BRPI0707044A2 - comprimidos matriciais, processo de fabricação dos comprimidos matriciais e uso de uma composição farmacêutica na forma de comprimidos - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDOS MATRICIAIS, PROCESSO DE FABRICAçãO DOS COMPRIMIDOS MATRICIAIS E USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA NA FORMA DE COMPRIMIDOS. Comprimidos matriciais insolúveis na água capazes de liberar de modo prolongado ao longo do tempo princípios ativos suscetíveis de serem usados para fins de toxicomania, princípios ativos esses que estão dispersados em uma matriz de compressão constituída de pelo menos um excipiente escolhido no grupo que compreende os polímeros com liberação prolongada pH independentes e insolúveis na água, os excipientes minerais e suas misturas e que apresentam uma resistência ao esmagamento de pelo menos 4 MPa.

Description

"COMPRIMIDOS MATRICIAIS, PROCESSO DE FABRICAÇÃO DOSCOMPRIMIDOS MATRICIAIS E USO DE UMA COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA NA FORMA DE COMPRIMIDOS"

A presente invenção trata dos comprimidos matriciais insolúveisque apresentam uma resistência muito grande ao esmagamento.

Esses comprimidos matriciais que são inquebráveis nascondições habituais, não friáveis e insolúveis em um meio aquoso, são departicular interesse como reservatórios de agentes psicotrópicos uma vez quepodem reduzir e mesmo prevenir os usos ilícitos dessas substâncias portrituração, dissolução e injeção ou por trituração e inalação.

A presente invenção também trata do processo de obtençãodesses comprimidos bem como de seu uso para a administração oralprolongada de princípios ativos, e em particular de ingredientes ativospsicotrópicos.

No caso de comprimidos de agentes opiáceos de liberaçãoprolongada de agentes opiáceos, e em particular da oxicodona, o fenômeno demau uso involuntário pode assumir diversos aspectos. Primeiramente, ele podeser devido a um não respeito das condições de administração. De fato, podeacontecer que o comprimido destinado a ser engolido seja mastigadoacidentalmente pelo paciente. As conseqüências de uma destruição parcial outotal do comprimido cuja estrutura se destina se destina a retardar a liberaçãodo princípio ativo podem se mostrar perigosas e mesmo fatais para o paciente(superdosagem que pode levar a uma overdose). Por esse motivo, a bulafornecida com o medicamento OxyContin® LP especifica que «Oscomprimidos devem ser engolidos inteiros sem ser mastigados".

Além disso, o mau uso não intencional de medicamentos à basede oxicodona de liberação prolongada foi também observado quando opaciente, simultaneamente, ou dentro de um intervalo curto de tempo, ingereuma dose forte de álcool.

De fato, observou-se em uma forma de liberação prolongada dehidromorfona que a presença de álcool no estômago deteriorava a camada deexcipientes responsáveis pela liberação prolongada do ingrediente ativo,levando à liberação no organismo de uma quantidade elevada de ingredienteativo («dose-dumping») responsável, também nesse caso, por umasuperdosagem perigosa.

Assim, a bula do OxyContin® LP1 por exemplo, indica na lista dascontra-indicações que a ingestão de álcool deve ser evitada com essemedicamento.

Da mesma forma, η os Estados Unidos, o FDA (Food e DrugAdministration) aconselha seriamente os pacientes tratados com OxyContin® anão consumir bebidas alcoólicas durante o período de tratamento (ver emparticular http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/oxycontin/oxycontin-qa.htm).

Existe, portanto, uma necessidade real de evitar esse tipo de mauuso acidental para aumentar a segurança do paciente, mantendo ao mesmotempo uma via de administração simples e confortável (via oral).

Desde o lançamento no mercado farmacêutico francês em 1990de tratamentos substitutivos para os medicamentos opiáceos, na forma decomprimidos sublinguais (Temgésic®) inicialmente condicionados em formainjetável, constatou-se um aumento do uso ilícito de certos ativos psicotrópicospela população de toxicômanos.

Fala-se de uso ilícito ou de mau uso deliberado (ou ainda, deacordo com o termo inglês "drug-abuse') para qualificar o uso ilícito de certosprodutos medicinais para fins de toxicomania, em particular, de certos agentespsicotrópicos ou narcóticos, tais como os opióides ou seus derivados usadosem terapêutica no tratamento das dores severas ou no tratamento datoxicomania por drogas opiáceas.O uso ilícito por via parenteral/pernasal de ativos com liberaçãoprolongada normalmente destinados à via oral permite ao toxicômano sentirimediatamente após a administração os efeitos psicotrópicos acumulados dadose total de ativo presente na formulação inicial.

Por exemplo, no caso particular da buprenorfina, um poderosoopiáceo analgésico inicialmente vendido com o nome de especialidadeTemgésic® como tratamento substitutivo destinado aos toxicômanos, estima-seque 25% a 30% dos tratamentos vendidos são desviados para uso por viaparenteral ou nasal. O mesmo acontece com a especialidade Subutex(comprimidos de buprenorfina sublingual de alta dosagem, fabricados pelaSchering-Plough) utilizada oficialmente para o tratamento substitutivo emvárias dezenas de milhares de toxicômanos por opiáceos, para a qual seestima que 34% dos consumidores fazem dela um uso ilícito administrando-apor via injetável e aproximadamente 30% por via nasal.

Ora, o fenômeno de mau uso deliberado é também observadopara as especialidades destinadas ao tratamento das dores severas, tais comoo sulfato de morfina (Skenan®) e a oxicodona, por exemplo (Moscontin®,OxyContin® LP) ou das dores moderadas (Neocodion®). Essas formas deliberação prolongada contêm também quantidades elevadas de opiódesdestinados a limitar as dores durante períodos longos e o uso ilícito provocaentão a liberação maciça de derivados de morfina.

O uso ilícito afeta também outras classes terapêuticas, emparticular as benzodiazepinas (Rohypnol®) e, em menor escala, certostratamentos neurológicos (Artane® medicamento antiparkinsoniano).

Assim, esses tratamentos terapêuticos ou substitutivos, às vezesacessíveis por simples receita médica e cuja posologia pode atingir umadezena de comprimidos por dia, estão sujeitos a dois modos principais de usoilícito: uma adição parenteral (injeção) e uma administração pernasal(inalação).

No caso de um uso ilícito por injeção o comprimido ou a cápsulagelatinosa que contêm os princípios ativos de interesse é reduzido a um pó finoatravés de todos os meios possíveis à disposição do toxicômano, em particularpor meio de um socador ou de um isqueiro, e mesmo por simples mastigaçãoou mordendo o comprimido. O pó grosseiro obtido, que contémnecessariamente os excipientes inicialmente presentes na forma galênica podeentão ser dissolvido em um pequeno volume de líquido (alguns mililitros), àsvezes previamente aquecido e/ou com adição de ácido no caso de certosativos presentes em sua forma base (heroína marrom, morfina base). O líquidoobtido pode ser em seguida filtrado sumariamente, para limitar a introdução nosangue de grandes partículas, por meio de um filtro de cigarro, por exemploantes de ser injetado por via intravenosa.

Nesse caso, o princípio ativo se torna então imediatamentedisponível na corrente sangüínea, uma vez que nenhum excipiente poderetardar sua liberação, proporcionando o efeito psicotrópico imediato desejadopelo toxicômano.

O uso ilícito por inalação consiste também em triturar a formagalênica até a obtenção de um pó suficientemente fino para tornar o princípioativo acessível aos microvasos da mucosa intranasal. Nesse caso também, aação dos excipientes de liberação prolongada previstos para umaadministração oral é totalmente ineficaz e o efeito psicotrópico imediatoesperado pode ocorrer.

O uso ilícito é ainda acompanhado de diversos riscos sanitáriosdiretamente ligados à injeção ou inalação dos excipientes e dos resíduos detrituração não purificados, pouco ou mal filtrados ou não estéreis. De fato,estudos recentes relatam que certos comprimidos usados ilicitamente são àsvezes dissolvidos diretamente na seringa, e injetados em seguida, semqualquer filtração prévia, prática essa que é diretamente responsável pornumerosas mortes por embolia pulmonar. Além disso, a adição de ácidos emformas líquidas não estéreis (suco de limão) aos resíduos de trituração podeser também responsável pela transmissão de patologias bacterianas oumicóticas (candidíases).

Essas práticas vêm assim aumentar os riscos já elevados detransmissões virais e bacterianas e de complicações de ordem dermatológica(abscessos, necroses) ligadas à injeção parenteral propriamente dita. Por outrolado, no caso da injeção de comprimidos de Subutex®, a presença de amido demilho na fórmula dos comprimidos é responsável pelo aparecimento deedemas devidos a esse excipiente que, depois de injetado, acumula-se nasredes linfáticas e venosas, o que provoca um inchaço dos membros inferiores.

Para limitar esses problemas, uma abordagem consiste emassociar o princípio ativo em uma mesma forma galênica com um agente capazde limitar seu efeito psicotrópico quando a formulação é tomada por viaparenteral.

Isso ocorre, por exemplo, com formulações que combinammetadona e naloxona, inicialmente descritas nas patentes US 3,966,940 e US3,773,955.

Esse conceito antiuso ilícito foi repetido no caso particular dabuprenorfina. A patente EP 0 185 472, por exemplo, descreve uma formulaçãooral de buprenorfina que contém também uma dose eficaz de naloxona, queage como antagonista competitivo nos receptores morfínicos. Como a naloxonaé muito pouco biodisponível por via oral, ela prejudica pouco a ação analgésicada buprenorfina quando o medicamento é administrado de modo convencionalpor via oral. Em compensação, quando ela é usada ilicitamente por viaparenteral, a naloxona fica então inteiramente disponível e inibe a açãoanalgésica da buprenorfina. Entretanto, nesse tipo de associações químicas, aformulação galênica oral permanece triturável e solúvel em meio aquoso.

Uma formulação sublingual que associa naltrexona e buprenorfinafoi também descrita na patente EP 0 319 243. Essa associação permite emparticular aumentar o efeito antagonista da naltrexona em relação aosopiáceos, proporcionando ao mesmo tempo ao consumidor u ma sensaçãoanalgésica não euforizante mesmo que a composição seja usada ilicitamentepor via parenteral. Esse tipo de formulação é, portanto, pouco atraente para otoxicômano e permite frear o fenômeno de mau uso deliberado. Entretanto,essa abordagem passa necessariamente pela administração conjunta de doisprincípios ativos, o que provoca um aumento do custo de produção e do preçode venda do medicamento.

Usando ain da uma abordagem que combina a associação doopióide com um agente antagonista, o pedido de patente US 2003/0143269descreve uma forma galênica na qual o opióide e o antagonista sãointerdispersados de modo que o antagonista seja "seqüestrado" em umcompartimento que impede que ele seja liberado quando o medicamento éingerido de modo normal, por via oral. Em compensação, em caso de tentativade uso ilícito por trituração, a alteração da estrutura provoca a mistura dos doisagentes ativos, levando a uma inibição do efeito psicotrópico desejado.

Nessa abordagem, a forma galênica desempenha um papelpreponderante em relação uso ilícito, mas, também nesse caso, a associaçãoquímica de dois compostos é necessária, acarretando um processo defabricação complexa e um custo de produção elevado.

