BRPI0707493A2 - inibidores de enzimas e1 ativadoras - Google Patents

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BRPI0707493A2
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Steven P Langston
Edward J Olhava
Stepan Vyskocil
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Abstract

INIBIDORES DE ENZIMAS El ATIVADORAS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) que inibem as enzimas El ativadoras, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos usando os compostos. Os compostos são úteis para o tratamento de distúrbios, particularmente distúrbios de proliferação celular, incluindo cânceres, inflamatórios e neurodegenerativos; e inflamação associada com infecção e caquexia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE ENZIMAS E1 ATIVADORAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos, composições e mé-todos para o tratamento de vários distúrbios, particularmente distúrbios deproliferação celular, incluindo cânceres, e inflamatórios. Em particular, a in-venção fornece compostos que inibem a atividade de enzimas do tipo E1ativadoras.
Antecedentes da Invenção
A modificação pós-translacional de proteínas por moléculas simi-lares à ubiquitina (ubls) é um importante processo regulador dentro de célu-las, fazendo papel essencial no controle de muitos processos biológicos in-cluindo divisão celular, sinalização celular e resposta imunológica. Ubls sãopequenas proteínas que são ligadas covalentemente a uma Iisina em umaproteína-alvo via uma ligação com isopeptídeos com uma glicina C-terminalda ubl. A molécula similar à ubiquitina altera a superfície molecular da prote-ína-alvo e pode afetar tais propriedades como interações proteína-proteína,atividade enzimática, estabilidade e localização celular do alvo.
A ubiquitina e outras ubls são ativadas por uma enzima E1 es-pecífica que catalisa a formação de um intermediário acil-adenilato com aglicina C-terminal da ubl. A molécula ubl ativada é então transferida para umresíduo de cisteína catalítico dentro da enzima E1 através da formação deum intermediário de ligação tioéster. O intermediário ubl E1 e um E2 associ-ado, resultando em uma troca de tioéster na qual a ubl é transferida para acisteína do sítio ativo do E2. A ubl é então conjugada à proteína-alvo, tantodiretamente quanto em conjunto com uma E3 ligase, através da formação deligação isopeptídica com o grupo amino de uma cadeia lateral de uma iisinana proteína-alvo.
A conseqüência biológica da modificação da ubl depende do al-vo em questão. A ubiquitina é a melhor caracterizada das ubls e uma conse-qüência de modificação pela ubiquitinização é a degradação de proteínaspoliubiquitinízadas pelo protèasoma 26S. A ubiquitina é conjugada a suasproteínas alvo através de cascata enzimática que envolve sua enzima E1ativadora específica, Ubal (enzima ativadora de ubiquitina, UAE), uma en-zima conjugada da família de E2s e uma Iigase de ubiquitina da classe RINGou HECT de E3s. Veja, Huang et ai, Oncogene.23:1958-71 (2004). A espe-cificidade de alvo é controlada pela combinação particular de proteína E2 eE3, com >40 E2s e >100 E3s sendo conhecidas até o momento. Adicional-mente à ubiquitina, há pelo menos 10 proteínas similares à ubiquitina, acre-dita-se que cada uma seja ativada por uma enzima E1 ativadora específica eprocessada através de caminhos de conjugação a jusante similares mas dis-tintos. Outras ubls para as quais enzimas E1 ativadoras foram identificadasincluem Nedd8 (APPBP1-Uba3), ISG15 (UBE1L) e a família SUMO (Aos1-Uba2).
A ubl Nedd8 é ativada pela enzima de heterodímero Nedd8 ati-vadora (APPBP1-Uba3) (NAE) e é transferida para uma única E2 (Ubc12),finalmente resultando em ligação a proteínas culina. A função de dilataçãoNED é a ativação de Iigases ubiquitina baseadas em culina envolvidas naubiquitinação e, portanto, modificação de muitos ciclos celulares e proteínascelulares sinalizadoras, incluindo p27 e Ι-κΒ. Veja Pan et ai, Oncogene.23:1985-97, (2004). A ubl SUMO é ativada pela enzima heterodímero ativa-dora de sumo (Aos1 -Uba2) (SAE) e é transferida para uma única E2 (Ubc9),seguida pela coordenação com múltiplas Iigases E3, finalmente resultandoem sumoilação de proteínas alvo. Modificação sumo pode afetar a localiza-ção celular de proteínas alvo e proteínas modificadas por membros da famí-lia SUMO estão envolvidos em transporte nuclear, transdução de sinais eresposta a estresse. Veja Seeler e Dejean, Nat Rev Mol Cell Bioi 4:690-9,(2003). A função de sumoilação inclui ativação de caminhos de sinalizaçãocelular (por exemplo, sinalização de citocina, WNT, fator de crescimento ehormônio esteróide) envolvidos em regulação de transcrição, bem como ca-minhos envolvidos no controle de integridade genômica (por exemplo, repli-cação de DNA, resposta a dano em DNA, recombinação e reparo). Veja Mul-Ier et ai, Oncogene. 23:1998-2006, (2004). Há outras ubls (por exemplo,ISG15, FAT10, Apg12p) para as quais as funções biológicas ainda estão sobinvestigação.
Um caminho em particular importante que é regulado via ativida-des de enzimas E1 ativadoras é o caminho ubiquitina-proteasoma (UPP).Como discutido acima, as enzimas UAE e NAE regulam a UPP em duas e-tapas diferentes na cascata de ubiquitinação. UAE ativa ubiquitina na primei-ra etapa da cascata, enquanto a ΝΑΕ, via ativação de Nedd8, é responsávelpela ativação das Iigases baseadas em culina, que, por sua vez, são neces-sárias para a transferência final de ubiquitina para certas proteínas alvo. Umcaminho funcional do UPP é necessário para a manutenção celular normal.O UPP desempenha papel central na movimentação de muitas proteínasreguladoras essenciais envolvidas na transcrição, progressão de ciclo celulare apoptose, todos os quais são importantes em estados de doença, incluindotumores celulares. Veja, por exemplo, King et al, Science 274: 1652-1659(1996); Vorhees et al., Clin. Câncer Res., 9: 6316-6325 (2003) e Adams etal., Nat. Rev. Câncer; 4: 349-360 (2004). Células em proliferação são parti-cularmente sensíveis à inibição do UPP. Veja Drexler, Proc. NatL Acad. Sci.,USA 94: 855-860 (1977). O papel do caminho UPP na oncogênese levou àinvestigação da inibição do proteasoma como uma terapia anticâncer empotencial. Por exemplo, provou-se que a modulação do caminho UPP atra-vés por inibição do proteosoma 26S pelo VELCADE® (bortezomib) é um tra-tamento eficiente em certos tipos de câncer e é aprovado para o tratamentode mieloma múltiplo recidivante e refratário. Exemplos de proteínas cujosníveis são controlados pelas Iigases de ubiquitina baseadas em culina queestão a jusante de atividade NAE e UAE incluem o inibidor de CDK p27K,p1 eo inibidor de NFkB, IkB. Veja, Podust et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97:4579-4584, (2000) e Read et al., Mol CeIIBioI., 20:2326-2333, (2000). Espera-seque a inibição da degradação de p27 bloqueie a progressão de células atra-vés das fases G1 e S do ciclo celular. Interferir com a degradação de IkBdeve evitar a localização nuclear de NF-κΒ, transcrição de vários genes de-pendentes de NF-κΒ associados ao fenótipo maligno, e resistência a terapi-as citotóxicas padrão. Adicionalmente, NF-κΒ tem papel essencial na ex-pressão de uma série de mediadores pró-inflamatórios, envolvendo um pa-pel para tais inibidores em doenças inflamatórias. Além disso, a inibição deUPP tem sido considerada como um alvo útil para terapêutica adicional, taiscomo inflamatórios, incluindo, por exemplo, artrite reumatóide, asma, escle-rose múltipla, psoríase e lesão de reperfusão; distúrbios neurodegenerativos,incluindo, por exemplo, Mal de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbiosde repetição terciárias; dor neuropática; distúrbios isquêmicos, por exemplo,acidente vascular cerebral, infarto, distúrbios renais e caquexia. Veja, porexemplo, Elliott e Ross, Am J Clin Pathol. 116:637-46 (2001); Elliott et ai, JMol Med. 81:235-45 (2003); Tarlac e Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416(2003); Mori et ai, Neuropath. Appl. Neurobioi, 31: 53-61 (2005); Manning,CurrPain Headache Rep. 8: 192-8 (2004); Dawson e Dawson, Science 302:-819-822 (2003); Kukan, J Physiol Pharmacol. 55:3-15 (2004); Wojcik e Di-Napoli, Stroke. 35:1506-18 (2004); Lazarus et ai, Am J Physiol. 27:E332-41(1999).
Enzimas E1 ativadoras alvo fornecem uma oportunidade únicade interferir com uma variedade de caminhos bioquímicos importantes paramanter a integridade da divisão celular e sinalização celular. E1 ativa funçãode enzimas na primeira etapa de caminhos de conjugalção ubl; desse modo,inibição de uma ezima E1 ativadora modulará especificamente as conse-qüências biológicas a jusante da modificação de ubl. Assim, inibição destasenzimas ativadoras, e a inibição resultante de efeitos a jusante da conjuga-ção ubl, representam método de interferência com a integridade de divisãocelular, sinalização celular, e diversos aspectos da fisiologia celular que sãoimportantes para mecanismos causadores de doenças. Desta maneira, en-zimas E1 tais como UAE, NAE e SAE, como reguladoras de diversas fun-ções celulares, são alvos terapêuticos potencialmente importantes para aidentificação de novas abordagens de tratamentos de doenças e distúrbios.
Descrição da Invenção
Esta invenção fornece compostos que são inibidores efetivos deenzimas E1 ativadoras, particularmente ΝΑΕ. Os compostos são úteis parainibição da atividade de E1in vitro e in vivo, e são úteis para o tratamento dedistúrbios de proliferação celular, particularmente cânceres, e outros distúr-bios associados com a atividade de E1. Os compostos da invenção são dafórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, no qual:configurações estereoquímicas representadas nas posições com asteriscosindicam estereoquímica relativa;
O Anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que um átomo de nitrogênio de anel do Anel A é opcionalmente oxidado;X é -C(Rf1)2, -N(Rf2)- ou -Ο-Y é-O-,-S-ou-C(Rm)(Rn)-:
Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ou um Ci-4 alifático ou C1-4 fluoroalifáticoopcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rb juntos formam =0; ou Ra e Rc juntos formamuma ligação;
Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático,C^4 fluoroalifático; ou Rb e Ra juntos formam =0; ou Rb1 tomado junto comRd e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fun-dido, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de flúor ou Ci-4 alifático; ou Rb, tomadojunto com Re e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclo-propano fundido, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir de flúor ou Cm alifático;Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ou um C1.4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y) ouRc e Ra juntos formam uma ligação; ou Rc e Rd juntos formam =0;Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, Cm alifático eC1-4 fluoroalifático; ou Rd e Rc juntos formam =0; ou Rd, tomado junto com Rbe os átomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido,que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independen-temente selecionados a partir de flúor ou Cv4 alifático; ou Rd, tomado juntocom Re' e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropanofundido, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de flúor ou Cm alifático;Re é hidrogênio, ou C1-4 alifático; ou Re, tomado junto com Rf e os átomos decarbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido, que é opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados a partir de flúor ou Ch alifático; ou Re, tomado junto com Rm e osátomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido, queé opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemen-te selecionados a partir de flúor ou Cm alifático; ou Re, tomado junto com Rbe os átomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido,que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independen-temente selecionados a partir de flúor ou Ci-4 alifático;Re' é hidrogênio ou Cm alifático; ou Re', tomado junto com Rm e os átomosde carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido, que é opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados a partir de flúor ou Cm alifático; ou Re', tomado junto com Rd e osátomos de carbono intervenientes, forma um anel ciclopropano fundido, queé opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemen-te selecionados a partir de flúor ou C1-4 alifático;
cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1.4 alifático ou C1.4 fluoroali-fático, fornecido desde que se X é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor; ou doisRf tomados juntos formam =0; ou dois Rf1 tomados juntos com o átomo decarbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6membros; ou um Rf, tomado junto com Re e os átomos de carbono interveni-entes formam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituí-do por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir deflúor ou Ci-4 alifático; ou um Rf, tomado junto com um Rf1 adjacente e os á-tomos de carbono intervenientes formam um anel ciclopropila, que é opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados a partir de flúor ou Cv4 alifático; ou um Rf e um Rf1 juntos formamuma ligação dupla;
cada R<1 é independentemente hidrogênio ou flúor; ou um Rf1, tomado juntocom um Rf adjacente e os átomos de carbono intervenientes formam um a-nel ciclopropila, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir de flúor ou Ci-4 alifático; ou umRf1 e um Rf juntos formam uma ligação dupla;
Rf2 é hidrogênio, C^4 alifático, e Ci-4 fluoroalifático;
R9 é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2 ,-NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R51 -C(O)N(R4)2l -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R51 -C(=NR4)-N(R4)2l -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2l -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático, arila, heteroarila ou he-terociclila opcionalmente substituído;
cada Rh é independentemente hidrogênio, halo, -CN1 -OR51 -N(R4)2l -SR6 ouum grupo Ci-4 alifático opcionalmente substituído;
Ri é hidrogênio, -OR5, -SR61 -N(R4)2, ou um grupo alifático, arila ou heteroari-la opcionalmente substituído;Rk é hidrogênio, halo, -OR51 -SR61 -N(R4)2, ou um grupo C1.4 alifático opcio-nalmente substituído;
Rm é hidrogênio, flúor, N(R4)2 ou um grupo C1-4 alifático opcionalmente subs-tituído; ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2; ou Rm e Re tomados juntoscom os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropanofundido, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de flúor ou C1-4 alifático; ou Rm e Retomados juntos com átomos de carbono intervenientes formam um anel deciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído por um ou dois subs-tituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C1.4 alifático;Rn é hidrogênio, flúor, ou um grupo C^4 alifático opcionalmente substituído;ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2;
cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo áto-mo de nitrogênio, tomado junto com o átomo de nitrogênio, formam um anelheterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui, alémdo átomo de nitrogênio, heteroátomos de O a 2 anéis independentementeselecionados a partir de Ν, O e S;
R4x é hidrogênio, C1^alquila, Ci-4fluoroalquila ou C6-io ar(Ci-4 )alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;
R4y é hidrogênio, C1-4 alquila, C1^fluoroalquila ou C6-io ar(Ci-4)alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída, ou um anel arila de 5ou 6 membros opcionalmente substituído, heteroarila ou heterociclila; ouR4x e R4y, tomados juntos como o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente substituídoque possui, além do átomo de nitrogênio, O a 2 heteroátomos independen-temente selecionados dentre N, O e S; e
cada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído;
cada R5x é independentemente hidrogênio, Ci-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, ouC6-ioarila ou C6-io ar(Ci-4)alquila opcionalmente substituído;
cada R6 é independentemente um grupo alifático, arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; e
mé 1, 2 ou 3, fornecido desde que Y seja -C(Rm)(Rn)- quando m é 0.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um compostode fórmula (/), caracterizado pela fórmula (M):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:
configurações estereoquímicas representadas nas posições com asteriscosindicam a estereoquímica relativa;
Anel A selecionado a partir do grupo consiste em:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que um átomo de nitrogênio de anel no Anel A opcionalmente é oxidado;X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH- ou -O-;Y é-O-,-S-, ou-C(Rm)(Rn)-;
Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5,-N(R4)2, -NR4CO2R6, - NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ou um Cm alifático ou C1-4 fluoroalifático ou Cm alifáticoopcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentes sele-cionados a partir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y);
Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, Cmalifático e Cm fluoroalifático;
Rc é selecionado a partir de um grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R51 OCO2R6 OU um C1.4 alifático ou C1-4 fluoroalifáticoopcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5xou -C(O)N(R4x)(R4y);
Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4alifático e C1.4 fluoroalifático;
Re é hidrogênio ou Ci-4 alifático ou Re tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formam um anel ciclopropano fundido;Re' é hidrogênio ou C1-4 alifático;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, Cv4 alifático ou Ci-4fluoroali-fático, ficando fornecido desde que se X é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor;ou dois Rf tomados juntos formam =0; ou dois Rf, tomados juntos com o á-tomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico de3 a 6 membros; ou um Rf, tomado junto com Re e os átomos de carbono in-tervenientes, formam um anel ciclopropano fundido;
Rfl é hidrogênio, halo, NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CeR51 -OR5, -SR6, -S(O)R61-SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -0C(0)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)2-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2l -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático, arila, heteroarila ou heterociclila opcio-nalmente substituído;
cada Rh independentemente é hidrogênio, halogênio, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6 ou um grupo Ci-4 alifático opcionalmente substituído;
R1 é hidrogênio, -OR5, SR6, -N(R4)2 ou um grupo alifático, arila ou heteroarilaopcionalmente; substituídoRk é hidrogênio, halo, -OR51-SR6, -N(R4)2 ou umgrupo Ci-4 alifático opcionalmente substituído;
Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2 ou um grupo Cv4 alifático opcionalmentesubstituído; e
Rn é hidrogênio, flúor ou um do grupo alfático Ci-4 opcionalmente substituído;ouRm e Rn juntos formam =Q ou =C(R5)2;
cada R4 independentemente é hidrogênio ou opcionalmente um um grupoalifático, arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituído; ou doisR4 no mesmo átomo de nitrogênio, tomados juntos com o átomo de nitrogê-nio, formam um anel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente substitu-ído possuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, heteroátomos de 0-2 a-néis independentemente selecionados de Ν, O e S;
R4x é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila ou ar(Ci-4)alquila C6-io, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;
R4y é hidrogênio, Cv4 alquila, Cm fluoroalquila, ar(Ci-4)alquila C6-io, a porçãoarila da qual pode ser opcionalmente substituída ou um anel heteroarila, ouheterociclila, arila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; ou
R4x e R4y, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, heteroátomos de 0-2 anéisindependentemente selecionados de N, O e S; e
cada R5 independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído;
cada R5x é independentemente é hidrogênio, Cv4 alquila, Ci-4 fluoroalquila,ou C6-I0 arila ou C6-io ar(Ci.4)alquila opcionalmente substituídos;
cada R6 independentemente é um grupo alifático, arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; e
m é 1, 2, ou 3.
Os compostos da invenção incluem aqueles descritos de manei-ra geral acima, e são adicionalmente definidos e ilustrados pela descriçãodetalhada e pelos exemplos mostrados aqui.
Como usado aqui, o termo Έ1", "enzima E1" ou "enzima E1 ati-vadora" refere-se a qualquer uma dentre uma família de enzimas ativadorasdependente de ATP envolvidas na ativação ou promoção de ubiquitina ouconjugação similar à ubiquitina (coletivamente "ubl") a moléculas alvo. Enzi-mas E1 ativadoras funcionam através de uma adenilação/formação de in-termediário tioéster para transferir a ubl apropriada para a respectiva enzimaΕ2 conjugada através de uma reação de transtiolação. O conjugado E2-ublativado resultante promove a conjugação final da ubl à proteína-alvo. Umavariedade de proteínas celulares que possuem um papel na sinalização celu-lar, no ciclo celular e na movimentação protéica são substratos para conju-gação de ubl que é regulada através de enzimas E1 ativadoras (por exem-plo, ΝΑΕ, UAE, SAE). A não ser que indicado de outra forma pelo contexto,o termo "enzima E1" pretende referir-se a qualquer proteína de enzima E1ativadora, incluindo, sem limitação, enzima ativadora de nedd8 (ΝΑΕ(APPBP1/Uba3)), enzima ativadora de ubiquitina (UAE(UbaI))1 enzima ati-vadora de sumo (SAE (Aos1/Uba2)) ou enzima ativadora de ISG15 (UbelL),preferencialmente ΝΑΕ, SAE ou UAE humanas e, mais preferencialmente,ΝΑΕ.
O termo "enzima E1 inibidora" ou "inibidor de enzima E1" é usa-do para significar um composto que possui uma estrutura como definida a-qui, que é capaz de interagir com uma enzima E.1 e inibir sua atividade en-zimática. Inibir a atividade enzimática de E1 significa reduzir a capacidadede uma enzima E1 ativar conjugação similar a da ubiquitina (ubl) para umaproteína ou peptídeo de substrato (por exemplo, ubiquitinação, dilataçãoNED, sumoilação). Em várias modalidades, tal redução da atividade de en-zima E1 é, pelo menos de cerca de 50%, a pelo menos cerca de 75%, pelomenos de cerca de 90%, a pelo menos cerca de 95% ou pelo menso de cer-ca de 99%. Em várias modalidades, a concentração de inibidor de enzimaE1 requerida para reduzir uma atividade enzimática de E1 é menor do quecerca de 1μΜ, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 100nM, menor do que cerca dê 50 nM ou menor do que cerca de100 nM.
Em algumas modalidades, tal inibição é seletiva, isto é, o inibidorde enzima E1 reduz a capacidade de uma ou mais enzimas E1 (por exem-plo, ΝΑΕ, UAE ou SAE) de promover conjugação ubl a proteína ou peptídeode substrato em uma concentração que é mais baixa do que a concentraçãodo inibidor que é requerido para reduzir outro, efeito biológico não relaciona-do. Em tais modalidades, o inibidor de enzima E1 reduz a atividade de umaenzima E1 em uma concentração que é menor do que a concentração doinibidor que é necessário para reduzir atividade enzimática de uma enzimaE1 diferente. Em outras modalidades o inibidor de enzima E1 também reduza atividade enzimática de outra enzima E1, preferencialmente uma que este-ja envolvida na regulação de caminhos envolvidos no câncer (por exemplo,NAEeUAE).
O termo "cerca de " é usado aqui para significar, aproximada-mente, na região de, grosseiramente, ou por volta de. Quando o termo "cer-ca de" é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica aquelafaixa estendendo os limites para cima e para baixo dos valores numéricosdescritos. Em geral, o termo "cerca de" é usado aqui para modificar um valornumérico acima e abaixo do valor declarado com uma variância de 10%.
O termo "alifático", como usado aqui, significa hidrocarbonetosC1-12 de cadeia reta, ramificados ou cíclicos que são completamente satura-dos ou os quais contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas que nãosão aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem gruposalquila, alquenila, alquinila lineares ramificados ou cíclicos substituídos ounão substituídos e híbridos dos mesmos, tais como cicloalquila, (cicloal-quil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloaquil)alquenila. Em várias modali-dades, o grupo alifático possui um a dez, um a oito, um a seis, um a quatroou um, dois ou três carbonos.
Os termos "alquila", "alquenila" e "alquinila", usados sozinhos oucomo parte de uma grande porção, refere-se a um grupo alifático de cadeiareta ou ramificada que possui de um a doze átomos de carbono. Para fins dapresente invenção, o termo "alquila" será usado quando o átomo de carbonoligando o grupo alifático ao resto da molécula é um átomo de carbono satu-rado. Entretanto, um grupo alquila pode incluir, sem limitação, metila, etila,propila, alila, propargila, butila, pentila e hexila. O termo "alcóxi" refere-se aum radical -O-alquila.
Para fins da presente invenção, o termo "alquenila" será usadoquando o átomo de carbono ligando o grupo alifático ao resto da moléculaforma parte de uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenila inclu-em, sem limitação, vinila, 1-propenila, 1-butenila, 1-pentenila e 1-hexenila.Para fins da presente invenção, o termo "alquinila" será usadoquando o átomo de carbono ligando o grupo alifático ao resto da moléculaforma parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinila incluem,sem limitação, etinila, 1-propinila, 1-butinila, 1 -pentinila e 1-hexinila.
O termo "cicloalifático", usado sozinho ou como parte de umagrande porção, refere-se a um sistema de anel alifático cíclico saturado ouparcialmente insaturado que possui de 3 a 14 membros, no qual o sistemade anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, ocicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico que possui de 3-8 ou 3-6 áto-mos de carbono de anel. Exemplos não Iimitantes incluem ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, ci-cloheptenila, ciclooctila, ciclooctenila e ciclooctadienila. Em algumas modali-dades, o cicloalifático é um hidrocarboneto bicíclico com pontes ou fundidoque possui 6-12, 6-10 ou 6-8 átomos de carbono de anel, no qual qualqueranel individual no sistema de anel bicíclico possui 3-8 membros.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em umanel cicloalifático, tomados junto com os átomos de anel interveniente, for-mam um anel não aromático de 3 a 8 membros ou aromático de 5 ou 6membros fundidos opcionalmente substituído, que possui 0-3 heteroátomosde anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Assim, otermo "cicloalifático" inclui anéis alifáticos que são fundidos a um ou maisanéis arila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não Iimitantes incluem in-danila, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinila, decahidronaftila ou tetrahidronaftila,onde o radical ou ponto de ligação está no anel alifático.
Os termos "haloalifático", "haloalquila", "haloalquenila" e "haloal-cóxi" referem-se a um grupo alifático, alquila, alquenila ou alcóxi, conforme ocaso, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio. Como usadoaqui, o termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou I. O termo "fluoroali-fático" refere-se a um haloalifático no qual o halogênio é flúor.
Os termos "arila" e "ar-", usados sozinhos ou como parte de umagrande porção, por exemplo, "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" refere-se a um hidrocarboneto aromático C6 a Cu, compreendendo de um a trêsanéis, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Preferivelmente, ogrupo arila é um grupo arila C6-io- Grupos arila incluem, sem limitação, fenila,naftila e antracenila. Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentesem um anel arila, tomados juntos com os átomos do anel interveniente, for-mam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 ou 6membros fundidos opcionalmente substituído possuindo heteroátomos deanel 0-3 selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Assim, otermo "arila", como usado aqui, inclui grupos nos quais um anel aromático éfundido a um ou mais anéis heteroarila, cicloalifático ou heterociclila, onde oradical ou ponto de ligação está no anel aromático. Exemplos não Iimitantesde tais sistemas de anel fundido incluem indolila, isoindolila, benzotienila,benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, car-bazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetrahidroquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, fluorenila, indanila, fenantridinila, tetrahidronaftila,indolinila, fenoxazinila, benzodiõxanila e benzodioxolila. Um grupo arila podeser mono, bi, tri ou policíclico, preferivelmente mono, bi ou tricíclico, maispreferivelmente mono ou bicíclico. O termo "arila" pode ser usado intercam-biavelmente com os termos "grupo arila", "porção arila" e "anel arila".
Um grupo "aralquila" ou "arilalquila" compreende um grupo arilaligado covalentemente a um grupo alquila, um dos quais é independente-mente opcionalmente substituído. Preferivelmente, o grupo aralquila é C6-aril(Ci-6)alquila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila e naftilmetila.Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou comoparte de uma grande porção, por exemplo, heteroaralquila ou "heteroaralcó-xi", referem-se a grupos que possuem 5 a 14 átomos de anel, preferivelmen-te 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel; que possuem 6, 10 ou 14 elétrons π com-partilhados em um arranjo cíclico; e que possuem, em adição a átomos decarbono, de um a quatro heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se anitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênioou enxofre e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Assim,quando usado em referência a um átomo de anel de uma heteroarila, o ter-mo "nitrogênio" inclui um nitrogênio oxidado (como em óxido-N de piridina).Certos átomos de nitrogênio de grupos heteroarila de 5 membros tambémsão substituíveis, como definido com mais profundidade abaixo. Grupos he-teroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazoli-Ia1 triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazoli-Ia1 tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila,naftiridinila e pteridinila.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes de umanel heteroarila, tomados juntos com os átomos de anel interveniente, for-mam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 mem-bros fundidos opcionalmente substituído que possui heteroátomos de anel 0-3 selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Assim, os termos"heteroarila" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos nosquais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifá-tico ou heterociclila, no qual o radical ou ponto de ligação está no anel hete-roaromático. Exemplos não Iimitantes incluem indolila, isoindolila, benzotieni-la, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzatiazolila,quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, te-trahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila e pirido[2,3,b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono, bi, tri ou policíclico, preferivelmen-te mono, bi ou tricíclico, mais preferivelmente, mono ou bicíclico. O termo"heteroarila" pode ser usado intercambiavelmente com os termos "anel hete-roarila" ou "grupo heteroarila", qualquer um dos termos inclui anéis que sãoopcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupoalquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroa-rila são independente opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, os termos "anel aromático" e "sistema de anelaromático" referem-se a um grupo mono, bi ou tricíclico opcionalmente subs-tituído possuindo 0 a 6, preferivelmente 0 a 4 heteroátomos, e possuindo 6,10 ou 14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico. Assim, os termos"anel aromático" e "sistema de anel aromático" englobam grupos tanto arilaquanto heteroarila.
Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radi-cal heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados intercambiavelmente ereferem-se a porção heterocíclica bicíclica fundida de de 6 a 10 membros emponte de 7 a 10 membros fundida, ou monocíclica de 3 a 7 membros estávelque está saturada ou parcialmente insaturada e possui, além de átomos decarbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro heteroátomos, como defi-nido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um hetero-ciclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo,em um anel heterociclila possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionadosdentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em3,4-dihidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR ( como em pirroli-dinila N-substituído). Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pen-dente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em umaestrutura estável, e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmen-te substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parci-almente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranila, tetrahidrotie-nila, pirrolidonila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetrahidroquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dio-xanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinucli-dinila.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em umanel heterocíclico, tomados juntos com os átomos de anel interveniente,formam um anel aromático de 5 a 6 membros fundidos ou um anel não aro-mático de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos que possui 0 a 3 hete-roátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S.Assim, os termos "heterociclo" e "heterociclila", "anel heterociclila", "grupoheterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" são usadosintercambiavelmente aqui e incluem grupos nos quais um anel heterociclila éfundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou anéis cicloalifáticos, tais co-mo indolila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetrahidroquinolinila, on-de o radical ou ponto de ligação está no anel heterociclila. Um grupo hetero-ciclila pode ser mono, bi, tri ou policíclico, preferivelmente mono, bi ou tricí-clico, mais preferivelmente, mono ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila"refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, no qual asporções alquila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituidas.
Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere-se aporção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre osátomos do anel. O termo "parcialmente insaturado" pretende englobar anéistendo múltiplos sítios de insaturação, mas não pretende incluir porções deanéis arila ou heteroarila, como definido aqui.
O termo "grupo ligante" ou "ligante" significa um porções orgâni-cas que conectam duas partes de um composto. Os Iigantes tipicamentecompreendem um átomo tal como oxigênio ou enxofre, uma unidade tal co-mo _nh-, -ch2-, -c(O)-, -c(O)nh-, ou uma cadeia de átomos tal como umacadeia alquileno. A massa molecular de um ligante está tipicamente na faixade cerca de 14 a 200, preferivelmente na faixa de 14 a 96 com um compri-mento de até seis átomos. Em algumas modalidades, o ligante é uma cadeiaCi-6 alquileno que é opcionalmente substituída.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma"cadeia de alquilieno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, no qual η éum inteiro positivo, preferivelmente de um a seis, de um a quatro, de um atrês, de um a dois, ou de dois a três. Uma cadeia de alquileno substituído éum grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio metileno ésubstituído por um substituinte. Substituintes adequados incluem aquelesdescritos abaixo para um grupo alifático substituído. Uma cadeia alquilenotambém pode ser substituída em uma ou mais posições por um grupo alifáti-co ou um grupo alifático substituído.
Uma cadeia alquileno também pode ser opcionalmente inter-rompida por um grupo funcional. Uma cadeia alquileno é "interrompida" porum grupo funcional quando uma unidade de metilemo interna é substituídapor um grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais interruptores" ade-quados incluem -C(R)=C(R)-, -C=C, -O-, -S- -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR )=N-, -N(R+)-N(R+)- ou -N(R+)S(O)2-. Cada R+, independentemente, éhidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila ou heterociclila opcional-mente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de nitrogênio, tomado juntocom o átomo de nitrogênio, formam um anel aromático ou não aromáticocom cinco a oito membros que possui, além do átomo de nitrogênio, zero adois heteroátomos de anel selecionados dentre Ν, O e S. Cada R+ indepen-dentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila ou heteroci-clila opcionalmente substituído.
Exemplos de cadeias alquileno C3-6 que foram "interrompidas"com -O- incluem -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2OiCH2-. -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2 e -(CH2)4O(CH2)-. Outros exemplos de cadeias de alquilenoque são "interrompidas" com grupos funcionais incluem -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2)4-, -(CH2)2GCH2-, -(CH2)2G(CH2)2-,-(CH2)2G(CH2)3-, -(CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2- e -(CH2)4G(CH2)-, no qualG é um dos grupos funcionais "interruptores" listados acima.
Para fins de clareza, todos os grupos bivalentes descritos aqui,incluindo, por exemplo, os Iigantes de cadeia alquileno descritos acima e asvariáveis V1, V2, T1, T2, T3 e T4, devem ser lidos da esquerda para a direita,com a leitura da esquerda para direita correspondente da fórmula ou estrutu-ra na qual a variável aparece.
Alguém versado na técnica reconhecerá que quando uma cadeiaalquileno possuindo uma interrupção é ligada a um grupo funcional, certascombinações não são suficientemente estáveis para uso farmacêutico. Ape-nas compostos estáveis ou quimicamente viáveis estão dentro do escopo dapresente invenção. Um composto estável ou quimicamente viável é aqueleno qual a estrutura química não é substancialmente alterada quando manti-da à temperatura de cerca de -80°C a cerca de +40°C, preferivelmente decerca de -20°C a cerca de +40°C, na ausência de umidade ou outras condi-ções quimicamente reativas, por pelo menos uma semana,ou um compostoque mantém sua integridade por tempo suficiente para ser útil para adminis-tração terapêutica ou profilática a um paciente.
O termo "substituído", como usado aqui, significa que um radicaihidrogênio da porção designada é substituído pelo radical de um substituinteespecífico, fornecido desde que a substituição resulte em um composto es-tável ou quimicamente viável. O termo "substituível", quando usado em refe-rência a um átomo designado, significa que ligado ao átomo, há um radicalhidrogênio, que pode ser substituído pelo radical de um substituinte adequado.
A frase "um ou mais substituintes", como usada aqui, refere-se aum número de substituintes que é igual de um até o número máximo desubstituintes possíveis baseado no número de sítios de ligação disponíveis,desde que as condições de estabilidade e viabilidade acima sejam cumpri-das. A não ser que indicado de outra maneira, um grupo opcionalmentesubstituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, eos substituintes podem tanto ser iguais quanto diferentes. Como usado aqui,o termo "independentemente selecionado" significa que os mesmos ou dife-rentes valores podem ser selecionados para múltiplos casos de uma dadavariável em um único composto.
