BRPI0707616A2 - formulaÇÕes para um efetor de junÇço oclusiva - Google Patents

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Mark J Ginski
Blake Paterson
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Alba Therapuetics Corp
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Abstract

FORMULAÇÕES PARA UM EFETOR DE JUNÇçO OCLUSIVA. Trata-se de composições que compreendem um ou mais agonistas de junção oclusiva e/ou um ou mais antagonistas de junção oclusiva. As composições da invenção podem compreender um revestimento de liberação retardada disposto sobre uma camada de agonista de junção oclusiva e/ou camada de antagonista de junção oclusiva que pode ser disposta sobre um núcleo inerte. Os revestimentos de liberação retardada podem ser substancialmente estáveis em fluido gástrico e, substancialmente instáveis em fluido intestinal permitindo, deste modo, a liberação substancial do agonista de junção oclusiva e/ou antagonista a partir da composição no duodeno ou jejuno do intestino delgado.

Description

FORMULAÇÕES PARA UM EFETOR DE JUNÇÃO OCLUSIVA
O assunto desse pedido foi em parte fundado pelosInstitutos Nacionais de Saúde (National Institutes ofHealth) concedidos n° 1 R41 DK074316-01. 0 governoamericano possui certos direitos nesse pedido.
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOSEsse pedido reivindica a prioridade de pedido depatente provisório norte-americano número de série60/771.454, depositado em 9 de fevereiro de 2006, cujosconteúdos totais estão especificamente incorporados aqui atítulo de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção inclui formas de dosagemfarmacêutica que compreendem certos antagonistas ouagonistas de junção oclusiva e um revestimento entérico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃOA disfunção de junção oclusiva intestinal ocorre emuma variedade de condições clínicas, inclusive alergias aalimentos, infecções do trato gastrointestinal, doençasauto-imunes, e doenças inflamatórias do intestino. A mucosaintestinal madura e saudável com sua junção oclusivaintacta serve como a principal barreira à passagem demacromoléculas. Durante o estado saudável, pequenasquantidades de proteínas imunologicamente ativas atravessama barreira de hospedeiro intestinal. Essas proteínas sãoabsorvidas através da mucosa por meio de ao menos duasvias. A grande maioria das proteínas absorvidas (até 90%)atravessa a barreira intestinal através da viatranscelular, seguida por degradação lisossomal queconverte as proteínas em peptídeos menores, não-imunogênicos. Outras proteínas são transportadas comoproteínas intactas, através da via paracelular, que envolveuma regulação sutil, porém sofisticada de junções oclusivasintercelulares que resultam na tolerância à proteína(antígeno). Quando a integridade do sistema de junçãooclusiva estiver comprometida, conforme com prematuridadeou após a exposição à radiação, quimioterapia, e/outoxinas, pode ocorrer uma resposta negativa aos antígenosambientais (inclusive doenças auto-imunes e alergias aalimentos).
Para atender aos diversos desafios fisiológicos epatológicos aos quais os epitélios são submetidos, asjunções oclusivas ou zônulas de oclusão (ZO) devem sercapazes de respostas rápidas, fisiológicas, reversíveis,transientes, dependentes de energia e coordenadas querequerem a presença de um sistema regulador complexo.
A toxina da zônula de oclusão, que é produzida porVibrio cholerae, foi caracterizada por Fasano et al, emProc. Natl. Acad ScL, USA, 8:5242-5246 (1991) e a seqüênciafoi determinada (número de acesso no GenBank A43864). Aproteína da ZOT de fago Vibrio cholerae 0ΧΤΦ explora osmecanismos fisiológicos de regulação de junção oclusiva.ZOT possui múltiplos domínios que permitem uma função duplada proteína como um peptídeo de fago morfogenético para ofago Vibrio cholerae CTX Φ e como uma enterotoxina quemodula as junções oclusivas intestinais. Quando testada namucosa ileal do coelho, a toxina da zônula de oclusão (ZOT)aumentou a permeabilidade intestinal ao modular a estruturade junções oclusivas intercelulares.
Foi verificado que ZOT é capaz de abrir de maneirareversível as junções oclusivas na mucosa intestinal, eassim a ZOT, quando co-administrada com um agenteterapêutico, é capaz de efetuar a liberação intestinal doagente terapêutico, quando empregado em uma composição dedosagem oral para liberação de fármaco no intestino (WO96/37196; e Patente U.S. No. 5.665.389; e Fasano et al, J.Clin. Invest., 99: 1 158-1 164 (1997). Na Patente U.S. No.5.864.014, um receptor de ZOT foi identificado e purificadoa partir de uma linhagem celular intestinal, ou seja,células CaCo2. Além disso, na Patente No. U.S. 5.912.323,os receptores de ZOT de tecido intestinal, do coração ecerebral humano foram identificados e purificados.
A ZOT media uma cascata de eventos intracelulares aointeragir com a superfície de células entéricas. A ligaçãode ZOT varia dentro das regiões do intestino delgado, sendoque é detectável no jejuno e íleo distai, diminuindo aolongo do eixo vilo-cripta, e não é detectável no cólon.Essa distribuição de ligação coincide com o efeito regionalde ZOT sobre a permeabilidade intestinal.
As proteínas de mamíferos que estão imunológica efuncionalmente relacionadas à ZOT foram identificadas. NaPatente U.S. No. 5.945.510, as novas proteínas de mamíferosque estão imunológica e funcionalmente relacionadas à ZOT etambém funcionam como o modulador fisiológico de junçõesoclusivas de mamíferos, foram identificadas e purificadas.Essas proteínas de mamíferos, referidas como "zonulina",funcionam como o efetor fisiológico de junções oclusivas demamíferos.
Os agonistas de junção oclusiva (por exemplo,agonistas de ZOT e/ou zonulina) como contemplado aqui foramidentificados por se ligarem ao receptor de ZOT. Essesagonistas abrem rapidamente as junções oclusivas de maneirareversível e reproduzível, e assim, podem ser usados parafacilitar a biodisponibilidade intestinal de agentesterapêuticos ou imunogênicos da mesma maneira que a ZOT éusada como um intensificador de liberação intestinal, comodescrito nas seguintes referências de patente: WO05/010022, WO 96/37196; Patente No. U.S. 5.827.534; PatenteNo. U.S. 5.665.389; e Patente No. U.S. 5.908.825.
Os antagonistas de junção oclusiva (por exemplo,antagonistas de ZOT e/ou zonulina) como contemplado aquiforam identificados por se ligarem ao receptor de ZOT,esses ainda não funcionam para modular fisiologicamente aabertura de junções oclusivas de mamíferos. Veja, Patente
No. U.S. 6.458.925. Os antagonistas de peptídeo que inibemde maneira competitiva a ligação de ZOT e zonulina aoreceptor de ZOT, desse modo, inibem a capacidade de ZOT ezonulina modularem fisiologicamente a abertura das junçõesoclusivas de mamíferos. A inibição da abertura de junçõesoclusivas nas várias barreiras anatômicas pode ser útil notratamento de doenças auto-imunes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona composições quecompreendem um ou mais efetores de junção oclusiva. Taiscomposições podem compreender uma partícula nuclear, umrevestimento de base sobre a partícula nuclear, e umrevestimento de liberação retardada disposto sobre orevestimento de base. Em algumas modalidades, orevestimento de base pode compreender um ou maisantagonistas de junção oclusiva e/ou um ou mais agonistasde junção oclusiva. Em algumas modalidades, o revestimentode liberação retardada pode ser substancialmente estável emfluido gástrico. Em modalidades especificas, o revestimentode base pode compreender um ou mais antagonistas de junçãooclusiva, um ou mais agonistas de junção oclusiva, oucombinações de um ou mais antagonistas de junção oclusiva eagonistas de junção oclusiva. Em algumas modalidades, orevestimento de liberação retardada pode compreender umcomposto Eudragit L.
Tipicamente, o revestimento de liberação retardadacompreende um agente entérico que é substancialmenteestável em um ambiente acídico e substancialmente instávelem um ambiente quase neutro a alcalino. Os revestimentos deliberaç ao retardada adequados podem compreender um ou mais
triglicerideos que podem ser selecionados do grupo queconsiste em tristearina, trioleína, tricaprilina,tricaprina, trimiristina, tripalmitina e trilaurina, e umagente de suporte de revestimento.
Um exemplo de um agonista de junção oclusiva é toxina
de zônula de oclusão (ZOT) , que é produzida por Vibrio
cholerae. Um agonista do receptor de ZOT é um composto quese acredite ser capaz de mediar a abertura de junçãooclusiva através do mesmo receptor utilizado por ZOT. Emoutra modalidade, um agonista de junção oclusiva pode
compreender zonulina. Um agonista do receptor de zonulina éum composto que se acredite ser capaz de mediar a aberturade junção oclusiva através do mesmo receptor utilizado porzonulina. Tanto os agonistas do receptor de ZOT comoagonistas de receptor de zonulina são exemplos de agonistas
de junção oclusiva. Sem se ater à teoria, acredita-se queZOT e zonulina utilizem o mesmo receptor enquanto funcionamcomo agonistas de junção oclusiva. Em uma modalidadeespecifica, as composições da invenção podem compreender umantagonista de junção oclusiva que é composto de umpeptídeo que compreende a SEQ ID NO. 1. Em outra modalidadeespecífica, as composições da invenção podem compreender umagonista de junção oclusiva que é composto de um peptídeoque compreende a SEQ ID NO. 2.
As composições da invenção podem compreender um oumais agentes terapêuticos e/ou imunogênicos. Quandopresente, um agente terapêutico e/ou imunogênico pode ficardisposto na partícula nuclear, no revestimento de base,e/ou no revestimento de liberação retardada. Tipicamente, oagente terapêutico e/ou imunogênico pode ficar disposto norevestimento de base e/ou na partícula nuclear. Exemplos deagentes terapêuticos adequados incluem, porém sem caráterlimitativo, agentes de metabolismo da glicose (por exemplo,insulina, repaglinida, acetoexamida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, miglitol, glimepirida esimilares), antibióticos, antineoplásicos, anti-hipertensivos, antiepilépticos, agentes do sistema nervosocentral, e supressores do sistema imune.
Em uma modalidade, uma composição da invenção podecompreender uma pluralidade de partículas de liberaçãoretardada presentes em um tablete, cápsula ou sachê de pó.
As composições da invenção podem ser usadas paratratar uma grande variedade de doenças e condições médicas.Em uma modalidade, a presente invenção proporciona ummétodo para tratar inflamação gastrointestinal quecompreende administrar oralmente um indivíduo necessitadodesse uma forma de dosagem farmacêutica que compreende umacomposição da invenção. Em outra modalidade, a presenteinvenção proporciona um método para tratar inflamaçãogastrointestinal em um humano que foi examinado cominflamação gastrointestinal por um médico e diagnosticadoque necessita de terapia para tratamento de inflamaçãogastrointestinal, sendo que o método compreende administraroralmente no humano uma forma de dosagem farmacêutica quecompreende uma composição da invenção. Em outra modalidade,a presente invenção proporciona um método para tratardiabetes em um humano que foi examinado com diabetes por ummédico e diagnosticado que necessita de terapia paradiabetes, sendo que o método compreende administraroralmente no humano uma forma de dosagem farmacêutica que écomposta de uma composição da invenção que compreende umagonista de junção oclusiva (por exemplo, um agonista dezonulina) e insulina.
