BRPI0707604A2 - formas de tricloridrato de derivado de diidropteridinona e processos para preparaÇço - Google Patents
formas de tricloridrato de derivado de diidropteridinona e processos para preparaÇço Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0707604A2 BRPI0707604A2 BRPI0707604-5A BRPI0707604A BRPI0707604A2 BR PI0707604 A2 BRPI0707604 A2 BR PI0707604A2 BR PI0707604 A BRPI0707604 A BR PI0707604A BR PI0707604 A2 BRPI0707604 A2 BR PI0707604A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- ethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 30
- WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pteridin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)NCC2=N1 WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 41
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 19
- SXNJFOWDRLKDSF-XKHVUIRMSA-N n-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-8-propan-2-yl-7h-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzamide Chemical compound CC(C)N([C@@H](C(N(C)C1=CN=2)=O)CC)C1=NC=2NC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NC(CC1)CCC1N(CC1)CCN1CC1CC1 SXNJFOWDRLKDSF-XKHVUIRMSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- DWGWCWDDNTVOGF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical group Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl DWGWCWDDNTVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- CVQPQLRQAKXFFF-UHFFFAOYSA-N trihydrate;trihydrochloride Chemical group O.O.O.Cl.Cl.Cl CVQPQLRQAKXFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LTGQWIGRJSKNBP-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;trihydrochloride Chemical group O.O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl LTGQWIGRJSKNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical group O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical group O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CC1 IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-[(2s)-2-methylbut Chemical compound N1=NC(C[C@@H](C)CC)=CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005488 sandblasting Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
FORMAS DE TRICLORIDRATO DE DERIVADO DE DIIDROPTERIDINONA E PROCESSOS PARA PREPARAÇçO. A presente invenção refere-se a um saí específico de um derivado de diidropteridiona, especificamente ao sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5 ,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-( 1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, à sua cristalização na forma de um hidrato com água, a um processo para a fabricação do mesmo e ao uso do mesmo em uma composição farmacêutica.
Description
Helatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DETRICLORIDRATO DE DERIVADO DE DIIDROPTERIDINONA E PROCES-SOS PARA PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se a um sal específico de um deri-vado de diidropteridiona, especificamente ao sal de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida,à sua forma anidra, à sua cristalização na forma de um hidrato com água, aum processo para a fabricação do mesmo e ao uso do mesmo em umacomposição farmacêutica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vários derivados de diidropteridiona já são conhecidos na técni-ca anterior. Dessa forma, por exemplo, os Pedidos de Patente InternacionalWO 03/020722 e WO 2004/076454 descrevem derivados de diidropteridiona,um processo para sua fabricação e seu uso em uma composição farmacêu-tica para o tratamento de doenças relacionadas à atividade de quinases es-pecíficas do ciclo celular é caracterizadas por proliferação celular excessivaou anormal.
O composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil] cicloe-xil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida e um processo para sua fabricação sãodescritos especificamente em WO 2004/076454.
No entanto, os pedidos de patente mencionados acima nãodescrevem nenhuma forma de sal ou cristal específica de nenhum dos com-postos que exemplificam.
Embora as propriedades farmacologicamente valiosas dos deri-vados de diidropteridinona descritos na técnica e mencionados acima consti-tuam o pré-requisito básico para o uso eficaz dos compostos como composi-ções farmacêuticas, uma substância ativa precisa, em qualquer caso, aten-der a requisitos adicionais a fim de ser aceita como uso como um fármaco.Esses parâmetros estão amplamente relacionados à natureza físico-químicada substância ativa. Portanto, ainda há necessidade de novas formas de sale de formas cristalinas de substâncias ativas que possam ser conveniente-mente formuladas para administração aos pacientes, e que sejam puras ealtamente cristalinas a fim de preencherem totalmente os requisitos e espe-cificações farmacêuticas específicos.
De preferência, estes compostos deverão ser formados facil-mente e terão características aparentes favoráveis. Exemplos de caracterís-ticas aparentes favoráveis são os tempos de secagem, a capacidade de fil-tração, a solubilidade, a taxa de dissolução intrínseca, a estabilidade em ge-ral e, especialmente, a estabilidade térmica, e a capacidade higroscópica.
A ausência de produtos de degradação na composição farma-cêutica utilizada também é favorável, na medida em que, caso existam pro-dutos de degradação na composição farmacêutica, o teor de substância ati-va presente na formulação farmacêutica talvez seja menor do que o especi-ficado.
Outro parâmetro crítico a ser controlado é a capacidade higros-cópica, uma vez que a absorção de umidade reduz o teor de substância far-maceuticamente ativa em conseqüência do aumento de peso causado pelaabsorção de água. Composições farmacêuticas com uma tendência a absor-ver umidade têm que ser protegidas da umidade durante a estocagem, porexemplo, pela adição de agentes de secagem adequados ou por estocagem1 do fármaco em um ambiente onde esteja protegido da umidade. Além disso,a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuticamen-te ativa durante a fabricação, caso a substância farmacêutica seja expostaao ambiente sem qualquer forma de proteção contra a umidade. De prefe-rência, portanto, a capacidade higroscópica de uma substância farmaceuti-camente ativa deve ser bem caracterizada, e possivelmente também estabi-lizada.
Na medida em que a modificação cristal de uma substância ati-va é importante para o teor reprodutível de substância ativa de uma prepara-ção, há necessidade de depurar o máximo possível qualquer polimorfismoexistente de uma substância ativa presente em forma cristalina. Caso hajamodificações polimórficas diferentes de uma substância ativa, deve-se tercuidado de assegurar que a modificação cristalina da substância não se alte-re na preparação farmacêutica produzida posteriormente a partir dela. Casocontrário, isso poderia gerar um efeito danoso sobre a potência reprodutíveldo fármaco. Com base nesses dados, preferem-se as substâncias ativascaracterizadas por apenas um ligeiro polimorfismo.
Níveis diminuídos de solventes orgânicos na rede cristal tam-bém são favoráveis, devido, em parte, à toxicidade potencial do solventepara o receptor em função do solvente.
Outro critério que pode ser de importância excepcional sob cer-tas circunstâncias, dependendo da escolha da formulação ou da escolha doprocesso de fabricação, é a solubilidade da substância ativa. Se, por exem-plo, forem preparadas soluções farmacêuticas (por exemplo, para infusões),será essencial que a substância ativa seja suficientemente solúvel em sol-ventes fisiologicamente aceitáveis. Para fármacos que devam ser adminis-trados por via oral, em geral é muito importante que a substância ativa sejasuficientemente solúvel e biodisponível.
Além disso, ò processo para a preparação de um compostodesse tipo também precisa ser realizado convenientemente em escalacomercial.
Portanto, sem serem restritivos, exemplos dos parâmetros quedevem ser controlados são a estabilidade da substância de partida sob vá-rias condições ambientais, a estabilidade durante a produção da formulaçãofarmacêutica e a estabilidade nas composições finais do fármaco.
A substância farmaceuticamente ativa usada para a preparaçãodas composições farmacêuticas deve, portanto, ter grande estabilidade, oque deve ser assegurado mesmo sob todos os tipos de condições ambientais.
