ES2399447T3 - Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3 - Google Patents

Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que: A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentesseleccionados de entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, oalcoxi C1-6; n es 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; q es 0 o 1; r es 0, 1, 2 o 3; R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo, o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupoque consiste en: halo, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CO(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, yfenoxilo, o es alcoxi C1-6, o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es -NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido poruno o más Ra.

Description

Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3. La presente invención se refiere a compuestos con la fórmula general
R1
O (CH2)p
(CH2 )n N
NH
(I)
q(CH2)r
O
R2
A 5 en los que:
A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, o alcoxi 10 C1-6;
n es 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; q es 0 o 1;
15 r es 0, 1, 2 o 3; R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo,
o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo,
20 hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CO(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10,
25 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxi,
o es alcoxi C1-6, 30 o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido 35 por uno o más Ra,
en los que Ra se selecciona de: halo, ciano, oxo,
40 hidroxi, halobencenosulfonilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre el grupo que consiste en: heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, y
45 arilo que está opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está
opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,
50 ariloxi, -NH(CO)-alquilo C1-6, -O(CO)-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo,
55 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 u oxo, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 u oxo, y
dialquilamino C1-6;
R2 es H, OH, alquilo C1-6 o halo;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son moduladores duales de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina.
Los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y se cree que son efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, así como otras enfermedades como la depresión y ansiedad, dependencia de fármacos, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos engloban una serie de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y otras psicosis que involucran paranoia y delirios.
15 En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos, (es decir, delirios y alucinaciones), y síntomas negativos, (es decir, anhedonia, fluidez y productividad restringidas de pensamiento y discurso). Además, actualmente se reconoce que los deterioros cognitivos son la tercera categoría diagnóstica principal de la esquizofrenia, que se caractriza por una pérdida de la memoria de trabajo así como oros déficits. Otros síntomas incluyen la agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S. M., (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, UK). Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas diagnósticos como el DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ª edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10ª edición). Las medicaciones que actualmente se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen los antipsicóticos típicos (preferentemente D2/D3) y, más recientemente, los atípi
25 cos, que muestran polifarmacología al interaccionar con múltiples receptores (por ejemplo, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, etc; Roth, B. L. et al., (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively nonselective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov., 3, 353-359). Estos antipsicóticos, aunque tienen un éxito relativo (algunos pacientes muestran resistencia al tratamiento) en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, los déficits cognitivos y la depresión y ansiedad asociadas, todos ellos resultantes en una reducción de la calidad de vida del paciente y en problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (2005), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia.
N. Engl. J. Med., 353, 1209-1223). Además, el cumplimiento del paciente está comprometido por los efectos colaterales prevalentes como el aumento de peso, síntomas extrapiramidales (EPS) y efectos cardiovasculares
35 (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (2005), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 353, 1209-1223). En la presente invención, se describen compuestos con elevada afinidad y una mayor selectividad por los receptores D3 y 5-HT2A y se proponen como tratamiento para las psicosis y otras enfermedades, con menos efectos colaterales asociados.
La dopamina, un neurotransmisor catecolamina princi-pal, está involucrado en la regulación de una serie de funciones que incluyen la emoción, conocimiento, funciones motoras y refuerzo positivo (Purves, D. et al., (2004), Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts). Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR) y, en humanos, se han identificado cinco receptores 45 diferentes de la dopamina D1-D5, de los que los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G GαI (Missale, C. et al., (1998), Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev., 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 se expresa principalmente en el nucleus accumbens (Gurevich, E. V., Joyce, J. N., (1999), Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychophar-macology, 20, 60-80), y se ha propuesto que modula la ruta mesolímbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, hipocampo y amígdala hacia el nucleus accumbens, que proyecta hacia el córtex prefrontal y cingulado, así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante en el comportamiento emocional y por lo tanto, se ha propuesto que los antagonistas del receptor D3 modulan los síntomas psicóticos como las alucinaciones, delirios y deterioro del pensamiento (Joyce, J. N. y Millan,
M. J., (2005), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, Nº 13,
55 917-25), ya que estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal estriado modulado por los D2 (asociado con la inducción de EPS). Además, se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos que no han recibido tratamiento con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al., (1997), Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry, 54, 225-232) y de la liberación de dopamina (Laruelle, M., (2000), Imaging dopamine dysregu-lation in schizophrenia: implication for treatment. Presentado en el Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), lo que indica que las anomalías de la homeostasis de la dopamina tienen un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.
El neurotransmisor serotonina está implicado en diferentes estados psiquiátricos, lo que incluye la esquizofrenia
65 (Kandel, E. R. et al. (Eds. 2000) Principles of Neural Science, 3ª edición, Appleton & Lange, Norwalqu, CT). La participación de la serotonina en los trastornos psicóticos se ha sugerido en múltiples estudios que incluyen el tratamiento en humanos con la droga psicotrópica ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina) que puede inducir sín
tomas tipo esquizofrenia como las alucinaciones (Leikin, J. B. et al., (1989), Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., 4, 324-350). Además, en pacientes esquizofrénicos se ha detectado una distribución cerebral alterada de los receptores de serotonina, así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P. J., (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative 5 receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl., 38, 12-22). En mamíferos, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a través de una familia de 14 GPCR 5-HT (Barnes, N. M., Sharp, T., (1999), A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology, 38, 1083-1152). El receptor 5-HT2A se expresa principalmente en el córtex prefrontal y con niveles inferiores en los ganglios basales y el hipocampo en el cerebro humano (Pompeiano, M. et al., (1994), Distribution of the sero-tonine 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res., 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M., (1987), Serotonine receptors in the human brain-IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience, 21, 123-139), y está acoplado predominantemente a la proteína G Gαq (Roth, B. L. et al., (1998), 5-Hydroxy-tryptamine2-family receptors (5hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytrypta-mine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. 15 Ther., 79, 231-257). Estudios de ligamiento genético de un polimorfismo de 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. et al., (1998), A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter, Mol. Psychiatry, 3, 42-49), así como la respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M. J. et al., (2000), Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet, 355, 16151616), también sugieren un papel del receptor 5-HT2A en el tratamiento y la patología de la psicosis. Ade-más, la neurotransmisión dopaminérgica parece estar bajo la regulación aferente del receptor 5-HT2A (Porras, G. et al., 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology, 26, 311-324 - 2002). Se ha propuesto que los antagonistas totales del receptor 5-HT2A son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con la disfunción de los sistemas dopaminérgicos. También se ha reconocido el antagonismo del receptor 5-HT2A como
25 beneficioso en el tratamiento de la psicosis (revisado en de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106-112) y además, es una de las características que definen los llamados fármacos antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por una afinidad relativamente elevada por el receptor 5-HT2A respecto del D2 (Meltzer, H. Y. et al., (1989), Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 238-246). Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina, y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran paranoia y delirios (Reavill-C, et al., (2000), Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154–1165; Harrison,
35 P. J., (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl., 38, 12-22; de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan,
M. J., (2005), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agentes. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, Nº 13, págs. 917-25); dependencia, abuso y abandono de drogas (Vorel, S. R. et al., (2002), Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595–9603; Campos, A. C. et al., (2003), The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brainstimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al., (2003), Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154–156); ansiedad y depresión (Reavill-C et al., (2000) Pharmacological actions
45 of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154–1165; Drescher, K. et al., (2002), In vivo effects of the selective dopa-mine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci., 894.6)
El documento JP 03 264579 A proporciona derivados de pirimidina y el documento WO 03/028725 describe ligandos selectivos del subtipo receptor de dopamine D3.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición ácida con ácidos, como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato y metanosulfonato. Las sales de clorhidrato son preferibles.
55 También forman parte de la presente invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I y sus sales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétrico y pueden aparecer en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención engloba todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención, pueden modificarse en grupos funciona
65 les para proporcionar derivados que son capaces de revertir al compuesto parental in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención.
"Arilo" representa un grupo carbocíclico aromático que consiste en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático en su naturaleza. El grupo arilo preferible es fenilo o naftilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.
5 “Ariloxi” denota un grupo arilo como se ha definido aquí con anterioridad y el grupo arilo está conectado a través de un átomo de oxígeno. Un ejemplo de ariloxi es fenoxi.
“Alquilo C1-6” denota un grupo de una cadena de carbono sencilla o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.
“Dialquilamino C1-6” denota un átomo de nitrógeno sustituido con dos grupos alquilo C1-6 como se han definido anteriormente. Ejemplos de dialquilamino C1-6 son dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, así como
15 aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.
“Haloalquilo C1-6” denota un grupo alquilo C1-6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo C1-6 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido con uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalquilos C1-7 preferibles son difluoro- o trifluorometilo o etilo.
“Alquilsulfonilo C1-6” denota un grupo sulfonilo (SO2) que está sustituido con un grupo alquilo C1-6 como se han definido anteriormente.
25 “Halobencenosulfonilo” denota un grupo con la siguiente fórmula:
“Alcoxi C1-6” denota un grupo en los que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente y el grupo alquilo está conectado a través de un átomo de oxígeno.
“Haloalcoxi C1-6” denota un grupo alcoxi C1-6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalcoxi C1-6 incluyen pero no se limitan a metoxi o etoxi, sustituido con uno o más áto
35 mo(s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalcoxi C1-7 preferibles son el difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi.
“Halo” o “Halógeno” denota cloro, yodo, flúor y bromo.
“Cicloalquilo C3-10” denota una porción saturada monovalente, que consiste en uno, dos o tres anillos de carbono con entre 3 y 10 átomos de carbono como miembros del anillo, e incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los grupos polispiro como biciclo[2,2,2]octanilo, biciclo[2,2,1]-heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo o adamantanilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.
45 “Heteroarilo de 5 a 10 miembros” significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 10 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático y que contiene además uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O, o S, y en el que los átomos restantes en el anillo son C. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en los que cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHCOOC(CH3)3 o bencilo sustituido con halógeno, o en la parte no aromática del anillo cíclico también por oxo, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo
55 opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, indonilo opcionalmente sustituido, isoindolilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, benzo[1,3]-dioxolilo opcionalmente sustituido, benzo[1,2,3]-tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-tioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-imidazo[4,5,b]piridinilo opcionalmente sustituido, ftalazinilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxinilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente aquí. Los heteroarilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heteroarilos de 5 o 6 miembros.
5 “Heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” significa una porción saturada monovalente, que consiste en uno, dos o tres anillos, que incorporan uno, dos, o tres heteroátomos (elegidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en los que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o carbonilamino, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, cromanilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolididinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroi
15 soquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolino, 1,1-dioxo-tio-morfolino, 1,4-diazepan, 1,4-oxazepan, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los heterocicloalquilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heterocicloalquilos de 5 o 6 miembros.
“Uno o más” denota aquí, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, preferiblemente 1, 2, 3, 4 o 5, y más preferiblemente 1, 2 o 3.
“Oxo” denota un grupo =O.
“Farmacéuticamente aceptable” significa aquello que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que incluye aquello que es
25 aceptable para su uso farmacéutico veterinario así como humano.
“Sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto significa las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se han definido aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen las sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartári
35 co, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares.
También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Ia):
en los que A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I).
Preferiblemente los compuestos de fórmula (Ia) son los compuestos en los que:
45 A es arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo de 5 o 6 miembros (por ejemplo tiofenilo) opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halo (por ejemplo F o Cl) o alcoxi C1-6 (por ejemplo OMe);
R1 es alquinilo C2-6 sustituido con arilo (por ejemplo etinilfenilo),
o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo
que consiste en: halo, hidroxi, -CO(O)-Alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10,
55 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxilo,
o es alcoxi C1-6,
o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en uno, dos o tres alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, oxo, haloalquilo C1-6 y halo,
o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en uno, dos o tres fenilo, fenoxi y alquilo C1-6,
o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en: ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, halo,
5 haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros que está
opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo o
alquilo C1-6, -NH(CO)-Alquilo C1-6, halobencenosulfonilo, fenilo y
15 dialquilamino C1-6;
o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el
grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, que está sustituido con halo, alcoxi C1-6, oxo, haloalcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y
25 arilo,
o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con
uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 y alcoxi; R2 es H, OH, alquilo C1-6 o halo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos:
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3- carboxílico ;
35 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-cloro-2-metil-quinolin-3-carboxílico ; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido [1,8]-naftiridin-4-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico;
45 trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; 6-fluoro-N-trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-nicotinamida; N-trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridazin-3-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-isonicotinamida;
55 N-trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-{4-[2-(4-benzoil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido quinolin-4-carboxílico;
65 trans-{4-[2-(4-benzoil-4-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico;
trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3,4-dihidro-1H-isoquino-lin-2-carboxílico;
5 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carbo-xílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-croman-3-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico;
15 (4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; y (trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es –NRbRc, en los que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: trans-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea;
25 trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-etoxi-fenil)-3-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1-metil-urea; trans-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1-dimetil-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; y trans-1-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-etoxi-fenil)-urea.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es arilo
35 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluorometil-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benza-mida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida; 4-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-acetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-benzamida;
45 4-ciano-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirazol-1-il-benzamida; 2,4-dicloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluorometoxi-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-3-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-2-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;
55 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-ftalazin-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-4-piridin-2-il-benzamida; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico; 2-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-(3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-1-il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; 4-terc-butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-dimetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;
65 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-tiomorfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-etoxi-benzamida;
5 N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico; N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-ciano-N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; y
15 N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos:
trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclohexancarboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido adamantan-1-carboxílico; 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropan-carboxílico;
25 trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexan-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]-heptan-2carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-metil-ciclohexan-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metil-ciclohexan-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-hidroxi-biciclo[2.2.2]-octan-2-carbo
35 xílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-cloro-ciclobutan-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclo-propancarboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexan
45 carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclopropan-carboxílico; y trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropan-carbo-xílico.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos:
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico;
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico;
55 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-fenoxi-pirrolidin-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carbo-xílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-fenil-piperazin-1-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico;
65 trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; y (trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es alquilo C1-6
5 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo C1-6, -CO(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxilo,
15 por ejemplo los siguientes compuestos:
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; 2-(4-cloro-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida; 3-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida;
25 N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-fenoxi-propionamida; N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propionamida; 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; acetato de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexilcarbamoil)-metilo; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
35 trans-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; (R)-N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida; 2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; 2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
45 N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; 2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
55 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-{trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-(trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-(trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-(trans-4-{2-[4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es alcoxi C1-6, por ejemplo los siguientes compuestos:
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo; y 65 4-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (Ia) son aquellos compuestos en los que R1 es alquenilo C26 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo, por ejemplo el siguiente compuesto: (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 3-fenil-propiónico.
También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Ib):
5 en los que A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos:
N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 10 2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-isobutiramida; y 1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-urea.
También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Ic):
O
15 en los que A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos:
N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida;
20 2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-isobutiramida; 4-cloro-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-benzamida; y 1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-urea.
También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Id): 25
en los que A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos:
30 4-etoxi-N-4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-benzamida; N-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; {4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; 1-(4-cloro-fenil)-3-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din-1-il]-butil}-urea; y
35 1-(4-etoxi-fenil)-3-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din-1-il]-butil}-urea. Otro aspecto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos cognitivos y la adicción a fármacos.
Otro aspecto de la presente invención es el proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula (Ia) como se 40 han definido anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:
NH2
(II)
en los que A y R2 son como se han definido anteriormente,
45 a) o con un ácido de fórmula III: HOOCR1 (III)
en presencia de un reactivo de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) para obtener un compuesto de fórmula (Ia):
en el que: 5 O
R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo,
o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo,
10 hidroxi, alquilo C1-6, -CO(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo,
15 arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxilo,
o es alcoxi C1-6,
o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, 20 o es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
b) o con un isocianato o un intermediario reactivo como el carbamato de paranitrofenilo en un solvente adecuado 25 como por ejemplo dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) para obtener un compuesto de fórmula (Ia):
en el que O
30 R1 es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra;
o es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo carbonilo de (Ia) al cual está unido R1, opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
35 o es heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo carbonilo de (Ia) al cual está unido R1, opcionalmente sustituido con uno o más Ra y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede realizarse mediante rutas sintéticas
40 secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas. Las prácticas necesarias para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado que se les ha dado aquí con anterioridad a menos que se indique lo contrario.
