BRPI0707634A2 - alfa-1 antitripsina para tratar episàdios de exacerbaÇço de doenÇas pulmonares - Google Patents
alfa-1 antitripsina para tratar episàdios de exacerbaÇço de doenÇas pulmonares Download PDFInfo
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Abstract
ALFA-1 ANTITRIPSINA PARA TRATAR EPISàDIOS DE EXACERBAÇçO DE DOENÇAS PULMONARES. A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de períodos de exacerbação de doenças pulmonares, particularmente doenças pulmonares obstrutivas crônicas, administrando alfa-1 antitripsina (AAT) a um indivíduo que dela necessita. Particularmente, a presente invenção descreve o tratamento eficiente de períodos de exacerbação de doenças pulmonares, administrando AAT por intermédio de inalação.
Description
"ALFA-1 ANTITRIPSINA PARA TRATAR EPISÓDIOS DE EXACERBAÇÃO DEDOENÇAS PULMONARES"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de períodos de exacer-bação de doenças pulmonares, particularmente doenças pulmonares obstrutivas crônicas,administrando Alfa-1 Antitripsina (AAT), e particularmente, administrando ATT por inalação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas
Uma doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é um estado doentio caracteriza-do por limitação do fluxo de ar, que não é completamente reversível. A limitação do fluxo dear é usualmente progressiva e não associada com uma resposta inflamatória anormal dopulmão a partículas ou gases nocivos. Os sintomas, anormalidades e complicações funcio-nais da COPD, podem ser atribuídos a este fenômeno subjacente de resposta inflamatóriaanormal e a processos relacionados a ele.
A limitação crônica do fluxo de ar da COPD é causada por uma mistura de doençadas vias aéreas menores (bronquiolite obstrutiva) e destruição parenquimatosa (enfisema),sendo que a contribuição relativa de cada uma delas varia de pessoa para pessoa. A infla-mação crônica causa remodelagem e estreitamento das vias aéreas menores. A destruiçãodo parênquima pulmonar, também por processos inflamatórios, leva à perda de conexõesalveolares às vias aéreas menores, e diminui a retração elástica do pulmão; estas mudan-ças diminuem a capacidade da as vias aéreas permanecerem abertas durante a expiração.
Além de inflamação, acredita-se que outros dois processos são importantes na pa-togênese da COPD: desequilíbrio de proteinases e antiproteinases no pulmão, e tensão oxi-dativa. Estes processos podem ser eles próprios conseqüências de inflamação, ou eles po-dem advir de fatores ambientais (por exemplo, compostos oxidantes na fumaça do cigarro)ou genéticos (deficiência de Alfa-1 Antitripsina).
O curso progressivo da COPD é complicado por episódios de exacerbação que po-dem ter muitas causas e ocorrem com freqüência crescente à medida que a doença progri-de. As causas mais comuns de uma exacerbação são infecção da árvore traqueobrônquicae poluição do ar, mas a causa de cerca de um terço das exacerbações graves monitoradasnão pôde ser identificada. O efeito de exacerbações pode ser mais aparente em pacientescom doença branda a moderada e um número crescente de exacerbações demonstrou secorrelacionar com declínio na transferência de gases durante a expiração. As exacerbaçõespodem ser tratadas em casa, mas muito freqüentemente requerem intervenção médica ehospitalização. A mortalidade hospitalar de pacientes admitidos por causa de uma exacer-bação da COPD é de aproximadamente 10%, e a sobrevida Iongeva é ruim. A mortalidadeatinge 40% em um ano, e as taxas são ainda mais altas (até 59%) para pacientes mais ve-Ihos do que 65 anos (estratégia global GOLD para diagnóstico, controle e prevenção deCOPD1 atualizada em 2004).
Antitripsina Alfa-1 e Doenças Pulmonares
A Alfa-1 Antitripsina (AAT)1 conhecida também como Inibidor de Alfa-1-Proteinase(API)1 é uma proteína derivado do plasma pertencente à família de inibidores de serina pro-tease. AAT é sintetizada principalmente no fígado, e em menor grau em outras células, in-cluindo macrófagos, células epiteliais intestinais e células de Paneth intestinais. No fígado,AAT é sintetizada inicialmente como uma proteína precursora de 52 kD que subseqüente-mente sofre pós-glicosilação translacional em três resíduos de asparagina, bem como sulfo-nação de tirosina. A proteína resultante é secretada como uma glicoproteína com cadeiaúnica de 55 kd. AAT desempenha um papel no controle da destruição de tecidos por protei-nases serina endógenas, e é o inibidor de serina proteinase mais prevalente no plasma san-güíneo. AAT inibe, inter alia, tripsina, quimiotripsina, vários tipos de elastases, colagenasecutânea, renina, urocinase e proteases de linfócitos polimorfonucleares.a deficiência de AAT é uma condição genética que aumenta o risco de desenvolveruma série de doenças, incluindo enfisema pulmonar (Laurell e Eriksson, Scand. J. Clin. Lab.Invest. 15:132-140 (1963)). Ela é causada por mutações no gene codificador de AAT (geneinibidor de protease (Pi)). Mais de 100 variantes alélicas diferentes do genótipo de Pi sãoreconhecidas, das quais 34 comprovaram estar associadas a uma deficiência quantitativa oufuncional de AAT circulante. Não há atualmente qualquer explicação aceita para esta varia-ção genética do gene de Pi (Sandhaus, R.A., Thorax 59:904-909 (2004)).
Um dos papéis endógenos de ATT é regular a atividade de elastase de neutrófilosque degrada proteínas estranhas presentes no pulmão. Na ausência de quantidades sufici-entes de AAT, a elastase degrada o tecido pulmonar, o que no decorrer do tempo resulta emdano tecidual pulmonar crônico e enfisema. A conseqüência dos baixos níveis de AAT nolíquido de revestimento epitelial do trato respiratório inferior de indivíduos com deficiência deAAT é uma insuficiente peneira protetora anti(elastase de neutrófilos) do pulmão, de tal mo-do que uma elastase de neutrófilos é capaz de atacar desimpedida e destruir estruturas al-veolares. O dano pulmonar resultante é acelerado grandemente por tabagismo, e é irrever-sível.
Baseado na patologia da deficiência de AAT, postulou-se que um desequilíbrio en-tre proteinases e anti-proteinases resulta em destruição pulmonar, onde o desequilíbrio podeenvolver maior produção ou atividade de proteinases, ou inativação ou produção reduzidade anti-proteinases. Em indivíduos com atividade normal de AAT, o desequilíbrio pode seruma conseqüência da inflamação induzida por exposição por inalação a substâncias noci-vas, tensão oxidativa e possivelmente outros fatores de risco de COPD.
Sugeriu-se que o dano prolongado ao tecido pulmonar devido ao desequilíbrio entreproteinases e anti-proteinases, mesmo se modesto, leva ao enfraquecimento de tecidospulmonares para depurar a infecção e engendra um ciclo de exacerbações repetidas e danoincrementai. Este curso de episódios enfatiza a importância de evitar exacerbações repeti-das, mesmo de inflamação pulmonar mínima. Needham e Stockley (Thorax 59:441-445(2004)) descobriram que 54% de 254 pacientes deficientes de AAT estudados apresentaramum ou mais episódios de exacerbação dentro de 12 meses. A maioria dos pacientes de AATassociados com COPD tem dois a três períodos de exacerbação por ano, um terço dosquais associados com infecções virais (Anthonisen, N.R., Engl. J. Med. 347(7):526-527(2002); Needham, 2004, supra). Demonstrou-se que os períodos de exacerbação se corre-!acionavam com deterioração na função pulmonar. Este fenômeno é completamente consis-tente com o quadro clínico observado em muitos indivíduos deficientes de AAT, que apre-sentaram episódios repetidos de exacerbações do trato respiratório superior, infecções pul-monares e função pulmonar em deterioração no decorrer do tempo.
