BRPI0706938A2 - compostos dicarbonìlicos com atividade antibacterial - Google Patents
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Abstract
Compostos dicarbonilicos com atividade antibacterial. e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que X representa -O-, -NH-, -S-, -NHC(=O)- ou -NHC(=S)-; Ri representa -H ou uma cadeia hidrocarboneto; R2representa -H, alcoxi, amino, uma cadeia hidrocarboneto ou um radical de um ciclo; R3 representa -H, uma cadeia hidrocarboneto ou um radical de um ciclo; R4 representa -H ou uma cadeia hidrocarboneto; alternativamente, R3 e R4 formam juntos um ciclo; R5 e R6 representam -H ou halogênio, e R7 representa -H, uma cadeia hidrocarboneto ou heteroarila, úteis contra infecções bacteriais em animais, incluindo humanos.
Description
Compostos dicarbonílicos com atividade antibacterial.
Refere-se o presente invento a compostos dicarbonílicoscom atividade antibacterial, bem como a composições farmacêuticas que os contêm e aoseu uso na medicina.
A comunidade microbioiógica internacional continua aexpressar uma séria preocupação em vista do alarmante aumento de resistência aosantibióticos comercialmente disponíveis, que reduz a gama de possibilidades detratamento dos diferentes processos infecciosos. Em geral, os patógenos bacteriaispodem ser classificados em patógenos Gram-positivos ou Gram-negativos. Oscompostos antibióticos com atividade efetiva contra ambos patógenos Gram-positivos eGram-negativos são geralmente considerados como tendo um amplo espectro deatividade.
Os patógenos Gram-positivos, por exemplo estafilococos,enterococos e estreptococos, são particularmente importantes devido aodesenvolvimento de cepas resistentes que são difíceis de tratar e de erradicar doambiente hospitalar. Exemplos de tais cepas são os estafilococos resistentes a meticilina,estafilococos coagulase negativo resistentes a meticilina, Streptococcus pneumoniaeresistentes a penicilina e vários enterococos resistentes a vancomicina.
Até o surgimento das òxazòlidinonas, o antibiótico maisefetivo clinicamente para o tratamento de tais patógenos Gram-positivos resistentes era avancomicina. A vancomicina é uma glicopeptida que exibe certa nefrotoxicidade eototoxicidade bem como baixa biodisponibilidade e como conseqüência, ela éadministada parenteralmente. Não obstante, também estão aparecendo resistênciasbacteriais à vancomicina e a outras glicopeptidas e esta resistência está aumentando,tornando estes agentes menos e menos efetivos no tratamento de infecções produzidaspor patógenos Gram-positivos.
A partir de 1989, foram descritos diversos compostosantibacteriais contendo um anel oxazolidinona, em particular eperezolid e linezolid,ambos de Pharmacia Corporation (S.J. Brickner et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 673-679). Dentre eles, somente o linezolid está disponível comercialmente no presente.
Embora a descoberta das mencionadas oxazolidinonassignifique um claro avanço no tratamento de infecções produzidas por patógenos Gram-positivos, vale notar que a resistência bacterial aos agentes antibacteriais conhecidospode ser desenvolvida, por exemplo, por mutação dos sítios ativos de ligação na bactériaresultando numa diminuição ou perda total de atividade do farmacóforo previamenteativo. Portanto, é útil obter novos agentes antibacteriais sem resistências cruzadas.
O pedido de patente internacional WO 03/008395 A1descreve a preparação de compostos antibacteriais estruturalmente relacionados aoscompostos do presente invento. Aqueles compostos são abrangidos pela seguintefórmula geral
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em que, dentre outros significados, R2 pode representar
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em que Arepresenta -H1 aÍquila(CrC3), vinila, àlila, etinila, propargila, fenila ou um radicalde um sistema de anéis aromáticos opcionalmente substituídos e m representa um valorde 0 a 8.
O estado da técnica ilustra o interesse atual em provernovos compostos com atividade antibacterial, preferencialmente com amplo espectro deatividade, particularmente contra estafilococos ou enterococos resistentes a outrosantibióticos, a causa principal de infecções hospitalares multi-resistentes.
O presente invento se refere a compostos dicarbonílicos defórmula geral (I)
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seus estereoisômeros e suas misturas, seus polimorfismos e suas misturas, Λ/-όχidos,quando houver átomos de nitrogênio oxidáveis, e aos seus solvatos e sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis, em que:X representa -O-, -NH-, -S-, -NHC(=0)- ou -NHC(=S)-;
R1 representa -H1 -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais grupos Ra;
R2 representa -H1 -ORb1 -NRbRc1 --(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila,ou -Cy1 opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd ou Re1 em que a -(C1-C4)BlquiIal -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Rd e/ou um grupo Rf;
R3 representa R1 ou -Cy2 opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra ouRc;
R4 representa -H1 -(CrC4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4)alquila, -(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais átomos de halogênio;
alternativamente, R3 e R4 podem formar juntos um anel monocíclico de 3 a 7membros, parcialmente insaturado, saturado ou aromático, contendo de um a trêsheteroátomos independentemente escolhidos dentre O, S e N1 opcionalmentesubstituídos em qualquer posição disponível por um ou mais substituintes Rc ouátomos de halogênio;
R5 e R6 representam independentemente -H ou halogênio;
R7 representa R4 ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo de um a trêsheteroátomos independentemente escolhidos dentre O1 S e N1 opcionalmentesubstituídos com um ou mais grupos Rc ou átomos de halogênio;cada Ra representa independentemente halogênio, =O1 -ORc1 -0C(=0)Rc, =CRcRc1 -CN1-C(=0)Rc, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRcRc, -NO2, -NRcRc1 -NRcC(=0)Rc,-NRcC(=0)0Rc ou -NRcC(=O)NRcRc;
Rb representa -H, Rg1 -(C1-C4)alquiia, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)aleinila, em que a-(C1-C4JaIquiIal -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinika pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Ra e/ou um grupo Rg;cada Rc representa indepéndentemente -H1 -(C1-C4JaIquiIa, -(C2-C4JaIeeniIa ou-(C2-C4JaIciniIa1 em que a -(C1-C4JaIquiIa, -(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4JaIeiniIa podeser opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;cada Rd representa independentemente halogênio, =CRaRc, =CRcRc1 -CN1 -C(=0)Re',-C(=OJORe', -C(=0)NRe'Rh', -C(O)SRe', -C(=NRh')NRe'Rh\ -C(=NRe')NRh'Rh',-C(=S)ORe', -C(=S)SRe\ -OR e 11 =0, -0C(=0)Re\ -0C(=0)NReRh', -OC(=S)Re',-O-N=O1 -OSO2Re1 -NRe1Rh11 =NRe11 =N-CN1 =N-ORe11 -N+Re1Rh1Rh11 -N=NRe',-NRIY-NRe1Re11 -NRe1-NRe1Rh11 -N3l -N=O1 -NRh1ORe11 -NRe1ORh', -NO2l -NRe'C(=0)Rh\ -NReORh', -NO2, -NRe'C(=0)Rh', -NRh1C(=0)Re1,-NRh'C(=0)0Re, -NRe'C(=0)0Rh, NRh'C(=0)NReRh', -NRe'C(=0)NRhRh',-NRe'C(=0)NRh,NRh,Rh', -NRh'C(=0)NRe'NRh,Rh,1 -NRh'C(=0)NRh'NRe'Rh,1-NRe1SO2Rh11 -NRh1SO2Re11 -SRe11 -SORe11 -SO2Re1 -SO2NRe1Rh1 ou -SO2ORe1;cada Re representa independentemente Rf ou -(CiC4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou-(C2-C4)alcinila, em que a -(CiC4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila podeser opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ra e/ou um grupo Rg;cada Re1 representa independentemente -H ou -Re;
cada Rf representa independentemente -Cy1 opcionalmente substituído com um ou maisgrupos Ra ou Rh;
cada Rg representa independentemente -Cy1 opcionalmente substituído com um ou maisgrupos Ra ou Rc;
cada Rh representa independentemente -(CrC4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou-(C2-C4)alcinila, todos eles opcionalmente substituídos com um ou mais gruposRa;
cada Rh1 representa independentemente -H ou -Rh;
Cy1 representa um radical C- ou N- de um anel monocíclico de 3 a 7 membros ou deum sistema de anéis bicíclico de 6 a 10 membros, parcialmente insaturado,saturado ou aromático, contendo de um a três heteroátomos escolhidosindependentemente dentre O1 S e N; eCy2 representa um radical C- ou N- de um anel monocíclico de 3 a 7 membros,parcialmente insaturado, saturado ou aromático, contendo de um a trêsheteroátomos escolhidos independentemente dentre O, S e N.
