JPH0723364B2 - 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体

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JPH0723364B2
JPH0723364B2 JP59503010A JP50301084A JPH0723364B2 JP H0723364 B2 JPH0723364 B2 JP H0723364B2 JP 59503010 A JP59503010 A JP 59503010A JP 50301084 A JP50301084 A JP 50301084A JP H0723364 B2 JPH0723364 B2 JP H0723364B2
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アクチ−ボラグ フエロサン
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規1-ピペラジンカルボキサミド系化合物、そ
の製法および治療剤としての使用に関するものである。
本発明はまた、この化合物を含有する薬用組成物にも関
する。一層具体的にいえば本化合物は、精神分裂症やう
つ病の如き精神病の治療のために使用される精神神経科
用薬剤である。
本発明の目的は、中枢神経系に作用して治療効果を奏す
る化合物を提供することである。
発明の背景 非置換または置換アリールアルキル側鎖によつて4-位置
が置換されている数種の1-ピペラジンカルボキサミドお
よびその官能性誘導体が薬学的活性を有するものである
ことは、当業界で既に公知である。このような公知化合
物は、下記の文献、すなわち、 特開昭51−8283号公報、 英国特許第2,037,745号明細書 に記載されている。
また、1-アシルピペラジンから誘導された数種のブチロ
フエノン化合物も公知である。これらの化合物は中枢的
鎮静作用を有すると報告されている。
米国特許第3,000,892号明細書には、次式 （ここにArは、フエニル基、メトキシフエニル基、ハロ
フエニル基、ジメトキシフエニル基およびトリメトキシ
フエニル基からなる群から選択された基であり、Ｑは水
素、メトキシ基またはハロゲンである） の化合物は、中枢性鎮静作用および催眠作用を有するこ
とが開示されている。
M.ラジユスナーの論文「1-〔3-（4-フルオロベンゾイ
ル）プロピル〕‐4-アシルピペラジンおよびその関連化
合物」〔コレクト チエコ ケミカルコミユニケーシヨ
ン、（Collect Czech.Chem.Commun.）1975,40（４）,12
18-30〕には 一般式 〔ここにＲはOEt、Et、NH2またはN(CH3)2である〕の化
合物が開示されている。そしてこれらの化合物は、大量
投与の場合のみに僅かな中枢性鎮静作用のみを示すと報
告されている。
スウエーデン特許第350,497号明細書には、一般式
（Ｂ）を有し、ＲがOR1であり、R1が炭素原子1-4個のア
ルキル基、環式炭化水素基（たとえばシクロヘキシル
基）またはアリールアルキル基（たとえばベンジル基）
である化合物が開示されている。これらの化合物は精神
弛緩作用を有する。
前記の4-位置に特定の置換基を有し、もしくは4-位置と
アミド官能性窒素原子上とに特定の置換基を有する1-ピ
ペラジンカルボキサミドであるという点で、本発明の化
合物は、前記の公知化合物とは大きく異なるものであ
る。
さらに、本発明の化合物は当業界で公知の前記化合物と
は薬理学的性質で明確に区別できるものであるが、これ
については後の文節“薬学的性質”において詳細に説明
する。
発明の記載 本発明は、一般式 を有する新規な1-ピペラジンカルボキサミド、およびそ
の薬学的に許容され得る酸付加塩に関するものである。
式（Ｉ）において、R1は水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル基からなる群から選択された基であり； Ｘは、 CO （Ia）、 CHOH（Ib）、CHOR8（Ib′）、CHOCOR8（Ib″）、 CH2（Ic）、 Ｃ＝CR6R7（Id）、 CH−CHR6R7（Ie）、 からなる群から選択された基であり； R2およびR3は互いに同一または相異なる基であつて、こ
れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
れ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙは−NR4R5であり； R4およびR5は互いに同一または相異なる基であつて、こ
れらは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アリール‐（低級アルキル基）から
なる群から選択され、あるいは、R4およびR5は当該窒素
原子と一緒になつて５員、６員または７員飽和環を表わ
し、この環の中の炭素原子のうちの１個はＯ、NR8また
はNCOR8で置換されていてもよく； R6およびR7は互いに同一または相異なる基であつて、こ
れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
れ； R8は低級アルキル基または低級アルケニル基である。
本明細書中に使用された用語“低級アルキル基”は、炭
素原子１−４個の直鎖状および分枝状炭化水素基を包含
して意味し；用語“低級アルケニル基”は、炭素原子２
−４個の直鎖状および分枝状アルケニル基を包含して意
味し；用語“アルキル基”は、炭素原子１−10個の直鎖
状および分枝状炭化水素基を包含して意味し；用語“ア
ルケニル基”は、炭素原子２−10個の直鎖状および分枝
状アルケニル基を包含して意味し；用語“シクロアルキ
ル基”は、炭素原子３−８個の環式炭化水素基を包含し
て意味し；用語“アリール基”は、フエニル基および置
換フエニル基を包含して意味し、この置換フエニル基は
置換基を１−３個有し、各置換基はハロゲン、メチル
基、メトキシ基、トリフルオロメチル基およびNR2R3か
らなる群から選択され；用語“ハロゲン”は、弗素、塩
素および臭素を包含して意味する一般的用語である。
式（Ｉ）においてＸがCOである場合には、R4は水素であ
り、R5は水素以外の前記の基である。
一般式（Ｉ）を有する化合物のうちで、R1がハロゲンま
たはCF3であり、前記の置換基がｍ−またはｐ−位置に
存在する化合物が好ましい。
R1がハロゲン原子からなる群から選択される場合には、
R1はＦまたはClであることが好ましく、Ｆであることが
特に好ましい。
R1がCF3で場合には、これはｍ−位置に存在するもので
あることが好ましい。
R2およびR3は水素であることが好ましい。
R2およびR3が低級アルキル基である場合には、これらは
メチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル
基であることが特に好ましい。
好ましい一群の化合物は、ＸがCH2、Ｃ＝CR6R7またはCH
CHR6R7である化合物である。
ＸがCHOH、CHOR8およびCHOCOR8からなる群から選択され
た基である場合には、ＸがCHOR8またはCHOCOR8（特にCH
OR8）である化合物が好ましい。
また、ＸがCOである化合物も好ましい。
Ｘが極性基である化合物（たとえばＸがCOまたはCHOHで
ある化合物）は、水中溶解度が高い化合物であることが
予想され得る。
Ｘが無極性基である化合物（たとえば、ＸがCH2、Ｃ＝C
R6R7、CHCHR6R7、CHOR8、またはCHOCOR8である化合物）
は、疎水性傾向が比較的大きいと思われる。この化合物
の無極性は、基R6、R7およびR8の鎖長が長くなればなる
程一層顕著になる。
ＺがＳである化合物は、ＺがＯである化合物よりも無極
性の程度がはるかに大きい。たとえば、ＺがＳである一
般式（Ｉ）の化合物は、他の基が極性基（たとえばＸが
COまたはCHOH）である場合に、特に興味深い化合物であ
ると考えられる。
置換基R6およびR7についていえば、このR6およびR7のう
ちの１つが水素またはメチル基である化合物が好まし
い。
置換基R4およびR5について述べれば、R4が水素であり、
R5がアルキル基またはアルケニル基である化合物が好ま
しく、また、R4とR5とが当該Ｎ原子と一緒になつて環を
形成している化合物も好ましく、R4とR5との炭素原子数
の合計値が９個より少ない化合物が特に好ましい。
R4とR5とが当該Ｎ原子と一緒になつて環を形成しそして
この環が、さらに別のヘテロ原子（ＮまたはＯ）をも含
むものである場合には、この環は６員環であることが好
ましく、さらにまた、前記の“別のヘテロ原子”がＯで
ある化合物も好ましい。
式（Ｉ）の化合物は塩基性のものであり、したがつてこ
れは適当な酸で処理することによつて、治療効果を奏し
かつ無毒である酸付加塩に変換できる。適当な酸の例に
は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸の如き無機酸；
酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パモイツク酸
（pamoic acid）があげられる。
逆に、塩の形の化合物はアルカリ処理によつて遊離塩基
の形の化合物に変換できる。
製造方法 式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有す
る化合物は、方法１および２によつて製造できる。
式（Ia、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有する化合物は方法３
によつて製造できる。
式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｃ、ｄ、ｅ）の基（ここにR4
およびR5の両者は水素である）を有する化合物は、方法
４によつて製造できる。