Uso Terapêutico de AAT
AAT é atualmente usada atualmente de forma terapêutica para o tratamento de en-fisema pulmonar em pacientes deficientes de AAT. AAT purificada foi aprovada para terapiade reposição (conhecida também como "terapia de aumentação") nesses pacientes.
AAT em via por aerossol foi proposta como um tratamento de pacientes com fibrosecística (CF) que sofrem de infecções endobrônquicas recorrentes e sinusite. A principal cau-sa de morbidade e mortalidade entre pacientes de fibrose cística são doenças pulmonares.Os pacientes de fibrose cística portam uma mutação no gene de CTFR, resultando em malfuncionamento da proteína CTFR, transporte deficiente de água e sais e as secreções es-pessas conseqüentes no pulmão. O defeito da membrana causado pela mutação de CFTRleva à inflamação e infecção pulmonar crônica. Em indivíduos normais, a elastase secretadapor neutrófilos em resposta à infecção é neutralizada por AAT. A AAT é conhecida por pene-trar no tecido pulmonar e exercer sua atividade dentro deste tecido. Em pacientes com fibro-se cística, entretanto, a resposta inflamatória desregulada oprime o equilíbrio normal de pro-tease (elastase)/anti-proteinase. O ciclo anormal no pulmão é autoperpetuante destrutiva-mente e leva à acumulação de elastase no pulmão e ulteriormente à morte. AAT suplemen-tar pode reduzir os efeitos prejudiciais associados a quantidades excessivas de elastase.Demonstrou-se recentemente que a inalação de AAT por pacientes com fibrose cística au-mentou os níveis de AAT e diminui a atividade de elastase, neutrófilos citocinas pró-inflamatórias e inúmeras pseudômonas, mas não teve qualquer efeito sobre a função pul-monar (Matthias, G. et al., ERJ Express DOI: 10.1183/09031936.00447306 (2006)).
O pedido de patente internacional n2 WO 2005/027821 em nome da requerente dapresente invenção enuncia uma composição inusitada de alfa-1 antitripsina (AAT) ativa puri-ficada, estável para administração intravenosa e inalação, um processo para sua prepara-ção e seu uso para tratar doença pulmonar, incluindo enfisema pulmonar e doença ou dis-túrbio pulmonar fibrose associado à fibrose cística. O teor do pedido de patente internacionaln2 WO 2005/027821 é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
AAT é atualmente administrada por via intravenosa. Por exemplo, Aralast®, Zemai-ra®, Prolastin®, Tripsone® e as marcas Alfalastin de AAT humana são formulações intrave-nosas indicadas para terapia aumentativa em pacientes que têm deficiência congênita deAAT com enfisema clinicamente evidente.
Embora o uso de terapia aumentativa tenha contribuído indubitavelmente para obem-estar de melhor qualidade de vida de indivíduos deficientes em AAT1 problemas sériosno controle da doença ainda permanecem existindo. Além da incerteza da eficácia da tera-pia, há uma disponibilidade limitada de AAT, particularmente porque o uso de reposição in-travenosa requer quantidades relativamente grandes da proteína. A terapia aumentativapode resultar em freqüência e gravidade reduzida de períodos de exacerbação como resul-tado da moderação do declínio na função pulmonar em certos pacientes; entretanto, ela nãofornece meios apropriados para tratar pacientes deficientes de AAT durante o período deexacerbação.
Demonstrou-se que na maioria dos casos a morbidez experimentada por pacientesdeficientes de AAT é resultado principalmente da exacerbação e não da doença em si. Por-tanto, há uma necessidade clínica considerável para se obter um tratamento que possa for-necer uma resposta adequada à condição dos pacientes, ao invés de apenas proporcionartratamento sintomático, e impedir o declínio potencialmente acelerado da saúde dos pacien-tes devido à exacerbação.
A organização GOLD (Global Initiative for Chronic, Obstructive Lung Disease) emi-tiu recomendações de como controlar doenças COPD em geral, que incluem, inter alia, aprevenção e tratamento de episódios de exacerbação.
Assim sendo, há uma necessidade inatendida para o tratamento de doenças pul-monares durante períodos de exacerbação, e seria altamente vantajoso ter meios para isto,em indivíduos deficientes de AAT, bem como em indivíduos com produção normal de AAT.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para tratar doenças pulmonares duranteperíodos de exacerbação. Particularmente, a presente invenção fornece métodos para tratardoenças pulmonares, incluindo doenças pulmonares associadas à deficiência de a-1 anti-tripsina (AAT), administrando AAT por intermédio de inalação.
A presente invenção descreve pela primeira vez que os períodos de exacerbaçãode doenças pulmonares podem ser tratados eficazmente administrando aos pulmões de umindivíduo que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de AAT, particular-mente administrando AAT por intermédio de inalação. A inalação de AAT pode ser adminis-trada como única terapia, ou além de terapia aumentativa de AAT intravenosa.
Assim sendo, de acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um métodopara tratar uma exacerbação de uma doença ou distúrbio pulmonar, compreendendo admi-nistrar aos pulmões de um indivíduo que dela necessita uma quantidade terapeuticamenteeficaz de Alfa-1 antitripsina (AAT). De acordo com uma modalidade, a AAT é administrada
aos pulmões por inalação.
De acordo com certas modalidades, a doença ou distúrbio pulmonar é selecionadono grupo que consiste em enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronqui-ectasia (dilatação crônica dos tubos brônquicos), doenças ou distúrbios pulmonares paren-quimáticos e fibróticos, incluindo fibrose cística, fibrose pulmonar intersticial e sarcoidose,tuberculose e doenças pulmonares secundária ao HIV.
De acordo com outras modalidades, a doença ou distúrbio pulmonar está associadoà deficiência de AAT. De acordo com uma modalidade, a doença pulmonar é enfisema con-gênito.
A AAT pode estar em uma série de formas, incluindo AAT de ocorrência natural pu-rificada e uma AAT recombinante.
De acordo com certas modalidades, a AAT é purificada a partir de uma mistura par-cialmente purificada de proteínas por um processo que compreende cromatografia em umapluralidade de resinas de troca iônica, como descrito no pedido de patente internacional neWO 2005/027821 em nome da requerente da presente invenção. Como discutido naquelainvenção, a AAT é purificada, de preferência, a partir de uma mistura parcialmente purificadade proteínas por um processo que compreende cromatografia em pelo menos duas resinasde troca aniônica e pelo menos uma resina de troca catiônica.
De acordo com uma modalidade, a AAT purificada tem uma pureza de pelo menos99%. De acordo com modalidades preferidas, a AAT purificada tem uma pureza de pelomenos 95%, mais preferivelmente uma pureza de pelo menos 99%. De acordo com algumasmodalidades, pelo menos 90% da AAT estão em sua forma ativa.
De acordo com certas modalidades, a AAT é formulada para formar uma composi-ção farmacêutica. De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica está na for- ma de uma solução aquosa. De acordo com outra modalidade, a composição farmacêuticaestá na forma de um pó. De acordo com outra modalidade, a composição farmacêutica éisenta de um estabilizador. De acordo com uma modalidade atualmente preferida, a compo-sição farmacêutica que compreende a AAT purificada está na forma de uma solução aquosaestéril pronta para uso. De acordo com uma modalidade, o pH da composição fica na faixaentre 6,5 e 7,5.