45 En más detalle, los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos que se proporcionan a continuación, mediante los métodos que se proporcionan en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas individuales de reacción son conocidas por el experto en la materia. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos que se proporcionan a continuación, mediante métodos descritos en las referencias citadas en la descripc
50 ión o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la materia.
En los siguientes esquemas, A, R1 y R2 son como se han descrito aquí con anterioridad.
55 Esquema 1
0 1. Niquel Raney
+ NH2 HCl 1300, 140 bar
N
HN 0
5 dias 4. DIBAL-H, 02H0
0 Tolueno
R5.
-
780C, H A0 30% 0 0 NHAB C 75%
Na(0Ac)3BH, D 02RCH2Cl2
02 0%A R
6. TFA,CH2Cl2
N
A N F NH2 E
7. TBTU, DIPEA, NH 60%
acido, DMF, o
00 7.RC0Cl, Et3N, CH2Cl2
A
Los derivados heteroarilo, benzoil-piperidin-1-il-trans-etil-ciclohexil-amidas o trans-1,4-ciclohexiletilo de fór
35 mula (Ia) pueden prepararse como se indica en el esquema 1, empezando con ácido 4-nitro-fenilacético que se hidrogenó utilizando níquel Raney como catalizador. La hidrogenación con níquel da lugar preferentemente al isómero trans deseado (de acuerdo con Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771). La preparación del éster de etilo de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia y descritos en la literatura mencionada (por ejemplo mediante el tratamiento con etanol en presencia de un ácido como HCl) y la cristalización de la sal de
40 HCl resuelve la mezcla cis/ trans y resulta en el aislamiento del cloruro de trans-amino éster puro B. La reacción con un grupo protector como el dicarbonato de terc-butilo en presencia de una base como la trietilamina y un catalizador como la dimetil aminopiridina, y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado como, por ejemplo el tolueno a -78°C da lugar al al dehído C, que puede utilizarse sin purificación en el siguiente paso. La aminación reductiva del aldehído C con una fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona sustituida D,
45 comercialmente disponible o accesible mediante métodos descritos en las referencias, mediante métodos descritos en esta patente o mediante métodos conocidos en la materia, en presencia de un solvente como diclorometano o 1,2-dicloretano y un agente reductor como triacetoxiborohidrato sódico resulta en el intermediario E. La eliminación del grupo protector Boc en condiciones acídicas, como con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un solvente adecuado como por ejemplo THF, EtOAc o diclorometano da lugar al intermediario trans-aminociclohexiletilo F (ge
50 neralmente la sal de TFA o clorhidrato). El acoplamiento del intermediario amina F con ácidos carboxílicos (comercialmente disponibles, accesibles mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia) se ha descrito extensamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY., 1999) y puede conseguirse mediante la utilización de reactivos de acoplamiento como, por ejemplo N,N’
55 carbonildiimidazol (CDI) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (por ejemplo trietilamina
o diisopropiletilamina) para dar lugar a los compuestos de fórmula (Ia). En otros casos, también puede utilizarse un cloruro ácido en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) en un solvente como diclorometano.
Esquema 2
01 01R R
1. RbC0N, Et3N, CH3CN A A
N
N
Rc H
F (Ia)
NH NH
2 b R
2. 0N 0
0 co R
b 0 b
RR , CH3CN N 0N
+ , DMF c Rb H Rc N
0
R
0 0
b
oR , CH2Cl2N Cl
Rc
Rc
5 En otros Ejemplos, el intermediario F también puede reaccionar con un isocianato (si Rc=H) o un intermediario reactivo (Rc;H) como un cloruro ácido apropiado comercialmente disponible, un para-nitrocarbamato preparado mediante métodos conocidos en la materia o utilizando trifosgeno en presencia de un solvente adecuado, como por ejemplo acetonitrilo o diclorometano, y de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) para obtener un compues
10 to de fórmula (Ia) como se describe en el esquema 2 anterior.
Esquema 3
+ 0 1. Niquel Raney NH2 HCl N
3. Cloruro, clorhidrato
1300, 140 bar H
de quinolin-4-carbonilo 5 dias
Et3N, CH2Cl2, 42%0
0 HN
4. Li0H, THF/agua (2/1)
N 0H0
8 %%
B 0
00 30%
1.
Etanotiol, BuLi Dimetoxietano, 1h
2.
Cloruro de oxalilo, etiltiolato s6dico ( preparado en el paso 1 previo), CH
2Cl2 02
R
78% A NH
DH Pd/C (10%) S 0
0
HN HN Na(0Ac)3BH, N Et3SiH
N CH2Cl2
0 0
I H
0% 02 R
A
N
(Ia)
NH
N
5 En algunos casos la fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D puede acoplarse en un paso de aminación reductiva con un aldehído más elaborado I de acuerdo con el esquema 3. En algunos casos se utilizó la [4-(2-oxoetil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico. La preparación de [4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico I se describe en el esquema 2 a partir de ácido 4-nitro-fenilacético A que se ha hidrogenado, como ya se ha descrito en el esquema 1 utilizando níquel Raney, y preparando el cloruro del éster de trans
10 aminoetilo B como se ha descrito también en el esquema 1. En este caso en lugar de realizar la reacción con un reactivo que establece un grupo protector como el dicarbonato de terc-butilo, la amina o clorhidrato de amina pueden hacerse reaccionar con cloruro de quinolin-4-carbonilo en presencia de una base como trietilamina en un solvente como diclorometano para obtener trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo. La hidrólisis de la función éster bajo condiciones ácidas o básicas, como con hidróxido de litio, en una mezcla de solventes como THF:
15 agua resulta en el ácido correspondiente G. La preparación de intermediarios ácidos para conseguir reducciones es conocida en la materia (por ejemplo, T. Fukuyama et al., Synthesis, 2000, 8, 1121-1123). En este caso la reacción del ácido con etiltiolato sódico preparado previamente a partir de etanotiol y una base como el butil-litio en un solvente como dimetoxietano da lugar a trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo (H), que puede reducirse con paladio sobre carbón y trietilsilano en un solvente como la mezcla de acetona/ cloruro de metileno
20 (1:1), para obtener la [4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-quinolin-4-carboxílico deseado (I), que puede utilizarse en una aminación reductiva utilizando un agente reductor como el triacetoxiborohidruro sódico en un solvente como el diclorometano, para obtener directamente (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)amida del ácido trans-quinolin-4-carboxílico (Ia).
Esquema 4
HN 0
NaBH 4/THF/H 20 t.a.
0 H 0 0 0 N 0
+
0 Na
NaBH 4/THF, t.a.
0H
0 0S00
0 S 0
2%Me0H/H 2088- 0% trans
HC00H (6.5) 45%
DIBAL-H
HH 0 N 0H N 0
cristali�aci6n Tolueno 0 000
ML 0
D
NaCNBH 3, 1,2dicloroetano 02
R
~60-70%
A TFA, THF
H
N N R
02
R R1C00H, TBTU,
(Ic) A
DIPEA, DMF
H
0 N N 0
R
Rb TFA, THFN 0
A H
N NN
c R Rb,RcN C 0, CH 3CN 0
(Ic)
5 Los compuestos con la fórmula general (Ic) en los que R1 es NRbRc o diferente de NRbRc también pueden prepararse de acuerdo con el esquema 4. En este caso el intermediario N utilizado en la aminación reductiva con la fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona se prepara a partir de 2-formil-1-ciclopropancarboxilato de etilo (isómero trans al 88-90%) que puede reaccionar en una aminación BOC reductiva (descrita en la literatura, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 42, (2001), 5093-5094) mediante la formación de una D-amidoalquilsulfona K utilizando carbama
10 to de terc-butilo y p-toluensulfinato sódico anhidro en solventes como metanol y agua. La D-amidoalquilsulfona K se cristaliza en un solvente como el n-heptano para obtener sólo el isómero trans. La reacción del intermediario Damidoalquilsulfona K con borohidruro sódico en un solvente como el tetrahidrofurano proporciona trans-2-(tercbutoxi-carbonilamino-metil)-ciclopropancarboxilato de etilo L a través de la formación de una imina como intermediario. La reducción del éster de etilo M con un agente reductor como el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un
15 solvente adecuado, como por ejemplo tolueno a -78°C resulta en el aldehído M que puede utilizarse sin purificarse en el siguiente paso. La aminación reductiva del aldehído con una fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona sustituida D en presencia de un solvente como 1,2-diclorometano y un agente reductor como el triacetoxiborohidruro sódico da lugar al intermediario N. La eliminación del grupo protector Boc bajo condiciones acídicas, como en ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado como, por ejemplo THF, resulta en un intermediario (normalmente como una sal)
20 que, como en el esquema 1, puede acoplarse con ácidos carboxílicos utilizando un agente de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio (TBTU) en un solvente adecuado, como por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) dando lugar a los compuestos de fórmula (Ic) en los que R1 no es NRbRc. En los casos en los que R1 es NRbRc el intermediario mencionado anteriormente puede reaccionar con un isocianato dando lugar a los correspondientes
25 compuestos de fórmula (Ic).
Esquema 5
HN 0
1)
0 NaBH4/THF/H20 t.a.
s�ern H
0 0H
0 N0
+
82%
� 0Na
0H0
0 0 S00 2) NaBH4/Me0H, t.a.
R
0S 0
Me0H/H20
NaBH4, Me0H 70%
HC00H (6.5)
%
84%
0 MsCl, CH2Cl2
H
00 H
95% H0
N 0
N 0
0 0
0 T0 S Ms 0
Et3N, CH3 CN, 800C, 2% 0
R0
RTFA, THF A H
A
N N R
H N N 0
RxC00H, TBTU, N
0(Ib) DIPEA, DMF 0
TFA, THF RbRcN C 0, CH3CN
R
b
RH
A N
N N
c
R(Ib)
Los compuestos con la fórmula general (Ib) en los que R1 es NRbRc y (Ib) en los que R1 no es NRbRc y que
5 también pueden prepararse de acuerdo con el esquema 5 a través de un paso de alquilación con un grupo saliente adecuado situado en la pareja de acoplamiento. Esta pareja de acoplamiento T (metanosulfonato de trans-(tercbutoxicarbonil-amino-metil)ciclobutilmetilo) puede obtenerse a partir de trans-ciclobutandicarboxilato de dimetilo comercialmente disponible O, que se reduce a trans-2-hidroximetil-ciclobutancarboxilato de metilo P con la utilización de un agente reductor como el borohidruro sódico en un solvente como el metanol. La oxidación de la función alco
10 hol de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la materia y descritos en la literatura (por ejemplo bajo condiciones de Swern utilizando cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido y trietilamina en un solvente como diclorometano) da lugar al intermediario Q, que sigue el mismo paso de aminación BOC reductiva a través de la formación de un intermediario D-amidoalquilsulfona ya descrito en el esquema 4. La reducción del éster de etilo S al alcohol T con un agente reductor como el borohidruro sódico y la conversión del alcohol en un grupo saliente (por ejemplo, la conver
15 sión a un mesilato T mediante la reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base como N,Ndiisopropil-etilamina y en un solvente como diclorometano) que reacciona en un paso de alquilación con una fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona sustituida D, en presencia de una base (por ejemplo, N,N-diisopropil-etilamina) y en condiciones de reflujo da lugar a intermediarios de estructura N. Los últimos dos pasos (eliminación del grupo Boc protector y formación de una amida o urea) son los mismos que los ya descritos en los esquemas 1, 2 y 4.
20 Esquema 6
0 0
Br BnBr
Br2, CHCl3
A A A NH N Nreflujo
Et3N, NaI CH3CN
� Filtraci6n
80% Na
74%
Me0H 0H Extracci6n
0H 0 0H2/Pd 0 A HCl, Et20Ac0H A
A
N NH
5%
D ��
+
recristali� aci6n H
Et20
0H 0
A NH
puede aparecer como producto secundario
5 Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D en los que R2 es OH pueden prepararse de acuerdo con el esquema 6 y siguiendo un proceso también descrito parcialmente en la literatura (por ejemplo, la patente DE 25365103). La introducción de un grupo bencilo utilizando bromuro de bencilo, en presencia de una base como trietilamina, con o sin un catalizador como el yoduro sódico, en un solvente como el acetonitrilo, utilizando una temperatura como 80°C dan lugar al intermediario W. La introducción de bromuro en la posición alfa de la cetona de
10 la (1-bencil-piperidin-4-il)–(4-fluoro-fenil)-metanona puede conseguirse utilizando bromo bajo reflujo. El tratamiento de la alfa bromocetona X con metanolato sódico resulta en 6-bencil-2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxi-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano (Y), que puede hidrolizarse en un solvente como éter con un tratamiento de ácido clorhídrico para dar lugar a (1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (Z). La eliminación del grupo bencilo puede realizarse en condiciones de hidrogenación, utilizando paladio como catalizador en un solvente como el acetato de
15 etilo y el metanol, para obtener la (1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona deseada (intermediario D). En el último paso de hidrogenación, también puede observarse la reducción de la cetona y puede formarse el compuesto diol como producto secundario.
Esquema 7 20
OO O
tBuOK, (PhSO2)2NF
F (BOC)2O
A A
A
NH N
O
N
O60% Et3N,
CH3CN
O
O
AA AB
74% TFA, CH2Cl2
O
D Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D en los que R2 es un átomo de flúor pueden prepararse de acuerdo con el esquema 7. La fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona puede protegerse en primer
lugar con un grupo protector adecuado como un grupo terc-butoxicarbonilo que, tras la introducción del átomo de flúor, pueden eliminarse bajo condiciones conocidas para el experto en la materia (por ejemplo el tratamiento con un ácido como el trifluoroacético en un solvente adecuado como diclorometano). La introducción de flúor puede realizarse mediante la desprotonación del carbono correspondiente en la posición alfa de la cetona mediante el tratamiento con una base en un solvente adecuando bajo condiciones anhidras (por ejemplo terc-butóxido de potasio/ t-butanol en DMF) en presencia de un agente fluorante como N-fluoro-bencenosulfonimida a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente para obtener tras los pasos una aril-(4-fluoro-piperidin-4-il)-metanona o heteroaril(4-fluoro-piperidin-4-il)-metanona D.
10 Esquema 8
O
A-B(OH)+ HO
N Boc
TFA, CH 2Cl2
Pd (OAc) 2,
O
ligando/Pd (2:3 prop.molar)60°c
,
THF, agua
A
Boc
O
D
Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D en los que R2 es metilo u otros grupos alquilo C1-6 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 8, con una reacción de acoplamiento carbono-carbono en la que un complejo de Pd cataliza la acilación de los ácidos borónicos con los anhídridos carboxílicos obtenidos in situ
15 utilizando anhídrido piválico, que reacciona con el correspondiente N-Boc-4-metil-4-piperidincarboxílico y utilizando el correspondiente ácido fenilborónico. El grupo protector terc-butoxicarbonilo puede eliminarse bajo condiciones conocidas por el experto en la materia (por ejemplo, tratamiento con un ácido como el ácido trifluoroacético en un solvente adecuado como diclorometano) para obtener tras los tres pasos la aril-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona D.
