BRPI0707420A2 - composições contendo peptìdeos com aminoácidos e métodos não naturais do uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçOES CONTENDO PEPTìDEOS COM AMINOáCIDOS E MéTODOS NãO NATURAIS DO USO A invenção se refere geralmente a peptídeos compreendendo um ou mais resíduos de aminoácidos não natural e seu uso em composições cosmética e cuidado pessoais.

Description

"COMPOSIÇÕES CONTENDO PEPTÍDEOS COM AMINOÁCIDOS E MÉTODOSNÃO NATURAIS DO USO"

Este Pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente provisório U.S. Ser. No.60/777.412, depositado em 28 de fevereiro de 2006, os teores que são incorporados aquipor referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

A invenção se refere geralmente relaciona a peptídeos compreendendo um ou maisresíduos de aminoácidos não naturais e o uso em cosmético e composições de cuidadopessoais.

Antecedente da Invenção

Uma variedade de peptídeos naturais e sintéticos encontrou uso comum em com-posições cosméticas. Tipicamente, os peptídeos são incluídos em cosméticos para os atri-butos funcionais tal como inibição de enzima, atividade antiviral e antibacteriana. Os exem-plos do uso de peptídeos em aplicações cosméticas são fornecidos na literatura em seguida.

O pedido da Patente U.S. No. 2005/0142092 A1 descreve composições cosméticascompreendendo hesperidina e uma enzima conversora de angiotensinaa (ACE) dipeptídeode inibidor, tal como H-Val-Trp-oh, ou um oligopeptídeo, exemplificado por H-Gly-Gln-Pro-Arg-oH ou palmitoil-Gly-GIn-a-Pro-Arg-oH, especificado a ser útil para redução de bolsas ecírculos abaixo dos olhos.

O pedido de Patente No. 2005/0124545 A1 se refere ao uso de uma família de pep-tídeos, tal como Arg-Asp-Phe-Thr-Lys-Ala-Thr-Asn-Ile-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg, em com-posições cosméticas. Os peptídeos são referidos a reduzir o envelhecimento cutâneo.

O pedido de Patente U.S. No. 2004/0229808 A1 descreve composições de cuidadode pele compreendendo um peptídeo de 5 a 22 aminoácidos tendo pelo menos 50% de re-síduos de fenilalanina, leucina, alanina, e Iisina (peptídeos de FLAK), para antibacteriano,antifúngico, anticâncer, aplicações de proliferação e estimulação, e aplicações de cicatriza-ção de ferimentos.

O pedido de Patente U.S. No. 2004/0141939 A1 descreve peptídeos compreenden-do a seqüência Leu-Asp-Ala-Pro, como exemplificado por Lys-Leu-Asp-Ala-Pro- Thr, e suasaplicações cosméticas e dermatological. Os peptídeos são referidos promover adesão entrecélulas de pele e cura ou prevenir sintomas de pele envelhecida.

O pedido de Patente U.S. No. 2004/0120918 A1 fornece composições cosméticasum polipeptídeo tendo atividade de anti-envelhecimento e uma ceramida capaz de forneceruma melhoria na atividade de anti-envelhecimento do polipeptídeo. Os peptídeos têm umaseqüência de aminoácido de 3 a 12 aminoácidos em comprimento, tal como Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly.

A Patente U.S. No. 6.821.524 descreve o uso do polipeptídeo timosina-beta-4(TB4),de ocorrência natural pequeno em composições cosméticas para melhorar o aparecimentode pele envelhecida ou danificada. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ospeptídeos de fator β 1 de crescimento de transformador (TGFB) são também declaradosserem úteis para inclusão nas composições cosméticas descritas.

Patente U.S. No. 6.852.699 descreve o uso de peptídeos com base na estruturaVal-Val-Arg-Pro para tratar pigmentação de pele indesejada.

Patente U.S. No. 6.777.389 descreve composições cosméticas compreendendopeptídeos correspondentes a ou homólogo com porções de elastina endógena, incluindoValina-valina-Prolina-Glutamina, Valina-Alanina-Alanina-Arginina-Prolina-Glicina, Leucina-Glicina-Alanina-Glicina-Glicina-Alanina-Glicina, e Valina-Glicina-Valina-Hidroxiprolina-glicina,e seu uso realçando o aparecimento de pele sofrimento de problemas associadas com elas-tina deficiente.

Patente U.S. No. 6.620.419 descreve composições cosméticas compreendendo po-lipeptídeos, exemplificado por Lys-Thr-Thr-Lys-Ser1 que são especificados para induzir sín-tese de colágeno e glicosaminoglicans para tratar envelhecimento de pele.

Patente U.S. No. 6.372.717 descreve composições cosméticas compreendendo de-rivado de Iipofila sintéticos de peptídeos de Tyr-Arg1 incluindo N-Acetil-L-Tyr-L-Arg-O-hexadecil, para aliviar sensações de irritação, dor intermenstrual, efeitos de calor, resfriado,abrasão ou ataques mecânicos na pele.

Patente U.S. No. 6.245.342 descreve o uso em composições cosméticas de peptí-deos compreendendo derivado de His-Phe-Arg-Trp de α-MSH (hormônio estimulante demelanócito). As composições cosméticas são especificadas a ter propriedades melanogê-nese-estimulantes e antiinflamatórias.

Patente U.S. NO. 6.358.929 descreve o uso de um peptídeo contendo a seqüênciaLisina-Prolina-valina como um aditivo em composições cosméticas para prevenir ou reduziras ligações de reação de intolerância a uma hipersensibilidade de contato.

Patente U.S. No. 6.235.291 descreve o uso do sendide de peptídeos (Tyr D-PhePhe D-His Leu Met NH2) e spantide Il (D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2 Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2) como Substância P antagonistas em produtos cosméticos para tratar pelesensível.

Patente U.S. No. 6.235.291 se refere ao uso de um peptídeo (Gly Ile Gly Asp ProVal Thr Cys Leu Lys Ser Gly Ala Ilu Cys His Pro Val Phe Cys Pro Arg Arg Tyr Lys Gln Ile GlyThr Cys Gly Leu Pro Gly Thr Thr Cys Cys Lys Lys Pro) tendo atividade contra bactérias, ví-rus e/ou micota e seu uso em composições cosméticas.

Outros aditivos de peptídeo para composições cosméticas incluem peptídeos de so-ja para inibir elastase, peptídeos de planta para colagenase de inibição, complexos de cobrede peptídeos tal como glicila-L-histidil-L-lisina, L-valil-L-histidil-L-lisina, e L-alanil-L-histidil-L-Iisina (pedido de Patente U.S. No. 2003/0148927), os peptídeos de ovotransferrina para ini-bir protease que elastina ou colágeno degradam, e o hexapeptídeo-3 de acetila de peptí-deos anti-rugas tendo a estrutura glutamila-glutamila-metionil-glutamila-arginil-arginilamidade acetila (pedido de Patente U.S. No. 2005/0118124 A1), oligopeptídeo de palmitoil e pen-tapeptídeo-3 de palmitoil tendo a seqüência Lys-Thr-Thr-Lys-Ser.

Outros peptídeos interessantes são descritos em, por exemplo, Patente U.S. Nos.6.566.330, 6.060.043 e 6.566.115, pedido de Patente U.S. No. 2005/0187164 A1 e2005/0148495 A1, e pedido PCT de Patente WO 2005/097060 A1 e WO 03/086313 A2, asdescrições que são incorporadas aqui por referência.

A despeito a desejabilidade de peptídeos incorporados em cosméticas, há certasdesvantagens associadas com seu uso. Por exemplo, agentes de peptídeo ativos podemsofrer de eficácia pobre de uso devido a, por exemplo, à sua flexibilidade adaptável e/ou àdigestão fácil de peptídeos por protease nos sítios de ação pretendida. Além disso, a eficá-cia pode ser impedida devido à dificilmente com que os peptídeos são membranas transver-sais transportadas tal como pele e sua solubilidade pobre em muitos veículos cosméticos.Adicionalmente, o risco de reação imunogênica para peptídeos também presentes com res-peito na formulação cosmética.

