BRPI0708096A2 - método para preparar um composto - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Um composto de dibenzotiazepina é adequadamente preparado submetendo-se um composto de 2-amino-2'-carbóxi-difenil sulfeto a uma reação de desidratação-condensação na presença de um catalisador ácido; o composto de 2-amino-2'-carbóxi-difenil sulfeto é preparado adequadamente através da redução de um composto de 2-nitro-2'-carbóxi-difenil sulfeto em um solvente de éster alifático inferior; e o composto de 2nitro-2'- carbóxi- dissulfeto é preparado adequadamente pela reação de um composto de nitrobenzeno com um composto de ácido tiossalicilico em uma mistura de um álcool alifático inferior e água.

Description

METODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"

Campo da invenção

A invenção atual é direcionada, parcialmente, para métodos depreparação de um derivado de dibenzotiazepina. Especialmente, a invençãorefere-se a métodos para a preparação de um derivado de dibenzotiazepina oqual pode ser usado como um composto intermediário para a preparação dell-[4-(2-(2-hidroxietoxi)etil]-piperadinil-dibenzotiazepina e seus derivados,que é conhecido como sendo efetivo como um produto farmacêuticoantipsicótico.

Fundamentos da invenção

A EP 028223 6-A1 informa que um derivado dedibenzotiazepina pode ser processado para produzir 1 l-[4-(2-(2-hidroxietoxi)-etil-l-piperadinil-dibenzotiazepina, que tem o seu valor como, por exemplo,um produto farmacêutico antipsicótico. Em mais detalhes, dibenzo-[b,f] [ 1,4]tiazepin-11 -ona, que é um composto representativo de derivados dadibenzotiazepina relatados aqui, é reagido com oxicloreto de fósforo paraproduzir um derivado de 11- cloro-dibenzotiazepina. Piperazina é adicionadano derivado de 11-cloro-dibenzotiazepina para produzir um derivado de 11-piperazinil-dibenzotiazepina, que posteriormente é reagido com 2-cloroetoxietanol sob condições básicas para produzir o desejado ll-[4-(2-(2-hidroxietoxi)-etil]-1 -piperadinil-dibenzotiazepina.

A EP 0282236-A1 relata ainda que a dibenzo-[b,f][l,4]tiazepin-ll-ona é preparada a partir de fenil-2-(feniltio) fenilcarbamato ouseus compostos análogos através da ciclização na presença de ácidopolifosfórico.

A Helv. Chim. Acta., 1959, 42, 1263 relata que um derivadode dibenzotiazepina pode ser preparado aquecendo-se um derivado de metiltiossalicilato com um derivado de nitrobenzeno 2-halogenado na presença desódio para produzir um derivado de 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto, queentão é reduzido utilizando-se o catalisador de níquel de Raney para produzirum derivado de 2-amino-2'-carbóxi-difenil- sulfeto, que finalmente éaquecido para produzir um derivado de dibenzotiazepina.

Org. Prep. Proced. Int., 1974, 287, relata que um derivado dedibenzotiazepina pode ser preparado aquecendo-se um derivado de éster deácido tiossalicílico e um derivado de 2- iodo-nitrobenzeno na presença demetilato de sódio e cobre, tratando o composto resultante sucessivamente comuma solução alcalina e uma solução acidulada, para produzir um derivado de2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto, reduzindo o derivado por sulfeto ferroso emuma solução de amônia aquosa para produzir um derivado de 2-amino-2'-carbóxi- difenilsulfeto, e aquecendo o derivado resultante sob pressãoreduzida.

A WO 92/19.607 relata que um derivado de dibenzotiazepinapode ser preparado através das etapas de reação de 2-amino-tiofenol com 2-fluorbenzonitrila para produzir 2-(2-amino-feniltio) benzonitrila, a hidrólisedo composto resultante para produzir 2-(2-carboxifeniltio) anilina, efinalmente, a ciclização do derivado de anilina.

Conforme descrito acima, são conhecidos vários processospara a preparação de derivados de dibenzotiazepina. No entanto, os processosconhecidos apresentam várias características desvantajosas, tais como umbaixo rendimento, condições de reação em temperatura elevada, uso decompostos iniciais que não são facilmente disponíveis, e/ou pós-tratamentocomplicado. Estas características desvantajosas naturalmente sãodesfavoráveis na preparação industrial do derivado desejado dedibenzotiazepina.

A EP 1201663Al e a WO 2004/047722 A2 também relatam apreparação de derivados de dibenzotiazepina.

Sumário da invenção

A invenção atual apresenta métodos para a preparação decompostos de dibenzotiazepina com um bom rendimento e sem um pós-tratamento complicado, utilizando materiais disponíveis facilmente, taiscomo, por exemplo, um composto de nitrobenzeno e um composto de ácidotiossalicílico. Cada um dos compostos e métodos, e etapas dos mesmos, sãoúteis, por exemplo, na preparação de produtos farmacêuticos, tais como, porexemplo, quetiapina. A invenção atual também apresenta, inter alia, oisolamento melhorado do composto nitro ácido assim como qualidademelhorada do composto de lactama isolado.

A invenção reside, parcialmente, em um método de preparaçãode um composto de dibenzotiazepina da fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

na qual cada qual cada R1, R2, R3, R45 R5, R6, R7, e R8, independentemente,representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, umgrupo alquil carbonila, um grupo arila, um grupo arilóxi, ou um grupo aril-carbonila, cada grupo opcionalmente sendo substituído,

que é composto de uma etapa de submeter o composto 2-amino-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V:

<formula>formula see original document page 4</formula>

na qual cada um dos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 é o mesmo conformedefinido acima,a uma reação de desidratação-condensação na presença de um catalisadorácido.

O 2-amino-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V pode serpreparado por um método conhecido. No entanto, o 2-amino- 2'-carbóxi-difenilsulfeto pode ser preparado adequadamente pelo método descritoabaixo.

A invenção reside ainda, parcialmente, em um método para apreparação de um composto de 2-amino-2'-carbóxi-difenil- sulfeto da fórmulaV mencionada acima,

que é composto de uma etapa de redução do composto 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV:

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual cada um dos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R75 e R8 é o mesmo conformedefinido acima,

em um éster alifático de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono eum ácido carboxílico alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono.