A presente invenção baseia-se, em parte, na descoberta de que a distribuição pul-monar de AAT é eficiente e eficaz para tratar doenças pulmonares em geral, e as exacerba-ções de sintomas pulmonares em particular. Sem desejar se ater a qualquer teoria ou me-canismo de ação específico, esta eficácia pode ser atribuída à distribuição direta de AATpara seu local de ação, de tal modo que quantidades eficazes de ATT ativa sejam facilmenteatingidas neste local, para superar o desequilíbrio agudo na razão de proteinase/anti-proteinase durante o período de exacerbação.
Para ser administrada por inalação, a AAT é convenientemente distribuída na formade um spray de aerossol, a partir de uma embalagem pressurizada ou um nebulizador. Aformulação de AAT no aerossol pode estar na forma de pó seco, ela pode ser uma solução,suspensão ou pasta a ser nebulizada, ou ela pode estar em mistura com um propelente al-tamente volátil com baixo ponto de ebulição, como por exemplo, dicloro-diflúor-metano, tri-cloro-flúor-metano, dicloro-tetraflúor-etano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossolpressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada disponibilizando um aparelho quecompreende uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. De acordo com certas mo-dalidades, os métodos da presente invenção empregam a administração de AAT na formade um aerossol produzido nebulizando uma composição líquida esterilizada pronta para uso,compreendendo AAT ativa altamente pura.
Vários tipos de nebulizadores podem ser usados para formar um aerossol que con-tém AAT, desde que o nebulizador possa distribuir quantidade suficiente de AAT ativa paraexercer sua atividade terapêutica.
De preferência, a atividade de AAT depois da nebulização permanece acima de90% da sua atividade antes da nebulização e nenhum dímero, oligômero ou agregado éformado no aerossol de AAT como resultado do processo de nebulização. Além disso, gotí-culas grandes do aerossol tendem a depositar principalmente na Iaringe e vias aéreas supe-riores. Para conseguir absorção máxima nas regiões periféricas do pulmão, incluindo osalvéolos pulmonares, o diâmetro das gotículas (calculado a partir da distribuição do tamanhodas gotículas por medição de difração a laser) deve ser menor do que 5 μηι.
A AAT ativa purificada disponibilizada pela requerente da presente invenção é al-tamente apropriada para uso com meios nebulizadores. Além disso, uma formulação líquidaé conveniente, e proporciona melhor precisão da dosagem em comparação com produtosliofilizados.
De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica líquida que contémAAT é uma composição líquida pronta para uso. De acordo com outra modalidade, a com-posição líquida é obtida reconstituindo uma preparação em pó de AAT dentro de um meiolíquido. De acordo com uma modalidade atualmente preferida, a composição líquida é umacomposição líquida pronta para uso, que compreende AAT purificada estável.
De acordo com certas modalidades, a concentração da AAT na composição farma-cêutica fica na faixa entre 5 e 100 mg/mL (0,5% em peso/volume, p/v). De acordo com mo-dalidades adicionais, pelo menos 50% da dose nominal carregada de AAT podem ser distri-buídos para o indivíduo. De preferência, 60%, e mais preferivelmente, 70% ou mais da AATsão distribuídos para o indivíduo.
De acordo com uma modalidade, o indivíduo é um indivíduo humano. O indivíduohumano pode ser um adulto, uma criança ou um lactente.
A freqüência do tratamento com AAT e a duração de cada inalação dependerão dascaracterísticas do indivíduo tratado (idade, peso, etc.), bem como das características da do-ença pulmonar a ser tratada. De acordo com certas modalidades, a duração da inalação éentre cerca de 5 minutos e cerca de 15 minutos, de preferência cerca de 10 minutos. Deacordo com outras modalidades, o tratamento é administrado pelo menos uma vez por se-mana durante a exacerbação. De acordo com ainda outras modalidades, o tratamento éadministrado pelo menos duas vezes por semana, de preferência pelo menos uma vez aodia, mais preferivelmente pelo menos duas vezes ao dia durante a exacerbação.
De acordo com certas modalidades, a administração de AAT durante um episódiode exacerbação, de acordo com os ensinamentos da presente invenção, é realizada emcombinação com pelo menos uma terapia adicional. De acordo com uma modalidade, a te-rapia adicional é selecionada no grupo que consiste em terapia com antibióticos, administra-ção de broncodilatadores, e terapia antiinflamatória que não a terapia com AAT. De acordocom outra modalidade atualmente preferida, a terapia adicional é administração intravenosade AAT.
Estes e outros objetos, características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Como aqui utilizado, o termo "Alfa-1 Antitripsina" (AAT) refere-se a uma glicoproteí-na produzida pelo fígado e secretada para dentro do sistema circulatório. AAT pertence àfamília d Inibidor de Serina Protease (Serpin) de inibidores proteolíticos. Esta glicoproteínaconsiste em uma única cadeia de polipeptídeo que contém um resíduo de cisteína e 12-13%do peso molecular total de carboidratos. AAT tem três sítios de N-glicosilação nos resíduosde asparagina 46, 83 e 247, que são ocupados por misturas de glicanos bi- e triantenadoscomplexos. Isto gera monossacarídeos que incluem N-acetil-glicosamina, manose, galacto-se, fucose e ácido siálico. AAT serve como um pseudo-substrato para elastase; a elastaseataca a alça do centro reativo da molécula de AAT clivando a ligação entre resíduos metio-nina(38)-serina(539), para formar um complexo AAT-elastase. Este complexo é removidorapidamente da circulação sangüínea. AAT é referida também como "inibidor de alfa-1 pro-teinase" (API). O termo "glicoproteína", como aqui utilizado, refere-se a uma proteína oupeptídeo ligado de forma covalente a um carboidrato. O carboidrato pode ser monoméricoou constituído de oligossacarídeos.
Como aqui utilizados, os termos "exacerbação", "período de exacerbação" e "episó-dio de exacerbação" são utilizados de forma intercambiável para descrever um aumento nagravidade dos sintomas durante o curso de uma doença, que está associado na maioria dasvezes com uma piora de qualidade de vida. As exacerbações são bem freqüentes em paci-entes com doenças pulmonares crônicas em geral e em pacientes deficientes de AAT emparticular. Por definição, as exacerbações são a piora e/ou o aumento na gravidade e/ou namagnitude dos sintomas das doenças pulmonares.
Como aqui utilizado, o termo "doença pulmonar obstrutiva crônica", abreviado"COPD", refere-se a um estado doentio caracterizado por limitação de fluxo de ar, que não écompletamente reversível. A limitação do fluxo de ar é usualmente progressiva e está asso-ciada com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos.COPD é a quarta principal causa de morte nos Estados Unidos, sendo responsável pelamorte de 120.000 norte-americanos em 2002, sendo o tabagismo um fator de risco primário.
Um diagnóstico de exacerbações de COPD é considerado quando há aumentos de dispnéi-a, maior volume de esputo, e maior purulência do esputo. A gravidade de uma exacerbaçãopode ser quantificada avaliando a magnitude desses três sintomas (Dewan, N.A., Chest122:1118-1121 (2002)).
Os termos "tratar" e "tratando" incluem aliviar, melhorar, deter, restringir, desacele-rar ou reverter a progressão, ou reduzir a gravidade das condições patológicas descritasacima.
Os termos "distribuição pulmonar" e "distribuição respiratória" referem-se à distribui-ção de AAT a um indivíduo por inalação através da boca e para dentro dos pulmões.