Além disso, o pedido de patente US 2003/0068392 descreve umaforma farmacêutica na qual o agente opióide está associado não apenas a umantagonista, mas também a um agente irritante seqüestrado em umcompartimento fechado. A alteração deliberada da forma farmacêutica acarretainevitavelmente a liberação do agente irritante. Essa forma requer, portanto, aassociação de três agentes específicos, e a criação de áreascompartimentadas, o que torna sua fabricação complexa e mais onerosa doque uma forma galênica simples tal como um comprimido.

Outros fabricantes desenvolveram sistemas galênicos nos quais oopióide ou a substância sujeita ao uso ilícito não está associada a umantagonista. Assim, o pedido de patente US 2005/0281748 divulga a fabricaçãode uma forma farmacêutica oral na qual o agente opióide de interesse émodificado de modo a aumentar sua lipofilia, formando um sal entre o ativo eum ou mais ácidos graxos.

Essa forma galênica permite a liberação prolongada do ativoquando este é ingerido por via oral, uma vez que as enzimas do suco digestivodegradam progressivamente os grupos de ácido graxo, liberando o ativo àmedida que eles vão sendo degradados.

Em compensação, uma alteração física da forma galênica liberamicropartículas de ativo revestidas de uma camada insolúvel que impede aliberação imediata do ativo em meio aquoso. Essa formulação requer umatransformação química do princípio ativo.

O pedido de patente US 2003/0118641 descreve uma forma oralde opióide com liberação prolongada na qual o agente ativo opióide estáassociado com uma matriz hidrófila e uma resina catiônica. Como a resinaporta cargas opostas à do agente ativo, ela se liga a este último na matrizpolimérica, impedindo sua extração.

Esse suporte galênico torna o composto ativo não separável dosexcipientes responsáveis por sua liberação prolongada no organismo, mesmocom o auxílio dos principais solventes comercialmente disponíveis (águaquente, álcool, vinagre, água oxigenada, etc.).

Alguns fabricantes desenvolveram sistemas galênicos à base degéis. Assim, a Pain Therapeutics Inc. e a Durect utilizam um gel biodegradáveladministrável por via oral ou parenteral constituído de um agente deviscosidade elevada, o acetato de isobutirato de sacarose (Sucrose Acetate IsoButyrate ou SAIB). Esse gel permite uma liberação prolongada ao longo dotempo de um opióide, a oxicodona. Esse tipo de gel, que é objeto das patentesUS 5,747,056 e US 6,413,536 conserva sua capacidade de liberar o princípioativo de modo controlado por períodos de 12 a 24 horas, mesmo quando ascápsulas que os contêm sejam alteradas ou submetidas à trituração. Oprincipal interesse dessas formas galênicas reside no fato da oxicodona nãopoder ser extraída de seu suporte gelificado, e de não poder ainda ser injetadapor via parenteral devido à viscosidade muito elevada dessas formulações(Produto Remoxy® que utiliza as tecnologias ORADUR® e SABER® atualmentena fase II de ensaios clínicos).

Esses géis apresentam ainda a capacidade de resistir a umaextração da oxicodona em presença de álcool ou de ácido, e o ativopermanece retido na rede formada pelo agente gelificante.

Essas formas galênicas que contêm géis são formulaçõescomplexas, que de um lado requerem o uso de líquidos de viscosidade elevadaem escala industrial, o que torna sua manipulação restrita e, de outro lado,comportam restrições importantes em relação à embalagem (uso de frascose/ou de ampolas), o que não é o caso dos comprimidos.

Conhece-se, por outro lado, o meio de fabricar comprimidosmatriciais que apresentam uma dureza muito grande. Assim, a patente EP0 974 355 descreve comprimidos obtidos por granulação de uma vitaminahidrossolúvel em mistura com pelo menos um aditivo de natureza sacarídicaem presença de um Iigante polimérico clássico como a HPMC, por exemplo.Esses comprimidos, destinados a uma liberação rápida da vitaminahidrossolúvel no organismo apresentam uma dureza elevada, da ordem de 20a 30 kp/cm2 (kiloponds/cm2), o que eqüivale a valores de dureza deaproximadamente 1,96 a 2,94 MPa. Embora relativamente duros, essescomprimidos constituídos em mais de 90% por uma vitamina hidrossolúvel eexcipientes também hidrossolúveis (HPMC, sacarídeos) são rapidamentedegradados no organismo (tempo de desintegração da ordem de 10 a 15minutos). Esses comprimidos são, de um lado, totalmente inapropriados parauma liberação prolongada do princípio ativo, mas por outro lado facilmentedissolvidos em meio aquoso, o que os torna impróprios para servir de suportegalênico para substâncias sujeitas ao uso ilícito.

A patente 0 933 079 descreve comprimidos matriciais queapresentam uma resistência ao esmagamento que varia de aproximadamente1 MPa (1 N/mm2) up to 10 MPa. Esses comprimidos são obtidos a partir de umpó de amido tratado, diretamente compressível. Entretanto, esses comprimidosdestinam-se à liberação rápida de princípios ativos. De fato, eles apresentamum tempo de desintegração relativamente curto, da ordem de 6 a 7 minutosaproximadamente. Devido a sua rápida dissolução em meio aquoso, essescomprimidos são, também nesse caso, utilizáveis para o transporte de ativossujeitos ao mau uso involuntário e que devem ser liberados por períodoslongos de tempo.

A Patente EP 0 997 143 descreve a fabricação de comprimidosmatriciais biconvexos de dureza muito grande (até 1,1 MPa, ou seja, em tornode 11 kp/cm2) e com uma friabilidade inferior a 1%, obtidos após compressãode uma matriz constituída predominantemente de um agente carboidratocompressível e desintegrante (em geral, o manitol) e de um agente ligante.

Esses comprimidos para morder(mastigar), mesmo que apresentem umadureza muito grande no estado sólido, são dissolvidos em meio aquoso apósum curto período de tempo na boca e liberam assim rapidamente o ativo noorganismo.

A fabricação de comprimidos matriciais destinados a liberar demodo prolongado uma substância ativa no organismo e que apresentam, ainda,uma dureza muito grande é divulgada pela patente US 6,592,901. Nessedocumento, comprimidos que apresentam boas características decompressibilidade são obtidos à base de um grau particular de etilcelulose (etiléter de celulose não iônico e pH independente vendido sob a marca Aqualon®),fortemente substituído e de baixa viscosidade. A resistência ao esmagamentodos comprimidos assim obtidos é da ordem de 10 a 20 kp (quiloponds), o que,aplicado ao tamanho dos comprimidos eqüivale a aproximadamente 1,4-2,8MPa. Por outro lado, esse grau especial de etilcelulose é insolúvel na água,limitando a difusão dos líquidos e, portanto, a liberação do ativo no organismo.A liberação do ativo é realizada de fato lentamente, uma vez que comprimidosobtidos a partir desse modelo apresentam um perfil de liberação no qual menosde 80% do ativo é liberado após 24 horas.

Comprimidos matriciais que apresentam uma resistência muitoforte ao esmagamento foram também descritos no trabalho de Pontier et al.(Pontier et al. Journal of European Ceramic Society, 22 (2002)). Os autoresmostram que é, em particular, possível obter comprimidos matriciais muitoduros a partir de excipientes minerais da família dos fosfatos de cálcio taiscomo o fosfato tricálico ou a hidroxiapatita por compressão direta. Assim, apartir de um pó de fosfato tricálcico previamente granulado e depoiscomprimido sob forças de compressão da ordem de 300 MPa, é possível obtercomprimidos cuja resistência ao esmagamento (tensile strength) pode atingir6,5 MPa. Entretanto, esse artigo não fornece nenhuma informação sobre acapacidade desses comprimidos de liberar de modo prolongado ao longo dotempo um ou mais princípios ativos, nem sobre a capacidade dessas estruturasgalênicas de permanecerem intactas em meio aquoso.

As pesquisas de tese de C. Pontier ('Les phosphates de calciumapatitiques en compressão. De Ia chimie aux qualités d'usage "Thèse deIVriiversité de Paris XI, defendida em 25 de setembro de 2001) mostram que épossível obter após compressão comprimidos matriciais à base de fosfatos decálcio (hidroxiapatatita de cálcio e cálcio fosfato trifásico em particular) queapresentam uma resistência muito boa ao esmagamento que pode ir até 7MPa.

Esses comprimidos possuem ainda a capacidade de liberar ateofilina em meio aquoso por um longo período de tempo (60% do ativoliberado em 8 horas) por difusão progressiva através dos poros da matriz.Entretanto, esse artigo não permite concluir quanto às capacidades dessescomprimidos de permanecer intactos em meio aquoso e, portanto, de resistir aouso ilícito por trituração em meio líquido.

O pedido de patente US 2005/0031546 trata de uma formagalênica que evita o uso ilícito toxicômano e compreende um ou mais princípiosativos suscetível(eis) de levar ao desenvolvimento de uma toxicomania e depelo menos um polímero sintético ou natural que possui necessariamente umaforça de ruptura de pelo menos 500 Ν. O único polímero especificamentedescrito é o polióxido de etileno de peso molecular de 7 000 000 eventualmenteassociado a uma goma xantano. Esses comprimidos podem ser preparadospor um processo que compreende uma etapa de compressão precedida deuma etapa de exposição ao calor, concomitante a uma etapa de exposição aocalor ou seguida de uma etapa de exposição ao calor. Assim, a etapa deexposição ao calor é necessária para a obtenção da dureza desejada. Essaetapa, mesmo que de curta duração, de um lado não é aplicável aos ativossensíveis ao calor e, de outro lado, requer o uso de uma aparelhagemparticular e um sobrecusto energético que contribuem para aumentar o custodo processo.

Existe, portanto, uma necessidade real de desenvolver uma formafarmacêutica que permita a administração segura de princípios ativos comefeito psicotrópico de modo prolongado ao longo do tempo, ou seja, queapresente uma estrutura galênica que torne difícil e mesmo impossível tantosua trituração quanto sua dissolução, mas também que impeça a extração e aseparação do princípio ativo dos agentes responsáveis pela liberaçãoprolongada. Além disso, essa forma farmacêutica deve ser fabricada por meiode um processo extremamente simples, rápido e pouco custoso.

A Depositante descobriu de modo surpreendente uma novaformulação galênica oral sólida preparada de modo simples na forma decomprimidos matriciais de liberação prolongada, ao mesmo tempo insolúveis eultraduros. Esses comprimidos permitem evitar os fenômenos de mau usoinvoluntário e reduzir, e mesmo eliminar, o fenômeno de uso ilícito e de mauuso deliberado.

Assim, a presente invenção tem por objeto comprimidos matriciaisinsolúveis na água capazes de liberar um ou mais princípios ativos noorganismo de modo prolongado ao longo do tempo (preferencialmente duranteperíodos superiores a 12 horas e mais preferencialmente superiores a 20horas, compreendendo pelo menos um princípio ativo que pode ser usado parafins de toxicomania dispersado em uma matriz de compressão, matriz essa queé constituída por pelo menos um excipiente escolhido no grupo quecompreende os polímeros de liberação prolongada pH independentes einsolúveis na água, e os excipientes minerais e suas misturas, a quantidade doreferido excipiente e as condições de compressão são escolhidos de modo queos referidos comprimidos apresentem uma resistência ao esmagamento depelo menos 4 MPa1 vantajosamente de pelo menos 6 MPa.

De modo vantajoso, as condições de compressão não implicamnecessariamente uma etapa de aquecimento da mistura para compressão ouinstrumentos de compressão antes ou durante a etapa de compressãopropriamente dita.De modo preferencial, os comprimidos de acordo com a presenteinvenção são utilizados para a realização de formas farmacêuticas capazes deliberar o ou os princípios ativos que elas contêm, durante um período de 24horas, tornando possível uma administração desses ativos em uma únicaingestão por dia (formulação once-a-day).