式（Ia）の基を有する化合物は、方法５によつて製造で
きる。
式（Ib）の基を有する化合物は、方法６によつて製造で
きる。
式（Ib′）の基を有する化合物は、方法７によつて製造
できる。
式（Ib″）の基を有する化合物は、方法８によつて製造
できる。
式（Ic、ｅ）の基を有する化合物は、方法９によつて製
造できる。
式（Ib′、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有する化合物は、方
法10によつて製造できる。
方法11、12、13、14、15および16は中間体の製造方法で
ある。
方法１ 式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有す
る化合物は、式（II）の化合物（ここにR1、Ｘ、R2、R3
は既述の意味を有する）と、式（III）のイソシアネー
ト、もしくは式（IV）のイソシアネート、もしくは式
（Ｖ）の塩化カルバモイルまたは式（VI）の化合物との
反応によつて製造できる。
R4−NCO （III）； R4−NCS （IV）； C1CONR4R5（Ｖ）； RA−Ｏ−CONR4R5 （VI） 上式において、R4およびR5は既述の意味を有する。RAは
フエニル基を表わす。あるいは、Ｎ原子上の置換基がい
ずれも水素でない場合には、RAは好ましくは置換フエニ
ル基（この場合の置換基は電気陰性基特にｐ−ニトロ基
である）である。
この反応は標準的な実施方法によつて実施できる。した
がつてこの反応は、ジエチルエーテル、クロロホルム、
トルエン等の有機溶媒中で実施するのが好ましい。反応
混合物は、広範囲にわたる種々の温度、すなわち約０−
110℃の温度において反応させることができるが、この
範囲外の低い温度または高い温度においても反応を行う
ことができる。この反応は、トリエチルアミンまたは炭
酸カリウムの如き塩基性物質の存在下に実施できる。
方法２ 式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有す
る化合物は、下記の式（VII）を有する適当な化合物
（ここにR1、Ｘ、R2、R3およびRAは既述の意味を有す
る）と、適当なアミン（ここにR4およびR5は既述の意味
を有する）とを反応させることによつて製造できる。
この反応は、大過剰量の前記アミンを溶媒として利用す
ることによつて実施でき、あるいは、少し過剰量のアミ
ンを適当な共溶媒（CO−solvent）と共に使用すること
によつて実施できる。適当な共溶媒の例には低級アルカ
ノール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール）芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、
トルエン、キシレン）があげられる。反応促進のために
加熱でき、しかして加熱は低反応性アミンを使用した場
合には是非必要であろう。
方法３ 式（Ia、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の化合物は、下記の式（VII
I）の適当な化合物〔ここにR1およびＸは既述の意味を
有し;Wはハロゲン、またはアルキル−もしくは、アリー
ルスルホン酸基の如き適当な離脱基（leaving group）
である〕と、式（IX）の化合物（ここにR2、R3、Ｚおよ
びＹは既述の意味を有する）との反応によつて製造でき
る。
この反応は標準的Ｎ−アルキル化方法によつて実施でき
る。したがつてこの反応は、低級アルカノール（たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル）または芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン）の如き不活性溶媒の存在下に実施するの
が好ましい。反応中に遊離した酸を中和するために、ア
ミン（たとえばトリエチルアミン）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または酸性炭酸塩（hydrog
en carbonate）の如き適当な塩基性物質を添加するのが
有利である。反応促進剤として、少量の金属沃化物（た
とえば沃化ナトリウムまたは−カリウム）が添加でき
る。反応速度を高めるために、多少高温で反応を行うこ
とが必要な場合もあり得る。或場合には、反応混合物の
還流温度において反応を実施するのが好ましいであろ
う。
方法４ 式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｃ、ｄ、ｅ）の基を有する化
合物（ここにR4およびR5は両方共水素である）は式（I
I）の化合物と、適当なシアン酸塩またはチオシアン酸
塩（たとえばアルカリ金属のシアン酸塩、またはアルカ
リ金属のチオシアン酸塩）とを、酸性媒質（たとえば酢
酸、または酢酸と水との混合物）の存在下に反応させる
ことによつて製造できる。加熱が必要な場合もある。
方法５ 式（Ia）の基を有する化合物は、式（If）の基を有する
化合物に穏和な酸性加水分解を、標準的な実施方法に従
つて行なうことによつて製造できる。すなわちこの加水
分解は、低級アルカノール（たとえばメタノールやメタ
ノール等）と水と混合物に適当な酸（たとえば塩酸）を
添加したものの如き適当な溶媒の中で実施できる。この
反応は加熱によつて促進できる。
方法６ 式（Ib）の基を有する化合物は、式（Ia）の基を有する
化合物を適当な還元剤（たとえば硼水素化ナトリウム
等）で還元することによつて製造できる。この還元反応
は標準的な方法に従つて次の如く実施できる。すなわ
ち、式（Ia）の基を有する化合物を適当な溶媒（たとえ
ばエタノール等）に溶解し、還元剤（たとえば硼水素化
ナトリウム等）の存在下に攪拌するのである。外部から
の冷却が必要な場合もある。
方法７ 式（Ib′）の基を有する化合物（ここにR4またはR5は水
素以外の既述の基である）は、式（Ib）の基を有する化
合物と、式R8−Ｗ（ここにR8およびＷは既述の意味を有
する）の化合物とを強塩基性条件下に反応させることに
よつて製造できる。たとえば、この反応は次の如く実施
でき、溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、
トルエン等の無極性の不活性溶媒、またはDMF、DMSO等
の極性を有する不活性溶媒が使用でき、そして塩基とし
て、水素化ナトリウムまたは−カリウムの如き強塩基が
使用できる。この反応は広範囲にわたる種々の温度にお
いて実施できるが、式R8−Ｗの化合物が比較的低反応性
の場合には、反応混合物の還流下に反応を実施すること
が必要なこともあり得る。
方法８ 式（Ib″）の基を有する化合物は、式（Ib）の基を有す
る化合物と、酸ハロゲン化物または酸無水物の如き適当
なアシル化剤とを反応させることによつて製造できる。
この反応は、不活性溶媒（たとえばエーテル、トルエン
等）中で塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミン
等）の存在下に実施できる。あるいは、塩基（たとえば
ピリジン）を溶媒として使用することも可能である。
方法９ 式（Ie）の基を有する化合物は、標準的な水素添加方法
に従つて、式（Id）の基を有する化合物に水素添加反応
を行うことによつて製造できる。この反応は、たとえば
低級アルカノール（たとえばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等）、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンの如き適当な溶媒中で、水
素および適当な貴金属触媒の存在下に実施できる。酢酸
の如き酸性反応媒質の使用によつて反応速度を高めるこ
とができる。
式（Ic）の基を有する化合物は、前記の場合と類似の水
素添加方法によつて、式（Ia、ｂ、ｂ′、ｂ″、ｆ）の
基を有する化合物から製造できる。
方法10 式（Ib′、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を有する化合物（ここ
にR4およびR5の両者は水素以外の既述の基であり、Ｚは
Ｏである）は、式（Ib′、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の化合物
（ここにR4またはR5のいずれかは水素であり、ＺはＯで
ある）を、式R8−Ｗ（ここに各記号は既述の意味を有す
る）のアルキル化剤で、方法７の場合と同様なアルキル
化条件のもとでアルキル化することによつて製造でき
る。
方法11 式（IIa、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）の基を化合物は、適当な式
（VIII）の化合物（ここにR1、ＸおよびＷは既述の意味
を有する）と、大過剰量のピペラジン化合物（ここに、
R2およびR3は既述の意味を有する）とを反応させること
によつて製造できる。
この反応は、方法３の場合と同様な標準的なＮ−アルキ
ル化方法に従つて実施できる。
方法12 式（IIa、ｃ、ｄ、ｅ）の基を有する化合物は、下記の
反応式に従つて製造できる。
上式において、R1、Ｘ、Ｗ、R2およびR3は既述の意味を
有し、R8は低級アルキル基（たとえばメチル基、エチル
基、イソブチル基）である。
化合物（VIII）のＮ−アルキル化反応によつて化合物
（XI）を製造する操作は、方法３の場合と同様な標準的
な方法に従つて実施できる。
化合物（XI）の加水分解による化合物（II）の製造は、
標準的な方法に従つて実施できる。この反応は、適当な
溶媒（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の低級アルカノール）の中に式（XI）
の化合物およびアルカリ性水酸化物（たとえば、水酸化