O composto de 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IVpode ser preparado por um método conhecido. No entanto, o composto 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto é adequadamente preparados pelo métododescrito abaixo.

A invenção reside ainda, parcialmente, em um método depreparação do composto 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IVmencionada acima,

que é composto de uma etapa de reação de um composto denitrobenzeno da fórmula II:<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual cada um dos R1, R25 R3 e R4 é o mesmo conforme definido acima,com um composto de ácido tiossalicílico da fórmula III:

<formula>formula see original document page 6</formula>

no qual cada um dos R5, R65 R7, e R8 é o mesmo conforme definido acima,em uma mistura de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono e água.

O método de preparação de compostos de dibenzotiazepina dafórmula I de acordo com a invenção é ilustrado pelo esquema 1:Descrição das realizações

Nas fórmulas dos compostos envolvidos nos métodos descritosaqui, um "grupo alquila" significa um grupo alquila de cadeia linear ouramificada com IalO átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono, ou 1 a6 átomos de carbono, ou 1 a 5 átomos de carbono não tendo nenhumsubstituinte, ou um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificadacom 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomosde carbono, ou 1 a 5 átomos de carbono, constituído de um ou maissubstituintes.. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a,metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e decila, eincluindo todos os isômeros de cada um dos mencionados anteriormente, etodos os subgrupos dos mesmos. Grupos alquila adequados são metila, etila,propila, butila, pentila, hexila, heptila, e octila. Também são úteis metila,etila, propila, butila, e pentila.

O substituinte do grupo alquila de cadeia linear ou de cadeiaramificada mencionado acima, composto de um ou mais substituintes, podeser ligado em qualquer posição do radical alquila. Exemplos de substituintesincluem, mas não são limitados a, grupos alcóxi de cadeia linear ou de cadeiaramificada, compostos de 1 a 10 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi,propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi e decilóxi, eincluindo todos os isômeros de cada um dos mencionados anteriormente, etodos os subgrupos dos mesmos; os grupos alquilcarbonila compostos de 2 a6 átomos de carbono contendo um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeiaramificada composto de 1 a 5 átomos de carbono, tais como acetila,propionila, butanoíla, e pentanoíla, e incluindo todos os isômeros de cada umdos mencionados anteriormente, e todos os subgrupos dos mesmos. Os gruposfenilcarbonila que poderão ser compostos de um ou mais substituintes; efenila, que poderá ser composto de um ou mais substituinte.

Conforme utilizado aqui, um "grupo fenilcarbonila" significaum grupo fenilcarbonila não constituído de nenhum substituinte ou grupofenilcarbonila, composto de um ou mais substituintes. Conforme utilizadoaqui, um "grupo fenila" significa um grupo fenila que não é composto denenhum substituinte ou um grupo fenila composto de um ou maissubstituintes. O substituinte para o grupo fenil- carbonila e o grupo fenilapode ser fenila, fenilcarbonila, ou um dos grupos alquila, alcóxi, ealquilcarbonila mencionados acima.

Conforme utilizado aqui, um "grupo alcóxi" significa umgrupo alcóxi composto de 1 a 10 átomos de carbono e contendo um radicalalquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada que não é composto denenhum substituinte e é composto de 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupoalcóxi tendo 1 a 10 átomos de carbono e contendo um radical alquila decadeia linear ou de cadeia ramificada que é composto de um ou maissubstituintes e que é composto de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de um"grupo alcóxi" incluem, mas não são limitados aos grupos alquilamencionados acima, um grupo alquilcarbonila composto de 2 a 6 átomos decarbono, um grupo fenilcarbonila que pode ser composto de um ou maissubstituintes e um fenila que pode ser composto de um ou mais substituintes.

Um "grupo alquilcarbonila" significa um grupo alquil-carbonila composto de 2 a 11 átomos de carbono e contendo um radicalalquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada que não é composto denenhum substituinte e é composto de 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupoalquil carbonila composto de 2 a 11 átomos de carbono e contendo um radicalalquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada que é composto de um oumais substituintes e é composto de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos dosradicais alquila do "grupo alquilcarbonila" incluem, mas não são limitados,àqueles descritos acima.

Um "grupo arila" significa um grupo arila que não é compostode nenhum substituinte ou um grupo arila composto de um ou maissubstituintes. Exemplos de "grupos arila" incluem, mas não são limitados a,fenila, naftila, e antorila, e qualquer sub-conjunto dos mesmos. Gruposadequados são fenila e naftila. Um grupo adequado é o fenila. Exemplos desubstituintes do "grupos arila" incluem, mas não são limitados a, àquelesdescritos acima para os grupos alquila.

Um "grupo arilóxi" significa um grupo arilóxi composto de umradical arila que não é composto de nenhum substituinte ou um grupo arilóxicomposto de um radical arila composto de um ou mais substituintes.Exemplos de grupos arila de um "grupo arilóxi" incluem, mas não sãolimitados aos substituintes descritos acima para o grupo alquila.

Um "grupo arilcarbonila" significa um grupo arilcarbonilacomposto de um radical arila que não é composto de nenhum substituinte, ouum grupo arilcarbonila composto de um radical arila composto de um ou maissubstituintes. Exemplos de grupos arila de "um grupo arilcarbonila" incluem,mas não são limitados aos substituinte descritos acima para o grupo alquila.

Os grupos R1 a R8 poderão ser os mesmos ou diferentes um dooutro, e cada um deles pode ser um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,um grupo alcóxi, um grupo alquil- carbonila, um grupo arila, um grupoarilóxi, ou um grupo arilcarbonila. São também adequados um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilcarbonila.

O átomo de halogênio para X da fórmula II pode ser flúor,cloro, bromo, ou iodo. São também adequados flúor, cloro, e bromo. O cloroé também adequado.

Cada uma das etapas do método para a preparação decompostos de dibenzotiazepina de acordo com a invenção é descrito daqui pordiante em mais detalhes.

Na primeira etapa do método para a preparação dos compostosde dibenzotiazepina da invenção, um composto de nitrobenzeno da fórmula IIe um composto de ácido tiossalicílico da fórmula III são reagidos em umsolvente, na presença de uma base, para preparar um composto de 2- nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV.

Exemplos dos compostos nitrobenzeno da fórmula II utilizadosna primeira etapa incluem, mas não são limitados a,2-cloronitrobenzeno, 2-bromonitrobenzeno, 2-fluoro- nitrobenzeno,2-iodonitrobenzeno, 2-cloro-5-metoxinitrobenzeno,2-bromo-5-metoxinitrobenzeno, 2-fluoro-5-metóxi- nitrobenzeno,2-iodo-5-metoxinitrobenzeno, 2-cloro-5-metilnitrobenzeno,2-bromo-5-metilnitrobenzeno, 2-fluoro-5-metilnitrobenzeno,2- iodo-5-metilnitrobenzeno e, 2-cloro-5-fenilnitrobenzeno,2-bromo-5-fenilnitrobenzeno, 2-fluoro-5-fenilnitrobenzeno,2- iodo-5-fenilnitrobenzeno, 2-cloro-5-acetilnitrobenzeno,2-bromo-5-acetilnitrobenzeno, 2-fluoro-5-acetilnitrobenzeno, e 2-iodo-5-acetilnitrobenzeno, ou qualquer subgrupo dos mesmos. São adequados os 2-halonitrobenzenos tais como, por exemplo, 2-cloronitrobenzeno e 2-bromonitrobenzeno. O 2-cloronitrobenzeno também é adequado.

Exemplos de compostos de ácido tiossalicílico da fórmula IIIutilizados na primeira etapa incluem, mas não são limitados a, ácidotiossalicílico, ácido 5-metóxi-tiossalicílico, ácido 5- metil-tiossalicílico, ácido5-fenil-tiossalicílico, e ácido 5-acetil-tiossalicílico, ou qualquer subgrupo dosmesmos.São adequados o ácido tiossalicílico e o ácido 5-metóxi-tiossalicílico.

O ácido tiossalicílico é também adequado.

O composto nitrobenzeno da fórmula II geralmente é utilizadoem uma quantidade de 0,7 a 10 mols, ou 1,0 a 5 mols, por cada mol de ácidotiossalicílico da fórmula III. Em algumas realizações, é utilizado 1,0 a 1,32,ou 1,1 a 1,32, ou 1,2 a 1,32 equivalentes de 2-cloronitrobenzeno.

A primeira etapa mencionada acima geralmente é executadaem um solvente. Não existem limitações específicas em relação aos solventes,desde que os solventes não participem da reação. Exemplos de solventesincluem, mas não são limitados a, água; solvente de amida, tais como N5N-dimetil- formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona edimetilimidazolidona. Álcoois alifáticos, tais como o metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, e 1- pentanol; cetonas, tais como acetona,metil etil cetona e metil isobutil cetona; nitrilas, tais como acetonitrila ebenzonitrila; ou qualquer combinação dos mesmos. São adequados, água,amidas e álcoois alifáticos. São mais adequados misturas de álcoois alifáticosinferior (i.e., álcoois alifáticos tendo 1 a 6 átomos de carbono) e água. Amistura, adequadamente, é composta do álcool alifático inferior e água emuma proporção volumétrica de 10:1 a 1:10 (também adequadamente 5/1 a1/10) em termos do primeiro para o último. Na mistura, o álcool alifáticoinferior que também é adequado é o álcool isopropílico.

Em algumas realizações, o composto de nitrobenzeno dafórmula II, como 2-cloronitrobenzeno, e o composto de ácido tiossalicílico dafórmula III, como o ácido tiossalicílico, são colocados em um reator a 20 -25°C seguido por iso-propanol e água. O reator contendo o composto denitrobenzeno da fórmula II e o composto de ácido tiossalicílico da fórmula IIIpode ser inertizado, por exemplo, com nitrogênio.

O solvente na primeira etapa pode ser utilizado de tal formaque a relação em peso entre a quantidade de ácido tiossalicílico e a quantidadedo solvente (como uma mistura de água/álcool isopropílico" está na faixa de0,08 a 0,31, 0,12 a 0,27, ou 0,16 a 0,23.

A reação da primeira etapa geralmente é executada napresença de uma base. Exemplos de bases adequadas incluem, mas não sãolimitadas a, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e metilato desódio, ou qualquer subgrupo dos mesmos. São também adequados ocarbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, e metilato de sódio, ou qualquer subgrupo dos mesmos. A base égeralmente utilizada em uma quantidade correspondendo a 1 a 10 mols, ou1,5 a 5 mols, ou 2,0 a 2,3 mols, ou 2,1 a 2,27 mols/mol das quantidades totaisdos compostos iniciais.

A reação da primeira etapa geralmente é executada em umatemperatura não maior do que a temperatura de ebulição do solvente utilizado,como em uma temperatura de 0 a 150°C, ou 20 a IOO0C, ou 70 a 84°C, ou 79a 84°C. O período de reação da primeira etapa depende grandemente datemperatura da reação, mas a reação geralmente é completada dentro de 20 h.Em algumas realizações, a mistura da reação é aquecida até o refluxo (emtorno de 84°C) e é mantida nesta temperatura durante 6 h.

Na reação da primeira etapa, podem ser adicionados aditivospara acelerarem a reação além da base. Exemplos de aditivos incluem, masnão são limitados a, iodeto de potássio e N5N- dimetilaminopiridina. O aditivopode ser utilizado em uma quantidade de 0,0005 a 0,5 mols (mol deaditivo/mol de composto de nitrobenzeno), ou 0,001 a 0,1 mols/mol decomposto de nitrobenzeno da fórmula II.

A estrutura química do composto 2-nitro-2'-carbóxi-difenil-sulfeto da fórmula IV obtido na primeira etapa da invenção depende daestrutura química do composto nitrobenzeno da fórmula II, assim como daestrutura química do composto de ácido tiossalicílico da fórmula III.Exemplos de derivados de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto incluem, mas nãosão limitados a, 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto, 2-nitro-4-metóxi-2'-carbóxi-difenilsulfeto, 2-nitro-4-metil-2'-carboxidifenilsulfeto, 2- nitro-4-fenil-2'-carboxidifenilsulfeto, 2-nitro-4-acetil-2'- carboxidifenilsulfeto, e 2-nitro-2'-carbóxi-4'-metoxidifenil- sulfeto, ou qualquer subgrupo dos mesmos.

Também são adequados o 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto e o 2-nitro-2'-carbóxi-4'-metoxidifenil sulfeto.

O composto 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula IVpreparado na primeira etapa pode ser recuperado através de uma combinaçãode um procedimento convencional de lavagem e um procedimentoconvencional de separação, como uma combinação de adição de um ácidopara fazer com que a mistura da reação seja acidulada e a filtração do produtocristalino precipitado para obter-se um produto bruto, ou uma combinação deadição de água e de um solvente de extração (solvente orgânico) na misturada reação e a adição de um ácido para fazer com que a fase aquosa da misturada reação seja acidulada. De outra forma, o produto bruto pode ser recuperadocolocando-se a porção do solvente orgânico sob pressão reduzida. Assimsendo, o produto bruto obtido por si próprio pode ser utilizado na etapaseguinte. O produto bruto pode ser adicionalmente purificado, se necessário,por intermédio de uma coluna ou por recristalização. O processo parapurificação pode ser escolhido, dependendo de cada composto a serpurificado. O ácido utilizado pode ser ácido clorídrico, ácido sulfórico, ácidofosfórico, ácido acético, ou qualquer subgrupo dos mesmos.

Na segunda etapa do processo da invenção, o composto 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula IV é reduzido para produzir ocomposto 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula V.

O procedimento de redução executado na segunda etapa não élimitado, e podem ser utilizados procedimentos conhecidos para a redução dogrupo nitro. Os procedimentos adequados incluem, por exemplo, o método deníquel de Raney (daqui por diante, referido como "reação A"), o método dosal ferroso ( daqui por diante, referido como "reação B") e um métodoutilizando paládio, platina ou seus compostos (daqui por diante, referido como"reação C"). No procedimento de redução, é utilizado o gás hidrogênio comoa fonte de suprimento de hidrogênio.

Reação A: método de níquel de Raney

Níquel de Raney pode ser utilizado no método em umaquantidade de 1,0 a 80% em peso (em termos de níquel), ou 5,0 a 40% empeso, pela quantidade de composto de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto dafórmula IV. Exemplos de níquel de Raney utilizáveis na reação incluem, masnão são limitados a, 10- 60% de liga de Ni-Al e também pode ser utilizadaaquela contendo Cr e Mo estabilizada. O rendimento não é grandementeinfluenciado pelo método de desenvolvimento de níquel de Raney. No caso dautilização do método de níquel de Raney, a reação geralmente é executada napresença de gás hidrogênio sob pressão. Assim sendo, a reação geralmente éexecutada em uma autoclave. A pressão do gás hidrogênio pode ser tãoelevada quanto possível. Geralmente a pressão do gás hidrogênio está na faixade 5 a 100 barg (600 a 10100 kPa). A reação poderá ser executada sob apressão atmosférica. Neste caso, a reação é executada na corrente de gáshidrogênio.

Não existe nenhuma limitação específica em relação aossolventes utilizados na reação A, desde que os solventes não participem dareação. Exemplos de solventes incluem, mas não são limitados a, álcooisalifáticos, tais como metanol, metanol, n-propanol, isopropanol e n-butanol. Ovolume do solvente é escolhido de tal forma que o volume do composto de 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV seja de 0,05 a 0,6 volumes, ou0,1 a 0,6 volumes por volume do solvente (volume do composto de 2nitro-2'-carboxidifenil- sulfeto da fórmula/volume de solvente).

A reação A pode ser executada em uma temperatura de até oponto de ebulição do solvente. A reação geralmente é executada em umatemperatura de 20 a 200°C, ou 25 a 150°C. O período de reação depende datemperatura e da pressão do gás hidrogênio. A reação usualmente écompletada dentro de 20h.

Depois da reação A ser completada, o composto de 2-amino-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V produzido na redução pode serrecuperado através de uma combinação convencional de um procedimento delavagem e um procedimento de separação, como uma combinação de filtraçãoda mistura da reação e concentração do filtrado sob pressão reduzida. Oproduto obtido acima, por si próprio, pode ser utilizado na etapa seguinte. Sedesejado, o produto pode ser purificado através de cromatografia de coluna ourecristalização. O procedimento de purificação pode ser escolhido,dependendo do produto a ser purificado.

Reação B: Método do sal ferroso

Exemplos de sais ferrosos utilizáveis na reação incluem, masnão são limitados a, sulfato ferroso e cloreto ferroso. Estes sais podem serutilizados na forma de hidrato ou anidrido. São adequados os 7 hidratos desulfato ferroso, anidridos de sal ferroso, 4 hidratos de sal ferroso, e η hidratosde sal ferroso. O sal pode ser utilizado em um volume de 0,1 a 30 (em termosde átomos de ferro), ou 0,5 a 10, por volume de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula IV.

A mistura de água e amônia anidra geralmente é utilizadacomo um solvente para a reação Β. A amônia aquosa pode ser preparadautilizando-se amônia aquosa concentrada (concentração de amônia: 25 a 28%em peso). A amônia aquosa de concentração menor ou a água contendo gás deamônia também podem ser utilizados, desde que o conteúdo de amônia sejasuficiente. A água pode ser assim utilizada de tal forma que o volume dederivado de 2-nitro-2'-carbóxi- difenilsulfeto da fórmula IV seja 0,01 a 0,4equivalentes por volume de água (volume de derivado de 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto/volume de água), ou 0,02 a 0,2 equivalentes (o mesmo acima).O volume de amônia é escolhido de forma que o volume de derivado de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto seja 0,005 a 0,5 equivalentes, ou 0,01 a 0,5equivalentes, por volume de amônia (volume de derivado de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto/volume de amônia).

A reação B pode ser executada em uma temperatura de até oponto de ebulição do solvente. A reação geralmente é executada em umatemperatura de 20 a 100°C, ou 40 a 90°C. O período de reação depende datemperatura. A reação usualmente é completada dentro de 2 h.Depois da reação B ser completada, o composto de 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula V produzido na redução pode serrecuperado através de uma combinação convencional de um procedimento delavagem e um procedimento de separação. Por exemplo, a mistura da reação éfiltrada, e um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácidofosfórico e ácido acético) é adicionado no filtrado, dessa forma colocando oseu pH no lado acidulado. O filtrado obtido é concentrado sob pressãoreduzida para obter-se um composto bruto. O produto obtido acima, por sipróprio, pode ser utilizado na etapa seguinte. Se desejado, o produto pode serpurificado através de cromatografia por coluna ou recristalização. Oprocedimento de purificação pode ser escolhido, dependendo do produto a serpurificado.

Reação C: Método utilizando paládio ou platina (ou seus compostos)

A reação pode ser executada na presença de um catalisador deredução (i.e., um catalisador de hidrogenação) escolhido do grupo consistindode paládio (Pd), platina (Pt), um composto de paládio, e um composto deplatina, ou qualquer combinação ou subgrupo dos mesmos. O catalisador deredução, adequadamente, é depositado sobre um veículo, como carbono (C)ou sulfato de bário. São adequados Pt/C, Pd/C, Pd/ sulfato de bário, Pd-Pt/C(ou Pd, Pt/C), e óxido de platina. É também adequado o Pd-Pt/C.

O catalisador de redução composto de paládio ou platina podeser utilizado em uma quantidade correspondendo a 0,01 a 30% em peso (emtermos de metal de paládio ou platina), ou 0,05 a 10% em peso, pelaquantidade de derivado de 2- nitro-2'-carboxidissulfeto da fórmula IV. Se ocatalisador é depositado sobre um veículo, o catalisador pode ser depositadoem uma quantidade de 1 a 10% em peso (em termos de metal de paládio ou deplatina), por quantidade do veículo. Se é utilizado Pd/C, Pt/C, ou Pd-Pt/C,pode ser utilizado um catalisador seco tendo um teor de água não superior a5%, assim como um catalisador úmido contendo o componente de água emuma quantidade maior. O catalisador úmido poderá conter IOa 70% em peso(quantidade de água por quantidade total do catalisador e veículo).

Quando é utilizado óxido de platina na reação C como ocatalisador de redução, ele pode ser utilizado em uma quantidade de 0,1 a50% em peso, ou 1 a 30% em peso, por quantidade de derivado de 2-nitro-2'-carboxidissulfeto da fórmula IV.

A reação C geralmente é executada na presença de gáshidrogênio sob pressão. Assim sendo, a reação geralmente é executada emuma autoclave ou outro vaso de reação. A pressão do gás hidrogênio pode sertão elevada quanto possível. Geralmente, a pressão do gás hidrogênio está nafaixa de 2 a 100 barg (300 a 10100 kPa) ou 4 a 6 barg (500 a 700 kPa). Areação poderá ser executada sob pressão atmosférica. Neste caso, a redução(ou hidrogenação) pode ser executada na corrente de gás hidrogênio. Emalgumas realizações, o hidrogênio é introduzido no vaso até 5 barg (600 kPa)e a agitação é iniciada e a pressão de hidrogênio é mantida a 5 barg (600 kPa).

A reação C geralmente é executada em um solvente. Nãoexiste nenhuma limitação especifica em relação ao solvente utilizado, desdeque os solventes não participem na reação. Exemplos de solventes incluem,mas não são limitados a, álcoois alifáticos, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e n-butanol, ésteres, tais como acetato de metila,acetato de etila, acetato de isopropila, e acetato de n-butila, e solventes deamida, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e dimetil- imidazolidona, ou qualquer combinação dosmesmos, ou qualquer subgrupo dos mesmos. Os ésteres de um álcool alifáticotendo 1 a 6 átomos de carbono e um ácido carboxílico alifático tendo 1 a 6átomos de carbono são adequados, porque o uso do solvente éster podereduzir a produção de subprodutos (i.e., impurezas). O solvente pode serutilizado em uma quantidade de 2 a 70% em peso, ou 5 a 50% em peso, pelaquantidade de derivado de 2-nitro-2'- carboxidifenilsulfeto da fórmula IV. Emalgumas realizações, um solvente adequado é o acetato de etila.

A reação C geralmente é executada em uma temperatura de 10a 200°C, ou 20 a 150°C. O período de reação depende da temperatura dereação e da pressão do gás hidrogênio, mas geralmente não dura mais de 30 h.

Em algumas realizações, a suspensão da reação é aquecida até 5O0C e émantida nesta temperatura a 5 barg de pressão de hidrogênio (6 kPa) durante 5 h.

O derivado de 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula Vproduzido na reação C (hidrogenação) pode ser recuperado através de umacombinação convencional de um procedimento de lavagem e umprocedimento de separação, como uma combinação de filtração da mistura dareação e concentração do filtrado sob pressão reduzida. O produto obtidoacima, por si próprio, pode ser utilizado na etapa seguinte. Se desejado, oproduto pode ser purificado através de cromatografia de coluna erecristalização. O procedimento de purificação pode ser escolhido,dependendo do produto a ser purificado. Em algumas realizações, no final dareação, a mistura da reação é resfriada até 20 - 25°C e é filtrada para aremoção do resíduo do catalisador. A solução de acetato de etila doaminoácido é lavada com água. O material pode ser utilizado diretamente naetapa seguinte sem purificação ou isolamento adicional.

A estrutura química do composto de 2-amino-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V preparado na segunda etapa (etapa de redução) édependente da estrutura química do 2- nitro-2'-carboxidifenilsulfeto dafórmula IV utilizado na segunda etapa como o composto inicial. Exemplos decompostos de 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula V incluem, masnão são limitados a, 2-amino-2'-carboxidifenil- sulfeto, 2-amino-4-metóxi-2'-carboxidifenilsulfeto, 2-amino- -4-metil-2'-carboxidifenilsulfeto, 2-amino-4-fenil-2'-carbóxi- difenilsulfeto, 2-amino-4-acetil-2'-carboxidifenilsulfeto, e 2-amino-2'-carbóxi-4'-metoxidifenilsulfeto, ou qualquer subgrupo dos mesmos.São adequados o 2-amino-2'-carbóxi- difenilsulfeto e o 2-amino-2'-carbóxi-4'-metóxi-difenil- sulfeto.

Na terceira etapa da invenção, o composto de 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula V é condensado através de desidratação parapreparar o composto de dibenzotiazepina da fórmula I.

A reação da terceira etapa pode ser executada sem a utilizaçãode solventes. No entanto, a reação pode ser executada em um solventeorgânico hidrófobo, que não participa na reação. Exemplos de solventesorgânicos incluem, mas não são limitados a, hidrocarbonetos aromáticos taiscomo tolueno, xileno, cumeno, e benzeno. Hidrocarbonetos aromáticoshalogenados, tais como o clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, bromobenzeno, 1,2-dibromobenzeno,1,3-dibromobenzeno, e 1,4-dibromobenzeno; hidrocarbonetos alifáticoscíclicos como ciclo-hexano, ciclo- heptano, e ciclooctano; e ésteres alifáticos,como acetato de etila, acetato de butila, butirato de metila, butirato de etila, ebutirato de butila; ou outros solventes como etanol, 1- pentanol, oumetilisobutil cetona; ou qualquer combinação ou subgrupo dos mesmos. Sãoadequados o tolueno, xileno, cumeno, e 1,2 -diclorobenzeno.

Não há nenhuma limitação especifica em relação à quantidadede solvente utilizada na terceira etapa. No entanto, é adequado que o solventeseja utilizado em uma quantidade para produzir uma relação de quantidadeem peso entre o composto de 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto e a quantidadede volume do solvente (W/V%) não inferior a 3%, ou na faixa de 4 a 40%. Areação da terceira etapa pode ser executada em um aparelho Dean-Stark paraa execução da desidratação azeotrópica (para o refluxo com a remoção daágua produzida na reação) para acelerar a velocidade da reação e a relação deconversão. Não existe nenhuma limitação específica em relação à temperaturada reação da terceira etapa. É adequada uma temperatura de 100 a 200°C ou120 - 140°C. Além disso, a reação da terceira etapa pode ser executada napresença de um catalisador ácido, como por exemplo, ácido para-toluenosulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido sulfurico,ácido acético, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ou ácidofórmico. O uso de um catalisador ácido é efetivo para acelerar a velocidade dareação. Outros catalisadores adequados são o ácido para-tolueno sulfônico,ácido benzeno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido sulfurico, e ácidofosfórico. Geralmente, é utilizado 0,01- 20% em mols ou 0,05- 10% em molsdo catalisador ácido (com base na quantidade de aminoácido, i.e., compostode 2-amino-2'- carboxidifenilsulfeto). Em algumas realizações, o aminoácidoe 0,1 - 0,2% em mols de ácido para-tolueno sulfônico em xileno sãoaquecidos até o refluxo durante 10 h com a remoção azeotrópica de água.

A estrutura química do composto de dibenzotiazepina dafórmula I obtido na terceira etapa depende da estrutura química do derivadode 2-amino-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula IV. Exemplos de derivados dedibenzotiazepina da fórmula I incluem, mas não são limitados a,dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-l 1-ona, 8-metil-dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-l 1-ona, 8-fenil-dibenzo[b,f] [ 1,4]tiazepin-11 -ona, 8-metóxi-dibenzo[b,f] [,4]tiazepin-11 -ona, e 2-metóxi-dibenzo[b,f][l,4]-tiazepin-l 1-ona. São adequados odibenzo[b,f][ 1,4]-tiazepin-11 -ona e o 2-metóxi-dibenzo[b,f][l,4]-tiazepin-ll-ona, ou qualquer subgrupo dos mesmos.

O composto de dibenzotiazepina da fórmula I produzido naterceira etapa pode ser facilmente recuperado através de resfriamento damistura da reação para precipitar um produto cristalino do composto dedibenzotiazepina. O produto cristalino precipitado é então recolhido porfiltração para produzir o composto de dibenzotiazepina com uma purezaelevada. Se é requerida uma purificação adicional, pode ser utilizadarecristalização ou cromatografia de coluna. De outra forma, a mistura dareação é alcalinizada através da adição de uma solução alcalina aquosa eentão a porção aquosa é removida, antes da precipitação do produtoresultante. O restante da porção orgânica é então resfriado para precipitar umproduto cristalino do composto de dibenzotiazepina. A solução alcalinaaquosa pode ser produzida através do uso de bicarbonato de sódio, carbonatode sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio,ou qualquer subgrupo dos mesmos. O composto alcalino na solução alcalinapode estar em uma concentração de 0,5 a 30% em peso. Não existe nenhumalimitação em relação à quantidade de solução alcalina, mas a solução alcalinapode ser utilizada em uma quantidade de 0,05 a 0,4 partes por peso, com baseem uma parte por peso do produto da terceira etapa (i.e., composto dedibenzotiazepina da fórmula I). Em algumas realizações, depois doaquecimento durante 10 h a 140°C, o teor do vaso é resfriado a 550C e asuspensão resultante é filtrada. A torta filtrada de lactama de dibenzotiazepinaé lavada com metanol e é secada a vácuo.

São descritas abaixo as realizações adequadas da invenção.

1) O composto de nitrobenzeno da fórmula II é um halo-nitrobenzeno como 2-cloronitrobenzeno e o 2-bromo- nitrobenzeno.

2) O composto de ácido tiossalicílico da fórmula III é o ácidotiossalicílico ou o ácido 5-metóxi tiossalicílico.

3) Na primeira etapa do método de preparação de compostosde dibenzotiazepina, é utilizada uma base como o hidróxido de potássio.

4) O derivado de 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto da fórmula IVé o 2-nitro-2'-carboxidifenilsulfeto ou o 2-nitro-2'-carbóxi-4'-metoxidifenilsulfeto.

5) Na redução da etapa II do método de preparação de umcomposto de dibenzotiazepina, é utilizado o catalisador de Pd-Pt/C e como osolvente, é utilizado o acetato de etila.

6) Na etapa de desidratação-condensação do método depreparação de dibenzotiazepina, são utilizados o ácido para- toluenosulfônico, ou outros ácidos.Um composto de dibenzotiazepina representado pela fórmula Ique é valioso como um composto intermediário para a preparação de produtosfarmacêuticos pode ser produzido facilmente com um rendimento elevadoatravés de procedimentos fáceis de acordo com os métodos descritos aqui.

Para que a invenção apresentada aqui possa ser maiseficientemente entendida, são apresentados os exemplos abaixo. Deve serentendido que estes exemplos são para fins de ilustração somente, e nãodevem ser considerados como limitando a invenção de forma alguma.

EXEMPLOS

Exemplo 1 para a etapa 1

Tiossalicílico (20 g, 0,126 mols, 96,9%) e 2-cloro-nitrobenzeno (24,6 g, 0,156 mols, 99,7% foram adicionados a um vasoapropriado, seguido por IPA (50 ml) e água (10 ml) a 20 - 25°C. O reator foiinertizado (nitrogênio), a suspensão foi aquecida a 30 - 35°C e foi adicionadauma solução de KOH aquosa (30,9 g, 0,273 mols, 49,51%, peso/peso),seguido por uma água de lavagem (24,4 ml). A mistura da reação foi aquecidaaté o refluxo e foi mantida nesta temperatura durante 6 h. No final da reação,a solução foi resfriada a 65°C e foi adicionada água (50 ml). A solução foimantida a 650C e foi adicionado HCl c. (20 g), levando à precipitação do nitroácido bruto. A suspensão foi reaquecida até o refluxo e foi agitada nestatemperatura durante 1 hora. A solução foi então resfriada a 25 - 30°C. Após aagitação durante 30 minutos a 25 - 30°C, a suspensão foi filtrada e a torta foilavada com água (2 χ 40 ml) e tolueno (2 χ 40 ml) e foi deixada sobre o filtroa vácuo durante 1 hora para produzir o ácido 2-(2-nitrofenilsulfuril) benzóico(31,1 g a 100%, peso/peso, 90%).

Exemplo 2 para a etapa 2

Nitro ácido (43,0 g, 145 mmoles, 93%), um catalisador de Pd-Pt/C (8 g úmido, 0,075%, peso/peso, base seca) e acetato de etila (400 ml)foram adicionados em um reator apropriado a 20 - 25°C. Foi introduzido gáshidrogênio no vaso até 5 barg (600 kPa). A suspensão da reação foi aquecidaa 50°C e a suspensão foi aquecida a 50° em uma pressão de 25 barg (600 kPa)de hidrogênio durante 5 h. No final da reação, o teor do vaso foi filtrado. Asolução de acetato de etila de aminoácido foi lavada com água e (120 ml).

Exemplo 3 para a etapa 3

Ácido para-tolueno sulfônico (41 mg, 0,2175 mols) foiadicionado na solução de acetato de etila obtida no exemplo 2, e foramremovidos por destilação aproximadamente 50% do acetato de etila. Foiadicionado xileno (320 ml) no reator e a destilação foi continuada até seralcançada uma temperatura da batelada de 125°C. A reação foi então aquecidadurante 10 h com a remoção azeotrópica de água. O teor do vaso foi cozido a55°C e a suspensão resultante foi filtrada. A torta foi lavada com metanol(120 ml), isolada e secada a vácuo para produzir 10,11-diidrodibenzo[b,f] [ 1,4] tiazepin-ll-ona (28,4 g, 86%).

Várias modificações da invenção, além daquelas descritasaqui, ficarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descriçãomencionada anteriormente. Tais modificações se destinam a ser enquadradasdentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência (incluindo, masnão limitado a, artigos de jornal, patentes americanas e não americanas,publicações de solicitações de patente, publicações de solicitaçõesinternacionais de patente, e semelhantes) citada na solicitação atual éincorporada aqui como referência na sua integridade.

Claims (34)

1. Método para preparar um composto, o dito composto sendoum composto de dibenzotiazepina da fórmula I:na qual cada um dos R1, R25 R35 R45 R5, R6, R7, e R8, independentemente,representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, umgrupo alquil carbonila, um grupo arila, um grupo arilóxi, ou um grupoarilcarbonila, cada grupo sendo opcionalmente substituído,caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa desubmissão do composto 2- amino-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V:no qual cada um dos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8, é o mesmo conformedefinido acima,para a reação de desidratação-condensação na presença de um catalisadorácido.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato do catalisador ácido ser pelo menos um composto escolhido do grupoconsistindo de ácido para- tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácidometano sulfônico, ácido sulfurico, e ácido fosfórico.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato da etapa seguinte ser executada antes da etapa da reação de desidratação-condensação:uma etapa de redução do composto de 2-nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV:<formula>formula see original document page 25</formula> na qual cada um dos R15 R25 R3, R45 R5, R6, R7, e R8, é o mesmo conformedefinido acima,em um éster alifático de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono eum ácido carboxílico alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono para obter ocomposto 2-amino-2'- carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato do éster alifático ser pelo menos um éster escolhido do grupo consistindode acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, e acetato de n-butila.

5. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato da etapa de redução ser executada na presença pelo menos de umcatalisador escolhido do grupo consistindo de Pd/C. Pt/C, e Pd-Pt/C.

6. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato da etapa seguinte ser executada antes da etapa de redução:uma etapa de reação de um composto de nitrobenzeno dafórmula II:<formula>formula see original document page 26</formula>na qual cada um dos R15 R2, R3 e R4 é o mesmo conforme definido acima,com um composto de ácido tiossalicílico da fórmula III:<formula>formula see original document page 26</formula>na qual cada um dos R5, R65 R7, e R85 é o mesmo conforme definido acima,em uma mistura de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono e águapara obter o composto 2-nitro-2'-carbóxi- difenilsulfeto da fórmula IV.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato da mistura ser composta do álcool alifático e água com uma relaçãovolumétrica de 10/1 a 1/10 em termos do primeiro para o segundo.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato do álcool alifático ser o álcool isopropílico.

9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato da etapa de reação ser executada sob refluxo.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato da reação ser executada na presença de uma base.

11. Método de preparar um composto, dito composto sendoum composto de 2-amino-2'- carbóxi-difenilsulfeto da fórmula V:<formula>formula see original document page 27</formula>em que qual cada um dos R15 R25 R3, R45 R5, R6, R7, e R85 independentemente,representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, umgrupo alquil carbonila, um grupo arila, um grupo arilóxi, ou um grupoarilcarbonila, cada grupo sendo opcionalmente substituído,caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa deredução do composto de 2- nitro-2'-carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV:<formula>formula see original document page 27</formula>na qual cada um dos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8, é o mesmo conformedefinido acima,em um éster alifático de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono eum ácido carboxílico alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato do éster alifático ser pelo menos um éster escolhido do grupoconsistindo de acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila eacetato de n-butila.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato da etapa de redução ser executada na presença pelo menos de umcatalisador escolhido do grupo consistindo de Pd/C, Pt/C, e Pd-Pt/C.

14. Método de preparar um composto, dito composto sendoum composto de 2-nitro-2'- carbóxi-difenilsulfeto da fórmula IV:<formula>formula see original document page 28</formula>em que qual cada um dos R1, R2, R3, R45 R5, R6, R7, e R8, independentementede hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquil carbonila,um grupo arila, um grupo arilóxi, ou um grupo arilcarbonila, cada grupoopcionalmente sendo substituído,caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa dereação de um composto de nitrobenzeno da fórmula II:na qual cada um dos R1, R2, R3 e R4 é o mesmo conforme definido acima,com um composto de ácido tiossalicílico da fórmula III:na qual cada um dos R5, R6, R7 e R8, é o mesmo conforme definido acima,em uma mistura de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos de carbono e água.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato da mistura ser composta do álcool alifático e água com uma relaçãovolumétrica de 10/1 a 1/10 em termos do primeiro para o segundo.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato do álcool alifático ser o álcool isopropílico.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato da etapa de reação ser executada sob refluxo.

18. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato da reação ser executada na presença de uma base.

19. Método, caracterizado pelo fato de ser composto de:a reação de um composto de halonitrobenzeno com umcomposto de ácido tiossalicílico em um solvente na presença de uma base acerca de 84°C durante cerca de 6 h para obter um composto nitro ácido;a redução do composto nitro ácido com o catalisador de Pd-Pt/C na presença de acetato de etila em torno de 50°C e em uma pressão decerca de 4 a cerca de 6 barg (500 a 700 kPa) sob gás hidrogênio durante cercade 5 h para obter um composto aminoácido; ea submissão do composto aminoácido a uma reação dedesidratação - condensação na presença de um ácido e xileno de cerca de 120a cerca de 140°C durante cerca de 10 h com a remoção azeotrópica de águapara produzir um composto de lactama.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do composto halonitrobenzeno ser o 2-cloro- nitrobenzeno.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do composto de ácido tiossalicílico ser o ácido tiossalicílico.

22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do ácido na reação de desidratação - condensação ser o ácido para-tolueno sulfônico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido fosfórico, ácidoclorídrico, ou ácido fórmico.

23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do solvente ser água e iso-propanol.

24. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato da base ser hidróxido de potássio.

25. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do composto halonitrobenzeno e o composto de ácido tiossalicílicoserem colocados em refluxo a cerca de 84°C durante cerca de 6 h.

26. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do composto nitro ácido formado pela reação do compostohalonitrobenzeno e o composto de ácido tiossalicílico ser recuperado porintermédio de resfriamento a 65°C e precipitação com ácido.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de após a precipitação com um ácido, o composto de nitro ácido éaquecido até refluxo de 79 a 84°C.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de ser ainda composto do resfriamento do composto nitro ácido até 25 a 30°C após o aquecimento até o refluxo.

29. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato do composto nitro ácido ser reduzido com o catalisador de Pd-Pt/Cem uma pressão em torno de 5 barg (600 kPa)

30. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato da reação de desidratação - condensação ser executada em torno de 140°C.

31. Método para preparar um composto, dito composto sendoum composto de dibenzotiazepina, caracterizado pelo fato de ser compostode:a reação do 2-cloronitrobenzeno com ácido tiossalicílico emágua e isopropanol na presença de hidróxido de potássio a cerca de 84°Cdurante cerca de 6 h para a obtenção do ácido 2-(2-nitrofenil-sulfanil)benzóico;a redução do ácido 2-(2-nitrofenil-sulfanil) benzóico com ocatalisador de Pd,Pt/C na presença de acetato de etila a cerca de 5O0C em umapressão em torno de 5 barg (600 kPa) sob gás hidrogênio e durante cerca de 5h para obter-se o ácido 2-(2-aminofenil-sulfanil) benzóico; ea submissão do ácido 2-(2-aminofenil-sulfanil) benzóico àreação de desidratação-condensação na presença de ácido para-toluenosulfônico em xileno a cerca de 140°C durante cerca de 10 h com a remoçãoazeotrópica de água para a produção de 10, ll-diidrobenzo[b,f][l,4]tiazepin--11-ona.

32. Método para preparar um composto, dito composto sendoácido 2-(2-nitrofenil-sulfanil) benzóico, caracterizado pelo fato de sercomposto dea reação do 2-cloronitrobenzeno com o ácido tiossalicílico emágua e isopropanol na presença de hidróxido de potássio em torno de 84°Cdurante cerca de 6 h para obter-se o ácido 2-(2-nitrofenil-sulfanil) benzóico.

33. Método para preparar um composto, dito composto sendoácido 2-(2-aminofenil-sulfanil) benzóico, caracterizado pelo fato de sercomposto de:a redução do ácido 2-(2-nitrofenil-sulfanil) benzóico com umcatalisador de Pd, Pt/C na presença de acetato de etila, em torno de 50°C e emuma pressão de cerca de 5 barg (600 kPa) sob gás hidrogênio durante cerca de-5 h para obter-se o ácido 2-(2-aminofenil-sulfanil) benzóico.

34. Método para preparar um composto, dito composto sendo-10,1 l-diidrodibenzo[b,f][l,4]-tiazepin-l 1-ona caracterizado pelo fato de sercomposto de:a submissão do ácido 2-(2-aminofenil-sulfanil) benzóico àreação de desidratação - condensação na presença do ácido para-toluenosulfônico em xileno a cerca de 140° durante cerca de 10 h com a remoçãoazeotrópica de água para a produção de 10, ll-diidrobenzo[b,f][l,4]tiazepin-11-ona.