Nas definições prévias, o termo (Ci-C4)alquila representauma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada saturada contendo de um a quatroátomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butilae t-butila. O termo (C2-C4)âlcenila representa uma cadeia hidrocarboneto linear insaturadaou ramificada saturada contendo de dois a quatro átomos de carbono e uma ou maisligações duplas, por exemplo etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e 1,3-butadienila. O termo (C2-C4)alcinila representa uma cadeia hidrocarbonetolinear insaturada ou ramificada saturada contendo de dois a quatro átomos de carbono euma ou mais ligações triplas, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila e 1,3-butadiinila. Os grupos (CrC4)alquila, (C2-C4)alcenila e(C2-C4)alcinila podem ser opcionalmente substituídos de acordo com a descrição quandoapropriado a partir de um ponto de vista químico.
O termo halogênio representa um radical de flúor, cloro,bromo ou iodo. um grupo =O pode ser ligado a um átomo de carbono para formar -C(=0)-ou a um átomo de enxofre para formar -S(=0)- ou -S(=0)2-.
O termo heteroarila representa um radical C- ou N- de umanel monocíclico de 5 ou 6 membros, contendo de um a quatro heteroátomosindependentemente escolhidos dentre O, S e N1 que podem ser substituídos de acordocom a descrição em qualquer posição adequada do anel. Os exemplos incluem, dentreoutros, radicais de pirrol, furano, tiofeno, imidazoi, isoxazol, isotiazol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,piridina, pirimidina, piridazina e pirazina.
O termo Cy1 representa um radical C- ou N- de um anelmonocíclico de 3 a 7 membros ou de um sistema de anéis bicíclico de 6 a 10 membros,parcialmente insaturado, saturado ou aromático. O termo Cy2 representa um radical C-ou N- de um anel monocíclico de 3 a 7 membros, parcialmente insaturado, saturado ouaromático. Ambos Cy1 e Cy2 podem conter de um a quatro heteroátomos escolhidosindependentemente dentre O, S e N, e podem ser substituídos de acordo com adescrição em qualquer posição disponível no anel. Exemplos de Cy1 e Cy2 incluem,dentre outros, radicais de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,cicloheptano, aziridina, dihidrofurano, pirrolina, pirazolina, oxirano, oxetano, imidazolidina,isotiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, pirazolidina, pirrolidina, tiazolidina, dioxano,morfolina, piperazina, piperidina, pirano, tetrahidropirano, azepina, oxazina, oxazolina,pirrolilna, tiazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, isotiazolina, fenil, naftil, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furano, imidazoi, isoxazol,isotiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tiazol, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazina,piridazina, piridina e pirimidina. Exemplos de sistemas de anéis bicíclicos Cy1 incluem,entre outros, radicais de biciclò[3.3.0]octano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano,biciclo[4.3.0]noneno, biciclo[4.4.0]decano, biciclo[3.3.1]noneno, biciclo[3.2.1]octano,naftaleno, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, imidazolpirazina,imidazolpiridazina, imidazolpiridina, imidazolpirimidina, indazol, indol, isoindol,isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, naftiridina, pirazolpirazina, pirazolpiridina,pirazolpirimidina, purina, quinazolina, quinolina e quinoxalina.
A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais"significa que um grupo pode ser substituído ou não com um ou mais, preferencialmentecom 1, 2, 3 ou 4 substituintes, desde que este grupo tenha 1, 2, 3 ou 4 posiçõessuscetíveis de serem substituídas.
Como usado aqui, o termo "tratamento" inclui tratamento,prevenção e administração de tal condição. O termo "farmaceuticamente aceitável" comousado aqui se refere àqueles compostos, composições e/ou formas de dosagem que são,dentro do escopo de julgamento médico, adequados/para uso em contato com os tecidosde humanos e animais sérfi excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outroproblema ou complicação, considerado com uma razão custo/benefício razoável.
O presente invento se refere a um processo para apreparação dos novos compostos previamente descritos bem como aos seus derivados,análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos ou seus sais e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento podem ser sintetizadospor diferentes rotas. Eles podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo, bemcomo por outros métodos padrão no campo da síntese orgânica, ou suas variaçõesóbvias para um técnico da área, que entenderá que os grupos funcionais presentes namolécula devem ser consistentes com as reações descritas. Este fato pode exigir emalguns casos uma modificação na ordem da reação ou a escolha de um método particularpara obter o composto desejado. O uso de alguns dos reagentes pode exigir condiçõestais como o uso de solventes anidros em atmosfera inerte. Além disso, em alguns dosmétodos mostrados abaixo, pode ser desejável ou necessário proteger os gruposfuncionais presentes nos compostos ou intermediários do presente invento por gruposprotetores convencionais. Muitos grupos protetores bem como os procedimentos parasua introdução e remoção são descritos em Greene1TW. e Wuts.P.G. M., "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd. Edition1 1999.
A menos que seja mencionado de outra forma, ossignificados dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são aqueles descritos na fórmulageral (I).