Conseqüentemente um objetivo da invenção para fornecer peptídeos novos paraaplicações cosméticas que fornece eficácia realçada.

Outros objetivos da invenção para fornecer para fornecer peptídeos novos para a-plicações cosméticas que fornece resistência a degradação de proteolítico.

Ainda outro objetivo da invenção para prover peptídeos novos para aplicaçõescosméticas que diminui o risco de reação imunogênica.

Sumário da Invenção

De acordo com os objetivos precedentes e outros, a presente invenção fornecepeptídeos novos compreendendo um ou mais aminoácidos de ocorrência não natural tendopropriedades benéficas cosmeticamente.

Um aspecto da invenção fornece peptídeos compreendendo aminoácidos não natu-rais tendo a seqüência da fórmula I:

(ΑΑ)η-Χ-(ΑΑ') m I

onde AA e AA' são independentemente um aminoácido ou peptídeo compreenden-do aminoácidos selecionado da L-alanina de aminoácidos de ocorrência natural, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-prolina, L-triptofano, L-fenilalanina, L-metionina, glicina, L-serina, L-tirosina, L-treonina, L-cisteína, L-asparagina, L-glutamina, ácido de L-aspártico, ácido de L-glutâmico, L-lisina, L-arginina, e L-histidina;

"n" e "m" são independentemente um número inteiro de 0 a cerca de 20; eX representa um aminoácido não natural da fórmula Il ou um fragmento de peptídeocompreendendo um ou mais aminoácidos não naturais da fórmula Il opcionalmente incluindoum ou mais aminoácidos naturais:

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde R1 representa uma ligação de peptídeo a um aminoácido adjacente do grupoAA' ou, no caso de peptídeos cíclicos, R1 representa uma ligação de peptídeo ao resíduoterminal do grupo AA ou uma cadeia lateral de amino funcionalizado de um resíduo dentrodo grupo AA1 ou onde X é um resíduo de aminoácido terminal do tipo m=0, R1 é tipicamentehidroxila, porém pode ser qualquer outra funcionalidade, incluindo, por exemplo, hidrogênio,um grupo de proteção, grupo de ativação ou um grupo de lipofílico tal como uma porçãoselecionada do grupo consistindo em C1 a C2o ramificado substituído ou não substituído,cadeia linear, ou alcóxi cíclico, arilóxi, e outros;

R2, quando presente, fornecem aminoácidos tendo grupos de NH2 em átomos decarbonos diferentes de α-carbono (o átomo de carbono adjacente o grupo de carboxila),incluindo por exemplo, β ou γ carbonos, e pode então ser qualquer grupo espaçador e emparticular uma porção selecionada do grupo consistindo em grupos C1-C6 alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, ou alquil-arila de cadeia linear ou ramificada substituída ou nãosubstituído, incluindo sem limitação, porções de alquila linear da forma -(CH2)a- onde "a" éum número inteiro de 1 a 10, incluindo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2CH2-; porções de alcóxi linear da forma -(CH2)aO- ou -O(CH2)a- onde "a" é umnúmero inteiro de 1 a 10, incluindo por exemplo, -CH2O- ou -OCH2-, -CH2CH2O- ou -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2O- ou -OCH2CH2CH2-; -O(CH2)aO- onde "a" é como definido acima;ou uma porção da forma -(CH2)bO(CH2)c-, -(CH2)bS(CH2)c-, ou -(CH2)bNRa(CH2)c- onde "b" e"c" são independentemente um número inteiro de O (zero) a 10 e Ra é um grupo alquila, al-quenila, alquinila, arila, heteroarila, ou alquil-arila;

"i" representa um número inteiro de O (zero) a 3;

R3 e R4 podem representar independentemente ligações para aminoácidos adjacen-tes ou podem ser selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio,grupos de C1-C20 alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, alquil-arila, acila, ou N-protegendo de cadeia linear ou ramificada substituída ou não substituída, e preferivelmenteserá hidrogênio, metila, etila, propila, acetila, ou, no caso onde X é um resíduo terminal dotipo n=0, R3 e R4 são cada preferivelmente grupo de hidrogênio, acetila, N-protegendo, ouum grupo de lipofílico tal como uma porção selecionada do grupo consistindo cadeia linearou ramificada C1 a C20 substituída ou não substituída, ou alquila cíclico, alquenila, arila, hete-roarila, e outros ou cadeia de acila linear ou ramificada C1 a C20 substituído ou não substituí-do; ou R3 e R4 junto com podem forma um grupo de alquila cíclico, arila, heteroalquila, ouheteroarila, grupo tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou R3 e R4 podem independente-mente, junto com R2 ou forma de Ω uma alquila cíclico, arila, heteroalquila, ou heteroarila,grupo tendo entre 3 e 6 átomos de carbono;

Ω é selecionado de hidrogênio; hidroxila; amino; halógeno; carbóxi, carboxamida,Ci-C20 alquila cíclico, alquenila, alquinila, arila, benzila, heteroarila, alquil-arila, aril-alquila,alquil-heteroarila, heteroaril-alquila, heteroaril-arila, alquila biciclica, arila, ou heteroarila decadeia linear ou ramificada substituída ou não substituída, e combinações destes; onde osradicais precedentes podem ser substituídos com qualquer porção, incluindo, por exemplo,alquila, alccóxi, arila, arilóxi, heteroarila, heterarilóxi, hidroxila; amino; ciano; halógeno; oxo,oxa, carbóxi, carboxamida, e combinações destes;

com a condição que X não representa somente um aminoácido de ocorrência natu-ral no caso onde nem AA ou AA' compreende um aminoácido de ocorrência não natural dafórmula II.

Em outra modalidade interessante dos peptídeos da fórmula I, AA e AA' podem re-presentar um aminoácido de ocorrência não natural da fórmula II, ou II, ou AA e AA' podemindependentemente representar um fragmento de peptídeo compreendendo um ou maisaminoácidos de ocorrência não natural definido pela fórmula II. Em uma modalidade adicio-nal, qualquer de AA, AA', e X pode também incluir grupos espaçadores que não são amino-ácidos dispostos entre resíduos de aminoácido adjacentes. Quando presente, os gruposespaçadores são tipicamente selecionados dos grupos de C1-C6 alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, alquil-arila, alquil-arila-alquil, e arila-alquil-arila de cadeia linear ou ramifi-cada substituída ou não substituída, incluindo sem limitação, porções de alquila linear daforma -(CH2)a- onde "a" é um número inteiro de 1 a 20, incluindo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2CH2-; porções de alcóxi linear da forma geral -(CH2)aO- ou -O(CH2)a- onde "a" é um número inteiro de 1 a 20, incluindo por exemplo, -CH2O- ou -OCH2-, -CH2CH2O- ou -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2O- ou -OCH2CH2CH2-; -O(CH2)aO- onde "a" é como definido acima; ou uma porção da forma -(CH2)bO(CH2)c-, -(CH2)bS(CH2)c-, ou -(CH2)bNRa(CH2)c- onde "b" e "c" são independentemente um númerointeiro de O (zero) para 20 e Ra é um grupo substituído alquila, alquenila, alquinila, arila, he-terarila, ou alquil-arila opcionalmente; e onde o de grupo espaçador opcionalmente incluiartificialidade a qualquer extremidade de terminal, ou ambas extremidades de terminais,com grupos funcionais selecionados do grupo consistindo em -O-, -S-, -NRa -, -NRa-(C=O)-, -O-(C=O)-, -O-(C=O)-O-, e -O-(SO2)-, onde Ra é como definido acima.