20 Esquema 9
OR2 O R2 O
A
O
A+ Br NONH
96% NH
N
OH
AC TFA, CH2Cl2
OR2 O
R2
O R1COOH
A
A
N
N
N
R1
NH2
H TBTU, Et3N
(Id)
AD
H
Rc
(Id)
Los compuestos con la fórmula general (Id) en los que R1 es NRbRc y los compuestos de fórmula (Id) en los que R1 no es NRbRc pueden prepararse de acuerdo con el esquema 9, con un compuesto D fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona que puede alquilarse con bromuro de 4-(Boc-amino)butilo mediante la utilización de una base (por ejemplo N,N-diisopropiletilamina) en un solvente adecuado como el acetonitrilo en condiciones de reflujo. Tras la
5 eliminación del grupo protector amina (en este caso el grupo Boc) utilizando condiciones acídicas (por ejemplo ácido trifluoroacético en un solvente como diclorometano) y como ya se ha descrito, el intermediario amina puede acoplarse con ácidos carboxílicos utilizando un agente de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) lo que proporciona los compuestos de fórmula
10 (Id) en los que R1 no es NRbRc, o en otros casos con un isocianato lo que proporciona los correspondientes compuestos de fórmula (Id) en los que R1 es NRbRc.
Esquema 10
AcCl, Et 3N LiAl 4, THF CH2Cl2 0 °C
AE AFB Swern
O Na(AcO)3BHA
1,2-dicloroetano HN
O NHAcNHAc
AH AG
Los derivados amida del ácido acético de estructura AH pueden prepararse convenientemente de acuerdo
15 con el esquema 10 a partir del compuesto B. La secuencia de reacción involucra en un primer paso el tratamiento del compuesto B con AcCl en presencia de una base como Et3N en un solvente como CH2Cl2 para obtener un compuesto de fórmula AE. La reducción con un reactivo como LiAlH4 en un solvente como CH2Cl2 a 0°C proporciona un compuesto de fórmula AF. Entre las muchas condiciones de oxidación descritas en la literatura, la oxidación de Swern (A. Mancuso, D. Swern, Synthesis, 1981, 165-185) del alcohol AF proporciona el intermediario AG. La reac
20 ción del aldehído AG con una piperidina sustituida apropiada en presencia de un agente reductor como Na(AcO)3BH en un solvente como 1,2-dicloroetano proporciona los compuestos de fórmula AH.
Esquema 11
O OH nBuLi, THF
S
S-78 H
+
R N NR
Boc Boc AI
AJ TPAP, NMO
CH2Cl2 o MnO2, CH2Cl2
HCl/EtOAc, MeOH
Oo O S HCl/E2O, CH2Cl2 S
R NH.HCl R
Boc AL
AK
Los compuestos de fórmula Ia en los que A es un grupo tiofenilo sustituido o no sustituido pueden prepararse como se describe en el Esquema 1, utilizando una piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona de fórmula AL como intermediario D.
5 La preparación de intermediarios de fórmula AL se muestra en el Esquema 11. Un tiofeno de fórmula AI puede desprotonarse con una base como n-BuLi en un solvente como THF y reaccionar con 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo para obtener un alcohol de fórmula AJ. La oxidación de un alcohol de fórmula AJ con reactivos como por ejemplo TPAP/NMO o MnO2 en un solvente como CH2Cl2 resulta en una cetona de fórmula AK. El tratamiento de un compuesto de fórmula AK con un ácido como el HCl resulta en un compuesto de fórmula AL.
10 Esquema 12
i. nBuLi, THF, -78 °C O ii. FN(SO2Ph)2, -78 °C->t.a. OH
S
iii. nBuLi, THF, -78°C S
H
+
iv. aldehído F N
N
Boc
AM Un compuesto de estructura AL (Esquema 11) en el que R es 5-fluoro puede prepararse de acuerdo con el esquema 12. Este método consiste en la subsiguiente doble desprotonación de tiofeno con una base como n-BuLi
15 en un solvente como THF y la reacción con un agente fluorante como N-fluorodibencensulfonimida tras el primer paso de desprotonación y como 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo tras la segunda, para obtener un alcohol de fórmula AM.
Boc
La capacidad de los compuestos de unirse a los receptores 5-HT2A, D3 y D2 se determinó utilizando la unión de un 20 radioligando a receptores clonados expresados selectivamente en células HEK-293 EBNA.
Preparación de membranas con receptores humanos D2, receptores humanos D3 y receptores humanos 5-HT2A
Las células HEK-293 EBNA se transfectaron de forma transitoria con los plásmidos de expresión que codifican los
25 receptores humanos D2 o D3 de la dopamina o el receptor humano 5-HT2A de la serotonina, respectivamente. Las células se recogieron 48 h tras la transfección, se lavaron tres veces con PBS frío y se guardaron a -80°C hasta su uso. El botón se resuspendió en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contenía EDTA 10 mM (pH 7,4) y se homogeneizó con un Polytron (Kinematica AG, Basel, Suiza) durante 20-30 s. a 12000 rpm. Tras la centrifugación a 48000 x g durante 30 min. a 4°C, el botón se resuspendió en t ampón Tris-HCl 10 mM frío que contenía EDTA 0,1 mM (pH 7,4),
30 se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente. Este botón se resuspendió en un volumen menor de tampón Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contenía EDTA 0,1 mM (pH 7,4) y se homogeneizó con un Polytron durante 20-30 s. a 12000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el ensayo de proteínas de Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando gamma-globulina como estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descon geló
35 inmediatamente antes a su uso.
Condiciones del ensayo de unión de radioligandos
Se descongelaron alícuotas de las preparaciones de membrana a TA, se resuspendieron en tampón de ensayo (D2, D3: Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1,5 mM, pH=7,4; 5-HT2A: Tris-HCl 50
40 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, pH=7,4), se homogenizaron con un Polytron durante 20-30 s. a 12000 rpm y se ajustó hasta una concentración final de aproximadamente 7,5 (g de proteiina / pocillo�ell (D2, D3) and y 15 (g de proteíina / pocillowell (5-HT2A), respectivamentely.
La afinidad de unión (Ki) de los compuestos se determinó utilizando la unión de un radioligando. Las membranas se
45 incubaron en un volumen total de 200 µl con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente [3H]-espiperona 0,7 nM para el D2, [3H]-espiperona 0,5 nM para el D3 y [3H]-cetanserina 1,1 nM para el 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto de prueba que oscilaron entre 10 μM–0,1 nM durante 1 h a TA. Al final de la incubación, la mezcla de reacción se filtró en microplacas blancas de 96 pocillos Unifilter con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubada durante 1 h en polietilenimina (PEI) al 0,1% en tam
50 pón de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con tampón de ensayo frío. La unión no específica se determinó con mezclas de reacción con la misma composición en presencia de espiperona 10 μM no marcada. Se añadieron 45 µl de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por pocillo, en placas selladas, agitadas durante 20 min. y se contaron durante 3 min. en un contador de centelleo de microplacas Topcount (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección del apantallamiento.
Cálculo de datos
Se realizó el promedio del valor de CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (y1), luego se calculó el % específico de unión de acuerdo con la ecuación (((y1 - no específico)/(unión total no específica))x100). Las gráficas se representaron con el % específico de unión utilizando XLfit, un programa de ajuste de la curva que representa iterativamente los datos utilizando algoritmos Levenburg Marquardt. La ecuación utilizada para el análisis de la competición de un único punto fue y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % específico de unión, A es el mínimo, B es el máximo y C es la CI50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D
5 es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de esas curvas, la concentración CI50 (inhibición a la que el 50% de la unión específica de radioligando se desplaza) y se determinó el coeficiente de Hill. La constante de afinidad (Ki) se calculó utilizando la ecuación Cheng-Prusoff Ki = (CI50/1+([L]/Kd), en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando del receptor como se determina mediante la isoterma de saturación.
10 Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina como se muestra con la tabla de actividad a continuación que muestra los valores de Ki en nM de los receptores 5-HT2a de la serotonina, D3 de la dopamina y D2 de la dopamina de algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención:
Tabla de actividad
Ejemplo
9 20 22 23
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
6/2/106 18/5/586 15/4/149 72/5/73
Ejemplo
29 33 25 41
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
32/8/450 110/65/1977 13/269/777 4/11/677
Ejemplo
46 50 57 58
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
15/2/30 29/2/288 53/21/1334 19/80/3542
Ejemplo
61 64 70 72
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
35/64/2895 4/26/3998 97/22/2714 39/26/2133
Ejemplo
14 26 29 30A25
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
144/12/96 17/14/684 37/8/450 26/5/1285
Ejemplo
30A27 30A28 30A29 30A36
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
8/8/1117 9/5/470 207/25/1008 26/5/1285
Ejemplo
30A37 30A58 30A59 30A64
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
29/11/2002 30/15/2070 19/5/888 19/13/625
Ejemplo
34 39 40 42
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
23/6/192 2/3/1844 8/9/502 146/11/352
Ejemplo
42A7 63A14 65A11
Ki(nM)D3/5HT2A/D2
86/26/176 44/83/8539 71/38/1447
Los compuestos de fórmula I y las sales farma-céuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
20 administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina rígidas y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección.
25 Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con transportadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como transportadores en los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina rígidas. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites
30 vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares; sin embargo, normalmente y dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los transportadores adecuados para la producción de solu-ciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, como los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse en las soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de los compuestos
35 de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la pre
5 sente invención, así como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende la unión de uno o más de los compuestos de fórmula I o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéu-ticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes.
10 La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral es de entre 0,01-20 mg/kg/día, y es preferible una dosis de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso es de entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
15 Los siguientes ejemplos se proporcionan para clarificar la invención:
Procedimientos experimentales
Ejemplo 1
20 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida Intermediario B trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo
Paso 1.
25 Se añadió ácido (4-nitro-fenil)-acético (50 g, 276 mmol) a una solución agitada de 22,08 g de solución de hidróxido sódico al 50% en 450 mL de agua desionizada. La solución clara amarilla se transfirió a un autoclave de alta presión que estaba cargado con 30 g (511 mmol) de catalizador níquel en esponja humedecido con agua. El autoclave se selló, se purgó con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 bar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta 125°C durante 48h. En ese momento el a utoclave se enfrió, ventiló y cargó bajo nitrógeno con otros 30
30 g (511 mmol) del catalizador níquel en esponja. El autoclave se purgó de nuevo con nitrógeno, luego se presurizó hasta 115 bar y el recipiente se calentó hasta 130°C en agitación (se observó una presión máxima de 130 bar). La hidrogenación se continuó durante 5 días hasta 130°C. Entonces se enfrió el autoclave, se ventiló y se purgó con nitrógeno y el contenido se separó y filtró con la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador. Tras la eliminación del solvente se obtuvieron 74 g de material crudo. El intermediario se utilizó directamente en el siguiente paso sin purifi
35 cación. MS (m/e): 158,3 (M+H+)
Paso 2 La solución de ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético obtenida (74 g, 476 mmol) se ajustó a pH 5 con HCl al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se resuspendió en 146
40 mL de una solución de HCl etanólico 6,5 N y se añadieron 0,6 L de etanol a la mezcla. Tras 4 h de reflujo, la mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, se trató con éter y se enfrió durante toda la noche en el refrigerador para dar lugar a clorhidrato de trans-(4-amino-ciclohexil)acetato de etilo (19,7 g, 32% en los dos pasos) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío. MS (m/e): 186,1 (M+H+)
45 Intermediario C Paso 1 trans-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo
50 A una solución de trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,28 g, 7 mmol), en diclorometano (15 mL), se añadieron di-terc-butil-dicarbonato (2,26 g, 10 mmol), trietilamina (0,699 mL, 7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,042 mL, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 8h hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante
55 cromatografía rápida en gel de sílice con hexano: acetato de etilo (de 4:2 a 3:2) para proporcionar 1,2 g (60%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e): 284,4 (M-H+).
Paso 2 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo A una solución de trans-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,04 g, 4 mmol), en tolueno (10 mL)
5 a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H 1,2 M (5,1 mL, 6 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que la TLC tras 0,5 h indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e): 242,3 (M+H+).
10 Intermediario E trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (0,850 g, 3,4 mmol), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tercbutilo (0,926 g, 4 mmol), en 1,2-dicloroetano (10 mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se añadió triace
15 toxiborohidruro sódico (1,33 g, 6 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y concentró hasta la sequedad y se purificó con cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2–CH2Cl2/ MeOH (1-9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 1,4 g (3,25 mmol, rendimiento del 93,2%) de un sólido amarillo claro. MS (m/e): 433,4 (M+H+).
20 Intermediario F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) 1,4 g (3,25 mmol) de (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo se disolvieron
25 en diclorometano (30 mL), se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (1,98 mL, 26 mmol) y la mezcla se agi tó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió lentamente NaHCO3 hasta pH 9 y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó hasta un rendimiento de 0,812 g (24,4 mmol, 75,5%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e): 333,2 (M+H+).
