ES2608062T3

ES2608062T3 - Nanoemulsión liofilizada

Info

Publication number: ES2608062T3
Application number: ES09722255.8T
Authority: ES
Inventors: Andrea Hanefeld; Martina Victoria Schmidt; Simon Geissler; Peter Langguth
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-03-20
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2029-02-26
Also published as: CA2718791A1; IL207913A0; US8211948B2; IL207913A; JP2011519349A; CA2718791C; EP2252267B1; WO2009115175A3; US20110015266A1; EP2252267A2; JP5603852B2; DE102008015366A1; AU2009226618A1; WO2009115175A2; AU2009226618B2

Abstract

Nanoemulsión liofilizada, caracterizada porque ésta contiene por lo menos un lípido y por lo menos un éster de ácido graso-sacarosa y el lípido y el éster de ácido graso-sacarosa están presentes en una relación mutua en peso de 1 : 1 a 5 : 1.

Description

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DESCRIPCION

Nanoemulsion liofilizada

La presente invencion se refiere a una nanoemulsion liofilizada que contiene una fase lipofllica y uno o varios esteres de acidos grasos-sacarosa, la nanoemulsion producible mediante nueva dispersion de la nanoemulsion liofilizada as! como metodos para la produccion de la nanoemulsion liofilizada.

Las emulsiones son sistemas dispersos que consisten en dos llquidos mutuamente no miscibles, de los cuales uno es la fase interior finamente distribuida, dispersa en la otra la fase cerrada exterior.

Las nanoemulsiones son sistemas en emulsion, en los cuales la fase interna dispersa consiste en gotitas lipofllicas muy finas en un intervalo de tamano de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 nm, que se presentan distribuidas de manera homogenea en la fase exterior consistente en agua (emulsion aceite en agua). Las nanoemulsiones pueden ser aplicadas preferiblemente por via parenteral y se usan en particular para alimentacion intravenosa de pacientes que no pueden tomar ninguna alimentacion oral, por ejemplo son productos de marca comercialmente disponibles Intralipid®, Lipodfundin®, Lipovenos®. Todas las nanoemulsiones exhiben un aspecto lechoso-turbio.

De las nanoemulsiones se delimitan las microemulsiones, en las cuales la fase interna dispersa exhibe un tamano de partlcula de 10 nm a 50 nm. Las microemulsiones contienen, respecto a las nanoemulsiones, una concentracion de emulsificante claramente mayor as! como frecuentemente un co-emulsificante. Las microemulsiones forman emulsiones por si mismas y exhiben una apariencia clara u opalescente, pero como consecuencia de la elevada concentracion de emulsificante son poco compatibles y por ello tienen solo una muy limitada capacidad para ser aplicadas por via parenteral.

Las nanoemulsiones que pueden ser aplicadas por via intravenosa ponen elevadas exigencias sobre la compatibilidad de sus ingredientes y el tamano de las partlculas de grasa. Como componentes de grasa estan para aplicacion en la alimentacion parenteral, preferiblemente aceites con una elevada cantidad de acidos grasos insaturados, como aceites de soja, cartamo y algodon, como emulsificantes lecitina como lecitina de huevo, de soja cerebral y contienen en su mayorla ademas antioxidantes como tocoferolacetato as! como dado el caso otras sustancias auxiliares.

La produccion de emulsion ocurre comunmente por preemulsificacion de las fases oleosa y acuosa con un mezclador, seguido de la formacion de emulsion mas fina con un homogeneizador de alta presion y subsiguiente esterilizacion con vapor de agua sobrecalentado.

Las nanoemulsiones pueden ser producidas con poca dedicacion de tiempo, con tecnicas estandar de desintegracion (homogenizacion de alta presion). Sin embargo, las nanoemulsiones son termodinamicamente inestables y por ello frecuentemente exhiben una insuficiente estabilidad al almacenamiento. Por almacenamiento por largos periodos de tiempo, en particular a temperaturas elevadas y con variaciones de temperatura, se presenta una confluencia de las partlculas de grasa (coalescencia), de modo que la totalidad de la nanoemulsion es inservible.

