BRPI0708613A2 - medicamento contentdo fluoroquinolona - Google Patents
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Abstract
MEDICAMENTO CONTENDO FLUOROQUINOLONA. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de amónio quaternário para impedir precipitações de fluoroquinolonas de suas soluçóes, bem como medicamentos toleráveis, estáveis, especialmente adequados para a aplicação parenteral, que em forma dissolvida contêm uma fluoroquinolona e um composto de amónio quaternário.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICAMENTOCONTENDO FLUOROQUINOLONA".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos de amônioquaternários para impedir precipitações de fluoroquinolonas de suas solu-ções, bem como medicamentos toleráveis, estáveis, especialmente adequa-dos para a aplicação parenteral, que em forma dissolvida contêm uma fluo-roquinolona e um composto de amônio quaternário.
Há uma extensa pesquisa científica no campo da solubilização defluoroquinolonas de ação antibiótica. Dessa maneira, na DE-OS-3 831 514são descritas soluções com quinolonas através da aplicação de íons de me-tais, especialmente através de íons de cálcio. Uma melhor solubilidade dequinolonas é descrita também na JP 02-264724, bem como por M. Nakano,M. Yamamoto, T. Arita em Chem. Pharm. Buli, Interactions of Aluminium,Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid, 26 (5) 1505-1510 (1978)através do uso de íons de metais, especialmente de íons de magnésio. NaEP-A 507 851 são descritos complexos de quinolonas com íons de metaisbem como ácido; nesses complexos a solubilidade das quinolonas deve sermelhor. A melhor solubilidade de uma fluoroquinolona através da adição deíons de metais, bem como co-solventes está fundamentada na US 5811130.A tolerância desses complexos é apresentada em vitelas. Complexos dequinolonas com íons de metais e especialmente com íons de magnésio tam-bém são descritos no WO 99/29322, pelo que deve ser obtida uma melhorsolubilidade das quinolonas. Os complexos aqui descritos são descritos co-mo sendo bem-toleráveis e estáveis ao armazenamento, sendo que a tole-rância foi pesquisada em vitelas e ratos.
Soluções para fins farmacêuticos devem ser livres de precipita-ções. Nas soluções, que são determinadas para a aplicação parenteral, issoé particularmente importante e também precipitações em pequena escala,designadas como formação de partículas, não são aceitáveis. Isso vale paratoda a durabilidade de um produto farmaceuticamente utilizado. Por isso, hámuitas publicações em relação ao tema do impedimento de formação departículas, respectivamente, precipitação de medicamentos das soluções.Por exemplo, o WO 98/18492 descreve o impedimento de formações de par-tículas em soluções com cefalosporinas através do uso de fosfolipídios.
A EP-A 287 026 descreve um processo de purificação detalhadoespecialmente para a síntese de fluoroquinolonas, para que não ocorra for-mação de partículas na produção de soluções (injetáveis).
Do mesmo modo, o WO 01/10408 descreve que para a produ-ção de soluções injetáveis de uma fluoroquinolona, devem ser usadas subs-tâncias de aplicação com uma fração particularmente pequena de impurezasdevido aos íons de metais, para assegurar que as soluções continuem livresde partículas.
A liofilização de soluções representa, por exemplo, uma alterna-tiva também freqüentemente selecionada para o problema da formação departículas.
De modo geral, sabe-se que substâncias tensoativas não sãobem-toleráveis na administração parenteral. Isso é atribuído, entre outros, àafinidade das substâncias tensoativas em relação aos componentes das pa-redes celulares. Por isso, as substâncias tensoativas com uma afinidade par-ticularmente pronunciada em relação às paredes celulares são usadas, entreoutras, também como desinfetantes ou como conservantes. Isso vale tam-bém para conservantes do grupo dos compostos de amônio quaternário, talcomo, por exemplo, cloreto de benzalcônio.
Do mesmo modo, sabe-se de modo geral que o grupo dos com-postos de amônio quaternário são irritantes da pele e da mucosa. Dessamaneira, K.H. Wallhãuser (em Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung, Thieme Verlag, 1995, 5a edição, página 586-598) descreve oefeito rubefaciente do cloreto de benzalcônio na pele de coelho sadio; tam-bém é descrita a formação de dermatites em camundongos (J. Amer. Ver.Med. Ass., 1972, 161 (6), 652-655. Dermatitis and death in mice accidentiallyexposed to quaternary ammonium disinfectants). Em J. Gen. Microbiol.,1967, 48 (3), 391-400 ("Effects of organic cations on the gram-negative cellwall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents") éapresentado o mecanismo do efeito de compostos de amônio quaternário,sendo explicitamente descrita a interação com as membranas celulares e oaumento daí resultante da permeabilidade para outras substâncias.
Na verdade, a melhora da solubilidade de fluoroquinolonas atravésda adição de íons de metais, tais como, por exemplo, de íons de magnésio ouíons de cálcio, em princípio, é descrita na literatura. Contudo, em alguns ca-sos, as soluções de fluoroquinolona, ao serem armazenadas, apresentam asprecipitações conhecidas na forma de formações de partículas. Isso ocorretambém com o uso de substâncias geralmente comuns para impedir precipi-tações ou cristalizações. Dessa maneira, por exemplo, a formação de partí-cuias em soluções de pradofloxacina não é impedida através da aplicaçãode co-solventes descritos na US 5 811 130 ou também através de formula-ções contendo ácido, tais como descritas na EP-A 507 851.