Dessa forma, o problema da presente invenção é fornecer umasubstância farmaceuticamente ativa que não seja caracterizada apenas poralta potência farmacológica, mas que também satisfaça aos requisitos físico-químicos mencionados acima o máximo possível.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, verificou-se que o problema descrito aci-ma é solucionado pelo sal de tricloridrato e pela forma cristalina de hidratode tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, cuja estrutura é apresentadaabaixo na forma da base livre como a fórmula (I).
<formula>formula see original document page 5</formula>
O sal de tricloridrato e a forma cristalina de hidrato de tricloridra-to do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida oferecem várias vantagens em relação à base livre e àforma anidra desse composto. Portanto, em relação à forma anidra, a formacristalina de hidrato de tricloridrato apresenta, por exemplo, uma vantagemem termos de estabilidade sob as condições ambientes.
Além disso, quando comparado com o sal de base, o sal de tri-cloridrato apresenta uma vantagem em termos de solubilidade na água, namedida em que o tricloridrato é bem mais solúvel do que a base livre.
Por último, quando comparada com outros formadores da formade sal comum, a forma de sal de tricloridrato também apresenta vantagensquanto ao rendimento, pureza e reprodutibilidade da síntese da forma de sal.
Dessa forma, um primeiro objetivo da presente invenção é aforma de sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.Um objeto adicional da presente invenção é a forma anidra dotricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloe-xil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Um objeto adicional da presente invenção são as formas crista-linas de hidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Um objeto adicional da presente invenção é a forma cristalinade trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Um objeto adicional da presente consiste em um processo a-perfeiçoado para a preparação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7.8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Um objeto adicional da presente consiste em um processo paraa fabricação do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Um objeto adicional da presente invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende o sal de tricloridrato, uma forma cristalina dehidrato de tricloridrato ou a forma cristalina de trihidrato de tricloridrato docomposto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-S.ey.e-tetraidro-õ-metil-e-íl-metiletiO-e-oxo^-pteridinillaminoj-S-metóxi-benzamida, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso do sal de tri-cloridrato, de uma forma cristalina de hidrato de tricloridrato ou da forma cris-talina de trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropil-metil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, em um método para otratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ouanormal, ou para a preparação de uma composição farmacêutica que sejaadequada para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação ce-lular excessiva ou anormal.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 mostra o diagrama da difração por energia de raiosX do sal cristalino de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, registrado com o uso de um di-fratômetro Bruker D8 Advanced adaptado com um detector sensível à locali-zação (OED) e um anodo de Cu como fonte dos raios X (radiação CuKa, λ =1,54056 Á, 40 kV, 40 mA).
A Figura 2 mostra uma fotografia de microscopia óptica de cris-tais do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinillcicloexill^-IIíyRJ-y-etil-õ.ej.S-tetraidro-õ-metil-e-íl -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
A Figura 3 mostra a análise térmica e a determinação do pontode fusão (DSC/TG) do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, registradascom o uso de DSC e avaliadas pelo início do pico (taxa de aquecimento:1Ô°C/min).O valor fornecido é determinado com o uso de um DSC 821 efeito por Mettler Toledo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como já foi aqui mencionado anteriormente, o composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidaé descrito especificamente em WO 2004/076454, bem como um processopara sua preparação. Portanto, para mais detalhes sobre um processo paraa fabricação desse composto, é feita referência a esse pedido de patente.
Para um processo alternativo para a fabricação desse compos-to, é feita referência ao processo seguinte.Abreviações usadas.
TLC Cromatografia de camada delgadaDSC Calorímetro de varredura diferencialTG Termogravimetria
Os materiais de partida trans-4-aminocicloexanol Ifi1 ácido3-metóxi-4-nitrobènzóico 2, N-(ciclopropilmetil)piperazina 12c e 4-acetamido-cicloexanona Ig são compostos conhecidos que são disponíveis comercial-mente.
Esse processo é um processo convergente que inclui as etapasde:
(i) síntese de um composto de fórmula 15c
<formula>formula see original document page 8</formula>
(ii) síntese de um composto de fórmula 16
<formula>formula see original document page 8</formula>
e (iii) a reação do composto de fórmula 15c com o composto defórmula 16.
No que foi apresentado anteriormente, é descrita a síntese deum composto de fórmula 15c e a síntese de um composto de fórmula 16.
(i) Síntese de um composto de fórmula 15c<formula>formula see original document page 9</formula>
Duzentos e sessenta g (1,32 mol) de ácido 3-metóxi-4-nitroben-zóico 2 são colocados em 1,5 litro de tolueno. Trezentos ml de tolueno sãoretirados por destilação. Cinco ml de dimetilformamida são adicionados aoresíduo, e 123 ml (1,7 mol) de cloreto de tionila são a ele acrescentados gotaa gota. A solução de reação é refluída por duas horas. O solvente é concen-trado por evaporação com o uso do evaporador rotatório sob pressão redu-zida. O resíduo é dissolvido em 500 ml de tetraidrofurano e adicionado gotaa gota a uma suspensão de 202 g (1,33 mol) de trans-4-aminocicloexanol IQem 1,5 litro de tetraidrofurano e 1,38 litro de uma solução de carbonato depotássio 30%, de modo a manter a temperatura entre 5o e 13°C. A mistura éagitada por uma hora a 20°C, e são adicionados 5 litros de água desminera-lizada. O precipitado é filtrado por sucção e lavado com água desmineraliza-da. O sólido é seco a 70°C na secadora de ar circulante. São obtidos 380 g(98% da teoria) do produto 11.
TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,47.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Um g de hidrato de cloreto de rutênio (III) em pó fino é adicio-nado a 185 g (0,63 mol) H e 234 g de N-metilmorfolina-N-óxido em 1,8 litrode acetonitrila, e a mistura é refluída por 1 hora. Sob pressão reduzida, 1,6litro de acetonitrila é removido por evaporação. É acrescentado 1,5 litro deágua desmineralizada ao resíduo, e a suspensão é resfriada até 5°C. O pre-cipitado é filtrado por sucção e lavado com grande quantidade de água des-mineralizada. O sólido é seco a 70°C na secadora de ar circulante. São obti-dos 168 g (91% da teoria) do produto 12.
TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,64.
Cento e doze g (383 mmols) do produto 13, 108 g (770 mmols)de N-(ciclopropilmetil)piperazina 12c e 4,5 ml de ácido metanossulfônico emtolueno são refluídos por 3 horas com o uso do separador de água (aproxi-madamente 76 ml de água são retirados). Sob pressão reduzida, 900 ml detolueno são retirados por evaporação, e o resíduo é suspenso em 1,2 litro deetanol. Quinze g de borohidreto de sódio são adicionados em lotes a essasuspensão em uma temperatura de 15° a 25°C em um intervalo de uma ho-ra. A mistura é agitada por 3 horas a 20°C, e outras 4 g de borohidreto desódio são adicionados. A mistura é agitada por 16 horas a 20°C. Sob pres-são reduzida, são retirados por evaporação 650 ml de etanol. Dois litros deágua desmineralizada e 300 ml de cicloexano são adicionados. A mistura éresfriada até 5°C, e a suspensão é filtrada por sucção. O resíduo é dissolvi-do em 1 normal de ácido clorídrico. Cinco g de carvão ativado são adiciona-dos, e a mistura é filtrada por sucção. Quatrocentos ml de éter terc-butilmetílico são adicionados ao filtrado, e ele é alcalinizado com solução deamônia. Ele é resfriado até 4°C, o precipitado é filtrado por sucção e lavadocom água desmineralizada. O resíduo é refluído em 400 ml de éter terc-butilmetílico. Ele é resfriado, o sólido é filtrado por sucção e lavado com éterterc-butilmetílico. Após secagem na secadora de ar circulante a 60°C, sãoobtidos 73 g (46% da teoria) do produto 14c.
TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) R, = 0,2.
O composto 14c também pode alternativamente ser preparadopelo método seguinte.<formula>formula see original document page 11</formula>
Vinte e dois g (142 mmols) de 4-acetamido-cicloexanona 1g,39,7 g (283 mmols) de N-ciclopropilmetilpiperazina 12c e 0,71 ml de ácidometanossulfônico em 175 ml de tolueno são refluídos com o uso do separadorde água, até que não haja mais precipitação de água. Deixa-se a mistura res-friar e são então adicionados 175 ml de etanol a 50°C, e a mistura resultante éresfriada até 20°C. São adicionados 5,37 g (142 mmols) de borohidreto desódio em lotes com agitação cuidadosa, e a mistura é agitada por 16 horas a20°C. Duzentos ml de 4 normais de ácido clorídrico são adicionados gota agota à mistura de reação. Sob pressão reduzida, 200 ml de solvente são reti-rados por evaporação. Cem ml de solução saturada de carbonato de potássioe 200 ml de metilisobutilcetona são adicionados ao resíduo. A mistura de duasfases é resfriada até 5°C com agitação cuidadosa. O produto é filtrado porsucção e dissolvido em temperatura de refluxo em 90 ml de metilisobutilceto-na. Após a adição de carvão ativado, ele é filtrado quente. Deixa-se a misturaresfriar, e o precipitado é removido por filtração por sucção. Após secagem,são obtidos 16,2 g (41% da teoria) do composto trans 19.
TLC (cloreto de metileno/etanol/amônia = 9:1:0,1) Rf = 0,39.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Uma solução de 44 g (157 mmols) do produto 1â em 500 ml deácido clorídrico 24% é refluída por 6 horas. O solvente é concentrado porevaporação sob pressão reduzida e o resíduo é cristalizado por 700 ml deisopropanol. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com éter terc-butilmetílico e seco a 60°C no armário de secagem a vácuo. São obtidos54,7 g do produto 2Q como o tricloridrato (contém 5% de água).<formula>formula see original document page 12</formula>
Trinta e três g (90,4 mmols) de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzóico 2são suspensos em 80 ml de tolueno. São acrescentados 0,5 ml de dimetil-formamida e 16 g (134 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é refluída poruma hora. A solução é concentrada por evaporação sob pressão reduzida, eo cloreto ácido bruto é dissolvido em 50 ml de tetraidrofurano. A solução éadicionada gota a gota a uma suspensão de 18,7 g (94,9 mmols, 95%) do 2Qtricloridrato e 49 g (397 mmols) de diisopropiletilamina em 150 ml de tetrai-drofurano, durante agitação no banho de gelo. TLC é usada pra verificar se areação está completa. Após o término da reação, adiciona-se água à sus-pensão, e o pH é ajustado até 10 pela adição de solução de hidróxido desódio. A fase orgânica é separada e lavada com solução salina saturada. Asfases aquosas combinadas são extraídas uma vez com tetraidrofurano. Asfases orgânicas combinadas são concentradas por evaporação sob pressãoreduzida. O resíduo é refluído em 300 ml de éter terc-butilmetílico. Deixa-sea mistura resfriar até 20°C, e o precipitado é filtrado por sucção. Após seca-gem no armário de secagem a vácuo a 45°C, são obtidos 31,3 g (83% dateoria) do produto 14c.
Uma solução de 72,5 g (174 mmols) do produto 14ç em 700 mlde metanol e 145 ml de dimetilformamida é hidrogenada na presença de 10 gde níquel de Raney em uma temperatura de 20°C e uma pressão de hidrogê-nio de 344,73 kPa. O catalisador é retirado por filtração e o metanol é evapo-rado sob pressão reduzida. São adicionados 500 ml de água desmineralizadaao resíduo, e a suspensão é resfriada até 5°C. O precipitado é filtrado porsucção e lavado com água desmineralizada. Após secagem na secadora dear circulante a 60°C, são obtidos 60,5 g (90% da teoria) do produto 15c.
TLC (cloreto de metileno/etanol/amônia = 9:1:0,1) Rf = 0,58.
(ii) Síntese de um composto de fórmula 16
A síntese da 2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1-metiletil)-(7fí)-6(5H)-pteridinona 16 é descrita em geral em WO 2004/076454, à qual se fazreferência.
A presente invenção fornece uma via de síntese alternativa da2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-(7F?)-6(5H)-pteridinona 16, queserá descrita a seguir.
Os materiais de partida seguintes são conhecidos e disponíveiscomercialmente: ácido (R)-2-amino-butírico 21 e 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma suspensão de 25 g (242 mmols) de ácido (R)-2-amino-butírico 2T e 32 ml (290 mmols) de ortoformato de trimetila em 150 ml demetanol é aquecida até 50°C. Nessa temperatura, são adicionados 26,5 ml(364 mmols) de cloreto de tionila em 30 minutos. Sob evolução de gás, atemperatura aumenta até 60°C. A mistura de reação é refluída por 3 horas.São retirados por destilação 125 ml de metanol, e 100 ml de tolueno são a-dicionados. Setenta e cinco ml de solvente são removidos por destilação.
Uma suspensão de 77 g (364 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio em175 ml de tolueno é adicionada à mistura de reação a 60°C. São acrescen-tados 22 ml de acetona a 40°C. A mistura de reação é agitada por 16 horasem temperatura ambiente. Sob resfriamento, são adicionados 73 ml de a-mônia (25%). Após adição de 50 ml de água desmineralizada, a mistura éaquecida até 50°C. A fase orgânica é separada e lavada com água desmine-ralizada. São acrescentados 24 ml de uma solução de 10 molar de cloretode hidrogênio em etanol. São removidos 125 ml de solvente por destilação.São adicionados 175 ml de tetraidrofurano, e a suspensão é resfriada até2°C. A suspensão é filtrada por sucção e lavada com tetraidrofurano gelado.
Após secagem em um forno de secagem a vácuo a 50°C, são obtidos 42,9 g(90% da teoria) do produto 22 como cloridrato.
<formula>formula see original document page 14</formula>
São adicionados 9,3 ml de uma solução aquosa 50% de hidró-xido de sódio e uma mistura agitada de 33,3 g (170 mmols) de cloridrato 22em 60 ml de cicloexano e 60 ml de água desmineralizada. A fase aquosa éseparada e a fase orgânica é adicionada gota a gota a uma suspensão reflu-ída de 30 g (155 mmols) de 5 e 52 g (619 mmols) de carbonato de sódio hi-drogênio em 230 ml de cicloexano. A suspensão é refluída por 5 horas coma utilização de um separador de água para remover a água formada. Setentae cinco ml de solvente são removidos por destilação. A 75°C, a suspensão éfiltrada por sucção para remoção dos sais. O solvente é removido por desti-lação. O resíduo é dissolvido em 240 ml de 2-propanol, e 90 ml de solventesão destilados novamente. A solução é resfriada lentamente até 2°C. A sus-pensão é filtrada por sucção e lavada com 2-propanol gelado. Após seca-gem em um forno de secagem a vácuo a 50°C, são obtidos 38,9 g (79% dateoria) do produto 22.
