ES2320360T3 - Formulacion farmaceutica que comprende un antibiotico, un triazol y un corticosteroide. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección ótica en un animal que comprende orbifloxacina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una cantidad antifúngicamente eficaz de un compuesto de triazol farmacéuticamente aceptable, furoato de mometasona monohidrato y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición es una suspensión.
Description
Formulación farmacéutica que comprende un
antibiótico, un triazol y un corticosteroide.
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La suspensión ótica Otomax® contiene sulfato de
gentamicina, USP; valerato de betametasona, USP y clotrimazol, USP.
La suspensión ótica Mometamax® contiene sulfato de gentamicina, USP,
clotrimazol, USP y furoato de mometasona monohidrato.
Existe un problema con estos productos con
respecto al potencial para ototoxicidad debido a los aminoglucósidos
que se usan a menudo en dichos productos. Por consiguiente, existe
una necesidad de nuevos productos combinados para el tratamiento de
infecciones en animales que no padecen estas enfermedades.
Por consiguiente, se describen composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de una infección en un animal que
comprende orbifloxacina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; una cantidad antifúngicamente eficaz del compuesto
representado por la fórmula estructural química I que comprende:
furoato de mometasona monohidrato y
al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha
composición es una
suspensión.
Se describen también composiciones farmacéuticas
para el tratamiento de una infección en un animal que comprende
orbifloxacina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una
cantidad antifúngicamente eficaz de un compuesto de triazol
farmacéutico aceptable, furoato de mometasona monohidrato y al menos
un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha
composición es una suspensión.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un
animal que comprende orbifloxacina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; una cantidad antifúngicamente eficaz
del compuesto representado por la fórmula estructural química que
comprende:
furoato de mometasona monohidrato y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición es
una
suspensión.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El furoato de mometasona monohidrato es una
hormona esteroidea sintética de la familia de los glucocorticoides.
Las hormonas glucocorticoides son agentes
anti-inflamatorios potentes. Muestra también
acciones antipruríticas y vasoconstrictoras. Se usa por vía tópica
en el tratamiento de dermatosis sensibles a corticosteroides tales
como psoriasis y dermatitis atópica. El furoato de mometasona, el
componente activo de la loción, crema, y pomada ELOCON®, es un
corticosteroide anti-inflamatorio que tiene el
nombre químico,
9,21-dicloro-11(beta),17dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona
17-(2furoato). Es prácticamente insoluble en agua, ligeramente
soluble en metanol, etanol, e isopropanol; soluble en acetona y
cloroformo; y francamente soluble en tetrahidrofurano. Su
coeficiente de reparto entre octanol y agua es mayor de 5000. La
mometasona puede existir en diversas formas hidratadas, cristalinas
y enantioméricas, por ejemplo, en forma de monohidrato. Este
producto está disponible en Schering-Plough
Corporation, Kenilworth, New Jersey. El furoato de mometasona
monohidrato puede estar presente en cantidades de aproximadamente
el 0,01 a aproximadamente el 1%, preferiblemente de aproximadamente
el 0,1%. Otros corticosteroides para uso en la presente invención
incluyen dexametasona, butoxicart, rofleponida, budesonida,
deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona,
beta-metasona, fluocinolona, prednisona,
prednisolona, loteprednol o triamcinolona.
Esta invención también se refiere a
formulaciones estables que contienen una cantidad antifúngicamente
eficaz del compuesto micronizado representado por la fórmula
estructural química I:
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La Patente de Estados Unidos Nº 5.661.151
describe el compuesto de fórmula I y su potente actividad
antifúngica contra un amplio intervalo de hongos tales como
Aspergillis, Candida, Cryptococcus, Fusarium, y otros hongos
oportunistas. Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.834.472 y
5.846.971, describen composiciones farmacéuticas orales en forma de
cápsula del compuesto de fórmula estructural I recubierta sobre
perlas inertes junto con un aglutinante. Este producto está
disponible en Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey. El posaconazol puede estar presente en
cantidades de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 1%,
preferiblemente de aproximadamente el 0,11%.
Otros compuestos anti-fúngicos
de triazol para uso en la presente invención incluyen voriconazol,
quetoconazol, fluconazol, itraconazol, saperconazol, neticonazol,
oxiconazol, isoconazol, sulconazol, tercanazol, toconazol, y/o las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La orbifloxacina es un potente agente
antibacteriano sintético, de amplio espectro, clasificado como un
derivado del ácido quinolona carboxílico. Es seguro y eficaz para
la gestión de enfermedades en perros y gatos asociadas con
bacterias susceptibles a orbifloxacina. Las quinolonas y los
derivados de las mismas útiles en la práctica de la presente
invención incluyen, aunque sin limitación, orbifloxacina,
ciprofloxacina, danofloxacina, enoxacina, grepafloxacina,
levofloxacina, lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina,
ofloxacina, esparfloxacina, marbofloxacina, enrofloxacina,
ibafloxacina, garenoxacina, T-3811M1,
T-3811M4, T3811 M6, gatifloxacina, gemifloxacina,
morofloxacina, difloxacina, rufloxacina, pradofloxacina y mesilato
de trovafloxacina y/o metabolitos de las mismas. Otras quinolonas
útiles en la práctica de la presente invención se describen en el
documento WO 96/16055 publicado e 30 de mayo de 1996; Patente de
Estados Unidos Nº 5.104.868 expedida el 14 de abril de 1992; Patente
de Estados Unidos Nº 5.496.947 expedida el 5 de marzo de 1996;
Patente de Estados Unidos Nº 5.498.615 expedida el 12 de marzo de
1996; Patente de Estados Unidos Nº 5.770.597 expedida el 23 de junio
de 1998; Patente de Estados Unidos Nº 5.840.333 expedida el 24 de
noviembre de 1998; Patente de Estados Unidos Nº 5.672.600 expedida
el 30 de septiembre de 1997; Patente de Estados Unidos Nº 5.491.139
expedida el 13 de febrero de 1996; Patente de Estados Unidos Nº
5.530.118 expedida el 25 de junio de 1996; y Patente de Estados
Unidos Nº 5.646.163 expedida el 8 de julio de 1997, todas ellas
incorporadas a este documento por referencia.
Los compuestos de quinolona útiles en la
práctica de la presente invención comprenden de aproximadamente el
0,01% a aproximadamente el 30% en peso de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención. Preferiblemente, los
compuestos de quinolona útiles en la práctica de la presente
invención comprenden de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente
el 10% en peso de las composiciones farmacéuticas de la presente
invención. Más preferiblemente, los compuestos de quinolona útiles
en la práctica de la presente invención comprenden de
aproximadamente el 0,5% al 5% en peso de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
La orbifloxacina puede estar presente en
cantidades de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%,
preferiblemente de aproximadamente el 1%.
Se ha mostrado que los análogos de antibióticos
que contienen flúor cloranfenicol y tianfenicol tienen actividad
antibiótica, tanto contra organismos sensibles a como resistentes a
cloranfenicol y tianfenicol. Véase Schafer, T.W. et al.,
"Novel Fluorine-Containing Analogs of
Chloranfenicol and Tiamphenicol: Antibacterial and Biological
Properties," en CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE
PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICA SOCIETY OF
MICROBIOLOGY 1980, 444-448. Los ejemplos de dichos
compuestos y los métodos para su fabricación, se describen y
reivindican en la Patente de Estados Unidos Nº 4.235.892. La
profesión médica cada vez está más preocupada por la transferencia
de resistencia bacteriana a los seres humanos cuando se administra
al ganado antibióticos útiles para el tratamiento humano. Como el
grupo cloranfenicol de antibióticos se usa infrecuentemente ahora
para tratar seres humanos, sus derivados son particularmente
apropiados para uso veterinario. Son de particular interés los
derivados 3-fluoro, 3-desoxi que
tienen la siguiente Fórmula II:
donde R es un miembro seleccionado
entre el grupo que consiste en metilo o etilo o un derivado
halogenado del mismo, dihalogenodeuteriometilo,
1-halogeno-1-deuterioetilo,
1,2-dihalogeno-1-deuterioetilo,
azidometilo y
metilsulfonilmetilo;
cada uno de X y X' es un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en NO_{2},
SO_{2}R_{1}, SOR_{1}, SR_{1}, SONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
SONHR_{1}, SO_{2}NHR_{1}, COR_{1}, OR_{1}, R_{1}, CN,
halógeno, hidrógeno, fenilo, y fenilo sustituido con halógeno,
NO_{2}, R_{1}, OR_{1}, PO_{2}R_{1}, CONHR_{1},
NHR_{1}, NR_{1}R_{2}, CONR_{1}R_{2} o OCOR_{1}, donde
cada uno de R_{1} y R_{2} es un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo y fenilo; y Z es hidrógeno o un
grupo acilo de un ácido hidrocarburocarboxílico (preferiblemente un
ácido hidrocarburodicarboxílico) que tiene hasta 16 átomos de
carbono o un grupo acilo de un amino-ácido hidrocarburocarboxílico
que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos grupos acilo.
Entre los grupos halogenados contemplados para
el resto R en la Fórmula II se incluyen los grupos mono-, di- y
tri-fluoro, mono-, di- y tri-cloro-,
mono- y di-bromo-, y yodo-metilo así
como los grupos mono- y di-fluoro-, mono- y
di-cloro-, mono- y di-bromo-, y
yodoetilo en los que los sustituyentes halógeno están
preferiblemente sobre el carbono alfa respecto a la función
carbonilo. Se incluyen también grupos dihalogenoalquilo mixtos en
los que ambos halógenos se unen preferiblemente por el carbono alfa
a los grupos carbonilo, por ejemplo, grupos tales como
fluorocloro-, fluorobromo-, y clorobromo-metilo y -etilo, así como los grupos trihalogeno-metilo tales como dicloro-
fluoro- y difluoroclorometilo.
fluorocloro-, fluorobromo-, y clorobromo-metilo y -etilo, así como los grupos trihalogeno-metilo tales como dicloro-
fluoro- y difluoroclorometilo.
Entre los compuestos de Fórmula II se incluyen
también los derivados de éster, por ejemplo
1-hidrocarburocarboxilatos de Fórmula II en la que
Z es un grupo acilo de un ácido hidrocarburocarboxílico que tiene
hasta 16 átomos de carbono que puede ser saturado, insaturado, de
cadena lineal o de cadena ramificada, alifático, cíclico,
cíclico-alifático, aromático,
aril-alifático, o alquil-aromático y
puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, carboxilo, NO_{2}, NHR_{1}, NR_{1}R_{2},
SR_{1}, SOR_{1}, o halógeno, donde R_{1} y R_{2} son como
se han definido anteriormente.
Otros derivados éster antibacterianamente
activos de Fórmula II son aquéllos en los que Z es un grupo acilo
de un aminoácido que contiene hasta 12 átomos de carbono que puede
ser saturado, insaturado, de cadena lineal, de cadena ramificada o
cíclico, que puede contener grupos aromáticos y que puede estar
sustituido con grupos hidroxilo.
Los derivados éster preferidos incluyen aquellos
procedentes de hidrocarburocarboxilatos dibásicos, por ejemplo los
ésteres 1-succinato y 1-palmitato,
que proporcionan sales catiónicas solubles en agua,
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo las sales sódicas o
potásicas así como sales con amina, por ejemplo trimetilamina.
Se prefieren también los derivados éster de
aminoácidos que proporcionan sales de adición de ácidos solubles en
agua, farmacéuticamente aceptables, con ácidos minerales u orgánico,
por ejemplo las sales de adición de ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, o ácido succínico.
Como se usa en este documento la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" incluye, por lo tanto,
sales en las que el hidrógeno ácido en los ésteres de
hidrocarburocarboxilato dibásicos de esta invención se sustituye
por un catión (por ejemplo,
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propil
hemisuccinato sódico) así como sales en las que el hidrógeno ácido
forma una sal de adición de ácidos con un amino (por ejemplo, la
sal N-trimetilamina de
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propil
hemisuccinato). Se incluyen también las sales de adición de ácidos
formadas entre ácidos minerales u orgánicos y la amina en los
ésteres de aminoácido de los compuestos de Fórmula II (por ejemplo,
clorhidrato de
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propil
glicinato).
Entre las sales catiónicas farmacéuticamente
aceptables de los ésteres de hidrocarburocarboxilato dibásicos
incluidos en la Fórmula II están las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, aluminio) y
las sales con una amina tal como trialquilaminas, procaína,
dibencilamina,
N-bencil-beta-fenetilamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina,
N-alquil(inferior)piperidinas (por
ejemplo, N-etilpiperidina), y
N-metil glucamina.
Preferiblemente, R es un derivado halogenado de
metilo o etilo, Z es un hidrógeno, X es fenilo, COR_{1}, o
SO_{2}R_{1}, R_{1} es metilo, y X' es hidrógeno. Más
preferiblemente R es CHCl_{2} o CHF_{2}.
Un compuesto antibiótico preferido es
florfenicol
(D-(treo)-1-p-metilsulfonil
fenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propanol).
Otro compuesto antibiótico preferido es
D-(treo)-1-p-metilsulfonil
fenil-2-difluoroacetamido-3-fluoro-1-propanol.
Los procesos para la fabricación de estos compuestos antibióticos
preferidos, y los intermedios útiles en dichos procesos, se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.311.857; 4.582.918;
4.973.750; 4.876.352; 5.227.494; 4.743.700; 5.567.844; 5.105.009;
5.382.673; 5.352.832; y 5.683.361.
También son antibióticos preferidos las
tetraciclinas. Se prefieren particularmente clorotetraciclina y
oxitetraciclina.
En la presente invención se pueden usar también
compuestos tales como amoxicilina, ampicilina, ampicilina
trihidrato, ampicilina sódica, apalcilina, aspoxicilina, azlocilina,
bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina sódica, carfecilina,
carindacilina, ciclecilina, cloxacilina sódica, cloxacilina
benzatina, dicloxacilina, dicloxacilina sódica, flucloxacilina,
hetacilina, lenampicilina, mecilinaam, metampicilina, meticilina,
mezlocilina, nafcilina, nafcilina sódica, oxacilina, ácido
penicílico, penicilina G, penicilina G benzatina, penicilina G
potásica, penicilina G sódica, penicilina V, feneticilina,
feneticilina potásica, piperacilina, piperacilina sódica,
pivampicilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina,
ticarcilina, cefaclor, cefadroxilo, cefadroxilo monohidrato,
cefamandol, cefamandol de litio, nanfato de cefamandol, cefamandol
sódico, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefazolina sódica,
cefalidina, cefdinir, cefepima, cefetamet, cefixima, cefluprenam,
cefmenoxima, cefmetazol sódica, cefodizima, cefonicid,
cefoperazona, cefoperazona sódica, ceforanida, cefoselis,
cefotaxima, cefotaxima sódica, cefotiam, cefozopran, cefpimizol,
cefpimizol sódico, cefpiramida, cefpirome, cefpodoxima, cefprozil,
cefquinome, cefroxadina, cefsulodin, cefsulodin sódico hidrato,
ceftazidime, ceftazidime pentahidrato, ceftezol, ceftibuten,
ceftioleno, ceftizoxima, ceftriaxona, sal disódica de ceftriaxona,
ceftriaxona sódica, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrile, cefalexin,
cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefalotina sódica,
cefapirina, cefapirina sódica, cefradina, loracarbef, cefbuperazona,
cefoxitina, cefoxitina sódica, cefminox, cefmetazol, cefotetan,
solos o en combinación con inhibidores de beta lactamasa tales como
ácido clavulánico, clavulanato potásico, sulbactam, ácido
yodopenicilánico, ácido 6-bromopenicilánico, ácidos
olvánicos, y
tazobactam.
tazobactam.
También se pueden usar en la presente invención
antibióticos macrólidos tales como azitromicina, brefeldina,
claritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, etil
succinato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina,
quitasamicina y tulatromicina.
Otro compuesto antibiótico preferido es
tilmicosina. La tilmicosina es un antibiótico macrólido que se
define químicamente como
20-dihidro-20-desoxi-20-(cis-3,5-dimetilpiparidin-1-il)-desmicosina
y que se describe e informa en la Patente de Estados Unidos Nº
4.820.695. En la Patente de Estados Unidos Nº 4.820.695 también se
describe una formulación acuosa, inyectable, que comprende un 50%
(en volumen) de propilenglicol, un 4% (en volumen) de alcohol
bencílico, y de 50 a 500 mg/ml de ingrediente activo. La tilmicosina
puede estar presente como la base o como un fosfato. Se ha
encontrado que la tilmicosina es útil en el tratamiento de
infecciones respiratorias, particularmente infecciones por
Pasteurella haemolytica en ganado cuando se administra por
inyección durante un periodo de tratamiento de 4 días.
\newpage
Otro antibiótico adecuado para uso en la
presente invención es tulatromicina. La tulatromicina tiene la
siguiente estructura química:
La tulatromicina pueden identificarse como
1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona,
13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-
[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). La tulatromicina puede prepararse de acuerdo con los procedimientos mostrados en la Publicación de Estados Unidos Nº 2003/0064939 A1, que se incorpora como referencia en su totalidad. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso. La tulatromicina se administra más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), y más preferiblemente 1,25, 2,5 o 5 mg/kg una o dos veces a la semana, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se está tratando. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). La tulatromicina puede prepararse de acuerdo con los procedimientos mostrados en la Publicación de Estados Unidos Nº 2003/0064939 A1, que se incorpora como referencia en su totalidad. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso. La tulatromicina se administra más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), y más preferiblemente 1,25, 2,5 o 5 mg/kg una o dos veces a la semana, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se está tratando. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
Hay cinco razones por las que este producto
ótico que está destinado a usarlo en animales de compañía es
novedoso. El antibiótico fluoroquinolona (orbifloxacina) no se ha
usado en este tipo de producto previamente (aunque está disponible
en los estados miembro en forma de comprimido para el tratamiento de
infecciones del tracto urinario en perros). Además, el antibiótico
habitual en esta clase de medicinas es gentamicina (u otros
aminoglucósidos) que se han asociado con una mayor frecuencia de
sordera, particularmente en perros. Por lo tanto, puede esperarse
que este producto tenga un mejor perfil de seguridad.
El fármaco anti-inflamatorio
preferiblemente es mometasona. Es el primero en la clase de los
corticosteroides. Por lo tanto, se espera que este producto sea más
seguro que otras preparaciones corticosteroides tópicas usadas
actualmente en medicina veterinaria.
El fármaco antifúngico preferiblemente es
posaconazol, un fármaco con 10-400x la actividad
antifúngica de los compuestos antifúngicos tradicionales usados en
medicina veterinaria tales como clotrimazol, miconazol, nistatina.
Será el primer uso de un triazol antifúngico en medicina
veterinaria. La combinación para este producto ótico propuesto es
nueva. El producto requiere sólo una aplicación al día. En resumen,
la justificación para el uso del procedimiento centralizado es:
- \bullet
- Nuevo antibiótico en una preparación ótica sin la ototoxicidad de los aminoglucósidos usados a menudo en dichos productos;
- \bullet
- Nuevo corticosteroide, con un mejor perfil de seguridad cuando se compara con otros corticosteroides usados en preparaciones óticas;
- \bullet
- Potente fármaco anti-fúngico de triazol;
- \circ
- Nueva combinación de los tres fármacos descritos anteriormente;
- \circ
- Una sola aplicación diaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden añadirse otros ingredientes inertes a la
presente composición, según se desee. Dichos ingredientes incluyen
conservantes, agentes quelantes, antioxidantes y estabilizadores.
Los conservantes ejemplares incluyen
p-hidroxibenzoato de metilo (metilparabén) y
p-hidroxibenzoato de propilo (propilparabén). Los
agentes quelantes ejemplares incluyen edetato sódico. Los
antioxidantes ejemplares incluyen hidroxianisol butilado y
monotioglicerol sódico.
Para preparar las composiciones en suspensión de
la presente invención, el vehículo o vehículos o una parte del
vehículo o vehículos, se añade al recipiente de combinación, seguido
de los excipientes restantes y los compuestos activos. Los
aditivos, tales como aquellos indicados anteriormente, pueden
incluirse también en el recipiente y mezclarse en la formulación
(el orden de adición no es crítico).
Las composiciones pueden administrarse una vez
al día o dividirse en múltiples dosis. A menudo, será suficiente
una sola dosis para tratar la infección. En algunas circunstancias
se requerirá una dosis seguida de una segunda dosis 48 horas
después para tratar al animal. Como alternativa, la medicación puede
administrarse una vez al día durante hasta 7 días. La dosis precisa
dependerá de la fase y la gravedad de la infección, la
susceptibilidad del organismo infectante para la composición, y las
características individuales de la especie animal que se está
tratando, como entenderá un especialista habitual en la técnica.
Como se ha indicado anteriormente, los
excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin
limitación, resinas, cargas, aglutinantes, lubricantes,
disolventes, emolientes, disgregantes,
co-disolventes, tensioactivos, conservantes,
sistemas tampón, colorantes de calidad farmacéutica o pigmentos, y
agentes potenciadores de la viscosidad.
Los sistemas tampón preferidos incluyen, aunque
sin limitación, NaOH, ácido acético, bórico, carbónico, fosfórico,
succínico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, láctico,
glicérico, glucónico, glutárico y glutámico y sus sales de sodio,
potasio y amonio. La composición farmacéutica de la presente
invención generalmente contiene del 0,1% al 20% de sistemas
tampón.
Los tensioactivos preferidos incluyen, aunque
sin limitación, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano,
monoalquil éteres de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y
ésteres y éteres de lanolina, sales de alquil sulfato, sales de
sodio, potasio, y amonio de ácidos grasos.
Los conservantes preferidos incluyen, aunque sin
limitación, fenol, ésteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico,
ácido sórbico, y metilparabén, ácido o-fenilfenol
benzoico y las sales de los mismos, clorobutanol, alcohol
bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol,
cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil parabén, y
propil parabén. Se prefiere particularmente el ácido sórbico. Las
composiciones de la presente invención generalmente incluyen del
0,01% al 5% de conservantes.
Los agentes potenciadores de la viscosidad
preferidos incluyen, aunque sin limitación, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
hidroarilpropil-metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, alginato sódico, carbómero, povidona, goma
arábiga, goma guar, goma de xantano y tragacanto. Se prefieren
particularmente metilcelulosa, carbómero, goma de xantano, goma
guar, povidona, carboximetilcelulosa sódica, y silicato de magnesio
y aluminio. Las composiciones de la presente invención incluyen del
0,1% al 5% de agentes de viscosidad.
Un agente espesante particularmente preferido es
Plastibase 50 W: está disponible en Bristol-Myers
Squibb,
Plastibase® 50 W contiene un 5% de polietileno en aceite mineral al 95%. El polietileno es un hidrocarburo inerte con un alto peso molecular y un alto punto de fusión. Se usa como un agente espesante para aumentar la viscosidad del aceite mineral. Otros agentes espesantes preferidos incluyen polímeros de carboxivinilo, carragenano, hidroxietil celulosa, laponita y éteres de sales de celulosa solubles en agua tales como carboximetilcelulosa sódica y carboximetil hidroxietil celulosa sódica. Pueden usarse también gomas naturales tales como goma karaya, goma de xantano, goma arábiga, y goma de tragacanto. El silicato de magnesio y aluminio coloidal o la sílice finamente dividida pueden usarse como parte del agente espesante para mejorar adicionalmente la textura.
Plastibase® 50 W contiene un 5% de polietileno en aceite mineral al 95%. El polietileno es un hidrocarburo inerte con un alto peso molecular y un alto punto de fusión. Se usa como un agente espesante para aumentar la viscosidad del aceite mineral. Otros agentes espesantes preferidos incluyen polímeros de carboxivinilo, carragenano, hidroxietil celulosa, laponita y éteres de sales de celulosa solubles en agua tales como carboximetilcelulosa sódica y carboximetil hidroxietil celulosa sódica. Pueden usarse también gomas naturales tales como goma karaya, goma de xantano, goma arábiga, y goma de tragacanto. El silicato de magnesio y aluminio coloidal o la sílice finamente dividida pueden usarse como parte del agente espesante para mejorar adicionalmente la textura.
Las composiciones farmacéuticas líquidas
generalmente incluyen un vehículo líquido tal como agua, petróleo,
aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético.
Pueden incluirse solución salina fisiológica, o glicoles tales como
etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Dichas
composiciones y preparaciones generalmente contienen al menos un
0,1% en peso del compuesto.
Una clase preferida de agente espesante o de
gelificación o de suspensión incluye una clase de homopolímeros
reticulantes de ácido acrílico con un alquil éter de pentaeritritol
o un alquil éter de sacarosa, o carbómeros. Los carbómeros están
disponibles en el mercado en B.F. Goodrich como la serie Carbopol®.
Los carbopoles particularmente preferidos incluyen Carbopol 934,
940, 941, 956, y mezclas de los mismos. Los copolímeros de monómeros
de lactida y glicolida, teniendo el copolímero un peso molecular en
el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 120.000
(media en número), son útiles para suministrar los compuestos
activos. Estos polímeros se describen en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.198.220, expedida el 30 de marzo de 1993 y la Patente de
Estados Unidos Nº 5.242.910, expedida el 7 de septiembre de 1993,
ambas de Damani, y la Patente de Estados Unidos Nº 4.443.430, de
Mattei, expedida el 17 de abril de 1984.
Pueden usarse agentes espesantes en una cantidad
de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, preferiblemente
de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10%, más
preferiblemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%,
en peso de la composición total. Pueden usarse mayores
concentraciones para sellos, geles no abrasivos y geles
subgingivales.
Las composiciones de la presente invención
pueden contener, opcionalmente, lactosa, manitol, sorbitol, fosfato
cálcico tribásico, fosfato cálcico dibásico, azúcar compresible,
almidón, sulfato cálcico, dextro celulosa y celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco,
dióxido de silicio coloidal, almidón, almidón glicolato sódico,
crospovidona, croscarmelosa sódica, y celulosa microcristalina, goma
arábiga, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón
pregelantinizado, gelatina, povidona, etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y
metilcelulosa.
La presente invención se describe más
particularmente en el siguiente ejemplo que pretende ser únicamente
ilustrativo ya que numerosas modificaciones y variaciones al mismo
resultarán evidentes para los especialistas en la técnica.
La cantidad real de orbifloxacina tiene que
determinarse basándose en el ensayo y el contenido de humedad del
lote a usar. La cantidad real de furoato de mometasona monohidrato
tiene que determinarse basándose en el ensayo y en el contenido de
humedad del lote a usar. La cantidad real de posaconazol tiene que
determinarse basándose en el ensayo y en el contenido de humedad
del lote a usar. La formulación puede prepararse como sabe un
especialista habitual en la técnica.
Aunque ciertas realizaciones actualmente
preferidas de la invención se han descrito en este documento,
resultará evidente para aquellos especialistas en la técnica a la
que pertenece la invención que pueden hacerse variaciones y
modificaciones de las realizaciones descritas sin alejarse del
espíritu y el alcance de la invención. Por consiguiente, se
pretende que la invención se limite únicamente a la extensión
requerida por las reivindicaciones adjuntas y las reglas de ley
aplicables.
Claims (24)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección ótica en un animal que comprende
orbifloxacina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una
cantidad antifúngicamente eficaz de un compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable, furoato de mometasona monohidrato y al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha
composición es una suspensión.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el furoato de mometasona monohidrato
está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el
0,01%.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la orbifloxacina está presente en una
cantidad de al menos aproximadamente el 0,1%.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad
antifúngicamente eficaz está presente en una cantidad de al menos
aproximadamente el 0,01%.
5. La composición, de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad
antifúngicamente eficaz es posaconazol.
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección en un animal que comprende
orbifloxacina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una
cantidad antifúngicamente eficaz del compuesto representado por la
fórmula estructural química I que comprende:
furoato de mometasona monohidrato y
al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha
composición es una
suspensión.
7. Las composiciones de acuerdo con la
reivindicación 6, en las que el furoato de mometasona monohidrato
está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el
0,01%.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que la orbifloxacina está presente en una
cantidad de al menos aproximadamente el 0,1%.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable representado por la fórmula estructural
química I presente en una cantidad antifúngicamente eficaz está
presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 0,01%.
10. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección en un animal que comprende un
antibiótico o una de sus sales farmacéuticamente estables; una
cantidad antifúngicamente eficaz de un compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable, un corticosteroide y al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición es
una suspensión.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el corticosteroide se selecciona entre
el grupo que consiste en mometasona, furoato de mometasona, furoato
de mometasona monohidrato, dexametasona, butoxicart, rofleponida,
budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona,
loteprednol, triamcinolona, betametasona, fluocinolona, prednisona,
prednisolona y/o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el corticosteroide es furoato de
mometasona monohidrato y en la que el furoato de mometasona
monohidrato está presente en una cantidad de al menos
aproximadamente el 0,01%.
\newpage
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el antibiótico es un antibiótico de
quinolona y en la que el antibiótico de quinolona está presente en
una cantidad de al menos aproximadamente el 0,1%.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que el antibiótico de quinolona se
selecciona entre el grupo que consiste en orbifloxacina,
ciprofloxacina, danofloxacina, enoxacina, grepafloxacina,
levofloxacina, lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina,
ofloxacina, esparfloxacina, marbofloxacina, ibafloxacina,
garenoxacina, T-3811M1, T-3811M4,
T3811M6, gatifloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, difloxacina,
rufloxacina, pradofloxacina y mesilato de trovafloxacina y/o
metabolitos de los mismos.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14, en la que dicho antibiótico de quinolona es
orbifloxacina.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad
antifúngicamente eficaz está presente en una cantidad de al menos
aproximadamente el 0,01%.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que la cantidad antifúngicamente eficaz de
un compuesto de triazol farmacéuticamente aceptable se selecciona
entre el grupo que consiste en voriconazol, quetoconazol,
fluconazol, itraconazol, saperconazol, neticonazol, oxiconazol,
isoconazol, sulconazol, tioconazol y/o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el compuesto de triazol
farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad
antifúngicamente eficaz es posaconazol.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el antibiótico se selecciona entre el
grupo que consiste en amoxicilina, ampicilina, ampicilina
trihidrato, ampicilina sódica, apalcilina, aspoxicilina,
aziocilina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina sódica,
carfecilina, carindacilina, ciclacilina, cloxacilina sódica,
cloxacilina benzatina, dicloxacilina, dicloxacilina sódica,
flucloxacilina, hetacilina, lenampicilina, mecilinaam,
metampicilina, meticilina, meziocilina, nafcilina, nafcilina sódica,
oxacilina, ácido penicílico, penicilina G, penicilina G benzatina,
penicilina G potáscia, penicilina G sódica, penicilina V,
feneticilina, feneticilina potásica, piperacilina, piperacilina
sódica, pivampicilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina,
ticarcilina, cefaclor, cefadroxilo, cefadroxilo monohidrato,
cefamandol, cefamandol de litio, nanfato de cefamandol, cefamandol
sódico, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefazolina sódica,
cefalidina, cefdinir, cefepima, cefetamet, cefixima, cefluprenam,
cefmenoxima, cefmetazol sódico, cefodizima, cefonicid, cefoperazona,
cefoperazona sódica, ceforanida, cefoselis, cefotaxima, cefotaxima
sódica, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpimizol sódico,
cefpiramida, cefpirome, cefpodoxima, cefprozil, cefquinome,
cefroxadina, cefsulodin, cefsulodin sódico hidrato, ceftazidime,
ceftazidime pentahidrato, ceftezol, ceftibuten, ceftioleno,
ceftizoxima, ceftriaxona, sal disódica de ceftriaxona, ceftriaxona
sódica, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrile, cefalexin, cefaloridina,
cefalosporina C, cefalotina, cefalotina sódica, cefapirina,
cefapirina sódica, cefradina, loracarbef, cefbuperazona,
cefoxitina, cefoxitina sódica, cefminox, cefmetazol, cefotetan, en
solitario o junto con inhibidores de beta lactamasa tales como
ácido clavulánico, clavulanato potásico, sulbactam, ácido
yodopenicilánico, ácido 6-bromopenicilánico, ácidos
olvánicos, y tazobactam.
20. Las composiciones de acuerdo con la
reivindicación 10, en las que el antibiótico se selecciona entre el
grupo que consiste en antibióticos tales como azitromicina,
brefeldina, claritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina,
etil succinato de eritromicina, estearato de eritromicina,
josamicina, quitasamicina y tulatromicina.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el antibiótico se selecciona entre el
grupo que consiste en derivados 3-fluoro,
3-desoxi que tienen la siguiente fórmula II:
donde R es un miembro seleccionado
entre el grupo que consiste en metilo o etilo o un derivado
halogenado del mismo, dihalogenodeuteriometilo,
1-halogeno-1-deuterioetilo,
1,2-dihalogeno-1-deuterioetilo,
azidometilo y
metilsulfonilmetilo;
cada uno de X y X' es un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en NO_{2},
SO_{2}R_{1}, SOR_{1}, SR_{1}, SONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
SONHR_{1}, SO_{2}NHR_{1}, COR_{1}, OR_{1}, R_{1}, CN,
halógeno, hidrógeno, fenilo, y fenilo sustituido con halógeno,
NO_{2}, R_{1}, OR_{1}, PO_{2}R_{1}, CONHR_{1},
NHR_{1}, NR_{1}R_{2}, CONR_{1}R_{2} o OCOR_{1}, donde
cada uno de R_{1} y R_{2} es un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo y fenilo;
y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido
hidrocarburocarboxílico (preferiblemente un ácido
hidrocarburodicarboxílico) que tiene hasta 16 átomos de carbono o
un grupo acilo de un amino-ácido hidrocarburocarboxílico que tiene
hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables
de dichos grupos acilo.
22. La composición de acuerdo con la
reivindicación 21, en la que el antibiótico es florfencol.
23. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el antibiótico es tulatromicina.
24. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el antibiótico es tilmicosina.
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