30 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida Ácido 4-clorobenzoico (0,014 g, 0,09 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (0,029 g, 0,09 mmol) y N- etildiisopropilamina (0,06 mL, 0,270 mmol) se agitaron en 0,3 mL de DMF durante 0,5 h a temperatura ambiente y se añadió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (sal del ácido trifluoroacético) ( 0,030 g, 0,09 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mez
35 cla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó mediante un HPLC preparativo de fase reversa eluyendo con acetonitrilo/ agua. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida hasta un rendimiento de 0,015 g de un sólido blanquecino (0,032 mmol, 36%). MS (m/e): 471,3 (M+H+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, se han sintetizado otros derivados a partir 40 de las respectivas trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanonas y los correspondientes ácidos. Estos comprenden del ejemplo 1 a 30A63.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encon. (M+H)+
1
4-cloro-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexil)-benzamida 471,0 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fe-nil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-cloro-benzoico 471,3
2
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido ciclopro-pancarboxílico 400,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fe-nil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido ciclopropancarboxílico 401,3
3
4-(3,5-dimetil-isoxazol-4ilmetoxi)-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 561,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fe-nil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(3,5-di-metilisoxazol-4-ilmetoxi)-benzoico 562,3
4
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido tetra-hidropiran-4-carboxílico 444,59 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido tetrahidro-piran-4carboxílico 445,3
5
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-trifluorometilbenzamida 504,57 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(trifluorometil)benzoico 505,2
6
N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-metoxipropionamida 418,55 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3-metoxipropiónico 419,3
7
N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-morfolin-4-ilbenzamida 521,68 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-morfolinbenzoico 522,5
8
N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida 518,3 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3-(5-metil-1,2,4oxadia-zol-3-il)-benzoico 519,4
9
N-trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-pirrol-1-ilbenzamida 501,65 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(1H-pirrol-1il)benzoico 502,1
10
4-etoxi-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 480,62 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-etoxi-benzoico 481,4
11
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico 430,56 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido tetrahidro-furan-3carboxílico 431,4
12
4-acetilamino-N-trans-(4-{2[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)benzamida 493,2 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-acetilamino benzoico 494,1
13
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3carboxílico 490,62 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-metil-2Hindazol-3-carboxílico 491,4
14
2-(4-cloro-fenil)-N-trans (4{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida 513,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-cloro-alfa, alfadimetilfenil-acético 514,5
15
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-(3-metil-5-oxo4,5-dihidro-pirazol-1-il)benzamida 532,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-4-(3-metil-5oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-il)benzoico 533,2
16
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 6-cloro-2-metil-quinolin-3carboxílico 536,09 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 6-cloro-2-metilquinolin-3-carboxílico 536,2
17
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 5-cloro-1-(3,4-dicloro-bencil)6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3carboxílico 647,02 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-cloro-1-(3,4dicloro-bencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico 648,1
18
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-6-metilnicotinamida 451,59 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 6-metil-nicotínico 452,7
19
4-ciano-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 461,58 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-ciano-benzoico 462,2
20
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido [1,8]-naftiridin-4-carboxílico 488,61 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido trans [1,8]naftiridin-4-carboxílico 489,2
21
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-pirazol-1-ilbenzamida 502,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(1H-pira-zol-1il-benzoico 503,1
22
2,4-dicloro-N-trans-(4-{2-[4(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin1-il]-etil}-ciclo-hexil)benzamida 505,46 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2,4-diclorobenzoico 507,1
23
4-(4-cloro-bencenosulfonil)N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-benzamida 611,18 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(4-4-(4-clorobenceno-sulfonil)-benzoico 611,8
24
N-trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-trifluorometoxibenzamida 520,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-trifluoro-metoxibenzoico 521,3
25
3-etoxi-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)propionamida 432,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3-etoxipropiónico 433,3
26
3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 442,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3,3,3-trifluoropropiónico 443,1
27
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida 552,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(1,1,2,2tetrafluoro-etoxi)-benzoico 553,2
28
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-propionamida 388,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido propiónico 389,3
29
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido ciclohe-xancarboxílico 442,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido ciclohexancarboxílico 443,5
30
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido adamantan-1-carboxílico 494,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido adamantan-1carboxílico 495,4
30A1
2,2,2-trifluoro-N-trans-(4-{2[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 450,9 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido trifluoro-acético 453,0
30A2
trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2carboxílico 493,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-fluoro-1H-indol-2carboxílico 494,0
30A3
(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2carboxílico 559,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-trifluoro-metoxi1H-indol-2-carboxílico 560
30A4
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 5-metoxi-1H-indol-2carboxílico 505,3 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-metoxi-1H-indol2-carboxílico 506,0
30A5
2-ciclopropil-N-trans (4-{2-[4(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1il]-etil}-ciclo-hexil)-acetamida 414,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-ciclopropil- 416
30A6
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-butiramida 402,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido butírico 403,0
30A7
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico 442,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido tiofen-2-carboxílico 443,2
30A8
(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3Himida-zo[4,5-b]-piridin-6carboxílico 477,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-carboxílico 478,3
30A9
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 2-metilciclopropancarboxílico 414,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-metilciclopropancarboxílico 415,4
30A10
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 5-metano-sulfonil-tiofen-2carboxílico 520,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-metano-sulfoniltiofen-2-carboxílico 521,3
30A11
6-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-nicotinamida 455,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 6-fluoro nicotínico 456,2
30A12
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico 472,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico 473,3
30A13
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexancarboxílico 458,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-hidroxi-ciclohexancarboxílico 459,5
30A14
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-metoxibutiramida 432,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-metoxibutírico (obtenido por saponificación del éster) 433,5
30A15
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-piridin-3-ilbenzamida 513,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-piridin-3-ilbenzoico 514,1
30A16
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-piridin-4-ilbenzamida 513,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-piridin-4-ilbenzoico 514,1
30A17
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-piridin-2-ilbenzamida 513,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-piridin-2-ilbenzoico 514,1
30A18
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamida 534,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(4-metilpiperazino)benzoico 535,1
30A19
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-6-morfolin-4-ilnicotinamida 522,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(4-metilpiperazino)benzoico 523,7
30A20
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-ftalazin-1-ilbenzamida 564,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-ftalazin-1-ilbenzoico 565,0
30A21
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-metoxi-4piridin-2-il-benzamida 543,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-metoxi-4piridin-2-il-benzoico 544,0
30A22
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico 512,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-difenilcarbónico 513,5
30A23
trans (4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido 3-metil-croman-3-carboxílico 506,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-metil-croman-3-carboxílico (preparado como se describe en la WO 200386288) 507,3
30A24
(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2morfolin-4-il-pirimidin-5carboxílico 523,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico 524,2
30A25
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6morfo-lin-4-il-pirida-zin-3carboxílico 523,6 trans{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 6-morfolin-4-ilpiridazin-3-carboxílico 524,0
30A26
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 5morfolin-4-il-pirazin-2carboxílico 523,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 5-morfolin-4-ilpirazin-2-carboxílico 524,2
30A27
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-fenoxipropionamida 480,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-fenoxipropiónico 481,2
30A28
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 3fenil-propiónico 460,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido fenil-propiónico 461,2
30A29
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-3-hidroxi-2,2dimetil-propionamida 432,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2,2-dimetil-3hidroxipropiónico 433,4
30A30
2-fluoro-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-morfolin-4il-benzamida 539,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-fluoro-4morfolin-4-il-ben-zoico (preparado de acuerdo con Biorg. Medic. chemistry lett. (2005) ,15 (5),15291534. 540,1
30A31
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]-dioxol-5carboxílico 480,57 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-fluoro-4morfolin-4-il- benzoico 481,1
30A32
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 3metil-isoxazol-5-carboxílico 441,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico 442,5
30A33
4-(3,3-dimetil-2-oxo-azetidin1-il)-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 533,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(3,3-di-metil2-oxo-azeti-din-1-il)- benzoico 534,2
30A34
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-morfo-lin-4ilmetil-benzamida 535,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(morfolinmetil)benzoico 536,2
30A35
2-benzo[d]-isoxazol-3-il-N(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 491,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-(1,2-benzisozaxol-3-il)acético 492,4
30A36
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)-acetamida 455,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-metil-5isoxazolacético 456,3
30A37
2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 510,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3,5-dimetoxifenilacético 511,5
30A38
2-benzo[1,3]-dioxol-5-il-Ntrans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-acetamida 494,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3,4-metilendioxifenilacético 495,4
30A39
trans-N-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-2-metoxiisonicotinamida 467,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-metoxiisonicotínico 468,4
30A40
4-terc-butoxi-N-trans (4-{2[4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida 508,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-terc-butoxi benzoico 509,5
30A41
4-dimetilamino-N-trans-(4{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 479,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-dimetil-amino benzoico 480,3
30A42
4-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-benzamida 569,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(1,1-dioxo-4tiazinan-4-il) bencencarboxílico 570,4
30A43
3-fluoro-N-trans (4-{2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-morfolin-4il-benzamida 539,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-fluoro-4morfolin-4-il-benzoico 540,1
30A44
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-benzamida 521,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-benzoico (preparado de acuerdo con Biorg. Medic. Chem. Letters (2005) 15 (5), 1529) 522,5
30A45
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-benzamida 535,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-benzoico (preparado de acuerdo con Biorg. Medic. Chem. Letters (2005) 15 (5), 1529). 536,4
30A46
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-tiomorfolin-4-ilbenzamida 537,8 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-tiomorfo-lin-4il-benzoico (preparado de acuerdo con Biorg. Medic. Chem. Letters, (2005) 15 (5), 1529) 538,4
30A47
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-4-piperidin-1-ilbenzamida 519,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-piperidin-1-ilbenzoico 520,3
30A48
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-6-morfolin-4-ilnicotinamida 522,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-morfolinnicotínico 523,7
30A49
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3dihidroben-zo-[1,4]-dioxin-2carboxílico 494,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 1,4-benzodioxan-2-carboxílico 495,3
30A50
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico 494,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico 495,3
30A51
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido (1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]-heptan-1carboxílico 496,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido (1R,4R)-7,7dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-heptan1-carboxílico 497,4
30A52
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4tri-fluorometil-ciclohexancarboxílico 510,62 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-trifluoro-metilciclohexan-carboxílico 511,5
30A53
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 1metil-ciclo-hexancarboxílico 456,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 1-metilciclohexancarboxílico 457,5
30A54
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 4metil-ciclo-hexancarboxílico 456,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-metilciclohexancarboxílico 457,5
30A55
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 6hidroxi-biciclo[2.2.2]-octan-2carboxílico 484,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 6-hidroxibiciclo[2.2.2]-octan-2-carboxílico 485,4
30A56
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 1trifluoro-metil-ciclopropancarboxílico 456,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y 1-trifluorometilciclopropan-carboxílico 457,5
30A57
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3cloro-ciclobutan-carboxílico 449,01 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 3-clorociclobutan-carboxílico 449,5
30A58
acetato de trans-(4-{2-[4-(4fluoro-ben-zoil)-piperidin-1il]-etil}-ciclo-hexil-carbamoil)metilo 432,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido acetoxi-acético 433,4
30A59
(trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1hi-droxi-ciclopro-pancarboxílico 416,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico 417,4
30A60
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclobutan-carboxílico 414,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido ciclobutancarboxílico 415,5
30A61
trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 4hidroxi-ciclohexancarboxílico 458,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 4-hidroxiciclohexan-carboxílico 459,4
30A62
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclopropan- carboxílico 436,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2,2-difluorociclopropan-carboxílico 437,2
30A63
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-2-morfolin-4-ilbenzamida 522,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y ácido 2-morfolino benzoico 521,6
Ejemplo 30A64
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo
Se disolvió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (sal del ácido trifluoroacético)
5 (30 mg, 0,082 mmol) en 1 ml de diclorometano. La reacción se enfrío hasta 0°C. Se añadieron dimetil pir ocarbonato (10,9 mg, 0,082 mmol) y trietilamina (8,3 mg, 0,082 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 8 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La cromatografía con diclorometano/ metanol (de 1/0 a 8/2) dio lugar al compuesto deseado como un sólido blanco (24 mg, 69,1%).
10 Ejemplo 30A65 (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2carboxílico Paso 1: (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico
15 El compuesto del título, MS: m/e = 515,9/ 517,9 (M+H+), se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 a partir de la respectiva trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona (ejemplo 1, intermediario F) y 5-bromo-2-carboxipiridina.
Paso 2: (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2
20 carboxílico Se disolvieron (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (80 mg, 0,15 mmol) y 1-metilpiperazina (31 µl, 0,28 mmol) en 2 ml de dioxano. Se añadieron 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (9 mg, 0,016 mmol), carbonato de cesio (76 mg, 0,23 mmol), agua (1 µl, 0,078 mmol) y complejo de tri(dibencilidenacetona)dipaladio y cloroformo (8 mg, 0,008 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a
25 110°C. La mezcla de reacción se evaporó entonces y se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano/ metanol gradiente 100:0 -> 90:10). El producto deseado se obtuvo como un sólido rojo claro (33 mg, 40%), MS: m/e = 536,0 (M+H+).
Ejemplo 30A66 30 (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico
El compuesto del título, MS: m/e = 523,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 30A65, paso 2 a partir de (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-bromo-piridin-2carboxílico y morfolina.
5 Ejemplo 30A67
(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico
Se disolvieron (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 30A66, paso 1) (80 mg, 0,155 mmol) y ácido fenilborónico (27 mg, 0,22 mmol) en argón en 0,4 ml de carbonato sódico 2M y 1,6 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añadieron trifenilfosfina (16 mg, 0,062 mmol) y acetato de Pd(II) (7 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se agitó a 85°C duran te 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con agua y dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano/ metanol gradiente 100:0 -> 90:10). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido marrón (36 mg, 45%), MS: m/e = 514,1 (M+H+).
15 Ejemplo 31(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico Intermediario B trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo Paso 1. Se añadió ácido (4-nitro-fenil)-acético (0,005 g, 276 mmol) a una solución agitada de 22,08 g de solución de hidróxido sódico al 50% en 450 mL de agua desionizada. La solución clara amarilla se transfirió a un autoclave de alta presión cargado con 30 g (511 mmol) de catalizador níquel en esponja humedecido con agua. El autoclave se selló, se purgó con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 bar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calen
25 tó hasta 125°C durante 48 h. En ese momento el autoc lave se enfrió, se ventiló y se cargó bajo nitrógeno con otros 30 g (511 mmol) de catalizador níquel en esponja. El autoclave se purgó de nuevo con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 bar y el recipiente se calentó hasta 130°C en agitación (se observó una presión máxima de 130 bar). La hidrogenación se continuó durante 5 días hasta 130°C. El autoclave se enfrió entonces, se ventiló y se purgó con nitrógeno y el contenido se eliminó y se filtró con la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador. Tras la eliminación del solvente se obtuvo un producto crudo. El intermediario se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. MS (m/e): 158,3 (M+H+)
Paso 2 La solución de ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético obtenida (74 g, 476 mmol) se ajustó a pH 5 con HCl al 25%.
35 La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se resuspendió en 146 mL de una solución de HCl etanólico 6,5 N y se añadieron 0,6 L de etanol a la mezcla. Tras 4 h a reflujo, la mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, se trató con éter y se enfrió durante toda la noche en el refrigerador para proporcionar el clorhidrato de trans-(4-amino-ciclohexil)acetato de etilo (19,7 g, 32% en los dos pasos) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío. MS (m/e): 186,1 (M+H+)
Intermediario G Paso 1 sal de clorhidrato del {trans-4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo
45 Una mezcla de clorhidrato de trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (3,63 g, 17 mmol) se disolvió en diclorometano (115 mL) y se añadió clorhidrato de cloruro de quinolin-4-carbonilo (4,184 g, 18 mmol) seguido de la adición lenta de trietilamina (11,3 mL, 81 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, las sales obtenidas se eliminaron por filtración y se extrajo el filtrado. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 y salmuera. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron para obtener 3,8 g de un producto crudo. Tras una cromatografía rápida con heptano/ AcOEt 4:1 a AcOEt se obtuvo un sólido que se recristalizó con EtOAc y n-heptano para obtener el compuesto del título como un sólido rosa (2,72 g, rendimiento del 42%). MS (m/e): 341,3 (M+H+).
Paso 2 ácido trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-acético
55 Se hizo reaccionar sal de clorhidrato de 4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo (2,7 g, 8 mmol) con hidróxido de litio monohidrato (3,33 g, 79 mmol) en una mezcla de agua (65 mL) y THF (130 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporaron 2/3 de la mezcla y se añadió un 37% de HCl hasta pH 7. La mezcla se evaporó entonces hasta la sequedad, se añadieron 30 mL de agua y la suspensión se filtró para obtener un sólido que se recristalizó sobre tolueno (2,2 g, rendimiento del 88,6%). MS (m/e): 313,1 (M+H+).
Intermediario H trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo Se añadieron 2,19 g de ácido trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acético (7 mmol) en 1300 mL de diclorometano. Luego se añadieron 1,8 mL de cloruro de oxalilo (21 mmol). La suspensión se calentó hasta reflujo duran
65 te 3 horas y luego la mezcla turbia se concentró al vacío. El residuo se recogió en 500 mL de diclorometano como una suspensión y se preparó etiltiolato sódico fresco (1,28 g, 21 mmol) a partir de 1,45 mL de etanotiol y 12,07 mL de butil-litio (1,6 M en tolueno) a 0°C y mediante agitación en dimetoxietano (20 mL) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió NaHCO3 y la fase orgánica se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y el residuo se cromatografió con heptano/ AcOEt 1:1 a AcOEt para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1,97 g, rendimiento del 78,9%). MS (m/e): 357,3 (M+H+).
Intermediario I trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico Se disolvió trans-{4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo (1,87 g, 5 mmol) en acetona/ cloruro
10 de metileno (40/ 40 mL), se añadieron 0,8 g de tamices moleculares a la mezcla y la solución se agitó durante 0,5 h. Luego se añadieron 0,558 g (1 mmol) de paladio sobre carbón activo al 10% seguido de 1,25 mL (8 mmol) de trietilsilano. La reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, se añadieron 0,558 g (1 mmol) adicionales de paladio sobre carbón activo al 10% y 1,25 mL (8 mmol) de trietilsilano y se continuó la agitación durante otra hora. La mezcla se filtró a través de celite y el líquido de partida se concentró para obtener, tras la cromatografía utilizando
15 heptano/ AcOEt 1:1 a AcOEt, 1,1 (37,1 mmol, rendimiento del 70,8%) del compuesto final. MS (m/e): 297,3 (M+H+)
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico Se disolvió 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (sal del ácido trifluoroacético) (0,020 g, 0,062 mmol) en 1,2-diclorometano (0,300 mL) y se añadió trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico (0,020 g, 0,067 mmol).