Além disso, formulações de fluoroquinolonas não são bem-tolerá-veis do mesmo modo nas diversas espécies animais, de maneira que não sepode partir de uma tolerância, que foi determinada em vitelas, para uma tole-rância, por exemplo, em porcos ou cães ou mesmo gatos. Isso vale tambémpara o caso inverso; soluções injetáveis, que são toleráveis por cães, nãosão obrigatoriamente toleráveis por gatos ou vitelas.
Diferentemente do campo dos animais domésticos (por exemplo,bovinos), além dos resultados locais objetivos, a avaliação da tolerância lo-cal de soluções injetáveis em animais de recreação (por exemplo, cães ougatos) é mais crítica. Dessa maneira, a aceitação dos proprietários de ani-mais em relação às leves intolerâncias locais (por exemplo, intumescimen-tos, algesia) no campo dos animais de recreação, é nitidamente menor doque no campo dos animais domésticos. Além disso, particularmente as vari-antes de criação a serem atingidas no campo dos animais de recreação, re-agem muitas vezes de maneira mais sensível às injeções subcutâneas com-paradas com os animais domésticos. Aqui mencionam-se particularmente osgatos como espécie animal muito sensível. Por conseguinte, também não ésupreendente que a maioria das soluções injetáveis com fluoroquinolonas,entre outras, com base nas tolerâncias deficientes, não estão à disposiçãode cães ou gatos.Para formular a tolerância da melhor maneira possível, reco-menda-se manter o pH das soluções o mais neutro possível (cerca de 7,4),mas o que contraria a solubilidade das fluoroquinolonas, visto que geralmen-te essas têm uma solubilidade particularmente baixa na escala de pH neutro.Isso vale especialmente para sistemas aquosos preferivelmente empregadosnas quinolonas, sendo que, devido à má solubilidade das quinolonas com pHem torno do ponto neutro, recorre-se a aditivos, tais como co-solventes. Naescala de pH neutro observa-se com freqüência uma formação de partículasda forma betaína das fluoroquinolonas, razão pela qual soluções, quando jádeveriam ser toleráveis, freqüentemente não são armazenáveis por muitotempo e ocorre a formação de partículas. Na prática, por exemplo, isso écontornado pelo fato de se desviar de produtos liofilizados. Mas o manuseiodesses produtos liofilizados é complicado e a solução reconstituinte apresen-ta, via de regra, uma curta durabilidade (por exemplo, de 4 semanas) após areconstituição ou deve ser diretamente rejeitada devido a possível formaçãode partículas. Portanto, tais produtos têm claras desvantagens em relação auma solução injetável pronta, diretamente aplicável.
Por conseguinte, uma solução pronta para o uso é vantajosacomo solução injetável, também designada como "formulação ready to use".Além disso, é necessário que após a aplicação, tal como também descrito noWO 99/29322, a fluoroquinolona converta-se no soro na quantidade corres-pondente. Isso também não é evidente com formulações injetáveis de fluo-roquinolonas e do mesmo modo pode depender das respectivas espéciesanimais.
Foi encontrada uma possibilidade de manter fluoroquinolonascom substâncias aditivas farmaceuticamente aceitáveis em solução. Dessamaneira, é possível preparar formulações com fluoroquinolonas diretamenteaplicáveis (ready to use), que após aplicação parenteral em diversas espé-cies animais, são localmente bem-toleráveis, que são estáveis em condiçõesde armazenamento farmacêuticas, bem como são livres de formação de par-tículas e que apresentam um perfil cinético de soro vantajoso.
A invenção refere-se:ao uso de compostos de amônio quaternário para impedir preci-pitações de fluoroquinolonas de suas soluções.Além disso, a invenção refere-se:a um medicamento contendo em forma dissolvida:
(a) uma fluoroquinolona eventualmente na forma de um sal far-maceuticamente utilizável e
(b) um composto de amônio quaternário.Fluoroquinolonas são compostos, tais como são publicadas, entreoutras, nos seguintes documentos: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892(Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), como exemplos concretos sejam mencio-nados: benofloxacina, binfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, danofloxacina,difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, ibafloxacina, levofloxacina,lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxa-cina, pefloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, sarafloxacina, sparfloxacina.