Em outra modalidade, a invenção proporciona umacomposição que compreende mais de uma partícula revestidade liberação retardada. Tais partículas podem ser iguais oudiferentes, por exemplo, podem compreender um ou mais dosefetores de junção oclusiva iguais ou diferentes, agentesterapêuticos e/ou imunogênicos, e revestimentos deliberação retardada. Um exemplo de tal composição podeincluir uma primeira partícula nuclear, um primeirorevestimento de base sobre a primeira partícula nuclear, emque o primeiro revestimento de base compreende um ou maisefetores de junção oclusiva, um primeiro revestimento deliberaç ao retardada disposto sobre o primeiro revestimentode base formando uma primeira partícula de liberaçãoretardada, em que o primeiro revestimento de liberaçãoretardada é substancialmente estável em fluido gástrico; euma segunda partícula nuclear, um segundo revestimento debase sobre a segunda partícula nuclear, em que o segundorevestimento de base compreende um ou mais efetores dejunção oclusiva, e um segundo revestimento de liberaçãoretardada sobre o segundo revestimento de base formando umasegunda partícula de liberação retardada, em que o segundorevestimento de liberação retardada é substancialmenteestável em fluido gástrico. Em algumas modalidades, oprimeiro revestimento de liberação retardada e o segundorevestimento de liberação retardada atrasam a liberação emmomentos diferentes. Por exemplo, quase metade do efetor dejunção oclusiva presente na primeira partícula de liberaçãoretardada pode ser liberada após a exposição ao fluidointestinal durante cerca de 5 minutos a cerca de 10minutos, e quase metade do efetor de junção oclusivapresente na segunda partícula de liberação retardada podeser liberada após a exposição ao fluido intestinal durantecerca de minutos a cerca de 18 minutos. Em composiçõesdesse tipo, os efetores de junção oclusiva podem serdistribuídos de qualquer maneira, por exemplo, o efetor dejunção oclusiva presente na primeira partícula de liberaçãoretardada pode compreender de cerca de 60% a cerca de 90%por peso do efetor de junção oclusiva total na composição,e o efetor de junção oclusiva presente na segunda partículade liberação retardada pode compreender de cerca de 10% acerca de 4 0% por peso da quantidade total do efetor dejunção oclusiva na composição. Também, uma primeirapartícula de liberação retardada pode compreender umantagonista de junção oclusiva e/ou um agonista de junçãooclusiva enquanto uma segunda partícula de liberaçãoretardada pode compreender um antagonista de junçãooclusiva e/ou um agonista de junção oclusiva. Osantagonistas de junção oclusiva adequados para composiçõesdesse tipo incluem, porém sem caráter limitativo, osantagonistas de junção oclusiva que compreendem a SEQ IDNO: 1. Os agonistas de junção oclusiva adequados paracomposições desse tipo incluem, porém sem caráterlimitativo, os agonistas de junção oclusiva que compreendema SEQ ID NO:2. As composições desse tipo podem compreenderainda um ou mais agentes terapêuticos e/ou imunogênicosdispostos de qualquer maneira. Por exemplo, uma primeirapartícula de liberação retardada e/ou uma segunda partículade liberação retardada pode compreender um ou mais agentesterapêuticos e/ou um ou mais agentes imunogênicos. Ascomposições desse tipo podem compreender uma pluralidade deprimeiras partículas de liberação retardada e/ou segundaspartículas de liberação retardada. As composições dessetipo podem ser usadas para tratar uma variedade de doençase/ou condições médicas, por exemplo, a invenção proporcionaum método para tratar inflamação gastrointestinal quecompreender administrar oralmente, em um pacientenecessitado desse, a composição que compreende uma primeirapartícula de liberação retardada e uma segunda partícula deliberação retardada.
Em uma modalidade específica, a invenção proporcionauma composição que compreende uma partícula nuclear, umrevestimento de base sobre a partícula nuclear, em que orevestimento de base é composto de um antagonista de junçãooclusiva que compreende a SEQ ID: 1 e um revestimento deliberação retardada disposto sobre o revestimento de base,em que o revestimento de liberação retardada ésubstancialmente estável em fluido gástrico. Uma partículanuclear adequada para tal composição pode possuir umtamanho de cerca de 25 a cerca de 3 0 malhas. 0 revestimentode base pode compreender um aglutinante (por exemplo,açúcar de Baker) e o revestimento de revestimento deliberação retardada pode compreender Eudragit L3 0D.
Qualquer quantidade de um ou mais antagonistas de junçãooclusiva pode ser usada, por exemplo, um ou maisantagonistas de junção oclusiva podem constituir até cercade 0,1% por peso a cerca de 20% por peso da composição,cerca de 1 a cerca de 20% por peso da composição, cerca de1% por peso a cerca de 10% por peso da composição, ou cercade 4 a cerca de 6% por peso da composição.
Em outra modalidade específica, a invenção proporcionauma composição que compreende uma partícula nuclear, umrevestimento de base sobre a partícula nuclear, em que orevestimento de base é composto de um agonista de junçãooclusiva que compreende a SEQ ID:2, e um revestimento deliberação retardada disposto sobre o revestimento de base,em que o revestimento de liberação retardada ésubstancialmente estável em fluido gástrico. Uma partículanuclear adequada para tal composição pode possuir umtamanho de cerca de 25 a cerca de 30 malhas. O revestimentode base pode compreender um aglutinante (por exemplo,açúcar de Baker) e o revestimento de liberação retardadapode compreender Eudragit L3 0D. Qualquer quantidade de umou mais agonistas de junção oclusiva pode ser usada, porexemplo, um ou mais agonistas de junção oclusiva podemconstituir até cerca de 0,1% por peso a cerca de 20% porpeso da composição, cerca de 1 a cerca de 20% por peso da,cerca de 1% por peso a cerca de 10% por peso da composição,ou cerca de 4 a cerca de 6% por peso da composição. Taiscomposições podem compreender ainda um ou mais agentesterapêuticos e/ou um ou mais agentes imunogênicos. Osagentes terapêuticos adequados incluem, porém sem caráterlimitativo, agentes de metabolismo da glucose (por exemplo,insulina, repaglinida, acetoexamida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, miglitol, glimepirida esimilares), antibióticos, antineoplásicos, anti-hipertensivos, antiepilépticos, agentes do sistema nervosocentral, e supressores de sistema imune. Os agentesimunogênicos adequados incluem, porém sem caráterlimitativo, vacinas (por exemplo, vacinas de peptídeo,vacinas atenuadas constituídas de microorganismos, e/ouvacinas de vírus atenuado).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um gráfico da porcentagem de efetor dejunção oclusiva liberado como função de tempo em dissoluçãode meio de dissolução com pH 6 de uma formulação de duasmicroesferas preparada de acordo com uma modalidade dainvenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a composições que compreendem umou mais agonistas de junção oclusiva e/ou antagonistas dejunção oclusiva. Como usado aqui, o "efetor de junçãooclusiva" pode ser usado para se referir de maneiracoletiva aos agonistas de junção oclusiva e antagonistas dejunção oclusiva. 0 termo "antagonista" é definido como umcomposto que previne, inibe, reduz ou reverte a respostaativada por um agonista. Desse modo, um agonista de junçãooclusiva como usado aqui é um composto que media a aberturade junções oclusivas (por exemplo, agentes que induzem aseparação fisiológica, transiente de junções oclusivas); umantagonista de junção oclusiva é um composto que previne,inibe, reduz ou reverte a abertura de uma junção oclusivamediada por um agonista de junção oclusiva (por exemplo,agentes que previnem a separação fisiológica, transiente dejunções oclusivas). Em algumas modalidades, um agonista dejunção oclusiva pode operar ao se ligar ao receptor de ZOTe/ou zonulina, ou seja, pode ser um agonista do receptor deZOT e/ou zonulina. Em algumas modalidades, um antagonistade junção oclusiva pode operar ao se ligar ao receptor deZOT e/ou zonulina, ou seja, pode ser um antagonista de ZOTe/ou zonulina. Sem se ater à teoria, acredita-se que ZOT ezonulina modulam a abertura de junção oclusiva através domesmo receptor. Em algumas modalidades, o agonista dejunção oclusiva poderia não incluir agentes que atrapalhamfisicamente a estrutura de junção oclusiva, por exemplo,detergentes. Em algumas modalidades, um antagonista dejunção oclusiva poderia não incluir compostos que funcionamao se ligarem diretamente a um agonista de junção oclusiva.
Exemplos de efetores de junção oclusiva adequados incluem,porém sem caráter limitativo, peptídeos que compreendem umaou mais das seguintes seqüências:
GGVLVQPG (SEQ ID NO: 1, um antagonista de junçãooclusiva, às vezes referido como ATI 001) e FCIGRL (SEQ IDNO: 2, um agonista de junção oclusiva) e derivadosfuncionais dessas seqüências.
Por exemplo, os derivados funcionais de peptídeoGGVLVQPG incluem, porém sem caráter limitativo,
Gly Arg Val Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO 3) , Gly Arg Val Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO 4) , Gly Arg Val Leu Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO 5) , Gly Arg Val Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO 6) , Gly Arg Leu Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO 7) , Gly Arg Leu Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO 8) , Gly Arg Leu Leu Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO 9) , Gly Arg Leu Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO 10) , Gly Arg Gly Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO 11) , Gly Arg Gly Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO 12) , Gly Arg Gly Leu Val Gln Pro Gly (SEQ I D NO: 13), Gly Arg Gly Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO. 14) , Gly Gly Val Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO: 15) , Gly Gly Val Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 16) , Gly Gly Val Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 17) , Gly Gly Leu Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO: 18) , Gly Gly Leu Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 19) , Gly Gly Leu Leu Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO: 20) , Gly Gly Leu Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 21) , Gly Gly Gly Cys Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO: 22) , Gly Gly Gly Cys Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 23) , Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly (SEQ ID NO: 24) , Gly Gly Gly Leu Val Gln Asp Gly (SEQ ID NO: 25) , e Val Asp Gly Phe Gly Arg Ile Gly (SEQ ID NO: 26) .
Por exemplo, os derivados funcionais de peptídeoFCIGRL incluem, porém sem caráter limitativo,
Xaai, Cys Ile Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 27) ,Phe Xaa2 Ile Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 28) ,
Phe Cys Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 29),
Phe Cys Ile Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO: 30),
Phe Cys Ile Gly Xaa5 Leu (SEQ ID NO : 31), ePhe Cys Ile Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO: 32) .
Xaai pode ser selecionado do grupo que consiste emAla, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, e Met; Xaa2 pode serselecionado do grupo que consiste em Gly, Ser, Thr, Tyr,Asn, e Gln; Xaa3 pode ser selecionado do grupo que consisteem Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, e Met; Xaa4 pode serselecionado do grupo que consiste em Gly, Ser, Thr, Tyr,Asn, Ala, e Gln; Xaa5 pode ser selecionado do grupo queconsiste em Lys e His; e Xaa6 pode ser selecionado do grupoque consiste em Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, e Met.
Os derivados funcionais adicionais de (SEQ ID NO: 2)incluem:
Xaai Xaa2 Ile Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 33),Xaa1 Cys Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 34),Xaai, Cys Ile Xaa4 Arg Leu (SEQ TD NO: 35) ,Xaai Cys Ile Gly Xaa5 Leu (SEQ ID NO: 36),Xaai, Cys Ile Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO: 37) ,Phe Xaa2 Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO: 38) ,Phe Xaa2 Ile Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO: 39) ,Phe Xaa2 Ile Gly Xaa5 Leu (SEQ ID NO: 40),Phe Xaa2 Ile Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO: 41),Phe Cys Xaa3 Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO: 42) ,Phe Cys Xaa3 Gly Xaa5 Leu (SEQ ID NO: 43),Phe Cys Xaa3 Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO: 44),Phe Cys Ile Xaa4 Xaa5 Leu (SEQ ID NO: 45) ,Phe Cys Ile Xaa4 Arg Xaa6 (SEQ ID NO: 46) , ePhe Cys Ile Gly Xaa5 Xaa6 (SEQ ID NO: 47) .
Xaa1 pode ser selecionado do grupo que consiste emAla, Vai, Leu, Ile, Pro, Trpi Tyr, e Met; Xaa2 éselecionado do grupo que consiste em Glyf Ser, Thr, Tyr,Asn, e Gln; Xaa3 é selecionado do grupo que consiste emAla, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp7 e Met; Xaa4 é selecionado dogrupo que consiste em Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, e Gln;Xaa5 é selecionado do grupo que consiste em Lys e His; Xaa6é selecionado do grupo que consiste em Ala, Vai, Leu, lie,Pro, Trp, e Met.
Também são contempladas composições que compreendemefetores de junção oclusiva tipicamente classificadas porum versado na técnica como pequenas moléculas, peptideos,peptideomiméticos e análogos de peptideo baseados nospeptideos de SEQ ID Nos. 1 a 47. Quando o efetor de junçãooclusiva for um peptideo, qualquer comprimento de peptideopode ser usado. Por exemplo, um efetor pode ter cerca de 3,cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8,cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de13, cerca de 14 ou cerca de 15 aminoácidos de comprimento.
Em algumas modalidades, quando o efetor for umpeptideo agonista de junção oclusiva, o peptideo podepossuir de cerca de 3 a cerca de 12, de cerca de 4 a cercade 12, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 6 a cercade 12, de cerca de 7 a cerca de 12, de cerca de 8 a cercade 12, de cerca de 9 a cerca de 12, de cerca de 10 a cercade 12, de cerca de 3 a cerca de 10, de cerca de 4 a cercade 10, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 6 a cercade 10, de cerca de 7 a cerca de 10, de cerca de 8 a cercade 10, de cerca de 9 a cerca de 10 aminoácidos decomprimento. Em algumas modalidades, quando o efetor dejunção oclusiva for um peptideo agonista de junçãooclusiva, o peptideo pode possuir 9 aminoácidos ou menos decomprimento.
Em algumas modalidades, quando o efetor for umpeptideo antagonista de junção oclusiva, o peptideo podepossuir de cerca de 3 a cerca de 25, de cerca de 6 a cercade 25, de cerca de 8 a cerca de 25, de cerca de 10 a cercade 25, de cerca de 15 a cerca de 25, de cerca de 20 a cercade 25, de cerca de 6 a cerca de 20, de cerca de 8 a cercade 20, de cerca de 10 a cerca de 20, de cerca de 15 a cercade 20, de cerca de 6 a cerca de 15, de cerca de 8 a cercade 15, de cerca de 10 a cerca de 15, de cerca de 6 a cercade 10, de cerca de 8 a cerca de 10, ou de cerca de 9 acerca de 10 aminoácidos de comprimento. Em algumasmodalidades, um peptideo antagonista pode possuir 10aminoácidos ou menos de comprimento.