20 Se añadió metanol (0,200 mL) a la mezcla y se agitó durante toda la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,024, 0,11 mmol) a la solución clara que se agitó 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó mediante un HPLC preparativo de fase reversa eluyendo con acetonitrilo/ agua. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0,03 g de un sólido blanco ( 0,06 mmol, 99%). MS (m/e): 488,3 (M+H+).
25 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 31 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico y la correspondiente fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona (comercialmente disponibles, obtenidas mediante métodos conocidos en la materia
o mediante métodos descritos en esta patente). 30
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
31
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido quinolin-4carboxílico 487,6 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolin-4-carboxílico y 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (sal del ácido trifluoroacético) 488,3
32
trans-(4-{2-[4-(4-metoxibenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico 499,6 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolin-4-carboxílico y clorhi-drato de (4-metoxifenil)(4-piperi-dil) metanona 500,3
33
trans-{4-[2-(4-benzoil-4-hidroxipiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido quinolin-4carboxílico 485,6 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolin-4-carboxílico y clorhidrato de 4-hidroxi-4piperi-dilfenil cetona 486,4
34
trans-{4-[2-(4-benzoil-4-fluoropiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido quinolin-4carboxílico 487,6 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolin-4-carboxílico y (4-fluoropiperidin-4-il)fenil-metanona (sal del ácido trifluoroacético) 488,4
35
trans-(4-{2-[4-(3,4-diclorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico 538,52 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolin-4-carboxílico y (3,4-dicloro-fenil)piperidin-4-il-metanona 538,4
Ejemplo 36
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se resuspendió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (intermediario F, ejemplo
35 1) (0,03 g, 0,09 mmol) en diclorometano (0,300 mL) y se añadió trietilamina (0,01 mL, 0,094 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,010 mL, 0,094 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El solvente se eliminó, se añadió DMF (0,8 mL) y la solución se purificó mediante un HPLC preparativo de fase reversa eluyendo con acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0,008 g de un sólido blanquecino (0,02 mmol, 22,2%).
40 MS (m/e): 375,3 (M+H+)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 36 se han sintetizado otros derivados a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona y los cloruros de acilo correspondientes. Estos comprenden los ejemplos 36 y 37.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
36
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 374,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y cloruro de acetilo 375,2
37
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro- benzoil)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico 445,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona y cloruro de 4-morfolinilcarbonilo 446,3
Ejemplo 38
trans-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea
5 Se resuspendió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (ejemplo 1, intermediario F) (0,03 g, 0,09 mmol) en acetonitrilo (0,300 mL) y se añadió isocianato de 2,4-diclorofenilo (0,019 g, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante una cromatografía eluyendo con diclorometano/ metanol (de 1/0 a 9/1). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0,001 g de un
10 sólido blanco (0,019 mmol, 21%). MS (m/e): 375,3 (M+H+)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 38 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona y el isocianato correspondiente. Estos comprenden los ejemplos 38 a 41.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
38
trans-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)urea 520,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona e isocianato de 2,4dicloro-fenilo 520,5
39
trans-1-(4-clo-ro-fenil)-3-(4-{2[4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din1-il]-etil}-ciclo-hexil)-urea 520,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)-metanona e isociana-to de 4-clorofenilo 520,5
40
trans-1-(4-etoxi-fenil)-3-(4-{2[4-(4-fluoro-ben-zoil)-piperidin1-il]-etil}-ciclo-hexil)-urea 486,03 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)-metanona e isociana-to de 4-etoxifenilo 486,5
41
trans-1-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-p-tolil-urea 465,6 trans-{1-[2-(4-ami-no-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)-metanona e isocianato de p-tolilo 466,1
Ejemplo 42
trans-1-(4-Cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1-metil-urea
Se resuspendió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (ejemplo 1, intermediario
20 F) (0,05 g, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 mL) y se añadió (4-cloro-fenil)-metil-carbamato de 4-nitro-fenilo (preparado a partir de 4-cloro-N-metilanilina y cloroformato de 4-nitrofenilo con trietilamina en agitación con diclorometano a temperatura ambiente) (0,034 g, 0,1 mmol), seguido de N,N-diisopropil etilamina (0,04 mL, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 75°C hasta que la TLC indi có el final de la reacción. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante una cromatografía eluyendo con diclorometano/ metanol (de 1/0 a 9/1). Las fracciones de
25 producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0,02 g de un sólido blanco (0,04 mmol, 40%). MS (m/e): 501,2 (M+H+).
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
42
trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4(4-fluoro-ben-zoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-1-metil-urea 500,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)metanona y (4-cloro-fenil) metilcarbamato de 4-nitro-fenilo 501,2
Ejemplo 42A1
30 (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Se disolvió trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (ejemplo 1, intermediario F) (80 mg, 0,24 mmol) en 1,5 ml de diclorometano y se añadió N-etildiisopropilamina (0,33 ml, 1,93 mmol). Se añadió cuidadosamente trifosgeno (79 mg, 0,27 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió indolina (32 mg, 0,27 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reac
35 ción se extrajo con solución sat. de NaHCO3 y diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano/ metanol, gradiente 100:0 -> 90:10). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (51 mg, 44%), MS: m/e = 478,2 (M+H+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 42A1 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona (ejemplo 1, intermediario F) y la amina correspondiente. Estos comprenden los ejemplos 42A2 a 42A7.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
42A2
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 6-trifluoro-metil2,3-dihidro-indol-1-carboxílico 545,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclo-hexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona y 6(trifluorometil)-indolina 546,2
42A3
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico 477,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona e isoinolina 478,2
42A4
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)amida del ácido 3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 491,7 trans-{1-[2-(4-amino-ciclo-hexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(4fluoro-fenil)-me-tanona y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 492,1
42A5
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 3-fenoxipirrolidin-1-carboxílico 521,7 trans {1-[2-(4-amino-ciclo-hexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona y (RS)3-fenoxipirro-lidina 522,2
42A6
(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 1,1-dioxotiomor-folin-4-carboxílico 493,6 trans {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona y (1,1dioxo-tiomorfo-lin-4-carboxílico 494,4
42A7
trans-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1-dimetil-urea 403,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona y dimetilamina 404,4
Ejemplo 43
10 N-{(trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzamida
Intermediario K trans-2-[terc-butoxicarbonilamino-(toluen-4-sulfonil)-metil]-ciclopropanecarboxilato de etilo
15 Se disolvió 2-formil-ciclopropancarboxilato de etilo (isómero trans al 88-90%) (2,9 g, 20,4 mmol) en metanol y se añadieron 2,4 g (20,49 mmol) de terc-butilcarbamato seguido de p-toluensulfinato sódico en agua (40 mL). Tras la agitación a temperatura ambiente se añadieron 5 mL (132,5 mmol) de ácido fórmico y la mezcla se agitó durante 70 minutos hasta que el producto precipitó. El sólido se filtró y se lavó con agua y heptano, y se secó bajo un elevado vacío para obtener 3,6 g. (rendimiento del 44,5%) del compuesto del título (sólo el isómero trans) como un sólido
20 blanco. MS (m/e): 384,5 (M+H+)
Intermediario L trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclopropancarboxilato de etilo Se resuspendió borohidruro sódico (2,3 g, 58,55 mol) (150mL) y se añadieron 4 mL de agua. Se añadió trans-2
25 [terc-butoxicarbonilamino-(toluen-4-sulfonil)-metil]-ciclo-propancarboxilato de etilo (13,3 g, 33,46 mmol) a porciones (porciones de 0,8 g) y se mantuvo la temperatura a 18-30°C. Tras 1,5 h se añadieron de nuevo agua (4 m L) y 0,4 g (10,15 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla resultante se inactivó con cloruro amónico 2M (300 mL) y 100 mL de 1M K2CO3 y se continuó la agitación durante 0,5 h. La capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron hasta la sequedad
30 al vacío y se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/ AcOEt (9/1) para obtener 7,5 g (rendimiento del 92,1%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 244,1 (M+H+)
Intermediario M trans-(2-formil-ciclopropilmetil)-carbamato de terc-butilo
35 A una solución de trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclopropancarboxilato de etilo (0,320 g, 1,3 mmol), en tolueno (5 mL) a -78°C se añadió una solución 1,2 M de DIBAL-H (1,86 mL, 2,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que tras 0,5 h la TLC indicó qu e la reacción se había completado. Se añadió una solución saturada de tartrato sódico y se extrajo el agua tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se
40 utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e): 200,3 (M+H+) Intermediario N {trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-carbamato de terc-butilo Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (0,300 g, 1,2 mmol), trans-(2-formil-ciclopropilmetil)-carbamato de tercbutilo (0,294 g, 1,2 mmol), en 1,2-dicloroetano (2 mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se añadió triace
5 toxiborohidruro sódico (0,470 g, 2,2 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y concentró hasta la sequedad, y se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2 – CH2Cl2/ MeOH (1-9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0,288 g (0,74 mmol, rendimiento del 60%) de un sólido blanco. MS (m/e): 391,3 (M+H+).
10 [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético Se disolvieron 0,288 g (0,74 mmol) de {trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-car-bamato de terc-butilo en diclorometano (5 mL), se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (0,757 mL, 6,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NaHCO3 lentamente hasta pH 9 y la mezcla se extrajo 3
15 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar 0,308 g (0,76 mmol, 100%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e): 291,2 (M+H+).
N-{(trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida Se agitaron ácido 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzoico (0,015 g, 0,074 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H
20 benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,024 g, 0,074 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,04 mL, 0,224 mmol) en 0,3 mL de DMF durante 0,5 h a temperatura ambiente y se añadió [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-piperidin-4il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético (0,030 g, 0,074 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando diclorometano y metanol (9:1). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión
25 reducida para proporcionar 0,02 g de un sólido marrón claro (0,04 mmol, 56,6%). MS (m/e): 477,0 (M+H+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 43 se sintetizaron otros derivados amida a partir [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-piperi-din-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (sal del ácido trifluoroacético) y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase
30 reversa en columna eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones del producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden los ejemplos del 43 al 45.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
43
N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]ciclopropilmetil}-3-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzamida 476,5 [1-(trans-2-amino-metil-ciclopro-pilmetil)-piperi-din-4-il]-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 3(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzoico 477,0
44
2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1ilmetil]-ciclopropilmetil}isobutiramida 471,02 [1-(trans-2-ami-nometil-ciclopropilmetil)-pipe-ridin-4-il]-(4-fluorofenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 4-cloroalfa,alfa-dimetilfenil-acético 471,3
45
4-cloro-N-{trans-2-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1ilmetil]-ciclopropilmetil}benzamida 428,9 [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-pipe-ridin-4-il]-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 4clorobenzoico 429,5

Ejemplo 46 35 1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-urea
El compuesto del título se sintetizó a partir de [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)metanona, sal del ácido trifluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 21. MS (m/e): 444,0 (M+H+)
40 Ejemplo 47
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
46
1-(4-Cloro-fenil)-3-{trans-2-[4(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1ilmetil]-ciclopropilmetil}-urea 443,95 [1-(trans-2-amino-metil-ciclopro-pilmetil)-piperi-din-4-il]-(4fluoro-fenil)-metanona, sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4-clorofe-nilo 444,0
2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-isobutiramida
Intermediario P
5 trans-2-hidroximetil-ciclobutancarboxilato de metilo Se disolvió trans-ciclobutan-1,2-carboxilato de dimetilo (24,6 g, 142,9 mmol) en 310 mL de metanol y se añadió borohidruro sódico (12,7 g, 322 mmol) en 5 porciones cada 40 minutos manteniendo la temperatura a 0°C. T ras la última adición, la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron cloruro amónico acuoso 2M (500 mL) y ácido sulfúrico 2M (76 mL) hasta pH 7. La fase acuosa se extrajo 3 veces con 150 mL de diclorometano y las capas orgánicas se purificaron con una cromatografía en columna utilizando una mezcla de diclorometano y TBME (4 +1) para obtener 15,3 g del compuesto del título (106 mmol, rendimiento del 74%) como un líquido incoloro. MS (m/e): 167,2 (M+Na+)
Intermediario Q
15 trans-2-formil-ciclobutancarboxilato de metilo A -78°C, se disolvió cloruro de oxalilo (9,2 mL, 106 ,5 mmol) en diclorometano (250 mL) y se añadió dimetilsulfóxido (15,5 mL, 218 mmol) en 20 mL de diclorometano. Tras 15 minutos de agitación a -78°C, se añadió trans-2 hidroximetil-ciclobutancarboxilato de metilo (14 g, 95,17 mmol) en 78 mL de diclorometano, 10 minutos después se añadió trietilamina (67 mL, 479 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a -78°C. Se añadieron 150 mL de diclorometano y 200 mL de agua, y la fase acuosa se extrajo con 200 mL de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/ AcOEt (4+1) para proporcionar 11,1 g (78 mmol, rendimiento del 82%) del compuesto del título como un líquido incoloro. MS (m/e): 165,2 (M+Na+)
25 Intermediario R trans-2-[terc-butoxicarbonilamino-(toluen-4-sulfonil)-metil]-ciclobutancarboxilato de metilo De acuerdo con la síntesis de trans-2-[terc-butoxi-carbonilamino-(toluen-4-sulfonil)-metil]-ciclopropan-carbo-xilato de etilo (intermediario K, ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de trans-2-formil-ciclo-butancarboxilato de metilo, (11,1 g, 73,4 mmol), terc-butilcarbamato (12,4 g, 105,8 mmol), p-toluensulfinato sódico en agua (19,1 g, 104,6 mmol) y ácido fórmico (24 mL, 636,1 mol) y se obtuvieron 29,17 g (73,4 mmol, rendimiento del 84,3%). MS (m/e): 384,5 (M+H+)
Intermediario S trans-(2-hidroximetil-ciclobutilmetil)-carbamato de terc-butilo
35 Paso 1 trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclobutan-carboxilato de metilo De acuerdo con la síntesis de trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclopropancarboxilato de etilo (intermediario L, ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de trans-2-[terc-butoxicarbonilamino-(toluen-4sulfonil)-metil]-ciclobutancarboxilato de metilo (17,7 g, 44,53 mmol), borohidruro sódico (3,3 g, 83,74 mmol) y se obtuvieron 8,2 g (33,7 mmol, rendimiento del 73,4%). MS (m/e): 244.0 (M+H+).
Paso 2 trans-(2-hidroximetil-ciclobutilmetil)-carbamato de terc-butilo A una solución de trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclobutancarboxilato de metilo (4,1 g, 16,8 mmol) en
45 metanol (20 mL) a 0°C, se añadió a porciones borohi druro sódico (1,3 g, 33,6 mmol). La mezcla se agitó 4 h hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico, se eliminó el metanol al vacío y el agua se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, evaporaron y purificaron mediante una cromatografía en columna con gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (1:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 2,8 g (16,8 mmol, rendimiento del 80%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 216.3 (M+H+)
Intermediario T
metanosulfonato de trans-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclobutilmetilo
55 Se disolvió a 0°C trans-(2-hidroximetil-ciclo-butilm etil)-carbamato de terc-butilo (1 g, 4,6 mmol), en 10 mL de diclorometano y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,585 g, 4,6 mmol) seguido de N,N-diiso-propiletilamina (1,19 mL, 7 mmol). La mezcla se agitó 1 h a 0°C, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con 200 mL de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/ AcOEt (1/1) para proporcionar 1,27 g (4,4 mmol, rendimiento del 945%) del compuesto del título como un líquido amarillo claro. MS (m/e): 294,2 (M+H+).
