BRPI0707538A2

BRPI0707538A2 - derivados de amida heterobicìclica

Info

Publication number: BRPI0707538A2
Application number: BRPI0707538-3A
Authority: BR
Inventors: Holger Kuehne; Thomas Luebbers; Patrizio Mattei; Cyrille Maugeais; Philippe Pflieger; Michelangelo Scalone
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2007-01-29
Publication date: 2011-05-03
Also published as: JP5006344B2; AU2007213834B2; CA2641055C; US7691876B2; JP2009526007A; KR101062608B1; CN101415707A; US20070185154A1; CN101415707B; KR20080083706A; IL192988A; EP1984364A1; WO2007090751A1; IL192988A0; AU2007213834A1; CA2641055A1

Abstract

DERIVADOS DE AMIDA HETEROBICìCLICA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I processos para sua preparação, seu uso como farmacêuticos e às composições farmacêuticas que os compreendem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMIDA HETEROBICÍCLICA".

A presente invenção refere-se a novos derivados de amida hete-robicíclica, processos para sua preparação, seu uso como farmacêuticos e acomposições farmacêuticas que os compreendem.

Mais particularmente, a presente invenção fornece em um pri-meiro aspecto um composto de fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro, hidrogênio,CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou halogênio;

R3 é CrC6 alquila, Kialogeno-C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, haloge-no-Ci-C6 alcóxi, arilóxi, C3 C7 cicloalquila, Iialogeno-C3-C7 cicloalquila oupentafluorossulfuranila; ou

R2 e R3 empregados juntos com os átomos de carbono, eles sãoligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel he-terocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecio-nados a partir de N, Oou S;

R6 é hidrogênio ou CrC6 alquila;

R7 é hidrogênio, CrC6 alquila, hidróxi ou halogênio;

R8 é CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, Iialogeno-C1-C6 alquila, hete-rociclila, heteroarila, fenila, OR10, em que R10 é CrC6 alquila ou fenila, -NR11R12, em que R11 e R12 independentemente um do outro, são seleciona-dos a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, e fenila, ou -C(O)-OR13, em que R13é hidrogênio ou C1-C6 alquila;

R9 é 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila;

η é 1, 2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os compostos de fórmula I podem suportar substituintes dentrode sua estrutura, por exemplo podem suportar substituintes de 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila ou fenila apropria-dos, por exemplo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila pode ser substituído por umou dois substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila, halo-geno-CrC6 alquila e C(O)OCH3; fenila pode ser substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila,IiaIogeno-CrC6 alquila e halogeno-CrC6 alcóxi.

Desse modo, em outro aspecto, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula I em que

R1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro hidrogênio,C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi ou halogênio;

R3 é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, arilóxi, cicloalquila ou pentafluo-rossulfuranila; ou

R2 e R3 empregados junto com os átomos de carbono, eles sãoligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel he-terocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecio-nados a partir de Ν, O ou S;

R6 é hidrogênio ou CrC6 alquila;

R7 é hidrogênio, CrC6 alquila, hidróxi ou halogênio;R8 é CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, halogeno-CrC6 alquila, hete-rociclila, heteroarila, fenila que é não substituída ou substituída por um oudois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6 alquila e halogeno-CrC6 alcóxi, OR10, em que R10 éCrC6 alquila ou fenila, -NR11R12, em que R11 e R12 independentemente umdo outro são selecionados a partir de hidrogênio, CrC6 alquila, e fenila, ou -C(O)-OR13, em que R13 é hidrogênio ou CrC6 alquila;

R9 é 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila, que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes sele-cionados a partir de halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila eC(O)OCH3;η é 1, 2 ou 3;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

O termo "CrC6 alquila", só ou em combinação com outros gru-pos, refere-se um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalentede cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono. Os Exem-plos de grupos CrC6 alquila de cadeia linear e ramificada são metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, as pentilas isoméricas e ashexilas isoméricas.

O termo "C2-C6 alquenila", só ou em combinação, significa umradical de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que compreendeuma ligação olefínica e até 6 átomos de carbono. Os Exemplos de gruposalquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metilpropen-1-ila e 2-metilalila.

O termo "C3-C7 cicloalquila" denota um grupo carbocíclico satu-rado, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.

O termo "CrC6 alcóxi" refere-se ao grupo R1-O-, em que R1 é CrC6 alquila e o termo "Ci-C6 alquila" tem a significação previamente determi-nada. Os Exemplos de CrC6 alcóxi são, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi,n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "halogeno-CrC6 alquila" refere-se a CrC6 alquila comodefinido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupoCrC6 alquila é substituído por um átomo de halogênio. Os Exemplos inclu-em trifluorometila, pentafluoroetila, difluorometila, fluorometila e clorodifluo-rometila.

O termo "halogeno-CrC6 alcóxi" refere-se a CrC6 alcóxi comodefinido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do CrC6alcóxi é substituído por um átomo de halogênio. Os Exemplos incluem trifluo-rometóxi, difluorometóxi, fluorometóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi e clorodifluo-rometóxi.

O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6membros que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados apartir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Os Exemplos de grupos heteroari-Ia são por exemplo furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila outriazolila.

O termo "heterociclila" refere-se a um anel de 5 ou 6 membrossaturado ou parcialmente insaturado, que compreende um, dois ou três áto-mos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os Exemplos deheterociclila incluem piperidinila, piperazinila, azepanila, pirrolidinila, imidazo-linila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, dii-dropiranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila e tiomorfolinila.

O termo "forma um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomosselecionados a partir do grupo que consiste em Ν, O ou S1 o referido anelcarbocíclico ou heterocíclico que é não substituído ou substituído por um,dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir de CrC6 alquila, C3-C7 cicloalquila, CrC6 alcóxi, halogênio e halogeno-Ci-C6 alqui-ia» refere-se a um anel carbocíclico saturado de 5 ou 6 membros (ciclopenti-Ia ou cicloexila) ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém umou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como pirrolidinila, tia-zolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila oupiranila. Tal anel pode ser não substituído ou substituído por um, dois, trêsou quatro grupos independentemente selecionados a partir de CrC6 alquila,

C3-C7 CiCloaIquiIa, CrC6 alcóxi, halogênio, e halogeno-CrC6 alquila.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a essessais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidoslivres, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Ossais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, por e-xemplo, ácido clorídrico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácidopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácidomalônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfôníco, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicíli-co, e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adi-ção de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais deri-vados de uma base inorgânica incluem, porém não são limitados a, sais desódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, e similares. Sais derivadosde bases orgânicas incluem, porém não são limitados a, sais de aminas pri-márias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminassubstituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônicabásicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trieti-lamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidi-na, poliamina, e similares. O composto de fórmula I podem estar da mesmaforma presente na forma de zwitteríons. Em uma modalidade a presente in-venção fornece um sal de cloridrato de um composto de fórmula I.

Os compostos de fórmula I podem ser da mesma forma solvata-dos, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no curso doprocesso de fabricação ou podem ocorrer por exemplo, como uma conse-qüência de propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro-so de fórmula I (hidratação). O termo sais farmaceuticamente aceitáveistambém incluem solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais átomos decarbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamentepuros, misturas de enántiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematosdiastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As for-mas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dosracematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromato-grafia com um adsorvente ou eluante). A invenção abrange todas estas for-mas.