Um grupo preferido de fluoroquinolonas são aquelas da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X representa hidrogênio, halogênio, CWalquila, Ci.4-alcóxi, NH2,
Y representa radicais das estruturas
<formula>formula see original document page 6</formula>
em queR4 representa Ci-4-alquila em cadeia linear ou ramificada even-tualmente substituída por hidróxi ou metóxi, ciclopropila, acila com 1 a 3 áto-mos de carbono,
R5 representa hidrogênio, metila, fenila, tienila ou piridila,
R6 representa hidrogênio ou C1-4-alquila,
R7 representa hidrogênio ou C1-4-alquila,R8 representa hidrogênio ou C1-4-alquila,
bem como
R1 representa um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono,10 ciclopropila, 2-fluoroetila, metóxi, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou metilamino,R2 representa hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomos de carbo-no eventualmente substituída por metóxi ou 2-metoxietóxi, bem como ciclo-hexila, benzila, 2-oxopropila, fenacila, etoxicarbonilmetila, pivaloiloximetila,R3 representa hidrogênio, metila ou etila e
A representa nitrogênio, =CH-, =C(halogênio)-, =C(OCH3)-, =C
(CH3)-OU=C(CN),
B representa oxigênio, =NH ou =CH2 eventualmente substituídapor metila ou fenila,
Z representa =CH- ou =N-e seus sais e hidratos farmaceuticamente utilizáveis.
São preferidos compostos da fórmula (I),na qual
A representa =CH- ou =C-CN,
R1 representa C1-C3-alquila eventualmente substituída por halo-gênio ou ciclopropila,
R2 representa hidrogênio ou C1-4-alquila,Y representa radicais das estruturas
<formula>formula see original document page 7</formula>
em queR4 representa CrC3-alquila em cadeia linear ou ramificada even-tualmente substituída por hidróxi, oxalila com 1 a 4 átomos de carbono,R5 representa hidrogênio, metila ou fenila,R6 representa hidrogênio ou metila,R7 representa hidrogênio ou metila,R8 representa hidrogênio ou metila,e seus hidratos e sais farmaceuticamente utilizáveis.
Particularmente, são preferidos compostos da fórmula (I),
em que
A representa =CH- Ou =C-CN,R1 representa ciclopropila,R2 representa hidrogênio, metila ou etila,Y representa radicais das estruturas
<formula>formula see original document page 8</formula>
R4 representa metila, etila eventualmente substituída por hidróxi,R5 representa hidrogênio ou metila,R6 representa hidrogênio,R7 representa hidrogênio ou metila,R8 representa hidrogênio,e seus sais e hidratos farmaceuticamente utilizáveis.
Como exemplo preferido de uma fluoroquinolona da fórmula (II)seja mencionada a marbofloxacina:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Como fluoroquinolonas particularmente preferidas sejam men-cionados os compostos descritos no WO 97/31001, especialmente ácido 8-ciano-1 -ciclopropil-7-((1 S,6S)-2,8-diazabicicio[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (pradofloxacina) com a fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
Além disso, a enrofloxacina é usada de modo particularmentepreferido:
ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinii)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
<formula>formula see original document page 9</formula>
Do mesmo modo, é concebível o uso da substância ativa cipro-floxacina usada, ademais, na medicina humana.
As fluoroquinolonas podem estar presentes na forma de seusracematos ou em formas enantioméricas. Tanto os enantiômeros puros, co-mo também suas misturas podem ser usados de acordo com a invenção.
Como sais tomam-se em consideração os sais de adição de áci-dos farmaceuticamente utilizáveis e sais básicos.
Como sais farmaceuticamente utilizáveis entendem-se, por e-xemplo, os sais do ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicó-lico, ácido lático, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido meta-nossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido glucôni-co, ácido embônico, ácido glutamínico ou ácido asparagínico. Além disso, oscompostos de acordo com a invenção podem ser ligados aos trocadores deíons ácidos ou básicos. Como sais básicos farmaceuticamente utilizáveissejam mencionados, por exemplo, os sais de metais alcalinos, por exemplo,os sais de sódio ou potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, por exem-pio, os sais de magnésio ou cálcio; os sais de zinco, os sais de prata e ossais de guanidínio.
Por hidratos entendem-se tanto os hidratos das próprias fluoro-quinolonas, como também os hidratos de seus sais. Como exemplo sejamencionada a pradofloxacina, que forma um trihidrato estável (vide o WO2005/097789).
Sob determinadas circunstâncias, as fluoroquinolonas podemformar, como sólido, diversas modificações cristalinas. Modificações vanta-josas para os medicamentos da presente invenção são aquelas que têmpropriedades de solubilidade correspondentes.
Nos medicamentos de acordo com a invenção, a fluoroquinolonapara animais com um peso corporal de até aproximadamente 80 kg é tipica-mente usada em uma proporção de 0,1 até 15 %, preferivelmente 0,5 até 15% e de modo particularmente preferido, com 1 até 15 %. No caso de animaiscom um peso corporal a partir de aproximadamente 80 kg, a fluoroquinolonaé tipicamente usada em uma proporção de 1 até 30 %, preferivelmente 3 até25 % e de modo particularmente preferido, com 4 até 20 %. Aqui e a seguir-desde que não indicado de outro modo - entende-se por dados de porcen-tagem, porcento (M/V). Isso significa: massa da respectiva substância emgrama para 100 ml de solução pronta.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem conter ou-tras substâncias ativas adequadas, tais como, por exemplo, analgésicos,especialmente NSAID's (substâncias não esteroidais, antiinflamatórias). TaisNSAID's podem ser, por exemplo: meloxicam, flunixina, cetoprofeno, carpro-feno, metamizol ou ácido (acetil)-salicílico.