Como aqui utilizados, os termos "fibrose cística" ou "CF" referem-se ao distúrbio au-tossômico herdado, causado por mutações no gene que codifica o canal de cloreto regula-dor da condutância transmembrana de fibrose cística (CTFR).
O termo "enfisema", como aqui utilizado, refere-se a uma condição patológica dospulmões, na qual há um decréscimo na função respiratória e freqüentemente falta de capa-cidade de respirar devido a um aumento anormal no tamanho dos espaços de ar, causadopela expansão irreversível dos alvéolos e/ou pela destruição das paredes alveolares pelaelastase de neutrófilos.
O termo "bronquiectasia" refere-se a um distúrbio congênito ou adquirido associadoà dilatação brônquica anormal com destruição das paredes brônquicas e inflamação trans-mural. A descoberta funcional mais importante de anatomia alterada das vias aéreas é adepuração severamente prejudicada de secreções da árvore brônquica.
Como aqui utilizado, o termo "sarcoidose" refere-se a uma doença caracterizadapela formação de lesões granulomatosas que aparecem especialmente no fígado, pulmões,pele e nodos linfáticos.
O termo "tuberculose" ou "TB", como aqui utilizado, refere-se à doença causada pe-la bactéria Mycobacterium tuberculosis". A TB é uma infecção bacteriana crônica veiculadapelo ar.
A presente invenção refere-se a métodos para tratar episódios de exacerbação dedoenças pulmonares, administrando a um indivíduo, que dela necessita, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de Alfa-1-antitripsina. Como aqui descrito, a presente invenção refe-re-se a várias doenças pulmonares, que podem ou não estar associadas à deficiência deAAT, cada uma tendo seus próprios sintomas e características. Entretanto, na maioria doscasos, episódios de exacerbação estão associados com inflamação, o que, por sua vez,pode causar um desequilíbrio entre proteinases e anti-proteinases, levando à destruição damatriz pulmonar. A AAT administrada diretamente ao pulmão, de acordo com os ensinamen-tos da presente invenção, pode superar o desequilíbrio de proteinase (elastase)/anti-proteinase (AAT), impedindo assim o dano causado aos pulmões. Tal desequilíbrio pode ser15 resultado de deficiência congênita em AAT, ou em indivíduos não-deficientes, onde o dese-quilíbrio se deve a uma inflamação grave que pode ser regulada apenas por inserção exter-na de quantidades maiores de anti-proteinase (AAT).
Enfisema e Deficiência de AAT
O enfisema é uma condição patológica dos pulmões, marcada por um aumento a-normal no tamanho dos espaços de ar, resultando em respiração estrênua e uma maiorsuscetibilidade à infecção. Ela pode ser causada pela expansão irreversível dos alvéolos oupela destruição das paredes alveolares. Devido ao dano causado ao tecido pulmonar, a e-Iasticidade do tecido é perdida, levando a ar preso nos sacos de ar e enfraquecimento natroca de oxigênio e dióxido de carbono. À luz do rompimento das paredes, o suporte dasvias aéreas é perdido, levando à obstrução do fluxo de ar. O enfisema e a bronquite crônicafreqüentemente coexistem juntas para compreender a doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD). O enfisema congênito, conhecido também como deficiência de Alfa-1 Antitripsina(AAT) ou enfisema herdado, é um distúrbio genético que aumenta o risco de desenvolveruma série de doenças, incluindo enfisema pulmonar e cirrose hepática. Ele é causado pelamutação no gene que codifica a glicoproteína alfa-1-antitripsina de 52 kDa, o inibidor de se-rina proteinase maior do corpo ou serpina. Este gene fica localizado no braço longo do cro-mossoma 14 do genoma humano. A deficiência genética pode resultar em doença hepáticamortal em crianças e adultos ou em doença pulmonar em adultos. Nesta forma clássica,uma mutação herdada do gene de AAT causa um acúmulo anormal de AAT dentro dos he-patócitos do fígado. O fígado é a principal fonte de AAT circulante e este problema de trans-porte leva a baixos níveis de AAT no sangue e no tecido. Existem várias mutações do genede AAT, a maioria delas associada à deficiência em AAT circulante. Alguns genótipos levamà produção de proteínas disfuncionais que aumentam o risco de enfisema, mas é liberadaem um nível normal para a circulação.
Estimou-se que apenas nos Estados Unidos existem aproximadamente 100.000 in-divíduos severamente deficientes e cerca de 25 milhões de portadores de pelo menos umgene deficiente para AAT1 e números similares foram sugeridos para a população européia(Sandhaus, 2004, supra). O modelo clássico da patogênese de proteinases de enfisemacongênito baseou-se incapacidade de o corpo neutralizar a atividade enzimática relacionadaà elastase, sendo a elastase liberada a partir de leucócitos polimorfonucleares atraídos paraos alvéolos pulmonares durante infecções. Baseado na natureza do evento disparador e nafisiologia celular de AAT como um inibidor de elastase, sugeriu-se recentemente que AATfunciona também como um reagente de fase aguda: durante períodos de exacerbação, par-ticularmente exacerbações relacionadas a infecções pulmonares, são necessários níveismais altos de inibidores de enzimas circulantes, e eles são fornecidos por indução de rea-gentes de fase aguda, e dentre eles AAT é proeminente.
Fibrose Cística
O defeito de membrana causado pela mutação de CFTR leva à inflamação e infec-ção pulmonar crônica. A infecção respiratória inferior crônica provoca uma resposta inflama-tória persistente nas vias aéreas, resultando em doença obstrutiva crônica. À medida que asreservas pulmonares decrescem, os pacientes de fibrose cística tornam-se suscetíveis aepisódios de exacerbação, caracterizados por piorar os sintomas de infecção respiratória,particularmente por Pseudomonas aeruginosa, acompanhada de declínio agudo na funçãopulmonar.
A perda da função pulmonar é uma causa principal de morte em pacientes que so-frem de fibrose cística. Os pacientes com Volume Expiratório Forçado em um segundo(FEV1) abaixo de 30% de seu valor previsto têm uma mortalidade de 2 anos maior do que50%. A atual taxa de mortalidade é de 1,2 morte por 100 pacientes por ano; a sobrevidamédia é de 32 anos. Das mortes nas quais um caso foi especificado, 94% deveram-se àinsuficiência cardiorrespiratória. A insuficiência cardiorrespiratória caracteriza-se por disp-néia crescente, hipoxemia e elevação de PCO2 arterial. Durante seu tempo de vida, os paci-entes de fibrose cística ficam restritos nas suas atividades dia-a-dia devido à função pulmo-nar reduzida e infecções pulmonares constantes como resultado de sua condição.
Um dos principais efeitos colaterais da infecção crônica associada à fibrose císticaé a presença crônica de neutrófilos fagocíticos nos pulmões em resposta a infecções bacte-rianas e à liberação de vários quimioatrativos. Estes leucócitos secretam elastase, que temo potencial de destruir o tecido elástico do pulmão. Além disso, os neutrófilos de pacientescom fibrose cística demonstraram estar em um estado de maior capacidade de resposta etendem a desgranular mais facilmente, liberando elastase destruidora de tecido. Assim sen-do, os pacientes com fibrose cística parecem ter um estado de resposta inflamatória desre-gulada, o que oprime o equilíbrio normal de protease (elastase)/anti-protease (AAT), levandoao acúmulo de elastase no pulmão e ulteriormente dano do tecido.
