BRPI0708773B1 - Método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias, produtos manufaturados de acordo com o método, bem como uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias, produtos manufaturados de acordo com o método, bem como uso dos mesmos. é revelado um método em que um poloxâmero, uma resina, e/ou um tocoferol é/são fundidos, e o material que deve ser tratado é intimamente disperso com o dito fundido. após ser introduzido no fundido, o material que deve ser tratado é revestido com água para impedir o endurecimento, e o gel formado espontaneamente é homogeneizado. o produto obtido é composto de um gel transparente que é baseado em pelo menos um poloxâmero, uma resina ou um tocoferol, e uma substância ativa a qual é solubilizada, dispersa e estabilizada no mesmo e cuja consistência varia de sólido, semi-sólido, isto é, tipo geléia, para líquido. as micelas da dita matéria solubilizada permanecem estáveis mesmo quando a mesma é diluída bem abaixo do cmc do poloxâmero. os produtos da invenção podem ser usados para dissolver gorduras, peptideos, resinas, e todos os tipos de materiais resinosos, remover gorduras, peptideos, resinas, e todos os tipos de materiais resinosos de superfícies, limpar e lubrificar, de acordo com as substâncias ativas solubilizadas usadas. se uma substância vegetal está intimamente dispersa em tal fundido, o fundido é resfriado em vez de ser revestido com água. o fundido se torna frágil e podem então ser grosseiramente cortado e moído em um cortador-moedor sem produzir pó e podem então ser finamente moído em um estado úmido com água em um moinho de martelo ou em um moinho de emulsão até que os cristais do fundido estejam reduzidos a um diâmetro de menos de 5 micrômetros. os cristais do fundido são então dissolvidos ou dispersos em água adicional e são adicionados ao solo para que os cristais sejam absorvidos pela planta através das suas raízes, ou os cristais são pulverizados diretamente à parte da planta que se encontra acima da terra.

Description

A presente invenção se refere a um método básico para solubilização, dispersão, estabilização e, se necessário, remoção de várias substâncias. Essas substâncias se referem, por exemplo, não apenas a lipófilos e agentes ativos semelhantes à resina no ambiente hidrofilico e a substâncias hidrofilicas no ambiente lipofilico, mas também a substâncias hidrofilicas a serem removidas em sistemas aquosos, tais como aquelas com um sabor amargo ou cheiro de peixe. A remoção envolve a supressão do cheiro e do sabor de substâncias. E, finalmente, também existem partículas sólidas, tais como pólen e caspa, no ambiente aquoso. Junto com a solubilização e dispersão de tais substâncias, mesmo quando essas são agentes ativos, a estabilização das mesmas no ambiente hidrofilico também é obtida. A invenção também se refere a todos os tipos de produtos semi-acabados, 20 concentrados e produtos prontos para uso como mercadorias, produzidos de acordo com esse método. A invenção permite, especialmente, fornecer os agentes ativos os quais provaram ser vantajosos para o crescimento de plantas, em uma forma que é fácil de aplicar. Para isso, esses podem ser triturados isentos de pó, dispersos e, se necessário, estabilizados e, então, aplicados de modo que eles estejam disponíveis para as plantas para absorção e são também realmente absorvidos pelas mesmas. Esse método de solubilização aumenta grandemente a eficácia da aplicação dos ingredientes ativos da planta e, além disso, a execução isenta de pó resulta em uma economia de custo substancial, porque o ambiente de produção agora não precisa mais ser protegido contra a alta toxicidade dos vapores dos agentes ativos (herbicidas, fungicidas, acaricidas, pesticidas) . A solubilização e dispersão de tais agentes ativos para plantas obtém a estabilização desses agentes ativos no ambiente hidrofilico. A estabilização não apenas significa a estabilidade do solubilizado, mas também sua estabilidade no trajeto das raizes através da terra. A invenção, portanto, também abrange as formulações dos agentes ativos desenvolvidas como produtos de acordo com o método para as plantas. Finalmente, a invenção também inclui o uso de tais produtos solubilizados para várias finalidades comerciais, na medida em que essas não se refiram ao tratamento terapêutico do corpo humano ou de um animal.

Geralmente, se procura substâncias auxiliares as quais provocam, permitem, sustentam ou simplificam a solubilização ou a dispersão. É ideal quando tais substâncias auxiliares já estão contidas nas listas de fármacos ou alimentos de animais domésticos, porque elas, então, de nenhuma maneira são duvidosas e não haverá objeções ou reservas por parte das autoridades de saúde, 5 organizações de consumidores ou outras comunidades de interesse que se preocupam com isso. Porém, não apenas a simples solubilização e dispersão de uma substância, isto é, um agente ativo, é uma questão, porque frequentemente é requerido estabilizar um agente ativo solubilizado, de modo 10 que ele possa revelar completamente seus efeitos e durante um longo tempo, e sua reabsorção é aperfeiçoada.

Existem alguns agentes ativos cuja eficácia é conhecida dentre os especialistas, contudo, cuja aplicação causa problemas em virtude de sua solubilização e, como 15 tal, também sua estabilização causa problemas. A coenzima Q10 pode ser mencionada como um exemplo. Estudos nos EUA mostraram que esses agentes ativos poderiam exercer um papel importante no combate às doenças de Parkinson e Alzheimer; eles mostram também efeitos positivos em câncer, 20 AIDS e outras doenças infecciosas. Já foi descoberto, na medicina esportiva, que a coenzima Q10 acelera a regeneração após lesões. Contudo, a coenzima Q10 é um pó solúvel em gordura e, consequentemente, não solúvel em freqüentemente possuem uma pobre biodisponibilidade, isto é, eles podem produzir seu efeito no organismo, apenas de forma menos eficiente e menos orientada para o alvo. No caso dos agentes ativos muito caros, é muito irritante que 5 uma parte principal da quantidade administrada não possa ser usada pelo organismo, mas ao invés disso, seja lavada ou separada. E, conseqüentemente, um agente ativo caro, tal como coenzima Q10, tem uma biodisponibilidade meramente de 10% na prática.

Após a publicação dos resultados do estudo, de acordo com o qual a coenzima Q10, conforme mencionado, é importante para combater doenças de Parkinson, Alzheimer, câncer e AIDS, seu preço no comércio duplicou rapidamente e atualmente ela custa em torno de CHF 2.000 (cerca de R$ 15 3.105, 00) por kg. Está claro que a intensificação da biodisponibilidade significaria não apenas um grande aperfeiçoamento tecnológico, mas também econômico. Se a biodisponibilidade pudesse ser duplicada, então, com a mesma quantidade dos agentes ativos disponíveis, um número 20 duplicado de seres humanos poderia ser tratado.

A possibilidade de solubilização de um agente ativo solúvel em gordura dessa qualidade ou de qualidade similar e a estabilização do mesmo ao mesmo tempo abriria novas perspectivas inimagináveis. Assim, agentes ativos tratados dessa forma poderiam não apenas ser administrados oralmente na forma de cápsulas, mas também poderiam ser misturados com uma bebida, por exemplo, com uma bebida para pessoas que praticam esportes. Em vista do fato de que os agentes 5 ativos solúveis em gordura seriam solúveis na bebida e também permaneceriam estáveis, se abririam áreas de negócios completamente novas para todo o segmento de estilo de vida. Além disso, o agente ativo suspenso no ambiente aquoso não permaneceria aderido à parede interna da garrafa 10 PET em mais de 80%, mas ao invés disso, deixaria completamente a garrafa com o veiculo fluido e, assim, entraria no corpo da pessoa que toma a bebida.

Outro agente ativo importante, cuja aplicação cria complicações, é a insulina. A insulina é um peptideo 15 helicoidal com uma série de aminoácidos e mostra uma estrutura parcial especialmente sensivel. De forma a obter uma biodisponibilidade adequada, ela deve ser injetada. Isso não é muito agradável para as pessoas afetadas e é sempre um procedimento muito incômodo. Seria altamente 20 desejável e também seria uma grande vantagem se fosse possivel tornar a insulina disponível oralmente. No Ocidente, um quinto da população total sofre de uma forma de diabetes mais ou menos grave e o percentual de pessoas obesas está aumentando constantemente, assim, o número de pessoas tendo diabetes do tipo II também está se elevando. A importância da insulina, assim, aumentaria porque essa única e melhor forma de administração estaria em muita demanda. A insulina é um hormônio e, conforme a definição, 5 é uma substância que controla as funções importantes de nosso corpo em pequenas quantidades. Substâncias de controle forte e eficaz devem ser dosadas em baixa dose quando de seu uso. Frequentemente, as substâncias auxiliares da solução que podem ser usadas são também 10 dosadas em baixa dose. Na via oral, o solubilizado aplicado sofre uma diluição adicional (através da saliva, sucos gástrico e digestivo), de modo que a concentração micelar critica (cmc) do tensoativo usado no solubilizado cai consideravelmente, conforme esperado. Dessa forma, o 15 solubilizado se decompõe, após o que a insulina não está mais protegida contra enzimas e variações de pH e, assim, fica inativa. Uma administração oral de insulina, portanto, falha em virtude dessa razão.