Um grupo arila (incluindo a porção arila em aralquila, aralcóxi,ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo a porção heteroarila emheteroaralquila e heteroaralcóxi e similares) pode conter um ou mais substi-tuintes. Exemplos de substituintes no átomo de carbono insaturado de umgrupo arila ou heteroarila incluem -halo, - NO2, -CN, -R, -C(R )=C(R )2, -CHC-R*, -OR*, -SR0, -S(O)R0, -SO2R0, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+CO2R0, -O-CO2R0, -0C(0)N(R+)2, -OC(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02 R0, -NR+S02N(R+)2i -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -O-P(O)-OR* e -P(0)(NR+)-N(R+)2, no qual R0 é um grupo alifáti-co ou arila opcionalmente substituído, e R+ e R* são como definidos acima,ou dois substituintes adjacentes, tomados junto com seus átomos interveni-entes, formam um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6membros que possui 0 a 3 átomos de anel selecionados a partir do grupoque consiste em Ν, O e S.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático po-dem ser substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituin-tes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou um anel hete-rocíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados para o car-bono insaturado de um grupo arila ou heteroarila e os seguintes: =0, =S,=C(R)2, =N-N (FT)2, =N-OR , =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2 R0, =N-NHSO2 R0ou =N-R*, onde cada R* e R0 é como definido acima. Para fins de clareza, otermo "alifático substituído" refere-se a um grupo alifático que possui pelo
menos um substituinte não alifático.
Substituintes adequados em um átomo de nitrogênio substituível
de um anel heteroarila ou heterocíclico incluem -R*, -N(R )2, -C(O)R, -CO2R0, -C(O)-C(O)R*, -C(O)CH2C(O)R1 -SO2 R0, -SO2N(R)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, e -NR*S02 R0 onde cada R* e R0 é como definido acima.
A não ser que de outra forma definido, as estruturas ilustradasaqui devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um oumais átomos isotipicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que pos-suem a presente estrutura exceto pela substituição de um átomo de hidro-gênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbonopor um carbono enriquecido 13C ou 14C estão dentro do escopo da invenção.
Também será aparente para alguém versado na técnica que cer-tos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, sendotodas as formas tautoméricas dos compostos dentro do escopo da invenção.A não ser que a configuração estereoquímica seja expressamente definida,estruturas ilustradas aqui pretendem incluir todas as formas estereoquímicasda estrutura; isto é, as configurações ReS para cada centro assimétrico.Portanto, a não ser que indicado de outra maneira, os isômeros estereoquí-micos únicos bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas doscompostos presentes estão dentro do escopo da invenção. Como exemplo,os compostos da fórmula (I) em que Ra é hidróxi pode ter configuração R ouS no átomo de carbono que porta Ra. Ambos os isômeros estereoquímicos Re S, bem como todas as misturas dos mesmos, estão inclusos no escopo dainvenção.
Onde a configuração estereoquímica em um dado centro assi-métrico é definida pela estrutura, a não ser que declarado de outra forma, aconfiguração ilustrada indica estereoquímica relativa a outros centros assi-métricos na molécula. Onde a configuração estereoquímica é definida pornome químico, as designações (rei), (R) e (S*) indicam estereoquímica rela-tiva, enquanto designações (R), (S), (+), (-) e (abs) indicam estereoquímicaabsoluta.
Nos compostos da fórmula (I), as configurações estereoquímicasilustradas nas posições com asterisco indicam estereoquímica relativa, a nãoser que expressamente declarado como indicação de estereoquímica abso-luta. Preferivelmente, a pureza diastereomérica do composto é pelo menos80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, ainda mais preferivelmente pe-lo menos 95% e o mais preferivelmente pelo menos 99%. Como usado aqui,o termo "pureza diastereomérica" refere-se à quantidade de um compostoque possui a estereoquímica relativa ilustrada, expressa como uma porcen-tagem da quantidade total de todos os diastereômeros presentes.
Em algumas modalidades, as configurações estereoquímicasilustradas nas posições com asterisco indicam estereoquímica absoluta bemcomo relativa. Preferivelmente, a pureza enantiomérica do composto é depelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, ainda mais preferi-velmente pelo menos 95% e, o mais preferivelmente pelo menos 99%. Comousado aqui, o termo "pureza enantiomérica" refere-se à quantidade de umcomposto que possui a estereoquímica absoluta ilustrada, expressa como aporcentagem da quantidade total do composto ilustrado e seu enantiômero.
Métodos para determinar a pureza diastereomérica e enantiomé-rica são bem conhecidos na arte. A pureza diastereomérica pode ser deter-minada por um método analítico capaz de distinguir quantitativamente entreum composto e seus diastereômeros. Exemplos de métodos analíticos ade-quados incluem, sem limitação, espectroscopia de ressonância magnéticanuclear (RMN)1 cromatografia gasosa (GC) e cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC). De maneira similar, a pureza enantiomérica pode serdeterminada por qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativa-mente entre um composto e seu enantiômero. Exemplos de métodos analíti-cos adequados incluem, sem limitação, GC ou HPLC, usando um materialde embalagem de coluna quiral. Enantiômeros também podem ser distingui-dos por RMN se primeiramente derivados com um agente derivador enrique-cido oticamente, por exemplo, ácido de Mosher.
Nos compostos de fórmula (I), X é -C(Rf1)2, -N(Rf2)- ou -O-. Ca-da Rf1 é independentemente hidrogênio ou flúor; ou um Rf1, tomado juntocom um Rf adjacente e os átomos de carbono intervenientes formam um a-nel ciclopropila; ou um Rf1 e Rf juntos formam uma ligação dupla. R<2 é umhidrogênio, Ci- 4 alifático ou Ch fluoroalifático. Em algumas modalidades, Xé -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH- ou -O-. Em certas modalidades, X é -CH2-, -NH- ou -O-. Em certas modalidades particulares, X é -O-.
Nos compostos de fórmula (I), Y é -O-, -S- OU -C(Rm)(Rn)-, noqual Rm e Rn são como descritos acima. Em algumas modalidades, Rm é hi-drogênio, flúor, -NH2, -NH(C-i-4 alifático), -N(Ci-4 alifático)2 ou C1-4 alifático, ouRm e Rn juntos formam =0. Em algumas modalidades, Y é -O- ou -CH2.
Nos compostos de fórmula (I), m é O, 1, 2 ou 3, fornecido desdeque Y seja -C(Rm)(Rn)- quando méO. Em algumas modalidades, m é 1,2 ou3. Em certas modalidades particulares, m é 1.
Nos compostos de fórmula (I), Ra é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2l -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ouum Ci-4 alifático ou C^4 fluoroalifático opcionalmente substituído por um oudois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rbjuntos formam =0; ou Ra e Rc formam uma ligação. Em algumas modalida-des, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, N3, Ci.4 alifático, Ci-4 fluoroalifático, -OR5x, -NH(R4), -N(H)CO2R5, -N(H)C(O)R5, -C(O)NHR4, -C(O)R51 -OC(O)NHR4, -OC(O)R5 e -OC(O)OR5.Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, -OH1 -OCH3, C1.4 alifático, Ch fluoroalifático e flúor. Em cer-tas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em hidro-gênio, -OH, -OCH3l -CH3 e flúor. Em certas modalidades em particular, Ra é - OH.
Nos compostos de fórmula (I), R0 é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, -CN1 -N3l -OR51 -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)21 -C(O)R51 -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ouum C1-4 alifático ou Ci-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por um oudois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Rc e Rajuntos formam uma ligação; ou R0 e Rd formam =0. Em algumas modalida-des, Rc é hidrogênio, flúor, -CN, N3l C1-4 alifático, Ci-4 fluoroalifático, -OR5x1 -NH(R4)1 -N(H)CO2R51 -N(H)C(O)R51 -C(O)NHR41 -C(O)R51 -OC(O)NHR41 -OC(O)R5 e -OC(O)OR5. Em algumas modalidades, Rc é hidrogênio, -OH, -OCH3 ou flúor. Em certas modalidades, R0 é hidrogênio ou -OH.
Nos compostos de fórmula (I)1 Rb é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, Ch alifático e Ci-4 fluoroalifático; ou Rb e Rajuntos formam =0; ou Rb1 tomado junto com Rd e os átomos de carbono in-tervenientes, formam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir de flúor ou Cv4 alifático; ou Rb, tomado junto com Re e os átomos decarbono intervenientes formam um anel ciclopropano fundido, que é opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados dentre flúor ou Ci-4 alifático.
Nos compostos de fórmula (I), Rd é selecionado a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, flúor, Ch alifático e Ch fluoroalifático; ou Rd e Rcjuntos formam =0; ou Rd, tomado junto com Rb e os átomos de carbono in-tervenienttes formam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir de flúor ou Ch alifático; ou Rd, tomado junto com Re e os átomos decarbono intervenientes formam um anel ciclopropano fundido, que é opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados dentre flúor ou C-m alifático.
Em algumas modalidades, cada um dentre Rb e Rd é indepen-dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor,C1.4 alifático e C1.4 fluoroalifático. Em algumas modalidades, um dentre Rb eRd é C1-4 alifático e o outro é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rb e Rdsão, cada um, hidrogênio.
Em uma modalidade, Ra e Rc são, cada um, -OH e Rb e Rd são,cada um, hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH, e cada um dentre Rb,Rc e Rd é hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH, Rc é flúor ou -OCH3 eRb e Rd são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH, Rb é -CH3, Rc é hidrogênio ou -OH1 e Rd é hidrogênio. Em outra modalidade, Ra eRc formam juntos uma ligação, e Rb e Rd são, cada um, hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), cada Rf é independentementehidrogênio, flúor, C1.4 alifático ou C1.4 fluoroalifático, fornecido desde que seX é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor; ou dois Rf tomados juntos formam=0; ou dois Rf1 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão liga-dos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um Rf, tomado juntocom Re e os átomos de carbono intervenientes, formam um anel ciclopropa-no fundido, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir de flúor ou C1-4 alifático; ou um Rf,tomado junto com um Rf1 adjacente e os átomos de carbono intervenientesformam um anel ciclopropila, que é opcionalmente substituído por um oudois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C1-4alifático; ou um Rf e um Rf1 juntos formam uma ligação dupla. Em algumasmodalidades, cada Rf é independentemente hidrogênio ou C1-4 alifático. Emalgumas modalidades, um Rf é hidrogênio ou -CH3 e o outro Rf é hidrogênio.Em certas modalidades em particular, cada Rf é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), Re é hidrogênio ou Cv4 alifático;ou Re tomado junto com um Rf e os átomos de carbono intervenientes for-mam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído por umou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ouC1.4 alifático; ou Re, tomado junto com Rm e os átomos de carbono interveni-entes, formam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituí-do por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir deflúor ou C1.4 alifático; ou Re, tomado junto com Rb e os átomos de carbonointervenientes formam um anel ciclopropano fundido, que é opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionadosdentre flúor ou C1-4 alifático. Em algumas modalidades, cada Re é hidrogênioou C1-4 alifático. Em algumas modalidades, Re é hidrogênio ou -CH3. Emcertas modalidades em particular, cada Re é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), Re' é hidrogênio ou C1-4 alifático;ou Re', tomado junto com Rm e os átomos de carbono intervenientes, formamciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído por um ou dois subs-tituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C1.4 alifático;ou Re', tomado junto com Rd e os átomos de carbono intervenientes, formamum anel ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído por um oudois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou Cwalifático. Em algumas modalidades, cada Re é hidrogênio ou C1.4 alifático.Em algumas modalidades, Re' é hidrogênio ou C1-4 alifático. Em certas mo-dalidades em particular, cada Re' é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), o Anel A é selecionado a partir doonde R9, Rh, Ri e Rk são como definidos acima e como adicionalmente defi-nidos abaixo.
Nos compostos de fórmula (I), Rh é independentemente hidrogê-nio, halo, -CN, -OR5, -N(R4)2, -SR6 ou um grupo Cm alifático opcionalmentesubstituído. Em algumas modalidades, cada Rh é independentemente hidro-gênio, halo, -CN, -OH, -0-( C1-4 alifático), -NH2, -NH-( C1-4 alifático), N-( Cmalifático), -SH1 -S-( Cm alifático) ou um grupo C1.4 alifático opcionalmentesubstituído. Em certas modalidades, Rh é hidrogênio ou cloro. Em certasmodalidades em particular, Rh é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), Ri é independentemente hidrogê-nio, OR5, -N(R4)2, -SR6, ou um grupo alifático, arila ou heteroarila opcional-mente substituído. Em algumas modalidades, cada R1 é independentementehidrogênio, -OH, -0-( Cm alifático), -NH2, -NH-( C1-4 alifático), -N(Ci-4 alifáti-co), -SH, -S-( C1-4 alifático) ou um grupo C1.4 alifático opcionalmente substitu-ído. Em certas modalidades, Ri é hidrogênio ou Cm alifático. Em certas mo-dalidades em particular, Rh é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), Rk é hidrogênio, halo, -OR5, -N(R4)2, -SR6 ou um grupo C1-4 alifático opcionalmente substituído. Em algu-mas modalidades, cada Rk é independentemente um hidrogênio, halo, -OH, -0-( C1-4 alifático), -NH2, -NH-( Ch alifático), -N(Cm alifático), -SH, -S-( Cmalifático) ou um grupo C1.4 alifático opcionalmente substituído. Em certasmodalidades, Rk é hidrogênio, halo ou Ci-4 alifático. Em certas modalidadesem particular, Rk é hidrogênio.
Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é caracteri-zado por uma das seguintes características:
(a) X é -O-;
(b) Y é-O-ou-CH2-;
(c) Ra é -OH;
(d) Rb e Rd são, cada um, independentemente hidrogênio ou Ch alifático;
(e) Rc é hidrogênio, flúor ou -OR5;
(f) Re e Re' são, cada um, hidrogênio;
(g) cada Rf é hidrogênio;
(h) cada Rh é hidrogênio;
(i) Ri é hidrogênio ou Ci.4 alifático;
(j) Rk é hidrogênio, halo, ou Ch alifático;
(k) mé 1 e
(I) configurações estereoquímicas ilustradas em posições com asteriscoindicam estereoquímica absoluta.Nos compostos da fórmula (I), R9 é hidrogênio, halo, -NO2, -CN,-C(R5)=C(R5)2, -CEC-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R61-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)OR5, -C(=NR4)-N(R4)OR5, -C(R6)=N-OR5ou um alifático, arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituídos.
Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, Ci-6 alifático, C1^fluoroalifático, halo, -R191 -R29, -T1-R19, -T1-R29, V1-T1-R191 e -V1-T1-R29 ondeas variáveis R1g, R29, V1 e T1 possuem os valores descritos abaixo.
T1 é uma cadeia alquileno Ci-6 substituída por O a 2 independen-temente selecionados R3a ou R3b, em que a cadeia alquileno é opcionalmen-te interrompida por -C(R5)=C(Rs)-, -C^C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -15 S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)-Ci=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -c(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-,C(=NR4)-0 ou -C(R6)=N-O- e em que T1 ou uma porção do mesmo opcio-nalmente forma parte de um anel com 3 a 7 membros.
Em algumas modalidades, T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcio-nalmente substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos dentre flúor ou um C1-4 alifático, ou Ch fluoroalifático opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y).
Em certas modalidades, T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcio-nalmente substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos dentre flúor, C1.4 alifático e Ci-4 fluoroalifático.
Cada R3a é independentemente selecionado a partir do grupoque consiste em -F, -OH, -0(^.4 alquila), -CN, -N(R4)2l -C(0)(Ci-4 alquila), -CO2H, -C02(Ci-4 alquila), -C(O)NH2 e -CÍOJNHÍC^ alquila).
Cada R3b é independentemente C^3 alifático opcionalmentesubstituído por R3a ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de car-bono, tomados junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formamum anel cicloalifático com 3 a 6 membros.
Cada R7 é independentemente um anel arila ou heteroarila op-cionalmente substituído.
V1 é -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-,-N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-O-. Em algumas modalidades, V1-N(R4)C(O)-, é -N(R4)C(0)-N(R4)-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)- ou -N(R4)CO2-. Em certas modalidades, V1 é -N(R4)C(O)- ou -N(R4)C(0)N(R4)-.Em outras modalidades, V1 é -C(R5)=C(R5)1 -C=C-, -O-, -S- ou -N(R4)-.
Cada R19 é independentemente um anel arila, heteroarila, hete-rociclila ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada R2g é independentemente -NO2, CN, -C(R5)=C(R5)2-, -CsC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5,
-OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -C(0)N(R)4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, C(=NR4)-N(R4)-OR5 OU-C(R6)=N-OR5.
A invenção também refere-se a um subgênero dos compostosde fórmula (I), caracterizado pela fórmula (II):
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual o Anel A e asvariáveis X, Y1 Ra, Rb, Rc, Rd1 Re, Re', Rf e m possuem os valores e valorespreferenciais descritos acima para a fórmula (I).
A invenção também se relaciona a um subgênero dos compos-tos da fórmula (I), caracterizado pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o Q é =N- ou=C(Rk)- e as variáveis X1 Y1 Ra, Rb1 Rc, Rd, Re, Rf- R9. Rh. Rj- Rk. e ™ Possu"em os valores e valores preferenciais descritos acima para a fórmula (I).
Várias modalidades em particular da invenção referem-se aosubgênero dos compostos da fórmula (III), representados pelas fórmulas (III-A), (III-B)i(III-C)l (III-D)1 (III-E) e(lll-F):
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual as variáveis Q,Ra, Rc, R9, Rh e Ri possuem os valores e valores preferenciais descritos aquipara a fórmula (I).
Uma modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula (I), em que R9 é um grupo arila, heteroarila ou heterociclila opcional-mente substituído. Em tais modalidades,a invenção refere-se a um subgêne-ro dos compostos da fórmula (I), caracterizado pela fórmula (IV):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
o Anel B é um anel arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros op-cionalmente substituído possuindo de zero a três átomos de nitrogênio doanel e opcionalmente um heteroátomo de anel adicional selecionado dentreoxigênio e enxofre; e
as variáveis Q1 X, Y, Ra, Rb1 Rc, Rd, Re, Rf. Rh. Ri e m possuemos valores e valores preferenciais descritos acima para a fórmula (I)·
Em algumas modalidades, R9 é furanila, tienila, pirrolila, oxazoli-la, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazo-Iila1 tiadiazolila, fenila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinilaopcionalmente substituído, em que um átomo de nitrogênio do anel em R9 éopcionalmente oxidado. Em certas modalidades em particular, R9 é uma fe-nila, imidazolila ou triazolila opcionalmente substituído.
Átomos de carbono de anel substituível no Anel B são preferi-velmente substituídos por O a 3 substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5 ou um alifático opcionalmente substituído, ou umgrupo arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituído; ou doissubstituintes adjacentes opcionalmente substituídos, tomados junto com á-tomos do anel interveniente, formam um anel aromático ou não aromático de4 a 8 membros fundidos opcionalmente substituído por O a 3 heteroátomosdo anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S.
Em algumas modalidades, o Anel B é substituído por O a 2 subs-tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, -CN1 -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -C(O)N(R4)2, -CO2R51-OR5 ou um C1-4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmente substi-tuído por -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5 ou -C(O)N(R4x)(R4y). As variáveis R4, R5, R61 R4x, R4y e R5x possuem os valores descritos acima para a fórmula (I).
Outra modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula (I), em que R9 é -V1-T1-R19, -V1-R19, -T1-R19 ou T1-V1-R1g. R19 é grupoarila, heteroarila, heterociclila ou cicloalifático mono ou bicíclico opcional-mente substituído. Em algumas modalidades, a cadeia alquileno C1-4 opcio- nalmente substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos a partir de flúor ou um C1-4 alifático ou Ci-4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5 e -C(O)N(R4x)(R4y)-OR5x. Em certas modalidades, T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcionalmente substituída por ou dois grupos independentemente sele-cionados dentre flúor, Cv4 alifático e Ci 4 fluoroalifático. Em algumas modali-dades, V1 é -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, N(R4)SO2-, N(R4)S02N(R4)- ouN(R4)CO2-. Em certas modalidades, V1 é -N(R4)C(O)- ou N(R4)C(0)N(R4)-.Em outras modalidades, V1 é -C(R5)=C(Rs), -CeC-, -O-, -S- ou -N(R4)-. Emtais certas modalidades, V1 é-N(R4)-.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao subgênerodos compostos da fórmula (I), caracterizado pela fórmula (V):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:V1 é-N(R8)-,-O-ou-S-;
R8 é hidrogênio ou Ci-4 alifático;
T1 é uma cadeia alquileno Ci-4 opcionalmente substituída por umou mais grupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um Ci-4alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5 ou -C(O)N(R4x)(R4y);
Anel C é um anel heterociclila ou cicloalifático com 3 a 8 mem-bros opcionalmente substituído ou um anel arila ou heteroarila com 5 ou 6membros opcionalmente substituído; e
as variáveis Qf X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rh1 Ri e m possuemos valores e valores preferenciais descritos acima para a fórmula (I).
Em tais modalidades, T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcional-mente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionadosdentre flúor, C1-4 alifático e C1-4 fluoroalifático.
Em algumas modalidades, o Anel C é substituído por 0-2 R0 e O-2 R80, em que:
cada R0 é independentemente halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CHC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, NR4CO2R6,NR4SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51-CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático opcionalmente substituído, ou umgrupo arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituído; ou dois R0no mesmo átomo de carbono do anel saturado, tomado junto com o átomode carbono, forma um anel heterociclila ou cicloalifático espirocíclico com 3 a8 membros opcionalmente substituído; ou dois R0 adjacentes, tomados jun-tos com os átomos do anel interveniente, formam um anel aromático ou nãoaromático com 4 a 8 membros fundidos opcionalmente substituído que pos-sui O a 3 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em O1 Ne S;
cada R80 é independentemente selecionado do grupo que con-siste em Ci-4 alifático, Ci-4 fluoroalifático, halo, -OR5x, -N(R4x)(R4y) ou um Cmalifático ou Ci-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5 ou -C(O)N(R4x)(R4y); e
as variáveis R4x1 R4y e R5x possuem os valores descritos acimapara a fórmula (I).
Em tais modalidades, o Anel C é um anel cicloalifático C3-6> feni-Ia1 pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolinila, imidazolinila, pirazo-linila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, pipe-razinila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou tetrahidropirimidinila,sendo qualquer um deles substituído por 0-2 R0 e 0-2 R80.
Em certas modalidades, T1 é uma cadeia alquileno Ci-2 opcio-nalmente substituída por um ou dois grupos independentemente seleciona-dos dentre flúor ou um Ci-4 alifático, C1.4 fluoroalifático opcionalmente substi-tuídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y)e o Anel C é um anel cicloalifático C3-6, fenila, oxazolila ou isoxazolila, sendoqualquer um deles substituído ,por 0-2 R80 e é opcionalmente fundido a umbenzeno, dioxolano ou dioxano opcionalmente substituído.
Outra modalidade da invenção refere-se a um subgênero doscompostos da fórmula (I), caracterizado pela fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual:
T1 é uma cadeia alquileno Cv4 opcionalmente substituída por umou dois grupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um Ci-4alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y);
Anel C é um anel heterociclila ou cicloalifático com 3 a 8 mem-bros ou um anel arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, sendo qualquerum deles substituído por 0-2 R0 e 0-2 R80; e
as variáveis Ο, X, Y, Ra, Rb, Rc1 Rd, Re, Rf, Rh, Rj, R0. R80 .R4x.R4y1 R5x e m possuem os valores e valores preferenciais descritos acima pa-ra as fórmulas (l)-(V).
Em uma modalidade em particular, a invenção refere-se a umcomposto da fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:
T1 é uma cadeia alquileno C1.2 opcionalmente substituída por umou dois grupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um C1-4alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y); e
Anel C é fenila, que é substituído por 0-2 R80 e opcionalmente éfundido a um anel benzeno, dioxolano ou dioxano opcionalmente substituído.
Outra modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula (I), caracterizado pela fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
V2 é-N(R8)-,-O-ou-S-;
R8 é hidrogênio ou C1-4 alifático;
Anel D é um anel arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalifáticoopcionalmente substituído; e
as variáveis Q, X, Y, Ra, Rb, Rc1 Rd, Re, Rf, Rh. Ri e m possuemos valores e valores preferenciais descritos acima para a fórmula (I).
Em algumas modalidades, V2 é -N(R8)-. Em certas modalidades,V2 é -NH-.
Em algumas modalidades, o Anel D é um sistema de anel mono,bi ou tricíclico. Em algumas modalidades, o Anel D selecionado a partir dogrupo que consiste em furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazoli-la, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, fenila,naftila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizini-la, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzetiazolila, benzotieni-la, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quina-zolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotie-niia, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolionila, tetrahidroquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dio-xanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, quinuclidi-nila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, indanila, fenantridinila, te-trahidronaftila, indolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, cromanila, ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclo-heptila, cicloheptenila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, biciclohepta-riila e biciclooctanila. Em certas modalidades, o Anel D é uma indanila, tetra-hidronaftila ou cromanila opcionalmente substituído.
O Anel D pode ser insubstituído ou pode ser substituído em a-penas um ou em ambos os anéis componentes, e os substituintes podemser os mesmos ou diferentes. Em particular, cada átomo de carbono do anelsaturado substituível no Anel D é insubstituível ou substituível com =0, =S,=C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, N-NHSO2R6, =N-R5 ou -Rp. Cada átomo de carbono de anel insaturado substituível no Anel Dé insubstituível ou substituível com -Rp. Cada átomo de nitrogênio do anelsubstituível no Anel D é insubstituível ou substituível com -R9p. As variáveisRp e R9p possuem os valores descritos abaixo.
Cada Rp independentemente é halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR51-SR61-S(O)R6, -SO2R61 -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, NR4CO2R6,N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, N-NHSO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R5, -C(O)N(R4)2l -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2i -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR51 ou um alifático opcio-nalmente substituído, ou um grupo arila, heterociclila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, to-mados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam umanel cicloalifático espirocíclico com 3 a 6 membros opcionalmente substituí-do.Cada Rp é independentemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R61 -SO2R6, -SO2N(R4)2 ou C1-4 alifático opcionalmente substituído por R3 ou R7.
Em algumas modalidades, cada Rp é independentemente sele-cionado do grupo que consiste em halo, Ci-6 alifático, Ci-6 fluoroalifático, -R1p, -R2p, -T2-R1p e -T2-R2p; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono satura-do, tomado com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam umanel cicloalifático espirocíclico com 3 a 6 membros opcionalmente substituí-do. As variáveis R1p, R2p e T2 possuem os valores descritos abaixo.
T2 é uma cadeia alquileno Ci-6 opcionalmente substituída por R3aouR3b.
Cada R1p independentemente é um grupo arila, heteroarila ouhetereciclila opcionalmente substituído.
Cada R2p é independentemente -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CHC-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5OU-C(R6)=N-OR5.
Em algumas modalidades, 0 Anel D é selecionado a partir dogrupo que consiste em:
cada Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou C1.4fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x1 -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou-C(O)N(R4x)(R4y);
cada R8p é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor,-OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1.4 alifático ou Cmfluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N(R^fx)(R4y), -CO2R5x ou-C(O)N(R4x)(R4y), fornecido desde que R8p seja outro que não -OR5x, ou -N(R4x)(R4y) quando localizado em uma posição adjacente a um átomo deoxigênio do anel e, adicionalmente fornecido desde que quando dois R8p es-tejam ligados ao mesmo átomo de carbono, um deve ser selecionado dogrupo que consiste em flúor, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4y) e Cm alifático ou Ci-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5xou -C(O)N(R4x)(R4y); ou dois R8p no mesmo átomo de carbono juntos formam=O ou =C(R5x)2; ou dois R8p no mesmo átomo de carbono tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel es-pirocíclico com 3 a 6 membros;
s é O, 1, 2, 3 ou 4;té O, 1 ou 2; e
as variáveis R4x, R4y e R5x possuem os valores descritos para afórmula (I).
Em algumas modalidades, cada R8p é independentemente sele-cionado do grupo que consiste em flúor, em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x1 de-C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído por -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou dois R8pno mesmo átomo de carbono tomados juntos com o átomo de carbono aoqual eles estão ligados para formar um anel espirocíclico com 3 a 6 mem-bros, fornecido desde que R8p seja outro que não -OR5x ou -N(R4x)(R4y)quando localizado em uma posição adjacente a um átomo de oxigênio doanel; e
sé 0,1 ou 2.
Outra modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula (I), no qual:25 R9 é -N(R8)(Rs);
R8 é hidrogênio ou Ci-4 alifático;
R9 é hidrogênio, C1.4 alifático, T3-R9a ou T4-R9b;T3 é uma cadeia alquileno Ci.e substituída por 0-2 R3a ou R3b independente-mente selecionado;
30 T4 é uma cadeia alquileno C2.6 substituída por 0-2 R3a ou R3b independente-mente selecionado;
R9a é -C(R5)=C(R5)2, -CeC-R5, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -C(R5)=N-OR5,-CO2R51 -C(O)-C(O)R51 -C(O)R51 -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2 OU -C(=NR4)-OR5; e
R9b é halo, -NO2, -CN, -OR5, -SR6, -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)CO2R51 -O-CO2-R51 -OC(O)N(R4)21 -OC(O)R51 -N(R4)-(R4)2, -N(R4)S(O)2R6 ou -N(R4)SO2-N(R4)2.
Em algumas tais modalidades, R9 é hidrogênio ou um Ci-6 alifáti-co ou Ci-6 fluoroalifático opcionalmente substituído por um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x1 -C(O)N(R4x)(R4y).
Em uma modalidade particular, a invenção refere-se a um sub-gênero dos compostos da fórmula (I)1 caracterizado pela fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
as configurações ilustradas em posições com asteriscos indicamestereoquímica absoluta; e
as variáveis Q1 Ra, Rb, Rc1 Rd, R9, Rh e Ri possuem os valores evalores preferenciais descritos acima para as fórmulas (l)-(VII).
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a (um subgênerodos compostos da fórmula (VIII)1 caracterizado pela fórmula (Vllla):
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Ra1 é -OH;
Rb e Rd são cada um independentemente hidrogênio, flúor ou Ci-4 alifático;
Rc é hidrogênio, flúor ou -OR5x;
R8 é hidrogênio ou C1-4 alifático;cada Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1^ alifático ou C1-4fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou-C(O)N(R4x)(R4y);
cada R8p é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor,-OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, de -C(O)N(R4x)(R4y)1 ou um C1.4 alifático ou C1.4fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou-C(O)N(R4x)(R4y), fornecido desde que R8p seja outro que não -OR5x, ou -N(R4x)(R4y) quando localizado em uma posição adjacente a um átomo deoxigênio do anel e, adicionalmente, fornecido desde que quando dois R8psão ligados ao mesmo átomo de carbono, um deve ser selecionado do grupoque consiste em flúor, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4y), e C1.4 alifático ou C^4 fluo-roalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou dois R8p no mesmo átomo de carbono juntos formam =OOu=C(R5x)2;
R4x é hidrogênio, C1^ alquila, C1.4 fluoroalquila ou Ce-ioaríC^alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;
R4y é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila C1-4 ou C6-ioar(Ci-4)alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída, ou um anel arila, hete-roarila ou heterociclila com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; ou
R4x e R4y, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel heterociclila com 4 a 8 membros opcionalmente substituído,além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel independentementeselecionados dentre N, O e S;
cada R5x é independentemente hidrogênio, Ci-4 alquila, C1-4 fluoroalquila ouuma C6-io arila ou C6-i0ar(Ci-4)alquila opcionalmente substituída;sé O1 1,2, 3 ou 4; efé O, 1 ou 2.
As definições de subgêneros para o Anel A e variáveis X, Y, Ra,Rb, Rc, Rd, Re e Rf descritas para a fórmula (I) também são aplicáveis àsfórmulas (ll)-(VIII). Os compostos pertencentes a qualquer combinação dosvalores preferenciais para as variáveis descritas aqui estão dentro do escopoda presente invenção.
Exemplos representativos dos compostos da fórmula (I) sãomostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Inibidores de Enzima E1 Ativadora
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>Os compostos na Tabela 1 acima podem também ser identifica-dos peios seguintes nomes químicos:
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Metodologia Sintética Geral
Os compostos da presente invenção podem ser preparados pormétodos conhecidos por um versado na técnica e/ou por referência aos es-quemas mostrados abaixo e os exemplos sintéticos que seguem. Rotas sin-téticas exemplares são mostradas nos Esquemas 1-10 abaixo, e nos exem-plos.
Esquema 1: Rota geral para a síntese de sulfamatos de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila 4 substiuído<formula>formula see original document page 59</formula>
O Esquema 1 acima mostra uma rota geral para preparar com-postos da fórmula (I), em que o Anel A possui a fórmula A-ii. Aqueles versa-dos na técnica reconhecerão que os compostos da fórmula (I) em que o AnelA é outro que não A-ii podem ser preparados através da mesma rota geral,começando com materiais de partida apropriados ai.
Métodos para a síntese de pirrolopirimidinas clorossubstituídascomo a fórmula i são conhecidos (P. Reigan et al:, Bioorg. Med Chem. Lett.,2004, 14, 5247-5250; J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 1633-1639). Comomostrado no Esqüema 1, a conversão de compostos de fórmula i para pirro-Iopirimidinas substituídas é conseguida ao parear com as aminas ou mer-captanos apropriadamente substituídos (vide Pathak, A.K; Pathak, V.; Seitz,L.E.; Suling, W.J.; Reynolds, R.C., J. Med. Chem. 2004, 47, 273-276) a tem-peraturas elevadas em solventes práticos, tais como butanol ou isopropanol,usando uma base apropriada, tal como DIPEA ou Et3N (Método A). Alterna-tivamente, pirrolopirimidinas i podem ser pareadas com um álcool substituídoapropriadamente em H2O na presença de uma base, tal como KOH, emtemperaturas de refluxo (Método B). Os compostos da fórmula i também po-dem ser tratados com reagentes de Grignard na presença de acetilacetonatoférrico em THF (Método C) para fornecer pirrolopirimidinas carbono-substituídas. Os compostos iv são preparados a partir de ii negritos abrindoepóxido iii com uma base adequada, tal como NaH, LiHMDS ou carbonatode césio a elevadas temperaturas em DMF (Método D).
Para a preparação de compostos de fórmula (I), em que Rc e Rdsão cada um hidrogênio, a desoxigenação pode ser efetuada neste estágio.