Será apreciado, que os compostos de fórmula geral I, nesta in-venção, podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer derivados,os quais são capazes de conversão novamente para o composto de origemin vivo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, quesão capazes de produzir os compostos de origem de fórmula geral I in vivo,estão da mesma forma dentro do escopo desta invenção.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula I, que têm as seguintes significações independentemente, coletiva-mente ou em qualquer combinação ou subcombinação:

R1, R21 R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio;

R3 é CrC6 alquila;

R8 é fenila que é não substituída ou substituída por um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila,halogeno-CrC6 alquila e halogeno-CrCe alcóxi;

R9 é 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila, que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes sele-cionados a partir de halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila eC(O)OCH3;

η é 1;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to de fórmula I como ilustrado na fórmula Ia

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

R3 é CrC6 alquila;

R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila ou halogeno-CrC6 alcóxi;

R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, Inalogeno-C1-C6 alquila ou C(O)OCH3; e

X é =CH- ou =N-.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostode fórmula Ia em que

R3 é C1-C6 alquila;

R14 é hidrogênio, halogênio, halogeno-C1-C6 alquila ou haloge-no-C1-C6 alcóxi;

R15 é hidrogênio, halogênio oú C1-C6 alquila;

R16 é hidrogênio ou halogênio;

R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, halogeno-C1-C6 alquila ou C(O)OCH3; e

X é =CH- ou =N-.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula Ia em que

R3 é C1-C6 alquila;

R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, halogeno-C1-C6 alquila ou halogeno-C1-C6 alcóxi;

R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, halogeno-C1-C6 alqui-Ia ou C(O)OCH3;

R18 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila; e

X é =CH-ou =N-.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula Ia

em que

R3 é C1-C6 alquila;

R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila;

R16 é hidrogênio ou halogênio;

R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, halogeno-C1-C6 alqui-la ou C(O)OCH3;

R18 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila; e

X é =CH-ou =N-.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula Iaem que

R3 é C(CH3)3;

R14 é hidrogênio, Cl, CF3, OCF3 ou OCHF2;R15 é hidrogênio, F, Cl ou CH3;R16 é hidrogênio ou F;R17 é hidrogênio, halogênio, CH3, CF3, Ci ou C(O)OCH3;R18 é hidrogênio, F ou CH3; eX é =CH- ou =N-.

R3 é C(CH3)3;

R14 é hidrogênio, Cl, CF3, OCF3 ou OCHF2;R15 é hidrogênio, F1 Cl ou CH3;R16 é hidrogênio ou F;

R17 é hidrogênio, halogênio, CH3, CF3, Cl ou C(O)OCH3;

R18 é hidrogênio, F ou CH3; eX é =CH-.

R3 é C(CH3)3;R14 é Cl ou CF3;R15 é hidrogênio ou Cl;R16 é hidrogênio ou F;

R17 e R18 são hidrogênio; eX é =N-.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to de fórmula I como ilustrado na fórmula Ib<formula>formula see original document page 10</formula>

em que

R3 é CrC6 alquila;

R141 R15 e R16 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila ou halogeno-CrC6 alcóxi;to de fórmula I como ilustrado na fórmula Ic

em que

R3 é CrC6 alquila;

R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, IiaIogeno-CrC6 alquila ou C(O)OCH3;

R19 é CrC6 alquila, O-CrC6 alquila, N(H)-C1-C6 alquila ou N(CrC6 alquil)-C1-C6 alquila; e

X é =CH-ou =N-.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostode fórmula I selecionado a partir de(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido

R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6 alquila ou C(O)OCH3;

X é =CH- ou =N -; eY é O, N-H, ou N(CrC6 alquila).

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 1 H-pirroio[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido

1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etíl]-amida deácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido IH-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-fenetii-amida de ácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 5-metil-IH-pirrolo^.S-cJpiridina^-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 5-metil-1H-

pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-difluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de

ácido 5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-fenetil-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-difluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido S-metil-IH-pirrolo^.S-clpiridina-y-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amída deácido S-trifluorometil-IH-pirrolo^.S-clpiridina-T-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicioro-fenil)-etil]-amida de ácido 4-flúor-IH-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzii)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-trifiuorometil-IH-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etii]-amida de ácido5-trifluorometil-IH-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolii-etil)-amida de ácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butii-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 1 H-pirazolotS^-clpiridina^-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido1H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cioro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

(4-terc-butii-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,

metil éster de ácido 7-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-carbamoil}-1 H-pirrolo[2,3-c] piridina-5-carboxílico,

(4-terc-butil-benzil)-{2-[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-etil}-amida deácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico, e

butil-(4-terc-butil-benzil)-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico.

Além dos antecedentes, a presente invenção da mesma formafornece um processo para a produção de um composto de fórmula I, cujoprocesso compreende reagir um derivado de ácido carboxílico de fórmula Il

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que, Ra é hidrogênio ou CrC6 alquila, e R9 tem os significados acima,com uma amina secundária de fórmula Illem que R11 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e η têm os significados acima.

No caso onde ácidos (Ra = H) de fórmula Il são utilizados nesteprocesso, reagentes de acoplamento de peptídeo padrão podem ser aplica-dos para ativar o ácido antes da reação de acoplamento. Tipicamente, o de-rivado de ácido Il (Ra = H) é misturado com um reagente de acoplamento talcomo 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida ou seu cloridrato, N1N'-dicicloexil-carbodiimida ou hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(benzotriazoM-il)urônio em um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou diclorometano junto com o deri-vado de amina secundária apropriada III, opcionalmente na presença deuma base (por exemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metilmorfolina)e/ou 1-hidroxibenzotriazol. A mistura reacional é agitada durante 1 a 72 ho-ras em uma temperatura entre -30°C e 70°C (por exemplo temperatura am-biente).

Aos ácidos (Ra = H) de fórmula Il podem ser produzidos a partirde ésteres de fórmula Il (Ra=CrC6 alquila) por hidrólise alcalina utilizando-se uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em umsolvente adequado, por exemplo, água, tetraidrofurano, metanol, etanol, oumisturas destes, a 0 - 100°C e acidificação subseqüente dos carboxilatos desódio ou potássio, utilizando-se um ácido mineral tal como ácido clorídricoou ácido sulfúrico.

Alternativamente, ésteres de fórmula Il (Ra = CrC6 alquila) ésubmetido a hidrólise alcalina como descrito acima, para produzir os carboxi-latos de sódio ou potássio, respectivamente, que são reagidos diretamentecom aminas secundárias apropriadas III, utilizando-se um dos métodos deacoplamento de peptídeo descritos acima.

Alternativamente, os ésteres de fórmula Il (Ra = CrC6 alquila)pode ser diretamente utilizado no processo de acoplamento. Nesse caso, oderivado de amina Ill é tratado com trimetilalumínio em um solvente inerte talcomo diclorometano ou tolueno em temperatura ambiente antes da adiçãodo derivado de éster II.

