BRPI0708823A2 - composto, mÉtodos para tratar uma doenÇa proliferativa, uma doenÇa autoimune e uma doenÇa inflamatària em um paciente, e, composiÇço - Google Patents

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Qi Chao
Robert M Grotzfeld
Hitesh K Patel
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Abstract

COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA PROLIFERATIVA, UMA DOENÇA AUTOIMUNE E UMA DOENÇA INFLAMATàRIA EM UM PACIENTE, E, COMPOSIÇçO. Compostos, composições e métodos são fornecidos para modular a atividade de quinases receptoras e para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio mediados pelas quinases receptoras.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇAPROLEFERATIVA, UMA DOENÇA AUTOIMUNE E UMA DOENÇAINFLAMATÓRJA EM UM PACIENTE, E, COMPOSIÇÃO"
Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisórioU.S. Serial N5 60/743.543, depositado em 17 de março de 2006, intitulado"Imidazolothiazole Derivatives For The Treatment OfDisease". A divulgaçãodo pedido acima mencionado é incorporada aqui por referência em suatotalidade.
CAMPO
Novos compostos de molécula pequena, composições emétodos para tratar doença são fornecidos. Os compostos fornecidos sãomoduladores da atividade de enzimas, tais como quinases e são úteis notratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio relacionadoscom a atividade de enzima ou um ou mais sintomas destes.
FUNDAMENTOS
As quinases de proteína (PKs) são enzimas que catalisam afosforilação de grupos hidróxi nos resíduos de tirosina, serina e treonina deproteínas. As quinases de proteína e em particular a família de tirosinaquinase de proteína receptora (RTK) de quinases de proteína, atuamprimariamente como receptores do fator de crescimento e desempenham umpapel central nos caminhos da transdução de sinal que regulam várias funçõescelulares, tais como o ciclo celular, o crescimento celular, a diferenciaçãocelular e a morte celular. A atividade aberrante ou excessiva ou adesregulagem da atividade de tirosina quinase de proteína receptora (RPTK)foi observada em muitos estados de doença incluindo os distúrbiosproliferativos benignos e malignos assim como distúrbios inflamatórios edistúrbios do sistema imune que resultam da ativação inadequada do sistemaimune para causar, por exemplo, doenças autoimunes.
A atividade desregulada da tirosina quinase receptora dafamília do receptor do fator de crescimento de plaqueta (PDGFR), como umexemplo, foi implicada em vários distúrbios proliferativos. A amplificação ousuper regulagem de gene de PDGFR ocorre em pacientes com gliomas ousarcomas (Kumabe et al., Oncogene, 7: 627-633 (1992), Ostman e HeldinCâncer Res. 80: 1-38 (2001)). A ativação constitutiva de PDGFR-α tem sidoencontrada em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica (CMML)(Magnusson et al. Blood 100: 1088-1091 (2002)). O ganho de mutaçõesfuncionais e deleções pequenas no gene PDGFR-α também foramdescobertos em pacientes com tumores gastrintestinais (GIST) (Heinrich etal., Science 299: 708-710 (2003)) e em pacientes com síndromehipereosinofílica idiopática (Cools et al. N. Engl. J. Med. 348: 1201-1214(2003)). PDGFR-β foi descoberto ser expressado no estroma de tumor emuma maioria de tumores sólidos, que torna este receptor um alvo potencialpara a terapia anti-tumor (Pietras et al. Câncer Cell 3: 439-443 (2003), Pietraset al. Câncer Res. 62: 5476-5484 (2002)). PDGFR-β também foi descobertoser expressado na vasculatura de tumor e estudos têm sugerido a inibição dePDGFR-β como um mecanismo para a terapia anti-angiogênica. (Ver,Bergers et al J. Clin. Invest. 111(9): 1287-1295 (2003), Saharinen et al. J.Clin. Invest. 111: 1277-1280(2003)).
Um segundo membro da família de PDGFR, Flt3 (tambémchamado Flk2), desempenha um papel importante na proliferação ediferenciação de células tronco hematopoiéticas e a mutação ativadora ou asupra-expressão deste receptor são encontradas em AML (Ver, HeinrichMini-Reviews in Medicinal Chemistry (2004) 4(3): 255-271, Kiyoi et al., IntJ Hematol (2005) 82: 85-92). Mais do que uma dúzia de inibidores FIt3conhecidos estão sendo desenvolvidos e alguns têm se mostrado efeitosclínicos promissores contra AML (Ver Levis et al. Int J Hematol. (2005) 82:100-107). O receptor de FIt3 também é expressado em uma grande porção deprogenitores de células dendríticas e a estimulação do receptor causa aproliferação e diferenciação destes progenitores nas células dendríticas (DC).Visto que as células dendríticas são os iniciadores principais da respostaimune mediada pela célula T, incluindo a resposta imune autorreativa, ainibição de Flt3 é um mecanismo para infra-regular as respostas inflamatóriase autoimunes mediadas por DC. Um estudo mostra o inibidor de FIt3 CEP-701 como sendo eficaz na redução da perda de mielina na encefalomieliteautoimune experimental (EAE), um modelo de camundongo para a esclerosemúltipla (Ver Whartenby et al. PNAS (2005) 102: 16741-16746). Um altonível do ligando FIt3 é encontrado no soro de pacientes com histiocitose decélula de Langerhans e Iupo eritematoso sistêmico, que implica ainda asinalização de FIt3 na desregulagem de progenitores de célula dendríticanestas doenças autoimunes (Ver Rolland et al. J Immunol. (2005) 174: 3067-3071).
Um terceiro membro da família PDGFR, o receptor do fator 1estimulador de colônia (CSF-1 R) (também chamado de receptor do fatorestimulador de colônia de macrófago (M-CSFR) ou fins) é expressado pormuitos carcinomas da mama e cânceres epiteliais humanos, especialmente dotrato reprodutivo feminino (Kacinski (1997) Mol. Reprod. Dev. 46: 71-74) eapresenta um alvo potencial para as terapias contra o câncer. O alto nível deexpressão de CSF-I em tumores sólidos e leucemias, também sugere que oCSF-I R seria um alvo terapêutico para os cânceres do sangue e tumoressólidos (Haran-Ghera (1997) Blood 89: 2537-2545). Um alto nível deexpressão de CSF-I também é encontrado na histiocitose das células deLangerhans (Rolland et ai J Immunol. (2005) 174: 3067-3071).
Kit (ou receptor do fator de célula tronco ou SCFR) é um outromembro da família de PDGFR e a presença de mutações de kit é um marcadorde diagnóstico chave para os tumores estrômicos gastrintestinais (GIST)(Duensing et al. (2004) Câncer Investigation 22(1): 106-116). Gleevec®(imatinib mesilato ou STI571), o primeiro inibidor de RPTK aprovado peloFDA originalmente aprovado para a leucemia mielóide crônica mediada porc-Abl, ganhou aprovação do FDA para GIST mediado por Kit em 2002 evalidou o método com base molecular de inibição de Kit para o tratamento deGIST. (Giorgi e Verweij5 Mol Câncer Ther 4(3): 495-501 (2005)). O ganho demutações funcionais do receptor Kit também está associado com a leucemiamastóide/mielóide e seminomas/disgerminomas (Blume-Jensen Nature411(17): 355-365 (2001). As mutações de Kit também foram identificadas emcertos melanomas e reconhecidas como um alvo terapêutico potencial paramelanoma (Curtain et ai J Clin. Oncol. 24(26): 4340-4346 (2006)).
O receptor do fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR) representa uma outra família de RTKs, uma que é implicada naangiogênese de tumor. VEGF e seus receptores VEGFRl (também chamadode FIt 1) e VEGFR2 (também chamado de KDR) são supraexpressados nagrande maioria dos cânceres humanos clinicamente importantes incluindocânceres do trato gastrintestinal, pâncreas, bexiga, rim, endométrio e nosarcoma de Kaposi. O VEGFR2 também é altamente expressado em certostumores intracranianos incluindo glioblastoma multiforme e esporádico ehemangioblastoma capilar associado com a síndrome de von Hippel Landau(VHL). Existe correntemente mais do que uma dúzia de inibidores deVEGFR2 em desenvolvimento clínico para a terapia anti-angiogênica (Paz eZhu5 Frontiers in Bioscience 10: 1415-1439 (2005)).
Um outro membro da família de VEGFR, VEGFR3 (tambémchamado de Flt 4) foi identificado como um receptor do fator de crescimentolinfangiogênico que desempenha um papel chave no crescimento de novosvasos linfáticos (linfangiogênese). A ativação do caminho de sinalização deVEGFR3 foi conhecida estimular a disseminação metastática de células detumor (Ver Stacker et ai. Nature Rev 2: 573-583 (2002)) e portanto a suainibição pode ser a base para tratar condições caracterizadas pela função devaso linfático anormal (Ver Stacker et ai. Current Pharmaceutical Design 10:65-74 (2004), Achen et al British Journal of Câncer 94: 1355-1360 (2006)).
A Ret quinase é ainda um outro RTK, um que é encontradoexpressado no carcinoma tireóidico medular, uma condição que é parte dassíndrome s da neoplasia endócrina múltipla 2A e 2B (MENS 2A e 2B). Ret éconstitutivamente ativo no carcinoma tireóidico medular (tanto familiarquanto esporádico) e no carcinoma tireóidico papilar. Alguns inibidores deRTK conhecidos tendo atividade inibidora de Ret mostraram ser eficazes nainibição do crescimento de tumor em modelos de camundongo nus (Stock etal., Câncer Res 63: 5559-5563 (2003)) e Carlomagno et al, Journal of theNational Câncer Institute 98(5): 326-334 (2006)).
É adicionalmente possível que os inibidores de certas quinasespossam ter utilidade no tratamento de doenças quando a quinase não é malregulada, mas é entretanto essencial para a manutenção do estado de doença.Em tais casos, a inibição da atividade de quinase pode atuar como uma curaou paliativo para estas doenças. Por exemplo, muitos vírus, tais como o vírusdo papiloma humano, rompem o ciclo celular e direcionam as células na faseS do ciclo celular (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). Impedir ascélulas de entrarem na síntese de DNA depois da infecção viral pela inibiçãodas atividades iniciadoras da fase S essenciais, pode romper o ciclo de vida dovírus evitando-se a replicação viral. Este mesmo princípio pode ser usado paraproteger as células normais do corpo da toxicidade de agentesquimioterapêuticos específicos de ciclo (Stone et al, Câncer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452(1994)).
Finalmente, embora a supra-ativação dos caminhos dasinalização de RTK seja freqüentemente o mecanismo subjacente para ocâncer, a desativação prejudicada de RTKs tais como a infra-regulagemprejudicada de RTKs por intermédio da endocitose induzida por ligando oualças de retroalimentação negativas prejudicadas, também pode ser a causa dealgumas malignidades. Uma outra estratégia para o uso das moléculas aquidebatidas portanto é reparar e promover quaisquer mecanismos existentespara infra-regular as RTKs.
Em vista do grande número de inibidores da quinase deproteína e da multidão das doenças de função proliferativa, inflamatória eimune mediadas por PK, existe uma necessidade sempre existente parafornecer novas classes de compostos que são úteis como inibidores de PK eassim no tratamento de doenças relacionadas com PK, como aqui debatido.
SUMÁRIO
Os compostos para o uso no tratamento médico, composiçõesfarmacêuticas e métodos para modular a atividade, ligação ou distribuiçãosub-celular de quinases são fornecidos. Em uma forma de realização, oscompostos para o uso nas composições e métodos aqui fornecidos têm afórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla;-X é -S-, -N(R5)- ou -O-;ZeZ são cada um independentemente -N(R )-, -(CH2)q, -O-,-S- ou uma ligação direta;Z2 é -C(O)- ou -C(S)-;
m é um número inteiro de 1 a 2;η é um número inteiro de 1 a 3;
cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila opcionalmentesubstituído ou alcóxi opcionalmente substituído;cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmentesubstituído, alquinila opcionalmente substituído, heterociclilalquilaopcionalmente substituído, heterociclilalquenila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroaralquenila opcionalmentesubstituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR5 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2,R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)2 (onde t é 1 ou2), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (onde t é 1ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R)C(NR7)SR8, -R6N(R7)C(S)SR8,-R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8,-R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2: -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7,R6C(0)R9C(NR7)0R7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(0)R9C(NR7)SR8, -R6C(O), -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2,R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7;
cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou-N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmentesubstituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
R4 é selecionado do grupo que consiste de alquilaopcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquenila opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído;
cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquilaopcionalmente substituído;
cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeiade alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia dealquenileno reta ou ramificada opcionalmente substituída;
cada R é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo
(i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou
(ii) dois (R7 )s juntos com o átomo ao qual os mesmos estãoligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarilaopcionalmente substituído;
R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno reta ouramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno reta ou
ramificada opcionalmente substituída;
cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenilaopcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclilaopcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmentesubstituído; e
R é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização, o composto é selecionado com acondição de que,
(i) se -ZiZ2Z3R4 é -NHC(O)Bu então R1 não pode ser etóxi;
(ii) se -Z1Z2Z3R4 é -C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila, entãoR1 não pode ser hidroxila, metóxi ou metoxicarbonila;
(iii) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)C(O)ORp, onde Rp = metila ouetila, então R1 não pode ser metóxi;
(iv) se -Z1Z2Z3R4 é -CH2C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila,então R1 não pode ser metóxi ou etóxi;
(v) se -Z1Z2Z3 R é -OC(O)CH3, então R não pode ser metila,rnetóxi ou etóxi;10como um isômero simples, uma mistura de isômeros, umamistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga oucomo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é umsal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em uma formade realização, os compostos aqui fornecidos são um solvato do composto dafórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos sãoum hidrato do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, ocomposto aqui fornecido é uma pró-droga do composto da fórmula (I).
Tais compostos podem ligar-se a uma ou mais quinases comalta afinidade e modular a sua atividade. Em certa forma de realização, taiscompostos exibem um EC5o, IC5o ou afinidade de ligação de menos do que 1μΜ e em certas formas de realização, menos do que cerca de 0,5 μΜ, 250nM, 100 nM ou 50 nM. Em um aspecto, os compostos aqui fornecidos sãoseletivos para uma quinase específica ou subconjunto específico de quinases,isto é, são pelo menos 5, 10 ou em um outro aspecto, pelo menos 20, 50, 100vezes mais potente, como medido por qualquer um dos ensaios in vitro aquidescritos, na ligação com a(s) quinase(s) desejada(s) comparada com umaquinase ou quinases não preferidas. Em um aspecto, os compostosseletivamente inibem a(s) quinase(s) desejada(s) sem efeito significante sobrea(s) quinase(s) não desejada(s).
Também são fornecidas composições farmacêuticasformuladas para a administração por uma via e meios apropriados contendoconcentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui fornecidos ou sais,solvatos, hidratos e pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis eopcionalmente compreendendo pelo menos um carreador, excipiente, veículo,aglutinante, diluente, agente desintegrante, lubrificante, deslizante, agenteadoçante ou agente flavorizante farmacêuticos.
Tais composições farmacêuticas liberam quantidades eficazespara o tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios que sãomoduladas ou de outro modo afetadas pelas quinases de proteína (doençasrelacionadas com PK) ou um ou mais sintomas ou causas destas. Tais doençasou distúrbios incluem sem limitação:
A) Cânceres, incluindo, mas não limitados a câncer da cabeçae pescoço, (que se originam de lábios, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe,laringe, nasofaringe, cavidade nasal e sinos paranasais, glândulas salivares);câncer pulmonar, incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncerpulmonar de célula não pequena; cânceres do trato gastrintestinal, incluindocâncer esofágico, câncer gástrico, câncer colo-retal, câncer anal, câncerpancreático, câncer hepático, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliarextra-hepático, câncer da ampulla of vater; câncer mamário; cânceresginecológicos, incluindo, câncer do colo do útero, câncer do corpo uterino,câncer vaginal, câncer vulvar, câncer ovariano, neoplasia de câncertrofoblástico gestacional; câncer testicular; cânceres do trato urinário,incluindo, câncer renal, câncer da bexiga urinária, câncer da próstata, câncerpeniano, câncer uretral; tumores neurológicos; neoplasmos endócrinos,incluindo tumores carcinóides e de célula da ilhota, feocromocitoma,carcinoma cortical adrenal, carcinoma da para tireóide e metastases para asglândulas endócrinas.
Outros exemplos de cânceres são carcinoma de célula basal;carcinoma de célula escamosa; condrossarcoma (um câncer que surge nascélulas de cartilagem); mesenquimal-condrossarcoma; sarcomas de tecidomole, incluindo, tumores malignos que podem surgir em qualquer um dostecidos mesodérmicos (músculos, tendões, vasos que carregam sangue oulinfa, juntas e gordura); os sarcomas de tecido mole incluem; sarcoma daparte mole alveolar, angiossarcoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma,lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma,mesenquimoma, schvanoma, tumores neuroectodérmicos periféricos,rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumor trofoblástico gestacional(malignidade na qual os tecidos formados no útero a seguir da concepçãotornam-se cancerosos); linfoma de Hodgkin e câncer laríngeo.
Em uma forma de realização, câncer compreende vários tiposde leucemias tais como leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemiamieloplástica aguda.
Em algumas formas de realização, leucemia aguda inclui, masnão é limitada a AML não diferenciado (MO), leucemia mieloblástica (Ml),leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou M3 variante[M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 ou M4 variante com eosinofilia[M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), leucemiamegacarioblástica (M7). Em algumas formas de realização, a leucemialinfocítica aguda (ALL) inclui leucemia que se origina nas células blast damedula óssea (células B), timo (células T) e linfonodos. A leucemialinfocítica aguda é categorizada como Ll - linfoblastos que aparecemmaduros (células T ou pré-células B), L2 - imaturos e pleomórficos(variadamente formados) linfoblastos (células T ou pré-células B) e L3 -Linfoblastos (células B; células de Burkitt).
Em uma forma de realização, câncer é câncer do estômago,gástrico, ósseo, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, tratogenitourinário, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, sarcoma deKaposi, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer da bexiga, câncer da cabeça epescoço, melanoma, câncer da próstata, câncer mamário, câncer pulmonar decélula pequena, leucemia, glioma, câncer colo-retal, câncer genitourinário,câncer gastrintestinal, câncer hematológico ou câncer pancreático. Emparticular, leucemia mielógena aguda (AML), leucemias linfoblásticas agudasde célula precursora B, leucemias mielodisplásticas, leucemias linfoblásticasagudas de célula T e leucemias mielógenas crônicas (CMLs).Os cânceres a serem aqui tratados podem ser primários oumetastáticos. Em uma forma de realização, o câncer é um tumor sólido oumetastático transportado pelo sangue. Em uma outra forma de realização, ocâncer é câncer metastático do osso.
B) Doenças de proliferação não maligna; aterosclerose,restenose a seguir da angioplastia vascular e distúrbios fibroproliferativos taiscomo bronquiolite obliterativa.
C) Doenças inflamatórias ou distúrbios relacionados com adisfunção imune, incluindo, imunodeficiência, imunomodulação, doençasautoimunes, rejeição a tecido, cicatrização de ferimento, doença renal,alergias, doença do intestino inflamatório, Lupo Eritematoso, artrite,osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite.
D) Doenças infecciosas mediadas por intermédio de patógenosvirais ou bacterianos.
Composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente uma quantidade eficaz de umcomposto que modula Kit ou o receptor do fator de célula tronco (SCFR) sãoaqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em umaoutra forma de realização, a doença é carcinoma. Em algumas formas derealização, o câncer é câncer pulmonar de célula pequena ou câncer mamário.
Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma da próstata. Aindaem uma outra forma de realização, o câncer é câncer endometrial. Em umaoutra forma de realização, o câncer é glioma. Em outras formas de realização,o câncer é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal comoleucemia e linfoma. Em algumas formas de realização, a leucemia é leucemiamielógena aguda (AML). Em alguma forma de realização, a leucemia éleucemia de mastóide. Em uma outra forma de realização, a doença émastocitose sistêmica. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é asíndrome mielodisplástica (MDS). Em algumas formas de realização, o tumormaligno é um tumor de célula germinativa. Em uma outra forma derealização, o tumor de célula germinativa são semiomas e/ou disgerminomas.
Ainda em uma outra forma de realização, a doença é tumor estrômicogastrintestinal (GIST). Ainda em uma outra forma de realização, a doença étumor de mastóide, um melanoma ou um neuroblastoma.
As composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente em necessidade desta umaquantidade eficaz de um composto modulador do composto Fator decrescimento derivado de plaqueta (PDGF) são aqui fornecidos. Em umaforma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, adoença é carcinoma. Em uma outra forma de realização, o carcinoma écarcinoma ovariano. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma écarcinoma mamário. Em uma outra forma de realização, o carcinoma écarcinoma de célula renal. Ainda em uma outra forma de realização, a doençaé sarcoma. Em outras formas de realização, o câncer é um tumor maligno ouuma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em algumasformas de realização, a leucemia é a leucemia linfoblástica aguda (ALL). Emuma outra forma de realização, a leucemia é a leucemia mielógena aguda(CML). Em algumas formas de realização, o linfoma é linfoma de célula T.
Em uma outra forma de realização, a doença é a síndrome hipereosinofílicaidiopática (HES). Em uma outra forma de realização, a doença é a leucemiaeosinofílica crônica (CEL). Em algumas formas de realização, o tumormaligno é melanoma ou glioblastoma. Em uma outra forma de realização, adoença é a angiogênese de tumor. Em uma outra forma de realização, adoença é uma doença de proliferação não maligna. Em algumas formas derealização, a doença de proliferação não maligna é a aterosclerose ourestenose. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é um distúrbiofibroproliferativo. Em algumas formas de realização, o distúrbiofibroproliferativo é a bronquiolite obliterativa. Em uma outra forma derealização, o distúrbio fibroproliferativo é a mielofibrose idiopática.
As composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente em necessidade desta umaquantidade eficaz de um composto modulador do composto Flt-3 são aquifornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outraforma de realização, a doença é carcinoma. Em algumas formas de realização,o câncer é câncer pulmonar de célula pequena ou câncer mamário. Em outrasformas de realização, o câncer é um tumor maligno ou uma malignidadehematológica tal como leucemia e linfoma. Em uma outra forma derealização, a doença é uma malignidade hematológica tal como leucemia e/oulinfoma. Em algumas formas de realização, a leucemia é leucemia mielógenaaguda (AML) ou é leucemia mielóide crônica (CML). Em algumas formas derealização, o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemiamielodisplástica, leucemia linfoblástica aguda de célula T e Leucemialinfoblástica aguda de célula B. Em uma outra forma de realização, odistúrbio é a síndrome mielodisplástica. Ainda em uma outra forma derealização, a doença é um distúrbio do sistema imune e/ou doençainflamatória. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imuneé Lupo eritematóide sistêmico. Em uma outra forma de realização, o distúrbiodo sistema imune é a doença do intestino inflamatório. Em uma outra formade realização, a doença do intestino inflamatório é a doença de Crohn e/oucolite ulcerativa. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistemaimune é a doença pulmonar obstrutiva crônica.
Composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente em necessidade desta umaquantidade eficaz de composto modulador de VEGFR são aqui fornecidos.Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma derealização, a doença é carcinoma. Em uma outra forma de realização, adoença é tumor sólido. Em uma outra forma de realização, a doença é tumormetastático. Em uma outra forma de realização, a doença são tumoresestrômicos. Ainda em uma outra forma de realização, a doença são tumoresneuroendócrinos. Ainda em uma outra forma de realização, a doença oudistúrbio é a angiogênese de tumor. Em uma outra forma de realização, adoença é sarcoma. Em uma outra forma de realização, o sarcoma é o sarcomade Kaposi, hemangiossarcoma e/ou linfangiossarcoma.
Composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente em necessidade desta umaquantidade eficaz de composto modulador de CSF-I R (ou fins) são aquifornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outraforma de realização, a doença é carcinoma. Ainda em uma outra forma derealização, a doença é tumor metastático. Em uma outra forma de realização,o tumor metastático é metástase para o osso. Ainda em uma outra forma derealização, a doença é a histiocitose de célula de Langerhans. Ainda em umaoutra forma de realização, a doença é um distúrbio do sistema imune e/oudoença inflamatória. Em uma outra forma de realização, o distúrbio dosistema imune é Iupo eritematóide sistêmico. Em uma outra forma derealização, o distúrbio do sistema imune é a doença do intestino inflamatório.