El "Handbook on Injectable Drugs" (American Society of Hospital Pharmacists, paginas 237-244 (1986), Lawrence A. Trissel) describe algunas preparaciones comercialmente disponibles. Ellas contienen aceite de soja o bien aceite de cartamo, lecitina de huevo, glicerina y agua y tienen un promedio de tamano de partlcula de < 0,5 pm.

Las nanoemulsiones fueron usadas tambien de manera repetida como sistemas de soporte para medicamentos lipofllicos que van a ser administrados por via parenteral. Por ello, es objetivo aumentar la eficacia y seguridad terapeutica de medicamentos, mediante liberacion controlada de sistemas de emulsion (sistema de entrega de medicamento).

De modo correspondiente con sus propiedades de solubilidad, los principios activos lipofllicos presentes en nanoemulsiones estan incorporados parcial o completamente en la partlcula de grasa. Con ello el comportamiento farmacocinetico del principio activo es determinado de manera representativa, mediante el comportamiento farmacocinetico de las preparaciones de soporte, de las cuales es justamente liberado este. Mediante el retardo en la liberacion se evitan elevadas concentraciones locales de principio activo, se reduce la degradacion y con ello aumenta la duracion del efecto. Un ejemplo para una nanoemulsion disponible comercialmente que contiene un principio activo es Diazepam®-Lipuro.

Todas las nanoemulsiones disponibles comercialmente contienen lecitina como emulsificante. Puesto que la lecitina es sensible a la hidrolisis y el producto de hidrolisis lisolecitina puede provocar hemolisis, el valor de pH de las emulsiones tiene que ajustarse por medio de NaOH u oleato de sodio y/o tienen que anadirse sustancias auxiliares, que inhiben la hidrolisis. En general, siempre que sea posible deberlan evitarse sustancias auxiliares, que no estan

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fundamentadas en el proposito de aplicacion y sirven solamente para la estabilizacion, con objeto de eliminar basicamente el potencial riesgo de deterioro que se genera con ello.

El documento JP 11171796 A describe la produccion de una emulsion que contiene el principio activo teprenona para administracion oral, que contiene como emulsificante un ester de acido graso de sacarosa. Es objetivo del desarrollo descrito proteger de la degradacion los principios activos que son sensibles a la oxidacion, y poner a disposicion una preparacion de buen sabor para la administracion oral. No se describe la liofilizacion de la emulsion.

El documento de EEUU Nr. 5,750,142 describe una nanoemulsion liofilizada, que tambien deberla ser adecuada para la administracion parenteral. Aparte de la fase grasa y el emulsificante, la emulsion liofilizada contiene por lo menos 40 % en peso de un anticongelante de amina. Todas las emulsiones de los ejemplos de realizacion contienen, aparte de lecitina como emulsificante, un co-emulsificante as! como a-tocoferol como antioxidante. Ademas contiene mayormente polivinilpirrolidona (PVP), que como agente de suspension deberla controlar el tamano de las gotitas de la emulsion reconstituida y mantenerlo en el intervalo de escala nano.

El documento WO 94/14418 A1 describe una composicion de emulsion liofilizada, cuya fase interna lipofllica consiste en emulsificantes hidrofllicos y monogliceridos acetilados, y que ademas contienen azucar o alcoholes de azucar como anticongelante/formador de estructura. Los monogliceridos acetilados tienen efecto anfifllico y por ello el punto de vista toxicologico no son inofensivos. Ademas, la composicion en emulsion contiene elevadas cantidades de azucares/alcoholes de azucar (en los ejemplos de realizacion, la relacion de azucar: emulsificante + monoglicerido acetilado es 2 : 1), de modo que mediante reconstitucion pueden producirse bien sea emulsiones hiperosmoticas y con ello poco compatibles o tambien emulsiones con solo baja cantidad de fase lipofllica.