A partir do documento WO 01/19329 A (The Procter & 20 Gamble Company) , de 22 de março de 2001, um processo de solubilização foi introduzido como o mais próximo da técnica anterior, no qual se produz uma massa fundida com poloxâmero e propileno glicol, no qual uma pré-mistura alcoólica de agente ativo pobremente solúvel em água é adicionada e, então, o todo é finalmente homogeneizado com água. No caso de tal massa fundida, as micelas se comportam de acordo com o livro texto: elas se separam abaixo da concentração micelar critica, cmc, e os agentes ativos lipofilicos se precipitam. Adicionalmente, agentes ativos solubilizados dessa forma não são misturados uns com os outros em qualquer proporção, sem as combinações dos solubilizados individuais se tornarem turvas ou alteradas fisica ou quimicamente de alguma outra forma. Nunca antes 10 um sistema de solubilização foi mencionado na literatura técnica o qual faz micelas de vários agentes ativos e essas micelas também permanecem estáveis muito abaixo da cmc, de modo que nenhuma precipitação, formação de creme ou opalescência ocorre no caso de diluição aumentada.

Junto com agentes medicinalmente ativos, há também uma série de substâncias não medicinais as quais não poderiam ser solubilizadas ou dispersas até agora. Esses agentes ativos são, por exemplo, lipófilos ou agentes ativos semelhantes à resina no ambiente hidrofilico, como também 20 substâncias hidrofilicas no ambiente lipofilico ou hidrofilico e, finalmente, também partículas sólidas no ambiente aquoso, tal como uma suspensão. Em experimentos, por exemplo, partículas de ingredientes ativos de plantas foram misturadas em um solubilizado de maior percentual e esse foi, então, triturado úmido. A suspensão intumescida final foi ainda triturada em um moinho de martelos ou de emulsão, até que o tamanho de particula do pó na suspensão fosse reduzido para cerca de 2 a 5 micrometres. Se, então, tal solução foi aplicada, isto é, colocada no solo próximo da rede de raizes para absorção pela planta e água foi entornada após isso, a rede de raizes da planta surpreendentemente absorveu apenas a água e os emulsificantes com suas raizes, mas não o ingrediente ativo 10 da planta em si, conforme esperado.

É ideal quando os ingredientes ativos da planta a serem fornecidos já são aprovados e nenhuma objeção ou reserva é esperada pelas autoridades, organizações de consumidores ou outras comunidades de interesse. Contudo, 15 não somente a solubilização e dispersão de um ingrediente ativo de planta são de importância, mas também é importante que ele esteja disponível para a planta real e eficazmente, de modo que ele possa ser realmente absorvido por sua rede de raizes e possa manter seu efeito na planta, até que ele 20 decaia.

Existem alguns ingredientes ativos de planta cuja eficácia é conhecida dentre especialistas, contudo, cuja aplicação causa problemas em virtude de sua solubilização, bem como sua absorção pela planta é um problema. No caso de ingredientes ativos de planta especialmente caros ou concentrados, é muito irritante que uma parte principal da quantidade administrada não possa ser usada pela planta, mas ao invés disso, permanece no solo e o contamina. A 5 possibilidade de solubilização de um ingrediente ativo solúvel em gordura para plantas e também a estabilização do mesmo ao mesmo tempo, abriria perspectivas inimagináveis. Os ingredientes ativos para plantas tratados dessa forma poderiam ser absorvidos intactos pelas plantas.

O objetivo da presente invenção, portanto, é especificar um método básico, com o auxilio do qual tais substâncias podem ser solubilizadas, dispersas e estabilizadas. 0 método deverá ser confiável, simples e economicamente praticável e deverá ser aplicável a várias 15 substâncias.

Um segundo objetivo da invenção é desenvolver e especificar uma série de substâncias para tornar utilizáveis os produtos que usam esse método.

Um terceiro objetivo da invenção é especificar o uso de algumas das mercadorias solubilizadas produzidas de acordo com esse processo para fins específicos.

O primeiro objetivo é satisfeito por um método para solubilização, dispersão e estabilização das substâncias o qual é caracterizado pelo fato de que, por um lado, um poloxâmero e, por outro lado, uma resina e/ou um tocoferol, são fundidos juntos para fazer uma massa fundida combinada e a substância a ser tratada é dispersa ou dissolvida dentro dessa massa fundida.

O segundo objetivo é satisfeito por um produto consistindo de uma massa fundida de um gel transparente com base em pelo menos um poloxâmero em combinação com uma resina sintética e/ou um tocoferol, bem como um agente ativo solubilizado e estabilizado na mesma, -com uma 10 consistência entre sólido e semi-sólido, isto é, do tipo gelatina até um liquido.

O terceiro objetivo é satisfeito pelos vários usos de produtos de acordo com a composição mencionada acima, a qual contém substâncias especificas na forma solubilizada, 15 para fins comerciais específicos, conforme os requisitos de uso.

Foi provado ser especialmente importante que as substâncias auxiliares, isto é, aqui o poloxâmero, a resina ou o tocoferol e o agente ativo a ser tratado, se combinem 20 em uma base molecular e, então e somente então, formem micelas após a adição de água para impedir um endurecimento, as quais permanecem estáveis mesmo em uma diluição de 1000 vezes menos do que a concentração micelar critica, cmc, como micelas carregadas. Tocoferol é uma substância definida a qual ocorre em quatro estereoisômeros diferentes e, dependendo disso, tem um efeito de Vitamina E in vivo ou não. De forma a assegurar essa estabilidade altamente importante das micelas mesmo em baixas 5 concentrações, é essencial que a massa fundida seja produzida a partir de um poloxâmero em combinação com uma resina natural ou sinteticamente preparada e/ou um tocoferol e o agente ativo a ser solubilizado esteja disperso dentro da mesma. Essa massa fundida é, depois 10 disso, coberta com uma camada de água na mesma temperatura, a qual forma um gel e, então, é homogeneizada. A vantagem altamente significativa desse método de solubilização é a estabilidade das micelas obtidas com esse método, mesmo para o poder de dez abaixo da cmc. Esse resultado pode ser 15 obtido apenas quando um poloxâmero é fundido e o agente ativo é usado e uma resina natural ou sinteticamente preparada e/ou tocoferol são dispersos dentro dessa massa fundida. Se o poloxâmero não está contaminado com os solventes, 20 ele permanece liquido em torno de 57°C a 58°C. Então, se descobre que, em uma massa fundida de poloxâmero, uma série de lipófilos, bem como mesmo substâncias hidrofilicas, dissolvem muito bem. A adição de uma resina natural ou artificialmente preparada ou um tocoferol além da ou em lugar da resina e esse tipo de solubilização, no qual se mistura essas substâncias auxiliares em uma massa fundida em uma base molecular ou quase-molecular com as substâncias a serem solubilizadas, provou ser a chave para o aperfeiçoamento do fator de carregamento das micelas do agente ativo assim produzidas e a chave para obter uma estabilidade das micelas assim produzidas mesmo bem abaixo de sua cmc. Dessa forma, se pode encapsular não apenas mais agente ativo com as substâncias auxiliares para formar micelas, mas também as micelas formadas permanecem absolutamente estáveis mesmo muito abaixo da concentração micelar critica. Além disso, apenas os agentes ativos solubilizados, os quais foram produzidos com a resina e/ou tocoferol de acordo com esse método de fusão, podem ser misturados uns com os outros em qualquer proporção, sem que as combinações dos solubilizados individuais se tornem turvas ou se alterem fisico-quimicamente de alguma outra forma.