Em uma outra forma de realização, a doença do intestino inflamatório é adoença de Crohn e/ou colite ulcerativa. Em uma outra forma de realização, odistúrbio do sistema imune é artrite reumatóide. Ainda em uma outra formade realização, o distúrbio do sistema imune é esclerose múltipla. Ainda emuma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é Iupoeritematóide sistêmico. Ainda em uma outra forma de realização, o distúrbiodo sistema imune é rinite alérgica e/ou asma. Em uma outra forma derealização, o distúrbio do sistema imune é diabete tipo 1.
Composições e métodos para tratar uma doençacompreendendo administrar a um paciente em necessidade desta umaquantidade eficaz de composto modulador de Ret são aqui fornecidos. Emuma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma derealização, a doença é carcinoma. Ainda em uma outra forma de realização, ocarcinoma é carcinoma da tireóide. Ainda em uma outra forma de realização,o carcinoma da tireóide é carcinoma medular esporádico ou familiar. Em umaoutra forma de realização, o carcinoma da tireóide é carcinoma papilar datireóide. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma da tireóide écarcinoma da paratireóide. Em uma outra forma de realização, a doença é aneoplasia endócrina múltipla 2A ou 2B.
Também são aqui considerados terapias de combinação usandoum ou mais compostos ou composições aqui fornecidos ou derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentesfarmaceuticamente ativos para o tratamento das doenças e distúrbios aquidescritos.
Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticosadicionais incluem um ou mais dos seguintes; agentes anticâncer e agentesantiinflamatórios.
O composto ou composição aqui fornecidos ou seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados simultaneamentecom, antes ou depois da administração de um ou mais dos agentes acima. Ascomposições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido e um oumais dos agentes acima também são fornecidas.
Na prática dos métodos, as quantidades eficazes doscompostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazesdos compostos, que são formulados para a liberação sistêmica, incluindo aliberação parenteral, oral ou intravenosa ou para a aplicação local ou tópicasão administradas a um indivíduo que exiba os sintomas da doença oudistúrbio a serem tratados. As quantidades são eficazes para melhorar oueliminar um ou mais sintomas das doenças ou distúrbios.
Também são aqui consideradas terapias de combinação usandoum ou mais compostos ou composições aqui fornecidos ou sais destesfarmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentesfarmaceuticamente ativos para o tratamento das doenças e distúrbios aquidescritos.
Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticosadicionais incluem um ou mais dos seguintes; agentes anticâncer e agentesantiinflamatórios.
O composto ou composição aqui fornecidos ou sal, solvato,hidrato ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, podem seradministrado simultaneamente com, antes ou depois da administração de umou mais dos agentes acima. Composições farmacêuticas contendo umcomposto aqui fornecido e um ou mais dos agentes acima são tambémfornecidos.
Na prática dos métodos, quantidades eficazes dos compostosou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes doscompostos, que são formulados para a liberação oral, sistêmica, incluindoparenteral ou intravenosa ou para a aplicação local ou tópica sãoadministradas a um indivíduo que exiba os sintomas da doença ou distúrbio aserem tratados. As quantidades são eficazes para tratar, controlar ou melhorara doença ou melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença oudistúrbio.Ainda é fornecido um pacote ou kit farmacêuticos compreendendoum ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes dascomposições farmacêuticas. Opcionalmente associado com tal(is)recipiente(s) pode ter uma informação na forma prescrita por uma agênciagovernamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtosfarmacêuticos ou produtos biológicos, informação esta que reflete aaprovação pela agência da fabricação, uso de venda para a administração aseres humanos. O pacote ou kit podem ser rotulados com informação comrespeito ao modo de administração, seqüência de administração demedicamento (por exemplo, separada, seqüencial ou concorrentemente) ousemelhante.
Estes e outros aspectos do assunto objeto aqui descrito tornar-se-ão evidentes na referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A Fig. 1 representa resultados do experimento de demora decrescimento de tumor em um modelo de xenoenxerto de leucemia humanaMV4-11. Um composto aqui fornecido foi administrado pela gavagem oral(p.o.) uma vez ao dia durante vinte e oito dias (qd χ 28) a camundongosimplantados com tumores MV4-11. O composto a 3 mg/kg e 10 mg/kg inibe ocrescimento de xenoenxertos de MV4-11 em uma maneira estatisticamentesignificante (p < 0,01) comparado com os controles de veículo na ausência demorbidez ou mortalidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA
São aqui fornecidos compostos de imidazolotiazol da fórmula(I) que têm atividade como moduladores da quinase de proteína. Sãofornecidos ainda métodos de tratar, prevenir ou melhorar doenças que sãomoduladas pelas quinases de proteína e composições farmacêuticas e formasde dosagem úteis para tais métodos. Os métodos e composições são descritosem detalhes nas seções abaixo.
A. DEFINIÇÕES
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicose científicos aqui usados têm os mesmos significados como é habitualmenteentendido por uma pessoa de habilidade na técnica. Todas as patentes,aplicações, pedidos publicados e outras publicações são incorporadas porreferência em sua totalidade. No evento em que exista uma pluralidade dedefinições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecerão a menos quede outro modo estabelecido.
"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetoreto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono ehidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a dez átomos decarbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, porexemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila,1,1-dimetiletila (t-butila) e outros.
"Alquenila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetoreto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono ehidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a dezátomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligaçãosimples ou uma ligação dupla, por exemplo, etenila, prop-l-enila, but-l-enila,pent-l-enila, penta-l,4-dienila e outros.
"Alquinila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetoreto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono ehidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a dezátomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligaçãosimples ou uma ligação tripla, por exemplo, etinila, prop-l-inila, but-l-inila,pent-l-inila, pent-3-inila e outros.
"Alquileno e "cadeia de alquileno" refere-se a uma cadeia dehidrocarboneto bivalente reta ou ramificada consistindo unicamente decarbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um aoito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno eoutros. A cadeia de alquileno pode ser ligada ao resto da molécula atravésde quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
"Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" refere-se a umradical bivalente insaturado de cadeia reta ou ramificada consistindounicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a oito átomos decarbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas eem que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbonona cadeia, por exemplo, etenileno, prop-l-enileno, but-2-enileno e outros. Acadeia de alquenileno pode ser ligada ao resto da molécula através dequaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
"Alcóxi" refere-se ao radical tendo a fórmula -OR em que R éalquila ou haloalquila. Um "alcóxi opcionalmente substituído" refere-se aoradical tendo a fórmula -OR em que R é um alquila opcionalmente substituídocomo aqui definido.
"Alquinileno" ou "cadeia de alquinileno" refere-se a umradical bivalente insaturado de cadeia reta ou ramificada consistindounicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a oito átomos decarbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas eem que a ligação tripla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono nacadeia, por exemplo, etinileno, prop-l-inileno, but-2-inileno, pent-l-inileno,pent-3-inileno e outros. A cadeia de alquinileno pode ser ligada ao resto damolécula através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
"Amino" refere-se a um radical tendo a fórmula -NR'R" emque R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, alquila ouhaloalquila. Um "amino opcionalmente substituído" refere-se a um radicaltendo a fórmula -NR'R" em que um ou ambos de R' e R" são alquilaopcionalmente substituído como aqui definido.
"Agentes anticâncer" refere-se aos antimetabólitos (porexemplo, 5-fluorouracila, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulo(por exemplo, alcalóides vinca tais como vincristina, vinblastina; taxanos talcomo paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo,ciclofosfamida, meifalan, carmustina, nitrosouréias tais comobiscloroetilnitrosuréia e hidroxiuréia), agentes de platina (por exemplocisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216, CI-973), antraciclinas (porexemplo, doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumor (porexemplo, mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina), inibidores datopoisomerase (por exemplo, etoposida, camptotecinas), agentes anti-angiogênese (por exemplo Sutent® e Bevacizumab) ou quaisquer outrosagentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormônios ouagonistas de hormônio, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistasparciais, inibidores de quinase e tratamento com radiação.
"Agentes antiinflamatórios" refere-se aos inibidores demetaloproteinase de matriz, inibidores de citocinas pró-inflamatórias (porexemplo, moléculas anti-TNF, receptores solúveis de TNF e IL1),medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais comoinibidores da prostaglandina sintase (por exemplo, salicilato de colinamagnésio, ácido salicilsalicíclico), inibidores COX-I ou COX-2) ou agonistasdo receptor de glicocorticóide tais como corticosteróides, metilprednisona,prednisona ou cortisona.
"Arila" refere-se a um radical do sistema de anel carbocíclicoem que pelo menos um dos anéis é aromático. O arila pode ser totalmentearomático, os exemplos dos quais são fenila, naftila, antracenila,acenaftilenila, azulenila, fluorenila, indenila e pirenila. O arila também podeconter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, osexemplos dos quais são acenafeno, indeno e fluoreno.
"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra éum radical alquila como definido acima, substituído por Rb, um radical arila,como definido acima, por exemplo, benzila. Tanto o radical alquila quanto oarila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
"Aralcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaRb onde -RaRb é um radical aralquila como definido acima. Tanto o radical alquilaquanto o arila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
"Cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocarbonetomonocíclico ou bicíclico monovalente estável consistindo unicamente deátomos de carbono e hidrogênio, tendo de três a dez átomos de carbono e queé saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, decalinila,norbornano, norborneno, adamantila, biciclo[2.2.2]octano e outros.
"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRdonde Ra é um radical alquila como definido acima e R^ é um radicalcicloalquila como definido acima. O radical alquila e o radical cilcoalquilapode ser opcionalmente substituído como aqui definido.
"Halo", "halogênio" ou "haleto" refere-se a F, Cl, Br ou I.
"Haloalquila" refere-se a um grupo alquila em que um ou maisdos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais gruposincluem, mas não são limitados a, clorometila, trifluorometila e l-cloro-2-fluoroetila.
"Haloalquenila" refere-se a um grupo alquenila em que um oumais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais gruposincluem, mas não são limitados a, l-cloro-2-fluoroetenila.
"Heterociclila" refere-se a um radical de anel de 3 a 15membros estável que consiste de átomos de carbono e de um a cincoheteroátomos selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio eenxofre. Em uma forma de realização, o radical do sistema de anelheterocíclico pode ser um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou sistemade anel tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou ligados emponte; e os átomos de nitrogênio ou enxofre no radical do sistema de anelheterocíclico pode ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode seropcionalmente quaternizado; e o radical de heterociclila pode ser parcial outotalmente saturado ou aromático. O sistema de anel heterocíclico pode serligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbonoque resulte na criação de um composto estável. Os exemplos de tais radicaisheterocíclicos incluem, mas não são limitados a: acridinila, azepinila,benzimidazolila, benzindolila, benzisoxazinila, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinila, benzo-dioxanila, benzodioxolila, benzofuranonila, benzofuranila,benzonafto-furanila, benzopiranonila, benzopiranila, benzotetraidrofuranila,benzo-tetraidrotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotiofenila,benzotriazolila, benzotiopiranila, benzoxazinila, benzoxazolila,benzotiazolila, β-carbolinila, carbazolila, cromanila, cromonila, cinolinila,coumarinila, decaidroisoquinolinila, dibenzofuranila, diidrobenzisotiazinila,diidro-benzisoxazinila, diidrofurila, diidropiranila, dioxolanila,diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirazolila, diidropirimidinila,diidropirrolila, dioxolanila, 1,4-ditianila, furanonila, furanila, imidazolidinila,imidazolinila, imidazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indazolila,indolinila, indolizinila, indolila, isobenzotetraidrofuranila,isobenzotetraidrotienila, isobenzo-tienila, isocromanila, isocoumarinila,isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila,isoxazolidinila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroindolila,octaidroisoindolila, oxadiazolila, oxazolidinonila, oxazolidinila,oxazolopiridinila, oxazolila, oxiranila, perimidinila, fenantridinila,fenatrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila,piperazinila, piperidinila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridopiridinila, pirimidinila,pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila,quinuclidinila, tetraidro-furila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila,tetraidropiranila, tetraidrotienila, tetrazolila, tiadiazolopirimidinila,tiadiazolila, tiamorfolinila, tiazolidinila, tiazolila, tiofenila, triazinila, triazolilae 1,3,5-tritianila.
"Heteroaralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRf ondeRa é um radical alquila como definido acima e Rf é um radical heteroarilacomo aqui definido. O radical alquila e o radical heteroarila podem seropcionalmente substituídos como aqui definido.
"Heteroaralcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaRfonde -RaRf é um radical heteroaralquila como definido acima. O radicalalquila e o radical heteroarila podem ser opcionalmente substituídos comoaqui definido.
"Heteroarila" refere-se a um radical heterociclila comodefinido acima que é aromático. O radical heteroarila pode ser ligado àestrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resultena criação de um composto estável. Os exemplos de tais radicais heteroarilasincluem, mas não são limitados a: acridinila, benzimidazolila, benzindolila,benzisoxazinila, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinila, benzofuranila,benzonaftofuranila, benzo-tiadiazolila, benzotiazolila, benzotiofenila,benzotriazolila, benzotiopiranila, benzoxazinila, benzoxazolila,benzotiazolila, β-carbolinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofiiranila, furanila,imidazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila,indolila, isobenzotienila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolidinila,isotiazolila, naftiridinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila,oxazolidinonila, oxazolidinila, oxazolopiridinila, oxazolila, oxiranila,perimidinila, fenantridinila, fenatrolinila, fenarsazinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila,pirazolila, piridazinila, piridinila, piridopiridinila, pirimidinila, pirrolila;quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila,tiofenila, triazinila e triazolila.
"Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaReem que Ra é um radical alquila como definido acima e Re é um radicalheterociclila como aqui definido. O radical alquila e o radical heterociclilapodem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
"Heterociclilalcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaReem que -RaRe é um radical heterociclilalquila como definido acima. O radicalalquila e o radical heterociclila podem ser opcionalmente substituídos comoaqui definido.
"IC50" refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagemde um composto de teste particular que alcança uma inibição de 50% de umaresposta máxima, tal como crescimento ou proliferação celulares medidos porintermédio de qualquer um dos ensaios in vitro ou com base em célula aquidescritos.
"Alquila opcionalmente substituído", "alquenilaopcionalmente substituído" e "opcionalmente" referem-se aos radicais alquila,radicais alquenila e radicais alquinila, respectivamente, alquinila substituídoque pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de nitro, halo, azido,ciano, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, -ORx, -N(Ry)(Rz)5 -SRx, -C(J)Rx,-C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRw (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, - N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, - C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx) eC(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que:
Rx é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarilaou heteroaralquila;
e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila; ou
Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmosestão ligados, formam um heterociclila ou heteroarila;
Rw é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,
cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarilaou heteroaralquila;
Rv é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila,heteroarila, heteroaralquila, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz); e J é O, NRx ou S.
A menos que de outro modo estabelecido especificamentedescrito no relatório descritivo, é entendido que a substituição pode ocorrerem qualquer carbono do grupo alquila, alquenila ou alquinila.
"Arila opcionalmente substituído", "cicloalquilaopcionalmente substituído", "heteroarila opcionalmente substituído" e"heterociclila opcionalmente substituído" refere-se aos radicais arila,cicloalquila, heterociclila e heteroarila, respectivamente, que sãoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dogrupo que consiste de nitro, halo, haloalquila, haloalquenila, azido, ciano,oxo, tioxo, imino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -Ru SRx, -Ru C(J)Rx, -Ru C(J)ORx, -Ru C(J)N(Ry)(Rz), -Ru C(J)SRx,-Ru S(O)tRw (onde t é 1 ou 2), -RuOC(J)Rx, -Ru OC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -Ru OC(J)SRx, -Ru N(Rx)C(J)Rx, -Ru N(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -Ru N(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru C(Rx)=N(ORx) e -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que:
cada Ru é independentemente alquileno ou uma ligação direta;
cada Rv é independentemente alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz);
Rw é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarilaou heteroaralquila;
cada Rx é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila,arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;Ry e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmosestão ligados, formam um heterociclo ou heteroarila; e
J é O, NRx ou S.
A menos que de outro modo estabelecido especificamentedescrito no relatório descritivo, é entendido que a substituição pode ocorrerem qualquer átomo do grupo cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila.
"Oxo" refere-se a-O.
"Derivados farmaceuticamente aceitáveis" de um compostoincluem sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais, cetais,ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas destes. Tais derivados podem ser facilmente preparados por aqueles dehabilidade nesta técnica usando métodos conhecidos para tais derivações. Oscompostos produzidos podem ser administrados aos animais ou sereshumanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ousão pró-drogas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, sais de amina, tais como mas não limitados a Ν,Ν'-dibenzil-etilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidróxi-alquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-benzilfenetil-amina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidin-r-ilmetilbenzimidazol, dietilamina eoutras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais demetal alcalino, tais como mas não limitados a lítio, potássio e sódio; sais demetal alcalino terroso, tais como mas não limitados a bário, cálcio emagnésio; sais de metal de transição, tais como mas não limitados a zinco; eoutros sais metálicos, tais como mas não limitados a hidrogeno fosfato desódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, mas não limitados a, sais deácidos minerais, tais como mas não limitados a cloridretos e sulfatos; e sais deácidos orgânicos, tais como mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos,tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, ésteres de alquila, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila de grupos ácidos, incluindo, masnão limitados a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos,ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos.
Os éteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, masnão são limitados a, derivados da fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila,cicloalquila ou heterociclila. Os ésteres de enol farmaceuticamente aceitáveisincluem, mas não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) ondeR é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, otermo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um sal deste, queinclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de águaligada pelas forças intermoleculares não covalentes.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, otermo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de um oumais moléculas de solvente a um composto aqui fornecido. O termo "solvato"inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, diidrato, tri-hidrato, tetraidrato eoutros).
"Pró medicamento" é um composto que, na administração invivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ou processos ou de outro modoconvertido às formas biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativas docomposto. Para produzir uma pró-droga, o composto farmaceuticamente ativoé modificado tal que o composto ativo será regenerado pelos processosmetabólicos. O pró medicamento pode ser planejado para alterar aestabilidade metabólica ou as características de transporte de ummedicamento, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar osabor de um medicamento ou para alterar outras características oupropriedades de um medicamento. Em virtude do conhecimento de processosfarmacodinâmicos e metabolismo de medicamento in vivo, aqueles dehabilidade nesta técnica, uma vez um composto farmaceuticamente ativo éconhecido, pode planejar pró-drogas do composto (ver, por exemplo, Nogrady(2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford UniversityPress, Nova Iorque).
"Sulfeto" refere-se ao radical tendo a fórmula -SR em que R éum grupo alquila ou haloalquila. Um "sulfeto opcionalmente substituído"refere-se ao radical tendo a fórmula -SR em que R é um alquilaopcionalmente substituído como aqui definido.
Como aqui usado, "substancialmente puro" significasuficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmentedetectáveis como determinado pelos métodos padrão de análise, tais comocromatografia de camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografialíquida de alto desempenho (HPLC) e espectrometria de massa (MS), usadospor aqueles de habilidade na técnica para avaliar tal pureza ousuficientemente puro tal que purificação adicional não alterariadetectavelmente as propriedades físicas e químicas, tais como atividadesenzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para a purificação doscompostos para produzir compostos de modo substancial quimicamente purossão conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Um composto de modosubstancial quimicamente puro, entretanto, pode ser uma mistura deestereoisômeros. Em tais casos, a purificação adicional aumentaria a atividadeespecífica do composto.
A menos que especificamente de outro modo estabelecido,onde um composto pode assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e/ouestereoisoméricas alternativas, todos os isômeros alternativos sãointencionados a serem abrangidos dentro do escopo do assunto objetoreivindicado. Por exemplo, onde um composto é descrito como tendo uma deduas formas tautoméricas, é intencionado que ambos os tautômeros sejamaqui abrangidos.
Assim, os compostos aqui fornecidos podem serenanciomericamente puros ou podem ser misturas estereoisoméricas oudiastereoméricas. No caso de resíduos de aminoácido, tais resíduos podem serda forma L ou D. A configuração para os resíduos de aminoácido queocorrem naturalmente é no geral L. Quando não especificado o resíduo estána forma L. Como aqui usado, o termo "aminoácido" refere-se a a-aminoácidos que são racêmicos ou da configuração D ou L. A designação "d"precedendo uma designação de aminoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal,etc.) refere-se ao D-isômero do aminoácido. A designação "dl" precedendouma designação de aminoácido (por exemplo, dlPip) refere-se a uma misturados isômeros L e D do aminoácido. Deve ser entendido que os centros quiraisdos compostos aqui fornecidos podem sofrer epimerização in vivo. Como tal,uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que a administração de umcomposto na sua forma (R) é equivalente, para os compostos que sofremepimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S).
Deve ser entendido que os compostos aqui fornecidos podemconter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R) ou(S) ou podem ser uma mistura destes.
Os isômeros (+) e (-), (R) e (S) ou (D) e (L) opticamente ativospodem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais ouresolvidos usando técnicas convencionais, tais como HPLC de fase reversa.
Como aqui usado, o termo "enanciomericamente puro" ou"enanciômero puro" denota que o composto compreende mais do que 75%em peso, mais do que 80% em peso, mais do que 85% em peso, mais do que90% em peso, mais do que 91% em peso, mais do que 92% em peso, mais doque 93% em peso, mais do que 94% em peso, mais do que 95% em peso,mais do que 96% em peso, mais do que 97% em peso, mais do que 98% empeso, mais do que 98,5% em peso, mais do que 99% em peso, mais do que99,2% em peso, mais do que 99,5% em peso, mais do que 99,6% em peso,mais do que 99,7% em peso, mais do que 99,8% em peso ou mais do que99,9% em peso, do enanciômero.
especificado (por exemplo, haloalquila), podem haver um ou maissubstituintes presentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou maisdo mesmo halogênio ou diferentes.
Na descrição aqui, se existir qualquer discrepância entre umnome químico e estrutura química, a estrutura preferivelmente controla.
Como aqui usado, as abreviações para quaisquer gruposprotetores, aminoácidos e outros compostos, são, a menos que de outro modoindicado, de acordo com o seu uso comum, as abreviações reconhecidas ou daIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, Biochem.1972, 11:942-944).
B. COMPOSTOS
Em uma forma de realização, os compostos fornecidos são da
fórmula (I):
Onde o número de qualquer substituinte dado não é
em que,
a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla;X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
Z1 e Z3 são cada um independentemente -N(R5)-, -(CH2)q, -O-,-S- ou uma ligação direta;
Z2 é -C(O)- ou -C(S)-;
m é um número inteiro de 1 a 2;
η é um número inteiro de 1 a 3;
cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila opcionalmentesubstituído ou alcóxi opcionalmente substituído;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmentesubstituído, alquinila opcionalmente substituído, heterociclilalquilaopcionalmente substituído, heterociclilalquenila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroaralquenila opcionalmentesubstituído, -R6OR7, -R6SR75 -R6S(O)tR5 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6CN,-R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR6, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (onde t é 1ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8,R6N(R7)C(S)SR85 -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2,R6N(R7)C(S)N(R7)25 -R6N(R7)S(O)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R6OC(O)OR85 -R6OC(NR7)OR85 -R6OC(S)OR8,-R6OC(O)SR85 -R6OC(O)N(R7)25 -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)25 -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R75 -R6C(O)R9C(O)OR75R6C(O)R9C(S)OR75 -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)25 -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)25 -R6C(O)R9C(O)SR85 -R6C(O)R9C(S)SR8 e -R6C(O)R9C(NR7)SR8;
cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou-N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmentesubstituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
R4 é selecionado do grupo que consiste de alquilaopcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquenila opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído;
cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquilaopcionalmente substituído;
cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeiade alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia dealquenileno reta ou ramificada opcionalmente substituída;
cada R é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo
(i) R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou
(ii) dois (R )s juntos com o átomo ao qual os mesmos estãoligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarilaopcionalmente substituído;
R é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno reta ouramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno reta ouramificada opcionalmente substituída;
cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenilaopcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclilaopcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmentesubstituído; e
R é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;com a condição de que,
(i) se -ZiZ2Z3R4 é -NHC(O)Bu então R1 não pode ser etóxi;
(ii) se -ZiZ2Z3R4 é -C(O)ORp, onde Rp = H, metila ou etila,então R1 não pode ser hidroxila, metóxi ou metoxicarbonila;
(iii) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)C(O)ORp, onde Rp = H, metila ouetila, então R1 não pode ser metóxi;
(iv) se -Z1Z2Z3R4 é -CH2C(O)Oilpj onde Rp = H, metila ouetila, então R1 não pode ser metóxi ou etóxi;
(v) se -ZiZ2Z3R4 é -OC(O)CH3, então R1 não pode ser metila,metóxi ou etóxi.