El documento JP 52-96724 describe emulsiones liofilizadas aceite-en-agua, que aparte de un aceite/grasa y emulsificantes, contienen una sustancia auxiliar formadora de pellcula como por ejemplo gelatina, PVP, metilcelulosa, PVA, polietilenglicol o esteres de acidos grasos-sacarosa. Tanto las emulsiones de partida producidas primero (antes de la liofilizacion) como tambien las emulsiones dispersas de nuevo a partir de la emulsion liofilizada, exhiben tamanos de gota en el intervalo de dos dlgitos en pm. Ademas, respecto a la emulsion de partida despues de liofilizacion y nueva dispersion, surge un claro aumento del tamano de partlcula. Las emulsiones no son adecuadas para la administracion parenteral.

El documento JP 2004/161650 A describe una emulsion agua-en-aceite-en-agua liofilizada con esteres de acidos grasos-poliglicerina o esteres de acidos grasos-sacarosa como emulsificante, cuya fase exterior contiene polivinilalcohol o goma xantano y un azucar. Sin polivinilalcohol o goma xantano las emulsiones liofilizadas agua-en- aceite-en-agua no pueden dispersarse nuevamente hasta emulsiones, despues de la nueva dispersion las emulsiones que contienen estas sustancias generan emulsiones agua-en-aceite-en-agua con promedio de tamano de partlcula de aproximadamente 500 a > 3000 nm. Las emulsiones agua-en-aceite-en-agua dispersas nuevamente son adecuadas para la administracion oral, pero no para la administracion parenteral.

El trabajo de Cereida et al. (Microencapsulating Properties of Trehalose and of its Blends with Sucrose and Lactose", J Food Sci 70 (2005) E401-E408) describe una microemulsion producida a partir de grasa lactea y ester de acido palmltico y sacarosa, de bajo punto de fusion. La emulsion liofilizada contiene llpido y esteres de acidos grasos-sacarosa en una relacion en peso de 11:1 y trehalosa como anticongelante.

Un trabajo divulgado brevemente en internet (Dong Zhao et al.: A submicron emulsion for intravenous injection: Characerization, in vitro and in vivo antitumor effect, Int J Pharm (2007), doi:10.1016/j.ijpharm.2008.01.055) manifiesta una nanoemulsion liofilizada, la cual aparte de un aceite y lecitina como emulsificante, contiene alta cantidad de sacarosa (relacion en peso de fase oleosa: azucar = 1 : 5). Debido al uso de lecitina que es sensible a la hidrolisis, la emulsion contiene adicionalmente vitamina E. La elevada cantidad de sacarosa puede conducir de manera desventajosa despues de la nueva dispersion, a soluciones hipertonicas. Ademas la cantidad de azucar es crltica en la administracion a diabeticos y puede conducir a formulaciones hiperosmoticas.

Fue objetivo de la presente invencion remediar las desventajas del estado de la tecnica y preparar una nanoemulsion que pueda ser liofilizada y que pueda ser dispersada nuevamente mediante nueva dispersion con agua, hasta dar una nanoemulsion que pueda ser administrada por via parenteral, con una distribucion de tamano de gota correspondiente a la emulsion de partida. La nanoemulsion liofilizada deberla formarse de un modo tan sencillo como fuera posible y poder producirse tambien sin la adicion de otras sustancias como anticongelantes y antioxidantes y ser estable al almacenamiento por largos periodos de tiempo (durabilidad de 3 anos).

De modo sorprendente se encontro que puede prepararse una nanoemulsion liofilizada correspondiente a estos requerimientos, cuando esta contiene, aparte de un llpido, esteres de acidos grasos-sacarosa como emulsificantes. Por ello, es objetivo de la invencion una nanoemulsion liofilizada, que se caracteriza porque esta contiene por lo menos un llpido y por lo menos un ester de acido graso-sacarosa y el llpido y el ester de acido graso-sacarosa estan presentes en una relacion mutua en peso de 1 : 1 a 5 : 1.