Solventes lipofílicos como, por exemplo, cicloexano, metilciclo-exano, tolueno e as misturas dos mesmos, são particularmente adequadospara a obtenção de alta régio-seletividade na reação de substituição nucleo-fílica com o composto 5.
<formula>formula see original document page 14</formula>Cinqüenta g de 23 em 375 ml de tetraidrofurano são hidrogena-dos na presença de 5 g de platina sobre carbono (5%) em uma pressão dehidrogênio de 0,3 MPa (3 bar) e a 35°C, até que não haja mais consumo dehidrogênio. São acrescentados 2,5 g de acetilacetonato de vanadila, e a hi-drogenação prossegue. A suspensão é filtrada para remoção dos catalisado-res. O solvente é removido sob pressão reduzida. São adicionados 150 mlde 2-propanol ao resíduo, e aquecidos até o refluxo. São acrescentados 300ml de água desmineralizada. A suspensão é resfriada lentamente até 2°C.
A suspensão é filtrada por sucção e lavada com uma mistura lavada de2-propanol e água desmineralizada. Após secagem em um forno de seca-gem a vácuo a 50°C, são obtidos 36 g (90% da teoria) do produto 24.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Uma suspensão de 7 g (27,5 mmols) do produto 25 e 5,7 g (41mmols) de carbonato de potássio em 30 ml de dimetilcarbonato é aquecidaaté 130°C em uma autoclave por 5 horas. Deixa-se a mistura resfriar, e sãoadicionados 25 ml de água desmineralizada e 15 ml acetato de etila comagitação. A fase orgânica é retirada por destilação sob pressão reduzida.
Uma mistura de 25 ml de etanol e 45 ml de água desmineralizada é adicio-nada ao resíduo e aquecida até 60°C. Deixa-se a solução resfriar até a tem-peratura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção e lavado com umamistura de água desmineralizada e etanol (2:1). O produto é seco a 50°C noarmário de secagem a vácuo. São obtidos 6 g (82% da teoria) do produto 16.
(iii) Reação de um composto de fórmula 15ç com um compostode fórmula 16<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma solução de 23 g (59,5 mmols) do composto 15c. 16,8 g(62,5 mmols) de 2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1-m6tiletil)-(7fí)-6(5H)-pteridinona e 28,3 g (149 mmols) de hidrato de ácido para-toluenossulfônico em 350 ml de 2-metil-4-pentanol é refluída por 22 horascom o uso do separador de água. Após a adição de 1 g do composto Ifi1 amistura é refluída por mais duas horas. Trezentos ml de solvente são retira-dos por destilação, e permite-se que o óleo viscoso resfrie até 60°C. Sãoadicionados 300 ml de cloreto de metileno e 300 ml de água desmineraliza-da, e o pH é elevado por adição de aproximadamente 20 ml de 10 normaisde solução de hidróxido de sódio até o pH = 9. A fase orgânica é lavada du-as vezes com água desmineralizada e seca sobre sulfato de sódio. O sol-vente é removido por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo é dis-solvido a 65°C em 200 ml de acetato de etila. Deixa-se a mistura resfriar len-tamente até 20°C, o precipitado é filtrado por sucção e lavado com acetatode etila gelado. Após secagem a 60°C no armário de secagem a vácuo, sãoobtidos 24,4 g (66% da teoria) do produto (I) (p.f. = 182°C, DSC: 10 K/min,efeitos endotérmicos adicionais no diagrama de DSC antes da fusão).
Dessa forma, é um objetivo da presente invenção o fornecimen-to de um processo para a fabricação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 16</formula>caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 15c
<formula>formula see original document page 17</formula>
é reagido com um composto de fórmula 16
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que o composto de fórmula 16 é preparado por metilação deum composto de fórmula 8
<formula>formula see original document page 17</formula>
na presença de dimetilcarbonato.
A presente invenção ainda fornece um processo para a fabrica-ção do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-pipe-razinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I)1 o referido processocompreendendo as etapas de contato, sob temperatura elevada ou em tem-peratura ambiente, de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida dissolvida em um solvente adequado ou em uma misturade solventes, com ácido clorídrico ou gás de cloreto de hidrogênio dissolvidoem um solvente orgânico, opcionalmente na presença de ácido para-toluenossulfônico, e coleta do precipitado formado. Solventes adequadospara dissolver N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida para a realização da formação do sal são alcoóis como metanol,etanol, 1- ou 2-propanol, alcoóis isoméricos de butanol, alcoóis isoméricosde pentanol, alcoóis isoméricos de hexanol, como 2-metil-4-pentanol, ceto-nas como, por exemplo, acetona, éteres de dialquila como, por exemplo,tetraidrofurano, ésteres de ácido de acético como, por exemplo, acetato deetila, ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, amidas como, porexemplo, N-metilpirrolidinona e nitrilas como, por exemplo, acetonitrila.
Um processo alternativo de fabricação é ilustrado pelo experi-mento seguinte, no qual o sal de tricloridrato é obtido por adição de ácidoclorídrico concentrado ao meio de reação após o término da reação de subs-tituição nucleofílica aromática mediada por ácido do composto 15c com ocomposto 16. O exemplo seguinte é ilustrativo da presente invenção e, por-tanto, não deve ser considerado uma limitação ao seu escopo.
Uma suspensão de 143 g (0,37 mol) de 15ç e 110 g (0,41 mol)de 16 em 2 litros de 2-metil-4-pentanol é aquecida até 60°C. São adiciona-dos 176 g (0,93 mol) de monohidrato de ácido para-toluenossulfônico, e amistura é aquecida até o refluxo por 24 horas com a utilização de um sepa-rador de água. A solução é resfriada até 100°C. São acrescentados 183 g deácido clorídrico concentrado. A 60°C, 1,5 litro de acetona é adicionado. Asuspensão é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. O precipitado éfiltrado por sucção e lavado com acetona. O produto é seco a 60°C no armá-rio de secagem a vácuo. São obtidos 267 g (92% da teoria) do composto (I)como tricloridrato.
Um objetivo adicional da presente invenção é a etapa seguintede purificação do sal de tricloridrato por meio de cristalização, em que:
- o composto (I) como tricloridrato é suspenso em um solventeorgânico adequado como, por exemplo, etanol;- o meio de reação é aquecido até o refluxo;
- acrèscenta-se água;
- após resfriamento, o precipitado é coletado, lavado com umsolvente adequado, por exemplo, etanol, e seco.
O exemplo seguinte de purificação por meio de cristalização éilustrativo da presente invenção e, portanto, não deve ser considerado umalimitação de seu escopo.
Exemplo de purificação do sal de tricloridrato do composto defórmula (I) por meio de cristalização.