カリウム等）を入れて攪拌下に加熱し、好ましくは還流
することによつて実施できる。あるいは、HBrを酢酸中
に入れて使用すること等の酸性条件のもとで、この加水
分解を行うことも可能である。
方法13 式（IIb′）の基を有する化合物は、式（IIb）の基を有
する化合物と、適当なアルキル化剤R8−Ｗ（ここにR8お
よびＷは既述の意味を有する）とを、方法７の場合と同
様な反応条件下に反応させることによつて製造できる。
方法14 式（IId）の基を有する化合物は、式（IIa）の基を有す
る化合物に、適当なウイテイツヒ反応剤（XII）（ここ
にR6およびR7は既述の意味を有する）を用いてウイテイ
ツヒ反応を行なうことによつて製造できる。この反応
は、標準的な実施方法によつて行なうことができる。
この反応は、テトラヒドロフランまたはエーテルの如き
不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中で実施
できる。加熱によつて反応を促進できる。反応混合物の
還流が必要な場合もある。
方法15 式（IIe）の基を有する化合物は、式（IId）の基を有す
る化合物に水素添加反応を行うことによつて製造でき
る。この反応は、方法９の場合と同様な標準的な方法に
従つて実施できる。
方法16 式（VII）の化合物は、式（II）の化合物と、適当なク
ロロカルバートClCO2RA（ここにRAは既述の意味を有す
る）との反応によつて製造できる。この反応は、標準的
なアシル化反応条件下に実施できる。すなわち、この反
応はエーテル、クロロホルムまたはトルエンの如き不活
性溶媒中で実施できる。反応混合物には一般に冷却を行
う。反応中に生じた酸を中和するために、トリエチルア
ミン等の塩基が添加できる。
あるいはこの反応を、既述の有機溶媒からなる有機相
と、適当な塩基（たとえば酸化マグネシウム）を含有す
る水性相とからなる二相混合物中で実施することも可能
である。
実施例 下記の実施例は本発明の例示のために記載されたもので
ある。勿論本発明の範囲は決して実施例に記載の範囲内
のみに限定されるものではない。実施例中に記載の化合
物は、本発明の目的達成のために特に好適な化合物であ
る。これらの化合物は実施例中でコード番号“a:b"で示
されており、ここに“a"は、当該化合物の製法を例示し
た実施例の番号を表わし、“b"は、該実施例に記載の方
法によつて製造された一連の化合物の“化合物番号”で
ある。たとえば“1:2"は、実施例１の方法に従つて製造
された一連の化合物のうちの第２番目の化合物であるこ
とを意味する。
各化合物の構造はNMR、質量スペクトルおよび元素分析
によつて確認された。記載された融点の値は未補正値で
ある。
例１ ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−メ
チル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩 メチルイソシアネート0.97g（0.017モル）のトルエン
（35ml）溶液を、１−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
ブチル〕ピペラジン4.0g（0.017モル）のトルエン（20m
l）溶液に、５℃において撹拌下に20分間を要して滴下
した。次いで反応混合物を30−40℃において２時間撹拌
し、蒸発操作を行うことによつて、遊離塩基の形の所望
化合物を生成させた。これをエタノール−エーテルに溶
解し、エタノール性HClで酸性化した。沈殿した固体を
濾過によつて分離して集め、２−プロパノールから再結
晶させた。４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチ
ル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩
酸塩（コード番号1:1）が4.0g得られた。融点195−197
℃。
上記の製法と実質的に同様な方法によつて、下記の化合
物（これらは、遊離塩基の形またはその塩の形で単離さ
れた）が、それらに対応する出発原料から製造された。
1:2 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミ
ドの塩酸塩 融点185−６℃ 1:3 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミ
ドの塩酸塩 融点190−１℃ 1:4 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジ
ンカルボキサミドの塩酸塩 融点217−18℃ 1:5 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−プロピル−１−ピペラジンカルボキサ
ミドの塩酸塩 融点207−９℃ 1:6 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−ピペ
ラジンカルボキサミド 1:7 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジンカル
ボキサミドの塩酸塩 融点230℃（分解） 1:8 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−（ｐ−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジンカルボキサミド 1:9 ４−〔４−（ｐ−クロロフエニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:10 ４−（４−オキソ−４−フエニルブチル）−Ｎ−
エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:11 ４−〔４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）
−４−オキソブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカ
ルボキサミド 1:12 ４−〔４−（ｐ−ブロモフエニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:13 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−エチル−
１−ピペラジンカルボキサミドのシユウ酸塩 融点160
℃ 1:14 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−3,5−（シス−ジメチル）−Ｎ−エチル−
１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩 融点146−８
℃ 1:15 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点193−５℃ 1:16 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカルボキサ
ミドの塩酸塩 融点208−９℃ 1:17 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−ピペラジンカルボ
キサミド 1:18 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボキサミドの
塩酸塩 融点252−４℃ 1:19 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−フエニル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点245−７℃ 1:20 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−ベンジル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点189−90℃ 1:21 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１−ピペラ
ジンカルボキサミドの塩酸塩 融点190−１℃ 1:22 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（ｐ−メトキシフエニル）−１−ピペラジンカルボ
キサミドの塩酸塩 融点235℃（分解） 1:23 ４−（フエニルブチル）−Ｎ−エチル−１−ピペ
ラジンカルボキサミドの塩酸塩 融点201−３℃ 1:24 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:25 ４−〔４−（ｍ−トルフルオロメチルフエニル）
ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:26 ４−〔４−（ｐ−ブロモフエニル）ブチル〕−Ｎ
−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:27 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−メチル−１−ピペラジ
ンカルボキサミドのシユウ酸塩 融点186−７℃（分
解） 1:28 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド・1 1/2フマレート（フマル酸塩）
融点99−102℃ 1:29 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
3,5−シス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカ
ルボキサミドの塩酸塩 融点200−１℃ 1:30 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペン
テニル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド
の塩酸塩 融点195−６℃ 1:31 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペン
テニル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボ
キサミド 1:32 ４−（４−フエニル−４−ペンテニル）−Ｎ−エ
チル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:33 ４−〔４−（ｐ−クロロフエニル）−４−ペンテ
ニル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:34 ４−〔４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）
−４−ペンテニル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカル
ボキサミド 1:35 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペン
テニル〕−2,5−トランスジメチル−Ｎ−エチル−１−
ピペラジンカルボキサミド 1:36 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−５−メチ
ル−４−ヘキセニル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカ
ルボキサミドの塩酸塩 1:37 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オク
テニル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド
のシユウ酸塩 融点174℃ 1:38 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ペンチル〕
−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点190−１℃ 1:39 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−５−メチ
ルヘキシル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサ
ミドの塩酸塩 融点176−７℃ 1:40 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）オクチル〕
−Ｎ−エピル−１−ピペラジンカルボキサミドのシユウ
酸塩 融点150℃ 1:41 ４−〔４−（ｐ−クロロフエニル）ペンチル〕−
Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド 1:43 ４−（４−フエニルペンチル）−Ｎ−エチル−１
−ピペラジンカルボキサミド 1:44 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−エト
キシブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサ
ミド 1:45 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−4,4−エ
チレンジオキシ−ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド 1:46 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
2,5−シス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカ
ルボキサミド 例２ ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−メ
チル−ピペラジンチオカルボキサミドの塩酸塩 １−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジ
ン5.0g（0.02モル）をエーテル50mlに溶解した。メチル
イソチオシアネート1.55g（0.02モル）の溶液（溶媒は
エーテル10ml）を室温において滴下した。反応混合物を
室温において３時間撹拌した。これによつて、遊離塩基
の形の所望化合物が結晶質物質として得られた。これを
濾別し、エタノールに溶解し、HClのエタノール溶液を
添加することによつて塩酸塩を生成させた。エーテルを
添加してこの塩酸塩を沈澱させ、これを濾別した。２−
プロパノールから再結晶させた。融点151−２℃の所望
化合物（コード番号2:1）が4.5g得られた。
上記の製法と実質的に同様な方法によつて、下記の化合
物（これらは、遊離塩基またはその塩の形で単離され
た）を、それに対応する出発物質から製造した。
2:2 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキ
サミドの塩酸塩 融点176−７℃ 2:3 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペン
テニル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキサ
ミド 例３ ４−（４−フエニルブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラ
ジンカルボキサミド １−フエニルブチル−ピペラジン4.4g（0.02モル）と、
フエニル−Ｎ−エチル−カルバメート3.3g（0.02モル）
とK2CO34.0gとをトルエン60ml中に入れ、１時間還流し
た。冷却し、濾過した後に溶媒を蒸発させた。残留物を
エーテルに溶解し、HClのEtOH溶液を添加した。生じた
塩酸塩を濾別し、次いで水に溶解した。エーテルを用い
て抽出操作を１回行つた後に、この水溶液をNaOHでアル
カリ性にし、生じた油状物をエーテルで抽出した。エー
テル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発
操作を行うことによつて、遊離塩基の形の所望化合物を
生成させた。これをエーテルに溶解し、HClのEtOH溶液
を添加して塩酸塩を沈澱させ、この生成物を濾別した。
EtOH/EtOAcから再結晶させることによつて、融点201−
３℃の所望化合物（コード番号3:1）が得られた（この
化合物“3:1"は、化合物“1:23"と同じものである）。
上記の製法と実質的に同様な方法によつて、次の化合物
を、それらに対応する出発物質から製造した（これらの
化合物は、遊離塩基またはその塩の形で単離できた）。
3:2 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカル
ボキサミドの塩酸塩 融点211−12℃ 3:3 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−ブチル−１−ピペラジンカルボキサミ
ド 3:4 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−ペンチル−１−ピペラジンカルボキサ
ミド 3:5 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−ヘキシル−１−ピペラジンカルボキサ
ミド 3:6 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジンカルボキサミド 3:7 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキサミドの
塩酸塩 融点214−16℃ 3:8 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−ペンチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点202−４℃ 3:9 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−オクチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩
融点215−16℃ 3:10 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（２−フエニルエチル）−１−ピペラジンカルボキ
サミドの塩酸塩 融点193−４℃ 3:11 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）−１−ピペラジンカルボキ
サミドの塩酸塩 融点229−30℃ 例４ １−ピロリジノカルボニル−４−〔４−（ｐ−フルオロ
フエニル）ブチル〕ピペラジンの塩酸塩 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−１−
〔カルボ−（ｐ−ニトロフエノキシ）〕ピペラジン3.5g
（8.7ミリモル）をピロリジン20mlに溶解し、室温にお
いて１時間放置した。反応混合物を、H2O100mlと、エー
テル（若干量のリグロインを含むもの）100mlとによつ
て２相に分けた。有機相を分離し、飽和NaCl溶液で３回
洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させることによつて、遊
離塩基の形の所望化合物が得られた。これをEtOAcに溶
解し、HClのEtOH溶液を添加して塩酸塩を沈澱させた。E
tOAc/EtOHからの再結晶によつて、融点213−15℃の所望