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Debido a la estabilidad de los esteres de acidos grasos-sacarosa, ventajosamente no se requiere un ajuste del valor de pH (alcalinizacion) ni la adicion de un antioxidante. De modo sorprendente, puede producirse la nanoemulsion liofilizada tambien sin adicion de anticongelante y puede sin embargo, mediante adicion de un llquido acuoso, dispersarse nuevamente hasta una nanoemulsion, cuya distribucion de tamano de partlcula corresponde ampliamente a la de la emulsion de partida. Debido a la posible renuncia al anticongelante, se reduce el riesgo de contaminacion microbiana (los aditivos promueven el crecimiento bacteriano). En consecuencia, la nanoemulsion de acuerdo con la invencion segun una forma preferida de realizacion, no contiene anticongelante como por ejemplo azucar, alcoholes de azucar o aminoacidos.

Ademas, es ventajoso que la nanoemulsion liofilizada (mediante adicion de poca agua) tambien puede dispersarse nuevamente hasta una nanoemulsion, que respecto a la emulsion de partida exhibe una elevada cantidad de fase interna (de llpido), sin que esto este asociado con una elevada osmolalidad, que desafle en total su posibilidad de administracion parenteral (las nanoemulsiones hiperosmoticas son poco compatibles desde el punto de vista parenteral).

Mediante la incorporacion de principios activos lipofllicos puede usarse la nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la invencion, de manera ventajosa tambien como Sistema de Entrega de Medicamento, que despues de la nueva dispersion con un llquido acuoso puede ser administrada por via parenteral o tambien oral. Aparte de ello, la nanoemulsion liofilizada es adecuada por ejemplo tambien como emulsion de soporte, para la terapia parenteral de sustitucion de grasa.

Segun una forma de realizacion de la invencion, la nanoemulsion liofilizada contiene uno o varios principios activos. Por ello, es objetivo de la invencion tambien una nanoemulsion liofilizada, que se caracteriza porque contiene por lo menos un llpido, por lo menos un ester de acidos grasos-sacarosa y por lo menos un principio activo.

Se prefieren principios activos lipofllicos, es decir sustancias que son relativamente insolubles en agua pero son solubles en uno o varios solventes grasos como por ejemplo benceno, cloroformo, acetona, eter o hexano. Se prefieren sustancias con efectividad farmaceutica, que exhiben en grasas/aceites (triesteres del alcohol trivalente glicerina con acidos monocarboxllicos saturados/insaturados de diferente longitud de cadena) una solubilidad de preferiblemente >1 pg/ml y una relacion de distribucion aceite/agua de >1:1. Pueden ser ejemplos de principios activos lipofllicos que estan presentes en la nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la invencion (fibratos, por ejemplo fenofibrato/clofibrato, benzodiazepinas, por ejemplo carbamazepina, azoles, por ejemplo bifonazol, esteroides, por ejemplo danazol).

La nanoemulsion liofilizada puede dispersarse nuevamente con un llquido acuoso, preferiblemente agua, hasta dar una nanoemulsion nuevamente dispersa, cuya distribucion de tamano de partlcula corresponde ampliamente a la distribucion de tamano de partlcula de la emulsion de partida (es decir la nanoemulsion antes de la transformacion hasta la nanoemulsion liofilizada mediante secado por congelacion). Aparte de agua pura, en particular agua para inyeccion, el llquido acuoso usado para la nueva dispersion puede contener tambien sustancias disueltas, por ejemplo agentes para generar un medio isotonico como cloruro de sodio o dextrosa. Para la nueva dispersion son llquidos acuosos particularmente adecuados las soluciones fisiologicas de cloruro de sodio y soluciones fisiologicas de dextrosa.