Uma suspensão de 15,5 g de composto (I) como tricloridrato em160 ml de etanol seco é aquecida até o refluxo. São adicionados 5,5 ml deágua desmineralizada. Deixa-se a solução resfriar lentamente até 20°C, eela é agitada por 16 horas a 20°C. O precipitado é filtrado por sucção e la-vado com etanol. Após secagem a 50°G no armário de secagem a vácuo,são obtidos 13,3 g (86% da teoria) do composto (I) como tricloridrato.
Um objetivo adicional da presente consiste em um processo pa-ra a fabricação de uma forma cristal hidratada do sal de tricloridrato do com-posto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), o referido processo compreendendo as etapas de:
- dissolução do composto (I) como base em um solvente orgâ-nico adequado como, por exemplo, etanol, em temperatura ambiente ou emtemperatura elevada;
- adição de ácido clorídrico ao meio de reação;
- resfriamento do meio de reação;
- coleta do precipitado, lavagem do precipitado com, por exem-plo, etanol, e secagem.
O exemplo seguinte de fabricação de uma forma cristal hidratadado sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazi-nil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteri-dinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) é ilustrativo da presente inven-ção e, portanto, não deve ser considerado uma limitação de seu escopo.Exemplo de fabricação de uma forma cristal hidratada do sal detricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5fiJfi-tetraidro-5-metil-8-(1-meti^amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I).
1,1 g de ácido clorídrico concentrado é adicionado a uma solu-ção de 2 g da base livre de (I) em 30 ml de etanol. Após agitação por duashoras a 20°C, a suspensão é resfriada até 2°C. O precipitado é filtrado porsucção e lavado com etanol. Após secagem no armário de secagem a vá-cuo, são obtidos 2,15 g (91% da teoria) do produto (I) como tricloridrato.
O sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilme-til)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), é represen-tado pela seguinte Fórmula:
C34H50N8O3 x 3 HCIPM = 728.21
A presente invenção também fornece um processo para a fabri-cação de uma forma anidra do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I), em que uma preparação do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I) é seca em uma temperatura acima 130°C, e mantida sob atmosfera seca.
As características de solubilidade e do estado sólido de umaforma hidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I) apresentadas á seguir são relevantes para a presente invenção.
Propriedades de solubilidade de uma forma hidratada do sal detricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 ^iperazinilJcicIoexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Solubilidade em meios aquosos
A Tabela I mostra os valores de solubilidade de uma forma hi-dratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) em diferentes mei-os aquosos.
Tabela I
<table>table see original document page 21</column></row><table>
n.d. = não determinada
A partir dos resultados acima, pode-se concluir que essa formahidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) possui um perfil desolubilidade dependente do pH em meios aquosos com alta solubilidade emmeios acídicos e neutros e solubilidade fortemente reduzida em meios bási-cos em conseqüência da menor solubilidade da base livre.
Solubilidade em meios orgânicos
Essa forma hidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) é altamente solúvel (> 10 mg/ml) em propilenoglicol, glicofurol,Cremophor RH40 (solução aquosa 30%), Poloxâmero 188 (solução aquosa20%), Solutol HS 15 (solução aquosa 20%), além de ΗΡ-β-ciclodextrina (so-luções aquosas 20%, 10%, 5%).
Propriedades do estado sólido de uma forma hidratada do salde tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6J,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2^teridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.
Aparência
No estado sólido, essa forma hidratada do sal de tricloridrato docomposto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) aparece como um pó microcristalino branco a es-branquiçado.
Cristalinidade e polimorfismo
Essa forma hidratada do sal de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) é altamente cristalina. O diagrama de difração da energia deraios X é mostrado na Figura 1.
O reflexo e as intensidades da energia de raios X (padroniza-dos) são mostrados na Tabela Il a seguir.Tabela Il
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Na Tabela Il acima, o valor "2 Θ [°]" representa o ângulo de di-fração em graus, e o valor "dhki [À]" representa as distâncias especificadasem Á entre os planos da treliça.
De acordo com os achados mostrados na Tabela II, a presenteinvenção ainda está relacionada à forma cristalina de trihidrato de tricloridra-to do sal de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóbenzamida, caracterizado pelo fato de que, no diagrama de energia de raiosX, ela possui, inter alia, os valores característicos d = 3,73 À, 4,13 Á, 4,52 Á,4,53 Á, 6,55 Á, 7,14 Á , 7,73 Á, 9,01 Á e 11,21 Á (picos mais proeminentesno diagrama).
O material se cristaliza em cristais com formato de bastões,como mostrado na Figura 2.
Sob condições padronizadas, a forma cristalina do sal de triclo-ridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de acordo com a invenção está presente na forma de um hidrato,e pode ser obtida após secagem com a mudança de estequiometria (1-3 e-quivalentes de água). O hidrato, com uma estequiometria próxima a de umtrihidrato, parece ser a forma hidratada estável sob condições ambientes, epode ser obtido após condicionamento do material seco. A água cristal estáfortemente ligada. A redução da umidade até 10% de umidade ambiente nãocausa uma perda de peso significativa.
Dessa forma, a presente invenção ainda está relacionada ao salcristalino de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, caracterizado pelo fato de queele está em forma de trihidrato.
A análise térmica da forma cristalina do sal cristalino de triclori-drato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de acordo com a invenção mostra uma Tfus = 245 ± 5°C (DSC:
taxa de aquecimento de 10 K-min ), sob decomposição, e um efeito endo-térmico amplo entre 60 - 140°C que corresponde à liberação de água. Odiagrama de DSC/TG é mostrado na Figura 3. Uma análise mais detalhadado traço de TG mostra uma perda de peso de aproximadamente 7,5 ± 0,5 %de peso entre 60 e 140°C. Essa perda de peso pode ser atribuída à libera-ção de água cristal oculta.A correlação da perda de peso observada com o peso molecu-lar do sal de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida descreve uma estequiometria darespectiva forma hidratada próxima a de um trihidrato.
C34H50N8O3 χ 3 HCI χ 3 H2OM = 782,26- 3 H2O ü Am = - 6,9%
C34H50N8O3 x 3 HCIM = 728,21
Em aproximadamente 260°C, pode ser observado outro picoendotérmico forte no diagrama de DSC, indicando fusão da forma desidrata-da. O surgimento desse evento de fusão ocorre a aproximadamente 245°C.A fusão ocorre, no entanto, sob decomposição, indicada pela perda de pesoacompanhada mediante a fusão. Quando se efetua um experimento de aco-plamento TG-IR, pode-se demonstrar que a decomposição produz a Iibera-ção de ácido clorídrico. A respectiva forma anidra, obtida por aquecimentouma mostra até 140°C, não é estável.
Dessa forma, a presente invenção ainda está relacionada ao salcristalino de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, caracterizado por um ponto defusão de Tp.f. = 245 ± 5°C (determinado por DSC; avaliação com o uso dopico máximo; taxa de aquecimento: 10°C/min).
Estabilidade em estado sólido
Avaliando-se a estabilidade da forma hidratada cristalina do salde tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida sob condições de estresse rigoroso (24 horas a 105°C, 72horas a 70°C e > 90% de umidade relativa, ou 24 horas em um Xenotester(λ = 300 - 800 nm, 250 W m"2)), os resultados mostram que o sal hidratadode tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida é muito estável no estado sólido. Não se observam de-composição ou impurezas significativas (Σ < 2,4%) sob as condições de es-tresse aplicadas.