Um composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir de umcomposto de fórmula (II) como mostrado abaixo:
Assim, urrj composto de fórmula (II) pode ser reagido comum ácido carboxílico de fórmula (IIIa) na presença de um agente de ativação, tal comouma combinação de hidroclóreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbõdiimida(EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) na presença de uma base, tal como trietilamina, em umsolvente, tal como acetato de etila, /V,A/-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a umatemperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura do ponto de ebulição dosolvente. Alternativamente, um composto de fórmula (II) pode ser reagido com o derivadode ácido carboxílico correspondente de fórmula (IIIb) em que Y representa -CN1-0C(=0)(Ci-C4)alquila, -OíCrC^alquila, -N[(CrC4)alquila]2 ou halogênio,preferencialmente cloro. Esta reação é executada na presença de uma base tal comotrietilamina, em um solvente, tal como diclorometano, acetato de etila ou N1N-dimetilformamida e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura doponto de ebulição do solvente.
Um composto de fórmula (I) também pode ser obtido pelareação de um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (Va) ou umcomposto de fórmula (Vb)1 em que Y representa -CN1 -0C(=0)(Ci-C4)alquila, -CKC1-C4JaIquiIa1 -N[(CrC4)alquila]2 ou halogênio, preferencialmente cloro, em condiçõesanálogas àquelas descritas para a síntese de (I) partindo de (II) e (IIIa) ou (IIIb)1 comomostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa -NHRb eRb tem o significado descrito na fórmula geral (I) (ou seja compostos de fórmula Ia)também podem ser obtidos como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Assim, um composto de fórmula (II) pode ser reagido comum isocianato de fórmula (VIa) na presença de um solvente, tal como N1N-dimetilformamida, preferencialmente à temperatura ambiente. Alternativamente, umcomposto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (VIb) em que Yrepresenta halogênio, preferencialmente cloro, na presença de uma base tal como, porexemplo, trietilamina, em um solvente, tal como diclorometano, acetato de etila ou N1N-dimetilformamida, preferencialmente à temperatura ambiente.
Compostos de fórmula (I) em que R2 representa -ORb e Rbtem o significado previamente descrito (ou seja, compostos de fórmula Ib) tambémpodem ser obtidos pela reação de um composto de fórmula (II) com um composto defórmula (Vila), em que Y representa -O-succinimidila, -0C(=0)(Ci-C4)alquila ouhalogênio, preferencialmente cloro.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Usualmente, esta reação é executada na presença de umabase tal como trietilamina, hidróxido de sódio ou bicarbonato de sódio, em um solvente talcomo dioxano, água, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila ou N1N-dimetilformamida e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura doponto de ebulição do solvente.
Alternativamente, a preparação de uréias de fórmula (Ia) ecarbamatos de fórmula (Ib) também pode ser executada por uma seqüência de duasetapas. Numa primeira etapa, uma amina de fórmula (II) é reagida com um agente deativação tal como um trifosgeno ou carbonildiimidazol, na presença de uma base, talcomo diisopropiletilamina, trietilamina ou /V-metilmorfolina, em um solvente tal comoacetonitrila, clorofórmio, diclorometano ou Λ/,/V-dimetílformamida. Então, o compostoresultante é reagido com uma amina de fórmula Rb-NH2 (VIc) (para as uréias) ou com umálcool de fórmula Rb-OH (VIIb) (para os carbamatos) em um solvente, por exemplo omesmo usado na primeira etapa, e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e atemperatura do ponto de ebulição do solvente.
Alguns compostos de fórmula (I) podem ser convertidos emoutros compostos de fórmula (I) por reações bem conhecidas no campo da sínteseorgânica, que incluem mas não se limitam à hidrólise de um éster ou àproteção/desproteção de um grupo protetor, dentre outras.
Os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos comomostrado abaixo:<formula>formula see original document page 10</formula>
Numa primeira etapa, um composto de fórmula (IV) éreagido com um composto de fórmula (VIIIa) ou um composto de fórmula (VIIIb)1 em quePG representa um grupo protetor, tal como por exemplo t-butoxicarbonila (Boc) oufluorénilmetoxicarbonila (Fmoc) e Y representa -CN1 -0C(=0)(C1-C4)alquila, -CKC1-C4)alquila, -N[(C1-C4)alquila]2 ou halogênio, preferencialmente cloro, em condiçõesanálogas àquelas descritas para a preparação de amidas. Numa segunda etapa, o grupoprotetor do composto resultante é removido segundo os métodos descritos na literatura.
Os compostos de fórmula (II) em que R1 representa -H (istoé, compostos de fórmula lia) também podem ser obtidos por uma seqüência de duasetapas, como mostrado abaixo:
<image>image see original document page 10</image>Numa primeira etapa, um composto de fórmula (IX), em queLG representa halogênio, metanosulfoniloxi ou p-toluenosulfoniloxi dentre outros, éreagido com uma azida, tal como por exemplo azida de sódio ou de potássio, paraproduzir um composto de fórmula (XII). Alternativamente, um composto de fórmula (IX)pode ser reagido com um composto de fórmula (X), por exemplo ftalimida de potássio,para produzir um composto de fórmula (XI). Ambas reações são executadas em umsolvente, tal como por exemplo /V./V-dimetilformamida e preferencialmente aquecendo.
Alternativamente, pode ser executada usando microondas. Os compostos de fórmula (XI)e (XII) podem ser convertidos em um composto de fórmula (IIa) por reações dedesproteção e redução, respectivamente. A reação de desproteção é executada napresença de hidrazina, em um solvente tal como etanol ou metanol, preferencialmenteaquecendo. A reação de redução é executada sob atmosfera de hidrogênio, na presençade um catalisador tal como por exemplo Pd-C, em um solvente tal como etanol, metanol,tetrahidrofurano ou acetato de etila, preferencialmente à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser obtidos pelareação de um composto de fórmula (IV) e um composto de fórmula (XIIIa) ou (Xlllb), emque Y representa -CN1 -0C(=0)(C1-C4)alquila, -0(Ci-C4)alquila, -N[(CrC4)alquila]2 ouhalogênio, preferencialmente cloro, em condições análogas àquelas descritas para apreparação de compostos de fórmula (I) partindo dos compostos de fórmula (II) ecompostos de fórmulas (IIIa) e (lllb), respectivamente.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos (IIIa), (IIIb), (Va), (Vb), (VIa), (VIb), (VIc),(Vila), (VIIb)1 (Vllla), (Vlllb), (X), (XIIIa) e (Xlllb) estão disponíveis no mercado ou podemser facilmente obtidos por métodos convencionais. Por exemplo, os compostos defórmulas (Vllla) e (Vlllb) podem ser preparados de acordo com B.S. Furniss "Textbook ofpractical Organic Chemistry", 5th Ed. (1989), Longman Scientific & Technical. Oscompostos de fórmula (IV) podem ser obtidos como descrito no pedido de patenteinternacional WO 03/008395. Como será óbvio para um técnico da área, algumas dasreações previamente descritas também podem ser executadas em compostos de fórmula (I).