化合物（コード番号4:1）が2.3g得られた。
上記の方法と実質的に同様な方法によつて、下記の化合
物が、それに対応する出発物質から製造された（これら
の化合物は、遊離塩基またはその塩の形で単離され
た）。
4:2 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
N,N−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸
塩 融点165℃ 4:3 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−
N,N−ジエチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸
塩 融点200−２℃ 4:4 １−モルホリノカルボニル−４−〔４−（ｐ−フ
ルオロフエニル）ブチル〕ピペラジンの塩酸塩 融点18
6−７℃ 4:5 １−（４−メチルピペラジノカルボニル）−４−
〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジン 4:6 １−（４−アセチルピペラジノカルボニル）−４
−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジン 4:7 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペン
テニル〕−N,N−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサ
ミド 4:8 １−ピロリジノカルボニル−４−〔４−（ｐ−フ
ルオロフエニル）−４−ペンテニル〕−ピペラジン 4:9 １−モルホリノカルボニル−４−〔ｐ−フルオロ
フエニル）−ペンチル〕ピペラジン 例５ ４〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−１−ピペ
ラジンカルボキサミド 水を10％含有する酢酸25mlに、１−〔４−（ｐ−フルオ
ロフエニル）ブチル〕ピペラジン3.5g（0.015モル）を
溶解した。シアン酸カリウム1.6gの水溶液（水の量10m
l）を室温において15分間を要して添加した。反応混合
物を15時間撹拌し、水50mlを添加し、反応混合物を０℃
に冷却し、 5N−NaOH80mlを徐々に添加した。撹拌を４時間行つた後
に、結晶質生成物を濾別し、水で洗浄した。この固体を
CH2Cl2に溶解し、有機相を水洗した。Na2SO4で乾燥した
後に、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン／リグロイン
混液から再結晶させた。融点82−84℃の所望化合物（コ
ード番号5:1）が3.3g得られた。
所望化合物の塩酸塩の融点は220−１℃であつた（この
塩酸塩のコード番号5:2）。
上記の製法と実質的に同様な方法によつて、次の化合物
を、それに対応する出発物質から製造した（この化合物
は、遊離塩基の形で単離された）。
5:3 ４−〔４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−ピ
ペラジンチオカルボキサミド 例６ ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキソブチ
ル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩
酸塩 粗製の４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−4,4−エ
チレンジオキシ−ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド14.7gのエタノール（25ml）溶液に、5
N−エタノール性HCl25mlを添加した。反応混合物を15分
間還流させた。冷却後に、エーテル250mlを添加した。
沈澱した固体をエタノールから再結晶させた。４−〔４
−（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ
−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩（コ
ード番号6:1）が7.0g得られた。融点190−91℃。（この
化合物“6:1"は既述の化合物“1:3"と同じものであ
る。） 例７ ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシ
ブチル−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの
塩酸塩 硼水素化ナトリウム0.9gをエタノール30ml中に入れて作
つたスラリーに、４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
−４−オキソブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカ
ルボキサミド3.9g（0.012モル）のエタノール（30ml）
溶液を滴下した。反応混合物を室温において４時間撹拌
した。次いで希HClを徐々に添加した。水素がもはや発
生しなくなつたときに、反応混合物を濃縮した。油状残
留物をH2Oに溶解し、エーテルを用いて抽出操作を行つ
た（このエーテルは捨てた）。水性相をNaOH溶液で塩基
性にし、CH2Cl2を用いて抽出操作を行つた。有機相を乾
燥し、蒸発操作を行うことによつて、遊離塩基の形の所
望化合物が得られた。これをエタノールに溶解し、エタ
ノール性HClで酸性化した。エーテルを添加した。沈澱
した固体を濾別して集め、２−プロパノールから再結晶
させた。融点167−68℃の４−〔４−（ｐ−フルオロフ
エニル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−エチル−１−
ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩（コード番号7:2）
が3.1g得られた。
前記の遊離塩基の形の化合物をピリジン中で無水プロピ
オン酸でアシル化することによつて、４−〔４−（ｐ−
フルオロフエニル）−４−プロピオニルオキシブチル〕
−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド（コード
番号7:2）が得られた。
上記の製法と実質的に同様な方法によつて、次の化合物
を、それに対応する出発物質から製造した（これらの化
合物は遊離塩基またはその塩の形で得られた）。
7:3 ４−〔４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）
−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド 7:4 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒド
ロキシブチル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカル
ボキサミド 例８ ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジ
ン １−クロロ−４−（ｐ−フルオロフエニル）ブタン18.7
g（0.1モル）およびピペラジン60.3g（0.7モル）をイソ
プロパノール250ml中に入れて作つた溶液を、24時間還
流した。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加し、エーテ
ルを用いて数回抽出操作を行つた。エーテル抽出物（エ
キストラクト）を集め、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水K2
CO3で乾燥した。エーテルを蒸発させ、残留物を蒸留し
た。沸点96−100℃（0.02mmHg）の所望化合物が18.9g得
られた。
例９ １−カルボエトキシ−４−〔４−（ｐ−フルオロフエニ
ル）ブチル〕ピペラジンの塩酸塩 １−クロロ−４−（ｐ−フルオロフエニル）ブタン20.2
g（0.11モル）のｎ−ブタノール（110ml）溶液に、１−
カルボエトキシピペラジン18.0g（0.11モル）、炭酸ナ
トリウム17.2gおよび沃化カリウム0.1gを添加した。反
応混合物を撹拌し、還流下に24時間加熱した。反応混合
物を濾過し、溶媒を除去した。残留物をエーテルに溶解
し、NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、残留操作を行
つた。沸点137−142℃（0.05mm）の１−カルボエトキシ
−４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラ
ジンが29.7g得られた。その塩酸塩の融点は154−５℃で
あつた。
例10 １−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジ
ン 水酸化カリウム19.8gの２−プロパノール（200ml）溶液
に、１−カルボエトキシ−４−〔４−（ｐ−フルオロフ
エニル）ブチル〕ピペリジン30.8g（0.10モル）を添加
した。反応混合物を撹拌し、そして26時間還流した。反
応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。油状残留物をエ
ーテルで処理した。其後に反応混合物を濾過し、残留操
作を行つた。沸点112−17℃（0.1mm）の１−〔４−（ｐ
−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジンが17.2g得ら
れた。
例11 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル〕−１−