De acordo com a presente invenção, os termos mau usodeliberado, uso ilícito ou drug-abuse são empregados para designar qualqueralteração intencional das formas galênicas. Em particular, a noção de mau usodeliberado se aplica à redução em forma de pó de comprimidos seguida dainalação desses pós ou de sua dissolução em uma quantidade pequena delíquido para uma injeção parenteral.

Fala-se de comprimido matricial para designar um comprimidocuja estrutura interna ê homogênea e idêntica do centro para a periferia docomprimido. Assim, os comprimidos da presente invenção são compostos deuma mistura homogênea de princípio ativo em forma de pó, ou de grânulos ede uma matriz de compressão à base de pelo menos um excipiente escolhidono grupo que compreende os polímeros de liberação prolongada pHindependentes e insolúveis na água, os excipientes minerais e suas misturas.

De acordo com a presente invenção, designa-se por matriz decompressão todos os excipientes que participam da coesão do comprimido. Areferida matriz de compressão é ao mesmo tempo insolúvel na água, e possuiuma certa permeabilidade (matriz hidrófila) ou uma rede porosa (matriz inerte)responsável pela liberação progressiva do ativo, que não varia em função dascondições do pH do meio.

O termo "mistura para compressão" designa no presente pedido oconjunto dos constituintes do comprimido (o ou os princípios ativos, granuladosou não, e os constituintes da matriz de compressão) antes de sua compressãoem forma de comprimido.No presente pedido, serão empregadas tanto a noção deresistência ao esmagamento quanto a noção de dureza para caracterizar oscomprimidos. A dureza caracteriza a força de ruptura do comprimido duranteum teste de ruptura diametral. Um comprimido redondo é colocado entre duasmandíbulas, sendo uma fixa e a outra móvel. A dureza corresponde à forçaaplicada pela mandíbula móvel e que provoca a ruptura do comprimido emduas partes mais ou menos iguais. Ela é expressa em Newtons (N) ouKilonewtons (kN) (ver European Pharmacopoeia: ref: 01/2005:20908).

A resistência ao esmagamento é deduzida da medida de dureza:é um parâmetro que leva em conta a superfície do comprimido exposta à força,e corresponde a uma força de resistência por unidade de superfície que seráexpressa em Pascais (Pa) ou Megapascals (MPa)1 e 1 MPa corresponde a 1Newton per mm2. A resistência ao esmagamento é um parâmetroparticularmente interessante para comparar o comportamento dos comprimidosde superfícies diferentes uma vez que não é preciso recorrer ao parâmetrodimensão do comprimido. Sua fórmula de cálculo é a seguinte(segundo« Determination of comprimido strength by the diametral-compressiontest ». Fell, J.T. ; Newton, J.M. J. Pharm. Sci., 59 (5): 688-691 (1970)):

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual:

Rd é a ruptura diametral do comprimido (em MPa)F é a dureza do comprimido (em N)D é o diâmetro do comprimido (em mm)H é a espessura do comprimido (em mm).

No presente pedido, a expressão "polímeros de liberaçãoprolongada" designa polímeros comumente usados na indústria farmacêuticapara retardar a liberação de um princípio ativo em seu meio de dissolução. Nopresente pedido, os polímeros de liberação prolongada são insolúveis na água,o que significa que a liberação do ativo no meio circundante é feitaexclusivamente por um fenômeno de difusão simples, sem que haja erosão oudegradação progressiva do polímero. De fato, esses polímeros apresentam emrelação ao meio circundante uma certa permeabilidade, responsável peladifusão progressiva do ativo fora da matriz polimérica. Assim, quanto menor fora permeabilidade do polímero, mais a difusão do ativo é retardada.

De acordo com a presente invenção, designa-se por polímeros pHindependentes polímeros capazes de formar uma rede ou uma matrizpermeável e cuja permeabilidade não é influenciada pelo pH do meiocircundante.

Os comprimidos da presente invenção são comprimidos dedureza muito elevada (denominados a seguir "comprimidos ultra-duros"). Elesapresentam uma estrutura que torna sua trituração fora de cogitação portécnicas domésticas clássicas e sua dissolução em meio aquoso, mesmoacidificado, praticamente impossível.

Essa extrema dureza é também acompanhada de pouca ounenhuma friabilidade o que faz desses comprimidos um suporte farmacêuticoprivilegiado para a princípios ativos sujeitos ao uso ilícito. Essa friabilidademuito baixa ou quase nula torna os comprimidos praticamente inquebráveis portécnicas clássicas ou domésticas (colher, socador, isqueiro, etc.)

Os comprimidos de acordo com a presente invenção são tambémpraticamente insolúveis em meio aquoso, mesmo a pH baixo (pH < 3). Essascaracterísticas os tornam dificilmente administráveis por via parenteral.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção são tambéminsolúveis em meio alcoólico, o que permite sua administração mesmo em casode ingestão de álcool e evita o mau uso acidental.

Além disso, os comprimidos de acordo com a presente invençãopermitem, apesar de sua estrutura externa extremamente dura e resistente,uma liberação prolongada ao longo do tempo do ou dos princípios ativoscontidos na referida matriz. Os comprimidos de acordo com a presenteinvenção permitem assim uma liberação do princípio ativo no organismo cujaduração é superior a 8 horas, preferencialmente superior a 12 horas, e maispreferencialmente ainda superior a 20 horas.

Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a presenteinvenção são empregados para a realização de formas farmacêuticas deagentes opióides que podem ser administradas uma única vez por dia (formadenominada once-a-day).

Finalmente, a estrutura matricial do comprimido de acordo com apresente invenção, constituída de uma mistura de excipientes com efeitoprolongado conhecidos e aprovados para uso por via oral e de grânulos quecontêm o princípio ativo é extremamente simples, o que torna sua fabricaçãoindustrial fácil, uma vez que uma simples etapa de compressão da misturapermite sua realização, sem que seja preciso aquecer os instrumentos decompressão e/ou a mistura para compressão antes ou durante a etapa decompressão propriamente dita.

De modo vantajoso, a matriz de compressão dos comprimidos deacordo com a presente invenção representará de 50 a 98% em peso do pesototal dos comprimidos, mais vantajosamente ainda, 85 a 95% em peso do pesototal dos referidos comprimidos.

Os excipientes utilizáveis sozinhos ou em mistura na constituiçãoda matriz dos comprimidos de acordo com a presente invenção podem ser denatureza orgânica; eles pertencem então ao grupo que compreende osderivados celulósicos e, em particular, a celulose microcristalina (como, porexemplo, a que é vendida com o nome comercial Avicel®) e a etilcelulose (porexemplo, a que é vendida com o nome comercial Aqualon®), os polímeros da17

família dos ácidos metacrílicos insolúveis na água e pH independentes e, emparticular, os graus Eudragit® RL 12,5, RL PO & RL 100 e RS 12,5, RS PO eRS 100, os derivados dos polivinilálcoois, os polímeros dos ácidos lácticos eglicólicos (PLGA), os amidos, as ceras, os derivados dos acetatos de polivinila,5 os derivados da polivinilpirrolidona e as misturas de polímeros tais como amistura de celulose microcristalina e [de acetato de polivinila/polivinilpirrolidona(80:20) (vendida com o nome comercial Kollidon SR®)] e a mistura de celulosemicrocristalina e de [poli(etilacrilato/metilacrilato/cloreto de trimetilamônio etilmetacrilato) (1:2:0.2)].

Vantajosamente, os polímeros de ação prolongada, insolúveis epH independentes da presente invenção pertencem ao grupo que compreendeos derivados celulósicos, a mistura de celulose microcristalina e de [acetato depolivinila / polivinilpirrolidona (80:20) (vendida com o nome comercial KollidonSR ®)] e a mistura de celulose microcristalina e de[poli(etilacrilato/metilacrilato/cloreto de trimetilamônio etil metacrilato) (1:2:0.2)].

Os excipientes da matriz de compressão podem também ser denatureza mineral; eles pertencem então ao grupo que compreende os fosfatosde cálcio (em particular os fosfatos dicálcico ou tricálcico), os silicatos dealumínio e de silício, e os carbonatos de magnésio.

A matriz de compressão dos comprimidos de acordo com apresente invenção pode vantajosamente ser constituída de uma mistura devários dos excipientes mencionados acima. Pode se tratar da mistura depolímeros orgânicos como a celulose microcristalina e de derivados vinílicosem proporções variáveis, ou de uma mistura polímero orgânico + derivadomineral como, por exemplo, uma mistura silicato de cálcio e de silício +celulose microcristalina em proporções variáveis.

Os excipientes presentes na matriz de compressão doscomprimidos de acordo com a presente invenção representam vantajosamenteentre 40 e 100% em peso do peso total da referida matriz, vantajosamente 50 a90% do peso total da matriz.

De acordo com um modo de realização vantajoso da presenteinvenção, a matriz de compressão é constituída de uma mistura (1:1) de doispolímeros, vantajosamente ela é constituída de uma mistura (1:1) de celulosemicrocristalina e da mistura (acetato de polivinila/polivinilpirrolidona emproporção 80:20 (vendidas com o nome comercial Kollidon SR®)], ou de umamistura de celulose microcristalina e de [poli(etilacrilato/metilacrilato/cloreto detrimetilamônio etil metacrilato em proporções 1:2:0.2)]. Vantajosamente, essesdois polímeros representam cada um uma proporção em peso da ordem de40% do peso total da referida matriz de compressão.

A matriz de compressão pode vantajosamente, além dosexcipientes da matriz de compressão, conter um ou mais excipientesdestinados a favorecer a condução do processo de compressão tais comoagentes antiaderentes como a sílica coloidal, o talco, o estearato de magnésio,o Polietileno Glicol (PEG) ou o estearato de cálcio, ou então a melhorar acoesão dos comprimidos durante a compressão, tais como os agentes Iigantesutilizados classicamente nessa função, em particular os amidos, os derivadoscelulósicos, ou agentes de carga, lubrificantes, plastificantes, agentes depreenchimento, ou adoçantes ou corantes.

Quando presentes, esses excipientes são usadosconvencionalmente na proporção de 0,1 a 10% em peso do peso total damatriz de compressão, de preferência entre 0,5 e 5% em peso.

A referida matriz de compressão podem compreender ainda pelomenos uma das substâncias (a) a (f) indicadas a seguir ou sua mistura:

- (a) uma substância que irrita as vias nasais e/ou faríngeas,

- (b) um agente que aumenta a viscosidade e que permite aformação de um gel quando o comprimido é dissolvido em um mínimo de água,- (c) um antagonista do ou dos princípio(s) ativo(s) suscetíveis deser usado para fins de toxicomania,

- (d) uma substância emética,

- (e) um corante como agente aversivo,

- (f) uma substância de gosto amargo.

Quando o princípio ativo for um derivado opiáceo natural ou desíntese, o antagonista será vantajosamente escolhido no grupo quecompreende a naloxona, a naltrexona, o nalmefeno, o nalid, a nalmexona, analorfina e a nalufina, e esses diferentes compostos são estão cada um emuma forma farmaceuticamente aceitável, em particular na forma de base, de salou em forma solvatada. Esses antagonistas estão presentes em dosesclassicamente utilizadas, em particular à razão de 0,5 a 100 mg porcomprimidos.