Esteres de fórmula Il (Ra = CrC6 alquila) é preparado a partir dehaletos de fórmula IV

R9-Hal (IV)em que Hal é halogênio, por exemplo Cl ou Br, e R9 tem os significados aci-ma, utilizando-se métodos bem-conhecidos na técnica, por exemplo, carbo-nilação catalisada por paládio. A reação é tipicamente realizada em um sol-vente alcoólico tal como metanol ou etanol, ou em uma mistura de um sol-vente alcoólico com um solvente aprótico, tipo tolueno ou acetato de etila,em temperaturas entre 25°C e 150°C sob uma atmosfera de monóxido decarbono em pressões entre 0,1 mPa e 10 mPa (1 bar e 100 bar), e na pre-sença de uma base, por exemplo, trietilamina ou 4-metilmorfolina. Catalisa-dores de paládio tipicamente utilizados são dicloreto de paládio, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio.

Haletos de fórmula IV podem ser representados por IVa (7-halo-

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que Hal é halogênio, por exemplo Cl ou Br, e R17 e R18 têm os significa-dos acima.

7-halo-1H-pirrolo[2,3-c]piridinas de fórmula IVa pode ser sinteti-zado por reação de 2-halo-3-nitropiridinas de fórmula Vem que Hal é halogênio, por exemplo Cl ou Br1 e R17 e R18 têm os significa-dos acima, com três equivalentes de brometo de vinilmagnésio em um sol-vente tal como tetraidrofurano, em uma temperatura entre -78°C e 0°C. 2-halo-3-nitropiridinas ou são comercialmente disponibilizadas ou podem sersintetizadas utilizando-se métodos conhecidos na técnica, por exemplo, ha-logenação de 3 nitropiridina-2-onas com um reagente tal como oxicloreto defósforo, pentacloreto de fósforo ou oxibrometo de fósforo.

Alternativamente, compostos de fórmula IVa podem ser sinteti-zados a partir de 3-aminopiridinas de fórmula Vl como esboçado no esque-ma 1.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 16</formula>

Na etapa 1, esquema 1, 3-aminopiridina Vl é convertida em al-quilcarbamato Vll (Ra= metila ou etila) por reação com um reagente apropri-ado, por exemplo, cloroformiato de metila ou cloroformiato de etila. A reaçãoé realizada em um solvente inerte tal como diclorometano ou tetraidrofurano,na presença de uma base, por exemplo, piridina, trietilamina ou hidreto desódio, em uma temperatura entre -20°C e o ponto de ebulição do solvente.

Na etapa 2, esquema 1, alquilcarbamato Vll é iodado na posiçãoorto livre para produzir 4-iodopiridina VIII. Esta conversão é realizada portratamento de Vll com dois equivalentes de uma base adequada, por exem-plo, sec-butillítio, opcionalmente na presença de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletileno-diamina, e reação do intermediário de diânion com uma fonte de iodo e Ietro-fílica, por exemplo, iodo elementar. Solventes adequados são por exemplo,tetraidrofurano ou dietil éter. A temperatura de reação pode por exemplo, serabaixo de 0°C.

Na etapa 3, esquema 1, 4-iodopiridina Vlll é acoplado com trime-tilsililacetileno utilizando-se métodos bem conhecidos na técnica, por exem-plo, reação de Sonogashira, conduzindo a 4-alquinilpiridina IX. A reação érealizada na presença de um sistema de catalisador adequado tais comodicloreto de bis-(tri fenilfosfina)paládio(ll) e iodeto de cobre(l), em uma aminalíquida como solvente, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina, op-cionalmente na presença de um co-solvente tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, em uma temperatura entre O0C e 80°C.

Na etapa 4, esquema 1, 4-alquinilpiridina IX é convertida para1H-pirrolo[2,3-c]piridina IVa utilizando-se métodos conhecidos na técnica.Esta reação ocorre na presença de um reagente adequado, por exemplo,fluo reto de tetrabutilamônio, em um solvente tal como tetraidrofurano, emuma temperatura entre 0°C e 60°C.

7-halo-1H-pirazolo[3,4-c]piridinas de fórmula geral IVb pode sersintetizado a partir de 2-halo-3-nitro-4-metilpiridinas X como esboçado noesquema 2:

Esquema 2

<formula>formula see original document page 17</formula>

Na etapa 1, esquema 2, 3-nitropiridina X é convertido para aná-logo de 3-acetamidopiridina Xl empregando-se métodos conhecidos na téc-nica, isto é, nitrorredução e acetilação subseqüente. A redução do grupo ni-tro utilizando-se metais de reduzindo tal como ferro, estanho ou cloreto deestanho (II), em um solvente tais como éter de dietila, ácido acético, água,metanol, ou misturas destes, opcionalmente na presença de um ácido talcomo ácido clorídrico ou cloreto de amônio, em uma temperatura entre 20°Ce o ponto de ebulição do solvente. A acetilação do intermediário de 3-áminopiridina é realizada utilizando-se um reagente de acetilação adequado,por exemplo anidrido acético, opcionalmente na presença de um co-solventetal como, tolueno ou diclorometano, em uma temperatura entre O0C e 50°C.

Na etapa 2, esquema 2, 3-acetamidopiridina Xl é elaborada parao 1H-pirazolo[3,4-c]piridina IVb utilizando-se uma seqüência de reação co-nhecida na técnica, por exemplo, ciclização nitrosativa e desacetilação sub-seqüente. A ciclização de nitrosativa é realizada utilizando-se um agente denitrosação adequado, por exemplo, nitrito de isoamila ou nitrito de sódio, napresença de anidrido acético e uma base tal como acetato de potássio, emum solvente tal como benzeno, para proporcionar uma mistura de 1H-pirazolo[3,4-c]piridinas acetilada. Esta mistura é hidrolisada com hidróxido desódio ou potássio aquoso, em uma temperatura entre 20°C e I OO0C, paraproporcionar 1H-pirazolo [3,4-c]piridina IVb.

Aminas secundárias da fórmula geral Ill podem ser sintetizadascomo esboçado no esquema 3.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 18</formula>

Compostos Ill são sintetizados utilizando-se métodos bem-conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo, por aminação redutiva debenzaldeído (R6 = H) alquil-fenil-cetona derivados de (R6 = C1-C6 alquila) Xllcom aminas Xlll ou seus sais de cloridrato. A reação é realizada em um sol-vente tal como metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, tetraidrofurano,diclorometano, ou misturas, na presença de um agente de redução adequa-do tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, ou triacetoxiboroi-dreto de sódio, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis tal comocloreto de titânio(IV), em uma temperatura entre O0C e o ponto de ebuliçãodo solvente. No caso onde os sais de cloridrato XIM são utilizados, uma baseadequada tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio é adiciona-da à mistura reacional. Os reagentes Xll e Xlll são comercialmente disponi-bilizados ou são sintetizados utilizando-se métodos-padrão, por exemplo,como descrito na seção experimental. Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido está baseadaem AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institutepara a geração de nomenclatura sistemática de IUPAC.