As composições da invenção podem ser formuladas paraliberação entérica, por exemplo, podem compreender um oumais revestimentos, por exemplo, revestimento de liberaçãoretardada que contém um ou mais agentes entéricos. Umrevestimento de liberação retardada é, tipicamente,substancialmente estável em fluido gástrico esubstancialmente instável (por exemplo, se dissolverapidamente ou é fisicamente instável) em fluidointestinal, proporcionando assim uma liberação substancialdo efetor de junção oclusiva a partir da composição noduodeno ou jejuno. A invenção também contempla que acomposição pode incluir opcionalmente uma ou mais moléculasterapêuticas ou imunogenicamente ativas.As composições da invenção podem compreender um oumais efetores de junção oclusiva em um nível de cerca de0,1% por peso a cerca de 20% por peso, de cerca de 0,1% porpeso a cerca de 18% por peso, de cerca de 0,1% por peso acerca de 16% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de14% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 12% porpeso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 10% por peso, decerca de 0,1% por peso a cerca de 8% por peso, de cerca de0,1% por peso a cerca de 6% por peso, de cerca de 0,1% porpeso a cerca de 4% por peso, de cerca de 0,1% por peso acerca de 2% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de1% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 0,9% porpeso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 0,8% por peso,de cerca de 0,1% por peso a cerca de 0,7% por peso, decerca de 0,1% por peso a cerca de 0,6% por peso; de cercade 0,1% por peso a cerca de 0,5% por peso, de cerca de 0,1%por peso a cerca de 0,4% por peso, de cerca de 0,1% porpeso a cerca de 0,3% por peso, ou de cerca de 0,1% por pesoa cerca de 0,2% por peso do peso total da composição. Ascomposições da invenção podem compreender um ou maisefetores de junção oclusiva em um nível de cerca de 0,1%por peso, cerca de 0,2% por peso, cerca de 0,3% por peso,cerca de 0,4% por peso, cerca de 0,5% por peso, cerca de0,6% por peso, cerca de 0,7% por peso, cerca de 0,8% porpeso, ou cerca de 0,9% por peso com base no peso total dacomposição.
As composições da invenção podem compreender um oumais efetores de junção oclusiva em um nível de cerca de 1%por peso a cerca de 20% por peso, de cerca de 1% por peso acerca de 18% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de16% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de 14% porpeso, de cerca de 1% por peso a cerca de 12% por peso, decerca de 1% por peso a cerca de 10% por peso, de cerca de1% por peso a cerca de 9% por peso, de cerca de 1% por pesoa cerca de 8% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de7% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de 6% porpeso, de cerca de 1% por peso a cerca de 5% por peso, decerca de 1% por peso a cerca de 4% por peso, de cerca de 1%por peso a cerca de 3% por peso, ou de cerca de 1% por pesoa cerca de 2% por peso do peso total da composição. Ascomposições da invenção podem compreender um ou maisefetores de junção oclusiva em um nível de cerca de 1% porpeso, cerca de 2% por peso, cerca de 3% por peso, cerca de4% por peso, cerca de 5% por peso, cerca de 6% por peso,cerca de 7% por peso, cerca de 8% por peso, ou cerca de 9%por peso com base no peso total da composição.
Os termos "estável em fluido gástrico" ou "estável emambientes acldicos" se referem a uma composição que libera30% ou menos por peso do antagonista ou agonista de junçãooclusiva total na composição em fluido gástrico com um pHde 5 ou menos, ou fluido gástrico simulado com um pH de 5ou menos, em aproximadamente sessenta minutos. Ascomposições da invenção podem liberar de cerca de 0% acerca de 30%, de cerca de 0% a cerca de 25%, de cerca de 0%a cerca de 20%, de cerca de 0% a cerca de 15%, de cerca de0% a cerca de 10%, 5% a cerca de 30%, de cerca de 5% acerca de 25%, de cerca de 5% a cerca de 20%, de cerca de 5%a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 10% por peso doantagonista ou agonista de junção oclusiva total nacomposição em fluido gástrico com um pH de 5, ou menos oufluido gástrico simulado com um pH de 5 ou menos, emaproximadamente sessenta minutos. Como usado aqui, "cercade" usado para modificar um valor numérico significa dentrode 10% do valor. As composições da invenção podem liberarcerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cercade 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%,ou cerca de 10% por peso do antagonista ou agonista dejunção oclusiva total na composição em fluido gástrico comum pH de 5 ou menos, ou fluido gástrico simulado com um pHde 5 ou menos, em aproximadamente sessenta minutos.
0 termo "instável em fluido intestinal" se refere auma composição que libera 70% ou mais por peso do efetor dejunção oclusiva total na composição em fluido intestinal oufluido intestinal simulado em aproximadamente sessentaminutos. 0 termo "instável em ambientes quase neutros aalcalinos" se refere a uma composição que libera 70% oumais por peso da quantidade total de agonista ouantagonista de junção oclusiva na composição em fluidointestinal com um pH de 5 ou mais, ou fluido intestinalsimulado com um pH de 5 ou mais, em aproximadamente noventaminutos. Por exemplo, uma composição que é instável emambientes quase neutros a alcalinos pode liberar 70% oumais por peso de um peptideo agonista de junção oclusiva oupeptídeo antagonista de junção oclusiva em um fluido quepossui um pH maior que cerca de 5 (por exemplo, um fluidoque possui um pH de cerca de 5 a cerca de 14, de cerca de 6a cerca de 14, de cerca de 7 a cerca de 14, de cerca de 8 acerca de 14, de cerca de 9 a cerca de 14, de cerca de 10 acerca de 14, ou de cerca de 11 a cerca de 14) em cerca de 5minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 10 minutos acerca de 90 minutos, ou de cerca de 15 minutos a cerca de90 minutos, ou de cerca de 20 minutos a cerca de 90minutos, ou de cerca de 25 minutos a cerca de 90 minutos,ou de cerca de 3 0 minutos a cerca de 90 minutos, ou decerca de 5 minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 10minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 15 minutos acerca de 60 minutos, ou de cerca de 20 minutos a cerca de60 minutos, ou de cerca de 25 minutos a cerca de 90minutos, ou de cerca de 3 0 minutos a cerca de 60 minutos.
Em uma modalidade, o revestimento de liberaçãoretardada pode permanecer essencialmente intacto, ou podeser essencialmente insolúvel, em fluido gástrico. Aestabilidade do revestimento de liberação retardada podeser dependente de pH. Os revestimentos de liberaçãoretardada que são dependentes de pH serão substancialmenteestáveis em ambientes acídicos (pH 5 ou menos), esubstancialmente instáveis em ambientes quase neutros aalcalinos (pH maior que 5) . Por exemplo, o revestimento deliberação retardada pode essencialmente se desintegrar ouse dissolver em ambientes quase neutros a alcalinos, taiscomo aqueles encontrados no intestino delgado.
Exemplos de fluido gástrico simulado e fluidointestinal simulado incluem, porém sem caráter limitativo,aqueles descritos em 2005 Pharmacopeia 23NF/28USP em TestSolutions na página 2858 e/ou outros fluidos gástricossimulados e fluidos intestinais simulados conhecidos pelosversados na técnica, por exemplo, fluido gástrico simuladoe/ou fluido intestinal preparado sem enzimas.
Alternativamente, a estabilidade do revestimento deliberação retardada pode ser dependente de enzima. Osrevestimentos de liberação retardada que são dependentes deenzima serão substancialmente estáveis em fluido que nãocontém uma enzima particular e substancialmente instáveisem fluido que contém a enzima. 0 revestimento de liberaçãoretardada irá essencialmente se desintegrar ou se dissolverem fluido que contém a enzima apropriada. 0 controledependente de enzima pode ocorrer, por exemplo, utilizandomateriais que liberam o ingrediente ativo apenas medianteexposição a enzima no intestino, tais como, galactomananas.
Como usado aqui, o antagonista de junção oclusivasprevine, inibe ou reduz a abertura de junções oclusivas. Osagonistas de junção oclusiva mediam ou facilitam ouaumentam a abertura de junções oclusivas. Os antagonistasde junção oclusiva podem inibir a ligação de um agonista dejunção oclusiva (por exemplo, ZOT e zonulina) a uma ou maismoléculas receptoras (por exemplo, o receptor de ZOT) ,desse modo inibindo ou reduzindo a capacidade de o agonistamodular fisiologicamente a abertura das junções oclusivas.
Um órgão alvo para a liberação dos agonistas de junçãooclusiva ou antagonistas de junção oclusiva das composiçõesda invenção é o intestino delgado, particularmente oduodeno e o jejuno. A Patente Nos. U.S. 6.458.925,5.945,510 e 5.827.534 discute a possibilidade decomposições de dosagem oral para liberação no intestinodelgado de antagonistas de junção oclusiva, zonulina ou ZOTatravés de tabletes ou cápsulas gastrorresistentes comodescrito na técnica. Veja Remington's PharmaceuticalSciences, 16th Ed., Eds. Osol, Mack Publishing Co., Chapter89 (1980); Digenis et al, J. Pharm. Sci., 83:915-921(1994); Vantini et al, Clinica Terapeutica, 145:445-451(1993); Yoshitomi et al, Chem. Pharm. Bull., 40:1902-1905(1992); Thoma et al, Pharmazie, 46:331-336 (1991);Morishita et al, Drug Design and Delivery, 7:309-319(1991); e Lin et al, Pharmaceutical Res., 8:919-924 (1991)para exemplos da preparação de tais tabletes ou cápsulas.
Em uma modalidade, as formulações entéricas dainvenção podem utilizar um ou mais revestimentos deliberação retardada e um núcleo inerte para proporcionaruma liberação eficaz, liberação substancial ainda retardadados compostos de agonista ou antagonista de junção oclusivajuntamente com, de forma opcional, outros agentesterapêuticos e/ou imunogênicos. As composições revestidassão substancialmente estáveis em ambientes acídicos oufluido gástrico, e substancialmente instáveis em ambientesquase neutros a alcalinos ou fluido intestinal. Ascomposições da invenção também podem incluir compostosadicionais, tais como, tampões, excipientes, talco ouagentes de ligação, dentro do espírito da invenção.
Partículas que Compreendem um Agonista ou Antagonista dejunção oclusiva e um Revestimento Entérico
Em uma modalidade, a invenção proporciona umacomposição que compreende: uma partícula nuclear que possuium revestimento de base que compreende um ou mais agonistasde junção oclusiva e/ou um ou mais antagonistas de junçãooclusiva, e um revestimento de liberação retardada dispostosobre a partícula nuclear revestida. 0 revestimento deliberação retardada pode ser substancialmente estável emambientes acídicos e/ou fluido gástrico, e/ousubstancialmente instável em ambientes quase neutros aalcalinos ou fluido intestinal expondo desse modo apartícula nuclear revestida ao fluido intestinal. 0revestimento de base que compreende um ou mais agonistas dejunção oclusiva e/ou um ou mais antagonistas de junçãooclusiva pode compreender ainda um ou mais agentesterapêuticos. Opcionalmente, uma pluralidade derevestimentos de base pode ser aplicada ao núcleo sendo quecada um contém um efetor de junção oclusiva e/ou um agenteterapêutico. Opcionalmente, a partícula nuclear podecompreender um ou mais efetores de junção oclusiva e/ou umou mais agentes terapêuticos.
Em uma modalidade, um indivíduo necessitado detratamento pode ser proporcionado com uma composição comodescrito acima na forma de um tablete ou cápsula que contémas partículas nucleares revestidas. Tais tabletes oucápsulas podem ser oralmente administrados.
Alternativamente, o indivíduo pode ser proporcionado com umsache de pó que compreende as partículas nuclearesrevestidas e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, talcomo, um adoçante ou agente flavorizante. 0 indivíduo podeentão misturar o pó com um líquido e administrar oralmentea mistura.
