BRPI0707960A2 - derivados de benzoil-piperidina como moduladores de 5ht2/d3, medicamento e uso dos mesmos - Google Patents

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George Jaeschke
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Abstract

DERIVADOS DE BENZOIL-PIPERIDINA COMO MODULADORES DE 5HT2/D3. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral como moduladores dual dos receptores 5-HT~2a~ e D~3~ úteis contra os distúrbios do CNS, em que A, R^1^, R^2^, n, p, q e r são como definidos na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZOIL-PIPERIDINA COMO MODULADORES DE 5HT2/D3".
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos dafórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
A é arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituída por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindoem ciano, halo, Ci-e-alquila, Ci-6-haloalquila, C-i-6-alquilsulfonila, ou CWaI-cóxi;
η é 1,2, 3 ou 4;
ρ é 1,2, 3 ou 4;q é 0 ou 1;r é 0, 1, 2 ou 3;
R1 é C2.6-alquenila ou C2.6-alquinila substituída por arila,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco subs-
tituintes selecionados do grupo consistindo em:halo,hidróxi,Ci-6-alquila,Ci-e-haloalquila,
-C0(0)-Ci-6-alquila,C3 -10-cicloalquila,
Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído por um, dois ou três haloou substituído por arila,
arila opcionalmente substituída por halo ou Ci-6-alcóxi,
heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, efenóxi,
ou é Ci-6-alcóxi,
ou é C3-io-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais
Ra,
ou é heterocicloalquiia de 4 a 10 membros opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra,
ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra1
ou é -NRbRc, em que Rb é H ou Ci-6-alquila e em que Rc é H1 Ci-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,onde Ra é selecionado de:halo,ciano,oxo,hidróxi,halobenzenossulfonila,C1-6-alquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substitu-intes selecionados do grupo consistindo em:heterocicloalquiia de 5 a 10 membros, e
arila que é opcionalmente substituída por halo ou por C-i-6-alcóxi,
C1-6-haloalquila,
C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por arila ou heteroarila de25 5 a 10 membros que é opcionalmente substituído por Ci-6-alquila,arilóxi,
-NH(CO)-C1-6-alquila,-O(CO)-Ci -6-alquila,C1-6-alquilsulfonila,arila,
heterocicloalquiia de 4 a 10 membros opcionalmente substituídapor hidróxi, Ci-6-alquila ou oxo,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila ou oxo, e
di(Ci-6)alquilamino;
R2 é H, OH1 Ci-6-alquila ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Foi surpreendentemente descoberto que os compostos da fór-mula (I) de acordo com a invenção são moduladores dual dos receptores deserotonina 5-HT2a e dopamina D3.
Os compostos da invenção possuem afinidade elevada para re-ceptores dopamina D3 e serotonina (5-Hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2á e a-credita-se serem efetivos no tratamento de distúrbios psicóticos, bem comooutras doenças tais como depressão e ansiedade, dependência de droga,demências e debilitação da memória. Os distúbios psicóticos abrangem umavariedade de doenças, que incluem esquizofrenia, distúrbios esquizoafeti-vos, doença bipolar, mania, depressão psicótica, e outras psicoses envol-vendo paranóia e ilusões.
Em particular a esquizofrenia é caracterizada por sintomatologiacomplexa incluindo sintomas positivos, (isto é, ilusões e alucinações), e sin-tomas negativos, (isto é, anedonia, produtividade e fluência restrita de pen-samento e linguagem). Além disso é reconhecido agora que o comprometi-mento cognitivo é a terceira maior categoria diagnostica de esquizofrenia,caracterizada pela perda na memória de trabalho bem como outros déficits.Outros sintomas incluem agressividade, depressão e ansiedade (Stahl, S. M.(2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and PracticalApplications. Cambridge University Press, segunda edição, Cambridge, UK).
As diferentes categorias e as características clínicas do distúrbio são defini-das nos esquemas de diagnóstico tal como DSM-IV (Manual de estatística ediagnóstico de distúrbios mentais, A- edição) ou ICD-10 (Classificação inter-nacional de doenças, 10§ edição). Atualmente as medicações empregadaspara tratar esquizofrenia, mania bipolar e outras psicoses, incluem antipsicó-ticos ambos típicos (D2/D3 preferíveis) ou os mais recentes atípicos, que exi-bem polifarmacologia interagindo em receptores múltiplos (por exemplo, D1,D2, D3, D4, 5-ΗΤ1α, 5-ΗΤ2α, 5-HT2c, H1t M1, M2, M4, etc; Roth, Β. L. e outros(2004) Espingardas mágicas versus projetis mágicos: seletivamente fárma-cos não-seletivos para distúrbios de humor e esquizofrenia. Nat. Rev. DrugDiscov. 3, 353-359). Estes antipsicóticos, embora relativamente bem-sucedidos (alguns pacientes exibem resistência ao tratamento) tratam ossintomas positivos de esquizofrenia, são menos eficazes em tratar os sinto-mas negativos, déficits cognitivos, e depressão associada e ansiedade, to-dos os quais induzem a qualidade de vida do paciente reduzida e problemassocioeconômicos (Lieberman, J. A. e outros Clinicai Antipsychotic Trials ofIntervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Efetividade dos fár-macos antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia crônica. N. Engl. J.Med. 353, 1209-1223). Além disso, a complacência do paciente é compro-metida por efeitos colaterais predominantes tais como ganho de peso, sin-tomas extrapiramidais (EPS), e efeitos cardiovasculares (Lieberman, J. A. eoutros Clinicai Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) In-vestigators. (2005) Efetividade de fármacos antipsicóticos em pacientes comesquizofrenia crônica. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). Na invenção emcurso, os compostos com afinidade elevada e seletividade maior para recep-tores de D3 e 5-HT2a são descritos e são propostos tratar psicoses e outrasdoenças, com menos efeitos colaterais associados.
Dopamina, um neurotransmissor de catecolamina principal, estáenvolvida na regulação de uma variedade de funções que incluem emoção,cognição, funções motoras e reforço positivo, (Purves, D. e outros (2004)Neuroscience. Sinauer, 3- edição, Sunderland, Massachusetts). As ativida-des biológicas de dopamina são mediadas através dos receptores acopladospor proteína G (GPCRs) e em humanos, cinco diferentes receptores de do-pamina D1-D5 foram identificados, onde os receptores tipo D2 (D2, D3 e D4)acoplados à proteína G Gai (Missale, C. e outros (1998) Receptores de do-pamina: da estrutura à função. Physiol. Rev. 78, 189-225). O receptor dedopamina D3 é mais altamente expresso no núcleo acumbente (Gurevich, E.V., Joyce, J. N. (1999) Distribuição de neurônios expressando o receptor dedopamina D3 no cérebro anterior humano: comparação com neurônios ex-pressando receptor D2. Neuropsicofarmacologia 20, 60-80), e é propostomodular a trilha mesolímbica consistindo em projeções neuronais da áreategmental ventral, hipocampo e amídala ao núcleo acumbente, que projeta-se aos córtices cingulados e pré-frontais bem como vários núcleos talâmi-cos. O circuito límbico acredita-se que seja importante para o comportamen-to emocional e desse modo os antagonistas de receptor D3 são propostosmodularem os sintomas psicóticos tais como alucinações, delírios e distúrbiode pensamento (Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Antagonistas de re-ceptor de Dopamina D3 como agentes terapêuticos. Descoberta de FármacoHoje, 1 Julho, Vol. 10, Ns 13, 917-25), ao mesmo tempo que estes antago-nistas evitam o sistema extrapiramidal estriatal modulado D2 (associado comindução de EPS). Além disso, foi reportado que pacientes esquizofrênicosnão tratados com fármaco mostram níveis alterados de expressão de recep-tor D3 (Gurevich, Ε. V. e outros (1997) receptores de dopamina D3 mesolím-bicos e o emprego de antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia. Estudoapós a morte. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) e liberação de dopamina(Laruelle, M. (2000) Imageamento da desregulação de dopamina em esqui-zofrenia: implicação para o tratamento. Presented at Workshop Schizophr.:Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indica que umahomeostase perturbada de dopamina desempenha um papel importante naetiologia de sintomas esquizofrênicos.
A serotonina neurotransmissora está envolvida em várias condi-ções psiquiátricas incluindo esquizofrenia (Kandel, E. R. e outros (eds.;2000) Principies of Neural Science, 3ã edição Appleton & Lange, Norwalk,CT). O envolvimento da serotonina em distúrbios psicóticos é sugerido porestudos múltiplos que incluem o tratamento em humanos com o ácido lisér-gico de fármaco psicotrópico (LSD; um agonista de serotonina) que podeinduzir os sintomas tipo esquizofrenia tais como alucinações (Leikin, J. B. eoutros (1989) Clinicai features and management of intoxication due to hallu-cinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350). Além disso, adistribuição cerebral alterada dos receptores de serotonina bem como umtom serotonérgico alterado, foi detectada em pacientes esquizofrênicos(Harrison, Ρ. J. (1999) Neurochemical alterations in esquizofrenia affectingthe putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamina(D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22). Emmamíferos a serotonina exerce suas atividades biológicas através de umafamília de 14 5-HT GPCRs (Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of cen-tral 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152). Oreceptor de 5-HT2a é mais proeminentemente expresso no córtex pré-frontale em níveis menores nos gânglios basais e no hipocampo no cérebro huma-no (Pompeiano, M. e outros (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 recep-tor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors.Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M.(1987) Serotonin receptors in the human brain~IV. Autoradiographic map-ping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139), e é acoplado pre-dominantemente à proteína G Gaq (Roth, B. L. e outros (1998) receptores dafamília 5-Hidroxitriptamina2 (5-hidroxitriptamina2A, 5-hidroxitriptamina2B, 5-hidroxitriptamina2C): onde a estrutura encontra a função. Pharmacol. Ther.79, 231-257). Estudos de ligação genética de um polimorfismo de 5-HT2apara esquizofrenia (Spurlock, G. e outros (1998) Uma família baseada noestudo de associação de polimorfismo de T102C em 5HT2A e esquizofreniamais identificação de novos polimorfismos no promotor. Mol. Psychiatry 3,42-49), bem como sensibilidade a fármacos antipsicóticos (Arranz, M. J. eoutros (2000) predição farmacogenética de resposta de clozapina. Lancet355, 1615-1616), também sugere um papel para o receptor de 5-HT2a igual-mente no tratamento e patologia de psicose. Além disso, a neurotransmissãodopaminárgica parece ser a regulação aferente do receptor de 5-HT^(Porras, G. e outros 5-HT2A e 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate do-pamina release induced in vivo by amphetamina and morphine in both the ratnucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 -2002). Os antagonistas de receptor de 5-HT2a total são propostos ser ade-quados para o tratamento de distúrbios associados com os sistemas dopa-minárgicos disfuncionais. Além disso, o antagonismo de receptor de S-HT2afoi reconhecido como benéfico para o tratamento de psicose (reviewed in deAngelis, L. (2002) 5-ΗΤ2Α antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin.Investig. Drugs 3, 106-112) e realmente é uma das características definidasdos assim chamados fármacos antipsicóticos atípicos os quais são caracte-rizados por uma afinidade relativamente alta para o 5-HT2a - relativo ao re-ceptor de D2 (Meltzer, Η. Y. e outros (1989) Classification of typical and aty-pical antipsychotic drugs on the basis of dopamina D-1, D-2 and serotonin2pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246).
Como mencionado anteriormente, os compostos da invençãopossuem afinidade elevada para os receptores de dopamina D3 e serotonina5-HT2a e são espera-se ser efetivos no tratamento de distúrbios psicóticosos quais incluem esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos, doença bipolar,mania, depressão psicótica, e outras psicoses envolvendo paranóia e ilusões(Reavill-C, e outros (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity,and selective human dopamina D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in esquizo-frenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focuson dopamina (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Supl. 38,12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders.Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005)Dopamina D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug DiscoveryToday, 1 Jull Vol. 10, No. 13, P. 917-25); drug dependency and abuse andwithdrawal (Vorel, S. R. e outros (2002) Dopamina D3 receptor antagonisminhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neu-rosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. e outros (2003) The dopamina D3 re-ceptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soe. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, e outros(2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place pre-ference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); ansiedade edepressão (Reavill-C e outros (2000) Pharmacological actions of a novel,high-affinity, and selective human dopamina D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. e outros (2002) In vivo effectsof the selective dopamina D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soe. Neu-rosci. 894.6).
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição deácido com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis conven-cionais, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato,maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, emetanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Também solvatos ehidratos dos compostos da fórmula I e seus sais formam parte da presenteinvenção.
Os compostos da fórmula (I) podem possuir um ou mais átomosde carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros optica-mente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos,diaestereoisômeros opticamente . puros, misturas de diaestereoisômeros,racematos diaestereoisoméricos ou misturas de racematos diaestereoisomé-ricos. As formas opticamente puras podem ser obtidas por exemplo pela re-solução dos racematos, pela síntese assimétrica ou cromatografia assimétri-ca (cromatografia com um eluente ou adsorbente quiral). A invenção abran-ge todas estas formas.
Será apreciado, que os compostos da fórmula geral (I) nesta in-venção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer deriva-dos que são capazes de conversão outra vez ao composto de origem in vivo.Derivados metabolicamente lábeis e fisiologicamente aceitáveis, os quaissão capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivoestão também dentro do escopo desta invenção.
"Arila" representa um grupo carbocíclico aromático consistindoem um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos nos quais pelo menosum anel é aromático na natureza. Grupo arila preferido é fenila ou naftila,bem como aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo,"arilóxi" denota um grupo arila como definido anteriormente e o grupo arila éconectado por meio de um átomo de oxigênio. Um exemplo de arilóxi é fe-nóxi.
"C1-6-alquila" denota um grupo de cadeia de carbono reta ou ra-mificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila bem co-mo aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
di(C-i-6-alquil)amino" denota um átomo de nitrogênio substituídopor dois grupos C1-6-alquila como definido anteriormente. Exemplos dedi(Ci-6-alquil)amino são dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletila-mino bem como aqueles grupos que são especificamente ilustrados pelosexemplos aqui abaixo.
C-i-6-haloalquila" denota um grupo C1^alquila como acima defi-nido que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de C-i-6-haloalquila incluem porém não são limitados a metila, etila, propila, isopropi-la, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituído por um oumais átomo(s) de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especificamenteilustrados pelos exemplos aqui abaixo. CrC7-haloalquila preferida são diflú-or- ou triflúor-metila ou etila.
Ci-6-alcóxi" denota um grupo em que o grupo alquila é comodefinido acima e o grupo alquila é conectado por meio de um átomo de oxi-gênio.
"Ci-6-haloalcóxi" denota um grupo Ci-6-alcóxi como definido aci-ma que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de C-i-6-haloalcóxiincluem porém não são limitados a metóxi ou etóxi, substituído por um oumais átomo(s) de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especificamenteilustrados pelos exemplos aqui abaixo. CrC7 haloalcóxi preferido são diflúor-ou triflúor-metóxi ou etóxi.
Halo" ou "Halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo."C3-io-cicloalquila" denota uma porção saturada monovalente,consistindo em um, dois ou três anéis de carbono tendo 3 a 10 átomos decarbono como membros de anel e inclui porém não é limitado a grupos ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e poliespiro tal comobiciclo[2.2.2]octanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.2.1]octanila ou ada-mantanila bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos e-xemplos aqui abaixo.
"heteroarila de 5 a 10 membros" significa um radical mono-cíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 10 átomos de anel tendo pelo menos umanel aromático e além disso contendo um, dois ou três heteroátomos de anelselecionados de N, O, ou S, os átomos de anel remanescentes sendo C.Heteroarila pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatrosubstituintes, onde cada substituinte é independentemente hidróxi, ciano,alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, a -mino, Acetila, -NHCOOC(CH3)3 ou benzila substituída por halogênio, ou paraa parte não-aromática de anel cíclico também por oxo, a não ser que de ou-tro modo especificamente indicado. Exemplos de porções de heteroarila in-cluem, porém não são limitados a, opcionalmente imidazolila substituída,tiofenila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída oxa-zolila, isoxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substitu-ída, pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída,piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída,piridazinila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída,isoindolila opcionalmente substituída, 2,3-diidroinidolila opcionalmente subs-tituída, indazolila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente subs-tituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, carbazol-9-ila opcionalmentesubstituída, furanila opcionalmente substituída, benzofuranila opcionalmentesubstituída, quinolinila opcionalmente substituída, benzo[1,3]dioxolila opcio-nalmente substituída, benzo[1,2,3] tiadiazolila opcionalmente substituída,benzo[b]tiofenila opcionalmente substituída, 9H-tioxantenila opcionalmentesubstituída, tieno[2,3-c]piridinila opcionalmente substituída, 3H-imidazo[4,5,b]piridinila opcionalmente substituída, ftalazinila opcionalmente substitu-ida, 2,3-diidrobenzo[1,4] dioxinila opcionalmente substituída, e similar(es) ouaqueles que são especificamente exemplificados aqui. Heteroarilas de 5 amembros preferidas são heteroarilas de 5 ou 6 membros.
"heterocicloalquila de 5 a 10 membros" significa uma porção sa-turada monovalente, consistindo em um, dois ou três anéis, incorporandoum, dois, ou três heteroátomos (selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxo-fre). Heterocicloalquila pode opcionalmente ser substituída com um, dois,três ou quatro substituintes, onde cada substituinte é independentementehidróxi, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicar-bonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino,a não ser que de outro modo especificamente indicado. Exemplos de por-ções heterocíclicas incluem, porém não são limitados a, piperidinila, pipera-zinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila,imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazo-lidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, cromanila,tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, diidrofurila, Tetraidrofu-rila, diidropiranila, Tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiomorfolinilsulfóxido dedioxotiomorfolinila, tiomorfolinilsulfona, diidroquinolinila, diidrisoquinolinila,Tetraidroquinolinila, Tetraidroisoquinolinila, 1-oxo- tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano bem como aqueles grupos espe-cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Heterocicloalquilas de 5 a10 membros preferidas são heterocicloalquilas de 5 ou 6 membros.
"Um ou mais" denota aqui, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 e preferi-velmente 1, 2, 3, 4 ou 5 e ainda mais preferivelmente 1, 2 ou 3."oxo" denota um grupo =0.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparaçãode uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica enem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui aquela que éaceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano."Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definidos aqui, e que pos-suem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais saisincluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais comoácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, e similar(es); ou formados com ácidos orgânicos tais como ácidoacético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, áci-do cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido malô-nico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácidotartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similar(es).