La emulsion liofilizada de acuerdo con la invencion puede contener como llpido basicamente todos los llpidos, que son adecuados desde el punto de vista farmaceutico para la produccion de nanoemulsiones, en particular mono-, di- y/o trigliceridos con acidos grasos Cs a C22, de modo particularmente preferido acidos grasos Cs a C18, y/o vitaminas liposolubles. Por ello es tambien objetivo de la invencion una nanoemulsion liofilizada, que se caracteriza porque como llpido estan presentes mono-, di- y/o trigliceridos con acidos grasos Cs a C22, preferiblemente acidos grasos Cs a C18, acidos grasos Cs a C22 saturados o insaturados y/o vitaminas liposolubles o principios activos liposolubles, preferiblemente.

Son ejemplos de llpidos adecuados los aceites naturales, como por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de cardo (aceite de cartamo) o aceite de algodon, aceites semisinteticos como por ejemplo trigliceridos de cadena media (MCT), una mezcla de trigliceridos que contiene como acidos grasos principalmente acidos grasos Cs a C12, en particular acido caprllico y acido caprico, pero tambien las vitaminas liposolubles (vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K), de las que se prefieren vitamina E y vitamina D.

Preferiblemente la nanoemulsion liofilizada contiene como llpido, trigliceridos. Como trigliceridos son particularmente adecuados trigliceridos de acidos grasos Cs a C12. Son esteres de acidos grasos-sacarosa los esteres que pueden ser producidos por ejemplo mediante transesterificacion de sacarosa con metilesteres de acidos grasos de cadena larga. De acuerdo con la invencion pueden utilizarse los esteres de sacarosa con acidos grasos Cs a C22, preferiblemente los esteres de sacarosa con acidos grasos C12 a C1s, en particular acidos laurico, mirlstico, palmltico y estearico, se prefieren particularmente acidos laurico y mirlstico. Los esteres de acidos grasos-

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sacarosa estan disponibles tambien comercialmente y son distribuidos por ejemplo por la companla Mitsubishi Kagaku Corp., Tokio, Japon bajo la denominacion comercial Ryoto. Son ejemplos de ello los esteres de acidos grasos-sacarosa con acido laurico, con acido mirlstico o con acido estearico, que tienen las denominaciones comerciales Ryoto L 1695, Ryoto M 1695 y Ryoto S 1670.

En las nanoemulsiones liofilizadas, el llpido y los esteres de acidos grasos-sacarosa aqul contenidos estan presentes en una relacion mutua en peso de 1 : 1 a 5 : 1, preferiblemente en una relacion en peso de 2 : 1 a 4 : 1. De all! que es objetivo de la invencion una nanoemulsion liofilizada, que se caracteriza porque el llpido y los esteres de acidos grasos-sacarosa estan presentes en una relacion mutua en peso de 1 : 1 a 5 : 1, preferiblemente en una relacion en peso de 2 : 1 a 4 : 1.

La nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la invencion puede ser producida mediante secado por congelacion de una nanoemulsion, en la que el llpido junto con el emulsificante estan presentes en forma dispersa en una fase acuosa. De modo conveniente, el llpido y la fase acuosa estan presentes en la nanoemulsion que va a ser liofilizada (emulsion de partida) en una relacion mutua en peso de 0,5 : 99,5 a 30 : 70. Por ello es objetivo de la invencion tambien una nanoemulsion liofilizada, que se caracteriza porque esta se produce mediante liofilizacion de una nanoemulsion, en la cual el llpido y la fase acuosa estan presentes en una relacion mutua en peso de 0,5 : 99,5 a 30 : 70.

La nanoemulsion liofilizada puede dispersarse de nuevo de manera sencilla mediante adicion de un llquido acuoso hasta dar una nanoemulsion, la cual puede ser administrada por ejemplo por via parenteral u oral. Por ello es objetivo de la invencion tambien una nanoemulsion, que se caracteriza porque esta es producida de la nanoemulsion liofilizada, mediante nueva dispersion con un llquido acuoso.