Compostos de amônio quaternário no sentido desta invençãosão compostos de amônio usualmente orgânicos, que apresentam substitu-intes apolares e que podem ter diversos contraíons, tais como, por exemplo,cloreto, brometo, iodeto ou fluoreto. Preferivelmente, esses são compostosda fórmula geral (II):
[R1R2R3R4N]+X" (III)
em queR1 a R4 são iguais ou diferentes e representam Cmβ-alquila, quepode ser eventualmente interrompida uma ou mais vezes por oxigênio e po-de ser eventualmente substituída com hidroxila ou com um radical arila e-ventualmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou radicaisC1-8-alquila ou
R1 a R4 através de ciclização de três radicais formam radicaisheterocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como, por exemplo, piridina ou tia-zolina, que por seu lado são eventualmente substituídos uma ou mais vezescom C1-4-alquila ou Ci-4-alquenila, que portam eventualmente um radical ari-Ia, que por seu lado, pode ser substituído com halogênio, especialmente clo-ro, amino ou dimetilamino e
X representa sulfato, halogeneto, especialmente cloreto, brome-to ou iodeto ou um contra-íon semelhante.
Pelo menos um dos radicais R1 a R4 apresenta preferivelmenteum comprimento de cadeia de 8 a 18, de modo particularmente preferido, 12a 16 átomos de carbono.
Arila representa preferivelmente um radical fenila, que é eventu-almente substituído com 1 ou 2 radicais selecionados de halogênio, especi-almente cloro e Ci-8-alquila.
São exemplos os cloretos de alquil-dimetil-benzilamônio, especi-almente cloreto de benzalcônio [cloreto de (Ce-ieJ-alquil-dimetil-benzil-amônio]ou cloreto de n-(Ci2-Ci8)-alquil-benzildimetilamônio com pesos molecularesmédios de cerca de 380, cloreto de benzetônio (cloreto de diisobutil-feno-xietoxietil-dimetilbenzil-amônio), cloreto de diclorobenzil-dimetil-alquil-amô-nio, cloreto de benzoxônio (cloreto de benzil-dodecil-bis-(2-hidroxietil)-amô-nio, brometo de cetrimônio, brometo de (N-hexadecil-N,N-trimetil-amônio,cloreto de di-(C8-Ci8)-alquil-dimetil-amônio, tal como, por exemplo, cloreto dedioctil-dimetil-amônio ou cloreto de di-n-decil-dimetil-amônio, cloreto de cetil-piridínio (cloreto de 1-hexadecil-piridínio) bem como iodeto de tiazolínio (io-deto de 3-heptil-2-(3-heptil-4-metil-4-tiazolin-2-iliden-metil)-4-metil-tiazolínio).Desses, preferem-se particularmente o cloreto de benzetônio e cloreto debenzalcônio.Os compostos de amônio quaternário são usualmente aplicadosem concentrações de 0,001 até 10 %, preferivelmente de 0,005 até 6 % e demodo particularmente preferido, de 0,005 até 3 %. Os dados de porcenta-gem significam % (M/V).
Os medicamentos de acordo com a invenção podem conter ou-tras substâncias adicionalmente aos compostos de amônio quaternário, quepodem impedir a formação de partículas; por exemplo, poloxâmeros, Ieciti-nas, polivinilpirrolidonas, co-solventes, antioxidantes ou formadores de com-plexos. Também esses são usualmente aplicados em concentrações de0,001 até 20 %, preferivelmente de 0,01 até 10 % e de modo particularmentepreferido, de 0,05 até 3 %. Os dados de porcentagem significam % (M/V).
As formulações líquidas podem conter substâncias, que melho-ram a tolerância local da aplicação. Como exemplos sejam mencjonados:captadores de radicais ou antioxidantes, tais como, por exemplo, vitamina E,ésteres de vitamina E hidrossolúveis ou vitamina C, butilhidroxianisol, buti-Ihidroxitolueno, cisteamina, cisteína, glutation, tioglicol, ácido tiolático, dissul-feto de sódio ou também acetilcisteína. Formadores de complexos, tais co-mo, por exemplo, ciclodextrinas (por exemplo, hidroxipropil-ciclodextrina),sódio-EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético), polivinilpirrolidona, dexpan-tenol, sais de ácidos graxos, tais como, por exemplo, caprilato de sódio, saisde cátions de metais polivalentes (por exemplo, Me2+ ou Me3+), especialmen-te os metais alcalino-terrosos e aqui especialmente o magnésio e sua formade sal, aminoácidos e entre estes, particularmente, arginina ou lisina, polo-xâmeros, poloxaminas, co-solventes, tais como, por exemplo, n-butanol, gli-cerina, polietilenoglicol, propilenoglicol ou dimetilacetamida, dextranos, crea-tina, creatinina, ácidos, tais como, por exemplo, o ácido gluconolactônico,ácido lático, ácido embônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido múcico ouácido hialurônico, leçitinas com um teor de fosfatidilcolina de 70-100 % desoja ou albumina de galinha. Das substâncias mencionadas acima, aplicam-se preferivelmente os sais de cátions de metais polivalentes e, na verdade,preferivelmente os sais de metais alcalino-terrosos, especialmente sais demagnésio.Substâncias, que melhoram a tolerância, são usualmente aplica-das em concentrações de 0,05 até 10 %, preferivelmente com 0,1 até 8 % ede modo particularmente preferido, com 0,5 até 5 %. Os dados de porcenta-gem significam % (M/V).