As seguintes abreviações são utilizadas: TA: temperatura ambi-ente; HBTU: hexafluorofosfato de N.N.N-.W-tetrametil-CHbenzotriazol-l-il)urônio; THF: tetraidrofurano; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida.Preparação dos compostos de partida

Exemplo H1: Preparação de cloridrato de 2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etilamina

Uma solução de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila (4,00 g,19,3 mmols) em THF foi adicionada gota a gota a 0-5°C a uma suspensãode hidreto de alumínio e lítio (1,61 g, 42,4 mmols) em dietil éter (20 mL). Obanho de gelo foi removido e a mistura reacional foi permitida alcançar a TA,em seguida aquecido durante a noite em refluxo. Depois de resfriar a 0°C,solução de sulfato de sódio aq. saturado foi adicionada cuidadosamente.Depois que a reação exotérmica inicial baixou, o frasco foi permitido aquecerem temperatura ambiente e sulfato de magnésio sólido (seco) foi adicionadopara secar a suspensão, que foi filtrada subseqüentemente e lavada comdietil éter. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em dietiléter (50 mL), tratado com solução de cloreto de hidrogênio (em dietil éter a2,6 M, 8 mL), e evaporado até a secura, conduzindo a uma espuma laranjasólida. Este resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL), e tratado comágua (100 mL), seguido por de solução de ácido clorídrico aq. a 1 M (50 mL),e agitado durante 15 minutos, em seguida a camada orgânica foi separada eextraída uma segunda vez com de solução de ácido clorídrico aq. a 1 M (50ml_). As fases aquosas combinadas foram em seguida lavadas com dicloro-metano (50 mL), tratadas com solução de hidróxido de sódio aq. para ajustaro pH em 12, e extraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água e secas em sulfato de magnésio. De-pois de filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em dietiléter (5 mL), tratado com solução de cloreto de hidrogênio (em dietil éter a2,6 M, 2 mL), e agitado durante 10 minutos. O precipitado foi coletado porfiltração e seco para proporcionar o composto do título (632 mg, 13%). Sóli-do branco, EM (ISP) 208,2 (M - Cl)+.

Exemplo H2: Preparação de cloridrato de 2-(3-cloro-4-flúor-fenih-etilaminafH2.1)

Solução de complexo de borano-tetraidrofurano (em THF a 1 M,132 mL, 132 mmols) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a 0-5°C,a uma solução de 3-cloro-4-flúor-fenilacetonitrila (4,37 g, 25,8 mmols) emTHF (40 mL), em seguida a mistura reacional foi agitada em TA durante 20minutos e refluxada durante 21 horas. A mistura reacional foi em seguidaresfriada a 0°C, e metanol (30 mL) foi adicionado a 2-5°C durante 45 minu-tos. Depois de refluxar durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada, oresíduo dissolvido em diclorometano duas vezes e a amina extraída duasvezes com solução de ácido clorídrico aq. a 1 M. As fases aquosas combi-nadas foram em seguida tratadas com solução de hidróxido de sódio aq.concentrada para ajustar o pH em 12, em seguida extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, conduzindo a umóleo incolor (4,3 g). Este foi dissolvido em dietil éter (125 mL), tratado comsolução de cloreto de hidrogênio (em dietil éter a 2,6 M), e agitado em TAdurante 1 hora. O precipitado foi em seguida coletado por filtração para pro-porcionar o composto do título (3,93 g, 73%) Sólido branco, EM (ISP) 174,1(M-CI)+.

Em analogia ao procedimento anterior, os seguintes compostosforam preparados:

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Exemplo H3: Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamina

Uma mistura de 4-bromometil-1-cloro-2-trifluorometil-benzeno(3,94 g, 14,4 mmols) e cianeto de sódio (1,06 g, 21,6 mmols) em dimetilsul-fóxido (12 mL) foi aquecida a 50°C durante uma hora. A mistura reacional foiem seguida derramada em água gelada e extraída quatro vezes com diclo-rometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secasem sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, conduzindo a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila (3,19 g, 14,4 mmols) como um óleo vermelhoescuro. Este material bruto foi transformado no composto do título de acordocom o método geral do exemplo H2. Sólido branco, EM (ISP) 224,1 (M-CI)+.

Exemplo Ά1: Preparação de (4-terc-butil-benzilH2-(4-flúor-3-trifluorometil-feniD-etill-amina (A1.1)

Uma mistura de 4-terc-butilbenzaldeído (0,62 mL, 3,69 mmols),cloridrato de 2-(4-flúor-3-triflúor-metil-fenil)-etilamina (600 mg, 2,46 mmols), ecarbonato de potássio (340 mg, 2,46 mmols) em metanol (7 mL), foi agitadadurante 30 minutos em TA e subseqüentemente refluxada durante 2 horas.

Depois de resfriar em TA, boroidreto de sódio (140 mg, 3,69 mmols) foi adi-cionado e mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. Depois de resfriar,a mistura reacional foi tratada com solução de ácido clorídrico aq. a 1 M (0,5M) em TA e concentrada. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila.

Depois da separação da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com ace-tato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila/heptano 1:4 emseguida 1:2) para proporcionar o composto do título (784 mg, 90%). Óleoamarelo-claro, EM (ISP) 354,3 (M+H)+.

Em analogia ao procedimento anterior, os seguintes compostosforam preparados

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Uma solução de 4-terc-butilbenzaldeído (0,38 mL, 2,25 mmols) e2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamina (0,24 mL, 1,50 mmol) em metanol (4,5 mL),foi agitada durante 30 minutos em TA e subseqüentemente refluxada duran-te 4 horas. Depois de resfriar, boroidreto de sódio (85 mg, 2,25 mmols) foiadicionado em TA, em seguida depois de agitar durante 5 minutos, a misturareacional foi refluxada durante 4 horas. Depois de arrefecer em TA, a mistu-ra reacional foi tratada com solução de ácido clorídrico aq. a 1 M (4 gotas) econcentrada. O resíduo foi dissolvido em água/acetato de etila. Depois daseparação da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila,as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas comsulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila/heptano 1:2) para proporcio-nar o composto do título (450 mg, 89%). Óleo viscoso incolor, EM (ISP)336,3 (M+H)+.

Em analogia com o procedimento anterior, os seguintes compos-

tos foram preparados

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Exemplo P1: Preparação de 7-cloro-5-metil-1H-Dirrolof2,3-clDiridina (P1.1)

Solução de brometo de vinilmagnésio (em THF a 1 M, 111 mL,111 mmols) foi adicionada gota a gota a -78°C a uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-picolina (6,19 g, 35,2 mmols) em THF (200 mL). O banho de resfria-mento com gelo seco foi substituído por um banho de resfriamento com ge-go/NaCI, e a mistura reacional foi permitida alcançar a TA durante 18 horas,em seguida a mistura reacional foi tratada cuidadosamente com solução decloreto de amônio aq. a 20% (210 mL). A mistura reacional foi extraída comacetato de etila, a camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada. Croma-tografia do resíduo (SiO2, gradiente de heptano/acetato de etila) proporcio-nou o composto do título (2,58 g, 44%). Sólido laranja, EM (El) 166,1 (100,M+).Em analogia com o procedimento anterior, os seguintes compos-

tos foram preparados:

Nq composto de fórmula IVa composto de fórmula V (material de partida) P1.2 7-cloro-4-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina 2-cloro-5-metil-3- nitropiridina EM(EI) 166,1 (100, M+)P1.3 7-bromo-5-cloro-1H- pirrolo[2,3-c]piridina 2-bromo-6-cloro-3-nitro- piridina EM (ISP) 231,0/233, 0 (M+H)+