Em um modo vantajoso de realização da presente invenção, oreferido agente antagonista é a naloxona ou um de seus saisfarmaceuticamente aceitável.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção são,portanto, particularmente como reservatórios de princípios ativos sujeitos aouso ilícito e que devem ser objeto de uma liberação no organismo de umaduração superior a 8 horas, preferencialmente superior a 12 horas e maispreferencialmente ainda, superior a 20 horas.

Os princípios ativos compreendidos nos comprimidos de acordocom a presente invenção podem estar presentes em qualquer forma conhecidado técnico no assunto, em particular em forma de pó, de cristais ou degrânulos.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção podemconter um ou mais princípios ativos que podem ser de qualquer natureza.Serão vantajosamente escolhidos princípios ativos destinados a ser liberadosno organismo de modo prolongado, ou seja, durante períodos de tempo de pelomenos 8 horas e preferencialmente superior a 12 horas, e maispreferencialmente ainda, superior a 20 horas.

De modo preferencial, os comprimidos de acordo com a presenteinvenção são utilizados para a realização de formas farmacêuticasadministráveis uma vez por dia (formas denominadas once-a-day).

Em particular, os comprimidos de acordo com a presenteinvenção são totalmente apropriados para a liberação prolongada de ativossuscetíveis de serem usados para fins toxicômanos e/ou mais geralmente paratodos os ativos cuja liberação rápida ou instantânea no organismo causada poruma alteração da forma galênica possa ser perigosa ou fatal para oconsumidor.

Assim, os comprimidos de acordo com a presente invenção sãopreferencialmente empregados para a liberação prolongada de ativos quepertencem à família dos agentes psicotrópicos, ou seja, capazes de agir sobreo psiquismo por efeitos estimulantes, tranqüilizantes ou alucinógenos.

Assim, os princípios ativos utilizáveis na presente invenção sãopreferencialmente derivados e/ou alcalóides do ópio, naturais ou de síntese taiscomo a codeína, a narceína, a noscapina e seus sais.

Os ativos utilizáveis de acordo com a presente invençãopertencem ainda ao grupo que compreende a morfina, seus derivados e seussais e, em particular, os morfinenos tais como a folcodina, a nalorfina, acodeína, a diidrocodeína, a hidromorfona, e os morfinanos tais como abuprenorfina, o butorfanol, o dextrometorfano, a nalbufina, a naltrexona, analoxona, o nalmefeno, a hidrocodona, a oximorfona e a oxicodona e, de modogeral, todos os análogos da morfina e todos os analgésicos morfínicos, taiscomo a fentanila, o tramadol, a apomorfina e a etorfina.

A presente invenção trata também dos derivados de alcanólides,naturais ou de síntese que possuem um efeito psicotrópico, tais como acocaína ou a heroína.

Finalmente, a presente invenção trata também de todas assubstâncias utilizadas atualmente em terapêutica contra o consumo de drogasopiáceas e/ou como tratamento substitutivo e de auxílio ao desmame, tal comoa metadona e a buprenorfina por exemplo, muito sujeitas ao uso ilícito.

De modo geral, a presente invenção pode também serconsiderada para todas as classes terapêuticas de medicamentos atualmentesujeitas ao uso ilícito, e em particular os neurolépticos, os tranqüilizantes, oshipnóticos, os analgésicos, os ansiolíticos, em particular a classe dasbenzodiazepinas.

O ou os princípio(s) ativo(s) que constituem os comprimidos deacordo com a presente invenção pode(m) representar entre 5 e 70% em pesodo peso total do comprimido. Vantajosamente, o ou os ativos representa(m) 10a 50% em peso do peso total do comprimido. 0(s) princípio(s) ativo(s) serdiretamente introduzidos na mistura por compressão, montado(s) em suportes(obtenção de microgrânulos) ou granulado(s) por via úmida ou seca (obtençãode grânulos).

Quando o ou os princípio(s) ativo(s) está(ão) presente(s) na formade microgrânulos, esses microgrânulos podem ser obtidos de modo clássicopor depósito (montagem) do ou dos ativos na superfície de suportesfarmaceuticamente neutros, tais como microesferas pré-fabricadas à base decelulose ou de uma mistura de açúcar e de amido e vendidas sob os nomes"neutraI cores" or "sugar spheres", ou ainda granulados de outros excipientes,como por exemplo a lactose.

O processo de depósito (montagem) do ativo é realizado de modoclássico e conhecido do técnico no assunto e pode variar em função danatureza, da quantidade e da fragilidade do ou dos princípios ativos que vãoser depositados. Assim, o depósito (montagem) pode ser efetuado porpulverização de uma solução ou suspensão do ou dos princípios ativos nasuperfície do suporte neutro ou a pulverização do ou dos ativos em pó nasuperfície do suporte previamente umedecido com uma solução de agenteligante.

Os grânulos de princípio(s) ativo(s) podem também ser obtidospor granulação por via seca ou por via úmida do ou dos princípios ativos deinteresse, geralmente em presença de pelo menos um agente ligante e de umlíquido de molhagem, se for preciso, de acordo com técnicas, que são, tambémnesse caso, bem conhecidas do técnico no assunto.

Os grânulos assim obtidos são misturados com os excipientes damatriz de compressão e, em seguida, a mistura é comprimida.

A dureza excepcional dos comprimidos de acordo com a presenteinvenção pode ser obtida sem que seja preciso submeter a mistura paracompressão (matriz de compressão e princípio ativo) e/ou os instrumentos decompressão (prensa) a uma etapa de aquecimento antes ou durante acompressão.

Vantajosamente, os grânulos que comportam o ou os princípiosativos de interesse possuem um diâmetro que permite a obtenção de um bomrendimento de compressão, ou seja, geralmente compreendido entre 100 e 600μm.

De acordo com outro modo de realização da presente invenção, equando sua granulometria o permitir, o princípio ativo é misturado diretamentecom os excipientes que constituem a matriz de compressão e depois a misturaé diretamente comprimida.

Finalmente, um outro modo possível de realização da presenteinvenção consiste em misturar o princípio ativo com o ou os excipientes damatriz de compressão, e em granular essa mistura por via seca ou úmida a fimde obter grânulos diretamente compressíveis.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção podem terqualquer forma e tamanho que permitam obter comprimidos de dureza elevada.Vantajosamente, a superfície total do comprimido é inferior a 150 mm2.

A presente invenção é, portanto, apropriada para a fabricaçãotanto de comprimidos com doses baixas de ativo quanto de comprimidos comdoses elevadas de ativos.

De acordo com um modo particularmente de realização, oscomprimidos podem ser revestidos com uma película por meio de umrevestimento externo que o técnico no assunto saberá adaptar de acordo comas necessidades e a função atribuída a esse revestimento.

Assim, o revestimento externo pode ser aplicado para fins deproteção do princípio ativo, quando se trata de um ativo lábil sensível aos pHbaixos do meio gástrico por exemplo, fala-se então de revestimentogastrorresistente.

Além disso, o revestimento externo pode ser aplicado pararetardar ainda mais a difusão do princípio ativo através da matriz. Pode-se usarpara esse fim diferentes graus de etilcelulose ou de polímeros metacrílicos bemconhecidos do técnico no assunto.

Finalmente, o revestimento externo pode ser utilizado paramodificar o aspecto estético (textura, cor) e/ou a palatabilidade (sensação naboca) do comprimido para o paciente. Em particular, pode-se vantajosamenteutilizar excipientes tais como derivados celulósicos ou derivados acrílicos bemconhecidos do técnica no assunto para disfarçar o gosto do princípio ativo sefor necessário.

Esse revestimento pode ser, portanto, constituído, de uma misturade um ou mais excipientes de natureza diferente conhecidos do técnico noassunto, utilizados sozinhos ou em mistura para as diversas funçõesenumeradas acima.

O ou os excipientes utilizados para o revestimento são aplicadosde modo conhecido do técnico no assunto em quantidade necessária paraobter a ou as funções desejadas.

Esses excipientes podem ser aplicados na superfície docomprimido de modo clássico por pulverização de uma solução ou suspensãodo agente de revestimento em um solvente, em uma turbina perfurada ou leitofluidizado por exemplo.

A presente invenção trata ainda do processo de fabricação doscomprimidos de acordo com a presente invenção. Esse processo comporta asseguintes etapas:

- mistura do ou dos princípios ativos com o ou os excipientes damatriz de compressão,

- eventualmente granulação e

- compressão da referida mistura em condições escolhidas demodo que o referido comprimido apresente uma resistência ao esmagamentode pelo menos 4 MPa1 vantajosamente de pelo menos 6 MPal

- eventualmente revestimento do comprimido.

Quando o polímero de revestimento do comprimido for umpolímero de liberação prolongada, os comprimidos revestidos de acordo com apresente invenção podem vantajosamente passar por uma fase de maturaçãodo referido polímero de revestimento a fim de garantir sua estabilidade física equímica. Essa etapa é realizada em condições de temperatura controlada,inferior à temperatura de fusão do princípio ativo durante um tempo controladoque depende do polímero de revestimento e que pode estar compreendidoentre 1 minuto e vários meses, para uma taxa de umidade relativa de 50 a99%. Essa etapa pode ser realizada em uma estufa ou em uma turbina.

O ativo pode ser misturado diretamente na matriz de compressãoOU ser misturado em forma de grânulos ou de microgrânulos preparadospreviamente. Essa etapa de granulação melhora a uniformidade de teor doscomprimidos fabricados. Ela é realizada de modo preferencial por via úmida(aquosa ou orgânica) para os grânulos ou por depósito (montagem) doprincípio ativo em solução ou em suspensão em suportes neutros para osmicrogânulos.

A compressão é realizada com uma máquina de comprimirrotativa com estação de pré-compressão. Os parâmetros de compressãodevem ser escolhidos para permitir gerar comprimidos de dureza apropriadapara a presente invenção. Todavia, não é preciso submeter a mistura paracompressão ou os instrumentos de compressão a uma etapa de aquecimentoantes e/ou durante a compressão com a finalidade de atingir a durezaexcepcional observada nos comprimidos de acordo com a presente invenção.

As forças de compressão aplicadas estão compreendidas entre 10 KN e 160kN, vantajosamente entre 30 kN e 80 kN. Elas são escolhidas para seremcompatíveis com o material dos punções e podem ser utilizadas em cadênciasindustriais, permitindo ao mesmo tempo obter comprimidos cuja resistência àruptura é superior a 4 MPa1 e preferencialmente superior a 6 MPa.

Os exemplos 1 a 10 das figuras 1 a 14 a seguir têm por finalidadeilustrar a presente invenção, sem porém limitar seu alcance.

A figura 1 representa o perfil de dissolução em meio tampãofosfato pH 6,8 (fosfato monopotássico / fosfato dissódico) de comprimidos deoxicodona HCI a 40 mg sem revestimento de filme, obtidos de acordo com oexemplo 1.

A figura 2 representa o perfil de dissolução em meio tampãofosfato pH 6,8 (fosfato monopotássico / fosfato dissódico) de comprimidos deoxicodona HCI a 40 mg sem revestimento de filme, obtidos de acordo com oexemplo 2.A figura 3 representa o perfil de dissolução a pH 6,8 decomprimidos de acordo com o exemplo 2, revestidos de película com umacamada de etilcelulose EC30 D e que foram submetidos a uma etapa dematuração nas condições do exemplo 3.

A figura 4 representa os perfis de dissolução comparativos decomprimidos matriciais de oxicodona de acordo com a presente invenção emum meio HCI 0,1 desprovido de etanol e em um meio HCI 0,1 N quecompreende 40% de etanol tais como medidos no exemplo 4.