Como solventes, a formulação líquida pode conter água ou subs-tâncias hidromiscíveis. Como exemplos são mencionados: glicerina, propile-noglicol, polietilenoglicol, álcoois toleráveis bem como etanol, álcool benzílicoou n-butanol, Iactato de etila, acetato de etila, triacetina, N-metil-pirrolidona,propileno carbonato, glicofurol, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, isopropilide-no glicerol, glicerinformal. Combinações dos solventes são também imaginá-veis. formulações preferidas à base de água, são contidas nesses outrossolventes ou co-solventes naturais.
Como solventes, a formulação líquida, além de água ou subs-tâncias hidromiscíveis, também pode conter óleos em forma de uma emul-são. Entre esses, sejam mencionados óleos vegetais, animais e sintéticos,tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja, trigli-cerídeos de cadeia média com um comprimento de cadeia de C12-C18, deca-noato de propilenoglicoloctanoato ou também parafina.
O solvente está usualmente contido em concentrações de até98,5 %, preferivelmente de até 97 %, de modo particularmente preferido, deaté 96,5 %. Via de regra, as concentrações do solvente encontram-se acimade 50 %, preferivelmente acima de 60 %, de modo particularmente preferido,acima de 70 %. Os dados de porcentagem significam % (M/V).
As formulações de acordo com a invenção também podem con-ter co-solventes e, na verdade, preferivelmente, quando as formulações con-têm água; os co-solventes podem melhorar a solubilidade de certos compo-nentes da formulação. Os co-solventes são usualmente aplicados em pro-porções de 1 a 10 %, preferivelmente de 3 a 8 % (em cada caso os dados deporcentagem são M/V). Como co-solventes sejam mencionados, por exem-pio: álcoois farmaceuticamente toleráveis, dimetilsulfóxido, etillactato, aceta-to de etila, triacetina, N-metilpirrolidona, propilenocarbonato, propilenoglicol,glicofurol, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, isopropilidenoglicerol, glicerinfor-mal, glicerina e polietilenoglicóis. Como co-solventes prestam-se especial-mente álcoois farmaceuticamente toleráveis, tais como, por exemplo, etanol,álcool benzílico ou n-butanol. Misturas dos solventes mencionados acimatambém podem ser aplicados como co-solventes.
Conservantes podem estar contidos nas formulações líquidas.
Os compostos de amônio quaternário mencionados acima têm, via de regra,efeito conservante, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetô-nio ou cloreto de cetilpiridínio. Como exemplos de outros conservantes utili-záveis sejam mencionados: álcoois alifático, tais como álcool benzílico, eta-nol, n-butanol, fenol, cresóis, clorobutanol, éster de ácido para-hidroxibenzó-ico (especialmente os ésteres metílico e propílico), sais ou os ácidos livresdos ácidos carboxílicos, tais como ácido sórbico, ácido benzóico, ácido láticoou ácido propiônico.
Dependendo do tipo de formulação e forma de aplicação, osmedicamentos de acordo com a invenção, podem conter outros aditivos ecoadjuvantes farmaceuticamente toleráveis. Como exemplos mencionam-se:antioxidantes, tais como, por exemplo, sulfitos (sulfito de Na,metabissulfito de Na), sulfetos orgânicos (cistina, cisteína, cisteamina, meti-onina, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático), fenóis (tocoferóis, taiscomo também vitamina E e vitamina E-TPGS (d-alfa-tocoferilpolietilenoglicol-1000-succinato)), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, octil- e dodecilgala-to), ácidos orgânicos (ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidolático) e seus sais e ésteres.
Umectantes, tais como, por exemplo, sais de ácido graxo, al-quilsulfatos graxos, alquilsulfonatos graxos, alquilbenzenossulfonatos linea-res, sulfatos de éter alquilpolietilenoglicólico graxo, éter alquilpolietilenoglicó-Iico graxo, éter alquilfenolpolietilenoglicólico, alquilpoliglicosídeos, N-metilglu-camidas de ácido graxo, polissorbatos, éster de ácido sorbitanograxo e polo-xâmeros.
Substâncias para a isotonização, tais como, por exemplo, clo-reto de sódio, glicose ou glicerina.
Corantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exem-pio, óxidos de ferro, carotenóides e outros.
O pH das formulações líquidas importa em 2-11, preferivelmente3-8 e de modo particularmente preferido, 4-7,6.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser fabrica-dos, em que a fluoroquinolona é dispersa no solvente, as substâncias paramelhorar a tolerância e eventualmente para impedir a formação de partículassão igualmente complementadas. Co-solventes, tais como outras substânciasconstitutivas, tais como, por exemplo, conservantes, já podem ser acrescen-tados ao solvente ou misturados mais tarde.