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) são oscompostos da fórmula (la):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que A, R1 e R2 são como definidos anteriormente para a fórmula (I).Os compostos preferidos da fórmula (Ia) são os compostos emque:
A é arila (por exemplo fenila) ou heteroarila de 5 a 6 mem-bros (por exemplo tiofenila) opcionalmente substituída por um a cinco substi-tuintes selecionados do grupo consistindo em halo (por exemplo F ou Gl) ouC1-6-alcóxi (por exemplo OMe);
R1 é C2-6-alquinila substituído por arila (por exemplo etinilfeni-la),
ou é C1-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em:halo,
hidróxi,
-C0(0)-C1-6-alquila,
C3-10-cicloalquila,
C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por arila,arila opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, e
fenoxila,
ou é C1-6-alcóxi,
ou é C3-10-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou maisRa e Ra é selecionado do grupo consistindo em um, dois, três Ci-6-alquila,hidróxi, C-i-6-alcóxi, oxo, Ci-6-haloalquila e halo,
ou é heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substi-tuído por um ou mais Ra e Ra é selecionado do grupo consistindo em um,dois, três fenilas, fenóxi e Ci-6-alquila,
ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra e Ra é se-lecionado do grupo consistindo em:
ciano,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por heterocicloalquila de 5 a6 membros,
halo,
C1-6-haloalquila,
C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por heteroarila de 5 a 6membros que é opcionalmente substituído por C1-6-alquila,
heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por C-i-6-alquila,
heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituídopor hidróxi, por oxo ou por C1-6-alquila,
-NH(CO)-C1-6-alquila,
halobenzenossulfonila,
fenila e
di(C1-6)alquilamino;
ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra e Ra é selecionado do grupo consistindo em:
halo,
C1-6-alquila opcionalmente substituído por arila que é substituídopor halo,
C1-6-alcóxi,Oxo1
C1-6-haloalcóxi,C1-6-alquilsulfonila,heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila, earila,
ou é -NRbRc, em que Rb é H ou C1i-6-alquila e em que Rc é H, C1-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra1 e Ra é sele-cionado do grupo consistindo em: halo, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi;
R2 é H, OH, Ci-6-alquila ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é heteroarila de 5 a 10 membros opcio-nalmente substituída por um ou mais Ra, por exemplo os seguintes compos-tos:
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Metil-2H-indazol-3-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Cloro-2-metil-quinolina-3-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Cloro-1 -(3,4-dicloro-benzil)-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-6-metil-nicotina-mida;
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido[1,8]Naftiridina-4-carboxílico;
(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-flúor-1 H-indol-2-carboxílico;(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Trifluorometóxi-1H-indol-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metóxi-1 H-indol-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTiofeno-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;
6-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-nicotina-mida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il-ni-cotinamida;
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Metil-croman-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Morfo-lin-4-il-pirimidina-5-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Morfolin-4-il-piridazina-3-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoBenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Metil-isoxazol-5-carboxílico;
Trans N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-metóxi-isoni-cotinamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il-ni-cotinamida;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridina-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Morfolin-4-il-piridina-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Fenii-piridina-2-carboxílico;
trans- (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;
trans-{4-[2-(4-benzoil-4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-etil]-cicloexil}-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;trans-{4-[2-(4-benzoil-4-fIúor-piperidin-1 -il)-etil]-ciclóexil}-amida de ácido Qui-nolina-4-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de áci-do Quinolina-4-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido2,3-Diidro-indoM-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Trifluorometil-2,3-diidro-indol-1-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido
1.3-Diidro-isoindol-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido
3.4-Diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Quinolina-4-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Cro-man-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (R)-Croman-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (S)-Croman-3-carboxílico;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2,3-Diidro-indoi-1 -carboxílico;
trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;
(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;
(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cic!oexil)-amida de ácido Cro-man-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;
(4-{2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexii)-amida de ácido Quino-lina-4-carboxílico;
(íra/is-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -ii]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCroman-3-carboxílico;
(írans-4-{2-[4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amidade ácido Croman-3-carboxílico; e
(írans-4-{2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amidade ácido Benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é -NRbRc, em que Rb é H ou Ci-6-alquilae em que Rc é H, Ci-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um oumais Ra, por exemplo os seguintes compostos:
Trans 1 -(2,4-DiCloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ciclo-exil)-uréia;
Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-uréia;
Trans 1 -(4-Etóxi-fenil)-3-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ci-cloexil)-uréia;
Trans 1 -(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-p-tolil-uréia;Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-1-metil-uréia;Trans-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-1,1 -dimetil-uré-ia;
Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-uréia;
Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ci-cloexil)-uréia; e
Trans 1 -(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-(4-etóxi-fenil)-uréia.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é arila opcionalmente substituída por umou mais Ra, por exemplo os seguintes compostos:
4-Cloro-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza-mida;
4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-pirrol-1-il-benzamida;
4-Etóxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza-mida;
4-Acetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-(3-metil-5-oxo-4,5-diidro-pirazol-1-il)-benzamida;4-Ciano-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza-mida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-pirazol-1-il-benzamida;
2,4-Dicloro-N-trans-(442-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)^iperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-trifluorometóxi-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-(1,1,2,2-tetra-flúor-etoxi)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-3-il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-4-il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-2-il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-(4-metil-pipe-razin-1-il)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-ftalazin-1 -il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-4-piri-din-2-il-benzamida;
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Bifenil-4-carboxílico;
2-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfo-lin-4-il-benzamida;
4-(3,3-Dimetil-2-oxo-azetidin-1-il)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-metil-benzamida;
4-tert-Butóxi-N-trans (4-{2-[4-(4-f!úor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
4-Dimetilamino-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
4-(1,1 -Dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
3-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfo-lin-4-il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-(3-Hidróxi-pir-rolidin-1-il)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-(4-Hidróxi-pi-peridin-1 -il)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-tiomorfolin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-piperidin-1 -il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-morfolin-4-il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-etóxi-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
4-Cloro-N-(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Bife-nil-4-carboxílico;
N-(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;
4-Ciano-N-trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-pirrol-1 -il-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-mor-folin-4-il-benzamida;
4-Cloro-N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-DiCloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; e
V-(fra/is-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-moi1olin-4-Hbenzamida.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)
são aqueles compostos em que R1 é C3-io-cicloalquila opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra, por exemplo os seguintes compostos:
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCiclopropanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCicloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoAdamantano-1 -carboxílico;
2-Ciclopropil-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Metil-ciclopropanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Metóxi-Cicloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Hidróxi-Cicloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido(1S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido(1 R,4R)-7,7-Dimetil-2-oxo-Biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-
Trifluorometil-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida 1-MetiI-Ci-cloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Metil-Cicloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Hidróxi-Biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 1-Trifluorometil-ciclopropanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Cloro-ciclobutanocarboxílico;
(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)^iperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 1-Hidróxi-ciclopropanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCiclobutanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Hidróxi-Cicloexanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido2,2-Diflúor-ciclopropanocarboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-clopropanocarboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-clobutanocarboxílico;
trans (4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido4-Trifluorometil-Cicloexanocarboxílico;
(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-clopropanocarboxílico;
(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2,2-Diflúor-ciclopropanocarboxílico; e
trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Ciclopropanocarboxílico.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é heterocicloalquila de 5 a 10 membrosopcionalmente substituída por um ou mais Ra1 por exemplo os seguintescompostos:
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Te-traidro-piran-4-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Te-traidro-furan-3-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoMorfolina-4-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Fenóxi-pirrolidina-1 -carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Tetraidro-furan-3-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(2,4-difiúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-furan-3-carboxíiico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (S)-Tetraidro-furan-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (R)-Tetraidro-furan-3-carboxíiico;trans (4-{2-[4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido4-Fenil-piperazina-1-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicioexil)-amida de ácido Mor-folina-4-carboxílico;
(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Pirro-lidina-1-carboxílico;
trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-furan-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Te-traidro-piran-4-carboxílico;trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Tetraidro-furan-3-carboxílico;
(4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-piran-4-carboxílico; e
(frans-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-piran-4-carboxílico.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é C1-6-alquila opcionalmente substituídapor um a cinco subsituents selecionados do grupo consistindo em:
halo,
hidróxi,
C1-6-alquila,
-C0(0)-C1-6-alquila,
C3 -10-cicloalquila,
C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por um, dois ou três halo ou substituí-do por arila,
arila opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci-e-alquila, e
fenoxila,
por exemplo os seguintes compostos:
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propio-namida;
2-(4-Cloro-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-isobutiramida;
3-Etóxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propio-namida;
3,3,3-Triflúor-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propionamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propionamida;2,2,2-Triflúor-N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-aceta-mida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-butiramida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-butira-mida;N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexíl)-3-fenóxi-propiona-mida;
N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoii)-piperidin-1 -il]-etil}-cicioexil)-3-Hidróxi-2,2-dimetil-propionamida;
2-Benzo[d]isoxazol-3-il-N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ciclo-exil)-acetamida;
N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-(3-metil-isoxa-zol-5-il)-acetamida;
2-(3,5-Dimetóxi-fenil)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ci-cloexil)-acetamida;
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ci-cloexil)-acetamida;
Éster de trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexilcarbamoil)-metila de ácido acético;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-acetamida;
N-trans (4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetami-da;
N-trans (4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propionamida;
Trans N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-acetami-da;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propionamida;
N-trans -(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propiona-mida;
N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;
N-(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-Hidróxi-aceta-mida;
(R)-N-Trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-me-tóxi-propionamida;2-Benzilóxí-N-trans (4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;
N-trans (4-{2-[4-(3,4-Difiúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etii}-cicloexil)-butiramida;2-Ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;
N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-(3:metil-isoxazol-5-il)-acetamida;
2-Benzilóxi-N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-exil)-acetamida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-butira-mida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-ciclo-propil-acetamida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propio-namida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metó-xi-propionamida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-aceta-mida;
N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etíl}-cicloexil)-acetamida;
N-Trans (4-{2-[4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;
N-Trans (4-{2-[4-(2,5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;
N-Trans (4-{2-[4-(4-flúor-2-metil-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-aceta-mida;
N-{trans-4-[2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-etil]-cicloexil}-acetamida;
N-(trans-4-{2-[4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;
N-(trans-4-{2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;
N-(írans-4-{2-[4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (la)são aqueles compostos em que R1 é Ci-6-alcóxi, por exemplo os seguintescompostos:
Éster de metila de ácido Trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico; e
4-Etóxi-N-trans (4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida.
Em uma modalidade particular, os compostos da fórmula (Ia)são aqueles compostos em que R1 é C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila substitu-ída por arila, por exemplo o seguinte composto: (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Fenil-propinóico.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) estão oscompostos da fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A, R1 e R2 são como definidos anteriormente para a fórmula (I), porexemplo os seguintes compostos:
N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
2-(4-Cloro-fenil)-N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutil-metilj-isobutiramida; e
1 -(4-Cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutil-metil}-uréia.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) estão oscompostos da fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A, R1 e R2 são como definidos anteriormente para a fórmula (I), porexemplo os seguintes compostos:
N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
2-(4-Cloro-fenil)-N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropil-metilj-isobutiramida;
4-Cloro-N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-benzamida; e
1 -(4-Cloro-fenil)-3-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -ilmetil]-ciclopropil-metil}-uréia.
Também abrangidos pelos compostos da fórmula (I) estão oscompostos da fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que A, R1 e R2 são como definido anteriormente para a fórmula (I), porexemplo os seguintes compostos:
4-Etóxi-N- 4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-benzamida;N-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-i!]-butil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-amida de ácido Tetraid ro-furan-3-carboxílico;
1 -(4-Cloro-fenil)-3 {4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-butil}-uréia; e1-(4-Etóxi-fenil)-3-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-uréia.
Outro aspecto da presente invenção são as composições farma-cêuticas contendo os compostos das fórmulas (I)1 (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) esqui-zofrenia, distúrbios cognitivos e vício de droga.
Um outro aspecto da presente invenção é o processo para a fa-bricação de compostos da fórmula (Ia) como definido acima, processo quecompreende reagir um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que A e R2 são como definidos anteriormente,a) com um ácido da fórmula III:HOOCR1 (III)
na presença de um reagente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) em um solvente ade-quado tipo, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxano na presençade uma base (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) para obterum composto da fórmula (la):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que:
R1 é C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila substituída por arila,
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em:
halo,
hidróxi,
C1-6-alquila,
-C0(0)-C1-6-alquila,
C3-io-cicloalquila,
C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por um, dois ou três haloou substituído por arila,
arila opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,
heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Cv6-alquila, e
fenoxila,
ou é C1-6-alcóxi,
ou é C3-10-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou maisRa,
ou é heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra,
ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,
ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra,b) ou com um isocianato ou um intermediário reativo tal comopara carbamato de nitrofenila em um solvente adequado tipo, por exemplo,dimetilformamida (DMF) ou acetonitrila na presença de uma base (por e-xemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) para obter um composto da fór-mula (Ia):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que
R1 é -NRbRc, em que Rb é H ou Ci-6-alquila e em que Rc é H,C-i-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra;
ou é heterocicloalquila de 5 a 10 membros contendo um átomode nitrogênio ligado ao grupo carbonila de (Ia) ao qual R1 é ligado, opcio-nalmente substituído por um ou mais Ra,
ou é heteroarila de 5 a 10 membros contendo um átomo de ni-trogênio ligado ao grupo carbonila de (Ia) ao qual R1 é ligado, opcionalmentesubstituído por um ou mais Ra e se desejado, converter o composto obtidoem um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente inven-ção pode ser realizada em rotinas sintéticas convergentes ou seqüenciais.As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas. A destre-za requerida para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes éconhecida por aqueles versados na técnica. Os substituintes e índices em-pregados na seguinte descrição dos processos possuem a significância for-necida aqui anteriormente a não ser que indicado ao contrário.
Em mais detalhes, os compostos da fórmula (I) podem ser fabri-cados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos e-xemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropriadas pa-ra as etapas de reação individual são conhecidas por uma pessoa versadana técnica. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou po-dem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo,pelos métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exem-pios, ou por métodos conhecidos na técnica.
Nos seguintes esquemas, A, R1 e R2 são como definidos anteri-ormente.Esquema 1
<formula>formula see original document page 32</formula>
Derivados de heteroarila ou benzoil-piperidin-1-ila trans -etil-cicloexil-amidas ou trans-1,4-cicloexil etila da fórmula (Ia) podem ser prepa-rados como descrito no esquema 1 partindo de ácido 4-nitro-fenilacético quefoi hidrogenado empregando-se níquel Raney como catalisador. A hidroge-nação com níquel induz preferencialmente ao trans-isômero desejado (deacordo com o Journal of Medicinal Chemistry1 1998, 41, 760-771). Preparan-do o etil éster de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versadosna técnica e descrito na literatura mencionada (por exemplo, pelo tratamentocom etanol na presença de um ácido tal como HCI) e cristalizando o sal deHCl redissolver a mistura cis/trans e resulta no isolamento do cloreto de és-ter de trans amino puro Β. A reação com um grupo de proteção tal como di-carbonato de terc-butila na presença de uma base como trietilamina e umcatalisador como dimetilaminopiridina e redução com hidreto de diisobutila-lumínio (DIBAL-H) em um solvente apropriado tal como, por exemplo, tolue-no a -78 cC fornece o aldeído C o qual pode ser empregado sem purificaçãona etapa seguinte. A aminação redutiva do aldeído C com fenil ou heteroarilpiperidin-4-il-metanona substituída D comercialmente disponível ou acessí-vel por métodos descritos nas referências por métodos descritos nesta pa-tente ou por métodos conhecidos na técnica na presença de um solventecomo diclorometano ou 1,2-dicloretano e um agente de redução tal comotriacetóxi boroidreto de sódio produz o intermediário Ε. A remoção do grupode proteção Boc sob condições acídicas tal como ácido trifluoroacético ouácido hidroclórico em um solvente adequado tal como, por exemplo, THF1EtOAc ou diclormetano produz o intermediário trans-amino cicloexil etila F(normalmente o sal de TFA ou de cloridrato). O acoplamento dointermediário de amina F com ácidos carboxílicos (comercialmente disponí-veis ou acessíveis por métodos descritos nas referências ou por métodosconhecidos na técnica) é amplamente descrito na literatura (por exemplo,Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Pre-parations, 2- edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova York, NY.1999) e pode ser executado empregando-se agentes de acoplamento talcomo, por exemplo, Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI) ou tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) em um solvente adequa-do como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxano na presença deuma base (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) para produzir oscompostos da fórmula (Ia). Em outros casos um cloreto de ácido pode tam-bém ser empregado na presença de uma base (por exemplo, trietilamina oudiisopropiletilamina) em um solvente tipo diclorometano.Esquema 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em outros exemplos o intermediário F pode também reagir comum isocianato (quando Rc=H) ou um intermediário reativo (Rc ^H) tal comoum cloreto de ácido comercialmente apropriado ou um carbamato de paranitro preparado por métodos conhecidos na técnica ou empregando-se tri-fosgênio na presença de um solvente adequado tipo, por exemplo, acetonitri-Ia ou diclorometano e de uma base (por exemplo, trietilamina ou diisopropile-tilamina) para obter um composto da fórmula (Ia) como descrito no esquema2 acima.Esquema 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
3. Quinoline-4-carbonylchloride^ hydrochlorideB3N1 CH2Oa 42%
4. LiOH1 THF/water (21)-89%%
1. BhanothioI1BuLiDimethoxyethane11h
2. oxalyl chloride, sodium elhylthiolate(prepared in prei/iousstgp 1), CH2O2
Legenda do Esquema:
cloreto de quinolina-4-carbonila, cloridrato;
Etanotiol, Dimetoxietano; ecloreto de oxalila, etiltiolato de sódio, preparado na etapa anterior 1.
Em alguns casos fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona Dpode ser acoplado em uma etapa de aminação redutiva com um aldeído Imais elaborado de acordo com o esquema 3. Empregamos em alguns casos[4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-amida de ácido quinolina-4-carboxílico. A preparaçãode [4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-amida I de ácido quinolina-4-carboxílico descritano esquema 2 partindo de ácido 4-nitro-fenilacético A que foi hidrogenadocomo anteriormente descrito no esquema 1 empregando-se níquel Raney epreparando o cloreto de éster de trans-amino etila B como também anteri-ormente descrito no esquema 1. Neste caso em vez de realizar a reaçãocom um grupo de proteção instalando o reagente tal como dicarbonato deterc-butila para amina ou cloridrato de amina pode ser reagido com cloretode quinolina-4-carbonila na presença de uma base tal como trietilamina emsolvente tal como diclorometano para obter etil éster de ácido trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-cicloexil}-acético. A hidrólise da função de és-ter sob ácido ou condições básicas tal como hidróxido de lítio em uma mistu-ra de solvente tal como THF: água fornece o correspondente ácido G. A pre-paração de intermediários de ácido a fim de fazer reduções é conhecida naliteratura (por exemplo, T. Fukuyama e outro, Synthesis 2000, 8,1121-1123).