A figura 5 ilustra os perfis de dissolução de comprimidos matriciaisde oxicodona de acordo com a presente invenção em dois meios de dissoluçãode pH diferentes (1,2 e 6,8) de acordo com o modo operatório descrito noexemplo 4.

A figura 6 ilustra os perfis de dissolução durante 24 horas decomprimidos de oxicodona com a dose de 40 mg de acordo com a presenteinvenção após um período de armazenamento em blisters alu/alu emcondições de estabilidade acelerada de 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 mesesnas condições do exemplo 4.

A figura 7 ilustra os perfis de dissolução durante 24 horas decomprimidos de oxicodona com a dose de 20 mg de acordo com a presenteinvenção após um período de armazenamento em frascos HDPE com umdesidratante em condições de estabilidade acelerada de 1 mês, 2 meses e 3meses.

A figura 8 representa os perfis plasmáticos de oxicodona apósuma administração única de comprimidos de oxicodona com a dose de 40 mgde acordo com a presente invenção e de comprimidos de oxicodona do produtode referência OxyContin®, com a dose de 40 mg, de acordo com o exemplo 4.

A figura 9 ilustra o perfil de dissolução durante 24 horas decomprimidos não revestidos ultraduros de oxicodona e de naloxona a pH 6,8preparados de acordo com o exemplo 5.

A figura 10 ilustra os perfis de dissolução durante 10 horas decomprimidos não revestidos ultraduros de oxicodona, com a dose de 20 mg, apH 6,8.

A figura 11 ilustra os perfis de dissolução observados decomprimidos de acordo com a presente invenção (« QD ») e comprimidos doproduto de referência OxyContin® (ref) a pH 6,8, para comprimidos inteiros,cortados em dois ou triturados (« em pedaços »).

A figura 12 representa o perfil de dissolução de microgrânulos dehidromorfona em meio aquoso (HCI 0,1 N) em três condições de dissolução:sem etanol, em presença de 20% de etanol e em presença de 40% de etanoldurante 4 horas segundo as condições do exemplo 9.

A figura 13 representa o perfil de dissolução de microgrânulos desulfato de morfina em um meio de dissolução a pH 6,8 sem etanol, a pH 6,8 empresença de 20% de etanol e a pH 6,8 em presença de 40% de etanol durante12 horas de acordo com o exemplo 10.

A figura 14 ilustra os testes de dissolução comparativos entre oscomprimidos ultraduros de sulfato de morfina de acordo com a presenteinvenção e comprimidos de sulfato de morfina disponíveis no comércio(Avinza® em presença de A) 20% de etanol em um meio HCI 0,1 N ou B) 40%de etanol em um meio HCI 0,1 N de acordo com o exemplo 10.

Exemplo 1

Fabricação de Comprimidos Contendo Grânulos Obtidos por Granulaçãode Oxicodona HCl ε de HPMC a 4.87% e de uma Matriz de CompressãoConstituída de uma Mistura (1:1) de Dois Excipientes TCeluloseMicrocristalina ε (PVA/Povidona 80:2011

1. Preparação dos Comprimidos

1.1. Preparação dos Grânulos de OxidonaOs grânulos são obtidos por granulação úmida do ingredienteativo (oxicodona HCI1 lote N0 DV000165; McFarIan Smith1 England) ehidroxipropilmetilcelulose (HPMC grade Pharmacoat® 606, Brenntag) quedesempenha o papel de ligante. A granulação é realizada em leito fluidizado(GCPG-1, Würster, Glatt1 Alemanha) pela projeção em modo bottom-spray deuma solução do ligante (HPMC) sobre o ingrediente ativo em forma de pó.

A oxicodona é introduzida na cuba do leito fluidizado e colocadaem suspensão. A solução ligante é pulverizada sobre o pó que se aglomerapara formar os grânulos. A água é eliminada progressivamente por evaporaçãoe, em seguida, no fim de uma etapa final de secagem. A etapa final desecagem em estufa (16 horas a 60°C) é realizada para obter um teor de águafinal aceitável (menos de 6%).

As proporções de HPMC e oxicodona são dadas na Tabela 1.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Os parâmetros do processo de granulação são dados na Tabela2; a fase 1 corresponde à pulverização dos primeiros 175 g de solução, a fase2 corresponde à pulverização dos 185 g restantes:

<table>table see original document page 29</column></row><table>Os grânulos obtidos no fim da etapa em leito fluidizado

apresentam as características mencionadas na Tabela 3.

Tabela 3 _

<table>table see original document page 30</column></row><table>

1.2. Preparação da Matriz de CompressãoUma pré-mistura de celulose microcristalina (Avicel® PH102,FMC) e sílica precipitada (Syloíd® 244, Keyser & Mc Kay) é realizada em ummisturador cúbico (AR 401, Erweka) durante 2 minutos a 40 rpm. A misturapolivinilacetato/povidona (80:20) (Kollidon® SR, BASF) e os grânulos deoxicodona preparados do modo descrito na etapa 1.1 são adicionados à pré-mistura e a homogeneização é realizada em um misturador cúbico durante 15minutos a 40 rpm. Finalmente, o lubrificante (estearato de magnésio, Quimdis),destinado a limitar a aderência e fricção durante a compressão é adicionado àmistura anterior de acordo com os parâmetros de mistura: 5 minutos a 40 rpm.

A quantidade de grânulos de oxicodona utilizados é determinadade modo a fabricar comprimidos contendo 40 mg de oxicodona.As proporções de cada um dos excipientes estão resumidas naTabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 31</column></row><table>

1,3 Compressão

A etapa de compressão da mistura final obtida na etapa anterior érealizada com uma prensa de compressão (PR-12, Sviac) com uma força decompressão de 35 kN que utiliza punções oblongos de 11 mm χ 5 mm. Acompressão é realizada de modo convencional sem que a mistura paracompressão, nem os instrumentos de compressão sejam submetidos a umaetapa de aquecimento antes ou durante a etapa de compressão propriamentedita.

As características dos comprimidos obtidos estão resumidas naTabela 5. Os valores médios correspondem à média calculada para 20comprimidos.

Tabela 5

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Os comprimidos obtidos de acordo com o Exemplo 1 apresentamuma resistência muito elevada ao esmagamento a 6 MPa e uma friabilidadenula, sem que tenha sido preciso aquecer os constituintes da matriz ou aprensa de compressão antes ou durante a compressão.

1.4 Perfil de dissolução dos comprimidos obtidos de acordo com oExemplo 1

Os comprimidos obtidos de acordo com o exemplo 1 apresentamcaracterísticas de dureza e friabilidade que os tornam praticamenteinquebráveis e fazem deles excelentes candidatos a um suporte galênico quepermite limitar seu uso ilícito por trituração.

Além disso, a Depositante demonstrou que esses comprimidossão praticamente insolúveis em um meio aquoso, mesmo ácido: no final dosensaios de dissolução (durante 24 horas), os comprimidos continuaram intactosno fundo o vaso de dissolução, tanto em meio tamponado a pH 6,8 como emmeio ácido pH 1,2.

2. Método de Dissolução

A medida da dissolução dos comprimidos obtidos no exemplo 1 érealizada em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 (monopotássio defosfato/fosfato dissódico) pelo método da pá giratória com uma velocidade derotação das pás de 100 rpm ("Type II paddle apparatus" de acordo com afarmacopéia americana USP 24).

O meio de dissolução é analisado continuamente porcromatografia (HPLC) por detecção UV. Para cada amostra, a medida érealizada em pelo menos três cubas.

Os resultados dos testes de dissolução estão resumidos na figura 1.

Assim, de modo surpreendente, observa-se que os comprimidosde acordo com a presente invenção, embora sejam insolúveis possuem,entretanto, a capacidade de liberar o ativo que contêm de modo prolongado, ouseja, durante períodos superiores a 8 horas, preferencialmente superiores a 12horas e mais preferencialmente ainda, superiores a 20 horas.

Esses comprimidos são particularmente interessantes para arealização de formas farmacêuticas de tipo « Once-a-Day », ou seja, querequerem uma administração por dia.

Exemplo 2

Fabricação de Comprimidos que Contêm Gránulos Obtidos porGranulacão de Oxicodona ε de HPMC a 6.46% e de uma Matriz decompressão Constituída de uma Mistura (1 de Dois Excipientes (Celulose

MlCROCRISTALINA E PVA/POVIDONA 80:20)

Neste exemplo, a Depositante procurou determinar a influência daquantidade de Iigante utilizada na etapa de granulação sobre o perfil dedissolução dos comprimidos.

A etapa de granulação é idêntica à etapa descrita para produzircomprimidos de acordo com o exemplo 1, a não ser pelo fato da quantidade deIigante (HPMC, Pharmacoat® 606) ser desta vez de 6,46% em peso do pesototal dos gránulos. A composição desses gránulos está resumida na Tabela 6.

Tabela 6

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

As etapas de mistura e de compressão foram então realizadasexatamente de acordo com os mesmos parâmetros que no exemplo 1, usando-se a mesma fórmula qualitativa e quantitativa.

As características dos comprimidos obtidos de acordo com oexemplo 2 estão resumidas na Tabela 7. Os valores médios correspondem àmédia calculada para 10 ou 20 comprimidos.

Tabela 7

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Os comprimidos obtidos de acordo com o exemplo 2 apresentamuma resistência muito elevada ao esmagamento, igual a 6 MPa1 e umafriabilidade nula. Nenhuma etapa antes ou durante a compressão foinecessária para obter comprimidos com essa dureza.

O perfil de dissolução desses comprimidos é então determinadodo modo descrito no exemplo 1. O perfil está ilustrado na figura 2.

A quantidade de Iigante utilizada tem pouca influência sobre acinética de liberação que se estende durante 24 horas.Exemplo 3

Comprimidos Obtidos de acordo com o Exemplo 2. Revestidos com umaPelícula por meio de um Revestimento Externo de Aquacoat® ECD-30

(Etilcelulose)

Neste exemplo, foi realizada uma avaliação da influência de umrevestimento externo sobre comprimidos de oxicodona obtidos no exemplo 2.

Também desta vez, nenhuma etapa de aquecimento foi aplicada na mistura aser comprimida nem nos instrumentos de compressão, antes ou depois dacompressão propriamente dita.

1. Preparação dos Comprimidos

1.1. Subrevestimento

Antes do revestimento com o polímero propriamente dito, umaetapa de subrevestimento é realizada sobre os compridos do exemplo 2.

Esse subrevestimento se destina a melhorar o estado de superfíciedos comprimidos. Ela consiste de uma mistura de HPMC (Pharmacoat® 603), deum agente antiespumante (Simethicone, Dow Corning), de um lubrificante (talcomicronizado, Luzenac (Univar) e de um agente antiestático (Syloid 244, Keyser &McKay), de tal maneira que o HPMC represente um ganho em peso de 3% emrelação ao peso total dos comprimidos não revestidos. As proporções de cada umdos excipientes são dadas na Tabela 8.

Tabela 8

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>

** Nota: a água é removida durante o processo; N/A: NãoAplicável.

Esse subrevestimento é realizado de modo clássico em umaturbina perfurada (Trislot).

Os parâmetros do processo de revestimento estão resumidos naTabela 9.

Tabela 9

<table>table see original document page 36</column></row><table>

1: Favor verificar a conversão: 1,2 = 0,12 MPa (1 bar = 100 000 Pa)1.2 RevestimentoO revestimento propriamente dito dos comprimidos previamentesubrevestidos é também realizado em uma turbina perfurada (Trislot).

