BRPI0707421A2 - composições farmaceuticas de succinato de vitamina e estabilizada, métodos para sua preparação e uso - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçõES FARMACEUTICAS DE SUCCINATO DE VITAMINA E ESTABILIZADA, MéTODOS PARA SUA PREPARAçAO E USO A presente invenção fornece composições de succinato de vitamina E (VES) estabilizado, métodos para sua preparação e métodos úteis para a liberação in vivo de agentes farmacologicamente ativos substancialmente insolúveis em água e opcionalmente instáveis (como docetaxel)

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE SUCCINATO DEVITAMINA E ESTABILIZADA, MÉTODOS PARA SUA PREPARAÇÃO E USO"
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS DE PATENTERELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica os benefícios do
Pedido de Patente Provisório USA Nos. 60/764.061 (depositadoem 1 de fevereiro de 2006) e 60/771.816 (depositado em 8 defevereiro de 2006).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção
A presente invenção se relaciona a uma composiçãode emulsão para a administração dos agentesfarmacologicamente ativos, assim como métodos para a suapreparação.
Descrição da área relacionada
Docetaxel é um agente anti-neoplásico pertencentea família taxóide. A nomenclatura química para docetaxel é(2R, 3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-tert-butil ester, 13-ester com 5β-20-βροχί-1,2α-,4,7β,ΙΟβ,13a-hexaidroxitax-- 11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato. Docetaxel tem a seguintefórmula:
Docetaxel é altamente lipofílico e praticamenteinsolúvel em água. Devido ao grupo éster (N-tert-butiléster), docetaxel é muito instável na presença de água jáque a hidrólise do éster N-tert-butil pode acontecerrapidamente.
Para injetar docetaxel intravenosamente, o produtode mercado (TAXOTERE™) é fornecido como um liquido viscosoamarelo contendo docetaxel dissolvido em polisorbato 80quase a 100%, que é usado como solubilizante para docetaxel.Polisorbato 80, como outros detergentes, é entretanto, muitotóxico. Pela injeção intravenosa, causa reações alérgicas oude hipersensibilidade severas que podem ser fatais. Por estarazão, o FDA requisitou ao comercializador da droga quecolocasse o seguinte alerta (alerta em "caixa preta") norótulo do TAXOTERE™:
"Reações de hipersensibilidade severacaracterizada por coceira/eritema, hipotensão e/oubroncospasmo, ou muito raramente anafilaxia fatal, foramrelatados em pacientes que receberam a pré-medicação dedexametasona de 3-dias recomendada. As reações dehipersensibilidade necessitam descontinuação imediata dainfusão de TAXOTERE e administração de terapia apropriada.TAXOTERE não deve ser dado a pacientes com história dereações severas de hipersensibilidade a TAXOTERE ou a outrasdrogas formuladas com polisorbato 80."
Muitos esforços foram feitos para conseguirformulações mais seguras para drogas intravenosas (IV)insolúveis como docetaxel. O melhor exemplo conhecido éoutra droga toxóide análoga insolúvel paclitaxel, que nesteproduto comercializado (TAXOL®) utiliza outro detergenteimunogenico chamado cremefor. Algumas melhorias nos métodosde solubilização foram relatadas para paclitaxel. Estasnovas formulações do paclitaxel representam melhoras para aformulação TAXOL®. Entretanto, quando se trata da formulaçãode docetaxel, virtualmente todos os métodos de solubilizaçãorelatados anteriormente para paclitaxel ou docetaxel parecemsofrer uma ou mais das seguintes desvantagens:
(1)Eles contêm excipientes tóxicos, alergênicos ouirritantantes para as veias incluindo solventes (porexemplo, etanol, DMA, DMSO, propilenoglicol e n-metilpirrolidona), solubilizantes (por exemplo,polisorbatos, cremophor e sais bibliares), materiaisderivados de uma fonte animal com risco de contaminaçãoviral (por exemplo, albumina humana) ou produtos químicosque não tem registro comprovado de uso seguro (por exemplo,vitamina E TPGS).
(2) Eles contém água. Conforme indicado acima,docetaxel é incompatível com água.
(3) Eles são instáveis e incapazes de liberar adose necessária de docetaxel sem uma quantidade grande efarmaceuticamente insegura de excipientes como fosfolipídios(como em lipossomas) ou óleo (previamente conhecido comoemulsão).
De fato, existe uma necessidade para desenvolveruma formulação segura e estável para liberar docetaxel eoutras drogas insolúveis em água. A presente invenção supreesta necessidade e fornece vantagens relacionadasadicionais.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece composições paraliberar agentes farmacologicamente ativos substancialmenteinsolúveis em água, métodos para fazer e métodos para usartais composições.
Em um aspecto, a presente invenção fornece umaemulsão óleo-em-água compreendendo gotas de óleo em um meioaquoso onde as gotas de óleo compreendem uma fraçãosubstancial de um agente farmacologicamente ativo insolúvelem água, o diâmetro médio das gotas não é maior do que cercade 1 micron, a emulsão é estabilizada por succinato devitamina E (VES, ou outro alfa tocoferil succinato ou seusanálogos ou seus sais), e a emulsão tem um potencial zetaentre -20 mV e -50 mV.
Em certas modalidades, as gotas de óleocompreendem não mais que cerca de 70%, 75%, 80%, 85%, 90%,95% ou 98% do agente f armacologicamente ativosubstancialmente insolúvel em água. Em certas modalidades, odiâmetro médio das gotas não é maior do que cerca de 500 nm,400 nm, 300 nm, 200 nm, 150 nm ou 100 nm. Em certasmodalidades, o agente farmacologicamente ativosubstancialmente insolúvel em água é uma droga taxóide (porexemplo, docetaxel e paclitaxel). Em certas modalidades, aemulsão tem um potencial zeta entre -20 mV e -50 mV. Emcertas modalidades, a emulsão tem um potencial zeta entre -35mV e -45 mV. Em certas modalidades, a emulsão éesterelizada por filtração. Em certas modalidades, a emulsãoé preparada por uma técnica de dupla homogenizaçãocompreendendo: a homogenização de VES em água para formaruma suspensão VES submicrométrica, a dissolução de um agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em águaem uma solução de óleo contendo pelo menos um óleo injetávele pelo menos um fosfolipidio injetável para formar a faseapoiar, a combinação da suspensão de VES, a fase apoiar eopcionalmente outros ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis, e a homogenização da mistura para produzir umaemulsão estabilizada por VES.
Em certas modalidades, o agente farmacologicamenteativo é uma droga insolúvel em água selecionada do grupoconsistindo de anti-neoplásico, antibiótico, anti-fungos,antiviral, anti-infectivo, antiinflamatório, antiácido,anti-adrenérgico, anti-colinárgico, anti-agregante, anti-alcoólico, anti-alérgico, analgésico, anti-arritmia, anti-micótico, anti-psicótico, anti-pruritico, anti-depressivo,anti-hipertensivo, agente anestésico, anti-diabético, anti-hormônio, hormônio, droga para doenças lipidicas, drogaspara doenças do sistema imune, drogas para doençasmetabólicas e drogas para doenças hematológicas.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição sólida contendo um o agente farmacologicamenteativo substancialmente insolúvel em água e ésubstancialmente livre de água. A composição sólida épreparada pela remoção da água da composição descrita acima,e pode ser reidratada com água para formar uma emulsãoadequada para injeção. O diâmetro médio das gotas da emulsãore-formada não é maior do que cerca de 1 micromêtro. Emcertas modalidades, o diâmetro médio das gotas da emulsãore-formadas não é maior que cerca de 500 nm, 400 nm, 300 nm,200 nm ou 150 nm.
Em outras modalidades, a presente invenção forneceuma emulsão óleo-em-água que compreende docetaxel oupaclitaxel, VES, pelo menos um óleo injetável, fosfolipidioinjetável e água, onde a emulsão tem um potencial zeta entre-20 mV e -50 mV, o diâmetro médio da citada gota da emulsãoé menor do que 200 nm e a razão docetaxel- ou paclitaxel/óleo não é menor do que 1:50 por peso.
Em certas modalidades, a emulsão compreendedocetaxel ou paclitaxel em uma concentração em porcentagemde peso variando de 0,1 a 1, succinato de vitamina E em umaconcentração em porcentagem de peso variando de 0,01 a 5, umóleo vegetal em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 1 a 10, opcionalmente, um óleo triglicerideo decadeia média em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 1 a 10, um fosfolipidio em uma concentração emporcentagem de peso variando de 1 a 20, opcionalmente,colesterol em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 0,01 a 5 e água em uma concentração emporcentagem de peso variando de 40 a 90. Além disso, o pH daemulsão é de cerca de 5 a 9. Em certas modalidades, aemulsão também compreende um agente de volume selecionado dedextrose, sacarose, lactose e uma mistura deles em umaconcentração em porcentagem de peso variando de 5 a 50.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição sólida que compreende docetaxel ou paclitaxel, ésubstancialmente livre de água e é preparada pela remoção daágua da emulsão conforme descrito acima. A composição sólidapode ser reidratada com água para formar uma emulsãoadequada para injeção, e o diâmetro médio das gotas daemulsão re-formadas não é maior do que 1 micrômetro. Emcertas modalidades, o diâmetro médio das da emulsão re-formadas não é maior do que cerca de 500 nm, 400 nm, 300 nm,200 nm ou 150 nm.
Em certas modalidades, a composição sólidacompreende docetaxel ou paclitaxel em uma concentração emporcentagem de peso variando de 0,2 a 3, succinato devitamina E em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 0,1 a 12, um óleo vegetal em uma concentração emporcentagem de peso variando de 1,1 a 12, opcionalmente, umóleo triglicerideo de cadeia média em uma concentração emporcentagem de peso variando de 1,1 a 21,9, um fosfolipidioem uma concentração em porcentagem de peso variando de 2,7 a54,8, opcionalmente, colesterol em uma concentração emporcentagem de peso variando de 0,2 a 3,3 e um agente devolume selecionado de dextrose, sacarose, lactose ou umamistura deles, em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 4,7 a 93,2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar um neoplasma suscetível compreendendo aadministração de uma quantidade farmaceuticamente efetiva deuma emulsão ou de uma composição sólida que compreende umadroga anti-cancer conforme descrito acima a um mamífero emsua necessidade. Em certas modalidades, o mamífero é umhumano. Em certas modalidades, a administração é por uma viade injeção selecionada do grupo consistindo de administraçãointravenosa, intra-abdominal, intra-arterial, intra-articular, intra-capsular, intra-cervical, intra-cranial,intra-ductal, intra-dural, intralesional, intralocular,intra-lombar, intramural, intra-ocular, intra-operativo,intra-parietal, intra-peritoneal, intra-pleural, intra-pulmonar, intra-espinhal, intra-torácica, intra-traqueal,intra-timpanico, intra-uterina, e intra-ventricular, poradministração oral, e por instalação em uma forma de gotasoftálmica.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umatécnica de dupla homogenização para a preparação de umaemulsão estabilizada por VES para a liberação de um agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em água,compreendendo: a homogenização de VES em água para formaruma suspensão submicrométrica de VES, a dissolução do agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em águaem uma solução de óleo contendo pelo menos um óleo injetávele pelo menos um fosfolipídio injetável para formar a faseapoiar, a combinação da suspensão de VES, a fase apoiar eopcionalmente outros ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis, e a homogenização da mistura para produzir umaemulsão.
Em um aspecto, a presente invenção fornece umasuspensão compreendendo partículas sólidas submicrométricasde um agente farmacologicamente ativo amorfo ou cristalinodisperso em um meio aquoso e estabilizado por VES, onde asparticulas sólidas são substancialmente livres de óleoliquido, tem um diâmetro médio de menos de 200 nm e umpotencial zeta entre -20mV e -50 mV.
Em certas modalidades, o agente farmacologicamenteativo é docetaxel ou paclitaxel, e a suspensão compreendedocetaxel ou paclitaxel em uma concentração em porcentagemde peso variando entre cerca de 0,1 a cerca de 1,0, lecitinaem uma concentração em porcentagem de peso variando de cercade 5 a cerca de 15, colesterol em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 0,5 a cerca de 2,VES em uma concentração em porcentagem de peso variando decerca de 0,1 a cerca de 5, um agente de volume selecionadode sacarose, dextrose, lactose e sua mistura em umaconcentração em porcentagem de peso variando de cerca de 10a cerca de 20 e água.
Em um aspecto, a presente invenção fornece umacomposição sólida compreendendo docetaxel em umaconcentração em porcentagem de peso variando de cerca de 1,3a cerca de 2,0, succinato de vitamina E em uma concentraçãoem porcentagem de peso variando de cerca de 1 a cerca de 15,um fosfolipidio selecionado de lecitina de soja e lecitinade ovo e em uma concentração em porcentagem de peso variandode cerca de 22 a cerca de 32, colesterol em uma concentraçãoem porcentagem de peso variando de cerca de 1 a cerca de 5 eum agente de volume selecionado de dextrose, sacarose,lactose e uma mistura deles em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 35 a cerca de 75.Em outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para preparar uma suspensão que compreende um agentefarmacologicamente ativo, compreendendo: (1) ahomogeneização VES em uma suspensão aquosa para formar umasuspensão submicrométrica de VES, (2) a dissolução do agentefarmacologicamente ativo, fosfolipidios e colesterol emetanol e subseqüentemente remover o etanol para produzir umamassa sólida, (3) a combinação da suspensão de VES e a massasólida, água e opcionalmente um agente de volume para formaruma suspensão crua, e (4) a homogeneização da suspensão cruapara formar uma suspensão submicrométrica. Em certasmodalidades, o método também compreende uma etapa paraesterelizar a suspensão submicrométrica (por exemplo, viafiltração).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece composições, métodospara a sua preparação e métodos úteis para a liberação invivo de agentes farmacologicamente ativos substancialmenteinsolúveis em agua e opcionalmente quimicamente instáveis(como docetaxel) no qual o agente farmacologicamente ativo éliberado na forma de uma emulsão estabilizada pelo succinatode vitamina E (VES) (ou seus análogos ou sais) . Emparticular, uma composição emulsão óleo-em-águacompreendendo o docetaxel altamente insolúvel e instáveldissolvido em gotas de óleo tendo um diâmetrosubmicrométrico e um potencial zeta entre -20 mV e -50 mV éfornecido. A emulsão estabilizada por VES é capaz de liberaruma droga taxóide em uma razão droga/óleo não usual (porexemplo, 1:50 por peso), tendo pequenas gotas (por exemplo,<200 nm) , e fornecendo uma estabilidade superior de modo quea emulsão possa ser seca por vários métodos de secagem paraperder sua água e para formar uma composição sólida. Aremoção da água estabiliza docetaxel ou outros agentesfarmacologicamente ativos quimicamente instáveis resultanteda hidrólise. A composição sólida pode ser reidratada comágua para formar uma emulsão óleo-em-água compreendendogotas de um diâmetro de menos de cerca de 1 micrômetro e umvalor de potencial zeta negativo. Esta invenção também serelaciona a uma "técnica de dupla homogenização" útil para apreparação da emulsão estabilizada por VES. Esta técnicapode produzir confiavelmente emulsões que tem gotas de menortamanho, pode ser facilmente filtrada para esterilizar erequer um tempo de secagem mais curto. A emulsãoestabilizada por VES de docetaxel descrito nesta invençãocorrige várias deficiências clinicamente importantes nasformulações atualmente disponíveis comercialmente e gerasegurança favorável e eficácia quando comparada ao produtoTAXOTERE™ disponível no mercado.
VES no é um surfactante típico: ele não é solúvelem óleo (isto é, não é lipofílico) ou em água (isto é, não éhidrofílico também). Surfactentes são geralmentecaracterizados por um valor HLB (balanço hidrofílico-lipofílico) . Um surfactante com alto valor de HLB (>7) ésolúvel em água e com baixo HLB (<7) é solúvel em óleo. VESnão dispersa naturalmente bem em água em pH neutro (pH 5-8),por exemplo, ele se comporta como uma cera em água a menosque uma homogenizacao em alta pressão seja aplicada paraformar uma suspensão submicrométrica. VES é portanto vistocomo uma molécula única "anfifóbica", que é diferente deoutros emulsificantes ou estabilizantes relatadosanteriormente como ácido oléico, polisorbato 80, vitamina ETPGS, fosfolipidios, etc, de modo que emulsificantesconhecidos anteriormente são solúveis em água (polisorbato80, vitamina E TPGS) ou solúveis em óleo (ácido oléico,fosfolipidio).