Portanto, a alquilação de compostos de fórmula iv para fornecer xantatos ν éefetuada pelo tratamento com clorofeniltionocarbonato e uma base adequa-da, como DMAP, em DCM (Método E). Desoxigenação de compostos defórmula ν é alcançada pelo tratamento com uma fonte radical, tal comoBu3SnH, e um radical iniciador, tal como AIBN, em refluxo de tolueno (Méto-do F). Desproteção subseqüente com um ácido aquoso, tal como AcOH (Mé-todo G), fornece compostos de fórmula vii.
O álcool primário dos dióis de fórmula vii é seletivamente prote-gido, por exemplo, com um silil volumoso protegendo o grupo como TBMDS..Tratamento subseqüente com anidrido acético permite a proteção dos álco-ois da fórmula viii (Método Η). A falta de proteção seletiva do álcool primáriousando um reagente de flúor, tal como fluoreto de piridina, em um solventebásico, como piridina, fornece compostos de fórmula ix (Método I). Trata-mento adicional com clorossulfonamida χ recentemente preparada permiteos penúltimos sulfamatos xi (Método J). A remoção do acetato através detratamento com uma base, como amônia, em MeOH de acordo com d Méto-do K fornece compostos da fórmula xii.
Esquema 2: Rota alternativa para a síntese de sufamatos de «1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila 4-N-substituídosOs compostos da fórmula (I), em que R9 é N(R4)2 podem serpreparados através de um procedimento alternativo no qual em um interme-diário de estágio mais tardio incorporando um grupo que sai tal qual umasulfona é diretamente deslocado por uma amina substituída. Como mostradono Esquema 2, o tratamento de compostos da fórmula i com benzilmercap-tano sob condições descritas no Método B fornece pirrolopirimidinas benzil-sulfanila da fórmula xiii. Tratamento subseqüente com as condições enume-radas nos Métodos D-F permite a formação dos compostos da fórmula xiv.Os compostos xiv são submetidos à reação com um agente oxidante, comom-CPBA, em DCM na presença de uma base, como bicarbonato de sódio,para fornecer as suifonas da fórmula xv (Método L).
Os compostos da fórmula xvi são então sintetizados por trata-mento de xv com uma amina substituída apropriada usando uma base, talcomo DIPEA1 em um solvente prótico de alta ebulição, como EtOH, a tempe-raturas elevadas (Método M) similar a procedimentos de literatura (Lin, X..;Robins, M.J., Organic Lett. 2000, 2, 3497-3499). A remoção do grupo prote-tor é realizada de maneira análoga àquela ilustrada no Esquema 1, usando oprocedimento descrito no Método G, para fornecer dióis da fórmula xvii. Mé-todos para a síntese de clorossulfonilcarbamato de terc-butila xviii são co-nhecidos (Hirayama et al., Biorg, Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523) e seureagente reage seletivamente com o álcool primário usando uma base inibi-dora, como 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, em um solvente, como AcCN,para fornecer os sulfamatos Boc da fórmula xix (Método Ν). A falta de prote-ção TFA de acordo com o Método O leva aos compostos da fórmula xx. Aconversão de compostos xv a xvi tem a vantagem potencial de ser moldadapara síntese de biblioteca da fase de solução.Esquema 3: Síntese de epóxidos substituídos
<formula>formula see original document page 62</formula>
Métodos para a síntese do de alqueno diol intermediário xxi sãoconhecidos (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids1 2002, 21, 65-72).Sob tratamento com m-CPBA, diol xxi é convertido a epóxi diol xxvii. A sub-seqüente proteção do diol usando p-anisaldeido dimetil acetal fornece o e-póxido iii. Alternativamente, a proteção TBDPS do álcool primário de xxi se-guido pela oxidação PDC dá a cetona αβ-insaturada xxii. A adição de MeLi àcetona em Et20 fornece o álcool terciário xxiii, e o tratamento com TBAF emTHF fornece o diol xxiv. A epoxidação e a proteção diol permitem a formaçãodo epóxido substituído protegido xxvi.
Esquema 4: Rota geral para a síntese de aminoindans substituídos
<formula>formula see original document page 62</formula>
As aminoindans usadas para a preparação de compostos 4-aminoindanila da fórmula xxx são comercialmente disponibilizadas, ou po-dem ser preparadas através de métodos da literatura realçada no Esquema4. Indanonas apropriadamente substituídas da fórmula xxviii são tratadascom (R)-2-amino-2-feniletanol para fornecer a imina intermediária desejada.Reação subseqüente com um agente redutor apropriado, tal como borohi-dreto de sódio na presença de AcOH1 fornece amino álcoois da fórmula xxix(Método P). Tratamento com tetraacetato de chumbo, seguido por refluxoem HCI, fornece aminoindans da fórmula xxx (Método Q). Um versado natécnica reconhecerá que o uso de (S)-2-amino-2-feniletanol no Método Ppode ser usado para suportar o enanciômero oposto do indan xxx.
Esquema 5: Rota geral para a síntese de sufamatos de ((1S,2S,4R)-2,3-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il} ciclopentil) metila 4-substituídos
<formula>formula see original document page 63</formula>
Os compostos de fórmula (I), em que Rc é -OR5 podem ser pre-parados como descrito no Esquema 5. Assim, os compostos de fórmula iv,como preparado no Esquema 1, são diretamente convertidos a trióis de fór-mula xxxi (Método G). A proteção dos dois álcoois secundários com 2,2-dimetoxipropano e um catalisador ácido, como monohidrato de p-TSA, emacetona proporcionam isopropilidenos xxxii (Método R). Adicionalmente rea-ções com clorossulfonamida χ pelo Método J, como descrito no Esquema 1,permite a formação de sulfamatos da fórmula xxxiii. A remoção de isopropili-deno usando um ácido, como TFA, na presença de água fornece compostosda fórmula xxxiv (M-C), de acordo com o Método S. Alternativamente, triolxxxi pode ser seletivamente sulfamoilado na hidroxila primária e desprotegi-do como descrito no Esquema 2, Métodos N-O para fornecer os compostosda fórmula xxxiv.
Esquema 6: Rota geral para a síntese de sufamatos de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil) metila 4-amino e 4-acilamino substituídos
<formula>formula see original document page 64</formula>
Os compostos da fórmula xxxv são preparados através dos mé-todos descritos no Esquema 1. O tratamento das benzilaminas xxxv com umácido aquoso, tal como AcOH, porporciona aminas xxxvi (Método G). A pro-teção seletiva do álcool primário usando TBDMSCIe uma base apropriada,como imidazol, em DMF fornece compostos da fórmula xxxvii (Método T).Bis-acilação é afetada pelo tratamento com um reagente acilante apropria-damente substituído da fórmula xxxviii (X = Cl, OH1 -OC(O)R5) e uma baseapropriada, tal como piridina, para porporcionar compostos da fórmula xxxix(Método U). Expor os compostos xxxix às condições descritas nos MétodosI-K proporciona tanto análogos x1 completamente desprotegidos quanto a-midas xli.
Esquema 7: Rota geral para a síntese de sufamatos de ((1S,2S,4R)-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il} ciclopentil)metila 4-substituídos<formula>formula see original document page 65</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que Ra e Rc juntos formam umaligação e compostos da fórmula (I) em que Ra e Rd são hidrogênio, podemser preparados como descrito no Esquema 7. Os trióis da fórmula xlii sãopreparados seguindo o procedimento do Esquema 5. O álcool primário éseletivamente protegido para fornecer os dióis da fórmula xliii (Método T),que são, então, alquilados pelo 1,1'-tiocarbonildiimidazol em um solventeadequado, tal como DMF, para fornecer dioxol-tionas xliv (Método U). O tra-tamento com 1,3-dimetil-2-fenil-1,3,2-diazafosfolidina em um solvente apro-priado, como THF, proporciona alquenos de fórmula xlv (Método V), que sãoexpostos às condições descritas nos Métodos I-J para proporcionar sulfama-tos xlvi. A hidrogenação em atmosfera de hidrogênio na presença de um ca-talisador, como paládio sobce carbono, em EtOAc fornece sulfamatos satu-rados de fórmula xlvii (Método W).
Esquema 8: Síntese de 5-flúor-pirrol [2,3-d] pirimidinas
Os compostos da fórmula (I), em que Rk é outro que não hidro-gênio são preparados como descrito nos Esquemas 8-9. A conversão de ipara flúor cloro pirrolopirimidina xlvii é afetada pelo tratamento como Select-fluor® (1 -clorometil-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanobis(tetrafluoroborato)) e AcOH em AcCN. Ocomposto xlviii é então substituído por substituintes apropriados, de acordocom Métodos A-C e prosseguem para compostos da fórmula (I), de acordocom o Esquema 1.
Esquema 9: Rota alternativa de sufamatos de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila 4,5-dissubstituídos
<formula>formula see original document page 66</formula>
Os compostos da fórmula xlix são preparados como mostrado noEsquema 1, e são convertidos a iodeto 1 através de tratamento com NIS(Método X). Iodeto 1 pode ser convertido a compostos de fórmula 1i usandouma variedade de condições de pareamento catalisadas por paládio, taiscomo pareamento de Sonagashira (Cul, PdCI2(PPh3)2, DIPEA, RiC=CH, Mé-todo Y). Seguindo os métodos mostrados no Esquema 1, compostos da fór-mula 1 i são convertidos a compostos finais da fórmula (I).
Esquema 10: Síntese de sufamatos de ((2S)3S,4R,5R )-5-(4-alquilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4 -dihidróxi-tetrahidrofuran-2-il)metila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que Y é -O- podem ser prepa-rados a partir de compostos Iviii. A síntese de compostos da fórmula Iviii érelatada na literatura (Ugarkar, B.G.; Castellino1 A.J.; DaRe, J.S.; Ramirez-Weinhouse, M.; Kopcho, J.J.; Rosengren, S.; Erion, M.D., J. Med. Chem.,2003, 46, 4750-4760) e está descrito no Esquema 10. Métodos para a con-versão de D-ribose a Iii são conhecidos (Inokawa, S.; Kitagawa1 H; Seo, K;Yoshida1 H.; Ogata1 T., Carbohydr. Hydr. Res., 1973, 30, 127-132). Hidrobo-ração-oxidação usando complexo borano-THF proporciona liii, que é global-mente desprotegido usando ácido sulfúrico. Tetraol Iiv é protegido usando2,2-dimetoxipropano e proteção subseqüente do álcool primário usandoTBDMS-CI dá álcool Ivi. A clorinação seletiva usando CCI4 e HMPT em tolu-eno forma o enanciômero único Ivii. A glicolisação usando compostos dafórmula i dá intermediários da fórmula Iviii, que podem ser mais elaboradoscomo descrito nos Esquemas 1, 2 e 6 acima.
Esquema 11: Síntese de 2-((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2-hidroxiciclopentil)etanossulfonamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que X é CH2 podem ser prepa-rados a partir de compostos vii. Como mostrado no Esquema 11, diol vii éprotegido como bis-TBDMS éter Iix usando base adequada de TBDMS-CI,como trietilamina, e 4-DMAP (Método Ζ). A desproteção seletiva do grupoTBDMS primáriopara Ix é afetada usando ácido acético aquoso em tempera-tura elevada (Método AA). O aldeído Ixi é obtido por oxidação do álcool Ixusando TPAP e um oxidante adequado, como NMO (método AB). O trata-mento do álcool Ix com etil éster de ácido (dietoxifosforil)-metanossulfônico en-BuLi (Método AC) fornece alqueno Ixii1 que é, por sua vez, reduzido a sul-fonil éster Ixiii .usando um agente redutor adequado, tal como borohidreto desódio em etanol (Método AD). A hidrólise do éster original usando TBAI sobcondições de microondas (Método AE) produz ácido sulfônico Ixiv, que étransformado em sulfonamida protegida Ixv via cloreto de sulfonila interme-diário (usando cloreto de tionila e amônia em dioxano, Método AF). A des-proteção de TBDMS usando um reagente adequado, tal como TBAF emTHF (Método AG) proporciona sulfonamida Ixvi.
Esquema 12: Síntese de (E)-2- ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino] -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)etilenossulfona-mida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que X é -CH= podem ser pre-parados a partir de compostos Ixi. Como mostrado no Esquema 12, carba-mato de terc-butil{[(difenilfosfonil)metil]sulfonií} é tratado bom n-BuLi e o rea-gente formado é misturado com aldeído Ixi (Método AH) para produzir vinilsulfonamida protegida Ixvi. O grupo Boc é desprotegido usando um ácido deLewis adequado, tal como ZnNr2 (Método Al) para produzir Ixvii. A desprote-ção final de um grupo TBDMS é realizada usando um reagente adequado,como TBAF em THF (Método AJ) para produzir Ixviii.Esquema 13: Rota geral para sulfamidas de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-ciclopentil)metil 4-substituídas<formula>formula see original document page 69</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que X é NH podem ser prepa-rados a partir de compostos Ix. Como mostrado no Esquema 13, o álcool Ix étratado com N-Boc-sulfonamida sob condições de Mitsunobu1 como trifenil-fosfina e DEAD em acetato de etila sob temperatura elevada para produzirsulfamida protegida Ixix (Método AK). O grupo TBDMS é desprotegido usan-do um ácido adequado, tal como HCI aquoso (Método AL) para produzir Ixx.A desproteção final de um grupo Boc é realizada usando um reagente ade-quado, tal como TFA em cloreto de metileno (Método AM) para produzir Ixxi.Esquema 14: Rota geral para sulfamidas de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}ciclopentil)metil N-metil 4-substituídas
<formula>formula see original document page 69</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que X é -N(CH3)- podem serpreparados a partir de compostos Ixix. Como mostrado no Esquema 14, sul-famida Ixix é reduzida com um agente adequado, como LiAIH4 em THF sobtemperatura elevada para produzir N-metil sulfamida Ixxii protegida (MétodoAN). O grupo TBDMS é desprotegido usando um ácido adequado, tal comoHCI aquoso (Método AL) para produzir Ixxiii-
Esquema 15: Síntese de metanossulonato de ((1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila
Os compostos da fórmula (I) em que X é O e m = 2 podem serpreparados a partir dos compostos Ix. Como mostrado no Esquema 15, ál-cool Ix é transformado em um grupo de saída adequado, tal como mesilatoIxxixi usando cloreto de metanossulfonila e uma base apropriada, tal comotrietilamina em DCM, (Método AO). O mesilato formado é deslocado com umgrupo nitrila usando um nucleófilo adequado, tal como cianeto de sódio emDMSO sob temperatura elevada (Método AP) para produzir nitrila Ixxx, que éreduzida a aldeído Ixxxi usando um agente redutor adequado, tal como Dl-BAL em DCM (Método AQ). Redução adicional de Ixxxi usando um reagenteadequado, como tetrahidroborato de sódio em metanol produz álcool Ixxxii(Método AR). Tratamento de Ixxxii com um reagente de sulfamatação, comoclorossulfonamida em acetonitrila na presença de uma base apropriada, talcomo trietilamina produz sulfamato protegido Ixxxiii (Método J). A remoçãode TBDMS por tratamento com um ácido, como piridina HF, em piridina/THFde acordo com o Método AS proporciona compostos da fórmula Ixxxiv.Esquema 16: Síntese de mistura diastereoisomérica de sulfamato de(1 S,2R,4R)-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil e sulfamato de (1 S,2S,4S)-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxicicIopentil
<formula>formula see original document page 71</formula>
Os compostos da fórmula (I) em que X é O e m = 0 podem serpreparados a partir de 3-ciclopenteno-1-ol (Ixxxv). Como mostrado no Es-quema 16, o álcool Ixxxv é ativado por transformação para um grupo de saí-da adequado, tal como mesilato Ixxxvi usando cloreto de metanossulfonila euma base apropriada, tal como piridina e DMAP em DCM (Método AT). Tra-tamento de mesilato Ixxxvi com base Ixxxvii na presença de carbonato decésio em DMF sob temperatura elevada (Método AU) produz Ixxxviii. Trata-mento de alqueno Ixxxviii com um agente de dihidroxilação quiral apropriado,Tal como AD-mix-α (Sigma-AIdrich) em álcool terc-butílico (método AV) pro-duz diol Ixxxix, que sob sulfamação com clorossulfonamida como descritono Método J proporciona uma mistura diastereoisomérica de sulfamatos xc exci (Método AW).
A invenção também fornece intermediários sintéticos úteis paraa preparação dos compostos da fórmula (I). Em uma modalidade, a invençãofornece um composto de fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que:configurações estereoquímicas ilustradas indicam estereoquími-ca absoluta;
Rb é flúor, Ci-4alifático ou fluoroalifáticoi-4;
Raa e Rbb são, cada um, independentemente hidrogênio ou grupoprotetor hidroxila, ou Raa e Rbb formam juntos um grupo protetor diol cíclico;
as variáveis Rd, Re e Rf possuem os valores e valores preferen-ciais descritos acima para a fórmula (I).
<formula>formula see original document page 72</formula>
Como usado aqui, o termo "grupo protetor hidroxila" refere-se aum grupo químico que i) reage com um grupo funcional hidroxila de umsubstrato para formar um substrato protegido; ii) é estável sob condições dereação às quais o substrato protetor será exposto; e iii) é removível de umsubstrato protegido para liberar o grupo funcional hidroxila sob condiçõesque são compatíveis com outra funcionalidade presente no substrato. Osgrupos hidroxila de 1,2- e 1,3-dióis podem ser individualmente protegidos oupodem ser protegidos juntamente com um grupo protetor diol cíclico. Exem-plos de grupos protetores hidroxila adequados e grupos protetores diol po-dem ser encontrados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups inOrganicsynthesisnlSrdEd11JohnwiIeyaSonsIncflNY(IgQg).
Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (VIII) é
representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 72</formula>
<formula>formula see original document page 72</formula>
A invenção também fornece um composto de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 72</formula>em que:
configurações estereoquímicas ilustradas indicam estereoquímica absoluta;
Raa é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; e
Rbb é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; ouRaa e Rbb formam juntos um grupo protetor diol cíclico; eas variáveis Rb, Rd, Re e Rf possuem os valores e valores prefe-renciais descritos acima para a fórmula (I).
Em uma modalidade, o composto da fórmula (X) é caracterizado
pela fórmula (Xa):
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que Ar é um grupo arila opcionalmente substituído. Em algumas modali-dades, Ar é um grupo fenila opcionalmente substituído. Em certas modalida-des, Ar é para-metóxi-fenila.
Em certas modalidades em particular, o composto de fórmula(Xa) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que Ar é como descrito acima para a fórmula (Xa).
A invenção também fornece um composto de fórmula (XI) ou
fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que:
configurações estereoquímicas ilustradas indicam estereoquími-ca absoluta;
Raa é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; e
Rbb é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila;
Rcc é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; ou
Raa e Rbb formam juntos um grupo protetor diol cíclico; ou
Raa e Rcc formam juntos um grupo protetor diol cíclico; e
Anel A e as variáveis Rb, Rd, Re e Rf possuem os valores e valo-res preferenciais descritos acima para a fórmula (I).
Em algumas modalidades, o composto é caracterizado pela fór-mula (XIa) ou (XIIa)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um compostoselecionado a partir do grupo que consiste em:
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um compostoselecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 74</formula>
em que Raa e Rbb são, cada um, independentemente, um grupo protetor hi-droxila; ou Raa e Rcc formam juntos um grupo protetor diol cíclico.
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um compostoselecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 74</formula>Raa e Rbb são, cada um, independentemente, um grupo protetorhidroxila. Em algumas modalidades, Raa e Rbb são selecionados de forma apermitir proteção e desproteção seletiva. Em certas modalidades, Raa é umgrupo protetor acila e Rbb é um grupo protetor silila. Em uma modalidade emparticular, Raa é acetila ou acetila substituída, e Rbb é terc-butil-dimetilsilila outerc-butildifenilsilila.Usos de Compostos da Invenção
Os compostos desta invenção são úteis inibidores da atividadede enzimas E1. Em particular, os compostos são designados para sereminibidores de ΝΑΕ, UAE e/ou SAE. Inibidores devem incluir compostos quereduzem os efeitos promotores de enzimas E1 em conjugação ubl para pro-teínas alvo (por exemplo, redução de ubiquitinação, dilatação NED, sumoila-ção), reduzem sinalização intracelular mediada pela conjugação de ubl e/oureduzem proteólise mediada por conjugação ubl (por exemplo, inibição deubiquitinação e proteose dependente de culina (por exemplo, o caminho ubi-quitina-proteassoma)). Assim, os compostos desta invenção podem ser pes-quisados por sua capacidade de inibir a enzima E1 in vitro ou in vivo, ou emcélulas ou modelos animais de acordo com métodos fornecidos em maisdetalhes aqui, ou métodos conhecidos na área. Os compostos podem serpesquisados por sua capacidade de ligarem-se a ou mediarem a atividadede enzima E1 diretamente. Alternativamente, a atividade de compostos podeser pesquisada através de pesquisas celulares indiretas, ou pesquisas deefeitos a jusante de ativação de E1 para avaliar a inibição de efeitos a jusan-te de inibição de E1 (por exemplo, inibição de ubiquitinação e proteólise de-pendente de culina). Por exemplo, a atividade pode ser avaliada por detec-ção de substratos conjugados por ubl (por exemplo, E2s conjugadas por ubl,culinas que sofreram dilatação NED, substratos ubiquitinados, substratossumoilados); detecção de estabilização de substrato de proteína a jusante(por exemplo, estabilização de p27, estabilização de IkB); detecção de inibi-ção de atividade UPP; detecção de efeitos a jusante de inibição de proteínasE1 e estabilização de substrato (por exemplo, relatórios de teste, por exem-plo, relatórios de teste de NFkB, relatórios de teste de p27). Pesquisas paraavaliar atividades são descritas abaixo na seção Experimental e/ou são co-nhecidas na área.
Uma modalidade da invenção refere-se à composição compre-endendo um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Será valorizadoque os compostos desta invenção possam ser derivados em grupos funcio-nais para fornecer derivados pró-fármacos que são capazes de fazer a con-versão inversa para os compostos parentais in vivo. Exemplos de tais pró-fármacos incluem os derivados de éster fisiológicamente aceitáveis e meta-bolicamente lábeis, tais como metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres oupivaloiloximetil ésteres derivados de um grupo hidroxila do composto ou umaporção de anéis carbamoila derivada de um grupo amino do composto. Adi-cionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos presen-tes compostos, similares a ésteres ou carbamatos metabolicamente lábeis,que são capazes de produzir os compostos parentais descritos aqui in vivoestão dentro do escopo desta invenção.
Se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da inven-ção forem utilizados nestas composições, os sais preferencialmente são de-rivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Para revisões sobre saisadequados, vide, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977) eRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Genna-ro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Exemplos não Iimitantes de sais de adição de ácido adequadosincluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfo-nato de benzeno, bissulfato, butirato, citrato, canforato, sulfonato de cânfora,ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumara-to, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, clo-ridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, meta-nossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato,persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartara-to, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de base adequados incluem, sem limitação, saisde amônio, sais de metal álcali, tais como sais de sódio e potássio, sais demetais terrosos alcalinos, como sais de cálcio e magnésio, sais com basesorgânicas, como sais de diciclohexilamina, N-metil- D-glucamina e sais comaminoácidos como arginina, Iisina e assim por diante.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um sal de adi-ção de ácido do composto de fórmula I formado por protonização de umaporção básica na molécula. Em tais modalidades, a invenção refere-se a umsal de cloridrato de um composto de fórmula I.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um sal de adi-ção de base de um composto de fórmula I formado por desprotonização daporção sulfamato (X = O), da porção sulfamida (X = NH) ou da porção sulfo-namida (X = CH2), como aplicável. Em algumas destas modalidades, a in-venção refere-se a um sal de sódio ou potássio de um composto de fórmulaI.
Também, grupos que contêm nitrogênio básicos podem ser qua-ternizados como tais agentes como baixos haletos de alquila, tal como clore-to, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila,como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila, haletos de cadeia longatais como cloretos, brometos e iodetos decila, laurila, miristila e estearila,haletos aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtosdispersíveis ou solúveis em água ou óleo são, portanto, obtidos.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é usado aqui pa-ra referir-se a um material que é compatível com um sujeito recipiente, prefe-rencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano, e é ade-quado para entregar um agente ativo a um sítio alvo sem acabar com a ati-vidade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se existirem, associadosao veículo são preferencialmente comensurados com um proporção ris-co/benefício para o uso pretendido do agente ativo.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabrica-das através de métodos bem conhecidos na área tal como processos con-vencionais de granulação, mistura, dissolução, encapsulamento, liofilizaçãoou emulsificação, entre outros. As composições podem ser produzidas emvárias formas, incluindo grânulos, precipitados, particulados, pós, incluindopós secos congelados, secos em spray, secos centrifugados, pós amorfos,comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires,suspensões ou soluções. Formulações podem conter opcionalmente estabi-lizantes, modificadores de pH, tensoativos, agentes solubílizantes, modifi-cantes de biodisponibilidade e combinações destes.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usadosnestas composições incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons,alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como albuminahumana sérica, substâncias tamponantes tais como fosfatos ou carbonatos,glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais glicerídeos deácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfatode protamina, hidrogênio fosfato dissódico, hidrogênio fosfato de potássio,cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivi-nil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carboxi-metilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
De acordo com uma modalidade preferencial, as composiçõesdesta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamí-fero, preferencialmente um ser humano. Tais composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, porspray de inalação, topicamente, por via retal, nasal, bucal, vaginal ou via umrecipiente implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeçãosubcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracranianaou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administra-das oral, intravenosa ou subcutaneamente. As formulações da invenção po-dem ser designadas para curta ação, liberação rápida ou ação prolongada.Ainda, os compostos podem ser administrados por via local ao invés de sis-têmica, como administração (por exemplo, através de injeção) no local deum tumor.
As formulações farmacêuticas podem ser preparadas como sus-pensões líquidas ou soluções usando um líquido, tal como, mas não limitadoa, um óleo, água, um álcool e combinações destes. Agentes solubilizantescomo ciclodextrinas podem ser incluídos. Tensoativos farmaceuticamenteaceitáveis, agentes de suspensão ou agentes emulsificantes podem ser adi-cionados para administração oral ou parenteral. As suspensões podem inclu-ir óleos, tais como, mas não limitados a, óleo de amendoim, óleo de gerge-lim, óleo de algodão, óleo de milho e óleo de oliva. A preparação de suspen-são também pode conter ésteres ou ácidos graxos como oleato de etila, mi-ristato de isopropila, glicerídeos de ácidos graxos e glicerídeos de ácidosgraxos acetilados. As formulações de suspensão podem incluir álcoois, taiscomo, mas não limitados a, etanol, álcool isopropílco, álcool hexadecílico,glicerol e propileno glicol. Éteres, tais como, mas não limitados a, po-li(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e petrola-to; e água também pode ser usada em formulações de suspensão.
Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção po-dem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem serformuladas de acordo com técnicas conhecidas na área usando agentesdispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão. A prepa-ração injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetávelestéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, porexemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solven-tes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer esolução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis sãoconvencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão.Para este fim, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado, incluindomono e diglicerídeos. Ácidos graxos, como ácido oléico e seus derivadosglicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos naturaisfarmaceuticamente aceitáveis, como óleo de oliva ou óleo de mamona, es-pecialmente em suas versões polioxietilatadas. Estas soluções ou suspen-sões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante álcool decadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão simila-res que são comumente usados na formulação de formas de dosagem far-maceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros ten-soativos comumente usados, como Tweens, Spans e outros agentes emulsi-ficantes ou melhoradores de biodisponibilidade que são comumente usadosna fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuti-camente aceitáveis também podem ser usados para fins de formulação. Oscompostos podem ser formulados para administração parenteral através deinjeção em bolus ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária parainjeção pode ser em ampolas ou em recipientes de dose múltipla.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi-nistradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitas, in-cluindo, mas não limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou solu-ções aquosas. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral,o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspen-são. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou de colo-rantes também podem ser adicionados. Para administração oral em formade cápsula, diluentes úteis incluem Iactose e amido de milho seco. No casode comprimidos para uso oral, veículos comumente usados incluem Iactosee amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, tam-bém são tipicamente adicionados. Os revestimentos podem ser usados parauma variedade de propósitos; por exemplo, para mascarar o sabor, para afe-tar o local de dissolução ou absorção, ou para prolongar a ação do fármaco.Os revestimentos podem ser aplicados a um comprimido ou a partículasgranuladas para uso em uma cápsula.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invençãopodem ser administradas na forma de supositórios para administração retal.Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente nãoirritante adequado que seja sólido à temperatura ambiente, mas líquido àtemperatura retal, e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Taismateriais incluem manteiga de cacau, cera de abelhas e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem tambémser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamentoinclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis através de aplicação tópica,incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal baixo. Formulaçõestópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas á-reas ou órgãos.
A aplicação tópica para o trato intestinal baixo podem ser afeta-das em uma formulação de supositório retal (vide acima) ou em uma formu-lação de enema adequada. Adesivos tópicos transdérmicos também podemser usados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podemser formuladas em um ungüento adequado que contenha o componente ati-vo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para adminis-tração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limita-dos a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, poli-oxietileno, composto polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternati-vamente, as composições farmacêuticas podem ser'formuladas em uma lo-ção ou creme adequados que contenham os componentes ativos suspensosou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veí-culos adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoes-terarato de sorbitano, polissorbato 60, ceras cetil ésteres, álcool cetearílico,2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem serformuladas como suspensões micronizadas em salina de estéril isotônicaajustada para pH, ou, preferencialmente, como soluções em salina estérilisotônica ajustada para pH, com ou sem conservantes como cloreto de ben-zalcônio Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêu-ticas podem ser formuladas em um ungüento como petrolato.
As composições farmacêuticas desta invenção podem tambémser administradas por meio de aerossol nasal ou inalação. Tais composiçõessão preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na área de formu-lação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, em-pregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores deabsorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outrosagentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
As composições farmacêuticas desta invenção são particular-mente úteis em aplicações terapêuticas relacionadas a distúrbios como des-critos aqui (por exemplo, distúrbios de proliferação, por exemplo, cânceres,inflamatórios, neurodegenerativos). Preferencialmente, a composição é for-mulada para administração a um paciente apresentando ou sob risco de de-senvolver ou apresentar uma recidiva do distúrbio relevante sendo tratado. Otermo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferencialmenteum mamífero, mais preferencialmente um humano. As composições farma-cêuticas preferenciais da invenção são aquelas formuladas para administra-ção oral, intravenosa ou subcutânea. Entretanto, qualquer uma das formasde dosagem acima que contenham uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto da invenção estão bem dentro das fronteiras da experi-mentação rotineiras e, portanto, bem dentro do escopo da invenção destemomento. Em certas modalidades, a composição farmacêutica da invençãopode mais tarde englobar outro agente terapêutico. Preferencialmente, ooutro agente terapêutico é um normalmente administrado a pacientes comdistúrbio, doença ou condição sendo tratados.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" significa uma quantidadedo composto ou composição suficiente, através de administração única oumúltipla, para causar uma diminuição detectável na atividade da enzima E1e/ou na severidade do estado do distúrbio ou doença sendo tratado. "Quan-tidade terapeuticamente efetiva" também pretende incluir uma quantidadesuficiente para tratar uma célula, prolongar ou evitar o avanço do estado dedistúrbio ou doença sendo tratado (por exemplo, evitar crescimento de tumoradicional de um câncer, evitar resposta inflamatória adicional), melhorar, ali-viar, livrar de ou diminuir os sintomas de um indivíduo do distúrbio além doesperado na ausência de tratamento. A quantidade de inibidor de enzima E1necessária dependerá do composto em particular da composição dada, dotipo de distúrbio sendo tratado, da via de administração, e do período detempo necessário para tratar o distúrbio. Também deve ser compreendidoque uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer pacienteem particular dependerá da variedade de fatores, incluindo a atividade doespecífico composto empregado, da idade, massa corporal, saúde geral,sexo e dieta do paciente, tempo de administração, taxa de excreção, combi-nações de fármacos, julgamento do médico responsável pelo tratamento, e aseveridade da doença em particular sendo tratada. Em certos aspectos nosquais o inibidor é administrado em combinação com outro agente, a quanti-dade de agente terapêutico adicional presente em uma composição destainvenção, tipicamente, não será mais do que a quantidade que seria nor-malmente administrada em uma composição que compreende o agente te-rapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade deagente terapêutico adicional estará na faixa de cerca de 50% a cerca de100% da quantidade normalmente presente em uma composição que pos-sua aquele agente como único agente te rape uticam ente ativo.
Uma modalidade da invenção refere-se a um método de inibiçãoou diminuição da atividade da enzima E1 em uma amostra que compreendecontatar a amostra com um composto desta invenção, ou uma composiçãoque compreende um composto da invenção. A amostra, como usado aqui,inclui, sem limitação, amostra formada por enzima E1 purificada ou parcial-mente purificada, células cultivadas ou extratos de culturas de células; fluidoou células obtidos por biópsia em um mamífero, ou extratos do mesmo; efluido corporal (por exemplo, sangue, soro, saliva, urina, fezes, sêmen, lá-grimas) ou extratos do mesmo. A inibição da atividade de enzima E1 emuma amostra pode ser realizada in vitro ou in vivo, in cellulo ou in situ.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratarum paciente que apresente um distúrbio, um sintoma de um distúrbio, sobrisco de desenvolver ou sofrer recidiva de um distúrbio, que compreendeadministrar ao paciente um composto ou composição farmacêutica de acor-do com a invenção. O tratamento pode ser para curar, cicatrizar, aliviar, di-minuir, alterar, remediar, melhorar, aplacar ou ter efeito sobre o distúrbio, ossintomas do distúrbio ou a predisposição ao distúrbio. Já que não se desejaser limitado pela teoria, acredita-se que o tratamento cause a inibição docrescimento, ablação ou morte de uma célula ou tecido in vitro a in nivo, ouentão redução da capacidade de uma célula ou tecido (por exemplo, umacélula aberrante, um tecido doente) para mediar um distúrbio, por exemplo,um distúrbio como descrito aqui (por exemplo, distúrbio proliferativo, por e-xemplo, um câncer, distúrbio inflamatório). Como usado aqui, "inibir o cres-cimento" ou "inibição do crescimento" de uma célula ou tecido (por exemplo,uma célula proliferativa, tecido tumoral) refere-se a desacelerar, interromper,diminuir ou parar seu crescimento e metástases e não necessariamente in-dica uma total eliminação do crescimento.