Neste caso a reação do ácido com etiltiolato de sódio preparado previamen-te de etanotiol e uma base tal como butillítio em um solvente tal como dime-toxietano produz S-etil éster de ácido trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-cicloexilj-tioacético (H) que pode ser reduzido com paládio sobre carvão etrietilsilano em um solvente tipo mistura de acetona/metilencloreto (1:1) paraobter [4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-amida de ácido trans-quinolina-4-carboxílicodesejado (I) que pode ser empregado em uma aminação redutiva empre-gando-se um agente de redução tal como boroidreto de triacetóxi de sódioem um solvente tal como diclorometano para obter diretamente (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido trans-quinolina-4-carboxílico (Ia).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos da fórmula geral (Ic) em que R1 é NRbRc ou dife-rente de NRbRc podem também ser preparados de acordo com o esquema4. Neste caso o intermediário N empregado sobre a aminação redutiva comfenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona é preparado partindo de 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etila (88-90% de isômero trans) que pode reagirem uma aminação de BOC redutiva BOC (conhecido na literatura, por e-xemplo, Tetrahedron Letters 42 (2001), 5093-5094) através da formação deα-amidoaiquil sulfona K empregando-se carbamato de terc-butila e p-toluensulfinato de sódio anidroso em solventes tipo metanol e água. O a-amidoalquil sulfona K é cristalizado em um solvente tipo n-heptano para ob-ter apenas o isômero trans. A reação do intermediário oc-amidoalquil sulfonaK com boroidreto de sódio em um solvente tipo Tetraidrofurano produz o etiléster de ácido trans-2-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-ciclopropanocarbo-xílico L através da formação de uma imina como intermediário. A redução doetil éster M com um agente de redução tal como hidreto de diisobutilalumínio(DIBAL-H) em um solvente apropriado tal como, por exemplo, tolueno a -780C fornece o aldeído M o qual pode ser empregado sem purificação na pró-xima etapa. A aminação redutiva do aldeído com fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona D substituída na presença de um solvente tipo 1,2-diclorometano e um agente de redução tal como boroidreto de triacetóxi desódio produz o intermediário Ν. A remoção do grupo de proteção Boc sobcondições acídicas tal como ácido trifluoroacético em um solvente adequadotal como, por exemplo, THF produz um intermediário (normalmente como umsal) como no esquema 1 pode ser acoplado com ácidos carboxílicos empre-gando-se um agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) em um solvente adequa-do tipo, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxano na presença deuma base (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) produzindo oscompostos da fórmula (Ic) em que R1 não seja NRbRc. Nos casos onde R1for NRbRc o intermediário acima mencionado pode reagir com um isocianatoproduzindo os correspondentes compostos da fórmula (Ic).Esquema 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os compostos da fórmula gera! (Ib) em que R1 é NRbRc e (Ib) emque R1 não é NRbRc e em que pode ser também preparado de acordo com oesquema 5 através de uma etapa de alquilação com um grupo de saída bemadequado instalado no parceiro de acoplamento. Este parceiro de acopla-mento T (éster de trans-(terc-butoxicarbonilamino-metil) ciclobutilmetila deácido metanossulfônico) pode ser obtido do comercialmente disponível dime-til éster de ácido trans-ciclobutanodicarboxílico O que é reduzido ao metiléster de ácido trans-2-hidroximetil-ciclobutanocarboxílico P com o empregode um agente de redução tal como boroidreto de sódio em um solvente tipometanol. A oxidação da funcionalidade do álcool de acordo com os métodosconhecidos por aqueles versados na técnica e descrita na literatura (porexemplo, sob condições Swern empregando-se cloreto de oxalila, dimetilsul-fóxido e trietilamina em um solvente tal como diclorometano) produz ointermediário Q que segue a mesma etapa de aminação de BOC redutivaatravés da formação de um intermediário de α-amidoalquil sulfona anterior-mente descrito no esquema 4. A redução do éster de etila S ao álcool T comum agente de redução tal como boroidreto de sódio e a conversão do álcoolem um bom grupo de saída ( por exemplo conversão ao mesilato T por rea-ção com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base tal comoΝ,Ν-diisopropiletilamina e em um solvente tipo diclorometano) que reage emuma etapa de alquilação com fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona Dsubstituída na presença de uma base (por exemplo, Ν,Ν-diisopropiletilamina)sob condições de refluxo fornece os intermediários da estrutura N. As últi-mas duas etapas (remoção do grupo de proteção Boc e formação de amidaou uréia) são as mesmas que aquelas já descritas para os esquemas 1, 2 e 4.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os intermediários de fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona Donde R2 significa OH pode ser preparado de acordo com o esquema 6 e se-guindo um processo também parcialmente descrito na literatura (por exem-plo, patente DE 25365103). A introdução de um grupo benzila empregando-se brometo de benzila na presença de uma base tipo trietilamina com ousem um catalisador tal como iodeto de sódio em um solvente tipo acetonitrilaempregando-se uma temperatura tal como 80 cC forneceu o intermediárioW. A introdução de brometo na posição alfa à cetona de (1-benzil-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona pode ser executada empregando-se brometosob refluxo. O tratamento da bromo cetona alfa X com metanolato de sódioforneceu 6-benzil-2-(4-flúor-fenil)-2-metóxi-1 -oxa-6-aza-espiro[2.5]octano (Y)que pode ser hidrolizado em um solvente tipo éter sob tratamento de ácidoclorídico para produzir (1-benzil-4-Hidróxi-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona (Ζ). A remoção do grupo benzila pode ser realizada sob condiçõesde hidrogenação empregando-se paládio como catalisador em um solventetipo acetato de etila e metanol para obter o (1-benzil-4-Hidróxi-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona desejado (intermediário D). Na última etapa de hi-drogenação a redução da cetona pode também ser observada e o compostode diol pode ser formado como um produto lateral.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os intermediários fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona Donde R2 significa um átomo de flúor podem ser preparados de acordo com oesquema 7. O fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona deve ser protegidoprimeiro com um grupo de proteção adequado tal como um grupo terc-butoxicarboniía que, após a introdução do átomo de flúor, pode ser removidosob condições conhecidas por aqueles versados na técnica (por exemplo,tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente a-dequado tal como diclorometano). A introdução de flúor pode ser realizadapor desprotonação do carbono correspondente na posição alfa à cetona portratamento com uma base em um solvente adequado sob condições anidro-sas (por exemplo, terc-butóxido de potássio/ t-butanol em DMF) na presençade um agente de fluoração tal como N-fluorobenzenossulfonimida em umatemperatura de O 0C à temperatura ambiente para obter após as três etapaso aril-(4-flúor-piperidin-4-il)-metanona ou heteroaril-(4-flúor-piperidin-4-il)-metanona D.Esquema 8
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os intermediários fenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona Donde R2 significa uma metila ou outros grupos Ci-6-alquila podem ser prepa-rados de acordo com o esquema 8 com uma reação de acoplamento carbo-no-carbono onde um complexo Pd cataliza a acilação de ácidos borônicoscom anidridos carboxílicos obtidos in situ empregando-se anidrido piválicoque reage o ácido N-Boc-4-meti!-4-piperidinacarboxílico e empregando-se ocorrespondente ácido fenil borônico. O grupo de proteção terc-butoxicar-bonila pode ser removido sob condições conhecidas por aqueles versadosna técnica (por exemplo, tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroa-cético em um solvente adequado tal como diclorometano) para obter após astrês etapas o aril-(4-metil -piperidin-4-il)-metanona D.Esquema 9
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos da fórmula geral (Id) em que R1 é NRbRc e oscompostos da fórmula (Id) em que R1 não é NRbRc podem ser preparadosde acordo com o esquema 9 com um composto D fenil ou heteroaril piperi-din-4-il-metanona que pode ser alquilado com brometo de 4-(Boc-amino)butila com o emprego de uma base (por exemplo, Ν,Ν-diisopropil etil amina)em um solvente apropriado tipo acetonitrila sob condições de refluxo. Após aremoção do grupo de proteção de amina (em nosso caso o grupo Boc) em-pregando-se condições acídicas (por exemplo, ácido trifluoroacético em umsolvente tal como diclorometano) e como anteriormente descrito, o interme-diário de amina pode ser acoplado com ácidos carboxílicos empregando-seum agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (TBTU) em um solvente adequado tipo, por exem-plo, dimetilformamida (DMF) na presença de uma base (por exemplo, trieti-Iamina ou diisopropiletilamina) produzindo os compostos da fórmula (Id) emque R1 não seja NRbRc ou em outros casos com um isocianato produzindoos correspondentes compostos da fórmula (Id) em que R1 é NRbRc.Esquema 10
<formula>formula see original document page 43</formula>
Legenda do esquema:
dicloroetano.
Derivados de amida de ácido acético da estrutura AH podem serconvenientemente preparados de acordo com o esquema 10 partindo docomposto B. A seqüência de reação envolve em uma primeira etapa o tra-tamento do composto B com AcCI na presença de uma base tal como Et3Nem um solvente tal como CH2CI2 para obter um composto da fórmula AE. Aredução com um reagente tal como LiAIH4 em um solvente tal como CH2CI2a 0°C fornece um composto da fórmula AF. Entre várias condições de oxi-dação conhecidas na literatura, a oxidação Swern (A. Mancuso, D. Swern,Synthesis 1981, 165-185) do álcool AF fornece o intermediário AG. A reaçãodo aldeído AG com uma piperidina substituída apropriada na presença deum agente de redução tal como Na(AcO)3BH em um solvente tal como 1,2-dicloroetano fornece os compostos da fórmula AH.Esquema 11
<formula>formula see original document page 44</formula>-78 0C
Os compostos da fórmula Ia onde A é um grupo tiofenila substi-tuído ou não-substituído podem ser preparados como descrito no Esquema1 empregando-se piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona da fórmula AL como ointermediário D. A preparação dos intermediários da fórmula AL é descritano Esquema 11. Um Tiofeno da fórmula Al pode ser desprotonado com umabase tal como n-BuLi em um solvente tal como THF e reagido com terc-butiiéster de ácido 4-formil-piperidina-1-carboxílico para obter um álcool da fór-mula AJ. A oxidação de um álcool da fórmula AJ com reagentes tal comopor exemplo TPAP/NMO ou MnO2 em um solvente tal como CH2CI2 forneceuma cetona da fórmula AK. O tratamento de um composto da fórmula AKcom um ácido tal como HCI fornece um composto da fórmula AL.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 44</formula>
Um composto de estrutura AL (Esquema 11) onde R iguala-se a5-fluoro pode ser preparado de acordo com o esquema 12. Este médodoconsiste na desprotonação dupla subseqüente de Tiofeno com uma base talcomo n-BuLi em um solvente tal como THF e a reação com um agente defluoração tal como /V-fluorodibenzenossulfonimida após a primeira etapa dedesprotonação e terc-butil éster de ácido 4-formil-piperidina-1-carboxílicoapós a segunda, para obter um álcool da fórmula AM.
A capacidade dos compostos de ligarem-se aos receptores de 5-HT2A, D3 e D2 foi determinada empregando-se radioligando ligando-se aoreceptores clonados seletivamente expressos em células HEK-293 EBNA.Preparação de Membrana para receptores de D2 humano, D3 humano e5-HT2a humano
As células de HEK-293 EBNA foram brevemente transfectadascom plasmídeos codificando receptor de D2 ou D3 dopamina- humano ou deserotonina 5-HT2A humano, respectivamente. As células foram colhidas 48horas pós-transfecção, lavadas três vezes com PBS frio e armazenadas a -80 cC antes do emprego. A pelota foi suspensa em tampão de 50 mM Tris-HCI frio contendo 10 mM de EDTA (pH 7,4) e homogenizada com um Poly-tron (Kinematica AG, Basel, Switzerland) durante 20-30 segundos a 12.000rpm. Após a centrifugação a 48.000 X g durante 30 minutos a 4 °C, a pelotafoi ressuspensa em 10 mM de tampão de Tris-HCI frio contendo 0,1 mM deEDTA (pH 7,4), homogenizada, e centrifugada como acima. Esta pelota foitambém ressuspensa em um volume menor de 10 mM de tampão de Tris-HCI gelado contendo 0,1 mM de EDTA (pH 7,4) e homogenizada com umPolytron durante 20-30 segundos a 12.000 rpm. O conteúdo de proteína des-te homogenado foi determinado com o Ensaio de proteína Bio-Rad (Brad-ford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Germany) de acordo com asinstruções do fabricante empregando-se globulina gama como padrão. Estehomogenado foi armazenado a -80 0C em alíquotas e descongelado imedia-tamente antes do emprego.
Condições de Ensaio de ligação de Radioligando
As alíquotas de preparações de membrana foram descongela-das em temperatura ambiente, ressuspensas em tampão de ensaio (D2, D3:50 mM de Tris-HCI, 120 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 5mM de KCI, 1,5 mM de CaCI2, pH=7,4; 5-HT2A: 50 mM de Tris-HCI, 10 mMde MgCI2, 1 mM de EGTA, pH=7,4), homogenizadas com um Polytron duran-te 20-30 segundos a 12.000 rpm e ajustadas para uma concentração final deaproximadamente 7,5 μς de proteína/cavidade (D2, D3) e 15 μρ de proteína/cavidade (5-HT2a), respectivamente.
A afinidade de ligação (Ki) dos compostos foi determinada em-pregando-se ligação de radioligando. As membranas foram incubadas emum volume total de 200 μI com uma concentração fixa de radioligando (con-centração final aproximadamente 0,7 nM [3H]-espiperona para D2, 0,5 nM[3H]-espiperona para D3, e 1,1 nM de [3H]-cetanserina para 5-HT2A) e dezconcentrações de composto teste em uma variação entre 10 μΜ -0,1 nM du-rante 1 hora em temperatura ambiente. No fim da incubação, as misturasreacionais foram filtradas em microplacas brancas de 96 cavidades unifiltrocom filtros de GF/C ligados (Packard BioScience, Zürich, Switzerland; pré-incubadas durante 1 hora em 0,1% de polietilenimina (PEI) em tampão deensaio) com uma colheitadeira Filtermate 196 (Packard BioScience) e lava-das 3 vezes com tampão de ensaio frio. A ligação não-específica foi deter-minada com misturas reacionais igualmente compostas na presença de 10μΜ de espiperona não-rotulada. Por cavidade 45 μΙ de Microscint 40 (PerkinElmer, Schwerzenbach, Suíça) foi adicionado, placas para selagem, agitadodurante 20 minutos e calculado durante 3 minutos em uma RegistradoraTopcount Microplate Scintillation (Canberra Packard SA, Zürich, Suíça) comcorreção de dissipação.
Cálculo de dados
O valor de CPM para cada duplicata de uma concentração decomposto de competição foi medido (y1), em seguida a % de ligação especí-fica foi calculada de acordo com a equação (((y1 - não-específico)/(ligaçãototal-não específico))x100). Os gráficos foram plotados com a % de ligaçãoespecífica empregando-se XLfit, um programa de ajuste de curva que iterati-vamente plota os dados empregando-se algoritmo Levenburg Marquardt. Aequação de análise de competição de sítio único empregada foi y = A + ((B-A)/(1+((x/C)°))), onde y é a % de ligação específica, A é o mínimo y, B é omáximo y, C é o IC50, x é o log10 da concentração do composto de competi-ção e D é o declive da curva (o Coeficiente Hill). Destas curvas o IC50 (con-centração de inibição na qual 50% de ligação específica do radioligando foiremovido) e o coeficiente Hill foram determinados. A constante de afinidade(Ki) foi calculada empregando-se a equação Cheng-Prusoff Ki =(IC50/I +([L]/Kd), onde [L] é a concentração de radioligando e Kd é a constan-te de dissociação do radioligando no receptor como determinado pela iso-terma de saturação.
Os compostos da presente invenção são moduladores duais se-letivos dos receptores de serotonina 5-HT2a e dopamina D3 como isto é mos-trado com a tabela de atividade mais adiante que fornece os valores de Kiem nM para os receptores de serotonina 5-HT2a, dopamina D3 e dopaminaD2 para alguns exemplos dos compostos da presente invenção:
Tabela de atividade
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser empregados como medicamentos, por exemplo naforma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podemser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macias e duras, solu-ções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode tambémser efetuada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parente-ralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser processados com portadores orgânicos ou inorgâni-cos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuti-cas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ouseus sais e similar(es) podem ser empregados, por exemplo, tais como por-tadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas degelatina duras. Portadores adequados para cápsulas de gelatina macias são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidose similar(es); dependendo da natureza da substância ativa nenhum portadoré, entretanto, normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina maci-as. Os portadores adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similar(es).Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similar(es),podem ser empregados para soluções de injeção aquosas de sais solúveisem água dos compostos da fórmula I, porém geralmente não são necessá-rios. Os portadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleoshidrogenados ou naturais, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidose similar(es).
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tambémconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado anteriormente, os medicamentos contendoum composto da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste e umexcipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presente in-venção, como é um processo para a produção de tais medicamentos quecompreende carregar um ou mais compostos da fórmula I ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras substânciasterapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto comum ou mais portadores terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, claro,ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, adosagem efetiva para administração oral ou parenteral é entre 0,01-mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferida paratodas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adultopesando 70 kg conseqüentemente situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, prefe-rivelmente entre 7 e 700 mg por dia.
Os seguintes exemplos são fornecidos para também elucidar ainvenção:
Procedimentos Experimentais
Exemplo 1
4-Cíoro-N-trans-(4-(2-f4°(4-fíúor-benzoin-piperidin-1-ill-etil)-cicloexin-benzamida
Intermediário B
Etil éster de ácido Trans-(4-Amino-cicloexil)-acéticoEtapa 1.
Ácido (4-Nitro-fenil)-acético (50 g, 276 mmols) foi adicionado auma solução agitada de 22,08 g de 50% de solução de hidróxido de sódioem 450 ml_ de água desionizada. A solução amarela clara é transferida emuma autoclave de pressão elevada que é carregado com 30 g (511 mmols)de catalisador níquel esponja umedecida por água. A autoclave é selada,estimulada com nitrogênio e em seguida pressurizada a 115 bar com hidro-gênio. A mistura reacional é agitada e aquecida a 125°C durante 48 horas.