Sem querer se prender a uma teoria, a presenteinvenção usa a abordagem de certo modo pouco ortodoxa paratirar vantagem da natureza anfifóbica de VES paraestabilizar as gotas de VES pelo impacto das cargasnegativas na superfície da gota. O inventor especula que aspartículas de tamanho submicrométrico de VES (obtidas após aprimeira homogenizacao de alta pressão) se mantémpreferencialmente na área interfacial entre as gotas de óleoe a solução aquosa a volta, reveste efetivamente as gotascom uma carga negativa e portanto evita que as gotas fiquemaderidas umas as outras pelas forças eletrostáticasrepulsivas.
A composição fornecida pela presente invençãodiferente das descritas previamente. Por exemplo, Lambertet al. (U.S. Pat. No. 6, 660, 286) relata uma composiçãoemulsão para paclitaxel - que é insolúvel mas muito estávelna presença de água dada a falta de grupamentos ésteresneste toxóide em particular. A composição emulsão compreendea vitamina E como o componente primário da fase apoiar, umavitamina E PEGuilada ou vitamina E TPGS como emulsificante eágua na fase aquosa. Esta composição não é aplicável aodocetaxel devido ao fato da presença de água e do grupoéster hidrolizável presente no docetaxel. Além disso,vitamina E TPGS não foi usada em nenhum droga intravenosaaprovada até o momento deste pedido de patente, e portantosua segurança é incerta.
Além disso, a emulsão relatada na presenteinvenção é estabilizada por VES e é feita para ter umpotencial zeta em uma faixa desejada para uma estabilidade esegurança melhorada. Fisicamente, VES se difere muito davitamina E ou da vitamina E TPGS em termos de solubilidade,enquanto a vitamina E é solúvel em óleo, e a vitamina E TPGSé solúvel em óleo ou água, VES é insolúvel em óleo ou água,isto é, não pode ser usado como uma fase apoiar, portantofunciona como um estabilizador na emulsão estabilizada porVES, é único e diferente de outros derivados da vitamina Eusados na composição de acordo com a U.S. Pat. No.6,660,286. A técnica de dupla homogenizacao de acordo com apresente invenção foi desenvolvida para incorporar VES emuma emulsão devido a sua falta de solubilidade em água ouóleo.
As composições fornecidas pela presente invençãotambém são diferentes desta relatada por Koichi et al. (PCTApplication Publication Nos. WO 2005065677 e WO 2005065676).Estas publicações de pedido de patente relatam uma emulsãogordurosa na solubilização de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo consistindo de paclitaxel edocetaxel. Esta emulsão gordurosa continham um ingredienteoleoso, um agente emulsificante e um estabilizante, porexemplo, fosfatidilglicerol e ácidos graxos. As emulsõesgordurosas conforme relatadas por Koichi et al. são emulsõesaquosas e não são adequada para a secagem devido a ausênciade um agente de volume. A secagem de tal composiçãoresultaria na agregação extensa das gotas e a destruição daemulsão por separação de fase, que é inaceitável para ainjeção intravenosa.
As composições fornecidas pela presente invençãotambém são diferentes das relatadas por Parikh et al. (U.S.Pat. No. 6,979,456). Esta patente U.S. descreve formas dedosagem farmacêutica para drogas anti-cancer, e paclitaxelem particular, a droga ativa é formulada como um pré-concentrado auto-emulsifiçado estável no armazenamento. Umpré-concentrado auto-emulsifiçado é uma composição nãoaquosa que misturada com água forma uma emulsão. Estaausência de água na formulação pré-concentrada é umacaracterística desejável para docetaxel, entretanto, ascomposições pré-concentradas relatadas tem numerososingredientes que não são seguros para injetar, por exemplo,20-80% surfactantes não iônicos, mais de 35% p/p dedietilenoglicol monoetiléter, e mais de 40% p/p de umcomponente hidrofílico selecionado do grupo consistindo deum hidroxialcano, um di-hidroxialcano, um polietilenoglicoltem um peso molecular médio de cerca de 1000, e suascombinações. Estas composições pré-concentradas, comodescritas pelos inventores, são de fato para administraçãooral e não para injeção.
As composições fornecidas pela presente invençãotambém são diferentes da formulação relatada em um pedido depatente anterior (Chen, U.S. Patent Application PublicationNo. 20030099674). Neste pedido de patente, este inventorrelata uma formulação liofilizada contendo uma drogatoxóide, uma lecitina, um triglicerideo de cadeia média e umagente anti-adesão compreendendo um sacarideo com umatemperatura de colapso na faixa de -25 graus C a cerca de -30 graus C, com os mesmos princípios, isto é, para forneceruma formulação em emulsão não tóxica e estável para umadroga taxóide como paclitaxel ou docetaxel. A invençãorelatada neste pedido de patente representa uma melhorasignificativa em relação aos pedidos de patentes anterioresnos seguintes aspectos importantes: (1) aumento da razãodroga/óleo; (2) redução do tamanho da gota; (3) aumento daestabilidade; (4) redução do tempo do processo depreparação; e (5) segurança melhorada. Todas estas melhoraspodem ser conseguidas pelo uso de VES como um estabilizadoruma composição. Foi descoberto por este inventor gue VES,mesmo quando usado em uma concentração muito baixa como 0,1a 0,5% na composição da emulsão, pode ter um impactoprofundo na estabilidade a emulsão, tamamnho da gota,liberação da droga, tempo de preparo da emulsão e segurança.
Por exemplo, a presente invenção reduz muito aconcentração de óleo necessária para dissolver a dadaquantidade de uma droga toxóide, isto é, razão droga paraóleo na composição da emulsão. A composição da emulsãorelatada no pedido de patente anterior tem uma razão drogapara óleo de cerca de 1 a 150-187 por peso, isto é, leva150a 187 partes por peso de óleo para dissolver uma parte deuma droga como paclitaxel (Exemplo 5, U.S. PatentApplication Publication No. 20030099674) onde uma emulsãoestabilizada por VES pode obter uma razão droga para óleo de1 a 13 por peso. Uma razão óleo para mais baixa é desejadapara um risco reduzido de hiperlipidemia, estabilidade daemulsão melhorada e tempo de secagem por congelamento muitoreduzido. Além disso, o tamamnho médio da gota em umaformulação relatada previamente é de cerca de 200 a 210 nm(Exemplo 5, U.S. Patent Application Publication No.20030099674), que mal pode ser filtrado por um filtro deesterelizacao de 0,2 micrômetros, onde a emulsãoestabilizada por VES da invenção tem um tamanho de gota decerca de 105 a 150 nm, Um emulsão com um tamanho de gotamenor é preferida já que as gotas menores podem facilitar otransporte da droga na circulação de sangue, reduzir o riscode embolismo pulmonar (coagula o vaso sangüíneo capilar nopulmão) e permite um processo de fabricação muito menor comrelação a facilitar a filtração para obter a esterelização.Mais uma vez o tamanho reduzido da gota é possível pelo usode VES como um estabilizador e a técnica de dupla-homogenização.
A natureza da emulsão estabilizada por VES difereda emulsão relatada em U.S. Patent Application PublicationNo. 20030099674, onde o potencial zeta das gotas é de cercade -20 mV e -50 mV para a emulsão estabilizada por VES eentre O e -10 mV para a emulsão do pedido de patenteanterior. O potencial zeta é uma medida da magnitude darepulsão ou atração entre as particulas/gotas. Foidescoberto por este inventor que os potenciais zeta entre -20 mV e -50 mV são muito desejáveis para uma emulsão comestabilidade e segurança melhoradas. Este inventor observouque as composições de emulsão sem ou com níveisinsuficientes de VES tem um potencial zeta entre 0 e -20 mVe são menos estáveis quando comparado a emulsões compotencial zeta entre -20 mV e -50 mV. Este inventor tambémdescobriu que um potencial zeta excessivamente negativo (-60mV e -70 mV) resulta na emulsão sendo mais tóxica no modeloanimal, possivelmente para uma composição de emulsão,especialmente uma que carrega um agente ativofarmacologicamente citotóxico ou potente como docetaxel,possuir um potencial zeta na faixa desejada onde a emulsão éestável e segura. As composições de emulsão relatadas nestainvenção se diferenciam de outras emulsões relatadasanteriormente por possuir um potencial zeta na faixa maisdesejável de cerca de -20 mV a -50 mV.
A. Composições estabilizadas por VES para liberaragentes substancialmente insolúveis em água.
Em um aspecto, a presente invenção fornececomposições estabilizadas por VES para a liberação deagentes farmacologicamente ativos substancialmenteinsolúveis em água. Tais composições podem ser emulsões óleoem água, composições sólidas que podem ser reconstituídas ememulsões óleo-em água e dispersões coloidais, todascompreendendo uma quantidade suficiente de VES para suaestabilidade.
0 succinato de vitamina E ou "VES" conformechamado neste pedido de patente é também denominadoquimicamente como succinato de alfa-tocoferi. Os termos VESe succinato de alfa-tocoferil são usados intercambiavelmenteneste pedido de patente.
Alfa tecoferol é (±)-(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-tetrametil-2-(41,81,121-trimetiltridecil-)-6-cromanol. Seusnomes não privados incluem Alpha Tocopherol pela BritishPharmacopoeia, α-Tocopherolum pela PhEur, e Vitamina E pelothe United State Pharmacopoeia. Seu Número de Registro CAS é10191-41-0. A fórmula empírica é C29H50O2 e seu pesomolecular é de 430,69. As estruturas do alfa tecoferol eseus homólogos são mostradas abaixo.
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A forma de ocorrência natural é conhecida como d-alfa-tocoferol ou simplesmente alfa tocoferol. Alfatecoferol tem três centros quirais dando origem a oitoisômeros. A forma d-isomérica representa o (2R, 4'R, 8'R)-alfa-tocoferol ou algumas vezes, RRR-alfa-tocoferol.
"Succinato de alfa-tocoferil" se refere a um hemi-éster do ácido succinico com alfa tocoferol, como succinatodo ácido d-alf a-tocof eril (C33H54O5, PM 530,8, número CAS4345-03-3) . As estruturas químicas do succinato de alfa-tocoferil e seus análogos são mostrados abaixo.<formula>formula see original document page 20</formula>
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VES ou "succinato de alfa-tocoferil", em certasmodalidades, pode incluir isômeros como succicnato do ácidod-alfa-tocoferil (número CAS 17407-37-3). Pode, em certasmodalidades, incluir succinato do ácido beta tocoferil,succinato do ácido delta tocoferil, succinato do ácido gamatocoferil ou seus isômeros.
Em certas modalidades, as composições a liberaçãode agentes farmacologicamente ativos substancialmenteinsolúveis em água podem ser estabilizados por um análogo ousal de VES.
O termo "análogos do succinato de alfa-tocoferil"ou "análogos de VES" usados nesta invenção se referem ahemi-ésteres de ácidos carboxilicos de cadeia curta com alfatocoferol, onde os ácidos carboxilicos tem a fórmula do tipogeral: HOOC-(CH2)n-COOH.
Ácidos carboxilicos de cadeia curta incluem ácidooxálico (n=0), ácido malônico (n=l), ácido succinico (n=2),ácido glutárico (n=3), ácido adipico (n=4), ácido pimélico(n=5), ácido subérico (n=6) e ácido azeláico (n=7).
0 termo "sais de succinato de alfa-tocoferil" ou"sais de VES" usados nesta invenção se referem a um saliônico de ions inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis (porexemplo, sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio ealumínio) e ions orgânicos (por exemplo, aminas, lisina earginina).
VES ou succinato de alfa-tocoferil, um hemi-ésterdo alfa tocoferol, é estruturalmente e funcionalmentediferente dos outros três tipos comuns de derivados davitamina E: tocoferol, tocoferol monoéster (por exemplo,acetato) e succinato de polietilenoglicol tocoferol (tambémchamado de ester de PEG tocoferol ou vitamina E TPGS) . Oshemi-ésteres contém um grupo ácido carboxílico aberto (nãoesterefiçado) e são ionizáveis, onde todos os outros são nãoionizáveis. Portanto, quando incluídos como um componente emuma formulação, o hemi-éster funciona muito diferente dosmonoesteres ou o tocoferol original. Enquanto um monoésterou o tocoferol original é lipofilico e solúvel em óleo, oshemi-ésteres não são solúveis nem em água nem em óleo e nãosão bons solventes ou solubilizantes para drogashidrofílicas ou hidrofóbicas. Quando o grupo ácidocarboxílico (não esterefiçado) aberto em um hemiéster éionizada em um pH de cerca de 7 ou acima, os hemi-ésteres secomportam como um surfactante de baixo valor HLB (isto é,tipo insolúvel em água) e não há bons surfactantes bons comovitamina E TPGS. Por exemplo, diferente da vitamina E TPGS,succinato de tocoferol é incapaz de solubilizar uma drogalipofilica pela formação de micelas em água ou emulsificarum óleo vegetal em água para formar uma emulsão estávelóleo-em-água. Pela aparência, o succinato de tocoferol é umsólido cristalino, onde o tocoferol e o acetato de tocoferolsão líquidos oleosos e vitamina E TPGS é um materialsemelhante a cera solúvel em água.
Em certas modalidades, as formulações da presenteinvenção não compreendem alfa-tocoferol, vitamina E TPGS ouambos.
Uma composição "estabilizada por VES" se o agenteativo farmacologicamente (por exemplo, docetaxel) nacomposição não é substancialmente degradada quimicamenteapós armazenamento sob condições apropriadas por pelo menosum mês. Em certas modalidades, a concentração do docetaxelintacto na composição é reduzida para menos de cerca de 1%,3%, 5% ou 10% sob condições de armazenamento apropriada (porexemplo, à -20°C, 2-8°C, ou temperatura ambiente) por pelomenos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, ou 24 meses.
A degradação química do docetaxel (ou seu hidrato)incluem principalmente a hidrólise da ponte éster N-tert-butil. A taxa de hidrólise do docetaxel é pH dependente. Aremoção da água na fase contínua por secagem à vácuo,secagem por congelamento, secagem por spray ou outro meio desecagem significa essencialmente parar a degradaçãohidrolítica.
Uma composição (por exemplo, uma emulsão ou umaemulsão seca) é "fisicamente estável" se puder derarmazenada sob condições apropriadas por pelo menos 1 mêssem aumento no tamanho médio da partícula em mais de 100% ouevidência de separação de fase, cremosidade ou agregação departículas. Em certas modalidades, o tamanho médio daspartículas de uma composição da presente invenção nãoaumenta em mais de cerca de 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%,75%, ou 100%, sob condições apropriadas de armazenamento(por exemplo, à -20oC, 2-8oC, ou temperatura ambiente) porpelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, ou 24 meses.
Em certas modalidades, uma emulsão da composiçãode docetaxel é capaz de reter menos de 90% do docetaxelintacto (ou seu hidrato) e é substancialmente livre deagregados maiores que 5 micrômetros de diâmetro por pelomenos 6 meses em temperatura ambiente. Em certasmodalidades, uma emulsão da composição de docetaxel é capazde manter não menos de 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%do docetaxel intacto (ou seu hidrato).
Em certas modalidades, a concentração de VES (ouseu análogo ou sal) em uma emulsão estabilizada por VES(antes de ser seco) ou uma composição coloidal da presenteinvenção de cerca de 0,1% a cerca de 2% por peso, como cercade 0,1% a cerca de 1,2% e cerca de 0,2% a cerca 0,5% porpeso. Em certas modalidades, a concentração é de cerca de0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%,1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, ou2.0% por peso.
"Agente farmacologicamente ativo" se refere aqualquer composto natural ou sintético que tem efeitoterapêutico em um mamífero (incluindo humano). Agentesterapêuticos incluem agentes anti-cancer (por exemplo,agentes quimioterapeuticos) e pode ser usado isolado oujunto com docetaxel na mesma formulação.
O termo "substancialmente insolúvel em água" serefere a falta de solubilidade de uma gentefarmacologicamente ativo em soluções aquosas (como água,salina fisiológica, soluções de dextrose injetáveis, etc). OUSP/NF geralmente expressa a solubilidade em termos devolume de solvente necessário para dissolver um grama dadroga na temperatura especificada (por exemplo, 1 g deaspirina em 300 mL de H20, 5 mL de etanol à 25oC) . Outrasreferências podem usar mais termos subjetivos para descreversolubilidade, como aqueles mostrado na tabela abaixo deRemington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,Easton, Pa., última edição.
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Portanto, os "agentes farmacologicamente ativossubstancialmente insolúveis em água" desta invenção incluemoas agente farmacologicamente ativos nas quatro ultimascategorias de solubilidade, isto é, "pouco solúvel","levemente solúvel", "muito levemente solúvel" e"praticamente insolúvel ou insolúvel" quando água é usadacomo solvente.
