupo de UMF - 1 semana também exibiuliberação de DA aumentada (316 ± 15%) em relação ao grupo decontrole; porém, este aumento não foi significativo.

Além disso, a dieta de UMF apresentou aumento daliberação basal do neurotransmissor acetilcolina a partir dosneurônios no estriato do corpo (figura 11).Estes resultados mostram que (a) a uridinaoralmente administraram melhora a liberação de neurotransmissoresno cérebro; (b) o aumento mediado por uridina das funções docérebro é um fenômeno multi-espécies, não limitado aos roedores; e(c) o aumento das funções do cérebro pela uridina acontece em ummodelo de animal biologicamente relevante para disfunçõescognitivas prejudicadas pela idade.

EXEMPLO 7

A Administração de UTF Aumenta os Níveis de NF-70e NF-M em Cérebros de Ratos Envelhecidos

Materiais e Métodos Experimentais

Análise de Dados

Os dados foram representados de acordo com otratamento de UMF de seis a dezesseis medições de cada grupo(médias ± E.P.M.). ANOVA de uma só via com testes post hoc de HSD.de Turkey foram usados para comparar a diferença entre ostratamentos; o teste de faixa múltipla de Newman-Keuls foi usadopara os dados na figura 13.

Tingimento Western

Tecidos do estriato foram colocados em tubos deEppendorf contendo 200 μΐ de tamponante de Iise (60 mM de Tris-HCl, 4% de SDS,-.20% de glicerol, 1 mM de ditiotreitol, 1 mM deAEBSF, 8 μΜ de aprotinina, 500 μΜ de bestatina, 15 μΜ de E64, 200μΜ de leupeptina, 10 μΜ de pepstatina A) . As amostras foramsonicadas, fervidas (10 min), e centrifugadas (14.000 g por 1 minà temperatura ambiente) . 0 fluido de supernatante foi transferidopara um tubo limpo, e o conteúdo total de proteína foi determinadousando o ensaio de Ácido Bicinconinico (Sigma, St. Louis, MO).

Quantidades iguais de proteína (40 μg deproteína/via) foram carregadas para eletroforese de gel desulfato-poliacrilamida dodecila de sódio (4-15% de SDS PAGE,- Bio-Rad, Hercules, CA). Antes da eletroforese de gel, uma solução azulde bromfenol (0,07%) foi acrescentada a cada amostra. As proteínasforam separadas, transferidas sobre membranas (Immobilon-P,Millipore) de polivinilideno difluorida (PVDF), e bloqueadas com5% de albumina de soro bovino (salina Tris-tamponada/O,15% Tween20) por 1 h. Depois de 3 enxagües de 10 min em salina Tris-tamponada (STTT), borrões foram incubados em STTT com vários anti-corpos contra as proteínas de interesse, incluindo NF-70, NF-M(1:2000, 1:5000, respectivamente; Calbiochem, La Jolla, CA) a 4 0Cde um dia para o outro em uma batedeira orbital. Complexos deanti-corpos de proteína foram detectados e visualizados usando osistema ECL (Amersham, Piscataway, NJ) e filme Kodak X-AR,respectivamente, conforme sugerido pelo fabricante. Os filmesforam digitalizados usando um escâner Supervista S-12 com umadaptador de transparência (UMAX Technologies, Freemont, CA). Aanálise foi executada usando o programa NIH Image (NIH V.1.61) dedomínio público.

RESULTADOS

Para avaliar se os níveis crescentes de uridinapodem aumentar a produção de uma nova membrana no cérebro, osníveis de neurofilamento-70 (NF-70) e neurofilamento-M (NF-M), eos bio-marcadores de aparecimento de neurite, foram avaliados noscérebros dos ratos da experiência descrita no Exemplo 6. Asuplementação dietética de UMF durante 6 semanas aumentousignificativamente os níveis de NF-70 (figura 12A) e NF-M (figura12B) , para 182 ± 25% (F2i31 = 6,01, ρ < 0,05) e 221 ± 34% (F2,2i =8,86, ρ < 0,01) dos valores de controle, respectivamente. Oconsumo de uma dieta de UMF por 1 semana não aumentou os níveis-destas duas proteínas comparado ao grupo de controle em umamaneira estatisticamente significativa. Os níveis de NF-70 e NF-Mno estriato aumentaram para 204 ± 36% e 221 ± 34% dos valores decontrole, respectivamente.

EXEMPLO 8

A Administração de Uridina ou UTF Aumenta oAparecimento de Neurite, a Ramificação, e os Níveis de NF-70 e NF-M em Células de Neurite

Materiais e Métodos Experimentais

Análise de Dados

Os dados são apresentados como média ± E.P.M.. Aanálise de variância (ANOVA) foi usada para determinar asdiferenças entre grupos (nível de significação, ρ < 0,05). Quandoeram detectadas diferenças, as médias eram separadas usando oteste de faixa múltipla de Newman-Keuls.Estudos de Aparecimento de Neurite

Células PC12 foram esparsamente colocadas emplacas de cultura de 60 mm recobertas com colágeno em MEM contendo1% de soro bovino fetal. Os grupos experimentais foram osseguintes: uridina, trifosfato de uridina, citidina, azul reativo2, suramina e PPADS (Sigma, St. Louis, MO). Todos os tratamentosforam executados 24 h depois da colocação em placa. Ao término doperíodo de tratamento, as imagens foram obtidas com um microscópiode contraste de fase Zeiss Axioplan 2, usando o software OpenLab.

Seis imagens digitais foram capturadas para cada placa, para umtotal de 18 a 24 imagens por grupo de tratamento. Foramquantificadas aproximadamente 3 00 células para cada grupo detratamento, para cada experiência. As experiências foramexecutadas em triplicata. A quantificação de neurites, incluindoramificação de neurite e comprimento de neurite, foi executada pormais de um pesquisador "cego" para (sem conhecer) os gruposexperimentais. 0 comprimento de neurite foi medido usando osoftware NIH "Imagem J", de domínio público. Processos mais longosdo que o diâmetro do corpo da célula foram contados como neurites.