As partículas nucleares podem incluir esferas ousementes que possuem um tamanho médio de cerca de 5 a cercade 50 malhas, de cerca de 5 a cerca de 45 malhas, de cercade 5 a cerca de 40 malhas, de cerca de 5 a cerca de 35malhas, de cerca de 5 a cerca de 3 0 malhas, de cerca de 5 acerca de 25 malhas, de cerca de 5 a cerca de 20 malhas, decerca de 5 a cerca de 15 malhas, de cerca de 5 a cerca de10 malhas, de cerca de 10 a cerca de 50 malhas, de cerca de10 a cerca de 45 malhas, de cerca de 10 a cerca de 40malhas, de cerca de 10 a cerca de 35 malhas, de cerca de 10a cerca de 3 0 malhas, de cerca de 10 a cerca de 25 malhas,de cerca de 10 a cerca de 20 malhas, de cerca de 10 a cercade 15 malhas, de cerca de 15 a cerca de 50 malhas, de cercade 15 a cerca de 4 5 malhas, de cerca de 15 a cerca de 4 0malhas, de cerca de 15 a cerca de 3 5 malhas, de cerca de 15a cerca de 30 malhas, de cerca de 15 a cerca de 25 malhas,de cerca de 15 a cerca de 20 malhas, de cerca de 20 a cercade 5 0 malhas, de cerca de 20 a cerca de 4 5 malhas, de cercade 20 a cerca de 40 malhas, de cerca de 20 a cerca de 35malhas, de cerca de 20 a cerca de 30 malhas, de cerca de 20a cerca de 25 malhas, de cerca de 25 a cerca de 50 malhas,de cerca de 25 a cerca de 45 malhas, de cerca de 25 a cercade 40 malhas, de cerca de 25 a cerca de 35 malhas, de cercade 25 a cerca de 30 malhas, de cerca de 30 a cerca de 50malhas, de cerca de 30 a cerca de 45 malhas, de cerca de 30a cerca de 4 0 malhas, ou de cerca de 3 0 a cerca de 3 5malhas. As partículas nucleares podem ser revestidas comuma composição de revestimento, que pode incluir um ou maisagonistas de junção oclusiva e/ou um ou mais antagonistasde junção oclusiva e/ou um ou mais agentes terapêuticoscomo descrito aqui.
As partículas nucleares podem ser partículasinsolúveis em água que compreendem óxidos, celuloses,polímeros orgânicos e outros materiais diferentes, emisturas desses, ou partículas solúveis em água quecompreendem sais inorgânicos, açúcares, incomparabilidadese outros materiais diferentes, e misturas desses. Apartícula nuclear pode compreender de cerca de 25 a cercade 75, de cerca de 30 a cerca de 75, de cerca de 35 a 75,de cerca de 40 a cerca de 75, de cerca de 45 a cerca de 75,de cerca de 50 a cerca de 75, de cerca de 55 a cerca de 75de cerca de 60 a cerca de 75 de cerca de 65 a cerca de 75,de cerca de 70 a cerca de 75, de cerca de 25 a cerca de 70,de cerca de 25 a cerca de 65, de cerca de 25 a cerca de 60,de cerca de 25 a cerca de 55, de cerca de 25 a cerca de 50de cerca de 25 a cerca de 45, de cerca de 25 a cerca de 40,de cerca de 25 a cerca de 35, de cerca de 25 a cerca de 30,de cerca de 30 a cerca de 60, de cerca de 35 a cerca de 55,de cerca de 40 a cerca de 50, de cerca de 42 a cerca de 47,OU de cerca de 42 a cerca de 45% por peso da composição de
partícula final. Em uma modalidade, a partícula nuclearpode compreender cerca de 43,2% por peso da composição departícula final. As formas comuns de tais partículasnucleares são comercialmente disponíveis, tal como,Celpheresllm ou incomparabilidades. As partículas nuclearespodem compreender opcionalmente um ou mais compostosefetores de junção oclusiva e/ou um ou mais agentesterapêuticos. As partículas nucleares podem ser revestidasutilizando técnicas conhecidas, por exemplo, técnicasdescritas na Patente Nos. U.S. 6.248.363 (em particular osExemplos) e 6.294.192 (em particular os exemplos).
As composições da invenção também podem incluir um oumais dos seguintes auxiliares de formulação conhecidospelos versados na técnica, tais como, um agente ativo desuperfície, uma carga, um agente desintegrante, um materialalcalino e/ou um aglutinante.
Os agentes ativos de superfície adequados para uso napresente invenção incluem, porém sem caráter limitativo,qualquer tensoativo farmaceuticamente aceitável, não-tóxico. As classes de tensoativos adequados para uso nascomposições da invenção incluem, porém sem caráterlimitativo, ácidos graxos polietoxilados, diésteres deácido graxo PEG, misturas de mono e diéster de ácido graxoPEG, ésteres de ácido graxo de glicerol polietileno glicol,produtos de transesterificação álcool-óleo, ácidos graxospoliglicerizados, ésteres de ácido graxo propileno glicol,misturas de ésteres glicerol ésteres propileno glicol, monoe diglicerídeos, esterol e derivados de esterol, ésteres deácido graxo sorbitano polietileno glicol, alquil éterespolietileno glicol, ésteres de açúcar, alquil fenóispolietileno glicol, copolímeros de bloco de polioxietileno-olioxipropileno, ésteres de ácido graxo sorbitano, ésteresde ácido graxo de álcool inferiores, tensoativos iônicos, emisturas desses. Em algumas modalidades, as composições dainvenção podem compreender um ou mais tensoativos queincluem, porém sem caráter limitativo, lauril sulfato desódio, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60,polisorbato 80 e citrato de trietil. O agente ativo desuperfície pode estar presente em um nível de cerca de 0,1%por peso a cerca de 5% por peso, de cerca de 0,1% por pesoa cerca de 4,5% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cercade 4,0% por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 3,5%por peso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 3,0% porpeso, de cerca de 0,1% por peso a cerca de 2,5% por peso,de cerca de 0,1% por peso a cerca de 2,0% por peso, decerca de 0,1% por peso a cerca de 1,5% por peso, de cercade 0,1% por peso a cerca de 1,0% por peso, de cerca de 0,1%por peso a cerca de 0,5% por peso, de cerca de 0,5% porpeso a cerca de 5,0% por peso, de cerca de 1,0% por peso acerca de 5,0% por peso de cerca de 1,5% por peso a cerca de5,0% por peso3 de cerca de 2,0% por peso a cerca de 5,0%por peso, de cerca de 2,5% por peso a cerca de 5,0% porpeso, de cerca de 3,0 a cerca de 5,0% por peso, de cerca de3,5% por peso a cerca de 5,0% por peso, de cerca de 4,0%por peso a cerca de 5,0% por peso, de cerca de 4,5% porpeso a cerca de 5,0% por peso, de cerca de 0,25% por peso acerca de 2,5% por peso, de cerca de 1,0% por peso a cercade 2,0% por peso, ou de cerca de 1,5% por peso a cerca de2,0% por peso com base no peso da composição de partículafinal. Em algumas modalidades, os agentes ativos desuperfície podem estar presentes nas composições dainvenção em um nível de cerca de 1,0% por peso, cerca de1,1% por peso, cerca de 1,2% por peso, cerca de 1,3% porpeso, cerca de 1,4% por peso, cerca de 1,5% por peso, cercade 1,6% por peso, cerca de 1,7% por peso, cerca de 1,8% porpeso, cerca de 1,9% por peso, ou cerca de 2,0% por peso combase no peso total da composição de partícula final. Em umamodalidade, as composições da invenção podem compreendercerca de 1,8% por peso de tensoativo com base no peso totalda composição de partícula final.
O material alcalino adequado para uso em composiçõesda invenção incluem, porém sem caráter limitativo, sais desódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio de ácidos,tais como, ácido fosfórico, ácido carbônico, ácido cítricoe outros compostos de alumínio/magnésio. Além de o materialalcalino poder ser selecionado do grupo que consiste emmateriais antiácidos, tais como, hidróxidos de alumínio,hidróxidos de cálcio, hidróxidos de magnésio e óxido demagnésio. 0 agente alcalino pode estar presente em um nívelde cerca de 1% por peso a cerca de 20% por peso, de cercade 1% por peso a cerca de 18% por peso, de cerca de 1% porpeso a cerca de 16% por peso, de cerca de 1% por peso acerca de 14% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de12% por peso, de cerca de 1% por peso a cerca de 10% porpeso, de cerca de 1% por peso a cerca de 8% por peso, decerca de 1% por peso a cerca de 6% por peso, de cerca de 1%por peso a cerca de 4% por peso, ou de cerca de 1% por pesoa cerca de 2% por peso, com base no peso total dacomposição de revestimento, dependendo da resistênciarelativa do material alcalino. Em algumas modalidades, omaterial alcalino pode estar presente nas composições dainvenção em um nível de cerca de 1% por peso, cerca de 2%por peso, cerca de 3% por peso, cerca de 4% por peso, cercade 5% por peso, cerca de 6% por peso, cerca de 7% por peso,cerca de 8% por peso, cerca de 9% por peso, cerca de 10%por peso, cerca de 11% por peso, cerca de 12% por peso,cerca de 13% por peso, cerca de 14% por peso, cerca de 15%por peso, cerca de 16% por peso, cerca de 17% por peso,cerca de 18% por peso, cerca de 19% por peso, ou cerca de20% por peso com base no peso total da composição derevestimento.
Os aglutinantes adequados para uso nas composições dainvenção incluem, porém sem caráter limitativo, qualqueraglutinante farmaceuticamente aceitável, farmaceuticamentenão-tóxico. Um aglutinante pode ser um polímero solúvel emágua. Em algumas modalidades, um aglutinante podecompreender um ou mais aglutinantes selecionados do grupoque consiste em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona,metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidróxi metilcelulose e similares. Quando ura aglutinante solúvel em águafor usado, esse pode ser aplicado a partir de um meioaquoso, tal como, pode ser aplicado a partir de um meioaquoso, tal como, água. As composições da invenção podemcompreender um ou mais aglutinantes em um nível de cerca de1% por peso a cerca de 15% por peso com base no peso totalda composição de revestimento, dependendo da resistênciarelativa do material alcalino. As cargas, por exemplo,açúcares, tais como, lactose, dextrose, sucrose e maltose,celulose microcristalina e similares também podem serincluídas na composição de revestimento. Uma cargacomercialmente disponível preferida é Bakers Special Sugar.
Antes de aplicar o revestimento de liberação retardadana partícula de núcleo revestida, a partícula pode seropcionalmente revestida com uma ou mais camadas deseparação que compreendem excipientes farmacêuticos queincluem compostos alcalinos, tais como por exemplo,compostos para tamponagem de pH. A camada de separaçãosepara essencialmente a partícula de núcleo revestida dorevestimento de liberação retardada.
A camada de separação pode ser aplicada na partículade núcleo revestida através de procedimentos derevestimento ou formação de camadas tipicamente usados emequipamento de revestimento, tal como um tambor derevestimento, granulador de revestimento ou em um aparelhode leito fluidizado que usa água e/ou solventes orgânicosno processo de revestimento. Como uma alternativa, a camadade separação pode ser aplicada no material de núcleo,usando-se uma técnica de revestimento por pó. Os materiaispara camadas de separação são compostos farmaceuticamenteaceitáveis, tais como, por exemplo, açúcar, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, acetatode polivinila, hidróxi propil celulose, metil celulose,etil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metilcelulose sódica e outros, usados sozinhos ou em misturas.Os aditivos, tais como plastificantes, colorantes,pigmentos, cargas, agentes anti-pegajosidade eantiestáticos, tais como, por exemplo, estearato demagnésio, dióxido de titânio, talco e outros aditivostambém podem ser incluídos na camada de separação.
Em uma modalidade, o revestimento de liberaçãoretardada inclui um agente entérico que é substancialmenteestável em ambientes ácidos, e substancialmente instável emambientes próximos ao neutro a alcalino. Uma composição derevestimento de liberação retardada pode ser dispersa oudissolvida em água ou em um solvente orgânico adequado eaplicada à partícula do núcleo por métodos bem conhecidospor aqueles versados na técnica. Um ou mais revestimentosde liberação retardada podem ser aplicados na partícula denúcleo revestida. Também, conforme descrito, uma camada deseparação opcional pode ser aplicada nas partículas denúcleo revestidas antes da aplicação do revestimento deliberação retardada.
0 agente entérico pode ser selecionado a partir dogrupo que consiste em, por exemplo, soluções ou dispersõesde copolímeros de ácido metacrílico, ftalato acetato decelulose, ftalato hidroxipropilmetil de celulose, ftalatoacetato de polivinil, carboximetiletilcelulose e polímerotipo Eudragit (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato),acetato succinato de hidróxi propil metil celulose, acetatotrimelitato de celulose, goma-Iaca ou outros polímeros derevestimento entérico adequados. I polímero tipo Eudragitinclui Eudragit L, NE7 RL, RS. Os polímeros Eudragit L sãopreferidos. 0 agente entérico pode ser uma combinação dassoluções ou dispersões precedentes.