Em uma forma de realização, o composto é um isômerosimples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, umsolvato, um hidrato ou uma pró-droga; ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é umsal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em uma formade realização, os compostos aqui fornecidos são um solvato do composto dafórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos sãoum hidrato de composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, ocomposto aqui fornecido é uma pró-droga do composto da fórmula (I).
Em uma forma de realização, o grupo -ZiZ2Z3R4 é ligado auma posição para no anel de fenila. Em uma forma de realização, o grupo -ZiZ2Z3R4 é ligado em uma posição meta no anel de fenila.
Em uma forma de realização, R4 é heterociclila opcionalmentesubstituído ou heteroarila opcionalmente substituído e as outras variáveis sãocomo descritas aqui em outra parte. Os substituintes em R4, quando presentes,são selecionados de um ou mais, em uma forma de realização, um, dois, trêsou quatro grupos selecionados de halo, alquila opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmentesubstituído. Em uma forma de realização, R4 é heterociclila de 3 a 12membros opcionalmente substituído, em que os heteroátomos sãoselecionados de um ou mais nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em uma formade realização, R4 é heterociclila de 5 a 10 membros opcionalmentesubstituído. Em uma forma de realização, R4 é heteroarila de 5 a 12 membrosopcionalmente substituído, em que os heteroátomos são selecionados de umou mais nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em uma forma de realização, R4 éheteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
Em uma outra forma de realização, R4 é selecionado do grupoconsistindo de:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído.
Em uma outra forma de realização, R4 é selecionado do grupoque consiste de:
e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído.38Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (I), em que R4 é selecionado do grupo que consistede:
e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, R10 éhidrogênio, alquila, haloalquila ou haloarila. Em uma forma de realização, R10é hidrogênio, metila, terc-butila, trifluorometila ou p-clorofenila. Em umaforma de realização, R10 é terc-butila.
Em uma forma de realização, R4 éonde R10 é como descrito aqui em outra parte. Em uma forma de realização,R10 é alquila. Em uma forma de realização, R10 é hidrogênio. Em uma formade realização, um R10 é alquila e o outro R10 é hidrogênio.Em uma forma de realização, R4 é
Em uma outra forma de realização, R1 é -R6OR9N(R)2, em queR6 é uma ligação direta, uma cadeia de alquileno reta ou ramificadaopcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno reta ou ramificadaopcionalmente substituída;
dois (R )s juntos com o átomo de nitrogênio ao qual osmesmos estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ouheteroarila opcionalmente substituído; e
R9 é uma cadeia de alquileno reta ou ramificada opcionalmentesubstituída ou uma cadeia de alquenileno reta ou ramificada opcionalmentesubstituída.
Em uma outra forma de realização, R1 é
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde K é -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q-, - (CH2)gC(O)-, -C(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)gNH(CH2)q-, -(CH2)gC(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q- ou uma ligação direta;
γ é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-;ρ é um número inteiro de O a 2;
cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;R14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 ou -C(O)SR12;
R15 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (ondet é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -
N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenilaopcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclilaopcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmentesubstituído; e
cada R13 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmentesubstituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmentesubstituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído; heteroarilaopcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
Em uma outra forma de realização, R1 é halo, alquila, -R6OR7,-R6N(R7)2, -R6C(O)OR7, -R6OR9OR7, R6OR9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2,-R6C(O)R9N(R7)R9OR7 ou -R6C(O)N(R7)R9OR7 e R7 é hidrogênio, alquilaopcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização, R1 é flúor, bromo, metila, etila,hidróxi, metóxi, dietilamino ou carbóxi.
Em uma forma de realização, q é de 1 a 3. Em uma forma derealização, q é 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, K é uma ligaçãodireta.
Em uma forma de realização, X é -S-. Em uma outra forma derealização, X é -N(R5)-, onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior. Em umaoutra forma de realização, X é -O-.
Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3. é -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(CH3)-, -N(CH3)C(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NCH2C(O)NH-.Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3- é -NHC(O)NH-.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da
fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da
fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (II):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que
X é -S-, -N(R )- ou -O-;
X1, Xz, XJ, X4 são cada um independentemente selecionados de
-C(R10)-, -C(Riu)2-, -N-, -N(R10)-, -O- e -S-, contanto que não mais do quedois de X1, X2, X3 e X4 são heteroátomos e em que dois X's adjacentes nãosejam ambos -O- ou -S-;
,e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio,halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmentesubstituído e heteroarila opcionalmente substituído;
cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído; e
n, R0, R1, R2, R3 são definidos como descrito acima para afórmula (I);
como um isômero simples, uma mistura de isômeros, umamistura racêmica de isômeros; um solvato, um hidrato ou uma pró-droga; oucomo um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidostêm a fórmula (II), em que η é de 0 a 3. Em uma forma de realização, oscompostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que η é de 0 a 3.
Em uma outra forma de realização, o composto aqui fornecidotem a fórmula (II) em que R2 e R3 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmente substituído.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (III):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que:
X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
XI é -C(R10)- ou -N-;X2 é -O- ou -S-;
onde cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio,
halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmentesubstituído e heteroarila opcionalmente substituído;
e o resto de n, R0, R1, R25 R3, R5 e X é como definido acimapara a fórmula (I);
como um isômero simples, uma mistura de isômeros, umamistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga oucomo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (IIIa):
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que as variáveis são como descritas aqui em outra parte.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (III) em que X1 é -N- e X2 é -O-.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (III) em que R2 e R3 são independentementeselecionados de hidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmentesubstituído.
Em um outro aspecto, o composto é da fórmula (III) em que:
cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou-N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído;
Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidostêm a fórmula (II), em que η é de 0 a 3. Em uma forma de realização, oscompostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que η é 0.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (IV):
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que:
K é -(CH2)q, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q, -(CH2)gC(O)-, -(CH2)gC(O)NH(CH2)q, -O(CH2)q, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q ou uma ligaçãodireta;
X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
XI é -C(R10)- ou -N-;
X2 é -O- ou -S-;
Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-;
ρ é um número inteiro de 0 a 2;
cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ouarila opcionalmente substituído;
R14 é independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 ou -C(O)SR12;R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
e o resto de R0, R2, R3, R5, R12, R13 e X são como definidosacima para a fórmula (I);
como um isômero simples, uma mistura de isômeros ou comouma mistura racêmica de isômeros ou como um solvato ou como uma pró-droga ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização, R14 é alquila ou -S(O)tR13 onde té 1 ou 2 e R13 é alquila. Em uma forma de realização, R14 é metila, etila ou -S(O)tR13 onde t é 2 e R13 é metila.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (IV) em que X1 é -N- e X2 é -O-.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (IV) em que R2 e R3 são independentementeselecionados de hidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmentesubstituído.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (IV) em que ReR são ambos hidrogênio.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (IVa):
<formula>formula see original document page 46</formula>
ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destesfarmaceuticamente aceitável e as variáveis são como definidas aqui em outraparte.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (IVb):
<formula>formula see original document page 47</formula>
ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destesfarmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui emoutra parte.
Em um outro aspecto, o composto é aqui fornecido da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q- ou -(CH2)q-;ρ é um número inteiro de 0 a 2;
cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
X1 é -C(R10)- ou -N-;
X2 é -O- ou -S-;
Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)- em é 0, 1 ou 2;
R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ouarila opcionalmente substituído;
R14 é independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, ou -C(O)SR12;
R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR , -SR , -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
e o resto de, Rz, RJ, Riz, Rlj e X
são como definidos acima paraa fórmula (I); como um isômero simples, uma mistura de isômeros, umamistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga oucomo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)gO- ou -(CH2)gO(CH2)q-;cada q é independentemente de 1 a 4;Y é -O-, -S- ou -N(R14)-;R10 é alquila inferior opcionalmente substituído;R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ouS(O)tR13;
<formula>formula see original document page 48</formula>
R é alquila inferior; et é 1 ou 2.
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (VI):em que K é -(CH2)q-;
cada q é independentemente de 1 a 4;
Y é -O-, -S- ou -N(R14)-; e
R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
Em uma outra forma de realização, os compostos aquifornecidos têm a fórmula (Via):
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destesfarmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui emoutra parte.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da
fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destesfarmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui emoutra parte.
Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3-R4 é -NHC(O)NH-R4 ou-C(O)NHR4.
Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto dafórmula (Vila):
<formula>formula see original document page 50</formula>
ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destesfarmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui emoutra parte.
Também de interesse são quaisquer derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados, incluindo semlimitação sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, solvatos, hidratos e pró-drogas dos compostos aqui descritos.
Certos compostos exemplares são fornecidos nas Tabelas A, Be C abaixo:
Tabela A
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela BTabela C
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Os compostos exemplares fornecidos também incluem:
3 -(2- { 4- [3 -(5-terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida;
3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil)-propionamida;
3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-propionamida;
3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil} -uréia;
l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etóxi]-benzo[d]imidazo[2, l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - { 4- [7-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -uréia;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ 4-[7-(3-morfolin-4-il-propóxi)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -uréia;
1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4- {7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il} -fenil)-uréia;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- { 7- [3 -(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il) propil]imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(3 -morfolin-4-il-3 -oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2, l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-1 -metil-1 - {4- [7-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ 4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1 -b] [ 1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia;
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N'- {4-[7-(3-piperídin-1 -ilpropil)imidazo [2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il] fenil} uréia;
N-(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-N' - {4- [5 -(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]fenil }uréia;
2-(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida;
2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-acetamida;
2-(2- {4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-acetamida;
1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-oxoetil]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo [d]imidazo [2,1 -b] tiazol-2-il)-fenil] -uréia;
1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metóxi-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia;
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - { 4- [7-(2-dietilamino-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil} -uréia;
{ 2- [4-( {[(5 -terc-Butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil} amino)fenil]imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila;
Acido 3-{2-[4-{ {[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino] carbonil}amino } fenil]imidazo [2,1 -b] [ 1,3 ]benzotiazol-7-il} acético;
Éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-ílico do ácido pirrolidina-2-carboxílico;3 - { 2- [4-( {[(5 -terc-Butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil} amino)fenil]imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etila;
Acido 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-il}propanóico;
3-(2-{4-[3-(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N, N-dietil-propionamida;
2-(2-{4-[3-(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida;
Éster 2- { 4- [3 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-ílico do ácido 2-Amino-3-metil-butírico;
l-(4-Benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il-fenil)-3-(5-terc-butil-isoxazol-3 -il)-uréia;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo [d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; e
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-metil-benzo [d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia.
Em uma forma de realização, os compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes nos métodos de modular a atividade da subfamília doreceptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), que incluiPDGFR a, PDGFR β, CSF-1R, c-kit e Flt3.
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília do receptorda quinase hepática fetal ("flk"), que inclui a quinase 1 hepática fetal doreceptor de inserto do domínio de quinase (KDR/FLK-1), flk-IR, flk-4 etirosina quinase 1 equivalente a fins (fit-1).
Em um outro aspecto, os compostos e composições são aquifornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília da tirosina quinasereceptora de "HER", que inclui EGFR (receptor do fator de crescimentoepitelial), HER2, HER3 e HER4.Em um outro aspecto, os compostos e composições são aquifornecidos eficazes para modular a atividade da sub família do receptor deinsulina (IR) que inclui o receptor I do fator de crescimento I equivalente àinsulina (IGF-IR).
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade do subgrupo do receptor dofator de crescimento endotelial vascular ("VEGF").
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade do subgrupo do receptor dofator de crescimento de fibroblasto ("FGF"), que inclui os receptores FGFRl,FGFR2, FGFR3 e FGFR4 e os ligandos, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5,FGF6 e FGF7.
Em um outro aspecto, compostos e composições são aquifornecidos eficazes para modular a atividade da família do receptor de c-Met.
Em um outro aspecto, compostos e composições são aquifornecidos eficazes para modular a atividade da família da tirosina de proteínaAbL
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade da quinase receptora datirosina quinase equivalente a fins 3 (FLT-3 quinase).
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília Src, queinclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr e Yrk.
Em uma forma de realização, compostos e composições sãoaqui fornecidos eficazes para modular a atividade de uma ou mais quinasesselecionadas do grupo que consiste de estéril 20, estéril 11, estéril, a subfamília camk (quinases reguladas por calmodulina e quinases relacionadas), asub família AGC (quinase de proteína A, quinase de proteína G e quinase deproteína C), a sub família CMGC (cdk, map quinase, sintetase quinase deglicogênio e clk), a sub família de estéril 20 e Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes,Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas subfamílias respectivas).
Em uma outra forma de realização, são aqui fornecidosmétodos de usar os compostos e composições divulgados ou sais, solvatos,hidratos ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamentoou profilaxia local ou sistêmica de doenças, distúrbios e condições humanas eveterinárias moduladas ou de outro modo afetadas mediadas por intermédioda atividade de quinase.
C. FORMULAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
As composições farmacêuticas aqui fornecidas contêmquantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aquifornecidos que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de doençasmediadas pela quinase de proteína ou um ou mais dos seus sintomas.
As composições contêm um ou mais compostos aquifornecidos. Os compostos podem ser formulados em preparaçõesfarmacêuticas adequadas tais como soluções, suspensões, tabletes, tabletesdispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação prolongada ouelixires, para a administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis paraa administração parenteral, assim como preparação de emplastro transdérmicoe inaladores de pós seco. Tipicamente os compostos descritos acima sãoformulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentosbem conhecidos na técnica.
Nas composições, as concentrações eficazes de um ou maiscompostos ou sal, solvato, hidrato ou pró medicamento farmaceuticamenteaceitáveis é (são) misturados com um carreador ou veículo farmacêuticoadequado. As concentrações dos compostos nas composições são eficazespara a liberação de uma quantidade, na administração, que trata, previne oumelhora um ou mais dos sintomas de doenças mediadas pela quinase deproteína.Tipicamente, as composições são formuladas para aadministração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração empeso de composto é dissolvido, colocado em suspensão, dispersado ou deoutro modo misturado em um veículo selecionado em uma concentraçãoeficaz tal que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os carreadoresou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostosaqui fornecidos incluem qualquer um de tais carreadores conhecidos poraqueles de habilidade na técnica como sendo adequado para o modo particularde administração.
Além disso, os compostos podem ser formulados como oúnico ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem sercombinados com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossômicas,incluindo lipossomas alvejados por tecido, tais como lipossomas alvejadospor tumor, também podem ser adequados como carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo commétodos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, asformulações lipossômicas podem ser preparadas como conhecido na técnica.Em resumo, os lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLVs)podem ser formadas secando-se a fosfatidil colina do ovo e fosfatidil serinacerebral (razão molar 7:3) dentro de um frasco. Uma solução de um compostoaqui fornecido em solução salina tamponada por fosfato que carece de cátionsbivalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película de lipídeoseja dispersada. As vesículas resultantes são lavadas para remover compostonão encapsulado, pelotizadas pela centrifugação e depois recolocadas em suspensão em PB S.
O composto ativo é incluído no carreador farmaceuticamenteaceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeitoterapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis nospacientes tratados. A concentração terapeuticamente eficaz pode serdeterminada empiricamente testando-se os compostos em sistemas in vitro ein vivo aqui descritos e depois extrapolados daí para dosagens para sereshumanos.
A concentração de composto ativo na composiçãofarmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção docomposto ativo, das características físico-químicas do composto, do programade dosagem e quantidade administrada assim como de outros fatoresconhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, a quantidadeque é liberada é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doençasmediadas pela quinase de proteína.
Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz deveproduzir uma concentração sérica de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml acerca de 50 a 100 μg/ml. As composições farmacêuticas tipicamente devemfornecer uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de compostopor quilograma de peso corporal por dia. As formas unitárias de dosagemfarmacêutica são preparadas para fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 1000mg e em certas formas de realização, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, decerca de 20 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg doingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais porforma unitária de dosagem. Em certas formas de realização, as formasunitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer cerca de 1mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg doingrediente ativo essencial. Em certas formas de realização, as formasunitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer cerca de 50mg do ingrediente ativo essencial.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez ou podeser dividido em um número de doses menores a serem administradas emintervalos de tempo. E entendido que a dosagem e duração precisas detratamento são uma função da doença que é tratada e podem ser determinadasempiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação dedados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser mencionado que as concentraçõese valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição aser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer paciente particular,os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo deacordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoaque administra ou supervisiona a administração das composições e que asfaixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplares e não sãointencionadas a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos,bases, éteres e ésteres de enol, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de prómedicamento. O derivado é selecionado tal que as suas propriedadesfarmacocinéticas sejam superiores ao composto neutro correspondente.
Assim, as concentrações ou quantidades eficazes de um oumais dos compostos aqui descritos ou derivados farmaceuticamente aceitáveisdestes são misturadas com um carreador ou veículo farmacêuticos adequadospara a administração sistêmica, tópica ou local para formar composiçõesfarmacêuticas. Os compostos são incluídos em uma quantidade eficaz paramelhorar um ou mais sintomas ou para tratar ou prevenir doenças mediadaspela quinase de proteína. A concentração de composto ativo na composiçãodependerá das taxas de absorção, inativação, excreção do composto ativo, doprograma de dosagem, quantidade administrada, formulação particular assimcomo de outros fatores conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
As composições são intencionadas a serem administradas poruma via adequada, incluindo, mas não limitada a, oral, parenteral, retal, tópicae localmente. Para a administração oral, cápsulas e tabletes podem serformulados. As composições estão nas formas líquida, semi-líquida ou sólidae são formuladas de uma maneira adequada para cada via de administração.
As soluções ou suspensões usadas para a aplicação parenteral,intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintescomponentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina,óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ououtros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos, tais como álcoolbenzílico e metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ebissulfito de sódio; agentes queladores, tais como ácidoetilenodiaminotetraacético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos efosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio oudextrose. As preparações parenterais podem ser incluídas em ampolas,seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múltipla fabricados devidro, plástico ou outro material adequado.
Em casos em que os compostos exibem solubilidadeinsuficiente, métodos para solubilizar os compostos podem ser usados. Taismétodos são conhecidos por aqueles de habilidade nesta técnica e incluem,mas não são limitados ao uso de co-solventes, tais como sulfóxido de dimetila(DMSO), usando tensoativos, tais como TWEEN® ou dissolução embicarbonato de sódio aquoso.
Na mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultantepode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da misturaresultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido deadministração e a solubilidade do composto no carreador ou veículoselecionados. Em uma forma de realização, a concentração eficaz é suficientepara melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratados e podeser empiricamente determinada.
As composições farmacêuticas são fornecidas para aadministração aos seres humanos e animais em formas de dosagem unitárias,tais como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensõesparenterais estéreis e soluções ou suspensões orais e emulsões de óleo-águacontendo as quantidades adequadas dos compostos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis destes. Os composto farmacêutica eterapeuticamente ativos e derivados destes são tipicamente formulados eadministrados em formas de dosagem unitárias ou formas de dosagemmúltiplas. As formas de dose unitária como aqui usadas referem-se àsunidades fisicamente separadas adequadas para pacientes humanos e animal eembaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitáriacontém uma quantidade pré determinada do composto terapeuticamente ativosuficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com ocarreador, veículo ou diluente farmacêuticos requeridos. Os exemplos dasformas de dose unitária incluem ampolas e seringas e tabletes ou cápsulasembaladas individuais. As formas de dose unitária podem ser administradasem frações ou múltiplos desta. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidadede formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um recipiente único aser administrado na forma de dose unitária segregada. Os exemplos de formasde dose múltipla incluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafasde pintas ou galões. Por este motivo, a forma de dose múltipla é um múltiplode doses unitárias que não são segregadas na embalagem.
As preparações de liberação prolongada também podem serpreparadas. Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongadaincluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendoo composto aqui fornecido, matrizes estas que estão na forma de artigosformados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Os exemplos de matrizesde liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) ou poli(álcool vinílico)), polilactídeos, copolímeros deácido L-glutâmico e etil-l-glutamato, vinil acetato de etileno não degradável,copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradável tais como oLUPRON DEPOT® (microsferas injetáveis compostas de copolímero deácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Embora os polímeros tais como o vinil acetato de etileno eácido láctico-ácido glicólico possibilitem a liberação de moléculas por maisde 100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas durante períodos de tempomais curtos. Quando o composto encapsulado permanece no corpo por umtempo longo, o mesmo pode desnaturar ou agregar como um resultado daexposição à umidade a 37° C, resultando em uma perda de atividade biológicae mudanças possíveis na sua estrutura. Estratégias racionais podem serplanejadas para a estabilização dependendo do mecanismo de ação envolvido.Por exemplo, se o mecanismo de agregação é descoberto ser a formação daligação S--S intermolecular através da permuta de tio-dissulfeto, aestabilização pode ser obtida pela modificação de resíduos de sulfidrila,liofilizando a partir de soluções ácidas, controlando o teor de umidade,usando aditivos apropriados e desenvolvendo composições de matrizespecíficas de polímero.
As formas de dosagem ou composições contendo ingredienteativo na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio ajustado com carreador nãotóxico podem ser preparadas. Para a administração oral, uma composição nãotóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquerum dos excipientes normalmente utilizados, tais como, por exemplo grausfarmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco,derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato demagnésio ou sacarina sódica. Tais composições incluem soluções,suspensões, tabletes, cápsulas, pós e formulações de liberação prolongada,tais como, mas não limitados a, implantes e sistemas de liberaçãomicroencapsulados e polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais comocolágeno, vinil acetato de etileno, polianidridos, ácido poliglicólico,poliortoésteres, ácido polilático e outros. Métodos para a preparação destascomposições são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Ascomposições consideradas podem conter cerca de 0,001% a 100% deingrediente ativo, em certas formas de realização, cerca de 0,1 a 85%,tipicamente de cerca de 75 a 95%.
Os compostos ativos ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis podem ser preparados com carreadores que protegem o compostocontra a eliminação rápida do corpo, tal como as formulações ourevestimentos de liberação com o tempo.
As composições podem incluir outros compostos ativos paraobter combinações desejadas de propriedades. Os compostos aqui fornecidosou os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes como aqui descritos,também podem ser vantajosamente administrados com propósitosterapêuticos ou profiláticos juntos com um outro agente farmacológicosconhecidos na técnica geral como sendo de valor no tratamento de uma oumais das doenças ou condições médicas aludidas acima, tais como doençasmediadas pela quinase de proteína. Deve ser entendido que tal terapia decombinação constitui um outro aspecto das composições e métodos detratamento aqui fornecidos.
1. Composições para a administração oral
As formas de dosagem farmacêuticas orais são sólidas, em gelou líquidas. As formas de dosagem sólidas são tabletes, cápsulas, grânulos epós volumosos. Os tipos de tabletes orais incluem comprimidos, pastilhasmastigáveis e tabletes que podem ser revestidos entérico, revestido comaçúcar ou revestidos de película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatinadura ou mole, enquanto que os grânulos e pós podem ser fornecidos na formanão efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientesconhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
Em certas formas de realização, as formulações são formas dedosagem sólida, tais como cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas,comprimidos e outros podem conter qualquer um dos seguintes ingredientesou compostos de uma natureza similar: um aglutinante; um diluente; umagente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; eum agente flavorizante.
Os exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina,goma de tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução degelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido,magnésio ou estearato de cálcio, licopodiácea e ácido esteárico. Os diluentesincluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfatode dicálcio. Os deslizantes incluem, mas limitados a, dióxido de silíciocoloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita,metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Agentes corantes incluem, porexemplo, qualquer um dos corantes FD e C aquosos certificados aprovados,misturas destes; e corantes FD e C insolúveis em água colocados emsuspensão em hidrato de alumina. Os agentes adoçantes incluem sacarose,lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais tais como sacarina e qualquernúmero de sabores secos por pulverização. Os agentes flavorizantes incluemsabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas decompostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas nãolimitados a hortelã e salicilato de metila. Os agentes de umectação incluemmonoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato dedietileno glicol e éster laurílico de polioxietileno. Os revestimentos eméticosincluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma laca, goma Iaca amoniacal eacetato ftalatos de celulose. Os revestimentos de película incluemhidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 eacetato ftalato de celulose.
Se a administração oral é desejada, o composto pode serfornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago.
Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entéricoque mantém a sua integridade no estômago e libera o composto ativo nointestino. A composição também pode ser formulada em combinação com umantiácido ou outro tal ingrediente.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, a mesmapode conter, além do material do tipo acima, um líquido carreador tal comoum óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitárias podem contervários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem,por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Oscompostos também podem ser administrados como um componente de umelixir, suspensão, xarope, wafer, borrifo, goma de mascar ou semelhante. Umxarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como um agenteadoçante e certos conservantes, pigmentos e corantes e sabores.