Tempo no qual a autoclave é resfriada, vazada e carregada sob nitrogêniocom outros 30 g (511 mmols) do catalisador níquel esponja. A autoclave énovamente estimulada com nitrogênio e em seguida pressurizada a 115 bare o vaso é aquecido a 130°C ao mesmo tempo que agitado (uma pressãomáxima de 130 bars é observada). A hidrogenação é continuada durante 5dias a 130°C. A autoclave é em seguida resfriada, vazada e estimulada comnitrogênio e os conteúdos são removidos e filtrados através de um filtro auxi-liar para remover o catalisador. Após a remoção do solvente 74 g do materialcru foi obtido. O intermediário é empregado diretamente na etapa seguintesem purificação. MS (m/e): 158,3 (M+H+)
Etapa 2
Uma solução do ácido Trans-(4-amino-cicloexil)-acético obtido(74 g, 476 mmols) foi ajustada ao pH 5 com 25% de HCI. A mistura foi eva-porada à secura e secada sob vácuo durante a noite. O resíduo foi suspensoem 146 mL de 6,5 N de uma solução de HCI etanólico e 0,6 L de etanol foiadicionado à mistura. Após 4 horas refluxando, a mistura foi resfriada e fil-trada e o filtrado foi concentrado à secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvidoem etanol, tratado com éter e resfriado durante a noite no refrigerador parafornecer o cloridrato de etil éster de ácido Trans-(4-Amino-cicloexil)-acético(19,7 g, 32% sobre as duas etapas) como um sólido branco o qual foi filtradoe secado sob vácuo. MS (m/e): 186,1 (M+H+)Intermediário CEtapa 1
Etil éster de ácido Trans-(4-tert-Butoxicarbonilamino-cicloexil)-acéticoA uma solução de etil éster de ácido Trans-(4-Amino-cicloexil)-acético (1,28 g, 7 mmols), em diclorometano (15 mL), di-terc-butil-dicarbona-to (2,26 g, 10 mmols), trietilamina (0,699 mL, 7 mmols) e 4-dimetilaminopi-ridina (0,042 mL, 0,35 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada duran-te 8 horas até TLC indicar a conclusão da reação. Água foi adicionado e asolução foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e evaporadas. O produto cru foi purificado por cromato-grafia flash sobre sílica gel com hexano: acetato de etila (4:2 para 3:2) parafornecer 1,2 g (60%) do produto como um sólido branco. MS (m/e): 284,4(M-H+).Etapa 2
Terc-butil éster de ácido Trans-í4-(2-Oxo-etil)-cicloexil1-carbâmicoA uma solução de etil éster de ácido trans-(4-terc-Butoxicarbo-nilamino-cicloexil)-acético (1,04 g, 4 mmols), em tolueno (10 mL) a -78°C 1,2M de solução de DIBAL-H (5,1 mL, 6 mmols) em tolueno foi adicionado. Amistura foi agitada a -78 0C até TLC após 0,5 hora indicar a conclusão dareação. Água foi adicionado e a solução foi extraída três vezes com dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e sal-moura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produ-to cru foi empregado sem purificação durante a etapa seguinte. MS (m/e):242,3 (M+H+).
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans-(4-(2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil-carbâmico
Uma mistura de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (0,850 g, 3,4 mmols),terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (0,926 g,4 mmols), em 1, 2 dicloroetano (10 mL) foi agitada durante 4 horas em tem-peratura ambiente e triacetoxiboroidreto de sódio (1,33 g, 6 mmols) foi adi-cionado e a solução resultante foi agitada durante 12 horas até a TLC indicara conclusão da reação. A mistura foi filtrada e concentrada à secura e purifi-cada com cromatografia de coluna sobre sílica gel empregando-se CH2Cfe -CH2CI2 /MeOH (1-9:1). As frações de produto foram concentradas para for-necer 1,4 g (3,25 mmol, 93,2% de produção) de um sólido amarelo claro. MS(m/e): 433,4 (M+H+).
Intermediário F
Trans-(1-r2-(4-Amino-cicloexil)-etil1-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona(deve ser obtido como o sal de ácido trifluoroacético)
1,4 g (3,25 mmolss) de terc-butil éster de ácido (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico é dissolvido em diclorometa-no (30 mL) e ácido trifluoroacético é adicionado a 0°C (1,98 mL, 26 mmols) ea mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaHCO3 évagarosamente adicionado até pH 9 e a mistura extraída 3 vezes com diclo-rometano e acetato de etila. O solvente foi evaporado para produzir 0,812 g(24,4 mmol, 75,5%) de um sólido branco que foi empregado sem purificaçãodurante as etapas seguintes. MS (m/e): 333,2 (M+H+).
4-Cloro-N-trans-(4-(2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-benzamida
Ácido 4-Cloro benzóico (0,014 g, 0,09 mmol), tetrafluoroboratode 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (0,029 g, 0,09 mmol) e(0,06 ml_, 0,270 mmol) de N- etildiisopropilamina foram agitados em 0,3 mLde DMF durante 0,5 hora em temperatura ambiente e Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (sal de ácido trifluoro a-cético) ( 0,030 g, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada à secura e o re-síduo foi absorvido em metanol e purificado com HPLC preparativa sobrefase reversa eluindo com acetonitrila/água. As frações produzidas combina-das foram evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,015 g de umsólido não-totalmente branco (0,032 mmol, 36%). MS (m/e): 471,3 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 1 outros derivados foram sintetizados do respectivo Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona e o corresponden-te ácido. Eles compreendem os exemplos de 1 a 30A63.<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>Exemplo 30A64
Metil éster de ácido Trans (442-r4-(4-flúor-benzoi0-piperidin-1-il1-etil)-cicloexiQ-carbâmico
Trans-{1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (sal de ácido trifIuoro acético) (30 mg, 0,082 mmol) foi dissolvidoem 1 ml de diclormetano. A reação foi resfriada a 0 °C. Pirocarbonato dedimetila (10,9 mg, 0,082mmol) e trietilamina (8,3 mg, 0,082 mmol) foram adi-cionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada até pH 8 ea fase aquosa foi extraída com diclorometano. A cromatografia com dicloro-metan/Metanol (1/0 para 8/2) produz o composto desejado como um sólidobranco (24 mg, 69,1%).
Exemplo 30A65
(4-f2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácido 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridina-2-carboxílico
Etapa 1: (4-l2-f4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil!-cicloexil)-amida de ácido5-Bromo-piridina-2-carboxílico
O composto título, MS: m/e = 515,9/517,9 (M+H+), foi preparadode acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 1 do res-pectivo trans-{1-[2-(4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-meta-nona (exemplo 1, intermediário F) e 5-bromo-2-carbóxi piridina.
Etapa 2: (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-amida de ácido5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridina-2-carboxílico
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida deácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico (80 mg, 0,15 mmol) e 1-metilpiperazina(31 μΙ, 0,28 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de dioxano. 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (9 mg, 0,016 mmol), carbonato de césio (76 mg,0,23 mmol), água (1 μΙ, 0,078 mmol) e complexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio Clorofórmio (8 mg, 0,008 mmol) foram adicionados e a mistura re-acional foi agitada durante 16 horas a 110°C. A mistura reacional foi em se-guida evaporada e purificada por cromatografia flash sobre sílica gel (gradi-ente de diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10). O produto desejado foi obti-do como um sólido vermelho claro (33 mg, 40%), MS: m/e = 536,0 (M+H+).Exemplo 30A66
(4-(2-[4-(4-flúor-ben2Qil)-piperidin-1-in-etil>-cicloexil)-amida de ácido 5-Morfolin-4-il-piridina-2-carboxílico
O composto título, MS: m/e = 523,2 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 30A65, etapa 2 de (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e morfolina.
Exemplo 30A67
(4-(2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácido 5-Fenil-piridina-2-carboxílico
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida deácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico (exemplo 30A66, etapa 1) (80 mg,0,155 mmol) e ácido fenilborônico (27 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos sobargônio em 0,4 ml 2M de carbonato de sódio e 1,6 ml de 1,2-dimetoxietano.Trifenilfosfina (16 mg, 0,062 mmol) e Pd(ll)acetato (7 mg, 0,03 mmol) foramadicionados e a mistura agitada a 85°C durante 16 horas. A mistura reacio-nal foi extraída com água e duas vezes com diclorometano. Os extratos or-gânicos foram lavados com água e salmoura, secados com sulfato de sódio,filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatografia flashsobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10). Ocomposto desejado foi obtido como um sólido marrom (36 mg, 45%), MS:m/e = 514,1 (M+H+).
Exemplo 31
(4-(2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxíHco
Intermediário B
Etil éster de ácido Trans-(4-Amino-cicloexil)-acético
Etapa 1.
Ácido (4-Nitro-fenil)-acético (0,005 g, 276 mmols) foi adicionadoa uma solução agitada de 22,08 g de 50% de solução de hidróxido de sódioem 450 mL de água desionizada. A solução amarela clara foi transferida emuma autoclave de pressão elevada que é carregada com 30 g (511 mmols)de catalisador níquel esponja umedecida por água. A autoclave foi selada,estimulada com nitrogênio e em seguida pressurizada a 115 bar com hidro-gênio. A mistura reacional foi agitada e aquecida a 125°C durante 48 horas.
Neste tempo a autoclave foi resfriada, vazada e carregada sob nitrogêniocom outros 30 g (511 mmols) do catalisador níquel esponja. A autoclave foinovamente estimulada com nitrogênio e em seguida pressurizada a 115 bare o vaso é aquecido a 130°C ao mesmo tempo que agitado ( uma pressãomáxima de 130 bars é observada). A hidrogenação é continuada durante 5dias a 130°C. A autoclave é em seguida resfriada, vazada e estimulada comnitrogênio e os conteúdos são removidos e filtrados através de um filtro auxi-liar para remover o catalisador. Após a remoção do solvente um cru foi obti-do. O intermediário é empregado diretamente na etapa seguinte sem purifi-cação. MS (m/e): 158,3 (M+H+)
Etapa 2
Uma solução do ácido Trans-(4-amino-cicloexil)-acético obtido(74 g, 476 mmols) foi ajustado ao pH 5 com 25% de HCI. A mistura foi eva-porada à secura e secada sob vácuo durante a noite. O resíduo foi suspensoem 146 ml_ de 6,5 N de uma solução de HCI etanólico e 0,6 L de etanol foiadicionado à mistura. Após 4 horas de refluxo, a mistura foi resfriada, filtradae o filtrado foi concentrado à secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido emetanol, tratado com éter e resfriado durante a noite no refrigerador para for-necer o cloridrato de etil éster de ácido Trans- (4-Amino-cicloexil)-acético(19,7 g, 32% sobre as duas etapas) como um sólido branco que foi filtrado esecado sob vácuo. MS (m/e): 186,1 (M+H+)
Intermediário G
Etapa 1
Sal de cloridrato de etil éster de ácido (Trans -4 -í(Quinolina-4-carbonil)-aminol-cicloexiD-acético
Uma mistura de cloridrato de etil éster de ácido Trans-(4-Amino-cicloexil)-acético (3,63 g, 17 mmols) é dissolvido em diclorometano (115 ml_)e cloridrato de cloreto de quinolina-4-carbonila é adicionado (4,184 g, 18mmols) seguido pela adição lenta de trietilamina (11,3 mL, 81 mmols) a 0 °C.A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e os sais obti-dos são removidos por filtragem e o filtrado é extraído. A camada orgânica élavada com NaHC03 e salmoura. As fases orgânicas são secadas e concen-tradas para obter 3,8 g de um cru. Após a cromatografia flash com hepta-no/AcOEt 4:1 para AcOEt um sólido foi obtido o qual foi recristalizado comEtOAc e n-heptano para obter o composto título como um sólido rosado(2,72 g, 42% de rendimento). MS (m/e): 341,3 (M+H+).
Etapa 2
Ácido Trans-(4-[(Quinolina-4-carbonil)-aminol-cicloexil)-acético
Sal de cloridrato de etil éster de ácido 4-[(Quinolina-4-carbonil)-amino]-cicloexil}-acético (2,7 g, 8 mmols) foi reagido com monoidrato de hi-dróxido de lítio (3,33 g, 79 mmols) em uma mistura de água (65 mL) e THF(130 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. 2/3 da misturafoi evaporado e HCI 37% foi adicionado até o pH 7. A mistura é em seguidaevaporada à secura e 30 mL de água é adicionado e a suspensão é filtradapara obter um sólido que foi recristalizado sobre tolueno (2,2 g, 88,6% derendimento). MS (m/e): 313,1 (M+H+).
Intermediário H
S-etil éster de ácido Trans-(4-í(Quinolina-4-carbonil)-amino1-cicloexil)-tio-acético
2,19 g de ácido Trans-{4-[(Quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclo-exil}-acético (7 mmols) foi adicionado em 1300 mL de diclorometano. Emseguida 1,8 mL de cloreto de oxalila é adicionado (21 mmols). A suspensãofoi aquecida ao refluxo durante 3 horas e em seguida a mistura turva é con-centrada sob vácuo. O resíduo é absorvido em 500 mL de diclorometanocomo uma suspensão e (1,28 g, 21 mmols) etiltiolato de sódio recentementepreparado de 1,45 mL de etanotiol e 12,07 mL de Butil lítio (1,6 M em tolue-no) a 0°C e agitando-se em dimetoxietano (20 mL) durante 1 hora em tem-peratura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite. NaHCOafoi adicionado e a fase orgânica foi extraída três vezes com diclorometano.
As fases orgânicas foram secadas e concentradas e o resíduo foi cromato-grafado com heptano/AcOEt 1:1 para AcOEt para produzir o composto títulocomo um sólido (1,97 g, 78,9% de rendimento). MS (m/e): 357,3 (M+H+).Intermediário I
trans-f4-(2-oxo-etil)-cicloexin-amida de ácido Quinolina-4-carboxílicoS-etil éster de ácido Traris-{4-[(Quinolina-4-carbonil)-amino]-cicloexilj-tioacético (1,87g, 5 mmols) foi dissolvido em cloreto de acetona /metileno (40/40 mL), 0,8 g de peneiras moleculares foram adicionados àmistura e a solução foi agitada durante 0,5 hora. Em seguida 0,558 g (1mmol) de paládio sobre carvão ativo 10% foi adicionado seguido por 1,25mL(8 mmols) de trietil-silano. A reação foi agitada durante 1,5 hora em tem-peratura ambiente e mais 0,558 g (1 mmol) de paládio sobre carvão ativo10% e 1,25 mL (8 mmols) de trietil-silano foram adicionados e a agitação foicontinuada durante outra hora. A mistura foi filtrada através de celita e o lí-quido mãe foi concentrado para obter após cromatografia empregando-seheptano/AcOEt 1:1 para AcOEt 1,1 (37,1 mmol, 70,8 % de rendimento ) docomposto final. MS (m/e): 297,3 (M+H+)
trans-(4-(2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4- carboxílico
4-(4-fluorobenzoil) piperidina (sal de ácido triflúor-acético)(0,020g, 0,062 mmol) foi dissolvido em 1,2-diclorometano (0,300 mL) e trans-[4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-amida de ácido Quinolina-4-carboxílico (0,020 g,0,067mmol) foi adicionado. Metanol (0,200 mL) foi adicionado à mistura e foiagitado durante a noite. Triacetoxiboroidreto de sódio ( 0,024, 0,11 mmol) foiadicionado à solução clara que foi agitada 10 horas em temperatura ambien-te. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo foi absorvido em metanole purificado com HPLC preparativa sobre fase reversa eluindo com acetoni-trila/água. As frações produzidas combinadas foram evaporadas sob pres-são reduzida para produzir 0,03 g de um sólido branco ( 0,06 mmol, 99%).MS (m/e): 488,3 (M+H+)
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 31 outros derivados foram sintetizados do respectivo trans-[4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-amida de ácido Quinolina-4-carboxílico e o correspondentefenil ou heteroaril piperidin-4-il-metanona (comercialmente disponíveis, obti-dos por métodos conhecidos na técnica ou por métodos descritos nesta pa-tente).
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 36
N-trans-(4-f2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-SI1-etil)-cicloexil)-acetamida
Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]^iperidin-4Hl}-(4-flúor-fenil)-metanona(intermediário F, exemplo 1) (0,03 g, 0,09 mmol) é suspenso em diclorome-tano (0,300mL) e trietilamina é adicionado ( 0,01 ml_, 0,094mmol) seguidopor Acetilcloreto (0,010 mL, 0,094 mL) e a mistura foi agitada durante 2 ho-ras em temperatura ambiente até TLC indicar o fim da reação. O solvente foiremovido e DMF (0,8 mL) foi adicionado e a solução foi purificada com H-PLC preparativa sobre fase reversa eluindo com acetonitrila/água (0,05% deEt3N). As frações produzidas combinadas foram evaporadas sob pressãoreduzida para produzir 0,008 g de um sólido não-totalmente branco ( 0,02mmol, 22,2%). MS (m/e): 375,3 (M+H+)
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 36 outros derivados foram sintetizados do Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona e os correspondentescloretos de acila. Eles compreendem os exemplos 36 e 37.
<table>table see original document page 69</column></row><table> Exemplo 38
Trans-1-(2,4-Dicloro-fenin-3-(4-(2-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexiO-uréiaTrans-{1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (exemplo 1, intermediário F) (0,03 g, 0,09 mmol) foi suspenso emacetonitrila (0,300 mL) e isocianato de 2,4-Diclorofenila foi adicionado (0,019 g, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperaturaambiente até TLC indicar o fim da reação. O solvente foi removido e o cru foipurificado com cromatografia eluindo com diclorometano/metanol (1/0 para9/1). As frações de produto combinadas foram evaporadas sob pressão re-duzida para produzir 0,001 g de um sólido branco (0,019 mmol, 21 %). MS(m/e): 375,3 (M+H+)
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 38 outrosderivados foram sintetizados do respectivo Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona e o correspondente isocianato.Eles compreendem os exemplos 38 a 41.
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 42
Trans-1-(4-Cloro-fenin-3-(4-{2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexil)-1 -metil-uréia
Trans-{1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (exemplo 1, intermediário F) (0,05 g, 0,1 mmol) é suspenso emacetonitrila (1 ml_) e éster de 4-nitro-fenila de ácido (4-Cloro-fenil) metil car-bâmico (preparado de 4-Cloro-N-metilanilina e cloroformiato de 4-nitrofenilacom trietilamina em diclorometano agitando em temperatura ambiente) foiadicionado (0,034 g, 0,1 mmol ) seguido por Ν,Ν-diisopropil etil amina (0,04mL, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 24 horas a 75 0C até TLC indi-car o fim da reação. O solvente foi removido e o cru foi purificado com cro-matografia eluindo com diclorometano/metanol (1/0 para 9/1). As frações deproduto combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida para produzir0,02 g de um sólido branco (0,04 mmol, 40%). MS (m/e): 501,2 (M+H+).<table>table see original document page 72</column></row><table>Exemplo 42A1
(4-(2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -in-etil)-cicloexil)-amida de ácido2,3-Diidro-indol-1 -carboxílico
Trans {1-[2-(4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (exemplo 1, intermediário F) (80 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em1,5 ml diclorometano e N-etildiisopropilamina ( 0,33 ml, 1,93 mmol) foi adi-cionado. Trifosgênio (79 mg, 0,27 mmol) foi adicionado cuidadosamente e asolução agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Indolina (32mg, 0,27 mmol) foi adicionado e agitado durante 30 minutos em temperaturaambiente. A mistura reacional foi extraída com solução de NaHCOs saturadae diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, seca-dos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificadopor cromatografia flash sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol100:0 -> 90:10). O composto desejado foi obtido como um sólido branco (51mg, 44%), MS: m/e = 478,2 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 42A1 outros derivados foram sintetizados do respectivo Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona (exemplo 1,intermediário F) e a correspondente amina. Eles compreendem os exemplos42A2 a 42A7.
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
Exemplo 43
N-((Trans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil1-Ciclopropilmetil)-3-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-benzamida
Intermediário K
Etil éster de ácido Trans-2-[terc-Butoxicarbonilamino-(tolueno-4-sulfonil)-metill-Ciclopropanocarboxílico
Etil éster de ácido 2-Formil-Ciclopropanocarboxílico (88-90% deisômero trans) (2,9 g, 20,4 mmols) é dissolvido em metanol e 2,4 g (20,49mmol) de terc-butilcarbamato foi adicionado seguido por p-toluensulfinato desódio em água (40 mL). Após agitar em temperatura ambiente 5 mL (132,5mmols) de ácido fórmico foi adicionado e a mistura é agitada durante 70 mi-nutos até o produto precipitar-se. O sólido foi filtrado e lavado com água eheptano e secado sob vácuo elevado para obter 3,6 g. (44,5% de rendimen-to) do composto título (apenas o isômero trans) como um sólido branco. MS(m/e): 384,5 (M+H+)
Intermediário L
Etil éster de ácido Trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclopropanocarboxílico
Boroidreto de sódio (2,3 g, 58,55 mol) foi suspenso em Tetrai-drofurano (150 mL) e 4 mL de água foi adicionado. (13,3 g, 33,46 mmols) deetil éster de ácido trans-2-[terc-Butoxicarbonilamino-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-Ciclopropanocarboxílico foi adicionado em porções (porções de 0,8 g)e a temperatura foi mantida a 18-30 °C. Após 1,5 hora, água (4 mL) e 0,4 g(10,15 mmols) de boroidreto de sódio foram novamente adicionados. A mis-tura resultante foi saciada com cloreto de amônio 2M (300 mL) e 100 mL de1M de K2CO3 e a agitação foi continuada durante 0,5 hora. A camada orgâ-nica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (300 mL)e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e con-centradas à secura sob vácuo e purificadas com cromatografia de colunasobre sílica com heptano/AcOEt (9/1) para obter 7,5 g (92,1 % de rendimento) do composto título como um sólido branco. MS (m/e): 244,1 (M+H+)
Intermediário MTerc-butil éster de ácido Trans-(2-Formil-Ciclopropilmetil)-carbâmico
A uma solução de etil éster de ácido Trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclopropanocarboxílico (0,320 g, 1,3 mmol), emtolueno (5 mL) a -78 0C 1,2M de solução de DIBAL-H (1,86 mL, 2,2 mmols)em tolueno foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C até TLC após 0,5hora indicar a conclusão da reação. Uma solução saturada de tartarato desódio foi adicionada e a água foi extraída três vezes com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca-das sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto cru foi em-pregado sem purificação na etapa seguinte. MS (m/e): 200,3 (M+H+)
Intermediário N
Terc-butil éster de ácido {Trans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil1-CiclopropilmetiD-carbâmico
Uma mistura de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (0,300 g, 1,2mmol), terc-butil éster de ácido Trans-(2-Formil-Ciclopropilmetil)-carbâmico(0,294 g, 1,2 mmol), em 1,2 dicloroetano (2 mL) foi agitada durante 4 horasem temperatura ambiente e triacetoxiboroidreto de sódio (0,470 g, 2,2mmols) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 12 horas atéa TLC indicar a conclusão da reação. A mistura foi filtrada e concentrada àsecura e purificada com cromatografia de coluna sobre sílica gel empregan-do-se CH2CI2 -CH2CI2 /MeOH (1-9:1). As frações de produto foram concen-tradas para fornecer 0,288 g (0,74 mmol, 60 % de rendimento) de um sólidobranco. MS (m/e): 391,3 (M+H+).
[1-(Trans-2-Aminometil-Ciclopropilmetil)-piperidin-4-in-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético
0,288 g (0,74 mmol) de terc-butil éster de ácido {trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclopropilmetil}-carbâmico é dissolvido emdiclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético é adicionado a 0 0C (0,757 mL,6,6 mmols) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite.NaHCOa é vagarosamente adicionado até o pH 9 e a mistura extraída 3 ve-zes com diclorometano e acetato de etila. O solvente foi evaporado paraproduzir 0,308 g (0,76 mmol, 100%) de um sólido branco que foi empregadosem purificação nas próximas etapas. MS (m/e): 291,2 (M+H+).
N-((Trans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil1-Ciclopropilmetil)-3-(5-metil-[1,2.41oxadiazol-3-il)-benzamida
Ácido 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzóico (0,015g, 0,074mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio(0,024 g, 0,074 mmol) e (0,04 mL, 0,224 mmol) de N- etildiisopropilaminaforam agitados em 0,3 mL de DMF durante 0,5 hora em temperatura ambi-ente e [1-(Trans-2-Aminometίl·Ciclopropiimetii)-piperidin-4-ií]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético (0,030 g, 0,074 mmol) foi adicionado.A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A misturafoi concentrada à secura e o resíduo foi purificado com cromatografia em-pregando-se diclorometano e metanol (9:1). As frações produzidas combina-das foram evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,02 g de um só-lido marrom claro (0,04 mmol, 56,6%). MS (m/e): 477,0 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 43 outros derivados de amida foram sintetizados de [1-(Trans-2-Aminometil-Ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona (sal deácido trifluoroacético) e o respectivo ácido comercialmente disponível. A pu-rificação foi realizada com HPLC preparativa sobre material de coluna defase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água (0,05%de Et3N). A evaporação das frações de produto produziram as respectivasamidas que compreendem os exemplos 43 ao exemplo 45.<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
O composto título foi sintetizado de [1-(Trans-2-Aminometil-Ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona, sal de ácido trifluoro-acético e isocianato de 4-Clorofenila em acetonitrila de acordo com o proce-dimento descrito para o exemplo 21. MS (m/e): 444,0 (M+H+)
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplo 47
2-(4-Cloro-fenil)-N-{trans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetill-CiclobutiImetiIHsobutiramida
Intermediário P
Metil éster de ácido Trans-2-Hidroximetil-CiclobutanocarboxílicoDimetiléster de ácido Trans-Ciclobutan-1,2-carboxílico (24,6 g,142,9 mmols), foi dissolvido em 310 mL de metanol e boroidreto de sódio foiadicionado. (12,7 g, 322 mmols) em 5 porções cada 40 minutos mantendo atemperatura em 0 °C. Após a última adição a mistura foi agitada durante 2horas. 2M de cloreto de amônio aquoso (500 mL) e ácido sulfúrico 2M (76mL) foram adicionados até o pH 7. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com150 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram purificadas comcromatografia de coluna empregando-se uma mistura de diclorometano eTBME (4 +1) para obter 15,3 g do composto título (106 mmol, 74% de ren-dimento) como um líquido incolor. MS (m/e): 167,2 (M+Na+)
Intermediário Q
Metil éster de ácido Trans-2-Formil-Ciclobutanocarboxílico
A -78 °C, cloreto de oxalila (9,2 mL, 106,5 mmols) foi dissolvidoem diclorometano (250 mL) e (15,5 mL, 218 mmols) de dimetilsulfóxido emmL de diclorometano foi adicionado. Após 15 minutos de agitação a -78°C, metil éster de ácido Trans-2-Hidroximetil-Ciclobutanocarboxílico (14 g,95,17 mmols) foi adicionado em 78 mL de diclorometano e 10 minutos maistarde trietilamina (67 mL, 479 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitadadurante 2 horas a -78 °C. 150 mL de diclorometano adicionados e 200 mLde água foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de di-clormetano e as fases orgânicas combinadas foram purificadas com croma-tografia de coluna sobre sílica empregando-se n-heptano/ AcOEt (4+1) paraproduzir 11,1 g, (78 mmol, 82% de rendimento) do composto título como umlíquido incolor. MS (m/e): 165,2 (M+ Na+)
Intermediário R
Metil éster de ácido Trans-2-rterc-Butoxicarbonilamino-(tolueno-4-sulfonil)-metill-Ciclobutanocarboxílico
De acordo com a síntese de etil éster de ácido Trans-2-[terc-Butoxicarbonilamino-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-Ciclopropanocarboxílico (in-termediário K, exemplo 43) o composto título foi preparado de metil éster deácido Trans-2-Formil-Ciclobutanocarboxílico, (11,1 g, 73,4 mmols), terc-butilcarbamato (12,4 g, 105,8 mmols), p-toluensulfinato de sódio em água(19,1 g, 104,6 mmols) e ácido fórmico (24 mL, 636,1 mol) e 29,17 g, (73,4mmol, 84,3% de rendimento) foi obtido. MS (m/e): 384,5 (M+H+)
Intermediário S
Terc-butil éster de ácido Trans-(2-Hidroximetil-Ciclobutilmetil)-carbâmico
Etapa 1
Metil éster de ácido Trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclobutanocarboxílico
De acordo com a síntese de etil éster de ácido Trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclopropanocarboxílico (intermediário L, exem-plo 43), o composto título foi preparado de metil éster de ácido Trans-2-[terc-Butoxicarbonilamino-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-Ciclobutanocarboxílico (17,7g, 44,53 mmols), boroidreto de sódio (3,3 g, 83,74 mmols) e 8,2 g, (33,7mmol, 73,4% de rendimento) foi obtido. MS (m/e): 244,0 (M+H+).
Etapa 2
Terc-butil éster de ácido Trans-(2-Hidroximetil-Ciclobutilmetil)-carbâmico
A uma solução de metil éster de ácido Trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclobutanocarboxíiico (4,1 g, 16,8 mmois) emmetanol (20 ml_) a 0 °C, Boroidreto de sódio (1,3 g, 33,6 mmols) foi adicio-nado em porções. A mistura foi agitada 4 horas até TLC após TLC indicar aconclusão da reação. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicio-nado, o metanol foi removido sob vácuo e a água foi extraída três vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com águae salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas e puri-ficadas com cromatografia de coluna sobre sílica gel empregando-se n-Heptano-EtOAc (1:1). As frações de produto foram concentradas para forne-cer 2,8 g (16,8 mmol, 80% de rendimento) do composto título como um sóli-do branco. MS (m/e): 216,3 (M+H+)
Intermediário T
trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclobutilmetil éster de ácido Meta-nossulfônico
A O°C terc-butil éster de ácido trans-(2-Hidroximetil-Ciclobutilmetil)-carbâmico (1 g, 4,6 mmols), foi dissolvido em 10mL de diclo-rometano e metanossulfonilcloreto (0,585 g, 4,6 mmols) foi adicionado se-guido por (1,19 mL, 7 mmols) de Ν,Ν-diisopropiletilamina. A mistura foi agi-tada 1 hora a 0 0C e a solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada ea fase aquosa foi extraída com 200 mL de diclorometano e as fases orgâni-as combinadas foram purificadas com cromatografia de coluna sobre sílicaempregando-se n-heptano/ AcOEt (1/1) para produzir 1,27 g, ( 4,4 mmol,94,5% de rendimento) do composto título como um líquido amarelo claro.MS (m/e): 294,2 (M+H+).Intermediário N
Terc-butil éster de ácido Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetin-CiclobutilmetiD-carbâmico
Uma mistura de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (0,500 g, 2,0mmols), trans-2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-Ciclobutilmetil éster de áci-do metanossulfônico (0,662 g, 2,2 mmols), e trietilamina (0,71 mL, 5 mol) emacetonitrila (4 mL) foi agitada durante 12 horas a 80 0C. A mistura foi con-centrada à secura, extraída com 10 mL de diclorometano e purificada comcromatografia de coluna sobre sílica empregando-se diclorometano-metanoi(9:1). As frações de produto foram concentradas para fornecer 0,759 g (1,9mmol, 91,5 % de rendimento) de um sólido marrom claro. MS (m/e): 405,5(M+H+).
ri-(Trans-2-Aminometil-Ciclobutilmetil)-piperidin-4-il1-(4-flúor-fenil)-metanona: sal de ácido triflúor-acético
De acordo com a síntese de [1-(Trans-2-Aminometil-Ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético (do exemplo 43), o composto título foi preparado de terc-butil ésterde ácido Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -ilmetil]-Ciclobutilmetil}-carbâmico e ácido trifluoroacético. MS (m/e): 291,2 (M+H+).
Exemplo 47
N-((Trans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil1-Ciclopropllmetil)-3-(5-metil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-benzamida
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de N-{(trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -ilmetil]-Ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida (exemplo 43), o composto título foi prepara-do de [1 -(trans-2-Aminometil-Ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético e ácido 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzóico. (m/e): 491,2 (M+H+).
Outros derivados de amida foram sintetizados de [1-(trans-2-Aminometil-Ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de áci-do triflúor-acético, tetrafluoroborato 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, N- etildiisopropilamina e o respectivo ácido comercialmente disponí-vel listado na tabela C. A purificação foi realizada com HPLC preparativasobre material de coluna de fase reversa eluindo com um gradiente formadode acetonitrila /água (0,05% de Et3N). A evaporação das frações de produtoproduziu as respectivas amidas que compreendem os exemplos 47 ao e-xemplo 48.
<table>table see original document page 83</column></row><table>flúor-benzoil)- Ciclobutilmetil)-piperidin-1 -ilmetil]- piperidin-4-il]-(4-Ciclobutilmetil}- flúor-fenil)-isobutiramida metanona; salde ácido triflúor-acético e ácido4-Cloro-alfa,alfa-dimetilfenilacético
Exemplo 49
1-(4-Cloro-fenil)-3-ftrans-2-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetin-CiclobutilmetiD-uréia
O composto título foi sintetizado de 1-(Trans-2-Aminometil-Ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético e isocianato de 4-Clorofenila em acetonitrila de acordo com o proce-dimento descrito para o exemplo 38. MS (m/e): 458,1 (M+H+)
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 50N-trans-(4-(2-r4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-3-metóxi-propionamida
Intermediário AA
Terc-butil ésterde ácido 4-(4-flúor-benzoil)-piperidina-1-carboxílico
Cloridrato de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (1,5 g, 6,16 mmols) foisuspenso em acetonitrila (30 mL) e trietilamina (0,940 ml_, 6,8 mmols), dime-tilaminopiridina (0,150 g, 1,2 mmol) e Di-terc-butil-dicarbonato (1,6 g, 7,4mmols) foram adicionados a 0 0C e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e 1M de HCI aquoso éadicionado (20 mL) e a água foi extraída com acetato de etila (100 mL) epurificado com cromatografia de coluna sobre sílica empregando-se n-heptano-EtOAc (1:1). As frações de produto foram concentradas para forne-cer 1,87 g (6,08 mmol, 99 % de rendimento) de um sólido branco. MS (m/e):307,3 (M+H+).
Intermediário AB
Terc-butil éster de ácido 4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidina-1-carboxílico
Terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-benzoil)-piperidina-1-carboxílico em 0,5 mL de DMF foi adicionado a uma solução a O0C contendo0,5 mL de tBuOH, (0,109 mg, 0,651 mmol) tBuOK e 2 mL de DMF. Após 20minutos agitando a 0 0C, N-Fluorobenzenossulfonimida (0,246 g, 0,781mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 45 mi-nutos e (0,55 g, 0,33 mmol) de tBuOK foram adicionados a 0 0C e 10 minu-tos mais tarde (0,123 g, 0,390 mmol) de N-Fluorobenzenossulfonimida. Cada0,5 hora mais duas adições de (0,55 g, 0,33 mmol) tBuOK e (0,123 g, 0,390mmol) N-Fluorobenzenossulfonimida foram repetidos. 1 hora mais tarde daúltima adição a reação foi saciada com 4 mL de água e o DMF foi removidosob vácuo. A água foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicascombinadas foram purificadas com cromatografia de coluna sobre sílica em-pregando-se n-heptano-EtOAc (3:1). As frações de produto foram concen-tradas para fornecer 0,122 g (0,375 mmol, 58 % de rendimento) de um óleoamarelo. MS (m/e): 326,1 (M+H+).
Intermediário D4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidina
terc-butil éster de ácido 4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidina-1-carboxílico (0,122 g, 0,375 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) eácido trifluoroacético ( 0,258 mL, 3,37 mmol) foi adicionado a 0 °C. NaHCC>3aquoso é vagarosamente adicionado até pH 9 e a mistura extraída 3 vezescom diclorometano e acetato de etila. O solvente foi evaporado para produzirg (0 mmol, 100%) de um sólido branco que foi empregado sem purificaçãonas etapas seguintes. MS (m/e): 226,1 (M+H+).
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans-4-(2-f4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-carbâmico
O composto título foi preparado de 4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidina e terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmicode acordo com o procedimento descrito para a síntese de terc-butil éster deácido Trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperídin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico(intermediário E, exemplo 1) em 1,2 dicloroetano empregando-se triacetoxi-boroidreto. MS (m/e): 451,1 (M+H+).
Intermediário F
Trans-(1-r2-(4-Amino-cicloexil)-etin-4-flúor-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona: sal de ácido triflúor-acético
O composto título foi preparado de terc-butil éster de ácidoTrans-4(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluoroacético de acordo com o procedimento descritopara a síntese de trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido trifluoroacético (intermediário F, exemplo 1).MS (m/e): 351,3 (M+H+).
N-trans-(4-f2-r4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexil)-3-metóxi-propionamida
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de 4-Cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida (exemplo 1) o composto título foi sintetizado de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-flúor-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de á-cido triflúor-acético, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio, N- etildiisopropilamina e ácido 3-metóxi-propiônico. MS(m/e): 437,0 (M+H+).
Outros derivados de amida foram sintetizados de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-flúor-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de á-cido triflúor-acético, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio, N- etildiisopropilamina e o respectivo ácido comercialmentedisponível listado na tabela D. A purificação foi realizada com HPLC prepara-tiva sobre material de coluna de fase reversa eluindo com um gradiente for-mado de acetonitrila /água (0,05% de Et3N). A evaporação das frações deproduto produziu as respectivas amidas que compreendem o exemplo 50 aoexemplo 53.
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 54
1-(4-Cloro-fenin-3-(4-(2-í4-flúor-4-f4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-uréia
O composto título foi sintetizado de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-flúor-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; isocianato de 4-clorofenila de sal de ácido triflúor-acético em acetonitrila de acordo com oprocedimento descrito para o exemplo 38. MS (m/e): 504,3 (M+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 54, outros derivados de uréia foram sintetizados de {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-flúor-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido tri-flúor-acético e o respectivo isocianato comercialmente disponível. A purifica-ção foi realizada com HPLC preparativa sobre material de coluna de fasereversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água (0,05% deEt3N). A evaporação das frações de produto produziu as respectivas uréiasque compreendem os exemplos 54 e exemplo 55.
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 56
(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ami deácido Quinolina-4-carboxílico
Intermediário W
(1-Benzil-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona
(3 g, 12,3 mmols) de cloridrato de 4-(4-fluorobenzoil) piperidinafoi suspenso em acetonitrila (60 mL) e trietilamina (4,29 mL, 31 mmols), ben-zilbrometo (1,61 mL, 14 mmols) e iodeto de sódio (2,8 g, 18 mol) foram adi-cionados. A mistura foi agitada a 80 0C durante a noite e após resfriar, a mis-tura foi filtrada, água foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com 100 mLde diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfa-to de magnésio, filtradas, concentradas e purificadas com cromatografia decoluna sobre sílica empregando-se diclorometano/ Metanol (95/0,5) paraproduzir 3,6 g, (12 mmol, 99% de rendimento) do composto título como umsólido marrom. MS (m/e): 298,4 (M+H+).
Intermediário X
(1 -Benzil-4-bromo-piperidin-4-ilH4-flúor-fenil)-metanona(1 -Benzil-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona (2 g, 6,73 mmols)
é dissolvido em 500 mL de clorofórmio, bromo é adicionado (2,14 g, 13,4mmols) e a mistura é refluxada durante 1 hora e deixada agitar durante anoite. Quando ela resfriar a mistura é filtrada para obter 1,4 g do compostotítulo como um sólido branco ( 3,83 mol, 3,8 mmols). MS (m/e): 376,1 (M+).
Intermediário Y
6-Benzil-2-(4-flúor-fenil)-2-metóxi-1-oxa-6-aza-espirof2.51octano(1 -Benzil-4-bromo-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona (1 g,2,66 mmols) é dissolvido em metanol (11 mL), sódio (0,300 g, 13,04 mmols)foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Água foi adicinado,o metanol foi concentrado sob vácuo e a fase aquosa foi extraída com aceta-to de etila (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sul-fato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir 0,644 g, (2 mmoi,75% de rendimento) do composto título como um óleo amarelo que foi em-pregado sem purificação na etapa seguinte. MS (m/e): 328,4 (M+H+).
Intermediário Z
(1-Benzil-4-Hidróxi-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona6-Benzil-2-(4-flúor-fenil)-2-metóxi-1-oxa-6-aza-espiro[2.5]octano(0,600 g, 1,83 mmol) foi dissolvido em éter (6 mL), 0,6 mL de HCI aquoso foiadicionado (37%) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente.Após 0,5 hora a reação foi terminada e água foi adicionado e o produto pre-cipitado. A mistura foi filtrada e o sólido foi recristalizado etanol/éter para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,550 g, 1,76 mmol, 96%).MS (m/e): 314,0 (M+H+).
Intermediário D
(4-flúor-fenil)-(4-Hidróxi-piperidin-4-il)-metanona(0,550 g, 1,76 mmol) de (1-Benzil-4-Hidróxi-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona foi hidrogenado em 4 mL de acetato de etila e 2 mL demetanol empregando-se 0,065 g, (0,61 mmol) de Paládio sobre carbono pa-ra produzir 0,392 g do composto título (1,76 mmol, 100% de rendimento)como um sólido não-totalmente branco após a filtragem do catalisador e re-moção do solvente sob vácuo. MS (m/e): 314,0 (M+H+).
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido (4-l2-r4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-carbâmico
O composto título foi preparado de ((4-flúor-fenil)-(4-Hidróxi-piperidin-4-il)-metanona e terc-butil éster de ácido trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico de acordo com o procedimento descrito para a síntesede terc-butil éster de ácido (4-{2-Trans-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico (intermediário E, exemplo 1) em 1,2 dicloroetano em-pregando-se triacetoxiboroidreto. MS (m/e): 451,1 (M+H+).
Intermediário F
Trans-(1-í2-(4-Amino-cicloexin-etin-4-Hidróxmetanona: sal de ácido triflúor-acético
O composto título foi preparado de terc-butil éster de ácido (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácidotrifluoroacético de acordo com o procedimento descrito para a síntese detrans-{1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; salde ácido trifluorocético (intermediário F, exemplo 1). MS (m/e): 351,3(M+H+).
trans-(4-(2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida deácido Quinolina-4-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de N-Trans-Cloro-N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida (exemplo 1) o composto título foi sintetizado de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-Hidróxi-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal deácido triflúor-acético e ácido Quinolina-4-carboxílico empregando-se tetraflu-oroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urânio, N- etildiiso-propilamina em DMF. MS (m/e): 504,2 (M+H+).
Outros derivados de amida foram sintetizados de {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-Hidróxi-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácidotriflúor-acético e o respectivo ácido comercialmente disponível. A purificaçãofoi realizada com HPLC preparativa sobre material de coluna de fase reversaeluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água (0,05% de Et3N). Aevaporação das frações de produto produziu as respectivas amidas quecompreendem os exemplos 56 ao exemplo 57.
<table>table see original document page 93</column></row><table>Exemplo 57A1
Trans N-(4-{2-r4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1-in-etil)-cicloexit)-acetamida
Intermediário D
(4-flúor-fenilM4-metil-piperidin-4-il)-metanona
Etapa 1
Ácido N-boc-4-metil-4-piperidinacarboxílico (4 g, 16 mol), ácido4-Fluorobenzenoborônico ( 2,7 g, 20 mol), anidrido piválico (4,6 g, 25mmols), Pd(OAc)2 (0,111 g, 0,4 mol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)fenOceno (0,319g, 0,1 mol) e ( 0,7 mL, 41 mmols) de água são misturados juntos em 20 mLde Tetraidrofurano e a mistura aquecida a 60 0C durante a noite. A misturareacional foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purifi-cado com cromatografia de coluna sobre sílica empregando-se n-heptano-EtOAc (4:1) para produzir 0,216 g ( 5%) do composto título. MS (m/e): 322,0(M+H+).
(4-flúor-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona: composto com ácido triflúor-acético
O composto título foi sintetizado de (4-flúor-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona ( 0,215 g, 0,6 mmol) e ácido trifluoroacético (1,4 mL,6 mmols) em 5 mL de diclorometano para produzir 0,328 g de um sólido a-marelo que foi empregado na etapa seguinte sem purificação. MS (m/e):222,3 (M+H+).
Etapa 2
(4-flúor-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans (4-(2-f4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-carbâmico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico (intermediário E, exemplo 1), o composto título foi sinte-tizado de (4-flúor-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona e terc-butil éster deácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico. MS (m/e): 447,4 (M+H+).Intermediário F
{1-trans_-f2-(4-Amino-cicloexil)-etill-4-metil-piperidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-metanona
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {1-trans-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona, sal deácido trifluoroacético (intermediário F, exemplo 1), o composto título foi sinte-tizado de terc-butil éster de ácido Trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluroacético. MS (m/e): 347,4(M+H+).
Trans_N-(4-(2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-acetamida
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 36 o composto título foi sintetizado do {1-trans -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-4-metil-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona e o correspon-dente cloreto de acetila. MS (m/e): 389,4 (M+H+).Exemplo 58
N-Trans-(4-f2-r4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-3-metóxi-propionamida
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(2.4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexiD-carbâmico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico (intermediário E, exemplo 1), o composto título foi sinte-tizado de 4-(2,4-fluorobenzoil) piperidina e terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico. MS (m/e): 451,5 (M+H+).Intermediário F
{1-trans-í2-(4-Amino-cicloexil)-etin-piperidin-4-il)-(2.4-diflúor-fenil)-metanona:composto com ácido triflúor-acético
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {1-trans-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona, sal deácido trifluoroacético (intermediário F, exemplo 1), o composto título foi sinte-tizado de terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(2,4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluroacético. MS (m/e): 351,5 (M+H+).N-trans-(4-(2-r4-(2.4-Diflúor-benzoil)-piperídin-1-il1-etil)-cicloexil)-3-metóxi-propionamida
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {4-Cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida ( exemplo 1) o composto título foi sintetizado de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanona (exemplo 58,intermediário F) e ácido 3-metóxi-propiônico empregando-se tetrafluorobora-to de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio e N- etildiisopropilami-na em DMF. MS (m/e): 437,0 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 58 outros derivados foram sintetizados de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanona (exemplo 58, inter-mediário F) e o ácido correspondente. A purificação foi realizada com HPLCpreparativa sobre material de coluna de fase reversa eluindo com um gradi-ente formado de acetonitrila /água (0,05% de Et3N). A evaporação das fra-ções de produto produziu as respectivas amidas que compreendem do e-xemplo 58 ao exemplo 63A18.
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 64
Trans-1-(4-Cloro-fenil)-3-(4-(2-r4-f2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-uréia
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto título foi sintetizado de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanona (exemplo 58, inter-mediário F) e isocianato de 4-Cloro fenila em acetonitrila de acordo com oprocedimento descrito para o exemplo 38. MS (m/e): 504.3 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 64, outros derivados de uréia foram sintetizados de Trans-{1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanona (exemplo 58,intermediário F) e o respectivo isocianato comercialmente disponível. A puri-ficação foi realizada com HPLC preparativa sobre material de coluna de fasereversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água (0,05% deEt3N). A evaporação das frações de produto produziu as respectivas uréiasque compreendem os exemplos 64 e 65.
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 65A5
trans (4-{2-r4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il1-etil)-cicloexil)-amida deácido Quinolina-4-carboxílico
O composto título foi preparado de acordo com o exemplo 1 deTrans {1-[2-(4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanonae ácido Quinolina-4-carboxílico para produzir um sólido branco, (m/e): 506,3(M+H+).
Outros derivados de amida foram sintetizados de Trans {1-[2-(4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-diflúor-fenil)-metanona e o respectivo ácido.A purificação foi realizada com HPLC preparativa sobre material de colunade fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água(0,05% de Et3N). A evaporação das frações de produto produziu as respecti-vas amidas que compreendem os exemplos 65A5 ao 65A17.
<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>como um líquido alaranjado claro ( 1,8 g, 33% de rendimento), (m/e): 284,3
(M+H+).
Etapa 2
(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperidin-4-il-metanona; cloridrato
1-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona (1,8 g, 6,5mmols) foi dissolvido em 6 N de HCI (17 mL) e água foi adicionado 17 mL. Amistura é agitada um refluxo durante a noite. Dietiléter (20 mL) foi adicionadoe a reação extraída. A fase orgânica foi descartada e à água uma soluçãoaquosa (10%) de hidróxido de sódio foi adicionado até pH 11 e foi extraídacom diclorometano. A remoção do solvente forneceu 1,1 g, 5 mmol do com-posto título (66% de rendimento), (m/e): 242,3 (M+H+).
Intermediários E e F
Trans (1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil1-piperidin-4-il)-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-meta-nona
O composto título foi preparado seguindo-se as etapas já descri-tas no exemplo 1 de (2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperidin-4-il-metanona e terc-butiléster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico após a remoção dogrupo de proteção Boc por tratamento com ácido trifluoroacético. (m/e):367,4 (M+H+).
2-Benziloxi-N-trans (4-(2-r4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-ciclo-exiD-acetamida
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 deTrans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-meta-nona, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urânio, N-etildiisopropilamina e ácido 2-Benzilóxi acético em DMF. (m/e): 515,3 (M+H+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do e-xemplo 65A18 outros derivados foram sintetizados de Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-metanona e o ácido corres-pondente. A purificação foi realizada com HPLC preparativa sobre materialde coluna de fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila/ água (0,05% de Et3N). A evaporação das frações de produto produziu asrespectivas amidas que compreendem os exemplos 65A18 ao 65A28.<table>table see original document page 111</column></row><table>Exemplo 65A29
N-trans (4-f2-r4-(2-Cloro-4-fluor-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-ace-tamida
Preparado como descrito no exemplo 36 de Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-metanona e cloretode Acetila. MS (m/e): 409,4 (M+H+)
Exemplo 66
4-Etóxi-N (4-r4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-butil)-benzamida
Intermediário AC
Terc-butil ésterde ácido (4-f4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il1-butil)-carbâmico
Cloridrato de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (0,5 g, 2,01 mmols) ésuspenso em acetonitrila (5 mL), brometo de 4-(Boc-amino) Butila foi adicio-nado (0,569 g, 2,01 mmols) e iodeto de sódio (0,461 g, 3,02 mmols) e a mis-tura foi agitada a 80 0C durante a noite. Água foi adicionado e a fase aquosafoi extraída com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadasforam secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas e purifica-das com cromatografia de coluna sobre sílica empregando-se diclorometano/Metanol (95/0,5) para produzir 0,830 g, ( 2,1 mmol, 100% de rendimento) docomposto título como um sólido marrom. MS (m/e): 379,2 (M+H+).
Intermediário AD
[1-(4-Amino-butil)-piperidin-4-in-(4-flúor-fenil)-metanona: sal de ácido triflúor-acético
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de Trans-{1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona, sal deácido trifluoroacético (intermediário F), o composto título foi sintetizado deterc-butil éster de ácido {4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-carbâmicoe ácido trifluroacético. MS (m/e): 279,2 (M+H+).
4-Etóxi-N-(4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ill-butil)-benzamida
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {4-Cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida (exemplo 1) o composto título foi sintetizado de Trans-[1-(4-Ami-no-butil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético eácido 4-Etóxi benzóico empregando-se tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio e N-etildiisopropilamina em DMF.MS (m/e): 427,3 (M+H+).
Após o procedimento descrito para a síntese do exemplo 66,outros derivados de amida foram sintetizados de [1-(4-Amino-butil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético e o respectivo ácidocomercialmente disponível. A purificação foi realizada com HPLC preparativasobre material de coluna de fase reversa eluindo com um gradiente formadode acetonitrila /água (0,05% de Et3N). A evaporação das frações de produtoproduziu as respectivas amidas que compreendem os exemplos 66 e 68.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Exemplo 69
1-(4-Cloro-fenil)-3-f4-r4-(4-flúor-benzoin-piperidin-1-ill-butil)-uréia
O composto título foi sintetizado de Trans-[1-(4-Amino-butil)-piperidin-4-il]-(4-flúor-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético e isociana-to de 4-Clorofenila em acetonitrila de acordo com o procedimento descritopara o exemplo 38. MS (m/e): 432,05 (M+).
Após o procedimento descrito para a síntese do exemplo 59,outras uréias foram sintetizadas empregando-se o respectivo isocianato co-mercialmente disponível. A purificação foi realizada com HPLC preparativasobre material de coluna de fase reversa eluindo com um gradiente formadode acetonitrila /água (0,05% de Et3N). A evaporação das frações de produtoproduziu as respectivas uréias.
<table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo 71
trans-(4-(2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il1-etil)-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-f4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-carbâmico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-exil)-carbâmico (intermediário E, exemplo 1), o composto título foi sintetizadode 4-l2-í4-(2-Cloro-benzoil) piperidina e terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico. MS (m/e): 450,1 (M+H+).
Intermediário F
Trans-(1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil1-piperidin-4-il)-(2-Cloro-fenil)-metanona:sal de ácido triflúor-acético
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {1-trans-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-fenil)-metanona, sal deácido trifluoroacético (intermediário F, exemplo 1), o composto título foi sinte-tizado de terc-butil éster de ácido Trans-(4-{2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluroacético. MS (m/e): 349,5 (M+H+).
trans-(4-(2-í4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il1-etil)-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de {4-Cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzami-da (exemplo 1) o composto título foi sintetizado de Trans-Í 1 -í2-(4-Amino-cicloexil)-etill-piperidin-4-il)-(2-Cloro-fenil)-metanona; sal de ácido triflúor-acético e ácido Quinolina-4-carboxílico empregando-se tetrafluoroborato de2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urânio e N- etildiisopropilamina emDMF. MS (m/e): 504,4 (M+H+).
Outros derivados de amida foram sintetizados de Trans-(1-f2-(4-Amino-cicloexil)-etill-piperidin-4-il)-(2-Cloro-fenil)-metanona; sal de ácido tri-flúor-acético e o respectivo ácido comercialmente disponível. A purificaçãofoi realizada com HPLC preparativa sobre material de coluna de fase reversaeluindo com um gradiente formado de acetonitrila /água (0,05% de Et3N). Aevaporação das frações de produto produziu as respectivas amidas quecompreendem os exemplos 71 a 72.
<table>table see original document page 115</column></row><table>
Exemplo 73
N-trans (4-{2-r4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-4-mor-folin-4-il-benzamida
Etapa 1
1 -[4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1 -ill-etanona
Cloreto de 1-Acetilisonipecotoíla ( 8 g, 42 mmols) foi dissolvidoem diclorobenzeno e cloreto de alumínio (11,2 g, 894 mmols) foi adicionadoem porções. A mistura foi refluxada a 90 0C durante 4 horas após a complei-ção da reação. Gelo/água foi adicionado à mistura que foi extraída com di-clorometano. Após a cromatografia de heptano para EtOAc o produto foi ob-tido como um óleo amarelo (6,3 g, 50%). MS (m/e): 300,2 (M+H+).Etapa 2
(2.4-Dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona
A remoção do grupo de proteção de acetila foi realizada reflu-xando-se em 6 N de HCI como descrito no exemplo 65A18. MS (m/e): 258,0(M+H+)
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans (4-(2-í4-(2.4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-carbâmico
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 de(2,4-Dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona e terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (m/e): 483,4 (M+H+)
Intermediário F
Trans (1-r2-(4-Amino-cicloexin-etin-piperidin-4-il)-(2.4-dicloro-fenil)-metanona
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 deterc-butil éster de ácido Trans (4-{2-[4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluoroacético (m/e): 383,3 (M+H+).N- trans (4-(2-f4-(2.4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1 -il1-etil)-cicloexilM-morfolin-4-il-benzamida
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 deTrans {1 -[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-dicloro-fenil)-metanonae ácido 4-morfolino benzóico empregando-se tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio e N- etildiisopropilamina em DMF(m/e): 572,3 (M+H+)
Exemplo 74
N-Trans (4-(2-r4-(2.4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexil)-acetamida
Preparado como descrito no exemplo 36 de Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2, 4-Dicloro-fenil)-metanona e cloreto deacetila. MS (m/e): 425,3 (M+H+)
Exemplo 75
N-Trans f4-(2-r4-(2,5-Dicloro-benzoin-piperidin-1-ill-etil)-cicloexin-ace-tamida1 -í4-(2.5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1 -ill-etanona
O composto título foi preparado de acordo com o descrito no e-xemplo 65A18 de 2,5 Dicloro 1-iodobenzol, cloreto de isopropil magnésio-cloreto de lítio (2M em THF) e cloreto de 1-Acetil-isonipecotoíla. (m/e): 301,1(M+H+).
(2.5-Dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona
A remoção do grupo de proteção de acetila foi realizada reflu-xando em 6 N de HCI como descrito no exemplo 65A18. MS (m/e): 258,1(M+H+)
Intermediário E
Terc-butil éster de ácido Trans (4-(2-f4-(2,5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexil)-carbâmico
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 de(2,5-Dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona e terc-butil éster de ácido Trans-[4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (m/e): 483,5 (M+H+).
Intermediário F
Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etin-piperidin-4-il)-(2,5-dicloro-fenil)-metanonaO composto título foi preparado como descrito no exemplo 1 deterc-butil éster de ácido Trans (4-{2-[4-(2,5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico e ácido trifluoroacético (m/e): 383,0 (M+H+).N-Trans (4-(2-í4-(2,5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-acetamidaPreparado como descrito no exemplo 36 de Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2, 4-Dicloro-fenil)-metanona e cloreto deacetila. MS (m/e): 425,3 (M+H+).
Exemplo 76
N-Trans (4-f2-r4-(4-flúor-2-metil-benzoil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexin-acetamida
Preparado como descrito no exemplo 36 de Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúor-2-metil-fenil)-metanona (prepara-do como Trans {1-[2-(4-Amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-metanona descrito no exemplo 65A18 e cloreto de acetila. MS (m/e):389,1 (M+H+).Procedimento geral A.1 para a aminacão redutiva
Uma mistura de cloridrato de amina (1,0 eq.) e aldeído (1,1 eq.)em 1,2-dicloroetano (aproximadamente 0,2 M) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Na(AcO)3BH (1,5 eq.) foi adicionado e a reação foimonitorada por TLC e MS. Após a conclusão, solução de NHCO3 aquosasaturada foi adicionado e o produto foi extraído com CH2Cfe. Após secar,(Na2SO4 ou MgSO4) o solvente foi evaporado e o produto purificado porcromatografia flash.
Procedimento geral A.2 para aminacão redutiva
Uma mistura de cloridrato de amina (1,0 eq.) aldeído (1,1 eq.) eAcOH (2,0 eq.) em 1,2-dicloroetano (aproximadamente 0,2 M) foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Na(AcO)3BH (1,5 eq.) foi adicio-nado e a reação foi monitorada por TLC e MS. Após a conclusão, solução deNHCO3 aquosa saturada foi adicionado e o produto foi extraído com CH2CI2.
Após a secagem (Na2SO4 ou MgSO4) o solvente foi evaporado e o produtopurificado por cromatografia flash.
Procedimento geral B.1 para a clivagem de Boc
Uma mistura de amina Boc protegida (1,0 eq.), MeOH (10 eq.) e4,6 M de HCI em EtOAc (15 eq.) foi agitada até mais nenhum material departida ser detectado por TLC e MS. O produto sólido foi coletado por filtra-gem e secado sob HV.
Procedimento geral B.2 para a clivagem de Boe
A uma solução de amina Boc protegida (1,0 eq.) em CH2CI2 (apro-ximadamente 0,2 M) foi adicionado uma solução saturada de HCI em Et2O (1/2do volume de CH2CI2). A mistura foi agitada até mais nenhum material de parti-da ser detectado por TLC e MS. O produto foi precipitado pela adição deEt2O, coletado por filtragem, lavado com mais Et2O e secado sob HV.
Procedimento geral C para a formação de amida
A uma solução agitada sob N2 de ácido (1,1 eq.) em DMF (apro-ximadamente 0,1 M) foi adicionado TBTU (1,1 eq.) e Et3N (3,1 eq.). Apósagitar 1 hora em temperatura ambiente o cloridrato de amina foi adicionado(1,0 eq.). A agitação foi continuada e a reação foi monitorada por TLC e MS.Após a conclusão solução de NHCO3 aquosa saturada foi adicionado e oproduto foi extraído com 3 porções de EtOAc. Após a secagem (Na2S04 ouMgSO4) o solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromato-grafia flash.
Procedimento geral D
1,6 M de solução de n-BuLi (1,1 eq.) em Hex foi adicionado gota-a-gota a uma solução sob atmosfera inerte do Tiofeno (1,1 eq.) em THF (0,1M) a -78 °C. Após agitar 2 horas a -78 0C terc-butil éster de ácido 4-Formil-piperidina-1-carboxílico (1,0 eq.) dissolvido em uma pequena quantidade deTHF foi adicionado. A agitação a -78 0C foi continuada 2,5 horas em seguidaa mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, derramadaem EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadasaquosas foram extraídas com mais EtOAc. As camadas orgânicas combina-das foram secadas (NaaSO4 ou MgSO4), o solvente foi evaporado e o produ-to purificado por cromatografia flash.
Procedimento geral E.1 para a oxidação de MnOp de álcoois a cetonasMnO2 (20 eq.) foi adicionado a uma solução de álcool (1,0 eq.)em CH2CI2 (0,1 Μ). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 30 °C.A filtragem sobre Dicalito e a evaporação do solvente forneceram o produtocru que foi purificado por cromatografia flash.
Procedimento geral E.2 para a oxidação de TPAP de álcoois a cetonas
O álcool (1,0 eq.) foi dissolvido em CH2CI2 (0,25 M), peneirasmoleculares 4Á em pó (500 mg/mmol) e NMO foram adicionados seguidopor perrutenato de tetrapropilamônio (0,05 eq.). A mistura reacional foi agita-da em temperatura ambiente e monitorada por TLC. Após a conclusão, amistura foi diluída com CH2CI2 em seguida lavada com 1 M de solução a-quosa de Na2SO3, salmoura e finalmente 1 M de uma solução aquosa deCuSO4. A secagem (Na2SO4 ou MgSO4) e a evaporação do solvente forne-ceram o produto cru que foi purificado por cromatografia flash.
Exemplo 77
AKfrans^4-r2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-etin-cicloex8l)-acetamidaEtapa 1Terc-butil éster de ácido Ura/is-4-[2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-etil1-cicloexil)-carbâmico
De cloridrato de 4-benzoilpiperidina (200 mg) e terc-butil éster deácido [fra/7S-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (intermediário C, 235 mg) peloprocedimento A.2. Produção: 181 mg (49%). Sólido não-totalmente branco.MS (m/z): 415,3 ([M+H]+).
Etapa 2
Diidrocloreto de (1 -f2-(frans-4-Amino-cicloexil)-etill-piperidin-4-il)-fenil-metanona
De terc-butil éster de ácido {frans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-cicloexil}-carbâmico (172 mg) pelo procedimento B.1. Produção: 148 mg(92%). Sólido branco. MS (m/z): 315,1 ([M+H]+).
Etapa 3
N-(frans-4-f2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-etil1-cicloexil)-acetamida
De diidrocloreto de {1-[2-(frans-4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-fenil-metanona (138 mg) e ácido acético (23 mg) pelo procedimento C.Produção: 85 mg (66%). Sólido branco. 357,3 ([M+H]+).
Exemplo 78
N-(frans"4-f2-r4-(4-Cloro-ben2Qil)-piperidin-1-ill-etil)-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida
Etapa 1
Terc-butil éster de ácido (fraA7S-4-(2-r4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexiD-carbâm ico
De cloridrato de (4-Clorofenil)(4-piperidil)metanona (100 mg) eterc-butil éster de ácido [frans-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (intermediá-rio C, 102 mg) pelo procedimento A.1. Produção: 128 mg (74%). Sólido ama-relo claro. MS (m/z): 449,3 ([M+H]+).
Etapa 2
Diidrocloreto de (1 -í2-(frans-4-Amino-cicloexil)-etil1-piperidin-4-il)-(4-Cloro-fenil)-metanona
De terc-butil éster de ácido (4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico pelo procedimento B.2. Produção: 100 mg (84%).Sólido branco. MS (m/z): 349,3 ([M+H]+).
Etapa 3
N-(frans-442-r4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1^benzamida
De diidrocloreto de {1-[2-(frans-4-amino-cícloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-Cloro-fenil)-metanona (100 mg) e ácido 4-morfolin-4-il-benzóico. Pro-dução: 56 mg (40%). MS (m/z): 538,5 ([M+H]+).
Exemplos 79 e 80
Exemplos 79 e 80 foram preparados em analogia ao exemplo78:
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Intermediário AG
N-[trans-4-(2-Oxo-etil)-cicloexill-acetamidaAE Etil ésterde ácido (trans-4-Acetilamino-cicloexil)-acético
Cloridrato de etil éster de ácido (trans-4-Amino-cicloexil)-acético(10,0 g, 45 mmol, intermediário B) foi dissolvido em CH2CI2 (150 ml) e Et3N eAcCl (3,89 g, 50 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada 3horas em temperatura ambiente antes da lavá-la com H2O e salmoura. Apósa secagem (Na2SO4) o solvente foi evaporado para produzir 8,42 g (82 %,37 mmols) de um sólido branco. MS (m/z): 228,3 ([M+H]+).AF A/-[frans-4-(2-Hidróxi-etil)-cicloexil1-acetamida
LiAIH4 (2,10 g, 55 mmols) e THF (150 ml) foram colocados emum balão seco. Após resfriar esta mistura a 0°C uma solução de etil éster deácido (trans-4-Acetilamino-cicloexil)-acético (8,42 g, 37 mmols) em pequenaquantidade de THF foi adicionado gota-a-gota. A reação foi agitada 1 horasantes da neutralização cuidadosa com H2O (5,6 ml), 1 N de NaOH (3 χ 5,6ml) e mais H2O (5,6 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite an-tes da filtragem dos sólidos. A evaporação do solvente e secagem sob vácuoelevado forneceu 5,25 g (76%, 28 mmols) de um sólido marrom claro. MS(m/z): 186,4 ([M+H+).
AG N-[trans-4-(2-Oxo-etil)-cicloexil]-acetamida
DMSO (3,68 g, 47 mmols) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado a -78°C a uma solução agitada de oxalilcloreto (2,9 g, 23 mmols) em CH2CI2(100 ml). Após 1 hora de agitação a -78 °C uma solução de N-[trans-4-(2-Hidróxi-etil)-cicloexil]-acetamida (2,18 g, 12 mmols) em CH2CI2 (80 ml) foiadicionada seguida após 2 horas por Et3N (7,14 g, 71 mmols). A mistura foideixada alcançar a temperatura ambiente e foi em seguida diluída com H2Oe extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4) e o solvente foi evaporado para fornecer o produto cru. A cromato-grafia (CH2CI2/MeOH 95:5) produziu 1,75 g (81 %, 9,5 mmols) de um sólidomarrom claro. MS (m/z): 184,3 ([Μ+ΗΓ).
Exemplo 81
N-(trans-4-{2-[4-(Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-acetamida
Etapa 1
Terc-butil ésterde ácido 4-(Hidróxi-tiofen-2-il-metil)-piperidina-1-carboxílico
De Tiofeno (130 mg) e terc-butil éster de ácido 4-Formil-pipe-ridina-1 -carboxílico (300 mg) pelo procedimento D. Produção: 167 mg (40%).Óleo amarelo. MS (m/z): 298,1 ([M+H]+).
Etapa 2
Terc-butil ésterde ácido 4-(Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico
De terc-butil éster de ácido 4-(Hidróxi-tiofen-2-il-metil)-piperidina-1-carboxílico (127 mg) pelo procedimento E.1. Produção: 117 mg (93%). Ó-leo amarelo. MS (m/z): 296,2 ([M+H]+).
Etapa 3
Cloridrato de Piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona
De terc-butil éster de ácido 4-(Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (115 mg) pelo procedimento B.2. Produção: 74 mg (82%). Sólidoamarelo. MS (m/z): 196,0 ([M+H]+).Etapa 4
A/-(fraf?s-4-(2-f4-(Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-acetamida
De cloridrato de piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona (74 mg) e N-[fra/7S-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-acetamida (64 mg, intermediário AG). Produ-ção: 75 mg (65%). Sólido amarelo claro. MS (m/z): 363,4 ([M+H]+).
Exemplo 82
(frans^4-{2-r4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácido (R,S)-Croman-3-carboxflico
Etapa 1
Terc-butil éster de ácido 4-[(3-Cloro-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil1-piperidina-1-carboxílico
De 3-CloroTiofeno (612 mg) e terc-butil éster de ácido 4-Formil-piperidina-1-carboxílico (1,00 g) pelo procedimento D. Produção: 420 mg(27%). Sólido amarelo. MS (m/z): 332,2 ([M+H]+).
Etapa 2
Terc-butil éster de ácido 4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carbo-xílico
De terc-butil éster de ácido 4-[(3-Cloro-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil]-piperidina-1-carboxílico (420 mg) pelo procedimento E.2. Produção: 255 mg(61 %). Óleo amarelo claro. MS (m/z): 330,2 ([M+H]+).
Etapa 3
Cloridrato de (3-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona
De terc-butil éster de ácido 4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (255 mg) pelo procedimento B.2. Produção: 178 mg(86%). Sólido branco. MS (m/z): 230,4 ([M+H]+).
Etapa 4
Terc-butil éster de ácido (frans-4-l2-í4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-carbâmico
De cloridrato de (3-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (100mg) e terc-butil éster de ácido [frans-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (in-termediário C1 91 mg) pelo procedimento A.1. Produção: 85 mg (50%). Es-puma branca. MS (m/z): 455,3 ([M+H]+).
Etapa 5
Diidrocloreto de (1 -r2-(frar7S-4-Amino-cicloexil)-etin-piperidin-4-il)-(3-Cloro-tiofen-2-il)-metanona
De terc-butil éster de ácido {trans-4-{2-[4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico (85 mg) pelo procedimentoB.2. Produção: 60 mg (75%). Sólido branco. MS (m/z): 355,3 ([M+H]+).
Etapa 6
(trans-4-(2-r4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-amidade ácido (R,S)-Croman-3-carboxílico
De diidrocloreto de {1-[2-(frans-4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-Cloro-tiofen-2-il)-metanona (30 mg) e ácido (R,S)-cromanocarboxílicopelo procedimento C. Produção: 1 mg (2,7%). Sólido branco. MS (m/z):15 515,3 ([Μ+ΗΓ).
Exempio 83
N-(trans- 4-(2-r4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-ill-etil>-cicloexiD-acetamida
De cloridrato de (3-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (78mg) e A/-[?rans-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-acetamida (54 mg, intermediário AG)pelo procedimento A.1. Produção: 52 mg (45%). Sólido branco. MS (m/z):397,1 ([Μ+ΗΓ).
Exemplo 84
N-(trans-4-(2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil)-ciclo-exil)-acetamida
Etapa 1
Terc-butil éster de ácido 4-r(5-Cloro-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil1-piperidina-1-carboxílico
De 2-CloroTiofeno (183 mg) e terc-butil éster de ácido 4-Formil-piperidina-1-carboxílico (300 mg) pelo procedimento D. Produção: 180 mg(38%). Óleo marrom. MS (m/z): 332,1 ([M+H]+).
Etapa 2Terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carbo-xílico
De terc-butil éster de ácido 4-[(5-Cloro-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil]-piperidina-1-carboxílico (20 mg) pelo procedimento E.1. Produção: 18 mg(90%). Óleo amarelo. MS (m/z): 330.2 ([M+H]+).
Etapa 3
Cloridrato de (5-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona
De terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (12 mg) pelo procedimento B.2. Produção: 10 mg
(100%). Sólido branco. MS (m/z): 230,3 ([M+H]+).
Etapa 4
N-(frans-4-(2-r4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-acetamida
De cloridrato de (5-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (10mg) e /V-[frans-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-acetamida (7 mg, intermediário AG)pelo procedimento A.1. Produção: 9 mg (59%). Sólido branco. MS (m/z):397,4 ([M+H]+).
Exemplo 85
(frang-4-f2-r4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amida de ácido Benzori ,31dioxol-5-carboxílico
Etapa 1
Terc-butil éster de ácido (frans-4-l2-r4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-carbâmico
De cloridrato de (5-Cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (585mg) e terc-butil éster de ácido [fra/7S-4-(2-oxo-etil)-cicloexil]-carbâmico (in-termediário C, 530 mg) pelo procedimento A.2. Produção: 513 mg (51%).Sólido amarelo claro. MS (m/z): 455,2 ([M+H]+).
Etapa 2
Diidrocloreto de (1 -í2-(frans-4-Amino-cicloexil)-etil1-piperidin-4-il)-(5-Cloro-tiofen-2-ih-metanona
De terc-butil éster de ácido (fra/is-4-{2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-carbâmico (1,14 g) pelo procedimentoΒ.1. Produção: 970 mg (91%). Sólido cinzento claro. MS (m/z): 355,1 ([M+H]+).
Etapa 3
(fra/?s-4-(2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-amidade ácido BenzoM ,31dioxol-5-carboxílico
De diidrocloreto de {1-[2-(frans-4-amino-cicloexil)-etil]-piperidin-4-il}-(5-Cloro-tiofen-2-il)-metanona (100 mg) e ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico (45 mg) pelo procedimento C. Produção: 62 mg (52%). Sólidonão-totalmente branco. MS (m/z): 503,2 ([M+H]+).
Exemplo 86
A(frans^4-(2-r4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-in-etil)-cicloexil)-acetamida
Etapa 1
Terc-butil éster de ácido 4-í(5-flúor-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil1-piperidina-1-carboxílico
1,6 M de solução de n-BuLi em Hex (3,71 ml, 5,9 mmols) foi adi-cionado a uma solução resfriada (-78°C) de Tiofeno (500 mg, 5,9 mmols) emTHF (15 ml) sob Ar, Após agitar 30 minutos a -78°C uma solução de N-fluorodibenzenossulfonimida (1,87 g, 5,9 mmols) em THF (10 ml) foi adicio-nada. A agitação a -78°C foi continuada durante 10 minutos antes do au-mento lento da temperatura a 0°C durante um período de 15 minutos. Umprecipitado sólido foi formado. A mistura foi resfriada a -78°C, 1,6 M de solu-ção de 77-BuLi em Hex (3,71 ml, 0,59 ml) foi adicionado, em seguida foi agi-tada 10 minutos antes da adição de terc-butil éster de ácido 4-Formil-piperidina-1-carboxílico (836 mg, 3,9 mmols) em THF (5 ml). Após agitar 30minutos a -78°C a solução foi vagarosamente aquecida à temperatura ambi-ente. Solução de NH4CI aquosa saturada (5 ml) foi adicionado, a mistura foidiluída com EtOAc (100 ml) e lavada com solução de NH4CI aquosa satura-da (100 ml), NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 100 ml) e salmoura (100 ml).
Após secar (Na2SO4) e evaporação do solvente, o produto cru foi purificadopor cromatografia (sílica gel modificada por amino, Hept a EtOAc) para pro-duzir 971 mg (79%) de um óleo marrom. MS (m/z): 316,1 ([M+H]+).
Etapa 2Terc-butil éster de ácido 4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonin-piperidina-1-carbo-xílico
De terc-butil éster de ácido 4-[(5-flúor-tiofen-2-il)-Hidróxi-metil]-piperidina-1-carboxílico (968 mg) pelo procedimento E.2. MeCN (0,6 ml) foiadicionado à mistura reacional. Produção: 577 mg (60%). Goma marromclaro. MS (m/z): 336,4 ([M+Na]+).
Etapa 3
Cloridrato de (5-flúor-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona
De terc-butil éster de ácido 4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonil)-piperi-dina-1-carboxílico (51 mg) pelo procedimento B.1. Produção: 20 mg (49%).Sólido não-totalmente branco. MS (m/z): 214,1 ([M+H]+).
Etapa 4
N-(frans-4-l2-[4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il1-etil)-cicloexil)-acetamida
De cloridrato de (5-flúor-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (17mg) e A/-[írâns-4-(2-oxo-etii)-cicioexÍÍ]-acetamida (20 mg, intermediário AG)pelo procedimento A.2. Produção: 19 mg (73%). Sólido branco. MS (m/z):381,3 ([M+H]+).
Exemplo A
Comprimidos revestidos por película contendo os seguintes in-gredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 127</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respec-tivamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução / suspensão aquosado revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fa-bricadas de uma maneira convencional:
Os componentes são peneirados e misturados e carregados emcápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções de injeção podem possuir a seguinte composição:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio Para obter um pH final de 7
Água para soluções de injeção ad 1,0 ml
Exemplo D
As cápsulas de gelatina macias contendo os seguintes ingredi-entes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:Conteúdos de cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso dos conteúdos de cápsula 165,0 mgCápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matéria seca)
Dióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mgO ingrediente ativo é dissolvido em fusão quente dos outros in-gredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatina macias de ta-manho apropriado. As cápsulas de gelatina macias carregadas são tratadasde acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Os sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser fabri-cados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 129</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris-talina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de Poli-vinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magné-sio e os aditivos aromatizantes e carregado em sachês.

Claims (30)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 130</formula> em que:A é arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituída por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindoem ciano, halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alquilsulfonila, ou C-i-6-alcóxi;η é 1,2, 3 ou 4;ρ é 1,2, 3 ou 4;q é O ou 1;r é O, 1, 2 ou 3;R1 éC2 -6-alquenila ou C2-6~3lquinila substituída por arila,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em:halo,hidróxi,Ci-6-alquila,Ci-6-haloalquila,-C0(0)-Ci-6-alquila,C3 -10-cicloalquila,Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído por um, dois ou três halo ou substituí-do por arila,arila opcionalmente substituída por halo ou Ci-6-alcóxi,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci--6-alquila, efenoxila,ou é Ci-6-alcóxi,ou é C3-io-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou maisRa,ou é heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra, ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra,ou é -NRbRc, em que Rb é H ou Ci-6-alquila e onde Rc é H1 Ci-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,em que Ra é selecionado de:halo,ciano,oxo,hidróxi,halobenzenossulfonila,C1-6-aiquila opcionalmente substituída por um, dois ou três subsituintes sele-cionados do grupo consistindo em:heterocicloalquila de 5 a 10 membros, earila que é opcionalmente substituída por halo ou por C1-6-alcóxiC1-6-haloalquila,C1-6-haloalcóxi,C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por arila ou heteroarila de-5 a 10 membros que é opcionalmente substituído por C1-6-alquila,arilóxi,-NH(CO)-C1-6-alquila,-0(C0)-Ci-6-alquila,C1-6-alquilsulfonila,arila,heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituídapor hidróxi, Ci-6-alquila ou oxo,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci--6-alquila ou oxo, edi(C1-6)alquilamino;R2 é Η, OH1 Ci-e-alquila ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emque:A é arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituída por halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi;η é 2, 3 ou 4;ρ é 1, 2 ou 3;q é O ou 1;r é O ou 1;R1 é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por um ou maishalo, Ci-6-alcóxi ou arila opcionalmente substituída por halo,ou é C3-io-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou maisRa,ou é heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra,ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra,ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra,ou é -NRbRc1 em que Rb é H ou Ci-6-alquila e onde Rc é arila op-cionalmente substituída por um ou mais Ra,onde Ra é selecionado de:halo,ciano,oxo,halobenzenossulfonila,C1-6-alquila opcionalmente substituída por arila que é substituídapor halo,C1-6-haloalquila,C1-6-haloalcóxi,C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por heteroarila de 5 a 6membros que é opcionalmente substituído por C1-6-alquila,-NH(CO)-C1-6-alquila,heterocicloalquila de 5 a 6 membros, eheteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por C1-6-alquila ou oxo;R2 é H, OH ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 133</formula>em que A, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1 ou 2.
4. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 3,em que:A é arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituída por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindoem halo ou Ci-6-alcóxi;R1 é C2-6-alquinila substituída por arila,ou é C1-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em:halo,hidróxi,-C0(0)-C1-6-alquila,C3-10-cicloalquila,C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por arila,arila opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-e-alquila, efenóxi,ou é Ci-e-alcóxi,ou é C3-io-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou maisRa e Ra é selecionado do grupo consistindo em um, dois, três C1-6-alquila,hidróxi, Ci-6-alcóxi, oxo, Ci-6-haloalquila e halo,ou é heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substi-tuída por um ou mais Ra e Ra é selecionado do grupo consistindo em um,dois, três fenila, fenóxi e CWaIquiIa,ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra e Ra éselecionado do grupo consistindo em:ciano,Ci-6-alquila opcionalmente substituída por heterocicloalquila de 5a 6 membros,halo,Ci-6-haloalquila,Ci-6-haloalcóxi,Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído por heteroarila de 5 a 6membros que é opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, heteroarila de 5 a-10 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, heterocicloalquila de-4 a 10 membros opcionalmente substituída por hidróxi, por oxo ou por Cv6-alquila,-NH(CO)-Ci-6-alquila,halobenzenossulfonila,fenila edi(Ci.6)alquilamino;ou é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídapor um ou mais Ra e Ra é selecionado do grupo consistindo em:halo,Ci-6-alquila opcionalmente substituída por arila que é substituídapor halo,Ci-6-alcóxi,Oxo,Ci-6-haloalcóxi,Ci-e-alquilsulfonila,heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila, e arila,ou é -NRbRc, em que Rb é H ou Ci-6-alquila e em que Rc é H, Ci-6-alquila ouarila opcionalmente substituída por um ou mais Ra1 e Ra é selecionado dogrupo consistindo em: halo, Ci-6-alquila e Ci-6-alcóxi;R2 é H, OH, Ci-6-alquila ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída porum ou mais Ra.
6. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 5,em que é selecionado do grupo consistindo em:trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Metil-2H-indazol-3-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Cloro-2-metil-quinolina-3-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Cloro-1-(3,4-dicloro-benzil)-6-oxo-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-6-metil-nicotinamida;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido [1,8]Naftiridina-4-carboxílico;(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-flúor-1 H-indol-2-carboxílico;(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Trifluorometóxi-1H-indol-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metóxi-1 H-indol-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTiofeno-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanosulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;-6-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperídin-1 -il]-etil}-cicloexil)-nicotina-mida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il3-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Metil-croman-3-carboxílico;(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Mor-folin-4-il-pirimidina-5-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6--Morfolin-4-il-piridazina-3-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoBenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Metil-isoxazol-5-carboxílico;Trans N-(442-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-metóxi-isoni-cotinamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ii]-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il--nicotinamida;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ii]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-fiúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Morfolin-4-il-piridina-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Fenil-piridina-2-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoii)-piperidin-1 -il]-etil}-cicioexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;trans-{4-[2-(4-benzoil-4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-etil]-cicloexil}-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;trans-{4-[2-(4-benzoil-4-flúor-piperidin-1-il)-etil]-cicloexil}-amida de ácido Qui-nolina-4-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de áci-do Quinolina-4-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-2,3-Diidro-indol-1 -carboxíiico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Trifluorometii-2,3-diidro-indol-1-carboxíiico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-1,3-Diidro-isoindol-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-3,4-Diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxíiico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Quinolina-4-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-difiúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanossu Ifon il-Tiofeno-2-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Cro-man-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (R)-Croman-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexÍI)-amida de ácido (S)-Croman-3-carboxílico;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2,3-Diidro-indol-1-carboxíiico;trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoQuinolina-4-carboxílico;(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-ptperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Cro-man-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-5-Metanossulfonil-Tiofeno-2-carboxílico;(4-{2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Quino-lina-4-carboxílico;(írans-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCroman-3-carboxílico;(frans-4-{2-[4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ainidade ácido Croman-3-carboxílico; e(í/-ans-4-{2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amidade ácido Benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
7. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é -NRbRc1 em que Rb é H ou Ci-6-alquila e em que Rc é H, Ci-6-alquila ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra.
8. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 7,em que é selecionado do grupo consistindo em:Trans 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ciclo-exil)-uréia;Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-uréia;Trans 1 -(4-Etóxi-fenil)-3-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-uréia;Trans 1 -(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-p-tolil-uréia;Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)--1-metil-uréia;Trans-3-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-1,1 -dimetil-uréia;Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-uréia;Trans 1 -(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ciclo-exil)-uréia; eTrans 1 -(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-(4-etóxi-fenil)-uréia.
9. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é arila opcionalmente substituída por um ou mais Ra.
10. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 9,em que é selecionado do grupo consistindo em:-4-Cloro-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza-mida;-4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin--1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-trifluorometil-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cic!oexi!)-4-pirro!-1 -i!-ben-zamida;-4-Etóxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza-mida;-4-Acetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-(3-metil-5-oxo--4,5-diidro-pirazol-1-il)-benzamida;-4-Ciano-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benza--mida;N-trans-(4^2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-pirazol-1-il-benzamida;-2,4-Dicloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;-4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzam ida;N-trans-(442-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-trifluorometóxi-benzamida;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-(1,1,2,2-tetra-flúor-etoxi)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-3-il-ben-zamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-piridin-2-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-(4-metil-pipe-razin-1 -il)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-ftalazin-1 -il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-4-piri-din-2-il-benzamida;(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Bifenil-4-carboxílico;-2-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-morfo-lin-4-il-benzamida;-4-(3,3-Dimetil-2-oxo-azetidin-1 -il)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin--1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-metil-benzamida;-4-terc-Butoxi-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;-4-Dimetilamino-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;-4-(1,1 -Dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;-3-flúor-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-morfo-lin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-(3-Hidróxi-pir-rolidin-1 -il)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-(4-Hidróxi-pi-peridin-1 -il)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-tiomorfolin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-piperidin-1 -il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-morfolin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-Hidróxi-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-etóxi-ben-zamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;- 4-Cloro-N-(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Bife-nil-4-carboxílico;N-(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;4-Ciano-N-trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-pirrol-1 -il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-mor-folin-4-il-benzamida;- 4-Cloro-N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-benzamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin--4-il-benzamida; eN-(frans-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)^iperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-4-morfolin-4-il·benzamida.
11. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é C3-io-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais Ra.
12. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 11,em que é selecionado do grupo consistindo em:trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCiclopropanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoAdamantano-1 -carboxílico;-2-Ciclopropil-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace--tamida;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2-Metil-Ciclopropanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Metóxi-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Hidróxi-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido(1S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido(1 R,4R)-7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Trifluorometil-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 1-Metil-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Metil-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 6-Hidróxi-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 1-Trifluorometil-Ciclopropanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Cloro-Ciclobutanocarboxílico;(trans-4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 1-Hidróxi-Ciclopropanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoCiciobutanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 4-Hidróxi-Cicloexanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amÍda de ácido- 2,2-Diflúor-Ciclopropanocarboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-clopropanocarboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-ciobutanocarboxílico;trans (4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido- 4-Trifluorometil-Cicloexanocarboxílico;(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Ci-clopropanocarboxílico;(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 2,2-Diflúor-Ciclopropanocarboxílico; etrans (4-{2-[4-(2-Cloró-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Ciclopropanocarboxílico.
13. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituí-da por um ou mais Ra.
14. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 13,em que é selecionado do grupo consistindo em:trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-piran-4-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-furan-3-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoMorfolina-4-carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido 3-Fenóxi-pirrolidina-1 -carboxílico;trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-1,1 -Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico;trans-(4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida deácido Tetraidro-furan-3-carboxílico;trans-(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-furan-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-arriida de ácido (S)-Tetraidro-furan-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido (R)-Tetraidro-furan-3-carboxílico;trans (4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido-4-Fenil-piperazina-1-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Mor-folina-4-carboxílico;(4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Pirro-lidina-1-carboxílico;trans (4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-furan-3-carboxílico;(4-{2-[4-(3,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de ácido Te-traidro-piran-4-carboxílico;trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cic!oexil)-amida deácido Tetraidro-furan-3-carboxílico;(4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-piran-4-carboxílico; e(frans-4-{2-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-amida de ácidoTetraidro-piran-4-carboxílico.
15. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é C-i-6-alquila opcionalmente substituída por um a cinco substitu-intes selecionados do grupo consistindo em:halo,hidróxi,C1-6-alquila,-C0(0)-C1-6-alquila,C3-10-cicloalquila,C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por um, dois ou três halo ou substituí-doporarila,arila opcionalmente substituída por halo ou Ci-6-alcóxi,heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por Ci--6-alquila, efenoxila.
16. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 15,em que é selecionado do grupo consistindo em:N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propio-namida;-2-(4-Cloro-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-isobutiramida;-3-Etóxi-N-trans-(442-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propio-namida;-3,3,3-Triflúor-N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propionamida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-propionamida;-212,2-Triflúor-N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-aceta-mida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-butiramida;N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-buti-ramida;N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-fenóxi-propionami-da;N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -i!3-etil}-cic!oexil)-3-Hidróxi-2,2-dimetil-propionamida;-2-Benzo[d]isoxazol-3Hl-N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-exil)-acetamida;-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-2-(3-metil-isoxa-zol-5-il)-acetamida;-2-(3,5-Dimetóxi-fenil)-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ci-cloexil)-acetamida;-2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-N-trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-ci--cloexil)-acetamida;Éster de trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexilcarbamoil)-metila de ácido acétíco;N-trans-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-fIúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propionamida;Trans N-(4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-3-metóxi-propionamida;N trans -(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-propionamida;N-trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;N-(4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-Hidróxi-acetamida;(R)-N-Trans (4-{2-[4-(2,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-metó-xi-propionamida;-2-Benziloxi-N-trans (4-{2-[4-(2,4-diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-butiramida;2-Ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3)4-diflúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;N-trans (4-{2-[4-(3,4-Diflúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;2-Benziloxi-N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-exil)-acetamida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-butirami-da;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-2-Ciclo-propil-acetamida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-propio-namida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-3-metó-xi-propionamida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-aceta-mida;N-trans (4-{2-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperidin-1-ÍI]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-Trans (4-{2-[4-(2,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-Trans (4-{2-[4-(2,5-Dicloro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etil}-cicloexil)-acetamida;N-Trans (4-{2-[4-(4-flúor-2-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-acetami-da;N-{trans-4-[2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-etil]-cicloexil}-acetamida;N-(trans-4-{2-[4-(3-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;N-(trans-4-{2-[4-(5-Cloro-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida;N-(frans-4-{2-[4-(5-flúor-Tiofeno-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-ace-tamida.
17. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é Ci-6-alcóxi.
18. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 17,em que é selecionado do grupo consistindo em:Metil éster de ácido Trans (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-exil)-carbâmico; e- 4-Etóxi-N-trans (4-{2-[4-flúor-4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-benzamida.
19. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4,em que R1 é C2-6-alquinila ou C2-6-alquinila substituída por arila.
20. Composto da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 19,em que é (4-{2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-cicloexil)-amida de áci-do 3-Fenil-propinóico.
21. Composto da fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 148</formula>em que A, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1 ou 2 para a fórmu-la (I).
22. Composto da fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 21,em que é selecionado do grupo consistindo em:- 2-(4-Cloro-fenil)-N-{(1S,2S)-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclobu-tilmetilj-isobutiramida;N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclobutilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; e- 1 -(4-Cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -ilmetil]-Ciclobutil-metil}-uréia.
23. Composto da fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 148</formula>em que A, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1 ou 2 para a fórmu-la (I).
24. Composto da fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 23,em que é selecionado do grupo consistindo em:N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;-1-(4-Cloro-fenil)-3-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclopropil--metil}-uréia;-2-(4-Cloro-fenil)-N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclopropil-metilj-isobutiramida; e-4-Cloro-N-{Trans-2-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-Ciclopropilmetil}-benzamida.
25. Composto da fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 149</formula> em que A, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1 ou 2 para a fórmula (I).
26. Composto da fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 25,em que é selecionado do grupo consistindo em:-4-Etóxi-N- 4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-butil}-benzamida;N-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-amida de ácido Tetraidro-furan-3-carboxílico;-1 -(4-Cloro-fenil)-3 {4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1 -il]-butil}-uréia; e-1-(4-Etóxi-fenil)-3-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-uréia.
27. Medicamento contendo um ou mais compostos como reivin-dicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e excipientes farma-ceuticamente aceitáveis para o tratamento e/ou prevenção de distúrbioscognitivos, vício de drogas, depressão, ansiedade, dependência de droga,demências, debilitação da memória, distúrbios psicóticos compreendendoesquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos, doença bipolar, mania, depressãopsicótica, e psicoses compreendendo paranóia e ilusões.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 26 bem como seu sal farmaceuticamente aceitável para o empregono tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos, vício de droga, depres-são, ansiedade, dependência de droga, demências, debilitação da memória,distúrbios psicóticos compreendendo esquizofrenia, distúrbios esquizoafeti-vos, doença bipolar, mania, depressão psicótica, e psicoses compreendendoparanóia e ilusões.
29. Emprego de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 bem como seu sal farmaceuticamente aceitável pa-ra a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de dis-túrbios cognitivos, vício de droga, depressão, ansiedade, dependência dedroga, demências, debilitação da memória, distúrbios psicóticos compreen-dendo esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos, doença bipolar, mania, de-pressão psicótica e psicoses compreendendo paranóia e ilusões.
30. Invenção como acima descrito.
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