Estudos anteriores demonstraram que a maior parte do dano pulmonar em fibrosecística resulta da presença de elastase funcionalizada e outras proteases. O ciclo anormal éautoperpetuante e auto-expansivo destrutivamente: elastase aumentada leva ao recruta-mento de mais neutrófilos para o pulmão, os quais, por sua vez, secretam proteases adicio-nais. Este ciclo oprime ainda mais o equilíbrio normal de protease (elastase)anti-protease(AAT), levando à destruição da arquitetura pulmonar, disfunção pulmonar grave e ulterior-mente, à morte. Sugeriu-se que o suplemento de AAT ao paciente com fibrose cística podereduzir os efeitos prejudiciais associados a quantidades excessivas de elastase. AAT su-plementar é particularmente importante durante episódios de exacerbação, que estão asso-ciados com sintomas de inflamação grave.
De preferência, AAT é administrada a pacientes com fibrose cística pela via de ina-lação. Demonstrou-se anteriormente (McEIvaney et ai., 1991) que alfa-antitripsina em ae-rossol dada a pacientes de fibrose cística suprimiu a elastase de neutrófilos no líquido derevestimento epitelial (ELF) respiratório, restaurou a capacidade anti-elastase de neutrófilosno líquido de revestimento epitelial e reverteu o efeito inibitório do ELF sobre a capacidadede os neutrófilos combaterem eficazmente a infecção por pseudômona. Vantajosamente, asformulações de aerossóis podem ser produzidas facilmente usando a preparação líquida deAAT descrita pela requerente da presente invenção. Além disso, a formulação de AAT emaerossol, administrada por inalação, é altamente apropriada para tratar exacerbações nadisfunção pulmonar associada à fibrose cística, pois ela é rápida e fácil de aplicar.
Bronauiectasia
A bronquiectasia é uma dilatação anormal e irreversível dos brônquios proximais detamanho médio (> 2 mm de diâmetro), causada pela destruição dos componentes muscula-res e elásticos das paredes brônquicas. Ela pode ser congênita ou adquirida.
A bronquiectasia congênita usualmente afeta Iactentes e crianças, e resulta da pa-rada do desenvolvimento da árvore brônquica. As formas mais comumente adquiridas ocor-rem em adultos ou crianças mais velhas e estão associadas com um insulto infeccioso, en-fraquecimento da drenagem, obstrução das vias aéreas e/ou um defeito na defesa do hos-pedeiro. O dano aos componentes musculares e elásticos da parede brônquica resulta doagente infeccioso incitante e da resposta do hospedeiro. Esta última pode ser mediada, emparte, por citocinas inflamatórias, óxido nítrico, e proteases neutrofílicas. Adicionalmente, otecido alveolar peribrônquico pode ser danificado, resultando em fibrose peribrônquica difu-sa.
O resultado é uma dilatação brônquica anormal com destruição das paredes brôn-quicas e inflamação transmural. A descoberta funcional mais importante da anatomia altera-da das vias aéreas é a depuração severamente enfraquecida de secreções da árvore brôn-quica.
As exacerbações freqüentes de bronquiectasia estão freqüentemente associadascom infecção e sintomas de maior dispnéia, ofego e produção de esputo. Sugeriu-se quedurante a exacerbação da bornquiectasia, particularmente em episódios infecciosos, os neu-trófilos são predominantes em vias de necrose, o que pode levar a níveis aumentados deagentes proteolíticos. Estes agentes participam da matriz pulmonar e contribuem para o de-senvolvimento de bronquiectasia. Assim sendo, a administração de AAT, de acordo com osmétodos da presente invenção, é altamente apropriada para tratar períodos de exacerbaçãode bronquiectasia.
Tuberculose
A tuberculose (TB) ressurgiu recentemente como um problema de saúde pública. Amaioria das pessoas que estão infectadas com Mycobacterium tuberculosis são portadoresda bactéria sem sintomas, mas podem desenvolver a doença de TB ativa. A cada ano, 8milhões de pessoas no mundo inteiro desenvolvem TB ativa e 3 milhões morrem.
Os casos de TB caíram rapidamente nos anos 40 e 50 quando as primeiras terapi-as com antibióticos eficazes Pra Tb foram introduzidas. Em 1985, o número de casos de TBativa nos Estados Unidos começou a subir novamente. Várias forças, freqüentemente inter-relacionadas, estavam por trás do ressurgimento da TB. Por exemplo, os indivíduos comHIV/AlDS são particularmente vulneráveis à TB ativa.
O problema de resistência a múltiplos fármacos de M. tuberculosis é outro fator noressurgimento da doença. A TB resistente a múltiplos fármacos (MDR-TB) é muito mais difí-cil de curar. O tratamento de MDR-TB requer freqüentemente o uso de fármacos especiaispara TB, sendo que todos eles podem produzir sérios efeitos colaterais. Para curar MDR-TB, os pacientes podem ter de tomar vários antibióticos, pelo menos três dos quais as bac-térias ainda respondem, a cada dia por até dois anos. Entretanto, mesmo com este trata-mento, cerca de 40% de pacientes com MDR-TB morrerão, o que é o mesmo para pacientescom TB-padrão que não recebem tratamento. Uma terapia paliativa para estes pacientes énecessária.
Preparação de AAT
De acordo com um aspecto da presente invenção, fornece-se uma composição es-tável purificada de AAT. De preferência, fornece-se uma composição líquida de AAT estávelpurificada. O pedido de patente internacional n- WO 2005/027821, em nome da requerenteda presente invenção, fornece composições farmacêuticas que compreendem uma AATativa estável purificada na forma de uma solução estéril pronta para uso. O pedido de paten-te internacional n2 WO 2005/027821 fornece também um processo que combina remoção desubstâncias contaminantes (isto é, lipídeos, lipoproteínas e outras proteínas) e separação daAAT ativa da inativa por etapas seqüenciais de cromatografia. O processo descrito naquelepedido de patente é altamente apropriado para uma produção em larga escala da ordem dedezenas de quilogramas ou mais.
A mistura de proteínas, a partir da qual a AAT é purificada é, de preferência, umapasta da Fração de Cohn IV-1, mas pode incluir outras frações de Cohn, separadamente ouem combinação; plasma sangüíneo humano; frações plasmáticas; ou qualquer preparaçãode proteínas que contém AAT. Por exemplo, o processo é aplicável à purificação de AAThumana recombinante a partir do leite de animais transgênicos.
Naquele pedido de patente, a mistura de proteínas que compreende AAT é disper-sada em um meio aquoso, de preferência água, em uma razão de cerca de 20 a cerca de 35litros para cerca de 1 kg de material-fonte, de preferência a pasta da Fração de Cohn IV-1.O pH da dispersão é ajustado para uma faixa de pH entre cerca de 8,0 e cerca de 9,5. Oajuste do pH estabiliza a AAT e promove a dissolução da AAT na dispersão, aumentandodesta forma o rendimento da produção. A dispersão pode ocorrer em uma temperatura ele-vada entre 30 0C e 40 0C, para aumentar ainda mais a solubilidade de AAT.
Uma vantagem específica daquele processo é a eliminação de contaminantes ousubprodutos que de outra forma comprometem a eficiência de processos de purificação deAAT. Particularmente, as preparações de pastas de Fração de Cohn IV-1 contêm uma quan-tidade significativa da lipoproteína Apo A-1 que tem o efeito de comprometer o fluxo e a ca-pacidade da coluna durante a purificação. Outras proteínas não desejadas, tais como albu-mina e transferrina, também estão presentes na preparação da pasta. A remoção de umaparte desses contaminantes de acordo com a invenção descrita no pedido de patente inter-nacional n2 WO 2005/027821 é realizada por duas etapas: (a) remover lipídeos e lipoproteí-nas contaminantes por um agente de remoção de lipídeos, e (b) precipitar uma parte de pro-teína contaminante a partir da dispersão aquosa que contém AAT. A remoção de proteínascontaminantes, sem perda de AAT1 permite uma redução significativa na escala dos equi-pamentos, como por exemplo, o tamanho da coluna.