Intermediario N trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-carbamato de terc-butilo Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (0,500 g, 2,0 mmol), metanosulfonato de trans-2-(terc-butoxicarbo
65 nilamino-metil)-ciclobutilmetilo (0,662 g, 2,2 mmol), y trietilamina (0,71 mL, 5 mol) en acetonitrilo (4 mL) se agitó durante 12 h a 80°C. La mezcla se concentró hasta l a sequedad, se extrajo con 10 mL de diclorometano y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0,759 g (1,9 mmol, rendimiento del 91,5%) de un sólido marrón claro. MS (m/e): 405,5 (M+H+).
[1-(trans-2-aminometil-ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético
5 De acuerdo con la síntesis de [1-(trans-2-aminometil-ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metano-na; sal del ácido trifluoroacético (del ejemplo 43), se preparó el compuesto del título a partir de trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-car-bamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 291,2 (M+H+).
Ejemplo 47
10 N-{(trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de N-{(trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il-metil]ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida (ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de [1-(trans-2-aminometil-ciclobutil-metil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético, y
15 ácido 3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico. (m/e): 491,2(M+H+).
Se sintetizaron otros derivados amida a partir de [1-(trans-2-aminometil-ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronio, Netildiisopropilamina y los ácidos respectivos comercialmente disponibles que se muestran en la tabla C. La purifica
20 ción se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado con acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones del producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 47 y ejemplo 48.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont.(M+H)+
47
N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutil-metil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida 490,5 [1-(trans-2-amino-metil-ciclobutil-metil)-piperidin-4-il]-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 3(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)- benzoico 491,2
48
2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}isobuti-ramida 485,04 [1-(trans-2-amino-metil-ciclobutil-metil)-pipe-ridin-4-il]-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 4cloro-alfa,alfa-dimetil-fenil acético 485,4
25 Ejemplo 49
1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-urea
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(trans-2-aminometil-ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e): 458,1 (M+H+)
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
49
1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutil-metil}urea 457,9 1-(trans-2-amino-metil-ciclobutilmetil)-piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4clorofenilo 458,1
Ejemplo 50
N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
Intermediario AA
35 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Se resuspendió clorhidrato de 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina (1,5 g, 6,16 mmol) en acetonitrilo (30 mL), se añadieron trietilamina (0,940 mL, 6,8 mmol), dimetilaminopiridina (0,150 g, 1,2 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,6 g, 7,4 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambi ente durante 3 h. El solvente se evaporó, se añadió HCl acuoso 1 M (20 mL), el agua se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se purificó mediante una cromatografía en columna
40 en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (1:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 1,87 g (6,08 mmol, rendimiento del 99%) de un sólido blanco. MS (m/e): 307,3 (M+H+).
Intermediario AB 4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 45 Se añadió 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 0,5 mL de DMF a una solución a 0°C que contenía 0,5 mL de tBuOH, (0,109 mg, 0,651 mmol) tBuOK y 2 mL de DMF. Tras 20 min. de agitación a 0°C, se
añadió N-fluorobencensulfonimida (0,246 g, 0,781 mmol) a porciones. La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y se añadieron tBuOK (0,55 g, 0,33 mmol) a 0°C y 10 min . después N-fluorobencensulfonimida (0,123 g, 0,390 mmol). Cada 0,5 h se repitieron dos adiciones más de tBuOK (0,55 g, 0,33 mmol) y N-fluorobencensulfonimida (0,123 g, 0,390 mmol). Tras 1 h desde la última adición la reacción se detuvo con 4 mL de agua y el DMF se eliminó al vacío.
5 El agua se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (3:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0,122 g (0,375 mmol, rendimiento del 58%) de un aceite amarillo. MS (m/e): 326,1 (M+H+).
Intermediario D
10 4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina Se disolvió 4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,122 g, 0,375 mmol) en diclorometano (2 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (0,258 mL, 3,37 mmol) a 0°C. Se añadió lentamente NaHCO 3 acuoso hasta pH 9, y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar g
(0. mmol, 100%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e): 226,1 (M+H+).
15 Intermediario E trans-4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]carbamato de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro
20 benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (intermediario E, ejemplo 1) en 1,2-dicloroetano utilizando triacetoxiborohidruro. MS (m/e): 451,1 (M+H+).
Intermediario F
trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-fluoro-pipe-ridin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético
25 El compuesto del título se preparó a partir de trans-4(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperi-din-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluorocético (intermediario F, ejemplo 1). MS (m/e): 351,3 (M+H+).
30 N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-aminociclohexil)-etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, N-etildiisopropilamina y ácido 3-metoxi-propiónico. MS (m/e): 437,0
35 (M+H+).
Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, Netildiisopropilamina y los respectivos ácidos comercialmente disponibles que se muestran en la tabla D. La purifica
40 ción se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 50 al ejemplo 53.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
50
N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-3-metoxipropionamida 436,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 3metoxi-propiónico 437,0
51
4-etoxi-N-trans (4-{2-[4-fluoro4-(4-fluoro-ben-zoil)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 498,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido 4etoxibenzoico 499,0
52
trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3carboxílico 448,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico 449,0
53
N-trans (4-{2-[4-fluoro-4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-acetamida 392,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido acético 393,2
Ejemplo 54
1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea
El compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluorofenil)-metanona; sal del ácido tri-fluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el proce5 dimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e): 504,3 (M+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 54, se sintetizaron otros derivados urea a partir de {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético, y los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo 10 de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas que comprenden el ejemplo 54 y el ejemplo 55.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
54
1-(4-cloro-fenil)-3-trans (4-{2[4-fluoro-4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)urea 504,0 {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4-clorofenilo 504,3
55
1-(4-etoxi-fenil)-3-trans (4-{2[4-fluoro-4-(4-fluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)urea 513,6 {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4fluoro-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4-etoxifenilo 514,5
Ejemplo 56
15 (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico Intermediario W (1-bencil-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona Se resuspendió clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina (3 g, 12,3 mmol) en acetonitrilo (60 mL) y se añadieron trietilamina (4,29 mL, 31 mmol), bromuro de bencilo (1,61 mL, 14 mmol) y yoduro sódico (2,8 g, 18 mol). La mezcla
20 se agitó a 80°C durante toda la noche y tras su enf riamiento la mezcla se filtró, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano/ metanol (95/0,5) para proporcionar 3,6 g (12 mmol, rendimiento del 99%) del compuesto del título como un sólido marrón. MS (m/e): 298,4 (M+H+).
25 Intermediario X (1-bencil-4-bromo-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona Se disolvió (1-bencil-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fe-nil)-metanona (2 g, 6,73 mmol) en 500 mL de cloroformo, se añadió bromo (2,14 g, 13,4 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se dejó en agitación durante toda la noche.
30 Cuando se enfrió la mezcla se filtró para obtener 1,4 g del compuesto del título como un sólido blanco (3,83 mol, 3,8 mmol). MS (m/e): 376,1 (M+).
Intermediario Y 6-bencil-2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxi-1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano
35 Se disolvió (1-bencil-4-bromo-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (1 g, 2,66 mmol) en metanol (11 mL), se añadió sodio (0,300 g, 13,04 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, el metanol se concentró al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron para proporcionar 0,644 g (2 mmol, rendimiento del 75%) del compuesto del título como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e): 328,4 (M+H+).
40 Intermediario Z (1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona Se disolvió 6-bencil-2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxi-1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano (0,600 g, 1,83 mmol) en éter (6 mL), se añadieron 0,6 mL de HCl acuoso (al 37%) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 0,5 h la
45 reacción se había completado, se añadió agua y el producto precipitó. La mezcla se filtró y el sólido se recristalizó con etanol/ éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,550 g, 1,76 mmol, 96%). MS (m/e): 314,0 (M+H+).
Intermediario D
50 (4-fluoro-fenil)-(4-hidroxi-piperidin-4-il)-metanona (0,550 g, 1,76 mmol) de (1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona se hidrogenaron en 4 mL de acetato de etilo y 2 mL de metanol utilizando 0,065 g (0,61 mmol) de paladio sobre carbón para proporcionar 0,392 g del compuesto del título (1,76 mmol, rendimiento del 100%) como un sólido blanquecino tras la filtración del catalizador y la eliminación del solvente al vacío. MS (m/e): 314,0 (M+H+).
55 Intermediario E (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de ((4-fluoro-fenil)-(4-hidroxi-piperidin-4-il)-metanona y trans-[4-(2-oxoetil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (4-{2-trans-[4
5 (4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (intermediario E, ejemplo 1) en 1,2dicloroetano utilizando triacetoxiborohidruro. MS (m/e): 451,1 (M+H+).
Intermediario F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético
10 El compuesto del título se preparó a partir de (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1). MS (m/e): 351,3 (M+H+).
15 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de N-trans-cloro-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-aminociclohexil)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido quinolin-4carboxílico utilizando tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N- etildiisopropilamina en
20 DMF. MS (m/e): 504,2 (M+H+).
Otros derivados amida se sintetizaron a partir de {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/
25 agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 56 y el ejemplo 57.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
56
trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-ben-zoil)4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico 503,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclo-hexil)-etil]-4-hi-droxi-piperidin-4il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoro-acético y ácido quinolin-4-carboxílico 504,2
57
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida 534,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclo-hexil)-etil]-4-hi-droxi-piperidin-4il}-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico 535,2
Ejemplo 57A1
30 trans N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Intermediario D (4-fluoro-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona Paso 1 Se mezclaron ácido N-boc-4-metil-4-piperidin-carboxílico (4 g, 16 mol), ácido 4-fluorobencenborónico (2,7 g, 20 mol),
35 anhídrido piválico (4,6 g, 25 mmol), Pd(OAc)2 (0,111 g, 0,4 mol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,319 g, 0,1 mol) y (0,7 mL, 41 mmol) de agua en 20 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (4:1) para proporcionar 0,216 g (5%) del compuesto del título. MS (m/e): 322,0 (M+H+).
40 (4-fluoro-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto del título se sintetizó a partir de (4-fluoro-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona (0,215 g, 0,6 mmol) y ácido trifluoroacético (1,4 mL, 6 mmol) en 5 mL de diclorometano para proporcionar 0,328 g de un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/e): 222,3 (M+H+).
45 Paso 2 (4-fluoro-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona Intermediario E trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo
50 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (intermediario E, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de (4fluoro-fenil)-(4-metil-piperidin-4-il)-metanona y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo. MS (m/e): 447,4 (M+H+).
Intermediario F {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-metil-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a
5 partir de trans (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbama-to de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 347,4 (M+H+).
trans-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 36 el compuesto del título se sintetizó a partir 10 de {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-4-metil-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona y el correspondiente cloruro de acetilo. MS (m/e): 389,4 (M+H+).
Ejemplo 58 N-trans-(4-{2-[4-(2,4-Difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
15 Intermediario E trans-(4-{2-[4-(2,4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (intermediario E, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(2,4fluorobenzoil)piperidina y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo. MS (m/e): 451,5 (M+H+).
20 Intermediario F {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona; compuesto con ácido trifluoroacético De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a
25 partir de trans-(4-{2-[4-(2,4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 351,5 (M+H+).
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1
30 il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-aminociclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fe-nil)-metanona (ejemplo 58, intermediario F) y ácido 3-metoxi-propiónico utilizando tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiiso-propilamina en DMF. MS (m/e): 437,0 (M+H+).
35 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 58 se han sintetizado otros derivados a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (ejemplo 58, intermediario F) y el ácido correspondiente. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 58 al ejemplo 63A18.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
58
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-3-metoxipropionamida 436,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 3metoxi-propiónico 437,0
59
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-4-etoxi-benzamida 498,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4-etoxibenzoico 499,2
60
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-3-(5-metil[1,2,4]oxa-diazol-3-il)benzamida 536,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 3-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico 537,3
61
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico 448,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 449,0
62
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 392,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido acético 393,4
63
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico 462,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 463,4
63A1
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-propionamida 406,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido propiónico 407,3
63A2
4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 406,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido propiónico y ácido 4-cloro benzoico 407,3
63A3
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido ciclopropancarboxílico 418,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona, ácido propiónico y ácido ciclopropan-carboxílico 419,4
63A4
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido ciclobutancarboxílico 432,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido propiónico y ácido ciclobutan-carboxílico 433,3
63A5
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 5metanosulfonil-tiofen-2carboxílico 538,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido propiónico y ácido 5-metano-sulfoniltiofen-2-carboxílico 538,5
63A6 63A7 63A8
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico 510,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido propiónico y ácido croman-3-carboxílico (nota: la separación qui-ral proporciona ambos enantiómeros) 511,5
63A9
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido bife-nil-4-carboxílico 530,7 {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)metanona y ácido bifenil-4carboxílico 530,9
63A10
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-Difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-6-morfolin-4-ilnicotinamida 540,6 ácido trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(2,4difluoro-fenil)-metanona 2-morfolinonicotínico 541,0
63A11
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-Difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol5-il)-acetamida 473,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 3-metil5-isoxazolacético 474,6
63A12
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 4tri-fluorometilciclohexancarboxílico 528,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y 4-trifluorometilciclohexancarboxí-lico 529,2
63A13
N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-4-morfolin-4-ilbenzamida 539,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4morfolino benzoico 540,3
63A14
N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida 408,4 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 2hidroxi-acético 409,4
63A15
(R)-N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-2-metoxipropionamida 436,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y 2-metoxipropionamida 437,4
63A16
2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 498,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 2benciloxi-acético 499,3
63A17
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido (S)tetrahidrofuran-3-carboxílico 448,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido (S)-tetrahidrofuran-3-carboxílico 449,4
63A18
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido (R)-tetrahidrofuran-3-carboxílico 448,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido (R)tetrahi-drofuran-3-carboxílico 449,3
Ejemplo 64
trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea
El compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)5 metanona (ejemplo 58, intermediario F) e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e): 504,3 (M+H+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 64, se sintetizaron otros derivados urea a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (ejemplo 58, intermediario F) 10 y los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas que comprenden el ejemplo 64 y el Ejemplo 65.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
64
1-(4-cloro-fenil)-3-trans (4-{2[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)urea 504,02 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona e isocianato de 4-clorofenilo 504,3
65
1-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]trans-etil}ciclohexil)-3-(4-etoxi-fenil)-urea 513,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona e isocianato de 4-etoxifenilo 514,5
15 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 42A1 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (ejemplo 58, intermediario F) y la amina correspondiente. Estos comprenden los ejemplos de 65A1 a 65A4.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
65A1
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 4fenil-piperazin-1-carboxílico 538,7 clorhidrato de trans-{1-[2-(4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona y 1-fenilpiperazina 539,0
65A2
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido 2,3-dihidroindol-1-carboxílico 495,6 clorhidrato de {1-[2-(4-aminociclo-hexil)-etil]-piperidin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)-metanona e indolina 496,2
65A4
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido morfo-lin-4carboxílico 463,6 clorhidrato de {1-[2-(4-aminociclo-hexil)-etil]-piperidin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)-metanona y morfolina 464,2
65A4
(4-{2-[4-(2,4-difluoro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido pirro-lidin-1carboxílico 447,6 clorhidrato de {1-[2-(4-aminociclo-hexil)-etil]-piperidin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)-metanona y pirrolidina 448,3
20 Ejemplo 65A5
trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 1 a partir de trans {1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)-metanona y ácido quinolin-4-carboxílico para proporcionar un sólido blanco. (m/e): 506,3 (M+H+).