A partir dos dados acima, pode-se concluir que a forma hidrata-da do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) é caracterizadapor sua alta solubilidade em meios ácidos e neutros e por sua cristalinidadeelevada. A forma polimorfa cristalina á caracterizada como um trihidrato. Aforma cristalina é muito estável sob condições de estresse rigoroso e é rapi-damente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. Solventes fisiolo-gicamente aceitáveis são conhecidos por aqueles versados na técnica ecompreendem, sem limitação, por exemplo, soluções isotônicas contendosal ou açúcar como, por exemplo, solução de NaCI 0,9%, uma solução deglicose ou manitol 5%, ou uma solução de Ringer/lactato.
A presente invenção também está relacionada aos metabólitosdo composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), aos pró-fármacos desse composto ou desses me-tabólitos obtidos, por exemplo, por meio de derivatização química ou não-química de toda a molécula ou de um ou mais grupos químicos na molécula,aos conjugados desse composto ou desses metabólitos com um polímeronatural ou artificial (por exemplo, um oligopeptídeo, uma proteína ou um po-límero químico), e ao uso dos mesmos em uma composição farmacêutica.
O termo "metabólito" visa incluir compostos que são gerados invivo a partir do fármaco ativo original de acordo com a fórmula (I) ou comoutras fórmulas ou compostos da presente invenção, quando este fármacooriginal é administrado a um indivíduo mamífero. Os metabólitos fornecem omesmo efeito farmacológico e incluem compostos da presente invenção nosquais, por exemplo, um grupo alquil-amino é trocado por um grupo aminonão-substituído ou pelo N-óxido correspondente, um grupo éster é trocadopelo carboxilato correspondente, ou nos quais um grupo metila foi transfor-mado em um grupo hidroximetila ou em um grupo carboxila.O termo "pró-fármaco" visa incluir quaisquer veículos ligados deforma covalente que liberam o fármaco ativo original de acordo com a fórmu-la (I) ou com outras fórmulas ou compostos da presente invenção in vivoquando este pró-fármaco for administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto da presente invenção, por exemplo, do compostode fórmula (I), são preparados por modificação de grupos funcionais presen-tes no composto de tal forma que as modificações sejam clivadas, tanto pormanipulação de rotina quanto in vivo, até o composto original.
O termo "conjugados" visa incluir qualquer polímero natural ouartificial ligado dé forma covalente (por exemplo, um oligopeptídeo, uma pro-teína ou um polímero químico) que libere o fármaco ativo original de acordocom fórmula (I) ou com outras fórmulas ou compostos da presente invençãoin vivo quando este conjugado for administrado a um indivíduo mamífero.Conjugados de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula(I), são preparados por anexação de grupos funcionais presentes no com-posto a um oligopeptídeo, uma proteína ou um polímero, de tal forma que asmodificações sejam clivadas in vivo por uma biomolécula, a qual normalmen-te é encontrada nas vizinhanças do alvo, até o composto original.
Da mesma forma que os derivados de diidropteridinona men-cionados em WO 2004/076454, o composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida também possui, em particular,um efeito inibidor sobre quinases específicas do ciclo celular. Dessa forma,esse composto pode ser usado, por exemplo, para o tratamento de doençasrelacionadas à atividade de quinases específicas do ciclo celular e caracteri-zadas por proliferação celular excessiva ou anormal e, especialmente, parao tratamento de doenças relacionadas à atividade da quinase tipo polo PLK-1. Essas doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV esarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e auto-imunes (por exemplo, co-lite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de feridas);infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias; leucemias, Iinfoma e tumo-res sólidos; doenças cutâneas (por exemplo, psoríase); doenças ósseas;doenças cardiovasculares (por exemplo, re-estenose e hipertrofia). Essecomposto também é adequado à proteção de células em proliferação (porexemplo, células capilares, intestinais, sangüíneas e progenitoras) contradanos ao seu DNA causados por radiação, tratamento UV e/ou tratamentocitostático (Davis et al., 2001). Ele pode ser usado para a prevenção, trata-mento de curto ou longo prazo das doenças mencionadas anteriormente,também em combinação com outras substâncias ativas usadas para asmesmas indicações, por exemplo, citostáticos.
Além disso, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser usados isoladamente ou conjunto com outras substâncias farma-cologicamente ativas.
Preparações adequadas para as composições farmacêuticas deacordo com a presente invenção incluem, por exemplo, comprimidos, cápsu-las, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v.,i.m.) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersíveis. A proporção do(s)composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve estar na faixa de 0,01 a 90%do peso, de preferência 0,1 a 50% do peso da composição como um todo,ou seja, em quantidades que sejam suficientes para se obter a dosagem ne-cessária à obtenção de um efeito terapêutico. Caso necessário, as dosesespecificadas podem ser administradas várias vezes ao dia.
Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, pormistura da(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exem-plo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou Iac-tose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinan-tes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes como, por exemplo, estearatode magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação como, por e-xemplo, carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato depolivinila. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.
Do mesmo modo, podem ser preparados comprimidos revesti-dos por revestimento dos núcleos produzidos analogamente aos comprimi-dos com substâncias usadas normalmente para o revestimento de compri-midos, por exemplo, collidone ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido detitânio ou açúcar. Para se retardar a liberação ou evitar incompatibilidades, onúcleo do comprimido também pode consistir em diversas camadas. Damesma forma, o revestimento do comprimido pode compreender várias ca-madas para se obter o retardo da liberação, possivelmente com o uso dosexcipientes mencionados acima para os comprimidos.
Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combi-nações dos mesmos de acordo com a invenção podem adicionalmente con-ter um adoçante como, por exemplo, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar,e um fIavorizante como, por exemplo, baunilha ou extrato de laranja. Elestambém podem conter auxiliares de suspensão ou espessantes como, porexemplo, carboximetil celulose sódica, agentes umidificantes como, por e-xemplo, produtos da condensação de alcoóis graxos com oxido de etileno,ou conservantes como, por exemplo, p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção e infusão são preparadas da forma usu-al, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes como,por exemplo, p-hidroxibenzoatos, ou estabilizahtes, por exemplo, sais demetal alcalino de ácido etilenodiamina tetraacético, opcionalmente com ouso de emulsificantes e/ou dispersantes; embora use-se água como diluen-te, por exemplo, opcionalmente podem ser usados solventes orgânicos co-mo agentes de solvatação ou auxiliares da dissolução, e transferidas parafrascos ou ampolas de injeção ou bolsas de infusão.
Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi-nações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, por mis-tura das substâncias ativas com veículos inertes como, por exemplo, Iactoseou sorbitol, e sua embalagem em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, pormistura com veículos fornecidos para essa finalidade como, por exemplo,gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.
Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água,solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, para-finas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleode amendoim ou de gergelim), alcoóis mono- ou polifuncionais (por exemplo,etanol ou glicerol), veículos como, por exemplo, pós minerais naturais (porexemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo,ácido silícico e silicatos altamente dispersos), açúcares (por exemplo, canade açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licoresgastos de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes(por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iauril sulfatode sódio).