Em outra modalidade, o revestimento de liberaçãoretardada pode degradar como uma função de tempo quandoestiver em solução aquosa sem relação com o pH e/oupresença de enzimas na solução. Tal revestimento podecompreender um polímero insolúvel em água. Sua solubilidadena solução aquosa é, portanto, independente do pH. 0 termo"pH independente" conforme usado no presente documentosignifi ca que a permeabilidade à água do polímero e suacapacidade de liberar ingredientes farmacêuticos não é umafunção do pH e/ou é apenas muito levemente dependente dopH. Tais revestimentos podem ser usados para prepararformulações de liberação prolongada. Os polímerosinsolúveis em água adequados incluem polímeros não-tóxicosfarmaceuticamemte aceitáveis que são substancialmenteinsolúveis em meio aquoso, por exemplo, água, independentedo pH da solução. Os polímeros adequados incluem, mas nãose limitam a, éteres de celulose, ésteres de celulose ouéteres-ésteres de celulose, isto é, um derivado de celuloseem que alguns dos grupos hidróxi no esqueleto de celulosesão substituídos com grupos alquila e alguns sãomodificados com grupos alcanoíla. Os exemplos incluem etilcelulose, acetil celulose, nitro celulose, e similares.Outros exemplos de polímeros insolúveis incluem, mas não selimitam a, laca, polímeros de éster acrílico e/oumetacrílico, polímeros ou copolímeros de acrilato oumetacrilato que têm um baixo conteúdo de amônioquaternário, ou misturas destes e similares. Outrosexemplos de polímeros insolúveis incluem EUDRAGIT RS®,EUDRAGIT RL® e EUDRAGIT NE®. Os polímeros insolúveis úteisna presente invenção incluem ésteres polivinílicos, acetaispolvinílicos, ésteres de ácido poliacrílico, copolímeros deestireno-butadieno, e similares.
Em outra modalidade, o revestimento de liberaçãoretardada contém um agente entérico que é substancialmenteestável em fluido gástrico. 0 agente entérico será sensívelà lipase pancreática. Os agentes entéricos sensíveis àlipase pancreática incluem os triglicerídeos, tristearina,trioleina, tricaprilina, tricaprina, trimiristina,tripalmitina e trilaurina. Um ou mais destes triglicerídeosem combinação com um agente de suporte de revestimento, porexemplo, um material tipo celulose, tal como etil celulose,são usados para preparar uma composição de revestimento detransmissão retardada, que é aplicada às partículas denúcleo revestidas.
Uma composição de revestimento de liberação retardadapode compreender de 0,1%, em peso a 5%, em peso de umtriglicerídeo ou uma mistura de triglicerídeos, e 0,5%, empeso a 10%, em peso de um agente de suporte derevestimento. Outra composição de revestimento de liberaçãoretardada ia compreender de 0,5%, em peso a 3%, em peso deum triglicerídeo ou uma mistura de triglicerídeos, e 1%, empeso a 5%, em peso of a agente de suporte de revestimento.
Um ou mais revestimentos de liberação retardada podemser aplicados na partícula de núcleo revestida. Porexemplo, um revestimento de liberação retardada adicionalpode ser aplicado na partícula de núcleo revestida além deum agente entérico sensível à lipase pancreática. Talrevestimento adicional pode incluir um agente entérico queé substancialmente estável em um ambiente ácido, conformedescrito no presente documento. Também, conforme descrito,uma camada de separação opcional pode ser aplicada naspartículas de núcleo revestidas antes da aplicação dorevestimento de liberação retardada.
As composições de revestimento de liberação retardadatambém podem incluir um ou mais auxiliares de processamentoinerte em uma quantidade de 10 a 8 0%, em peso com base nopeso total da composição de revestimento. Os auxiliares deprocessamento inerte incluem formas finamente divididas detalco, dióxido de silício, estearato de magnésio esimilares.
As composições de revestimento de liberação retardadatambém podem conter plastificantes farmaceuticamenteaceitáveis para obter as propriedades mecânicas desejadas,tais como flexibilidade e dureza. Tais plastificantesincluem, mas não se limitam a, triacetina, ésteres de ácidocítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila,álcool cetílico, glicóis de polietileno, polissorbatos ououtros plastificantes.
A quantidade de plastificante é otimizada para cadarevestimento de liberação retardada com relação ao agenteentérico selecionado usado. Um plastificante selecionado ea quantidade aplicada de agente entérico sai otimizados comas propriedades mecânicas desejadas, isto é, flexibilidadee dureza do revestimento de liberação retardada. A durezado revestimento de liberação retardada é muitas vezesexemplificada como dureza Vickers e é ajustada de modo quea resistência ácida da partícula revestida final nãodiminua de maneira significativa durante a compressão daspartículas em tabletes. Outros compostos podem seradicionados à composição de revestimento de liberaçãoretardada para aumentar a espessura da película e aumentara resistência contra os sucos gástricos no estômago.
As composições de revestimento de liberação retardadatambém podem incluir um ou mais solventes de aplicação.
Alguns dos solventes mais comuns que podem ser usados paraaplicar a composição de revestimento de liberação retardadaincluem álcool isopropíIico, acetona, cloreto de metileno esimilares. Geralmente, o agente entérico e os auxiliares deprocessamento inerte serão responsáveis por 5%, em peso a60%, em peso de composição de revestimento que inclui opeso do solvente.
A partícula revestida com o revestimento de liberaçãoretardada pode ser adicionalmente revestida com uma camadade revestimento externo. A camada de revestimento externopode ser aplicada conforme a descrição para outrascomposições de revestimento. Os materiais de revestimentoexterno são compostos farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo, açúcar, polietileno glicol, polivinilpirrolidona,álcool polivinílico, acetato de polivinila, hidróxi propilcelulose, metil celulose, etil celulose, hidróxi propilmetil celulose, carbóxi metil celulose sódica e outros,usados sozinhos ou em misturas. Os materiais derevestimento externo podem evitar a aglomeração potencialde partículas revestidas com revestimento de liberaçãoretardada, proteger o revestimento de liberação retardadacontra craqueamento durante o processo de compactação ouotimizar o processo de formação de tabletes.
Entende-se que o perfil de liberação total do produtofinal pode ser ajustado ao combinar dois ou mais tipos departícula com diferentes perfis de liberação. Por exemplo,em uma modalidade, cerca de metade das partículas de núcleorevestidas são de um primeiro tipo de partícula de núcleorevestida que têm um revestimento entérico que expõe oagonista ou antagonista de junção oclusiva ao fluidointestinal após de cerca de 5 minutos a cerca de 10minutos, e cerca de metade das partículas de núcleorevestidas são de um segundo tipo de partícula de núcleorevestida que tem um revestimento entérico que têm umrevestimento entérico que expõe o agonista ou antagonistade junção oclusiva ao fluido intestinal após de cerca de 12minutos a cerca de 18 a 60 minutos. Em outra modalidade, asprimeiras partículas revestidas compreendem de 60% a 90%,em peso, e as segundas partículas revestidas compreendem de10% a 40%, em peso, da quantidade total do efetor de junçãooclusiva na composição.
Composições que compreendem um ou mais antagonistas dejunção oclusiva
Em uma modalidade, as composições da invenção podemcompreender um ou mais antagonistas de junção oclusiva. Umexemplo de antagonistas adequados de zonulina é o peptídeoGGVLVQPG (SEQ ID NO: I) e os derivados do mesmo,particularmente, os derivados que têm uma ou maissubstituições de aminoácido conservadoras. Tais composiçõespodem ser usadas para tratar uma ampla variedade de doençasque incluem, mas não se limitam a, doenças auto-imunes. Osexemplos de doenças auto-imunes que podem ser tratadasusando as composições da invenção incluem, mas não selimitam a, doença celíaca, cirrose biliar primária,nefropatia por IgA, granulomatose de Wegener, esclerosemúltipla, escleroderma, esclerose sistêmica, diabetesmellitus tipo 1, artrite reumatóide, doença de Crohn, lupuserimatoso, tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo),doença de Graves (hipertireoidismo), hepatite auto-imune,doença auto-imune do ouvido interno, penfigóide bolhoso,síndrome de Devic, sindrome de Goodpasture, sIndromemiastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome
Iinfoproliferativa auto-imune (ALPS), síndromesparaneoplásticas, síndromes poliglandulares auto-imunes(PGA) e alopecia areata.
As composições da invenção podem ser usadas comoagentes antiinflamatórios para o tratamento de inflamaçãogastrointestinal que causa a permeabilidade intestinalaumentada. Deste modo, os antagonistas são úteis, porexemplo, no tratamento de condições intestinais que causaenteropatia perdedora de proteína. A enteropatia perdedorade proteína pode surgir devido a:
infecção, por exemplo, infecção por C. difficile,enterocolite, shigelose, gastroenterite viral, infestaçãode parasitas, crescimento bacteriano exagerado, doença deWhipple;
doenças com erosão ou ulcerações de mucosa, porexemplo, gastrite, câncer gástrico, colite colagenosa,doença inflamatória do intestino; e
doenças de mucosa sem ulceração, por exemplo, doençade Menetrier, doença celíaca, gastroenterite eosinofíIica.Outras doenças que podem ser tratadas com ascomposições e métodos da invenção incluem, mas não selimitam a, doenças marcadas por obstrução linfática, porexemplo, Iinfangiectasia intestinal congênita, sarcoidoseIinfoma, tuberculose mesentérica e após correção cirúrgicade doença cardíaca congênita; e doenças imunes, porexemplo, lupus eritematoso sistêmico ou alergias aalimentos, principalmente leite (vide também a Tabela 40-2do Pediatric Gastrointestinal Disease PathophysiologyDiagnosis Management, Eds. Wyllie et al, Saunders Co.(1993), páginas 536-543; que é incorporado a título dereferência no presente documento em sua totalidade).
A quantidade farmaceuticamente eficaz de umantagonista de zonulina irá variar dependendo da doença oucondição que é tratada, assim com a idade, o peso e o sexodo indivíduo que é tratado. Geralmente, a quantidade deantagonista usada para inibir a inflamaçãogastrointestinal, por exemplo, inibir a atividade biológicade zonulina, fica na faixa de cerca de 1,0 μ5 a 1000 , depreferência, cerca de 1,0 a 100 μg.
Os antagonistas de junção oclusiva de peptídeo podemser quimicamente sintetizados e purificados usando técnicasbem conhecidas, tal como a descrita em High PerformanceLiquid Chromatography of Peptides and Proteins: SeparationAnalysis and Conformation, Eds. Mant et al, C.R.C. Press(1991), e um sintetizador de peptídeo, tal como Symphony(Protein Technologies, Inc); ou usando-se técnicas de DNArecombinante, isto é, onde a seqüência de nucleotídeo quecodifica o peptídeo é inserida em um vetor de expressãoapropriado, por exemplo, um vetor de expressão de E. coliou levedura, expresso na respectiva célula hospedeira e,então, purificado usando técnicas bem conhecidas.
Composições que compreendem um ou mais agonistas de junçãooclusiva
Em uma modalidade, um agonista de junção oclusiva podecompreender uma seqüência peptídica. Os exemplos deseqüências peptídicas adequadas são FCIGRL (SEQ IDNO: 2) ederivados dos mesmos, particularmente, os derivados que têmuma ou mais substituições de aminoácido conservadoras. Umaseqüência peptídica pode ser usada sozinha ou pode parteuma molécula maior, por exemplo, um polipeptídeo. Quando umagonista de zonulina compreende um polipeptídeo, talpolipeptídeo é tipicamente menor que 100 resíduos deaminoácido de comprimento, ou menor que 50, 40, 30, 20, 10ou 8 resíduos de aminoácido. 0 polipeptídeo pode contersomente os seis aminoácidos FCIGRJL (SEQ ID NO: 2), ou podeincluir aminoácidos adicionais. Os outros aminoácidos podemproporcionar outras funções, por exemplo, marcadores deantígeno, para facilitar a purificação.
Em uma modalidade, as composições da invenção podemcompreender um ou mais agonistas de junção oclusiva e um oumais agentes terapêuticos e/ou imunogênicos. Em umamodalidade, uma composição da invenção pode compreender umagente terapêutico e/ou imunogênico para tratar, melhorarou evitar que uma ou mais doenças e um agonista de umreceptor humano de proteína de CTXO ZOT do fago dezonulina e vibrio cholerae. Também se considera que acomposição pode existir sob a forma de um kit farmacêuticono qual o agonista e o agente terapêutico sãoassociativamente embalados para administração simultânea,quase simultânea ou subseqüente. No último caso, o agonistae o agente terapêutico são administrados em intervalos de12, 8, 4, 2 ou 1 hora ou em intervalos de apenas 5, 10 ouminutos.
Os agentes terapêuticos que podem ser usados nascomposições incluem agentes que atuam em qualquer órgão docorpo, tal como, coração, cérebro, intestino ou rins.
0 agente terapêutico ou imunogênico particular usadona composição pode ser, qualquer composto molecularpequeno, peptídeo biologicamente ativo, vacina ou qualqueroutra porção, de outro modo, não adequadamente absorvidaatravés da via transcelular, independente do tamanho oucarga.