Um ponto critico no processo é a temperatura da massa fundida de poloxâmero. Sabe-se que os peptideos reagem vigorosamente em altas temperaturas. Na faixa de temperatura de 40°C a 60°C, uma série de proteinas fica desnaturada. A coloração da clara de ovo enquanto se frita um ovo a 56°C é a prova de tal alteração estrutural de

proteínas, o que qualquer um poderia observar. Uma febre acima de 40°C é perigosa para o paciente em virtude da alteração de proteínas que ocorre. A temperatura da massa fundida de poloxâmero pode ser reduzida através da adição 5 de solventes adequados. Solventes não contaminantes, tais como glicerina, polipropileno glicol, polietileno glicol 400, etc. são adequados para essa finalidade. Através da adição desses solventes em quantidades adequadas, a temperatura de fusão do poloxâmero pode ser reduzida para 10 um ponto tal que mesmo os agentes ativos conhecidos como termolábeis, tais como insulina ou um ingrediente ativo de planta sensível, podem também ser solubilizados e estabilizados.

Outra etapa de processo, opcional para determinadas 15 aplicações e uma etapa importante nesse caso é que a massa fundida de poloxâmero com o agente ativo dissolvido na mesma é, então, imediatamente coberta com uma camada adequadamente espessa de água em torno da mesma temperatura. Isso ajuda na formação de um gel transparente 20 abaixo da camada de água. Sem tal cobertura de água na mesma temperatura morna, a massa fundida endureceria semelhante a um plástico e não poderia ser aplicada diretamente nessa forma. De forma a impedir o endurecimento, a massa fundida deverá, portanto, ser entornada sobre ou coberta com água na mesma temperatura, enquanto ainda no estado liquido. A gelificação também ocorre com água fria, mas então ocorre principalmente uma dispersão do agente ativo. Após água na mesma temperatura 5 ter sido adicionada e essa água ter formado uma cobertura da massa fundida - a água naturalmente flutua acima da massa fundida - a gelificação ocorre espontaneamente e o gel cresce rapidamente por cima da massa contra a superficie da água quando a massa fundida absorve água.

Essa gelificação, observável de fora, é sustentada mantendo a massa fundida e a água em contato, por meio de ligeira agitação. O gel tem uma estrutura micelar com um diâmetro de goticula de menos de 80 nm, de modo que ele não reflete luz e o gel é absolutamente transparente, podendo mesmo ser lido um jornal através desse gel, embora cerca de 5-10% desse agente ativo solúvel em gordura, aproximadamente 10-20% seja um poloxâmero e 1-15% seja uma resina natural ou artificialmente preparada e/ou, ao invés disso, um tocoferol. Essas micelas permanecem termoestáveis, de modo que não há turvação mesmo quando o gel é levado à ebulição e a estrutura da micela não se decompõe após uma grande adição de água. A consistência é semelhante a um xarope ou mais fina. 0 gel é homogeneizado através de agitação e é diluido para uma viscosidade adequada através da adição de água ou misturas água-solvente. Contudo, caso se homogenize com altas forças de cisalhamento, então, a formação de gel se torna prejudicial. 0 gel que emerge, então, não é transparente o que significa que, junto com a 5 solubilização, também ocorreu uma dispersão. Se a agitação é feita com lâminas normais, tal como a máquina de agitação Stefan, a qual tem um eixo giratório que se projeta verticalmente a partir da base do recipiente com lâminas afiadas dispostas perpendicularmente ao mesmo, as quais 10 mantêm o corte da massa a ser agitada, ou com uma máquina de agitação Diosna, então, o resultado é um gel visualmente claro, bom e transparente com muito poucas bolhas de ar. Em tal matriz, uma contaminação microbiana se processa muito mais lentamente quando comparado com um liquido.

O principio básico do método, amplamente formulado, é que se misturam os agentes ativos com duas substâncias auxiliares requeridas, isto é, um poloxâmero por um lado e uma resina e/ou um tocoferol por outro e, quando um ponto de fusão extra baixo é desejado ou necessário, solventes 20 opcionais, tais como glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etc. são adicionados, de forma a gerar uma massa fundida em torno de 40°C a 100°C. Nessa massa fundida, todos os componentes a serem solubilizados são mantidos em contato intimo com a superficie e, após isso, são revestidos com água ou combinações de água e solventes opcionais, como resultado do qual esse revestimento tem uma temperatura de 1°C a 100°C.

Através da solubilização e estabilização do agente 5 ativo coenzima Q10 desejado que estimula as mitocôndrias celulares, um gel transparente vermelho escuro surge quando coberto com água morna. Quando o agente ativo própolis é usado, o gel transparente se torna amarelo escuro. Em cada caso, contudo, um gel homogêneo e transparente surge 10 através da cobertura com água. Tão logo esse gel surja, a água em excesso pode ser entornada e o gel pode ser retirado do recipiente. Foi provado que ele é muito robusto e pode ser amassado, comprimido, puxado ou girado sem alterar sua consistência. Dependendo do tipo de agente 15 ativo solubilizado com poloxâmero e resina ou tocoferol através desse método, diferentes cores surgem no gel. A viscosidade do gel pode ser variada usando outros aditivos e através da dosagem da quantidade de água usada. Quanto mais água é adicionada, mais fluido se torna o gel. Vice 20 versa, quanto menos água é adicionada, mais viscoso o gel se torna, até que sua consistência se torne similar àquela da gelatina. Essa variabilidade da consistência abre novas opções de aplicação, tal como o uso de um concentrado semelhante à água em bebidas ou o uso de um gel viscoso em cremes para a pele para uma consistência fácil de espalhar para produtos para cuidados pessoais ou para lubrificantes em graxas.

Com esse método, a biodisponibilidade de um agente ativo, tal como a coenzima Q10, pode ser aumentada para cerca de 85% no caso de administração oral, porque agora os agentes ativos estão encapsulados em uma base molecular e permanecem estáveis mesmo sob a cmc do poloxâmero através de cobertura por meio de poloxâmero e resina ou tocoferol.

Se é levado em conta que no ano de 2004 cerca de 100 toneladas da coenzima Q10 foram usadas no mundo todo e o preço/kg é de CHF 2.000 (cerca de R$ 3.105,00), então, o impacto econômico de um aumento substancial da biodisponibilidade pode ser medido.

Um ponto importante em relação ao método revelado é que poloxâmero, resina e tocoferol são mencionados em trabalhos de referência padrão para os farmacêuticos e as indústrias farmacêuticas, isto é, nas Farmacopéias Internacionais. Não apenas os agentes ativos e substâncias auxiliares conhecidos são descritos nessas Farmacopéias em detalhes, mas em vez disso, pode também ser observado a partir desses trabalhos de referência quais propriedades as substâncias teriam se fosse permitido usá-las. Sua pureza, seus teores, residues, etc. são especificados. Além disso, também é descrito como manipular esses agentes auxiliares e ativos, etc. Para os EUA, há a Farmacopéia Norte-Americana do FDA, na União Européia a Farmacopéia da União Européia é aplicável, a Grã-Bretanha tem sua própria Farmacopéia 5 Britânica e, então, há também a Farmacopéia Japonesa. Essa está na vanguarda porque ela é especialmente rigida. Mesmo a Rússia e a China têm suas próprias Farmacopéias. Quando uma substância auxiliar é adicionada à Farmacopéia, então, ela pode ser usada em qualquer lugar dentro do escopo das 10 condições aqui descritas.

Em diferentes Farmacopéias, poloxâmero, várias resinas e tocoferol têm um monógrafo distinto, isto é, uma descrição completa da substância. Os poloxâmeros são completamente inertes. Resinas dificilmente são usadas 15 regularmente e não são altamente eficazes, enquanto que tocoferóis (Vitamina E) são usados frequentemente e são moderadamente eficazes. Em nenhum pais se encontra qualquer resistência a essas substâncias e elas já estão sendo usadas em muitos produtos cosméticos, farmacêuticos e em 20 suplementos nutricionais para animais.

Poucos agentes ativos são mencionados abaixo para os quais o método de solubilização e estabilização é adequado. Vitamina C é um agente ativo muito útil e é solúvel em água como tal. A Vitamina C, contudo, não é muito estável contra a luz, ar e em uma faixa de pH neutro. Quando a Vitamina C é dissolvida em água, então, em 2 ou 3 dias ela se torna amarela clara, então, amarela e, finalmente, vermelha amarronzada, o que é um sinal claro de que ela sofreu 5 alterações estruturais e, assim, também perdeu seu efeito.