As preparações são administradas pelos métodos usuais, depreferência por via oral, por injeção ou por via transdérmica. Para adminis-tração oral, os comprimidos podem, evidentemente, conter, além dos veícu-los mencionados anteriormente, aditivos como citrato de sódio, carbonato decálcio e fosfato dicálcico, juntos com vários aditivos como, por exemplo, a -mido, de preferência, amido de batata, gelatina e similares. Além disso, po-dem ser utilizados lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio,Iauril sulfato de sódio e talco, durante o processo de formação de comprimi-dos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem sercombinadas com vários agentes flavorizantes ou corantes, além dos excipi-entes mencionados anteriormente.
Para uso parenteral, podem ser usadas soluções das substân-cias ativas com veículos líquidos adequados.
A dosagem para uso intravenoso é de 1 - 1.000 mg por hora,de preferência entre 5 e 500 mg por hora.
No entanto, algumas vezes pode ser necessário se afastar dasquantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da via de admi-nistração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulaçãoe do momento ou do intervalo no qual o fármaco é administrado. Dessa for-ma, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínimaapresentada anteriormente, enquanto em outros casos o limite superior podeser excedido. Quando se administram grandes quantidades, pode ser acon-selhável dividi-las em diversas doses menores espalhadas ao longo do dia.
Os exemplos de formulações seguintes ilustram a presente in-venção sem restringir seu escopo.<table>table see original document page 32</column></row><table>
A substância ativa finamente triturada, Iactose e um pouco doamido de milho são misturados em conjunto. A mistura é peneirada e depoisumedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada,granulada ainda úmida e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e oestearato de magnésio são peneirados e misturados em conjunto. A misturaé compactada pára a produção de comprimidos de formato e tamanho ade-quados.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
A substância ativa finamente triturada, um pouco do amido demilho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadosem conjunto; a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho res-tante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O amido decarboximetil sódico e o estearato de magnésio são adicionados e mistura-dos, e a mistura é compactada para formar comprimidos de um tamanhoadequado.<table>table see original document page 33</column></row><table>
A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH, e éacrescentado cloreto de sódio para tornar a solução isotônica. O pH é entãoajustado até 4,0 por adição de 1 N de hidróxido de sódio. A solução resultan-te é filtrada para remover pirogênios, e o filtrado é transferido sob condiçõesassépticas para ampolas que são então esterilizadas e lacradas por aqueci-mento. As ampolas podem conter 5 mg, 25 mg ou 50 mg de substância ati-va.
Claims (12)
1. Processo para a fabricação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2^teridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula<formula>formula see original document page 34</formula>caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 15c<formula>formula see original document page 34</formula>é reagido com um composto de fórmula 16,em que o composto de fórmula 16 é preparado por metilação deum composto de fórmula 8na presença de dimetilcarbonato.
2. Sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropil-metil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como defini-do na reivindicação 1.
3. Formas hidratadas cristalinas de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetra-idro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida defórmula (I) como definido na reivindicação 1.
4. Forma cristalina do trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetra-idro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida defórmula (I) como definido na reivindicação 1.
5. Processo para a fabricação do sal dè tricloridrato do compos-to N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, o referido processo compre-endendo as etapas de contato da N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazi-nil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pte-ridinil]amino]-3-metóxi-benzamida dissolvida em um solvente adequado oumisturas solventes, com ácido clorídrico ou gás de cloreto de hidrogênio dis-solvido em um solvente orgânico, e coleta do precipitado formado.
6. Processo para a fabricação do sal de tricloridrato do compos-to N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, o referido processo compre-endendo a etapa de adição de ácido clorídrico ao meio de reação usado pa-ra a reação do composto 15c <formula>formula see original document page 36</formula> com o composto 16 <formula>formula see original document page 36</formula>
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, compreen-dendo uma etapa adicional de purificação por meio de cristalização do sal detricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]-amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivindicação 1,compreendendo as etapas de:- suspensão do composto de fórmula (I) como tricloridratoem um solvente orgânico adequado;aquecimento do meio de reação até o refluxo;adição de água ao meio de reação;coleta do precipitado, lavando-o e secando-o.
8. Processo para a fabricação de uma forma cristal hidratada dotricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]-amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivindicação 1,o referido processo compreendendo as etapas de:- dissolução do composto (I) como base em um solvente or-gânico adequado em temperatura ambiente ou em temperatura elevada;- adição de ácido clorídrico ao meio de reação;- resfriamento do meio de reação;- coleta do precipitado, sua lavagem e secagem.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a formacristal hidratada é o trihidrato.
10. Composição farmacêutica contendo o sal de tricloridrato,uma forma hidratada cristalina de tricloridrato ou a forma cristalina de trihi-drato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-pipera-zinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivin-dicação 1, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal detricloridrato, uma forma hidratada cristalina de tricloridrato ou a forma crista-lina de trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)--1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido nareivindicação 1, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertespor um método não químico.
12. Uso do sal de tricloridrato, uma forma hidratada cristalina detricloridrato ou a forma cristalina de trihidrato de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, para a preparação de umacomposição farmacêutica que seja adequada para o tratamento de prolifera-ção celular excessiva ou anormal.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06101414.8 | 2006-02-08 | ||
| EP06101414 | 2006-02-08 | ||
| PCT/EP2007/051139 WO2007090844A1 (en) | 2006-02-08 | 2007-02-07 | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0707604A2 true BRPI0707604A2 (pt) | 2011-05-10 |
| BRPI0707604A8 BRPI0707604A8 (pt) | 2017-12-26 |
Family
ID=38008126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0707604A BRPI0707604A8 (pt) | 2006-02-08 | 2007-02-07 | formas de tricloridrato de derivado de diidropteridinona e processos para preparação |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7439358B2 (pt) |
| EP (2) | EP2543669A3 (pt) |
| JP (1) | JP5134552B2 (pt) |
| KR (2) | KR101462879B1 (pt) |
| CN (2) | CN101379064B (pt) |
| AR (1) | AR059349A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007213752B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0707604A8 (pt) |
| CA (1) | CA2635834C (pt) |
| EA (2) | EA015389B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP088589A (pt) |
| IL (2) | IL193217A (pt) |
| NO (1) | NO20082610L (pt) |
| NZ (2) | NZ606264A (pt) |
| PE (2) | PE20071248A1 (pt) |
| SG (2) | SG169397A1 (pt) |
| TW (1) | TW200738716A (pt) |
| UA (2) | UA101060C2 (pt) |
| UY (1) | UY30136A1 (pt) |
| WO (1) | WO2007090844A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200804587B (pt) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3008074B2 (ja) | 1995-05-24 | 2000-02-14 | 株式会社トキメック | ジャイロ装置及びその製造方法 |
| US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AU2008211729A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Astrazeneca Ab | 5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as HSP90 inhibitors |
| WO2009019205A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| PL2205603T3 (pl) | 2007-09-28 | 2014-07-31 | Cyclacel Ltd | Pochodne pirymidyny jako inhibitory kinaz białkowych |
| WO2009071480A2 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
| EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