Alternativamente, os co-solventes, conservantes, substânciasque influenciam na tolerância ou formação de partículas também podem serinicialmente dissolvidos no solvente e em seguida, complementados primeiroà fluoroquinolona.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção, pres-tam-se geralmente para a aplicação no ser humano e animal. Preferivelmen-te, elas são aplicadas na zootecnia e pecuária em animais domésticos, ani-mais de criação, de zoológico, de laboratório, cobaias e de recreação.
Nos animais domésticos e pecuária incluem-se mamíferos, taiscomo, por exemplo, bovinos, eqüinos, ovinos, porcinos, caprinos, camelos,búfalos de água, muares, coelhos, caça, renas, animais que fornecem pele,tais como, por exemplo, martas, chinchilas, urso lavadeiro, bem como pássa-ros, tais como, por exemplo, codorniz, galinhas, gansos, perus, patos, pom-bos e espécies de pássaros para a criação doméstica ou zoológica.
Nos animais de laboratório e cobaias incluem-se camundongos,ratos, porquinhos-da-índia, hamster dourado, coelhos, macacos, cães e gatos.
Nos animais de recreação incluem-se coelhos, hamster, ratos,porquinhos-da-índia, camundongos, cavalos, répteis, espécies de pássaroscorrespondentes, cães e gatos.
Além disso, sejam mencionados peixes e, na verdade, peixesdomésticos, de criação, de aquário e ornamentais de todos os estágios deidade, que vivem em água doce ou salgada.
Preferivelmente, as preparações de acordo com a invenção sãousadas em animais de recreação, tais como cavalos, coelhos, gatos e cães.Elas são especialmente adequadas para a aplicação em gatos e cães.
Exemplos de animais domésticos preferidos são bovinos, ovinos,porcinos, caprinos, peru e galinha. Animais domésticos particularmente pre-feridos são bovinos e porco.
A aplicação pode ser efetuada tanto profilaticamente, metafilati-camente, como também terapeuticamente.
Preferivelmente, as formulações líquidas de acordo com a in-venção são administradas como soluções ou emulsão, as soluções homo-gêneas são particularmente preferidas.
As formulações aqui descritas podem ser administradas ao or-ganismo-alvo (ser humano ou animal) de diferentes maneiras. Elas podemser aplicadas, por exemplo, via parenteral, especialmente através de injeção(por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intramamária, intrape-ritonial), dérmica, oral, retal, vaginal ou nasal, sendo preferida a aplicaçãoparenteral - especialmente através de injeção.
O uso com as substâncias mencionadas leva a medicamentoscom boa solubilidade da substância ativa e boa estabilidade da formulação,especialmente em relação às precipitações. Além disso, o medicamento deacordo com a invenção destaca-se por boa tolerância e cinética de soro a-dequada nas diversas espécies animais mencionadas, especialmente apósadministração parenteral.
Exemplos
As formulações dos seguintes exemplos são preparadas, emque as substâncias de aplicação são misturadas ou dissolvidas em água porinjeção. O valor de pH das soluções pode ser ajustado através da adição deácidos ou bases. As soluções para a injeção são filtradas estéreis e transfe-ridas para recipientes adequados. Pradofloxacina pode ser usado como ani-drato ou como trihidrato; os valores numéricos são calculados em cada casopara o anidrato.
(Dados de porcentagem em % em peso, em relação ao volumetotal do preparado pronto [M/V]).Exemplo 1
1 % de enrofloxacina
3,0 % de hexahidrato de cloreto de magnésio0,02 % de cloreto de benzalcônioquantum satis hidróxido de potássioad 100 % de água por injeção.
0,5 g de enrofloxacina, 1,5 g de hexahidrato de cloreto de mag-nésio e 0,01 g de cloreto de benzalcônio são dissolvidos em água por inje-ção para 50 ml e eventualmente o valor de pH é ajustado para 6,0 com hi-dróxido de potássio.
Exemplo 2
3,0 % de pradofloxacina (trihidrato)3,0 % de hexahidrato de cloreto de magnésio0,02 % de cloreto de benzalcônioquantum satis hidróxido de sódioad 100 % de água por injeção
1,5 g de pradofloxacina (calculado como pradofloxacina pura,usada como trihidrato), 1,5 g de hexahidrato de cloreto de magnésio e 0,01 gde cloreto de benzalcônio são dissolvidos em água por injeção para 50 ml eeventualmente o valor de pH é ajustado para 6,0 com hidróxido de sódio.
Exemplo 3
1,5 % de pradofloxacina3 % de hexahidrato de cloreto de magnésio0,01 % de cloreto de benzetônioad 100 % de água por injeção.
0,75 g de pradofloxacina, 1,5 g de hexahidrato de cloreto demagnésio e 0,005 g de cloreto de benzetônio são dissolvidos em água porinjeção para 50 ml e eventualmente o valor de pH é ajustado para 6,0 comhidróxido de sódio.Exemplo 4
1,5 % de pradofloxacina (trihidrato)3 % de hexahidrato de cloreto de magnésio0,02 % de cloreto de benzalcônioad 100 % de água por injeção
0,75 g de pradofloxacina (calculado como pradofloxacina pura,usada como trihidrato), 1,5 g de hexahidrato de cloreto de magnésio e 0,01 gde cloreto de benzalcônio são dissolvidos em água por injeção para 50 ml eeventualmente o valor de pH é ajustado para 6,0 com hidróxido de sódio.