O revestimento é realizado a partir de uma dispersão aquosa deetilcelulose (Aquacoat® ECD-30, FMC), com uma proporção de etilcelulose querepresenta 2,87% em peso do peso total dos comprimidos revestidos. Aproporção dos diferentes excipientes é dada na Tabela 10. Neste casotambém, nenhuma etapa específica de aquecimento de comprimidos foirealizada tanto antes como depois da aplicação do subrevestimento ou dorevestimento propriamente dito.

Tabela 10

<table>table see original document page 37</column></row><table>

** Nota: a água é removida durante o processo; N/A: Não

Aplicável.

Os parâmetros do processo de montagem estão reproduzidos naTabela 11.

Tabela 11

<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

1.3 Etapa de Maturação

Ela é realizada em uma turbina perfurada após o revestimento,durante 24 horas a 60°C para permitir a estabilização do filme de revestimento.

Os comprimidos são submetidos a uma etapa de maturaçãoprolongada (3 meses) a 40°C e 75% de umidade para que sua dureza aumente demodo a impedir sua trituração por técnicas clássicas (sob um isqueiro ou umacolher), mas também por técnicas menos convencionais mas mais eficazes (porexemplo, meio de um socador, de uma pinça ou de um martelo).

Os comprimidos assim endurecidos possuem uma dureza superior a500 N, que é equivalente a uma resistência ao esmagamento superior a 7,4 MPa.Nessas condições, a liberação do ingrediente ativo é mantida com mais de 90% deativo liberado durante 24 horas tal como representa a figura 3.Exemplo 4

Comprimidos Revestidos de Oxicodona Resistentes ao Álcool ε pHIndependentes

Foram preparados comprimidos revestidos de oxicodona deliberação prolongada, contendo uma dose de 40 mg (lote técnico n°XC0X5111).

Como no exemplo 1, a oxicodona é primeiramente granulada emum leito de ar fluidizado (GPCG1) na presença de água e de um agente Iigante(HPMC 606).

4.1. Preparação dos Comprimidos

4.1.1. Preparação da Matriz de Compressão

Uma pré-mistura de celulose microcristalina (Avicel® PH102, FMC) esílica precipitada (Syloid® 244, Keyser & Mc Kay) é realizada em um misturadorcúbico (AR 401, Erweka) durante 2 min a 40 rpm. A mistura polivinilacetato/povidona(80:20) (Kollidon® SR, BASF) e os grânulos de oxicodona são adicionados à pré-mistura e a homogeneização é realizada em um misturador cúbico durante 15minutos a 40 rpm. Finalmente, o lubrificante (estearati de magnésio, Quimdis)destinado a limitar a aderência e as fricções de compressão é adicionado à misturaanterior de acordo com os parâmetros de mistura: 3 minutos a 40 rpm.

A quantidade de grânulos usada é determinada de modo afabricar comprimidos contendo 40 de mg de oxicodona.

As proporções de cada um dos excipientes estão resumidas naTabela 12 a seguir.

Tabela 12

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

4.1.2. Compressão

A etapa de compressão da mistura final obtida na etapa anterior érealizada em uma prensa de compressão (PR-12, Sviac) sob uma força decompressão de 35 kN por meio de punções oblongos cujas dimensõesconstam das tabelas abaixo.

A compressão é realizada de modo convencional sem que amistura a ser comprimida nem os instrumentos de compressão sejamsubmetidos a uma etapa de aquecimento, antes ou durante a etapa decompressão propriamente dita.

Os comprimidos contendo 40 mg de oxicodona obtidos depoisdessa etapa possuem as seguintes características dadas na Tabela 13:

Tabela 13

<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>

Constata-se, portanto, que os comprimidos de acordo com apresente invenção possuem uma resistência muito elevada ao esmagamento,de mais de 5 MPa.

Outros comprimidos contendo uma dose de 20, 40 e 80 mg sãoproduzidos por meio de um processo diferente: os grânulos de oxicodona sãopreparados em um granulador de cisalhamento elevado. A mistura a sercomprimida é preparada do modo descrito nos exemplos 1 e 2. Oscomprimidos são fabricados em uma máquina de comprimir rotativa SVIACPR12, com punções oblongos de dimensões diferentes de acordo com asdosagens a ser fabricadas, sob uma força de compressão da ordem de 10 a15 kN.

Suas características físicas são dadas na Tabela 14 a seguir

Tabela 14

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Todos os comprimidos assim fabricados possuem excelenteresistência ao esmagamento, que é superior a 6 Mpa qualquer que seja seutamanho, embora em nenhum momento do processo tenha sido necessárioaquecer os constituintes dos comprimidos ou os instrumentos de compressãopara aumentar sua dureza e resistência.

Os comprimidos "nus" contendo 40 mg de ingrediente ativo após aetapa de compressão são revestidos com um revestimento destinado a retardarseu perfil de liberação no organismo.

4.1.3. Revestimento

O revestimento dos comprimidos é realizado em uma turbinaperfurada (Trislot).

O revestimento é realizado a partir de uma dispersão aquosa deetilcelulose (Aquacoat® ECD-30, FMC), com uma proporção de etilcelulose querepresenta 2,87% em peso do peso total dos comprimidos revestidos.

Uma etapa de maturação do filme de revestimento é realizada emuma estufa a 60°C por 24 horas.

A proporção dos diferentes excipientes e a fórmula geral doscomprimidos revestidos obtidos é dada na Tabela 15 a seguir.

Tabela 15

<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

Outros comprimidos não revestidos contendo doses de 20, 40, 80e 160 mg são também revestidos de acordo com o método descrito acima.

Suas características físicas observadas após o revestimento sãodadas na Tabela 16 a seguir.

Tabela 16

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Todos os comprimidos assim fabricados posseum excelenteresistência ao esmagamento, que é superior a 6 MPa independentemente deseu tamanho.

2. curvas de niSSOLUCÃO com a presença hf ál cool no meio deDissolução

Comprimidos de 40 mg preparados de acordo com o exemplo 4.3são testados em dissolução em duas condições:

a) Em meio HCI 0,1 N sem etanol

b) Em meio HCI 0,1 N com 40% de etanol

As condições de dissolução são as seguintes: método da págiratória, velocidade da pá: 100 rpm, volume do meio 900 mL, 1 comprimidopor recipiente. A oxicodona é dosada por espectrofotometria U.V a 225 nm.Os resultados dos testes de dissolução estão indicados na figura 4.Constata-se que apesar da presença de álcool no meio dedissolução, os comprimidos de acordo com a presente invenção mantêm umperfil de dissolução prolongada.

3. Curvas de Dissolução em Função do Ph

Comprimidos de 40 mg preparados do modo escrito nesteexemplo foram também testados em relação a sua independência em relaçãoao pH, isto é, sua capacidade de manter um perfil de liberação constantequalquer seja o valor do pH do meio de dissolução.

Foram usadas duas condições experimentais:

Meio de dissolução a pH 6,8Meio de dissolução a pH 1,2

Os perfis de dissolução obtidos são apresentados na figura 5.Constata-se que qualquer que seja a acidez do meio dedissolução, os comprimidos de acordo com a presente invenção conservam umperfil de liberação prolongada constante.

Esses comprimidos podem, portanto, ser considerados pH-independentes, o que lhes confere uma vantagem particular pelo fato depoderem ser utilizados como vetores para qualquer tipo de princípios ativosque devam ser objeto de uma liberação prolongada.

4.3. Estudos de Estabilidade

4.3.1. Estabilidade Durante o Armazenamento

Os comprimidos revestidos contendo 40 mg de oxicodona, obtidospelo método descrito acima, são estudados em relação à estabilidade a fim dedeterminar sua reação ao armazenamento.

Os comprimidos são mantidos durante 6 meses em condição deestabilidade acelerada de acordo com as normas ICH (45°C; 75% de umidade)em dois tipos de embalagem: a) um blister nas duas faces (Al/Al), e b) frascosde HDPE (polietileno de alta densidade) na presença de um desidratante.

As características dos comprimidos após um período de armazenamentoestão resumidas na Tabela 17 a seguir:

Tabela 17

<table>table see original document page 45</column></row><table>

4.3.2 Perfis de Dissolução Obtidos após um Período de Armazenamento.

Esses perfis de dissolução são obtidos nas seguintes condições:método da pá giratória, velocidade de rotação das pás: 100 rpm, volume domeio de dissolução: 900 mL, pH 6,8.

Eles são dados nas figuras 6 e 7.

Constata-se que não somente a quantidade de ativo é mantida aolongo do tempo, mas que os perfis de liberação do ativo e a extrema durezados comprimidos são mantidas após um período de armazenamento de 6meses.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção são,portanto, estáveis e apresentam um perfil de dissolução que é ao mesmotempo independente do pH e independente da presença (mesmo elevada) deálcool no meio de dissolução.

4.4. Estudos Clínicos

Os comprimidos de 40 mg preparados neste exemplo sãotambém testados in vivo para determinar o perfil plasmático da oxicodona empacientes aos quais foram administrados esses comprimidos.Um estudo clínico (Algorithme, Canada, n° OXY/24018/001) foirealizado em 12 voluntários sadios, homens e mulheres, em jejum, separadosem dois semigrupos. Cada semigrupo foi sucessivamente submetido a doistratamentos (comprimidos da presente invenção e produto de referência) apósum período de intermediário sem administração ("lavagem" ou "wash-out").

O produto de referência usado neste estudo é o OxyContin®, umcomprimido de oxicodona de liberação prolongada administrável duas vezespor dia, também contendo uma dose de 40 mg. (lote N°121777, comvencimento em abril de 2007, Purdue).

Os perfis plasmáticos da oxicodona obtidos são dados na figura 8e os parâmetros estão agrupados nas Tabelas 18 e 19 a seguir:

<table>table see original document page 46</column></row><table>

CV: Coeficiente de variação; Ke,: constante de eliminação; T1/2 meia-vida deeliminação.

Tabela 19

<table>table see original document page 46</column></row><table>Assim, os perfis plasmáticos obtidos mostram que não existeperda de biodisponibilidade do ativo, apensar de uma diminuição do Cmax.

Assim, esses comprimidos matriciais contendo oxicodona deacordo com a presente invenção apresentam um perfil plasmático apósadministração única em seres humanos, tal que a razão de seu Cmax para oCmax observado após a administração de comprimidos OxyContin® deliberação prolongada ("Oxycotin® extended release) de mesma dosagem nãoultrapassa 0,7.

Além disso, esses comprimidos matriciais à base de oxicodona deacordo com a presente invenção apresentam um perfil plasmático após adiçãoúnico nos seres humanos, tais que a razão da AUC- observada para essescomprimidos em relação à AUC~ observada para comprimidos de OxyContin®COxycotin® extended release) de liberação prolongada de mesma dosagemestá compreendida no intervalo de bioequivalência de 80 a 125 %.

Esses resultados são particularmente vantajosos uma vez queeles significam que a oxicodona é tão bem absorvida pelo organismo quanto oproduto de referência, mas que apresentando uma concentração máximadiminuída de aproximadamente 35% para os comprimidos da presenteinvenção, ela permite uma redução substancial dos riscos de efeitossecundários que ocorrem com concentrações plasmáticas elevadas.

exemplo 5

comprimidos de oxicodona ε naloxona

5.1. preparação dos comprimidos

Comprimidos de acordo com a presente invenção são fabricadospela associação de dois princípios ativos: a oxicodona e a naloxona.