〔カルボ−（ｐ−ニトロフエノキシ）〕−ピペラジンエ
ーテル200mlとEtOAc50mlとの混合液に、１−〔４−（ｐ
−フルオロフエニル）ブチル〕ピペラジンが18.0g（0.0
76モル）を溶解した。H2O150mlおよびMgO18gを添加し、
反応混合物を０℃において烈しく撹拌した。ｐ−ニトロ
フエニルクロロホルメート16.0g（0.08モル）のエーテ
ル（100ml）溶液を、0.5時間を要して添加した。反応混
合物中に反応生成物が晶出し、これをEtOAcに溶解し、
若干量のEtOHを添加した。有機層を分離し、1N−NaOHで
洗浄し、飽和NaCl溶液で３回洗浄した。乾燥し、溶媒を
蒸発させた後に、残留物をEtOAc/リグロイン中に入れ
た。所望化合物が融点85−86℃の結晶質物質として全部
で19.2g得られた。その塩酸塩の融点は207−８℃であつ
た。
例12 １−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペンテニ
ル〕ピペラジン “インスタント・イリド（ylid）”〔メチル−トリフエ
ニル−ホスホニウムブロマイドとナトリウムアミドとの
混合物（混合比1:1）〕20.0gをテトラヒドロフラン100m
lに溶解し、室温において10分間撹拌した。１−〔４−
（ｐ−フルオロフエニル）−４−オキソブチル〕ピペラ
ジン10.5g（0.042モル）をテトラヒドロフラン20mlに溶
解し、この溶液を前記の溶液に、10分間を要して添加し
た。反応混合物を室温において一晩中撹拌した。エーテ
ル100mlを添加し、次いでリグロインを添加してトリフ
エニルホスフイン（前記の反応中に生じたもの）を沈澱
させた。この固体物質を濾別し、溶媒を真空下に蒸発さ
せた。残留物に蒸留操作を行うことによつて、沸点103
−６℃（0.08mmHg）の所望化合物が5.5g得られた。
例13 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）ペンチル〕−Ｎ−
エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩酸塩 ４−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ペンテニ
ル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの塩
酸塩4.6g（13ミリモル）を無水エタノール125mlに溶解
し、パラジウム触媒（炭素上にパラジウム５％を担持さ
せてなる触媒）0.5gを添加した。反応混合物に水素添加
反応を40psiの圧力下に室温において行つた。濾過によ
つて触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プ
ロパノール／エーテルから再結晶させることによつて、
融点190−91℃の所望化合物が2.2g得られた。
薬学的性質 式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩（薬学的活性を有
する塩）は有用な薬学的性質を有する。これはヒトの精
神性疾患および／または攻撃性症状の治療薬として有用
であり、かつまた、ブタ、ウマ、ウシの如き動物の攻撃
的症状の治療薬としても有用である。これはまた、痛み
を軽減する作用も有し、したがつて鎮痛剤としても有用
である。これは自律神経系に副作用をほとんどまたは全
く与えず、また心臓に対する毒性も非常に低い。これは
また、一般的な毒性も非常に低い。
式（Ｉ）の化合物は、従来治療薬として使用されていた
精神弛緩剤、抗うつ剤、不安神経症用薬剤とは異なる種
類の薬理学的作用によつて中枢神経系に治療効果を奏す
るものである。
従来の精神病治療薬には副作用があり、特に、長期にわ
たる精神弛緩剤の投与のときに副作用によつて不可逆的
なターデイブー運動失調症（tardive dyskinesia）にか
かることがあるが、これは従来の薬剤の重大な欠点であ
る。したがつて、現在使用されている精神医療用薬剤に
代わるべき新薬の開発が切望されていたのである。さら
にまた、重大な副作用、特に心臓に対する毒作用のほと
んどない抗うつ剤の開発も強く望まれていた。現在知ら
れている抗うつ剤の薬効はまだ充分でなく、したがつて
従来は、電撃療法の方が抗うつ剤の投与よりも一層効果
的であるといわれていた。
既述の式（Ａ）または（Ｂ）を有する従来の化合物は、
これが神経系に薬理学的効果を奏するときの投与量と大
体同量において、ｄ−アンフエタミン誘起性−ステレオ
タイピー（stereotypy）を低下させる作用を有するが、
これに対し本発明の化合物は、ｄ−アンフエタミン誘起
性−ステレオタイピーを低下させないものであることが
見出された。ｄ−アンフエタミン誘起性−ステレオタイ
ピーを低下させる作用は、中枢部のドーパミン受体を遮
断する作用を有するほとんどすべての薬剤がもつ特性で
あり、したがつてこれは、ヒトの潜在的な非精神病的行
動の程度の大小を示す指標として使用されている。しか
しながら、線条性ドーパミン作用の遮断がこの行動的変
化の一因であると考えられる。精神弛緩剤の錐体外路系
への副作用によつて、線条体におけるドーパミンの神経
内伝達機構が乱されることが見出された。この行動モデ
ル（behavioural model）は、或新規化合物の抗精神病
作用よりもその潜在的副作用を予想するためのものであ
るように思われる。従来の精神弛緩剤は精神分裂症の治
療薬としてかなりの効果を奏したけれども、これはその
使用時に運動機能の無力化という副作用を現わすため
に、悪評を得てしまつたのである。
公知の精神弛緩剤とは反対に、本発明に係る式（Ｉ）の
化合物は、ｄ−アンフエタミン誘起性−ステレオタイピ
ーを抑制せず、すなわちカタレプシーの如き運動障害を
起さない。一方これは、ｄ−アンフエタミン誘起性−過
大運動性（locomotor hyperactivity）とは拮抗する。
これは探究行動を減少させ、条件反射の一種である回避
反射（CAR）による行動を起させる。回避反射は、精神
病薬の開発のときに最もひんぱんに使用されるスクリー
ニングテストの一種である。これは、以前に精神弛緩剤
のための試験法として報告されていたものと同じ内容の
ものである。
式（Ｉ）の化合物は強力な攻撃性抑制剤である。臨床的
に使用されている精神弛緩剤、抗うつ剤、抗不安剤の場
合と同様に、隔離によつて攻撃性が強くなつたオスのマ
ウスに対して、式（Ｉ）の化合物は攻撃性抑制作用を示
す。現在治療剤として使用されている抗うつ剤の場合と
同様に、式（Ｉ）の化合物はラツトの“殺鼠的行動”
（muricidal behaviour）に対して強力な拮抗作用を有
する。この点に関する試験方法は既に確立されており、
そして臨床的効果を有する抗うつ剤を選び出すためのス
クリーニングテストの際の試験項目の一種として行われ
ている。
式（Ｉ）の化合物は疼痛試験（writhing test）におい
て“鎮痛活性”を示す。疼痛試験は古典的な痛覚試験の
一種であつて、これは、以前に多数の鎮痛剤の鎮痛作用
の評価のために行われていたものである。新規化合物の
スクリーニングのときにこの試験において“活性あり”
と判断された化合物は、鎮痛剤としての価値を有するも
のと考えられ、この点についてさらに詳しく研究するの
がよいと思われる。ヒトのための鎮痛剤として世界中で
広く使用されているモルヒネの場合と同様に、本発明の
化合物は上記の試験によつて非常に強力な鎮痛作用を有
することが見出された。しかも本発明の化合物はモルヒ
ネの場合とは反対に、身体的依存性（physical depende
nce）がないことが見出された。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に有効な塩は、精神
性疾患の治療剤および鎮痛剤として高度の薬効を示す
が、このことは下記の試験結果から明らかであろう。
試験1:隔離誘起性−攻撃的行動に関する試験 長期間にわたつて隔離して飼育したオスのマウスは、２
匹を１対として一緒に飼育したときに互いに攻撃的行動
を示す〔イエン,C.Y.等の論文、英文雑誌“Arch.Int.Ph
armacodyn."123、179（1959）；バルゼリ,L.の論文、英
文雑誌“Adv.Pharmacol."5、79（1967）〕。この試験に
使用された臨床用精神弛緩剤および抗うつ剤はすべてこ
の攻撃的行動を抑制する作用を示したが、その抑制効果
の程度は各薬剤毎に異なつていた。また、ジアゼパン等
の抗不安剤にもこの種の攻撃的行動を抑制する効果が認
められた。この試験の結果を臨床的立場から相互に比較
することによつて、トランキライザーとしての作用、不
安解消作用および攻撃性抑制作用自体が評価できる〔ダ
ンカン,R.L.等の論文、英文雑誌“J.Med.Chem."13、１
（1970）〕。
この種の攻撃性は学術的に興味深いものである。なぜな
らば、この種の激情的行動は、大脳辺線系の構造と関係
があることが既に知られているからである〔マクリー
ン,P.D.の論文、英文雑誌“Psychosom.Med."11、338（1
949）〕。
毎週オスのマウス（NMRI−マウス）（体重20−22g）を
１匹づつかご（マクロロン・ケージ）に隔離する操作を
行い、このかごで３週間にわたつて、餌および水ならび
にリビツム（libitum）を与えながら飼育した。かごの
中のマウスが別のかごの中のマウスを見るのを防ぐため
に、かごの間に板紙を置いた。
このマウスの攻撃性を試験するために、中間区域（neut
ral area）であるビーカーの中にマウスを２匹入れた。
ビーカの高さは14cm、直径も14cmであつた。これらのマ
ウスが両方共５分以内に闘争の徴候をはつきり見せた場
合には、これらのマウスは“攻撃的である”と判断し
た。この闘争は、咬み合いおよび威嚇発声を特徴とする
ものであつた。闘争が始まるとすぐに、これらのマウス
を相互に引離し、それぞれの飼育かごに戻した（マウス