0 termo "insolúvel" pode ser usadointercambiavelmente com hidrofóbico, lipofilico, oleofilicoe termos similares.
"Agentes quimioterapeuticos" se referem aquaisquer moléculas naturais ou sintéticas que são efetivascontra uma ou mais formas de câncer (por exemplo, câncer demama, ovário e pulmão). Em certas modalidades, os agentesquimioterapicos são levemente ou completamente lipofilicos,ou podem ser modificados para ser lipofilico. Agentesquimioterapeuticos incluem moléculas que são citotóxicas(agentes anti-cancer), que estimulam o sistema imune (imuno-estimulador, e eu modulam ou inibem a angiogênese.
Quimioterápicos incluem, mas não se limitam a,agentes alquilantes, antimetabólitos, taxanos, citotóxicos,adjuvantes citoprotetores, análogos do LHRH, agentes deplatina, anti-estrógenos, anti-andrógenos, hormônios,inibidores de aromatase, agentes controladores do ciclocelular, agentes de apoptose, inibidores da topoisomerase,inibidores da angiogênese, agentes de imunoterapia,anticorpos monoclonais, retinóide, inibidores de quinase einibidores da transdução de sinal.
Em certas modalidades, o quimioterapeutico éselecionado do paclitaxel, docetaxel e moléculasrelacionadas coletivamente chamadas de taxoides, taxinas outaxanos.
Em certas modalidades, o quimioterápico éselecionado das podofilotoxinas e seus derivados e análogos.
Em certas modalidades, o quimioterápico éselecionado das podofiloxinas e seus derivados e análogos.
Em certas modalidades, quimioterépicos úteis nestainvenção são camptotecinas e platinas.
Em certas outras modalidades, quimioterépicosúteis nesta invenção são antraciclinas lipofilicas.
Em certas outras modalidades, quimioterépicosúteis nesta invenção são compostos que são lipofilicos epodem se tornar lipofilicos pelas modificaçõesquimiosintéticas bem conhecidas pelos profissionais da área,por exemplo, pela química combinatória e por modelagemmolecular. Tais quimioterápicos incluem: Amonafideo, IlludinS, 6-hidroximetilacilfulveno Briostatina 1, 26-succinilbriostatina 1, Palmitoil Rhizoxina, DUP 941,Mitomicina B, Mitomicina C, Penclomedine, interferon a2b,compostos inibidores de angiogênese (por exemplo, complexoshidrofóbicos de cisplatina como 2-hidrazino-4,5-dihidro-lH-imidazole com cloreto de platina e 5-hidrazino-3,4-diidro-2H-pirrole com cloreto de platina), vitamina A e seusderivados.
Outros quimioteapêuticos úteis na invençãoincluem: 1, 3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosurea ("carmustina" ou"BCNU")/ 5-fluorouracil, doxorubicina ("adriamicina"),epirubicina, aclarubicina, Bisantreno (bis(2-imidazolen-2-ilidrazona)-9,10-antracenedicarboxaldeido, mitoxantrona,metotrexato, edatrexato, muramil tripeptideo, muramildipeptideo, lipopolisacarideos, 9-b-d-arabinofairanosiladenina ("vidarabina") e seu derivado 2-fluor, gemcitabina, resveratrol, ácido retinóico e retinol,carotenoides, e tamoxifeno.
Outros quimioterápicos úteis nesta invençãoincluem: Decarbazina, Lonidamina, Piroxantrona,
Antrapirazoles, Etoposideo, Camptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, camptotecina-11("Irinotecan"), Topotecano, Bleomicin, os alcalóides Vinca eseus análogos [Vincristina, Vinorelbina, Vindesina,Vintripol, Vinxaltina, Ancitabine], 6-aminocrisene, 17-allilamino geldanamicina, combrestatina, camptotecina,talidomida, e vinorelbina.
Outros quimioterápicos úteis neste pedido depatente da invenção são miméticos do taxol, eleterobina,sarcodictina,discodermolideos e epotiones.
Em celtas outras modalidades, agentesfarmacologicamente ativos usados nesta invenção incluem umadroga insolúvel em água selecionada do grupo consistindo deum anti-neoplásico, antibiótico, anti-fungos, antiviral,anti-infectivo, antiinflamatório, antiácido, anti-adrenérgico, anti-colinárgico, anti-agregante, anti-alcoólico, anti-alérgico, analgésico, anti-arritmia, anti-micótico, anti-psicótico, anti-pruritico, anti-depressivo,anti-hipertensivo, agente anestésico, anti-diabético, anti-hormônio, hormônio, droga para doenças lipidicas, drogaspara doenças do sistema imune, drogas para doençasmetabólicas e drogas para doenças hematológicas.
Agentes farmacologicamente ativod substancialmenteinsolúveis em água contemplados para o uso na prática dapresente invenção incluem agentes farmacologicamente ativos,agentes de diagnóstico, agentes de valor nutricional eequivalente. Exemplos de agentes farmaceuticamente ativosincluem: analgésicos/anti-piréticos (por exemplo, aspirina,acetaminofeno, ibuprofeno, naroxeno de sódio, hidrocloretode buprenorfina, hidrocloreto de propoxifeno, napsilato depropoxifeno, hidrocloreto de meperidina, hidrocloreto dehidromorfona, sulfato de morfina, hidrocloreto de oxicodona,fosfato de codeina, bitartrato de di-hidrocodeina,hidrocloreto de pentazocina, bitartrato de hidrocodona,tartrato de levorfenol, diflunisal, salicilato de trolamina,hidrocloreto de nalbufina, ácido mefenico, tartrato debutorfenol, silicilato de colina, butalbital, citrato defeniltoloxamina, citrato de difenidramina, metorimeprazina,hidrocloreto de cinamedrina, meprobamato, e equivalente);anestésicos (por exemplo, ciclopropano, enflurano, halotano,isoflurano, metoxifiurano, óxido nitroso, propofol eequivalente); anti-asmático (por exemplo, Azelastine,Ketotifen, Traxanox e equivalente); antibióticos (porexemplo, neomicina, estreptomicina, clorafenicol,cefalosporina, ampicilina, penicilina, tetraciclina eequivalente); anti-depressivos (por exemplo, nefopam,oxipertina, hidrocloreto de doxipertina, amoxapina,hidrocloreto de trazodona, hidrocloreto de amitriptilina,hidrocloreto de maprotilina, sulfato de fenilzina,hidrocloreto de desipramina, hidrocloreto de dortriptalina,sulfato de fenilzina, hidrocloreto de desipramina,hidrocloreto de nortriptalina, sulfato de tranilcipromina,hidrocloreto de fluoxetina, hidrocloreto doxepina,hidrocloreto de imipramina, pamoato de imiprimina,nortriptilina, hidrocloreto de amitriptalina,isocarboxazida, hidrocloreto de desipramina, maloato detrimipramina, hidrocloreto de protiptalina e equivalente);anti-diabéticos (por exemplo, biguanidas, homonios,derivados de sulfonilurea e equivalente); agentes anti-fungos (por exemplo, griseofulvina, faceloconazole,anfotericina B, Nistatina, candiciodina e equivalente);agentes anti-hipertensão (por exemplo, propanolol,propafenona, oxiprenolol, Nifedipina, reserpina, camsilatode trimetafan, hidrocloreto de fenoxibenzamina, hidrocloretode pargilina, diserpidina, diazóxido, monosulfato deguanetidina, minoxidil, rescinamina, nitroprussideo de sódiorauwolfia serpentina, arseroxilon, mesilato de fentolamina,reserpina e equivalente); anti-inflamatórios (por exemplo,(indometacina (não esteroidal), naproxeno, 'ibuprofeno,ramifenazona, piroxicam, (esteroidal), dexametasona,fluazacorto, hidrocortisona, predinisolona, prednisona eequivalente); antineoplásicos (por exemplo, adriamicina,epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluoracil,carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina,etoposideo, interferons, camptotecina e seus derivados,fenesterina, taxanos e seus derivados (por exemplo,paclitaxel e seus derivados, docetaxel e seus derivados eequivalentes), vinblastina, vincristina, tamoxifeno,piposulfano e equivalente); agentes anti-ansioliticos (porexemplo, lorazepam, hidrocloreto de buspirona, prazepan,hidrocloreto de clorodiazepóxido, oxazepam, clorazepato dedipotássio, diazepam, pamoato de hidroxizina, hidrocloretode hidroxizina, alprazolam, droperidol, halazepam,clormezanona, dantroleno e quivalente); agentes
imunosupressores (por exemplo, ciclosporina, azatioprina,mizoribina, FK506 (tacrolimus), e equivalentes); agentesanti-enxaqueca (por exemplo, tartrato de ergotamina,hidrocloreto de propanolol , isomethepteno mucato,dicloralfenazona, e equivalentes); sedativos/hipnóticos (porexemplo, barbituratos (por exemplo, pentobarbital,pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, eequivalentes), benzodiazapinas (por exemplo, flurazepamhidrocloreto , triazolam, tomazeparm, midazolam hidrocloreto, e equivalentes), e equivalentes); agentes anti-anginais(por exemplo, bloqueadores beta-adrenergicos, bloqueadoresde canal de cálcio (por exemplo, nifedipina, diltiazemhidrocloreto , e equivalentes), nitratos (por exemplo,nitroglicerina, isosorbida dinitrato, pentaeritritoltetranitrato, erithritil tetranitrato, e equivalentes) , eequivalentes); agentes anti-psicóticos (por exemplo,haloperidol, succinato de loxapina, loxapine hidrocloreto ,tioridazina, tioridazina hidrocloreto , thiothixena,flufenazine hidrocloreto , flufenazine decanoato,flufenazina enantato, trifluoperazina hidrocloreto ,clorpromazina hidrocloreto , perphenazina, citrate de litio,proclorperazina, e equivalentes); agentes anti-maniaco (porexemplo, carbonate de litio, e equivalentes); antiarritmia(por exemplo, bretilium tosilato, esmolol hidrocloreto ,verapamil hidrocloreto , amiodarone, encamide hidrocloreto ,digoxina, digitoxina, mexiletine hidrocloreto , disopiramidefosphate, procainamida hidrocloreto , quinidine sulfato,quinidina gluconato, quinidina poligalacturonate, flecamideacetato, tocamide hidrocloreto , lidocaina hidrocloreto , eequivalentes); agentes anti-artrite (por exemplo,fenilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam,azatioprine, indometacin, meclofenamate de sódio, ouro sódiotiomalato, cetoprofeno, auranofin, aurotioglucose, tolmetinade sodio, e equivalentes); agentes anti-gota (por exemplo,colchicina, alopurinol, e equivalentes); anticoagulantes(por exemplo, heparina, heparina sodio, warfarina sodio, eequivalentes); agentes tromboliticos (por exemplo,uroquinase, estreptokinase, altoplase, e equivalentes);agentes anti-fibrinolitico (por exemplo, ácidoaminocaproico, e equivalentes); agentes hemorreológico (porexemplo, pentoxifilina e equivalentes); agentes anti-plaqueta, empirina ascriptina e equivalentes);anticonvulsante (por exemplo, ácido valproico, divalproatode sodio, feniloina, feniloina de sódio, clonazepam,primidone, fenobarbitol, fenobarbitol de sódio,carbamazepine, amobarbital de sódio, metsuximide,metarbital, mefobarbital, mefeniloina, fensuximide,parametadione, etotoina, fenacemide, secobarbitol de sódio,clorazepate dipotássio, trimetadione, e equivalentes);agentes antiparkinson (por exemplo, etosuximide, eequivalentes); antihistamines/antipruritics (por exemplo,hidroxizine hidrocloreto , difenhidramine hidrocloreto ,clorfeniramine maleate, bromfeniramine maleato,ciproheptadine hidrocloreto , terfenadine, clemastinefumarato, triprolidine hidrocloreto , carbinoxamine maleato,difenilpiraline hidrocloreto , fenindamine tartrate,azatadine maleato, tripelennamine hidrocloreto ,dexchlorfeniramine maleato, metdilazine hidrocloreto ,trimprazine tartrato, e equivalentes); agentes úteis para aregulação de cálcio (por exemplo, calcitonina, hormônioparatiróide, e equivalentes); agentes antibacterianos (porexemplo, sulfato de amicacina, aztreonam, cloramfenicol,cloramfenicol palmitato, cloramfenicol de sódio succinato,ciprofloxacina hidrocloreto, clindamicin hidrocloreto,clindamicina palmitato, clindamicin fosfato, metronidazole,metronidazole hidrocloreto, gentamicin sulfato, lincomicinhidrocloreto, tobramicin sulfate, vancomicin hidrocloreto,polimixin B sulfate, colistimetate de sódio, colistinasulfato, e equivalentes); agentes anti-virais (por exemplo,interferon gama, zidovudine, amantadine hidrocloreto,ribavirin, aciclovir, e equivalentes); antimicrobianos (porexemplo, cefalosporinas (por exemplo, cefazolin de sódio,cefradine, cefaclor, cefapirin de sódio, ceftizoxime desódio, cefoperazone de sódio, cefotetandide sódio,cefutoxime azotil, cefotaxime de sódio, cefadroxilmonohidrato, ceftazidime, cefalexin, cefalotin de sódio,cefalexin hidrocloreto monohidrate, cefamandole nafate,cefoxitin de sódio, cefonicid de sódio, ceforanide,ceftriaxone de sódio, ceftazidime, cefadroxil, cefradine,cefuroxime de sódio, e equivalentes), penicilinas (porexemplo, ampicilina, amoxicilina, penicilina G benzatina,ciclacilina, ampicilina de sódio, penicilina G potássio,penicilina V potássio, piperacilina de sódio, oxacilina desódio, bacampicilina hidrocloreto , cloxacilina de sódio,ticarcilinadide sódio, aziocilina de sódio, carbenicilinaindanil de sódio, penicilina G potássio, penicilina Gprocaine, meticilina de sódio, nafcilina de sódio, eequivalentes), eritromicinas (por exemplo, eritromicinaetilsuccinate, eritromicina, eritromicina estolate,eritromicina lactobionate, eritromicina siearate,eritromicina etilsuccinate, e equivalentes), tetraciclinas(por exemplo, tetraciclina hidrocloreto , doxiciclinahiclate, minociclina hidrocloreto , e equivalentes), eequivalentes); anti-infectivos (por exemplo, GM-CSF, eequivalentes); broncodialatadores (por exemplo,simpatomimeticos (por exemplo, epinefrina hidrocloreto ,metaproterenol sulfato, terbutalina sulfato, isoetarina,isoetarina mesilato, isoetarine hidrocloreto , albuterolsulfato, albuterol, bitolterol, mesilato isoproterenolhidrocloreto , terbutalina sulfato, epinafrina bitartrato,metaproterenol sulfato, epinafrina, epinafrina bitartrato, eequivalentes), agentes anti-colinárgicos (por exemplo,brometo de ipratropium, e equivalentes), xantinas (porexemplo, aminofilina, difilina, metaproterenol sulfato,aminofilina, e equivalentes), estabilizantes de mastócitos(por exemplo, cromolina de sódio, e equivalentes) ,corticosteroides inalantes (por exemplo,flurisolidebeclometasona dipropionato, beclometasonadipropionato monoidrato, e equivalentes), salbutamol,beclometasone dipropionato (BDP) , ipratropium brometo,budesonide, cetotifen, salmeterol, xinafoato, terbutalinasulfato, triamcinolone, teofillina, nedocromil de sódio,metaproterenol sulfato, albuterol, flunisolide, eequivalentes); hormônios (por exemplo, androgenos (porexemplo, danazol, testosterona cipionato, fluoximesterona,etiltostosterona, testosterona enanihato, metiltestosterona,fluoximesterona, testosterona cipionato, e equivalentes),estrogenos (por exemplo, estradiol, estropipato, conjugatodestrogenios, e equivalentes), progestinas (por exemplo,metoxiprogesterona acetato, noretindrona acetato, eequivalentes), corticosteróides (por exemplo, triamcinolona,betametasona, betametasona de sódio fosfato, dexametasone,dexametasona de sódio fosfato, dexametasona acetato,prednisona, metilprednisolona acetato suspension,triamcinolona acetonide, metilprednisolona, prednisolona desódio fosfato metilprednisolona de sódio succinato,hidrocortisona de sódio succinato, metilprednisolona desódio succinato, triamcinolona hexacatonide, hidrocortisona,hidrocortisona cipionato, prednisolona, fluorocortisonaacetato, parametasona acetato, prednisolona tebulato,prednisolona acetato, prednisolona de sódio fosfato,hidrocortisona de sódio succinato, e equivalentes), tiroidhormonas (por exemplo, levotiroxina de sódio, eequivalentes), e equivalentes; agentes hipoglicêmicos (porexemplo, insulina humana, insulina de boi purificada,insulina de porco purificada, gliburide, clorpropamida,glipizide, tolbutamide, tolazamide, e equivalentes); agenteshipolipidêmicos (por exemplo, clofibrato, dextrotiroxina desódio, probucol, lovastatin, niacina, e equivalentes) ;proteínas (por exemplo, DNase, alginase, superoxidedismutase, lipase, e equivalentes); ácidos nucleicos (porexemplo, ácidos nucléicos sentido ou sem sentido codificandoqualquer proteína terapeuticamente util incluindo qualqueruma das proteínas descritas aqui, e equivalentes); agentesúteis para a estimulação da eritopoiese (por exemplo,eritropoietina, e equivalentes) ; agentesantiulcera/antirefluxo (por exemplo, famotidina, cimetidina,ranitidina hidrocloreto, e equivalentes);antinauseantes/antiemeticos (por exemplo, meclizinahidrocloreto, nabilona, proclorperazina, dimenidrinato,prometazina hidrocloreto, tietilperazina, escopolamina, eequivalentes); vitaminas liposolúveis (por exemplo,vitaminas A, D, Ε, K, e equivalentes); assim como outrasdrogas como mitotanea, visadina, halonitrosoureas,antrociclinas, elipticina, e equivalentes.