As aplicações em doenças incluem aqueles distúrbios nos quaisa inibição da atividade de enzima E1 é detrimental à sobrevivência e/ou ex-pansão das células ou tecido doentes (por exemplo, células são sensíveis àinibição de E1; inibição de atividade E1 perturba os mecanismos da doença;redução de atividade E1 estabiliza a proteína que é inibidora dos mecanis-mos da doença; redução de atividade E1 resulta em inibição de proteínasque são ativadores de mecanismos de doença). As aplicações em doençastambém pretendem incluir qualquer distúrbio, doença ou condição que re-queira atividade de culina efetiva e/òu ubiquitinização, atividade a qual podeser regulada diminuindo a atividade de enzima E1 (por exemplo, atividade deΝΑΕ, UAE).
Por exemplo, métodos da invenção são úteis no tratamento dedistúrbios envolvendo proliferação celular, incluindo, mas não limitando a,distúrbios que requeiram um caminho efetivo de ubiquitinização dependentede culina e proteólise (por exemplo, o caminho de proteassoma ubiquitina)para manutenção e/ou progressão do estado da doença. Os métodos dainvenção são úteis no tratamento de distúrbios mediados via proteínas (porexemplo, ativação NFkB1 ativação p27Kip, ativação P21WAF/CIP1, ativação p53)que são reguladas pela atividade de E1 (por exemplo, atividade ΝΑΕ, ativi-dade UAE, atividade SAE). Transtornos relevantes incluem distúrbios prolife-rativos, mais notadamente cânceres e inflamatórios (por exemplo, artritereumatóide, doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstruti-va crônica (DPOC), osteoartrite, dermatose (por exemplo, dermatite atópica,psoríase), distúrbios vasculares proliferativos (por exemplo, aterosclerose,restenose), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeiçãode tecido e órgãos)); bem como inflamação associada à infecção (por exem-pio, respostas imunológicas), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo,doença de Alzheimer, Mal de Parkinson, doença do neurônio motor, dor neu-ropática, distúrbios de repetição tripla, astrocitoma e neurodegeneração co-mo resultado de doença cirrótica hepática alcoólica), lesão isquêmica (porexemplo, acidente vascular cerebral) e caquexia (por exemplo, quebra deproteína muscular acelerada que acompanha vários estados psicológicos epatológicos (por exemplo, lesão de nervo, jejum, febre, acidose, infecção porHIV, sofrimento por câncer e certas endocrinopatias)).
Os compostos e composições farmacológicas da invenção sãoparticularmente úteis para o tratamento do câncer. Como usado aqui, o ter-mo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferaçãocelular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, capa-cidade inapropriada de invadir tecidos vizinhos, e/ou capacidade de estabe-lecer novo crescimento em locais ectópicos. O termo "câncer" inclui, masnão se limita a, tumores sólidos e tumores de origem sangüínea. O termo"câncer" inclui doenças da pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue evasos. O termo "câncer" engloba, ainda, cânceres primários e metastáticos.
Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Exem-plos não Iimitantes de tumores sólidos que podem ser tratados pelos méto-dos da invenção incluem câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer color-retal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer depróstata, incluindo câncer de próstata dependente e independente de andró-geno; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma celular renal metastá-tico; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncerde pulmão de células não-pequenas (NSCLC), carcinoma bronquioalveolar(BAG) e adenocarcinoma do pulmão; câncer do ovário, incluindo, por exem-plo, câncer peritoneal primário ou epitelial progressivo; câncer cervical; cân-cer gástrico; câncer do esôfago; câncer da cabeça e pescoço, incluindo, porexemplo, carcinoma de célula escamosa da cabeça e do pescoço; melano-ma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáti-cos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendrogliomaanaplástico, gliobastoma adulto multiforme e astrocitoma adulto anaplástico;câncer ósseo e sarcoma de tecido mole.
Em algumas outras modalidades, o câncer é uma doença hema-tológica maligna. Exemplos não Iimitantes de doenças hematológicas inclu-em leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielógena crônica (CML)1 in-cluindo CML acelerada e fase blástica de CML (CML-BP); leucemia linfoblás-tica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin(HD); Iinfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo Iinfoma folicular e Iinfoma decélula do manto; Iinfoma de célula-B; Iinfoma de célula-T; mieloma múltiplo(MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásticas(MDS), incluindo anemia refratária (RA)1 anemia refratária com sideroblastosem anel (RARS), (anemia refratária com blastos em excesso (RAEB) e RA-EB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.
Em algumas modalidades, o composto ou composição da inven-ção é usado para tratar um paciente apresentando ou em risco de desenvol-ver ou sofrer de recidiva de um câncer selecionado do grupo que consisteem câncer colorretal, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de mama,câncer gástrico, câncer de próstata e câncer pancreático. Em certas modali-dades preferenciais, o câncet é selecionado a partir do grupo que consisteem câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer ovariano e câncer hemato-lógico.
Dependendo do distúrbio ou condição particular a ser tratado,em algumas modalidades, o inibidor de enzima E1 da invenção deve seradministrado em conjunto com agente ou agentes terapêuticos adicionais.Em algumas modalidades, o(s) agente(s) adicional(is) terapêutico(s) é(são)aquele(s) normalmente administrado(s) a pacientes com o distúrbio ou con-dição sendo tratado. Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais quesão normalmente administrados para tratar um distúrbio ou condição particu-lar são conhecidos como "apropriados para o distúrbio ou condição sendotratado".
O inibidor E1 da invenção pode ser administrado com o outroagente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma dedosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagemseparada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mes-mo tempo ou depois da administração do inibidor E1 da invenção.
Em algumas modalidades, o inibidor de enzima E1da invenção éadministrado em conjunto com um agente terapêutico selecionado do grupoque consiste em agentes citotóxicos, radioterapia e imunoterapia apropriadapara o tratamento de distúrbios proliferativos e cânceres. Exemplos não Iimi-tantes de agentes citotóxicos adequados para uso em combinação com ini-bidores de enzima E1 da invenção incluem: antimetabólitos, incluindo, porexemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracil ou 5-fluorouracil/leucovorin, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina,pentostatin e metotrexato; inibidores de topoisomerase, incluindo, por exem-plo, etoposide, teniposide, camptotecin, topotecan, irinotecan, doxorrubicinae daunorrubicina; alcalóides vinca, incluindo, por exemplo, vincristina e vin-blastina; taxanos, incluindo, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes deplatina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; antibió-ticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adri-amicina, daunorrubicina, idarrubicina, doxorrubicina e doxorrubicina Iiposso-mal peg-lada; agentes alquilantes como melfalan, clorambucil, bussulfan,tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptózocina, decar-bazina e ciclofosfamida; incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibi-dores de proteína tirosina quinase, incluindo, por exemplo, mesilato de ima-tinibe e gefitinibe; inibidores de proteassoma, incluindo, por exemplo, borte-zomib, talidomida e análogos relacionados; antibióticos, incluindo, por exem-plo, trastuzumab, rituximab, cetuximab e bevacizumab; mitoxantrona; dexa-metasona; prednisona e temozolomide.
Outros exemplos de agentes que os inibidores da invenção po-dem ser combinados incluem agentes antiinflamatórios como corticosteróide,bloqueadores TNF, RA 11-1, azatioprina, ciclofosfamida e sulfassalazina; a-gentes imunomoduladores e imunossupressivos como ciclosporina, tacroli-mus, rapamicina, micofenolato de mofetil, interferons, corticosteróides, ciclo-fosfamida, azatioprina, metotrexato e sulfassalazina; agentes antibacterianose antivirais; e agentes para tratamento de Alzheimer como donepezila, ga-lantamina, memantina e rivastigmina.
Com o intuito de que esta invenção seja mais completamentecompreendida, os seguintes exemplos de preparação e testes são mostra-dos. Estes exemplos são para fins de ilustração e não devem ser interpreta-dos como Iimitantes do escopo da invenção de nenhuma maneira.
EXEMPLOS
Abreviações
AA acetato de amônio
AcOH ácido acético
AcCN acetonitrila
AIBN 2,2'-azobissisobutironitrila
Boc terc-butoxicarbonila
DCM diclorometano
DEAD azodicarboxilato de dietila
DIBAL hidretode diisobutilalumínio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina
DMF dimetilformamida
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
FA ácido fórmico
h horas
KO t-Bu terc-butóxido de potássio
LC/MS espectro de massa de cromatografia líquida
LiHMDS lítio bis(trimetilsilil)amida
m-CPBA ácido meta-cloroperbenzóico
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnésio
min minutos
MS espectro de massa
MWI irradiação de microondas
NIS N-iodossuccinimida
NMO N-metilmorfolina-N-óxidota temperatura ambiente
TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio
TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio
TBDMS terc-butildimetilsilila
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrof urano
TPAP perrutenato tetrapropilamônio
Métodos Analíticos de LC-MS
Espectros foram analisados em uma coluna de 50 χ 4,6 mm dePhenominex Luna 5 [im C18 em uma Hewlett-Packard HP1100 a 2,5 ml/minpor uma corrida de 3 minutos usando os seguintes gradientes:
Padrão de ácido fórmico (Padrão FA): Acetonitrila contendo dezero a 100 por cento 0,1 % ácido fórmico em água.
Padrão de acetato de amônio (Padrão AA): Acetonitrila contendode zero a 100 por cento 10 mM AA em água.
Exemplo 1: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil) metila (CompostoI-35)
Etapa a: (1R on^g,^«)-a-(hiHrnvimfttih-fi-nxahiciclor3.1.01hexan-2-ol
(1 S,5S)-5-(Hidroximetil)ciclopent-2-en-1 -ol (3,19 g, 27,9 mmols)foi dissolvido em DCM (143 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Ácido 3- cloroperbenzóico (7,52 g, 33,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi mexidaa ta por 4 h. TLC indicou a conversão completa. Foi adicionada sílica-gel (20g), a mistura foi concentrada até secar e foi purificada via cromatografia emsílica-gel e eluição com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em DCM paraproduzir o composto do título (2,75 g, 76%). LC/MS: Rt = 0,37 min, ES+ 131(Padrão AA).
Etapa b: (1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil) hexahidrooxire-no[4,5]ciclopenta[1,2-d]-[1,3] dioxina(1 R,2R,3S,5S)-3-(Hidroximetil)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ol(3,65 g, 21,0 mois) foi dissolvido em DCM (121 ml) e a solução foi resfriada a0°C. 1-(Dimetoximetil)-4-metoxibenzeno (10,7 ml, 63,1 mmols) foi adiciona-do, seguido por p-toluenossulfonato de piridínio (530 mg, 2,11 mmols). Amistura foi mexida à temperatura ambiente de um dia para outro. TLC indi-cou a conversão completa. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e oresíduo foi purificado via cromatografica em sílica-gel eluindo com um gradi-ente de 0 a 50% EtOAc em hexanos para produzir o composto do título (4,10g, 78%). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 249 (Padrão AA).
Etapa c: N-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,10 g, 13,6 mmols) foi dis-solvida em 1-butanol (60,0 ml) e N,N-diisopropiletilamina (3,57 ml, 20,5 mmols) foi adicionada, seguida por (S)-(+)-1-aminoindan (1,93 ml, 15,0mmol). A mistura foi aquecida para refíuxo por 60 h, resfriada ataeo sol-vente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado via cromatografia emsílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 100% EtOAc em DCM para pro-duzir o composto do título (2,72 g, 80%). LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 251(Padrão AA).
Etapa d: (4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-olN-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,70 g, 14,8 mmols) foi dissolvido em DMF (49,4 ml) em atmosferade nitrogênio. Hidreto de sódio (546 mg, 13,6 mmols) foi adicionado e a sus-pensão foi agitada a 70°C por 10 min para formar uma solução clara.(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil)hexahidrooxireno [4,5]-ciclopental[1,2-d][1,3]dioxina (2,82 g, 11,4 mmols) dissolvida em DMF (35,3 ml) foi adicio-nada à solução acima e a reação foi agitada a 1100C por 2h. A mistura dareação foi resfriada, resfriada bruscamente com solução de cloreto de sódioaquosa saturada (30 ml), extraída com EtOAc (3 χ 50 ml), seca com MgSO4,filtrada e evaporada sob vácuo alto. O resíduo foi purificado via cromatogra-fia em sílica-gel e eluição com um gradiente de 30 a 100% de EtOAc em he-xanos para produzir o composto do título (3,90 g, 69%). LC/MS: Rt = 1,86min, ES+ 500 (Padrão AA).
Etapa e: Tiocarbonato de 0-((4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3] dioxin-7-il] O-fenila(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1 j3]di7-ol_(4,00 g, 8,02 mmols) foi dissolvido em DMF (169 ml) em atmosfera deargônio e 4-(dimetilamino)-piridina (2,94 g, 24,1 ml) foi adicionada, seguidapor clorotionocarbonato de fenila (2,22 ml, 16,0 mmols). A mistura foi mexidaa ta por 1 hora. O solvente foi concentrado em vácuo e purificado via croma-tografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 20 a 100% de EtOAc emhexanos em uma coluna pré-tratada com 1 % TEA em hexanos para produzir0 composto do título (5,00 g, 99%). LC/MS: Rt = 2,34 min, ES+ 636 (PadrãoAA).
Etapa f: N-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)- hexahidrociclopenta[d][1,3] dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- aminatiocarbonato de 0-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta [d][1,3]dioxin-7-il] O-fenila (5,00 g, 7,88mmols) foi dissolvido em tolueno (150 ml) em atmosfera de nitrogênio e hi-dreto de tri-n-butiltina (4,24 ml, 15,8 mmols) foi adicionada, seguida por 2,2'-azo-bis-isobutironitrila (259 mg, 1,58 mmol). A solução foi aquecida até reflu-xo por 30 min, a mistura foi resfriada, o solvente foi concentrado a 30 ml e oresíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradi-ente de 30 a 100% de EtOAc em hexanos para produzir o composto do título(3,00 g, 79%). LC/MS: Rt = 2,12 min, ES+483 (Padrão AA).
Etapa α: (1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2- (hidroximetil) ciclopentanolN-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)- hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (3,00 g, 5,90 mmols) foi dissolvido em THF (11,6 ml); foram adicio-nados água (11,6 ml) e AcOH (34,9 ml, 614 mmols). A mistura foi agitada ata em atmosfera de argônio por 60 h. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel eluindocom um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o compostodo título (2,10 g, 98%). LC/MS: Rt1 = 1,46 min, ES+ 365 (Padrão AA).Etapa h: Acetato de (1S,2S,4R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-iljciclopentila(1 S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil)ciclopentanol (3,00 g, 8,23 mmols),1 H-imidazol (1,68 g, 24,7 mmols) e 4-(dimetilamino)pridina (100 mg, 0,818mmol) foram dissolvidos em DMF (90,0 ml) em atmosfera de argônio e a so-lução foi resfriada a 0°C. Foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (1,24g, 8,23 mmols) e a mistura foi agitada a ta por 2 h. LC/MS indicou conversãocompleta. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de só-dio aquosa saturada (30 ml), extraída com EtOAc (3 χ 50 ml), seca com Mg-SO4, filtrada, e concentrada no vácuo. O DMF restante foi removido sob vá-CUO alto. (1 S,2S,4R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentanol (3,94g, 8,23 mmols) e 4-(dimetilamino)-piridina (100 mg, 0,818 mol) foram dissol-vidos em piridina (70,0 ml) e anidrido acético (4,66 ml, 49,4 mmols) foi adi-cionado. A misturada foi agitada a ta de um dia para o outro. O solvente foievaporado e a piridina restante foi removida sob vácuo alto. O resíduo foipurificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 10 a66% de EtOAc em hexanos para produzir o composto do título (3,66 g,86%). LC/MS: Rt = 2,51 min, ES+ 521 (Padrão AA).
Etapa i: Acetato de (1 S,2S,4R)-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil) ciclopentilaAcetato de (1S,2S,4R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]ciclopentila (3,66 g,7,03 mmols) foi dissolvido em THF (31,3 ml) e piridina (31,3 ml, 387 mmols)em um frasco de polipropileno e a solução foi resfriada a O0C. Foi adicionadofluoreto de piridina (8,61 ml, 95,6 mmols) gota a gota e a mistura foi agitadaa ta por 1 hora. A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solu-ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada (150 ml), extraída com EtOAc(3 χ 50 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foipurificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (2,30 g, 80%).LC/MS: Rt ~ 1,64 min, ES+ 407 (Padrão AA).
Etapa i: Acetato de (1S,2S,4R)-2-{[(aminossulfonil)óxi] metil}-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]^irimidin-7-il}ciclopentila
Uma solução 2,00 M de clorossulfonamida em AcCN foi prepa-rada como se segue: FA (2,30 ml, 61,0 mmols) foi adicionado gota a gota,mexendo com isocianato de clorossulfonila (5,20 ml, 59,7 mmols) sob nitro-gênio a 0°C. Depois que a adição estava completa e a mistura havia solidifi-cado, foi adicionado AcCN (22,5 ml). A solução resultante foi deixada emdescanso sob fonte ventilada de nitrogênio a ta de um dia para outro.
Acetato de (lS,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2(hidroximetil)ciclopentila (2,30 g,5,38 mois) foi dissolvido em AcCN (108 ml) e foi adicionado TEA (3,75 ml,26,9 mmols). A solução foi resfriada a 0°C e uma solução 2,00 M de cloros-sulfonamida em AcCN (5,38 ml, 10,8 mmols, como preparada acima) foi adi-cionada. A mistura foi agitada a ta por 45 min TLC indicou 50% de conver-são. Uma solução adicional de 2,00 M de clorossulfonamida em AcCN (5,38 ml, 10,8 mmols) foi utilizada e a mistura foi agitada a ta por 15 min Nesteponto, TLC indicou conversão completa. A mistura foi resfriada bruscamentecom MeOH (3,00 ml) e o solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi purifi-cado via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10%de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título (2,45 g, 94%).LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 486 (Padrão AA).
Etapa k: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (CompostoI-35)acetato de ((1S,2S,4R)-2-{[(aminossulfonil)óxi]metil}-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentila(2,45 g, 4,54 mmols) foi dissolvido em uma solução 7,0 M de amônia emMeOH (108 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias. Osolvente foi removido no vácuo, redissolvido em DCM e o resíduo filtrado foipurificado via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (1,80 g, 90%). 1HRMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,16 (s, 1H), 7,26-7,12 (m, 5H), 6,63 (d, J = 3,6Hz1 1H), 5,85 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 1H),4,37 (d, J = 7,6-9,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,4^9,6 Hz, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H),2,96-2,87 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H),2,07-1,97 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt= 1,54 min, ES+444 (AA padrão).Etapa 1: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila, sal de Po-tássio
sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (2,64 g, 5,66mmols) foi dissolvido em MeOH (43,0 mL) e uma solução 1,002 M de hidró-xido de potássio em água (5,64 mL, 5,65 mmols) foi adicionada à temperatu-ra ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O solvente foi removido novácuo e o resíduo sólido foi seco sob alto vácuo para produzir o compostodo título (2,87 g, 100%).1H RMN (CD3OD, 300 MHz, δ): 8,16 (s, 1H), 7,26-7,12 (m, 5H), 6,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,50-5,40 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 8,6-10,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J =6,6-10,0 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H),2,68-2,58 (m, 1H), 2,37-2,13 (m, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt =1,54 min, ES+444 (AA padrão).
Exemplo 2: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3- Dihidro-1H-inden-1-ilamino] -7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto1-13)
Etapa a: 4-Benzilsulfanil) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Em um frasco de base redonda com uma barra de agitação fo-ram adicionados 4-cloro-1 H-pirrolo- [2,3-d]pirimidina (5,07 g, 33,0 mmols),1,00 M de KO-t-Bu em THF (49,5 mL, 49,5 mmols), e benzenometanotiol(5,81 mL, 49,5 mmols) em álcool isopropílico (350 mL). A mistura de reaçãofoi aquecida até o refluxo a 85°C sob uma atmosfera dé nitrogênio. Após 48horas, a mistura de reação foi resfriada e o solvente foi removido a vácuo.Ao resíduo foi adicionado água (300 mL) e a solução foi filtrada para coletaro sólido branco resultante. O sólido foi lavado com dietil éter e MeOH e secosob vácuo para produzir o produto como um sólido branco (6,29 g, 79% derendimento). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 242 (FA padrão). Referência: Pa-thak, A. K., Pathak, V., Seitzl L. E., Suling1 W. J., Reynolds, R. C. J. Med.Chem., 2004,47, 273-276.
Etapa b: (4aS,6R,7S,7aR)-6-[4- (BenziIsuIfaniI) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]-2-(4-metoxifenil) hexahidrociclopenta[d][1,3] dioxin-7-olUm frasco de base redonda sob uma atmosfera de argônio foicheio com 4-(benzilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (194 mg, 0,804mmol), e DMF (5,00 mL) seguido por uma solução 1,00 M de hexametildisi-Iazida de lítio em THF (0,603 mL, 0,603 mmol). A mistura de reação foi a-quecida a 60°C. Após 10 min, (laS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil)hexahidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxina (100 mg, 0,403mmol, conforme preparado no Exemplo la-b) em DMF (2,00 mL) foi adicio-nado e a reação foi aquecida até 110°C. Após 6 h, a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e uma solução de cloreto de sódio aquosasaturada (50,0 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi lavada com EtOAc(2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2χ 100 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. A purifica-ção via cromatografía de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 100%de EtOAc em hexanos produziu o composto do título como um sólido branco(197 mg, 93%). LC/MS: Rt = 2,07 min, ES+490 (FA padrão).25 Etapa c: tiocarbonato de 0-(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(Benzilsulfanil) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]-2-(4-metoxifenil) hexahidrociclopenta [d][1,3 ]dio-xin-7-il] O-fenila
A uma solução de (4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(benzilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][l,3]diow7-ol (990 mg, 2,02 mmols) em DCM (57.0 mL) foram adicionados 4-(dimetilamino)-piridina (748 mg, 6,07 mmols) e clorotionocarbonato de fenila(0,565 mL, 4,04 mois) sob uma atmosfera de nitrogênio e a reação amarelafoi agitada à temperatura ambiente. Após 12 h, a solução amarela escura foipurificadea via cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% EtOAc em he-xanos, e então 10% MeOH em DCM sobre uma coluna pré-tratada com 1%TEA em hexanos para produzir o composto do título como um óleo amarelo(1,77 g, 97%). LC/MS: Rt = 2,47 min, ES+ 626 (FA padrão).
Etapa d: 4-(Benzilsulfanil)-7-[(4aS,6R,7aR)-2-(4-metoxifenil) hexahidrociclo-penta[d]-[l-3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
A uma solução de tiocarbonato de 0-(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(benzilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-il] O-fenila (1,77 g, 1,98mmol) em toluene (91,0 mL) foram adicionados 2,2'-azo-bis-isobutironitrila(67,7 mg, 0,404 mmol) e hidreto de tri-n-butiltin (1,11 mL, 4,00 mmols) sobuma atmosfera de nitrogênio. A solução amarela foi aquecida em refluxo a140°C. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriada, sílica-gel foi adicionada, eo solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de sílica-gel eluindo comum gradiente de 0 á 100% de EtOAc em hexanos produziu o composto dotítulo como um semi-sólido (800 mg, 85%). LC/MS: Rt = 2,38 min, ES+ 475(FA padrão).
Etapa e: 4-(Benzilsulfonil)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidro-ciclopenta[d]-[1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Em um frasco de base redonda com uma barra de agitação fo-ram adicionados 4-(benzilsulfanil)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahi-drociclopenta[d][l,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina (693 mg, 1,32mmol) e DCM (32,5 mL). Bicarbonato de sódio (400 mg, 4,76 mmols) foi adi-cionado seguido de ácido 3-cloroperbenzóico (754 mg, 3,36 mols) e a mistu-ra de reação foi agitada por 12 h. A mistura de reação foi então tratada comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, extraída com DCM e ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e con-centradas a vácuo. A cromatografia de sílica-gel eluindo com um gradientede 0 a 100% de EtOAc em hexanos produziu o composto do título como umsólido branco (219 mg, 32%). LC/MS: Rt = 1,94 min, ES+ 506 (FA padrão).Etapa F: N-[(1 R)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -il]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-aminaEm um frasco de microondas de 0,5-2 mL, 4-(benzilsulfonil)-7-
[(4aS,6Rl7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina(100 mg, 0,198 mmol), (R)-(-)-1-aminoindan (0,127mL, 0,989 mmol), e DIPEA (0,172 mL, 0,989 mol) foram dissolvidos em eta-nol (1,22 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 110°C por uma noite. A so-lução foi concentrada a vácuo e o material resultante foi purificado via cro-matografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 20 a 50% de EtOAcem hexanos para produzir o produto como um óleo alaranjado (70,0 mg,73%). LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 483 (FA padrão).
Etapa q: (1 S,2S,4R)-4-{4-[(1 R)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirro-lo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2- (hidroximetil) ciclopentanolN-[(1 R)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -il]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (70,0 mg, 0,145 mmol) foi adicionada a uma solução de AcOH(0,742 mL, 13,0 mmols), THF (0,235 mL) e água (0,261 mL). A solução foiagitada à temperatura ambiente por 4 dias antes de ser concentrada a vá-cuo. A cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10%MeOH em DCM produziu o composto do título (27,6 mg, 52%) LC/MS: Rt =0,94 min, ES+ 365 (FA padrão).
Etapa h: carbamato de terc-butil (clorossulfonila)
A uma solução agitada de isocianato de clorossulfonila (3,20 mL,36,0 mmols) em benzeno (15,0 mL) em um banho aquoso à temperaturaambiente foi adicionado álcool terc-butílico (3.50 mL, 36,2 mmols) gota agota via seringa sob uma atmosfera de nitrogênio. Apos 2 h, a mistura foidiluída com hexanos (30,0 mL) e o precipitado branco resultante foi filtrado elavado com hexanos (3 χ 20 mL). O sólido coletado foi seco em um desse-cadro a vácuo sob uma câmara de vácuo por 10 min para produzir o com-posto do título com um sólido branco (5,08 g, 65%). O produto foi armazena-do sob nitrogênio em um freezer. 1H RMN (300 MHz, CDCI3, δ): 8,44 (br s,1H), 1,57 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0,939 min, ES+ 215 (AA padrão). Refe-rência: F. Hirayama etal., Biorg. Med. Chem., 2002,10,1509-1523.Etapa i: carbamato de terc-butil {[(1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metóxi]sulfonila}
(IS,2S,4R)-4-{4-[(1 R)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil)ciclopentanol (27,6 mg, 0,117mmol) e 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (48,5 mg, 0,236 mmol) foram suspen-sos em AcCN (1.57 mL) e refriados até 0°C. Carbamato de terc-butil(clorossulfonila) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer à tempe-ratura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente via adi-ção de MeOH (1,00 mL) e concentrada a vácuo. A cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH em DCM produziu o com-posto do título (15-2 mg, 37%) LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 544 (FA padrão).Etapa i: sulfamato de ((1 S,2S,4R)-4-{4-[(1 R)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-13)
carbamato de terc-butil{[((IS,2S,4R)-4-{4-[(1 R)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-
hidroxiciclopentil)metóxi]sulfonila} (31,0 mg, 0,0570 mmol) foi dissolvido emDCM (0,803 mL) e ácido trifluoroacético (0,803 mL, 10,4 mmols) foi adicio-nado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 15 dias antes de serconcentrada a vácuo. O resíduo foi recuperado em MeOH (5,00 mL), tratadocom bicarbonato de sódio sólido (300 mg) e agitado por 10 min A filtração ecromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOHem DCM rendeu o composto do título (7,20 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,17 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, 5H), 6,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5.86 (t,J = 7,5 Hz, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 7,5, 9,8Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H),2,86-2,76 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H)ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 444 (FA padrão).
Exemplo 3: sulfamato de {(IS,2R,3S,4R)-2,3-dihidróxi-4-[4-(fenilsulfanil)-7H-30 pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]ciclopentil}metila (Composto I-53)
Etapa a: 4-(Fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,69 g,11,0 mmols) e TEA (4,60 mL, 33,0 mmols) em 1-butanol (25,0 mL) foi adi-cionado benzenotiol (3,39 mL, 33,0 mmols), e a mistura foi mantida em reflu-xo a 140°C durante a noite. A reação foi então resfriada à temperatura ambi-ente e concentrada a vácuo. O sólido esbranquiçado foi purificado por cro-matografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 35% EtOAc emDCM para render o produto (2,29 g, 92%). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 228(FA padrão).
Etapa b: (4aS,6R,7S,7aR)-2- (4-metoxifenil)-6-[4- (fenilsulfanil-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridin-1 -il] hexahidrociclopentafd] [l,3]dioxin-7-olUma mistura de 4-(fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (895mg, 3,94 mmols) e NaH (148 mg, 3,69 mmols) em DMF seco (12,0 mL) foiagitada a 60°C por 10 min Então(laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil)hexahidrooxireno[4,5]ciclopenta[l,2-d][l,3]-dioxina (611 mg, 2,46mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 110°C por 5 h. A mistura dereação foi então resfriada à temperatura ambiente, resfriada bruscamentecom solução de cloreto de sódio aquosa saturada e a solução foi extraídaduas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. A mistura de produ-to bruto foi purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradi-ente de 0 a 30% EtOAc em DCM para fornecer o composto do título (96,5mg, 8,24%). LC/MS: R, = 1,95 min, ES+ 476 (FA padrão).Etapa c: (1S,2R,3S,5R)-3-(hidroximetil)-5- [4-(fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]ciclopentano-1,2-diol
A uma solução de AcOH (1,04 ml, 18,3 mmols), THF (0,330 mL),e água (0,366 mL) foi adicionado (4aS,6R,7S,7aR)-2-(4-metoxifenil)-6-[4-(fenilsulfanil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]hexahidrociclopenta[d][l,3]dioxin-7-o(96,7 mg, 0,203 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambi-ente por 48 horas e então concentrada a vácuo. O óleo resultante foi purifi-cado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 60 a100% de EtOAc em hexanos para render o composto do título (32,0 mg,44%). LC/MS: Rt = 1,33 min, ES+ 358 (FA padrão).
Etapa d: {(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-[4- (fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il}metanol(IS,2R,3S,5R)-3-(hidroximetil)-5-[4-(fenilsulfanjl)-7H-pirrolo[2f3-d]-pirimidin-7-il]ciclopentano-1,2-diol (320 mg, 0,0895 mmol), 2,2-dimetoxipropano (0,0549 mL, 0,446 mmol), e ácido p-toluenossulfônico mo-nohidratado (17,0 mg, 0,0895 mmol) foram dissolvidos em acetona (2,20 mL)e agitados à temperatura ambiente durante a noite. Então a reação foi resfri-ada bruscamente com solução de bicarbonato de sódio saturada e aproxi-madamente metade do solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultantefoi diluído com água e extraído com DCM (3x). Os orgânicos combinadosforam secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo pararender o composto do título com uma espuma branca (35,5 mg, 99%), quefoi usada sem purificação posterior. LC/MS: Rt = 1,72 min, ES+ 389 (FA pa-drão).
Etapa e: sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-Dimetil-6-[4- (fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [l,3]dioxol-4-il)metila
A uma solução de {(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-[4-(fenilsulfanil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il}metanol (35,5 mg, 0,0893 mmol) e piridina(0,0325 mL, 0,402 mmol) em DCM seco (1,00 mL) foi resfriada com um ba-nho de gelo. A essa solução foi adicionada uma solução 2,00 M de clorossul-fonamida em AcCN (0,178 mL, 0,356 mmol, conforme preparada no Exem-plo 1 j) e deixou-se a reação aquecer à temperatura ambiente e agitar por 4h. A mistura foi então diluída com DCM, lavada com água, e extraída comDCM (3x). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtra-das e concentradas a vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatogra-fia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 50 a 70% de EtOAc em hexa-nos para render o composto do título (14,4 mg, 34%). LC/MS: Rt = 1,81 min,ES+477 (FA padrão).
Etapa f: sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidróxi-4-[4-(fenilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentil)metila (Composto 1-53)sulfamatode {(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-[4-(fenilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il}metila(14,4 mg, 30,2 mmols) foi agitado em 1,00 mL de ácido trifluoroacético a90% em água por 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi então re-movido a vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 60 a 100% de EtOAc em hexanos pararender o composto do título (7,50 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ):8,45 (s, 1H), 7,66-7,36 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 4H), 5,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H),5,13-5,06 (m, 1H), 4,58-4,55 (dd, J = 3,8,9,0 Hz1 1H), 4,42-4,37 (dd, J = 8,0,9,8 Hz, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H) ppm.LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 437 (FA padrão).
Exemplo 4: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{ [(1R)-1-feniletil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metil (Composto I-7)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando R-(+)-a-metilbenzilamina na etapa c. 1HRMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,05 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,31-7,26 (m,2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,46-5,38 (m, 2H), 4,50-4,46(m, 1H), 4,38-4,34 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,21-4,17 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz,1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+432 (FA padrão).
Exemplo 5: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-(4-{metil[(IS)-1-feniletil]amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (Composto I-3) O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando (S)-(-)-N,a-dimetilbenzilamina na etapa c.1H RMN (CD3OD 300 MHz, δ): 8,16 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 6H), 6,64 (d, J= 3-6 Hz, 1H), 6,41 -6,34 (m, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 4,51 -4,48 (m, 1H), 4,24 (dd,J = 9,6, 9,6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6, 9, 9,6 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,80- 2,70(m, 1H), 2,37-2,14 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.LC/MS: Rt = 1,64 min, ES+ 446 (AA padrão).
Exemplo 6: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4S)-3, 4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto1-12)<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando (4S)-croman-4-amina na etapa c. 1H RMN(CD3OD, 400 MHzl δ): 8,28 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 7,27-7,20 (m,2H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,56-5,48 (m, 1H), 5,34-5,30 (m, 1H), 4,54-4,49 (m,5 1H), 4,38 (dd, J = 7, 4, 9,8 Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 7,6, 9,8Hz1 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,39-2,05 (m, 6H) ppm. LC/MS: R, = 1,51 min,ES+460 (AA padrão).
Exemplo 7: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(2,6-difluorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7 il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-15)O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando (2,6-difluorofenil) metanamina na etapa c.1H RMN (CD3OD, 300 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,16 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,48-5,37 (m, 1H),4,80 (s, 2H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,6, 9,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, J =7,2, 9,6 Hz, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,36-2,00 (m, 4H) ppm. LC/MS: R,= 1,42min, ES+ 454 (AA padrão).