Em outro aspecto da invenção, os são peptídeos selecionados dos grupos consis-tindo em: (i) peptídeos compreendendo um ou mais aminoácidos da fórmula II; (ii) peptídeoscompreendendo somente aminoácidos da fórmula II; (iii) peptídeos compreendendo um oumais aminoácidos da fórmula Il e também incluindo um ou mais porções de espaçadorescomo definido acima; e (iv) peptídeos compreendendo somente aminoácidos da fórmula II eainda incluindo um ou mais porções de espaçadores como definido acima.

Outro aspecto da invenção fornece composições cosméticas para o uso tópicocompreendendo um ou mais dos peptídeos da invenção em um veiculo cosmeticamenteaceitável.

Ainda outro aspecto da invenção fornece um método para melhorar e/ou sinais deprevenção de fotografia de pele humana e envelhecimento intrínseco compreendendo apli-car topicamente as composições cosméticas da invenção à pele.

Estes e outros aspectos da presente invenção ficarão aparentes para aqueles ver-sados na técnica após uma leitura da descrição detalhada seguinte da invenção, incluindoas modalidades ilustrativas e exemplos.

Descrição Detalhada

Como empregado aqui, todos os termos são pretendidos a ter significado ordináriona técnica exceto especificamente definido.

O termo "aminoácido" é pretendido a inclui aminoácidos de ocorrência natural bemcomo aminoácidos de ocorrência não natural e expansivamente incluem qualquer moléculapequena tendo pelo menos um grupo de carboxila e um grupo amina primária ou secundáriacapaz de formar uma ligação de peptídeo.

O termo "peptídeo" é pretendido inclui qualquer molécula tendo pelo menos uma li-gação de peptídeo e então inclui di-peptídeos, tri-peptídeos, oligopeptídeos, e polipeptídeostendo até cerca de 20 resíduos de aminoácido. O termo "peptídeo" também abrange estru-turas tendo um ou mais ligadores, espaçadores, ou grupos terminais que não são aminoáci-dos.

i. Peptídeos

Os peptídeos da invenção têm a seqüência da fórmula I:

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde AA e AA' são independentemente um aminoácido ou peptídeo compreenden-do aminoácidos selecionado dos aminoácidos de ocorrência natural mostrados na Tabela 1:

Tabela 1

<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>

Onde cada de AA e AA' pode independentemente representar homopolímeros deum aminoácido da Tabela 1 ou pode independentemente representar heteropolímeros deaminoácidos diferentes selecionado da Tabela 1;

"n" e "m" são independentemente um número inteiro de 0 a cerca de 20; preferivel-mente números inteiros de 0 a cerca de 10; e mais preferivelmente números inteiros de 0 acerca de 5;

X representa um aminoácido não natural da fórmula Il ou um fragmento de peptídeocompreendendo um ou mais aminoácidos não natural da fórmula Il opcionalmente incluindoum ou mais aminoácidos naturais:

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde R1 representa uma ligação de peptídeo a um aminoácido adjacente do grupoAA' ou, no caso de peptídeos cíclicos, R1 representa uma ligação de peptídeo ao resíduoterminal do grupo AA ou uma cadeia lateral de amino funcionalizado de um resíduo dentrodo grupo AA, ou onde X é um resíduo de aminoácido terminal do tipo m=0, R1 é tipicamentehidroxila, porém pode ser qualquer outra funcionalidade, incluindo, por exemplo, hidrogênio,um grupo de proteção, grupò de ativação ou um grupo de lipofílico tal como uma porçãoselecionada do grupo consistindo em cadeia linear, C1 a C2o ramificada, substituída ou nãosubstituída ou alcóxi cíclico, arilóxi, e outros;

R2, quando presente, fornece aminoácidos tendo grupos de NH2 em átomos de car-bonos diferentes de α-carbono (o átomo de carbono adjacente o grupo de carboxila), inclu-indo por exemplo, β ou y carbonos, e pode ser então qualquer grupo espaçador e em parti-cular uma porção selecionada do grupo consistindo em grupos C1-C6 alquil, alquenila, alqui-mia, arila, heteroarila, ou alquil-arila de cadeia linear ou ramificada substituída ou não substi-tuída, incluindo sem limitação, porções de alquila linear da forma -(CH2)a- onde "a" é um nú-mero inteiro de 1 a 10, incluindo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2CH2-; porções de alcóxi linear da forma geral -(CH2)aO- ou -O(CH2)a- onde "a" éum número inteiro de 1 a 10, incluindo por exemplo, -CH2O- ou -OCH2-, -CH2CH2O- ou -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2O- ou -OCH2CH2CH2-; -O(CH2)aO- onde "a" é como definido acima;ou uma porção da forma -(CH2)bO(CH2)c-, -(CH2)bS(CH2)c-, ou -(CH2)bNRa(CH2)c- em que "b"e "c" são independentemente um número inteiro de O (zero) para 10 e Ra é um grupo alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou alquil-arila, e outros. Preferivelmente, R2, quandopresente, é -CH2- ou -CH2CH2-;

"i" representa um número inteiro de O (zero) a 3 e será zero onde o aminoácido ter aconfiguração α-amino de um aminoácido natural;

R3 e R4 podem independentemente representar ligações a aminoácidos adjacentesou pode independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, grupo C1-C20alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, alquil-arila, acila, ou N-protegendo, cadeia line-ar ou ramifivada substituída ou não substituído e será preferivelmente hidrogênio, metila,etila, propila, acetila, ou, no caso onde X é um resíduo terminal do tipo n=0, R3 e R4 são ca-da preferivelmente hidrogênio, acetila, grupo N-protegendo, ou um grupo de lipofílico tal co-mo uma porção selecionada do grupo consistindo em cadeia linear, ramificada C1 a C20,substituída ou não substituída, ou alquila cíclico, alquenila, arila, heteroarila, e outros ou aci-la de cadeia linear ou ramificada C1 a C2o substituída ou não substituída; ou R3 e R4 juntopodem forma um alquila cíclico, arila, heteroalquila, ou heteroarila, grupo tendo entre 3 e 6átomos de carbono; ou R3 e R4 podem independentemente, junto com R2 ou forma Ω umalquila cíclico, arila, heteroalquila, ou heteroarila, grupo tendo entre 3 e 6 átomos de carbono(análogo ao prolina de aminoácido natural);

Ω é selecionado de hidrogênio; hidroxila; amino; halógeno; carboxi, carboxamida,substituído ou não substituído ramificado, cadeia linear ou C1-C20 alquila cíclico, alquenila,alquinila, arila, benzila, heteroarila, alquil-arila, aril-alquila, alquil-heteroarila, heteroaril-alquila, heteroaril-arila, alquila biciclico, arila, ou heteroarila, e combinações destes; onde osradicais precedentes podem ser substituídos com qualquer porção, incluindo, por exemplo,alquila, arila, heteroarila, hidroxila; amino; ciano; halógeno; oxo, oxa, carboxi, carboxamida,e combinações destes; com a condição que X não representa um aminoácido de ocorrêncianatural.