Somente as células portando processo foram analisadas.

Detecção de UTF e TFC Intracelular

Os níveis de UTF e TFC intracelular foramanalisados por CLAP conforme descrito no exemplo 5, exceto que 5mM de NaH2PO4, pH = 2,65 foi usado como tamponante A.

RESULTADOS

0 efeito do tratamento de uridina (10 - 200 μΜ)no aparecimento de neurite induzido por NGF foi testado emseguida. Na ausência de NGF, não apareceram neurites nas célulasPC12 (menos que 1%). 0 tratamento com uridina (50 μΜ, 2 ou 4 dias)na ausência de NGF não resultou na produção de neurites. Napresença de NGF, a uridina (50 - 200 μΜ) aumentousignificativamente (p < 0,01 ou 0,001) o número de neurites porcélula depois de 4 dias de tratamento (figura 13A-C), considerandoque o tratamento de 2 dias ou com baixas concentrações de uridina(10, 25 μΜ) não teve nenhum efeito. 0 tratamento das célulasexpostas a NGF com citidina também não teve nenhum efeito noaparecimento de neurite.Como a uridina aumentou o número de neurites porcélula, o efeito da uridina na ramificação e comprimento deneurite na presença de NGF também foi avaliado. Depois de 4 diasde tratamento com uridina (50 μΜ) e NGF, o número de pontos deramificação de neurite por célula aumentou significativamente(p<0,01), comparado com o número de pontos em células tratadassomente com NGF (figura 13D). A uridina não afetousignificativamente o comprimento médio de neurite em célulasdiferenciadas de NGF.

As proteínas de neurofilamentos são altamenteenriquecidas dentro de neurites; então, um aumento do número deneurites deve ser associado com a expressão alimentada de proteínasde neurof ilamentos. Os níveis de NF-70 (70 kD) e NF-M (145 kD)depois do tratamento de 4 dias de células PC12 somente com NGF, ouNGF mais uridina (50 μΜ) , foram assim medidos (figura 13E) . Ambasexpressões de NF-70 e de NF-M aumentaram significativamente(p<0,01, p<0,001, respectivamente) depois do tratamento comuridina, comparado às células tratadas apenas com NGF. Na ausênciade NGF, o tratamento de uridina não teve nenhum efeito nos níveisde proteína de neurofilamento. Assim, a uridina aumenta oaparecimento de neurite em células PC12.

Na ausência de NGF, a adição de uridina exógenaaumenta os níveis de UTF e TFC-colina intracelular em células PC12(Exemplo 5). Para determinar se a uridina afeta os níveis de UTFou TFC na presença de NGF, os níveis de UTF e TFC foram medidos emcélulas PC12 durante 2 dias com NGF, tratadas sem nucleotida,(controle), uridina, citidina ou UTF, na presença de NGF. Auridina (50 μΜ) aumentou significativamente (p < 0,05) os níveisde UTF e TFC (figura 14 A-B, respectivamente) comparado a célulasrecebendo tratamento de NGF sozinha. A UTF (100 μΜ) ou a citidina(50 μΜ) não afetaram significativamente os níveis intracelularesde nenhuma nucleotida.

Para averiguar se a UTF pode mediar o efeito dauridina no aparecimento de neurite, células PC12 foram tratadascom NGF e doses variadas de UTF. Depois de 4 dias de tratamento, aUTF (10 e 50 μΜ) aumentou significativamente (p < 0,01) oaparecimento de neurite, comparado a células tratadas somente comNGF (figura 15). Assim, a uridina ou a UTF aumenta o aparecimentode neurite.

Em conclusão, a suplementação dietética deuridina ou UTF aumentou os níveis de duas proteínas deneurofilamentos principais no cérebro de ratos, e demonstrouinduzir diretamente o aparecimento de neurite em células PC12.

EXEMPLO 9

Células PC12 Diferenciadas de NGF ExpressamReceptores P2Y2, P2Y4 e P2Y6 Sensíveis a Pirimidina

Materiais e Métodos Experimentais

Detecção de Receptores P2Y

Os borrões Western utilizaram anti-P2Y2, anti-P2Y4 de coelho (ambos da Calbiochem); ou anti-P2Y6 de coelho(Novus Biologicals, Littleton, CO).

Imunocitoquimica

Células PC12 foram tratadas conforme descritoacima, exceto que elas cresceram em tiras de cobertura de vidrode 12 mm (A. Daigger & Co., Vernon Hills, IL) recobertas comcolageno. As proteínas foram visualizadas usandoimunofluorescência. Brevemente, as células foram fixadas com 4% deparaformaldeído, permeabilizadas com 0,25% de Triton X-IOO,bloqueadas com 10% de soro de cabra normal, e incubadas de um diapara o outro nos anti-corpos apropriados (anti-NF-70 de rato, equalquer anti-P2Y2 de coelho, anti-P2Y4 de coelho ou anti-P2Y6 decoelho). Para visualização de P2Y2 e P2Y4, as culturas de controleforam incubadas com anti-corpo primário mais um antígeno decontrole para assegurar que o imuno-tingimento seria específico. 0antígeno de controle não estava disponível para o receptor P2Y6.As células foram então incubadas em anti-corpos secundáriosconjugados de fluorocromo durante 1 hora (ALEXA 488anti-coelho decabra e ALEXA 568 anti-rato de cabra; Molecular Probes, Eugene,OR) e montadas em slides (tiras) de vidro com um meio de montagemcom ou sem DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA) . Osantígenos de controle providos com os anti-corpos primários foramusados para assegurar que o imuno-tingimento era específico. Asimagens digitais foram obtidas em um microscópio Axioplan Zeiss(Oberkochen, Alemanha) com software OpenLab, usando uma objetivade imersão em óleo Zeiss Plan-Neofluor 40x.