Exemplo 8: sulfamato de {(IS,23,4R)-4-[4-(benzilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metil (Composto I-49)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando benzilamina na etapa c. 1H RMN (CD3OD,400 MHz, δ): 8,12 (s, 1H), 7,36-7.20 (m, 6H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,49-5,40 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,50-4,48 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H),4,20 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz1 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,36-2,19 (m, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,20 min, ES+ 418 (FA padrão). Exemplo 9: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-(4-{[(IS)-1-feniletil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metil (Composto I-4)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando (1S)-(-)-a-metilbenzilamina na etapa c. 1HRMN (400 MHz1 CD3OD1 δ): 8,05 (s, 1 Η), 7,41-7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2Η), 7,31-7,27 (m, 2Η), 7,22-7,17 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,46-5,38 (m, 2H),4,48-4,47 (br s, 1H), 4,37 (dd, J = 7,6,9,6 Hz1 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 3H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,61-1,59 (d, J = 7,0 Hz,3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,50 min, ES+ 432 (AA padrão).
Exemplo 10: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[benzil(metil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil (Composto 1-10)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando N-metilbenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,24 (s, 1H), 7,44-7,25 (m, 5H), 7,31-7,23 (m, 3H),6,64 (br s, 1H), 5,49-5,37 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,23 (dd, J= 7,0, 9,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,77-2,64 (m,1H), 2,22-1,87 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 432 (AA padrão).
Exemplo 11: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(2-clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil (Composto I-I)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 2-clorobenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,10 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H),7,38 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 4H), 6,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,36 (dt, J = 8,9,14,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,36-4,30 (m,1H), 4,24 (dd, J = 7,0, 9,7 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,1, 9,5 Hz, 1H), 2,77-2,66(m, 1H), 2,24-2,02 (m, 3H), 1,99-1,89 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt =1,51 min,ES+452 (AA padrão).
Exemplo 12: sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclopentil}metila e sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Compostos I-40 e I-6).
Etapa a: (IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilcarbamato de terc-butila
A uma solução de (S)-(+)-1-aminoindano (1,24 g, 9,22 mmols)em THF (20,0 mL) foi adicionado TEA (1,42 mL, 10,1 mmote) seguido dediterc-butildicarbonato (2,07 g, 9,22 mmols) e a mistura foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio por 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo e purifi-cada através de cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a20% EtOAc em hexanos para render o composto do título como um sólidobranco (2,02 g, 94%). LC/MS: Rt = 1,94 min, ES+ 234 (AA padrão).Etapa b: (lS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butila
A uma solução (IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iicarbamato de terc-butila (1,82 g, 7,80 mmols) em THF (50,0 mL) sob uma atmosfera de argônioa 0°C foram adicionados 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (968 mg,24,2 mmols) e deixou-se a suspensão aquecer à temperatura ambiente eagitar por 30 minutos. Iodometano (1,52 mL, 24,2 mmols) foi adicionado e amistura foi agitada durante a noite. A reação foi então resfriada bruscamenteatravés da adição de solução de cloreto de amônio saturado (10,0 mL) econcentrada a vácuo. A mistura foi então particionada entre água (20 mL) eDCM (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 50 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, concen-tradas a vácuo e purificadas por cromatografia em sílica-gel eluindo com umgradiente de 20% EtOAc em hexanos render o composto do título como umóleo claro e incolor (1,84 g, 95%). LC/MS: Rt = 2,21 min, ES+ 248 (AA pa-drão).
Etapa c: (IS)-N-MetiIindan-I -amino, sal de cloridrato
A uma solução de terc-butila (IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato (1,84 g, 7,44 mmols) em MeOH (50.0 mL) sob uma atmos-fera de nitrogênio foi adicionado ácido clorídrico (6,00 mL, 72,4 mmols) e amistura foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada a vácuo pararender o composto do título como um sólido branco sem purificação posterior(1,35 g, 99%). LC/MS: Rt = 0,85 min, ES+ 148 (AA padrão).
Etapa d: {[((IS,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(metil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il} -2-hidroxiciclopentil)metóxi]suifonil}carbamato deterc-butila
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento30 descrito no Exemplo 2a-i usando (1 S)-N-metilindan-1 -amino, sal de cloridratona etapa f. LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 558 (AA padrão).
Etapa e: sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclopentil}metil e sulfamato de ((1 S,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -iKmetiOaminol-yH-pirrolota.S-dlpirimidin-y-il)^-hidroxiciclopentil)metila (Compostos I-40 e I-6)
A uma solução de {[((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ii(metil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il}-2-hidroxiciclopentil)metoxi}-sulfoniljcarbamato de terc-butila (97,9 mg, 0,176 mmol) em DCM (5.00 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (5,00mL, 64,9 mmols). LC/MS após 10 min indicada na presença de ambos osprodutos, e a mistura foi concentrada a vácuo e purificada através de croma-tografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH em EtO-Ac para render ambos os produtos como óleos claros e incolores (9,70 mg,10% e 30,6 mg, 51%, respectivamente). Dados analíticos para sulfamato de{(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclopentiljmetil (Composto I-40): 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,18 (s,1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,53-5,42 (m, 1H),4,51-4,47 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz,1H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (br s, 3H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 3H), 2,12-1,96 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,03 min, ES+ 342 (AA padrão). Dados analí-ticos para sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(metil)-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil(Composto I-6) 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,28 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,8Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 4H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz,1H), 5,58 (ddd, J = 5,2, 8,9, 17,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H),4,51 (dd, J = 3,3, 3,3Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 7,4, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,5, 9,7 Hz, 1H), 3,23-2,96 (m, 6H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 1H), 2,42-2,05 (m, 6H) ppm.LC/MS: Rt = 1,89 min, ES+ 458 (AA padrão).
Exemplo 13: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[4-(benziiamino)-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-13)Etapa a: 4-cloro-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma solução agitada de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(3,00 g, 19,5 mmols) em AcCN (148 mL) foi adicionado Selectfluor®bis(tetrafluoroborato) de (1-Clorometil-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano), 10,4 g, 29,4 mmols) e AcOH (29,8 mL, 524mmols), e então deixou-se a mistura agitar por 26 horas a 70°C sob umaatmosfera de nitrogênio. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura foiconcentrada a vácuo e evaporada com tolueno seco (2 χ 30 mL). O resíduofoi dissolvido em uma solução de 50% de DCM em EtOAc e filtrada atravésde um chumaço de sílica-gel que foi completamente lavado. Filtrado foi con-centrado a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-geleluindo com um gradiente de 0 a 30% de EtOAc em DCM para produzir ocomposto do título com um sólido marrom-claro (1,22g, 36%). LC/MS: Rt =-1,51 min, ES+ 243 (AA padrão).
Etapa b: sülfamato de {[1S,2S,4R)-4-[4-(benzilamino)-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-31)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando benzilamina e 4-cloro-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d] na etapa c. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,09 (s, 1H), 7,37-, 7,32 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H),5,50-5,42 (m, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,8-9,8Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,2-9,8 Hz, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 1,5-8,0 Hz, 14,0 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,98 (ddd, J = 5,0, 9,4,14,0 Hz, 1H)LC/MS: Rt = 1,56 min, ES+ 436 (AA padrão).
Exemplo 14: ((IS,2S,4R)-4-{4-[(Ciclohexilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil sülfamato (Composto I-29)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo la-k usando ciclohexanemetilamina na etapa c. 1H RMN(300 MHz, CD3OD, δ): 8,08 (s, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,6Hz, 1H), 5,47-5,35 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,6, 9,8 Hz, 1H),4,19 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,34 (br s, 2H), 3,32 (br s, 1H),2,85-2,72 (m, 1H), 2,36-2,15 (m, 3H), 2,01 (ddd, J = 4,9, 9,2, 14,3 Hz, 1H),1,88-1,60 (m, 6H), 1,36-1,15 (m, 3H), 1,06-0,91 (m, 2H). LC/MS: R, = 1,60min, ES+ 424 (AA padrão).
Exemplo 15: sülfamato de ((IS,2R,3S,4R)-4-14-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2,3-dihidroxiciclopentil)metils (Com-posto 1-17)
Etapa a: (1 R,2S,3R,5S)-3-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-
pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol
A uma solução de (4aS,6R,7R,7aR)-6-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)-7-metilhexahidrociclopenta[d]-[l,3]dioxin-7-ol (312 mg, 0,594 mmol, conformepreparado seguindo o procedimento no Exemplo 1a-d, usando (S)-(+)-1-aminoindano na etapa c) em THE (1,17 mL) e água (1,17 mL) foi adicionadoAcOH (3,51 mL, 61,7 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido avácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo comum gradiente de Ό a 10% MeOH em DCM para render o composto do títulocomo um sólido branco (182 mg, 76%). LC/MS: Rt = 0,85 min, ES+ 381 (FApadrão).
Etapa b: ((3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]diox4-il)metanol
A uma suspensão de (1R,2S,3R, 5S)-3-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (63,8 mg, 0,168 mmol) and 2,2-dimetoxipropano (0,103 mL, 0,838mmol) em acetona (2,10 mL) foi adicionado monohidratado de ácido de p-toluenossulfônico (31,9 mg, 0,168 mmol) com agitação rápida. A soluçãoresultante foi agitada durante a noite. A reação foi resfriada bruscamentecom solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (1,00 mL) e o volumefoi reduzido a vácuo. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloretode sódio aquosa saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen-tradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu-indo com um gradiente de 10 a 60% de EtOAc em hexanos para render ocomposto do título como um sólido branco (49,6 mg, 70%). LC/MS: Rt = 1,16min, ES+ 421 (FA padrão).
Etapa c: sulfamato de ((1S,2R,3S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]-2,3-dihidroxiciclopentil)m (Com-posto 1-17)
A uma suspensão de ((SaR^S.eR.eaSJ-e-t^tílSJ^.S-dihidro-IH-inden-l-ilaminol^H-pirrolo^.S-dJpirimidin^-ilJ^^-dimetiltetrahidro-SaH-ciclopenta[d][l,3]- dioxol-4-il)metanol (45,9 mg, 0,109 mmol) e piridina(0,0180 mL, 0,222 mmol) em AcCN (1,10 mL) e DCM (0,500 mL) a 0°C sobuma atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota a gota uma solução 2,00 Mde clorossulfonamida em AcCN (0,110 mL, 0,220 mmol, conforme preparadoem 1j). A suspensão foi agitada por 2 h e foi adicionado mais 2,00 M de clo-rossulfonamida em solução de AcCN (0,150 mL, 3,00 mmols). Após 5 min areação foi resfriada bruscamente com MeOH (1,00 mL) e o solvente foi re-movido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu-indo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM para render o com-posto do título como um sólido branco (23,1 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,36 (s, 1H), 7,62 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,04 (d,J = 3,0 Hz, 1H), 5,67 (br s, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 3,8, 9,3 Hz,1H), 4,48 (dd, J = 2,0,9,9 Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,27- 3,20(m,1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 2,35-2,19(m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+ 460 (FA padrão).
Exemplo 16: sulfamato de (1 R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}ciclopent-2-en-1-il)metila e sulfamato de((1 S,3S)-3-{4-[(1 S))-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-ciclopentil)metila (Compostos I-20 e 1-11)
Etapa a: (1 S,2R,3S,5R)-3-((terc-butil(dimetil)silil]óxi)metil)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol
Uma solução de (1 R,2S,3R,5S)-3-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol(166 mg, 0,436 mmol, conforme preparado no Exemplo 15a), cloreto de terc-butildimetilsilila (69,0 mg, 0,458 mmol), 1H-imidazol (44,6 mg, 0,654 mmol)em DMF (2.00 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 ho-ras cloreto de terc-butildimetilsilila adicional (6,00 mg, 0,0365 mmol) foi adi-cionado e a solução foi agitada por uma 1 hora. A reação foi resfriada brus-camente com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos sobre sul-fato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo filtrado através deum tampão de sílica-gel eluindo com 60% de EtOAc em hexanos para ren-der o composto do título como um sólido esbranquiçado (179 mg, 83%).
LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 495 (FA padrão).
Etapa b: (3aR,4S,6R,6aS)-4-({terc-butil(dimetil)silil]óxi)metil)-6-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-2-tiona
A uma solução de (IS,2R,3S,5R)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentano-1,2-diol (179 mg, 0,362 mmol) emDMF (2,00 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Ι,Γ-tiocarbonildiimidazol (72,3 mg, 0,406 mmol) e a solução foi aquecida a 80°Cpor 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatograafiade sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% EtOAc em hexanos pararender o composto do título (158 mg, 81%). LC/MS: Rt = 2,24 min, ES+ 538(FA padrão).
Etapa c: 7-[(1 R,4R)-4-({terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopent-2-en-1 -il]-N-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de (3aR,4S,6R,6aS)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-6-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-2-tiona (138mg, 0,257 mmol) em THF (0,860 mL) a O0C sob uma atmosfera de nitrogêniofoi adicionado 1,3-dimetil-2-fenil-l,3,2-diazafosfolidina (0,147 mL, 0,793mmol) gota a gota. A solução foi agitada por 10 min a O0C e então à tempe-ratura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purifica-do por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 20%EtOAc em hexanos para render o composto do título como um óleo claro (-70% de pureza, 81,9 mg, 48%). LC/MS: Rt = 2,10 min, ES+ 462 (FA padrão).
Etapa d: ((1 R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -ilaminol -7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopent-2-en-1-il)metanol
A uma solução de 7-[(1R,4R)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-metil)ciclopent-2-en-1 -il]-N-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (81,9 mg, 0,178 mmol) em piridina (0,800 mL) e THF(0,800 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado hidrofluo-reto de piridina gota a gota (0,0500 mL, 0,555 mol). A solução foi aquecida àtemperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi resfriada brus-camente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diluídacom EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom EtOAc (3 x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so-bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purifica-do por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% deMeOH em DCM para render o composto do título como um sólido branco(-70% de pureza, 35,7 mg, 41%). LC/MS: Rt = 1,03 min, ES+ 347 (FA pa-drão).
Etapa e: sulfamato de ((1R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]ciclopent-2-en-1 -il)metila (Composto I-20)
A uma suspensão de ((1R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopent-2-en-1-il)metanol (35,7 mg,0,103 mmol) e piridina (0,0417 mL, 0,515 mmol) em AcCN (1,00 mL) a 0°Csob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota a gota uma solução2,00 M de clorossulfonamida em AcCN (0,260 mL, 0,520 mmol, conformepreparado em 1j). A solução foi agitada por 1 hora. A reação foi resfriadabruscamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e sepa-rada entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosafoi extraída com EtOAc (2 x20 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% de Me-OH em DCM para render o composto do título como um sólido (28,9 mg,66%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 8,36 (s, 1H), 7,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H),7,30-7,18 (m, 3H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 3,5 Hz1 1H), 6,14-6,12 (m, 1 Η), 6,04-5,97 (m, 2Η), 5,89 (br s, 1H), 4,19 (dd, J = 1,2, 6,0 Hz,2H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,77-2,69 (m,1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 3H) ppm. LC/MS: R, = 1,24 min, ES+426 (FA padrão).
Etapa f: sulfamato de ((IS,3S)-3-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila (Composto 1-11)
Sulfamato de uma suspensão de ((1R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopent-2-en-1 -il)metila(17,3 mg, 0,0406 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (8,60 mg) em EtO-Ac (0,500 mL) foram colocados sob uma atmosfera de hidrogênio. Após 3horas o frasco foi purgado com nitrogênio e a suspensão foi filtrada atravésde Celite eluindo com EtOAc para render o composto do título como um sóli-do branco (10,8 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 8,36 (s, 1H), 7,36(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 3H), 7,00 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J =3,4 Hz, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 5,41 (br s, 2H), 5,23-5,15 (m, 2H), 4,26 (dd, J= 5,8, 9,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 428 (FA padrão).
Exemplo 17: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}-1H-pirrolo[2,3-d]piridazÍn-1-il)ciclopentil]metila (Composto I-41)
Etapa a: N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,14 g, 7,43 mmols), (5-metil-3-isoxazolil)metilamina (1,00 g, 8,92 mmols) e DIPEA (1,94 mL, 11,1 mmols)foram adicionados a 1-butanol (9,13 mL). A mistura foi aquecida a 190°C por1600 segundos usando MWI em três partidas. As reações combinadas foramconcentradas a vácuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc para render o composto dotítulo como um sólido amarelo (1,22 g, 72%). LC/MS: R, = 0,63 min, ES+ 230(FA padrão).
Etapa b: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[ (5-metilisoxazol-3-il)metil]amino)-1 H-pirrolo-[2,3-d]piridazin-1 -il) ciclopentil] metila (Composto 1-41)O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1d-k usando N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina na etapa d. 1H RMN (400 MHz, CD3OD1 δ):8,22 (s, 1 Η), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H),5,55-5,44 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,42 (dd, J = 7,6, 9,6 Hz,1H), 4,25 (dd, J = 7,4, 9,8 Hz, 1H), 2,91 -2,79 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40-2,22(m,3H), 2,15-2,04 (m, 1H)ppm. LC/MS: Rt = O,89 min, ES+423 (FA padrão).
Exemplo 18: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-Anilino-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1 -il]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I-39)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 17a-b usando anilina na etapa a. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,18 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz,2H), 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,7 Hz,1H), 5,50-5,39 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4.34 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,16(dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 2,89-2,73 (m, 1H), 2,37-2,15 (m, 3H), 2,09-1,97 (m,1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,03 min, ES+ 404 (FA padrão).
Exemplo 19: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[2-(trifluorometil) ben-zil]amino)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil}metila (Composto I-47)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 17a-b usando 2-(trifluorometil)benzilamina na etapa a.1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,08 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d,J = 4,0 Hz, 2H), 7,42-7,34 (m, í H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,2Hz, 1H), 5,50-5,36 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,34 (dd, J = 7,5,7,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H), 2,94-2,73 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,25min, ES+486 (FA padrão).
Exemplo 20: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-25)
Etapa a: (1 S,2S,4R)-4-[4-[(Ciclopropilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil)ciclopentanol
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-g usando ciclopropilmetilamina na etapa c. LC/MS:Rt = 0,90 min, ES+ 303 (FA padrão).
Etapa b: 7-[(1R,3S,4S)-3-(terc-butil(dimetil)silil3óxi}-4-({[terc-butil(dime-til)silíl]óxi}-metil)ciclopentil]-N-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]piriamina
(IS,2S,4R)-4-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-(hidroximetil)ciclopentanol (280 mg, 0,923 mmol) foi agitadoem DMF (3,00 mL). Cloreto de terc-butiidimetilsilila (698 mg, 4,63 mmols) foiadicionado seguido de IH-imidazol (142 mg, 2,08 mmols) e 4-(dimetilamino)-piridina (10,0 mg, 0,0818 mmol). A reação foi agitada por 1 hora e então dilu-ida com água e extraída com EtOAc (3 x15 mL). A camada orgânica foi secasobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi seco sobalto vácuo durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli-ca-gel eluindo com um gradiente de 0 a 15 % de EtOAc em hexanos pararender o composto do título (203 mg, 41 %). LC/MS: R, = 2,16 min, ES+ 531(FA padrão).
Etapa c: ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil (dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(ciclopropilme-til)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol7-[(1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-óxi}metil)ciclopentil]-N-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,188 mmol) foi dissolvido em THF (0,900 mL)e piridina (0,900 mL). Hidrofluoreto de piridina (7 gotas) foi adicionado e areação foi agitada por 5 horas. Hidrofluoreto de piridina adicional (3 gotas) foiadicionado e a reação foi agitada por 2 horas antes de ser resfriada brusca-mente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camadaaquosa foi extraída usando EtOAc (3x10 mL), e os extratos orgânicos com-binados foram secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O re-síduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradientede 0 a 50% de EtOAc em hexanos para render o composto do título (47,0mg, 50 %). LC/MS: Rt = 1,53 min, ES+417 (FA padrão).Etapa d: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(ciclo-propilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metanol(74,0 mg, 0,178 mmol) foi dissolvido em AcCN (3,50 mL)e resfriado a 0°C. TEA (0,0500 mL, 0,355 mmol) foi adicionado seguido deuma solução 2,00 M de clorossulfonamida em AcCN (0,178 mL, 0,356 mmol,conforme preparado em 1j). A reação foi agitada por 2 horas, resfriada brus-camente com MeOH e concentrada a vácuo. O material foi empregado napróxima etapa sem purificação posterior. LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 496 (FApadrão).
Etapa e: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[ (ciclopropilmetil) amino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-25)
sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila (88,0mg, 0,178 mmol) foi dissolvido em THF (1,00 mL) e piridina (3,00 mL). Hidro-fluoreto de piridina (12 gotas) foi adicionado e a reação foi agitada por 3 ho-ras. A reação foi resfriada bruscamente usando uma solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída usando EtOAc (3χ 10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4,filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiaem sílica-gel eluindo com 5% MeOH em DCM. O composto foi repurificadopor cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% MeOH em DCM para ren-der o composto do título (3,00 mg, 4,4%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ):8,05 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,45-5,32 (m,1H), 4,56 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,33 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz11H), 4,15 (dd, J= 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,35-2,08 (m,3H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,33-1,03 (m, 3H), 0,93-0,77 (m, 1H) ppm. LC/MS: R,= 0,85 min, ES+ 382 (FA padrão).
Exemplo 21: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4-clorobenzil)óxi]-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-34)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa a: 4-[(4-clorobenzil)óxi]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinaA uma solução 0,375 M de hidróxido de potássio aquoso (26,2mL, 9,83 mmols)foi adicionado (4-clorofenil)metanol (464 mg, 3,26 mmols) ea mistura foi aquecida a 80°C por 30 min Então 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 3,26 mmol)foi adicionada e a mistura foi ao refluxo a130°C. Após 6 h, (4-clorofenil)metanol adicional (100 g, 0,701 mmol) foi adi-cionado e a solução foi aquecida a 115°C durante a noite. A reação foi res-friada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi então extra-ída com EtOAc (2x) e DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O óleo brutoresultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gra-diente de 5 a 30% de EtOAc em DCM para render o produto como um sólidobranco (210 mg, 25%). LC/MS: R, = 1,72 min, ES+ 260 (FA padrão).Etapa b: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4-clorobenzil) óxi]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-34)
o composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1d-g e então no Example 2i-j, Usando 4-[(4-Clorobenzil)óxi]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina na etapa 1d. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,35 (s, 1H), 7,51-7,34 (m, 5H), 6,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,55 (s,2H), 5,54-5,46 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,8, 10,0 Hz1 1H),4,20 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,81 min, ES+ 453 (FA padrão).
Exemplo 22: {(IS,2S,4R)-4-[4-(benzilsulfanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentiljmetil sulfamato (Composto I-32)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-d e g-j. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,54 (s, 1H),7,45-7,36 (m, 3H), 7,28-7,14 (m, 3H), 6,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,51-5,43 (m,1H), 4,58 (s, 2H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,16 (dd,J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,32-2,15 (m, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 1,97 min, ES+ 435 (FA padrão).Exemplo 23: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4-Clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-45)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 4-clorobenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz1 CD3ODj δ): 8,10 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz11H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 5,47-5,39 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,50-4,48 (m,1H), 4,25 (dd, J = 8,3, 9,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 6,8, 10,0 Hz, 1H), 3,35-3,33(m, 2H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,02-1,96(m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 5,39 min, ES+ 452 (FA padrão, método de purezaprolongada).
Exemplo 24: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(3-clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentíl)metila (Composto 1-51)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 3-clorobenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, CD3OD, δ): 8,22 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz,1H), 5,56-5,48 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 7,5, 9,8Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,42-2,26 (m, 3H),2,15-2,08 (m, 1H) ppm. LC/MS: R,= 1,51 min, ES+452 (FA padrão).
Exemplo 25: sulfamato de (IS,2S,4R)-4-{4-[(4-Cloro-2-metilbenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-48)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 4-cloro-2-metilbenzilamina na etapa f. 1HRMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,12 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,14-7,11 (m,3H), 6,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,50-4,47 (m,1H), 4,36 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 2,86-2,76(m, 1H), 2,36 (s, 2H), 2,33-2,19 (m, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, =1,11 min, ES+466 (FA padrão).
Exemplo 26: sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-{4-[(2-metoxiben-zil)amino]-7H-pirrolo[2-d]pirimidin-7-il}-ciclopentil)metila (Composto I-43)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 2-metoxibenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, CD3OD1 δ): 8,08 (s. 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz,1H), 6,85 (dt, J = 0,8, 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,47-5,39 (m,1H), 4,72 (s, 2H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd,J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,35-2,18 (m, 3H), 2,06-1,99 (m, 1Η) ppm. LC/MS:-Rt= 1,16 min, ES+ 448 (FA padrão).
Exemplo 27: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(3,4-diclorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-24)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 3,4-diclorobenzilamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, CD3OD1 δ): 8,15 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 4,74(s, 2H), 4,49 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J =7,5, 9,8 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H)ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 486 (FA padrão).
Exemplo 28: sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-{4-[(IS)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila
(Composto I-37)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (S)-(+)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina naetapa f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,16 (s, 1H), 7,26-7,07 (m, 5H), 6,63(d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,56-5,50 (s, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38(dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,93-2,76 (m, 3H),2,37-2,20 (m, 3H), 2,17-1,82 (m, 5H) ppm. LC/MS: R, = 1,29 min, ES+ 458(FA padrão).
Exemplo 29: sulfamato de ((IS,2S,3S,4R)-4-{4-[(4-clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2,3-dihidroxiciclopentil)metila (Composto I-22)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j e g-j usando 4-clorobenzilamina na etapa f. 1HRMN (300 MHz, CD3OD, δ): 8,11 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 6,60 (d, J = 3,6Hz, 1H), 5,06-4,97 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,51 (dd, J =3,6, 9,2, 1H), 4,40 (dd, J= 8,0, 9,6 Hz, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,23-2,02 (m, 2H)ppm. LC/MS: Rt = 1,46 min, ES+ 468 (AA padrão).
Exemplo 30: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{6-[(4-clorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-23)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-f e Exemplo 2h-j, usando 4-clorobenzilamina e 6-cloro-9H-purina na etapa lc. 1H RMN (300 MHz1 CD3OD1 δ): 8,23 (s, 1H),8,14 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,51-4,49 (brs, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H),2,47-2,30 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 453(AA padrão).
Exemplo 31: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (Composto I-46)
Etapa a: 4-Metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Um solução 3,00 M de cloreto de magnésio em THF (13,0 ml_,39,0 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,50 g, 16,3 mmols) e acetilacetonato férrico (700 mg1,98 mmol) em THF (30,0 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura dereação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A misturafoi derramada sobre uma mistura de gelo (100 mL) e cloreto de amônio (1,00g) e a mistura foi extraída com clorofórmio. Os voláteis foram removidos avácuo, e a cromatografia de coluna C-18 eluindo com um gradiente de 0 a60% AcCN em água com 0,1% AA rendeu o composto do título (1,50 g,69%). LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+134 (AA padrão).
Etapa b: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il) cíclopentil]-metila (Composto I-46)]
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-k usando 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapac. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, δ): 8,69 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82(d, J = 3,6 Hz1 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5,9,9 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,5, 9,9 Hz, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 3H),2,36-2,05 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 0,50 min, ES+ 327 (FA padrão).
Exemplo 32: sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I-28)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 31a-b usando cloro(2-feniletil)magnésio na etapa a. 1HRMN (CD3OD, 300 MHz, δ): 8,62 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,19-7,09(m, 5H), 6,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,35(dd, J = 7.8, 9,6 Hz, 1 Η), 4,18 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1Η), 3,28-3,24 (m, 2Η),3,10-3,04 (m, 2Η), 2,88-2,80 (m, 1Η), 2,31-2,01 (m, 4Η) ppm. LC/MS: R, =1,56 min, ES+ 417 (AA padrão).
Exemplo 33: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-[4-(2-metil-2-fenilpropil]amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (CompostoI-50)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no
Exemplo 31a-b usando cloro(2-metil-2-fenilpropil)magnésio na etapa a. 1HRMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,62 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m,2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,56-5,47 (m, 1H), 4,49-4,48 (br s, 1H),4,37 (dd, J = 7,6, 9,6 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,43 (s, 6H) ppm. LC/MS:Rt = 1,59 min, ES+ 445 (AA padrão).Exemplo 34: sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[4-(Acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-
hidroxiciclopentil]metila e sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metil (Compostos I-9 e 1-18)
Etapa a: (IS,2S,4R)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroxime-til)ciclopentanol
Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm
4-amina (123 mg, 0,238 mmol, preparada seguindo o procedimento no E-xemplo 1a-f usando 2,4-dimetoxibenzilamina na etapa c) e AcOH (1,00 mL,17,6 mmols) em água (0,500 mL) e THF (0,500 mL) foi agitada à temperatu-ra ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo ea purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0a 10% de MeOH em DCM rendeu o composto do título (43,0 mg, 73%).LC/MS: Rt = 0,15 min, ES+ 249 (FA padrão).Etapa b: (1 S,2S,4R)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-2-({[terc-bu-til(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol
A uma solução de (1S,2S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol (43,0 mg, 0,173 mmol) e imida-zol (25.,O mg, 0,367 mmol) em DMF seco (2,00 mL) em O0C foi adicionadocloreto de terc-butildimetilsilila (29,0 mg, 0,192 mmol). A solução foi agitadaà temperatura ambiente por 2 horas e concentrada a vácuo, o resíduo foidissolvido em água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combina-dos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para rendero composto do título (50,8 mg, 81%), que foi empregado sem purificaçãoposterior. LC/MS: R, = 1,38 min, ES+ 364 (FA padrão).
Etapa c: (IS,2S,4R)-4-[4-(Acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil acetato
A uma solução de (1S,2S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (125 mg,0,345 mmol) em piridina (2,00 mL) a 0°C foi adicionado anidrido acético(0,380 mL, 4,03 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas avácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo comum gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexanos para render o composto dotítulo (47,8 mg, 31%). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 447 (FA padrão).
Etapa d: acetato de (IS,2S,4R)-4-[4-(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-(hidroximetil)ciclopentila
A uma solução de acetato de (1S,2S,4R)-4-(4-Acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclop (47,0mg, 0,105 mmol) em uma mistura de THF (2,00 mL) e pridina (2,00 mL) foiadiciondo hidrofluoreto de piridina (10 gotas). Após 2 horas, hidrofluoreto depiridina adicional (15 gotas) foi adicionado e a solução agitada por 2 horasadicionais. A reação foi resfriada bruscamente através da adição e soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL).Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados econcentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia ém sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM para render ocomposto do título (29,0 mg, 83%). LC/MS: Rt = 0,76 min, ES+ 333 (FA pa-drão).
Etapa e: acetato de (iS^S^RÍ^-^-íacetilaminoJ-TH-pirrolo^.S-dlpirimidin-
7-il]-2-{[(aminossulfonil)óxi]metil}ciclopentilauma solução de acetato de (IS,2S,4R)-4-[4(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-(hidroximetil)ciclopentila (63,0 mg, 0,190 mmol)e piridina (0,0800 mL, 0,989 mmol) em AcCN (5,00 mL) a 0°C foi agitada pormin Uma solução 0,641 M de clorossulfonamida em AcCN (0,640 mL,0,410 mmol, conforme preparado em 1j) foi então adicionada vagarosamen-te. Após 2 horas uma outra porção da solução clorossulfonamida (0,72 mL,0,462 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foientão concentrada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em síli-ca-gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM para rendero composto do título (78,0 mg, 100%). LC/MS: Rt = 0,81 min, ES+ 412 (FApadrão).
Etapa f: sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[4-(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila e sulfamato de [(IS2S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila (Compostosl-9e 1-18)
A acetato de (IS,2S,4R)-4-[4-(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-{[(aminossulfonil)óxi]metil}ciclopentila puro (78,0 mg, 0,190mmol) foi adicionada uma solução 7 M de amônia em MeOH (5,00 mL) eagitada à temperatura ambiente durante a noite. O LC/MS mostrou conver-são parcial ao composto intermediário monoacetilado, o produto desejado ealgum material de partida remanescente. A mistura de reação foi concentra-da a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa pararender sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[4-(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila (0,900 mg, 1,3%) e sulfamato de [(IS.2S.4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila (6,50 mg,11%). Dados analíticos para sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[4-(acetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I-9): 1H RMN(400 MHz, CD3OD, δ): 8,48 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J =3,8,1 Η), 5,65-5,48 (m, 1 Η), 4,60-4,45 (m, 1 Η), 4,40-4,27 (m, 1Η), 4,24-4,11(m, 1 Η), 2,98-2,80 (m, 1Η), 2,42-2,13 (m, 6Η), 2,18-1,93 (m, 1Η) ppm.LC/MS: Rt = 0,98 min, ES+ 370 (FA padrão). Dados analíticos para
[(IS,2S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metil sulfamato (Composto 1-18) 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,09 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H),5,51-5,41 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,39-4,33 (m,1H), 4,21-4,16 (m, 1H),2,85-2,79 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt =0,85 min, ES+328 (FA padrão).
Exemplo 35: sulfamato de ((IS^S^RJ^-KI.S-benzodioxol-õ-ilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila
(Composto 1-26)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-(l,3-benzodioxol-5-il)metanamina na etapaf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,09 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81(s, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz1 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz1 1H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz,1H), 5,85 (s, 2H), 5,45-5,35 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,33(dd, J = 7,6, 7,6 Hz1 1H), 4,16 (dd, J = 7,3,7.,3 Hz, 1H), 2,86-2,70 (m, 1H),2,35-2,10 (m, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 462(FA padrão).
Exemplo 36: sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-{4-[(l-naftilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (Composto I-38)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-(l-naftil)metanamina na etapa f. 1H RMN(400 MHz, CD3OD, δ): 8,13 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H),7,77 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,15 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz1 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 7,4 Hz1 1H),2,83-2,71 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, =1,24 min, ES+468 (FA padrão).
Exemplo 37: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróx-4-(4-{[4-(trifluorometil)bem-zil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (Composto I-8)O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-[4-(trifluorometil)fenil]metanamina na eta-pa f 1H RMN (CD3OD1 400 MHz1 δ): 8,08 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H),7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H),5,43-5,34 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,33 (dd, J = 2,1, 7,6 Hz11H), 4.16 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,31-2,10 (m, 3H),2,05-1,97 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,33 min, ES+ 486 (FA padrão).Exemplo 38: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[4-cloro-2-(trifluorome-til)benzil]amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila(Composto I-42)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metanaminana etapa f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,11 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65-7,46 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,48-5,39 (m,1H), 4,93 (s, 2H), 4,49 (br s, 1H), 4,36 (dd, J = 2,1, 7,6Hz, 1H), 4,20 (dd, J =2,3, 7,4 Hz1 1H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H)ppm. LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+520 (FA padrão).