Ω pode ser selecionado de ou pode incluir um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em aceantrenil, aceantrilenil, acenaftenil, acenaptenileno, acenaptenili-deno, acenaptilenil, acefenantrenil, acefenantrilenil, acetamido, acetimidoil, acetoacetil, ace-toidrazonoil, acetoidroximoil, acetonil, acetonilideno, acetóxi, acetil, acetilamino, acetilídrazi-no, acetilimino, acridinil, acriloil, adipoil, alanil, b-alanil, alofanoil, alila, alilideno, alilóxi, ami-dino, amino, aminometilenamino, aminóxi, amonio, anilino, anisidino, anisoil, antraniloil, an-tril, antrilena, arginil, asparaginil, aspartoil, a-aspartil, b-aspartil, atropoil, azabici-clo[2.2.1]heptil, azelaoil, azi, azido, azino, azo, azóxi, azulenil, benzamido, benzenoazo,benzenoazóxi, benzoil, 1,2-benzenodicarbonil, 1,3-benzenodicarboni, 1,4-benzenodicarboni,benzenossulfinil, benzenossulfonamido, benzenossulfonil, benzenossulfonilamino, benzeno-triil, benzidril, benzidrilideno, benzidino, benziloil, benzimidazolil, benzimidoil, benzofuranil,benzopiranil, benzoquinonil, benzo[b]tienil, benzoxazinil, benzoxazolil, benzoil, benzoilamino,benzoilidrazino, benzoilimino, benzoilóxi, benzila, benzilideno, benzilidino, benzilóxi, benzilo-xicarbonil, benziltio, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il, bi(cicloexan)il, bi(cicloexil)il, binaftalenil, bi-naftilil, bifenilenil, bifenilil, bomenil, bornil, bornilil, bromo, bromoformil, bromonio, butadienil,butanedioil, butanediilideno, butanediilidino, 1,2,3-butanetricarbonil, butanoil, 1-butaniliden-4-ilidinas, cis-butenedioil, trans-butenedioil, butenoil, 1-butenil, 2-butenil, 2-butenileno, butenili-deno, butenilidino, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, butil, sec-butil, terc-butil, butilideno, sec-butilideno, butilidino, butiril, camforoil, camfil, carbamoil, carbazido, carbazolil, carbazono,carbazoil, carbodiazono, carbolinil, carbonimidoil, carbonoidrazido, carbonil, carbonildióxi,carbóxi, carboxilato, carenil, carila, cloro, clorocarbonil, cloroformil, cloronio, clorosil, clorotio,cloril, colantrenil, cromanil, cromenil, crisenil, cinamoil, cinamil, cinmilideno, cinolinil, citraco-noil, coronenil, crotonoil, crotil, cumenil, ciariato, ciano, ciclobutil, cicloheptil, cicloexadienil,cicloexadienileno, cicloexadienilideno. cicloexanocarboidrazonoil, cicloexanocarboidroximoil,cicloexanocarbonil, cicloexanecarbotioil, cicloexanocarboxamido, cicloexanecarboximidoil,cicloexenil, cicloexenileno, 2-cicloexenilideno, cicloexil, cicloexilcarbonil, cicloexileno, cicloe-xilideno, cicloexiltiocarbonil, ciclopentadienil, ciclopentadienilideno, ciclopentanospirociclobu-til, ciclopenta[a]fenantril, 1,2-ciclopentenofenantril, ciclopentenil, ciclopentenilideno, ciclopen-til, ciclopentileno, ciclopentilideno, ciclopropil, cistationil, cisteinil, cistil, decanedioil, decanoil,decil, diacetoxiiodo, diacetilamino, diaminometilenoamino, diazaantril, diazo, diazoamino,dibenzoilamino, dicloroiodo, dietilamino, 3,4-diidroxibenzoil, 2,3-diidroxibutanodioil, diidroxii-odo, 2,3-diidroxipropanoil, 3,4-dimetoxibenzoil, 3,4-dimetoxifenetil, 3,4-dimetoxifenilacetil,dimetilamino, dimetilbenzoil, dioxaciclohexil, dioxi, difenilamino, difenilmetil, difenilmetileno,ditianaftil, ditio, ditiocarbóxi, ditiossulfo, docosil, dodecanoil, dodecil, dotriacontil, elaidoil,epidióxi, epidiseleno, epiditio, epimino, episeleno, epitio, epóxi, etanedioil, etanodiilideno,etanossulfonamido, etanoil, eteni, etoxalil, etóxi, etoxicarbonil, etila, etilamino, etileno, etile-nodióxi, etilideno, etilidino, etilsulfonilamino, etiltio, etinil, etinileno, fluorantenil, fluorenil, fluo-renilideno, fluoro, fluoroformil, formamido, formimidoil, formil, formilamino, formilimino, formi-lóxi, fumaroil, furancarbonil, furazanil, furfuril, furfurilideno, furoil, furil, 3-furilmetil, galoil, ge-ranil, glutaminil, glutamoil, a-glutamil, g-glutamil, glutaril, gliceroil, glicoloil, glicil, glicilamino,glioxiloil, guanidino, guanil, hectil, henicosil, hentriacontil, heptacenil, heptacontil, heptacosil,heptadecanoil, heptadecil, heptalenil, heptanamido, heptanedioil, heptanoil, heptafenil, heptil,hexacenil, hexacontil, hexacosil, hexadecanoil, hexadecil, hexametileno, hexanamido, hexa-nedioil, hexanimidoil, hexanoidrazonoil, hexanoidroximoil, hexanoil, hexanoilamino, hexafe-neil, hexil, hexilideno, hexilidino, hexiloxi, hippuroil, histidil, homocisteinil, homoseril, hidanto-il, hidratropoil, hidrazi, hidrazo de hidrazina, hidrazono, hidroperóxi, hidroseleno, hidróxi, hi-droxiamino, m-hidroxibenzoil, o-hidroxibenzoil, p-hidroxibenzoil, 2-hidroxibenzil, 2-hidroxibenzilideno, hidroxietanoil, hidroxiimino, 3-hidróxi- 3-metoxibenzoil, 3-hidróxi-2-fenilpropanoil, hidroxipropanodioil, 2-hidroxipropanoil, icosil, imidazolidinil, imidazolinil, imi-dazolil, imino, iminometilamino, indacenil, indanil, indazolil, indenil, indolinil, indolinilideno,indolizinil, indolil, iodo, iodoformil, iodonio, iodoso, iodosil, iodóxi, iodil, isobenzofuranil, iso-butoxi, isobutil, isobutilideno, isobutilidino, isobutiril, isocarbonoidrazido, isocromanil, iso-coumarinil, isocrotonoil, isocianato, isociano, isoexil, isoexilideno, isoexilidinoi, isoindolinil,isoindolil, isoleucil, isonicotinoil, isoxazolil, isopentil, isopentilideno, isopentilidino, isopentiló-xi, isoftaloil, isopropenil, isopropóxi, isopropil, p-isopropilbenzoil, isopropilbenzil, isopropilíde-no, isoquinolil, isoselenocianato, isosemicarbazido, isotiazolil, isotiocianato, isotioureido, i-soureido, isovaleril, isoviolantrenil, lactoil, lantionil, lauroil, leucil, linalil, lisil, maleoil, malonil,maloil, mentenil, mentil, mercapto, mesaconoil, mesitil, mesoxalo, mesoxalil, mesil, metacri-loil, metaneazo, metaneazoxi, metanossulfinamido, metanossulfinil, metanessulfonamido,metanessulfonil, metanoil, metionil, metoxalil, metóxi, metoxibenzoil, metoxicarbonil, metoxi-imino, metoxifenil, metoxissulfinil, metoxissulfonil, metóxi(tiossulfonil), metil, a-metilacriloil,metilalil, metilamino, metilazo, metilazóxi, metilbenzenocarbonoil, a-metilbenzil, metilbenzil,3-metilbutanoil, cis-metilbitenedioil, trans-metilbitenodioil, metilditio, metileno, metilenodióxi,3,4-metilenodioxibenzoil, 5-metilexil, metilidina, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 2-metilpropenoil,metilsulfinimidoil, metilsulfinoidrazonoil, metilsulfinoidroximoil, metilsulfinil, metilsulfinilamino,metilsulfonímidoil, metilsulfonoidrazonoil, metilsulfonoidroxamoil, metilsulfonil, metiltio, (metil-tio)sulfonil, 1-metilvinil, morfolino, morfolinil, miristoil, naftacenyl, naftalenoazo, naftalenacar-bonil, naftalenatetrail, nafto[2,3-b]tienil, naftoil, naftoilóxi, naftil, naftilazo, naftileno, naftileno-ebisazo, naftilmetileno, naftilmetilidina, naftilóxi, naftiridinil, neopentil, neril, nicotinoil, nitrilo,nitro, aci-nitro, nitroso, nonacontil, nonacosil, nonadecil, nonanedioil, nonanoil, nonil, norbor-nil, norbornilil, norcamfil, norcarila, norleucil, norpinanil, norvalil, octacontil, octacosil, octade-canoil, cis-9-octadecenoil, octadecil, octanedioil, octanoil, octil, oleoil, ornitil, ovalenil, oxala-ceto, oxalacetil, oxa, oxalo, oxalil, oxamoit, oxapirenil, oxazinil, oxazolidinil, oxazolinil, oxazo-lil, oxido, oxo, oxonio, oxi, palmitoil, pentacenil, pentacontil, pentacosil, pentadecanoil, pen-tadecil, pentafluorotio, pentalenil, pentametileno, pentanedioil, pentanoil, pentafeneil, penta-zolil, pentenil, 2-penten-4-inil, pentil, terc-pentil, pentilideno, pentilidina, pentilóxi, percloril,perimidinil, perilenil, fenacil, fenacilideno, fenalenil, fenantridinil, fenantrolinil, fenantril, fenan-trileno, fenarsazinil, fenazinil, fenetil, fenetidino, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, fenóxi,fenil, fenilacetil, fenilazo, fenilazóxi, fenilcarbrmoil, fenileno, fenilenobisazo, fenilimino, 2-fenilpropanoil, 3-fenilpropenoil, 3-fenilpropil, fenilsulfamoil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, fenilsulfo-nilamino, feniltio, 3-fenilureido, ftalamoil, ftalazinil, ftalidil, ftalidilideno, ftalimido, ftaloil, fitila,picenil, picril, pimeloil, pinanil, pinanileno, pinanilideno, piperazinil, piperidino, piperidil, piper-dilideno, piperonil, piperonilideno, piperoniloil, pivaloil, pleiadenil, politio, prolil, propanedioil,propano-1,3-diil-2-ilideno, propano-1,2,3-triil, propanoila, propan-1-il-3-ilideno, propargil, pro-penpil, 1-propenil, 2-propenil, propenileno, propioloil, propionamido, propionil, propionilami-no, propionilóxi, propóxi, propil, propileno, propilideno, propilidino, propinoil, 1-propinil, 2-propinil, protocatecuoil, pteridinil, purinil, pirantrenil, piranil, piranilideno, pirazinil, pirazolidinil,pirazolinil, pirazolil, pirenil, piridazinil, 2-piridinecarbonil, 3-piridinecarbonil, 4-piridinecarbonil,piridinio, piridil, 2-piridilcarbonil, piridilóxi, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, piruvoil, qui-nazolinil, quinolinediil, quinolizinil, quinolil, quinoxalinil, quinuclidinil, rubicenil, salicil, salicili-deno, saliciloil, sarcosil, sebacoil, seleneno, selenino, seleninil, seleno, seleocianato, seleno-formil, selenonio, selenono, selenonil, selenoureido, selenoxo, semicarbazido, semicarbazo-no, seril, estearoil, estiril, suberoil, sucinamoil, sucinimido, sucinimidoil, sucinil, sulfamoil,sulfanilamido, sulfanilil, sulfenamoil, sulfeno, sulfido, sulfinamoil, sulfino, sulfinil, sulfo, sulfo-amino, sulfonato, sulfonio, sulfonil, sulfonildióxi, tartaroil, tartronoil, tauril, teluro, (tercicloe-xan)il, tereftaloil, terfenilil, (tertiofen)il, tetracontil, tetracosil, tetradecanoil, tetradecil, tetrame-tileno, tetrafenilenil, tetrazolil, tenoil, tenil, tenilideno, tiantrenil, tiazinil, tiazolidinil, tiazolinil,tiazolil. tienil, tio, tioacetil, tiobenzoil, tiocarbamoil, tiocarbazono, tiocarbodiazono, tiocarbo-noidrazido, tiocarbonil, tiocarbóxi, tiocianato, tioformil, tionaftenil, tiofantrenil, tiofenecarbonil,tiossemicarbazido, tiossulfino, tiossulfo, tioureido, tioxo, treonil, tujenil, tujil, tironil, toluenos-sulfonil, toluidino, toluoil, tolil, tolilsulfonil, tossil, triacontil, triazano, triazafenantril, triazeno,tríazinil, triazolidinil, triazolil, triclorotio, tricosil, tridecanoil, tridecil, trifluorotio, 3,4,5-triidroxibenzoil, trimetilammonio, trimetilanilino, 1,2,2-trimetil-1,3-ciclopentanedicarbonil, tri-metileno, trimetilenedióxi, trinaftilenil, trifenilenil, trifenilmetil, tritiadiazaindenil, tritio, tritiossul-fo, tritriacontil, tritil, tropoil, triptofil, tirossil, undecanoil, undecil, ureido, ureileno, valeril, valil,vaniloil, vanilil, vanililideno, veratroil, veratril, veratrilideno, vinil, vinileno, vinilideno, violantre-nil, xantenil, xilidino, xilil, e outros.