RESULTADOS

A UTF é um agonista da classe ativada porpirimidina de receptores P2Y, a saber, receptores P2Y2, P2Y4 eP2Y6. Para determinar se estes receptores participam no mecanismopelo qual a UTF extracelular afeta o aparecimento de neurite,primeiro foi determinado se os receptores são expressos em célulasPC12, e se a exposição a NGF alterasse sua expressão, as célulasPC12 eram tratadas durante 0-7 dias com NGF e os níveis dosreceptores eram medidos. Depois de 3 dias de tratamento com NGF, aexpressão do receptor P2Y2 alcançou níveis máximos, o que erasignificativamente mais alto (p < 0,001) do que aqueles observadoscom menos de 3 dias de tratamento com NGF (figura 16A) . Paravisualizar a expressão e localização do receptor P2Y2, bem comodos P2Y4 e P2Y6, as células cresceram na presença ou ausência deNGF por 4 dias e então foram imuno-tingidas para o marcadorneurítico NF-70, e para P2Y2, P2Y4, ou P2Y6 (figura 16B, daesquerda para a direita, respectivamente). Todos os trêsreceptores foram altamente expressos em células PC12 diferenciadasde NGF. Adicionalmente, o P2Y2 foi co-localizado com o marcadorneuronal MAPA-2. Na ausência de NGF, a expressão de proteína dereceptor era indetectável por imuno-tingimento. Além disso, apresença de uridina não afetou a expressão dos receptorescomparado com as quantidades presentes em células expostas somentea NGF. Assim, os receptores P2Y2, P2Y4 e P2Y6 estão presentes emcélulas neurais, mas não nos seus precursores.

EXEMPLO 10

O Antagonismo de Receptores P2Y Inibe o Efeito deUridina no Aparecimento de Neurite Induzida por NGF

Para averiguar se a sinalização por receptores deP2Y medeia a indução de aparecimento de neurite por uridina,células PC12 foram incubadas durante 4 dias com NGF, uridina (100μΜ) e o antagonista de receptor P2Y suramina (30 μΜ) , ácidopiridoxal-fosfato-6-azofenila-2',41 disulfônico (PPADS; 30 μΜ) eazul reativo 2 (RB-2; 10 μΜ). Cada um dos antagonistas bloqueousignificativamente (p < 0,05 ou 0,001) o aumento de uridina noaparecimento de neurite estimulado por NGF (figura 17). Nenhum dosantagonistas de receptor P2Y inibiu a tomada de uridina nascélulas PC12. Estes resultados mostram que a sinalização por meiode receptores P2Y medeia a indução de uridina no aparecimento deneurite.

EXEMPLO 11

A Sinalização de Fosfatidil-Inositol (FI) éEstimulada por UTF e Uridina

Materiais e Métodos Experimentais

Rotulação metabólica e análise de modificação de FI

A análise de modificação de FI foi executadaconforme descrito por Nitsch R.M. et al., J. Neurochem. 69:704-12,(1997). Brevemente, as células foram metabolicamente rotuladas por .36 h com 1,25 micro-Curie (μΟί)/placa de mio- [2-3H] inositol (17,0Curie/mmol; Amersham Biosciences) em MEM livre de soro, lavadasduas vezes com solução de sal balanceada de Hank (SSBH) , etratadas por 15 min com 10 mM de cloreto de litio em SSBH. Asdrogas foram adicionadas na presença de 10 mM de litio por 60 mina 37 °C. As células foram lisadas com metanol frio como gelo, e oslipidios foram removidos por extração com clorofórmio/metanol/água(2:2:1 em volume). Os fosfatos de inositol solúveis em águarotulados foram separados do [3H]inositol livre atravéscromatografia de troca de íons, usando colunas AG 1-X8 (Bio-Rad),e 1 M de formato de amônio e 0,1 M de ácido fórmico como eluente.A radioatividade foi quantificada através de espectrometria decintilação liquida.

RESULTADOS

Os receptores P2Y2, P2Y4 e P2Y6 ativam o caminhode sinalização de fosfolipase de trifosfato deC/diacilglicerol/inositol (FLC/DAG/FI3). Para determinar se asconcentrações de uridina ou de UTF que promovem o aparecimento deneurite ativam estes receptores, células PC12 diferenciadas de NGFforam rotuladas com [3H]-inositol (50 μΜ) ou UTF (10, 100 μΜ)durante 1 hora, e a sinalização de FI foi avaliada medindo-semodificação de FI rádio-rotulado (figura 18) . A formação de FIaumentou significativamente com a adição de 100 μΜ de UTF (p<0,05)e 50 p de uridina (ρ < 0,01). O antagonista de receptor P2Y PPADS(100 |1M) bloqueou significativamente (p < 0,05) a excitação dasinalização de FI por UTF. O que foi encontrado indica que a UTFpromove o aparecimento de neurite por meio da excitação mediadapor receptor P2Y do caminho de sinalização de FI.

O que foi encontrado nos Exemplos 9-11 prove ummecanismo pelo qual a uridina e seus metabolitos estimula oaparecimento de neurite: a saber, pela ativação de receptores P2Y.

Pelo menos parte da ação dos receptores P2Y é mediada pelasinalização de FI. Em geral, o que foi encontrado nos Exemplos 6-11 provê evidências adicionais de que o tratamento de uridina podemelhorar a função cognitiva e a inteligência alimentando aneurotransmissão através de múltiplos mecanismos: (1) aumentando aliberação de neurotransmissores; (2) agindo, através de TFC, comoum precursor para fosfatidas de membrana; (3) ativando, por meiode UTF, o caminho de sinalização intracelular acoplado ao receptorP2Y. Em outra forma de incorporação, os mecanismos (2) e (3) agemjuntos para aumentar a formação de neurite.