Exemplo 39: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(2,4-diclorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-19)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-(2,4-diclorofenil)metanamina na etapa f.1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,10 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz,1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H),5,54-5,37(m, 1H), 4,92-4,74(s, 2H), 4,49 (br s, 1H), 4,37 (dd, J = 2,1, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 2,4, 7,3Hz, 1H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,40-2,17 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 1H) ppm.LC/MS: Rt = 1,37 min, ES+ 488 (FA padrão).
Exemplo 40: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(3,5-diclorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-16)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando l-(3,5-diclorofenil)metanamina na etapa f.1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,10 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6-58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,49-5,35 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,45 (brs, 1 Η), 4,33 (dd, J = 2,1, 7.,6 Hz, 1Η), 4,16 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1Η), 2,85-2,72 (m, 1 Η), 2,38-2,13 (m, 3Η), 2,07-1,94 (m, 1Η) ppm. LC/MS: Rt = 1-38min, ES+ 488 (FA padrão).
Exemplo 41: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-Hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1H-inden-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metila(Composto I-52)
Etapa a: [(1R,2S)-2-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butila(1 R,2S)-1 -Aminoindan-2-ol (1,83 g, 12,3 mmols) foi dissolvidoem DCM (70,0 mL) e TEA (3,42 mL, 24,5 mmols) foi adicionado. Diterc-butildicarbonato (2,81 g, 12,9 mmols) foi adicionado à temperatura ambientee a mistura de reação foi agitada por 5 h. A solução foi concentrada a vácuoe purificada via cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a100% EtOAc em hexanos para render o composto do título (3,12 g, 100%).LC/MS: R, = 1,55 min, ES+ 250 (AA padrão).Etapa b: [(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]carbamato de terc-butilaUma mistura de [(1 R,2S)-2-hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-carbamato de terc-butila (680 mg, 2,73 mmols), DMF (21,1 mL), monóxidode bário (5,02 g, 32,7 mmols), hidróxido de bário (2,80 g, 16,4 mmols) e io-dometano (1,70 mL, 27,3 mmols) foi agitada durante a noite. LC/MS nãomostrou material de partida. A reação foi resfriada bruscamente via adiçãode solução de cloreto de sódio saturada e foi extraída com DCM. A camadaorgânica foi lavada com água (3x) seca sobre sulfato de sódio e concentradaa vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo comum gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexanos para render o composto dotítulo (178 mg, 25%). LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 264 (AA padrão).Etapa c: (1R.2S)-2-metoxiindan-1-amina
A [(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]carbamato de terc-butila (253 mg, 0,961 mmol) foi adicionada uma solução 4,00 M de ácidoclorídrico em 1,4-dioxano (5,00 mL) e a mistura foi agitada por 10 min, de-pois disso explodiu um sólido branco. A suspensão foi concentrada a vácuoe co-evaporada com tolueno para render um sólido branco, que foi dissolvidoem água. A solução foi ajustada ao pH 10 através da adição de carbonato desódio. A mistura foi então extraída com éter dietílico (3 χ 30 mL) e os extra-tos orgânicos foram concentrados no vácuo para render o composto do título(150 mg, 99%). LC/MS: Rt^ 0,85 min, ES+ 164 (AA padrão).Etapa d: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metila(Composto I-52)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (1R,2S)-2-metoxiindan-1-amina na etapa f.1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,20 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, 5H), 6,67 (d, J =3,6 Hz1 1H), 5,90 (d, J = 5-2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,37 (dd, J =7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,31-4.,28 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 3,31-3,29(m, 4H) 3,19-3,05 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H), 2,08-2,00(m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,46 min, ES+474 (AA padrão).Exemplo 42: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4[(4-{[(IS)-3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila esulfamato de -[(IS,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-dimetil-2,3-dihidrõ-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila (Compostos1-14 e 1-21)
Etapa a: 3.3-Dimetilindan-1-ona oxima
A uma solução de 3,3-dimetilindan-1-ona (1,16 g, 7,21 mmols) ecloridrato de hidroxilamina (1,31 g, 18,8 mmols) em MeOH (20,0 mL) foi adi-cionada uma solução de hidróxido de sódio (765 mg, 19,1 mmols) em água(10,0 mL). A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A reação resfriada foi con-centrada a vácuo e separada entre DCM e água. A camada orgânica foi se-parada e concentrada a vácuo para render o composto do título como umóleo (1,23 g, 97%). LC/MS: Rt = 1,61 min, ES+ 176 (AA padrão).Etapa b: 3.3-Dimetilindan-1-amina
3,3-Dimetilindan-1 -ona oxima (1,22 g, 6,96 mmols) foi dissolvidaem MeOH (20,0 mL) e paládio (10 por cento em peso em carbono, 50% á-gua úmida, 148 mg) foi adicionado. A reação foi colocada sob uma atmosfe-ra de hidrogênio e agitada durante a noite. A mistura foi então filtrada atra-vés de Celite, lavada com MeOH e os filtrados concentrados no vácuo pararender o produto como um óleo cinza (1,12g, 100%). LC/MS: Rt = 1,04 min,ES+162 (AA padrão).
Etapa c: sulfamato de [(1S)2S,4R)-4-(4-([(IS)-3,3-Dimetil-2,3-dihidro)-1H-inden-1-il]amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila esulfamato de -[(IS,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-dimetil-2(3-dihidro-1H-inden-1-il]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila (Compostos1-14 e 1-21)
Os compostos do título foram preparados seguindo o procedi-mento descrito no Exemplo 1a-g e então o Exemplo 2i-j usando 3,3-dimetilindan-1 -amina na etapa 1c. A mistura foi separada em seus diastere-ômeros componentes via HPLC quiral (Chiralpac -AS-RH, 20 mm ID χ 250mm, coluna de 5 mícrons eluindo com 55% de água em AcCN com 0,1% AAa 6 mL/minuto): Pico A - 21,4 min, sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-dimetil^.S-dihidro-IH-inden-l-inaminoJ^H-pirroio^.S-dlpirimidin^-il)^-hidroxiciclopentil]metila, R-enanciômero (Composto 1-21). Pico B - 22,6 min,sulfamato de [(IS,2Sl4R)-4-(4-{[(IS)-3,3-dimetil-2)3-dihidro-1 H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila, S-enanciômero (Composto 1-14). 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ): 8,16 (s, 1H),7,28-7,10 (m, 5Η), 6,63 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 5,93 (t, J = 8,1 Hz, 1^,5,51-5,38(m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,37 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz1 1H), 4,20 (dd, J = 7,4,9,6Hz1 1H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 7,3, 12,4 Hz1 1H), 2,37-2,19 (m,3H), 2,03 (ddd, J = 4,5', 9,2,13,9 Hz, 1H), 1..93 (dd, J = 9,1,12,3 Hz, 1H),1,42 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,66 min, ES+ 472 (AA padrão).
Exemplo 43: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-jnden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]meti(Composto 1-14), Síntese quiral
Etapa a: (2R)-2-{ [(IS)-33-Dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}-2-feniletanoP
A uma solução de 3,3-dimetilindan-1-ona (925 mg, 5,77 mmols)e (R)-(-)-2-fenilglicinol (893 mg, 6,51 mmols) em tolueno (10,0 mL) foi adicio-nado ácido p-toluenossulfônico monohidratado (62,5 mg, 0,328 mmol). Areação foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 90 minNeste ponto, a mistura foi resfriada e diluída com tolueno (10,0 mL). A mistu-ra foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água.A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido emTHF (10,0 mL) e resfriado a 0°C. Ácido acético (1,13 mL, 19,9 mmols) foiadicionado, seguido de borohidreto de sódio (251 mg, 6,64 mmols) e deixou-se a reação aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foiseparada entre DCM e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Acamada orgânica foi concentrada e a cromatografia em sílica-gel eluindocom um gradiente de 5 a 35% de EtOAc em DCM rendeu o composto dotítulo (1,49 g, 74%). LC/MS: Rt = 1,92 min, ES+ 282 (AA padrão).Etapa b: (1S)-3,3-Dimetilindan-1-amina
Uma solução de (2R)-2-{[(IS)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-2-feniletanol (1,44 g, 5,13 mmols) em MeOH (40,0 mL) foi adicio-nada a uma solução agitada de tetraacetato de chumbo (3,75 g, 8,03 mmol)em MeOH (60,0 mL) a 0°C gota a gota durante 20 min Após agitação por 45min, a reação foi resfriada bruscamente via adição de uma solução a 10% decarbonato de sódio em água (76,0 mL) e a mistura foi agitada por 10 minDCM (200 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraída com DCM (50,0 mL). As camadas orgânicas combinadasforam concentradas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em etanol (190 mL) etratado com uma solução aquosa a 10,4 M de ácido clorídrico (5,70 mL, 59-3mmols). A mistura resultante foi então aquecida ao refluxo por 16 h. A rea-ção resfriada foi concentrada no vácuo e separada entre água (150 mL) eéter dietílico (50,0 mL). A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 via adiçãode carbonato de sódio e extraída com dietil éter (3 χ 50,0 mL). As camadasorgânicas combinadas foram concentradas no vácuo e cromatografia emsílica-gel eluída com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM1 para ren-der o composto do título como um óleo amarelo-claro (420 mg, 51%). 1HRMN (300 MHz, CD3OD, δ): 7,34-7,14 (m, 4H), 4,45-4.,37 (m, 1H), 2,38 (dd,J = 7,1, 12,4 Hz, 1H), 1,73 (br s, 2H), 1,60 (dd, J = 8,7,12,4 Hz1 1H), 1,39 (s,3H), 1,19 (s, 3H) ppm.
Etapa c: sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-(4-{(1S)-3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metite
(Composto 1-14)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo la-g e então o Exemplo 2i-j usando (1S)-3-dimetilindan-1-amina na etapa lc. HPLC quiral mostrou co-eluição com o composto sinte-tizado no Exemplo 42c, Pico B. Dados analíticos idênticos ao Exemplo 42c.Exemplo 44: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila^ Salde Potássio (Composto I-27)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 43a-b e o Exemplo 2f-j usando 5-cloroindan-1-ona naetapa 43a e (IS)-5-cloroindan-1-amina na etapa 2f. O sal de potássio foi for-mado seguindo o procedimento escrito no Exemplo 11. 1H RMN (CD3OD,300 MHz1 δ): 8,17 (s, 1H), 7,28-7,10 (m, 4H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,82 (t,J = 7,7 Hz, 1H), 5,44 (qd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,37 (dd, J =7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,05(ddd, J = 3,3, 8,6,15,9 Hz, 1H), 2,98-2,71 (m, 2H), 2,64 (dtd, J = 3,5,7,7,11,2Hz, 1H), 2,38-2,14 (m, 3H), 2,05 (dd, 7 = 4,4, 8,6 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =1,58 min, ES+478 (AA padrão).
Exemplo 45: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-5-flúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila(Composto I-36).
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 44 usando 5-fluoroindan-1-ona. 1H RMN (CD3OD1 400MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,99-6,85 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,6Hz, 1H), 5,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,49 (t, J = 3,6 Hz 1H),4,37 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m,1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,36-2,19 (m,3H), 2,10-1,97 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,56 min, ES+462 (AA padrão).Exemplo 46: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila(Composto I-33)O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 44 usando 5-bromoindan-1-ona. 1H RMN (400 MHz1CD3OD1 δ): 8,17 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m,2H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,49(br s, 1H), 4,38 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4.,20 (dd, J = 7,4,9,7 Hz, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,64 min, ES+ 524 (AApadrão).
Exemplo 47: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4-Clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-Íl}-2-hidróxi-2-metilciclopentil)metila (Composto I-5)Etapa a: (IS,5S)-5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi)metil)ciclopent-2-en-1-ol
A uma solução de (IS,5S)-5-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1-ol(1,14 g, 9,99 mmols) em DCM (50,0 mL) foi adicionado TEA (4,18 mL, 30,0mmols) e DMAP (60,0 mg, 0,491 mmol). A solução foi resfriada a O0C, terc-butilclorodifenilsilano (3,90 mL, 15,0 mol) foi adicionado e a mistura foi agita-da à temperatura ambiente por 2 h. TLC indicou conversão completa, e areação foi resfriada bruscamente pela adição de MeOH (1,00 mL). A concen-tração no vácuo e a cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de0 a 100% de EtOAc em hexanos renderam o composto do título (2,88 g,86%). LC/MS: Rt = 2,51 min, ES+353 (AA padrão).
Etapa b: (5S)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)ciclopent-2-en-1-ona
(IS,5S)-5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi)metil)ciclopent-2-en-1-ol (460
mg, 1,30 mmol) foi dissolvido DCM (15,0 mL) e dicromato de piridínio (1,47g, 3,91 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante a noite, até o ponto da LC/MS que indicou a conversão completa. Amistura foi diluída com DCM (15,0 mL), filtrada e concentrada no vácuo. Acromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexanos ren-deu o composto do título (400 mg, 79%). LC/MS: R, = 2,42 min, ES+ 351 (AApadrão).
Etapa c: (IS,5S)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-1 -metilciclopent-2-en-1 -olUma solução de (5S)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi)metil)ciclopent-2-en-1-ona (250 mg, 0,713 mmol) em éter dietílico (10,0 mL) sob uma at-mosfera de nitrogênio foi resfriada a -40°C e uma solução a 1,60 M de metil-lítio em éter dietílico (0,579 mL, 0,926 mmol) foi adicionada vagarosamente ea mistura foi agitada a -40°C por 3 h. O TLC indicou conversão completa, e areação foi resfriada bruscamente via adição de cloreto de amônio aquososaturado (5,00 mL), extraída com EtOAc (3 χ 10,0 mL), seca sobre MgSO4,filtrada, e concentrada no vácuo. A cromatografia em sílica-gel eluindo comum gradiente de 0 a 50% de EtQAc em hexanos rendeu o composto do título
(190 mg, 73%) A estereoquímica do produto foi confirmada usando análise
ROESY. LC/MS: Rt = 2,55 min, ES+ 367 (AA padrão).Etapa d: (IS.5S)-5-(Hidroximetil)-1-metilciclopent-2-en-1-ol
A uma solução de (IS,5S)-5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-1-meticiclopent-2-en-1 -ol (560 mg, 1,53 mmol) em THF (29,5 mL) a 0°C foiadicionado de fluoreto de tetra-n-butilamônio a 1,00 M em THF (3,06 mL,3,06 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h., até o
ponto em que o solvente foi concentrado no vácuo e o resíduo foi purificado
por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 50 a 100% deEtÒAc em hexanos para render o composto do título (181 mg, 92%). LC/MS:Rt = 0,76 min, ES+ 129 (AA padrão).
Etapa e: (IS,2R,3S,5S)-3-(Hidroximetil-2-metil-6-oxabiciclo[3,1,0]hexan-2-olA uma solução de (1S,5S)-5-(Hidroximetil)-1-metilciclopent-2-en-
1 -ol (0,181 g, 0,00141 mol) em DCM (18,0 mL) foi adicionado bicarbonato des5di0 (237 mg, 2,82 mmols) e a mistura foi resfriada a 0°C. A essa misturafoi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (380. mg, 1,69 mmol) e a reação foiagitada à temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi removido no vácuo ea cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 100% EtOAcem DCM rendeu o composto do título (200 mg, 98%). LC/MS: Rt = 0,52 min,ES+145 (AA padrão).
Etapa f: (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-Metoxifenil)-lb-metilhexahidrooxireno[4,5]-
ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxinaA uma solução de (IS,2R,3S,5S)-3-(hidroximetil)-2-metil-6-
oxabiciclo[3,1,0]-hexan-2-ol (200 mg, 1,39 mmol) em DCM (13,0 mL) a 0°Cfoi adicionado dimetóxi(4-metoxifenil)metano (0,709 mL, 4,16 mmols) segui-do de piridínio p-toluenossulfonato (35,0 mg, 0,139 mmol) e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente durante a noite. O TLC mostrou conversãocompleta. A cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a50% de EtOAc em hexanos rendeu o composto do título (215 mg, 59%)LC/MS: Rt = 1,72 min, ES+ 263 (AA padrão).
Etapa q: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(4-Clorobenzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidróxi-2-metilciclopentil)metila (Composto I-5)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo ld-i usando (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-Metoxifenil)-1b-metilhexahidrooxireno-[4,5]ciclopenta[l,2-d][l,3]dioxina e 4-clorobenzilaminana etapa d. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,20 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz,1H), 7,37 (s, 4H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,48-5,40 (m, 1H), 4,78 (s, 2H),4,41 (dd, J = 6,0,10,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 8,2,10,0 Hz, 1H), 2,69-2,64 (m,1H), 2,39-2,16 (m, 4H), 1,47 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 466 (AApadrão).
Exemplo 48: sulfamato de ((IS,2R,4R)-4-[4-(IS)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidróxi-2-metilciclopentil)metila(Composto I-30)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 47 usando (S)-(+)-1-aminoindan na etapa g. 1H RMN(CD3OD, 400 MHz, δ): 8,25 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m,5H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 5,50-5,43 (rti, 1H), 4,42 (dd,J = 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,0, 10,0 Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H),3,03-2,97 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,39-2,07 (m, 5H), 1,48 (S, 3H) ppm.LC/MS: Rt = 1,57 min, ES+458 (AA padrão).
Exemplo 49: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[2-difluorometóxi]benzil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopéntil)metila (Composto I-2)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando 2-difluorometoxibenzilamina na etapa f. 1HRMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,10 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 3,7Hz, 1H), 7,17-7,13 <m, 2H), 6,87 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz1 1H),5,45-5,20 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz,1 Η), 4,19 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1Η), 2,86-2,75 (m, 1Η), 2,35-2,19 (m, 3Η),2,07-2,00 (m, 1 Η) ppm. LC/MS: Rt = 1,03 min, ES+ 484 (FA padrão).Exemplo 50: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(5-etinil-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-44)Etapa a: 5-iodo-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopen-ta[d][1,3]dioxin-6-il]-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexa-hidrociclopenta[d]-[l,3]dioxin-6-il]-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (363 mg,
0,995 mmol, conforme preparado no Exemplo 1a-f) em DCM (15,0 ml_) foiadicionado N-iodossuccinimida (256 mg, 1,14 mmol), e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite. A cromatografia em sílica-gel eluin-do com um gradiente de 25 a 100% de EtOAc em hexanos rendeu o com-posto do título (253 mg, 52%) LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 492 (AA padrão).
Etapa b: 7-[(4aS,6R,7aS-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][3,1 ]dioxin-6-il]-4-metil-5-[(trimetilsilil)etinil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma suspensão de 5-iodo-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexahidrocidopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (337mg, 0,685 mmol), iodeto de cobre(l) (26,0 mg, 0,137 mmol), dicloro-bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (48,0 mg, 0,0684 mmol) e DIPEA (0,240 mL,1,38 mmol) em DMF (20,0 mL) foi adicionado etiniltrimetilsilanp (188 mg,1,91 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi resfriada bruscamente via adição de solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vá-cuo. A cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 75% deEtOAc em hexanos rendeu o composto do título (314 mg, 99%) LC/MS: Rt =2,38 min, ES+ 462 (AA padrão).
Etapa c: 5-etinil-7-[(4aS,6-R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclo-pentaldlll.Sl-dioxin-e-ill^-metil^H-pirrolo^.S-djpirimidina
Carbonato de potássio (191 mg, 1,38 mmol) foi adicionado a
uma solução de 7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclo-penta[d][l,3]dioxin-6-il]-4-metil-5- [(trimetilsilil)etinit]-7H-pirroto[2,3-d]pirimidina(314 mg, 0,680 mmol) em MeOH (10,0 mL), e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc,lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobreMgSO4, filtrada, e concentrada a vácuo para render o composto do títulocomo um óleo (215 mg, 81%). LC/MS: Rt = 1,94 min, ES+ 390 (AA padrão).
Etapa d: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-(5-etinil-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-44)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1g-j, usando 5-etinil-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d]-[l,3]dioxin-6-il]-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa g. 1H NMK (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,63 (s, 1H), 7,87 (s,1H), 5,47-5,58 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5,9,5 Hz, 1H), 4.19(dd, J = 7,5,10,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H),2,90 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16min, ES+351 (AA padrão).
Exemplo 51: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-4-flúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila(Composto 1-61)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (R)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il aminana etapa f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, δ): 8,27 (s, 1H), 7,44 (d, J = 3,21 Hz11H) 7,30-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,5, 1H), 7,02 (t, J = 8,64, 8,64 Hz, 1H),6,86 (d, J = 2,93 Hz1 1H,), 5,67 (t, J = 6,99, 6,99 Hz1 1H), 5,56-5,48 (m, 1H),4,52-4,48 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 9,76, 7,49 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,75, 7,44Hz, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,38-2,04(m, 5H), ppm. LC/MS: R, = 1,10 min, ES+462 (FA padrão).
Exemplo 52: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-4,7-diflúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila(Composto I-62)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (S)-4,7-diflúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il a-mina na etapa f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD1 δ): 8,17 (s, 1H), 7,17 (d, J = 3,8Hz1 1Η), 6,99 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 5,5Hz1 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz,1H), 4,36 (dd, J = 7,5,9,8 Hz,1H ), 4,19 (dd, J = 7,3,9,8 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H),2,84-2,75 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H),2,07-1,99 (m, 1H). LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 480 (FA padrão).
Exemplo 53: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila
(Composto I-63)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (R)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il aminana etapa f. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz1 δ): 8,18 (s, 1H), 7,24-7,12 (m, 4H),6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,51-5,39 (m, 1H), 4,49 (t, J= 7,2 Hz1 1H), 4,37 (dd, J = 7,7, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,3,9,8 Ήζ, 1H),3,18-3,07 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H),2,38-2,17 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 2H). LC/MS: R, = 1,16 min, ES+ 478 (FApadrão).
Exemplo 54: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-(4-((S)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-Inden-1 -ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metila (Compos-to I-64)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (S)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il aminana etapa f. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz1 δ): 8,30 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 6,93 (Br,1H), 5,69-5,50 (m, 2H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,37 (dd, J= 7,3, 9,8 Ηζ, 1H), 4,19 (dd, J= 7,3, 9,5 Ηζ, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,07-2,96(m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,40-2,06 (m, 5H). LC/MS: R,= 1,64 min, ES+ 478 (AA padrão).
Exemplo 55: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(1 R)-4-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila
(Composto I-65)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 44 usando 4-bromoindan-1 -ona. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, δ): 8,17 (s, 1H), 7,39 (d, J =7,9 Ηζ, 1H), 7,22 (d, J =7,5 Ηζ, 1H),7,19 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J =7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J =3,6 Hz, 1H), 5,96(t, J =7,8 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,48 (t, J =3,5 Hz, 1H), 4,37 (dd, J =7,6 Hz,9,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J =7.3 Hz, 9,7 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J =3,2 Hz, 9,1 Hz116,3 Hz, 1H), 2,89 (td, J =8,4 Hz1 16,6 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2.65 (dtd, J5 =3,3 Hz, 8,0 Hz, 12,7 Hz, 1H), 2,27 (m, 3H), 2,05 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,66min, ES+ 524 (AA padrão).
Exemplo 56: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(4-{[(iS)-4-flúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-7H^irrolo[2,3-d]pirimi(Composto I-66)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 44 usando 7-fluoroindan-1-ona. 1H RMN (CD3OD, 400MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,09 (d J =7,5 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,00 (t, J = 7,5Hz, 1H), 5,48-5,39 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz,1H ), 4,19 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H),2,85-2,74 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 3H), 2,14-1,98 (m, 1H).LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 462 (Ácido fórmico padrão).Etapa a: l-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-ol
Magnésio (5,02 g, 0,206 mol) foi coberto com éter seco (50 mL;0,5 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Iodeto (0,254 g, 0,001 mol) foiadicionado à reação, seguido de aproximamente 1 mL de uma solução de I-cloro-4-(clorometil)-benzeno (32,20 g, 0,200 mol) em éter (25,0 mL, 0,238mol). Uma exoterma foi observada e a mistura alcançou o refluxo. A adiçãolente de solução foi continuada durante 90 minutos para manter um refluxobrando. Na adição completa, a reação foi aquecida por 30 minutos a 45°C. Areação foi então resfriada a 0°C. Isobutiraldeído (25,19 mL, 0,2774 mol) eméter (20 mL, 0,2 mol) foi então adicionado vagarosamente durante 2 horas a0°C. Na adição completa, deixou-se a reação aquecer à temperatura ambi-ente e agitar durante a noite. A reação foi então resfriada bruscamente comgelo (200 g) e acidificada com 2M a HCI (100 mL). A fase orgânica foi sepa-rada e a aquosa foi extraída duas vezes com mais éter. A fase orgânicacombinada foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel, eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano para render oproduto, 17,8 g (45%) 1H RMN (300 MHz, CD3OD1 δ): 7,22 (m, 4H), 3,56 (m,1H), 2,81 (dd, J =3,3 Hz, 13,7 Hz, 1H), 2,58 (dd, J =9,4 Hz, 13,7Hz, 1H), 1,74(dt, J =6,5 Hz1 12,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H).
Etapa b: 6-cloro-l.l-dimetilindano
Ácido sulfúrico concentrado (45,0 mL) foi adicionado à água(5,00 mL) cuidadosamente e deixou-se esfriar à temperatura ambiente. l-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-ol (17,8 g, 0,0896 mol) foi adicionado porção a por-ção durante 30 minutos. Após a adição, deixou-se a mistura agitar à tempe-ratura ambiente por 2 horas. A mistura foi então derramada sobre gelo e acamada aquosa foi extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com água eentão seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para render o produtobruto. O resíduo foi purificado por filtração através de um tampão de sílica,eluindo com diclorometano, para render o produto, 12,6g (78%). 1H RMN(400 MHz, CDCU δ): 7,10 (m, 3H), 2,85 (t, J =7,2 Hz, 1H), 1,94 (t, J =7,2Hz, 1H), 1,25 (s, 6H).Etapa c: 5-cloro-3,3-dimetilindan-1-ona
6-cloro-l,l-dimetilindano (2,19 g, 0,0121 mol) foi dissolvido emacetona (50 mL), e solução de sulfato de magnésio a 1,41 M em água (9,02mL) foi adicionado, seguido de permanganato de potássio (3,83 g, 0,0242mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água eisopropanol em proporção 1:1 foram então adicionados e agitados por 1 ho-ra. A mistura foi então evaporada até um resíduo aquoso e acetato de etilafoi adicionado. A mistura foi filtrada, lavando-se os sólidos coletados comEtOA, e os filtrados foram separados. A fase orgânica combinada foi concen-trada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com20 a 100% de diclorometano em hexanos para render o produto, 1,25 g(46%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ) 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J =1,6Hz, 1H), 7,34 (dd, J =1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).Etapa d: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-(4-((S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-iiamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metila(Composto I-67)O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 44 usando 5-cloro-3,3-dimetilindan-1-ona. 1H RMN (400MHz, CD3OD1 δ): 8,16 (bs, 1H); 7,22 (bs, 1H); 7,20 (d, J = 3,77 Hz1 1H);7,16-7,14 (m, 2H); 6,62 (d, J = 3,51 Hz, 1H); 5,91 (t, J = 7,28 Hz, 1H); 5,50-5,40 (m, 1H); 4,49 (t, J = 3,01 Hz, 1H); 4,33 (dd, J= 7,78, 2,00 Hz); 4,16 (dd,J = 7,28 Hz, 2,51 Hz); 2,85-2,74 (m, 1H); 2,53-2,45 (m, 1H); 2,37-2,18 (m,3H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,43 (s, 3H); 1,28 (s, 3H). LC/MS: Rk = 1,42 min, ES+506 (FA padrão).
Exemplo 57: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-{4-{[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metila
(Composto I-68)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-g e então Exemplo 2i-j usando (S)-l-aminoindano e4-cloro-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa Ic 1H RMN (CD3OD, 400MHz, δ): 8,18 (s, 1H), 7,30-7,14 (m, 5H), 5,82 (t, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,72, 7,37 Hz, 1H), 4,18 (dd, J= 9,72, 7,37 Hz, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,88-2,73 (m,1H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 3H), 2,10-1,96 (m, 2H) ppm. LC/MS: R,= 1,50 min, ES+ 462 (FA padrão).
Exemplo 58: sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-(5-flúor-4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7Hl)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-69)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1a-g e então no Exemplo 2i-j usando (1R,2S)-2-metoxiindano e 4-cloro-5-flúor-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa Ic 1H RMN(CD3OD, 400 MHz, δ): 8,20 (s, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz,1H), 5,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,49 (br s, 1H), 4,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35(dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H),3,39 (s, 3H), 3,19-3,03 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 3H), 2,OS-SO 1,97 (m, 1H). LC/MS: R, = 1,55 min, ES+ 492 (Ácido fórmico padrão).
Exemplo 59: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-isopropóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-ciclopentil]metila (Composto I-70)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 41a-d usando iodeto de etila na etapa b. 1H RMN(CD3OD1 400 MHz1 δ): 8,19 (s, 1H), 7,29-7,17 (m, 5H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz,1H), 5,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,50-5,44 (m, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 4,42-4,35(m, 2H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H),3,12 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H),1,70-1,56 (m, 1H), 1,53-1,36 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz), 0,97-0,90 (m, 2H)ppm. LC/MS: Rt = 1,59 min, ES+ 488 (AA padrão).
Exemplo 60: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-isopropóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metila (Composto I-54)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 41a-d usando iodeto de isopropila na etapa b. 1H RMN(CD3OD, 400 MHz, δ): 8,20 (s, 1H), 7,31-7,18 (m, 5H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz,1H), 5,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,51-5,44 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 4,37 (dd,J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz1 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,37-2,00 (m, 4H), 1,09 (d, J = 6,1 Hz, 3H),0,93 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 502 (AA padrão).
Exemplo 61: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentiO^(Composto 1-71)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 2a-j usando (1R,2S)-2-hidroxiindan-1-amina na etapa f.1H RMN (CD3OD, 400 MHz1 δ): 8,18 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 5H), 6,68 (d, J =3,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,53-5,40 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H),4,51-4,47 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz,1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,39-2,19 (m,3H), 2,09-2,00 (m, 1H). LC/MS: Rt = 0,90 min, ES+ 460 (Ácido fórmico pa-drão).
Exemplo 62: sulfamato de [(1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1 R,2R)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metila<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa a: 2-[(1 R,2R)-2-hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
Uma suspensão de (1R,2R)-1-aminoindan-2-ol (1,40 g, 0,00938mol), anidrido itálico (1,39 g, 0,00938 mol), e N,N-diisopropiletilamina (1,63mL, 0,00935 mol) em tolueno (141 mL) em um frasco de base redonda 250mL equipado com um sifão e condensador Dean-Stark foi agitada ao refluxosob uma atmosfera de nitrogênio por 18 h. A mistura de reação foi esfriada àtemperatura ambiente. O TCL mostrou conversão completa de material departida a um ponto de Rf mais alto. 1H RMN de uma amostra de alíquota se-parada entre EtOAc e água confirmou que a reação estava completa. A mis-tura de reação foi concentrada até um sólido branco-pálido e marrom-pálido,redissolvida em EtOAc (25 mL), lavada com HCI a 1N (2 χ 10 mL), NaHCO3(1 χ 10 mL) saturado aquoso, e salmoura (1 χ 10 mL), seca sobre Na2SO4,filtrada, concentrada, e seca em alto vácuo para dar o produto como um só-lido esbranquiçado (2,53 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3, δ): 7,86-7,84(m, 2H), 7,74-7,72 (m,.2H), 7,26-7,25 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,01 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,3 Hz1 1H), 5,14 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 7,5, 16,1 Hz,1H), 2,97 (dd, J = 6,8, 15,8 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H) ppm
Etapa b: 2-[(1R,2R)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-1 H-isoindol-l ,3(2H)-diona
A uma solução de 2-[(1 R,2S)-2-hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-1H-isoindol-l,3(2H)-diona (0,860 g, 0,00308 mol) em THF (30 mL) a O0C sobuma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de hexametildisila-zida de lítio a 1,0 M em THF (3,39 mL, 0,00339 mol). A mistura de reação foiagitada por 20 minutos, seguida pela adição de iodeto de metila (0,575 mL,0,00924 mol). O banho frio foi removido, e deixou-se a mistura de reaçãoagitar e aquecer à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi monito-rada por 1H RMN. A mistura de reação foi então resfriada novamente a O0C.À mistura de reação foi adicionada uma solução de hexametildisilazida delítio a 1,0 M em THF (3,39 mL, 0,00339 mol). A mistura de reação foi agitadapor 15 minutos, seguida pela adição de iodeto de metila (0,575 mL, 0,00924mol). O banho frio foi removido, e deixou-se a mistura de reação agitar àtemperatura ambiente por 22 horas. 1H RMN indicou um produto/material departida em 80:20. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosade HCI a 1N e então concentrada no vácuo. O resíduo foi separado entreEtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 e salmoura, secasobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O óleo foi purificado por cromatogra-fia em sílica-gel eluindo com um gradiente de hexanos a 10% de EtOAc emhexanos para obter o produto (4,18 g, 46%). LC/MS: Rt = 1,90 min, ES+ 294(AA padrão).
Etapa c: (1R,2S)-2-Metoxiindan-1-amina
A uma mistura de 2-[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H- isoindol-l,3(2H)-diona (4,13 g, 0,00141 mol) em etanol (3,38 mL) sobuma atmosfera de argônio foi adicionada hidrazina (0,0442 mL, 0,0580 mol).Deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente durante a noi-te. Um subproduto sólido branco explodiu a partir da solução. O TLC nãomostrou material de partida. A mistura de reação foi concentrada, e o resí-duo foi suspenso em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado no vácuo. O1H RMN mostrou que a reação não havia terminado. O óleo amarelo foi con-seqüentemente agitado ao refluxo por 3 horas. O LCMS confirmou que areação estava completa. A mistura de reação foi esfriada à temperatura am-biente, concentrada no vácuo, triturada com DCM, filtrada, e o filtrado foiconcentrado no vácuo para dar o produto como um óleo amarelo (0,154g,64%). LC/MS: Rt = 0,68 min, ES+ 164 (AA padrão).
Etapa d: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidróxi-4-(4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)ciclopentil]metila(Composto I-70)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no exemplo 2a-j usando (1R,2S)-2-metoxiindan-1-amina na etapa f.1H RMN (CD3OD1 400 MHz1 δ): 8,18 (s, 1Η), 7,22-7,19 (m, 3Η), 7,15-7,14 (m,2Η), 6,63 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 5,84 (d, J = 5,9 Hz, 1Η), 5,49-5,51 (m, 1H),4,50-4,48 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,47 (s,3H), 3,37 (dd, J = 7,3, 15,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 6,8,15,7 Hz1 1H), 2,83-2,77(m, 1H), 2,33-2,20 (m, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,94 (s, 1H) ppm. LC/MS: Rt =I,51 min, ES+474 (AA padrão).