A naloxona é um antagonista dos opiáceos, que inibe a atividadeda oxicodona se o comprimido for desviado de seu uso para ser tomado porinjeção. De fato, quando o comprimido é ingerido de modo habitual (via oral), analoxona não exerce um efeito antagonista pois ela é rapidamentemetabolizada quando é ingerida por via oral. A razão oxicodona / naloxonabase utilizada aqui é de 4:1.

Os comprimidos são produzidos da mesma maneira que noexemplo 4 (granulação de oxicodona em um granulador de cisalhamentoelevado). Eles não são submetidos a nenhum tratamento térmico antes,durante ou após a compressão.

A fórmula geral dos comprimidos assim fabricados (lote XCOX5731) está resumida na tabela 20 a seguir.in Tabela 20

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Após compressão, os comprimidos apresentam as característicasfísicas indicadas na Tabela 21 a seguir.

Tabela 21

<table>table see original document page 48</column></row><table>Constatou-se que é possível realizar, de acordo com a presenteinvenção, comprimidos com uma resistência muito elevada ao esmagamentoque pode conter dois ativos, em particular um agente opióide e um agenteantagonista que bloqueia seu ativo em caso de administração do comprimidopor via intravenosa.

5.2. Perfis de Dissolução

São realizados testes de dissolução, como nos exemplosanteriores, nas seguintes condições: Aparelho de tipo Il (pás) /100 rpm / meiopH 6,8 / volume do meio de dissolução: 900 mL / dosagem porespectrofotometria UV contínuo a 225nm / largura do recipiente : 10mm.O perfil é dado na figura 8.

Constata-se que esses comprimidos ultraduros apresentam umperfil de dissolução prolongado (90% de ativo após 12 horas).

Exemplo 6

Comprimidos que Contêm Derivados Minerais

6.1. Preparação nos Comprimidos

O objetivo deste teste é realizar comprimidos de acordo com apresente invenção nos quais são utilizados excipientes minerais como agenteprincipal da matriz de compressão.

São preparados comprimidos contendo oxicodona e diidratofosfato dicálcico (Emcompress®) para substituir os excipientes de tipo KollidonSR® e Avicel PH 102® usados nos exemplos anteriores.

O processo de preparação é idêntico ao descrito no exemplo 1(granulação da oxicodona seguida da mistura física com os excipientes damistura para compressão em pó).

A fórmula geral de fabricação desses comprimidos (lote XCOX5723) contendo uma dose 20 mg é apresentada na Tabela 22 a seguir.

Tabela 22<table>table see original document page 50</column></row><table>

A mistura obtida é comprimida como no exemplo 1.

As características físicas dos comprimidos após compressão sãodadas na Tabela 23 a seguir:

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Constata-se mais uma vez que a resistência ao esmagamentoobtida é bem superior a 4 MPa1 mesmo que nenhuma etapa de aquecimentoda mistura ou dos instrumentos de compressão seja necessária.

6.2. Perfil de Dissolução

Os comprimidos assim obtidos são então colocados em um meiode dissolução.

As condições de dissolução são as seguintes: aparelho de tipo Il(pás); velocidade de rotação das pás: 100 rpm; meio pH 6,8; volume do meiode dissolução: 900 ml; UV contínuo a 225nm; recipiente 10mm.

Os resultados são dados na figura 9,

Constatou-se que os comprimidos de acordo com a presenteinvenção obtidos a partir de excipientes minerais são capazes de liberaroxicodona de modo relativamente prolongado ao longo do tempo.

Exemplo 8

Testes de Uso Ilícito

8.1. Testes de Esmagamento

O objetivo deste exemplo é determinar a dificuldade de quebrarou de triturar e eventualmente de obter um pó a partir de comprimidos deOxicodona de acordo com a presente invenção em relação a comprimidos deoxicodona de referência (OxyContin®).

Quatro meios foram escolhidos para realizar essa etapa ecolocados em ordem crescente de dificuldade:faca (tipo Opinei®)

- colher de café

pinça universal (tipo pinça múltipla)socador e pilão de vidro (vidros de laboratório).

A avaliação da dificuldade de esmagamento foi determinada emfunção da dureza do comprimido.

As características físicas dos comprimidos de oxicodona testadossão dadas na tabela 24.

Tabela 24

<table>table see original document page 51</column></row><table>A resistência ao esmagamento dos comprimidos de referência é3,3 vezes menor do que a do comprimido de acordo com a presente invenção.

O uso da pinça permitiu uma trituração grosseira dos comprimidos(pedaços de 1 a 2 mm), tanto para o produto de referência quanto para oscomprimidos da presente invenção.

Depois da etapa de trituração grosseira por meio da pinça, o usodo socador de laboratório permite a obtenção de um pó fino nos dois casos.Entretanto, o uso do socador sobre os comprimidos de acordo com presenteinvenção não permite seu esmagamento.

As dificuldades de esmagamento observadas em cada um dostipo de comprimido em função do instrumento empregados estão agrupadas natabela 25 a seguir:

Tabela 25

<table>table see original document page 52</column></row><table>

O produto de referência OxyContin® pode ser facilmenteesmagado, qualquer que seja o meio utilizado. Como a dureza é baixa, temtendência a esfacelar.

Em compensação, o comprimido de acordo com a presenteinvenção só pode ser esmagado com a pinça, a faca permite apenas cortar, masnão esmagar. Depois do corte, os pedaços podm ser triturados com um socador.

8.2. Testes de DissoluçãoUm comprimido cortado em 2 com uma faca e um comprimidogrosseiramente esmagado por meio de uma pinça são submetidos a um testede dissolução para analisar o impacto do corte e da trituração sobre o perfil dedissolução em relação ao comprimido inteiro. Esse teste é realizado no loteXCOX 5726 preparado de acordo com o exemplo 4, e no produto de referênciaOxyContin®.

O método de dissolução é o seguinte: dissolução contínua, meiode dissolução a pH 6,8, 900ml de meio por recipiente, método de pá rotativa,:100 rpm, dosagem: 40mg de ingrediente ativo por recipiente, espessura dascubas: 10mm; medida por espectrofotometria UV (comprimento de onda λ =225 nm). As leituras são realizadas de 5 em 5 minutos durante a primeira hora,e de 15 em 15 minutos até 24 horas.

Tabela 26

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Constata-se que no meio a pH 6,8, o perfil de dissolução doproduto de referência está próximo do que é visado para o comprimido nu, ouseja, sem revestimento de liberação prolongada, ao passo que o perfil docomprimido da presente invenção está próximo do perfil visado para umcomprimido com liberação prolongada.

O fato de cortar o comprimido em dois acelera a dissolução e adissolução é acentuada quando o comprimido está em pedaços para os doistipos de comprimido, tornando o princípio ativo mais rapidamente disponívelpara absorção por via oral.

Entretanto, o perfil da oxicodona no comprimido «QD»esmagado, de acordo com a presente invenção, continua sendo um perfil deliberação prolongada.

3 Avaliação da Extração do Princípio Ativo

Os comprimidos testados foram também avaliados em relação àextração do princípio ativo destinado a uma injeção.

A Depositante utilizou um kit denominado « Stéribox®» disponívelnas farmácias e destinado a um público toxicômano, com a finalidade deprevenir a transmissão de agentes patogênicos através da troca de seringascontaminadas.

O Stéribox® contém

- 2 seringas de 1 ml,

- duas doses de água de 5 ml para preparações injetáveis,

- duas taças denominadas « Stéricup® »,dois filtros.

A extração da oxicodona do produto de referência e docomprimido de acordo com a presente invenção é realizada da seguintemaneira em cada um dos lotes:

- 2 testes em um comprimido inteiro,

- 2 testes em um comprimido grosseiramente triturado com apinça,

-2 testes em um comprimido de acordo com a presente invençãotriturado com a pinça e depois com o socador e o pilão e

-2 testes com um comprimido de referência diretamente trituradocom um socador.

O meio de extração testado é a água fornecida com o Stéribox®,com o volume máximo disponível (2 ml).

O modo operatório usado para a extração é o descrito na bula doStéribox®:

1.- colocar a amostra preparada (inteira, grosseiramenteesmagada ou triturada) na taça,

2.- adicionar 2 ml de água por meio de uma pipeta calibrada,misturar com o êmbolo da seringa durante 2 minutos,

3.- misturar com o embolo da seringa durante 2 minutos,

4.- aquecer o conteúdo da taça com um isqueiro durante 1minuto,

5.- verificar o volume restante após aquecimento: ele é de 1,7ml,

6.- filtrar a solução com o filtro estéril contido no Stéribox quefoi introduzido previamente na seringa. Se for preciso, usar uma pipeta paracolocar a solução da taça na seringa,

7.- diluir o filtrado na água para obter uma concentraçãoteórica de princípio ativo de 20mg/100ml

8.- efetuar a análise substituindo o solvente de extração porágua para o produto de referência e o produto em teste.

Os resultados dos teores obtidos e dos rendimentos de extraçãopara cada um dos testes estão resumidos na Tabela 27 a seguir.

Tabela 27*O resultado se refere a um unico teste,pois o segundo testeficou turvo e o resultado não pôde ser utilizado.

Constata-se que o rendimento de extração é baixo quando ocomprimido está ainda inteiro, qualquer que seja o comprimido empregado.

Entretanto, os rendimentos de extração são mais elevados para oOxyContin® em todos os testes. Em particular, quando o comprimido de acordocom a presente invenção é grosseiramente triturado, ele libera quase 5 vezesmenos princípio ativo do que o produto de referência usado nas mesmascondições.

Esses resultados mostram que o uso ilícito por via intravenosapode ser realizado mais facilmente com o OxyContin® do que com oscomprimidos de oxicodona « QD » da presente invenção.

Uma simples pinça é suficiente para obter uma boa extração de

OxyContin® ao passo que para os comprimidos de Oxicodona « QD » dapresente invenção, será preciso um instrumento adicional para obter umatrituração eficaz e aumentar assim o rendimento da extração. Os comprimidosde acordo com a presente invenção são, portanto, particularmente eficazespara frear o uso ilícito para fins de toxicomania de princípios ativos opióides.

Exemplo 9Microcomprimidos de Hidromorfona

9.1. Preparação dos Comprimidos

Neste exemplo, foram realizados comprimidos de grande dureza,de acordo com a presente invenção à base de hidromorfona, alcalóide derivadoda morfina que possui uma ação analgésica potente utilizado no tratamento dador e portanto suscetível de ser usado para fins de toxicomania.

Foram realizados microcomprimidos de 3 mm de diâmetrocontendo uma dose de 3 mg de hidromorfona.

9.1.1. Preparação Dos Ingredientes

A composição dos comprimidos está resumida na Tabela 28 aseguir:

Tabela 28

<table>table see original document page 57</column></row><table>

9.1.2. Compressão

A hidromorfona é primeiramente misturada com os excipientesformando a mistura para compressão (Avicel PH102, Kollidon® SR e sílica)após uma etapa de peneiração destinada a remover as partículas de grandetamanho e os aglomerados. A mistura é efetuada a seco em um misturador (VBlender) durante 20 minutos. O estearato de magnésio em pó é entãoadicionado à mistura e o conjunto é novamente misturado durante 2 a 5minutos. A compressão da mistura final assim obtida é realizada porcompressão direta da mistura em uma prensa rotativa Sviac RT6 com seisestações, por meio de punções côncavos extra-profundos de 3 mm dediâmetro. A força de compressão aplicada é de 17,8 KN.

As características dos comprimidos assim obtidos são dadas naTabela 29 a seguir.

Tabela 29

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Os comprimidos obtidos possuem uma dureza superior a 108 N1ou seja, uma resistência ao esmagamento superior a 6,8 MPa e umafriabilidade nula.

9.1.3 Perfil de dissolução

O perfil de dissolução dos comprimidos assim realizados émedido por espectrofotometria UV durante 12 horas em três condições:

a) Sem álcool no meio HCI 0,1 N

b) Com 20% de álcool no meio HCI 0,1 N

c) Com 40% de álcool no meio HCI 0,1 N

As condições de dissolução são as seguintes: aparelho de tipo 2(pás): velocidade de rotação das pás: 100 rpm; volume do meio de dissolução:500 ml; 37°C; filtro 45 Mm, coleta automática de amostra (circuito fechado) nostempos de coleta 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180 e 240 minutos. Análise UV a 280nm com células de 1,0 cm; 10 comprimidos de hidromorfona são depositadosem cada um dos recipientes (equivalente a 30 mg/recipiente).

Os resultados de dissolução são apresentados na figura 12.Constata-se que em todos os casos os comprimidos de acordocom a presente invenção apresentam um perfil de liberação prolongada quenão aumenta devido à presença de etanol no meio de dissolução.

Os comprimidos de hidromorfona de acordo com a presente invençãoapresentam, portanto, ao mesmo tempo, excelente resistência ao esmagamento eboa resistência ao álcool. Eles são portanto perfeitamente apropriados para osativos suscetíveis de mau uso não intencional ou deliberado.

Exemplo 10

COMPRIMIDOS DE SULFATO DE MORFINA

Neste exemplo, comprimidos ultraduros não revestidos à base desulfato de morfina foram fabricados e sua resistência ao álcool presente nomeio de dissolução foi comparada com a de uma formulação de sulfato demorfina vendida comercialmente com o nome de marca Avinza®. Oscomprimidos da presente invenção contêm uma dose de 30 mg.

10.1.1 Formulação

Foram preparados primeiramente microgrânulos de sulfato demorfina montados em grãos neutros com um tamanho de 500 a 600 Mm pormeio de um agente ligante: HPMC.

Esses microgrânulos sãp então triturados com um socador a fim deobter uma granulometria fina que permite uma mistura uniforme. Esse triturado émisturado em seguida com excipientes de compressão a fim de obter a mistura quepermite realizar os comprimidos ultraduros de acordo com a presente invenção. Anatureza e a proporção de cada excipiente estão resumidas no tabela 30.

Tabela 30

<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>

10-1-2. Compressão

A compressão da mistura final assim obtida é realizada com umaprensa de compressão (PR-12, Sviac) com punções redondos de 10 mm dediâmetro e uma força de compressão de 26,1 kN.

As características dos comprimidos assim obtidos são dadas naTabela 31.

TABELA 31

<table>table see original document page </column></row><table>

Os comprimidos obtidos posseum uma dureza superior a 343 N,ou seja, uma resistência ao esmagamento superior a 5,9 MPa e umafriabilidade nula.

10.1.3. Perfis de Dissolução

O perfil de dissolução dos comprimidos preparados de acordocom a presente invenção é medido por espectrofotometria UV durante 12 horasa pH 6,8 sob três condições:

a) Sem álcool no meio

b) Com 20% de álcool no meio

c) Com 40% de álcool no meio

As condições de dissolução são as seguintes: aparelho com pásgiratórias; volume do meio de dissolução 500 mL; velocidade de rotação daspás = 100 rpm; um comprimido de 30 mg por recipiente.

Os resultados de dissolução são apresentados na figura 13.

Constata-se que em todos os casos os comprimidos de acordocom a presente invenção apresentam um perfil de liberação prolongada quenão aumenta devido à presença de etanol no meio de dissolução. Essescomprimidos apresentam, portanto, uma resistência elevada ao álcool, o queconfere aos comprimidos de acordo com a presente invenção uma vantagemnítida sobre outros comprimidos de sulfato de morfina com liberação controladadisponíveis no comércio.

Testes de dissolução comparativos foram realizados comcomprimidos fabricados de acordo com a presente invenção e comprimidos docomércio à base de sulfato de morfina (Avinza®). O método de dissoluçãoutilizado foi o mesmo que o descrito anteriormente com a única diferença que omeio de dissolução é um meio HCI 0,1 N. Duas condições foram testadas: Meio0,1 N em presença de 20% de etanol (A) e meio HCI 0,1 em presença de 40%de etanol (B).

Os resultados de dissolução estão relatados na figura 14.

O produto comercialmente disponível apresenta um perfil dedissolução muito rápido e não é uma forma de liberação prolongada. Alémdisso, ele apresenta uma tolerância muito pequena ao álcool uma vez que avelocidade de dissolução aumenta com a quantidade de álcool presente nomeio.Em compensação, a velocidade de dissolução do comprimido deacordo com a presente invenção não é modificada pela presença de álcool nomeio.

Claims (26)

1. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, insolúveis na água capazesde liberar um ou mais princípios ativos no organismo de modo prolongado aolongo do tempo e que compreendem pelo menos um princípio ativo suscetívelde uso ilícito para fins de toxicomania dispersado em uma matriz decompressão, matriz essa que é constituída de pelo menos um excipienteescolhido no grupo que compreende os polímeros de liberação prolongada pHindependentes ou insolúveis na água, os excipientes minerais e suas misturas,caracterizados pelo fato da quantidade de excipientes e das condições decompressão serem escolhidos de modo que os referidos comprimidosapresentem uma resistência ao esmagamento de pelo menos 4 MPa1vantajosamente pelo menos 6 MPa.

2. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com areivindicação 1, caracterizados pelo fato de nem a mistura para compressão,nem os instrumentos de compressão serem submetidos a uma etapa deaquecimento antes ou durante a etapa de compressão propriamente dita.

3.COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato da referida matriz decompressão representar 50 a 98% em peso do peso total do referidocomprimido, vantajosamente 85 a 95%.

4. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 3, caracterizados pelo fato da referida matriz decompressão compreender uma mistura de pelo menos dois excipientesescolhidos entre os polímeros de liberação prolongada pH independentes einsolúveis na água, os excipientes minerais e suas misturas.

5. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 4, caracterizados pelo fato dos referidos deliberação prolongada serem escolhidos no grupo que compreende os derivadoscelulósicos, os ácidos metacrílicos insolúveis na água, os derivados dospolinivilálcoois, os derivados dos acetatos de polivinilas, os derivados depolivinilpirrolidona, os polímeros de ácidos láctico e glicólico, os amidos, asceras e suas misturas.

6. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 5, caracterizados pelo fato dos excipientes mineraisserem escolhidos no grupo que compreende os fosfatos de cálcio, os silicatosde alumínio e de silício, o carbonato de magnésio e suas misturas.

7. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 6, caracterizados pelo fato dos referidos polímerosserem escolhidos no grupo que compreende a mistura de celulosemicrocristalina e [de acetato de polivinila/pirrolidona (80:20)], e a mistura decelulose microcristalina e [poli(etilacrilato/metilmetacrilato/ cloreto de trimetil-amônioetil metacrilato) (1:2:0.2)].

8. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato do ou dos princípiosativos serem escolhidos no grupo que compreende os psicotrópicos, osneurolépticos, os tranqüilizantes, os hipnóticos, os analgésicos e osansiolíticos.

9. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato dos referidos princípiosativos pertencerem ao grupo que compreende a morfina, a oxicodona, ahidrocodona, a hidromorfona, a oximorfona, o tramadol, a metadona, acodeína, a fentanila e a buprenorfina, seus sais e seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis.

10. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 9, caracterizados pelo fato da referida matriz decompressão compreender ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável escolhido no grupo que compreende os agentes antiaderentes, osagentes capazes de melhorar a coesão dos comprimidos durante suacompressão, os agentes de carga, os lubrificantes, os plastificantes, os agentesde preenchimento, os adoçantes e os corantes.

11. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 10, caracterizados pelo fato da referida matriz decompressão compreender ainda pelo menos uma ou mais substâncias (a) a (f)indicadas a seguir ou sua mistura:- (a) uma substância que irrita as vias nasais e/ou faríngeas,- (b) um agente que aumenta a viscosidade e que permite aformação de um gel quando o comprimido é dissolvido em um mínimo de água,- (c) uma substância emética,- (d) um corante aversivo,- (e) uma substância de gosto amargo.- (f) um antagonista do ou dos princípios ativos suscetível(eis) deserem usado(s) para fins de toxicomania.

12. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com areivindicação 11, caracterizados pelo fato do agente antagonista ser a naloxonaou a naltrexona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitável.

13. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 e 12, caracterizados pelo fato de comportar umrevestimento externo.

14. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com areivindicação 13, caracterizados pelo fato do referido revestimento externo serconstituído de pelo menos um polímero de liberação prolongadavantajosamente escolhido no grupo que compreende os derivados deetilcelulose e os polímeros metacrílicos.

15. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato da referida matriz serconstituída de uma mistura de celulose microcristalina e [de acetato depolivinila/polivinilpirrolidona (80:20)] na proporção (1:1) e dos princípios ativossuscetíveis de serem usados para fins de toxicomania pertencerem ao grupodos analgésicos.

16. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com areivindicação 15, caracterizados pelo fato de comportarem um revestimentoexterno constituído de etilcelulose.

17. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 16, caracterizados pelo fato de serem capazes deliberar o princípio ativo suscetível de ser usado para fins de toxicomania por umperíodo superior a 12 horas.

18. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato de serem capazes deliberar o princípio ativo por um período superior a 20 horas.

19. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, à base de oxicodona, deacordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de apresentarem umperfil plasmático após administração única em serem humanos tal que a razãodo Cmax observado após a administração dos referidos comprimidos para oCmax observado após a administração dos comprimidos de OxyContin® deliberação prolongada f Oxycontin® extended release) contendo a mesma dosenão ultrapassa 0,7.

20. COMPRIMIDOS MATRICIAIS, à base de oxicodona, deacordo qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo fato deapresentarem um perfil plasmático após administração única em sereshumanos tal que a razão da AUC°° observada após a administração dosreferidos comprimidos para a AUC°° observada após a administração doscomprimidos de OxyContin® de liberação prolongada fOxycontiri8 extendedrelease) esteja compreendida no intervalo de 80 a 125%.

21. COMPRIMIDOS, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 20, caracterizados pelo fato de poderem ser administradosuma vez por dia.

22. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DOS COMPRIMIDOSMATRICIAIS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em quecomportam as etapas:- mistura do ou dos princípios ativos com o ou os excipientes damatriz de compressão,- eventualmente granulação e- compressão da referida mistura em condições escolhidas demodo que o referido comprimido apresente uma resistência ao esmagamentode pelo menos 4 MPa1 vantajosamente de pelo menos 6 MPa.

23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato da etapa de compressão ser realizada sem que amistura para compressão ou os instrumentos de compressão sejamsubmetidos a uma etapa de aquecimento antes ou durante a etapa decompressão propriamente dita.

24. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 e 23, caracterizado pelo fato de comportar ainda uma etapade revestimento do referido comprimido matricial.

25. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de comportar ainda uma etapa de maturação doreferido revestimento externo.

26. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NAFORMA DE COMPRIMIDOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 21, para a administração prolongada de princípios ativos suscetíveis deserem usados para fins de toxicomania, destinada a prevenir o mau usoinvoluntário e/ou a desencorajar o uso ilícito para fins de toxicomania dessesprincípios ativos.