Exemplo 5
5 % de pradofloxacina (trihidrato)0,02 % de cloreto de benzalcônio3 % de hexahidrato de cloreto de magnésioad 100 % de água por injeção80 g de água por injeção são misturados com 0,02 g de cloretode benzalcônio e 3 g de hexahidrato de cloreto de magnésio. Nesses, sãodissolvidos 5 g de pradofloxacina (calculado como pradofloxacina pura; usa-do como trihidrato). Com a água por injeção restante ajusta-se para o pesofinal para 100 ml e antes ajusta-se eventualmente o valor de pH para 6,0com hidróxido de sódio.
Exemplo 6
1,5 % de pradofloxacina (trihidrato)0,015 % de cloreto de benzalcônio3 % de hexahidrato de cloreto de magnésioad 100 % de água por injeção
80 g de água por injeção são misturados com 0,015 g de cloretode benzalcônio e 3 g de hexahidrato de cloreto de magnésio. Nesses, sãodissolvidos 1,5 g de pradofloxacina (calculado como pradofloxacina pura;usado como trihidrato). Com a água por injeção restante completa-se para opeso final de 100 ml e antes ajusta-se eventualmente o valor de pH para 6,0com hidróxido de sódio.Exemplo 7
1,5 % de pradofloxacina (trihidrato)0,01 % de cloreto de benzalcônio3 % de hexahidrato de cloreto de magnésioad 100 % de Aqua pro injection
80 g de Aqua pro injection são misturados com 0,01 g de cloretode benzalcônio e 3 g de hexahidrato de cloreto de magnésio. Nesses, sãodissolvidos 1,5 g de pradofloxacina (calculado como pradofloxacina pura;usado como trihidrato). Com a Aqua pro injection restante completa-se parao peso final de 100 ml e antes ajusta-se eventualmente o valor de pH para6,0 com hidróxido de sódio.
Tolerância in vivo
No ensaio clínico, as formulações aqui descritas demonstraramum melhor tolerância local em relação a outras formulações. Irritações detecidos e intumescimentos causados pela substância ativa no local da inje-ção manifestam-sé de acordo com as formulações usadas. Exemplos paraesse fim são relacionados na seguinte tabela.
O sistema de teste aplicado consiste em uma prova combinadade tolerância local inicial e durante 36 dias e farmacocinética do soro de 0 -72 horas. Cada formulação é testada em 6 animais cada das duas espéciescão e gato após injeção subcutânea única. As amostras de soro (n =11/animal) são testadas para sua concentração de substância por meio deHPLC e dessas são calculados os parâmetros farmacocinéticos. A tolerâncialocal é avaliada com base nos parâmetros intumescimento, algesia, rubefa-ção e irritação/modificação da pele e avaliada por apalpação.Tabela 1. Resultados selecionados do teste clínico para tolerância local dediversas formulações
<formula>formula see original document page 20</formula>
Perfil farmacocinético do soro
Além das diversas tolerâncias, a formulação tem também umainfluência sobre o perfil farmacocinético do soro (PK). Diversas formulaçõesapresentam nítidas diferenças na curva do tempo da concentração de soro.Para as quinolonas, preferem-se curvas com rápida absorção, altas concen-trações de pico e fases de eliminação lentas. A tabela abaixo mostra o perfilPK de uma formulação de acordo com a invenção. O sistema de teste usadofoi descrito no parágrafo "tolerância local".
Tabela 2. Resultados da farmacocinética do soro
<formula>formula see original document page 20</formula>
Claims (16)
1. Uso de compostos de amônio quaternário para impedir preci-pitações de fluoroquinolonas de suas soluções.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, de um composto deamônio quaternário da fórmula geral (III):[R1R2R3R4N]+X' (III)em queR1 a R4 são iguais ou diferentes e representam Ci-i8-alquila, quepode ser eventualmente interrompida uma ou mais vezes por oxigênio e po-de ser eventualmente substituída com hidroxila ou com um radical arila e-ventualmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou radicaisC1-e-alquila ouR1 a R4 através de ciclização de três radicais formam radicaisheterocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como, por exemplo, piridina ou tia-zolina, que por seu lado são eventualmente substituídos uma ou mais vezescom Ci-4-alquila ou Ci-4-alquénila, que portam eventualmente um radical ari-la, que por seu lado, pode ser substituído com halogênio, especialmente clo-ro, amino ou dimetilamino eX representa sulfato, halogeneto, especialmente cloreto, brome-to ou iodeto ou um contra-íon semelhante.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, de um compostode amônio quaternário selecionado do grupo consistindo em cloretos de al-quil-dimetil-benzilamônio, especialmente cloreto de benzalcônio [cloreto de(C8-i8-alquil-dimetil-benzil-amônio] ou cloreto de n-(Ci2-Ci8)-alquil-benzildi-metilamônio com pesos moleculares médios de cerca de 380, cloreto debenzetônio (cloreto de diisobutilfenoxietoxietil-dimetilbenzil-amônio), cloretode diclorobenzil-dimetil-alquil-amônio, cloreto de benzoxônio (cloreto de benzil-dodecil-bis-(2-hidroxietil)-amônio), brometo de cetrimônio (brometo de N-hexa-decil-N,N-trimetil-amônio, cloreto de di-(C8-Ci8)-alquil-dimetil-amônio, tal co-mo por exemplo, cloreto de dioctil-dimetil-amónio ou cloreto de di-n-decil-dimetil-amônio, cloreto de cetilpiridínio (cloreto de 1-hexadecil-piridínio), bemcomo iodeto de tiazolina (iodeto de 3-heptil-2-(3-heptil-4-metil-4-tiazolin-2-iliden-metil)-4-metil-tiazolínio).
4. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes parasoluções de uma fluoroquinolona selecionada de: ciprofloxacina, enrofloxa-cina, pradofloxacina e marbofloxacina.
5. Uso de compostos de amônio quaternário para impedir preci-pitações de pradofloxacina de suas soluções.
6. Uso de compostos de amônio quaternário para impedir preci-pitações de enrofloxacina de suas soluções.
7. Medicamento contendo em forma dissolvida:(a) uma fluoroquinolona e(b) um composto de amônio quaternário.
8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, contendouma fluoroquinolona da fórmula (I) ou (II)<formula>formula see original document page 22</formula>em queX representa hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alcóxi, NH2,Y representa radicais das estruturas<formula>formula see original document page 22</formula>em queR4 representa Ci-4-alquila em cadeia linear ou ramificada even-tualmente substituída por hidróxi ou metóxi, ciclopropila, acila com 1 a 3 á-tomos de carbono,R5 representa hidrogênio, metila, fenila, tienila ou piridila,R6 representa hidrogênio ou Ci-4-alquila,R7 representa hidrogênio ou CWalquila,R8 representa hidrogênio ou Ci.4-alquila, bem comoR1 representa um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono,ciclopropila, 2-fluoroetila, metóxi, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou metila-mino,R2 representa hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomos de carbo-no eventualmente substituída por metóxi ou 2-metoxietóxi, bem como ciclo-hexila, benzila, 2-oxopropila, fenacila, etoxicarbonilmetila, pivaloiloximetila,R3 representa hidrogênio, metila ou etila eA representa nitrogênio, =CH-, =C(halogênio)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)-OU=C(CN),B representa oxigênio, =NH ou =CH2 eventualmente substituídapor metila ou fenila,Z representa =CH- ou =N-eventualmente na forma de um sal ou hidrato farmaceuticamenteutilizável.
9. Medicamento, de acordo com reivindicação 7 ou 8, contendocátions de metais bi- ou trivalentes.
10. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-9, contendo Mg2+.
11. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações dé 7 a-10, contendo como composto de amônio quaternário um composto da fórmula (III)[R1R2R3R4N]+X" (III)em queR1 a R4 são iguais ou diferentes e representam Ci-i8-alquila, quepode ser eventualmente interrompida uma ou mais vezes por oxigênio e po-de ser eventualmente substituída com hidroxila ou com um radical arila e-ventualmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou radicaisC1-e-alquila ouR1 a R4 através de ciclização de três radicais formam radicaisheterocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como, por exemplo, piridina ou tia-zolina, que por seu lado são eventualmente substituídos uma ou mais vezescom Ci-4-alquila ou Ci.4-alquenila, que portam eventualmente um radical ari-la, que por seu lado, pode ser substituído com halogênio, especialmente clo-ro, amino ou dimetilamino eX representa sulfato, halogeneto, especialmente cloreto, brome-to ou iodeto ou um contra-íon semelhante.
12. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-11, contendo como composto de amônio quaternário um composto selecio-nado de: cloretos de alquil-dimetil-benzilamônio, especialmente cloreto debenzalcônio [cloreto de (C8-18)-alquil-dimetil-benzil-amônio] ou cloreto de n-(C12-C18)-alquil-benzildimetilamônio com pesos moleculares médios de cercade 380, cloreto de benzetônio (cloreto de diisobutilfenoxietoxietil-dimetilben-zil-amônio), cloreto de diclorobenzil-dimetil-alquil-amônio, cloreto de benzo-xônio (cloreto de benzil-dodecil-bis-(2-hidroxietil)-amônio, brometo de cetri-mônio, brometo de (N-hexadecil-N,N-trimetil-amônio, cloreto de di-(C8-C18)-alquil-dimetil-amônio, tal como, por exemplo, cloreto de dioctil-dimetil-amônio oucloreto de di-n-decil-dimetil-amônio, cloreto de cetilpiridínio (cloreto de 1-hexa-decil-piridínio) bem como iodeto de tiazolínio (iodeto de 3-heptil-2-(3-heptil-4-metil-4-tiazolin-2-iliden-metil)-4-metil-tiazolínio).
13. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-12, contendo como fluoroquinolona ciprofloxacina, enrofloxacina, pradofloxa-cina ou marbofloxacina.
14. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-13, contendo enrofloxacina.
15. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-13, contendo pradofloxacina.
16. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações de 7 a-15, contendo adicionalmente um analgésico, especialmente um NSAID.
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