Exemplo 63: 2-((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)etanossulfonamida (CompostoI-59)
Etapa a: 7-[(1 R,3S,4S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-([terc-butil(dimetil)silil]o-ximetil)ciclopentil]-N-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
(IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil)ciclopentanol (0,787 g, 0,00216mol), 1 H-imidazol (0,588 g, 0,00864 mol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,022g, 0,00018 mol) foram dissolvidos em N/N-dimetilformamida (24 mL) sobuma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, cloreto de terc-butildimetilsilila(0,500 g, 0,00332 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por uma horaadicional. A mistura foi resfriada bruscamente com salmoura e extraída comacetato de etila. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo purificado porcromatografia de sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila emdiclorometano para render 1,17 g (92%) do composto do título. 1H RMN (300MHz, CD3OD, δ): 8-40 (s, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,00 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,33 (d,J = 3,3 Hz, 1H), 5,89 (dd, J =7,3 Hz1 15,3 Hz, 1H), 5,46 (ddd, J =4,3 Hz, 8,5Hz, 18,1 Hz, ÍH), 4,48 (t, J =3,1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J =7,2 Hz, 9,9 Hz, 1H),3,60 (dd, J = 6,8 Hz, 9,9 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,75 (dtd, J =4,0 Hz, 7,6 Hz1
II,7 Hz, 1H), 2,45 (d, J =4,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J =4,0 Hz, 3H), 1,96 (d, J =4,0Hz, 2H), 0,90 (s, 18H), 0,08 (s, 12H).
Etapa b: ((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-[4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol7-[(1 R,3S,4S)-3-[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-([terc-butil(dimetil)silil]-oximetil)ciclopentil]-N-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,66 g, 0,00280 mol) foi dissolvida em umamistura de tetrahidrofurano (6,6 mL), água (6,6 mL, 0,36 mol), e ácido acéti-co (19 mL, 0,34 mol). A solução foi então aquecida a 40°C durante a noite. Amistura foi então esfriada e evaporada, azeotropizada com tolueno (2 χ 50mL) e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0a 100% de acetato de etila em diclorometano para render o produto comoum sólido branco, 1,05 g (74%). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 479 (AA padrão).
Etapa c: (1 R,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanocarbaldeído
((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimeti)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metanol (257,0 mg,0,0005369 mol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10,0 mL) sob argônio.N-Metilmorfolina N-óxido (126 mg, 0,00107 mol), e peneiras moleculares de4Á (250 mg, recentemente esterilizadas a seco) foram então adicionadas e amistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, perrutenato detetrapropilamônio Vll (18,9 mg, 0,0000537 mol) foi então adicionado, e a so-lução verde-escura resultante foi agitada por I hora à temperatura ambiente.A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de sílica-gel, eluindo comDCM (20 mL) seguido por 50% de acetato de etila em DCM (150 mL). O elu-ato foi evaporado para fornecer o produto como um óleo verde-claro leve. Omaterial foi carregado na próxima reação sem purificação posterior.
Etapa d: (E)-2-((1S,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)etilenossulfonatode etila
A uma solução agitada de etil éster de ácido (dietóxi-fosforil)-metanossulfônico (285 mg, 0,00110 mol) em tetrahidrofurano (5,0 mL) foiadicionado, gota a gota, n-butillítio a 2,5 M em hexano (440 μί, 0,00110 mol)a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada por 30minutos. A essa solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de(1 R,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS]2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentanocarbaldeído (212,0 mg,0,0004447 mol) em tetrahidrofurano (5,0 mL) a -78°C. A solução rosa resul-tante foi agitada por 1,5 hora a -78°C. A mistura de reação foi aquecida eresfriada bruscamente pela adição de NH4CI saturado (30 mL). A misturaresultante foi extraída com DCM (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 30 a 50% de acetatode etila em hexano para render o produto como um óleo incolor, 132 mg(51%). LC/MS: Rt = 2,55 min, ES+ 583 (AA padrão).
Etapa e: Etil 2-((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etanossulfonatoEtil-2-((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etilenossulfonato (132,0 mg, 0,0002265 mmol) foi dissolvido emetanol (8,0 mL) e borohidreto de sódio (42,8 g, 00113 mL) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mis-tura foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI, e a mistura foi con-centrada para remover o etariol. O resíduo aquoso foi então extraído comdiclorometano, e a fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica-gel com 15% de acetato de etila em diclorometanopara render o produto, 92 mg (69%). LC/MS: Rt = 2,51 min, ES+ 585 (AA pa-drão).
Etaoa f: 2-((IS,2S,4R)-2-[terc:butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilaminol -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)etanossulfonato deN,N,N-tributilbutan-1-amínio
2-((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1H- inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etanossulfonatode etila (92 mg, 0,0001573 mol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (62,0 mg,0,000168 mol) foram dissolvidos em acetona (2,5 mL, 0,034 mol) e a misturafoi aquecida usando radiação de microondas a 140°C por 70 segundos. Amistura de reação esfriada foi concentrada até a secura para render o produ-to bruto, 140 mg. LC/MS: R, = 1,75 min, ES+ 557 (AA padrão).
Etapa g: 2-((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentil)etanossulfonamida2-((IS,2S,4R)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etanossulfonatode N,N,N-tributilbutan-1-amínio (66,0 mg, 0,0000744 mol) foi dissolvido emcloreto de metileno (2,0 mL, 0,031 mol) e N,N-dimetilformamida (5,50 pL,0,0000710 mol) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0°C e cloreto de tio-nila (50,0 pL, 0,000685 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixadaagitar a 0°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno econcentrada até a secagem. O resíduo foi novamente azeotropizado comtolueno. O resíduo foi eluído com um cartucho de sílica (~3 g) com 0 a 10%de THF/DCM para render o cloreto ácido intermediário, 42 mg. O cloreto áci-do foi recolhido em uma solução 0,500 M de amônia em 1,4-dioxano (5,00mL) e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambien-te sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então evaporada e o resí-duo foi separado entre DCM e água. A fase orgânica foi evaporada pararender o produto bruto, 35 mg (85%). LC/MS: Rt =1,64 min, ES+ 556 (AApadrão).
Etapa h: 2-((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)etanossulfonamida (CompostoI-59)
2-((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimeti)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etanossulfonamida(32 mg, 0,000057 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,0 mL, 0,012 mol)e uma solução de fIuoreto de tetra-n-butilamônio a 1,00 M em tetrahidrofura-no (0,100 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor uma hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com um poucode água e então concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia desílica-gel, eluindo com 0 a 100% de (9:IEtOAc:EtOH) em DCM, produziu oproduto desejado, (9 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, MeOD, δ): 8,16 (s, 1H),7,19 (m, 5H), 6,62 (d, J =3,6 Hz, 1H), 5,85 (t, J =7,7 Hz, 1H), 5,43 (dddd, J=4,2 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,13 (m, 3H),2,91 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,35 (ddd, J =1,2 Hz, 8,1 Hz, 13,8Hz, 1H), 2,05 (m, 6H). LC/MS: R, = 1,07 min, ES+ 442 (AA padrão).Exemplo 64: (E)-2-((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2>3-dihidro)-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)etilenossulfonamida (CompostoI-73)
Etapa a: {[((E)-2-((IS,2S,4R)-2-(terc-butil(dimetil)silil]óxl}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]cicloopentil)vinil]sulfonil}carbamato de terc-butila
{[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de terc-butila (602 mg,1,45 mmol) foi dissolvido em THF (50,0 mL) sob uma atmosfera de argônio,uma solução 1,60 M n-butillítio em hexano (1,81 mL, 2,89 mmols) foi adicio-nada a -50°C, e a mistura resultante foi agitada por1 h. Uma solução de(1 R,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-mden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentanocarbaldeído (300 mg, 0,60mmol) em THF (8.0 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foiagitada por 30 min à temperatura ambiente. Após resfriar bruscamente pelaadição de água (200 mL), a mistura foi extraída com EtOAc (100mL χ 3). Acamada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradi-ente de 10 a 60% de EtOAc em hexano para render o composto do título(84,0 mg, 21%). LC/MS: R, = 1,90 min, ES+ 654 (FA padrão).
Etapa b: (E)-2-((1 S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etilenossulfonamida
{[(E)-2-((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)vinil}sulfonil}-carbamato terc-butil de (120 mg, 0,17 mmol) foidissolvido em DCM (10,0 mL) sob uma atmosfera de argônio, e EtOH (0,05mL, 8,72 mmols) foi adicionado à temperatura ambiente. A essa mistura foiadicionado ZnBr2 (0,10 mg, 0,44 mmol), e a mistura resultante foi agitada por4 horas. Após resfriar bruscamente através da adição de água (20 mL), amistura foi agitada por 1 hora, e então extraída com DCM (30 mL χ 3). A ca-mada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradi-ente de O a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (91,8mg, 90%). LC/MS: Rt = 1,64 min, ES+ 554 (FA padrão).Etapa c: (E)-2-((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil)etilenossulfonamida (CompostoI-73)
(E)-2-((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etilenos-sulfonamida(30 mg 0,05 mmol) foi dissolvido em THF (2,00 mL). A essa so-lução foi adicionada à temperatura ambiente uma solução de fluoreto de te-tra-n-butilamônio a 1M em THF (0,08 mL, 0,08 mmol), e a mistura resultantefoi agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adi-ção de salmoura (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL χ 3). A camada or-gânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 5 a15% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (21,3 mg, 81%).1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,27-7,11 (m, 5H), 6.88 (dd, J =7,8,15,1 Hz, 1H), 6-63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, 7 = 1,0, 15,1 Hz, 1H),5,85 (dd, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H), 5,47 (ddd, J = 4,6, 8,6,18,1 Hz, 1H), 4,44-4,42(m, 1H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,05 (ddd, J = 3,4, 8,8,15,8 Hz, 1H), 2,96-2,83(m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2.44 (dt, J = 10,0,13,8 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J =1,8,8,3, 13,8 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 4,6, 8,3, 13,8 Hz1 1H), 2,10-1,92 (m, 2H)ppm. LC/MS: Rt = 5,00 min, ES+ 440 (FA pureza prolongada).Exemplo 65: N-[((IS,2S,4R)-4-(4-{[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil)metil] sulfamida (Composto I-56)
Etapa a: (aminossulfonil)[((1 S,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metil]carbarmato de terc-butila(IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentii)metanol (700,0 mg,
0,001462 mol), N-Boc-sulfonamida (398 mg, 0,00203 mol) e trifenilfosfina(575 mg, 0,00219 mol) foram dissolvidos em acetato de etila (28 mL, 0,28mol) a 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio, azodicarboxilato de dietila(350,0 mg, 0,00223 mol) foi adicionado durante 2-3 min e a mistura foi agita-da a 50°C por 30 minutos. A mistura resfriada foi evaporada e o resíduo puri-ficado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de acetato deétila em hexanos para render o produto como um sólido branco, 636 mg(66%). LC/MS: Rt = 2,55 min, ES+ 657 (padrão AA).
Etaoa b: (aminossulfonil)[((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2-hidroxiciclopentil)metil]carbamato deterc-butila
(aminossulfonil)[((IS,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)-metil]carbamato de terc-butila (457 mg, 0,000696 mol) foi dissolvido em te-trahidrofurano (10,0 mL), ácido clorídrico aquoso a 1,00 M (10,0 mL), e eta-nol (10,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.Bicarbonato de sódio (842 mg, 0,0100 mol) foi adicionado à mistura, seguidode água (10 mL). A mistura foi então concentrada a um volume de -20 mL, eesse resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (2 χ 50 mL). Os orgânicos se-parados foram concentrados no vácuo e o resíduo foi purificado por croma-tografia de sílica-gel, eluindo com 100% de acetato de etila para render oproduto, 362 mg (96%). LC/MS: Rt = 1,77 min, ES+ 543 (AA padrão).
Etapa c: N-[((1 S,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil]sulfamida (Composto I-56)
(aminossulfonil) {[((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil]carbamato deterc-butila (345 mg, 0,000636 mol) foi dissolvido em 2:1 de cloreto de metile-no:ácido trifluoroacético (20 mL:10 mL) e deixado para permanecer por 15minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com tolueno (30 mL) eevaporada até a secagem. O resíduo foi então submetido novamente àsmesmas condições e azeotropizado com tolueno após o término. O resíduofoi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5 a 10% de meta-nol em diclorometano para render o produto, 135 mg (48%). 1H-RMN (400MHz1 MeOD) δ 8,16 (s, 1Η), 7,19 (m, 5Η), 6,62 (d, J =3,6 Hz, 1Η), 5,85 (t, J=7,8 Hz, 1H) 5,43 (ddd, J =4,6 Hz, 8,5 Hz, 17,8 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 3,6 Hz,1H), 3,15 (dd, J =7,1 Hz, 12,9 Hz, 1H), 3,05 (ddd, J = 3,3 Hz, 8,7 Hz, 15,4Hz1 1H), 2,91 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,33 (ddd, J =1,5 Hz, 8,0 Hz, 13,8 Hz,1H), 2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). LC/MS: R, = 1,45 min, ES+ 443 (AA padrão).Exemplo 66: N-{[(IS,2S,4R)-4-(4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-
il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroxiciclopentil]metH(Composto I-74)
O composto do título foi preparado seguindo os procedimentosdescritos no Exemplo 64a-b e Exemplo 66a-c a partir de (IS,2S,4R)-4-{4-[(1R, 2S)-2-metóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2- (hidroximetil)ciclopentanol (Exemplo 41). 1H-RMN (300 MHz, MeOD)δ 8,20 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,66 (d, J =3,6 Hz, 1H) 5,92 (d, J =5,3 Hz, 1H)5,43 (m, 1H), 4,47 (t, J =3,5 Hz, 1H), 4,30 (dt, J =2,8 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,35 (s,3H), 3,15 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 2,03 (ddd, J =4,7 Hz, 9,0 Hz,13,6 Hz1 1H). LC/MS: Rt = 6,88 min, ES+473 (AA pureza).
Exemplo 67: N-[((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil]-N-metilsulfamida (Com-posto I-75)
Etapa a: N-[((1 S,2S,4R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metil]-N-metilsulfamida
(aminossulfonil)[((IS,2S,4R)-2-[terc-Butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
il}ciclopentil)-metil]carbamato de terc-butila (108 mg, 0,000164 mol) foi dis-solvido em tetrahidrofurano (2,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Te-trahidroaluminato de lítio (12,5 mg, 0,000329 mol) foi adicionado e a misturaaquecida a 50°C por 80 minutos. A mistura foi então esfriada, resfriada brus-camente com água e acidificada até o ~pH 6 com HCI a 1M. Essa mistura foientão extraída com acetato de etila , a fase orgânica separada foi evapora-da, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 10a 100% de acetato de etila em hexanos, para render o produto, 25 mg(27%). LC/MS: Rt = 2,34 min, ES+ 571 (AA padrão).
Etapa b: N-[((IS,2S,4R)-4-(4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metil]-N-metilsulfam (Com-posto I-75)
N-[((IS,2S,4R)-2-[terc-Butil(dimetil)silil]óxi-4-{4-[(1 S)-2,3-díhidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metil]-N-metilsulfamida (25,0 mg, 0,0000438 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano(2,0 mL), etanol (2,0 mL) e de ácido clorídrico a 1,00 M em água (2,0 mL). Amistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foievaporada até a secagem, e o resíduo foi dissolvido em metanol e tratadocom uma solução de amônia a 7,00 M em metanol (0,1 mL). Os solventesforam evaporados novamente e o resíduo foi purificado por cromatografia desílica-gel, eluindo com 2 a 10% de metanol em diclorometano para render oproduto, 9,8 mg (49%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,16 (s, 1H), 7,19 (m,5H), 6,62 (d, 1H1 J=3,6 Hz), 5,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,43 (ddd, J =4,5 Hz, 8,6Hz1 12,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J =3,7 Hz, 1H), 3,25 (dd, J =8,1 Hz, 13,7 Hz, 1H),3,14 (dd, J =7,2 Hz, 13,7 Hz, 1H), 3,05 (ddd, J =3,3 Hz, 8,8 Hz, 15,8 Hz, 1H),2,91 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,34 (ddd, J =1,1 Hz, 7,8 Hz, 13,6Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 457 (AA pa-drão).
Exemplo 68: metanossulonato de ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil]metil (Composto (-76)
Etapa a: metanossulonato de ((1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-[4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metila
((IS,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)metanol (0,345 g,0,721 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5,00 mL, 78,0 mmols) sobuma atmosfera de argônio. Trietilamina (0,251 mL, 1,80 mmol) foi adiciona-da, e a solução foi resfriada a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (0,0669 mL,0,865 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada a 0°C sobuma atmosfera de argônio por 30 minutos. A solução foi diluída com EtOAc1lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, econcentrada no vácuo para dar o composto do título (0,415 g, 89%). LC/MS:Rt = 2,45 min, ES+ 557 (AA padrão).
Etapa b: ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-[4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)acetonitrila
metanossulfonato de ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
il}ciclopentil)metil (0,415 g, 0,641 mmol) foi dissolvido em dimetil sulfóxido(7,00 mL, 98,6 mmols) sob uma atmosfera de argônio. Cianeto de sódio(0,166 g, 3,28 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C por 24horas. A mistura de reação foi aquecida por mais 24 horas a 70°C. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavadacom água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concen-trada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluin-do com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em cloreto de metileno, paraproduzir o composto do título (0,306 g, 98%). LC/MS: Rt = 1,85 min, ES+ 488(FA padrão).
Etapa c: ((IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(4-[(IS)-2,3-dihidro-1^inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)acetaldeído.((IS,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentil)acetonitrila (0,150 g,
0,308 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno sob uma atmosfera de ar-gônio e resfriado a -78°C. Hidreto de diisobutilalumínio (em cloreto de meti-Ieno a 1 ,OM, 0,340 mL, 0,340 mmol) foi adicionado à solução e a mistura dereação foi agitada por 30 minutos a -78°C. Após uma segunda adição dehidreto de diisobutilalumínio (em cloreto de metileno a 1,0M, 0,340 mL, 0,340mmol), a solução foi agitada por mais 30 minutos a -78°C. A terceira adiçãode hidreto de diisobutilalumínio (em cloreto de metileno a 1,0M, 0,340 mL,0,340 mmol) foi feita, e a solução foi agitada por outros 30 minutos a -78°C.A reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de tetrahidra-to tartarato de potássio sódico. EtOAc foi adicionado e a mistura foi agitadaaté que as camadas estivessem claras. As camadas foram separadas. Acamada aquosa foi extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro,filtrados, e concentrados no vácuo para dar o composto do título (0,160 g,100%). LC/MS: R,= 1,80 min, ES+491 (FA padrão).
Etapa d: 2-((1 S,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(1 S)-2,3-dihidro-
1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)etanol.
((IS,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)acetaÍdeído (0,164
10 g, 0,314 mmol) foi dissolvido em metanol (5,00 mL, 123 mmol) sob uma at-mosfera de argônio e resfriado a 0°C. Tetrahidroborato de sódio (0,0291 g,0,754 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 10 minutos. Tetrahi-droborato de sódio adicional (0,0143 g, 0,377 mmol) foi adicionado, e a mis-tura de reação foi agitada por outros 30 minutos adicionais. A reação foi res-friada bruscamente com água, extraída com EtOAc, seca sobre sulfato desódio anidro, filtrada, e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAcem cloreto de metileno, para produzir o composto do título (0,0694 g, 45%).LC/MS: Rt = 1,65 min, ES+494 (FA padrão).
Etapa e: sulfamato de 2-((1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etila.
((IS,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-23-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etanol (0,0694 g,0,141 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3,00 mL, 57,4 mmols) e cloreto demetileno (2,00 mL, 31,2 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Trietilamina(0,0589 mL, 0,422 mmol) foi adicionada, e a solução foi resfriada a 0°C. Clo-rossulfonamida (em acetonitrila a 2,00 M, 0,141 mL) foi adicionada e a solu-ção foi imediatamente aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos,clorossulfonamida adicional (em acetonitrila a 2,00 M, 0,141 mL) e trietilami-na (0,0589 mL, 0,422 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada por 30minutos. A reação foi resfriada bruscamente com metanol e uma solução 1:1de bicarbonato de sódio saturada e água. A mistura foi extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos so-bre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a50% de EtGAc em cloreto de metileno, para dar o composto do título (0,0805g, 55%). LC/MS: Rt = 1,70 min, ES+ 573 (FA padrão).
Etapa f: de sulfamato 2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)etila (Composto I-76).
sulfamato de 2-((IS,2S,4R)-2-[terc-Butil(dimeti)silil]óxi}-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentil)etila(0,0442 g, 0,0773 mmol) foi dissolvido em piridina (0,344 mL, 4,25 mmols) etetrahidrofurano (0,345 mL, 4,25 mmols). A solução foi resfriada a 0°C. Hi-drofluoreto de piridina (0,500 mL, 5,55 mmols) foi adicionado gota a gota. Asolução foi aquecida à temperatura ambiente. Após uma hora, hidrofluoretode piridina (0,500 mL, 5,55 mmols) foi adicionado. Após duas horas, hidro-fluoreto de piridina (0,500 mL, 5,55 mmol) foi adicionado. A solução foi agi-tada por 24 horas. A reação foi resfriada bruscamente com a adição gota agota de bicarbonato de sódio saturado, e a mistura foi extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio ani-dro, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% de EtOAc para daro composto do título (0,005 g, 0,01 mmol). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ):8,17 (s, 1H), 7,28-7,12 (m, 5H) 6,67(d, J = 3,61 Hz 1H) 5,58 (t, J = 7,44, 7,44Hz 1H), 5,48-5,40 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,10-3,02(m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,68-2,47 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,38-1,98(m, 5H), 1,89-1,80 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,25 min, ES+ 458 (FA padrão).
Exemplo 70: Uma mistura diastereoisomérica de sulfamato (IS,2R,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentila e sulfamato de (1R,2S,4S)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentila (Compostos I-77 e I-78)Etapa a: metanossulfonato de ciclopent-3-en-1 -ila3-Ciclopenteno-1-ol (0,500 g, 5,94 mmols) foi agitado em DCM(95 mL). Piridine (2,40 mL), N,N-dimetilaminopiridina (0,10 g, 1,00 mmol) ecloreto de metanossulfonila (0,690 mL, 8,92 mmols) foram adicionados, e amistura de reação foi agitada a 35°C por 4 h. N,N-Dimetilaminopiridina (0,14g, 1,2 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,69 mL, 8,92 mmol) foram adi-cionados, e a reação foi agitada durante a noite. O TLC indicou conversãocompleta. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia em sílica-gel eluindo com DCM para render o com-posto do título como um óleo claro (0,660 g, 68%).
Etapa b: 7-Ciclopent-3-en-1-il-N-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-7H-pirro-lo[2,3-d]-pirimidin-4-amina
N-[(IS)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,32 g, 5,29 mmols) foi azeotropizada com tolueno e colocada sobalto vácuo por 30 min N1N-DimetiIformamida (17,7 mL) foi adicionada, segui-do de carbonato de césio (1,99 g, 6,10 mmols). A mistura foi agitada a 70°Cpor 10 min metanossulfonato de Ciclopent-3-en-1-ila (0,660 g, 4,07 mmol)em N,N-dimetilformamida (12,6 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura dereação foi aquecida a 110°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada,resfriada bruscamente com salmoura e diluída com H2O. A camada aquosafoi extraída com EtOAc (3x), lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4),filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM seguido de 25 a50% de EtOAc em hexanos, para render o composto do título como um sóli-do marrom-claro (0,684 g, 53%). LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 317 (FA pa-drão).
Etapa c: (1 R,2S,4S)-4-{4-[(IS)2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentano-1,2-diol
7-Ciclopent-3-en-1 -il-N-[(IS)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (0,312 g, 0,986 mmol) foi agitada em terc-butil álcool (4,9 mL) e H2O (4,9 mL). AD-mix-α (Sigma-AIdrich, 1,4 g) foi adi-cionado, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
0 TLC indicou conversão completa. A reação foi resfriada bruscamente comsulfeto de sódio (1,48g, 11,7mmols), e a mistura foi agitada por 5 h. A mistu-ra de reação foi diluída com EtOAc e H2O, e a camada aquosa foi extraídacom EtOAc (2x). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com E-tOAc para render o composto do título como um sólido branco (0,190 g,55%).
Etapa d: Mistura diastereoisomérica de sulfamato de (IS,2R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentila e sulfamato de (1 R,2S,4S)-4-{4-[(IS]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentila (Compostos I-77 e I-78)
(1 R,2S,4S)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}ciclopentano-1,2-diol (0,080 g, 0,23 mmol) foi azeó-tropizado com tolueno e então dissolvido em acetonitrila anidra (2,3 mL).Piridina (0,0369 mL, 0,458 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi res-friada a 0°C, e uma solução de clorossulfonamida a 2N em acetonitrila(0,144 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada por 1 h, e entãoclorossulfonamida adicional em acetonitrila a 2N (0,028 mL) foi adicionada.Após 30 min, clorossulfonamida adicional em acetonitrila a 2N (0,0342 mL)foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 2 h. A reação foi resfria-da bruscamente com metanol, e a mistura foi concentrada a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa usandoDCM:AcCN:MeOH (50:45:5). A banda relevante foi cortada, lavada com ace-tona, filtrada e concentrada para dar uma mistura de diastereômeros comoum sólido branco. (11 mg, 11%). 1H RMN (CDCL3, 400 MHz, δ): 8,36-8,27(m, 1H); 7,38-7,09 (m, 5H); 6,90-6,80 (m, 1H); 6,36-6,20 (m, 1H); 5,95-5,76(m, 1H); 5,51-5,22 (m, 2H); 4,83-4,68 (m, 1H); 3,87-3,72 (m, 1H); 3,12-2,83(m, 2H); 2,75-2,53 (m, 1H); 2,50-2,14 (m, 2H); 2,08-1,79 (m, 2H) ppm.LC/MS: R, = 1,16 min, ES+ 430 (FA padrão).
Os seguintes compostos adicionais de fórmula (I) foram tambémpreparados:
[(1 R,2R,4S)-2-hidróxi-4-(4-{[(1 R,2R)-2-(metoximetil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil]metilsulfamato (Composto I-79)
1H RMN (CD3OD,400 MHz1 δ): 8,20 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H),6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5;97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5,9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H),3,53-3,40 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,11-2,95 (m, 3H), 2,84-2,75 (m 1H), 2,33 (ddd, J = 1,4, 7,7,13,5 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,04(ddd, J = 4,9, 9,5,14,2 Hz, 1H) ppm. LC/MS: R, = 11,24 min, ES+ 488 (FApureza prolongada).
ΓΜ R.2R.4SV2-hidróxi-4-(4-fr(IS.2SV2-(metoximetin-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-il)ciclopentinmetilsulfamato (Composto I-80)
1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,20 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H),6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,51-4.46 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5,9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H),3,53-3,40 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,11-2,95 (m, 3H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,33 (ddd, J = 1,4, 7,7,13,5 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,04(ddd, J = 4,9, 9,5,14,2 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 11,24 min, ES+ 488 (FApureza prolongada).
Γ(1 R.2R.4SV2-hidróxi-4-(4-(í(1 R,2RV2-metil-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -illamino)-7H-pirrolof2I3-dlDirimidin-7-ilkiclopentil)metilsulfamato (Composto 1-81)1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H),6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,51-4.47 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 9,7,7,6 Hz1 1H), 4,20 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz, 1H),3,14-3,08 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 2H), 2,37-2,20 (m, 3H),2,09-2,00 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 7,93 min, ES+458 (AA pureza prolongada).
ΓΜ R.2R.4SV2-hidróxi-4-(4-([(IS.2SV2-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino)-7H-Dirroloí2.3-cnpirimidin-7-il)cicloDentinmetilsulfamato (Composto I-82)
1H RMN (CD3OD1 400 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H),6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 9,7,7,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz, 1H),3,14-3,08 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 2H), 2,37-2,20 (m, 3H),2,09-2,00 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LC/MS: R, = 7,93 min, ES+458 (AA pureza prolongada).
f(1 R.2R.4S)-2-hidróxi-4-(4-mi R.2R)-2-eti])-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -illaminol-7H-pirroloí2.3-d1pirimidin-7-il)ciclopentil1metilsulfamato (Composto 1-83)1HNMR (CD3OD;400 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 5H),6,66 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 4,48(dd, J = 3,98, 3,03 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 9,74, 7,58 Hz1 1H), 4,19 (dd, J =9,73, 7,33 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H),2,38-2,19 (m, 3H), 2,03 (ddd, / = 13,95, 9,17, 4,93 Hz1 1H), 1,59 (ddd, J =13,33, 7,40, 5,81 Hz, 1H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,41 Hz, 3H) ppm.LC/MS: Rt = 8,36 min, ES+ 472 (AA pureza prolongada).sulfamato de r(1R.2R.4S)-2-hidróxi-4-(4-(m S.2SV2-etil-2.3-dihidro-1H-inden-il1amino)-7H-pirrolof2.3-d1-pirimidin-7-inciclopentil1metila (Composto 1-84)
1H RMN (CD3OD, 4Ó0 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 5H),6,66 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 4,48(dd, J = 3,98, 3,03 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 9,74, 7,58 Hz, 1H), 4,19 (dd, J =9,73, 7,33 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H),2,38-2,19 (m, 3H), 2,03 (ddd, J = 13,95, 9,17, 4,93 Hz, 1H), 1,59 (ddd, J =13,33, 7,40,5,81 Hz, 1H), 1,38-1,28 (m,MH), 0,93 (t, J = 7,41 Hz, 3H) ppm.LC/MS: Rt = 8,36 min, ES+ 472 (AA pureza prolongada).
Sulfamato de ((IS.2S.4R)-2-hidróxi-4-(4-((1 R.2S)-2-metóxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-ihciclopentil)metila(Composto 1-85)
1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,17 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,4,1 H),7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,81 (m,1H), 5,50-5,40 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 3,3, 7,0 Hz, 1H), 4,20 (dd,J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 4H), 2,08-2,18 (m, 2H) ppm. LC/MS: R, = 1,51min, ES+ 488 (AA padrão).
Sulfamato de ((IS.2S.4RV4-(4-((SV2.3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino)-7H-pirrolor2.3-dlDÍrimidin-7-in-2-metoxiciclopentihmetila (Composto 1-86)
1H RMN (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,13 (s, 1H), 7,23-7,08 (m, 5H),6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,81 (t, J =7,69, 15,4 Hz, 1H), 5,36-5,25 (m, 1H),4,32 (dd, J =7,5, 9,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,3, 9,6 Hz, 1H), 4,02-4,00 (m,1H), 3,32 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H),2,54-2,48 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 8,10 min, ES+ 458(AA padrão).
Exemplo 69: Preparação de Enzima
Todos os números de acesso de proteína fornecidos aqui refere-sem à Proteína da Base de Dados Entrez mantida pelo National Center forBiotechnology Information (NCBI), Bethesda, MD.
Geração de Enzimas E1Seguindo as instruções do fabricante, os baculovírus foram ge-rados com o Sistema de Expressão Bac-to-Bac (Invitrogen) para as seguin-tes proteínas: NAEa não rotulada (APPBP1; NP_003896.1), ΝΑΕβ His-rotulada N-terminalmente (UBE1C; NP_003959.3), SAEa não rotulada (SA-E1; NP_005491.1), SAEp His-rotulada N-terminalmente (UBA2;NP_005490.1), UAE de roedor His-rotulada N-terminalmente (UBE1X;NP_033483). Os complexos NAEa/His-NAEp e SAEa/His-SAEp foram gera-dos através de co-infecção de células S 9, que foram colhidas após 48 ho-ras. O His-mUAE foi gerado através de infecção simples de células S 9 ecolhido após 72 horas. As proteínas expressadas foram purificadas por cro-matografia de afinidade (Ni-NTA agarose, Qiagen) usando tampões-padrão.
Geração de Enzimas E2
Ubcl2 (UBE2M; NP_003960.1), Ubc9 (UBE2I; NP_003336.1),Ubc2 (UBE2A; NP_003327.2) foram subclonados para dentro de pGEX(Pharmacia) e expressos como proteínas de fusão GST rotuladas N-terminalmente em E. coli. As proteínas expressadas foram purificadas porcromatografia de afinidade convencional usando tampões-padrão.
Geração de Proteínas Ub1
Nedd8 (NP_006147), Sumo-1 (NP_003343) e Ubiquitin (comcódons otimizados) foram subclonados para dentro de pFLAG-2 (Sigma) eexpresso como proteínas de fusão de bandeira rotuladas N-terminalmenteem E. coli. As proteínas expressadas foram purificadas por cromatografiaconvencional usando tampões-padrão.
Exemplo 70: Ensaios Enzimáticos El.
Enzima de Ativação Nedd8 - Ensaio (NAE) HTRF
A reação enzimática NAE totalizou 50 μΙ_ e conteve 50 mM HE-PES (pH 7,5), 0,05% de BSA, 5 mM de MgCI2, 20 μΜ de ATP, 250 μΜ deGSH, 0,01 μΜ de Ubcl2-GST, 0,075 μΜ de Nedd8-Flag e 0,28 Nm de enzi-ma NAE recombinante humana. A mistura de reação enzimática, com e semo composto inibidor, foi incubada a 24°C por 90 minutos em uma placa de384 cavidades antes da terminação com 25 μΙ de tampão de para-da/detecção (0,1 M HEPES Ph 7,5, 0,05% Tween20, 20 Mm EDTA, 410 mMde KF, 0,53 Nm de anticorpo monoclonal anti-FLAG M2 rotulado Europium-Criptado (CisBio International) e 8,125 pg/mL de anticorpo (XL-APC)(Prozyme) aloficocianina anti-GST de cabra PHYCOLINK. Após incubaçãopor 3 horas a 24°C, a quantificação do FRET foi realizada em Analyst® HT96.384 (Molecular Devices).
Compostos 1-1 a 1-54,1-56,1-59,1-61 a I-76, e I-79 a I-85 exibiramvalores de IC50, menores ou iguais a 10 μΜ neste ensaio. Os compostos I-1,1-2,1-3,1-4,1-6,1-7,1-8,1-12, 1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,1-19,1-21,1-22,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-29,1-30,1-31,1-32,1-33,1-34,1-35,1-36,1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-54,1-56,1-59,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-76,1-78,1-79,1-80,1-81,1-82,1-83,1-84, e 1-85 exibiram valores IC5o menores ou iguais a100 nM nesteensaio.
Ensaio HTKF de Enzima de Sumo-Ativacão (SAE)A reação enzimática SAE foi conduzida conforme descrito acimapara NAE exceto que Ubcl2-GST e Nedd8-Flag foram substituídos por 0,01μΜ Ubc9-GST e 0,125 μΜ de Sumo-Flag respectivamente e a concentraçãode ATP foi de 0,5 μΜ. A SAE recombinante humana (0,11 nM) foi a fonte daenzima.
Ensaio HTKF de Enzima de Ativação de Ubiquitina (UAE).
A reação enzimática UAE foi conduzida conforme descrito acimapara NAE Exceto que Ubcl2-GST e Nedd8-Flag foram substituídos por 0,005μΜ Ubc2-GST e 0,125 uM de Ubiquitina-Flag respectivamente e a concen-tração de ATP foi de 0,1 μΜ. O UAE recombinante de camundongo (0,3 nM)foi a fonte da enzima.
Exemplo 71: Ensaios Celulares
Os compostos selecionados de fórmula (I) foram testados emensaios celulares:
Ensaio de Antiproliferacão (WST)
Calu-6 (2400/cavidades) ou outras células de tumor de 80 \iL demeio de cultura de células apropriado (MEM para Calu6, Invitrogen) suple-mentado com soro bovino fetal de 10% (Invitrogen) foi semeado em cavida-des de uma placa de cultura de célula com 96 cavidades e incubado por 24horas em um incubador de cultura de tecidos. Os compostos inibidores fo-ram adicionados em um meio de cultura de 20 μι. nas cavidades e as placasforam incubadas por 72 horas a 37°C. 10% da concentração final de reagen-te WST-1 (Roche) foram adicionados a cada cavidade e incubados por 3,5horas (para Calu6) a 37°C. A densidade ótica para cada cavidade foi lida a45 nm usando um espectrofotômetro (Molecular Devices). A inibição percen-tual foi calculada usando os valores de controle DMSO estabelecidos para100% de viabilidade.
Ensaio de Antiproliferacão (ATPLite)
Calu-6 (1500 células/cavidades) ou outras células tumorais fo-ram semeadas em 72 μΙ_ de meio de cultura de células apropriado (MEMpara Calu6, Invitrogen) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Invitro-gen) em cavidades de uma placa de cultura celular de 384 cavidades cober-ta com Poli-D-Lisina. Os inibidores do composto foram adicionados em 8 μί.10% de DMSO/PBS às cavidades e as placas foram incubadas por 72 horasa 37°C. O meio de cultura de células foi aspirado, deixando 25 μί em cadacavidade. 25 μΐ- de reagente ATPIite Istep® (Perkin Elmer) foi adicionado acada cavidade. A luminescência para cada cavidade foi lida usando o Leitorde Microplaca LeadSeeker (Molecular Devices). A inibição percentual foi cal-culada usando os valores de controle DMSO estabelecidos para 100% deviabilidade.
Exemplo 72: Ensaios In vivo
Os compostos selecionados de fórmula (I) foram testados emensaios in vivo:
Modelo de Eficácia em Tumor In Vivo
Calu6 (5 χ IO6 células), HCT116 (2 xlO6 células) ou outras célulastumorais em 100 μί de solução salina tamponada de fosfato foram injetadasassepticamente no espaço subcutâneo no flanco dorsal direito de camun-dongo nu Ncr fêmea (idade de 5 a 8 semanas, Charles River) usando umaagulha de 26 graduações. Começando no dia 7 após a inoculação, os tumo-res foram medidos duas vezes por semana usando um calibre de vernier. Osvolumes de tumor foram calculados usando procedimentos-padrão (0,5 χ(comprimento χ largura2)). Quando os tumores alcançaram um volume deaproximadamente 200 mm3 os camundongos foram randomizados em gru-pos e injetados por via intravenosa na cauda com o composto inibidor (100μί) em várias doses e esquemas. De modo alternativo, o composto inibidorpode ser fornecido ao camundongo por injeção intraperitoneal ou subcutâ-nea ou administração oral. Todos os grupos de controle receberam o veículoapenas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezespor semana e o estudo terminou quando os tumores de controle alcançaramaproximadamente 2000 mm3.
A patente e a literatura científica referida aqui estabelecem co-nhecimento disponível àqueles versados na técnica. A menos que seja defi-nido de outra forma, todos os termos científicos e técnicos usados aqui têmos mesmos significados como é geralmente entendido por alguém versadona técnica à qual esta invenção pertence. As patentes publicadas, pedidosde patente e referências que são citados aqui estão, portanto incorporadospor referência na mesma extensão, como se cada um estivesse específica eindividualmente indicado para ser incorporado por referência. No caso deinconsistências, a presente descrição, incluindo definições, prevalecerá.
Embora várias concretizações desta invenção tenham sido des-critas, é visível que os exemplos básicos fornecidos podem ser alteradospara levar a outras concretizações, que utilizem os compostos e métodosdesta invenção. Será, portanto apreciado que o escopo desta invenção te-nha sido representado aqui a título de exemplo, não pretendendo ser limita-do pelas concretizações específicas, especialmente definido pelas reivindi-cações anexadas.

Claims (36)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 162</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:configurações estereoquímicas representadas nas posições com asteriscosindicam a estereoquímica relativa;o anel A selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 162</formula>em que um átomo de nitrogênio do anel no Anel A é opcionalmente oxidado;X e -C(Rf1)2, -N(Rfz)-, ou -O-;Y é-O-,-S-, ou-C(Rm)(Rn)-;Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N1-OR5,-N(R4)2, -NR4CO2R6, - NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6 ou um C1-4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes independentes selecionados a par-tir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rb juntos formando =0; ou Ra e Rc juntos formandouma ligação;Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4alifático e C1-4 fluoroalifático; ou Rb e Ra juntos formando =0; ou Rb, tomadojunto com Rd e os átomos de carbono interpostos, formando um anel unidode ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados do flúor ou C1-4 alifático; ou Rb, tomadojunto com Re e os átomos de carbono interpostos, formando um anel unidode ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados do flúor ou C1-4 alifático;Rc é selecionado a partir de um grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN1 -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, OCO2R6 ou um C1.4 alifático ou C1^ fluoroalifáticoopcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y), -CO2R5xou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formando uma ligação; ou Rc e Rdjuntos formando =0;Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4alifático e Cv4 fluoroalifático; ou Rd e Rc juntos formando =0; ou Rd, tomadojunto com Rb e os átomos de carbono interpostos, formando um anel unidode ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados do flúor ou C1-4 alifático; ou Rd, tomadojunto com Re e os átomos de carbono interpostos, formando um anel unidode ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados do flúor ou C1.4 alifático;Re é hidrogênio ou C1-4 alifático ou Re tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formando um anel ciclopropano fundido, que é op-cionalmente substituído com um ou dois substituintes independentementeselecionados de flúor ou C1.4 alifático ou Re, tomado junto com um Rm e osátomos de carbono interpostos, formando um anel unido de ciclopropano,que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independen-temente selecionados do flúor ou C1^ alifático; ou Re, tomado junto com umRb e os átomos de carbono interpostos, formando um anel unido de ciclo-propano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes in-dependentemente selecionados do flúor ou C1-4 alifático;Re' é hidrogênio ou C1^ alifático ou Re' tomado junto com um Rm e os átomosde carbono interpostos, formando um anel unido de ciclopropano, que é op-cionalmente substituído com um ou dois substituintes independentementeselecionados de flúor ou Cw alifático ou Re', tomado junto com um Rd e osátomos de carbono interpostos, formando um anel unido de ciclopropano,que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independen-temente selecionados do flúor ou C1-4 alifático;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1.4 alifático ou C1.4 fluoroali-fático, ficando estabelecido que se X é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor; oudois Rfcapturados juntos formando =O; ou dois Rf1 capturados juntos com oátomo de carbono ao qual eles estão ligados, formando um anel carbocíclicode 3 a 6 membros; ou um Rf, tomado junto com Re e os átomos de carbonointerpostos, formando um anel ciclopropano fundido, o qual é opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir do flúor ou C1-4 alifático; ou um Rf, tomado junto com um Rf1 adjacentee os átomos de carbono interpostos, formando um anel ciclopropílico, o qualé opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemen-te selecionados a partir do flúor ou C1-4 alifático; ou um Rf e um Rt1 juntosformando uma ligação dupla;cada Rf1 é independentemente hidrogênio ou flúor; ou um Rf1, tomado juntocom um Rf adjacente e os átomos de carbono interpostos formando um anelciclopropila, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintesindependentemente selecionados de flúor ou C1.4 alifático; ou um Rf1 e um Rfjuntos formando uma ligação dupla;Rf2 é hidrogênio, C1-4 alifático ou C1-4 fluoroalifático;R9 é hidrogênio, halo, NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CeR5, -OR5, -SR6, -S(O)R6,-SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2l -O-C(O)R51 -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2l -C(=NR4)-0R5. -N(R4)-N(R4)21 -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR51 -C(R6)=N-OR51 ou um alifático, arila, heteroarila ou heterociclila opcio-nalmente substituída;cada Rh é independentemente hidrogênio, halo, -CN-, -OR, -N(R4)2, -SR6 ouum grupo C1-4 alifático opcionalmente substituído;R1 é hidrogênio, -OR51 SR61 -N(R4)2 ou um grupo alifático, arila ou heteroarilaopcionalmente substituído;Rk é hidrogênio, halo, -OR5, -SR61 -N(R4)2 ou um grupo C1^ alifático opcio-nalmente substituído;Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2 , ou um grupo alfático C1-4 opcionalmentesubstituído; ou Rm e Rn juntos formando =0; ou =C(R5)2; ou Rm e Rn juntosformando com os átomos de carbono interpostos, formando um anel unidode ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados do flúor ou C^ alifático; ou Rm e Re,tomado junto com os átomos de carbono interpostos, formando um anel uni-do de ciclopropano, que é opcionalmente substituído com um ou dois substi-tuintes independentemente selecionados do flúor ou C1-4 alifático;Rn é hidrogênio, flúor, -N(R4)2 , ou um grupo alfático C1-4 opcionalmentesubstituído; ou Rm e Rn juntos formando =O ou =C(R5)2;cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo heteroarila ou hete-rociclila alifático, arila, alifático, opcionalmente substituído; ou dois R4 nomesmo átomo de nitrogênio, capturados juntos com o átomo de nitrogênio,formando um anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituídopossuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel in-dependentemente selecionados de N, O e S;R4x é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila C1-4 ou C6-ioar(Ci-4)alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila C1^, Ce-ioJaríCi-^alquila, a porçãoarila da qual pode ser opcionalmente substituída ou um anel arila de 5 ou 6membros opcionalmente substituído, heteroarila ou heterociclila; oucada R4x e R4y, capturados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, formando um anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído possuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomosde anel independentemente selecionados de N, O e S; ecada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído;cada R5x é independentemente hidrogênio, C^ alquila, Cm fluoroalquila, ouC6-io arila ou C6-io ar(Ci.4)alquila opcionalmente substituída;cada R6 é independentemente um grupo alifático, arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; em é 0,1, 2, ou 3, ficando estabelecido que Y é -C(Rm)(Rn)- quando m é 0.
2. Composto de fórmula (I - A):<formula>formula see original document page 166</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:configurações estereoquímicas representadas nas posições com asteriscosindicam a estereoquímica relativa;o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 166</formula>em que um átomo de nitrogênio do anel no Anel A é opcionalmente oxidado;X é -CH2, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -O-;Y é-Q-,-S-, Or -C(Rm)(Rn)-;Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5,-N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, ou -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C1-4 alifático ou C1^ fluoroalifático opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes independentemente selecionadosde um grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y), - CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formando uma ligação;Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1^alifático e C1-4 fluoroalifático;Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN1-N3 -OR5,-N(R4)2 -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R51 -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C1.4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y), -CO2R5x ou -C(O)N(R4x)(R4y);ou Ra e Rc juntos formando uma ligação;Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, Ci-4alifático e C1-4 fluoroalifático;Re é hidrogênio ou C1-4 alifático; ou Re tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formando um anel ciclopropano fundido;Re é hidrogênio ou C1-4 alifático;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1-4 alifático ou C1^fluoroali-fático, sempre quando se X é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor; ou dois Rfcapturados juntos formando =0; ou dois Rf, capturados juntos com o átomode carbono ao qual eles estão ligados, formando um anel carbocíclico de 3 a-6 membros; ou um Rf, tomado junto com Re e o átomo de carbono interpos-to, formando um anel ciclopropano fundido;R9 é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CeC-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)1 -C(O)R5, -CO2R51 -C(O)N(R4)2i -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2i -N(R4)Ci=NR4)-N(R4)-C(O)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático, arila, heteroarila ou he-terocíclica opcionalmente substituído;cada Rh é independentemente hidrogênio, halo, -CN-, -OR , -N(R )2, -SR ouum grupo C1^ alifático opcionalmente substituído;R1 é hidrogênio, -OR5, -SR6, -N(R4)2 ou um grupo alifático, arila ou heteroarilaopcionalmente substituído;Rk é hidrogênio, -OR5, -SR61 -N(R4)2 ou um grupo Cm alifático opcionalmen-te substituído;Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2 ou um grupo C1-4 alifático opcionalmente subs-tituído; eRn é hidrogênio, flúor ou um grupo C1.4 alifático opcionalmente substituído;ouRm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2;cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila, opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo á-tomo de nitrogênio, capturados juntos com o átomo de nitrogênio, formandoum anel heterociclica de 4 a 8 membros opcionalmente substituído possuin-do, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel indepen-dentemente selecionados de Ν, O e S;R4x é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila C1-4 ou C6-io ar(Ci-4)alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, alquila Cm, fluoroalquila C1^, C6-ioar(Ci-4)alquila, a porçãoarila da qual pode ser opcionalmente substituída ou um anel arila de 5 ou 6membros opcionalmente substituído, heteroarila ou heterociclila; ouR4x e R4y, capturados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, formando um anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente subs-tituído possuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos deanel independentemente selecionados de N, O e S; ecada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído;cada R5x é independentemente hidrogênio, Ci-4 alquila, Ci-4 fluoroalquila, ouC6-io arila ou C6-io ar(Ci.4)alquila opcionalmente substituída;cada R6 é independentemente um grupo alifático, arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; em é 1,2 ou 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R9 é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci-β fluoroalifático, halo, -R19, -R29, -T1-R19, -T1-R2gf V1-T1-R19 e -V1-T1-R29;T1 é uma cadeia alquileno Ci-6 substituído com 0-2 R3a ou R3b independen-temente selecionados, sendo que a cadeia alquileno é opcionalmente inter-rompida por -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)1 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)-C(=NR4)--N(R4)CO2, -N(R4)SO2, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -OC(O)N(R4)1 -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, C(=NR4)-0- ou -C(R6)=N-O- e no qual T1 ou uma porção desta opcionalmente forma parte deum anel de 3-7 membros;V1 é -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-, -N(R4)CO2, -N(R4)SO2- -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-O-, ou -C(R6)=N-O-;cada R1g é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila ou anel ci-cloalifático opcionalmente substituído;cada R2g é independentemente -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -OC-R5, -OR5, -SR61-S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -MR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2-N(R4)2, -O-C(O)R51 -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2,-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5,-C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, ou -C(R6)=N-OR5;cada R3a é independentemente selecionado a partir do grupo que consisteem -F, -OH, -0(0^ alquila), -CN, -N(R4)2, -C(0)(Ci-4 alquila), -CO2H, -C02(Ci-4 alquila),-C(O)NH2, e -C(0)NH(Ci.4 alquila);cada R3b é independentemente um C1-3 alifático opcionalmente substituídocom R3a ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, cap-turados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, for-mando um anel cicloalifático de 3 a 6 membros; e cada R7 é independente-mente um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado poruma ou mais das seguintes configurações:(a)Xé-O;(b) Y é-O-ou-CH2-;(c) Ra é-OH;(d) Rb e Rd são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor ou Ci-4 alifá-tico;(e) Rc é hidrogênio, flúor ou -OR5;(f) Re e Re' são, cada um, hidrogênio;(g) cada Rf é hidrogênio;(h) cada Rh é hidrogênio;(i) R1 é hidrogênio ou C1.4 alifático;0) Rk é hidrogênio, halo ou C1-4 alifático;(k) m é 1, e(I) as configurações estereoquímicas representadas nas posições com aste-riscos indicamestereoquímica absoluta.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-la fórmula (III):<formula>formula see original document page 170</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Q é =N- ou =C(R )-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que:R9 é V1-T1-R19,-V1-R19, -T1-R19 ou -T1-V1-R19;V1 é -C(R5)=C(R5)1 -C=C-, -O-, -S- ou -N(R4)-;T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um C1-4 alifáticoou C1.4fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y),-CO2R5x1 e-C(O)N(R4x)(R4y); eR19 é uma arila mono- ou bicíclica, heteroarila, heterociclila ou um grupo ci-cloalifático opcionalmente substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-la fórmula (V):<formula>formula see original document page 170</formula><formula>formula see original document page 171</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:V1 é -N(R8)-, -O-, ou -S-;R8 é hidrogênio ou C1-4 alifático;T1 é uma cadeia alquileno C1.4 opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um C1-4 alifáticoou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -OR5x1-N(R4x)(R4y),-CO2R5x e-C(O)N(R4x)(R4y); eo anel C é um anel heterocíclico ou cicloalifático de 3 a 8 membros ou umanel arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, qualquer um destes anéis ésubstituído com 0-2 R0 e 0-2 R80;cada R0 é independentemente halo, -N02, -CN, C(R5)=C(R5)2„ -CsC-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2,.-N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6,-NR4C02R6,-N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -0C02R6, -0C(0)N(R4)2, -C(O)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)C(+NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)- OR5,-C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático opcionalmente substi-tuído, ou um grupo arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituí-do; ou dois Ro no mesmo átomo de carbono do anel saturado, tomado juntocom o átomo de carbono, formando um anel espirocíclico, cicloalifático ouheterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos; ou dois Ro adja-centes, capturados juntos com os anéis de átomos interpostos, formando umanel aromático ou não-aromático unido de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo 0-3 heteroátomos de anel selecionados a partir dogrupo consistido em O1 N e S;cada R80 é independentemente selecionado a partir do grupo que consisteem C1-4 alifático, Ci-4floroalifático, halo, OR5x, -N(R4x)(R4y) ou um C1-4 alifáti-co ou Ci.4fluoroalifático opcionalmente substituído com -0R5x, -N(R4x)(R4y)1-CO2R5xOU-C(O)N(R4x)(R4y);R4x é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila C^4 ou C6-io ar(Ci-4)alquila Ci-4, aporção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila Ci-4, C6-ioar(Ci-4)alquila, a porçãoarila da qual pode ser opcionalmente substituída ou um anel arila de 5 ou 6membros, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituído; ouR4x e R4y, capturados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão Iiga-dos, formando um anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente subs-tituído possuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos deanel independentemente selecionados de N, O e S; e cada R5x é indepen-dentemente hidrogênio, alquila Ci-4, fluoroalquila Ci-4 ou uma arila C6-io op-cionalmente substituída ou C6-ioar(Ci-4)alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que:T1 é uma cadeia alquileno C1-2 opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um Ci-4 alifáticoou Cfluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR,-N(R4x)(R4y), -CO2R5x e -C(O)N(R4x)(R4y); eo anel C é C3.6 cicloalifático, fenila, oxazolila ou um anel isoazolila, quaisquerum deles é substituído com 0-2 R80 e opcionalmente unido com um benzeno,dioxolano ou anel dioxano opcionalmente substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-Ia fórmula (VI): <formula>formula see original document page 172</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:T1 é uma cadeia alquileno Cm opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um Ci-4 alifáticoou Ci-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1-n(r4x)(r4y)1-CO2R5x e-C(O)N(R4x)(R4y); eo anel C é um anel heterocíclico ou cicloalifático de 3 a 8 membros ou umanel arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, qualquer um destes anéis ésubstituído com 0-2 R0 e 0-2 R80;cada R0 é independentemente IiaIo1-NO2, -CN1 -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R51 -OR5, -SR6, -S(O)R61 -SO2R6, -SO2N(R4)2 -N(R4)2l -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR51 -C(R6)=N-OR51 ou um alifático opcionalmente substituído, ou umgrupo arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituído; ou dois R0no mesmo átomo de carbono do anel saturado, capturados juntos com o á-tomo de carbono, formando um anel espirocíclico cicloalifático ou heterocicli-la de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ou dois R0 adjacentes, cap-turados juntos com átomos do anel interposto, formando um anel unido aro-mático ou não-aromático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído pos-suindo 0-3 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste emO1NeS; cada R80 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C^alifático, Ci-4 fluoroalifático, halo, -OR5x1 N(R4x)(R4y) ou um Ci 4 fluoroalifáticoopcionalmente substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1-CO2R5x1 or -C(O)N(R4x)(R4y);R4x é hidrogênio, alquila Cv4l fluoroalquila Cm ou C6-ioar(Ci-4)alquila, a por-ção arila da qual pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, alquila Ci-4l fluoroalquila CH, Ce-ioaríCi^alquila, a porçãoarila da qual pode ser opcionalmente substituída ou um anel arila, heteroarilaou heterociclila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ouR4x e R4y, capturados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, formando um anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente subs-tituído possuindo, em adição ao átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos deanel independentemente selecionados de N, O e S; e cada R5x é indepen-dentemente hidrogênio, alquila Cv4, fluoroalquila €1-4 ou uma arila C6-Io op-cionalmente substituída ou C6-ioar(Ci-4)alquila.
10. Composto da reivindicação 9, em que:T1 é uma cadeia alquileno C1-2 opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de flúor ou um C1.4 alifáticoou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x,-N(R4x)(R4y),-CO2R5x e-C(O)N(R4x)(R4y); eo anel C é fenila, o qual é substituído com 0-2 R80 e opcionalmente unidocom um benzeno, dioxolano ou anel dioxano opcionalmente substituído.
11. Composto da reivindicação 5, caracterizado pela fórmula (VI-I): <formula>formula see original document page 174</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:V2 é N(R8)-,-O-ou-S-;R8 é hidrogênio ou C j-4 alifático; e,o anel D é um sistema de anéis mono-, bi- ou tricíclicos opcionalmente subs-tituídos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que 0 AnelD é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tienila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila,triazolila, tiadiazolila, fenila, naftila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, triazinila, indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazoli-Ia, benztiazolila, benzotienila, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila,cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, te-trahidrofuranila, tetrahidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirroli-nila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, oxazo-lidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepini-la, morfolinila, quinuclidinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, in-danila, fenantridinila, tetrahidronaftila, indolinila, benzodioxanila, benzodioxo-Iilal cromanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila,ciclohexenila, cicloheptila, cicloheptenila, ciclooctila, ciclooctenila, cicloocta-dienila, bicicloheptanila e biciclooctanila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que:cada átomo de carbono substituível do anel saturado no Anel D não é substi-tuído ou é substituído com =0, =S1 =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R61 =N-NHSO2R6, =N-R5 ou -Rp;cada átomo de carbono substituível do anel insaturado no Anel D não ésubstituído ou é substituído com -Rp;cada átomo de nitrogênio substituível do anel no Anel D não è substituído oué substituído com - R9p;cada Rp é independentemente halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SC2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2,-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5,-C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5 ou um alifático opcionalmente substituído ou umgrupo arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituído; ou dois Rpno mesmo átomo de carbono saturado, tomado junto com o átomo de car-bono ao qual estão ligados, formando um anel espirocíclico cicloalifático de 3a 6 membros opcionalmente substituído; ecada R9p é independentemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído com R3 ou R7.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que:cada Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,Cm alifático, Ci-6 fluoroalifático, R1p, R2p, T2-R1p e T2-R2p; ou dois Rp nomesmo átomo de carbono saturado, tomado junto com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados, formando um anel espirocíclico cicloalifático de 3a 6 membros opcionalmente substituído;T2 é uma cadeia de C1^ alquileno opcionalmente substituída com R3a ou R3b;cada R1p é independentemente um grupo ariia, heteroarila, ou heterociclilaopcionalmente substituído; ecada R2p é independentemente -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CeC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R61 -SO2N(R4)2-N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)21-O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, or -C(R6)=N-OR5.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o AnelD é uma indanila, tetrahidronaftila ou cromanila opcionalmente substituída.
16. O composto de acordo com a reivindicação 15, em que:V1 is-N(R8)-;o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 176</formula> cada Rp é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou Cmfluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x,ou-C(0)N(R4x)(R4y);cada R8p é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor,-OR5x,-N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou C1.4 fluo-roalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y), sempre que R8p é outro que -OR5x ou -N(R4x)(R4y) quandolocalizado em uma posição adjacente a um átomo de oxigênio de anel, eainda sempre que quando dois R8p são anexados ao mesmo átomo de car-bono, um deve ser selecionado do grupo que consiste em flúor, -COzR , -C(O)N(R4x)(R4y)1 e C1-4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmente substitu-ído com -OR5x1 -N(R4x)R4y), -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou dois R8p juntosno mesmo átomo de carbono formam =O ou =C(R5x)2; ou dois R8p no mesmoátomo de carbono são tomados com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados para formar um anel ciclopropano fundido;sé 0,1, 2, 3, ou 4;té 0,1, ou 2.
17. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopela fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 177</formula> OU um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que as configurações es-tereoquímicas representadas pelas posições com asterisco indicam estereo-química absoluta.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopela fórmula (Vllla): <formula>formula see original document page 177</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:Ra é-OH;Rb e Rd são, cada um, independentemente, hidrogênio, flúor, ou C1-4 alifático;Rc é hidrogênio, flúor, ou-OR5x;R8 é hidrogênio ou C1-4 alifático;cada Rp é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, OU -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou Cwfluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4y), -COzR5x,ou -C(O)N(R4x)(R4y);cada R8p é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor,-OR5x,-N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y), ou um C1-4 alifático ou C1-4 fluo-roalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y), sempre que R8p é diferente de -OR5x ou -N(R4x)(R4y) quan-do localizado em uma posição adjacente a um átomo de oxigênio de anel, eainda sempre que quando dois R8p são anexados ao mesmo átomo de car-bono, um deve ser selecionado do grupo que consiste em flúoro, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4y)1 e C1-4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substitu-ído com -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou dois R8p nomesmo átomo de carbono juntos formam =O ou =C(R5x)2;R4x é hidrogênio, C1.4 alquila, C1-4 fluoroalquila, ou C6--I0 ar(Ci-4)alquila, cujaporção arila pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, C6-io ar(Cr.4)alquila, cuja por-ção arila pode ser opcionalmente substituída, ou anel arila, heteroarila, ouheterociclila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ouR4x e R4y, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ane-xados, formam um anel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente subs-tituído que tem, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel in-dependentemente selecionados de N, O, e S;cada R5x é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, Ci-4 fluoroalquila, ouum C6-I0 arila ou C6--I0 ar(Ci-4)fluoroalquila opcionalmente substituído;sé 0,1 ,'ou2; eté 0,1, ou 2.
19. Composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 178</formula> em que:as configurações estereoquímicas representadas indicam estereoquímicaabsoluta;Rb é selecionado do grupo que consiste em flúor, C1.4 alifático, e Ci^fluoroa-lifático;Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Re é hidrogênio ou C1-4 alifático; ou Re, tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formam um anel ciclopropano fundido;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, Ci.4 alifático, ou C1-4 fluoroa-lifático; ou dois Rf, capturados com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um Rf tomadojunto com o Re e os átomos de carbono interpostos, formam um anel ciclo-propano fundido;Raa e Rbb são, cada um, independentemente hidrogênio ou um grupo prote-tor hidroxila, ou Raa e Rbb formam juntos um grupo protetor diol cíclico.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, representadopela fórmula:em que:as configurações estereoquímicas representadas indicam estereoquímicaabsoluta;Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Re é hidrogênio ou C1^ alifático; ou Re, tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formam um anel ciclopropano fundido;
21. Composto de fórmula (X): <formula>formula see original document page 179</formula>cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, ou C1.4 fluoroa-lifático; ou dois Rf, capturados junto com o átomo de carbono ao qual elesestão anexados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um Rtomado junto com o Re e os átomos de carbono interpostos, formam um anelciclopropano fundido;Raa é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; eRbb é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; ouRaa e Rbb juntos formam um grupo protetor diol cíclico.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopela fórmula (Xa): <formula>formula see original document page 180</formula> em que Ar é um grupo arila opcionalmente substituído.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, selecionado dogrupo que consistindo em: <formula>formula see original document page 180</formula>
24. Composto de fórmula (XI) ou fórmula (XII): <formula>formula see original document page 180</formula> em que:as configurações estereoquímicas indicam estereoquímica absoluta;o anel A é selecionado do grupo que consistindo em:<formula>formula see original document page 181</formula> em que um átomo de nitrogênio de anel, no Anel A é opcionalmente oxidado;Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1.4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Re é hidrogênio ou C1^ alifático; ou Re, tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formam um anel ciclopropano fundido;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, ou C1.4 fluoroa-lifático; ou dois Rf, capturados com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um Rf tomadojunto com o Re e os átomos de carbono interpostos, formam um anel ciclo-propano fundido;R9 é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6v-SO2N(R4)2, -N(R4)2l -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou uma arila, heteroarila, heterociclila alifática opcio-nalmente substituída;cada Rh é independentemente hidrogênio, halo, -CN1-OH, -0-(Ci-4 alifático),-NH2, -NH-(Ci-4 alifático), -N(Ci-4 alifático), -SH, -S-(Ci-4 alifático), ou umgrupo C1-4 alifático opcionalmente substituído;Rj é hidrogênio, -OR5, -SR6, -N(R4), ou um grupo alifático, arila, heteroarila,opcionalmente substituído;Rk é hidrogênio, halo, -OR5, -SR6, -N(R4), ou um grupo alifático opcionalmen-te substituído;Raa é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; eRbb é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila;Rcc é hidrogênio ou um grupo protetor hidroxila; ouRaa e Rbb juntos formam um grupo protetor diol cíclico, ouRaa e Rbb juntos formam um grupo protetor diol cíclico.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopela fórmula (XIa) ou (Xlla): <formula>formula see original document page 182</formula> em que Ar é um grupo arila opcionalmente substituído.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, selecionado dogrupo consistindo em:em que Ar é um grupo arila opcionalmente substituído.
27. Composto de acordo com a reivindicação 24, selecionado dogrupo consistindo em: <formula>formula see original document page 182</formula> em que Raa e Rcc são, cada um, independentemente, um grupo protetor hi-droxila, ou Raa e Rcc juntos formam um grupo protetor diol cíclico.
28. Composto de acordo com a reivindicação 24, selecionado dogrupo consistindo em:<formula>formula see original document page 183</formula> em que Raa e Rbb são, cada um, independentemente, um grupo protetor hi-droxila.
29. Composição farmacêutica, compreendendo um composto defórmula (l-A): <formula>formula see original document page 183</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:as configurações estereoquímicas representadas nas posições com asteris-co indicam uma estereoquímica relativa;o anel A é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 183</formula> em que um átomo de nitrogênio de anel no Anel A é opcionalmente oxidado; X é -CH2, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -O-;Y é -O-, -S-, ou -C(Rm)(Rn);Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5,-N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C1-4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em -OR5x1 -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y);ou Ra e Rc juntos formam uma ligação;Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eC1-4 fluoroalifático;Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5,-N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R51 -OCO2R6, ou um C1.4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y);ou Ra e Rc juntos formam uma ligação;Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, eCi-4 fluoroalifático;Re é hidrogênio ou C1.4 alifático; ou Re, tomado junto com um Rf e os átomosde carbono interpostos, formam um anel ciclopropano fundido;Re' é hidrogênio ou C1-4 alifático;cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1.4 alifático, ou Ci-4 fluoroa-lifático, sempre que se X é -O- ou -NH-, então Rf não é flúor; ou dois Rf to-mados juntos formam =0; ou dois Rf, tomados juntos com o átomo de car-bono ao qual eles são anexados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6membros; ou um Rf, tomado junto com Re e os átomos de carbono interpos-tos, formam um anel ciclopropano fundido;R9 é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5,-C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2 -N(R4)-ORs, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou uma arila, heteroarila, ou heterocicli-Ia alifática opcionalmente substituída;cada Rh é independentemente hidrogênio, halo, -CN1 -OR , -N(R ), -SR , ouum grupo C1-4 alifático opcionalmente substituído;Rj é hidrogênio, -OR5, -SR6, -N(R4), ou um grupo arila, heteroarila, alifáticoopcionalmente substituído;Rk é hidrogênio, halo, -OR5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo C1-4 alifático opcio-nalmente substituído;Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo C^ alifático opcionalmentesubstituído; eRn é hidrogênio, flúor, ou um grupo C1.4 alifático opcionalmente substituído;ouRm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2;cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo arila, heteroarila, ouheterociclila, alifático opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo áto-mo de nitrogênio, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam umanel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmente substituído, tendo, alémdo átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel independentemente sele-cionados de N, O, e S;R4x é hidrogênio, Ci-4 alquila, C1.4 fluoroalquila, ou Cwo ar(Ci-4)alquila, cujaporção arila pode ser opcionalmente substituída;R4y é hidrogênio, Cv4 alquila, Cm fluoroalquila, C6-I0 aríC^Jalquila, cuja por-ção arila pode ser opcionalmente substituída, ou anel arila, heteroarila, ouheterociclila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ouR4x e R4y, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão a-nexados, formam um anel heterociclila de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído que tem, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anelindependentemente selecionados de N, O, e S; ecada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, arila, hete-roarila ou heterociclila opcionalmente substituído;cada R5x é independentemente hidrogênio, Cv4 alquila, -Cm fluoroalquila, ouum C6-ioarila ou Ce-I0 ar(Ci-*)fluoroalquila opcionalmente substituído;cada R6 é independentemente um grupo alifático, arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído; emé1,2ou3;eum veículo farmaceuticamente aceitável.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29,formulada para administração a um paciente humano.
31. Método de diminuição da atividade da enzima E1 em umaamostra, compreendendo o contato da amostra com um composto comodefinido na reivindicação 1.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a enzimaE1 é selecionada do grupo que consiste em ΝΑΕ, UAE, e SAE.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a enzimaE1 é ΝΑΕ.
34. Método para tratamento de câncer em um paciente que ne-cessite dele, compreendendo a administração a um paciente de um compos-to como definido na reivindicação 1.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o cânceré câncer pulmonar, colorretal, de ovário, ou hematológico.
36. Método para tratamento de um distúrbio na resposta imuneou distúrbio de proliferação celular vascular em um paciente que necessitedele, compreendendo a administração a um paciente de um composto deacordo com a reivindicação 1.
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