Dependiendo de la cantidad anadida de llquido acuoso para la nueva dispersion de la emulsion liofilizada, la relacion mutua de llpido y llquido acuoso en la nanoemulsion que surge por nueva dispersion, puede variar en amplios intervalos. Si por ejemplo se usa poco llquido acuoso, surgen nanoemulsiones altamente concentradas, que por carga de principio activo, contienen elevadas cantidades de principio activo por unidad de volumen. Esto hace posible tambien administrar grandes cantidades de principio activo por medio de volumenes pequenos. Si se deben administrar tambien elevadas dosificaciones de principio activo, puede reducirse claramente de manera ventajosa el volumen de inyeccion requerido para ello y reemplazar por ejemplo una infusion intravenosa por una inyeccion intravenosa. Puesto que la nanoemulsion liofilizada tampoco requiere un anticongelante, como por ejemplo azucar, su nueva dispersion ocurre tambien con poco llquido acuoso sin que esta, como las emulsiones liofilizadas del estado de la tecnica, sea inevitablemente hipertonica lo cual, por ejemplo, para la administracion parenteral conduce a los problemas conocidos de compatibilidad.

Por ello es objetivo de la invencion tambien una nanoemulsion, que se caracteriza porque aqul llpido y agua estan presentes en una relacion mutua en peso de 0,5 : 99,5 a 50 : 50, preferiblemente en una relacion en peso de 5 : 95 a 50 : 50.

La nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la invencion puede ser producida mediante eliminacion por liofilizacion, de la fase acuosa de una emulsion producida por medio del metodo y tecnologlas convencionales en la produccion de medicamentos. Por ello, es objetivo de la invencion tambien un metodo para la produccion de las nanoemulsiones liofilizadas, el cual se caracteriza porque primero se produce de la manera corriente una nanoemulsion, y de esta a continuacion se retira por medio de liofilizacion la fase acuosa exterior.

Si debieran incorporarse principios activos en la nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la invencion, para principios activos hidrofllicos esto puede ocurrir mediante disolucion en la fase acuosa de surfactante (capa de frontera del emulsificante y micelas de emulsificante) y para principios activos lipofllicos, mediante disolucion en la fase que contiene emulsificante y llpido. De modo alternativo la adicion de principio activo puede ocurrir tambien inmediatamente antes de la ejecucion de la liofilizacion, lo cual es ventajoso en particular para principios activos sensibles a la hidrolisis y/o termolabiles. Con ello, puede ajustarse el metodo para la produccion de la composicion de emulsion que contiene principio activo de acuerdo con la invencion, de manera ventajosa a las propiedades fisicoqulmicas de los principios activos. Por ello, en una forma conveniente de realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, se disuelve por lo menos un principio activo antes de la formacion de la emulsion, bien sea en la fase acuosa o en la fase que contiene emulsificante y llpido o se agrega por lo menos un principio activo de la emulsion antes de su liofilizacion.

Es de observar con esto que se garantiza la distribucion de principio activo dentro del sistema disperso antes de la liofilizacion, lo cual puede ser probado facilmente con metodos comunes como dialisis de equilibrio, dialisis diferencial y ultrafiltracion.

Los ejemplos aclaran la invencion, sin estar limitada por ellos.

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Ejemplos:

Metodo general para la produccion de las nanoemulsiones.

Se disuelve el ester de sacarosa 50°C en H2O, se acondiciona la temperatura del aceite a 50°C, se combinan mutuamente la fase acuosa y oleosa, las fases combinadas son homogenizadas previamente por medio de Ultraturrax a 8000 rpm por 3 minutos y a continuacion se someten a una homogenizacion de alta presion en un Avestin Emulsiflex-C3 (8 ciclos, 4x1000 bar + 4x2000 bar).

A continuacion se somete la nanoemulsion al siguiente proceso de liofilizacion:

1) proceso de congelacion: -50°C, 3,5 horas

2) secado principal: -40°C, presion baja adecuada por hasta 48 horas

3) secado posterior: -40 - +20°C, presion baja adecuada por hasta 12 horas.

