BRPI0708114A2 - sal de antagonista de cd80 - Google Patents

Abstract

SAL DE ANTAGONISTA DE CD80. A presente invenção refere-se ao sal de colina do composto antagonista de CD80 4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin2-il)-N-(2,2-difluoro- etil)-benzamida (I)temboaestabilidadeaquosaeé,logo,conveniente para uso farmacêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE AN-TAGONISTA DE CD80".

A presente invenção refere-se ao sal de colina do composto an-tagonista de CD80 4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-N-(2,2-difluoro-etil)-benzamida.

Antecedentes da Invenção

O Pedido de Patente Internacional Ne WO 2004/081011 refere-se a uma classe de compostos incluindo (interalia) o composto 4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-N-(2,2-difluoro-etil)-benzamida,com a fórmula estrutural (A):

<formula>formula see original document page 2</formula>

Os compostos divulgados no WO 2004/08101 são antagonistasde CD80, capazes de inibir as interações entre CD80 e CD28, e são, logo,úteis para imunoinibição, por exemplo, no tratamento de artrite reumatóide.O composto (A), na forma de ácido livre, é pobremente solúvel em água. Emgeral, boa solubilidade em água é uma característica desejável em um com-posto intencionado para administração oral, ou parenteral ou para adminis-tração tópica em um veículo baseado em água, como um produto farmacêu-tico. WO 2004/081011 também refere-se a sais da classe de composto emque o composto (A) é um membro. Entretanto, nem todos os sais ou formasbaseadas em solução aquosa do composto têm solubilidade aquosa sufici-entemente melhorada sobre o ácido livre para ser conveniente e oralmenteadministrável.

Breve Descrição da InvençãoEsta invenção é baseada na descoberta de que o sal de colinado composto (A) tem a boa solubilidade aquosa desejada.

Descrição Detalhada da invenção

De acordo com a invenção, é fornecido o sal de colina de 4-(6-fluoro-3-oxo-113-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-N-(2I2-difluoro-etil)-benzamida de fórmula (A) acima.

Composições farmacêuticas oralmente administráveis incluindodito sal de colina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitáveltambém formam um aspecto da invenção.

Soluções aquosas injetáveis do dito sal de colina, e composi-ções de creme ou líquido baseadas em água topicamente aplicáveis conten-do o dito sal de colina formam outro aspecto da invenção.

As composições oralmente administráveis podem estar na formade comprimidos, cápsulas, péletes, pós, grânulos, pílulas, ou em prepara-ções de líquido ou gel. Comprimidos e cápsulas para administração oral po-dem estar na forma de apresentação de dose de unidade, e podem conterexcipientes convencionais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope,acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinil-pirrolidona; enchimento, porexemplo, lactose, açúcar, maisena-amido, fosfato de cálcio, sorbitol ou glici-na; lubrificante de compressão, por exemplo, estereato de magnésio, talco,polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata, ouagentes umectantes aceitáveis, como Iauril sulfato de sódio. Os comprimidospodem ser revestidos, de acordo com métodos bem-conhecidos na práticafarmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem estar na forma de,por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropesou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para recons-tituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais prepara-ções líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de sus-pensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glicose,gorduras comestíveis hidrogenadas por gelatina; agentes emulsificantes, porexemplo, lecitina, monooleato de sorbital, ou acácia; veículos não-aquosos(que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoas, óleode coco fracionado, ésteres oleosos, como glicerina, propileno glicol, ou ál-cool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou pro-püa ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes corantes ou flavorizantes con-vencionais.

Para aplicação tópica à pele, o fármaco pode ser trabalhado emum creme, loção ou pomada. Formulações de creme ou pomada que podemser usadas para o fármaco, são formulações convencionais bem-conhecidasna técnica, por exemplo, como descrito em livros-texto padrão de produtosfarmacêuticos, como o British Pharamcopoeia.

O ingrediente ativo pode também ser administrado parenterai-mente em um meio estéril por injeção ou infusão. Dependendo do veículo eda concentração usada, o fármaco pode ou ser suspenso ou dissolvido noveículo. Vantajosamente, adjuvantes como um anestésico local, conservantee agentes tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.

A preparação e a solubilidade aquosa do sal de colina da inven-ção são adicionalmente descritas no seguinte Exemplo.

Exemplo:

4-(6-Fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-N-(2,2-difluoro-etil)-benzamida foi preparada e seu sal de colina foi formado (ou seja, (2-hidroxi-etil)-trimetil-amônio), como se segue:

Preparação de N-(2.2-Difluoro-etil)-4-(6-fluoro-3-oxo-1.3-dihidroDirazolof4,3-clcinolin-2-ih-benzamida

Um balão de fundo redondo, equipado com um agitador magné-tico, condensador de refluxo e borbulhador de gás, foi carregado com 4-(6-Fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-ácido benzóico (12,9 g)preparado como no Exemplo 5 do WO 2004/081011. Cloreto de tionila (65ml_) foi adicionado lentamente. Uma atmosfera de nitrogênio foi aplicada e amistura foi aquecida até o refluxo. Sob aquecimento, foi observada evoluçãode gás, o gás foi preso em um purificador de gases. Quando a evolução degás cessou (após aproximadamente 2 h), a mistura tinha mudado de cor deuma suspensão laranja-vermelha para uma suspensão vermelho-escura efoi resfriada à temperatura ambiente. Cloreto de tionila em excesso foi remo-vido sob vácuo e o sólido vermelho obtido foi azeotropado com tolueno (50mL). Um sólido vermelho-escuro foi obtido e tomado em DMA anidro (65 mL)para gerar uma solução vermelho-escura. Diisopropil etil amina (12,9 g, 17,4mL) foi misturada com 2,2-difluoroaminoetano (3,24 g, 2,76 mL) e adicionadaem forma de gotas à solução por 4-5 minutos. Uma exotermia foi observada.A mistura foi agitada à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,5 M(150 mL) para gerar uma suspensão vermelho-escura. Os sólidos foram co-letados por filtração e lavados com um pouco de água. O sólido foi trituradocom metanol (250 mL) por aprox. 1 hora à temperatura ambiente, fiitrada elavada com metanol. O sólido foi então filtrado com acetona (250 mL) poraprox. 1 hora à temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetona. O sóli-do foi finalmente triturado com acetato de etila (250 mL) por aprox. 45 minu-tos, filtrado e lavado com acetato de etila.

O produto (aproximadamente 8 g) foi tomado em aprox. 10 mLde DMA para gerar uma solução vermelho-escura espessa. Metanol (150mL) e acetona (150 mL) foram adicionados e o precipitado foi coletado porfiltração.

LC-MS: Um pico do produto requerido. A análise de QC do material mostrouuma pureza de 91,6%.

Preparação de 2-[4-(2.2-Difluoro-etilcarbamoin-fenil]-6-fluoro-2H-pirazo-lo[4.3-c]cinòlin-3-olato (2-hidróxi-etilHrimetil-amônio

Um balão de fundo redondo, instalado com um agitador magné-tico, foi carregado com N-(2,2-Difluoro-etil)-4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-benzamida (2,50 g). O sólido foi suspenso em me-tanol (25 mL) e hidróxido de colina (782 mg, 1,74 mL, 45% p/p em metanol)foi adicionado em forma de gotas. Sob a adição, uma solução marrom-escura transparente foi formada. A solução foi agitada por 2 horas à tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para gerarum óleo marrom-escuro. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado e um sis-tema de duas fases foi obtido. Após sonicação, o óleo marrom se tornou es-pesso e começou a solidificar. O sólido foi quebrado e álcool isopropílico (30mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 65-709C. Uma suspensão foiobtida. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetatode etüa (aprox. 100 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e lavadoscom acetato de etila (50 mL). O sólido foi seco sob vácuo.

LC-MS: sólido isolado; um pico principal [M+H]+ 388, pureza de 95%.O sal sólido era um pó marrom grosso, 2,26 g, 4,61 mmols, 71%Ponto de Fusão: 172-1809C, decomposição.

O produto foi adicionalmente purificado por recristalização, comose segue: o sal foi misturado com etanol e aquecido até o refluxo, agitadopor 20 minutos, è filtrado a quente. A solução de etanol filtrada foi aquecidaaté o refluxo, depois resfriada a cerca de 5 graus C e agitada por uma hora.A solução foi então filtrada, lavada com etanol e heptano, e seca a um pesoconstante.

A solubilidade do sal de colina de N-(2,2-difluoro-etil)-4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-benzamida em água e etanol foitestada no seguinte exame. As solubilidades da forma não-sal (ácido livre)de N-(2,2-difluoro-etil)-4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]cinolin-2-il)-benzamida e uma variedade de outros sais deste foram também testadasno mesmo exame:

Exame de Solubilidade

10 mg do composto de teste foram pesados em um frasco, e 1mL do solvente foi adicionado. Se a amostra dissolver imediatamente, comoevidenciado pela formação de uma solução transparente, mais do materialde teste é adicionado e o frasco é sonicado por 15 min. Esse procedimentofoi repetido até que nada mais do composto de teste pudesse se dissolver,como evidenciado pela formação de uma suspensão. O frasco contendo asuspensão foi então sonicado por 15 min, e colocado em um agitador a 25graus C/60% de umidade relativa por 24 horas. Ao se remover o agitador, aamostra foi centrifugada e o sobrenadante foi analisado por HPLC. Os resul-tados são dados na Tabela I.<table>table see original document page 7</column></row><table>

Claims (4)

1. Sal de colina de 4-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]c!no!in-2-i!)-N-(2i2-dif!uoro-etil)-benzamida de fórmula (A): <formula>formula see original document page 8</formula>

2. Composição farmacêutica oralmente administrável contendo osal de colina como definido na reivindicação 1, e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável.

3. Solução aquosa injetável do dito sal de colina como definidona reivindicação 1.

4. Composição de líquido ou creme baseada em água topica-mente aplicável contendo o sal de colina como definido na reivindicação 1.