Em certas modalidades, Ω representa um radical de alquila, alquenila, ou alquinilaopcionalmente substituído com átomos de hetero. Os radicais adequados incluem, porémnão são limitados a metila, etila, propila, iso-propil, butila, iso-butil, sc-butil, terc-butil, penila,hexila, vinila, alila, e as estruturas mostrados abaixo:<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>

Além das porções aromáticas precedentes, Ω podem compreende anéis de arila ouheteroarila fundido, incluindo porém não limitado a:

<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>

Os radicais precedentes são meramente representativos dos substituintes numero-sos de alquila e arila que são contemplados a ser adequado. Outros radicais interessantespara Ω incluem:

<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>

Ω pode também incluir ligação de porções de espaçadores quaisquer dos radicaisprecedentes ao átomo de carbono da cadeia principal, incluindo por exemplo espaçadoresda -(CH2)3- onde "a" é um número inteiro de 1 a 10, incluindo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2CH2-J porções de alcóxi linear da forma geral -(CH2)aO- ou -O(CH2)a- onde "a" é um número inteiro de 1 a 10, incluindo, por exemplo, -CH2O- ou -OCH2-,-CH2CH2O- ou -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2O- ou -OCH2CH2CH2-; -O(CH2)aO- onde "a" é umnúmero inteiro de 1 a 10; ou uma porção da forma -(CH2)bO(CH2)c-, -(CH2)bS(CH2)c- ou -(CH2)bNRa(CH2)c- onde "b" e "c" são independentemente um número inteiro de O (zero) a 10e R3 é um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou alquil-arila, e outros.

Os substituintes selecionando adequado para Ω, pode ser desejável para empregarsubstituições de bioestérico para as cadeias laterais dos aminoácidos naturais. Por exem-plo, um biosterisma de fenilalanina fornece o tienilalanina de aminoácidos não natural inte-ressante, furanilalanina, piridinilalanina, e outros.

X pode também pode compreende variantes dos aminoácidos de ocorrência naturaltendo invertido quiralidade ao α-carbono, incluindo D-alanina, D-valina, D-leucina, D-isoleucina, D-prolina, D-triptofano, D-fenilalanina, D-metionina, D-serina, D-tirosina, D-treonina, D-cisteína, D-asparagina, D-glutamina, ácido de D-aspártico, ácido de D-glutâmico,D-lisina, D-arginina, e D-histidina; ou, no caso de isoleucina e treonina, aminoácidos nãonaturais interessantes são [R,R], [S,S], [S,R], e [R,S] diastereômeros.