Ejemplo 1

Mediante el uso de las sustancias citadas a continuacion, descrito anteriormente.

Ester de acido laurico-sacarosa (Ryoto L1695)

Trigliceridos de cadena media Agua

Ejemplo 2:

Ester de acido laurico-sacarosa (Ryoto L1695)

Aceite de soja Agua Ejemplo 3

Ester de sacarosa-acido mirlstico (Ryoto M1695)

Trigliceridos de cadena media

Agua

Ejemplo 4

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695)

Trigliceridos de cadena media

Agua

Ejemplo 5

Mediante el uso de las sustancias citadas a continuacion descrito anteriormente.

Ester de sacarosa-acido estearico (Ryoto S1670) Trigliceridos de cadena media

se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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Agua

Ejemplo 6

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Mediante el uso de las sustancias citadas a continuacion, se produce una nanoemulsion segun el metodo general descrito anteriormente.

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695)

Trigliceridos de cadena media

Agua

Ejemplo 7

5g

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65g

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695)

Trigliceridos de cadena media

Agua

Ejemplo 8

7.5g

30g

62.5g

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695) 10g

Trigliceridos de cadena media 30g

Agua 60g

Ejemplo 9

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695) 7.5g

Trigliceridos de cadena media 10g

Agua 82.5g

Ejemplo 10

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695) 10g

Trigliceridos de cadena media 10g

Agua 80g

Ejemplo 11

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto M1695) 7.5g

Trigliceridos de cadena media 10g

Agua 82.5g

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Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto M1695) 10g

Trigliceridos de cadena media 10g

Agua 80g

Ejemplo 13 (nanoemulsion que contiene principio activo)

Ester de acido laurico- sacarosa (Ryoto L1695)

Trigliceridos de cadena media

Fenofibrato

Agua

Ejemplo de comparacion 1

PEG660-12-Hidroxisstearato (Solutol HS15)

Trigliceridos de cadena media

Agua

Ejemplo de comparacion 2

Fosfatidilcolina, a base de soja, pureza de 75%):

Aceite de soja Agua

se produce una nanoemulsion segun el metodo general

7.5g

30g

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se produce una nanoemulsion segun el metodo general

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10g

85g

se produce una nanoemulsion segun el metodo general

5g

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De forma analoga al metodo general descrito anteriormente, se producen nanoemulsiones con Solutol ® HS 15 (PEG660-12-hidroxiestearato) / Cremophor ® RH 40 (PEG-40 aceite de ricino hidrogenado) / Lipoid S75 (fosfatidilcolina de soja) y Lipoid E80 (fosfatidilcolina de huevo) como emulsificantes y trigliceridos de cadena media (MCT) como llpido (vease en la Tabla 2 las fracciones en peso) y se seco. Adicionalmente para esto se sometio a liofilizacion, bajo las mismas condiciones, una nanoemulsion (Lipovenos®, que contiene fosfatidilcolina como emulsificante) obtenible comercialmente.

Ninguno de los liofilizados obtenidos (nanoemulsiones liofilizadas) exhibe una torta de liofilizacion intacta, todas estaban colapsadas. Mediante nueva dispersion con agua surge separacion de fases o bien se forman emulsiones muy gruesas, que no son adecuados para la aplicacion parenteral.

En oposicion a ello, despues de la liofilizacion las nanoemulsiones que tienen esteres de acidos grasos-sacarosa muestran una formacion de torta que mantiene su estructura. Por adicion de agua a la torta de liofilizacion, sin aporte de energla se forman nanoemulsiones, que exhiben tamanos de partlcula en el intervalo < 200nm.