Exemplo P2: Preparação de 7-cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolor2.3-clDiridina

a) Metil éster de ácido (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbâmico: Piridina (3,98 g, 50,4 mmols) e cloroformiato de metila (2,62 g,27,7 mmols) foram adicionados a O0C a uma solução de 3-amino-2-cloro-6-trifluorometilpiridina (4,95 g, 25,2 mmols) em diclorometano (100 ml). A mis-tura reacional foi agitada durante 18 horas em TA, em seguida, foi resfriadaa O0C e tratada com piridina (3,98 g, 50,4 mmols) e cloroformiato de metila(0,95 g, 10 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas em TAe 2,5 horas em refluxo, em seguida dividido entre acetato de etila e de solu-ção de hidrogenocarbonato de sódio aq. a 10%. A camada orgânica foi lava-da com solução de ácido cítrico aq. a 10% e salmoura, seca (MgS04), e e-vaporada. Cromatografia do resíduo (SiO2, heptano/acetato de etila 4:1) pro-porcionou o composto do título (4,47 g, 70%). Sólido branco, EM (El) 219,1(100), 254,1 (28, M+).

b) Metil éster de ácido (2-cloro-4-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbâmico: Solução de sec-butillítio (em cicloexano a 1,3 M, 7,55 mL, 5,81mmol) foi adicionada a -78°C a uma solução de metil éster de ácido (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbâmico (1,00 g, 3,93 mmols) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (1,14 g, 9,82 mmols) em THF (50 mL). A solução foiagitada durante 1 hora a -10°C, em seguida resfriada novamente a -78°C etratada com uma solução de iodo (1,66 g, 6,52 mmols) em THF (20 mL). De-pois de agitar durante 1 hora a -10°C, a mistura reacional foi dividida entreacetato de etila e solução de sulfito de sódio aq. a 30%. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca (MgS04), e evaporada. Cromatografia doresíduo (Si02, diclorometano) proporcionou o composto do título (810 mg,54%). Sólido branco, EM (El) 345,0 (100), 379,9 (2, M+).

c) 7-Cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina: Uma soluçãode dicloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio(ll) (52 mg, 74 pmols) e iodeto decobre(l) (14 mg, 74 pmols) em trietilamina (42 ml_) foi purgada com argôniodurante 10 min e aquecida em refluxo durante 20 min. Depois de resfriar a0°C, metil éster de ácido (2-cloro-4-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbâmico (2,83 g, 7,44 mmols) e trimetilsililacetileno (877 mg, 8,93 mmols)foi adicionado. A mistura reacional foi permitida alcançar TA durante 1 hora eaquecida a 40°C durante 1 h, em seguida dividida entre acetato de etila esolução de cloreto de amônio aq. semi-saturada. A camada orgânica foi la-vada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. O resíduo foi dissolvidoem THF (50 mL) e tratado com solução de fluo reto de tetrabutilamônio (emTHF a 1 M, 14,9 mL, 14,9 mmols) a O0C. A mistura reacional foi permitidaalcançar TA durante 1 hora e aquecida a 40°C durante 30 min, em seguidadividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia do resíduo (SiO2, hep-tano/ acetato de etila 4:1) proporcionou o composto do título (1,13 g, 65%).Sólido amarelo-claro, EM (El) 220,1 (100, M+).

Exemplo P3: Preparação de 2-bromo-6-cloro-3-nitro-piridina

Nitrito de terc-butila (990 mg, 9,60 mmols) foi adicionado porçãoà porção a 65°C sob uma atmosfera de nitrogênio a uma suspensão agitadade 2-amino-6-cloro-3-nitropiridina (1,00 g, 5,76 mmols) e brometo de co- bre(ll) (1,56 g, 6,91 mmols) em acetonitrila (25 mL), e a agitação foi continu-ada durante 30 min. Depois de resfriar, a mistura reacional foi dividida entreacetato de etila e de solução de ácido clorídrico aq. a 2 Μ. A camada orgâni-ca foi seca (MgS04), e evaporada. Cromatografia do resíduo (SiO2, gradien-te de heptano-diclorometano) proporcionou o composto do título (1,11 g,81 %). Sólido amarelo, EM (El) 235,9/237,9 (78/100, M+).

Exemplo E1: Preparação de metil éster de ácido 1H-pirrolor2.3-clPiridina-7-carboxílico (E1.1)Uma solução de 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (J. Org. Chem.2002, 67, 2345; 200 mg, 1,31 mmol), trietilamina (549 mg, 5,43 mmols), ecomplexo de dicloreto de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) (54 mg, 66 pmols) em metanol (3 mL) e tolueno (3 mL) foi agitadadurante 17 horas a 110°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (5mPa (50 bars)). Depois do resfriamento e evaporação do material volátil, oresíduo foi cromatografado (SiO2, gradiente de heptano/ acetato de etila),para proporcionar o composto do título (194 mg, 84%). Sólido esbranquiça-do, EM (El) 118,1 (100), 146,1 (26), 176,2(35, M+).

Em analogia com o procedimento acima, os seguintes compos-tos foram preparados:

<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo C1: Preparação de ácido 1H-Dirrolo[2.3-c1piridina-7-carboxílico

Metil éster de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico (e-xemplo E1, 50 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (0,57 mL) e tratadocom solução de hidróxido de potássio aq. a 2 M (0,57 mL, 1,1 mmol), emseguida depois de 1 hora acidificada com solução de ácida clorídrico aq. a2M e extraída com diclorometano. A camada aquosa foi evaporada e o resí-duo foi apreendido em metanol e o resíduo foi apreendido em metanol e fil-trado. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do título (71mg), que continha uma quantidade não especificada de cloreto de potássio.EM (El) 118,1 (100), 162,1 (53, M+); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,30-8,25(m, 2 H), 8,24 (d, J = 3,0, 1 H), 7,07 (d, J = 3,0, 1 H).

Preparação de compostos de fórmula I

Exemplo B1: (4-terc-Butil-benzil)-r2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenin-etill-amidade ácido 1H-pirrolor2,3-c1piridina-7-carboxílico (B1.1)

Solução de trimetilalumínio (em heptano a 2 M, 0,14 mL, 0,28mmol) foi adicionada em TA a uma solução de (4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina (100 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (0,7mL), em seguida, depois de 15 min. uma solução de metil éster de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) em diclorometano foiadicionada. Depois de 2 horas, a mistura reacional foi dividida entre acetatode etila e solução de ácido clorídrico aq. a 2 Μ. A camada orgânica foi lava-da com salmoura, seca (MgSO4), evaporada e cromatografada (SiO2, gradi-ente de heptano/ acetato de etila), para proporcionar o composto do título(70 mg, 50%). Espuma branca, EM (ISP) 498,3 (M+H)+.

Em analogia com o procedimento anterior, os seguintes compos-tos foram preparados:

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>Exemplo B2: (4-terc-Butil-benzilH2-(3-difluorometóxi-fenH)-etil1-amida de á-cido 1H-pirrolor2,3-c1piridina-7-carboxílico (B2.1)

(4-terc-Butil-benzil)-[2-(3-difluorometóxi-fenil)-etil]-amina (90 mg,0,27 mmol), N-metilmorfolina (74 mg, 0,73 mmol), e HBTU (139 mg, 0,37mmol) foram adicionados em TA a uma solução de ácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico (66 mg) em DMF (3 mL), em seguida depois de 64horas a mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04), e evaporada. Cromatogra-fia do resíduo (SiO2, gradiente de heptano-diclorometano) proporcionou ocomposto do título (108 mg, 86% durante 2 etapas). Óleo amarelo claro, EM(ISP) 478,4 (M+H)+.