Por essa razão, se usa Vitamina C apenas raramente ou nem isso, embora seu efeito seja reconhecido e seria desejado em muitos produtos, tais como cosméticos e em suplementos alimentícios. A Vitamina C pode ser estabilizada por meio 10 do método aqui revelado.

Outro agente ativo importante é a insulina. A insulina é solúvel em água por si própria, mas muito problemática em relação à sua estabilidade. A maioria das aplicações requerendo injeção leva rapidamente a uma desativação da 15 insulina. Se ela é administrada oralmente e enviada através do trato gastrintestinal, ela encontra com ácido clorídrico e pepsina no estômago e, então, uma pequena quantidade de suco intestinal com colesterol e ácido biliar. O efeito da insulina fica reduzido por esses sucos digestivos. Com o 20 auxílio do método de dispersão e estabilização conforme descrito acima, a biodisponibilidade da insulina pode ser intensificada consideravelmente, de modo que uma administração oral seja viável.

Há outra série de agentes ativos os quais são normalmente pulverizados no nariz por meio de sprays nasais. Muitos de tais sprays contêm substâncias auxiliares as quais - especialmente quando o spray é usado durante 5 longos periodos de tempo - podem causar alergias na mucosa nasal, no trato respiratório ou mesmo nos pulmões. Se esses agentes ativos são solubilizados e estabilizados com poloxâmero e tocoferol conforme descrito acima, então, os pacientes alérgicos não reagem mais ao alérgeno 10 solubilizado. Poloxâmero e tocoferol em si não causam quaisquer alergias, nem em uso como um spray nasal nem em uma solução para bebida e eles isolam os alérgenos de modo extremamente eficaz.

Sempre se considerou como sendo verdade que, a partir 15 do poloxâmero e da resina ou tocoferol, uma massa fundida é gerada a qual é, então, coberta com água na mesma temperatura para aplicações especificas. Um poloxâmero especial, isto é, Lutrol F68, gera no processo uma menor viscosidade e, assim, pode ser usado para solubilização e 20 estabilização dos agentes ativos a serem aplicados de modo parenteral subsequentemente, quer via infusões ou injeções. Assim, no caso de uma produção comercial, o risco de um embolismo por gordura através do agente ativo lipofilico é menor, porque ele não se precipita no sangue.

Lentes de contato, cuja limpeza regular é muito importante, podem ser limpas graças ao uso de uma solução de limpeza com base nesse método de solubilização, sem causar subsequentemente uma sensação de queimação nos 5 olhos. Tais lentes de contato são muito delicadas de limpar. Agora, elas podem ser limpas apropriada e completamente com as soluções feitas de acordo com a tecnologia aqui apresentada, mesmo sem ter de ser tiradas dos olhos.

Se poloxâmero, resina ou tocoferol são usados de acordo com o método, então, agentes ativos semelhantes à resina e lipofilicos podem ser dissolvidos no ambiente hidrofilico, bem como também substâncias hidrofilicas no ambiente lipofilico. Partículas sólidas podem também ser solubilizadas e dispersas no ambiente aquoso. Uma aplicação disso, por exemplo, é isolar pólen no ambiente aquoso e transportá-lo para fora. Um spray nasal pode ser produzido, o qual dispersa o pólen penetrado no nariz, o qual irrita a membrana mucosa, de modo que uma febre do feno possa ser impedida. Usadas em um xampu, elas também podem combater caspa através da dispersão das mesmas de um modo similar no ambiente aquoso e, então, remover as mesmas facilmente e sem qualquer esforço mecânico da pele e, especialmente, do cabeludo. Isso torna aplicações cosméticas j/£ dermatológicas possíveis, quer para seres humanos ou para animais.

Além disso, bebidas e xaropes podem também ser produzidos para o suplemento dietético de seres humanos e 5 animais, bem como bebidas puras para seres humanos e animais, as quais também podem ser enriquecidas com oxigênio e a partir das quais os "agentes ativos" são também reabsorvidos. Conforme já descrito, o método é extremamente adequado para fornecer fármacos para seres 10 humanos e animais a serem aplicados localmente, bem como fármacos a serem aplicados por via parenteral e soluções para seres humanos e animais as quais são enriquecidas com oxigênio. Nascentes profundas de água fria de 5°C a 10°C contêm de 12 a 18 mg de oxigênio por litro e, quando a água 15 é aquecida, esse teor de oxigênio diminui rapidamente.

Micelas produzidas de acordo com o método aumentam a superfície interna, na qual se pode depositar o oxigênio. Uma solução micelar não carregada aquosa a 1%, então, mantém mais de 100 mg de oxigênio medicinal por litro de 20 água a 18°C estável em um balde de 10 litros sem tampa, cheio até 2/3, durante mais de 5 dias. Um grande número de novas aplicações dos produtos preparados de acordo com o método também resulta em aplicações técnicas. Artigos podem ser isentos de resíduos de gordura. Por outro lado, lubrificantes e produtos para cuidados pessoais gordurosos também podem ser produzidos através de solubilização das gorduras. presente método é especialmente adequado para as seguintes substâncias e aplicações: basicamente para a solubilização de substâncias lipofilicas e hidrofilicas para suplementos alimentícios, para produtos cosméticos e dermatológicos, tais como coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, vitamina A, vitamina D3, luteina, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidos graxos Q-3 e Q-6, para substâncias semelhantes à resina contra infecções, para a preservação de substâncias, para a produção de substâncias para curativos para ferimentos, por exemplo, baseados em própolis, dióxido de selênio, alcatrão e óleos minerais. Além disso, o método permite tornar o peptideo biodisponivel oralmente, tal como para solubilizar insulina (antidiabético), ciclosporina, etc., bem como extratos de planta de espinheira-santa, flor de maracujá e butterbur, etc. e seus derivados (tais como silimarina, crisina, etc.). Em geral, os compostos polifenilicos podem ser solubilizados sem quaisquer problemas de acordo com o método, o qual sempre obtém uma concentração de agente ativo de 2-5% no solubilizado.

As composições quantitativas a seguir dos géis feitos de massas fundidas de resina ou poloxâmero (ou tocoferol) são tipicas: 1% a 10% de agente(s) ativo(s), teor total de poloxâmero de 10% a 20%, 1% a 20% de resina ou tocoferol e 5 a água restante até 100% em peso do gel. Géis os quais são produzidos de acordo com o método descrito através de uma massa fundida são caracterizados por sua transparência, a qual permanece mesmo quando diluidos até grande ponto com água ou misturas água-solvente. Apenas através da produção 10 via massas fundidas com poloxâmero(s) e resina ou tocoferol e agente(s) ativo(s) e solventes opcionais, essas altas concentrações do agente ativo podem ser solubilizadas em géis completamente transparentes. Através da adição adequada de solventes, a viscosidade do gel pode ser 15 reduzida e/ou a massa fundida pode ser produzida em menores temperaturas. Nesse método de produção, as massas fundidas cobertas de substâncias auxiliares permitem um grande número de solubilizações. Assim, o teor de ingrediente ativo do ácido ascórbico hidrofilico solubilizado pode 20 estar em torno de 10% em óleo, similarmente, coenzima Q10 lipofilica pode ser solubilizada em água com 2%-6% da mesma maneira conforme própolis semelhante à resina.

No caso da insulina como o agente ativo, não apenas uma dispersão homogênea, estável e concentrada é obtida, mas também a biodisponibilidade oral desse agente ativo é aumentada substancialmente. Uma vez que os poloxâmeros são mencionados em todos os livros médicos e na Suiça são ainda mencionados como aditivos na lista de alimento de animais 5 domésticos, eles podem ser usados para a administração oral e mesmo parenteral para o grau 188 de poloxâmero. São fornecidos abaixo alguns exemplos detalhados de como o método pode ser implementado.

Exemplo 1

Estabilização de vitamina C e ACC em um xampu contendo ACC, vitamina C e vitamina E:

O processo de produção é como segue: - Aquecer G, H e K para 60 °C até que eles derretam; - Misturar I e J e dispersar na massa fundida sob agitação; - Cobrir com um quarto de A (aquecida a 60°C) e esperar que o gel se forme -> Gel; - Tomar três quartos de A e adicionar sucessivamente B, C, 10 D, E, F, L, M, N, O, P sob agitação após pesagem -> solução transparente; e - Adicionar o gel e, então, adicionar a solução sob agitação.