Os exemplos de compostos de fármaco que podem serempregados na presente invenção incluem, mas não se limitama., fármacos que atuam no sistema cardiovascular, fármacosque atuam no nervoso, fármacos antineoplásticos eantibióticos. Os exemplos de fármacos que atuam no sistemacardiovascular incluem, mas não se limitam a, anti-hipertensivos, estatinas, adenosina, dobutamina, dopamina,epinefrina, norepinefrina e fentolamina. Outros exemplosconhecidos na técnica também podem ser usados.
Os exemplos de fármacos que atuam no sistema nervosocentral incluem, mas não se limitam a, doxapram,alfentanil, dezocina, nalbufina, buprenorfina, naloxona,ketorolac, midazolam e propofol. Outros exemplos incluem,mas não se limitam a, antipsicóticos, antidepressivos,antiepiléticos e fármacos usados para tratar a doença deAlzheimer. Outros exemplos conhecidos na técnica tambémpodem ser usados.Os exemplos de fármacos antineoplásticos incluem, masnão se limitam a, citarabina, mitomicina, doxorubicina,vincristina e vinblastina, carboplatina, cisplatina,oxaloplatina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, taxano,fármacos relacionados com 5-fluorouridina, xeloda,gemcitabina e antraciclina. Os exemplos adicionais incluem,mas não se limitam a, Erbitux, Herceptin®, Avastin™ eantagonistas e agonistas receptores de estrogênio. Outrosexempl os conhecidos na técnica também podem ser usados.
Os exemplos de antibióticos incluem, mas não selimitam a, meticilina, mezlocilina, piperacilina,cetoxitina, cefonicida, cefinetazol e aztreonam. Outrosexemplos conhecidos na técnica também podem ser usados.
Qualquer tipo de agente terapêutico e/ou imunogênicopode ser usado na prática da invenção. Os exemplos de tiposespecíficos de agentes incluem, mas não se limitam a, RNAi,aptâmeros de tratamento, antivirais (por exemplo,amantadina, rimantadina, zanamavir e oseltamivir),supressores imunes (por exemplo, ciclosporina A),inibidores de fusão de HIV (por exemplo, enfuvirtida), einibidores de protease de HIV, (por exemplo, ritonavir,saquinavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir,atazanavir, entricitabina e fosamprenavir cálcico).
Os exemplos de peptídeos biologicamente ativos incluemhormônios, linfocinas, globulinas e albuminas. Os Exemplosde hormônios que podem ser empregados na presente invençãoincluem testosterona, nandrolene, menotropinas, insulina,hormônio de crescimento, hormônio paratireóide (PTH) eurofoltropina. Outros exemplos conhecidos na técnica tambémpodem ser usados. Se o ingrediente biologicamente ativo forinsulina, a composição de dosagem oral é útil para otratamento de diabetes. Os exemplos de linfocinas que podemser empregados na presente invenção incluem interferon-a,interferon-β, interferon-y, interleucina-1, interleucina-2 ,interleucina-4 e interleucina-8.
Os exemplos de globulinas incluem α-globulinas, β-globulinas e γ-globulinas (imunoglobulina) . Os exemplos deimunoglobulinas que podem ser empregados na presenteinvenção incluem IgG polivalente ou IgG, IgA e IgMespecíficos, por exemplo, anticorpos antitétano. Um exemplode albumina que pode ser usado é albumina de soro humano.Outros exemplos conhecidos na técnica também podem serusados.
Os exemplos de vacinas que podem ser usados nascomposições incluem peptídeos e microorganismos e vírusatenuados. Os exemplos de antígenos de peptídeo incluem asubunidade B de enterotoxina terolábil de E. colienterotoxigênica, a subunidade B da toxina colérica,antígenos capsulares de patógenos entéricos, fimbriae oupili de patógenos entéricos, antígenos de superfície deHIV, alérgenos de poeira e alérgenos de ácaro. Outroscompostos imunogênicos que são conhecidos na técnica tambémpodem ser usados.
Os exemplos de microorganismos e vírus atenuados quepodem ser usados nas composições incluem Escherichia colienterotoxigênica, Escherichia coli enteropatgênica, hibriocholerae, Shigela flexneri, Salmonella typhi e rotavírus(Fasano et al, In: Le Vaccinazioni in Pediatria, Eds.Vierucci et al, CSH, Milan, páginas 109-121 (1991);Guandalini et al, In: Management of Digestive and LiverDisorders in Infants and Children, Elsevior, Eds. Butz etal, Amsterdam, Chapter 25 (1993); Levine et al, Sem. Ped.Infect. Dis., 5.243-250 (1994); e Kaper et al, Clin.Micrbiol. Rev., 8:48-86 (1995), cada um dos quais éincorporado a título de referência em sua totalidade).
As composições farmacêuticas da invenção podem serusadas para tratar, melhorar e/ou evitar uma doença. Adoença pode ser selecionada a partir do grupo que consisteem câncer, auto-imune, vascular, infecção bacteriana,gastrite, câncer gástrico, colite colagenosa, doençainflamatória do intestino, osteoporose, lupus eritematososistêmico, alergia a alimentos, asma e síndrome dointestino irritável.
Em outra modalidade, a composição pode ser usada em ummétodo de tratamento de um paciente com expressão aumentadade zonulina com relação a um controle saudável individual.Neste caso, o agente terapêutico pode ser um anticorpo quefoi elevado contra os aminoácidos SLIGKVDGTSHVTG (SEQ IDNO: 48) . Por exemplo, o anticorpo pode se ligar a umaproteína expressa em células de CaCo2 que se co-localizamcom uma proteína ligada por peptídeo inibidor sintético SEQID NO: 1. 0 anticorpo não se liga a células humanas ou derato que expressam um PAR-2 humano recombinante. 0anticorpo não é SAMIl.
Deve-se entender que para qualquer um dos peptídeosantagonistas e agonistas descritos neste pedido uma ou maissubstituições conservadoras podem ser feitas, em que umaminoácido é trocado por outro que tem propriedadessimilares. As substituições conservadoras de certosaminoácidos podem ser feitas nos peptídeos agonistas dezonulina, assim como nos peptldeos antagonistas dezonulina. Por exemplo, uma substituição conservadora podeser feita no peptídeo agonista que tem a seqüência dequalquer um das SEQ ID NO: 1-47. Os exemplos desubstituições conservadoras incluem, mas não se limitam a,Gly<->Ala, Va<->Ile<->Leu, Asp<->Glu, Lys<->Arg, Asn<->Gln,e Phe<->Trp<->Tyr. As substituições de aminoácidoconservadoras se encontram tipicamente na faixa de cerca de1 a 2 resíduos de aminoácido.
A orientação na determinação de quais resíduos deaminoácido podem ser substituídos sem abolir a atividadebiológica ou imunológica pode ser encontrada usandoprogramas de computador bem conhecidos na técnica, tal comoo software DNASTAR ou Dayhoff et al. (1978) em Atlas ofProtein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found.,Washington, D.C.).
As substituições de aminoácido são definidas comosubstituições de aminoácido um a um. Elas são conservadorasna natureza quando o aminoácido substituído tempropriedades estruturais e/ou químicas similares. Osexemplos de substituições conservadoras consistem nasubstituição de uma leucina por uma isoleucina ou valina,um aspartato por um glutamato ou uma treonina por umaserina.
Os oligopeptídeos análogos particularmente preferidosincluem substituições que são conservadoras, isto é,aquelas substituições que ocorrem dentro de uma família deaminoácidos que é relacionada com suas cadeias laterais.Especificamente, os aminoácidos são, em geral, divididos emfamílias: (1) ácida - aspartato e glutamato; (2) básica -lisina, arginina, histidina; (3) não-polar - alanina,valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina,metionina, triptofano; (4) polar descarregada - glicina,asparagina, glutamato, cisteína, serina, treonina etirosina; e (5) aminoácidos aromáticos - fenilalanina,triptofano e tirosina. Por exemplo, é razoavelmenteprevisível que uma substituição isolada de leucina porisoleucina ou valina, um aspartato por um glutamato, umatreonina por uma serina ou uma substituição conservadorasimilar de um aminoácido com um aminoácido estruturalmenterelacionado, não terá um efeito maior na atividadebiológica.
As composições descritas podem ser administradas deuma a diversas vezes por dia. A dose diária típica doagonista ou antagonista de zonulina varia e irá depender dediversos fatores, tais como os requerimentos individuaisdos pacientes, o modo de administração e a doença. Em umamodalidade, os antagonistas de zonulina são administradosantes da refeição. As aplicações de tais administraçõesincluem o tratamento de doença Celíaca.
Em geral, a dose diária do agonista ou antagonista deZOT e/ou zonulina ficará na faixa de 1 -1000 mg desubstância ativa.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Preparação da partícula de liberação retardada quecompreende um antagonista de junção oclusiva
Um revestimento de base que contém o antagonista dejunção oclusiva de SEQ ID NO: 1 foi preparado misturando-se2000 g de água, adicionando lentamente 15g do peptídeoantagonista. Uma vez que o peptídeo foi disperso, 15 g deBakers Special Sugar foram adicionadas. 0 peso total foiajustado em 2107 g com água adicional. Alguém versado natécnica irá avaliar que aglutinantes diferentes do BakersSpecial Sugar podem ser usados. Os aglutinantes adequadosconsistem tipicamente em aglutinantes farmaceuticamenteaceitáveis que incluem, mas não se limitam a, amido,gelatina, açúcares naturais, tal como, glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas,tal como, acácia, tragacanta ou alginato de sódio, carbóximetil celulose, polietileno glicol, ceras e similares.Outros aglutinantes adequados incluem aglutinantesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como, polivinilpirrolidona, hidróxi propil celulose, hydróxi etilcelulose, etil celulose, polimetacrilato, ceras esimilares. As misturas dos aglutinantes mencionados acimatambém podem ser usadas.
Após a dissolução completa, o revestimento de base éaplicado. A quantidade de revestimento de base usada édeterminada pelo peso final de microesferas revestidasentéricas desejadas. Para a quantidade descrita acima, 3270g do revestimento de base foram adicionadas em uma unidadeWurster carregada com 1000 g de incomparabilidade comtamanho de 25/3 0 mesh (uma razão de 3,27 g de revestimentode base/incoparabilidade por grama) sob as seguintescondições até que o revestimento estivesse completo: 57,22-65,55°C (135-150°F), Volume de Ar de Processo (SCFM) de 10-25 ajustado para manter a fluidização; taxa de aspersão de3-10 g/min/bocal; e pressão de ar de átomo de 172,37 kPa.
Um revestimento de liberação retardada que contémEudragit L3 0D também foi preparado. 15 g de Talco foramadicionadas em 500g de água e agitado vigorosamente durante10 minutos. 850 gramas de Eudragit L30D (Tipo C) foramfiltrados através de uma tela de malha 60 no recipiente demistura por vórtice sem carreamento de ar. 3 0 g de GrauFarmacêutico de citrato de trietil foram, então,adicionados lentamente e misturados durante 10 minutos sobcondições similares e a mistura continuou até a ocorrênciada dissolução e dispersão completa. A massa total foitrazida até 1500 g com a adição de água.
O revestimento de liberação retardada foi, então,adicionado à unidade Wurster (que contém as partículasrevestidas por base) sob as seguintes condições até que orevestimento estivesse complete: 57,22-65,55°C (135-150°F),Volume de Ar de Processo (SCFM) de 10-25 ajustado paramanter a fluidização; taxa de aspersão de 3-10 g/min/bocal;e pressão de ar de átomo de 172,37 kPa.
Tabela 1 <table>table see original document page 47</column></row><table>EXEMPLO 2
A estabilidade das partículas de liberação retardadaque contêm 4-6% de peptídeo antagonista de junção oclusiva(SEQ ID NO: 1) foi realizada. As partículas de liberaçãoretardada preparadas conforme descrito acima foram expostasao Fluido Gástrico Simulado (SGF) que contém 0,1% v/v Tween8OK sob temperatura controlada e (37 °C ± 0,5°C) e agitaçãoem um aparelho de dissolução durante 1 hora. Asmicroesferas foram removidas do SGF e expostas ao FluidoIntestinal Simulado (SIF) que contém 0,1% v/v Tween 80K. Asamostras foram extraídas do banho e analisadas através deHPLC a 220 nm em uma Coluna de Inertsil ODS-2 HPLC (150 mmx 3 mm, 5 μπι) com uma Coluna de proteção Inertsil ODS-2HPLC (20 mm χ 4,6 μιη, 5 μπι) . Fase Móvel A: 92:8 ÁguarACN,0,1% de Fase Móvel TFA B: ACN, 0,1% TFA) . As condiçõescromatograficas sao mostradas abaixo.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Tempo de Execução: 17 min
Detecção: 220 nm
Tempo de Resposta: 0,5 seg
Temp. de Coluna: 40°C ± l°c
Temp de Autoamostragem: 10°C ± 2°C
Volume de Injeção: 5 μΐ de solução
A porcentagem de efetor de junção oclusiva totalliberada é determinada através da comparação com um padrãode referência do efetor.