Exemplo B3: (4-terc-Butil-benzil)-r2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil1-amidade ácido 4-flúor-1H-pirrolor2.3-c1piridina-7-carboxílico (B3.1)

Uma solução de etil éster de ácido 4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol) em THF (0,7 mL) foi tratada comsolução de hidróxido de potássio aq. a 2 M (0,24 mL, 0,48 mmol) e agitadadurante 90 min em TA. A mistura reacional foi, em seguida, evaporada, oresíduo dissolvido em DMF (3,2 mL) e tratado com (4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina (98 mg, 0,26 mmol), N-metilmorfolina(73 mg, 0,72 mmol), e HBTU (137 mg, 0,36 mmol). Depois de 16 h, a misturareacional foi dividida entre água e acetato de etila, a camada orgânica foilavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia do resí-duo (SiO2, heptano/ acetato de etila 97:3) proporcionou o composto do título(95 mg, 74%). Espuma branca, EM (ISP) 532,3 (M+H)+.

Em analogia com o procedimento anterior, os seguintes compos-tos foram preparados:<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

Exemplo B4: Metil éster de ácido 7-f(4-terc-butil-benzin-r2-(3.4-dicloro-fenil)-etin-carbamoil)-1 H-pirrolor2.3-clpiridina-5-carboxílico (B4.1)

Uma solução de (4-terc-butil-benzil)-[2-(3)4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico (112 mg, 0,218mmol), trietilamina (55 mg, 0,54 mmol), e complexo de dicloreto diclorometa-no de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) (28 mg, 34 pmols) em me-tanol (1,5 mLJ e tolueno (1,5 mL) foi agitada durante 24 horas a 130°C sobuma atmosfera de monóxido de carbono (50 bars). Depois do resfriamento eevaporação do material volátil, o resíduo foi cromatografado (SiO2, gradientede heptano-diclorometano), para proporcionar o composto do título (11 mg,9%). Óleo amarelo claro, EM (ISP) 538,3 (M+H)+.

Os compostos de fórmula I são inibidores de proteína de transfe-rência de éster de colesterila (CETP).

Aterosclerose e sua cardiopatia coronária associada é a causaprincipal de morte no mundo industrializado. O risco de desenvolvimento decardiopatia coronária mostrou estar fortemente correlacionado com certosníveis de lipídio de plasma. Lipídios são transportados no sangue por Iipo-proteínas. A estrutura geral de lipoproteínas é um núcleo de lipídios neutros(triglicerídeo e éster de colesterol) e um envelope de lipídios polares (fosfoli-pídeos e colesterol não esterifiçado). Há três classes diferentes de lipoprote-ínas de plasma com teor de lipídio de núcleo diferente: a lipoproteína de bai-xa densidade (LDL) que é rica em éster de colesterila (CE); lipoproteína dealta densidade (HDL) que é da mesma forma rica em éster de colesterila(CE); e a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) que é rica em trigli-cerídeo (TG). As lipoproteínas diferentes podem ser separadas com baseem seu tamanho ou densidade de flutuação diferente.

Níveis de triglicerídeo e colesterol LDL alto (LDL-C) são correla-cionados positivamente, enquanto níveis altos de colesterol HDL (HDL-C)são correlacionados negativamente com o risco de desenvolver doençascardiovasculares.

Metabolismo de lipoproteína de plasma pode ser descrito comoum fluxo de colesterol entre o fígado e os outros tecidos. O caminho de LDLcorresponde à secreção de VLDL do fígado para liberar colesterol por LDLaos tecidos. Qualquer alteração no catabolismo de LDL poderia levar à cap-tação de colesterol em excesso na parede do vaso que forma células de es-puma e aterosclerose. O caminho oposto é a mobilização de colesterol livredos tecidos periféricos por HDL para liberar colesterol ao fígado a ser excre-tado eventualmente com bílis. Em seres humanos, uma parte significante deéster de colesterila (CE) é transferida de HDL ao caminho de VLDL, LDL.Esta transferência é mediada por uma glicoproteína de plasma de 70.000daltons, a proteína de transferência de éster de colesterila (CETP).

Mutações no gene de CETP associadas com a deficiência deCETP são caracterizadas por níveis de colesterol HDL altos (>60 mg/dL) erisco cardiovascular reduzido. Tais resultados são consistentes com estudosde inibição farmacologicamente mediada de CETP no coelho, que discutefortemente a favor da inibição de CETP como um método terapêutico válido[Le Goff e outros, Pharmacology & Therapeutics 101:17-38 (2004); Okamotoe outros, Nature 406:203-207 2000)].

Nenhuma terapia de elevação de HDL completamente satisfató-ria existe. Niacina pode aumentar o HDL significativamente, porém tem sé-rias conseqüências de tolerância que reduzem a complacência. Fibratos e osinibidores de HMG CoA reductase elevam apenas modestamente o coleste-rol HDL (-10-12%). Como um resultado, há uma necessidade médica nãoatendida significante por um agente bem-tolerado que pode elevar significa-tivamente os níveis de HDL de plasma. O resultado líquido da atividade deCETP é uma redução de HDL-C e um aumento em LDL-C. Acredita-se queeste efeito sobre o perfil de lipoproteína seja pró-aterogênico, especialmenteem indivíduos cujo perfil de lipídio constitui um risco aumentado para cardio-patia coronária. Portanto, inibindo-se a atividade de CETP há o potencial deinverter esta relação para um risco mais baixo e finalmente para protegercontra cardiopatias coronárias e mortalidade associada.

Desse modo, inibidores de CETP são úteis como medicamentospara o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periféri-ca, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios car-diovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cere-bral, infarto do miocardio, dano de reperfusão, reestenose angioplástica, hi-pertensão e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxe-mia.

Além disso, inibidores de CETP podem ser utilizados em combi-nação com outro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA reductase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômica(MTP)/secreção de ApoB, um ativador de-PPAR1 um inibidor de recaptaçãode ácido biliar, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de síntesede colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca iônica, um antioxidan-te, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

Como descrito acima, os compostos de fórmula I da presenteinvenção podem ser utilizado como medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Os Exemplos de taisdoenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbe-ta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigli-ceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina,isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocár-dio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complica-ções vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso como medi-camento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia é preferido.

A invenção, portanto, da mesma forma refere-se às composi-ções farmacêuticas que compreendem um composto como definido acima eum veículo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante.

Além disso, a invenção refere-se a compostos como definidosacima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças que são mediadas por CETP. Os Exemplos de tais doenças sãoaterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, colesterolemia hiperativa familiar, distúrbios cardiovasculares, angi-na, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do mio-cárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão e compli-cações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para otratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Os E-xemplos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, disli-pidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolestero-lemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovas-culares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hiper-tensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia.Um método para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

A invenção também se refere ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãomediadas por CETP. Os Exemplos de tais doenças são aterosclerose, doen-ça vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemiafamiliar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca,acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, rees-tenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares de diabetes,obesidade ou endotoxemia. O uso de compostos de fórmula I como definidoacima para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmu-Ia I como definido acima para a preparação de medicamentos para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Os Exem-plos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipi-demia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, cardiopatias cardio-vasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hiper-tensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia.O uso de compostos de fórmula I como definido acima para a preparação demedicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.