Os aminoácidos não naturais podem também ser com base no β análogos de ami-noácidos naturais como descrito em, por exemplo, D. Seebach, e outros, Helv. Chim. Acta1998, 81, 932, D. Seebach, e outros, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 913, as descrições queesta incorporada aqui por referência. O β análogos são fornecidos pela Fórmula Il no casoonde R2 = -CH2- e i = 0.

Os aminoácidos não naturais descritos na publicação de pedido de Patente U.S.2004/0121438 A1, a descrição está incorporada aqui por referencia, são contemplados a serútil na prática da invenção. Estes incluem beta-alanina (b-Ala); ácido de 3-aminopropiônico(Dap); ácido de 2,3-diaminopropiônico (Dpr); ácido de 4-aminobutírico, ácido de epsilo-aminoisobutírico (Aib); ácido de epsilo-aminoexanoico (Aha); ácido de 5-aminovalerico (A-va); metilglicína (MeGIy); ornitina (Om); citrulina (Cit); t-butilalanina (t-BuA); t-butilglicina (t-BuG); N-metilisoleucina (Melle); fenilglicina (Phg); cicloexilalanina (Cha); norleucina (Nle); 2-naftilalanina (2-Nal); 4-clorofenilalanina (Phe(4-CI)); 2-fluorofenilalanina (Phe(2-F)); 3-fluorofenilalanina (Phe(3-F)); 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)); penicillamina (Pen); ácido de1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxilico (Tic); beta-2-tienilalanina (Thi); sulfóxido de metio-nina (MSO); homoarginina (hArg); Iisina de N-acetil (AcLys); ácido de 2,3-diaminobutírico(Dab); ácido de 2,3-diaminobutírico (Dbu); p-aminofenilalanina (Phe(pNH2)); valina de N-metil (MeVaI); homocisteína (hCys) e homoserina (hSer).

Um peptídeo atualmente preferido de acordo com a Fórmula I é KAvaK definido por(AA) = L-Iisina (K)1 (AA') = L-Iisina (K)1 η e m = 1, e X = ácido de 5-aminovalerico (Ava):

Em outra modalidade interessante dos peptídeos da fórmula I, AA e AA' podem in-dependentemente representar um aminoácido de ocorrência de não natural da fórmula II, ouAA e AA' pode independentemente representar um fragmento de peptídeo compreendendoum ou mais aminoácidos de ocorrência não natural definido pela fórmula II. Em uma moda-15 Iidade adicional, qualquer de AA, AA', e X pode também incluir grupos de espaçadores quenão são aminoácidos dispostos entre resíduos de aminoácido adjacente. Quando presente,os grupos de espaçadores são selecionados tipicamente de grupos C1-C6 alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, alquil-arila, alquil-aril-alquila, e aril-alquil-arila de cadeia ou ramifi-cada substituída ou não substituída, incluindo sem limitação, porções de alquila linear daforma - (CH2)a- onde "a" é um número inteiro de 1 a 20, incluindo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2 CH2-; porções de alcóxi linear da forma geral -(CH2)aO- ou -O(CH2)a- onde "a" é um número inteiro de 1 a 20, incluindo por exemplo, -CH2O- ou -OCH2-, -CH2CH2O- ou -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2O- ou -OCH2CH2CH2-; -O(CH2)aO- onde "a" é como definido acima; ou uma porção da forma -(CH2)bO(CH2)c-, -(CH2)bS(CH2)c-, ou -(CH2)bNRa(CH2)c- onde "b" e "c" são independentemente um númerointeiro de O (zero) a 20 e Ra é um alquila substituída opcionalmente, grupo alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, ou alquil-arila; e onde grupo espaçador opcionalmente inclui artificiali-dade a qualquer extremidade de terminal, ou ambas as extremidades de terminais, comgrupos funcionais selecionados do grupo consistindo em -O-, -S-, -NRa-, -NRa-(C=O)-, -O-(C=O)-, -O-(C=O)-O-, e -O-(SO2)-, e outros, onde Ra é como definido acima.

Em outro aspecto da invenção, peptídeos são selecionados dos grupos consistindoem: (i) peptídeos compreendendo um ou mais aminoácidos da fórmula II; (ii) peptídeoscompreendendo incluem somente aminoácidos da fórmula II; (iii) peptídeos compreendendoum ou mais aminoácidos da fórmula II e também incluindo um ou mais porções de espaça-dores como definido acima; e (iv) peptídeos compreendendo somente aminoácidos da fór-mula II e também incluindo um ou mais porções de espaçadores como definido acima.

Será entendido que peptídeos diferentes dessas da fórmula I são também dentro doescopo da invenção. Por exemplo, qualquer molécula contendo peptídeo compreendendopelo menos um aminoácido da fórmula Il são contemplados a ser útil na prática da invenção.

Sabe-se bem que os versados na técnica preparam peptídeos compreendendo a-minoácidos não naturais, usando por exemplo, proteção convencional e química de ativa-ção. Tipicamente, é protegida a funcionalidade de amino de um primeiro aminoácido é pro-tegido com um grupo de proteção de amino removível e a funcionalidade de carboxila de umsegundo aminoácidò é protegido com um grupo de proteção de carboxila removível. Osgrupos de proteção de amina adequada incluem, sem limitação, benzoiloxicarbonil (Cbz),terc-butoxicarbonil (t-Boc), e 9-flourenilmetloxicarbonil (FMOC). O grupo de carboxila podeser protegido protegendo formando-se um éster lábil de base ou ácido tal como um ésteresde metila, etila, benzila, ou trimetilsilil. Após a proteção, os primeiro e segundos aminoáci-dos são reagidos em um solvente adequado tal como água ou DMF na presença de um a -gente de ativação in situ tal como Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCCI), diisopropilcarbodiimi-da (DIPCDI), ou 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) para efetuar formação deligação de peptídeo. As porções de reativos nas cadeias lateral de qualquer aminoácido sãoprotegidos como grupos de proteção tal como terc-butila ou benzila para OH e SH; metila,etila, terc-butila ou benzila para grupos de carboxila, 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonilpara a funcionalidade de -NHC(NH2)=NH de Arg, e tritil para o grupo de imidazol de His. Emseguida a reação acoplada, desproteção seletiva do grupo amino do primeiro aminoácido érealizado através de hidrólise ácida sob condições que não remove o grupo de proteção decarboxila do segundo aminoácido. O procedimento é repetido com um aminoácidos protegi-dos de aminos adicionais. A síntese da fase sólida, tal como o método de Merrifield bemconhecido, é especialmente útil para sintetizar os peptídeos da invenção.

A incorporação de aminoácidos não naturais em peptídeos é descrita em HohsakaT, Sisido M "Incorporation of non-natural amino acids into proteins" Curr. Opin. Chem. Biol.6: 809-815 (2002); Noren CJ e outros. "A general method for site- specific incorporation ofunnatural amino acids into proteins" Science 244: 182-188 (1989); e Hodgson, David R.W.,Sanderson1 John M., "The Synthesis of Peptides and Proteins Containing Non-Natural AminoAcids", Chem. Soe. Rev., 2004, 33, 422-430, as descrição que estão incorporados aqui porreferência.

A invenção também fornece um método para avaliarum peptídeo da Fórmula I para uma atividade de cosmeceutical de interesse. Ométodo compreende as etapas de (1) medir a atividade de um peptídeo de ocorrência natu-ral ou peptídeo compreendendo somente aminoácidos naturais empregando análise capazde quantificar a referida atividade; (2) fornecer um peptídeo da Fórmula I tenho homologiasubstancial ao peptídeo da etapa (1) porém difere na substituição de um aminoácido nãonatural com base nas considerações de desígnio descrito; (3) medir a mesma atividade dopeptídeo da etapa (2); e (4) comparar a atividade medida dos peptídeos das etapas (1) e (3)para determinar se o peptídeo da etapa (2) tem a atividade de interesse. As atividades decosmeceutical representativas incluem esses descritos aqui, por exemplo, inibição de ACE1inibição de enzimas de proteolítico, propriedades estimulantes de melanogênese, proprieda-des antiinflamatórias, indução de colágeno e/ou síntese glicosaminoglicanos, estimulação demelanogênese, antagonismo de Substância P, bem como esses descritos na Patente U.S.No. 6.043.218, a descrição que é incorporado aqui por referência, e outras atividades co-nhecidas na técnica.

ii. Composições cosméticas

Os peptídeos da invenção são fornecidos em veículo cosmeticamente aceitáveis.O veículo pode ser hidrofóbico ou hidrófilo. Os veículos hidrofóbicos adequados incluem,por exemplo, substâncias não iônicas ceroso geralmente empregado em cosméticas, talcomo ésteres e éteres de álcoois graxo e de ácidos graxo, com comprimento de cadeia decarbono de C4 a C22, preferivelmente de C8 a Ci8, e mais preferivelmente C12 a C18.

Os exemplos de veículos hidrofóbicos graxos incluem miristato de isopropril, palmi-tato de isopropril, palmitato de octil, Ianolate de isopropril, álcool de Ianolina de acetilado, obenzoato de álcoois de C12-C15, octanoato de cetearila, palmitato de cetila, miristato de miris-tila, Iactato de miristila, acetato cetila, dicaprilato/caprato de propileno glicol, oleato de decila,Ianolina de acetilado, heptanoato de stearila, malato de diisostearila, hidroxiestearato deoctila, hidroxiestearato de octila, isoestearato de isopropril, e outros.

As soluções de veículos hidrófilas adequadas podem ser, por exemplo, glicóis e al-cóxilado glicóis geralmente empregado em cosméticas, incluindo etileno glicol, dietileno gli-col, trietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, e outros.

As composições cosméticas podem ser formuladas como cremes, loções, soros,sprays, varas e outras formas conhecidas por aquele versado na técnica. Os cremes e lo-ções são as formas de produto atualmente preferidas.

A concentração de peptídeos no veículo cosmeticamente aceitável pode variar de 1ppb a 10.000 ppm, preferivelmente de 10 ppb a 1.000 ppm, mais preferivelmente de 100 ppba 100 ppm, e mais preferivelmente de 1 ppm a 100 ppm.

As composições cosméticas tipicamente compreenderão a solução de veículo des-crita acima em níveis entre cerca de 0,01% e cerca de 90% em peso, preferivelmente entrecerca de 0,1% e cerca de 50%, mais preferivelmente entre cerca de 0,1% e cerca de 20%, emais preferido ainda entre cerca de 1% e cerca de 10% em peso.

Opcionalmente, a composição tópica presente pode incluir um ou mais das compo-sições de invenção pode opcionalmente compreende outros ingredientes ativos e inativos,incluindo, porém não limitado a, excipientes, cargas, agentes emulsificante, antioxidantes,tensoativos, formadores de películas, agentes de quelação, agentes de gelificação, espes-santes, emolientes, umectante, umectantes, vitaminas, minerais, viscosidade e/ou modifica-dores de reologia, protetores solares, ceratolíticos, agentes de despigmentação, retinóides,compostos hormonais, ácidos de alfa-hidróxi, ácidos de alfa-ceto, agentes de anti-micobacteriana, agentes antifúngicos, antimicrobianos, antiviral, analgésicos, compostoslipídicos, agentes anti-alergizantes, anti-histamínicos H1 ou H2, agentes antiinflamatórios,anti-irritantes, anti-neoplásicos, agentes de reforço de sistema imune, agentes de supressãode sistema imune, agentes de anti-acne, anestésicos, anti-sépticos, repelentes de inseto,compostos refrescantes de pele, protetor de pele, realçadores de penetração de pele, exfoli-entes, lubrificantes, fragrâncias, colorantes, agentes de coloração, agentes de despigmenta-ção, agentes de hipopigmentação, preservativos, estabilizadores, agentes farmacêuticos,agentes de fotoestabilizantes, e misturas destes. Além do anteceder, os produtos de cuida-do pessoais da invenção podem conter qualquer outro composto para o tratamento de dis-túrbios de pele.

A invenção também fornece um método para melhorar e/ou sinais de prevenção defoto de pele humana e envelhecimento intrínseco compreendendo aplicação topicamente ascomposições cosméticas da invenção. As composições cosméticas da invenção são prefe-rivelmente aplicado para áreas da pele afetadas um vez ou duas vezes diariamente duranteuma vez que seja necessária para obter resultados de anti-envelhecimento desejados.

Exemplos

Os exemplos seguintes são significados para demonstrar certos aspectos da inven-ção em um modelo não limitando.

Exemplo 1

A fibronectina é um homodímero, com dois sub-unidades de MW 250K, ligado poruma ponte de dissulfeto. As ligações de fibronectina para proteínas de receptor chamadointegrinas que abrange a membrana da célula, e também liga aos componentes de matrizextracelulares tal como colágeno, fibrina e heparina. A fibronectina é um componente im-portante de matriz extracelular e medeia a ligação das células a células e para a matriz ex-tracelular. A fibronectina é essencial para a manutenção de integridade de pele. A fibronec-tina, importante para reparação da pele, é aumentada durante o processo da cura do feri-mento. A radiação UV aumenta a degradação de fibronectina em pele. Além disso, a fibro-nectinação foi constatado em níveis diminuídos na derme papilar de pele envelhecida. VejaRay D. E outros J Biol Chem. 2006, 281:23060-5; o Labat-Robert J. e outros J PhotochemPhotobiol B. 2000 57(2-3): 113-8; Pieraggi MT e outros Ann Pathol. 1984, 4(3): 185-94; oClark RA e outros J Invest Dermatol. 1982, 79(5):264-9; e Clark RA J Invest Dermatol. 1983,81(6):475-9. Desse modo os níveis de fibronectina crescente em células de pele é esperadaa manter melhor o aparecimento de pele envelhecida, com respeito a linhas, rugas, textura,arqueamento, frouxidão e firmeza da pele.

Fibroblasto adulto Dérmico Humano normal (Biologias de Cascata) foram cultivadosem placas de 12-cavidade tratada de cultura de tecido e tratada durante 72 horas na pre-sença ou ausência de testes ativos. A incubação seguinte, a média condicionada de cadatratamento foi coletada em um tubo de microcentrífuga de 1,7 ml e congelada às -80°C paraanálise subseqüente. O ensaio foi no formato de uma inibição competitiva ELISA.

A fibronectina humana foi pré-revestida nas cavidades exceto para uma fila queserve como uma referência. As amostras e padrões foram pré-incubados com anticorpo decoelho policlonal para fibronectina humano. O anticorpo policlonal foi ligado a fibronectinanas diluições padrões, e na amostra, se presente. A mistura foi então transferida a placa derevestimento de fibronectina humano. A fibronectina de anti-humano de coelho livre foi liga-do a fibronectina na placa. O anti-coelho de cabra IgG HRP conjugado reagi com ligação deanti-fibronectina de coelho. Quando substrato HRP foi adicionado, uma cor azul desenvolvi-da. A reação foi impedida pela adição de um ácido, alteração a cor para amarelo. Esta corfoi quantificada empregando um leitor de microplaca fixo em 450 nm. A intensidade da corfoi era inversamente proporcional à quantidade de fibronectina na amostra original.

Sumário dos Resultados:

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*P<0,05 vs. Controle

Os dados claramente mostrados os benefícios de anti-envelhecimento específicopara células de pele humana que podem ser obtidas em aplicação tópica do peptídeo parapele envelhecida ou envelhecer e/ou membranas mucosas. In vitro, KavaK estimulado osfibroblastos humanos para produzir fibronectina, um componente crucial e benéfico de ma-triz dérmica, 28% mais comparado a fibroblastos de controle sem tratar da mesma matéria-prima. Como descrito acima, a fibronectina tem vários efeitos benéficos nas células epidér-micas de pele, como promove proliferação, processos de diferenciação e migração de célulaque são consideravelmente reduzidos com envelhecimento de pele. A estimulação as célu-Ias epidérmicas por produção de fibronectina aumentada (pelos fibroblastos subjacentes)pode conduzir a espessuras melhoradas de epiderme, diminuindo o aparecimento de linhasfinas, criando um aparecimento mais jovem da pele.

Exemplo 2

Sirtuinas são uma família de enzimas desacetilase NAD+dependente que foram re-centemente mostradas para representar um rolo crítico em período de vida prolongado emum espectro amplo de organismos, incluindo mamíferos (Guarente, 2005 Mechanisms inAgeing e Devt 126:923). Em 1986, Weindruch e outros (J. Nutr. 1986 116(4):641-54) relata-do pela primeira vez que restringindo a entrada calórica de proporcionalmente de ratos delaboratório aumentando o seu período de vida comparado a um grupo de ratos com umadieta normal. Os ratos restringidos de caloria também mantendo um aparecimento jovem eatividade de níveis mais longa, e retardamento mostrado em doenças relacionadas a idade.Os resultados foram aceitados e estendidos a outros animais tal como levedura (Lin e outros2002 Nature 418:344), e nematode Worms (Lakowski 1998 PNAS 95: 13091) e Drosophilavoa (Clancy e outros 2001 Science 292:104).

A pesquisa nos mecanismos de restrição calórica identifica o gene Sir2 (ReguladorSilêncios de Informação 2) que apresenta ser responsável para mediar os efeitos da vidaprolongada de restrição calórica (Lin e outros 2000, Science 2289:2126). Este gene foi mos-trado para regular período de vida em Ieveruda aumentando a dosagem deste gene prolon-gando o período de vida, e perda de função diminuída (Kaeberlein e outros 1999, Genes eDevt. 13:2570-2580). SIRT1 é o homólogo humano do gene Sir2 de Ieverura e é acreditadorepresentar um papel similar em células humanas.

É acredita-se que SIRT1 fornece sobrevivência de células ligando a proteína p53 esub-regular sua atividade. Uma observação interessante é que roedores submetido a restri-ção calórica são mais resistente a certo fatores de pressão, tipo tensão oxidativa (Sohal eWeindruch 1996 Sience 273:59, Masoro 2000 Exp Gerontol. 35:299). Estes têm sido liga-dos à capacidade da proteína Sir para controlar p53 negativamente. Em levedura, apoptosep53-dependente reprimir Sir2 com respeito ao dano de DNA e tensão oxidativa, consideran-do que quando Sir2 é transformado, aumenta a sensibilidade de células à resposta de ten-são (Luo e outros 2001 Cell 107:137. Vaziri e outros 2001 Cell 107:149).

É acreditados que a tensão oxidativa é um dos contribuintes principais para enve-lhecimento de tecidos e o organismo como um todo. Na pele, como em outros tecidos, a-cumulação de mutações no genômico bem como o DNA mitocondrial (causado por espéciesde oxigênio reativo gerados durante atividades metabólicas normais) pode conduzir a célu-Ias disfuncionais, isto pode conduzir ao envelhecimento intrínseco da pele. Adicionalmente,na pele, tensão celular devido os radicais livres de oxigênio d de exposição a radiação ultra-violeta e o dano resultante para proteínas, membranas e DNA tem sido mostrado para re-presenta um papel em extrínseco ou pele de fotoenvelhecimento.

Desse modo é antecipado que super-regulação de expressão SIRT1 na pele terãoum efeito protetor, servindo para prolongar o período de vida de células da pele e mantendoem um estado jovem e saudável, desse modo ajuda a melhorar o aparecimento de pele en-velhecida. Especialmente pertinente as células da pele é o fato a longevidade celular signi-fica escapar da senescênca replicativa, isso é, as células são capazes a dividir e produzirmais gerações de células filhas. Para os fibroblastos dérmicos, isto significa prolongado eaumentam produção de colágeno, elastina, e moléculas de matriz tal como ácido hialurônicoe fibronectina, todos dos quais são conhecidos para diminuir na pele envelhecida.

Método: Fibroblastos Dérmicos Humanos Normais - Adulto (Biologias de Cascata) -foram cultivados em placas de 100mm e tratado durante 24 horas com teste ativo ou contro-le de veículo às 37°C com 5% de CO2. Cada das placas de tratamentos são colhidos paracoleta de proteína de Iisados de célula inteiras.

A proteína de cada dos tratamentos foram desnaturadas e conduz em um gel SDS-PAGE (4 a 15% gradiente). As amostras foram transferidas a uma membrana para manchaOcidental, uma técnica que é capaz de Sirtuina-1 detector e seu nível de expressão atravésde interação com um anticorpo primário. Este anticorpo primário então interage com umanticorpo secundário que é ligado a uma enzima. Em um processo chamado quimiolumi-nescência enzimático (ECL)1 a enzima ligada (isto é - Rábano picante peroxidase ou HRP)reage com um substrato fabricado emita a luz que pode ser detectada através de exposiçãoa película, que é desenvolvida empregando um ECL. máquina em desenvolvimento. Aquantidade de luz emitida é diretamente proporcional à quantidade de proteína expressa noIisado de célula. Cada faixa observada na película pode ser quantificado empregando soft-ware de quantificação de imagem.

Os resultados para a excitação da expressão de proteína SIRT1 em fibroblastoshumanos por KavaK sob controle são mostrados abaixo.

Agente ativo Concentração Percentual de alteração em expressão de proteína SIRT1PaImitoiI-KavaK 0,001% 102%

O desígnio do próprio peptídeo é benéfico, como seu aminoácido não natural, ácidode aminovalerico, faz isto mais resistente para interrupção através de enzimas de proteasepresente em pele de humano de forma que isto pode permanecer ativo na pele mais longo,e conseqüentemente estimula as celas da pele mais eficazmente como comparado a peptí-deos que são facilmente interrompido pelas enzimas de pele.

As patentes e pedidos de patente referenciados aqui são incorporados aqui por re-ferência em sua totalidade.A invenção foi escrita pela descrição precedente das modalidades preferidas, seráentendido por alguém versado na técnica pode fazer modificações e variações destas moda-lidades sem partir do espírito ou escopo da invenção como apresentado nas reivindicaçõesseguintes.

Claims (7)

1. Método de melhorar ou prevenir sinais de envelhecimento de pele humana,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende aplicação topicamente à pele uma com-posição cosmética compreendendo um peptídeo, o referido peptídeo inclui um ou mais ami-noácidos de ocorrência não natural.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que oreferido peptídeo compreende a seqüência KavaK.

3. Composição cosmética, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umpeptídeo e um veículo cosmeticamente aceitável, o referido peptídeo inclui um ou mais ami-noácidos de ocorrência não natural.

4. Composição cosmética, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pe-lo fato de que o referido peptídeo compreende a seqüência KavaK.

5. Composição cosmética, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pe-lo fato de que o referido peptídeo está presente em uma quantidade de 1 ppb para 10.000PPm-

6. Método para tratar, melhora, e/ou previni o aparecimento de linhas finas e rugas,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende aplicação topicamente a pele em necessi-dade destes uma composição cosmética compreende KavaK ou um derivado destes emuma quantidade efetiva para aumentar níveis de fibronectina em células de pele.

7. Método para melhorar o aparecimento de pele envelhecida, CARACTERIZADApelo fato de que compreendendo aplicação topicamente à pele uma composição cosméticacompreendendo KavaK ou um derivado destes em uma quantidade efetiva para expressãoSIRT1 super-regular.