Ao longo de curso de tempo de 60 minutos, menos de 8%do peptídeo antagonista de SEQ ID NO: 1 foi liberado napresença de Fluido Gástrico Simulado (SGF) que contém 0,1%v/v Tween 80K.
O Fluido Gástrico Simulado pode ser preparado daseguinte forma: por litro, coloca-se o seguinte dentro deum recipiente: 2,0 gramas de cloreto de sódio, 7,0 mL deácido hidroclórico concentrado e 1,0 L de água. Agita-seaté ser completamente dissolvido. Verifica-se o pH eajusta-se em 1,2 ± 0,3 com HCl ou NaOH diluído. Desaerar omeio. Nesta solução Tween 80 foi adicionado em 0,1% (v/v).Alternativamente, o SGF comercialmente disponível pode serusado (Ricca Chemical Company, Arlington, Texas) e Tween8OK adicionado.
Mais de 90% do peptídeo antagonista de SEQ ID: 1 foiliberado na presença de fluido intestinal simulado (SIF)que contém 0,1% v/v Tween 80K em 15 minutos eessencialmente todo o peptídeo foi liberado em 60 minutos.O SIF pode ser preparado da seguinte forma: coloca-se oseguinte dentro de um recipiente: 1,9 Kg de água destilada,136 g de fosfato de potássio monobásico e 18,1 g dehidróxido de sódio. Agita-se até ser completamentedissolvido. Dilui-se a solução com 18,0 Kg de água.Verifica-se o pH e ajuste-se em 6,8 ± 0,1 com HCl ou NaOHdiluído. Meio desaerado. Nesta solução adiciona-se Tween80K em 0,1% (v/v). Alternativamente, o SIF comercialmentedisponível pode ser adquirido (Ricca Chemical Company,Arlington, Texas) e Tween 80K adicionado em 0,1% (v/v).
EXEMPLO 3
Preparação de Formulação de Microesfera EntericamenteRevestida Multiparticulada para Liberação Retardada deEfetores de junção oclusiva
Esta modalidade permite o encapsulamento de umacombinação de uma pluralidade (por exemplo, 2, 3, 4, 5 etc)de microesferas entericamente revestidas diferentes.Qualquer quantidade de cada tipo de microesfera pode serencapsulada. Em algumas modalidades, duas microesferasdiferentes podem ser encapsuladas em qualquer proporção. Emuma modalidade específica, as proporções quase iguais deduas microesferas podem ser encapsuladas. Cada microesferapode ser revestida com qualquer material de revestimentoadequado em qualquer nível de revestimento adequado. Emalgumas modalidades, duas microesferas podem ser revestidascom Eudragit L30 D55 em níveis de revestimento de 20 e 70%.Uma formulação que compreende níveis de revestimento de 20e 70% permite que a liberação retardada de um ou maisefetores de junção oclusiva (por exemplo AT1001) tanto moduodeno como no jejuno. Para o cálculo de porcentagem depeso, as medições de peso são feitas antes que as duassubstâncias sejam colocadas juntas. Por exemplo, um nívelde revestimento de 70% consiste em 70g de polímero derevestimento adicionado em 100 g de microesfera.
Eudragit L3 0D é um revestimento polimérico que começaa degradar em pH > 5,5. Portanto, as microesferasrevestidas com Eudragit L3 0D55 são projetadas parapermanecerem intactas à medida passam através do estômago,mas começam a dissolver assim que entram no duodeno. Este éo caso para as microesferas revestidas com 20% de EudragitL30D55. As microesferas revestidas com 70% de EudragitL30D55 dissolvem cerca de 30 minutos mais tarde em meio dedissolução de PH 6,0 e são projetadas para começarem aliberar assim que entrarem no jejuno. A Figura 1 mostra umperfil de dissolução de microesferas preparadas de acordocom esta modalidade.
As microesferas podem ser basicamente preparadas emduas etapas. Primeiro, o fármaco é colocado em camadassobre as microesferas de incomparabilidade. Então, asmicroesferas em camadas de fármaco podem ser entericamenterevestidas com L3 0D55 no nível desejado.
Descobriu-se que o revestimento com menos de 20% deEudragit L3 0D55 começou a dissolver in vitro no fluidogástrico simulado (pH 1,1) e, portanto, não irá permanecernão dissolvido no estômago. O revestimento com mais de 70%não é possível devido às limitações do material derevestimento.
Em uma modalidade, as microesferas podem serpolimetacrilato que tem 1:1 de ácido polimetacríIico eacetato de etila (por exemplo, Eudragit L30D55).
EXEMPLO 4
Em algumas modalidades, diversos parâmetros podem sermodificados a fim de otimizar a formulação de microesferarevestida entérica AT1001 com o objetivo de aprimorar aestabilidade do efetor de junção oclusiva (tantoestabilidade química como dissolução), por exemplo,conforme medida em condições de umidade relativa de40° C/75 %.
Em algumas modalidades, um ou mais revestimentosadicionais podem ser aplicados nas formulações da invenção.Por exemplo, um ou mais revestimentos de vedação e/ourevestimentos superiores podem ser usados. Em umamodalidade específica, um a revestimento de vedação podeser aplicado na camada de fármaco. Em modalidades destetipo, uma partícula do núcleo pode ser revestida com camadaque contém efetor de junção oclusiva, que pode seradicionalmente revestida com um revestimento de vedação.
Após a aplicação do revestimento de vedação, um ou maisrevestimentos de liberação retardada (por exemplo, EudragitL30D55) podem ser aplicados. Após o revestimento deliberação retardada ser aplicado, um revestimento devedação pode ser aplicado. Qualquer revestimento de vedaçãoadequado conhecido por aqueles versados na técnica pode serusado. Os exemplos de revestimentos de vedação adequadosincluem, mas não se limitam a, HPMC (hidróxi propil metilcelulose) tais como Seppif ilm™, Opadry®AMB (álcoolpolivinílico e lecitina) e Kollicoat® Protect (copolímerode álcool polivinílico-polietileno glicol e álcoolpolivinílico). Qualquer outro revestimento de vedaçãoadequado conhecido por aqueles versados na técnica pode serusado.
Em algumas modalidades, as formulações da invençãopodem compreender um revestimento superior ao redor dalateral externa da microesfera. Estas formulações tambémpodem compreender um revestimento de vedação. Por exemplo,uma modalidade deste tipo pode compreender uma partícula donúcleo, uma camada de fármaco, um revestimento de vedação,um revestimento de polímero e um revestimento superior.
Em algumas modalidades da invenção, a camada defármaco pode compreender um açúcar não-redutor (porexemplo, trehalose) como um aglutinante. Uma formulaçãodeste tipo pode compreender uma partícula do núcleo, umacamada que contém efetor de junção oclusiva que tambémcompreende trehalose e uma camada de polímero de liberaçãoretardada. Tal formulação pode compreender adicionalmenteuma camada de vedação sobre a camada que contém efetor dejunção oclusiva e/ou uma camada de revestimento sobre acamada de liberação retardada, conforme descrito acima.
0 revestimento de liberação retardada (por exemplo, umrevestimento que compreende Eudragit L3 0D55) pode serformulado usando qualquer técnica conhecida. Em algumasmodalidades, o revestimento de liberação retardada podecompreender talco. O talco pode estar presente em cerca de0,5% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de2% a cerca de 15%, cerca de 3% a cerca de 15% , cerca de 4%a cerca de 15%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 6% acerca de 15%, cerca de 7% a cerca de 15%, cerca de 8% acerca de 15%, cerca de 9% a cerca de 15%, cerca de 10% acerca de 15%, cerca de 11% a cerca de 15%, cerca de 12% acerca de 15%, cerca de 13% a cerca de 15%, cerca de 14% acerca de 15%, em peso da solução usada para aplicar orevestimento. Deste modo, a solução usada para aplicar orevestimento de liberação retardada pode compreender cercade 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3% , cerca de4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%,cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%,cerca de 13%, cerca de 14% ou cerca de 15% de talco, empeso.
As formulações da invenção podem compreenderadicionalmente um ou mais aditivos que podem ser aplicadosnas microesferas após a aplicação de um revestimento deliberação retardada, após a aplicação de qualquerrevestimento superior, após a camada de fármaco ou em vezdo revestimento entérico, todos como exemplos nãolimitativos. Tais aditivos podem compreender um ou maisagentes para conferirem a dissolução desejada ou outrascaracterísticas não limitativas, os exemplos destesdescritos em Asghar et al, J Pharm Pharm Sci (2006) 9 (3)páginas 327-338. Tais exemplos incluem meios para se obterliberação dependente de pH diferente (tal como Eudragit L-100, Eudragit S-100, ftalato acetato de celulose (CAP),goma laca, etil celulose), liberação dependente de tempo(por exemplo hidróxi propil metil celulose, hidróxi etilcelulose, celulose microcristalina, lactose/ácido behênico,hidróxi propil metil celulose, acetato succinato de hidróxipropil metil celulose) ou liberação dependente de bactéria(por exemplo quitosano, pectina, goma guar, sulfato decondroitina, amilose, alginatos). Outros aditivos podemincluir agentes para tornar a mistura mais uniforme, porexemplo, dióxido de silício ou syloid. Todos os exemplosacima são exemplos não limitativos de agentes conhecidos natécnica.