Os materiais ativos também podem ser misturados com outrosmateriais ativos que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais quesuplementem a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2 ediuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado destefarmaceuticamente aceitável como aqui descritos. As concentrações maisaltas, de até cerca de 98% em peso do ingrediente ativo podem ser incluídas.
Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluídos nostabletes são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes,agentes corantes, agentes flavorizantes e agentes umectantes. Os tabletes derevestimento entérico, por causa do revestimento entérico, resistem à ação doácido estomacal e dissolve ou desintegra nos intestinos neutros ou alcalinos.Os tabletes revestidos de açúcar são tabletes comprimidos ao qual camadasdiferentes de substâncias farmaceuticamente aceitáveis são aplicadas. Ostabletes revestidos com película são tabletes comprimidos que foramrevestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Os tabletescomprimidos múltiplos são tabletes comprimidos fabricados por mais do queum ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamenteaceitáveis anteriormente mencionadas. Os agentes corantes também podemser usados nas formas de dosagem. Os agentes flavorizantes e adoçantes sãousados em tabletes comprimidos, revestidos de açúcar, comprimidosmúltiplos e tabletes mastigáveis. Os agentes adoçantes são especialmenteúteis na formação de tabletes e pastilhas mastigáveis.
As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas,emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulosnão efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânulosefervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes.As emulsões são de óleo em água ou água em óleo.
Elixires são preparações claras, adoçadas, hidroalcoólicas. Oscarreadores farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluemsolventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, porexemplo, sacarose e pode conter um conservante. Uma emulsão é um sistemade duas fases em que um líquido é dispersado na forma de glóbulos pequenospor todo o outro líquido. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usadosem emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes.As suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farmaceuticamenteaceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulosnão efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem orallíquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes. As substânciasfarmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, a seremreconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidosorgânicos e uma fonte de dióxido de carbono, os agentes corantes eflavorizantes são usados em todas as formas de dosagem acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico exarope. Os exemplos de conservantes incluem glicerina, metil epropilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos delíquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo desemente de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina,acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos tais como monooleato depolioxietileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluemcarboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegurn e acácia. Osdiluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes adoçantes incluem sacarose,xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tais como sacarina. Osagentes de umectação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleatode sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurílico de polioxietileno.Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido decarbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentescorantes incluem qualquer um dos pigmentos FD e C solúveis em águacertificados aprovados e misturas destes. Os agentes flavorizantes incluemsabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas decompostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão,por exemplo em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, sãoencapsuladas em uma cápsula de gelatina. Para uma forma de dosagemlíquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluídacom uma quantidade suficiente de um carreador líquido farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para aadministração.
Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o compostoativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propilenoglicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais carreadores eencapsulando estas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatinadura ou mole. Outras formulações úteis incluem, mas não são limitadasàquelas contendo um composto aqui fornecido, um mono- ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, mas não limitados a, 1,2-dimetoximetano,diglima, triglima, tetraglime, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietilenoglicol-550-éter dimetílico, polietileno glicol-750-éter dimetílico em que 350,550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol e um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT),hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona,hidróxi-coumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácidomálico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres editiocarbamatos.
Outras formulações incluem, mas não são limitadas a, soluçõesalcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Alcooisusados nestas formulações são quaisquer solventes miscíveis em águafarmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo,mas não limitados a, propileno glicol e etanol. Acetais incluem, mas não sãolimitados a, di(alquila inferior) acetais de aldeídos de alquila inferior taiscomo acetaldeído dietil acetal.
Em todas as formas de realização, as formulações de tabletes ecápsulas podem ser revestidas como conhecido por aqueles de habilidade natécnica de modo a modificar ou prolongar a dissolução do ingrediente ativo.Assim, por exemplo, as mesmas podem ser revestidas com um revestimentoentericamente digestível convencional, tal como salicilato de fenila, ceras eacetato fltalato de celulose.
2. Injetáveis, soluções e emulsões
A administração parenteral, no geral caracterizada pelainjeção, subcutânea, intramuscular ou intravenosamente também é aquiconsiderada. Os injetáveis podem ser preparados nas formas convencionais,como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para asolução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Osexcipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose,glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas aserem administradas também podem conter quantidades menores desubstâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ouemulsificantes, agentes tamponizadores de pH, estabilizantes, realçadores desolubilidade e outros de tais agentes, tais como por exemplo, acetato de sódio,monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. Em umaforma de realização, a composição é administrada como uma solução aquosacom hidroxipropil-betaciclodextrina (HPBCD) como um excipiente. Em umaforma de realização, a solução aquosa contém cerca de 1% a cerca de 50% deHPBCD. Em uma forma de realização, a solução aquosa contém cerca de 1%,3%, 5%, 10% ou cerca de 20% de HPBCD.
A implantação de um sistema de liberação lenta ou liberaçãoprolongada, tal que um nível constante de dosagem é mantida é também aquiconsiderada. Em resumo, um composto é aqui fornecido dispersado em umamatriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato depolibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilonplastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural,poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros deetileno-acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos,copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tais comohidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcoolpolivinílico reticulado e acetato de polivinila reticulado parcialmentehidrolisado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, porexemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno,copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato devinila, borrachas de silicona, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene,polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinilacom acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato depolietileno ionomérico, borracha de butila, borrachas de epicloroidrina,copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato devinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvelnos fluidos corporais. O composto difunde-se através da membranapolimérica externa em uma etapa de controle da taxa de liberação. Aporcentagem de composto ativo contido em tais composições parenterais éaltamente dependente da sua natureza específica, assim como da atividade docomposto e das necessidades do paciente.
A administração parenteral das composições incluiadministrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. As preparaçõespara a administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para ainjeção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontospara serem combinados com um solvente exatamente antes do uso, incluindotabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtosinsolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículoexatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se intravenosamente administrados, os carreadores adequadosincluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato(PBS) e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais comoglicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas destes.
Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados naspreparações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos,agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes,anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes,seqüestrantes ou agentes queladores e outras substâncias farmaceuticamenteaceitáveis.
Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloretode Sódio, Injeção de Ringers, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de ÁguaEstéril, Dextrose e Injeção de Ringers Lactada. Os veículos parenterais nãoaquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão,óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentesantimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem seradicionadas às preparações parenterais empacotadas em recipientes de dosemúltipla que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico,clorobutanol, ésteres do ácido metil e propil p-hidroxibenzóico, timerosal,cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluemcloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfatos e citratos. Osantioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluemcloridreto de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão incluemcarboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinil-pirrolidona. Os agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN®80). Um agente seqüestrante ou quelante de íons metálicos incluem EDTA.Os carreadores farmacêuticos também incluem álcool etílico, polietilenoglicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido desódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para o ajuste de pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo éajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz paraproduzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade,peso e condição do paciente ou animal como é conhecido na técnica.
As preparações parenterais de dose unitária são embaladas emuma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas aspreparações para a administração parenteral devem ser estéreis, como éconhecido e praticado na técnica.
Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intraarterial de umasolução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo eficaz deadministração. Uma outra forma de realização é uma solução ou suspensãoaquosa ou oleosa estéril contendo um material ativo injetado como necessáriopara produzir o efeito farmacológico desejado.
Os injetáveis são planejados para a administração local esistêmica. Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz é formuladapara conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p de até cercade 90% p/p ou mais, tal como mais do que 1% p/p do composto ativo emrelação aos tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado deuma vez ou pode ser dividido em várias doses menores para seremadministradas em intervalos de tempo. E entendido que a dosagem e duraçãoprecisas de tratamento é uma função do tecido que é tratado e podem serdeterminadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pelaextrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser mencionado queos valores de concentração e dosagem também podem variar com a idade doindivíduo tratado. Deve ser ainda entendido que para qualquer pacienteparticular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com otempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional dapessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações e queas faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplares e não sãointencionadas a limitar o escopo ou prática das formulações reivindicadas.
O composto pode ser colocado em suspensão na formamicronizada ou outra adequada ou pode ser derivado para produzir umproduto ativo mais solúvel ou para produzir uma pró-droga. A forma damistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido deadministração e a solubilidade do composto no carreador ou veículoselecionados. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas dacondição e pode ser empiricamente determinada.3. Pós Liofilizados
De interesse aqui são também os pós liofilizados, que podemser reconstituídos para a administração como soluções, emulsões e outrasmisturas. Estes também podem ser reconstituídos e formulados como sólidosou géis.
O pó estéril, liofilizado é preparado dissolvendo-se umcomposto aqui fornecido ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável,em um solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhorea estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou soluçãoreconstituída, preparada a partir do pó. Os excipientes que podem ser usadosincluem, mas não são limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho,xilitol, glicerina, glicose, sacarose, hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD)ou outro agente adequado. O solvente também pode conter um tampão, talcomo citratos, fosfato de sódio ou potássio ou outro de tais tampõesconhecidos por aqueles de habilidade na técnica, tipicamente, em torno do pHneutro. A filtração estéril subseqüente da solução seguida pela liofilização sobcondições padrão conhecidas por aqueles de habilidade na técnica fornece aformulação desejada. No geral, a solução resultante será distribuída emfrascos para a liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem única (10 a1000 mg, 100 a 500 mg, 10 a 500 mg, 50 a 250 mg ou 25 a 100 mg) oudosagens múltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sobcondições apropriadas, tais como a cerca de 4o C até a temperatura ambiente.
A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeçãofornece uma formulação para o uso na administração parenteral. Para areconstituição, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 5 a 35 mg ou cerca de 9 a 30 mgde pó liofilizado, são adicionados por ml de água estéril ou outro carreadoradequado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Talquantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração Tópica
As misturas tópicas são preparadas como descrito para aadministração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução,suspensão, emulsões ou semelhante e são formuladas como cremes, géis,ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas,espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens,emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para aadministração tópica.
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveisdestes podem ser formuladas como aerossóis para a aplicação tópica, tal comopela inalação. Estas formulações para a administração ao trato respiratóriopodem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador oucomo um pó microfino para a insuflação, sozinho ou em combinação com umcarreador inerte tal como lactose. Em um tal caso, as partículas da formulaçãotipicamente terão diâmetros de menos do que 50 mícrons ou menos do que 10mícrons.
Os compostos podem ser formulados para a aplicação local outópica, tal como para a aplicação tópica à pele e membranas mucósicas, taiscomo nos olhos, na forma de géis, cremes e loções e para a aplicação ao olhoou para a aplicação intracistérnica ou intraespinhal. A administração tópica éconsiderada para a liberação transdérmica e também para a administração aoolhos ou mucosa ou para as terapias de inalação. As soluções nasais docomposto ativo sozinho ou em combinação com outros excipientesfarmaceuticamente aceitável também podem ser administradas.
Estas soluções, particularmente aquelas intencionadas para ouso oftálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% a10%, pH cerca de 5 a 7, com sais apropriados.
5. Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, tais como a aplicação tópica,emplastros transdérmicos e administração retal também são aquiconsideradas.
Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para aadministração retal são os supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeitosistêmico. Os supositórios retais que são aqui usados significam corpossólidos para a inserção no reto que fundem ou amolecem na temperatura docorpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamenteativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas nossupositórios retais são com base em veículos e agentes para elevar o ponto defusão. Os exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma),glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas demono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. As combinações das várias basespodem ser usadas. Os agentes para elevar o ponto de fusão dos supositóriosincluem espermacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pelométodo comprimido ou pela moldagem. O peso típico de um supositório retalé de cerca de 2 a 3 g.
Os tabletes e cápsulas para a administração retal são fabricadosusando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmosmétodos como para as formulações para a administração oral.
6. Composições de Liberação Prolongada
Os ingredientes ativos aqui fornecidos podem seradministrados por meios de liberação controlada ou pelos dispositivos deliberação que são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum natécnica. Os exemplos incluem, mas não são limitados àqueles descritos nasPatentes U.S. Nas: 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, e 4.008.719,5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556,5.639.480, 5.733.566, 5.739.108, 5.891.474, 5.922.356, 5.972.891, 5.980.945,5.993.855, 6.045.830, 6.087.324, 6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970,6.267.981, 6.376.461, 6.419.961, 6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e6.740.634, cada uma das quais é aqui incorporada por referência. Tais formasde dosagem podem ser usadas para fornecer a liberação lenta ou controlada deum ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemasosmóticos, revestimentos de camada múltipla, micropartículas, lipossomas,microesferas ou uma combinação destes para fornecer o perfil de liberaçãodesejada em proporções variáveis. As formulações de liberação controladaadequadas conhecidas por aqueles de habilidade comum na técnica, incluindoaquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para o uso com osingredientes ativos aqui fornecidos.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmuma meta comum de melhorar a terapia medicamentosa em relação àquelasobtidas pelas suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de umapreparação de liberação controlada otimamente planejada em tratamentomédico é caracterizada por um mínimo de substância medicamentosa sendoutilizada para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima detempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluematividade prolongada do medicamento, freqüência de dosagem reduzida eaceitação do paciente aumentada. Além disso, as formulações de liberaçãocontrolada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outrascaracterísticas, tais como níveis sangüíneos do medicamento e podem assimafetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada sãoplanejadas para liberar inicialmente uma quantidade de medicamento(ingrediente ativo) que prontamente produza o efeito terapêutico desejado e aliberação gradual e continuamente de outras quantidades de medicamentopara manter este nível de efeito terapêutico ou profilático em um períodoprolongado de tempo. De modo a manter este nível constante de medicamentono corpo, o medicamento deve ser liberado a partir da forma de dosagem auma taxa que substituirá a quantidade de medicamento que é metabolizado eexcretado do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode serestimulada por várias condições incluindo, mas não limitadas a, pH,temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Em certas formas de realização, o agente pode seradministrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável,um emplastro transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração.Em uma forma de realização, uma bomba pode ser usada. Em uma outraforma de realização, os materiais poliméricos podem ser usados. Ainda emuma outra forma de realização, um sistema de liberação controlada pode sercolocado em proximidade do alvo terapêutico, isto é, requerendo assimapenas uma fração da dose sistêmica. Em algumas formas de realização, umdispositivo de liberação controlada é introduzido em um paciente naproximidade do sítio de ativação imune inadequada ou um tumor. 0ingrediente ativo pode ser dispersado em uma matriz interna sólida, porexemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, cloreto depolivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato depolietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno,polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachasde silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona,polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico emetacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e poliacetato de vinilareticulado parcialmente hidrolisado, que é circundado por uma membranapolimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros deetileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros deetileno/acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetil siloxanos,borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímerosde cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno epropileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha de butila, borrachasde epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero deetileno/acetato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol,que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo então espalha-seatravés da membrana polimérica externa em uma etapa que controla a taxa deliberação. A porcentagem de ingrediente ativo contida em tais composiçõesparenterais é altamente dependente da sua natureza específica, assim como asnecessidades do paciente.
7. Formulações Alvejadas
Os compostos aqui fornecidos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis destes, também podem ser formulados paraserem alvejados a um tecido, receptor ou outra área particulares do corpo dopaciente a serem tratados. Muitos de tais métodos alvejadores são bemconhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Todos de tais métodos dealvejamento são aqui considerados para o uso nas composições presentes.
Para exemplos não limitantes de métodos alvejadores, ver, por exemplo,Patente U.S. N25 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865,6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534,5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
Em uma forma de realização, as suspensões lipossômicas,incluindo lipossomas alvejados a tecido, tal como lipossomas alvejados atumor, também podem ser adequadas como carreadores farmaceuticamenteaceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidospor aqueles de habilidade na técnica. Em resumo, lipossomas tais comovesículas multilamelares (MLVs) pode ser formado secando-se fosfatidilcolina do ovo e fosfatidil serina cerebral (razão molar 7:3) no interior de umfrasco. Uma solução de um composto aqui fornecido em solução salinatamponada com fosfato que carece de cátions bivalente (PBS) é adicionada eo frasco agitado até que a película de lipídeo seja dispersada. As vesículasresultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado,pelotizadas pela centrifugação e depois recolocadas em suspensão em PBS.
D. AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DOS COMPOSTOS
Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicospadrão estão disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles quepossuem atividades biológicas que seletivamente modulam a atividade dequinases.
Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos taiscomo ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioatividade, ensaiosde polarização de fluorescência, ensaios com base na transferência de energiade ressonância de fluorescência (FRET) (ver no geral Glickman et al., J.Biomolecular Screening, 7 No. 1 3-10 (2002)), assim como uma variedade deensaios com base em célula.
Os sistemas de triagem de alto rendimento são comercialmentedisponíveis (ver, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; AirTechnicals Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA;Precision Systems, Inc., Natick, MA) que possibilitam que estes ensaiossejam conduzidos em um modo de alto rendimento. Estes sistemastipicamente automatizam procedimentos inteiros, incluindo todas as amostrase pipetagem de reagente, dispensa de líquido, incubações de tempo controladoe leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio.
Estes sistemas configuráveis fornecem alto rendimento e partida rápida assimcomo um alto grau de flexibilidade e customização. Os fabricantes de taissistemas fornecem protocolos detalhados para vários sistemas de altorendimento. Assim, por exemplo, a Zymark Corp. fornece boletins técnicosque descrevem sistemas de triagem para detectar a modulação da transcriçãode gene, ligação de ligando e outros.
Em uma forma de realização, a inibição é determinada in vitro.
Em uma forma de realização específica, a inibição é avaliada pelos ensaios defosforilação. Qualquer ensaio de fosforilação adequado pode ser utilizado. Porexemplo, ensaios de autofosforilação de membrana, ensaios deautofosforilação de receptor em células intactas e ELISA's podem serutilizados. Ver, por exemplo, Gazit, et al., J. Med. Chem. (1996) 39: 2170-2177, Capítulo 18 em CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULARBIOLOGY (Ausubel, et al., eds. 2001).
Além disso, uma variedade de metodologias de ensaio combase em célula pode ser usada com êxito nos ensaios de triagem paraidentificar e traçar o perfil da especificidade de compostos aqui fornecidos.
As células úteis em tais ensaios incluem células com formas do tipo selvagemou mutadas. Em uma forma de realização, o tipo selvagem é uma quinase quenão é constitutivamente ativa, mas é ativada na dimerização. Por exemplo, aFLT3 quinase mutante é constitutivamente ativa por intermédio de mutaçõesde duplicação em tandem internas ou mutações pontuais no domínio deativação. As células adequadas incluem aquelas derivadas de cultura de célulade amostras de paciente assim como células derivadas usando técnicas dabiologia molecular de rotina, por exemplo, transdução retroviral, transfecção,mutagênese, etc. As células exemplares incluem células Ba/F3 ou 32Dcl3transduzidas com, por exemplo, construções retrovirais MSCV FLT3-ITD(Kelly et al., 2002); linhagem celular Molm-13 e Molm-14 (Fujisaki CellCenter, Okayama, Japão); HL60 (AML-M3), AML193 (AML-M5), KG-1,KG-la, CRL-1873, CRL-9591 e THP-I (American Tissue Culture Collection,Betesda, MD); ou qualquer linhagem de célula adequada derivada de umpaciente com uma malignidade hematopoiética.
Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritossignificantemente inibem tirosina quinases receptoras. Uma inibiçãosignificante de uma atividade de tirosina quinase receptora refere-se a um IC50de menos do que ou igual a 100 μΜ. Em uma forma de realização, ocomposto pode inibir a atividade com um IC50 de menos do que ou igual a 50μΜ, em outra forma de realização, menos do que ou igual a 10 μΜ, em outraforma de realização, menos do que 1 μΜ, menos do que 100 nM ou menos doque 50 nM. As IC50's mais baixas são preferidas porque a IC50 fornece umaindicação da eficácia in vivo do composto. Outros fatores conhecidos natécnica, tais como a meia-vida do composto, biodistribuição e toxicidadetambém devem ser consideradas para usos terapêuticos. Tais fatores podempermitir que um composto com um IC50 mais baixo tenha eficácia maior invivo do que um composto tendo um IC50 mais alto. Em uma forma derealização, um composto que inibe a atividade é administrado em uma doseonde a fosforilação da tirosina eficaz, isto é, a IC50, é menor do que os seusefeitos citotóxicos, LD5O-
A ligação do composto também pode ser determinada usando ademonstração de fago de proteínas de fusão expostas na superfície externa dacabeça do fago, por exemplo usando um sistema de triagem de demonstraçãode fago com base na afinidade como descrito em Fabian et al., (NatBiotechnol. 2005 23(3): 329-36). Este método utiliza um ensaio de ligação decompetição para determinar a afinidade relativa de um composto de interessea uma proteína expressada como uma proteína de fusão na superfície dobacteriófago T7. O ensaio usa fago rotulado com uma quinase de interesse e uma isca imobilizada que é combinada com o composto a ser testado. Umcomposto de teste que se liga à quinase direta ou indiretamente compete coma isca imobilizada e impede a ligação da quinase rotulada com fago ao suportesólido. Se o composto não se liga à quinase, o fago rotulado pode ligar-se aosuporte sólido através da interação entre a quinase e a isca imobilizada. Osresultados podem ser lidos quantificando-se a quantidade de proteína de fusãoligada ao suporte sólido, que pode ser realizada pelos ensaios de placatradicionais ou pela PCR quantitativa (QPCR) usando o genoma de fagocomo um padrão.
E. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES
Também são aqui fornecidos métodos de usar os compostos ecomposições divulgados ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,hidratos ou pró-drogas destes, para o tratamento, prevenção ou melhora deuma doença ou distúrbio que são mediados ou de outro modo afetados porintermédio da atividade de quinase de proteína ou um ou mais sintomas dedoenças ou distúrbios que são mediados ou de outro modo afetados porintermédio da atividade de quinase de proteína (ver, Krause e Van Etten, NEngl J Med (2005) 353(2): 172-187, Blume-Jensen e Hunter, Nature (2001)411(17): 355-365 e Plowman et al., DN&P, 7: 334-339 (1994)). Compatívelcom a descrição acima, tais doenças ou distúrbios incluem sem limitação:1) carcinomas incluem carcinomas mediados por Kit,adenocarcinoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma adenoescamoso,teratocarcinorna, câncer da cabeça e pescoço, câncer cerebral, carcinomaintracraniano, glioblastoma incluindo glioblastoma mediado por PDGFR,glioblastoma multiforme incluindo glioblastoma mediado por PDGFRmultiforme, neuroblastoma, câncer da laringe, neoplasias endócrinasmúltiplas 2A e 2B (MENS 2A e MENS 2B) incluindo MENS mediada porRET, câncer da tireóide, incluindo carcinoma da tireóide medular esporádicoe familiar, carcinoma da tireóide papilar, carcinoma da para tireóide incluindoqualquer carcinoma da tireóide mediado por RET, câncer da tireóide folicular,câncer da tireóide anaplástica, carcinóide brônquico, carcinoma de célula deaveia, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena incluindo câncerpulmonar de célula pequena mediado por fit-3 e/ou Kit, câncerestomacal/gástrico, câncer gastrintestinal, tumores gastrintestinais estrômicos(GIST) incluindo GIST mediado por Kit e GIST mediado por PDGFRa,câncer colônico, câncer colo-retal, câncer pancreático, carcinoma de célula dailhota, câncer hepático/do fígado, metástase para o fígado, câncer da bexiga,câncer de célula renal incluindo câncer de célula renal mediado por PDGFR,cânceres do trato genitourinário, câncer ovariano incluindo câncer ovarianomediado por Kit e/ou mediado por PDGFR, câncer endometrial incluindocâncer endometrial mediado por CSF-I R, câncer cervical, câncer mamárioincluindo câncer mamário mediados por Flt-3 e/ou mediado por PDGFR,câncer da próstata incluindo câncer da próstata mediado por Kit, tumor decélulas germinativas incluindo tumor de células germinativas mediado porKit, seminomas incluindo seminomas mediados por Kit, disgerminomas,incluindo disgerminomas mediado por Kit, melanoma incluindo melanomamediado por PDGFR, metástase para o osso incluindo metástase ósseamediada por CSF-I R, tumores metastáticos incluindo tumores mediados porVEGFR, tumores estrômicos, tumores neuroendócrinos, angiogênese detumor incluindo angiogênese de tumor mediada por VEGFR, tumoresmesodérmicos misturados;
b) sarcomas incluindo sarcomas mediados por PDGFR5osteossarcoma, sarcoma osteogênico, câncer ósseo, glioma incluindo gliomamediado por PDGFR e/ou mediado por CSF-I R, astrocitoma, tumoresvasculares incluindo tumores vasculares mediados por VEGFR, sarcoma deKaposi, carcinossarcoma, hemangiossarcomas incluindo hemangiossarcomasmediados por VEGFR3, linfangiossarcoma incluindo linfangiossarcomamediado por VEGFR3;
c) mieloma, leucemia, doenças mieloproliferativas, leucemiamielógena aguda (AML) incluindo leucemia mielóide aguda mediada por fit-3 e/ou mediado por KIT e/ou mediado por CSFI R, leucemias mielógenasagudas (CML) incluindo leucemia mielóide crônica mediada por Flt-3 e/oumediada por PDGFR, leucemias mielodisplásticas incluindo leucemiamielodisplástica mediada por Flt-3, síndrome mielodisplástica, incluindosíndrome mielodisplástica mediada por Flt-3 e/ou mediada por Kit, síndromehipereosinofílica idiopática (HES) incluindo HES mediada por PDGFR,leucemia eosinofílica crônica (CEL) incluindo CEL mediada por PDGFR,leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de mastóide incluindoleucemia de mastóide mediada por Kit ou mastocitose sistêmica incluindomastocitose sistêmica mediada por Kit; e
d) linfoma, doenças linfoproliferativa, leucemia linfoblásticaaguda (ALL), leucemias linfoblásticas agudas de Célula B, leucemiaslinfoblásticas agudas de célula T, leucemia de célula matadora natural (NK),linfoma de célula B, linfoma de célula T e linfoma de célula matadora natural(NK), qualquer um dos quais podem ser mediados por Flt-3 e/ou mediadospor PDGFR, histiocitose de célula de Langerhans incluindo histiocitose decélula de Langerhans mediada por CSF-I R e mediada por M-3, tumores demastóide e mastocitose;2) Doenças de proliferação não maligna; ateroscleroseincluindo aterosclerose mediada por PDGFR, restenose a seguir daangioplastia vascular incluindo restenose mediada por PDGFR e distúrbiosfibroproliferativos tais como bronquiolite obliterativa e mielofibroseidiopática, ambas as quais podem ser mediadas por PDGFR;
3) Doenças inflamatórias ou distúrbios relacionados com adisfunção imune, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes,rejeição de transplante de tecido, doença do enxerto versus hospedeiro,cicatrização de ferimento, doença renal, esclerose múltipla, tireoidite, diabetetipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença do intestino inflamatório incluindodoença de Crohn e colite ulcerativa (UC), Iupo eritematóide sistêmico (SLE),artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma e doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), incluindo qualquer uma das doençasanteriormente mencionadas que são mediadas por M-3 e/ou mediadas porCSF-I R; e
4) Doenças infecciosas mediadas por intermédio de patógenosvirais ou bacterianos e septicemia, incluindo a septicemia mediada por KIT.