Além disso, inibidores de CETP são úteis em combinação comoutro combinação, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA re-ductase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssô-mico (MTP)/secreção de ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de recap-tação de ácido biliar, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca iônica, um an-tioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

A invenção, portanto, da mesma forma refere-se às composi-ções farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I como defi-nido acima em combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase, uminibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssômi-co(MTP)/secreção de ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de recapta-ção de ácido biliar, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de sín-tese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca iônica, um antio-xidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido biliar, bem comoum veículo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante.

A invenção também se refere ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima em combinação com um Inibidor de HMG-CoA reduc-tase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssômi-co(MTP)/secreção de ApoB1 um ativador de PPAR, um inibidor de recapta-ção de ácido biliar, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de sín-tese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca iônica, um antio-xidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido biliar para o tra-tamento e/ou profilaxia de doenças tal como aterosclerose, doença vascularperiférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúr-bios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascu-lar cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplás-tica, hipertensão e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou en-dotoxemia, bem como ao uso de uma tal combinação para a preparação demedicamentos correspondentes.

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, foiconstatado que os compostos da presente invenção são inibidores da prote-ína de transferência de éster de colesterila (CETP).

Os testes seguintes foram realizados para determinar a atividadedos compostos de fórmula I.

Atividade de inibidores de CETP foi determinada utilizando-seum sistema de ensaio de tampão. CETP parcialmente purificada transferiuéster de colesterila radiorrotulada de partículas doadoras de HDL para partí-culas aceitantes de LDL rotuladas por biotina. A reação foi interrompida poradição de contas de ensaio de proximidade de cintilação acopladas por es-treptavidina (SPA). Estas contas capturaram as partículas aceitantes biotini-Iadas e a radioatividade transferida foi medida. O sistema de ensaio foi com-prado e realizado de acordo com as recomendações do fabricante (Amer-sham Biosciences). Atividade inibidora dos compostos foi determinada comoporcentagem de atividade de controle positiva contendo CETP juntamentecom as partículas aceitantes e doadoras. A diluição em série de compostosfoi realizada para determinar os valores de IC50·

A atividade dos compostos foi subseqüentemente medida napresença de plasma utilizando-se o mesmo ensaio como descrito acima ex-ceto que a fonte de CETP foi soro privado de lipoproteína humana (LPDS).Atividade inibidora dos compostos foi determinada como porcentagem deatividade de controle positivo que contém todos os componentes de ensaioexceto composto. A diluição em série dos compostos foi realizada para de-terminar os valores de IC50·

Sob as condições de ensaio posteriores, os compostos da pre-sente invenção exibem valores de IC50 dentro da faixa de cerca de 1 nM acerca de 10 μΜ, por exemplo, de cerca de 1 nM a cerca de 1 μΜ, por exem-pio, de cerca de 1 nM a cerca de 200 nM. A tabela seguinte mostra valoresmedidos por alguns compostos selecionados da presente invenção.

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Atividade in vivo dos compostos de fórmula I foi determinada emhamster utilizando-se o seguinte protocolo:

Hamsters Sírios dourados machos (6 semanas de idade, 100-130 g) sob dieta com ração-padrão receberam compostos pela manhã porgavagem oral utilizando-se veículo apropriado, sangue foi retirado 2 horasmais tarde por hemorragia retroorbital sob anestesia de isoflurano e 7 horasmais tarde em animais sacrificados. Plasma foi separado do sangue utilizan-do-se centrifugação em baixa velocidade e atividade de CETP foi medida emplasma utilizando-se o ensaio de atividade de CETP radioativo como descri-to acima exceto que o plasma diluído substituiu LPDS. Inibição de CETP invivo foi expressa como atividade de CETP que permanece no plasma deanimais tratados quando comparada à atividade de CETP de plasma de a-nimais tratados com placebo.

Eficácia de compostos na modulação dos níveis de lipídio deplasma é determinada em hamsters depois de 7 dias de administração diáriade compostos. Hamsters machos são aclimados durante 3-4 dias para rece-berem alimento como uma pasta feita de 10 g de ração e 10 g de água pordia. Os compostos são, em seguida, misturados dentro desta pasta e umaporção contendo a própria quantidade de compostos é determinada todas asmanhãs durante 7 dias. Alternativamente, compostos podem ser dados porgavagem oral utilizando-se o próprio veículo. Sangue é retirado antes detratamento com composto por hemorragia retroorbital e ao término do trata-mento em animais sacrificados. Plasma é separado do sangue por centrifu-gação em velocidade inferior e os órgãos selecionados são retirados (porexemplo, fígado, gordura, cérebro, etc.). Efeitos de compostos em níveis delipídio de plasma são determinados medindo o colesterol total, colesterolHDL, colesterol LDL e triglicerídeo utilizando-se ensaios enzimáticos colori-métricos (Roche Diagnostic GmbH Diagnóstico, Mannheim1 Germany). HDL-C1 LDL-C e VLDL-C são, por exemplo, quantificados utilizando-se cromato-grafia de exclusão de tamanho em coluna superpose-6 utilizando sistemaSMART® (Pharmacia). Distribuição de lipoproteína é calculada adotandouma distribuição de Gaussian para cada pico, utilizando um procedimento deajustamento de curva de mínimos quadrados, não lineares, para calcular aárea sob a curva. Amostras de plasma são da mesma forma utilizadas paraquantificar a atividade de CETP como descrito acima. Concentração docomposto é da mesma forma determinada no plasma e os tecidos selecio-nados como fígado, gordura, coração, músculo e cérebro.

A eficácia dos compostos na modulação dos níveis de lipídio deplasma é da mesma forma determinada em hamsters alimentados com co-lesterol/gordura. O protocolo é idêntico como descrito acima exceto que osanimais são alimentados com dieta com ração enriquecida com 10% (p/p) degordura saturado e 0,05% (p/p) de colesterol. Animais recebem esta dietahiperlipídica 2 semanas antes de começar a administração do composto econtinuam esta dieta ao longo do estudo. O pré-tratamento de 2 semanasinduz um aumento no colesterol de plasma e níveis de triglicerídeo permitin-do uma avaliação melhor da redução de triglicerídeo e LDL-C.

A eficácia de compostos em sua capacidade de elevar acentua-damente HDL-C pode ser avaliada em macacos cinomólogos. Animais sãoalimentados com dieta de manutenção de primata padrão. Compostos sãoformulados com veículo apropriado e administrados aos animais por gava-gem oral. Sangue é retirado antes e em vários pontos de tempo depois daadministração do composto (normalmente 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h e 24 h).Plasma é separado do sangue por centrifugação de baixa velocidade e ativi-dade de CETP e lipídios de plasma são quantificados. Eficácia e potência docomposto podem ser avaliadas medindo-se o aumento de HDL-C depoisdesta administração em dose única. Em tal modelo farmacodinâmico, a ex-tensão juntamente com as cinética do efeito farmacológico pode ser avalia-da.