Las mediciones de tamano se realizan por medio de espectroscopla de correlacion de fotones. Se determina el diametro promedio de las gotitas de emulsion, ponderado por intensidad en un Zeatasizer Nano ZS (Malvern Ltd, UK). La evaluacion de la senal de dispersion ocurre mediante el software DTS 5.03 (Malvern Ltd. UK). Como medida para la distribucion de tamano de la muestra se pone en practica en este software el Indice de polidispersidad (PDI).

En la Tabla 1 se resumen los promedios de tamano de partlcula y los Indices de polidispersidad (PDI) de las emulsiones que contienen esteres de acidos grasos-sacarosa, antes y despues de la liofilizacion, y se representan graficamente en la Figura 1.

Tabla 1

Ejemplo: Emulsificante Llpido Antes de la liofilizacion Despues de la liofilizacion

Numero: Ryoto L1695 [%] MCT [%] Tamano de partlcula [nm] PDI Tamano de partlcula [nm] PDI

1: 5 10 113,4 0,162 126,2 0,21

9: 7,5 10 117,1 0,198 132,1 0,227

10
10
10: 122,2 0,17 159,7 0,235

3: 5 10 106,9 0,204 147,5 0,133

11: 7,5 10 103,8 0,207 144,9 0,168

12: 10 10 116 0,206 154,6 0,195

La Figura 2 y la Tabla 2 muestran los tamanos de partlcula de nanoemulsiones representativas antes de la liofilizacion sobre la base de la presente invencion, en comparacion con emulsiones estandar. De modo 5 sorprendente, los esteres de acidos grasos-sacarosa conducen, para el mismo aporte de energla e igual concentracion de surfactante, a gotas de emulsion mas pequenas de hasta ~50 nm comparadas con los emulsificantes que se usan comunmente para nanoemulsiones.

Tabla 2

: MCT 10% MCT 20%

Surfactante/producto: Tamano [nm] PDI Tamano [nm] PDI

Ryoto M1695 2%: 101,9 0,143 135,3 0,115

Ryoto L 1695 2%: 100,6 0,138 117 0,125

Cremophor RH 40 2 %: 131,7 0,107 175,8 0,056

Solutol HS 15 2 %: 142,7 0,121 199 0,081

Lipoid S 75: 125 0,122 163,9 0,087

Lipoid E 80: 133,1 0,117 179,6 0,075

Lipovenos ® 10 %: 316,2 0,146 -

10

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Nanoemulsion liofilizada, caracterizada porque esta contiene por lo menos un llpido y por lo menos un ester de acido graso-sacarosa y el llpido y el ester de acido graso-sacarosa estan presentes en una relacion mutua en peso de 1 : 1 a 5 : 1.
2. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque esta contiene por lo menos un principio activo.
3. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizada porque como llpido estan presentes mono-, di y/o trigliceridos con acidos grasos Cs a C22, preferiblemente acidos grasos Cs a C18, y/o vitaminas liposolubles.
4. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada porque como llpido estan presentes trigliceridos.
5. Nanoemulsiones liofilizadas de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizadas porque los trigliceridos contienen acidos grasos Cs a C12.
6. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los esteres de acidos grasos-sacarosa contienen acidos grasos Cs a C22, preferiblemente acidos grasos C12 a C18.
7. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el llpido y los esteres de acidos grasos-sacarosa estan presentes en una relacion mutua en peso de 2 : 1 a 4 : 1.
8. Nanoemulsion liofilizada de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque esta es producida por liofilizacion de una nanoemulsion, en la cual el llpido y la fase acuosa estan presentes en una relacion en peso de 0,5 : 99,5 a 30 : 70.
9. Metodo para la produccion de la nanoemulsion liofilizada segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque primero se produce del modo comun una nanoemulsion, y de esta se retira a continuacion mediante liofilizacion la fase acuosa exterior.
10. Metodo segun la reivindicacion 9, caracterizado porque se disuelve por lo menos un principio activo antes de la formacion de la emulsion bien sea en la fase acuosa o en la fase que contiene llpido o se agrega por lo menos un principio activo a la emulsion antes de su liofilizacion.