Também são fornecidos métodos de modular a atividade oudistribuição subcelular, de quinases em uma célula, tecido ou organismointeiro, usando os compostos e composições aqui fornecidos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis destes.
As quinases de alto interesse, isto é, aquelas que medeiam umaou mais das doenças ou distúrbios anteriormente mencionados, incluem semlimitação as seguintes enzimas:
1) A subfamília do receptor do fator de crescimento derivadode plaqueta (PDGFR), que inclui PDGFR a, PDGFR β, CSF-I R, Kit e Flt3;
2) A subfamília do receptor do fator de crescimento endotelialvascular (VEGF), que inclui VEGFRI (Fltl), VEGFR2 (KDR ou Flkl) eVEGFR3 (Flt4);3) A subfamília do receptor da insulina (IR) que inclui oreceptor do fator de crescimento I equivalente à insulina (IGF-1 R);
4) Ret;
5) A subfamília HER (EGFR);
6) A subfamília FGFR;
7) A subfamília HGFR (Met);
8) A subfamília da tirosina de proteína Abi;
9) A subfamília Src, que inclui Src, Yesl5 Fyn, Lyn, Lck, Bik,Hck, Fgr e Yrk;
10) Frk, Btk, Csk, Abi, Syk, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suasrespectivas subfamílias);
11) Uma quinase selecionada forma o grupo que consiste deestéril 20, estéril lie estéril 7 derivados da próstata;
12) A subfamília da cam quinase (quinases reguladas porcalmodulina e quinases relacionadas);
13) a subfamília AGC; e
14) a sub família CMGC (cdk, quinase map, glicogêniosintetase quinase e clk).
F. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Além disso, será entendido por aqueles habilitados na técnicaque os compostos, isômeros, pró-drogas e derivados farmaceuticamenteaceitáveis aqui fornecidos, incluindo composições farmacêuticas eformulações contendo estes compostos, podem ser usados em uma amplavariedade de terapias de combinação para tratar as condições e doençasdescritas acima. Assim, também é aqui considerado o uso de compostos,isômeros, pró-drogas e derivados farmaceuticamente aceitáveis aquifornecidos em combinação com outros agentes farmacêuticos ativos para otratamento da doença/condições aqui descritas.
Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticosadicionais incluem sem limitação agentes anticâncer e agentesantiinflamatórios.
O composto ou composição aqui fornecidos ou derivadofarmaceuticamente aceitável deste, podem ser administrados simultaneamentecom, antes ou depois da administração de um ou mais dos agentes acima.
As composições farmacêuticas contendo um composto aquifornecido ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais dosagentes acima também são fornecidos.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ouprevine o início dos sintomas ou complicações associadas de câncer e doençase distúrbios relacionados compreendendo a administração a um paciente emnecessidade desta, de um dos compostos ou composições aqui divulgados ouderivados farmaceuticamente aceitáveis destes, com um ou mais agentesanticâncer.
G. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os materiais de partida nos exemplos de síntese são aquifornecidos disponíveis de fontes comerciais ou por intermédio deprocedimentos da literatura (por exemplo, March Advanced OrganicChemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, (1992) 4a Ed.; WileyInterscience, Nova Iorque). Todos os compostos comercialmente disponíveisforam usados sem outra purificação a menos que de outro modo indicado.CDCl3 (99,8% de D, Cambridge Isotope Laboratories) foi usado em todos osexperimentos como indicado. Os espectros da ressonância magnética nuclearde Próton (1H) (RMN) foram registrados em um espectrômetro de RMNBruker Avance 300 MHz. Os picos significantes são tabulados e tipicamenteincluem: número de prótons e multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t,tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo). As mudançasquímicas são reportadas como partes por milhão (δ) relativo aotetrametilsilano. Os espectros de massa (MS) de baixa resolução foramobtidos como espectro de massa de ionização por eletropulverização (ESI),que foram registrados em um instrumento Shimadzu HPLC/MS usandocondições de fase reversa (acetonitrila/água, 0,05% de ácido acético). AHPLC foi realizada usando sistemas e colunas de HPLC Varian. Acromatografia cintilante foi realizada usando Gel de Sílica Merck 60 (230 a400 malhas) seguindo o protocolo padrão (Still et al., (1978) J. Org. Chem.43: 2923).
É entendido que na descrição seguinte, as combinações desubstituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveisapenas se tais contribuições resultam em compostos estáveis sob condiçõespadrão.
Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica queno processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediáriospodem necessitar serem protegidos por grupos de proteção adequados. Taisgrupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Osgrupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila oudiarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila outrimetilsilila), tetraidropiranila, benzila e outros. Os grupos de proteçãoadequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila,benziloxicarbonila e outros. Os grupos de proteção adequados para mercaptoincluem -C(O)-R (onde R é alquila, arila ou aralquila), p-metoxibenzila, tritilae outros. Os grupos de proteção adequados para o ácido carboxílico incluemos ésteres de alquila, arila ou aralquila.
Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos deacordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles dehabilidade no ramo e como aqui descritos. O uso de grupos de proteção édescrito em detalhes em Green, T. W. e P. G. M. Wutz, Protective Groups inOrganic Synthesis (1991), 2a Ed., Wiley-lnterscience.
Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode facilmenteaveriguar quais escolhas para cada substituinte são possíveis para ascondições de reação de cada Esquema. Além disso, os substituintes sãoselecionados de componentes como indicado no relatório descritivo antes epodem ser ligados aos materiais de partida, intermediários, e/ou produtosfinais de acordo com esquemas conhecidos por aqueles de habilidade comumna técnica.
Também estará evidente que os compostos aqui fornecidospodem existir como um ou mais isômeros, isto é isômeros E/Z, enanciômerose/ou diastereômeros.
Os compostos da fórmula (I) no geral podem ser preparadoscomo representado nos seguintes esquemas, a menos que de outro modomencionado, os vários substituintes R1-R3, X, Z1, Z2, Z3 e R4 são comodefinidos na seção Sumário.
ESQUEMAS E EXEMPLOS SINTÉTICOS GERAIS
Várias formas de realização são ainda ilustradas pelosseguintes esquemas e exemplos sintéticos, que não devem ser interpretadoscomo de nenhum modo limitantes. Os procedimentos experimentais paragerar os dados mostrados são debatidos em mais detalhes abaixo. Para todasas formulações aqui, doses múltiplas podem ser proporcionalmentecombinadas como é conhecido na técnica. Os revestimentos, camadas eencapsulações são aplicadas nos modos convencionais usando equipamentohabituais para estes propósitos.
O assunto objeto foi descrito em uma maneira ilustrativa edeve ser entendido que a terminologia usada é intencionada estar na naturezada descrição ao invés de limitação. Assim, será avaliado por aqueles dehabilidade na técnica que as condições tais como a escolha de solvente,temperatura de reação, volumes, tempo de reação podem variar embora aindaproduzam os compostos desejados. Além disso, uma pessoa de habilidade natécnica também avaliará que muitos dos reagentes fornecidos nos seguintesexemplos podem ser substituídos por outros reagentes adequados. Ver, porexemplo, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5a ed. (2001).SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE URÉIA - ESQUEMA 1
Tolue na, »0 C N=^=°
Certas uréias podem ser formadas por intermédio da criação deintermediários de isocianato seguido pela sua reação com derivados deanilina. A criação inicial do intermediário de isocianato (1) pode ser obtidopor intermédio da reação do derivado de amina correspondente em toluenoseco a 0o C por intermédio da adição às gotas de cloroformiato detriclorometila (1,1 eq). Tipicamente a reação é agitada a 0o C e deixadaaquecer até a temperatura ambiente durante a noite. O solvente pode então serremovido e a mistura resultante recristalizada em um sistema de solventeadequado, por exemplo acetato de etila.
O intermediário (1) pode ser então reagido com um derivadode anilina apropriadamente substituído para formar a uréia correspondente.
<formula>formula see original document page 92</formula>
No geral o derivado de isocianato correspondente (1) é reagidocom uma anilina apropriadamente substituída (1 eq) dissolvida em tolueno emuma temperatura elevada. A reação é tipicamente deixada agitar a 50° C portrês a seis horas. Depois da conclusão da reação, o solvente é removido e amistura purificada pela HPLC.
CONVERSÃO DE URÉIAS A TIOURÉIAS - ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 92</formula>
As uréias podem ser convertidas a tiouréias por intermédio douso do reagente de Lawesson. No geral, o reagente de Lawesson é adicionadoà uréia de partida em tolueno e a reação aquecida a 100° C por 8 horas, entãoesfriada, o solvente removido a vácuo e a tiouréia purificada pela HPLC.
SÍNTESE DE URÉIAS N-SUBSTITUÍDAS - ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 93</formula>
As uréias N-substituídas podem ser geradas, contanto que Rnão contenha aminas primárias ou secundárias reativas. No geral uma soluçãodo isocianato correspondente em dimetilacetamida é adicionada a umasolução de um derivado de N-alquilbenzenamina correspondente e a mistura éaquecida a 80° C durante a noite. Depois de esfriar até a temperaturaambiente, água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato demagnésio e evaporadas. A purificação do produto pode ser realizada pelaCromatografia Cintilante (por exemplo por intermédio de gel de sílica eusando hexanos, 0 a 50% de EtOAc como o sistema de solvente).
SÍNTESE GARAL DE DERIVADOS DE BENZOTIAZOL EBENZOXAZOL - ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 93</formula>
Os derivados de 2-amino-6-hidroxibenzo apropriados podemser preparados de acordo com um procedimento da literatura levementemodificado por Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. No geral auma solução agitada de tiouréia ou uréia em uma mistura de etanol e ácidoclorídrico concentrado foi adicionada uma solução de 1,4-benzoquinona emetanol quente. A reação é tipicamente agitada por 24 horas na temperaturaambiente e então concentrada até a secura. O resíduo é triturado comacetonitrila quente e o sólido resultante filtrado e secado. A base livre é obtidadissolvendo-se o sal de cloridreto em água, neutralizando com acetato desódio e coletando o sólido por filtração. O composto resultante é usado abaixopara formar o derivado de benzila correspondente.
SÍNTESE GERAL DE ISÔMEROS DE BENZOTIAZOL - ESQUEMA 5
Dois isômeros de benzotiazol mostrados abaixo (2-amino-benzotiazol-4-ol e 2-amino-benzotiazol-6-ol) são comercialmente disponíveis.
<formula>formula see original document page 94</formula>
Os dois derivados que não são comercialmente disponíveis (2-amino-benzotiazol-5-ol e 2-amino-benzotiazol-7-ol) podem ser obtidos pelaciclização de 3-metoxianilina com tiocianato de amônio seguido peladesmetilação com tribrometo de boro como esboçado no esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 94</formula>
As substituições de éster no benzotiazol podem ser obtidaspela ciclização do ácido (4-amino)-fenil acético com tiocianato de amônioseguida pela metilação com a adição às gotas de ácido sulfurico concentradoem metanol como esboçado abaixo:
<formula>formula see original document page 94</formula>
SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE BENZILA - ESQUEMA 6<formula>formula see original document page 95</formula>
O produto da reação dos esquemas 4 e 5 é reagido com 2'-bromo-4-nitroacetofenona dissolvido em etanol e tipicamente aquecido aorefluxo durante a noite. A solução é então esfriada a 0o C em um banho deágua gelada e o produto coletado pela filtração a vácuo. Depois de secar sobvácuo com P2O5, o produto pode ser isolado.
ETAPA DE REDUÇÃO GERAL - ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 95</formula>
Quaisquer reações mediadas por metal de transição padrãocomo indicado em i, ii ou iii podem ser usadas para reduzir o grupo nitro àamina. As reduções mediadas por enxofre ou qualquer outros métodos deredução conhecidos por aqueles de habilidade na técnica também podem serusados para reduzir o grupo nitro. Tipicamente, cloreto de amônio e pó deferro (i) são adicionados a uma suspensão do intermediário do Esquema 6 emum solvente apropriado (álcool isopropílico/água (3:1) ou etanol a 70%),então aquecida ao refluxo por 3 horas durante a noite com agitação vigorosa.A mistura resultante é filtrada através de Celite e a torta de filtro lavada comálcool isopropílico quente (150 ml). O filtrado é concentrado, vertido embicarbonato de sódio saturado e extraído 3 vezes com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas são secadas em MgSC>4 e concentradas para dar ointermediário reduzido. Em uma seqüência de reação alternativa onde o grupoRl é modificado em um grupo solubilizante na etapa final, uma suspensão dointermediário do Esquema 6 em etanol pode ser misturado com cloreto deestanho (iii) e aquecida a cerca de 95° C durante a noite. A mistura é entãodiluída com água, o pH ajustado em torno do pH 8 com NaHCO3 e extraídotrês vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas emMgSO4 e concentradas para dar o intermediário; reduzido.
REAÇÕES DE LIGAÇÃO DE AMINA GERAIS - ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 96</formula>
A. Para formar a uréia, uma suspensão do intermediário acimaé tipicamente reagido com um isocianato apropriado em tolueno ou umsolvente aprótico equivalente e aquecida de 40 a 120° C durante a noite. Areação é extinta vertendo-se em uma mistura de cloreto de metileno e águacontendo um pouco de MeOH e neutralizada com solução NaHCO3 saturadoaquoso. A fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno, osextratos orgânicos combinados são secados em MgSO4 e filtrados. O filtradoé concentrado e éter etílico adicionado para precipitar o produto. Oprecipitado é coletado pela filtração, lavado com éter etílico e secado sobvácuo para dar a base livre.
<formula>formula see original document page 96</formula>
B. Para formar fenil amidas como mostrado acima, no geral,um ácido carboxílico apropriadamente substituído é reagido sob condições deHOBt (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol) e EDCI (cloridreto de N-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida) em DMF anidro com abenzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il-fenilamina apropriadamente substituído.
SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÉTER - ESQUEMA 9<formula>formula see original document page 97</formula>
No geral o derivado de benzila é reagido com o derivado decloroalquila apropriado em DMF seco. A esta mistura é adicionado carbonatode potássio e opcionalmente iodeto de tetrabutil amônio. A suspensão é entãoaquecida a 80-90° C por 5 a 8 horas ou até que a reação esteja completa comodeterminado pela LCMS. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente,vertida em água e deixada repousar por 1 a 3 horas. O precipitado resultante écoletado pela filtração a vácuo e secada sob vácuo. O intermediário resultantedepois da redução pode então ser ligado a um derivado de uréia ou amidacomo representado no Esquema 7 ou 8. Em uma seqüência sintéticaalternativa, esta derivação ocorre depois da etapa de ligação para formar auréia ou amida.
ESQUEMA GERAL PARA ADICIONAR SUBSTITUINTES DECADEIA CARBÔNICA - ESQUEMA 10
O comprimento da cadeia carbônica do substituinte na porçãobenzo do anel de imidazobenzotiazol pode ser ajustado usando-se o ácido 4-amino fenil carboxílico apropriado na etapa da formação de benzotiazol(Esquema 5). Depois a segunda etapa de ciclização com 2'-bromo-4-nitroacetofenona (Esquema 6), a redução do grupo nitro (Esquema 7) e aligação para formar a amida ou uréia (Esquema 8), o intermediário resultantepode ser reagido com uma amina para produzir os análogos de amida comomostrado abaixo, que podem ser depois reduzidos aos análogos de amina.<formula>formula see original document page 98</formula>
Alternativamente, no ponto de sintese de acetato de [2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-ila] como mostrado abaixo, asuspensão de acetato pode ser reagida com hidróxido de lítio, então reagidocom a amina para formar um análogo de amida, reduzido com qualquernúmero de agentes redutores tais como dimetilsulfeto borano para produzirum substituinte de alquilamina e ligado finalmente com o isocianatoapropriado para produzir a uréia.
<formula>formula see original document page 98</formula>
ESQUEMA GERAL PARA DERIVADOS DE UREIAALTERNATIVOS - ESQUEMA 10<formula>formula see original document page 99</formula>
Para introduzir variações na posição R4, as uréias podem serpreparadas na seguinte maneira: Um benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenilamina apropriadamente substituído (1 eq.) é dissolvido em 10 ml desolvente aprótico (por exemplo, CHCI3 anidro) e esfriado a O0 C. Difosgênioou qualquer fosgênio equivalente (1,5 eq.) é adicionado e a mistura agitadapor 3 horas enquanto se permite aquecer até a temperatura ambiente. Depoisda evaporação do solvente sob vácuo a 20° C, o resíduo é dissolvido em 10ml de THF anidro e 1,4 eq. de amina é adicionado e a mistura agitada entre25° C el25° C durante a noite. O solvente é evaporado sob vácuo e o produtobruto purificado pela HPLC.
PREPARAÇÃO DE 3-ISOCIANATO-5-TERC-BUTIL ISOXAZOL APARTIR DE 3-AMINO-5-TERC-BUTIL ISOXAZOL - ESQUEMA 11
a -20° C. Quando a temperatura atinge < 10° C, trifosgênio é adicionado emuma porção. O esfriamento é continuado até < -20° C. Trietilamina emtolueno é adicionado às gotas em 60 minutos de -20° C a -15° C. A mistura dereação é agitada por 30 minutos de -20° C a -15° C depois da conclusão daadição. A reação é monitorada pela TLC: a TLC deve indicar -80% deformação de isocianato.
Em certa forma de realização, sais de ácido dos compostosaqui fornecidos podem ser preparados pela adição de ácido, incluindo ácidoem excesso, à base livre preparada como aqui descrito.
anexos são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como3-Amino-5-terc-butil isoxazol em tolueno e CH2Cl2 é esfriado
E entendido que a descrição detalhada precedente e exemploslimitações no escopo do assunto objeto. Várias mudanças e modificações paraas formas de realização divulgadas estará evidente àqueles de habilidade natécnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas quedizem respeito às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários,sínteses, formulações e/ou métodos de uso aqui fornecidos, podem ser feitassem divergir do seu espírito e escopo. As patentes U.S. e publicações aquidadas como referência são incorporadas por referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1: preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia-[Composto Al]
A. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,l-b][l,3]benzotiazol, 2-aminobenzotiazol (751 mg, 5 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (1,22 g, 5 mmol) foram dissolvidos em etanol e aquecidosao refluxo durante a noite. A solução foi então esfriada na temperaturaambiente por 24 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado commetanol e secado sob vácuo.
B. Para preparar o 2-(4-amino-fenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol, o intermediário da etapa A (428 mg, 1,5 mmol) foipreparado como um suspensão álcool isopropílico e ao mesmo foi adicionadopó de ferro (419 mg, 7,5 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo durantea noite com agitação vigorosa. A conclusão da reação foi confirmada pelaLCMS. HCl IN foi adicionado à mistura e deixada esfriar até a temperaturaambiente. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com váriosvolumes de metanol para dissolver todo o material orgânico. Os filtradosforam evaporados e submetidos à azeotropia com tolueno. O óleo resultantefoi adicionado à solução fria saturada de NaHCOs (20 ml) e sonificados. Asuspensão foi diluída com tolueno e submetida à azeotropia. O resíduoresultante foi triturado com CHCl3 e o precipitado filtrado e lavado comCHCl3. Os filtrados foram concentrados e purificados por intermédio decromatografia Cintilante (CH2Cl2 / 5% MeOH / 0,5% de Et3N)
C. Para preparar o composto do título, uma suspensão dointermediário da etapa B (133 mg, 0,5 mmol) e 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (83 mg, 0,5 mmol) em cloreto de metileno foi aquecido a 90° Cduas horas. A suspensão resultante foi concentrada e purificada porintermédio de cromatografia Cintilante (CH2Cl2 / MeOH). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,9 1H), 8,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),7,8 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 1,3 (s, 9H); LC-MS (ESI)432 (M + H)+
D. Os seguintes compostos foram preparados a partir de 2-aminobenzotiazóis apropriadamente funcionalizados pela ciclização comacetofenona de 2-bromo-4'-nitro, seguida pela redução e ligação comisocianato de isoxazol sob condições de reação descritas nas Etapas B e C.
1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-fluoro-benzo [d] -imidazo-[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; LC-MS (ESI) 450 (M + H)+; [Composto A2]
l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]-imidazo-[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; LC-MS (ESI) 445 (M + H)+; [Composto A3]
l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1H RMN (CDCl3) 10,0 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 8,9(s, 1H); 8,6 (s, 1H); 7,9 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 1,4 (s,9H); e [Composto A4]
1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-metóxi-benzo [d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8,3 (s, 1H); 7,8 (d, 3H);7,5 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 1,4 (s, 9H). [Composto A5]
Exemplo 2: preparação de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; [Composto A6]
A. Preparação do intermediário 6-morfolin-4-il-benzotiazol-2-amina: A uma solução de 4-N-morfolinoanilina (1,78 g, 10 mmol) em ácidoacético (20 ml) foi adicionado NH4SCN (2,28g, 30 mmol) em pequenasquantidades várias vezes. Depois de agitar a mistura por 30 minutes, umasolução de bromo em ácido acético (1,6 g em 5 ml) foi adicionada à mistura eagitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi depoisaquecida a 90° C por 30 minutos e depois foi esfriada e neutralizada comNaHCO3 saturado e depois extraída três vezes com CH2Cl2. As fasesorgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas até a secura.Ao resíduo foram adicionados 30 ml de HCl a 10% e neutralizados comNaHCO3 saturado, para dar um sólido marrom (1,541 g, 66%).
B. Preparação do intermediário 7-morfolin-4-il-2-(4-nitro-fenil)-imidazol[2,l-b][l,3]benzotiazol: Uma mistura do intermediário daetapa A (0,300 g, 1,27 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (0,341 g, 1,4mmol) foi combinada em etanol (10 ml) e aquecida ao refluxo durante a noite.A reação foi extinta com NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. Oextrato foi concentrado e purificado pela cromatografia Cintilante em SiO2usando 0 a 100% de acetato de etila /hexano para dar um sólido marrom(0,211 g, 44%).