Uma forma de realização do presente invento se refere aoscompostos de fórmula (I) que são N-óxidos. Uma outra forma de realização do presenteinvento se refere aos compostos de fórmula (I) em que Rd representa halogênio,=CRaRc, =CRcRc, -CN1 -C(=0)Re', -C(=0)0Re\ -C(=0)NRe'Rh', =0, -ORe1,-0C(=0)Re\ -NRe'Rh', =NRe', -N+Re1Rh1Rh', -N3, -NRhORe1, -NRe1ORh', -NO2,-NRe'C(=0)Rh', -NRh'C(=0)Re', -NRe'C(=0)0Rh, NRh'C(=0)0Re', -NRe'C(=0)NRe'Rh',-NRh'C(=0)NRe'Rh'.
Uma outra forma de realização do presente invento se refereaos compostos de fórmula (I) em que R1 representa -H óu -(CrC4)alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Ra. Uma outra forma de realização do presenteinvento se refere aos compostos de fórmula (I) em que R1 representa -H.
Uma outra forma de realização do presente invento se refereaos compostos de fórmula (I) em que R2 representa -H1 -(C1-C4JaIquiIal -(C2-C4JaIceniIaou -(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4JaIquiIal -(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4JaIciniIa podemser opcionalmente substituídas por um ou mais grupos Rd e/ou um grupo Rf. Uma outraforma de realização do presente invento se refere aos compostos de fórmula (I) em queR2 representa -Cy1 opcionalmente substituídos com um ou mais gruposindependentemente escolhidos dentre -Re, halogênio, =CRaRc1 =CRcRc1 -CN1-C(=0)Re\ -C(=0)0Re', -C(=OJNRe'Rh', =O1 -ORe', -0C(=0)Re\ -NRe1Rh', =NRe',-N+Re'Rh'Rh', -N3, -NRhORe', -NReORh', -NO2l -NRe'C(=0)Rh', -NRh'C(=0)Re',-NRe'C(=0)0Rh, NRh'C(=0)0Re', -NRe'C(=0)NRe'Rh' ou -NRh'C(=0)NRe'Rh'. Umaoutra forma de realização do presente invento se refere aos compostos de fórmula (I) emque R2 é escolhido dentre o grupo que consiste de fenila, um radical C- ou N- de um anelmonocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomosindependentemente escolhidos dentre O1 S e N1 e um radical C- ou N- de um sistema deanéis biciclico aromático contendo de um a três heteroátomos independentementeescolhidos dentre O1 S e N1 que compreende um sistema de anel de 5 ou 6 membrosfundido a um sistema de anel de 5 ou 6 membros, em que todos os sistemas de anéisprévios podem ser substituídos com -(Ci-Ç4)alquila, -(C2-C4)alcenila, -(C2-C4)alcinila,halogênio, -CN1 -C(=0)Re', =O1-ORe', -NRe1Rh', -NO2, -NRe'C(=0)Rh', -NRh'C(=0)Re',em que -(Ci-C4)alquila, -(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4)alcinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais grupos Ra.
Uma outra forma de realização do presente invento se referea compostos de fórmula (I) em que R3 representa -H ou -(C1-C4JaIquiIa opcionalmentesubstituído com um ou mais Ra e R4 representa -H ou -(C1-C4JaIquiIa opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio.
Uma outra forma de realização do presente invento se referea compostos de fórmula (I) em que R5 representa -F e R6 representa -H ou -F.
Uma outra forma de realização do presente invento se referea compostos de fórmula (I) em que X representa -NH- e R7 representa uma heteroarila de5 ou 6 membros opcionalmente substituída com halogênio ou Re. Uma outra forma derealização do presente invento sè refere a compostos de fórmula (I) em que X representa-O- e R7 representa -H.
Uma outra forma de realização do presente invento se referea compostos de fórmula (I) em que R1 representa -H; R2 representa -H1 -(C1-C4JaIquiIal-(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4JaIciniIa1 em que a -(CrC4JaIquiIa1 -(C2-C4JaIceniIa ou-(C2-C4JaIciniIa podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais grupos Rd e/ou umgrupo Rf; ou R2 representa Cy1 opcionalmente substituído com um ou mais gruposindependentemente escolhidos dentre -Re, halogênio, =CRaRc1 =CRcRc1 -CN,-C(=0)Re', -C(=0)0Re\ -C(=0)NRe'Rh'1 =O1 -ORe11 -0C(=0)Re·, -NRe'Rh', =NRe',-N+Re1Rh1Rh11 -N3, -NRh1ORe11 -NRe1ORh11 -NO2l -NRe'C(=0)Rh11 -NRh,C(=0)Re1,-NRe'C(=0)0Rh, NRh'C(=0)0Re', -NRe'C(=0)NRe1Rh1 ou -NRh'C(=0)NRe,Rh1; R3representa -H ou -(C1-C4)BlquiIa opcionalmente substituída com um ou mais Ra; R4representa -H ou -(Ci-C4)alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos dehalogênio; R5 representa -F e R6 representa -H ou -F; X representa -NH- e R7 representauma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com halogênio ou Rc ouem que X representa -O- e R7 representa -H.
Além disso, todas as combinações possíveis das formasparticulares de realização previamente mencionadas também são parte do presenteinvento.
Os compostos do presente invento podem conter um oumais átomos básicos de nitrogênio e, portanto, podem formar sais com ácidos, quetambém formam parte deste invento. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveisincluem, entre outros, sais de adição com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico,hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, perclórico, sulfúrico e fosfórico, bem os sais de adiçãode ácidos orgânicos tais como ácido ácético, metanosulfônico, trifluorometanosulfônico,etanosulfônico, benzenosulfônico, p-toluenosulfônico, benzóico, canforsulfônico,mandélico, oxálico, succínico, fumárico, tartárico e malêico. Da mesma forma, oscompostos do presente invento podem conter um ou mais prótons ácidos e, portanto,podem formar sais com bases, que também formam parte do presente invento. Exemplosdestes sais incluem sais com cátions metálicos, tais como por exemplo um íon metálicoalcalino, um íon metálico alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou ele pode sercoordenado com uma base orgânica ou inorgânica. Não há limite quanto ao tipo de salque pode ser usado desde que este seja farmaceuticamente aceitável. Os sais podemser sintetizados a partir do composto pai que contém uma porção básica ou acídica pelosmétodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pelareação das formas livres ácidas ou básicas destes compostos com uma quantidadeestequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente inorgânico, talcomo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou em uma mistura destes.Os compostos de fórmula (I) e seus sais diferem em algumas propriedades físicas massão equivalentes para os fins do presente invento.