Exemplo 2

Exemplo de solubilização para coenzima Q10 em um gel contendo vitamina C e vitamina E:

Exemplo 3

Exemplo de solubilização para um gel contendo propólis:

ara fins de precisão e clareza, algumas definições e explicações são fornecidas abaixo: - Tensoativos são compostos cujas moléculas contêm uma parte hidrofilica (afinidade pela água) e uma lipofilica 10 (afinidade por gorduras). - Em virtude desse fato, os tensoativos se enriquecem na interface na fase aquosa, isto é, eles são superficie- ativos. Eles fazem isso a despeito do fato da fase aquosa entrar em contato com uma fase gasosa, liquida ou 15 sólida. - Além disso, quando excedendo uma concentração especifica de tensoativo, grandes estruturas moleculares dos tensoativos se formam na solução, as quais estão em equilíbrio com as moléculas individuais. As estruturas 20 moleculares podem ter diferentes formatos e tamanhos, mas têm um formato esférico no caso mais simples. - Quando excedem a uma concentração especifica, característica do respectivo tensoativo, as moléculas de tensoativo se agregam juntas de uma forma tal que o formato é formado, cujo interior compreende grupos lipofilicos e em cuja superficie os grupos hidrofilicos estão presentes, os quais fazem contato com a água e, assim, também determinam a solubilidade da estrutura em água.

Os agregados são conhecidos como micelas e esses grupos moleculares podem dissolver novamente, quando se dilui o sistema com água durante um longo tempo, de modo que a concentração do tensoativo cai para abaixo do valor característico, o que se pode denominar de "concentração critica de formação de micela" ou "cmc" para abreviar.

Quanto maior é a "cmc" de um tensoativo, menos lipofilica é a parte não polar da molécula de tensoativo. - A parte interna da micela está presente no estado liquido. - Na maioria dos casos, apenas mono-tensoativos estão presentes em soluções abaixo da "cmc". Acima da "cmc", o número de agregados permanece quase sempre constante.

Todo o material de tensoativo adicional está acima da "cmc" apenas na forma de micelas, de modo que a formação de micelas pode ser observada como a formação de uma nova fase na qual, contudo, o número de agregação não cresce infinitamente. - A concentração dos mono-tensoativos dissolvidos, portanto, não pode ser aumentada acima da "cmc". - A temperatura na qual a dissolução dos tensoativos ocorre em virtude da formação de micela incipiente é 5 conhecida como o ponto de Krafft do tensoativo. Uma vez que esse ponto de Krafft representa uma temperatura muito acentuadamente definida, ele aparece como se o tensoativo não dissolvido se fundiria quando atingindo o ponto de Krafft. 0 ponto de Krafft, frequentemente é, 10 portanto, comparado com o ponto de fusão. - Tensoativos não-iônicos os quais formam uma solução clara em água mostram um comportamento especial em contraste com outros tensoativos. No caso de aumento de temperatura, a solução se torna turva quando excede uma 15 temperatura especifica, relativa e claramente definida, a qual é característica do respectivo tensoativo e a solução fica dissociada em duas fases liquidas. Essa temperatura é conhecida como ponto de turbidez. - A razão para a ocorrência desse fenômeno depende da 20 hidratação dos grupos não-iônicos hidrofilicos. No caso de aumento da temperatura, uma desidratação parcial ocorre, o que leva à formação de uma nova fase. Por essa razão, o ponto de turbidez é quase sempre independente da concentração total do tensoativo. Contudo, turbidez pode ser revertida quando do resfriamento. O ponto de turbidez pode ser influenciado através de aditivos. Aditivos podem ser armazenados nas micelas intersticialmente e modificar suas propriedades ou eles 5 podem modificar as propriedades da água, isto é, o ambiente ao redor das micelas. O último mecanismo se aplica especialmente à adição dos eletrólitos, os quais geralmente deslocam o ponto de turbidez para temperaturas menores com aumento da concentração. 10-0 formato esférico das micelas surge porque os grupos principais hidrofilicos precisam estar tão longe uns dos outros quanto possivel em virtude da repulsão eletrostática e, ao mesmo tempo, também precisam ter contato com as moléculas de água circundantes. As partes 15 de molécula lipofilica dentro das micelas não estão em contato com água; o tamanho das micelas é baseado no espaço requerido pelo grupo lipofilico.

Os seguintes dados são aplicáveis ao Pluronic:

(Z. Sezgin e colaboradores/ European Journal of Bio-pharmaceutics 64 [2006] 261-268)

Algumas explicações adicionais são fornecidas abaixo: - No caso de micelas esféricas, o raio pode crescer 5 somente até o comprimento da parte molecular lipofilica.

O número de mono-tensoativos por micela esférica (=número de agregação) é, assim, restrito para cima e é fornecido pelo volume requerido de uma parte molecular lipofilica em proporção ao volume total da micela. - No caso da concentração do tensoativo ser aumentada, o tamanho das micelas, assim, permanece constante e apenas seu número aumenta.

Uma propriedade importante das micelas é sua capacidade de solubilizar outras moléculas. Uma vez que as micelas 15 praticamente representam pequenas goticulas de hidrocarboneto, elas estão em uma posição para dissolver as substâncias lipofilicas. Essas substâncias insolúveis em água são integradas dentro das micelas e não estão mais em contato com a água. Contudo, uma vez que a superfície das micelas é hidrofílica, o agente ativo flutua se dissolvido em água. Esse processo é conhecido como solubilização. Micelas são sistemas estáveis no sentido termodinâmico. A concentração das partículas 5 solubilizadas através dos tensoativos repousa principalmente abaixo de 5%. A interface causa uma dispersão de luz (efeito Tyndall), o sistema frequentemente parece ser turvo.

Solubilização (=depósito de substâncias lipofílicas no 10 interior das micelas) deixa as micelas crescerem, de modo que os tensoativos adicionais são depositados sobre a superfície da micela. O diâmetro das micelas, desse modo, aumenta no caso de Pluronic F68 para cima a partir de 1,3 nm (não carregadas) e, no caso de Pluronic F127, 15 para cima a partir de 3,3 nm (não carregadas). 0 diâmetro da micela normalmente repousa abaixo de 140 nm. Contudo, essas fontes de micelas podem levar a um tamanho de partícula do solubilizado de até 500 nm, onde o solubilizado parece quase transparente, com um brilho 20 azulado. No caso de tamanhos de partícula abaixo de 140 nm, o solubilizado aparece apenas transparente.

O valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico/Lipofílico) quantifica a porção hidrofílica e lipofílica na molécula de tensoativo. Esse valor é uma expressão das propriedades da molécula de tensoativo. 0 valor de HPB do Pluronic F68 é de 29, do Pluronic F127 é de 22. Ambos os tensoativos são fortes hidrótropos. - Para uma solubilização clara de óleos aromáticos, óleos 5 essenciais e vitaminas solúveis em óleo, tensoativos tendo um valor de HLB de 14-17 são usados. Essas substâncias são também conhecidas como hidrótropos ou solubilizantes. Em virtude de seu alto valor de HLB, os solubilizantes geralmente têm uma tendência à espumação, 10 o que causa problemas técnicos. Ambos os Pluronics (F68 e F127), contudo, são supressores de espuma. - Principalmente os óleos aromáticos, os quais contêm resinas, resinóides, terpenos, ésteres ou cetonas, são pobremente solúveis em água e devem ser solubilizados em 15 sistemas aquosos. - Resinas, resinóides e seus ésteres, por sua vez, são solventes muito bons para óleos essenciais, vitaminas solúveis em óleo, compostos de polifenila e outros agentes ativos lipofilicos. Ao mesmo tempo, resinas, 20 resinóides e seus ésteres também podem ser solubilizados muito bem nos tensoativos Pluronic F127, Pluronic F68 e Pluronic P85.

A Abamectina é uma mistura de >=80% de Abamectina Bia (M: 873,1; C48H72O14) e <=20% de Abamectina Bib (M: 859, 1; C47H70O14) . Essas são cristais incolores a ligeiramente amarelos com um ponto de fusão de 161,8-169,4 °C (sob decomposição) e uma densidade de 1,18 a 25°C. A Abamectina é estável contra hidrólise em soluções aquosas em um pH de 5 5, 7 e 9 (a 25°C). Com cerca de 2 g de Abamectina finamente distribuída em 1000 litros de água, uma área de um hectare (dois campos de futebol) pode ser pulverizada em torno de uma hora. Com o auxilio de uma formulação de amostra para o agente ativo Abamectina, o qual é um acaricida muito 10 potente (contra ácaros), pode ser mostrado que a despeito de uma boa solubilidade da Abamectina em uma mistura de resina e a despeito de uma boa solubilização da solução resina-Abamectina por meio de Pluronic, há também uma estabilidade única nunca antes observada do solubilizado 15 feito de acordo com esse método, mesmo abaixo da "cmc"característica para o Pluronic de 1,344 g/litro (F68) ou 0,869 g/litro (F127) e acima do limite de solubilidade de 7-10 mcg/litro de Abamectina em água (25°C).

A formulação isenta de água com uma concentração

Abamectina possivelmente alta, a qual pode ser misturada com água em qualquer proporção sem qualquer problema e sempre produz resultados transparentes é como segue:

A formulação no caso de "cmc" do Pluronic F127 (=0,869 g/litro):

Com 122.000 mcg/litro, a concentração de Abamectina repousa em água na "cmc" do Pluronic F127, a qual está muito acima da solubilidade de 7-10 mcg de Abamectina por litro de água. Ainda, o solubilizado permanece estável e transparente quando da diluição adicional com água. Esse resultado não pode ser gerado com qualquer outro processo 5 de produção conhecido até o momento com a mesma formulação.

As micelas assim produzidas também permanecem estáveis sob a cmc, conforme quando a resina usada não é apenas o solvente para a Abamectina e pode ser dissolvida apropriadamente com Pluronic, mas também entra em uma 10 ligação especial com o Pluronic e, dessa forma, mantém as micelas estáveis mesmo em diluição extrema com água. Uma concentração de uso tipica para Abamectina é 2.000 mcg/litro, isto é, uma concentração a qual repousa acima do limite de solubilidade para Abamectina em água e, assim, 15 deveria ser dissolvida em micelas.

Uma formulação da mistura de resina (resinas):

Os seguintes componentes foram usados:

Resinas:

Benzoato de benzila (M: 212,2; C14H12O2) é um liquido incolor ou cristais incolores; praticamente insolúvel em 5 água (impede a cristalização); - Benzil éster de ácido cinâmico (M: 238,29; CI6H14O2; densidade 1,106) são cristais brancos, aromáticos; praticamente insolúvel em água; - ou, opcionalmente, benzil coniferil éster. Antioxidantes: alfa tocoferol.

Solventes: álcool cinamilico, álcool benzilico, etil diglicol, dipropileno glicol, PEG 400, ácido benzóico.

Se ajusta-se o solubilizado de Abamectina com água para uma concentração de agente ativo entre 2% e 0,5%, então são obtidos preparados transparentes em formato de gel os quais fazem um som quando se esfrega um vidro cheio desse gel sobre uma superficie rigida. Esse "som" é também perceptível como uma vibração. Tais géis que "sonoros" são extremamente estáveis no calor e no frio. O efeito dessa 20 estrutura estável é também que os agentes ativos sensíveis à hidrólise permanecem estáveis como um resultado da deposição no sistema em altas temperaturas.

Exemplos

Quando sólidos secos são armazenados desprotegidos em ar carregado com vapor de água, uma sorção ocorre 5 dependendo do teor de umidade do ar e das propriedades higroscópicas dos sólidos, isto é, ocorre uma absorção de vapor. Em tal processo, apenas umas poucas camadas moleculares são ligadas à superfície do sólido através de adsorção ou penetram na massa do sólido, o que é conhecido 5 como absorção. A adsorção, por outro lado, ocorre quando sólidos úmidos distribuem vapor de água em atmosfera seca.

Concentrados sólidos ou semi-sólidos de agente ativo, os quais são extraídos de acordo com o método descrito através da produção de uma massa fundida ou gel do agente 10 ativo, onde essas massas fundidas e géis apresentam então vapor de água carregado e, assim, sólidos hidrofilicos e/ou solúveis em água com uma grande superficie ou uma superfície aumentada em virtude da pulverização e/ou liofilização, oferecem excelentes propriedades para a re- 15 absorção de agentes ativos no corpo humano ou de um animal.

Essas propriedades são independentes do fato dos concentrados dos agentes ativos serem finalmente submetidos a uma dessorção ou não. Com o método descrito acima, portanto, concentrados sólidos de agentes ativos podem ser 20 produzidos para uso oral, os quais podem ser preenchidos em cápsulas de gelatina, embalados em sachês como um pó dosado ou comprimidos na forma de tabletes e tabletes efervescentes. Após sua decomposição e dissolução em água ou no suco gástrico em seres humanos ou animais, os agentes ativos estão presentes na forma solubilizada e/ou dispersa, a qual pode ser absorvida rápida e completamente. De maneira similar, concentrados semi-sólidos de agentes ativos também podem ser produzidos com boas propriedades de 5 ressorção, os quais podem ser subsequentemente preenchidos em cápsulas de gelatina mole. Os seguintes são especialmente adequados como sólidos hidrofilicos ou solúveis em água com grandes superficies ou superficies aumentadas em virtude da pulverização ou 10 liofilização (superficie especifica > 0,01 m2/g, método BET) : - Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, goma karaya, goma ghatti; - Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha de 15 semente de alfarroba, farinha de tara stone, goma de tamarindo; - Agentes anti-calcário detergentes, tais como goma de lariço, pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana; - Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana; - Hidrocolóides modificados, tais como alginato de propileno glicol, pectina amidada; - Derivados de celulose, tais como metil celulose, metil etil celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, carbóxi metil celulose de sódio; - Óxidos de silicic, tai como Aerosil; - Proteínas, tais como gelatina, leite em pó desnatado; 5 - Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol, dextrana.

Como outro aspecto da invenção, agora seu uso para a aplicação como agente ativo para plantas será discutido. A principio, o método para solubilização e estabilização de 10 um agente ativo para plantas será apresentado em maiores detalhes. Foi provado ser especialmente importante que o ativo e as substâncias auxiliares, isto é, nesse caso a abamectina e o amalgamate de poloxâmero com resina e tocoferol em uma base molecular e, assim, formam um 15 complexo auxiliar quase ativo. Uma simples mistura de todos os componentes com subsequente agitação leva a um teor máximo de alguns décimos percentuais do agente ativo adicionado para plantas. O ponto de fusão de poloxâmeros puros repousa em torno de 57°C a 58°C. Esse tipo de 20 dissolução, na qual se funde o poloxâmero, a resina ou um tocoferol em uma massa fundida em uma base molecular ou quase molecular com o agente ativo para a planta a ser solubilizada provou por si próprio como sendo a chave para aperfeiçoar o processamento do agente ativo.

Formulado amplamente, o princípio diz que quando se misturam duas substâncias auxiliares requeridas, isto é, poloxâmero e resina ou tocoferol, com um solvente opcional, bem como com o agente ativo para as plantas e se gera uma massa fundida a partir dos mesmos em torno de 40°C a 100°C, como um resultado disso os protagonistas são mantidos em um contato interno quase molecular uns com os outros. Um poloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivados são fundidos e o 10 agente ativo para as plantas a serem tratadas é disperso dentro dessa massa fundida. A temperatura de fusão pode ser diminuída através da adição de solventes. Esses solventes poderiam ser, por exemplo, água, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400 ou 15 isopropanol. Após a adição do agente ativo para plantas a serem tratadas nessa massa fundida, ela é resfriada, até que se torne frágil. Isso pode ser acelerado através da adição de gelo seco. Após isso, essa massa fundida endurecida é triturada em um moinho, picada no moinho por 20 meio de lâminas e então laminada com água em um moinho de emulsão, até que os cristais fundidos tenham sido reduzidos para um ponto tal que seu diâmetro seja de 5 micrometros ou menos. O moinho de emulsão tem, vantajosamente, uma cabeça de cisalhamento resfriada, de modo que os cristais fundidos não se tornem excessivamente quentes durante a trituração e retêm sua consistência frágil. A despeito da fragilidade do material, esses processos ocorrem sem pó. Nesse moinho de emulsão, a suspensão fundida reduzida do sistema de 5 engrenagem pode operar várias vezes em uma circulação, pelo que ela se torna menor e menor, até que ela tenha obtido uma finura adequada. Esses cristais menores permanecem termo-estáveis e a superficie do tensoativo não é "lavada" quando da adição de água extra. Os cristais fundidos são, 10 então, dissolvidos em água ou dispersos e colocados na área do solo próxima das plantas para absorção através de suas raizes ou a solução é pulverizada diretamente sobre a parte da planta acima do solo. Outra vantagem resulta da estabilidade das micelas. Agentes ativos, os quais são 15 pulverizados sobre as plantas de acordo com o método como um solubilizado e são secos sobre sua superficie em virtude "da evaporação, podem ser lavados facilmente da superficie da planta após colheita. Dessa forma, uma maçã pulverizada não descascada não tem um sabor amargo após ser lavada 20 rapidamente com água.

Com esse método, a biodisponibilidade de um agente ativo para plantas pode ser intensificada consideravelmente porque agora o agente ativo é incorporado em uma base molecular e o revestimento de poloxâmero-resina-tocoferol permanece estável (quase complexo) , mesmo quando altamente diluído em água. Se diferentes massas fundidas de agente ativo-poloxâmero-resina-tocoferol são combinadas em água, então cada módulo retém suas propriedades físicas. Não há 5 influência de um com o outro, bem como outros tensoativos superfície-ativos também não afetam esses complexos em água. Basicamente, poloxâmero-resina-tocoferol usados nesse método são usados para solubilização e dispersão de cada um dos agentes ativos lipofílicos para plantas.

Conforme já descrito acima, poloxâmeros têm uma monografia nas diferentes Farmacopéias, isto é, uma descrição completa do agente ativo. Os poloxâmeros são completamente inertes. Eles podem ser usados nos setores de agricultura, cosméticos e nutrição animal. Poloxâmeros 15 individuais são usados em fármacos parenterais. Poloxâmeros são, portanto, inócuos.

Se poloxâmero, resina ou tocoferol são usados de acordo com o método, então agentes ativos lipofílicos e semelhantes à resina para plantas podem ser dissolvidos em 20 ambiente hidrofílico, como também substâncias hidrofílicas em ambiente lipofílico. Partículas sólidas também podem ser solubilizadas e dispersas em ambiente aquoso. Uma aplicação disso é, por exemplo, solubilização do pólen em ambiente aquoso.

As seguintes composições quantitativas são típicas para massas fundidas de poloxâmero: 0,1% a 8% de agente ativo para plantas, aproximadamente 10-20% de poloxâmero e 1-15% de uma resina natural ou artificialmente preparada 5 (ou um tocoferol em seu lugar). Tais composições são então solubilizadas ou suspensas em água.

Concentrados sólidos ou semi-sólidos de agentes ativos para plantas os quais são extraídos de acordo com o método descrito acima através do preparo de uma massa fundida do 10 agente ativo, de modo que essa massa fundida tenha uma grande superfície para agitação do agente auxiliar ou do agente ativo, conforme é normalmente obtido através de pulverização e/ou liofilização, oferecem excelentes propriedades para a absorção dos agentes ativos nas 15 plantas. Essas propriedades são independentes do fato dos concentrados dos agentes ativos serem finalmente submetidos a uma dessorção ou não. Com o método descrito acima, portanto, concentrados sólidos de agentes ativos para plantas podem ser preparados. Os cristais fundidos são 20 então absorvidos pela planta junto com a água na qual eles estão solubilizados através de sua rede de raízes.

Explicitamente, a invenção também inclui a aplicação da massa fundida, conforme descrito acima, sobre macromoléculas solúveis em água, o que ainda se supõe aumentar a superficie de contato do complexo poloxâmero- resina-tocoferol do ingrediente ativo. Os seguintes são adequados como sólidos hidrofilicos ou solúveis em água com grandes superficies ou superficies aumentadas através de pulverização e/ou liofilização (superficie especifica > 0,01 m2/g, método BET): Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, goma karaya, goma ghatti; Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha de tamarindo; - Agentes anti-calcário detergentes, tais como goma de lariço, pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana; - Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana; - Hidrocolóides modificados, tais como alginato de propileno glicol, pectina amidada; - Derivados de celulose, tais como metil celulose, metil etil celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, 20 carbóxi metil celulose de sódio; - Óxidos de silicio, tal como Aerosil; - Proteinas, tais como gelatina, leite em pó desnatado; - Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol, dextrana.

Claims (31)

1. Método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias caracterizado pelo fato de que, por um lado, um poloxâmero e, por outro lado, uma resina e/ou um tocoferol são fundidos para uma massa fundida combinada e a substância a ser tratada é dispersa ou solubilizada dentro dessa massa fundida sem a adição de água de modo que, posteriormente, pela adição de água a esta massa fundida, qualquer número de micelas estáveis em água pode ser produzido, as quais retêm e/ou ligam as substâncias.

2. Método, de acordo com a reivindicação l, caracterizado pelo fato de que a massa fundida gerada é coberta com um revestimento de água na mesma temperatura para impedir um endurecimento e o gel que assim se forma espontaneamente é homogeneizado.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um poloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivados combinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos juntos e a substância a ser tratada é dispersa dentro dessa massa fundida de modo que, após introdução da substância a ser tratada, a mesma é revestida com água para impedir um endurecimento e a massa fundida a é homogeneizada.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que um poloxâmero combinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos no ponto de fusão, a temperatura da massa fundida é diminuída através da adição de um solvente, a substância a ser solubilizada é dispersa na massa fundida, a massa fundida é revestida com água na mesma temperatura para impedir um endurecimento e, então, a massa fundida é homogeneizada, o que dá origem a um gel transparente como o produto da solubilização.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que um poloxâmero combinado com uma resina e/ou um tocoferol é fundido em uma temperatura de 40-60°C, a temperatura da massa fundida é diminuída através da adição de um ou mais solventes a partir de uma seleção de água, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol, então, a substância a ser solubilizada, possivelmente termo-lábil, especialmente insulina, é dispersa na massa fundida, a massa fundida é revestida com água na mesma temperatura para impedir endurecimento e, então, a massa fundida é homogeneizada, o que dá origem a um gel transparente como o produto da solubilização.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um poloxâmero combinado com uma resina e/ou um tocoferol é fundido e um agente ativo para plantas a serem tratadas é disperso ou dissolvido dentro dessa massa fundida, então, ela é esfriada até que se torne frágil, então, triturada e, após isso, laminada a úmido com água em um emulsificante ou fragmentada a úmido em um moinho de martelo, até que os cristais fundidos sejam reduzidos para um diâmetro de menos de 5 micrometros, o que dá origem a uma suspensão, a qual é adicionada a uma planta ou na área úmida de uma planta para a absorção.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um poloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivados combinados com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos juntos e o agente ativo para plantas a serem tratadas é disperso dentro dessa massa fundida de modo que, após adição, essa é, então, esfriada durante longo tempo, até que ela se torne frágil, então, é triturada e então reduzida para um diâmetro de menos de 5 micrometros, os cristais fundidos são, então, dissolvidos ou dispersos em água, de modo que a solução pode ser entornada no solo para absorção pela planta através de sua rede de raízes ou pode ser pulverizada diretamente sobre a parte da planta acima do solo.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7, caracterizado pelo fato de que um poloxâmero combinado com uma resina e/ou um tocoferol é fundido em uma temperatura de 40-60°C, a temperatura da massa fundida é diminuída através da adição de um ou mais solventes, o agente ativo para plantas a ser solubilizado é disperso na massa fundida, a massa fundida é, após isso, esfriada durante longo tempo, até que ela esteja frágil e é triturada espessamente em um moinho de picar e, então, finamente triturada a úmido com água em um moinho de martelo ou emulsão, até que os cristais fundidos tenham sido reduzidos para um diâmetro de menos de 5 micrometros, os cristais fundidos são, então, dissolvidos ou ainda dispersos em água, de modo que a solução pode ser adicionada diretamente na área úmida da planta em sua rede de raízes ou pode ser pulverizada diretamente sobre a parte da planta acima do solo.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que um poloxâmero combinado com uma resina e/ou um tocoferol são fundidos em uma temperatura de 40-60°C, a temperatura da massa fundida é diminuída através da adição de um ou mais solventes a partir de uma seleção de água, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol, então, a substância a ser solubilizada, possivelmente agente ativo termo-lábil para plantas, é dispersa na massa fundida, a massa fundida é, então, esfriada até se tornar frágil e é, então, espessamente triturada em um moinho de picar, então, finamente triturada a úmido com água em um moinho de martelo ou emulsão até que os cristais tenham sido reduzidos para um diâmetro de menos de 5 micrometros, os cristais fundidos são, então, dissolvidos ou dispersos ainda em água, de modo que a solução pode ser adicionada diretamente na área úmida da planta em suas raízes ou pode ser pulverizada diretamente pulverizada sobre a parte da planta acima do solo.

10. Produto estabilizado caracterizado pelo fato de compreender uma massa fundida ou um gel transparente obtenível a partir do método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com base em pelo menos um poloxâmero em combinação com uma resina natural e/ou artificialmente preparada e/ou um tocoferol, bem como um agente ativo solubilizado no mesmo e estabilizado em uma consistência entre o sólido e o semi-sólido, isto é, um fluido semelhante à gelatina.

11. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de compreender um gel transparente em uma consistência semi-sólida, isto é, um fluido semelhante à gelatina, com base em pelo menos um poloxâmero, isto é, Poloxâmero 188 e/ou Poloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivados em combinação com uma resina e/ou um tocoferol, um solvente a partir de uma seleção com água, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol, bem como um agente ativo lipofílico ou hidrofílico solubilizado, disperso ou estabilizado no mesmo.

12. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de conter vitaminas C, E e ACC na forma de um xampu com a composição restante como: Água 74,11% Laureth Sulfato de sódio 11,67% Cocamidopropil Betaína 2,00% Cocamida DEA 1,70% Laureth Sulfo-succinato dissódico 1,32% Perfume 1,00% Poloxâmero 407 1,40% Poloxâmero 188 0,60% Ácido ascórbico 1,00% Acetil cisteína 1,00% Alfa tocoferóis 0,50% Lauril Sulfato de sódio 0,80% Fenóxietanol 0,50% Imidazolidinil Uréia 0,20% PEG-120 Dioleato de Metil Glicose 0,10% EDTA tetra sódico 0,10%.

13. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5 na forma de um gel, caracterizado pelo fato de conter a coenzima Q10, vitamina C e vitamina E com a composição: Água 71,43% Poloxãmero 188 8,93% Poloxãmero 407 8,93% Alfa tocoferol 5,00% Coenzima Q10 2,14% Ácido ascórbico 3,57%.

14. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5 na forma de um gel, caracterizado pelo fato de conter própolis, com a seguinte composição: Água 70% Poloxâmero 188 18% Própolis 13%.

15. Produto estabilizado na forma sólida ou semi- sólida, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de conter o concentrado do agente ativo, cuja massa fundida ou gel atua como um sólido carregado com vapor de água e, assim um sólido hidrofílico e/ou solúvel em água com uma grande superfície comprimido como cápsulas de gelatina, como saches em pó dosados ou como tabletes e tabletes efervescentes.

16. Produto estabilizado na forma sólida ou semi- sólida, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de conter o concentrado do agente ativo cuja massa fundida ou gel atua como um sólido carregado com vapor de água e, assim, um sólido hidrofílico e/ou solúvel em água com uma grande superfície, comprimido como cápsulas de gelatina, como saches em pó dosados ou como tabletes e tabletes efervescentes, de modo que eles são sólidos hidrofílicos ou solúveis em água com uma grande superfície ou com superfície aumentada através de pulverização e/ou liofilização (com superfície específica > 0,01 m2/g, método BET) compreendendo uma ou mais das seguintes substâncias: - Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, goma karaya, goma ghatti; - Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha de caroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma de tamarindo; - Builders detergentes, tais como goma de lariço, pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana; - Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana; - Hidrocolóides modificados, tais como alginato de propileno glicol, pectina amidada; - Derivados de celulose, tais como metil celulose, metil eij_ celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, carbóxi metil celulose de sódio; - Óxidos de silício, tal como Aerosil; - Proteínas, tais como gelatina, leite em pó desnatado; - Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol, dextrana.

17. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de conter uma das seguintes substâncias lipofílicas ou hidrofílicas as quais são adequadas para suplementos alimentícios, para cosméticos e produtos dermatológicos, isto é, coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, vitamina A, vitamina D3, luteína, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidos graxos Q-3 e Q- 6.

18. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de conter uma ou mais das substâncias tais como insulina (anti-diabético), ciclosporina, extratos de planta de espinheira-santa, flor de maracujá e petasites, etc. e seus derivados (tais como Silimarina, Crisina, etc.).

19. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de conter compostos de polifenila com um teor de agente ativo de 2-5% no ambiente aquoso.

20. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de conter substâncias semelhantes a resina contra infecções ou para preservação de substâncias.

21. Produto, de acordo com a reivindicação 10, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de conter substâncias para curativos para feridas baseados em própolis, dióxido de selênio, alcatrão e/ou óleos minerais.

22. Produto estabilizado na forma de um concentrado do agente ativo para o crescimento da planta, obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de compreender uma suspensão ou solução solúvel em água contendo um agente ativo ou partículas fundidas de um agente ativo em uma mistura transparente com base em pelo menos um poloxâmero, uma resina e/ou um tocoferol, onde os cristais fundidos medem no máximo 5 micrometros.

23. Produto, de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de compreender cristais fundidos com base em pelo menos um poloxâmero, uma resina e/ou um tocoferol e um agente ativo para plantas solubilizado e estabilizado no mesmo, onde os cristais fundidos têm 5 micrômetros ou menos.

24. Produto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de compreender cristais fundidos baseados em pelo menos poloxâmero 188 e/ou poloxâmero 407 e/ou um de seus substitutos e/ou derivados com uma resina e/ou um tocoferol, um solvente da seleção de água, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol 400, etanol, Macrogol 400, isopropanol, bem como um agente ativo lipofílico (Ml hidrofílico para plantas solubilizado, disperso ou estabilizado no mesmo.

25. Produto, de acordo com a reivindicação 22 ou 24, caracterizado pelo fato de que ele é dissolvido em sólidos hidrofilicos ou solúvel em água com uma grande superfície ou com superfície aumentada através de pulverização e/ou liofilização (superfície especifica > 0.01 m2/g, método BET), onde essas substâncias são uma ou mais da seguinte seleção: - Exudatos, tais como goma arábica, tragacanta, goma karaya, goma ghatti; - Farinhas de semente, tais como goma guar, farinha de caroço de alfarroba, farinha de tara stone, goma de tamarindo; - Builders detergentes, tais como goma de lariço, pectina, agar, alginato, carragena, furcelarana; - Hidrocolóides bio-sintéticos, tal como xantana; - Hidrocolóides modificados, tais como alginato de propileno glicol, pectina amidada; - Derivados de celulose, tais cxmxa metil celulose, metil etil celulose, metil hidroxil etil celulose, metil hidroxil propil celulose, hidroxil propil celulose, carbóxi metil celulose de sódio: - Óxidos de silício, tal como Aerosil; - Proteínas, tais como gelatina, leite em pó desnatado; - Açúcares, tais como lactose, manitol, xilitol, sorbitol, dextrana.

26. Uso de um produto, como definido na reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a dissolução de gorduras, proteínas, resinas e substancias semelhantes a resina de todos os tipos, para a liberação de gorduras, proteínas, resinas e substancias semelhantes à resina de todos os tipos das superfícies.

27. Uso de um produto, como definido em na reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a manutenção e limpeza de objetos.

28. Uso de um produto, como definido na reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser como um lubrificante.

29. Uso de um produto, como definido na reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser para a remoção de uma substância para a supressão de seu cheiro e/ou sabor.

30. Uso de um produto estabilizado na forma de um concentrado de um agente ativo produzido de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 25, na forma de uma suspensão ou solução, caracterizado pelo fato de conter um agente ativo ou partículas fundidas de um agente ativo em uma mistura transparente com base em pelo menos um poloxâmero, uma resina e/ou um tocoferol, onde os cristais fundidos medem um máximo de 5 micrômetros, para influenciar o crescimento da planta, através da adição da suspensão ou da solução em água em um estado dissolvido ou suspenso na área úmida da planta para absorção ou através de pulverização direta da mesma sobre a parte da planta acima do solo.

31. Uso de um produto estabilizado na forma de um concentrado de um agente ativo, como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de ser para influenciar o crescimento da planta, através da adição da suspensão ou da solução em água em um estado dissolvido à área de raiz da planta para absorção ou através de pulverização direta da mesma sobre a parte da planta acima do solo.