O precipitado que se forma pode ser separado por meios convencionais, tais comocentrifugação ou filtração, e é então descartado. O sobrenadante está pronto para purifica-ção adicional, por exemplo, uma resina de troca aniônica. A AAT é então eluída da coluna. Asolução é tratada para reduzir seu teor de água e mudar a composição iônica por meiosconvencionais, tais como diafiltração, ultrafiltração, liofilização, etc., ou combinações delas.
De acordo com uma modalidade, o efluente que contém AAT, obtido depois da pri-meira cromatografia de troca aniônica, é concentrado por ultrafiltração. O retido é então dia-filtrado contra água pura para atingir uma condutividade dentro da faixa entre cerca de 3,5 ecerca de 4,5 mS/cm.Para purificar ainda mais a solução que contém AAT obtida depois da primeira cro-matografia de troca aniônica, a solução é carregada sobre uma resina de troca catiônicacom o mesmo tipo de tampão usado na etapa de troca aniônica, tendo um pH e condutivi-dade apropriada, de modo a permitir que a AAT passe e seja removida por lavagem com ofluxo de tampão, e ao mesmo tempo, as substâncias contaminantes ficam retidas sobre aresina de troca catiônica.
A solução que contém AAT, obtida depois da cromatografia de troca catiônica, podeser tratada para reduzir seu teor de água. De acordo com uma modalidade, a solução é con-centrada por ultrafiltração.
A cromatografia de troca iônica é usada também para separar a AAT ativa da AATinativa. Aquela invenção compreende ainda métodos para separar a AAT ativa de outrassubstâncias contaminantes, incluindo compostos solventes/detergentes usados para inativa-ção viral. Tal separação é realizada pela segunda cromatografia de troca aniônica. A AATeluída a partir da segunda etapa de cromatografia de troca aniônica é, portanto, não apenasaltamente ativa, mas também altamente pura.
No processo inteiro daquela invenção apenas um tipo de tampão é usado, com a-juste de pH e condutividade conforme necessário nas várias etapas inteiras do processo. Deacordo com uma modalidade, o tampão é qualquer combinação de ácido/sal apropriada queproporciona capacidade aceitável do tampão nas faixas de pH necessárias no processo in-teiro. De acordo com modalidades preferidas, o processo usa um tampão diferente de umtampão baseado em citrato. De acordo com ainda outras modalidades, o ânion tampão éacetato.
De acordo com uma modalidade, o processo daquela invenção compreende aindaas etapas de remoção viral e/ou inativação viral. Os métodos para remoção e inativação virasão conhecidos nessas técnicas.
Um método para remoção viral é filtração, de preferência nanofiltração, removendoos vírus envelopados e não-envelopados. De acordo com uma modalidade, a etapa de re-moção viral é realizada depois da cromatografia de troca catiônica. Tipicamente, a soluçãoque atravessa a troca catiônica, que contém AAT, é concentrada e depois nanofiltrada.
De acordo com uma modalidade, o método de inativação viral empregado compre-ende um tratamento com solvente/detergente (S/D). A etapa de inativação viral é realizada,de preferência, antes de carregar a solução sobre a segunda resina de troca aniônica. Deacordo com uma modalidade, o detergente usado é Polissorbato e o solvente é fosfato detri-n-butila (TnBP). De acordo com outra modalidade, o Polissorbato é Polissorbato 80. Deacordo com uma modalidade, o Polissorbato 80 pode ser adicioado em uma quantidade en-tre cerca de 0,8% e 1,3% em volume por peso (p/v) da mistura resultante, e o TnBP podeser adicionado em uma quantidade entre cerca de 0,2% e cerca de 0,4% em peso por pesoda mistura resultante.
A solução que contém AAT ativa purificada, obtida depois da segunda cromatogra-fia de troca aniônica, pode ser ainda processada para obter uma composição farmacêuticapara usos terapêuticos, diagnósticos ou outros usos. Para preparar o produto para adminis-tração terapêutica, o processo compreende ainda as etapas de mudar a composição iônicada solução que contém AAT ativa purificada, para conter um íon fisiologicamente compatívele esterilizar a solução resultante.
A AAT purificada obtida pelo processo daquela invenção é altamente solúvel.
De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica compreende AAT pe-Io menos 90% pura, de preferência pelo menos 95% pura, mais preferivelmente pelo menos99% pura. De acordo com outra modalidade, pelo menos 90% da AAT estão na sua formaativa.
Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento
O termo "composição farmacêutica" é aqui utilizado em seu sentido mais amplo pa-ra incluir preparações que contêm uma composição de proteína de acordo com esta inven-ção, usada com propósitos terapêuticos. A composição farmacêutica pretendida para usoterapêutico deve conter uma quantidade terapêutica de AAT, isto é, a quantidade necessáriapara medidas de saúde preventivas ou curativas.
Como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de uma proteína ou formulação de proteína ou composição, que é eficaz paratratar uma condição em um organismo vivo ao qual ela é administrada durante algum perío-do de tempo.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por pro-cessos bem conhecidos nessas técnicas, como por exemplo, por meio de processos con-vencionais de mistura, dissolução, granulação, moagem, pulverização, fabricação de drá-geas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção ou liofilização.
As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção po-dem ser, assim, formuladas de maneira convencional, usando um ou mais diluentes ou car-readores aceitáveis, compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamentodos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formu-lação apropriada depende da via de administração escolhida. De acordo com certas modali-dades atualmente preferidas, as composições farmacêuticas da presente invenção são for-muladas em uma forma apropriada para inalação.
As composições farmacêuticas que contêm AAT descritas no pedido de patente n2WO 2005/027821 em nome da requerente da presente invenção são vantajosas em compa-ração com as preparações que contêm AAT conhecidas até aqui, pois a AAT é altamenteestável também quando a composição é mantida em uma forma líquida. Portanto, não énecessário Iiofilizar a preparação de AAT para estocagem estável na forma de um pó. Sub-seqüentemente, não há necessidade de restabelecer o pó para um líquido antes do uso pa-ra administração parenteral ou para inalação.
De acordo com certas modalidades atualmente preferidas, a AAT em uma formula-ção líquida pronta para uso é usada com os métodos da presente invenção.
Estimou-se que apenas 2% da dose de AAT administrada por via intravenosa atin-ge o pulmão (Hubbard e Crystal1 Lung 168 supl.:565-78 (1990)). Isso é uma grande desvan-tagem de tratar doenças pulmonares em geral, e para tratar episódios de exacerbação emparticular.
Portanto, a administração de AAT pela via de inalação pode ser mais benéfica, poisela atinge diretamente o trato respiratório inferior. A via de inalação requer também dosesterapêuticas mais baixas e AAT1 e assim sendo, o escasso suprimento de AAT derivada doplasma humano, sendo atualmente a única fonte de AAT, estaria disponível para o trata-mento de mais pacientes. Esta via de administração pode ser também mais eficaz para neu-tralizar a elastase de neutrófilos, e para corrigir o desequilíbrio entre proteinase e anti-proteinases nos tecidos pulmonares, e é assim altamente apropriada para tratar doençaspulmonares em períodos de exacerbação. Além disso, a administração por inalação é maissimples e menos estressante para o paciente do que a via intravenosa e reduziria o ônus dosistema de saúde local (requerendo menos intervenção clínica).