Alguns dos compostos de fórmula (I) do presente inventopodem existir na forma não-solvatada bem como na forma solvatada, tais como, porexemplo, hidratos ou solvatos alcoólicos. O presente invento abrange todas as formasmencionadas acima que forem farmaceuticamente ativas.
Alguns compostos de fórmula (I) podem existir como N-óxidos de qualquer átomo de nitrogênio oxidável dos compostos citados, esta invençãocompreendendo todos os N-óxidos dos compostos descritos.
Alguns dòs compostos de fórmula geral (I) podem exibirpolimorfismo, abrangendo o presente invento todas as possíveis formas pòlimórficas esuas misturas. Vários polimorfos podem ser preparados por cristalização sob condiçõesdiferentes ou por aquecimento ou fusão do composto seguida por resfriamento gradualou rápido.
Os compostos de fórmula (I) do presente invento podemcompreender um ou mais centros quirais. Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) dopresente invento podem ter centros quirais adicionais. O presente invento inclui cada umdos possíveis estereoisôméros e sUas misturas; particularmente as suas misturasracêmicas. Um único enantiômero pode ser preparado por qualquer um dos processosfreqüentemente usados, por exemplo, pela separação cromatográfica da misturaracêmica numa fase estacionária quiral, por resolução da mistura racêmica pelas técnicasde cristalização fracional dos seus sais diastereoméricos, por síntese quiral, porresolução enzimática ou por biotransformação. Esta resolução pode ser executada emqualquer intermediário sintético quiral ou em produtos de fórmula geral (I).
Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto da fórmula geral (I) pode serobtido por síntese enantioespecífica usando materiais de partida opticamente puros oureagentes de configuração conhecida. Alguns dos compostos do presente invento podemexistir como vários diastereoisômeros, que podem ser separados por técnicasconvencionais tais como cromatografia ou cristalização fracionada. Alguns compostos dopresente invento podem exibir isômerós cis/traris. O presente invento inclui cada um dosisômeros geométricos e suas misturas. O presente invento cobre todos os isômerós esuas misturas (por exemplo misturas racêmicas) obtidas por síntese e também pelamistura física deles. Os compostos de fórmula (I) têm atividade antibiótica e portanto sãoúteis como ingredientes ativos. Portanto, um aspecto do presente invento se refere acomposições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efetiva de um compostocomo definido na fórmula geral (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
O presente invento adicionalmente provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmacêutico dela juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,em doses únicas ou múltiplas. Os exemplos dos excipientes mencionados abaixo sãodados a título de ilustração e não devem ser considerados como Iimitantes do escopo dopresente invento.
Os compostos do presente invento podem ser administradosna forma de qualquer formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica dependerá danatureza do composto ativo e de sua rota de administração. Qualquer rota deadministração pode ser usada, por exemplo tal como oral, bucal, pulmonar, tópica,parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), transdermal, ocular(oftálmica), por inalação, intranasal, ótica, transmucosal, implante ou administração retal.
As composições sólidas para administração oral incluementre outras tabletes, granulados e cápsulas de gelatina dura, formuladas tanto comformulações de liberação imediata ou com formulações de liberação modificada.
O método de fabricação pode ser baseado numa misturasimples, granulação seca, granulação úmida ou liofilização do composto ativoopcionalmente com excipientes tais como agentes de ligação, cargas, lubrificantes,desintegrantes, agentes umectantes, agentes edulcorantes, agentes bioadesivos,glidantes, modificadores de liberação ou agentes osmóticos.
Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodosbem conhecidos do estado da técnica tais como revestimento por dispersão aquosa,revestimento baseado em solvente ou revestimento secante. O composto ativo tambémpode ser incorporado pelo revestimento em péletes inertes usando agentes derevestimento em filme, plastificantes, agentes opacificantes ou antiaderentes. Ocomposto ativo também pode ser incorporado por processos de extrusão eesferonização, por peletização em fundido quente. Quando a forma unitária de dosagemfor uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um suportelíquido tal como um óleo graxo ou cera.
Os pós e granulados para a preparação de suspensõesorais pela adição de água podem ser obtidos pela mistura do composto ativo comagentes dispersantes ou umectantes; agentes de suspensão, anti-aglomeração, agentestamponantes e conservantes. Outros excipientes também podem ser adicionados, taiscomo edulcorantes, aromatizantes e corantes.
Alternativamente, os compostos do presente invento podemser incorporados em preparações orais líquidas ou semi-sólidas tais como emulsões,soluções, dispersões, suspensões, xaropes, elixires ou na forma de cápsulas de gelatinamole.
As soluções ou suspensões podem ser preparadasadequadamente em água misturada com um surfactante, se necessário. As dispersõestambém podem ser preparadas em glicerol, polietileno-glicóis líquidos e suas misturas emóleo. Estas preparações podem conter um conservante para evitar o crescimento demicroorganismos.
As preparações injetáveis para administração parenteralcompreendem soluções esterilizadas, suspensões ou emulsões em veículos oleosos ouaquosos, e podem conter coadjuvantes, tais como agentes de suspensão, estabilizantes,agentes tonificantes ou dispersantes.
O composto também pode ser formulado para sua aplicaçãotópica. As formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções, preparados dexampu, pastas orais, preparados para ênxágüe bucal e adesivos em que o composto édispersado ou dissolvido em excipientes adequados tais como conservantesantimicrobiais, agentes emulsificantes, estabilizantes de emulsão, umectantes,penetrantes de pele, agentes tampão, surfactantes e espessantes. Preferencialmente, oscompostos são administrados oralmente, parenteralmente ou topicamente.
Os compostos do presente invento são especialmente ativoscontra microorganismos patogênicos incluindo agentes Gram-positivos, agentes Gram-negativos e micoplasmas, entre outros. Assim, o presente invento se refere ao uso de umcomposto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de infecções bacteriais em um animal incluindo um humano. Portanto, opresente invento também se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção deinfecções bacteriais em um animal incluindo um humano, que compreende administrarum composto de fórmula (I).
A dosagem efetiva de ingrediente ativo pode variardependendo do composto particular administrado, da rota de administração, da naturezae gravidade da doença a ser tratada, bem como da idade, condição geral ê peso corporaldo paciente, entre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixa de dosagemadequada é de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, que podeser administrada como uma dose única ou doses divididas. Entretanto, a dosagemadministrada será geralmente deixada a cargo do médico.
Por toda a descrição e reivindicações, a palavra"compreende" e variações da palavra tais como "compreendendo", não se destinam aexcluir outros aditivos, componentes, elementos ou etapas. O presente invento seráadicionalmente ilustrado pelos seguintes exemplos. Os exemplos são dados por meio deilustração e não devem ser considerados como Iimitantes do escopo do presente invento.