| RU2012131124A (ru) * | 2009-12-23 | 2014-01-27 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ |
| US8546566B2 (en) * | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US20130131069A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies |
| US9370535B2 (en) * | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US20140154304A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with volasertib |
| EP3024464A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| CA2919294A1 (en) * | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Volasertib in combination with decitabine for the treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome ii |
| CN104003989B (zh) * | 2014-05-26 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伏拉塞替及其中间体的制备方法 |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN105646398B (zh) * | 2014-12-05 | 2018-09-07 | 上海医药工业研究院 | N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法 |
| WO2016206619A1 (zh) * | 2015-06-26 | 2016-12-29 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Volasertib及其三盐酸盐的新晶型 |
| US20210038602A1 (en) | 2018-01-25 | 2021-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia |
| AU2023248848A1 (en) | 2022-04-08 | 2024-10-17 | Inhibrx Biosciences, Inc. | Dr5 agonist and plk1 inhibitor or cdk inhibitor combination therapy |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1990-03-16 | Toyo Jozo Co Ltd | ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
| ES2058527T3 (es) | 1988-06-16 | 1994-11-01 | Smith Kline French Lab | Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US5043270A (en) | 1989-03-31 | 1991-08-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intronic overexpression vectors |
| CA2029651C (en) | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| TW274550B (pt) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| EP1195372A1 (en) * | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
| GB9418499D0 (en) * | 1994-09-14 | 1994-11-02 | Ciba Geigy Ag | Process for producing n-methylated organic pigments |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| AU5814596A (en) | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Novartis Ag | Process for the catalytic hydrogenation of aromatic nitro compounds |
| US5698556A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
| JP3887836B2 (ja) * | 1995-12-21 | 2007-02-28 | 東ソー株式会社 | Ｎ−メチルイミダゾール類の製造法 |
| JP2001500878A (ja) | 1996-09-23 | 2001-01-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オランザピン二水和物ｄ |
| ID27843A (id) | 1998-08-11 | 2001-04-26 | Pfizer Prod Inc | Substitusi 1, 8-naftiridin-4(ih)-on sebagai penghambat fosfodiesterase 4 |
| US7169778B2 (en) | 1999-09-15 | 2007-01-30 | Warner-Lambert Company | Pteridinones as kinase inhibitors |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| AP2002002643A0 (en) | 2000-03-06 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
| DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| US20020183292A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
| US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
| US6960589B2 (en) * | 2001-03-09 | 2005-11-01 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| UA76512C2 (en) | 2001-09-04 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7507707B2 (en) | 2001-12-14 | 2009-03-24 | Laboratoires Serono Sa | Methods of inducing ovulation using a non-polypeptide camp level modulator |
| US20060079503A1 (en) | 2002-05-03 | 2006-04-13 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazolidinones and the use therof as polo-like kinase inhibitors |
| FR2843114B1 (fr) | 2002-08-01 | 2004-09-10 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de monomethylation d'heterocycles azotes |
| BR0313160A (pt) | 2002-08-08 | 2005-07-12 | Smithkline Beecham Corp | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma condição e um neoplasmo suscetìvel em um animal em um animal, processo para preparar um composto e uso de um composto |
| US20040127504A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| JP3876265B2 (ja) * | 2003-02-26 | 2007-01-31 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用 |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| CN1764474B (zh) | 2003-03-26 | 2011-02-02 | 惠氏公司 | 免疫原性组合物及方法 |
| JP2006522634A (ja) | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
| DE102004002557A1 (de) | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| CA2552540A1 (en) | 2004-01-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of substituted pteridines for the treatment of diseases of the respiratory tract |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004034623A1 (de) | 2004-07-16 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1786817A1 (de) | 2004-08-26 | 2007-05-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren |
| WO2006021548A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| CA2617589A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
| PT1948180E (pt) | 2005-11-11 | 2013-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2 |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| WO2007102767A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2540725A1 (de) | 2006-05-04 | 2013-01-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP4642085B2 (ja) | 2008-01-17 | 2011-03-02 | 日本下水道事業団 | 予測健全度を利用した施設管理および更新計画システム |
| EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
| WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
| JP5841548B2 (ja) | 2010-02-17 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US20130131069A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
-
2007
- 2007-01-30 US US11/668,681 patent/US7439358B2/en active Active
- 2007-02-06 PE PE2007000127A patent/PE20071248A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-06 PE PE2010000509A patent/PE20110100A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-07 TW TW096104368A patent/TW200738716A/zh unknown
- 2007-02-07 UA UAA201104532A patent/UA101060C2/ru unknown
- 2007-02-07 EP EP12180787.9A patent/EP2543669A3/en not_active Ceased
- 2007-02-07 KR KR1020147013673A patent/KR101462879B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 EA EA200801769A patent/EA015389B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 BR BRPI0707604A patent/BRPI0707604A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 AR ARP070100503A patent/AR059349A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-07 WO PCT/EP2007/051139 patent/WO2007090844A1/en not_active Ceased
- 2007-02-07 NZ NZ606264A patent/NZ606264A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 KR KR1020087021673A patent/KR101445114B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 CA CA2635834A patent/CA2635834C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 CN CN2007800050047A patent/CN101379064B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 SG SG201100894-3A patent/SG169397A1/en unknown
- 2007-02-07 AU AU2007213752A patent/AU2007213752B2/en not_active Ceased
- 2007-02-07 EA EA201100638A patent/EA018663B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 EP EP07704397A patent/EP1984367A1/en not_active Ceased
- 2007-02-07 NZ NZ570987A patent/NZ570987A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 JP JP2008553753A patent/JP5134552B2/ja active Active
- 2007-02-07 SG SG10201404755SA patent/SG10201404755SA/en unknown
- 2007-02-07 CN CN201010580571.9A patent/CN102093360B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-08 UY UY30136A patent/UY30136A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-02 UA UAA200810889A patent/UA95625C2/ru unknown
-
2008
- 2008-05-27 ZA ZA200804587A patent/ZA200804587B/xx unknown
- 2008-06-04 NO NO20082610A patent/NO20082610L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 EC EC2008008589A patent/ECSP088589A/es unknown
- 2008-08-04 IL IL193217A patent/IL193217A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-17 US US12/212,188 patent/US8188086B2/en active Active
-
2012
- 2012-04-27 US US13/457,991 patent/US8664222B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-15 IL IL236736A patent/IL236736A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0707604A2 (pt) | formas de tricloridrato de derivado de diidropteridinona e processos para preparaÇço | |
| US8329695B2 (en) | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide | |
| CA2578098A1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| EP3205653A1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CA1068269A (en) | Crystalline forms of prazos in hydrochloride | |
| WO2023160542A1 (zh) | 二肽基肽酶抑制剂化合物的盐及晶型 | |
| CN119320416B (zh) | 还原型β-烟酰胺单核苷酸钙盐的多晶型及其制法和用途 | |
| AU2012256410B2 (en) | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation | |
| MX2008008961A (en) | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation | |
| HK1127772B (en) | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation | |
| HK1158628B (en) | Process for preparing dihydropteridinone derivatives | |
| CN119978042A (zh) | 还原型β-烟酰胺单核苷酸钙盐的无定型及其制法和用途 | |
| WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2500 DE 04-12-2018 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |