ES2952056T3 - Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida - Google Patents
Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para preparar (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina -1-carboxamida (fórmula I) o una sal de la misma haciendo reaccionar fenil(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-il)carbamato o un derivado similar (fórmula 13) con (S)-pirrolidin-3-ol (fórmula 14).Proceso para preparar fenil(5-((R)-2-(2,5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato (fórmula 13) o un derivado similar por reducción de (R)-5-(2-(2 ,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (fórmula 11) a (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (fórmula 12). Procedimiento para preparar (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina(R)-2-hidroxisuccinato (fórmula 10) tratando (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (fórmula 19) con un ácido y un agente reductor.(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- La 3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida es un inhibidor de la tirosina quinasa (TRK) para tratar, por ejemplo, el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos núm. 62/338,359, presentada el 18 de mayo de 2016.
Campo de la invención
En la presente descripción se proporcionan procesos e intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo.
Antecedentes de la invención
El compuesto de Fórmula I
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, es un inhibidor de la quinasa TRK. El compuesto de Fórmula I se puede preparar como se describe en el documento W0 2010/048314. El documento WO 2010/048314 describe en el Ejemplo 14A una sal de sulfato de hidrógeno del compuesto de Fórmula I. El compuesto también se puede preparar como se describe en la solicitud de Estados Unidos con núm. de serie 14/943,014, presentada el 16 de noviembre de 2015.
Existe la necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación del compuesto de Fórmula I. Dichos procedimientos sintéticos alternativos se describen en la presente descripción.
Resumen de la invención
En la presente descripción se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo,
que comprende:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;
(b) preparación del compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y
(c) preparación del compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;
en donde el sistema de reducción de nitro comprende:
(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;
(ii) LiAlH4 , NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o
(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;
en donde X es halógeno, alcoxi C1-C6 o ariloxi C6-C10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y
en donde Z es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, alcoxi Ci-C6, ariloxi C6-Ci0 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 10
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 5
o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 19
o una sal del mismo, con un ácido en presencia de un primer agente reductor, para formar un compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo,
en donde cada uno de R3 y R4 es independientemente alquilo C1-C4;
o R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco a siete miembros.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 19 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar
un compuesto de fórmula 17
con un sistema de reactivos que comprende el grupo
para formar un compuesto de fórmula 19,
en donde cada uno de R3 y R4 es independientemente alquilo Ci-C4;
o R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco a siete miembros.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende un metal o un compuesto de un metal. En algunas modalidades, el metal o el compuesto de un metal es capaz de actuar como agente de transferencia de electrones.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 17 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 16
con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida,
para formar un compuesto de fórmula 17.
En otro aspecto, se proporciona un intermediario útil en la preparación de un inhibidor de la quinasa TRK, que es (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo:
como un sólido aislado.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Un "sistema de reducción de nitro" es cualquier sustancia o pluralidad de sustancias capaces de convertir un grupo NO2 en un grupo NH2. Los sistemas de reducción de nitro pueden incluir, por ejemplo, sistemas heterogéneos, sistemas homogéneos, sistemas catalíticos y sistemas no catalíticos. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un metal o un compuesto de un metal, como una sal del metal o un óxido del metal. Los ejemplos de tales metales incluyen paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro y estaño. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un ácido. Dichos sistemas que comprenden un ácido también pueden comprender un metal o un compuesto de un metal tal como se describe en la presente descripción. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden H2. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen hidruros metálicos, que pueden ser, por ejemplo, hidruros metálicos mixtos. Los ejemplos de tales hidruros metálicos incluyen LiAlH4, NaBH4, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) y similares. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno. Un ejemplo de dicho compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es el ciclohexeno.
Ejemplos más particulares de sistemas de reducción de nitro son sistemas que comprenden Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 y Fe/ácido.
Los términos "hidrógeno" y "H" se usan indistintamente en la presente descripción.
El término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl) bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-6 indica que el grupo puede tener de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, n-hexilo. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (por ejemplo, -OCH3).
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, incluye un radical hidrocarbonado monocíclico o bicíclico aromático que tiene de 6 a 10 carbonos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos. Los ejemplos de heteroátomos son N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y similares.
Se puede formar una sal a partir de un compuesto de cualquier manera familiar para el experto en la técnica. En consecuencia, la mención "para formar un compuesto o una sal del mismo" incluye modalidades en las que se forma un compuesto y la sal se forma posteriormente a partir del compuesto de una manera familiar para el experto en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen compuestos que tienen un grupo sulfóxido, como se muestra, a modo de ejemplo, en la estructura del compuesto 17, más abajo:
El enlace azufre-oxígeno también se puede representar gráficamente como si estuviera en forma iónica. De esta manera, por ejemplo, el compuesto 17 también se puede convertir en la estructura que se muestra más abajo:
A lo largo de esta descripción se pretende que la enumeración de una estructura dada para un compuesto que tiene un grupo sulfóxido abarque todas las representaciones del compuesto, ya sea que el enlace azufre-oxígeno se presente como un enlace iónico, un enlace covalente, un enlace dativo o en cualquier forma que pueda imaginar el experto en la técnica.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola modalidad. A la inversa, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Todas las combinaciones de las modalidades relacionadas con los aspectos descritos en la presente descripción están específicamente abarcadas por la presente invención como si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran de forma individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones abarcan posibles aspectos. Además, todas las subcombinaciones de las modalidades contenidas en los aspectos descritos en la presente descripción, así como todas las subcombinaciones de las modalidades contenidas en todos los demás aspectos descritos en la presente descripción, también están específicamente abarcadas por la presente invención como si todas y cada una de las subcombinaciones de todas las modalidades fueran explícitamente mencionadas en la presente descripción.
Ejemplos de modalidades
En la presente descripción se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo,
que comprende:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;
(b) preparación del compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y
(c) preparación del compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;
en donde el sistema de reducción de nitro comprende:
(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;
(ii) LiAlH4, NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o
(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;
en donde X es halógeno, alcoxi Ci-C6 o ariloxi C6-Ci0, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y
en donde Z es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales.
En algunas modalidades, X es halógeno. En algunas modalidades, X es Cl. En algunas modalidades, X es Br. En algunas modalidades, X es I. En algunas modalidades, X es alcoxi C1-C6. En algunas modalidades, X es ariloxi C6-C10. En algunas modalidades, X es fenoxi.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula 13 o su sal está en forma aislada antes del tratamiento con el compuesto de fórmula 14 o su sal.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula I es la sal de sulfato de hidrógeno.
En algunas modalidades, formar una sal del compuesto de fórmula I comprende tratar el compuesto de fórmula I con un ácido para formar la sal.
En algunas modalidades, formar una sal del compuesto de fórmula I comprende tratar una sal del compuesto de fórmula I con un ácido para formar una sal diferente mediante intercambio aniónico.
En algunas modalidades, preparar el compuesto de fórmula 13 comprende:
formar el compuesto de fórmula 13 en una segunda mezcla; y
aislar el compuesto de fórmula 13 de la segunda mezcla.
En algunas modalidades, la primera mezcla comprende un compuesto de fórmula 12
o una sal del mismo, y el proceso comprende aislar el compuesto de fórmula 12 o una sal del mismo de la primera mezcla antes del tratamiento con XC(O)Z.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 12 es la sal de fumarato.
En algunas modalidades, Z es halógeno.
En algunas modalidades, Z es cloro.
En algunas modalidades, Z es bromo.
En algunas modalidades, Z es imidazolilo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro con el que se trata el compuesto 11 es un sistema heterogéneo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro es un sistema homogéneo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende un hidruro de metal mixto seleccionado de LiAlH4, NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL).
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno. En algunas modalidades, el compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es ciclohexeno. En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 o Fe/ácido.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd/C.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 10
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 5
o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 10 es una sal de malato. En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 10 es la sal de D-malato.
El compuesto de fórmula 5 se describe en la Solicitud de Estados Unidos con número de serie 14/943,014, presentada el 16 de noviembre de 2015. El compuesto de fórmula 5 puede prepararse como sigue:
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 19
o una sal del mismo, con un ácido en presencia de un primer agente reductor, para formar un
compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el primer agente reductor es un silano. En algunas modalidades, el primer agente reductor es trietilsilano.
En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 en el sistema de reactivos que comprende el grupo
es el mismo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 en 19 es el mismo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es metilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es etilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es n-propilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es i-propilo. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco miembros. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de seis miembros. En algunas modalidades, R3y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de siete miembros. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman el anillo
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende (i)
en donde Y es halógeno, y (ii) un segundo agente reductor. En algunas modalidades, el segundo agente reductor es yoduro de samario. En algunas modalidades, Y es Cl. En algunas modalidades, Y es Br. En algunas modalidades, Y es I.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende un metal o un compuesto de un metal. En algunas modalidades, el metal o el compuesto de un metal es capaz de actuar como agente de transferencia de electrones.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Zn.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Sn.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Fe.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Ge.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Cu.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende una sal de Zn.
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende la sal de Sn.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende sal de Fe.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende una sal de Ge.
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende sal de Cu.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende
en donde M es (i) M1, en donde M1 es un metal monovalente, o (ii) M2Y, en donde Y es halógeno y M2 es un metal divalente. En algunas modalidades, M1 es litio. En algunas modalidades, M2 es magnesio. En algunas modalidades, M2 es Zn. En algunas modalidades, M2 es Fe. En algunas modalidades, M2 es Cu. En algunas modalidades, M2 es Sn. En algunas modalidades, M2 es Sm. En algunas modalidades, M2 es Ge. En algunas modalidades, Y es halógeno. En algunas modalidades, Y es Cl. En algunas modalidades, Y es Br. En algunas modalidades, Y es I. En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 19 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 17
con un sistema de reactivos que comprende el grupo
para formar un compuesto de fórmula 19.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 17 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 16
con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida,
para formar un compuesto de fórmula 17.
En algunas modalidades, el tratamiento de un compuesto de fórmula 16 con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida se realiza en presencia de una base.
Ejemplos
Preparación de 10:
(R,E)-N-(2,5-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (17): el Compuesto 16 y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,05 eq.) se cargaron en un reactor equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, sonda de temperatura J-Kem bajo N2. Se añadió DCM (3 ml/g de 14) (endotérmico de 22 °C a aproximadamente 5 °C) seguido de la adición de carbonato de cesio (0,70 eq.) (exotérmico a ~50 °C). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (se enfría lentamente desde aproximadamente 40 °C). Cuando la reacción se consideró completa (HPLC), la mezcla se filtró a través de Celite. La almohadilla de Celite (0,3 eq en peso) se equilibró con dCm (1 ml/g de 16) y la mezcla de reacción se vertió a través de la almohadilla. La torta de Celite se lavó con DCM (2 x 1 ml/g), y el filtrado se concentró parcialmente para dejar aproximadamente de 0,5 a 1 ml/g de DCM remanente. La solución naranja se almacenó a temperatura ambiente (generalmente durante la noche) y se usó directamente en la siguiente reacción. (Se asumió un rendimiento del 100 %).
(R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (19): a un reactor equipado con agitación superior, condensador de reflujo, bajo nitrógeno, se añadieron virutas de magnesio (2,0 eq) y THF (8 ml/g de 17). La mezcla se calentó a 40 °C. Se añadió Dibal-H (25 % en peso en tolueno, 0,004 eq) a la solución y la suspensión se calentó a 40 °C durante 25 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (18) (2 eq) en THF (4,6 ml/g de 17) a la solución de Mg mediante un embudo de adición. La temperatura de la solución se mantuvo ≤ 55 °C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GC. Cuando se consideró que la formación de Grignard estaba completa, la solución se enfrió a -30 °C y se añadió 17 gota a gota (1,0 eq, en DCM) a través de un embudo de adición. La temperatura se mantuvo entre -30 °C y -20 °C y se controló la reacción hasta su finalización (HPLC). Una vez que la reacción se consideró completa, la suspensión (IT = -27,7 °C) se transfirió al vacío a una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % preparada y enfriada (10 °C) (11 ml/g de 17). La temperatura de la mezcla se elevó a 20 °C durante la transferencia. La solución lechosa se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE (5,8 ml/g) a la mezcla y se transfirió a un embudo de decantación. Se permitió que las capas se separaran y se eliminó la capa acuosa inferior. La capa orgánica se lavó con solución saturada NaHCO3 (11 ml/g) y luego solución saturada NaCl (5,4 ml/g). La capa orgánica se eliminó y se concentró al volumen mínimo mediante destilación al vacío. Se añadió MTBE (2 ml/g) y la mezcla se concentró de nuevo hasta el volumen mínimo. Finalmente, se añadió MTBE para dar 2 ml/g de MTBE total (la relación de GC de MTBE:THF fue de aproximadamente 9:1), y la mezcla de Mt Be se calentó a 50 °C hasta que se produjo la disolución completa. La solución de MTBE se dejó enfriar hasta aproximadamente 35 °C y se añadió heptano en porciones. Se añadió la primera porción (2 ml/g), y se dejó que la mezcla se agitara para formar un sólido durante 1-2 h, y luego se añadió el resto del heptano (8 ml/g). La suspensión se dejó en agitación durante >1 h. Los sólidos se recogieron mediante filtración a través de tela filtrante de polipropileno (PPFC) y se lavaron con MTBE al 10 % en heptano (4 ml/g). El sólido húmedo se colocó en bandejas y se secó en estufa de vacío a 55 °C hasta peso constante (3101 g, 80,5 %, sólido blanco denso, 100 % de a y 100 % en peso).
(R)-2-hidroxisuccinato de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (10): a un matraz que contiene 4:1 TFA:agua (2,5 ml/g, premezclado y enfriado a ≤35 ° C antes de agregar 19) se agregó (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (19) (1 eq). La temperatura de la mezcla aumentó de 34 °C a 48 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió TFA adicional (7,5 ml/g), seguido de trietilsilano (3 eq) durante 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente bajo nitrógeno durante 21 h hasta que se consideró completa (por GC, ≤5 % de imina). A continuación, la mezcla se concentró al vacío hasta ~10 kg de masa objetivo (10,8 kg observado después de la concentración). El concentrado resultante se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con MTBE (7,5 ml/g), seguido de agua (7,5 ml/g). Las capas se separaron. La capa de MTBE se volvió a extraer con HCl 1 M (3 ml/g). Las capas se separaron y las capas acuosas se combinaron en un matraz de fondo redondo con DCM (8 ml/g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se cargó NaOH al 40 % para ajustar el pH a >12 (aproximadamente 0,5 ml/g; la temperatura pasó de 24 °C a 27 °C, el pH real fue 13), y las capas se separaron en el embudo de separación. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con DCM (2 x 4 ml/g). Las capas orgánicas se concentraron hasta un aceite (≤0,5 ml/g) al vacío (evaporador rotatorio) y se añadió EtOH (1 ml/g basado en el producto). La solución amarilla se concentró de nuevo hasta un aceite (81 % de rendimiento corregido, con 3 % de EtOH, 0,2 % de imina y la HPLC quiral mostró un 99,7 % de ee).
Formación de sal: A una solución de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina 10 (1 eq) en EtOH (15 ml/g) se añadió ácido D-(+)-málico (1 eq). La suspensión se calentó a 70 °C durante 30 minutos (la disolución total se había producido antes de alcanzar los 70 °C) y luego se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente (la mezcla se sembró cuando la temperatura era ≤40 °C). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió a ≤5 °C a la mañana siguiente. La suspensión se agitó a ≤5 °C durante 2 h, se filtró (PPFC), se lavó con EtOH frío (2 x 2 ml/g) y se secó (50-55 °C) al vacío para dar el producto como un sólido blanco (96 % basado en 91 % de potencia, el producto es un solvato o hemisolvato de EtOH).
Preparación del compuesto de Fórmula I:
(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazol[1,5-a]pirimidina (11): los compuestos 5 y 10 (1,05 eq) se cargaron en un reactor equipado con agitador mecánico, sonda de temperatura J-Kem, bajo N2. Se añadieron EtOH y THF (4:1, 10 ml/g de 5) y la mezcla se enfrió a 15-25 °C. Se añadió trietilamina (3,5 eq) y la temperatura interna aumentó generalmente de 17,3 a 37,8 °C. La reacción se calentó a 50 - 60 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 7 h. Una vez que la reacción se consideró completa (HPLC), se agregó agua (12 ml/g de 5) y se mantuvo la temperatura a 50 - 60 °C. Se eliminó el calor y la suspensión se enfrió lentamente a 21 °C durante 2 h. Después de agitar a ~21 °C durante 2 h, la suspensión se centrifugó y la torta se lavó con agua (3 x 3 ml/g de 5). El sólido se transfirió a bandejas de secado y se colocó en un horno de vacío a 50 - 55 °C para dar 11.
Hidrogenación Pt/C de [1,5-a]pirimidin-3-amina fumarato de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo (12 fumarato): Un reactor Parr se cargó con 11 (1,0 eq), Pt/C al 5 % ~ 50 % en peso de agua (Pt al 2 % molar/Johnson Matthey B103018-5 o Sigma Aldrich 33015-9) y MeOH (8 ml/g). La suspensión se agitó bajo
hidrógeno a 25-30 psi y la temperatura se mantuvo por debajo de 65 °C durante ~8 h. Cuando la reacción se consideró completa (HPLC), la reacción se enfrió a 15 - 25 °C y la atmósfera de hidrógeno se reemplazó por una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de bolsa de 2 micrómetros y un filtro de línea de 0,2 micrómetros en serie. El filtrado de la hidrogenación Pt/C se transfirió a un reactor bajo nitrógeno con agitación mecánica y luego se cargaron MTBE (8 ml/g) y ácido fumárico (1,01 eq). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1 h y se formaron sólidos después de ~15 min. La mezcla se enfrió de -10 a -20 °C y se agitó durante 3 h. La suspensión se filtró (PPFC), se lavó con MTBE (~2,5 ml/g) y los sólidos se secaron al vacío a 20 25 °C con purga de nitrógeno para producir un sólido blanquecino (83 % de rendimiento).
(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo (13): a una solución de 12-fumarato (1,0 eq) de 5 a 15 °C en 2-MeTHF (15 ml/g) se le añadió una solución de carbonato de potasio (2,0 eq) en agua (5 ml/g) seguido de cloroformiato de fenilo (1,22 eq) (durante 22 min, se produjo una exotermia de 7 °C a 11 °C). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego la reacción se consideró completa (HPLC). La agitación cesó y la capa acuosa se eliminó. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml/g) y se concentró a ca. 5 ml/g de 2-MeTHF al vacío y con calentamiento a 40 °C. A la solución de 2-MeTHF se añadieron heptanos (2,5 ml/g) seguido de las semillas (20 mg, 0,1% en peso). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h (hasta que se formó un sólido) y luego se añadió el resto de los heptanos (12,5 ml/g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego los sólidos se recogieron mediante filtración (PPFC), se lavaron con heptanos:MeTHF 4:1 (2 x 2 ml/g) y se secaron para dar 13 (96 %).
Hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A un matraz que contenía 13 (1,0 eq) se añadió una solución de (S)-pirrolidin-3-ol (1,1 eq) en Et0H (10 ml/g). La mezcla se calentó a 50 - 60 °C durante 5 h, se consideró completa (HPLC), y luego se enfrió a 20-35 °C. Una vez a ≤35 °C, la reacción se filtró con pulido (0,2 micrómetros) en un recipiente de reacción limpio y la mezcla se enfrió de -5 a 5°C. Se añadió ácido sulfúrico (1,0 eq) durante 40 minutos, la temperatura se elevó a 2 °C y se sembró la mezcla. Se formó un sólido y la mezcla se dejó en agitación de -5 a 5 °C durante 6,5 h. Se añadieron heptanos (10 ml/g) y la mezcla se agitó durante 6,5 h. La suspensión se filtró (PPFC), se lavó con Et0H:heptanos 1:1 (2 x 2 ml/g) y se secó (al vacío a temperatura ambiente) para dar la Fórmula I (92,3 %).
Preparación de la sal de hidrogenosulfato del compuesto de Fórmula I:
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (392 ml) a una solución de 3031 g de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida en 18322 ml de EtOH para formar la sal de sulfato de hidrógeno. La solución se sembró con 2 g de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamide y la solución se agitó a temperatura ambiente durante al menos 2 horas para formar una suspensión de la sal de sulfato de hidrógeno. Se añadió heptano (20888 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante al menos 60 min. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con 1:1 de heptano/EtOH. A continuación, los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente (la temperatura del horno se fijó en 15 °C).
La sal de sulfato de hidrógeno seca (6389 g de 4 lotes combinados) se añadió a una solución 5:95 p/p de agua/2-butanona (peso total 41 652 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 68 °C con agitación hasta que el porcentaje en peso de etanol fue de aproximadamente 0,5 %, tiempo durante el cual se formó una suspensión. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con una solución 5:95 p/p de agua/2-butanona. Luego, los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente (la temperatura del horno se fijó en 15 °C) para proporcionar la forma cristalina de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidina -1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida.
Claims (13)
- REIVINDICACIONESUn proceso para preparar un compuesto de Fórmula I:
o una sal del mismo,que comprende:(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;(b) preparar el compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y(c) preparar el compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;en donde el sistema de reducción de nitro comprende:(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;(ii) LiAlH4 , NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;en donde X es halógeno, alcoxi C1-C6 o ariloxi C6-C10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; yen donde Z es un grupo saliente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales. - 2. El proceso de la reivindicación 1, en donde X es halógeno.
- 3. El proceso de la reivindicación 2, en donde X es Cl.
- 4. El proceso de la reivindicación 2, en donde X es Br.
- 5. El proceso de la reivindicación 1, en donde X es ariloxi C6-C10.
- 6. El proceso de la reivindicación 5, en donde X es fenoxi.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula 12 o una de sus sales se aísla antes de tratarse con un compuesto de fórmula XC(O)Z.
- 8. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es ciclohexeno.
- 9. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 o Fe/ácido.
- 10. El proceso de la reivindicación 9 en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd.
- 11. El proceso de la reivindicación 9 en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd/C.
- 12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además el paso de preparar el compuesto de Fórmula 11 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 5,
o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula 10:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula 11, o una sal del mismo. - 13. Un intermediario útil en la preparación de un inhibidor de la quinasa TRK, que es (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo:
como un sólido aislado.
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