には１つおきにマークを付けた）。２匹のマウスのうち
の１匹だけが攻撃的行動をした場合には、攻撃的な１匹
のマウスを別のネズミと一緒にし、攻撃的な一対のマウ
スとなるようにした。攻撃性を示さないマウスは実験か
ら除外した。一対のマウスが相互に攻撃性を示す頻度は
年令（月令）に左右されるが、大体50−100％である。
試験用薬剤は皮下注射（S.C.）によつて投与した（0.2
−0.4ml/20g）。注射してから0.5時間後にマウスを一対
として一緒に同一場所に移し、５分間以内に闘争が起る
かどうかを調べた。
投与してから0.5時間後の各対のマウスの攻撃的行動
を、100対のうちの50対（50％）のマウスにおいて抑制
できたときの投与量をED50値と称するが、この値を後記
の表に示した。
試験2:回避反射（CAR） CARに関する試験化合物の作用を次の方法で試験した。
イタリーのウゴ・バシレ社製の試験箱であるシヤトルボ
ツクス（shuttle box）を用意した。体重150gのメスの
ラツトに電気シヨツク〔無条件刺戟（US）〕回避訓練を
行つた。すなわち、15ワツトの電球が点灯したとき〔条
件刺戟（CS）〕に１つの部屋から他の部屋に逃げること
によつて電気シヨツクが回避できるようにした。ラツト
がCSに応答した場合には、条件応答（CR）がなされたと
考えられる。訓練プログラムに従つて３週間訓練を行つ
た後に、80％より高いCR率を確実に示したラツトを、こ
の試験に使用した。６匹のラツトを１群とし、所定の量
の試験化合物を皮下注射によつて供与した。投与してか
ら1 1/2時間後に各ラツトを試験箱に入れ、CRに及ぼす
薬剤の影響を調べた。ラツトの50％に対してCR抑制作用
を示すときの投与量をED50値と称する。条件応答を制御
するメカニズムは非常に複雑である。カテコールアミン
発生因子およびホルモン因子の両者が重要である。
試験3:疼痛試験 疼痛試験は、鎮痛剤の薬効検査のときによく行われる試
験である〔ウイトキン,L.B.等の論文、英文雑誌“J.Pha
rmacol.Exp.Ther."、133、400（1961）〕。マウス（NMR
I−マウス）に酢酸（0.5％、15ml/kg）を腹腔内注射に
よつて投与した場合には、マウスは例外なく疼痛を示す
行動をなし、しかしてこの行動はその後肢をのばすこと
を特徴とするものである。所定量の試験化合物を６匹の
メスのマウスに、酢酸注射の20分前に皮下注射によつて
投与した。10分後にマウスの行動を５分間観察した。こ
の場合のED50値は、前記の５分間の観察時間にわたつて
マウスの疼痛（疼痛時の行動で知ることができる）に対
する鎮痛効果がマウスの全数の50％において認められた
ときの投与量を意味する。
第１表、第２表および第３表には本発明の化合物が数種
記載されているが、本発明の範囲は決してこれらの例示
化合物のみに限定されるものではない。すなわちこれら
の表は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物のごく一部の有
用な薬学的作用を例示したものにすぎない。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に有効な酸付加塩
は、ヒトの精神性疾患の治療薬として有用なものであ
る。たとえば、これは精神分裂病、躁病、退行期精神
病、器官精神症（神経症）、うつ病等の予防および／ま
たは治療のための薬剤として有用である。
また、この新規化合物は、精神的発達が遅れており、お
よび／または行動障害がある患者にみられる攻撃的行
動、および原因が知られているかまたは未知である種々
の攻撃的行動の予防および／または治療のための薬剤と
しても非常に有用である。
本発明に係る新規化合物は、動物等にブタの攻撃的行動
の治療薬として非常に有用であり、さらにまた、動物の
攻撃的性質を爆発的に発現させることなく自然的な集団
体系を組ませるようにするための薬剤としても有用であ
り、さらにまた、不安神経症の動物やストレスに弱い動
物の鎮静化のためにも有用である。
前記の薬学的活性を有する式（Ｉ）の化合物はヒトまた
は動物の病気の治療のために、常用製剤の形で常用投与
法に従つて投与できる。たとえば、この化合物は溶液、
乳剤、懸濁液、丸剤、錠剤、カプセル剤等の形で経口投
与でき、これらの製剤は薬学的に許容され得る担体を用
いて製造でき、また、該化合物は滅菌溶液の形で腸管外
投与法すなわち非経口投与法によつて投与できる。この
新規活性化合物の腸管外投与を行う場合には、担体すな
わち賦形剤として、腸管外投与が許容され得る液体が使
用でき、たとえば水が使用でき、あるいは、腸管外投与
が許容され得る油脂類たとえばラツカセイ油が使用でき
る。
軽い病気の治療のとき、あるいは体重が比較的軽い患者
に投与する場合には、本発明に係る活性化合物は非常に
少量であつても効果を奏するが、通常の単位投与量（１
回当りの投与量）は2mg以上、好ましく25mg、50mg、100
mgもしくはそれ以上であり、しかして個々の場合の投与
量は、治療条件、患者の年令や体重および薬剤に対する
応答性（response）に左右されて種々変わるであろう。
単位投与量は一般に0.1−200mgであり得、そして好まし
くは10−50mgである。１日当りの供与量は10−400mgで
あることが好ましい。個々の患者への正確な１回当りの
投与量および１日当りの投与量は、標準的な薬剤投与法
に従つて医者または獣医の指導のもとに決定され得るで
あろう。
以下に記載の処方例は、本発明に係る薬学的活性を有す
る化合物を用いた処方の数例を示したものである。
適当なカプセル剤の処方例 mg （１カプセル当り） 活性化合物（塩として） 10 乳糖 250 澱粉 120 ステアリン酸マグネシウム ５ 全量 385 活性化合物の量を多くする場合には、乳糖の量を少なく
してもよい。
適当な錠剤の処方例を示す。
mg（１錠当り） 活性化合物（塩として） 10 バレイシヨ澱粉 90 コロイド性シリカ 10 タルク 20 ステアリン酸マグネシウム ２ ５％ゼラチン水溶液 25 全量 157 腸管外投与用注射液は、活性化合物の塩（薬学的に許容
され得る水溶性塩）を含有する水溶液の形に調製でき、
しかしてこの水溶液中の該化合物の塩の濃度は好ましく
は約0.5−５重量％である。この溶液はまた安定剤およ
び／または緩衝剤も含有し得、そしてこれは、種々の寸
法のアンプル（単位投与量の液を収容し得るアンプル）
中に充填するのが一般に便利である。
これらの薬用製剤は、式（Ｉ）の薬学的活性化合物以外
の治療上有効な物質を含むものであつてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/28 (72)発明者 アブラモ，アイナ リスベス スウエーデン国エス‐230 50 ブヤーレ ツド，ヤーラバルスガタン 30 (72)発明者 グスタフソン，ベングト ケネス ロラン ド スウエーデン国エス‐237 00 ブヤーレ ツド，スバルベーゲン 36 (72)発明者 クリステンソン，エリツク グンナー スウエーデン国エス‐222 20 ルンド, ニルス ブイエルケガタン ３エイ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式（Ｉ）において、R1は水素、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル基からなる群から選択された基であり； Ｘは、 CO （Ia）、 CHOH（Ib）、 CHOR8（Ib′）、 CHOCOR8（Ib″）、 CH2（Ic）、 Ｃ＝CR6R7（Id）、 CH−CHR6R7（Ie）、 からなる群から選択された基であり； R2およびR3は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙは−NR4R5であり； R4およびR5は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アリール−（低級アルキル基）から
    なる群から選択され、あるいは、R4およびR5は当該窒素
    原子と一緒になって５員、６員または７員飽和環を表わ
    し、この環の中の炭素原子のうちの１個はＯ、NR8また
    はNCOR8で置換されていてもよく； R6およびR7は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； R8は低級アルキル基または低級アルケニル基である。 本明細書中に使用された用語“低級アルキル基”は、炭
    素原子１−４個の直鎖状および分枝状炭化水素基を包含
    して意味し；用語“低級アルケニル基”は、炭素原子２
    −４個の直鎖状および分枝状アルケニル基を包含して意
    味し；用語“アルキル基”は、炭素原子１−10個の直鎖
    状および分枝状炭化水素基を包含して意味し；用語“ア
    ルケニル基”は、炭素原子２−10個の直鎖状および分枝
    状アルケニル基を包含して意味し；用語“シクロアルキ
    ル基”は、炭素原子３−８個の環式炭化水素基を包含し
    て意味し；用語“アリール基”は、フェニル基および置
    換フェニル基を包含して意味し、この置換フェニル基は
    置換基を１−３個有し、各置換基はハロゲン、メチル
    基、メトキシ基、トリフルオロメチル基およびNR2R3か
    らなる群から選択され；用語“ハロゲン”は、弗素、塩
    素および臭素を包含して意味する一般的用語である。 但しＸがCOである場合には、R4は水素であり、R5は水素
    以外の前記の基である〕の１−ピペラジンカルボキサミ
    ド誘導体、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】ＸがCH2 （Ic）、 Ｃ＝CR6R7（Id）、 CH−CHR6R7（Ie）であることを特徴とする請求の範囲