Exemplos adicionais de agentes ativosfarmacologicamente incluem aqueles compostos que sãosubstancialmente insolúveis em água e que estão listados no"Therapeutic Category and Biological Activity Index" of TheMerck Index (12th Ed'n, 1996), todo o conteúdo relevante doqual está aqui incorporado como referência.
Exemplos de agentes de diagnóstico contempladospara uso na prática da presente invenção incluem agentes decontraste de ultrasom, agentes de radio-contraste (porexemplo, iodo-octanos, halocarbonos, renografina eequivalente), agentes de contraste magnético (por exemplo,fluorcarbono, compostos paramagnéticos solúveis em lipidiose equivalente), assim como outros agentes de diagnostico quenão podem ser prontamente liberados sem alguma modificaçãofísica e/ou química para acomodar sua naturezasubstancialmente insolúvel em água.
Os exemplos de agentes de valor nutricionalcontemplados para uso na prática da presente invenção incluiaminoácidos, carboidratos, proteínas, vitaminas liposolúveis(por exemplo, vitaminas A, D, Ε, K e equivalente) ou gorduraou uma combinação de dois ou mais deles.
Em certas modalidades, as composições da presenteinvenção tem o potencial zeta entre -20mV e -50 mV. Conformeindicado acima, os potenciais zeta nesta faixa sãodesejáveis para melhorar a estabilidade e segurança dascomposições. Este inventor descobriu que composições com umpotencial zeta entre 0 e -20mV são menos estáveis quandocomparado com emulsões com potencial zeta entre -20mV e -50mV, enquanto que composições com um potencial zeta negativoexcessivamente altos (por exemplo, -60mV a -70 mV) são maistóxicos em um modelo animal.
Emulsões óleo-em-água
Em um aspecto, a presente invenção fornece umaemulsão óleo-em-água para liberar um agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúveis emágua.
Uma "emulsão óleo-em-água" se refere a um sistemade dispersão coloidal no qual o óleo liquido é disperso empequenas gotas (a fase discreta) em um meio aquoso (a fasecontinua) .
Em certas modalidades, as gotas de óleo da emulsãoóleo-em-água compreendem uma porção substancial de um agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúveis emágua. Por exemplo, em certas modalidades, em excesso decerca de 80% do agente farmacologicamente ativo é dissolvidoe se mantém nas gotas de óleo. Em certas modalidades, maisde 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% do agentefarmacologicamente ativo está presente na fase apoiar. Emcertas modalidades, as gotas de óleo não tem sólidocristalino em temperatura ambiente (por exemplo, -4°C, 2-8°Cou 20-25°C).
Em certas modalidades, a razão de um agentefarmacologicamente ativo para o(s) componente(s) oleosos nãoé menor do que cerca de 1:100. Em certas modalidades, arazão não menor do que cerca de 1:90, 1:80, 1:70, 1:60,1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, ou 1:5.
A presença de VES na emulsão óleo-em-água permiteque as gotas de óleo sejam de tamanho menor. Por exemplo, emcertas modalidades, o diâmetro médio das gotas de óleo não émaior do que cerca 1 micrômetro. Em certas outrasmodalidades, o diâmetro médio das gotas de óleo não é maiorque cerca de 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, ou 150 nm.
Em certas modalidades, a emulsão óleo-em-água éesterelizada. Por exemplo, a emulsão óleo-em-água com umdiâmetro médio da gota de óleo de não mais que 200 nm podeser esterelizado por um filtro de 0,2 μπι.
Em certas modalidades, as emulsoe óleo-em-águacompreendem um agente farmacologicamente ativosubstancialmente insolúveis em água, VES (ou seus sais ouanálogos), pelo menos um óleo,fosfolipidio e água.
O termo "óleo" é usado aqui em um sentido geralpara identificar derivados de hidrocarboneto, derivados decarboidrato ou compostos orgânicos similares que sãolíquidos na temperatura corporal, por exemplo, cerca de 37oCe são farmacologicamente aceitáveis nas formulaçõesinjetáveis. Inclui glicerideos e não glicerideos.
Em certas modalidades, o óleo nas emulsões dapresente invenção é ou compreende um óleo vegetal. "Óleovegetal" se refere ao óleo derivado de sementes de plantas.
Óleos vegetais exemplares incluem, mas não se limitam a óleode amêndoa, óleo de borage, óleo de semente de groselha,óleo de milho, óleo de girassol, óleo de soja, óleo degergelim, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de oliva,óleo de rapessed,óleo de coco, óleo de palma, óleo de canola etc.
Óleos vegetais são tipicamente "triglicerideos decadeia longa", formados quando três ácidos graxos(usualmente cerca de 14 a cerca de 22 carbonos decomprimento, com pontes insaturadas em número e localizaçãovariável, dependendo da fonte do óleo) forma ligações éstercom os três grupos hidroxil no glicerol. Em certasmodalidades, óleos vegetais altamente purificados (tambémchamados de "super-refinados") são geralmente usados paragarantir a segurança e estabilidade das emulsões óleo-em-água. Em certas modalidades, óleos vegetais hidrogenados,que são produzidos por hidrogenação controlada do óleovegetal, podem ser usados na presente invenção.
Em certas modalidades, a emulsão óleo-em-água é oucompreende um triglicerideo de cadeia média. "Triglicerideosde cadeia média" (MCT's) são outra classe de óleotriglicerideo que pode ser derivado naturalmente ousintético. MCT's são feitos dos ácidos graxos que temnormalmente cerca de 8 a cerca 12 carbonos de comprimento.Como os óleos vegetais, MCT's tem sido usado extensivamenteem emulsões projetadas para injeção como uma fonte decalorias, para pacientes em necessidade de nutriçãoparenteral. Tais óleos estão disponíveis comercialmente comoMiglyol 812 do SASOL GmbH, Germany, CRODAMOL GTCC-PN doCroda Inc. of Parsippany, N.J., ou Neobees M-5 óleo de PVOInternational, Inc., de Boonton, New Jersey. Outros óleos decadeia média de baixo ponto de fusão também podem serusados na presente invenção.
Em certas modalidades, o óleo na emulsão óleo-em-água da presente invenção é ou compreende gordura animal,"gordura animal" se refere ao óleo derivado de uma fonteanimal. Também compreendem triglicerideos, mas oscomprimentos e as ligações insaturadas das três cadeis deácido graxo variam, comparado a óleos vegetais. Óleosanimais de fontes que estão sólidas em temperatura ambiente(como banha de porco, etc) pode ser processado para gerarliquido se desejado. Outros tipos de gordura animal que sãolíquidos em temperatura ambiente incluem vários óleos depeixe, etc.
Em certas modalidades, as combinações de óleovegetal e óleo MCT são usados na presente invenção. Taiscombinações geralmente tem um longo registro de uso seguroem combinação em emulsões injetáveis e fornecem aestabilidade superior para as dispersões coloidais ou sólidoseco da invenção. 0 tipo específico de óleo vegetal usado(isto é, óleo de soja, óleo de milho ou óleo de girassol,etc) não é crítica, desde que seja seguro, bem tolerado,farmaceuticamente aceitável, quimicamente estável e forneçagotas de dispersão tendo uma faixa de tamanho desejada.
O conteúdo do componente óleo total nas emulsões(antes de ser seca) desta invenção pode estar em uma faixade cerca de 1% a cerca de 20%, por peso. Em certasmodalidades, a concentração total do componente óleo está nafaixa de cerca de 2% a cerca de 15%, ou cerca de 5% a cercade 10%. Em certas modalidades, a concentração total docomponente óleo é de cerca de, no máximo cerca de 1%, 2%,3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, ou 20% porpeso. Em certas modalidades, as emulsões compreendem óleo emuma quantidade que não resulta na hiperlipidemia quandoadministrada a um sujeito.
Em certas modalidades, a razão óleo vegetal paraóleo MCT em uma suspensão coloidal está na faixa de cerca de5:1 a cerca de 1:5, por peso. Em certas modalidades, a razãodo óleo vegetal para óleo MCT é de cerca de 5:1, 4:1, 3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5.
Os não glicerideos referidos nesta invenção sãoprincipalmente colesterol e seus derivados.
Em certas modalidades, o componente óleo de umaformulação da presente invenção compreende óleo de soja ecolesterol.
Em certas modalidades, a emulsão óleo em água dapresente invenção compreende um fosfolipidio. Um"fosfolipidio" se refere a um triéster de glicerol com doisácidos graxos e um íon fosfato. Exemplos de fosfolipideosúteis na presente invenção incluem, mas não e limitam a,fosfatidil clorina, lecitina (uma mistura do éster de colinado diacilglicerideo fosforilado),fosfatidiletanolamina,fosfatidilglicerol, ácido fosfatidicocom cerca de 4 a cerca de 22 átomos de carbono e maisgeralmente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono egrau de saturação variado. 0 componente fosfolipidico dacomposição de liberação de droga pode ser um fosfolipideoúnico ou uma mistura de vários fosfolipideos. Osfosfolipideos empregados devem aceitáveis para a rota deadministração escolhida.
Os fosfolipidios úteis na presente invenção podempreferivelmente ser de origem natural para melhorar asegurança. Fosfolipidios de ocorrência natural incluemlecitina de soja, lecitina de ovo, lecitina de sojahidrogenada, lecitina de ovo hidrogenada, esfingosina,gangliosidio e fitoesfingosina e suas combinações.
Lecitinas de ocorrência natural é uma mistura dediglicerideos de ácidos oléico, esteárico e palmitico,ligados ao éster colina do ácido fosfórico, conhecido comofosfatidilcolina e podem ser obtidos de uma variedade defontes como ovos e grãos de soja. Lecitina de soja elecitina de ovo (incluindo versões hidrogenadas destescompostos) tem uma longa historia de segurança nos sistemasbiológicos, possui propriedades de emulsificação esolubilização combinadas e tendem a se quebrar emsubstâncias inócuas mais rapidamente que muitos surfactantessintéticos. Fosfolipidios de soja disponíveis comercialmentesão os produtos Centrophase e Centrolex e vendidos porCentral Soya, Phospholipon de Phospholipid GmbH, Germany,Lipoid by Lipoid GmbH, Germany, e EPIKURON por Degussa.
Lecitina hidrogenada é o produto da hidrogenaçãocontrolada da lecitina. Também pode ser usado na presenteinvenção.
De acordo com a United State Pharmacopoeia (USP),lecitina é um nome não proprietário descrevendo uma misturacomplexa de fosfolipidios insolúveis em acetona, queconsiste principalmente de fosfatidilcolina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina efosfatidilinositol, combinado com várias quantidades deoutras substâncias como triglicerideos, ácidos graxos ecarboidratos.
Farmaceuticamente, lecitinas são principalmenteusadas como dispersante, emulsificante e agentesestabilizantes e estão incluídos em injeções intramuscularese intravenosas, formulações de nutrição parenteral eprodutos tópicos. Lecitina também está listada no Guia dingredientes inativos do FDA para uso em inalações, injeçõesIM e IJ, cápsulas orais, suspensões e tabletes, preparaçõesretais, tópicas e vaginais.
Fosfolipideos também podem ser sintetizados e osfosfolipideos sintéticos comuns estão listados abaixo:Diacilgliceróis
1,2-Dilauroil-sn-glicerol (DLG)
1,2-Dimiristoil-sn-glicerol (DMG)
1, 2-Dipalmitoil-sn-glicerol (DPG)
1,2-Distearoil-sn-glicerol (DSG)Ácidos fosfatidicos
ácido 1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatidico,sal de sódio (DMPA,Na)
Ácido 1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidico,sal de sódio (DPPA,Na)
Ácido 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfatidic, salde sódio (DSPA,Na) Fosfocolinas
1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC)
1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC)
1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC)
1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC)
Fosfoetanolaminas
1, 2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE)
1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina(DMPE)
1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina(DPPE) 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE)
Fosfoglicerois
1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal desódio (DLPG)
1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal desódio (DMPG)
1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l-glicerol,sal de amônio (DMP-sn-l-G,NH4)
1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal desódio (DPPG,Na)
1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal desódio (DSPG,Na)1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l-glicerol,sal de sódio (DSP-sn-lG,Na)
Fosfoserinas
1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, salde sódio (DPPS,Na)
Fosfolipideos mistos
l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina(POPC)
l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol,sal de sódio (POPG,Na)
1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol,sal de amônio (P0PG,NH4)
Lisofosfolipideos
l-Palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC)
I-Stearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC) Fosfolipideos PEGuilados
N-(Carbonil-metoxipolietileneglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoethanolamina,sal de sódio
N-(Carbonil-methoxipolietileneglicol 5000)-MPEG-5000-DSPE
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, salde sódio
N-(Carbonil-metoxipolietileneglicol 5000)-MPEG-5000-DPPE
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, salde sódio
N-(Carbonil-metoxipolietileneglicol 750)-MPEG-750-DSPE
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, salde sódio
N-(Carboni1-metoxipolietileneglicol 2000)-MPEG-2000-DSPE
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, salde sódio
A quantidade de fosfolipidoes, por peso, nasemulsões (antes de ser seco) desta invenção pode ser dentrode uma faixa de cerca de 1% a cerca de 20%. Em certasmodalidades, a quantidade de fosfolipideos, por peso, podeestar na faixa de cerca de 5% a cerca de 15%, ou cerca de 8%a cerca de 12%. Em certas modalidades, a quantidade defosfolipideos é de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%,9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% e 20%.
Conforme descrito acima, as emulsões óleo-em-águacompreende um meio aquoso. "meio aquoso" ou "fase aquosa" serefere a um liquido contendo água que pode conter aditivosfarmaceuticamente aceitáveis, como acidificantes,alcalinizantes, tamponante, quelante, complexante e agentessolubilizantes, conservantes anti-oxidantes eantimicrobianos, agentes de modificação da viscosidadeagentes modificadores da tonicidade, crioprotetores e outrosmateriais biocompativeis ou agentes terapêuticos. Em certasmodalidades, o pH da emulsão está entre cerca de 5 a cercade 9 (por exemplo, cerca de 6 a cerca 8).A fase aquosa geralmente tem uma osmolaridade deaproximadamente 300 a 1000 mOsm e pode incluir cloreto depotássio ou sódio, traalose, sacarose, sorbitol, glicerol,manitol, polietilenoglicol, propilenoglicol, albumina,aminoácido e suas misturas. Em certas modalidades, umaosmolaridade de cerca de 300 mOsm é alcançada com um agenteque também aumenta a pressão osmótica, como dextrose,lactose, sorbitol ou sacarose.
"Antioxidantes" usados nesta invenção se referemprimariamente a quelantes de ions metálicos e/ou agentesredutores que são seguros para uso em produtos injetáveis. 0quelante de ion metálico funciona como um ion metálico nareação de oxidação de VES. Quelantes metálicos que são úteisnesta invenção podem incluir EDTA, glicina e ácido citricoou seus sais.