EXEMPLO 12

As Dietas Suplementadas com UMF Aumentam aAprendizagem e a Memória em Múltiplas Espécies

Materiais e Métodos ExperimentaisLabirinto de Água de Morris

Ratos envelhecidos (18 meses, 500 g) foramalimentados com uma dieta de controle ou uma dieta contendo 2,5%de UMF durante seis semanas. Foi então mostrada aos ratos umaplataforma escondida em uma piscina de água com seis pés (183 cm)de diâmetro, colocada em algum lugar em cada um dos quatroquadrantes da piscina, e foi permitido um tempo de 90 segundos emcada ensaio para que eles tentassem re-localizar a plataforma,nadando, e o tempo de natação da "latência de fuga média" foiregistrado. O conjunto de quatro tentativas foi repetido a cada umdos quatro dias consecutivos. A plataforma estava no mesmo lugar acada dia. Este teste, conhecido como labirinto de água de Morris,é um indicador da memória espacial.

Ensaio de Aprendizado da Pelota de ComidaRoedores machos adultos jovens alimentados comcontrole ou comida contendo UMF (0, 0,1, 0,5 ou 2,5%) ad Iibitumpor três semanas foram testados em um labirinto de braço radial,consistindo em uma câmara central com quatro ramificaçõespreparadas com uma pequena pelota de comida no final de cada uma.

Antes do teste, os animais jejuaram de um dia para o outro; cadaanimal foi então colocado na câmara central e foram permitidos até180 segundos para que encontrasse todas as pelotas. Um tempo maiscurto requerido para encontrar as pelotas é indicativo de umaaprendizagem e memória espacial melhoradas.

Ensaio de Memória Funcional e de Memória deReferência

A grupos de dez roedores alimentados com controleou dieta de 0,1% de UMF durante quatro semanas e treinados paraencontrar com sucesso todas as pelotas de comida conforme descritoacima foi então dado um teste modificado, no qual apenas doisbraços do labirinto (mas sempre os mesmos dois) continhamrecompensas de pelota de comida. Neste teste, um erro da memóriafuncional é aquele no qual um roedor revisita um braço do qual jálevou a pelota naquele dia. Um erro de memória de referência éaquele no qual o roedor entra em um braço que nunca teve pelotasde comida (durante os testes modificados.)

RESULTADOS

Exemplos prévios demonstraram que a uridinaadministrada oralmente melhora ou aumenta a habilidade das célulasneurais em funcionar de várias maneiras. 0 presente Exemplodemonstra diretamente que a uridina aumenta a função cognitiva e ainteligência. Ratos envelhecidos (18 meses, 500 g) foramalimentados com uma dieta de controle ou uma dieta contendo 2,5%de UMF-2Na+ durante seis semanas, e sua memória foi testada usandoo labirinto de água de Morris, um indicador da memória espacial.

Os ratos administrados com a dieta fortalecida com UMF-2Na+mostraram uma redução estatisticamente significativa no temporequerido para alcançar o local da plataforma (figura 19),indicando que a UMF aumenta a memória espacial.

0 efeito da uridina oralmente administrada naaprendizagem e na memória espacial também foi examinado emroedores. Roedores machos adultos jovens alimentados com controleou comida contendo UMF (0, 0,1, 0,5 ou 2,5%) ad Iibitum por trêssemanas foram testados em um labirinto de braço radial,consistindo em uma câmara central com quatro ramificaçõespreparadas com uma pelota de comida pequena no final de cada uma.Antes do teste, os animais jejuaram de um dia para o outro; cadaanimal foi então colocado na câmara central e foram permitidos até180 segundos para que encontrasse todas as pelotas. A redução dotempo necessário para encontrar as pelotas requer aprendizagemespacial. As dietas suplementadas com UMF reduziram o temporequerido para que os roedores encontrassem a pelota, em umamaneira dependente da dose (figura 20).

Além do mais, o efeito da uridina administradaoralmente na memória funcional e na memória de referência foiexaminado. Aos roedores alimentados com um controle ou uma dietade 0,1% de UMF durante quatro semanas e treinados para encontrarcom sucesso todas as pelotas de comida conforme descrito acima foientão dado um teste modificado, que mede a memória funcional e amemória de referência. Os roedores alimentados com a dietasuplementada com UMF exibiram número reduzido tanto de erros dememória funcional (figura 21A) como de erros de memória dereferência (B).

0 que foi encontrado demonstra diretamente que(a) a suplementação dietética de uridina melhora a aprendizagem evários tipos de memória (espacial, funcional, e de referência);

(b) o efeito não é limitado a uma espécie em particular; e (c) oefeito é manifestado em modelos biologicamente relevantes dafunção cognitiva e inteligência prejudicadas pela idade.

Em resumo, o que foi encontrado e aquiapresentado demonstra que a uridina oralmente administrada afetapositivamente a sinalização neurológica, a anatomia das célulasneurais e a memória cognitiva ou a inteligência. 0 que foiencontrado também implica em vários mecanismos pelos quais auridina mostra seus efeitos.

EXEMPLO 13

A Administração de UMF Melhora o Processamento daMemória Dependente do Hipocampo em Ratos EPMateriais e Métodos ExperimentaisAnimais

Os animais foram mantidos sob condiçõesambientais padronizadas (temperatura ambiente, 20 - 25 °C; umidaderelativa, 55-60%; programação de claro/escuro, 12/12). Sete fêmeasde ratos Dawley Sprague grávidas (Charles River Laboratories)foram obtidas 1 semana antes de dar à luz. No 23° dia pós-natal,os filhotes macho foram removidos e separados em pequenos grupos efoi permitido que se aclimatassem por 1 semana. Neste momento,trinta e dois ratos foram combinados de acordo com o peso docorpo, e designados para condições de EP ou de EQ. A um subgrupode ratos EP (n = 8) e a um subgrupo de ratos EQ (n = 8) foi dadoacesso a uma dieta de laboratório de controle [dieta para roedoresTeklad Global .com 16% de proteína (dieta Teklad 00217), HarlanTeklad, Madison, WI], enquanto os subgrupos restantes (cada um comη = 8) recebeu esta dieta suplementada com uridina-51-monofosfatodi-sódio (0,1% de UMF-2Na+; dieta Teklad 03273), correspondendo a200 mg/kg por dia de UMF-2Na+, ou aproximadamente 132 mg/kg pordia de uridina.

Os ratos foram alojados na mesma prateleira emgaiolas plásticas (52 χ 32 χ 20 cm de altura) com abas de arame. Aforragem das gaiolas e a água foram trocadas regularmente, e osanimais foram pesados a cada semana, e nesse tempo foram feitasavaliações gerais de saúde. Os animais tiveram acesso ad libitum àcomida e água. Os ratos EQ foram alojados em grupos de 2-3animais. Foi feito um rodízio semanal de brinquedos plásticos(blocos, bolas, tubos de PVC, etc.) colocados nas gaiolas dos EQ,entre os grupos; novos brinquedos foram introduzidos mensalmente.

Os ratos EQ foram levados a uma "sala para brincar" (12 χ 6 pés,ou 366 χ 183 cm; contendo gabinetes, mesas, cadeiras, caixas, ebrinquedos) a cada dois dias durante 45 min. Os ratos EP foramalojados individualmente, sem brinquedos, e manuseados três vezespor semana para acostumar os animais ao experimentador que osmanuseava e para aliviar o medo e a ansiedade em subseqüentesprocedimentos de treinamento de comportamento. Para evitar o ganhode peso típico causado pelas condições empobrecidas (em relaçãoaos ratos enriquecidos), foram permitidos que os ratos EP seexercitassem 3 vezes por semana durante 15 min em uma sala vaziade 4 χ 6 pés (122 χ 183 cm) somente com o experimentador presente.

Os animais foram pesados semanalmente paragarantir que os ratos tratados com UMF e os sem tratamento estavamcomendo quantidades equivalentes de comida. Nenhuma diferençasignificativa nos pesos do corpo foi encontrada entre os grupos decontrole e os suplementados com UMF, mostrando que os ratosestavam comendo quantidades equivalentes de comida, suplementadaou não com UMF. Também, não houve nenhuma diferença no peso docorpo entre os grupos EQ e EP.

Aparato de Labirinto de Água

Um tanque circular galvanizado, com 6 pés (185cm) de diâmetro e 1,5 pés (0,55 cm) de altura, foi enchido comágua (25 0C ± 2 °C) até uma profundidade de 20 cm e ficou situadoem uma sala vagamente iluminada contendo vários braços delabirintos extras. Quatro posições iniciais (norte, sul, leste,oeste) foram espaçadas ao redor do perímetro do tanque, dividindoa piscina em quatro quadrantes iguais. Para a versão de plataformavisível do labirinto de água, uma bola de borracha branca (8 cm dediâmetro) foi fixada ao tôpo da plataforma submersa, protraindosobre a superfície da água. A plataforma podia ser usada como umdegrau para montar na bola para escapar da água. Uma câmera devídeo foi montada diretamente sobre o labirinto de água; estacâmera foi conectada a um computador com um software deacompanhamento de vídeo para registrar automaticamente a latênciade fuga (tempo para alcançar a plataforma), a distância percorrida(comprimento do caminho nadado até encontrar a plataforma), evelocidade do nado (HVS Image Ltd; Buckingham, Reino Unido).

Procedimentos Comportamentais

0 treinamento de comportamento executado entre10:00 h - 14:00 h, de uma maneira "cega". Os ratos receberam umasessão de treinamento de 4 dias consistindo em 4 tentativas (istoé, 4 nados) por dia para localizar a plataforma escondida (1,5 cmabaixo da superfície da água), que permaneceu na mesma posiçãoentre as tentativas para animais individuais (isto é, dentro de umdos 4 quadrantes). Em cada de ensaio o animal foi colocado notanque em frente à parede em um dos 4 pontos iniciais designadosaponta (Ν, S, L, e 0) e foi permitido que escapasse pelaplataforma escondida. Um ponto de partida diferente foi usado emcada tentativa de tal modo que cada ponto de partida foi usado umavez a cada dia. Se um animal não escapasse dentro de 90 segundos,ele era guiado manualmente à plataforma de fuga peloexperimentador. Após montar na plataforma, os ratos permaneciam naplataforma durante 20 segundos. Depois cada de ensaio, os animaiseram removidos do labirinto e colocados em uma gaiola dealojamento durante um intervalo de 30 segundos entre tentativas(IET). A latência em montar na plataforma de fuga foi usada comouma medida de aquisição de tarefa.

No 5° dia, foi dado aos ratos um teste de prova.Para isto, a plataforma foi removida e o caminho do nado e o tempogasto na procura no quadrante da piscina que previamente continhaa plataforma foram medidos, acima de 60 s. Isto prove uma medidada retenção de memória espacial e indica se uma estratégiaespacial foi usada durante o treinamento de plataforma escondida.

Análise Estatística (para este e para o Exemplo seguinte)

Os resultados são expressos como as médias ±E.P.M. Os dados foram analisados por ANOVA seguido por PLSD deFisher para comparações post hoc. As diferenças com um valor dep<0,05 foram consideradas significativas.

RESULTADOS

Para determinar o efeito da administração oral deUMF no processando da memória dependente do hipocampo e/oucognitiva, os ratos foram expostos tanto a condições enriquecidas(EQ) como a empobrecidas (EP) durante 3 meses, e os ratos expostosa cada condição foram administrados com uma dieta de controle ouenriquecida com UMF, e então designados para uma tarefa delabirinto de água com plataforma escondida. 0 desempenho de todosos ratos melhorou durante o curso de 4 dias de treinamento natarefa do labirinto de água de plataforma escondida (figura 22A) ,conforme comprovado por um efeito principal significativo deblocos de tentativas (análise ANOVA; ρ < 0,001). Também, vim efeitoprincipal de grupo (p < 0,01), e um grupo significativo χinteração de dieta (p < 0,05) foram observados. Ratos EP-UMF e EQtratados com qualquer dieta aprenderam a tarefa a uma taxasignificativamente mais rápida do que os ratos EP-CONT (ratos EPadministrados com uma dieta de controle) (análise post hoc;p<0,05). Além disso, os ratos EQ tratados com UMF aprenderam atarefa a uma taxa mais rápida do que os ratos EQ-CONT (p < 0,09).

Assim, os tratamento dietético crônico com UMF previne osprejuízos causados por condições ambientais empobrecidas namemória cognitiva e/ou espacial e na inteligência e melhora amemória espacial e/ou cognitiva e a inteligência em indivíduossaudáveis.

Além do mais, um teste de prova foi administradoaos ratos. Em geral, os ratos gastaram mais tempo no quadrante queoriginalmente continha a plataforma, sugerindo que todos osanimais usaram habilidades espaciais em algum grau para adquirir(aprender) a tarefa de plataforma escondida (figura 22B). Os ratosEP-UMF e EQ tratados ou sem tratamento gastaram significativamentemais tempo no quadrante correto do que os ratos EP-CONT (ANOVA;p<0,01) durante o teste de prova de 60 s, provendo evidênciaadicional de que o tratamento dietético crônico com UMF previne osprejuízos causados por condições ambientais empobrecidas namemória cognitiva e/ou espacial e na inteligência e melhora amemória cognitiva e/ou espacial e a inteligência em indivíduossaudáveis.

Assim, UMF é eficaz para tratar desordens dememória do hipocampo.

EXEMPLO 14

A Administração de UMF Não Melhora oProcessamento da Memória Dependente do Estriato em Ratos EQ e EP

Materiais e Métodos Experimentais

Tarefa do Labirinto de Água Visível

Uma semana depois da conclusão da tarefa detreinamento espacial de 4 dias/4 tentativas por dia, os ratos doExemplo 4 acima receberam sessões de treinamento consistindo em 4tentativas (isto é, 4 nados) por dia. Em cada ensaio o animal foicolocado no tanque em frente à parede em um dos quatro pontosiniciais designados (N, S, L, e 0) e foi permitido que escapassesobre a plataforma visivelmente sugerida. Um ponto de partidadiferente foi usado em cada tentativa de tal modo que cada pontode partida foi usado uma vez a cada dia. Além disso, a plataformade fuga visível foi colocada em um quadrante diferente a cadatentativa de tal modo que cada um dos quatro quadrantes continha aplataforma de fuga uma vez a cada dia. Se um animal não escapassedentro de 90 segundos, ele era guiado manualmente à plataforma defuga pelo experimentador. Após montar na plataforma, os ratospermaneciam na plataforma durante 20 segundos. Depois cada deensaio, os animais eram removidos do labirinto e colocados em umagaiola de alojamento durante um IET de 3 0 segundos.

RESULTADOS

Para determinar o efeito da administração oral deUMF no processamento da memória dependente do estriato, os ratosforam tratados como no Exemplo prévio e designados para uma tarefade labirinto de água de plataforma visível. O desempenho dos ratosmelhorou durante o curso de 4 dias de treinamento, conformecomprovado por um efeito principal significativo de blocos detentativas (análise ANOVA; ρ < 0,001; figura 23). Nenhum outroefeito principal significativo foi observado.

Assim, o ambiente e uma dieta suplementada de UMFtêm pouco ou nenhum efeito na memória (estímulo-resposta) baseadano estriato.

EXEMPLO 15

A Administração de Colina Melhora o Processamentoda Memória Dependente do Hipocampo em Ratos EP

Materiais e Métodos Experimentais

Animais e Dieta

Os animais foram mantidos conforme descrito noexemplo 13. Para a primeira experiência (figuras 24-26), osfilhotes macho foram removidos no 23° dia pós-natal, separados empequenos grupos, e foi permitido que se aclimatassem durante 1semana. Os filhotes foram designados tanto para condições EQ comoEP; os ratos foram combinados de acordo com o peso do corpo no 23°dia pós-natal. A um subgrupo de ratos EP (n = 8) e 1 subgrupo deratos EQ (n = 8) foi dado acesso a uma dieta de comida delaboratório suplementada com TFC-colina (Ferrer International),enquanto os subgrupos restantes receberam a dieta de controle não-suplementada (dieta de roedores Teklad Global com 16% de proteína;Harlen Teklad). Assim os ratos foram alimentados com as dietas eforam enriquecidos ou empobrecidos a partir de 30-120 dias deidade.

Para a segunda experiência, foram utilizados 4grupos de ratos EP, conforme descrito abaixo:

<table>table see original document page 115</column></row><table>

Quatro dietas foram preparadas contendoquantidades diferentes de TFC-colina. As ingestões semanais médiasforam monitoradas para todos os ratos, e as dietas foram ajustadasde maneira que os ratos recebiam 500 mg/kg/d.

Aparato de Labirinto de Água

O labirinto de água era um tanque circular pretocom 1,83 m de diâmetro e 0,55 m de altura, enchido com água (25°C) até uma profundidade de 20 cm e situado em uma sala contendovários braços de labirintos extras. Quatro posições iniciais (N,S, L, e O) foram espaçadas ao redor do seu perímetro, dividindo apiscina em 4 quadrantes iguais. A plataforma retangular de fuga dePlexiglas transparente usada para a tarefa espacial (11 χ 14 χ 19cm) foi submersa a uma profundidade de 1 cm. Para a versão curadado labirinto de água, uma bola de borracha branca com 8 cm dediâmetro foi fixada ao tôpo da plataforma submersa, protraindosobre a superfície da água. A plataforma podia ser usada como umdegrau para montar na bola para escapar da água.

RESULTADOS

A análise ANOVA de duas vias (dieta e ambientecomo fatores) com medições repetidas (dias ou blocos detreinamento das latências de fuga médias por 4 d de treinamento natarefa de plataforma escondida executada conforme descrito noexemplo 13) mostrou um efeito principal significativo do dia(F13i841 = 30 , 9 2 3, ρ < 0,001). Todos os grupos puderam aprender atarefa espacial em algum grau, conforme mostrado pela diminuiçãona latência de fuga média para 4 d de treinamento (figura 24,tôpo) . A análise ANOVA também revelou efeitos principaissignificativos do ambiente (Ftli281 = 32,61, ρ < 0,001), da dieta(Ftli281 = 32,606, ρ < 0,001), bem como da interação dieta χambiente (Fujll = 30,828, ρ < 0,001). A análise post hoc indicouque os ratos empobrecidos (isto é, sem suplementação de colina)sem tratamento tiveram latência de fuga significativamente maisalta em todos os 4 d de treinamento, enquanto os ratos EPadministrados com colina exibiram latências normais (p < 0,05 cadaum) .

Uma ANOVA com medições repetidas da distânciapercorrida para encontrar a plataforma escondida também indicou umefeito principal significativo do ambiente (F(1(28] = 23,5, p<0,01),da dieta (Ftii2Si = 23,76, ρ < 0,01), bem como da interação dieta χambiente (Ftlill = 24,23, ρ < 0,01). A análise post hoc indicou queos ratos empobrecidos sem tratamento percorreram distâncias maislongas para encontrar a plataforma escondida em todos os 4 d detreinamento, enquanto a administração de colina restabeleceu ocomportamento normal dos ratos EP (p < 0,05 cada um).Adicionalmente, a velocidade média do nado não diferiu entre osgrupos, confirmando que as diferenças de grupos na distânciapercorrida e latência de fuga não eram decorrentes de diferençasna velocidade de nado.

Para determinar a estratégia de procura e amemória para a localização da plataforma, foi executada a análiseANOVA da porcentagem média do tempo nadado nos 4 quadrantesdurante o teste de prova de 60 segundos, revelando efeitosprincipais significativos do ambiente (Ft32S) = 7,1, ρ < 0,05) equadrante (F[3,2]) = 8, 68, ρ < 0,001), bem como da interação dieta χambiente (F[1,1] = 4,23, ρ < 0,01). Os ratos EP sem tratamentonadaram durante um tempo significativamente mais curto nosquadrantes alvo, enquanto a administração de colina restabeleceu ocomportamento normal (análise post hoc, valores de ρ < 0,05,figura 24, em baixo).

As latências de fuga da tentativa inicial em cadadia são uma medida sensível da memória para o aprendizado do diaanterior. Quando as latência de fuga médias para as tentativasiniciais nos últimos 3 d de treinamento espacial foram analisadas,os ratos EP sem tratamento exibiram latências de fugasignificativamente mais altas, demonstrando que os ratos semtratamento exibiam memória diminuída para aprendizado do diaanterior; a administração de colina restabeleceu o comportamentonormal (valores de ρ < 0,05). A diferença de latências de fugaentre os grupos experimentais foi mais predominante na tentativa 1de cada dia (figura 25). Na tentativa 4 de cada dia, os ratos EP,apesar do tratamento, não diferiram grandemente dos ratos EQ,indicando que os ratos EP são capazes de aprender tarefasespaciais.

Assim, conforme demonstrado por vários tipos detestes, os ratos EP exibiram memória hipocampal deficiente, quefoi aliviada através da suplementação dietética de colina.

A análise ANOVA de duas vias com mediçõesrepetidas das latência de fuga médias pelos 4 d de treinamento natarefa de plataforma visível revelou um efeito principalsignificativo do dia (F{3i28] = 46,82, ρ < 0,001). Nenhum efeitoprincipal da dieta ou do ambiente (ou interações) foi revelado,indicando que todos os grupos aprenderam a tarefa do labirinto deágua sugerida a taxas equivalentes (figura 26). Assim, adeficiência nos ratos EP foi um defeito da memóriahipocampal/cognitiva e não da espacial.

Para caracterizar adicionalmente a habilidade dasuplementação dietético de colina em aliviar o prejuízo de memóriacausado por condições ambientais empobrecidas, os ratos EP foramdivididos em 4 grupos, cada um dos quais recebeu a dieta de altacolina durante parte do, ou todo o, período EP, conforme descritona Seção de Materiais e Métodos da Experiência. A análise ANOVA deuma só via com medições repetidas das latências de fuga médiaspelos 4 d de treinamento na tarefa de plataforma escondida revelouum efeito principal significativo do dia (F[3;84i = 46,212,p<0,001), indicando que todos os grupos dominaram a tarefaespacial em algum grau (figura 27, tôpo). Um efeito principalsignificativo da dieta também foi revelado (Flli2Si = 14,67,p<0,05). Os ratos EP tratados com colina por 3 meses diferiramsignificativamente dos ratos EP sem tratamento.Um teste de prova foi executado para determinar aestratégia de procura e a memória para a localização da plataformadepois de 4 d de treinamento de plataforma escondida. A análiseANOVA da porcentagem média do tempo nadado nos 4 quadrantesdurante o teste de prova de 60 segundos revelou efeitos principaissignificativos da dieta (F[1(28] = 8,71, ρ < 0,01) e do quadrante(F[3,28] = 9,1, ρ < 0,01). Os ratos EP tratados com dietas de altacolina por 3 meses nadaram durante um tempo significativamentemais longo no quadrante alvo (figura 27, em baixo; análise posthoc, valores de ρ < 0,05).

O que foi encontrado confirmou que asuplementação dietética de colina aliviou a memória hipocampaldeficiente em ratos EP, e demonstrou um efeito melhorado nasuplementação a longo prazo.

Claims

1. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de uridina, um seuderivado de acila, ou um fosfato de uridina na fabricação de ummedicamento, suplemento nutricional, ou composição para tratar oureduzir a incidência de Enfraquecimento de Memória Associado com aIdade (EMAI) em um indivíduo.

2. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a) uridina, umseu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b) colina ouum éster ou sal na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deEnfraquecimento de Memória Associado com a Idade (EMAI) em umindivíduo.

3. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de uridina, um seuderivado de acila, ou um fosfato de uridina na fabricação de ummedicamento, suplemento nutricional, ou composição para tratar oureduzir a incidência de uma desordem de stress (tensão) pós-traumático em um indivíduo.

4. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a) uridina, umseu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b) colina ouum éster ou sal na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de stress (tensão) pós-traumático em um indivíduo.

5. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de uridina, um seuderivado de acila, ou um fosfato de uridina na fabricação de ummedicamento, suplemento nutricional, ou composição para tratar oureduzir a incidência de uma desordem de memória induzida porstress (tensão) em um indivíduo.

6. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a) uridina, umseu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b) colina ouum éster ou sal na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por stress (tensão) em umindivíduo.

7. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de uridina, um seuderivado de acila, ou um fosfato de uridina na fabricação de ummedicamento, suplemento nutricional, ou composição para tratar oureduzir a incidência de uma desordem de memória induzida pordepressão em um indivíduo.

8. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a) uridina, umseu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b) colina ouum éster ou sal na fabricação de um medicamento, suplementonutricional, ou composição para tratar ou reduzir a incidência deuma desordem de memória induzida por depressão em um indivíduo.

9. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR A MEMÓRIAOU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEU DECLÍNIO",caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de uridina, um seuderivado de acila, ou um fosfato de uridina na fabricação de ummedicamento, suplemento nutricional, ou composição para melhorar amemória dependente do hipocampo em um indivíduo com uma desordemdo espectro de autismo.

10. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a)uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b)colina ou um éster ou sal na fabricação de um medicamento,suplemento nutricional, ou composição para melhorar a memóriadependente do hipocampo em um indivíduo com uma desordem doespectro de autismo.

11. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso deuridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem de cérebro associada com umaanormalidade genética ou cromossomal.

12. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a)uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b)colina ou um éster ou sal na fabricação de um medicamento,suplemento nutricional, ou composição para melhorar a memóriadependente do hipocampo em um indivíduo com uma desordem decérebro associada com um anormalidade genética ou cromossomal.

13. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 11 ou 12, caracterizados pelo fato de que a ditaanormalidade cromossomal é síndrome de Down.

14. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso deuridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a perda de memória dependente dohipocampo em um indivíduo, em que a dita perda de memóriadependente do hipocampo é decorrente da meningite.

15. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a)uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b)colina ou um éster ou sal na fabricação de um medicamento,suplemento nutricional, ou composição para melhorar a perda dememória dependente do hipocampo em um indivíduo, em que a ditaperda de memória dependente do hipocampo é decorrente dameningite.

16. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 14 ou 15, caracterizados pelo fato de que a ditameningite é decorrente de um agente infeccioso.

17. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso deuridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para melhorar a memória dependente do hipocampo em umindivíduo com uma desordem de cérebro associada com o mal de Lyme.

18. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a)uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b)colina ou um éster ou sal na fabricação de um medicamento,suplemento nutricional, ou composição para melhorar a memóriadependente do hipocampo em um indivíduo com uma desordem decérebro associada com o mal de Lyme.

19. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso deuridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina nafabricação de um medicamento, suplemento nutricional, oucomposição para tratar ou reduzir a incidência de lesão cerebralem um indivíduo.

20. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MELHORAR AMEMÓRIA OU A INTELIGÊNCIA, OU PARA MELHORAR OU INIBIR SEUDECLÍNIO", caracterizados pelo fato de compreenderem o uso de (a)uridina, um seu derivado de acila, ou um fosfato de uridina; e (b)colina ou iam éster ou sal na fabricação de um medicamento,suplemento nutricional, ou composição para tratar ou reduzir aincidência de lesão cerebral em um indivíduo.

21. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizados pelo fato de que o ditofosfato de uridina é uridina-5'-monofosfato (UMF), uridina-51-difosfato (UDF), uridina-5'-trifosfato (UTF), ou é um sal dosditos UMF, UDF, OU UTF.

22. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizados pelo fato de que o ditomedicamento, suplemento nutricional, ou composição é administradocronicamente.

23. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizados pelo fato de que odito medicamento, suplemento nutricional, ou composição éadministrado oralmente.

24. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 21, 22 ou 23,caracterizados pelo fato de que o dito sal de colina é cloreto decolina, bitartrato de colina, ou estearato de colina.

25. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizados pelo fato deque o dito medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 200 mg a 1 g de uridina.

26. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizados pelo fato deque o dito medicamento, suplemento nutricional, ou composiçãocontém de 300 mg a 1,2 g de UMF.

27. "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES", de acordo com asreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,- 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou 26, caracterizados pelofato de que o dito medicamento, suplemento nutricional, oucomposição contém de 1 a 15 mg/kg de colina ou é administrado umequivalente molar de um sal de colina ou de éster de colina.