    第１項に記載の1-ピペラジンカルボキサミド誘導体。
  3. 【請求項３】R2およびR3が水素であることを特徴とする
    請求の範囲第２項に記載の1-ピペラジンカルボキサミド
    誘導体。
  4. 【請求項４】ＸがCHOH（Ib）、 CHOR8（Ib′）または CHOCOR8（Ib″）であることを特徴とする請求の範囲
    第１項に記載の1-ピペラジンカルボキサミド誘導体。
  5. 【請求項５】R2およびR3が水素であることを特徴とする
    請求の範囲第４項に記載の1-ピペラジンカルボキサミド
    誘導体。
  6. 【請求項６】ＸがCO（Ia）であることを特徴とする請
    求の範囲第１項に記載の1-ピペラジンカルボキサミド誘
    導体。
  7. 【請求項７】一般式 〔式（Ｉ）において、R1は水素、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル基からなる群から選択された基であり； Ｘは、 CO （Ia）、 CHOH（Ib）、 CHOR8（Ib′）、 CHOCOR8（Ib″）、 CH2（Ic）、 Ｃ＝CR6R7（Id）、 CH−CHR6R7（Ie）、 からなる群から選択された基であり； R2およびR3は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙは−NR4R5であり； R4およびR5は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アリール−（低級アルキル基）から
    なる群から選択され、あるいは、R4およびR5は当該窒素
    原子と一緒になって５員、６員または７員飽和環を表わ
    し、この環の中の炭素原子のうちの１個はＯ、NR8また
    はNCOR8で置換されていてもよく； R6およびR7は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； R8は低級アルキル基または低級アルケニル基である。 本明細書中に使用された用語“低級アルキル基”は、炭
    素原子１−４個の直鎖状および分枝状炭化水素基を包含
    して意味し；用語“低級アルケニル基”は、炭素原子２
    −４個の直鎖状および分枝状アルケニル基を包含して意
    味し；用語“アルキル基”は、炭素原子１−10個の直鎖
    状および分枝状炭化水素基を包含して意味し；用語“ア
    ルケニル基”は、炭素原子２−10個の直鎖状および分枝
    状アルケニル基を包含して意味し；用語“シクロアルキ
    ル基”は、炭素原子３−８個の環式炭化水素基を包含し
    て意味し；用語“アリール基”は、フェニル基および置
    換フェニル基を包含して意味し、この置換フェニル基は
    置換基を１−３個有し、各置換基はハロゲン、メチル
    基、メトキシ基、トリフルオロメチル基およびNR2R3か
    らなる群から選択され；用語“ハロゲン”は、弗素、塩
    素および臭素を包含して意味する一般的用語である。 但しＸがCOである場合には、R4は水素であり、R5は水素
    以外の前記の基である〕の化合物を有してなるものであ
    ることを特徴とする精神神経用薬剤。
  8. 【請求項８】さらに薬学的に許容され得る担体を含有す
    る請求の範囲第７項記載の薬剤。
  9. 【請求項９】動物の攻撃的症状を治療し、または不安神
    経症の動物もしくはストレスを受けた動物を鎮静化する
    ための請求の範囲第７項記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】鎮痛剤として使用するための請求の範囲
    第７項記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】一般式 （ここに、R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
    からなる群から選択された基であり;Xは、 CO （Ia）、 CHOH（Ib）、 CHOR8（Ib′）、 CHOCOR8（Ib″）、 CH2（Ic）、 Ｃ＝CR6R7（Id）、 CH−CHR6R7（Ie）、 からなる群から選択された基であり； R2およびR3は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙは−NR4R5であり； R4およびR5は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
    ル基、アリール基、アリール−（低級アルキル基）から
    なる群から選択され、あるいは、R4およびR5は当該窒素
    原子と一緒になって５員、６員または７員飽和環を表わ
    し、この環の中の炭素原子のうちの１個はＯ、NR8また
    はNCOR8で置換されていてもよく； R6およびR7は互いに同一または相異なる基であって、こ
    れらは水素および低級アルキル基からなる群から選択さ
    れ； R8は低級アルキル基または低級アルケニル基である。 本明細書中に使用された用語“低級アルキル基”は、炭
    素原子１〜４個の直鎖状および分枝状炭化水素基を包含
    して意味し；用語“低級アルケニル基”は、炭素原子２
    −４個の直鎖状および分枝状アルケニル基を包含して意
    味し；用語“アルキル基”は、炭素原子１−10個の直鎖
    状および分枝状炭化水素基を包含して意味し；用語“ア
    ルケニル基”は、炭素原子２−10個の直鎖状および分枝
    状アルケニル基を包含して意味し；用語“シクロアルキ
    ル基”は、炭素原子３−８個の環式炭化水素基を包含し
    て意味し；用語“アリール基”は、フェニル基および置
    換フェニル基を包含して意味し、この置換フェニル基は
    置換基を１−３個有し、各置換基はハロゲン、メチル
    基、メトキシ基、トリフルオロメチル基およびNR2R3か
    らなる群から選択され；用語“ハロゲン”は、弗素、塩
    素および臭素を包含して意味する一般的用語である。 但しＸがCOである場合には、R4は水素であり、R5は水素
    以外の前記の基である）の1-ピペラジンカルボキサミド
    誘導体を製造する方法において、次式 （ここにＸ、R1−R3は既述の意味を有する）の化合物
    と、次式 R4−NCO （III） のイソシアネート、または次式 R4−NCS （IV） のイソチオシアネート、または次式 ClCONR4R5（Ｖ） の塩化カルバモイル、または次式 RA−Ｏ−CONR4R5（VI） の化合物とを反応させ（ここにR4およびR5は既述の意味
    を有し、RAはフエニル基であり、あるいは、当該Ｎ原子
    上の置換基が水素でない場合には、好ましくは置換フェ
    ニル基である）；あるいは、次式 （ここにＸ、R1−R3およびRAは既述の意味を有する）の
    化合物と、次式 NHR4R5 （ここにR4及びR5は前記の意味を有する）のアミンとを
    反応させ；あるいは、次式 （ここにR1およびＸは前記の意味を有し、Ｗはハロゲン
    またはアルキルまたはアリール−スルホン酸塩の基の如
    き適当な離脱基である）の化合物と、次式 （ここにZ,Y,R2およびR3は前記の意味を有する）の化合
    物とを反応させ；あるいは、 式（II）の化合物とシアン酸塩またはチオシアン酸塩と
    を酸性媒質中で反応させることによって、式（Ｉ）の化
    合物（ここにR4およびR5は水素である）を生成させ；あ
    るいは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸは である）に穏和な酸性加水分解を行い；あるいは、式
    （Ｉ）の化合物（ここにＸはCOである）を還元剤で還
    元することによって、式（Ｉ）の化合物（ここにＸは
    CHOHである）を生成させ；あるいは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸはCHOHである）と、次式 R8−Ｗ （ここにR8およびＷは既述の意味を有する）の化合物と
    を強塩基性条件下に反応させることによって式（Ｉ）の
    化合物（ここにＸはCHOR8である）を生成させ；ある
    いは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸはCHOHである）と、酸ハ
    ロゲン化物または酸無水物の如き適当なアシル化剤とを
    反応させることによって、式（Ｉ）の化合物（ここにＸ
    はCHOCOR8である）を生成させ；あるいは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸはＣ＝CR6R7である）に
    標準的な水素添加操作方法によって水素添加を行うこと
    によって式（Ｉ）の化合物（ここにＸはCH-CHR6R7で
    ある）を生成させ；あるいは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸはCO、 CHOH、CHOR8、CHOCOR8、または である）に水素添加を行うことによって式（Ｉ）の化合
    物（ここにＸはCH2である）を生成させ；あるいは、 式（Ｉ）の化合物（ここにＸはCHOR8、CH2、Ｃ＝
    CR6R7、 CH-CHR6R7、または であり、ＺはＯであり、R4は水素である）を、次式 R8−Ｗ （ここにR8およびＷは前記の意味を有する）のアルキル
    化剤でアルキル化して式（Ｉ）の化合物（ここにR4はR8
    であり、ＺはＯである）を生成させることを特徴とす
    る、1-ピペラジンカルボキサミド誘導体の製造方法。
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