C. Preparação de 4-(7-morfolin-4-il-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il)fenilamina: Uma mistura do intermediário da etapa B(0,200 g, 0,53 mmol) e SnCl2,2H20 (0,600g, 2,65 mmol) em etanol (10 ml)foi aquecido a 95°C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmadapela LCMS. A mistura foi vertida em 40 ml de água e o pH foi ajustado a 8usando NaHCO3 saturado e depois extraída três vezes com CH2Cl2. As fasesorgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduofoi purificado pela cromatografia Cintilante em SiO2 usando metanol/acetatode etila como eluentes para dar o intermediário reduzido (0,112 g, 61%).
D. Preparação do composto do título: A uma suspensão dointermediário na Etapa B (0,110 g, 0,3 mmol), foi adicionado 5-(terc-butil)isoxazol-3-isocianato (0,052 g, 0,3 mmol) em THF (10 ml) e aquecido aorefluxo durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela LCMS.depois da remoção do THF, o resíduo foi purificado pela cromatografiaCintilante em S1O2 usando metanol/acetato de etila como eluentes para dar ocomposto do título como um sólido (0,042 g, 27%); 1H RMN (CDCl3) δ 9,3(br, 1H), 7,84 (d e s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d e s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d,1 H), 5,84 (s, 1H), 3,90 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,36 (s, 9H).
E. 1 -(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-l -il)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia. foi preparada de umamaneira similar às Etapas A-D, exceto que na Etapa A, 6-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-ilamina foi substituída com 6-(4-metilpiperazin-l-il)-l,3-benzotiazol-2-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (d e s, 3H), 7,59(br, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,86 (s, 1H),3,250 (t, 4H), 2,62 (t, 4H), 2,38 (s, 3H),1,36 (s, 9H). [Composto A7]Exemplo 3: Preparação de N-(5-terc-butiI-isoxazoI-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo [2,1-b] [1,3] -benzotiazoI-2-iI] fenil} uréia
[Composto BI]
A. O intermediário 2-amino-l,3-benzotiazol-6-ol foi preparadode acordo com um procedimento da literatura levemente modificado por Laue Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. A uma solução agitada detiouréia (7,6 g, 0,10 mol) em uma mistura de 200 ml de etanol e 9 ml de ácidoclorídrico concentrado foi adicionada uma solução de 1,4-benzoquinona (21,6g, 0,20 mol) em 400 ml de etanol quente. A reação foi agitada por 24 horas natemperatura ambiente e depois concentrada até a secura. The resíduo foitriturado com acetonitrila quente e sólido resultante foi filtrado e secado.
A base livre foi obtida dissolvendo-se o sal de cloridreto emágua, neutralizando com acetato de sódio e coletando o sólido pela filtração.O produto (2-amino-l,3-benzotiazol-6-ol) foi obtido como um sólido escuroque foi puro pela LCMS (Μ + H = 167) e RMN. Rendimento: 13,0 g (78%).RMN (DMSOd6) 87,6 (m, 2H ), 6,6 (d, 1H).
B. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-ol, 2-amino-l,3-benzotiazol-6-ol, (20,0 g, 0,12 mol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (29,3 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em 600 mlde etanol e aquecidos ao refluxo durante a noite. A solução foi então esfriadaa 0°C em um banho de água gelada e o produto foi coletado pela filtração avácuo. Depois secando sob vácuo com P2O5, o intermediário (2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-ol) foi isolado como um sólido amarelo.Rendimento: 17,0 g (46%) RMN (DMSOd6) δ 10 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (d,2H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (d, 1H).
C. Para fabricar o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol: 2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,1 -b][l,3]benzotiazol-7-ol, (3,00 g, 9,6 mmol) foi colocado em suspensão em100 ml de DMF seco. A esta mistura foi adicionado carbonato de potássio(4,15 g, 30 mmol, 3 eq), cloridreto de cloroetil morfolina (4,65 g, 25 mmol,2.5 eq) e opcionalmente iodeto de tetrabutil amônio (7,39 g, 2 mmol). Asuspensão foi depois aquecida a 90° C por 5 horas ou até completa pela
LCMS. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em 800 mlde água e deixada repousar por 1 hora. O precipitado resultante foi coletadopela filtração a vácuo e secado sob vácuo. O intermediário, (7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol) foi levado adiantesem outra purificação. Rendimento: 3,87 g (95%) RMN (DMSOd6) δ 8,97 (s,1H), 8,30 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,1 (t, 2H),5.6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).
D. Para fabricar o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino-fenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol: A uma suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol (3,87g,9,1 mmol) em 100 ml de álcool isopropílico/água (3:1) foi adicionado cloretode amônio (2,00 g, 36,4 mmol) e pó de ferro (5,04 g, 90,1 mmol). Asuspensão foi aquecida ao refluxo durante a noite com agitação vigorosa, aconclusão da reação foi confirmada pela LCMS. A mistura foi filtrada atravésde Celite e a torta de filtro foi lavada com álcool isopropílico quente (150 ml).O filtrado foi concentrado até aproximadamente 1/3 do volume original,vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraída 3 vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 econcentradas para dar o produto como um sólido laranja contendo umapequena quantidade (4 a 6%) de material de partida. (Rendimento: 2,75 g54%). Etanol a 80%/água pode ser usado no lugar de álcool isopropílico/água- no caso em que a reação é virtualmente completada depois de 3,5 horas eapenas traços de material de partida são observados no produto obtido. RMN(DMSOd6) δ 8,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 1H),6,6 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).
Ε. A suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino-fenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol (4,06 g, 10,3 mmol) e 5-terc-butil-isoxazol-3-isocianato (1,994 g, 12 mmol) em tolueno foi aquecida a 120° Cdurante a noite. A reação foi extinta vertendo-a em uma mistura de cloreto demetileno e água contendo um pouco de metanol e neutralizada com soluçãosaturada aquosa NaHCOs. A fase aquosa foi extraída duas vezes com cloretode metileno, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 efiltrados. O filtrado foi concentrado a cerca de 20 ml de volume e éter etílicofoi adicionado resultando na formação de um sólido. O precipitado foicoletado pela filtração, lavado com éter etílico e secado sob vácuo para dar abase livre. Rendimento: 2,342 g (41%) RMN (DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1H), 8,9(br, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 2H),7,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 3,36 (sobreposição, 4H),2,72 (t, 2H), 1,30 (s, 9H). RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,59 (d,2H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76(t, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,61 (t, 4H), 1,37 (s, 9H).
F. Para a preparação do sal de cloridreto, cloridreto de N-(5-terc-butilisoxazol-3 -il)-N' - { 4- [7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo [2,1 b] - [ 1,3 ] -benzotiazol-2-il]fenil} uréia, a base livre foi dissolvida em uma mistura de 20ml cloreto de metileno e 1 ml de metanol. Uma solução de HCl 1,0 M em éteretílico (1,1 eq.) foi adicionada às gotas, seguida pela adição do éter etílico. Oprecipitado foi coletado pela filtração ou centrifugação e lavado com éteretílico para dar o sal de cloridreto. Rendimento: 2,44 g (98%) RMN (DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78(m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,97 (m, 2H),3,81 (t, 2H),3,6 (sobreposição, 4H), 3,23 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
G. Alternativamente, o Composto Bl pode ser fabricadotomando-se o intermediário do Exemplo 4B e reagindo-se com cloridreto decloroetil morfolina sob condições descritas na Etapa C.
H. Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[5-(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia, umcomposto tendo a fórmula geral (I) onde R1 é substituído na posição 5 do aneltricíclico, foi preparado de maneira descrita nas Etapas A-F mas usando oproduto de ciclização 2-amino-benzotiazol-4-ol com 2-bromo-4'-nitroacetofenona na Etapa A. 1H RMN (DMSO-ds) δ 11,6 (br, 1H), 9,78 (br,1H), 9,56 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45(t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,79 (t, 2H), 3,87 (m, 6H), 3,60 (m, 2H),3,34 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 561 (M + H)+. [Composto Bl 1]
I. Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,1 -b] [l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia CompostoB12] foi também preparado preparando-se primeiro o material de partida de benzotiazol, 5 metóxi-benzotiazol-2il-amina:
Para preparar o material de partida de 5-metóxi-benzotiazol-2-ilamina: A uma suspensão de (3-metóxi-fenil)-tiouréia (1,822 g, 10 mmol) emCH2Cl2 (20 ml) a 0o C foi adicionada às gotas uma solução de bromo (1,76 g,11 mmol) em 10 ml de triclorometano em um período de trinta minutos. Areação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente depois aquecida por 3horas no refluxo por uma hora. O precipitado foi filtrado e lavado comdiclorometano. O sólido foi colocado em suspensão em NaHCO3 saturado eextraída com CH2CI2. O extrato foi secado em MgSO4 e concentrado para darum sólido branco (1,716 g, 95%).
Para preparar o 2-amino-benzotiazol-5-ol: A uma suspensão de5-metóxi-benzotiazol-2-ilamina em 16 ml de HBr a 48%/H20 foi aquecida a105° C em um banho de óleo por 10 horas. Depois a reação foi esfriada até atemperatura ambiente, o precipitado foi coletado pela filtração e lavado comacetona. O filtrado foi colocado em suspensão em NaHCO3 saturado eextraído com CH2Cl2. O extrato foi secado em MgSO4 e concentrado para darum sólido branco (0,986 g, 63%).
Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia 2-amino-benzotiazol-5-ol da etapa anterior e seguindo o método descrito em 1H RMN(DMSO-ds) δ 11,1 (br, 1H), 9,69 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d,1H), 7,79 (d e s, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,53 (s, 1 H), 4,56 (t, 2H),3,98 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,31 (s,9H); LC-MS: ESI 561 (M + H)+. [Composto B12]
J. N-(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-N' - { 3 - [7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia foi preparada de umamaneira descrita nas Etapas Α-E, mas em que 2-bromo-3'-nitroacetofenonasubstituiu a 2-bromo-4'-nitroacetofenona na Etapa B; 1H RMN (DMSO-d6) δ11,1 (br, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (d,1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,55(s, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,24 (m, 2H),1,31 (s, 9H); LC-MS ESI: MH+ 561. [Composto B13 ]
K. Éster etílico do ácido 2-{3-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-carboxílico foi preparado deuma maneira descrita nas Etapas Α-E, mas em que a Etapa B é conduzida daseguinte maneira: Uma mistura de éster etílico do ácido 2-amino-benzotiazol-6-carboxílico (0,889 g, 4 mmol) e 2-bromo-3'-nitroacetofenona (1,220 g, 5mmol) em DME (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.Depois da remoção do DME, 2-metoxietanol foi adicionado e aquecido a140° C por 4 horas. Uma solução amarela foi formada, que foi filtrada, lavadacom etanol e éter dietílico e secada sob vácuo (0,964 g, 66%); 1H RMN(DMSOd6) δ 9,60 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,14 (s,3H), 7,52 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,36(t, 3H), 1,31 (s, 9H); LC-MS ESI: MH+ 504. [Composto B14 ]
Exemplo 4: preparação de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]-tiazol-2-il]-fenil}-uréia[Composto B2]
A. A uma suspensão do intermediário 2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (2,24 g, 7,2 mmol) emetanol (40 ml) foi adicionado SnCl2eH2O (7,90 g, 35 mmol) e aquecido aorefluxo. O HCl concentrado foi adicionado à mistura de reação e o precipitadoformado gradualmente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 20horas e então deixada esfriar até a temperatura ambiente. A solução foivertida em gelo e neutralizada com NaOH a 10% e ajustada atéaproximadamente pH 6. A fase orgânica foi extraída três vezes com acetatode etila (80 ml χ 3). Os extratos foram secados em MgSO4 e concentradospara dar um sólido amarelo. (1,621 g, 80%).
Β. A uma suspensão do intermediário da etapa A (1,00 g, 3,55mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato(0,650 g, 3,9 mmol) e aquecido ao refluxo durante a noite em um banho deóleo a 90° C. A conclusão da reação foi verificada pela LC-MS. O solventefoi removido e a mistura resultante foi dissolvida em metanol que foiremovida para dar o segundo intermediário como um sólido (1,103 g, 69%).
C. A uma solução de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia (0,25 g, 0,56 mmol) daetapa B, 2-dietilamino-etanol (0,094 g, 0,8 mmol) e trifenilfosfina (0,168 g,0,8 mmol) em THF (6 ml) foi gotejada uma solução de azodicarboxilato dediisopropila (0,162 g, 0,8 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. Depois que o solvente foi evaporado, oresíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Coluna C18 evoluindo comMeCN/H20 contendo AcOH a 0,05%). As frações apropriadas foramcombinadas, neutralizadas com solução saturada de NaHCOs e extraída comCH2Cl2. Os extratos foram secados em MgSÜ4 e concentrados para dar oproduto como sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 8,3 (br, 1H), 7,83 (s,1H), 8,81 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,94(s, 1H), 4,09 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,67 (q, 4H), 1,37 (s, 9H), 107 (t, 6H).
D. A base livre da etapa C (0,020 g) foi dissolvida em CH2Cl2(0,5 ml) e à solução foi adicionada às gotas HCl 1,0 M /dioxano. Um sólidofoi formado e o solvente foi removido para produzir o sal de cloridreto (0,020g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,1 (br, 1H), 9,67 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,66 (s,1H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d e s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H),4,44 (t, 2H), 3,24 (m, 6H), 1: 29 (s, 9H),1,24 (t, 6H).
E. Seqüência de reação alternativa para o Composto B2: Auma suspensão do intermediário 2-(4-Nitrofenil)imidazo[2,l-b][ 1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (1,00 g, 3,2 mmol) em DMF (15 ml)foi adicionado carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e cloridreto de (2-cloroetil)dietilamina (0,826 g, 4,8 mmol) foi aquecido a 80° C durante a noite.
A conclusão da reação foi confirmada pela LC-MS. 80 ml de água foramadicionados à mistura, filtrados e lavados com água e éter dietílico para dar oprimeiro intermediário como um sólido amarelo. O intermediário sólidoamarelo foi movido para um frasco e cloreto de amônio (0,513 g, 9,6 mmol) eetanol a 80% (30 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo a100° C, ponto no qual pó de ferro (1,787 g, 32 mmol) foi adicionado e amistura continuou no refluxo a 100° C por 3 horas. A conclusão da reação foiconfirmada pela LC-MS. O etanol (30 ml) foi adicionado à mistura eaquecido. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol quente. NaHCOssaturado foi adicionado à solução e a camada orgânica foi extraída comCH2CI2 e secada em MgSO4 e concentrada para dar o segundo intermediáriocomo um sólido (1,089 g). Uma suspensão deste segundo intermediário (1,08g, 2,8 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (0,605 g, 3,64 mmol) e a reação foi aquecida a 120° C durante anoite. A reação foi extinta com CH2Cl2 e água com metanol e basificada com NaHCO3 saturado até o pH de cerca de 8. A camada aquosa foi extraída duasvezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas emMgSO4 e concentradas para dar o produto final [Composto B2]. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (Coluna Cl8 evoluindo com 35 a 65%CH3CNyH2O contendo AcOH a 0,05%). As frações apropriadas foramcombinadas, a acetonitrila removida e extraída com CH2Cl2. Os extratosforam secados em MgSO4 e concentrados para dar um sólido branco (0,894g)·
F. Os compostos abaixo foram preparados de maneira descritanas Etapas A -D:
Cloridreto de l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN(CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 8,9 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 7,57 (d, 2H),7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,81 (t,2H), 2,53 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,5 (m, 2H),1,37 (s, 9H). [Composto B3]e Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi] -benzo [d] imidazo [2,1 -b] tiazol-2-il} -fenil)-uréia;1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,75 (br, 1H),7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,16 (t,2H), 2,87 (t, 2H), 2,65 (br, 4H), 2,5 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).[Composto B4]
Exemplo 5: Preparação de éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-feniI}-benzo[d]imidazo[2,l-b]-tiazol-7-ílico do ácido (2r)-2-amino-3-metil-butírico [Composto B5]
A. O composto do título foi preparado de uma maneira similarao Exemplo 3, mas onde a uréia fenólica (0,125 g, 0,3 mmoles) foi dissolvidaem DMF anidro (3 ml). A esta solução foram adicionados carbonato depotássio (0,082 g, 0,6 mmoles) e o Boc-l-valina N-hidroxissuccinimida (0,6mmoles). A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente edepois concentrada até a secura. O sólido resultante foi purificado usandoHPLC com as frações apropriadas coletadas. Estas foram concentradas até asecura e o sólido resultante dissolvido em metanol e a solução tratada comHCl 4 M em dioxano (2 ml). Quando a clivagem do grupo de proteção de Bocfoi completada pela espectroscopia de massa, a solução foi concentrada até asecura. O sólido foi novamente dissolvido em um volume mínimo de metanole o cloridreto precipitado pela adição do éter etílico. RMN (DMSOd6) 8,2 (s,1H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,5 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H);6,6 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 4,2 (s, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,3 (s, 9H); 1,0 (m, 6 H).LC-MS: ESI 582 (M + H)+.
B. De uma maneira similar à Etapa A, ácido (2S)-pirrolidina-2-carboxíIico éster 2- {4- [3 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo [d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-ílico foi fabricado usando Boc-l-prolino N-hidroxissuccinimida; LC-MS: ESI 545 (M + H)+. [Composto B6]Exemplo 6: Preparação de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-iI-propóxi)-benzo [d] imidazo- [2,1-b] tiazol-2-il] -fenil}-uréiacloridreto; [Composto B7]
A. O composto do título foi preparado de maneira descrita noExemplo 4A-D, mas em que 2-dietilamino-etanol foi substituído com 3-morfolin-4-il-propan-1 -ol na Etapa C. 1H RMN (CDCl3) δ 9,35 (br, 1H), 7,87s, 1Η), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 (d, 1H),7,02 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 2,53 (m, 6H), 2,01 (m,2H), 1,37 (s, 9H), LC-MS: ESI 575 (M + H)+.
Exemplo 7: Preparação de l-(5-terc-butil-isoxazoI-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia. [Composto B10]
A. Para preparar o intermediário 7-(3-cloro-propóxi)-2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,l-b][l,3}benzotiazol, o intermediário do Exemplo 3B(0,500 g, 1,6 mmol) foi colocado em suspensão em DMF e à suspensão foramadicionados carbonato de potássio (0,221 g, 1,6 mmol) e l-bromo-4-cloropropano (0,756 g, 4,8 mmol). A suspensão foi depois aquecida a 80° Cdurante a noite. A mistura foi concentradas até a secura e o produto brutopurificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando 1: 1etanol/hexano (0,440 g, 85%).
B. Para preparar o intermediário 7-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-propóxi]-2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol, ointermediário da etapa A (1,37 g, 3,5 mmol) foi colocado em suspensão emDMF e à suspensão foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (0,150 g) e 1-metano sulfonil piperazina (1,20 g, 7,0 mmol). A suspensão foi depoisaquecida a 90° C durante a noite. Depois a reação foi completada a misturafoi vertida em água e filtrada.
C. Para a redução do intermediário nitro da Etapa B à amina: àsuspensão de o intermediário da Etapa B álcool isopropílico (45 ml) foiadicionado HCl a 10%, (5 ml) e pó de ferro (1,82 g). A suspensão foiaquecida ao refluxo por 2 horas e a conclusão da reação foi verificada pelaLCMS. A mistura foi filtrada e lavada com metanol e DCM. O filtrado foiconcentrado, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraído três vezescom diclorometano, (Rendimento: 1,00 g, 2,6 mmol).
D. Preparação do composto do título: do intermediário daEtapa C foi dissolvida em clorofóraiio, foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (0,431 g, 2,6 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo poraproximadamente 3 horas. O produto bruto foi purificado pela cromatografiaCintilante com gel de sílica usando um metanol de 5 a 20%/DCM comtrietilamina 0,5%. 1H RMN (DMSO-d6) 9,8 (s, 1H); 9,5 (s, 1H); 8,8 (s, 1H);8,0 (d, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,3 (m, 3H); 3,7(m, 5H); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,0 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,3 (s, 9H).
E. Os seguintes compostos foram fabricados de maneiradescrita nas Etapas A-D mas usando amina secundária apropriada na Etapa B.
1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 - il)-3 - {4- [7-(3 -tiomorfolin-4-il-propóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) 11 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 7,9 (d, 2H); 7,8 (m, 3H);7.5 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); [Composto B8] e l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8 (s, 1H); 7,7 (d, 2H);7.6 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 6,9 (m, 1 H); 6,4 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,5(m, 8H); 2,3 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 1,3 (s, 9H); [Composto B9]
Exemplo 8: preparação de 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil] imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila [Composto Cl]
A. Para preparar o intermediário ácido (2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)acético, uma solução de bromo (2,3 ml) em 10 ml de acéticoácido foi adicionada às gotas em 30 minutos a uma solução de ácido (4-aminofenil)acético (7,00 g, 46,3 mmol) e NH4SCN (7,00 g, 92 mmol) em90% de ácido acético (100 ml) a 0°C. Depois que a adição foi completada, obanho frio foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura seguida pelocarbonato de sódio sob pH 5. O precipitado amarelo resultante foi coletadopela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar oproduto como sólido amarelo. Rendimento: 7,89 g (82%)
1H RMN (DMSOd6) δ 7,51 (s, 1H), 7,40 (br, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,50 (s, 2H); LC-MS: ESI 209 (M + H)+.
B. Para preparar o intermediário (2-amino-benzotiazol-6-il)acetato de etila, 2 ml de H2SO4 concentrado foi adicionado às gotas a umasolução de ácido (2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)acético (7,89 g, 37,9 mmol)em 200 ml de metanol e a mistura de reação foi aquecida a 50° C por 90minutos. Depois da evaporação da maior parte do metanol, diclorometano(150 ml) foi adicionado e a mistura foi neutralizada com solução saturado deNaHCOs. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratosorgânicos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados para dar oproduto como um sólido amarelo (6,51 g, 77%). 1H RMN (DMSO-ds) δ 7,54(s, 1H), 7,44 (br, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 (s, 3H);LC-MS: ESI 223 (M + H)+.
C. Para preparar o intermediário [2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]acetato de etila, uma mistura de (2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)acetato de metila (6,26 g, 28 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (8,786 g, 36 mmol) em etanol absoluto (80 ml) foi aquecidoa 90° C por 12 horas. Uma solução amarela foi formada, coletada pelafiltração, lavada com etanol e secada sob vácuo para dar o produto comosólido amarelo (5,01 g, 48%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,32 (d,2H), 8,12 (d, 2H), 7,97 (s, IH e d, 2H), 7,50 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (s,3H); LC-MS: ESI 368 (M + H)+.
D. Para fabricar o intermediário [2-(4-aminofenil)imidazo-[2,l-b][l,3]-benzotiazol-7-il]acetato de etila: uma mistura de [2-(4-nitrofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]acetato de metila (5,00 g, 13,6mmol) e cloreto de estanho (II) diidratado (15,795 g, 70 mmol) em etanol(150 ml) foi aquecido a 95° C por 8 horas. Cloreto de estanho (II) diidratadoadicional foi adicionado e agitado a 95° C durante a noite. A reação foiextinta com água (200 ml) e diclorometano (500 ml) e o pH foi ajustado acerca de 7 com hidróxido de sódio a 10%. A fase aquosa foi extraída comdiclorometano, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 econcentrados. O resíduo foi absorvido em diclorometano e éter e deixadorepousar durante a noite para formar um sólido amarelo que foi separado porfiltração e secado para dar o produto como sólido amarelo (2,55 g, 53%). 1HRMN (DMSOd6) Sô 8,4 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (d, 1H),6,60 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,18 (t, 3H); LC-MS:ESI 352 (M + H)+.
E. Para preparar o composto do título, uma mistura de [2-(4-aminofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]acetato de etila (2,50 g, 7,1mmol) e 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (1,412 g, 8,5 mmol) em tolueno (60ml) foi aquecida a 110° C durante a noite. O precipitado foi coletado pelafiltração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar o produto como sólidobranco (3,592 g, 98%). 1H RMN (DMSOd6) δ 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,67(s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (d, 1H),6,53 (s, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,20 (t, 3H); LC-MS:ESI 518 (M + H)+.
Exemplo 9: preparação de ácido 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carboniI}amino)fenil]-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acético [Composto C2]
A. A uma suspensão de 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino] carbonil} amino) fenil] imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acetatode etila do Exemplo 8, (2,00 g, 3,86 mmol) em 30 ml de THF foi adicionadohidróxido de lítio monoidratado (0,966 g, 23 mmol) e 15 ml de água. Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depoisda evaporação do THF, a mistura aquosa foi acidificada com a solução deHCl a 10% até o pH 6. Um sólido branco foi formado, coletado pela filtração,lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto comosólido branco (1,815 g, 96%), 1H RMN (DMSOd6) δ 12,4 (br, 1H), 9,58 (s,1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,54(d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI490 (M + H)+.
B. Para preparar o seu sal de sódio: a uma solução de ácido 2-{ 2- [4-( {[(5 -terc-butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil} amino)fenil] - imidazo [2,1-b][l,3] benzotiazol-7-il}acético (0,13 g, 0,27 mmol) em MeOH (20 ml) eágua (1 ml) foi adicionado metóxido de sódio (0,017 g, 0,031 mmol). DepoisMeOH foi evaporado, ao resíduo foi adicionado EtOH e depois foi evaporadopor três vezes para dar o produto como um sólido branco (0,112 g). 1H RMN(DMSO-d6) δ 11,1 (br, 1H), 10,25 (br, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,44(d, 3H), 7,1 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).Exemplo 10: preparação de 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil] imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-
7-iI}propanoato de etila [Composto C3]
A. Para preparar o intermediário do ácido 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propiônico, uma solução de bromo (3 ml) em 10 ml ácidoacético foi adicionada às gotas em 30 minutos a uma solução de ácido 3-(4-aminofenil)propiônico (10,00 g, 60,5 mmol) e NH4SCN (9,21 g, 121 mmol)em 120 ml ácido acético a 0o C. Depois que a adição foi completada o banhofrio foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambientepor 4 horas. Agua (300 ml) foi adicionada à mistura seguida pelo carbonatode sódio sob pH 5. O precipitado amarelo resultante foi coletado pelafiltração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5. Rendimento:13,425 g (99%) 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,11 (br, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (br,2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,5 (t, 2H, sobreposição comsolvente); LC-MS: ESI 223 (M + H)+.
B. Na preparação do intermediário 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propanoato) de metila, 2 ml de concentrado de H2SO4 foiadicionado às gotas a uma solução de ácido 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propiônico da Etapa A (13,42 g, 60,4 mmol) em metanol (150 ml) e amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depoisda evaporação da maior parte do solvente, diclorometano (200 ml) foiadicionado e a mistura foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3. Afase aquosa foi extraída com diclorometano, os extratos orgânicoscombinados secados em MgSO4 e concentrados para dar o produto comosólido amarelo (9,762 g, 68%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,37 (s, IH e d, 1H), 7,15(d, 1H), 5,30 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,17 (t, 2H); LC-MS: ESI237 (M + H)+.
C. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-nitrofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metila: Uma mistura de 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propanoato de metila (9,76 g, 41,3 mmol) daEtapa A e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (13,178 g, 54 mmol) em etanolabsoluto (150 ml) foi aquecida a 90° C por 12 horas. Uma solução amarela foiformada, coletada pela filtração, lavada com etanol e secada sob vácuo paradar o produto como sólido amarelo (6,015 g, 38%),IH RMN (DMSO-d6) δ9,05 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,45 (d,1H), 3,60 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,68 (t, 2H); LC-MS: ESI382 (M + H)+
D. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-aminofenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il)propanoato de etila: Uma mistura de 3-[2-(4-nitrofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metila (6,01g, 15,8 mmol) da Etapa B e cloreto de estanho (II) desidratado (18,05 g, 80mmol) em etanol (200ml) foi aquecida a 90° C por 12 horas. A reação foiextinta com 400 ml de água e 400 ml de diclorometano e o pH foi ajustado acerca de 7 com carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída comdiclorometano, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 econcentradas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilantecom gel de sílica usando um gradiente de 0 a 100% de hexano/acetato de etilapara dar o produto como um sólido amarelo (3,824 g, 66%). 1H RMN(CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (d, 1H),6,75 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,73 (br, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,23 (t,3H); LC-MS: ESI 366 (M + H)+.
(s, E. Uma mistura de 3-[2-(4-aminofenil)imidazo[2,Ι-ό] [1,3 ]benzotiazol-7-il)propanoato de etila (3,80 g, 10,4 mmol) da etapa C e5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (2,08 g, 12,5 mmol) em tolueno (80 ml) foiaquecida a 110° C durante a noite. Um precipitado foi formado, coletado pelafiltração, lavado com éter e secado sob alto vácuo para dar o composto dotítulo como um sólido branco (5,056 g, 91%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,62 (s,1H), 9,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,54(d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (t, 2H),1,30 (s, 9H), 1,15 (s, 3H); LC-MS: ESI 532 (M + H)+.
F. Preparação de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil] imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-il}-propiônico: A uma suspensão de 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-il} -propanoato de etila da Etapa E (3,00 g, 5,6 mmol) em THE (30 ml) foiadicionado hidróxido de lítio monoidratado (1,428 g, 34 mmol) e 20 ml deágua. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. Depois da evaporação do solvente orgânico, a fase aquosa foiacidificada com solução de HCl a 10% o até o pH 6. Um sólido branco foiformado, coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuocom P2O5 para dar o produto como um sólido branco (2,791 g, 99%). 1HRMN (DMSOd6) δ 9,66 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88(d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1 H), 2,95 (t, 2H),2,62 (t, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 503 (M + H)+. [Composto C4]
G. O sal de sódio correspondente do produto na Etapa F foipreparado de maneira descrita no Exemplo 9B; 1H RMN (DMSOd6) δ 12,2(br, 1H), 11,2 (br, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,5 (d, 1H),7,46 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 2,9 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,29 (s, 9H).
Exemplo 11: preparação de ester etílico do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazoI-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-carboxílico
[Composto C26]
A. Para preparar o intermediário do éster etílico do ácido 2-(4-nitro-fenil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico, éster etílico do ácido2-aminobenzotiazol-6-carboxílico e 2-bromo-4'-nitroaceto-fenona foramcombinados em 2-metóxi etanol e agitados a 40° C por 24 horas. A formaçãodo intermediário foi confirmada pela LCMS. A reação foi aquecida ainda a140° C por 18 horas, filtrada, lavada com etanol e secada sob alto vácuo paraproduzir um sólido amarelo.
B. Para preparar o intermediário do éster etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico, SnCl2-H2O (6,770 g,30 mmol) foi adicionado ao intermediário da etapa A (2,204 g, 6 mmol) emetanol (40 ml) e aquecidos ao refluxo por 20 horas. A reação foi extinta comágua, neutralizada com NaHCO3 saturado e extraída com CH2CI3 com umpouco de metanol. O extrato foi secado em MgS04 e concentrado para dar umsólido amarelo (1,518 g, 75%).
C. Para preparar o composto do título, uma mistura dointermediário da etapa B (1,51 g, 4,48 mmol) e 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (997 mg, 6 mmol) em tolueno (40 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A formação do produto foi confirmada pela LC-MS. Oprecipitado foi coletado pela filtração e lavado com CH2Cl2 e secado sob altovácuo para produzir um sólido cinza (2,245 g, 99,5%). 1H RMN (DMSO-d6) δ9,5 (br, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,80 (d,2H), 7,55 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,30 (s, 9H); LC-MSiESI 504 (M + H)+.D. O intermediário da etapa C sofreu hidrólise básica comodescrito no Exemplo 1OF para produzir o ácido carboxílico.
E. 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo-[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxilato de sódio foi preparado de maneiradescrita no Exemplo 9B, usando o composto da etapa D; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,67(d, 2H), 6,55 (s, 1H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 476 (Μ + H)+. [Composto C27]
Exemplo 12: preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-i-il)-3-oxo-propil]-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazoI-2-il}fenil)URÉIA [Composto C5]
A. A uma solução de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino] carbonil} amino)fenil] imidazo [2,1 -b] [ 1,3 ]benzotiazol-7-il} -propiônico do Exemplo IOF (0,310 g, 0,61 mmol) em DMF (8 ml) natemperatura ambiente foi adicionado cloridreto de N-(3-dimetilamino-propil)-Ν'-etilcarbodiimida (0,173 g, 0,9 mmol) e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol(0,122 g, 0,9 mmol). Depois de agitar por 1 hora, 1-etilpiperazina (0,5 ml) foiadicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Areação foi extinta com 60 ml de água, o precipitado foi coletado pela filtração,lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto comoum sólido branco (0,174 g, 48%). 1H RMN (CDCl3) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s,1H), 8,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45(d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,49 (m, 6H, sobreposição com solvente), 2,89 (m, 2H),2,71 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 0,97 (t, 3H); LC-MS: ESI 600 (M + H)+.
B. Para preparar o seu o sal de cloridreto, o produto na EtapaA foi tratado de maneira descrita no Exemplo 3F. 1H RMN (DMSO-ds) δ10,85 (br, 1H), 9,69 (br, 1H), 9,41 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,88 (d e s, 2H),7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05 (m,1Η), 3,35 (m, 3Η), 2,69 - 3,10 (m, 8Η), 1,24 (s, 9Η), 1,17 (t, 3Η).
[00479] C. Os seguintes compostos foram fabricados de umamaneira similar à Etapa A, mas substituindo 1-etilpiperazina com outrasaminas tais como piperidina, morfolina e Ν,Ν-dietilamina. O sal de cloridretocorrespondente foi preparado da mesma maneira como descrito na etapa B.
N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; (0,381 g, 84%), 1HRMN (DMSOd6) δ 9,65 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86(d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,41 (m, 4H),2,93 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS:ESI 571 (M + H)+; [Composto C6]
N-(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-N' - { 4- [7-(3 -morfolina-4-il-3 -oxo-propil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79(d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,50 (m, 4H),2,94 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 573 (M + H)+;[Composto C7]
3-(2-{4-[3-(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo-[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; 1H RMN (DMSOd6)δ 9,7 (br, 1H), 9,23 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,87 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53(d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,25 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,65 (m, 2H),1,30 (s, 9H), 1,02 (m, 6H); [Composto C8]
Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil} -benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSOd6) δ 10,6 (br, 1H), 9,61 (br, 1H), 9,17 (br,1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,82 (d e s, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,48 (d, 2H),7,36 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,88 -3,07 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 1,23 (s, 9H); [Composto C9]
Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSOd6) δ 10,04 (br, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,36 (br,1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (t, 1 H), 7,88 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (d, 2H),7,42 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,47 (m,2H), 1,69 (m, 5H), 1,27 (s e m, 10H); [Composto CIO]
Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,4 (br, 1H), 9,71 (br, 1H), 9,34 (br,1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,8 -3,00 (m, 4H), 2,5 (2H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); [CompostoCll]; e
Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (br, 1H), 9,64 (br, 1H), 9,25 (br,1H), 8,66 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,83 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H),7,38 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,88 - 3,07 (m, 8H), 2,5 (2H), 1,24(s, 9H), 1,10 (t, 6H) [Composto C12].
D. Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneirasimilar à Etapa A, mas substituindo o ácido propiônico com ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acético do Exemplo 9A e usando as aminasapropriadamente substituídas. Os sais de cloridreto correspondentes forampreparados de maneira descrita no Exemplo 3F.
Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil} -benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida;1H RMN (DMSO-d6) δ 10,76 (br, 1H), 9,65 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,70 (s,1H), 8,51 (br, 1H), 7,91 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,50 (s, 1H),3,90 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (m,2Η), 1,27 (s, 9H); [Composto C13]
Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil} -benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-acetamida;1H RMN (DMSOd6) δ 9,8 (br, 1H), 9,60 (br, 1 H), 9,15 (br, 1H), 8,64 (s,1H), 8,47 (t, 1H), 7,86 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 1H),6,46 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,64 (m,6H), 1,24 (s, 9H); [Composto C14]
Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-acetamida;1H RMN (DMSO-ds) δ 9,95 (br, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,26 (br, 1H), 8,67 (s,1H), 8,35 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H),6,53 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,34 (2H), 2,86 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (s, 9H);[Composto Cl 5]
Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida;1H RMN (DMSOd6) δ 9,85 (br, 1H), 9,65 (br, 1H), 9,18 (br, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (t, 1H), 7,93 (d e s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,53(s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (t, 6H);[Composto C16], e
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1HRMN (DMSOd6) δ 10,9 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), 9,40 (br, 1H), 8,81 (s, 1H),8,01 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 6,60 (s,1H), 4,55 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,21 (m, 3H), 3,00(m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,35 (t, 3H); [Composto Cl7]; e
1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 - { 4- [7-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSOd6) δ9,55 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d,2H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 6H), 3,47(m, 2Η), 1,30 (s, 9Η) [Composto C18].
Ε. Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneirasimilar à Etapa A, mas substituindo o ácido propiônico com ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]-imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico do Exemplo IlD e usando as aminas apropriadamentesubstituídas. Os sais de cloridreto correspondentes foram preparados demaneira descrita no Exemplo 3F.
Cloridreto de (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,5 (br, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,17 (s, 1 H),
9.02 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d,2H), 6,53 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),3,17 (m, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 588 (M + H)+; [Composto C19];
Cloridreto de (2-Piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-
carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,8 (br, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H),
9.03 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d,2H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (m, 2H),1,80 (m, 5H), 1,4 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 586 (M + H)+;
[Composto C20];
Cloridreto de (2-pirrolidin-l-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-carboxílico, 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 10,2 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H),8,99 (t, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d,2H), 6,53 (s, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,00 (m, 4H),1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 572 (M + H)+; [Composto C21];
Cloridreto de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil} -imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-carboxílico; 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 9,8 (br, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,13 (s, 1H),8,98 (t, 1Η), 8,74 (s, 1Η), 8,55 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d,2H), 6,51 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,22 (t, 6H); LC-MS: ESI 574 (M + H)+; [Composto C22];
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazina-l-carbonil)- imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1HRMN (DMSO-Cl6) δ 10,7 (br, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),8,27 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 6,60 (s,1H), 3,54 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,33 (t, 3H); LC-MS: ESI 572(M + H)+; [Composto C23];
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(piperazina-1 -carbonil)-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il-fenil} -uréia, 1HRMN (DMSO-Cl6) δ 9,63 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,06 (br, 2H), 8,76 (s, 1H),8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,52 (s,1H), 3,73 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 544 (M + H)+,[Composto C24]; e
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-imidazol[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]-fenil} -uréia, 1HRMN (DMSOd6) δ 10,8 (br, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,46 (s,1H), 3,33 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 558(M + H)+ [Composto C25].
Exemplo 13: cloridreto de preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-propil]imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia [Composto Dl]
A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-oxo-propil]imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia do Exemplo 12A (0,17 g, 0,28 mmol) em THF (10 ml) natemperatura ambiente foi adicionada solução 2,0 M de BH3/Me2S em THF (1ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A reação foi extinta pelaadição às gotas de solução de HCl a 10% e agitada na temperatura ambientepor 15 minutos. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHCO3 efoi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foramsecados em MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado pelacromatografia Cintilante com gel de sílica usando um gradiente de 30 a 100%hexano/acetato de etila seguido por um gradiente de 0 a 20% metanol/acetatode etila. As frações apropriadas foram coletadas, combinadas e concentradaspara dar a base livre, N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-1 -il)propil]imidazo[2,1 -b]-[ 1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia. A baselivre foi dissolvida em diclorometano (cerca de 1 ml) e metanol (umas poucasgotas). A esta solução foi adicionada às gotas uma solução 1,0 M de HCl/éter(1,3 equivalentes) e um precipitado foi formado. Depois da evaporação dossolventes, o resíduo foi absorvido em éter, filtrado e lavado com éter para daro produto como um sólido branco (0,011 g, 6%), 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,6(s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H),7,48 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,50 (4H, sobreposição com solvente), 3,22 (m,6H), 2,75 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,24 (t, 3H); LC-MS: ESI 586(M + H)+.
Exemplo 14: preparação de 3-(5-terc-butiI-isoxazol-3-il)-l-metil-l-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia[composto d2] e l-(5-terc-butiI-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia [Composto D3]
A. A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-morfolina-4-il-3-oxo-propil)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia (0,38 g, 0,66 mmol) do Exemplo 12C em THF (10 ml) natemperatura ambiente foi gotejada solução 2,0 M de BH3ZMe2S em THF (1,5ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. À misturafoi adicionada solução de HCl a 10% para destruir o excesso BH3/Me2S,extinta com CH2Cl2, neutralizada com a solução saturada de NaHCO3. Acamada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada para dar uma misturade dois compostos; metil-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amina e 4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenilamina.
B. À mistura foram adicionados tolueno e 5-terc-butil-3-isocianato-isoxazol (150 mg) e aquecidos a 110° C durante a noite. A mesmafoi extinta com CH2Cl2 e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânicafoi secada em MgSO4 e concentrada. A mistura bruta foi separada pelacromatografia Cintilante com MeOH 0 a 10%/CH2C12 como eluente para dardois compostos: 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-l-metil-l-{4-[7-(3-morfolin-4-ilpropil)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -uréia e 1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 - { 4- [7-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzo [d] imidazo [2,1 -b] tiazol-2-il]-fenil}-uréia.
C. Os sais de cloridreto correspondentes foram preparados deuma maneira descrita no Exemplo 3F:
Cloridreto de 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-l-metil-l-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -uréia; 1HRMN (DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1H), 9,31 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 2H),7,88 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (m,6H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); ecloridreto de 1 -(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3- (4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil} -uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,4(br, 1H), 9,64 (br, 1H), 9,1 (br, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,91 (d e s, 2H), 7,79 (d,2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,73 (m, 6H), 3,09(m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Exemplo 15: preparação de cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-piperidin-l-il-propil)-imidazo[2,l-b][l,3]-benzotiazoI-2-il]fenil}uréia [Composto D4]
A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-oxo-3-piperidin-1 -il-propil)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}uréia do Exemplo 12C (0,36 g, 0,63 mmol) em THF (10 ml) natemperatura ambiente foi adicionada solução 1,0 M de BH3/THF em THF (10ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, mas LC-MS mostrouque a reação não foi completada. Portanto, adicional de 5,0 ml da solução 1,0M de BH3/THF foi adicionada e aquecida ao refluxo por 8 horas. A reação foiextinta pela adição às gotas de solução de HCl a 10% e agitada na temperaturaambiente por 20 minutos. A mistura foi basificada com a solução saturada deNaHCO3 e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinadosforam secados em MgSÜ4 e concentrados. O produto bruto foi purificado pelacromatografia Cintilante com gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10% demetanol/diclorometano. As frações apropriadas foram coletadas, combinadase concentradas para dar a base livre, N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-piperidin-1 -il-propil)imidazo[2,1 -b] [ 1,3]-benzotiazol-2-il]fenil}uréia(0,182 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H),2,75 (m, 8H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); 13CRMN(DMSO-CI6) S 180,55, 158,75, 151,65, 146,97, 146,42, 138,99, 138,38,130,52, 29,59, 128,77, 127,27, 125,58, 124,70, 119,05, 113,37, 108,58, 92,81,65,28, 57,96, 32,90, 28,72, 24,93, 22,55, 20,24, 15,53; LC-MS: ESI 557 (M +H)+-
A base livre foi dissolvida em 2 ml de diclorometano e 0,5 mlde metanol. Uma solução 1,0 M de HCl/éter (0,4 ml, 1,2 equivalente) foiadicionada às gotas. Depois da agitação por vários minutos, um sólido brancofoi formado, coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuo paradar o produto como um sólido branco (0,120 g, 32%).
1H RMN (DMSO-Cl6) δ 9,6 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,9(d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,74 (m, 8H),2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 557 (M +128
Η)+.
Exemplo 16: preparação de cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-iI)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)- imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazoI-2-il]-fenil)-uréia [Composto D5]
A. Preparação do intermediário do ácido metil [2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]-acético: A uma suspensão de [2-(4-Nitrofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]acetato de metila doExemplo 8C (4,51 g, 12,28 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado LiCMHhH2O(2,727 g, 65 mmol) e água (30ml). A mistura foi agitada na temperaturaambiente por duas horas. Depois da remoção do THF, a fase aquosa foiacidificada com solução de HCl a 10% até o pH 6. Um sólido amarelo foicoletado pela trituração e lavado com água e secado sob alto vácuo com P2O5(4249 g, 98%). 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 9,02 (s, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,09 (d,2H), 8,88 (s e d, 2H), 7,43 (d, 1H), 3,56 (s, 2H).
B. Preparação do intermediário l-morfolin-4-il-2-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il]-etanona: Ao intermediário daetapa A (883 mg, 2,5 mmol) em DMF (14 ml) na temperatura ambiente foiadicionado cloridreto de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida(0,767 g, 4 mmol) e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (0,540 g, 4 mmol).Depois de agitar por 30 minutos, morfolina (1 ml) foi adicionada e agitada natemperatura ambiente por 5 horas. A reação foi extinta com 100 ml de água eo precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado sob vácuocom P2O5 para dar um sólido amarelo (0,908 g, 86%). 1H RMN (DMSO-d6) δ9,05 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d,1H), 3,87 (s, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,48 (m, 2H).
C. Para preparar o intermediário 4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]-fenilamina: a uma suspensão de 1-morfolin-4-il-2-[2-(4-nitro-fenil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il]-etanona(0,905 g, 2,14 mmol) em THF (30 ml) na temperatura ambiente foi gotejadauma solução 2,0 M de BH3-Me2S em THF (5 ml) e depois a mesma foiaquecida a 90° C por 4 horas. A reação foi cuidadosamente gotejada HCl a10% (15 ml) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mesma foineutralizada com NaHCO3 saturado e extraída com CH2Cl2. Os extratos foramcombinados, secados em MgSÜ4 e concentrados para dar um sólido amarelo.
O sólido amarelo foi colocado em suspensão em metanol (30ml) e ao mesmo foi adicionado níquel de Raney (-1,0 g úmido). A mistura dereação foi agitada sob hidrogênio (50 psi (345 kPa)) por 6 horas. A mesma foifiltrada com Celite e lavada com metanol, a filtração foi concentrada para daro produto como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),7,82 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,58 (t,4H), 2,85 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,43 (t, 4H).
D. A reação de ligação foi realizada de maneira descrita noExemplo 3E para formar o produto do título e seu sal de cloridreto foipreparado de maneira descrita no Exemplo 3F; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,8(br, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d e s, 2H), 7,79 (d,2H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,54(t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 545 (M + H)+.
E. Os seguintes compostos foram fabricados de maneiradescrita nas Etapas A-D acima, usando a amina apropriada na Etapa B:
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1 -il-etil)-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia: 1H RMN(DMSO-dô) δ 10,0 (br, 1H), 9,68 (s,l H), 9,24 (s, 1H), 8,71 (s, 1 H), 7,96 (d es, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,52 (m, 2H),3,33 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,30 (s,9H); LC-MS: ESI 544 (M + H)+. [Composto D6]
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il} -fenil)-uréia: 1HRMN (DMSO-Cl6) δ 11,3 (br, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,69 (s, 1H),7,96 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,21(m, 6H), 2,53 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,27 (t, 3H); LC-MS: ESI 573 (M + H)+.
[Composto D7]
F. Os seguintes compostos foram preparados de maneiradescrita nas Etapas A-D acima, exceto que na Etapa C, uma redução emduas etapas foi conduzida em que a redução do grupo nitro ocorreu primeirousando SnCl2eH2O em etanol aquecido ao refluxo por até várias horas. Estareação foi seguida por uma segunda redução de amida para a amida terciáriacom BH3-Me2S em THF.
Cloridreto de l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin -4-ilmetilimidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1H), 9,58 (s,l H), 9,09 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (m, 2H),3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 531 (M+ H)+. [Composto D8]
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il]-fenil} -uréia: 1HRMN (DMSO-d6) δ 11,5 (br, 1H), 9,71 (s,l H), 9,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H),8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (s,2H), 3,65 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (t, 3H); LC-MS: ESI 559 (M + H)+. [Composto D9]
Cloridreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piperidin-l-ilmetilimidazo[2,1 -b][ 1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia: 1H RMN (DMSO-d6)δ 10,5 (br, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (d,1H), 7,87 (d e s, 3H), 7,62 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,40 (m, 2H),2,95 (m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-MS: ESI 529 (M+ H)+. [Composto D10]
exemplo 17: preparação de {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil)-amida do ácido morfolina-4-carboxílico [Composto El]
A. A uma suspensão de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3 -il)amino] -carbonil} amino)fenil] imidazo [2,1 b] [ 1,3 ]benzotiazol-7-il} -propiônico (0,504 g, 1 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada solução 1,0 M decloreto de oxalila em CH2Cl2 (2 ml) e seguida por várias gotas de DMF.Depois a mesma foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, solvente foievaporado. Ao resíduo foi adicionado CH2Cl2 e morfolina (2 ml) e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta comágua e CH2Cl2, basificada com a solução saturada de NaHCOs e extraída trêsvezes com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 econcentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilantecom MeOH 0 a 10%/EtOAc como eluente para dar o produto como sólidobranco (0,126 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (d,1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,44(m, 8H), 2,94 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
Exemplo 18: preparação de 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]-tiazoI-2-il]-fenil}-acetamida;
A. Ácido de benzo[d]isoxazol-3-il-acético (0,260 g, 1,47mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF seco. A esta solução foi adicionadoHOBt (1 -hidróxi-benzotriazol hidrato, 0,238 g, 1,76 mmol) e EDCl cloridretode (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 0,338 g, 1,76 mmol).Depois de 20 minutos trietilamina (0,354 g, 0,487 ml, 3,5 mmol) foiadicionada seguida pela adição do intermediário de amina do Exemplo 3 D(0,394 g, 1,50 mmol), a reação foi deixada agitar durante a noite natemperatura ambiente. A solução foi depois vertida em salmoura e extraídacom acetato de etila e depois CH2Cl2. Os extratos combinados foram secadosem sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a um sólido. Estes forampurificados usando cromatografia de gel de sílica, com um gradiente de 0 a10% de metanol em CH2Cl2. contendo 0,1% de trietilamina. As fraçõesapropriadas foram coletadas e concentradas. O sólido recristalizado a partir demetanol, CH2Cl2, acetato de etila. O sólido resultante foi coletado pelafiltração e dissolvido em metanol-CH2Cl2.
Β. A esta solução da etapa A foi adicionado 3 ml de HCl 4M/dioxano e a solução resultante concentradas até um sólido. Este sólido foidissolvido em 3 ml de metanol e éter etílico adicionado até que umprecipitado formou-se. Este sólido foi coletado pela filtração, secado sob altovácuo, para dar 72 mg do sal de cloridreto; 1H RMN (CDCl3) 7,8 (m, 3H); 7,6(m, 5H); 4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 2,7(m, 2H). [Composto E2]
C. Os seguintes compostos foram preparados de maneiradescrita na Etapa A usando o ácido carboxílico apropriadamente substituídono lugar do ácido acético:
{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico; 1HRMN (CDCl3) 7,8 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 4,3 (m, 2H);3,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); e [Composto E3]
{4- [7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo [d] imidazo [2,1 -b] tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 1HRMN (CDCl3) 7,8 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 77 - 7,4 (m,6H); 7,4 (d, 1H); 7,0 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,8 (m, 5H); 3,0 (m, 3H); 2,7 (m,5H). [Composto E4]
Exemplo 19: preparação de l-(2,3-diidro-benzo[l,4]-dioxin-6-il)-3-(4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo [d] -imidazo [2,1-b] tiazol-2-il] -fenil}-uréia;[Composto Fl]
A. O composto do título e os compostos listados nesta Seção Aforam obtidos usando procedimentos e reagentes análogos como descrito noExemplo 3E usando 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol e o isocianato apropriadamente substituído:Composto do título: 1H RMN (DMSO-(I6) 8,7 (s, 1H); 8,0 (d,1H); 7,8 (m, 3H); 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 4,4 (s, 2H);4.3 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,3 (m, 2H); [Composto Fl]
1 -(4-terc-Butil-fenil)-3 - {4- [7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo-[d]-imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil} -uréia; 1H RMN (DMSO-(I6) 11,3 (s, 1H);9.4 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 7,6(d, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 4,5 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,3 (s, 9H);
[Composto F2] 1-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) 8,5 (m,3H); 7,8 - 7,6 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3(m, 2H); 3,5 (m, 5H); 2,7 (m, 5H); [Composto F3]
1-(2-metil-benzotiazol-5-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8,4 (s,1H); 8,2 (s, 1H); 7,8 (m, 4H); 7,4 (m, 4H); 7,1 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 31 (m,5H); 2,9 (m, 2H); 2,8 (m, 4H); 1,2 (m, 2H). [Composto F8]
Medições da Constante de Ligação (Kd) para as Interações da Quinase deMolécula Pequena
Métodos para medir afinidades de ligação para as interaçõesentre moléculas pequenas e quinases incluindo FLT3, KIT, p38, ABL,VEGFR (também KDR) e EGFR são descritos em Fabian et al (2005) NatureBiotechnology 23 (3): 329-336, que é incorporado aqui por referência.Testando-se através de uma classe grande de quinases de proteína, aespecificidade dos inibidores de quinase aqui fornecidos também édeterminada. Os componentes dos ensaios incluem várias quinases humanasexpressadas como fusões às partículas de bacteriófago T7 e ligandosimobilizados que se ligam ao sítio ATP das quinases. Para o ensaio, asquinases demonstradas por fago e os ligandos do sítio de ATP imobilizadossão combinados com o composto a ser testado. Se o composto de teste liga aquinase, a mesma compete com o ligando imobilizado e impede a ligação aosuporte sólido. Se o composto de teste não liga a quinase, as proteínasdemonstradas por fago estão livres para ligar ao suporte sólido através dainteração entre a quinase e o ligando imobilizado. Os resultados são lidosquantificando-se a quantidade de proteína de fusão ligada ao suporte sólido,que é realizada pelos ensaios de placa de fago tradicionais ou pela PCRquantitativa (qPCR) usando o genoma de fago como um padrão. Paradeterminar a afinidade das interações entre uma molécula de teste e umaquinase, a quantidade de quinase demonstrada por fago ligada ao suportesólido é quantificada como uma função da concentração do composto de teste.A concentração da molécula de teste que reduz o número de fago ligado aosuporte sólido em 50% é igual ao Kd para a interação entre a quinase e amolécula de teste. Tipicamente, os dados são coletados para dozeconcentrações do composto de teste e a curva de ligação resultante é ajustadaa uma isoterma de ligação não cooperativa para calcular Kd.
Os valores de afinidade de ligação são mostrados na Tabela 1abaixo e são reportados como segue: "+" representa o valor da constante dedissociação de ligação (Kd) de 1.000 nM ou mais alto; "++"representa o valorda constante de dissociação de ligação (Kd) de 100 nM a 1.000 nM;"+++"representa o valor da constante de dissociação de ligação (Kd) de 10nM a 100 nM; e "++++"representa o valor da constante de dissociação deligação (Kd) de menos do que 10 nM.Estudo In vivo
Os compostos representativos foram testados em modelo decamundongo de xenoenxerto de modo a avaliar a atividade in vivo a 1, 3 e 10mg/kg contra tumores MV4-11 subcutâneos bem estabelecidos emcamundongos nus atímicos fêmeas. Os xenoenxertos foram iniciados a partirde células de leucemia humanas MV4-11 cultivadas em meio de DulbeccoModificado de Iscove suplementado com 10% de soro bovino fetal inativadopelo calor, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 μg/ml de sulfato deestreptomicina, 0,25 \ag/m\ de anfotericina Β, 2 mM de glutamina, 0,075% debicarbonato de sódio e 25 μ§/πι1 de gentamicina. As células de tumor forammantidas em atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2 a 37° C. Ascélulas foram colhidas durante a fase de crescimento logarítmica erecolocadas em suspensão a uma concentração de 5 χ IO7 células/ml em 50% de matriz de Matrigel (BD Biosciences) e 50% de PBS. As células MV4-11 (1x 10 ) foram implantadas subcutaneamente no flanco direito de cadacamundongo de teste e o crescimento de tumores foi monitorado. Doze diasmais tarde, no Dia 1 do estudo, os camundongos foram colocados em oitogrupos cada um consistindo de dez camundongos com tamanhos de tumorindividuais de 126 a 221 mm3 e tamanho de tumor médio por grupo de 174mm , volume de tumor calculado como um produto da largura χ largura χcomprimento em mm de um tumor MV4-11. Os compostos de teste foramformulados para dosar a 10 ml/kg e foram administrados pela gavagem oral(p.o.) uma vez ao dia durante vinte e oito dias (qd χ 28). Cada dose demedicamento foi dada em um volume de 0,2 ml por 20 g de peso corporal (10ml/kg) e foi ajustada para o peso corporal do animal. Cada animal foisacrificado quando seu tumor atingiu o tamanho de ponto final prédeterminado de 1000 mm3 ou no último dia do estudo (Dia 59), seja qual forque vier primeiro. O tempo para o ponto final (TTE) para cada camundongofoi calculada a partir da seguinte equação: TTE(dias) = [logl0(volume doponto final em mm3)-b]/m onde b é a intercepção e m é a inclinação da linhaobtida pela regressão linear de um conjunto de dados de crescimento de tumortransformado em log. O resultado do tratamento foi determinado a partir dademora de crescimento do tumor (TGD), definida como o aumento no tempomédio até o ponto final (TTE) em um grupo de tratamento comparado com ogrupo de controle expressado em dias ou como uma porcentagem do TTEmédio do grupo de controle. A Figura 1 mostra as curvas de crescimento detumor médio geradas a partir de experimento in vivo que demonstra que umcomposto representativo aqui fornecido produz atividade anti-tumordependente da dose.
Ensaio de proliferação celular
A viabilidade e proliferação de célula cancerosa podem seravaliadas usando um ensaio com base em célula da redução do sal detetrazólio. Em células viáveis, este ensaio colorimétrico pode medir a reduçãomitocondrial de um componente de tetrazólio (MTS) em um produto deformazan insolúvel.
MV4-11 é uma linhagem de célula humana dependente de Flt3bem caracterizada que contém duplicações em tandem internas (ITD)encontradas em pacientes com leucemia mielóide aguda e que expressareceptores de Flt3 constitutivamente ativos (Yee et al. Blood (2002) 100(8):2941-2949). Esta linhagem de célula foi usada para determinar a capacidadedos compostos aqui fornecidos para inibir Flt3 em células intactas. Alinhagem de célula RS4-11, que expressa o receptor do tipo selvagem (WT),também é usada como um controle para verificar a capacidade do compostode teste para inibir o receptor FLT3 contendo a mutação ITD. A proliferaçãode célula MV4-11 foi medida depois de 72 horas de incubação com oscompostos aqui fornecidos e RS4-11 depois de 48 horas de incubação com oscompostos aqui fornecidos, em ambos os casos usando um protocolo MTSpadrão (Promega Cat #5430 "Cell Titer 96 Aqueous Non-radioactive CellProliferation Assay").
As células MV4-11 foram plaqueadas a 10.000 células porreservatório em meio DMEM com 0,5% de soro. As células RS4-11 foramplaqueadas a 20.000 células por reservatório em RPMI com 0,5% de soro. Aplaca de composto foi ajustada aliquotando-se na coluna 1 de uma placa depolipropileno de 300 μΐ de 96 reservatórios, o controle negativo (DMSO),aliquotando na coluna 12 o controle positivo (um composto internoanteriormente mostrado ter um IC50 de 64 nM no ensaio de MV4-11) etitulando o composto de teste em diluições seriais nas colunas 2 a 11. Umaalíquota de cada reservatório da placa de composto foi transferida para ascélulas plaqueadas e depois incubados a cerca de 37° C em 5% de CO2 (por 3dias para as células MV4-11, 2 dias para as células RS4-11).
O composto MTS tetrazólio (reagente de Owen) foidescongelado em um banho de H2O. 20 μΐ de MTS tetrazólio foramadicionados a cada reservatório da placa óptica e as células foram incubadas acerca de 37° C em 5% de CO2 por 2 horas. A absorbância medida a 490 nmusando Spectramax Plus 384 Absorbance Microplate Reader pela MolecularDevices.
Os valores de proliferação celular são medidos em termos daconcentração de composto de teste que alcança 50% de inibição deproliferação celular comparado ao controle (IC50) e são reportados nasTabelas 1 e 2 abaixo como segue: "+" representa valores IC50 de menos doque 10 nM, "++"representa valores IC50 entre IOnM e 100 nM e "+++"representa valores IC50 maiores do que 100 nM.
Tabela 1
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 139</column></row><table>
As formas de realização descritas acima são intencionadas aserem meramente exemplares e aqueles habilitados na técnica reconhecerãoou serão capazes de averiguar usando não mais do que experimentação derotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais e procedimentosespecíficos. Todos de tais equivalentes são considerados como estando dentrodo escopo do assunto objeto reivindicado e são abrangidos pelasreivindicações anexas.

Claims (43)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I),<formula>formula see original document page 140</formula>em quea ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla;-X é -S-, -N(R5)- ou -O-;Z1 e Z3 são cada um independentemente -N(R5)-, -(CH2)q, -O-,-S- ou uma ligação direta;Z2 é -C(O)- ou -C(S)-;m é um número inteiro de 1 a 2;η é um número inteiro de 1 a 3;cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila opcionalmentesubstituído ou alcóxi opcionalmente substituído;cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmentesubstituído, alquinila opcionalmente substituído, heterociclilalquilaopcionalmente substituído, heterociclilalquenila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroaralquenila opcionalmentesubstituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR5, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2,-R6S(O)tN(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2,R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R)C(NR7)SR85 -R6N(R7)C(S)SR8,R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8, -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, - R6SR9N(R7)2: -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7,R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7,R6C(0)R9C(NR7)0R7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(0)R9C(NR7)SR8, -R6C(O), -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2,R6C(O)R9N(R7)R9OR7e-R6C(O)N(R7)R9OR7;t é 1 ou 2cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13;R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmentesubstituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13;R4 é selecionado do grupo que consiste de alquilaopcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquenila opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído;cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquilaopcionalmente substituído;cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeiade alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia dealquenileno reta ou ramificada opcionalmente substituída;cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo(i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou(ii) dois (R )s juntos com o átomo ao qual os mesmos estãoligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarilaopcionalmente substituído;R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno reta ouramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno reta ouramificada opcionalmente substituída;cada R12 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenilaopcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclilaopcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmentesubstituído; eR13 é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.com a condição de que,(i) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)Bu então R1 não pode ser etóxi;(ii) se -Z1Z2Z3R4 é -C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila, entãoR1 não pode ser hidroxila, metóxi ou metoxicarbonila;(iii) se -ZiZ2Z3R4 é -NHC(O)C(O)ORp, onde Rp = metila ouetila, então R1 não pode ser metóxi;(iv) se -ZiZ2Z3R4 é -CH2C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila,então R1 não pode ser metóxi ou etóxi;(v) se -ZiZ2Z3R4 é -OC(O)CH3, então R1 não pode ser metila,rnetóxi ou etóxi;como um isômero simples, uma mistura de isômeros, umamistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga oucomo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 143</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável docomposto da fórmula (I).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é um solvato do composto da fórmula (I).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é um hidrato do composto da fórmula (I).
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R4 é heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarilaopcionalmente substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R4 é selecionado deem que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R4 éem que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 145</formula>em que R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou haloarila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R10 é hidrogênio, metila, terc-butila, trifluorometila ou p-clorofenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R4 é
12. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que -Z1Z2Z3- é - N(R5)C(O)N(Rs)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(S)N(Rs)-, -C(S)N(Rs)-, -N(R5)C(S)--C(S)O- ou -OC(S)- e cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquilaopcionalmente substituído.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que -R4Z3Z2Z1 é R4N(R5)C(O)- ou R4N(R5)C(S)- e R5 éhidrogênio ou alquila opcionalmente substituído.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a ligação b é uma ligação dupla e X é -S-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que é um heteroarila de cinco membros ou de seis membrosselecionado do grupo que consiste de piridinila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila eisotiazolila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que R1 é<formula>formula see original document page 146</formula>onde K é -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q, -(CH2)gC(O)-,C(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)gNH(CH2)q-, -(CH2)gC(O)NH(CH2)q, -O(CH2)q, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q ou uma ligação direta;Y é -O-;ρ é um número inteiro 1;cada q é independentemente 2 ou 3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste de:-2-Benzo [d] isoxazol-3 -il-N- {4- [7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -acetamida;{4-[7-(2-morfolin-4-iletóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico; e{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico.
18. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o composto é a {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido morfolina-4-carboxílico.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que -R4Z3Z2Z1 é - R4N(R5)C(O)N(Rs)- ou -R4N(R5)C(S)N(Rs); ecada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmentesubstituído.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que corresponde à fórmula (II):<formula>formula see original document page 147</formula>em que:X é -S-, -N(R5)- ou -O-;X1, Xz, X", X4 são cada um independentemente selecionadosde -C(R10)-, -C(R10)2-, -N-, -N(R16)-, -O- e -S-, contanto que não mais do quedois de X1, Xz, Xj e X4 sejam heteroátomos e em que nenhum dos dois X'sadjacentes sejam ambos -O- ou -S-;e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio,halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmentesubstituído e heteroarila opcionalmente substituído;cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído eheteroarila opcionalmente substituído;n, R", R1, R , R3 e R estão de acordo com a reivindicação 1;um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma misturaracêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que corresponde à fórmula (II):<formula>formula see original document page 148</formula>em que:X é -S-, -N(R5)- ou -O-;X1 é -C(R10)- ou -N-;X2 é -O- ou -S-;onde cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio,halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmentesubstituído e heteroarila opcionalmente substituído;e o resto de n, R0, RI, R2, R3 e R5 estão de acordo com areivindicação 1;um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma misturaracêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que R1 é independentemente selecionado do grupo que consistede halo, alquila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmentesubstituído, heterociclila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, -R6OR7,-R6SR7, -R6S(O)tR6, -R6N(R7)2, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7,-R6C(O)OR7, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6OC(O)R7, -R6C(NR7)OR7,-R6C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2,-R6N(R7)R9N(R7)2, -R6-OR6OR7, -R6-OR9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7, em que:t é 1 ou 2;cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeiade alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia dealquenileno reta ou ramificada opcionalmente substituída;cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo(i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou(ii) dois (R7)s juntos com o átomo ao qual os mesmos estãoligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarilaopcionalmente substituído;R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste dealquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; ecada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno reta ouramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno reta ouramificada opcionalmente substituída.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o R1 é -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR6, -R6N(R7)2, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6OC(O)R7,-R6C(NR)OR7, -R6C(O)N(R7)2, R6N(R7)C(O)R8, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, R6OR9OR7, -R6OR9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7,e cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeiade alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia dealquenileno reta ou ramificada opcionalmente substituída; eR7 , quando ligado isoladamente a um átomo, é cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquilaopcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído,heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído,e quando ligados duplamente ao mesmo átomo, juntos formaum heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmentesubstituído.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que corresponde à fórmula (IIIa)<formula>formula see original document page 150</formula>ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica deisômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga, como um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que corresponde à fórmula (IV)<formula>formula see original document page 151</formula>em que:K é -(CH2)q-, -C(O), -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)g-, -(CH2)gC(O)-, -(CH2)qC(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, -OC(O)-,-OC(O)(CH2)q- ou uma ligação direta;X é -S-, -N(R5)- ou -O-;X é -C(R10)- ou -N-;X2 é -O- ou -S-;Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-;q é um número inteiro de 1 a 4;ρ é um número inteiro de O a 2;R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo,alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ouarila opcionalmente substituído;R14 é independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 ou -C(O)SR12;R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquilaopcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13;t é 1 ou 2; eR0, R2, R3, R5, R12, R13 e X estão de acordo com areivindicação 1;um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma misturaracêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que X1 é -N- e X2 é -O-.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que Y é -N(R14); R14 é alquila ou -S(O)tR13; t é 1 ou 2 e R13 é alquila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que R14 é metila, etila ou -S(O)tR13; t é 2 e R13 é metila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o composto é da fórmula (V):<formula>formula see original document page 152</formula>em que K é -O(CH2)qj-C(O), -C(O)NH(CH2)q, -(CH2)gO- ou-(CH2)qO(CH2)q-;ρ é um número inteiro de O a 2;cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;X1 é -N-;X2 é -O-;Y é -O-, -S-, -N(R14)- ou -C(H)R15-,m é O, 1 ou 2;R14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído,C(O)OR12, -C(O)SR12, C(O)NR12 ou -S(O)tR13;R15 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído;R13 é alquila opcionalmente substituído; et é 1 ou 2;um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma misturaracêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que o composto e da formula(Va):<formula>formula see original document page 153</formula>em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)q- ou -(CH2)gO(CH2)q-; cada q éindependentemente de 1 a 4;Y é -O-, -S- ou -N(R14)-;R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou-S(O)tR13;R13 é alquila inferior; et é 1 ou 2.
31. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que R1 é halo, alquila, -R6OR7, -R6N(R7)2, -R6C(O)OR7, -R6OR9OR7, -R6OR9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7ou -R6C(O)N(R7)R9OR7; eR7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenilaopcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclilaopcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que R1 é flúor, metila, etila, hidróxi, metóxi, dietilamino oucarbóxi.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:-3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida;-3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-propionamida;-3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-propionamida;-1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ 4-[7-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- { 7- [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-benzo [d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il} -fenil)-uréia;-1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3- {4-[7-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(3 -morfolin-4-il-propóxi)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- {7- [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- {7- [3 -(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il} -fenil)-uréia;N-(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-N' -(4- { 7- [3 -(4-etil-piperazin-1 -il)propil] imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il} fenil)uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(3 -morfolin-4-il-3 -oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-3-(5-terc-Butil-isoxazol-3 -il)-1 -metil-1-{4-[7-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il] -fenil} -uréia;N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo [2,3 ]benzotiazol-2-il] fenil} uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia;N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(3-piperidin-l-il-propil)imidazo [2,l-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;N-(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-N' - {4- [5 -(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo [2,1-b] [l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;-2-(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil}-benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida;-2-(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-acetamida;-2-(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil}-benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-acetamida;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- { 7- [2-(4-etil-piperazin-1 -il)--2-oxo-etil] -benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol-2-il} -fenil)-uréia e-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-morfolin-4-ilmetil--imidazo[2,l-b] [1,3] benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia;-1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ 4-[7-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piperidin-l-ilmetil-benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ 4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo [2,1-b] [l,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - { 4- [7-(2-piperidin-1 -il-etil)-imidazo[2,1 -b] [1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia;-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- {7- [2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-2-il}-fenil)-uréia;N-(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-N' - { 4- [6-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo [2,1-b] [1,3 ]benzotiazol-2-il] fenil} uréia;(2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico;(2-piperídin-l-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico;(2-pinOlidin-l-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico;(2-dietilamino-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo [d] imidazo [2,1 -b] tiazol-7-carboxílico;- 1 -(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3- {4-[7-(4-etil-piperazina-1 -carbonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;- l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(piperazina-l-carbonil)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; e- 1 -(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:- 1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-hidróxi-benzo[d]imidazo[2,l-b] tiazol-2-il)-fenil]-uréia;- 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metóxi-benzo [d] imidazo [2,1 -b] tiazol-2-il)-fenil] -uréia;- 1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3- (4-[7-(2-dietilamino-etóxi)-benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;{2-[4-({ [(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo [2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila;Acido 3 - { 2- [4-( {[(5 -terc-Butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil}amino)fenil] imidazo[2,1 -b] [ 1,3]benzotiazol-7-il}acético;Éster 2- { 4- [3 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-ílico do ácido pirrolidina-2-carboxílico;-3-{2-[4-({ [(5 -terc-Butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil}amino)fenil] imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etila;Ácido 3 - { 2- [4-( {[(5 -terc-Butilisoxazol-3 -il)amino] carbonil}amino)fenil] imidazo[2,l-b][l,3]benzotiazol-7-il}propanóico-3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida;-2-(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida;-3 -(2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,1 -b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida;Éster 2- { 4- [3 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d]imidazo [2,l-b]tiazol-7-ílico do ácido 2-amino-3-metil-butírico;Éster etílico do ácido 2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico, eAcido 2- { 4- [3 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-ureído] -fenil} -benzo[d] imidazo[2,l-b]tiazol-7-carboxílico.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-fluoro-benzo [d] imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; e-1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - [4-(7-metil-benzo [d] imidazo[2,1 -b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia.
36. Método para tratar uma doença proliferativa em umpaciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que a doença proliferativa é a leucemia mielóide aguda, leucemiamielóide crônica, câncer da tireóide, câncer estomacal, tumor estromalgastrintestinal, câncer colo-retal, câncer da próstata, câncer mamário, câncerovariano, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula nãopequena, linfoma ou mieloma.
38. Método para tratar uma doença autoimune em um paciente,caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que a doença autoimune é a artrite reumatóide, Iupo ou esclerosemúltipla, tireoidite, diabete tipo 1, sarcoidose, doença do intestinoinflamatório, doença de Crohn ou Iupo sistêmico.
40. Método para tratar uma doença inflamatória em umpaciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de- 36, 38 e 40, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença mediadapor FLT3, doença mediada por KIT, doença mediada por RET, doençamediada por PDGFR, doença mediada por VEGFR ou uma doença mediadapor CSF-IR.
42. Composição, caracterizada pelo fato de que compreendeuma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 eum carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
43. Composição de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agenteterapêutico selecionado de um agente quimioterapêutico, um agenteantiproliferativo, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulatórioou um agente imunossupressivo.
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