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis e ésteres podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, naforma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem-plo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamen-te, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.

A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar por qualquer pessoa versada na técnicatrazendo-se os compostos descritos de fórmula I e seus farmaceuticamenteaceitáveis, em uma forma de administração galênica juntamente com mate-riais de veículo líquido ou sólido terapeuticamente compatível, inertes, nãotóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.Materiais de veículo adequados não são apenas materiais deveículo inorgânicos, porém da mesma forma materiais de veículo orgânicos.Desse modo, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes,talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser utilizados como materiais deveículo para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas degelatina duras. Materiais de veículo adequados para cápsulas de gelatinamacias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhumveículo é, entretanto, requerido no caso de cápsulas de gelatina macias).Materiais de veículo adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Materiaisde veículo adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, ál-coois, poliols, glicerol e óleos vegetais. Materiais de veículo adequados parasupositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gordu-ras e polióis semilíquidos ou líquidos. Materiais de veículo adequados parapreparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos,óleos hidrogenados, ceras líquidas, óleos de parafina, álcoois graxos líqui-dos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.

Estabilizadores usuais, conservantes, agentes umectantes eemulsificantes, agentes de melhoria da consistência, agentes de melhoria dosabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, solubili-zadores, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes entram emconsideração como adjuvantes farmacêuticos.

A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro delimites amplos que dependem da doença a ser controlada, da idade e dacondição individual do paciente e do modo de administração, e claro, seráadaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Para pacien-tes de adulto, uma dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg,especialmente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, entra em consideração.Dependendo da dosagem, é conveniente administrar a dosagem diária emvárias unidades de dosagem.

As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cercade 0,1-500 mg, por exemplo, 0,5-100 mg, de um composto de fórmula I.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invençãoem mais detalhes. Eles não são, entretanto, pretendidos limitar seu escopode qualquer maneira.

Exemplo A: Comprimidos revestidos por película

<table>table see original document page 47</column></row><table>

O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-

cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em5 água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e prensado para produzir os núcleos de 120 ou 350 mg respec-tivamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução aquosa / suspensãodo revestimento de película supracitado.

Exemplo B: Cápsulas

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos emcápsulas de tamanho 2.Exemplo C: Soluções de injeção

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Exemplo D: Cápsulas de gelatina macias

<table>table see original document page 48</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos outrosingredientes e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina macias detamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macias preenchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.

Claims

1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 49</formula>em queR1,R2, R4 e R5 são independentemente um do outro hidrogênio,C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi ou halogênio;R3 é C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, arilóxi, C3-C7cicloalquila ou pen-tafluorossulfuranila; ouR2 e R3 empregados juntos com os átomos de carbono ao qualeles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomosselecionados a partir de Ν, O ou S;R6 é hidrogênio ou CrC6 alquila;R7 é hidrogênio, CrC6 alquila, hidróxi ou halogênio;R8 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, Iialogeno-C1-C6 alquila, hete-rociclila, heteroarila, fenila, OR10, em que R10 é C1-C6 alquila ou fenila, -NR11R12, em que R11 e R12 independentemente um do outro são seleciona-dos dentre hidrogênio, C1-C6 alquila, e fenila, ou -C(O)-OR13, em que R13 éhidrogênio ou C1-C6 alquila;R9 é 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila;η é 1,2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, co-mo ilustrado na fórmula Ia<formula>formula see original document page 50</formula>em queR3 é CrC6 alquila;R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila ou halogeno-CrC6 alcóxi;R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6 alquila ou C(O)OCH3; eX é =CH- ou =N-.

3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, co-mo ilustrado na fórmula Ib<formula>formula see original document page 50</formula>em queR3 é CrC6 alquila;R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, halogeno-CrC6 alquila ou halogeno-CrC6 alcóxi;R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6 alquila ou C(O)OCH3;X é =CH-ou =N-;Y é O, N-H, ou N(CrC6 alquila).

4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, co-mo ilustrado na fórmula Ic<formula>formula see original document page 51</formula> em queR3 é CrC6 alquila;R17 e R18 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6 alquila ou C(O)OCH3;alquila), CrC6 alquila; eX é =CH-ou =N-.

5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, se-lecionado deácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-cárboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de-ácido 1 H-pirrolofé.S-clpiridina^-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-fenetil-amida de ácido 1 H-pirrolo[2,3-R19 é Ci-C6 alquila, O-CrC6 alquila, N(H)-CrC6 alquila N(CrC6(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida dec]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amída de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenii)-etil]-amida de ácido-5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico, (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-difluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido-5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-metil-1 H-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-fenetil-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-difluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácidoS-metii-IH-pirrolo^.S-clpiridina^-carboxílico, (4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido-5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]pindina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-fiúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico, (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido-4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicioro-fenil)-etil]-amida de ácido 4-flúor-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-buti!-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido-4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico((4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-flúor-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifiuorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácidoS-trifluorometil-IH-pirrolo^.S-cjpiridina^-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-(2-p-tolil-etil)-amida de ácido 5-trifluorometil--1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 4-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzii)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4-flúor--1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida deácido 1 H-pirazoloIS^-clpiridina^-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 5-cloro--1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido- 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido- 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico,metil éster de ácido 7-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-carbamoil}-1 H-pirrolo[2,3-c] piridina-5-carboxílico,(4-terc-butil-benzil)-{2-[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-etil}-amida deácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico, ebutil-(4-terc-butil-benzil)-amida de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxílico.

6. Processo para a produção de um composto de fórmula Iem queR1, R2, R4 e R5 são independentemente um do outro hidrogênio,C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou halogênio;R3 é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, C3-C7cicloalquila ou pen-tafluorossulfuranila; ouR2 e R3 empregados juntos com os átomos de carbono ao qualeles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomosselecionados a partir de Ν, O ou S;R6 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, hidróxi ou halogênio;R8 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, halogeno-C1-C6 alquila, hete-rociclila, heteroarila, fenila, OR10, em que R10 é C1-C6 alquila ou fenila, -NR11R12, em que R11 e R12 independentemente um do outro são seleciona-dos de hidrogênio, C1-C6 alquila, e fenila, ou -C(O)-OR13, em que R13 é hi-drogênio ou C1-C6 alquila;R9 é 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ila ou 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-iia;η é 1,2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;cujo processo compreende reagir um derivado de ácido carboxílico de fór-mula II<formula>formula see original document page 55</formula>em que Ra é hidrogênio ou CrC6 alquila, e R9 tem os significados anteriores,com um amina secundário de fórmula III<formula>formula see original document page 55</formula>em que R1, R2, R3, R41 R5, R6, R7, R8 e η têm os significados anteriores;e opcionalmente converter o composto resultante em um sal farmaceutica-mente aceitável.

7. Composições farmacêuticas que compreendem um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 bem como um veí-culo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante.

8. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 7, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.

9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, para uso como substâncias terapeuticamente ativas.

10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.

11. Método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças quesão mediadas por CETP, cujo método compreende administrar um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 a um ser humanoou animal.

12. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.

13. Compostos, processos e métodos bem como o uso de taiscompostos substancialmente como descrito aqui previamente.