EXEMPLOS
OsespectrosRMN-1Hdoscompostosforamregistradosusando um equipamento VARIAN UNITY-300 ou MERCURY 400 MHz e deslocamentosquímicos são expressos como ppm (δ) a partir da referência interna trimetilsilano. Osespectros de massa foram obtidos com um espectrômetro de massa Agilent 1100 VL.
Os espectros HPCL-ESI-MS foram realizados usando oseguinte equipamento cromatográfico: Agilent model 1000, equipado com um detector demassa seletivo modelo 1100 VL (iónização a pressão atmosférica com detecção de íonspositivos), auto-amostrador, software ChemStation e um laser, e usando os seguintemétodos cromatográficos:Método A: coluna Kromasil 100 C18, 40 χ 4,0 mm, 3,5 μΐπ, fluxo: 0,7 mL/min., eluente:A= 0,1% ácido fórmico em água, B = 0,1% ácido fórmico em acetonitrila, gradiente:0 min. 5% B - 8 min. 90% B.
Método B: coluna Gemini 5u C18 110, 40 χ 4,0 mm, 3,5 μηι, fluxo: 0,7 mL/min., eluente:A= 0,1% ácido fórmico em água, B = 0,1% ácido fórmico em acetonitrila, gradiente:0 min. 5% B - 8 min. 90% B.
A menos que seja mencionado de outra forma, os dadosHPLC-ESI-MS indicados nas tabelas abaixo foram obtidos usando o método A.
As seguintes abreviações foram usadas nos exemplos:
DMAP: 4-dimetilaminopiridinaDMF: /V,/V-dimetilformamida
EDC: dicloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbódiimidaeq: equivalente molarEtOAc: acetato de etilaHOBt: 1-hidroxibenzotriazol
HPLC-ESI-MS: cromatografia líquida de alta resolução - ionização por eletrospray -
espectrometria de massa
m/z: relação massa/carga
tr: tempo de retenção
THF: tetrahidrofurano.
Exemplos de intermediários de fórmula (IV)
Composto IV_1 [3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ilfenil)isoxazol-5-ilmetil]isoxazol-3-ilamina corresponde ao intermediário 10 do pedido de patente WO03/008395 e sua síntese foi executada como descrito na página 38.
Composto IV_2 A/-[3-(3-fluoro-4-piperazÍn-1-ilfenil)isoxazol-5-ilmetil]acetamida foi preparado de forma análoga âo intermediário IV_1 substituindoisoxazol-3-il-[3-(3,4-difluorofenil)isoxazol-5-ilmetil]amina por A/-[3-(3;4-difluorofenil)isoxazol-5-ilmétil]acetamida (intermediário 9 do pedido de patente WO 03/008395).
Composto IV_3 [3-(3,5-difluoro-4-piperazin-1-ilfenil)isoxazol-5-ilmetil]isoxazol-3-ilamina corresponde ao intermediário 18 do pedido de patente WO03/008395 e sua síntese foi executada como descrito na página 40.
Composto IV_4 [3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ilfenil)isoxazol-5-il]metanol corresponde ao intermediário 3 do pedido de patente WO 03/008395 e suasíntese foi executada como descrito na página 34.
Exemplos de intermediários dè fórmula (IX):
Os compostos de fórmula IX mostrados na tabela 1 foramobtidos por um dos seguintes métodos.
MÉTODO 1: a uma solução 0,15 M de um ácido carboxílico de fórmula Xllla (1 eq) emDMF1 foram adicionados EDC (1,5 eq), HOBt (1,5 eq) e trietilamina (2 eq). A mistura foiagitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Então, uma amida de fórmula (IV) (1 eq)foi adicionada e a mistura foi agitada por 14 horas. Água, numa quantidade de cerca de10 partes por volume de DMF, foi adicionada e o precipitado obtido foi filtrado e lavadocom água. No caso em que nenhum precipitado foi formado, a mistura foi extraída trêsvezes com EtOAc e então, as fases orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. Senecessário, o produto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel.MÉTODO 2: a uma solução 0,1 M de um composto de fórmula (IV) (1 eq) em DMF, foramadicionados trietilamina (1,1 éq), DMAP (0,1 eq) e um cloreto de acilo de fórmula (XIIIb)(1,1 eq). A reação foi seguida por cromatografia de camada delgada até que o material departida desaparecesse. Água, numa quantidade de cerca de 10 partes por volume deDMF, foi adicionada e o precipitado obtido foi filtrado e lavado com água. No caso emque nenhum precipitado foi formado, a mistura foi extraída três vezes com EtOAc eentão, as fases orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobresulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. Se necessário, oproduto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplos de intermediários de fórmula (llla):
Os seguintes intermediários de fórmula (IIIa) mostrados natabela 2 foram preparados seguindo a síntese de quatro etapas descrita em P.L. Beaulieu,J. Med. Chem. 2004, 47 (27), 6884, com uma pequena modificação nas últimas etapascomo descrito em M.A. Phillips, J. Chem, Soe. 1929, 2820.
TABELA 2
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplos de intermediários de fórmula (II):
Os compostos de fórmula (II) mostrados na tabela 3 foramobtidos por um dos métodos 1 ou 2 descritos abaixo.
MÉTODO 1: corresponde a uma seqüência de 2 etapas. A primeira etapa corresponde aométodo 1 descrito para a preparação dos compostos de fórmula (IX)1 usando comomateriais de partida uma amina de fórmula (IV) e um ácido de fórmula (VIIIa). Então,quando PG representa t-butoxicarbonil, o produto resultante é dissolvido em etanol paraproduzir uma solução 0,1 M e ácido p-toluenosulfônico monohidratado é adicionado (1,5eq). A reação é agitada em refluxo até o material de partida desaparecer na cromatografiade camada delgada. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida. Umasolução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao bruto e a mistura foi extraídatrês vezes com EtOAc. Então as fases orgânicas foram lavadas duas vezes comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressãoreduzida. Se necessário, o produto obtido é purificado por coluna de cromatografia emsílica-gel.
Quando PG representa N-(9-fluoreniimetoxicarbonil) o produto resultante é dissolvido emTHF:DMF 9:1 para produzir uma solução 0,1 M e é adicionada piperidina (5 eq). A reaçãoé agitada à temperatura ambiente em refluxo até que o material de partida desapareça nacromatografia de camada delgada. O THF é removido por evaporação sob pressãoreduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao bruto e amistura foi extraída três vezes com EtOAc. Então as fases orgânicas foram lavadas duasvezes com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas é concentradas empressão reduzida. Se necessário, o produto obtido é purificado por coluna decromatografia em sílica-gel.
MÉTODO 2: corresponde" a uma seqüência dê 2 etapas. Numa primeira" etapa, éadicionado azida de sódio (1,1 eq) a uma solução 0,5 M de um composto de fórmula (IX)(1 eq) em DMF seco em um recipiente fechado. A mistura é aquecida em forno demicroondas com resfriamento simultâneo (150 W; 150°C) até que o material de partidadesapareça da cromatografia de camada delgada. Água, numa quantidade de cerca de10 partes por volume de DMF é adicionada à temperatura ambiente e a mistura é agitada.O precipitado obtido é filtrado e lavado com água. No caso em que nenhum precipitado éformado, a mistura é extraída três vèzes com EtOAc e então as fases orgânicas sãolavadas duas vezes com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas econcentradas em pressão reduzida. Se necessário, o produto obtido é purificado porcoluna de cromatografia em sílica-gel.
O composto resultante de fórmula (XII) é dissolvido em metanol para produzir umasolução 0,1 M e é adicionado Pd-C a 10% (10% em peso do produto obtido na primeiraetapa). A suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogênio até que o material de partidadesaparecesse na cromatografia de camada delgada. A mistura é filtrada através decelite e o filtrado é concentrado por evaporação sob pressão reduzida. Se necessário, oproduto obtido é purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel.
TABELA 3
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplos de compostos de fórmula (I):
Os compostos de fórmula (I) mostrados na tabela 4 foramobtidos por um dos métodos de 1 a 4 descritos abaixo.
MÉTODO 1: corresponde ao método 1 descrito para a preparação de compostos defórmula (IX), usando como materiais de partida uma amina de fórmula (II) e um ácido defórmula (Ilia).
MÉTODO 2: corresponde ao método 2 descrito para a preparação de compostos defórmula (IX)1 usando como materiais de partida uma amina de fórmula (II) e um cloreto deacilo de fórmula (lllb).
MÉTODO 3: a uma solução de um composto de fórmula (I) (1 eq) em que R2 representaalquila substituída com -0C(=0)Rc, em que Rc representa alquila ou arila, em umamistura THF:metanol:água 4:1:1 para produzir uma solução 0,1 M1 foi adicionada umasoiüçãoTN dé hidróxido dé sódio (1.1 eq). A reação foi agitada à Temperatura ambienteaté que o material de partida desaparecesse na cromatografia de camada delgada. Amistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. A água foiadicionada ao bruto e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano e então asfases orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para produzir o álcoolcorrespondente de fórmula (I).
MÉTODO 4: um composto (I) compreendendo um grupo t-butoxicarbonilamino (1 eq) foidissolvido em clorometano até produzir uma solução 0,1 M. Foi adicionado ácidotrifluoroacético (20 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente até que o materialde partida desaparecesse da cromatografia de camada delgada. A mistura resultante foiconcentrada por evaporação sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonatode sódio foi adicionada ao bruto e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano.Então, as fases orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobresulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto obtidofoi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel, para produzir a aminacorrespondente de fórmula (I).
TABELA 4
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplos de compostos de fórmula (Ia)
Os compostos de fórmula (Ia) mostrados na tabela 5 foramobtidos por meio de um dos métodos de 1 a 3 descritos abaixo:
MÉTODO 1: a uma solução 0,1 M de uma amina de fórmula (II) (1 eq) em DMF seco, foiadicionado um isocianato de fórmula (VIa) (1,1 eq). A reação foi agitada até que omaterial de partida desaparecesse da cromatografia de camada delgada. Água, numaquantidade de 10 partes por volume de DMF é adicionada à temperatura ambiente e amistura é agitada. O precipitado obtido é filtrado e lavado com água. No caso em quenenhum precipitado é formado, a mistura é extraída três vezes com EtOAc e então asfases orgânicas são lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. Se necessário, o produto obtido épurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel.
MÉTODO 2: corresponde ao método 2 descrito para a preparação de compostos defórmula (XI) usando como materiais de partida uma amina de fórmula (II) e um cloreto deacila de fórmula (Vlb).
MÉTODO 3: a uma solução 0,1 M de uma amina de fórmula (II) (1 eq) em DMF seco, foiadicionado carbonildiimidazol (1,1 eq) à temperatura ambiente. A reação foi agitada atéque o material de partida desaparecesse da cromatografia de camada delgada. Então,uma amina de fórmula (VIc) (1,5 eq) e trietilamina (1,5 eq) foram adicionados àtemperatura ambiente. A reação foi agitada até que o material de partida desaparecesseda cromatografia de camada delgada. Água, numa quantidade de 10 partes por volumede DMF é adicionada à temperatura ambiente e a mistura é agitada. O precipitado obtidoé filtrado e lavado com água. No caso em que nenhum precipitado é formado, a mistura éextraída três vezes com EtOAc e então as fases orgânicas são lavadas duas vezes comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressãoreduzida. Se necessário, o produto obtido é purificado por coluna de cromatografia emsílica-gel.
TABELA 5
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Teste de atividade antimicrobial
A fim de avaliar a atividade antimicrobial dos compostos dopresente invento, foi usado um método de microdiluição em placa de microtitulação. Oscompostos foram diluídos num meio de nutrição e, subseqüentemente, distribuídos emdiluições seriais dobradas em placas de 96 cavidades. Então as placas foram inoculadascom uma suspensão bacterial. Após incubação por 24 h a 35°C, a concentração inibitóriamínima (MIC) da droga em μς/ηπΙ. foi determinada como a concentração mais baixa docomposto que inibe o crescimento de bactéria. Os resultados incluídos na tabela 7ilustram a atividade antimicrobial de alguns dos compostos do presente invento emcomparação com dois compostos (linezolid e eperezolid) de uma conhecida atividadeantimicrobial. A atividade antimicrobial do composto versus Streptococcus faecalis (BCM-010, designação de cepa da coleção SALVAT) e Staphylococcus aureus (BCM-012,designação de cepa da coleção SALVAT), respectivamente, é mostrada nas colunasdiferentes.
TABELA 7
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Claims (12)
1. "Composto", caracterizado pelo fato de ter fórmula geral<formula>formula see original document page 45</formula>seus estereoisômeros e suas misturas, seus polimorfismos e suas misturas, N-όχidos,quando houver átomos de nitrogênio oxidáveis, e aos seus solvatos e sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis, em que:X representa -O-, -NH-, -S-, -NHC(=0)- ou -NHC(=S)-;R1 representa -H1 -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais grupos Ra;R2 representa -H1 -ORb, -NRbRc1 -(C1-C4alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila,ou -Cy1 opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd ou Re, em que a -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4alcinila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Rd e/ou um grupo Rf;R3 representa R1 ou -Cy2 opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra ouRc;R4 representa -H1 -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4)alquila, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais átomos de halogênio;alternativamente, R3 e R4 podem formar juntos um anel monocíclico de 3 a 7membros, parcialmente insaturado, saturado ou aromático, contendo de um a trêsheteroátomos independentemente escolhidos dentre O, S e N1 opcionalmentesubstituídos em qualquer posição disponível por um ou mais substituintes Rc ouátomos de halogênio;R5 e R6 representam independentemente -H ou halogênio;R7 representa R4 ou uma heteroarila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos Rc ou átomos de halogênio, em que a heteroarila representa um radical C-ou N- de um anel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros/ contendo de um atrês heteroátomos independentemente escolhidos dentre O, S e N;cada Ra representa independentemente halogênio, =0, -ORc1 -OC(=OJRc, =CRcRc1 -CN,-C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRe, -NO2, -NRcRc1 -NRcC(=0)Rc,-NReC(=0)0Re ou -NRcC(=OJNRcRc;Rb representa -H1 Rg1 -(C1-C4JaIquiIa, -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4JaIeiniIa1 em que a-(Ci-C4)alquila, -(C2-C4)aleenila ou -(C2-C4)alcinila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Ra e/ou um grupo Rg;cada Rc representa independentemente -H1 -(C1-C4JaIquiIal -(C2-C4)alcenila ou-(C2-C4)alcinila, em que a -(C1-C4JaIquiIal -(C2-C4JaIeeniIa ou -(C2-C4JaIciniIa podeser opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;cada Rd representa independentemente halogênio, =CRaRc1 =CRcRd1 -CN1 -C(=0)Re\-Ci=OJORe11 -Ci=OJNRe1Rh11 -Ci=OJSRe1, -Ci=NRh1JNRe1Rh11 -Ci=NRe1JNRh1Rh11-Ci=SJORe11 -Ci=SJSRe11 -ORe11 =O1 -OCi=OJRe11 -OCi=OJNReRh1, -OCi=SJRe11-O-N=O, -OSO2Re1 -NRe1Rh11 =NRe11 =N-CN1 =N-ORe11 -N+Re1Rh1Rh11 -N=NRe1,-NRh1-NRe1Re1, -NRe1-NRe1Rh11 -N3, -N=O1 -NRhORe11 -NRe1ORh11 -NO2l -NRe1Ci=OJRh11 -NReORh11 -NO2, -NRe1Ci=OJRh11 -NRh1Ci=OJRe11-NRh1Ci=OJORe, -NRe'C(=0)0Rh, NRh1Ci=OJNReRh11 -NRe1Ci=OJNRhRh11-NRe1Ci=OJNRh1NRh1Rh11 -NRh1Ci=OJNRe1NRh1Rh11 -NRh1Ci=OJNRh1NRe1Rh11-NRe1SO2Rh1, -NRh1SO2Re11 -SRe1, -SORe11 -SO2Re1-SO2NRe1Rh1 ou -SO2ORe1;cada Re representa independentemente Rf ou -(C1C4JaIquiIal -(C2-C4JaIceniIa ou-(C2-C4JaIciniIa1 em que a -(C1C4JaIquiIa, -(C2-C4JaIceniIa ou -(C2-C4JaIciniIa podeser opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ra e/ou um grupo Rg;cada Re1 representa independentemente -H ou -Re;cada Rf representa independentemente -Cy1 opcionalmente substituído com um ou maisgrupos Ra ou Rh;cada Rg representa independentemente -CyI opcionalmente substituído com um ou maisgrupos Ra ou Re;cada Rh representa independentemente -(C1TC4JaIquiIal -(C2-C4JaIceniIa ou-(C2-C4JaIciniIa1 todos eles opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Ra;cada Rh1 representa independentemente -H ou -Rh;Cy 1 representa um radical C- ou N- de um anel monocíclico de 3 a 7 membros ou deum sistema de anéis bicíclico de 6 a 10 membros, parcialmente insaturado,saturado ou aromático, contendo de um a três heteroátomos escolhidosindependentemente dentre O1 S e N; eCy2 representa um radical C- ou N- de um anel monocíclico de 3 a 7 membros,parcialmente insaturado, saturado ou aromático, contendo de um a trêsheteroátomos escolhidos independentemente dentre O, S e N.
2. "Composto", de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato que R1 . representa -H ou -(C1-C4JaIquiIa opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Ra.
3. "Composto", de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato que R1 representa -H.
4. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato que R2 representa -H1 -(Ci-C4)alquila, -(Ç2-C4)alcenila ou-(C2-C4JaIciniIa, em que a -(Ci-C4)alquila, (C2-C4)alcenila ou -(C2-C4JaIciniIa podem seropcionalmente substituídas por um ou mais grupos Rd e/ou um grupo Rf.
5. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato que R2 representa -Cy1 opcionalmente substituídos com um oumais grupos independentemente escolhidos dentre -Re, halogênio, =CRaRc, =CRcRc, -CN1 -C(=0)Re\ -C(=0)0Re\ -C(=0)NRe'Rh\ =0, -ORe', -0C(=0)Re', -NRe1Rh', =NRe',-N+Re1Rh1Rh', -N3, -NRhORe', -NRe1ORh1, -NO2, -NRe'C(=0)Rh\ -NRh1C(=0)Re',-NRe'C(=0)0Rh, NRh'C(=0)0Re', -NRe'C(=0)NRe1Rh' ou -NRh'C(=0)NRe'Rh1.
6. "Composto", de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato que Cy1 é escolhido dentre fenila, um radical C- ou N- de umanel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomosindependentemente escolhidos dentre O, S e N, e um radical C- ou N- de um sistema deanéis bicíclico aromático contendo de um a três heteroátomos independentementeescolhidos dentre O, S e N1 que compreende um anel de 5 ou 6 membros fundido comum anel de 5 ou 6 membros, em que todos os sistemas de anéis anteriores podem seropcionalmente substituídos com -(CrC4)alquila, -(C2-C4)alcenila, -(C2-C4)alcinila,halogênio, CN, -C(=0)Re\ =0, -ORe11 -NRe1Rh', -NO2, -NRe'C(=0)Rh1, -NRh'C(=0)Re',em que -(Ci-C4JaIquiIa1 -(C2-C4)alcenila ou -(C2-C4JaIciniIa podem ser opcionalmentesubstituídas com um ou mais grupos Ra.
7. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 6,caracterizado pelo fato que R3 representa -H ou -(Ci-C4)alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Ra e R4 representa -H ou -(C1-C4JaIquiIaopcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.
8. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 7,caracterizado pelo fato que R5 representa -F e R6 representa -H ou -F.
9. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 8,caracterizado pelo fato que X representa -NH- e R7 representa heteroarilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos Rc ou átomos de halogênio, em que aheteroarila representa um radical C- oú N- de um anel monocíclico aromático de 5 ou 6membros, contendo de um a três heteroátomos independentemente escolhidos dentre O,SeN.
10. "Composição farmacêutica", caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 e quantidades apropriadas de um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
11. "Uso de composto", o composto como definido nasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratamento e/ou prevenção de infecções bacteriais em um animal,incluindo um humano.
12. "Uso", de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato que o medicamento é administrado topicamente ou parenteralmente.
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