25 Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluoro-fenil)metanona y los ácidos respectivos. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 65A5 al ejemplo 65A17.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
65A5
trans-(4-{2-[4-(3,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico 505,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido quinolin4-carboxílico 506,3
65A6
trans-(4-{2-[4-(3,4-difluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 448,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 449,4
65A7
(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancar-boxílico 418,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido ciclopropan-carboxílico 419,3
65A8
(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfo-nil-tiofen-2carboxílico 538,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 5metanosul-fonil-tiofen-2carboxílico 539,5
65A9
N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-butiramida 420,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido butírico 421,1
65A10
(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclopropan carboxílico 454,3 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 2,2difluoro-ciclo-propan-carboxílico 455,3
65A11
(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 462,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 463,4
65A12
2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3,4difluoro-ben-zoil)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 432,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y 2-ciclopropil acetamida 433,2
65A13
(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico 510,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido croman3-carboxílico 511,5
65A14
4-ciano-N-trans (4-{2-[4-(3,4difluoro-ben-zoil)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 479,5 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4-ciano benzoico 480,5
65A15
N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-pirrol-1-ilbenzamida 519,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4-pirrol benzoico 520,2
65A16
N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-pirrol-1-ilbenzamida 519,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4-pirrol benzoico 520,2
65A17
N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclohe-xil)-4-morfolin-4il-benzamida 539,6 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-metanona y ácido 4morfolin-benzoico 540,5
Ejemplo 65A18
2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Paso 1 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona
5 Se disolvió 2-cloro-4-fluoro-1-yodobenzol (5 g, 19 mmol) en THF (3 mL), se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio a -10°C (2 M en THF) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añad ió cloruro de 1-acetil-isonipecotilo a -10°C (3,3 g, 18 mmol) dis uelto en THF (2 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10°C y 4 h a 0°C. Se añadió agua y la reacción se ex trajo con diclorometano. La cromatografía con heptano/ EtOAc
(2:1) dio lugar al compuesto deseado como un líquido claro anaranjado (1,8 g, rendimiento del 33%). (m/e): 284,3 10 (M+H+).
Paso 2 (2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il-metanona; clorhidrato 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-eta-nona (1,8 g, 6,5 mmol) se disolvió en HCl 6 N (17 mL) y se añadieron
15 17 mL de agua. La mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche. Se añadió dietiléter (20 mL) y la reacción se extrajo. La fase orgánica se descartó, se añadió al agua una solución acuosa (al 10%) de hidróxido sódico hasta pH 11 y se extrajo con diclorometano. La eliminación del solvente resultó en 1,1 g, 5 mmol del compuesto del título (rendimiento del 66%). (m/e): 242,3 (M+H+).
20 Intermediario E y F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó siguiendo los pasos ya descritos en el ejemplo 1 a partir de (2-cloro-4-fluoro-fenil)piperidin-4-il-metanona y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo tras la eliminación del grupo protector Boc mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético. (m/e): 367,4 (M+H+).
25 2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, N-etildiisopropilamina y ácido 2-benci-loxiacético en DMF. (m/e): 515,3 (M+H+).
30 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65A18 se han sintetizado otros derivados a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-pipe-ridin-4-il}-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona y el ácido correspondiente. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las
35 respectivas amidas que comprenden del ejemplo 65A18 al ejemplo 65A28.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
65A18
2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2cloro-4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)acetamida 515,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 2benciloxiacético 515,3
65A19
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclohe-xil)-4-morfolin-4-ilbenzamida 556,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 4morfolinbenzoico 556,1
65A20
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 465,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 465,3
65A21
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclo-hexil)-amida del ácido ciclopro-pancarboxílico 434,9 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido ciclopropancar-boxílico 435,4
65A22
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-butiramida 437,0 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido butírico 437,4
65A23
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-2-ciclo-propilacetamida 449,0 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 2ciclopropil-acético 449,4
65A24
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-propio-namida 437,0 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido propiónico 437,4
65A25
(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico 479,04 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 479,3
65A26
(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 5metanosulfonil-tiofen-2carboxílico 555,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 5metanosulfonil-tiofen-2carboxílico 555,3
65A27
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-3-metoxipropionamida 453,0 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 3metoxipropiónico 453,2
65A28
4-cloro-N-trans (4-{2-[4-(2cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida 505,1 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4fluoro-fenil)-metanona y ácido 4clorobenzoico 505,4
Ejemplo 65A29
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro5 4-fluoro-fenil)-metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e): 409,4 (M+H+)
Ejemplo 66
4-etoxi-N-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-benzamida
Intermediario AC
10 {4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-carbamato de terc-butilo Se resuspendió clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil)-piperidina (0,5 g, 2,01 mmol) en acetonitrilo (5 mL), se añadió bromuro de 4-(Boc-amino)butilo (0,569 g, 2,01 mmol) y yoduro sódico (0,461 g, 3,02 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 30 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y purificaron mediante una cromatografía
15 en columna en gel de sílice utilizando diclorometano/ metanol (95/ 0,5) para proporcionar 0,830 g (2,1 mmol, rendimiento del 100%) del compuesto del título como un sólido marrón. MS (m/e): 379,2 (M+H+).
Intermediario AD
[1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético
20 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4fluoro-fenil)-metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F), el compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 279,2 (M+H+).
4-etoxi-N-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-benzamida
25 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-pipe-ridin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-[1-(4-amino-butil)piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido 4-etoxibenzoico utilizando tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiisopropilamina en DMF. MS (m/e): 427,3 (M+H+).
30 Mediante el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 66, se sintetizaron otros derivados amida a partir de [1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 66 y el ejemplo 68.
35 Ejemplo 69
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
66
4-etoxi-N-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}benzamida 426,5 [1-(4-amino-bu-til)-piperidin-4-il](4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido 4etoxi-benzoico 427,3
67
N-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-butil}-3-(5-metil[1,2,4]-oxadiazol-3-il)benzamida 464,5 [1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il](4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido 3(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico 465,1
68
{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 376,4 [1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il](4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico 377,2
1-(4-cloro-fenil)-3-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-butil}-urea
El compuesto del título se sintetizó a partir de trans-[1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; sal del 5 ácido trifluoroacético e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e): 432,05 (M+).
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 59, se sintetizaron otras ureas utilizando los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase re10 versa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas.
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
69
1-(4-cloro-fenil)-3-{4-[4-(4fluoro-ben-zoil)-piperi-din-1il]-butil}-urea 431,9 [1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il](4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4-clorofenilo 432,5
70
1-(4-etoxi-fenil)-3-{4-[4-(4fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]butil}-urea 491,5 [1-(4-amino-butil)-piperidin-4-il](4-fluoro-fenil)-metanona; sal del ácido tri-fluoroacético e isocianato de 4-4-etoxifenilo 492,4
Ejemplo 71
15 trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico Intermediario E trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (intermediario E, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de 4-{2
20 [4-(2-cloro-benzoil)]piperidina y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo. MS (m/e): 450,1 (M+H+).
Intermediario F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {1-trans-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4
25 fluoro-fenil)-metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 349,5 (M+H+).
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico
30 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de {4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans-{1-[2-(4-aminociclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido quinolin-4-carboxílico utilizando tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiiso-propilamina en DMF. MS (m/e): 504,4 (M+H+).
35 Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético y los ácidos respectivos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante un HPLC preparativo de fase reversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/ agua (Et3N al 0,05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que com
40 prenden del ejemplo 71 al ejemplo 72. 60 Ejemplo 73
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
71
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico 504,07 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido quinolin-4carboxílico 504,4
72
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 390,9 trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-fenil)metanona; sal del ácido trifluoroacético y ácido acético 391,3
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida
Paso 1 1-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona
5 Se disolvió cloruro de 1-acetilisonipecotilo (8 g, 42 mmol) en diclorobenceno y se añadió cloruro de aluminio (11,2 g, 894 mmol) a porciones. La mezcla se sometió a reflujo a 90°C durante 4 h tras la finalización de la re acción. Se añadió hielo/ agua a la mezcla que se extrajo con diclorometano. Tras la cromatografía de heptano a EtOAc se obtuvo el producto como un aceite amarillo (6,3 g, 50%). MS (m/e): 300,2 (M+H+)
Paso 2 (2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona La eliminación del grupo protector acetilo se realizó mediante un reflujo sobre HCl 6 N como se ha descrito en el ejemplo 65A18. MS (m/e): 258,0 (M+H+)
15 Intermediario E trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de (2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ilmetanona y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo. (m/e): 483,4 (M+H+)
Intermediario F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4-dicloro-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans (4-{2-[4-(2,4-dicloro-ben-zoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético (m/e): 383,3 (M+H+).
25 N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(2,4-dicloro-fenil)-metanona y ácido 4-morfolinobenzoico utilizando tetrafluoroborato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiiso-propilamina en DMF. (m/e): 572,3 (M+H+)
Ejemplo 74
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4dicloro-fenil)-metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e): 425,3 (M+H+)
35 Ejemplo 75
N-trans-(4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
1-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con la descripción del ejemplo 65A18 a partir de 2,5-dicloro-1yodobenzol, cloruro de isopropilmagnesio- cloruro de litio (2 M en THF) y cloruro de 1-acetil-isonipecotilo. (m/e): 301,1 (M+H+).
(2,5-dicloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona La eliminación del grupo protector acetilo se realizó sometiendo a reflujo sobre HCl 6 N como se describe en el ejemplo 65A18. MS (m/e): 258,1 (M+H+)
45 Intermediario E trans-(4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de (2,5-dicloro-fenil)-piperidin-4-ilmetanona y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo (m/e): 483,5 (M+H+)
Intermediario F trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,5-dicloro-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans (4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético (m/e): 383,0 (M+H+).
55 N-trans-(4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2,4dicloro-fenil)-metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e): 425,3 (M+H+).
Ejemplo 76 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro2-metil-fenil)-metanona (preparado como la trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-cloro-4-fluoro-fenil)metanona que se describe en el ejemplo 65A18 y cloruro de acetilo. MS (m/e): 389,1 (M+H+).
65 Procedimiento general A.1 de aminación reductiva Una mezcla de clorhidrato de amina (1,0 eq.) y aldehído (1,1 eq.) en 1,2-dicloroetano (ca. 0,2 M) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió Na(AcO)3BH (1,5 eq.) y la reacción se monitorizó mediante TLC y MS. Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHCO3 y el producto se extrajo con CH2Cl2. Después del secado (Na2SO4 o MgSO4), el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida.
5 Procedimiento general A.2 de aminación reductiva Una mezcla de clorhidrato de amina (1,0 eq.), aldehído (1,1 eq.) y AcOH (2,0 eq.) en 1,2-dicloroetano (ca. 0,2 M) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió Na(AcO)3BH (1,5 eq.) y la reacción se monitorizó mediante TLC y MS. Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHCO3 y el producto se extrajo con CH2Cl2. Después del secado (Na2SO4 o MgSO4), el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida.
10 Procedimiento general B.1 de escisión del Boc Una mezcla de amina protegida con Boc (1,0 eq.), MeOH (10 eq.) y HCl 4,6 M en EtOAc (15 eq.) se agitó hasta que no se detectó más material de partida mediante TLC y MS. El producto sólido se recogió mediante filtración y se secó bajo HV.
15 Procedimiento general B.2 de escisión del Boc A una solución de amina protegida con Boc (1,0 eq.) en CH2Cl2 (ca. 0,2 M) se añadió una solución saturada de HCl en Et2O (1/2 del volumen de CH2Cl2). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida mediante TLC y MS. El producto se precipitó mediante la adición de Et2O, se recogió por filtración, se lavó con más Et2O y se
20 secó bajo HV.
Procedimiento general C de formación de amidas A una solución agitada en N2 de ácido (1,1 eq.) en DMF (ca. 0,1 M) se añadió TBTU (1,1 eq.) y Et3N (3,1 eq.). Tras agitar 1 h a temperatura ambiente se añadió el clorhidrato de amina (1,0 eq.). La agitación se mantuvo y la reacción
25 se monitorizó mediante TLC y MS. Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHCO3 y el producto se extrajo con 3 porciones de EtOAc. Después del secado (Na2SO4 o MgSO4), se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida.
Procedimiento general D
30 Una solución 1,6 M de n-BuLi (1,1 eq.) en Hex se añadió gota a gota en una atmósfera inerte a una solución del tiofeno (1,1 eq.) en THF (0,1 M) a -78°C. Tras agit ar 2 h a -78°C se añadió 4-formil-piperidin-1-carbo xilato de tercbutilo (1,0 eq.) disuelto en una pequeña cantidad de THF. La agitación a -78°C se mantuvo 2,5 h, enton ces se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se vertió sobre EtOAc y se lavó con sol. ac. sat. de NaHCO3. Las capas acuosas se extrajeron con más EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron
35 (Na2SO4 o MgSO4), el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida.
Procedimiento general E.1 para la oxidación con MnO2 de alcoholes a cetonas Se añadió MnO2 (20 eq.) a una solución de alcohol (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,1 M). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 30°C. La filtración con Dicalite y la evaporación del solvente resultaron en el producto crudo que
40 se purificó mediante cromatografía rápida.
Procedimiento general E.2 para la oxidación con TPAP de alcoholes a cetonas Se disolvió el alcohol (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,25 M), se añadieron tamices moleculares en polvo de 4Å (500 mg/ mmol) y NMO, seguido de perrutenato de tetrapropilamonio (0,05 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
45 ambiente y se monitorizó mediante TLC. Tras la finalización, la mezcla se diluyó con CH2Cl2, luego se lavó con solución ac. 1 M de Na2SO3, salmuera y finalmente una solución ac. 1 M de CuSO4. El secado (Na2SO4 o MgSO4) y la evaporación del solvente resultaron en el producto crudo que se purificó mediante cromatografía rápida.
Ejemplo 77
50 N-{trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida Paso 1 {trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de terc-butilo A partir de clorhidrato de 4-benzoilpiperidina (200 mg) y [trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo (intermediario C, 235 mg) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 181 mg (49%). Sólido blanquecino. MS (m/z):
55 415,3 ([M+H]+).
Paso 2 diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-fenil-metanona A partir de {trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de terc-butilo (172 mg) mediante el proce
60 dimiento B.1. Rendimiento: 148 mg (92%). Sólido blanco. MS (m/z): 315,1 ([M+H]+).
Paso 3 N-{trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida A partir de diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-fenil-metanona (138 mg) y ácido acético
65 (23 mg) mediante el procedimiento C. Rendimiento: 85 mg (66%). Sólido blanco. 357,3 ([M+H]+).
Ejemplo 78
N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida
Paso 1 (trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo
5 A partir de clorhidrato de (4-clorofenil)(4-piperidil)-metanona (100 mg) y [trans-4-(2-oxo-etil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butilo (intermediario C, 102 mg) mediante el procedimiento A.1. Rendimiento: 128 mg (74%). Sólido amarillo claro. MS (m/z): 449,3 ([M+H]+).
Paso 2 10 diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-cloro-fenil)-metanona A partir de (4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo mediante el procedimiento
B.2. Rendimiento: 100 mg (84%). Sólido blanco. MS (m/z): 349,3 ([M+H]+).
Paso 3
15 N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida A partir de diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-cloro-fenil)-metanona (100 mg) y ácido 4-morfolin-4-il-benzoico. Rendimiento: 56 mg (40%). MS (m/z): 538,5([M+H]+).
Ejemplos 79 y 80 20 Los ejemplos 79 y 80 se prepararon en analogía al ejemplo 78:
Ej. Nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM encont. (M+H)+
79
(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico 461,05 a partir de diclorhidrato de {1-[2(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-il}-(4-cloro-fenil)metanona y ácido tetrahidropiran-4-carboxílico 461,5
80
(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido (R,S)-croman-3-carboxílico 509,09 a partir de diclorhidrato de {1-[2(trans-4-amino-ciclo-he-xil)-etil]piperi-din-4-il}-(4-clo-ro-fenil)metanona y ácido(R,S)-3cromancarboxílico 509,3
Intermediario AG
N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida
25 AE (trans-4-acetilamino-ciclohexil)-acetato de etil Se disolvió clorhidrato de (trans-4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (10,0 g, 45 mmol, intermediario B) en CH2Cl2 (150 ml) y se añadieron Et3N y AcCl (3,89 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3 h a temperatura ambiente antes de lavarla con H2O y salmuera. Después del secado (Na2SO4), el solvente se evaporó para proporcionar 8,42 g (82%, 37 mmol) de un sólido blanco. MS (m/z): 228,3 ([M+H]+).