As formulações de composições farmacêuticas para administração pela via de ina-lação são conhecidas nessas técnicas, bem como sistemas e dispositivos inaladores. Emgeral, para administração por inalação, os ingredientes ativos são distribuídos na forma deum spray de aerossol a partir de um inalador com dose medida com o uso de um propelenteapropriado, como por exemplo, dicloro-diflúor-metano, tricloro-flúor-metano, dicloro-tetraflúor-etano ou dióxido de carbono. O ingrediente ativo no spray de aerossol pode estarna forma de um pó, administrado usando um inalador de pó seco, ou na forma de aerossollíquido aquoso usando um nebulizador.
Os inaladores de pós são projetados para serem usados até que uma dada cargade material ativo seja exaurida do dispositivo. A carga carregada dentro do dispositivo deveser formulada de acordo para conter a quantidade apropriada da dose de inalação de AATpara distribuição em uma administração única (vide genericamente "Remington's Pharmace-tical Sciences, 18 â Edição, 1990, Mack Publishing Co., Easton, PA, capítulo 92, para obterinformações referentes à administração de aerossol.
Os nebulizadores para distribuição de aerossol líquido podem ser classificados co-mo nebulizadores com jato, operados por um fluxo pressurizado de ar, usando um compres-sor portátil ou suprimento central de ar em um hospital, nebulizadores ultra-sônicos que in-corporam um piezocristal para fornecer a energia para gerar o aerossol fora de uma fonteultra-sônica, e nebulizadores eletrônicos baseados no princípio de uma membrana vibratóriaperfurada.
Qualquer um entre uma série de inaladores e nebulizadores conhecidos nessastécnicas pode ser usado para a administração de AAT de acordo com os ensinamentos dapresente invenção.
Por exemplo, a patente ns US 6.655.379 descreve métodos e dispositivos para dis-tribuir uma formulação de agente ativo para o pulmão de um paciente humano. A formulaçãode agente ativo pode estar na forma de um pó seco, ela pode ser nebulizada, ou ela podeestar em mistura com um propelente. De acordo com os ensinamentos daquela patente, aformulação de agente ativo, particularmente insulina, é distribuída para um paciente em umavazão inspiratória menor do que 17 litros por minuto.
Os métodos referentes à distribuição de formulações de AAT usando nebulizadoresestão discutidos, por exemplo, nas patentes n25 US 5.093.316, 5.618.786 e 5.780.440.
A requerente da presente invenção e colaboradores descreveram o uso do nebuli-zador eFlow®, descrito no pedido de patente internacional n° WO 01/34232, para distribuiçãode AAT para o pulmão. O nebulizador eFlow® fornece uma maior quantidade de aerossoldurante a inalação, e ao mesmo tempo, minimizando as perdas de aerossol durante a exa-lação e do fármaco residual no reservatório do nebulizador. O nebulizador inclui um geradorde aerossol que atomiza a líquido através de um diafragma vibratório em tamanhos de partí-cuia que são distribuídos eficientemente para os pulmões.
As condições operacionais para a distribuição de uma dose de inalação apropriadavariarão de acordo com o tipo de dispositivo mecânico empregado. No caso de alguns sis-temas de distribuição de aerossol, tais como nebulizadores, a freqüência da administração eo período em operação serão ditados principalmente pela quantidade de composição ativa(AAT, de acordo com a presente invenção) por volume unitário no aerossol. Tipicamente,quanto mais alta a concentração da proteína na solução do nebulizador, mais curto será operíodo em operação. Alguns dispositivos tais como os inaladores com dose medida podemproduzir concentrações mais altas de aerossol do que outros, e assim sendo, serão opera-dos por períodos mais curtos para dar o resultado desejado.
De acordo com certas modalidades, os métodos da presente invenção empregamuma nebulizador que compreende uma solução de inalação pronta para uso que compreen-de a quantidade terapeuticamente eficaz de AAT.
De acordo com certas modalidades atualmente preferidas, a composição farmacêu-tica líquida pronta para uso é embalada em frascos com doses unitárias pré-esterilizados,contendo 0,25 mL a 10 mL, de preferência 0,25 a 5 mL, usados comumente para soluçõesde inalação prontas para uso. O frasco pode ser feito de vidro ou materiais poliméricos, ou olíquido pode ser embalado em frascos de polietileno ou outro polímero apropriado, fabrica-dos, por exemplo, por um processo de sopro vedação ao encher.
De acordo com outras modalidades preferidas, pelo menos 60% da dose nebuliza-da são dissolvidos em gotículas com um diâmetro de 5 μΐη ou menos. Tal tamanho de gotí-cula intensifica a distribuição de AAT para as regiões alveolares, onde sua atividade é maisrequerida. De acordo com certas modalidades, pelo menos 50%, de preferência 60% e maispreferivelmente 70% ou mais da dose nominal carregada de AAT podem ser distribuídospara o indivíduo.
De acordo com os ensinamentos da presente invenção, AAT é administrada duran-te episódios de exacerbação de várias doenças pulmonares. Como aqui descrito acima, do-ença pulmonar pode estar associada a uma deficiência herdada de AAT1 e neste caso, ospacientes recebem tipicamente terapia de aumentação intravenosa de AAT. Assim sendo,de acordo com certas modalidades, o método da presente invenção compreende administrara um indivíduo, que dela necessita, uma quantidade terapêutica de AAT por intermédio deinalação em combinação com a administração intravenosa de AAT.
Tipicamente, durante os períodos de exacerbação, a AAT inalada é administradapor períodos de tempo relativamente curtos. De acordo com certas modalidades, o tempo deinalação é entre cerca de 5 e 15 minutos, de preferência cerca de 10 minutos. A AAT podeser administrada uma vez por semana ou a administração pode ser repetida pelo menosduas vezes por semana, a cada dia ou mesmo duas vezes ao dia.
O curso progressivo da COPD é complicado por exacerbações que têm muitascausas e ocorrem com freqüência crescente à medida que a doença progride. Durante osepisódios de exacerbação, há um aumento na gravidade dos sintomas da doença pulmonar,que estão associados com uma piora da qualidade de vida, particularmente para pacientesdeficientes de AAT. As exacerbações de COPD se caracterizam por aumentos na tosse,produção de esputo, purulência e ofego. As exacerbações estão bem correlacionadas comdeterioração em longo prazo da função pulmonar, o que é outra característica da COPD.
A proteína AAT é uma proteína reagente em fase aguda e, como tal, sua síntese éampliada durante episódios de inflamação ou tensão (Sandhaus, R.A., "α1-Antitripsin defici-ency * 6: New and emerging treatments for α 1-Antitripsin deficiency", Thorax 59:904-909(2004)), que ocorre particularmente em períodos de exacerbação. Os pacientes deficientesem AAT correm risco de lesão pulmonar grave durante períodos de exacerbação devido àincapacidade de montar uma elevação de AAT em fase aguda eficaz, durante os períodosagudos de exacerbação, esta falta de AAT pode ocorrer também em indivíduos normais,resultando no excesso de elastase de neutrófilos levarem à destruição de tecidos pulmona-res. A adição de uma quantidade terapeuticamente significativa de AAT diretamente para otecido pulmonar, como descrito pela presente invenção, satisfaz à necessidade clínica eimpede o declínio potencial acelerado no estado doentio devido à exacerbação.Os princípios da invenção podem ser mais bem entendidos fazendo referência aosexemplos não-limitativos abaixo.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Tratamento de Pacientes Deficientes em AAT Durante Períodos de E-xacerbação
Este exemplo descreve um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, contro-lado com placebo, de AAT inalada nebulizada. O objetivo deste ensaio é avaliar a segurançae a eficácia da AAT inalada no tratamento de enfisema secundário à doença pulmonar, ava-liando os períodos de exacerbação em comparação com o estado de equilíbrio com nenhu-ma exacerbação.