Todas as publicações, patentes pedidos de patentemencionados nesta especificação são indicativos do nível dehabilidade daqueles versados na técnica a qual estainvenção pertence e são, portanto, incorporados no presentedocumento a título de referência na mesma extensão, àmedida que cada publicação, patente ou pedido de patenteindividual foi específica e individualmente indicada paraser incorporada a título de referência.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Paterson, Blake
<120> FORMULAÇÕES PARA UMA EFETOR DE JUNÇÃO OCLUSIVA
<13 O> 222 98 - OOOlO-US2
<15 0 > 60/771.454
<151> 09/02/2006
<160> 47
<170> PatentIn version 3.4
<210 > 1
<211> 8
<212 > PRT
<213> Artificial<220><223> Quimicamente sintetizado<400 > 1
Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly1 5
<210> 2<211> 6<212 > PRT<213> Artificial
<22 0 ><223> Quimicamente sintetizado<400> 2
Phe Cys Ile Gly Arg Leu1 5
<210> 3<211> 8<212 > PRT<213> Artificial<220><223> Quimicamente sintetizado<400> 3
Gly Arg Val Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 4<211> 8<212 > PRT<213> Artificial
<220><223> Quimicamente sintetizado<4OO> 4
Gly Arg Val Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 5
Gly Arg Val Leu Val Gln Pro Gly1 5
<210> 6<211> 8< 212 > PRT<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Quimicamente sintetizado<400> 6
Gly Arg Val Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210> 7
<211> 8
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 7
Gly Arg Leu Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 8
<211> 8
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 8
Gly Arg Leu Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210 > 9<211> 8<212> PRT<213> Artificial<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 9
Gly Arg Leu Leu Val Gln Pro Gly1 5
<210> 10<211> 8< 212 > PRT<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 10
Gly Arg Leu Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210> 11<211> 8<212 > PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 11
Gly Arg Gly Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 12<211> 8<212> PRT<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 12
Gly Arg Gly Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210 > 13<211> 8<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado
<400> 13
Gly Arg Gly Leu Val Gln Pro Gly1 5<210> 14
<211> 8
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400 > 14
Gly Arg Gly Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210 > 15
<211> 8
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 15
Gly Gly Val Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 16<211> 8<212 > PRT<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400 > 16
Gly Gly Val Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210 > 17<211> 8<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400 > 17
Gly Gly Val Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210> 18<211> 8<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado
<400 > 18Gly Gly Leu Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 19
Gly Gly Leu Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210> 20
<211> 8
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 20
Gly Gly Leu Leu Val Gln Pro Gly1 5
<210> 21<211> 8< 212 > PRT<213> Artificial
<22 0 >
<223> Quimicamente sintetizado<400> 21
Gly Gly Leu Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210> 22<211> 8<212 > PRT<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Quimicamente sintetizado<400> 22
Gly Gly Gly Cys Val Gln Pro Gly1 5
<210> 23
<211> 8
<212 > PRT
<213> Artificial<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 23
Gly Gly Gly Cys Val Gln Asp Gly1 5
<210> 24
<211> 8
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 24
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly1 5
<210> 25<211> 8<212 > PRT<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 25
Gly Gly Gly Leu Val Gln Asp Gly1 5
<210> 26<211> 8<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<400> 2ε
Val Asp Gly Phe Gly Arg Ile Gly1 5
<210> 27<211> 6<212 > PRT<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222 > (1) . . (1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, Tyr, and Met
<400> 27Xaa Cys Ile Gly Arg Leu1 5
<210> 28<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (2) . . (2)
<22 3> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<400> 28
Phe Xaa Ile Gly Arg Leu1 5
<210> 29<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220 >
<223> Quimicamente sintetizado<220 >
<221> misc_feature<222> (3) . . (3)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<400> 29
Phe Cys Xaa Gly Arg Leu1 5
<210> 30<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220 >
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (4) . . (4)
<22 3> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<400> 30
Phe Cys Ile Xaa Arg Leu1 5
<210> 31<211> 6<212> PRT<213> Artificial<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<400> 31
Phe Cys Ile Gly Xaa Leu1 5
<210> 32<211> 6<212 > PRT<213 > Artificial<220 >
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, He, Pro, Trp, and Met<400> 32
Phe Cys Ile Gly Arg Xaa1 5
<210> 33<211> 6<212 > PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<22 0 >
<221> misc_feature<222 > (1) . . (1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, He, Pro, Trp, Tyr, and Met<220>
<221> misc_feature<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<400> 33Xaa Xaa Ile Gly Arg Leu1 5
<210> 34<211> 6<212> PRT<213> Artificial<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (1) . . (1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, He, Pro, Trp, Tyr, and Met<22 0 >
<221> misc_feature<222 > (3) . . (3)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<400> 34
Xaa Cys Xaa Gly Arg Leu1 5
<210> 35
<211> 6
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Chemically synthesized<220>
<221> misc_feature<222> (1) . . (1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, Tyr, and Met<220>
<221> misc_feature<222> (4) . . (4)
<22 3 > Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<400> 35
Xaa Cys Ile Xaa Arg Leu1 5
<210> 36<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, Tyr, and Met<220>
<221> misc_feature<222> (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<400> 36
Xaa Cys Ile Gly Xaa Leu<210> 37
<211> 6
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado
<220>
<221> misc_feature<222 > (1) . . (1)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, and Met<22 0 >
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<400> 37
Xaa Cys Ile Gly Arg Xaa1 5
<210> 38<211> 6
< 212 > PRT
<213 > Artificial
< 22 0 >
<223> peptideo sintético<22 0 >
<221> misc_feature<222> (2) . . (2)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<22 0 >
<221> misc_feature<222 > (3) . . (3)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<400> 38
Phe Xaa Xaa Gly Arg Leu1 5
<210> 39
<211> 6
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (2) . . (2)<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<220>
<221> misc_feature<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<400> 39
Phe Xaa Ile Xaa Arg Leu1 5
<210> 40
<211> 6
<212 > PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (2) . . (2)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<220>
<221> misc_feature<222 > (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<400> 40
Phe Xaa Ile Gly Xaa Leu1 5
<210> 41<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (2) . . (2)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, and Gln<220>
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<400> 41
Phe Xaa Ile Gly Arg Xaa1 5
<210> 42<211> 6<212> PRT<213> Artificial<220>
<223> Quimicamente sintetizado<22 0 >
<221> misc_feature<222> (3) . . (3)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, and Met<220>
<221> misc_feature<222> (4) . . (4)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<400> 42
Phe Cys Xaa Xaa Arg Leu1 5
<210> 43<211> 6<212> PRT<213> Artificial
< 22 0 >
<223> Quimicamente sintetizado<22 0 >
<221> misc_feature<222> (3)..(3)
<22 3> Xaa can be Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, and Met<22 O >
<221> misc_feature<222> (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<4OO> 43
Phe Cys Xaa Gly Xaa Leu1 5
<210> 44
<211> 6
<212 > PRT
<213 > Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222> (3) . . (3)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met<220>
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, Ile, Pro, Trp, and Met<400> 44
Phe Cys Xaa Gly Arg Xaa1 5
<210> 45<211> 6<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<22 0 >
<221> misc_feature<222> (4) . . (4)
<22 3> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<220>
<221> misc_feature<222> (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<400> 45
Phe Cys Ile Xaa Xaa Leu1 5
<210> 46
<211> 6
<212 > PRT
<213 > Artificial
<22 0 >
<223> Quimicamente sintetizado<220>
<221> misc_feature<222 > (4) . . (4)
<223> Xaa can be Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, and Gln<220>
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, He, Pro, Trp, and Met<400> 46
Phe Cys Ile Xaa Arg Xaa1 5
<210> 47<211> 6<212 > PRT<213> Artificial
<220>
<223> Quimicamente sintetizado<22 0 >
<221> misc_feature
/<222 > (5) . . (5)
<223> Xaa can be Lys and His<220>
<221> misc_feature<222> (6) . . (6)
<223> Xaa can be Ala, Vai, Leu, lie, Pro, Trp, and Met
<400> 47
Phe Cys Ile Gly Xaa Xaa1 5

Claims (59)

1. Composição, CARACTERIZADA por compreender:uma partícula do núcleo;um revestimento de base sobre a partícula do núcleo,sendo que o revestimento de base compreende um ou maisantagonistas de junção oclusiva e/ou um ou mais agonistasde junção oclusiva; eum revestimento de liberação retardada dispostosobre o revestimento de base, sendo que o revestimento deliberação retardada é substancialmente estável em fluidogástrico.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de basecompreende um antagonista de junção oclusiva.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de basecompreende um agonista de junção oclusiva.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA por compreender ainda um agente terapêutico.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de liberaçãoretardada compreende um agente entérico que ésubstancialmente estável em um ambiente ácido esubstancialmente instável em um ambiente quase neutro aalcalino.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de liberaçãoretardada compreende um ou mais triglicerídeos selecionadosa partir do grupo que consiste em tristearina, trioleina,tricaprilina, tricaprina, trimiristina, tripalmitina etrilaurina e um agente de suporte de revestimento.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva compreende um peptídeo que compreende SEQ ID NO.-1.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva compreende um peptídeo que compreende SEQ ID NO:-2 .
9. Composição, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico édisposto no revestimento de base.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico édisposto na partícula do núcleo.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico éselecionado a partir do grupo que consiste em um agente demetabolismo de glicose, um antibiótico, um antineoplástico,um anti-hipertensivo, um antiepilético, agentes de sistemanervoso central e um supressor de sistema imune.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de metabolismo deglicose é selecionado a partir do grupo que consiste eminsulina, repaglinida, acetoexamida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, miglitol e glimepirida.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmenteuma pluralidade de partículas de núcleo revestidaspresentes em um tablete, cápsula ou sachê em pó.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de liberaçãoretardada compreende um composto Eudragit L.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva é uma ZOT e/ou antagonista receptor de zonulina.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva é uma ZOT e/ou agonista receptor de zonulina.
17. Uso da composição da reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para o tratamento de inflamaçãogastrointestinal.
18. Uso da composição da reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para o tratamento de inflamaçãogastrointestinal em um humano que foi examinado parainflamação gastrointestinal por um médico e diagnosticadocom a necessidade de terapia para o tratamento deinflamação gastrointestinal.
19. Uso da composição da reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para o tratamento de diabetes em um humano quefoi examinado para diabetes por um médico e diagnosticadocom a necessidade de terapia para diabetes.
20. Composição CARACTERIZADA por compreender:uma primeira partícula do núcleo;um primeiro revestimento de base sobre a primeirapartícula do núcleo, sendo que o primeiro revestimento debase compreende um ou mais efetores de junção oclusiva; eura primeiro revestimento de liberação retardadadisposto sobre o primeiro revestimento de base que formauma primeira partícula de liberação retardada, sendo que oprimeiro revestimento de liberação retardada ésubstancialmente estável em fluido gástrico;uma segunda partícula do núcleo;um segundo revestimento de base sobre a segundapartícula do núcleo, sendo que o segundo revestimento debase compreende ura ou mais efetores de junção oclusiva; eum segundo revestimento de liberação retardadadisposto sobre o segundo revestimento de base que forma umasegunda partícula de liberação retardada, sendo que osegundo revestimento de liberação retardada ésubstancialmente estável em fluido gástrico e sendo que oprimeiro revestimento de liberação retardada e o segundorevestimento de liberação retardada para liberaçãoretardada em diversos períodos.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de metade do efetor dejunção oclusiva presente na primeira partícula de liberaçãoretardada é liberada após a exposição ao fluido intestinaldurante cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos e cerca demetade do efetor de junção oclusiva presente na segundapartícula de liberação retardada é liberada após aexposição ao fluido intestinal durante cerca de 12 minutosa cerca de 18 minutos.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que o efetor de junção oclusivapresente na primeira partícula de liberação retardadacompreende cerca de 60% a cerca de 90%, em peso do efetorde junção oclusiva total na composição, e o efetor dejunção oclusiva presente na segunda partícula de liberaçãoretardada compreende cerca de 10% a cerca de 40%, em pesoda quantidade total do efetor de junção oclusiva nacomposição.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira partícula deliberação retardada compreende um antagonista de junçãooclusiva.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira partícula deliberação retardada compreende um agonista de junçãooclusiva.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda partícula deliberação retardada compreende um antagonista de junçãooclusiva.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda partícula deliberação retardada compreende um agonista de junçãooclusiva.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira partícula deliberação retardada compreende um antagonista de junçãooclusiva que compreende SEQ ID NO: 1.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira partícula deliberação retardada compreende um agonista de junçãooclusiva que compreende SEQ ID NO:2.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda partícula deliberação retardada compreende um antagonista de junçãooclusiva que compreende SEQ ID NO: 1.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda partícula deliberação retardada compreende um agonista de junçãooclusiva que compreende SEQ ID NO:2.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira partícula deliberação retardada e/ou a segunda partícula de liberaçãoretardada compreende adicionalmente um agente terapêutico.
32. Uso da composição da reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para o tratamento de inflamaçãogastrointestinal.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma pluralidadede primeiras partículas de liberação retardada.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma pluralidadede segundas partículas de liberação retardada.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma pluralidadede primeiras partículas de liberação retardada e umapluralidade de segundas partículas de liberação retardada.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva é uma ZOT e/ou antagonista receptor de zonulina.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva é uma ZOT e/ou agonista receptor de zonulina.
38. Composição CARACTERIZADA por compreende:uma partícula do núcleo;um revestimento de base sobre a partícula do núcleo,sendo que o revestimento de base compreende um antagonistade junção oclusiva que compreende SEQ ID:1; eum revestimento de liberação retardada disposto sobreo revestimento de base, sendo que o revestimento deliberação retardada é substancialmente estável em fluidogástrico.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADA pelo fato de que a partícula do núcleo temcerca de 25 a cerca de 3 0 mesh em tamanho.
40.Composição, de acordo com a reivindicação 39,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de basecompreende um açúcar selecionado a partir do grupo queconsiste em açúcar Baker e trehalose.
41. Composição, de acordo com a reivindicação 40,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de liberaçãoretardada compreende Eudragit L3 0D.
42. Composição, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva compõe cerca de 0,1%, em peso a cerca de 20%, empeso da composição.
43. Composição, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva compõe cerca de 1 a cerca de 20%, em peso dacomposição.
44. Composição, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva compõe cerca de 1%, em peso a cerca de 10%, empeso da composição.
45. Composição, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de junçãooclusiva compõe cerca de 4 a cerca de 6%, em peso dacomposição.
46. Composição, CARACTERIZADA por compreende:uma partícula do núcleo;um revestimento de base sobre a partícula do núcleo,sendo que o revestimento de base compreende um agonista dejunção oclusiva que compreende SEQ ID:2; eum revestimento de liberação retardada disposto sobreo de base, sendo que o revestimento de liberação retardadaé substancialmente estável em fluido gástrico.
47. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que a partícula do núcleo temcerca de 25 a cerca de 3 0 mesh em tamanho.
48. Composição, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de basecompreende um açúcar selecionado a partir do grupo queconsiste em açúcar Baker e trehalose.
49. Composição, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de liberaçãoretardada compreende Eudragit L3 0D.
50. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva compõe cerca de 0,1%, em peso a cerca de 20%, empeso da composição.
51. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva compõe cerca de 1 a cerca de 20%, em peso dacomposição.
52. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva compõe cerca de 1%, em peso a cerca de 10%, empeso da composição.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de junçãooclusiva compõe cerca de 4 a cerca de 6%, em peso dacomposição.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreendeadicionalmente um agente terapêutico.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 54,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico éselecionado a partir do grupo que consiste em um agente demetabolismo de glicose, um antibiótico, um antineoplástico,um anti-hipertensivo, um antiepilético, agentes de sistemanervoso central e um supressor de sistema imune.
56. Composição, de acordo com a reivindicação 55,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de metabolismo deglicose é selecionado a partir do grupo que compreendeinsulina, repaglinida, acetoexamida, tolbutamida,clorpropamida, tolazamida, miglitol e glimepirida.
57. Composição, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente umagente imunogênico.
58. Composição, de acordo com a reivindicação 57,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente imunogênico é umavacina.
59. Composição, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADA pelo fato de que a vacina é selecionada apartir de um grupo que consiste em vacinas de peptídeo,vacinas de microorganismo atenuadas e vacinas de vírusatenuadas.
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