30 AF N-[trans-4-(2-hidroxi-etil)-ciclohexil]-acetamida LiAlH4 (2.10 g, 55 mmol) y THF (150 ml) se colocaron en un balón seco. Tras enfriar esta mezcla a 0°C se aña dió gota a gota una solución de (trans-4-acetilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (8,42 g, 37 mmol) en un poco de THF. La reacción se agitó 1 h antes de su cuidadosa neutralización con H2O (5,6 ml), NaOH 1 N (3 x 5,6 ml) y más H2O (5,6
35 ml). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche antes de separar por filtración los sólidos. La evaporación del solvente y el secado bajo un elevado vacío resultaron en 5,25 g (76%, 28 mmol) de un sólido marrón claro. MS (m/z): 186,4 ([M+H+).
AG N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida
40 Se añadió DMSO (3,68 g, 47 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a -78°C a una solución agitada de cloruro de oxalilo (2,9 g, 23 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Tras 1 h de agitación a -78ºC se añadió una solución de N-[trans-4-(2-hidroxi-etil)ciclohexil]-acetamida (2,18 g, 12 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) seguido tras 2 h de Et3N (7,14 g, 71 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, entonces se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo. Una cro
45 matografía (CH2Cl2/MeOH 95:5) proporcionó 1,75 g (81%, 9,5 mmol) de un sólido marrón claro. MS (m/z): 184,3 ([M+H]+).
Ejemplo 81
N-(trans-4-{2-[4-(tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
50 Paso 1 4-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de tiofeno (130 mg) y 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg) mediante el procedimiento D. Rendimiento: 167 mg (40%). Aceite amarillo. MS (m/z): 298,1 ([M+H]+).
Paso 2 4-(tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de 4-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (127 mg) mediante el procedimiento E.1. Rendimiento: 117 mg (93%). Aceite amarillo. MS (m/z): 296,2 ([M+H]+).
5 Paso 3 clorhidrato de piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona A partir de 4-(tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carbo-xilato de terc-butilo (115 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 74 mg (82%). Sólido amarillo. MS (m/z): 196,0 ([M+H]+).
Paso 4 N-(trans-4-{2-[4-(tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida A partir de clorhidrato de piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona (74 mg) y N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida (64 mg, intermediario AG). Rendimiento: 75 mg (65%). Sólido amarillo claro. MS (m/z): 363,4 ([M+H]+).
15 Ejemplo 82
(trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R,S)-croman-3carboxílico
Paso 1 4-[(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de 3-clorotiofeno (612 mg) y 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.00 g) mediante el procedimiento
D. Rendimiento: 420 mg (27%). Sólido amarillo. MS (m/z): 332,2 ([M+H]+).
Paso 2
25 4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de 4-[(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (420 mg) mediante el procedimiento E.2. Rendimiento: 255 mg (61%). Aceite amarillo claro. MS (m/z): 330,2 ([M+H]+).
Paso 3 clorhidrato de (3-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona A partir de 4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (255 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 178 mg (86%). Sólido blanco. MS (m/z): 230,4 ([M+H]+).
Paso 4
35 (trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo A partir de clorhidrato de (3-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (100 mg) y [trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]carbamato de terc-butilo (intermediario C, 91 mg) mediante el procedimiento A.1. Rendimiento: 85 mg (50%). Espuma blanca. MS (m/z): 455,3 ([M+H]+).
Paso 5 diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-cloro-tiofen-2-il)-metanona A partir de (trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbo-nil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (85 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 60 mg (75%). Sólido blanco. MS (m/z): 355,3 ([M+H]+).
45 Paso 6 (trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R,S)-croman-3-carboxílico A partir de diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-cloro-tiofen-2-il)-metanona (30 mg) y ácido (R,S)-cromancarboxílico mediante el procedimiento C. Rendimiento: 1 mg (2,7%). Sólido blanco. MS (m/z): 515,3 ([M+H]+).
Ejemplo 83
N-(trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
A partir de clorhidrato de (3-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (78 mg) y N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]acetamida (54 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.1. Rendimiento: 52 mg (45%). Sólido blanco. MS 55 (m/z): 397,1 ([M+H]+).
Ejemplo 84
N-(trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Paso 1 4-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de 2-clorotiofeno (183 mg) y 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg) mediante el procedimiento D. Rendimiento: 180 mg (38%). Aceite marrón. MS (m/z): 332,1 ([M+H]+).
Paso 2
65 4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A partir de 4-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg) mediante el procedimiento E.1. Rendimiento: 18 mg (90%). Aceite amarillo. MS (m/z): 330,2 ([M+H]+).
Paso 3 clorhidrato de (5-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona A partir de 4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 10 mg (100%). Sólido blanco. MS (m/z): 230,3 ([M+H]+).
5 Paso 4 N-(trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida A partir de clorhidrato de (5-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (10 mg) y N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]acetamida (7 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.1. Rendimiento: 9 mg (59%). Sólido blanco. MS (m/z): 397,4 ([M+H]+).
Ejemplo 85
(trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5carboxílico
15 Paso 1 (trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo A partir de clorhidrato de (5-cloro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (585 mg) y [trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]carbamato de terc-butilo (intermediario C, 530 mg) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 513 mg (51%). Sólido amarillo claro. MS (m/z): 455,2 ([M+H]+).
Paso 2 diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(5-cloro-tiofen-2-il)-metanona A partir de (trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbo-nil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (1,14 g) mediante el procedimiento B.1. Rendimiento: 970 mg (91%). Sólido gris claro. MS (m/z): 355,1 ([M+H]+).
25 Paso 3 (trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico A partir de diclorhidrato de {1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(5-cloro-tiofen-2-il)-metanona (100 mg) y ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico (45 mg) mediante el procedimiento C. Rendimiento: 62 mg (52%). Sólido blanquecino. MS (m/z): 503,2 ([M+H]+).
Ejemplo 86
N-(trans-4-{2-[4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Paso 1
35 4-[(5-fluoro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución 1,6 M de n-BuLi en Hex (3,71 ml, 5,9 mmol) se añadió a una solución fría (-78°C) de tiofeno (500 mg, 5,9 mmol) en THF (15 ml) en Ar. Tras agitarla 30 min. a -78°C se añadió una solución de Nfluorodibencensulfonimida (1,87 g, 5,9 mmol) en THF (10 ml). Se mantuvo la agitación a -78°C durante 10 min. antes de aumentar lentamente la temperatura hasta 0°C dur ante un periodo de 15 min. Se formó un precipitado sólido. La mezcla se enfrió a -78°C, se añadió una solución 1, 6 M de n-BuLi en Hex (3,71 ml, 0,59 ml), luego se agitó 10 min. antes de la adición de 4-formil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (836 mg, 3,9 mmol) en THF (5 ml). Tras agitar 30 min. a -78°C la solución se calentó lentamente hast a temperatura ambiente. Se añadió sol. sat. ac. de NH4Cl (5 ml), la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con sol. sat. ac. de NH4Cl (100 ml), NaHCO3 sat. ac. (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Después del secado (Na2SO4) y la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó me
45 diante cromatografía (gel de sílice amino modificado, de Hep a EtOAc) para proporcionar 971 mg (79%) de un aceite marrón. MS (m/z): 316,1 ([M+H]+).
Paso 2 4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A partir de 4-[(5-fluoro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (968 mg) mediante el procedimiento E.2. Se añadió MeCN (0,6 ml) a la mezcla de reacción. Rendimiento: 577 mg (60%). Goma marrón claro. MS (m/z): 336,4 ([M+Na]+).
Paso 3
55 clorhidrato de (5-fluoro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona A partir de 4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (51 mg) mediante el procedimiento B.1. Rendimiento: 20 mg (49%). Sólido blanquecino. MS (m/z): 214,1 ([M+H]+).
Paso 4 N-(trans-4-{2-[4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida A partir de clorhidrato de (5-fluoro-tiofen-2-il)-piperidin-4-il-metanona (17 mg) y N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]acetamida (20 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 19 mg (73%). Sólido blanco. MS (m/z): 381,3 ([M+H]+).
65 Ejemplo A Pueden elaborarse comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes de forma convencional: El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/
Ingredientes
Por comprimido
Núcleo:
Compuesto de fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de almidón sódico
12,5 mg 17,0 mg
Estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(Peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de película:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
5 suspensión acuosa del recubrimiento de película anteriormente mencionado.
Ejemplo B
Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25,0 mg Lactosa 150,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Talco 5,0 mg Los componentes se tamizan, mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2.
10 Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg Gelatina 150,0 mg Fenol 4,7 mg Carbonato sódico para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml
Ejemplo D
15 Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas de gelatina blandas que contienen los siguientes ingredientes:
Contenido de la cápsula
Compuesto de fórmula (I) 5,0 mg Cera amarilla 8,0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8,0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg Aceite de semilla de soja 110,0 mg Peso del contenido de la cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg Glicerol al 85% 32,0 mg Karion 83 8,0 mg
(materia seca) Dióxido de titanio 0,4 mg Óxido de hierro amarillo 1,1 mg
El ingrediente activo se disuelve en una fusión templada del resto de los ingredientes y la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales.
20 Ejemplo E Pueden elaborarse de forma convencional sobres que contienen los siguientes ingredientes: Compuesto de fórmula (I) 50,0 mg Lactosa, polvo fino 1015,0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato magnésico 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y se introduce en los sobres.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    R1
    O (CH2)p
    (CH2 )n N
    NH
    (I)
    q(CH2)r
    O
    R2
    A 5 en el que: A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, o alcoxi C1-6; 10 n es 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; q es 0 o 1; r es 0, 1, 2 o 3; R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo, 15 o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo C1-6, 20 haloalquilo C1-6, -CO(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, 25 heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxilo,
    o es alcoxi C1-6,
    o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, 30 o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en los que Ra se selecciona de:
    35 halo, ciano, oxo, hidroxi, halobencenosulfonilo,
    40 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el
    grupo que con siste en: heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, y arilo que está opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6,
    haloalquilo C1-6,
    45 haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,
    ariloxi, -NH(CO)-alquilo C1-6,
    50 -O(CO)-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 u oxo, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 u oxo, y
    55 dialquilamino C1-6; R2 es H, OH, alquilo C1-6 o halo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; n es 2, 3 o 4; p es 1, 2 o 3;
    5 q es 0 o 1; r es 0 o 1; R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con halo,
    o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
    o es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
    o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
    o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra,
    o es –NRbRc, en los que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, en los que Ra se selecciona de: halo,
    15 ciano, oxo, halobencenosulfonilo,
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo que está sustituido con halo, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6,
    alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -NH(CO)-alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, y
    25 heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 u oxo; R2 es H, OH o halo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1:
    en el que A, R1 y R2 son como se definen en las reivindicaciones 1 o 2.
    35 4. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes
    seleccionados de entre el grupo que consiste en halo o alcoxi C1-6; R1 es alquinilo C2-6 sustituido con arilo,
    o es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, hidroxi, -CO(O)-alquilo C1-6,
    cicloalquilo C3-10,
    45 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxi,
    o es alcoxi C1-6,
    o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en uno, dos o tres alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, oxo, haloalquilo C1-6 y halo,
    o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en uno, dos o tres fenilo, fenoxi y alquilo C1-6,
    o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    55 ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, halo,
    haloalquilo C1-6,
    haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,
    heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,
    heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo o alquilo C1-6,
    -
    NH(CO)-alquilo C1-6,
    halobencenosulfonilo,
    fenilo y
    5 dialquilamino (C1-6);
    o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el
    grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo que está sustituido con halo, alcoxi C1-6, oxo, haloalcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y
    15 arilo,
    o es –NRbRc, en los que Rb es H o alquilo C1-6 y en los que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona de entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 y
    alcoxi C1-6; R2 es H, OH, alquilo C1-6 o halo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 5. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
    25 6. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 5, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3- carboxílico ; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-cloro-2-metil-quinolin-3-carboxílico ; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido [1,8]-Naftiridin-4-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxílico;
    35 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; 6-fluoro-N-trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-nicotinamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-morfolin-4-il-pirida-zin-3-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico;
    45 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-isonicotinamida; N-trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico;
    55 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-{4-[2-(4-benzoil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-{4-[2-(4-benzoil-4-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
    65 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico;
    (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-croman-3-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico;
    5 trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico; (4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido croman-3-carboxílico; y (trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
  5. 7. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es –NRbRc, en el que Rb es H o 15 alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
  6. 8. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 7, que se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    trans-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-etoxi-fenil)-3-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1-metil-urea;
    25 trans-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1-dimetil-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; y trans-1-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-etoxi-fenil)-urea.
  7. 9.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
  8. 10.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 9, que se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    35 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluorometil-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida; 4-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-acetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-benzamida;
    45 4-ciano-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirazol-1-il-benzamida; 2,4-dicloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluorometoxi-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-3-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-2-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;
    55 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-ftalazin-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-4-piridin-2-il-benzamida; (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico; 2-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-(3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-1-il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; 4-terc-butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-dimetilamino-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida;
    65 N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-tiomorfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-etoxi-benzamida;
    5 N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico; N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-ciano-N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; y
    15 N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida.
  9. 11.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
  10. 12.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 11, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclohexancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido adamantan-1-carboxílico;
    25 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]-heptan-2carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-metil-ciclohexan-carboxílico;
    35 trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metil-ciclohexan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-hidroxi-biciclo[2.2.2]-octan-2carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-cloro-ciclobutan-carboxílico; (trans-4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclopropancarboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico;
    45 (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluoro-ciclopropan-carboxílico; y trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico.
  11. 13. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
    55 14. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 13, que se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-fenoxi-pirrolidin-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico;
    65 (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-fenil-piperazin-1-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico;
    5 trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; (4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; y (trans-4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico.
  12. 15. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente
    sustituido con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo C1-6, -CO(O)-Alquilo C1-6,
    15 cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o Alcoxi C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y fenoxilo.
  13. 16. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 15, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; 2-(4-cloro-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida;
    25 3-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida; N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-fenoxi-propionamida; N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propionamida; 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;
    35 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; acetato de trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexilcarbamoil)-metilo; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
    45 N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; N-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; (R)-N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida; 2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; 2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; 2-benciloxi-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida;
    55 N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-{trans-4-[2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-(trans-4-{2-[4-(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-(trans-4-{2-[4-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
    65 N-(trans-4-{2-[4-(5-fluoro-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
  14. 17. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es alcoxi C1-6.
  15. 18.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 17, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo; y 4-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-fluoro-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida.
  16. 19.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es alquinilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido con arilo.
  17. 20.
    El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 19, que es la (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-fenil-propiónico.
  18. 21.
    Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1:
    O
    H N (Ib) A N
    R1
    R2 O
    en el que A, R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o 2 para la fórmula (I).
  19. 22.
    El compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 21, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-isobutiramida; y 1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclobutilmetil}-urea.
  20. 23.
    Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 1:
    O
    R1
    O NH A R2 N (Ic)
    en el que A, R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o 2 para la fórmula (I).
  21. 24.
    El compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 23, que se selecciona de entre el grupo que consiste en: N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 1-(4-cloro-fenil)-3-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-urea; 2-(4-cloro-fenil)-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-isobutiramida y; 4-cloro-N-{trans-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-benzamida;
    .
  22. 25.
    Un medicamento que contiene uno o más compuestos como los que se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.
  23. 26.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, así como sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.
  24. 27.
    La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.
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