Em certas modalidades, a concentração de egetatode disódio na dispersão coloidal desta invenção pode ser decerca de 0,0001% a cerca de 1% p/v. Em certas modalidades, aconcentração de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% p/v, ou decerca de 0,001% a cerca de 0,005% p/v.
Em certas modalidades, as emulsões óleo-em-água dapresente invenção não contém qualquer excipiente que causereações de hipersensibilidade potencialmente fatais,hemólise ou irritação venosa, ou outros ingredientes comovitamina E TPGS, polisorbato 80, albumina ou ácido oléico.
Os agentes redutores exibem seus efeitosantioxidantes reajindo com agentes oxidantes em competiçãocom VES ou pela conversão do VES oxidado no VES original naforma reduzida. Os agentes redutores úteis nesta invençãoincluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico ou seus sais,ascorbil palmitato, metabisulfito de sódio, propilgalato,hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferol,aminoácidos ou seus sais, ácido citrico e seus sais,açúcares redutores ou suas misturas.
Em certas modalidades, as emulsões óleo-em-água dapresente invenção compreendem um agente de volume. Um"agente de volume" se refere a um agente seguro ebiocompativel que protege a emulsão óleo-em-água durante asecagem por secagem à vácuo, secagem por spray ou secagempor congelamento mantendo as gotas discretas e de tamanhosub-micrométrico nos materiais a volta. 0 agente de volumedesta invenção também funciona como o componente principalda fase continua da composição óleo-em-água resultada daemulsão óleo-em-água após a remoção da água.
O agente de volume útil para esta invenção inclui,mas não se limita a, monosacarideo, dissacarideo,polisacarideo, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol,poliol, dextrina, ciclodextrina, amido, celulose e derivadode celulose, proteina, peptideo, aminoácido, cloreto desódio, polivinipirrolidona ou suas misturas. Por exemplo, emcertas modalidades, o agente de volume é manitol, sorbitol,xilitol, lactose, frutose, xilose, sacarose, tralose,manose, maltose, glicose, dextrose, dextrano ou uma misturadeles. Em certas modalidades, o agente de volume é sacarose,uma combinação de sacarose e manitol ou uma combinação desacarose e trealose. Em certas modalidades, as formulaçõesda presente invenção não compreendem acácia.
A concentração do agente de volume na emulsão(antes de ser seco) desta invenção pode ser de cerca de 5% acerca de 30% p/v. Em certas modalidades, a concentração é decerca de 10% a cerca de 15% p/v ou de cerca de 15% a 20%p/v.
Em certas modalidades, a emulsão óleo-em-água ouseu(s) componente(s) são injetáveis, "injetável" se referea aceitação por uma agencia reguladora de drogas (porexemplo, FDA) permitindo o seu uso em uma injeção da droga.
Em certas modalidades, a emulsão óleo-em-água ouseus componentes são biocompativeis. "Biocompativel" serefere a capacidade de realizar funções com ou em umorganismo vivo de uma maneira aceitável, isto é, sem levar atoxicidade ou efeito fisiológico ou farmacológico.
Em certas modalidades, a presente invenção forneceos seguintes exemplos de emulsões óleo-em-água:
1. uma emulsão-óleo-emágua que compreendedocetaxel ou paclitaxel, VES, pelo menos um óleo injetável,fosfolipideos injetáveis e água, onde a emulsão tem umpotencial zeta entre -20mV e -50 mV, o diâmetro médio dacitada gota de emulsão é menor de 200 nm e a razão docetaxelou paclitaxel para óleo não é menor do que 1:50 por peso.
2. Emulsão óleo-em-água de acordo com o primeiroexemplo de modalidade que compreende docetaxel ou paclitaxelem uma concentração em porcentagem de peso de cerca de 0,1 acerca 1 (por exemplo, cerca de 0,3 a cerca 0,8, e cerca de0,5 a cerca de 0,7), succinato de vitamina E em umaconcentração em porcentagem de peso variando e cerca de 0,01a cerca de 5 (por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 3 e cercade 0,2 a cerca de 1), um oleo vegetal em uma concentração emporcentagem de peso variando de 1 a 10 (cerca de 2 a cercade 8 e cerca de 3 a cerca de 5), opcionalmente, umtriglicerideo de cadeia média em uma concentração deporcentagem de peso de cerca de a cerca de 10 (cerca de 2 acerca de 8 e cerca de 3 a cerca de 5), um fosfolipidio emuma concentração de porcentagem de peso de 1 a 20 (cerca de5 a cerca de 15 e cerca de 8 a cerca de 12), opcionalmentecolesterol uma concentração de porcentagem de peso de cercade0,01 a cerca de 5 (cerca de 0,1 a cerca de 1 e cerca de0,4 a cerca de 0,8), e água em uma concentração deporcentagem de peso de cerca de40 a cerca de 90 (cerca de50 a cerca de 90 e cerca de 355 a cerca de 85), pH daemulsão é cerca de 5 a 9.
3. uma emulsão de acordo com o segundo exemplo demodalidade, compreendendo um agente de volume selecionado dedextrose, sacarose, lactose e uma mistura deles em umaconcentração de porcentagem de peso de cerca 5 de a cerca de50 (por exemplo, cerca de 10 a cerca de 40 e cerca de 10 acerca de 2 0).
4 . Uma emulsão óleo-em-água compreendendodocetaxel ou paclitaxel em uma concentração em porcentagem epeso de cerca de 0,5 a cerca de 0,7, VES em uma concentraçãode porcentagem de peso de cerca de 0,2 a cerca de 1, um óleovegetal (por exemplo, óleo de soja) em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 3 de a cerca de 5, umtriglicerideo de cadeia médio em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 3 de a cerca de 5, umfosfolipidieo (por exemplo, lecitina de soja ou lecitina deovo) em uma concentração de porcentagem de peso de cerca de8a cerca de 12, colesterol em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 0,4 de a cerca de 0,8, e águaem uma concentração de porcentagem de peso de cerca 55 de acerca de 85.
5. emulsão óleo-em-água de acordo com o quartoexemplo de modalidade que também compreende um agente devolume (por exemplo, sacarose, dextrose, lactose ou misturadeles) em uma concentração em porcentagem de peso de 10 a20 .
6. Emulsão óleo-em-água que compreende docetaxelou paclitaxel em uma concentração em porcentagem de peso decerca de 0,1 a cerca de 1,0 (por exemplo, cerca de 0,4 acerca de 0,6), lecitina (por exemplo, lecitina de soja oulecitina de ovo) em uma concentração de porcentagem de pesode cerca 5 de a cerca de 10, colesterol em uma concentraçãode porcentagem de peso de cerca de 0,2 a cerca de 0,5, umagente de volume (por exemplo, sacarose, dextrose, lactoseou uma mistura destes) em uma concentração de porcentagem depeso de cerca de 10 a 20 e água.
7. Uma emulsão óleo-em-água compreendendodocetaxel ou paclitaxel em uma concentração em porcentagem epeso de cerca de 0,1 a cerca de 1,0, VES em uma concentraçãode porcentagem de peso de cerca de 0,2 a cerca de 1, um óleovegetal (por exemplo, óleo de soja) em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 3 de a cerca de 5, umtriglicerideo de cadeia médio em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 3 de a cerca de 5, umfosfolipidieo (por exemplo, lecitina de soja ou lecitina deovo) em uma concentração de porcentagem de peso de cerca de-8 a cerca de 12, colesterol em uma concentração deporcentagem de peso de cerca 0,4 de a cerca de 0,8, e água.
8 . Uma emulsão óleo-em-água de acordo com o sétimoexemplo de emulsão que compreende um agente de volume (porexemplo, sacarose, dextrose, lactose ou uma mistura destes)em uma concentração de porcentagem de peso de cerca de 10 a-20) .
9. Uma emulsão óleo-em-água compreendendoalilamino geldamicina, combrestatina, camptotecina,talidomida, itaconazol, anfotericina ou variconazol em umaconcentração em porcentagem de peso de cerca de 0,1 a cercade 1,0, VES em uma concentração de porcentagem de peso decerca de 0,2 a cerca de 1, um óleo vegetal (por exemplo,óleo de soja) em uma concentração de porcentagem de peso decerca 3 de a cerca de 5, um triglicerideo de cadeia médio emuma concentração de porcentagem de peso de cerca 3 de acerca de 5, um fosfolipidieo (por exemplo, lecitina de sojaou lecitina de ovo) em uma concentração de porcentagem depeso de cerca de 8 a cerca de 12, colesterol em umaconcentração de porcentagem de peso de cerca 0,4 de a cercade 0,8, e água.
10. Uma emulsão óleo-em-água de acordo com o nonoexemplo de modalidade que também compreende um agente devolume (por exemplo, sacarose, dextrose, lactose ou umamistura deles) em uma concentração em porcentagem de pesovariando de 10 a 20.
As emulsões óleo-em-água da presente invençãopodem ser formadas por uma "técnica de dupla homogenização"compreendendo as seguintes etapas:
(1) homogenização de uma suspensão aquosa de VESpara formar uma suspensão sub-micrométrica de VES - oprimeiro processo de homogenização,
(2) dissolução de um agente farmacologicamenteativo como docetaxel em uma fase óleo compreendendo um oumais óleo e fosfolipidieos. A etapa pode ser conseguida pelaagitação vigorosa da mistura usando um equipamento de grandepotencial como um ITA do tipo rotor-atator do mixer de altapotência, ou opcionalmente, usando etanol como um solventepara dissolver primeiro o componente sólido, combina todososcomponentes líquidos misturando para formar uma soluçãoetanólica uniforme contendo o agente farmacologicamenteativo, óleo e fosfolipidieo e finalmente removendo o etanolpor secagem a vácuo,
(3) Combinação da suspensão de VES e da fase óleo,e opcionalmente outros componentes como um agente de volumee agitar a mistura para formar uma emulsão óleo-em-águacrua,
(4) passagem da emulsão crua por um homogenizadorde alta pressão como um microfluidez para formar uma emulsãosubmicrométrica - o segundo processo de homogenização, e
(5) passagem a emulsão submicrométrica por umfiltro de 0,2 micrometros para esterelizar a emulsão.
Em certas modalidades, o primeiro processo dehomogenizacao pode ser feito submetendo uma suspensão cruade VES em água em um processo de homogenizacao de altapressão usando um microfluidizador operando em uma pressãopré-determinada na faixa de cerca de 10.000 psi a cerca de30.000 psi para formar a suspensão submicrométrica de VES.
Em certas modalidades, o segundo processo dehomogenizacao pode ser feito submetendo a uma mistura dasuspensão submicormétrica de VES e uma fase óleo contendo oagente farmacologicamente ativo a um em um processo dehomogenizacao de alta pressão usando um microfluidizadoroperando em uma pressão pré-determinada na faixa de cerca de10.000 psi a cerca de 30.000 psi para formar a emulsãosubmicrométrica com gotas em uma faixa de cerca de 100 nm acerca de 300 nm, como em uma faixa de cerca de 100 nm acerca de 200 nm, e uma faixa de cerca de 100 nm a cerca de180 nm.
A descrição adicional do exemplos de preparação deemulsões óleo-em-água podem ser encontrados nos exemplos.
2. Composições sólidas
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição sólida que compreende um agentefarmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em água(por exemplo, docetaxel), é substancialmente livre de água,e é preparado pela remoção de água das emulsões conformedescrito acima. As emulsões óleo-em-água estabilizado porVES da presente invenção são suficientemente estáveis demodo que eles possam ser secos para ficar substancialemntelivre de água para evitar a hidrólise dos agentesfarmacologicamente ativos insolúveis em água (por exemplo,docetaxel) . A composicao sólida pode ser reidratada com águapara formar uma emulsão adequada da injeção, e o diâmetromédio das gotas de emulsão reformadas não é maior do quecerca de 1 micrometro. Em certas modalidades, o diâmetromédio das gotas de emulsão reformadas não é maior que cercade 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, ou 150 nm.
Em certas modalidades, a composição sólidacompreende docetaxel em uma concentração em porcentagem depeso variando de cerca de 0,2 a cerca de 3 (por exemplo,cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e cerca de 1,3 a cerca de 2,0),succinato de vitamina E em uma concentração em porcentagemde peso variando de cerca de 0,1 a cerca de 12 (cerca 0,4 acerca de 9 e cerca de 0,7 a cerca de 7), um óleo vegetal emuma concentração em porcentagem de peso variando de cerca de1,1 a cerca de 21,9 (cerca de 5,5 a cerca de 16,4 e cerca de8,8 a cerca de 13,2), opcionalmente um óleo de triglicerideode cadeia média em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 1,1 a cerca de 21,9 (cerca de 5,5 acerca de 16,4 e cerca de 8,8 a cerca de 13,2), umfosfolipidio em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 2,7 a cerca de 54,8 (cerca de 13,7 acerca de 41,1 e cerca de 21,9 a cerca de 32,9),opcionalmente colesterol em uma concentração em porcentagemde peso variando de cerca de 0,2 a cerca de 3,3 (cerca de0,8 a cerca de 2,5 e cerca de 1,3 a cerca de 2,0), e umagente de volume selecionado de dextrose, sacarose, lactoseou uma combincao deles em uma concentração em porcentagem depeso variando de cerca de 4,7 a cerca de 93,2 (cerca de 23,3a cerca de 69,9 e cerca de 37,3 a cerca de 55,9).
Em certas modalidades, a composicao sólidacompreende docetaxel em uma concentração em porcentagem depeso variando de cerca de 1,3 a cerca de 2,0, succinato devitamina E em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 0,7 a cerca de 1,0, um óleo vegetal(por exemplo, óleo de soja) em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 8,8 a cerca de13,2, um óleo de triglicerideo de cadeia média em umaconcentração em porcentagem de peso variando de cerca de 8,8a cerca de 13,2, um fosfolipídio (por exemplo, lecitina desoja ou lecitina de ovo) em uma concentração em porcentagemde peso variando de cerca de 21,9 e cerca de 32,9,colesterol em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 1,3 a cerca de 2,0 e um agente devolume selecionado de dextrose, sacarose, lactose e umamistura destes em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 37,3 a cerca de 55,9.
As composições sólidas pode ser preparadahidratando as emulsões óleo-em-água descritas acima, comopor secagem a vácuo, secagem por congelamento ou secagem porspray.
3. Suspensão
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umasuspensão compreendendo partículas sólidas submicrométricasde um agente farmacologicamente ativo amorfo ou cristalina,disperso em um meio aquoso e estabilizado por VES, onde aspartículas estão substancialmente livres de óleo liquido(por exemplo, óleo vegetal ou MCT), tem um diâmetro médio demenos de 200 nm e um potencial zeta entre -20 mV e -50 mV.Em certas modalidades, a suspensão que compreende docetaxelou paclitaxel em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 (por exemplo, cerca0,4 a cerca de 0,6), lecitina (por exemplo, lecitina de sojaou lecitina de ovo) em uma concentração em porcentagem depeso variando de cerca de 5 a cerca de 15, colesterol em umaconcentração em porcentagem de peso variando de cerca de 0,5a cerca de 2, VES em uma concentração em porcentagem de pesovariando de cerca de 0,1 a cerca de 5, um agente de volume(por exemplo, sacarose, dextrose, lactose ou uma misturadeles) em uma concentração em porcentagem de peso variandode cerca de 10 a cerca de 20, e água.
Em outro aspecto, uma composição sólida pode serpreparada pela desidratação da suspensão descrita acima,como por secagem a vácuo, secagem por congelamento ousecagem por spray.
Em certas modalidades, a composição sólidapreparada de uma suspensão compreende docetaxel em umaconcentração em porcentagem de peso variando de cerca de 1,3a cerca de 2,0, succinato de vitamina E em uma concentraçãoem porcentagem de peso variando de cerca de 1 a cerca de 15,um fosfolipídio (por exemplo, lecitina de soja ou lecitinade ovo) em uma concentração em porcentagem de peso variandode cerca de 22 a cerca de 32, colesterol em uma concentraçãoem porcentagem de peso variando de cerca de 1 a cera de 5 eum agente de volume selecionado de dextrose, sacarose,lactose e uma mistura deles em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 35 a cerca de 75.
A suspensão da presente invenção pode ser formadopela "técnica da homogenizacao dupla" compreendendo asseguintes etapas:
(1) homogenizacao de uma suspensão aquosa de VESpara formar uma suspensão submicrométrica de VES - oprimeiro processo de homogenização,
(2) dissolução de uma agente farmacologicamenteativo como docetaxel, fosfolipidios e colesterol em etanolpara formar uma solução etanólica uniforme e remover oetanol por secagem à vácuo para produzir uma massa sólida,
(3) combinação da suspensão VES e da massa sólida,água e opcionalmente outros componentes como um agente devolume e agia a mistura para formar uma suspensão crua,
(4) passagem da suspensão crua por umhomogenizador de alta pressão como um microfluidizador paraformar uma suspensão submicrométrica, o segundo processo dehomogenização, e
(5) passagem da suspensão submicrométrica por umfiltro de 0,2 micrômetros para esterelizar a suspensão.
Em certas modalidades, o primeiro processo dehomogenizacao pode ser feito submetendo uma suspensão cruade VES em água a um processo de homogenizacao de altapressão uando um microfluidadador operado em uma pressãopré-determinada variando de cerca de 10.000 psi a cerca de30.000 psi para formar a suspensão submicrométrica de VES.
Em certas modalidades, o segundo processo dehomogenizacao pode ser feito submetendo uma mistura dasuspensão submicrométrica de VES e uma massa sólida contendoo agente farmacologicamente ativo a um processo dehomogenizacao de alta pressão uando um microfluidadadoroperado em uma pressão pré-determinada variando de cerca de10.000 psi a cerca de 30.000 psi para formar a suspensãosubmicrométrica com partículas em uma faixa de cerca de 100nm a cerca de 300 nm, como em uma faixa de cerca de 100 nm acerca de 200 nm e em uma faixa de cerca de 100 nm a cerca de180 nm.
B. Métodos para usar as composições estabilizadaspor VES
Em um aspecto relacionado, a presente invençãofornece um método de tratar carcinomas compreendendo aadministração das emulsões estabilizadas por VES quecompreende um agente anti-câncer (por exemplo, docetaxel oupaclitaxel) a um sujeito em necessidade de tal tratamento. Aemulsão estabilizada por VES pode ser administrada a animaisou humanos via rotas intravascular, oral, intramuscular,cutânea e sub-cutanea. Outras rotas de administraçãoincluem, mas não se limitam a intraabdominal, intra-arterial, intra-capsular, intracervical, intracranil, intra-ductal, intra-dural, intra-lesional, intra-ocular, intra-lombar, intramural, intraocular, intraoperativo, intra-parietal, intra-peritoneal, intrapleural, intra-pulmonar,intra-espinhal, intratorácico, intra-traqueal,intratimpanico, intra-uterino, e intraventricular. Asemulsões estabilizadas por VES da presente invenção tambémpodem ser nebulizadas uando propelantes aerosois adequados,que são conhecidos na área para a liberação pulmonar doscompostos lipofilicos. As emulsões estabilizadas por VESpodem ser administradas pela instalação em uma forma degotas oftálmicas.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar outras doenças compreendendo aadministração das composições estabilizadas por VES quecompreendem um agente farmacologicamente ativo efetivo notratamento de outras doenças a um sujeito em necessidade detal tratamento. A emulsão estabilizada por VES pode seradministrada a animais ou humanos via qualquer rotaapropriada para o tratamento particular conhecido na área,incluindo aqueles descritos acima para o tratamento decâncer. As doenças que podem ser tratadas pelas composiçõesda presente invenção incluem, mas não se limita a infecção(por exemplo, microbiana, viral, por fungo) , inflamação,alergia, arritmia, depressão, hipertensão, diabetes, doençaslipidicas, doenças do sistema imune, doenças metabólicas edoenças homológica.
Por exemplo, em uma modalidade, a presenteinvenção fornece um método para tratar infecção por fungocompreendendo a administração de uma composição estabilizadapor VES que compreende um agente anti-fungos (por exemplo,itraconazol, anfotericina e vericonazol) a um sujeito emnecessidade de tal tratamento.
Os princípios gerais da presente invenção podemser mais bem apreciada pelas referências aos seguintesexemplos não limitantes. Conforme mostrado nestes exemplos,certas emulsões óleo-em-água estabilizadas por VES quecompreendem docetaxel de acordo coma presente invenção nãosão alérgico, são menos tóxicos que, mas tão eficientesquanto, o produto comercial TAXOTERE™, não irritante nolocal da injeção, e fisicamente e quimicamente estável.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Uma emulsão docetaxel estabilizada por VES (Tabela1.1) foi preparada como em uma composição conforme descritoabaixo
Tabela 1.1
Componente % p/pDocetaxel 0,6Triglicerideo de cadeia média, EP 4Óleo de soja, USP 4Lecitina de soja, Usp/EP 10Colesterol, NF 0,6Succinato de vitamina E, USP 0,3Sacarose, NF 17, 5Água deionizada, q.s.p. 100
A emulsão estabilizada por VES foi preparada pelatécnica de dupla homogenização, compreendendo
(1) a preparação de uma suspensão submicrométricade VES 5% por um microf luidizador (modelo IlF pormicrofluidico) equipada com uma câmara de interação daemulsão em uma pressão de operação de 10.000-23.000 psi.
(2) Preparação da fase óleo pela combinação emistura do docetaxel, óleo de soja, triglicerideo de cadeiamédia, lecitina de ovo e quantidade de etanol suficientepara formar uma solução amarelo claro. A solução foi seca àvácuo usando um evaporador rotor até que o conteúdo residualde atanol seja menos de 2% do peso combinado de outroscomponentes para obter um liquido amarelo espesso (isto é, afase óleo).
(3) Preparação de uma emulsão crua pela combinaçãoe mistura da suspensão de VES, fase óleo, sacarose e águausando um mixer de alta potência (por exemplo, Ultra Turraxpor Tekmar Company).
(4) Preparação de uma emulsão submicrométricapassando a emulsão crua através de um microfluidizador(modelo IlF por microfluidico) equipado com uma câmara deinteração de emulsão em uma pressão de operação de 10.000 a23.000 psi até o tamanho da gota chegar a menos de 200 nm. Aemulsão resultante foi filtrada por um filtro estéril de 0,2micrometros e a emulsão filtrada foi colocada em frascos devidro. A emulsão estabilizada por VES tem um liquido brancotranslucente.
(5) Preparação de uma composição seca por secagempor congelamento da emulsão da etapa 4 para obter um "bolo"branco nos frascos, que era facilmente reconstituído comágua para gerar uma emulsão branca translucente.
O tamanho médio da gota da emulsão reconstituída émedida para ser 124 nm por um espectofotômetro de luz laser(Model 370 Submicron Particle Sizer por Particle SizingSystem, Santa Barbara, Califórnia.). As concentrações dedocetaxel na emulsão foram determinadas para ser 6, 64 mg/mL
por uma cromatografia liquida de alta pressão de fasereversa (Hewlett Packard Model 1050 HPLC). A razão drogapara óleo foi de 1:14 e o potencial zeta foi medido para ser-41 mV usando um instrumento de potencial zeta (MalvernZetasizer Nano model).
Conclusão: emulsão estabilizada por VES possuindouma gota de tamanho pequeno (<200nm), uma razão droga paraóleo alta (1:14) e um potencial zeta desejado de -41 mV foipreparado pela técnica de homogenizacao dupla.
Exemplo 2
Outra emulsão de docetaxel estabilizada por VES(Tabela 1.2) foi preparada usando a mesma técnica de duplahomogenizacao descrita no Exemplo 1.
Tabela 1.2
<table>table see original document page 63</column></row><table>
0 tamanho médio da gota da emulsão reconstituída éemdido para ser 208 nm por espectof otômetro de luz laser(Model 370 Submicron Particle Sizer por Particle SizingSystem, Santa Barbara, Califórnia.)· As concentrações dedocetaxel na emulsão foram determinadas para ser 6,48 mg/mLpor uma cromatograf ia liquida de alta pressão de fasereversa (Hewlett Packard Model 1050 HPLC). A razão drogapara óleo foi de 1:14 e o potencial zeta foi medido para ser-38 mV usando um instrumento de potencial zeta (MalvernZetasizer Nano model).
Conclusão: emulsão estabilizada por VES possuindouma gota de tamanho pequeno (208nm), uma razão droga paraóleo alta (1:14) e um potencial zeta desejado de -38 mV foipreparado pela técnica de homogeneização dupla.
Exemplo 3
Outra emulsão de docetaxel estabilizada por VES(Tabela 1.3) foi preparada usando a mesma técnica de duplahomogenizacao descrita no Exemplo 1.
Tabela 1.2
Componente % p/pDocetaxel 0,3Triglicerideo de cadeia média, EP 2Óleo de soja, USP 2Lecitina de ovo, Usp/EP 5Colesterol, NF 0,3Succinato de vitamina E, USP 3,5Sacarose, NF 15Água deionizada, q.s.p. 100
0 tamanho médio da gota da emulsão reconstituída émedido para ser 87 nm por espectof otômetro de luz laser(.Model 370 Submicron Particle Sizer por Particle SizingSystem, Santa Barbara, Califórnia.). As concentrações dedocetaxel na emulsão foram determinadas para ser 3,02 mg/mLpor uma cromatograf ia liquida de alta pressão de fasereversa (Hewlett Packard Model 1050 HPLC). A razão drogapara óleo foi de 1:14 e o potencial zeta foi medido para ser-69 mV usando um instrumento de potencial zeta (MalvernZetasizer Nano model).
Conclusão: emulsão estabilizada por VES possuindouma gota de tamanho pequeno (87nm), uma razão droga paraóleo alta (1:14) e um potencial zeta desejado de -69 mV foipreparado pela técnica de homogeneização dupla. Este lote semostrou mais tóxico que as outras emulsões estabilizadas porVES.
Exemplo 4
Uma emulsão de paclitaxel (sem VES) foi preparadade acordo com a US Patent Application Publication No.20030099674 para conter o seguinte:__
<table>table see original document page 65</column></row><table>
0 tamanho médio da gota da emulsão reconstituída émedido para ser 115 nm por espectof otômetro de luz laser(Model 370 Submicron Particle Sizer por Particle SizingSystem, Santa Barbara, Califórnia.)· A razão droga para óleofoi de 1:62 e o potencial zeta foi medido para ser -14 mVusando um instrumento de potencial zeta (Malvern ZetasizerNano model).
Conclusão: Esta emulsão é fisicamente menosestável que as emulsões estabilizadas por VES nos Exemplos1, 2 e 3 por secagem à vácuo.
Exemplo 5
Estudos foram conduzidos para avaliar aestabilidade do docetaxel (estabilidade química) nasemulsões establizadas por VES e a estabilidade das própriasemulsões (stabilidade física) de acordo com os Exemplos, 1,2 e 3. A estabilidade química foi determinada com base naconcentração e pureza do docetaxel na emulsão no decorrer dotempo. A concentração e pureza do docetaxel na emulsão foramdeterminadas para ser 3,02 mg/mL por uma cromatografialiquida de alta pressão de fase reversa (Hewlett PackardModel 1050 HPLC) . A estabilidade dísica foi avaliada combase no diâmetro médio da gota de óleo. 0 diâmetro médio dagota de óleo foi medida usando um espectrômetro (ModelZEN3600, Zeta sizer Nano series by Malvern).
Lote No. 1 (preparado de acordo com o Exemplo 3)
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Condições de armazenamento Pureza do docetaxel (área do pico %) pela HPLC
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Lote No. 2 (Preparado de acordo com o Exemplo 3)
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Lote No. 4 (Preparado de acordo com o Exemplo 1)
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Conclusão: Lotes múltiplos de emulsõesestabilizadas por VES de acordo com esta invenção foramtestadas e se mostraram fisicamente e quimicamente estáveisà 5°C ou 2 5°C.
Exemplo 6
Avaliação da toxicidade de uma nova emulsão edocetaxel em camundongo
Objetivo: determinar as reações de toxicidadeagudas em camundongos após receber a formulação da emulsãoestabilizada por VES de docetaxel de acordo com o Exemplo 1,intravenosamente e para comparar a toxicidade com sformulação TAXOTERE™ (TX), que está atualmente disponívelno mercado contendo um solubilizador alergênico depolisorbato 80.
Métodos: Camundongos ICR foram injetados com aformulação da emulsão de docetaxel estabilizados com VES emuma veia da cauda no Dia 1 e observados por 14 dias ppelatoxicidade. Após 14 dias, os camundongos foram sacrificados,pesados e examinados morfologicamente para toxicidade emórgãos. A formulação da emulsão de docetaxel estabilizadapor VES foi reconstituída até 3 mg/mL, que é cerca de 10vezes a concentração de docetaxel usada clinicamente eadministrado no volume de dosagem máximo (0,4 mL porinj eção) .
Resultados: Na dose injetável máxima paracamundongos (120 mg/kg), a formulação da emulsão dedocetaxel estabilizada por VES não mostrou sinais detoxicidade aguda, perda de peso ou alteração morfológica emórgãos nos camundongos com 14 dias após a injeção.
Conclusão: Com base nestes resultados a máximadose não tóxica tolerada ou HNTD, a definição do US NCI paraesta formulação da emulsão de docetaxel estabilizada por VESé estimada a ^ 120 mg/kg (360 mg/m2) nos camundongos. A HNTDpublicada para camundongo para docetaxel na formulação doTAXOTERE™ é de <2 8 5 mg/m2 e a dose recomendada para humanosde TAXOTERE™ é 60-100 mg/m2. Este estudo sugere que aemulsão estabilizada por VES é pelo menos tão segura emcamundongos quanto a formulação TAXOTERE™ e pode ser maisbem tolerado.
Exemplo 7
Estudo da hipersensitividade de uma nova emulsãoliófila de docetaxel em porquinhos-da-índia
Objetivo: Avaliar a reação de hipersensitividadecomo uma parte do estudo de segurança sistêmica de umaformulação da emulsão estabilizado por VES de docetaxel deacordo com esta invenção.
Método: Usando porquinhos-da-india para testar ahipersensibilidade da formulação em dois níveis de dosesensibilizante: 1,5 mg/kg e 0,5 mg/kg (que é equivalente adose diária clinica máxima para humanos de docetaxel) dadaintraperitonealmente. Em paralelo, uma solução de NaCl 0,9%(salina normal) foi usada como um controle negativo dproteína albumina bovina (2,5 mg/animal) como um controlepositivo.
Resultados: Dez dias após a ultima sensibilizaçãointraperitoneal com os artigos teste, os porquinhos da índiaforam expostos pela administração intravenosa de 2 vezes adose da formulação da emulsão estabilizada por VES de acordocom o Exemplo e observado por uma hora. Nenhum animalsensibilizado e exposto com esta formulação da emulsão dedocetaxel estabilizada com VES mostrou qualquer sinal dereação alérgica.
Conclusão: A formulação da emulsão de docetaxelestabilizada com VES de acordo com esta invenção não causaqualquer reação de sensibilidade nos animais testes e não éalergênica.
Exemplo 8
Eficácia da emulsão por docetaxel em modelo desarcomo S180 em camundongo
Objetivo: Comparar a atividade anti-cancer daformulação da emulsão de docetaxel estabilizada com VES deacordo com o Exemplo 1 que não contém polisorbato 80 com aformulação comercial atual, TAXOTERE™ (TX) contendopolisorbato 80 em um modelo de tumor sarcoma S180 decamundongo.
Métodos: Camundongos ICR macho e fêmea foraminoculados sub-cutaneamente com células de sarcoma S180. Emdias alternados por 9 dias, camundongos receberam o artigoteste por injeção intravenosa seguida de sacrifício eremoção do tumor para a determinação do peso. A porcentagemde inibição do tumor foi calculada como o indicador daeficácia anti-câncer. 0 experimento foi repetido paraestabelecer a reprodutibilidade.
Resultados: No primeiro experimento, um grupocontrole negativo (recebeu salina normal) produziu um tumorcom peso de l,48±0,50g, o grupo controle positivo TX 10mg/kg e os grupos de tratamento com formulação da emulsão dedocetaxel estabilizada por VES receberam três dosesdiferentes a 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg. Os pesos dostumores de 0,68±0,26 g, 0,88±0,28 g, 0,49±0,22 g, e0,2610.11 g, respectivamente foram obtidos. Comparado aogrupo controle negativo, uma redução significativa no tumorfoi observada com a % de inibição do tumor em 54.2%, 40.1%,66.5% e 82.4%, respectivamente. Comparado ao grupo controlepositivo, a formulação da emulsão de docetaxel estabilizadapor VES de 10 e 20 mg/kg exibiram mais redução do tumor como grupo 20 mg/kg sendo estatisticamente significativamentediferente do grupo 10 mg/kg TX. 0 segundo experimentoresultou em pesos tumorais de 1,55±0,50 g para o controlenegativo e 0.7610.15 g, 0.9510.25 g, 0.61+0.24 g, 0.42+0.14g para o controle positivo, formulação da emulsãoestabilizada por VES de 5 mg/kg, formulação da emulsãoestabilizada por VES de 10 mg/kg, formulação da emulsãoestabilizada por VES de 20 mg/kg, respectivamente. Comparadoao controle negativo, a inibição do tumor estatisticamentesignificativa foi observada com % da inibição do tumor de51.2%, 38.9%, 60.4% e 72.8% para o controle positivo,formulação da emulsão estabilizada por VES de 5 mg/kg,formulação da emulsão estabilizada por VES de 10 mg/kg,formulação da emulsão estabilizada por VES de 20 mg/kg,respectivamente. Comparado ao controle positivo, uma reduçãoadicional do tumor foi observada com a formulação da emulsãoestabilizada por VES de 20 mg/kg, formulação da emulsãoestabilizada por VES de 10 mg/kg. O valor da % da inibiçãodo tumor da formulação da emulsão estabilizada por VES de 20mg/kg é estatisticamente diferente daquela do grupoformulação TX de 10 mg/kg.
Conclusão: A formulação da emulsão estabilizadapor VES exibe significativa reprodutibilidade da atividadeanti-câncer, de uma maneira dose dependente, contra sarcomaS180 de camundongo em camundongos ICR. A formulação daemulsão estabilizada por VES é pelo menos tão eficientequanto a formulação TAXOTERE™.
EXEMPLO 9
Atividade anti-cancer da emulsão liófila dedocetaxel e modelo de hepatoma H22 de camundongo
Objetivo: Avaliar a atividade anti-cancer daformulação da emulsão de docetaxel estabilizada por VES deacordo com o Exemplo 1 no modelo de hepatoma H22 emcamundongo.
Método: Camundongos macho e fêmea ICR foraminoculados subcutaneamente com células de hepatoma H22,receberam a cada dois dias um artigo teste por injeçãointravenosa nas vais da cauda por 9 dias. A porcentagem deinibição do tumor foi calculada como o indicador da eficáciaanti-câncer. 0 experimento foi repetido para estabelecer areprodutibilidade.
Resultados: No primeiro experimento, um grupocontrole negativo (recebeu salina normal) produziu um tumorcom peso de 1,261±0,2 55g, o grupo controle positivo (recebeuuma formulacao de TAXOTERE™ (TX) à 10 mg/kg) e os grupos detratamento com formulação da emulsão de docetaxelestabilizada por VES com niveis de dose 5 mg/kg, 10 mg/kg,20 mg/kg tiverem pesos tumorais de 0,56+0,24 g, 0,69±0,19 g,0,51±0,15 g, e 0,33+0.08 g, respectivamente. Comparado aogrupo controle negativo, uma redução significativa no tumorfoi obtida com % da inibição do tumor à 51,7%, 40,0%, 56,0%e 71,5%, respectivamente. Comparado ao grupo controlepositivo, os grupos da formulação da emulsão estabilizadapor VES a 10 mg/kg e 20 mg/kg exibiram mais redução do tumorcom formulação da emulsão estabilizada por VES a 20 mg/kg. Osegundo experimento resultou em pesos tumorais de l,08±0,26gpara o controle negativo e 0,60±0,17g, 0,74±0,10g,0,55±0,19g, 0,38±0,09g para o controle positivo, formulaçãoda emulsão estabilizada por VES de 5 mg/kg, formulação daemulsão estabilizada por VES de 10 mg/kg, formulação daemulsão estabilizada por VES de 20 mg/kg, respectivamente.Comparado ao controle negativo, a inibição do tumorestatisticamente significativa foi observada com % dainibição do tumor de 44.5%, 31.5%, 49.5% e 64.2% para ocontrole positivo, formulação da emulsão estabilizada porVES de 5 mg/kg, formulação da emulsão estabilizada por VESde 10 mg/kg, formulação da emulsão estabilizada por VES de20 mg/kg, respectivamente. Comparado ao controle positivo,uma redução adicional do tumor foi observada com aformulação da emulsão estabilizada por VES de 20 mg/kg,formulação da emulsão estabilizada por VES de 10 mg/kg. Ovalor da % da inibição do tumor da formulação da emulsãoestabilizada por VES de 20 mg/kg é estatisticamentediferente daquela do grupo formulação TX de 10 mg/kg.
Conclusão: A formulação da emulsão de docetaxelestabilizada por VES da presente invenção exibesignificativa reprodutibilidade da atividade anti-câncer, deuma maneira dose dependente, contra o hepatoma H22 decamundongo em camundongos ICR. A formulação da emulsãoestabilizada por VES é pelo menos tão eficiente quanto aformulação TAXOTERE™ a lOmg/kg.
Exemplo 10
Eficácia da emulsão de docetaxel em camundongosxenoenxertados com câncer de mama humano MDAMB-435
Objetivo: Comparar a atividade anti-cancer da20 formulação da emulsão de docetaxel estabilizada com VES deacordo com a presente invenção que não contém polisorbato 80com a formulação comercial atual, TAXOTERE™ (TX) contendopolisorbato 80 em um modelo de câncer de mama humano MDAMB-435 xenoenxertado.
Métodos: Camundongos fêmeas (Balb/c) foraminoculadas com células de câncer de mama humano MDAMB-435 edeixado o tumor crescer até 100-200 mm3 antes de receber otratamento. A cada três dias, os camundongos receberam oartigo teste para um total de 4 doses por injeçãointravenosa via veias da cauda, medidos pelo peso corporal evolume tumoral. Após 25 dias, os animais foram sacrificadose o volume e peso do tumor foram determinados. 0 volumerelativo do tumor (RTV), a taxa relativa do crescimentotumoral (T/C) e a porcentagem da inibição do tumor foramcalculados como indicadores da eficácia anti-cancer paraanálise estatística.
Resultados: Não foi observado mudança no pesocorporal no grupo controle negativo (recebeu salina normal),e nos grupos que receberam a formulação da emulsãoestabilizada por VES 5 mg/kg e 10 mg/kg enquanto os gruposque receberam a formulação da emulsão estabilizada por VES10 mg/kg de TX e 20 mg/kg tiveram perda corporalsignificativa. Não houve mortes em nenhum dos grupos duranteo estudo. Comparado ao grupo controle negativo, os grupos daformulação da emulsão estabilizada por VES (20, 10 e 5mg/kg) e o grupo TX 10 mg/kg exibiram redução significativado volume do tumor 10 dias após o tratamento (P<0,01-0,001).O RTV para o grupo controle negativo foi de 7,2. Para aformulação da emulsão estabilizada por VES a 20 mg/kg, aformulação da emulsão estabilizada por VES a 10 mg/kg, aformulação da emulsão estabilizada por VES a 5 mg/kg e grupoTX 10 mg/kg, o RTV foi de 0.16, 0.24, 1.8 e 0.23, T/C foi de2.2%, 3.4%, 25% e 3.2%, peso médio do tumor (após 25 dias)foi de 0.012 g, 0.028 g, 0.22 g e 0.024 g, e porcentagem dainibição do tumor foram 98.5, 96.4, 72.3 e 96.9,respectivamente. Comparado ao TX na mesma dose (10 mg/kg), aformulação da emulsão estabilizada por VES foi igualmenteeficiente com base no RTV, T/C e porcentagem de inibição dotumor, mas esta formulação da emulsão estabilizada por VESpareceu menos tóxico que TX baseado no peso corporal.
Comparado a redução adicional do tumor pelo TX foi observadoa formulação da emuls ão estabilizada por VES a 20 mg/kg combase no RTV e T/C.
Conclusão: A formulação da emulsão estabilizadapor VES exibiu atividade anti-cancer significativa, de umamaneira dose dependente, contra câncer de mama MDAMB-435xenoenxertado em camundongos (Balb/c). Esta formulação daemulsão estabilizada por VES é pelo menos tão eficientequanto a formulação TAXOTERE™.EXEMPLO 11
Um estudo da irritação venosa no sitio a injeçãopara uma formulação da emulsão de docetaxel estabilizada porVES de acordo com esta invenção
Objetivo: Avaliar o potencial da irritação venosade uma formulação da emulsão de docetaxel estabilizada porVES de acordo com o exemplo 1 e demonstrar segurança localno sitio da injeção.
Métodos: Usando o modelo de veia marginal daorelha de coelho, a formulação da emulsão estabilizada porVES foi infundido na concentração clinica máxima da infusãode docetaxel (0,06 mg/ml) em uma taxa de 1,0 mL/min com 30mL por coelho. As injeções foram dadas uma vez por dia portrês dias consecutivos. O grupo controle foi infundido comuma solução de dextrose a 5% por injeção (D5W).Resultados: Durante a infusão, os animais estavamcalmos com respiração estável. Após cada infusão, nenhumedema ou vermelhidão foi observado no local da injeção.Quarenta e oito horas após a ultima infusão, os animaisforam sacrificados e a veia marginal da orelha com o tecidoem volta da seção abaixo do local da injeção foi removidopara exame histopatológico. Nenhuma inflamação tecidual,desnaturação, necrose ou outros sinais de irritação foramobservados.
Conclusão: A formulação da emulsão estabilizadapor VES não causa irritação venosa e satisfaz os critériospara local de injeção seguro.
Exemplo 12
Investigação do potencial hemolitico de uma novaemulsão de docetaxel
Objetivo: Determinar o potencial hemolitico de umaformulação da emulsão de docetaxel estabilizada por VES deacordo com o Exemplo 1. Polisorbato 80 é relatado como ocomponente alergênico na formulação de docetaxel disponíveisMétodos: Exame visual da hemólise ou agregação, invitro, em eritrócitos de coelho 2% (RBC) suspendido em umasolução salina normal contendo a formulação da emulsãoestabilizada com VES de acordo com o Exemplo 1. A formulaçãoda emulsão estabilizada com VES foi ajustada para umaconcentração usada clinicamente e misturada com umasuspensão de RBC de coelho 2% em várias razoes, as misturasforam incubadas a 37oC por 3 horas e observada a hemólise eagregação.
Resultados: Nenhuma hemólise ou agregação foiobservada em qualquer razão de mistura.
Conclusão: A formulação da emulsão estabilizadacom VES não é hemolitica.
Exemplo 13
Uma formulação da suspensão estabilizada por VESde paclitaxel foi preparada com em uma composição conformedescrito abaixo.
Tabela 1.4
A formulação da suspensão estabilizada por VES depaclitaxel foi preparada pela técnica de dupla homogenizaçãosimilar aquela no EXEMPLO 1. A partícula média era menor que200 nm e a suspensão suficientemente estável para ser secapor congelamento. Sem VES, uma suspensão estável não foiobtida de acordo com esta composição e método de preparação.
Exemplo 14
Outra formulação da suspensão estabilizada por VESde docetaxel (Tabela 1,5) foi preparada como uma composiçãoconforme descrito abaixo.Tabela 1.5
<table>table see original document page 81</column></row><table>
A formulação da emulsão de docetaxel é preparadapela técnica de dupla homogenizacao conforme descrito noExemplo 1.
Exemplo 15
Uma formulação da suspensão estabilizada por VESde docetaxel (Tabela 1.6) foi preparada como uma composiçãoconforme descrito abaixo.Tabela 1.6
<table>table see original document page 81</column></row><table>
A formulação da emulsão de docetaxel é preparadapela técnica de dupla homogenizacao similar a descrita noExemplo 1.Exemplo 16
Uma formulação da emulsão estabilizada por VES depaclitaxel (Tabela 1.7) foi preparada como uma composiçãoconforme descrito abaixo.
Tabela 1.7
Componente %p/ppaclitaxel 0,1-1,0Triglicerideo de cadeia média, EP 4Óleo de soja, USP 4 Lecitina, USP/EP 10Colesterol, NF 0,6Succinato de vitamina E, USP 0,3dextrose, USP/NF 17, 5Água deionizada, qsp 100
A formulação da emulsão de paclitaxel é preparadapela técnica de dupla homogenizacao conforme descrito noExemplo 1.
Exemplo 17
Uma formulação da emulsão estabilizada por VES deitraconazol (Tabela 1.8) foi preparada como uma composiçãoconforme descrito abaixo.
Tabela 1.8
Componente %p/pitraconazol 0,1-1,0Triglicerideo de cadeia média, EP 4Óleo de soja, USP 4Lecitina, USP/EP 10Colesterol, NF 0,6<table>table see original document page 83</column></row><table>
A formulação da emulsão de itraconazol é preparadapela técnica de dupla homogenizacao conforme descrito noExemplo 1.
Exemplo 18
Uma formulação da emulsao estabilizada por VES deanfotericina B foi preparada (Tabela 1.9) foi preparada comouma composição conforme descrito abaixo.
Tabela 1.9
<table>table see original document page 83</column></row><table>
A formulação da emulsão de anfotericina B épreparada pela técnica de dupla homogenização conformedescrito no Exemplo 1.
Exemplo 19
Uma formulação da emulsao estabilizada por VES devericonazol foi preparada (Tabela 1.10) foi preparada comouma composição conforme descrito abaixo.Tabela 1.10
Componente %p/pAnfotericina B 0,1-1,0Triglicerideo de cadeia média, EP 4Óleo de soja, USP 4Lecitina, USP/EP 10Colesterol, NF 0,6Succinato de vitamina E, USP 0,3Dextrose,NF 17, 5Água deionizada, qsp 100
A formulação da emulsão de vericonazol é preparadapela técnica de dupla homogenização conforme descrito noExemplo 1.
Exemplo 2 0
Uma formulação da emulsão estabilizada por VES depaclitaxel foi preparada (Tabela 1.11) foi preparada comouma composição conforme descrito abaixo.Tabela 1.11
Componente %p/pPaclitaxel, USP 0,4Triglicerideo de cadeia média, EP 4 Óleo de soja, USP 4 Lecitina, USP/EP 10Colesterol, NF 0,6Succinato de vitamina E, USP 0,3Sacarose,NF 1,75Dextrose baixa endotoxina 15,75Água deionizada, qsp 100A formulação da emulsão de paclitaxel é preparadapela técnica de dupla homogenização conforme descrito noExemplo 1.
Estudos foram conduzidos para a valiar aestabilidade do paclitaxel (estabilidade química) na emulsãoestabilizada por VES e a estabilidade da própria emulsão(estabilidade física) de acordo com o Exemplo 5. Aestabilidade química foi determinada com base naconcentração e pureza do paclitaxel na emulsão no decorrerdo tempo. A concentração de paclitaxel e a pureza na emulsãoforam determinadas por uma cromatografia liquida de altapressão de fase reversa (Hewlett Packard Model 1050 HPLC). Aestabilidade física foi avaliada com base no diâmetro médioda gota de óleo. 0 diâmetro médio da gota de óleo foimedido usando um espectrômetro de luz laser (Model ZEN3600,Zetasizer, Nano series de Malvern). Os resultados estãomostrados nas tabelas abaixo.
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Todas as patentes americanas, publicações depedido de patente americanas, pedidos de patente americanas,patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiro epublicações não patentes acima relacionadas a estaespecificação e/ou listadas na Application Data Sheet, estãoincorporados aqui como referência em sua totalidade.
Pelo relato acima, pode ser percebido que, emboraas modalidades especificas da invenção tenham sido descritasaqui para fins ilustrativos, várias modificações podem serfeitas sem se desviar do espirito e escopo da invenção. Defato, a invenção não é limitada exceto pelas reivindicaçõesem anexo.

Claims (19)

1. Emulsão óleo em água CARACTERIZADO por compre-ender gotas de óleo em um meio aquoso onde as gotas de óleocompreendem uma fração substancial de um agente farmacologi-camente ativo insolúvel em água, o diâmetro médio das gotasnão é maior do que cerca de 1 micron,A emulsão é estabilizada por succinato de vitaminaE, eA emulsão tem um potencial zeta entre -20 mV e -50mV.
2. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato da emulsão ser esterelizada por fil-tração.
3. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1 ou areivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da fase apoiar daemulsão ser um liquido ou ser livre de sólido cristalino emtemperatura ambiente e pelo fato do agente farmaceuticamenteativo ser substancialmente dissolvido na fase hidrofóbica.
4. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato do agente farma-cologicamente ativo ser docetaxel ou paclitaxel.
5. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de ser preparada pela:a. homogenização de VES em água para formar umasuspensão submicrométrica de VES,b. dissolução do agente farmacologicamente ativosubstancialmente insolúvel em água em uma solução oleosacontendo pelo menos um óleo injetável e pelo menos um fosfo-lipidio injetável para formar a fase hidrofóbica,c. combinação da suspensão VES, a fase hidrofóbicae opcionalmente outros ingredientes farmaceuticamente acei-táveis, ed. homogenização da mistura para produzir a emul-são.
6. Composição sólida CARACTERIZADA por conter umagente farmacologicamente ativo substancialmente insolúvelem água e por ser substancialmente livre de água, onde a ci-tada composição sólida é preparada pela remoção de água dacomposição, de acordo com a composição 1,A citada composição sólida pode ser reidratada comágua para formar uma emulsão adequada para injeção, e0 diâmetro das gotas de emulsão re-formadas nãosão maiores que cerca de 1 micron.
7. Emulsão óleo em água CARACTERIZADO por compre-ender docetaxel ou paclitaxel, VES, pelo menos um óleo inje-tável, fosfolipidios injetáveis e água, ondeA citada emulsão tem um potencial zeta entre -20mV e -50 mV.0 diâmetro médio da citada gota de emulsão é menordo que 200 nm, eA razão docetaxel-óleo ou paclitaxel-óleo não émenor do que 1:50 por peso.
8. Emulsão, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADA pelo fato dea. docetaxel ou paclitaxel em uma concentração emporcentagem de peso variar de 0,1 a 1,b. succinato de vitamina E em uma concentração emporcentagem de peso variar de 0,01 a 5,c. um óleo vegetal em uma concentração em porcen-tagem de peso variar de 1 a 10,d. opcionalmente, um óleo triglicerideo de cadeiamédia em uma concentração em porcentagem de peso variar de 1a 10,e. um fosfolipidio em uma concentração em porcen-tagem de peso variar de 1 a 20,f. opcionalmente, colesterol em uma concentraçãoem porcentagem de peso variar de 0,01 a 5,g. água em uma concentração em porcentagem de pesovariar de 40 a 90, eh. o pH da emulsão ser cerca de 5 a 9.
9. Emulsão, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA por também compreender um agente de volume se-lecionado de dextrose, sacarose, lactose e uma mistura delesem uma concentração em porcentagem de peso variando entre 5e 50.
10. Composição sólida CARACTERIZADA por compreen-der docetaxel ou paclitaxel e ser substancialmente livre deágua, ondea citada composição sólida é preparada pela remo-ção de água da composição, de acordo com a reivindicação 7,a citada composição sólida pode ser reidratada comágua para formar uma emulsão adequada para a injeção, eo diâmetro médio das gotas da emulsão re-formadasnão é maior do que cerca de 1 micron
11. Composição sólida, de acordo com a reivindica-ção 10, CARACTERIZADA por compreender:a. docetaxel ou paclitaxel em uma concentração emporcentagem de peso variando de 0,2 a 3,b. succinato de vitamina E em uma concentração emporcentagem de peso variando de 0,1 a 12,c. um óleo vegetal em uma concentração em porcen-tagem de peso variando de 1,1 a 12,d. opcionalmente, um óleo triglicerideo de cadeiamédia em uma concentração em porcentagem de peso variando de-1,1a 21, 9,e. um fosfolipidio em uma concentração em porcen-tagem de peso variando de 2,7 a 54,8,f. opcionalmente, colesterol em uma concentraçãoem porcentagem de peso variando de 0,2 a 3,3 eg. agente de volume em uma concentração em porcen-tagem de peso variando de 4,7 a 93,2, onde o agente de volu-me é dextrose, sacarose, lactose ou uma mistura deles.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do citado agente far-macologicamente ativo ser uma droga insolúvel em água sle-cionada do grupo consistindo de um anti-neoplásico, antibió-tico, anti-fungos, antiviral, anti-infectivo, antiinflamató-rio, antiácido, anti-adrenérgico, anti-colinárgico, anti-agregante, anti-alcoólico, anti-alérgico, analgésico, anti-arritmia, anti-micótico, anti-psicótico, anti-pruritico, an-ti-depressivo, anti-hipertensivo, agente anestésico, anti-diabético, anti-hormônio, hormônio, droga para doenças Iipi-dicas, drogas para doenças do sistema imune, drogas para do-enças metabólicas e drogas para doenças hematológicas.
13. Método para tratar um neoplasma suscetívelCARACTERIZADO por compreender a administração de uma quanti-dade farmaceuticamente efetiva da composição, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 12 a um mamífero in-cluindo humano em necessidade.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato da administração ser por uma via deinjeção selecionada do grupo consistindo de administraçãointravenosa, intra-abdominal, intra-arterial, intra-articular, intra-capsular, intra-cervical, intra-cranial,intra-ductal, intra-dural, intralesional, intralocular, in-tra-lombar, intramural, intra-ocular, intra-operativo, in-tra-parietal, intra-peritoneal, intra-pleural, intra-pulmonar, intra-espinhal, intra-torácica, intra-traqueal,intra-timpanico, intra-uterina, e intra-ventricular, por ad-ministração oral, e por instalação em uma forma de gotas of-tálmica.
15. Método para preparar uma emulsão VES estabili-zada para liberar um agente farmacologicamente ativo subs-tancialmente insolúvel em água, CARACTERIZADO por compreen-der :a. a homogenização VES em água para formar umasuspensão VES submicrométrica,b. a dissolução do agente farmacologicamente ativosubstancialmente insolúvel em água em uma solução oleosacontendo pelo menos um óleo injetável e pelo menos um fosfo-lipídio injetável para formar a fase hidrofóbica,c. combinação da suspensão VES, a fase hidrofóbicae opcionalmente outros ingredientes farmaceuticamente acei-táveis, ed. homogenização da mistura para produzir a emul-são.
16. Suspensão CARACTERIZADA por compreender partí-culas sólidas submicrométricas de um agente farmacologica-mente ativo cristalino ou amorfo disperso em um meio aquosoe estabilizado por VES, onde as partículas sólidas estãosubstancialmente livres de óleo líquido, tem um diâmetro mé-dio de menos de 200 nm e um potencial zeta entre -20 mV e --50 mV.
17. Suspensão, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADA pelo fato do agente farmacologicamente ativoser docetaxel ou paclitaxel e pelo fato da suspensão compre-ender docetaxel ou paclitaxel em uma concentração em porcen-tagem de peso variando de cerca de 0,1 a cerca de 1,0, feci-tina em uma concentração em porcentagem de peso variando decerca de 5 a cerca de 15, colesterol em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 0,5 a cerca de 2,VES em uma concentração em porcentagem de peso variando decerca de 0,1 a cerca de 5, um agente de volume selecionadode sacarose, dextrose, lactose e sua mistura em uma concen-tração em porcentagem de peso variando de cerca de 10 a cer-ca de 20 e água.
18. Composição sólida CARACTERIZADA por compreen-der docetaxel em uma concentração em porcentagem de peso va-riando de cerca de 1,3 a cerca de 2,0, succinato de vitaminaE em uma concentração em porcentagem de peso variando decerca de 1 a cerca de 15, um fosfolipidio selecionado de Ie-citina de soja e lecitina de ovo e em uma concentração emporcentagem de peso variando de cerca de 22 a cerca de 32,colesterol em uma concentração em porcentagem de peso vari-ando de cerca de 1 a cerca de 5 e um agente de volume sele-cionado de dextrose, sacarose, lactose e uma mistura delesem uma concentração em porcentagem de peso variando de cercade 35 a cerca de 75.
19. Método para preparar uma suspensãoCARACTERIZADA por compreender um agente farmacologicamenteativo, compreendendo:(1) a homogeneização VES em uma suspensão aquosapara formar uma suspensão submicrométrica de VES,(2) a dissolução do agente farmacologicamente ati-vo, fosfolipidios e colesterol em etanol e subseqüentementeremover o etanol para produzir uma massa sólida,(3) a combinação da suspensão de VES e a massa só-lida, água e opcionalmente um agente de volume para formaruma suspensão crua, e(4) a homogeneização da suspensão crua para formaruma suspensão submicrométrica.
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
DE102007056424A1 (de) * 2007-11-23 2009-05-28 Neopharmacie Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Öl/Wasser-Emulsion
EP2240161A1 (en) * 2008-01-04 2010-10-20 Keller, Brian Charles Enhanced delivery of antifungal agents
US8026271B2 (en) * 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
WO2010018596A2 (en) * 2008-07-23 2010-02-18 Bharat Serums And Vaccines Ltd. Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion
EP2228058A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
WO2011025771A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Compositions for delivery of insoluble agents
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
CN102048688B (zh) * 2009-10-29 2014-03-05 中国医学科学院药物研究所 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
WO2012094020A1 (en) * 2010-01-07 2012-07-12 Innopharma, Inc. Methods and compositions for delivery of taxanes in stable oil-in-water emulsions
BR112012023421B1 (pt) 2010-03-17 2021-09-14 Novaliq Gmbh Composição farmacêutica para tratamento de aumento de pressão intraocular
CN101926757B (zh) 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
WO2012093113A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novaliq Gmbh O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
US9617517B2 (en) 2011-05-02 2017-04-11 National University Corporation Kumamoto University Small chemical compound which promotes induction of differentiation of stem cells into insulin-producing cells and method for inducing differentiation of stem cells into insulin-producing cells using said small chemical compound
ES2962524T3 (es) 2011-05-25 2024-03-19 Dermaliq Therapeutics Inc Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CA2839526A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Dsm Ip Assets B.V. Micro- or nanoparticles comprising a biodegradable polyesteramide copolymer for use in the delivery of bioactive agents
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
DK2806886T3 (en) 2012-01-23 2017-06-06 Novaliq Gmbh STABILIZED PROTEIN COMPOSITIONS BASED ON SEMIFLUORED ALKANES
CA2862076C (en) 2012-01-23 2020-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
CA2871820C (en) 2012-05-10 2020-11-03 Painreform Ltd. Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof
WO2013184879A2 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Cargill, Incorporated Pumpable fat compositions
WO2014031792A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics Methods of treating epilepsy or tatus epilepticus
BR122019024319B1 (pt) 2012-09-12 2022-09-27 Novaliq Gmbh Uso de composições de alcano semifluorado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com queratoconjuntivite seca
CN113679699B (zh) 2012-09-12 2022-10-28 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
WO2014053542A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery composition comprising proteins and biodegradable polyesteramides
US10538864B2 (en) 2012-10-24 2020-01-21 Dsm Ip Assets, B.V. Fibers comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
US20140275261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Diclofenac parenteral compositions
WO2014167435A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Malviya Sarvesh Liposomal pharmaceutical formulations for enhanced drug delivery
BR112016001522B1 (pt) 2013-07-23 2019-10-01 Novaliq Gmbh Composições de anticorpo estabilizado
MX2016003265A (es) 2013-09-13 2016-06-07 Arbor Therapeutics Llc Composiciones nanoparticuladas para administracion dirigida de farmacos lipofilicos y farmacos lipofilicos labiles en medio acido para quimioterapias de cancer y su preparacion.
EP3177271A4 (en) * 2014-08-08 2018-02-28 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Liquid formulation compositions, medicament delivery devices, and methods of preparation and use thereof
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
DK3355990T3 (da) 2015-09-30 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorinerede forbindelser og disses sammensætninger
KR102584063B1 (ko) 2015-09-30 2023-09-27 노바리크 게엠베하 부분불소화 화합물
CN105919936A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 一种长循环多西他赛亚微乳及其制备方法
US20200347300A1 (en) * 2016-03-02 2020-11-05 Fuji Oil Holdings Inc. Fat or oil composition exhibiting anti-oxidation properties
US10507132B2 (en) 2016-06-23 2019-12-17 Novaliq Gmbh Topical administration method
US20190224332A1 (en) * 2016-09-07 2019-07-25 Cadila Healthcare Limited Sterile injectable compositions comprising drug micelles
AU2017329772B2 (en) 2016-09-22 2023-02-02 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
MX2019003364A (es) 2016-09-23 2019-10-02 Novaliq Gmbh Composiciones oftalmicas que comprenden ciclosporina.
CN108210881B (zh) * 2016-12-13 2021-06-11 河南后羿实业集团有限公司 一种硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法
CA3045743C (en) 2016-12-23 2023-08-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
MX388460B (es) 2017-04-21 2025-03-20 Dermaliq Therapeutics Inc Composiciones de yodo.
WO2018206656A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
KR20200059272A (ko) 2017-09-27 2020-05-28 노바리크 게엠베하 안구 질환의 치료에서의 사용을 위한 라타노프로스트를 포함하는 안과적 조성물
CN119909046A (zh) 2017-10-04 2025-05-02 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
MX2020009132A (es) 2018-03-02 2020-12-11 Novaliq Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden nebivolol.
JP7561629B2 (ja) * 2018-03-07 2024-10-04 シアン チェン アンドリュー 不溶性薬物用の水性製剤
KR102067094B1 (ko) 2018-04-17 2020-01-15 김철환 비(非)계면활성제형 오일-물(o/w) 분산 조성물, 비(非)계면활성제형 물-오일(w/o) 분산 조성물 및 이들의 제조방법
WO2019206956A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma
BR112020022083A2 (pt) 2018-05-01 2021-02-02 Chibi, Inc. depot líquido, estojo e método para tratar a retina.
AU2019263302C1 (en) 2018-05-01 2024-10-31 Chibi, Inc. Liquid depot for non-invasive sustained delivery of agents to the eye
WO2020064556A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Novaliq Gmbh Topical sunscreen formulation
CA3112504A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Novaliq Gmbh Lipid barrier repair
AU2019358249B2 (en) 2018-10-12 2024-02-22 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
US20210290562A1 (en) * 2018-12-11 2021-09-23 Disruption Labs Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof
US12397039B2 (en) 2019-02-13 2025-08-26 Novaliq Gmbh Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
EP4058504A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 DSM IP Assets B.V. Polyesteramide copolymers possessing high glass transition temperatures
AU2021286489A1 (en) * 2020-06-10 2023-02-02 Corenhanced Technologies Llc Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof
US11992483B2 (en) 2021-03-31 2024-05-28 Cali Biosciences Us, Llc Emulsions for local anesthetics
CN113698589B (zh) * 2021-08-31 2023-11-28 武汉纳乐吉生命科技有限公司 一种维生素e琥珀酸酯磷脂化合物及其应用
WO2023107415A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising modified phospholipids and uses thereof
KR102853080B1 (ko) * 2022-12-29 2025-08-29 충남대학교산학협력단 디쿠알리니움 및 알파-토코페롤 숙시네이트를 함유하는 나노에멀전 및 이의 제조방법

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
AU665931B2 (en) * 1990-11-06 1996-01-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Lyophilized preparation and production thereof
IL101007A (en) * 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5478860A (en) * 1993-06-04 1995-12-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Stable microemulsions for hydrophobic compound delivery
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
FR2718963B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US6231600B1 (en) * 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
EP0857484A4 (en) * 1995-09-13 2000-12-06 Nippon Shinyaku Co Ltd PGE1- FREEZING DRIED PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB9715759D0 (en) 1997-07-26 1997-10-01 Danbiosyst Uk New emulsion formulations
US20020006613A1 (en) * 1998-01-20 2002-01-17 Shyjan Andrew W. Methods and compositions for the identification and assessment of cancer therapies
AR015516A1 (es) * 1998-02-10 2001-05-02 Gensia Sicor Inc Composicion farmaceutica esteril para administracion parenteral y uso de la misma para preparar un medicamento
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ES2325141T3 (es) * 1998-07-17 2009-08-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Composiciones biodegradables para la liberacion controlada de sustancias encapsuladas.
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6455280B1 (en) * 1998-12-22 2002-09-24 Genset S.A. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
DE19900054A1 (de) 1999-01-04 2000-07-06 Hans Dietl Taxane enthaltende stabile und sterile Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW422706B (en) * 1999-07-01 2001-02-21 Wang Iz Rung An oil-in-water emulsion type of paclitaxel
ITMI991483A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20030099674A1 (en) * 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US6858227B1 (en) * 2001-11-21 2005-02-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Vitamin E conjugates
JP2005523295A (ja) * 2002-03-01 2005-08-04 ノバガリ、ファルマ、エスアー 難溶性薬剤の自己乳化型薬物送達システム
DK1585548T3 (en) * 2002-12-09 2018-09-03 Abraxis Bioscience Llc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
US7713440B2 (en) * 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
CA2543722C (en) * 2003-10-29 2011-01-04 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
WO2005065677A1 (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散させるための脂肪乳剤
WO2005065676A1 (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. パクリタキセルまたはドセタキセルを含む脂肪乳剤
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
JP2008508302A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 エスディー ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド αコハク酸トコフェリル、そのアナログおよび塩の安定な注射用組成物
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
TW200731991A (en) * 2005-12-20 2007-09-01 Sonus Pharma Inc Lipophilic di(anticancer drug) compounds, compositions and related methods

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