A AAT é administrada como terapia suplementar durante exacerbações a indivíduosque sofrem de COPD1 que podem ser indivíduos deficientes em AAT ou com AAT normal. AAAT aplicada é AAT humana derivada do plasma, produzida pela requerente da presenteinvenção, Kamada Ltd. (Israel). A AAT é administrada usando um nebulizador, por exemplo,um nebulizador dedicado eletrônico de tamanho pequeno que produz aerossol de medica-ções líquidas por intermédio de uma membrana vibratória perfurada.
100-250 indivíduos são alistados no estudo de dois braços, randomizados para re-ceber AAT ou placebo, respectivamente. A duração esperada do estudo é ao redor de 12-36meses. Os indivíduos alistados no estudo podem ser pacientes deficientes em AAT com osgenótipos de Pi ZZ, Z null, ou outros genótipos gravemente deficientes, tendo níveis basaisde AAT < 11 μΜ, ou pacientes que sofrem de COPD que não são deficientes em AAT.
Apenas os pacientes que atenderam a todos os seguintes critérios de inclusão prin-cipais são admitidos no estudo:
1. Capazes e dispostos a assinar o consentimento por escrito.
2. Pelo menos 18 anos de idade.
3. Têm volume Expiratório forçado em um segundo (FEV1) < 80% do valor pre-visto pós-broncodilatador.
4. Capazes de aderir aos procedimentos do estudo.
5. Dispostos a aderir ao tratamento padronizado de exacerbações de doençapulmonar. Os indivíduos são excluídos do estudo de acordo com os seguintes critérios:
1. FEV1 < 20% do valor previsto pós-broncodilatador.
2. Têm história de transplante de pulmão.
3. Experimentaram qualquer cirurgia pulmonar dentro dos últimos 2 anos.
4. Estão em qualquer lista de espera de cirurgia torácica.
5. Têm doença hepática clinicamente significativa.
6. Têm doença concomitante grave (doença maligna grave, insuficiência cardía-ca congestiva NYHA ll/IV, fibrose pulmonar clinicamente significativa).
7. Experimentaram ínfecção/exacerbação pulmonar ativa dentro do último mês.
8. São fumantes ativos durante os últimos 6 meses, ou os valores de CO san-güíneo são indicativos de hábito de tabagismo em andamento.
9. Estão grávidas ou são lactantes.
10. Mulheres com potencial de engravidar que não tomam contraceptivos ade-quados.
11. Têm qualquer condição médica que o pesquisador sente que proibirá o paci-ente de completar o ensaio.
12. Participaram de outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da inclusão noreferencial.
Os indivíduos recebem a dose predeterminada de AAT inalada ou volume equiva-lente de placebo por um período predeterminado, começando dentro de um intervalo prees-tabelecido do início das exacerbações de doença pulmonar.
O produto da investigação e o produto do controle são administrados por inalação.
O ponto final primário do estudo é selecionado a partir do seguinte: progressão doenfisema determinada por densidade pulmonar por tomografia computadorizada (CT) e tes-tes de função pulmonar, freqüência de exacerbação/ano, gravidade da exacerbação, dura-ção das exacerbações e pontuações de questionário.
Os pontos finais secundários incluem dados de segurança, efeitos adversos, avali-ação de inflamação das vias aéreas por análise do esputo, funções pulmonares, qualidadede vida, desmosina da urina.
A descrição precedente das modalidades específicas revelará completamente a na-tureza genérica da invenção, que terceiros podem, aplicando o conhecimento corrente, mo-dificar e/ou adaptar facilmente para várias aplicações tais modalidades específicas, semexperimentação excessiva e sem fugir do conceito genérico, e, portanto, tais adaptações emodificações devem e são entendidas como sendo compreendidas dentro do significado eamplitude de equivalentes das modalidades descritas. Deve-se entender que a fraseologiaou terminologia aqui empregada é com o propósito de descrição e não limitação. Os meios,materiais, e etapas para conduzir várias funções descritas podem tomar uma série de for-mas alternativas sem fugir da invenção.
Claims (31)
1. Método para tratar uma exacerbação de uma doença ou distúrbio pulmonar,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar aos pulmões de um indivíduo,que dela necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de Alfa-1 antitripsina (AAT).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é administrada por inalação.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou distúrbio pulmonar é selecionado no grupo que consiste em enfisema, do-ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquiectasia, doenças ou distúrbios pulmona-res parenquimáticos e fibróticos: fibrose cística, fibrose pulmonar intersticial e sarcoidose;tuberculose e doenças e distúrbios pulmonares secundários ao HIV.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou distúrbio pulmonar é selecionado no grupo que consiste em COPD e enfi-sema.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou distúrbio pulmonar está associado à deficiência de AAT.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença pulmonar é enfisema congênito.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é selecionada no grupo que consiste em AAT de ocorrência natural purificada,AAT sintética e uma AAT recombinante.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é AAT de ocorrência natural purificada a partir de uma mistura impurificada deproteínas por um processo que compreende cromatografia em uma pluralidade de resinasde troca iônica.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é purificada a partir de uma mistura impurificada de proteínas por um processoque compreende cromatografia em pelo menos duas resinas de troca aniônica e pelo menosuma resina de troca catiônica.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT purificada é pelo menos 90% pura.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato deque pelo menos 90% da AAT estão na sua forma ativa.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é formulada para formar uma composição farmacêutica em uma forma selecio-nada no grupo que consiste em uma forma líquida e uma forma em pó.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deque a composição farmacêutica é isenta de um estabilizador.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato deque a composição farmacêutica é uma solução aquosa estéril pronta para uso.
15. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é distribuída na forma de um spray de aerossol.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT está na forma de uma composição farmacêutica líquida e o aerossol é produzidopor um nebulizador.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque a composição farmacêutica é uma solução estéril pronta para uso.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato deque a composição farmacêutica é isenta de um estabilizador.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque a atividade da AAT em aerossol permanece acima de 90% da atividade da AAT antesda formação do aerossol.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque o diâmetro das gotículas do aerossol é menor do que 5 μηη.
21. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque a concentração de AAT na solução a ser espargida em aerossol é 0,5% a 10% p/v.
22. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque pelo menos 50% da dose nominal carregada de AAT são distribuídos para o indivíduo.
23. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque pelo menos 60% da dose nominal carregada de AAT são distribuídos para o indivíduo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque pelo menos 70% da dose nominal carregada de AAT são distribuídos para o indivíduo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é administrada pelo menos uma vez por semana.
26. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é administrada pelo menos duas vezes por semana.
27. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é administrada pelo menos uma vez ao dia.
28. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato deque a AAT é administrada em combinação com pelo menos uma terapia adicional.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato deque a terapia adicional é selecionada no grupo que consiste em uma terapia com antibióti-cos, administração de broncodilatadores e terapia antiinflamatória que na a terapia comAAT.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato deque a terapia adicional é administração intravenosa de AAT.
31. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o indivíduo é um indivíduo humano.
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| WO2018154568A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Kamada Ltd. | Methods and uses of alpha 1-antitrypsin for early intervention in pulmonary diseases |
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| CA2203135A1 (en) | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
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