BG107062A - 2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази - Google Patents

2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази Download PDF

Info

Publication number
BG107062A
BG107062A BG107062A BG10706202A BG107062A BG 107062 A BG107062 A BG 107062A BG 107062 A BG107062 A BG 107062A BG 10706202 A BG10706202 A BG 10706202A BG 107062 A BG107062 A BG 107062A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
isotopes
prodrugs
compound
phenyl
Prior art date
Application number
BG107062A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Cusack
Barbara Scott
Lee Arnold
Anna Ericsson
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of BG107062A publication Critical patent/BG107062A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, в която заместителите имат значения, посочени в описанието, до негови рацемично-диастереомерни смеси, до оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на посочените съединения, както и до изомери, пролекарства и изотопи. Съединенията са полезни като инхибитори на серин/треонин- и тирозинкинази, по-специално като инхибиторина тирозинкинази, които са важни за хиперпролиферативни заболявания, по-специално при рак, и в процеса на ангиогенеза.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до бензотиазолови производни с формула (I), както са дефинирани по-долу, за техните приложения и фармацевтични състави.
Предшестващо състояние на техниката
Съществуват най-малко 400 ензима, идентифицирани като протеинкинази. Тези ензими катализират фосфорилацията на прицелните протеинови субстрати, фосфорилацията обикновено е реакция на пренос на фосфатна група от аденозин-5’-трифосфат (АТф) до протеиновия субстрат. Специфичната структура на прицелния субстрат, към който се пренася фосфата, е тирозинов, серинов или треонинов остатък. Тъй като тези аминокиселинни остатъци са прицелните структури за фосфорилния пренос, тези протеинкиназни ензими обикновено се отнасят към тирозинкиназите или серин/треонинкиназите.
Реакциите на фосфорилиране и противоположните реакции на фосфатаза при тирозиновия, сериновия и треониновия остатък участват в редица клетъчни процеси, които са в основата на реакциите за различни вътреклетъчни сигнали (обикновено медиирани от клетъчните рецептори), регулиране на клетъчни функции и активиране или дезактивиране на клетъчни процеси. Редица протеинкинази често участват във вътреклетъчното предаване на сигнали и те са необходими за реализирането на тези клетъчни процеси. Поради тяхното всеобхватно участие в тези процеси, протеинкиназите могат да бъдат открити като неразделна част от плазмената мембрана или като цитоплазмени ензими или локализирани в ядрата често като компоненти на ензимни комплекси. В много случаи тези протеинкинази са основен елемент от ензимните и структурните протеинови комплекси, които определят къде и кога се извършват процесите вътре в клетката.
Протеин-тирозинкинази. Протеиновите тирозинкинази (РТК) са ензими, които катализират фосфорилацията на определени тирозинови остатъци в клетъчните протеини. Такава следпредавателна модификация на тези основни протеини, често самите те ензими, действа като молекулен превключвател, регулиращ клетъчната пролиферация, активирането или диференциацията (за обзор виж Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). Анормална или прекомерна активност на протеин-тирозинкиназите е наблюдавана при много болестни състояния, в това число доброкачествени и злокачествени пролиферативни смущения, както и при болести, които са в резултат от неуместно активиране на имунната система (например автоимунни смущения), отхвърляне на трансплантат и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник). В допълнение, специфични ендотелни клетъчни рецептори (РТК), такива като KDR и Tie-2, медиират ангиогенния процес и по този начин участват в стимулиране развитието на ракови и други болести, които включват неуместна васкуларизация (например диабетна ретинопатия, хороидална неоваскуларизация, дължаща се на възрастово свързана дегенерация на макулата, псориазис, артрит, ретинопатия при недоносеност, детски хемангиоми).
Тирозинкиназите могат да бъдат от рецепторен тип (притежаващи извънклетъчна, трансмембранна и вътреклетъчна област) или от нерецепторен тип (бивайки изцяло вътреклетъчни).
« ·
Рецепторни тирозинкинази (RTK). Рецепторните тирозинкинази на трансмембранните рецептори с активности.
включват голямата фамилия разнообразни биологични идентифицирани най-малко подфамилии. фамилията на
Понастоящем са (19) отделни RTK тирозинкиназа (RTK) деветнадесет рецепторната включва рецептори, които са решаващи за растежа и диференциацията на редица клетъчни типове (Yarden and Ullrich, Ани. Rev. Biochem. 57:433478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Съществена функция на RTK е активирането на лигандното свързване, което се получава при фосфорилиране на рецептора и редица клетъчни субстрати и впоследствие в множеството клетъчни реакции (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Така осъщественото посредством рецепторна тирозинкиназа предаване на сигнали е предизвикано от външноклетъчно взаимодействие със специфичен растежен фактор (лиганд), обикновено последвано от рецепторна димеризация, стимулиране на вътрешната протеин-тирозинкиназна активност и рецепторно транс-фосфорилиране. Така се създават свързващи места за предаващи вътреклетъчни сигнали молекули и това води до образуване на комплекси с широк спектър от цитоплазмени сигнални молекули, които улесняват съответния клетъчен отговор (например клетъчно делене, диференциация, метаболитни ефекти, промени в извънклетъчното микрообкръжение), виж Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20.
Протеини със SH2 (src хомология-2) или фосфотирозин-свързващи (РТВ) области свързват активираните тирозинкиназни рецептори и техните субстрати със силен афинитет за предаване на сигнали в клетката. И двете области разпознават фосфотирозина. (Fantl et al., 1992, Cell 69:413423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778; Koch et al., 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Cum Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowbum, Cum Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835838). Идентифицирани са отделни вътреклетъчни субстратни протеини, ··· · · · · ···· • · · · ···· ·· · ; :··;··; ;··;·; :.4 ·· · ·· ♦ · ······ които се свързват с рецепторни тирозинкинази (RTK). Те могат да бъдат разделени на две основни групи: (1) субстрати, които притежават каталитична област; и (2) субстрати, на които липсва такава област, но служат като адаптери и се свързват с каталитично активни молекули (Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Специфичността на взаимодействията между рецептори или протеини и SH2 или РТВ области на техните субстрати определя от аминокиселинните остатъци, непосредствено заобикалящи фосфорилирания тирозинов остатък. Например разлики в афинитета на свързване между SH2 областите и аминокиселинните последователности, обграждащи фосфотирозиновите w остатъци върху определени рецептори, съответства на разликите, наблюдавани в профилите на фосфорилиране на техните субстрати (Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Въз основа на наблюдения се предполага, че функцията на всяка рецепторна тирозинкиназа се определя не само от начина на нейната експресия и наличие на лиганди, но също така и от лавинното предаване на сигнали, които се активират от отделния рецептор, както и от намиране на подходящия момент и времетраене за тези стимули. Така фосфорилирането предоставя важен регулиращ етап, който определя избирателността на пътищата за предаване на сигнали, подсилени от специфични рецептори на растежния фактор, както и от рецептори на диференциращия фактор.
Предполага се, че някои рецепторни тирозинкинази като FGFR-1, PDGFR, ΊΊΕ-2 и c-Met и растежни фактори, които се свързват с тях, играят роля при ангиогенезата, въпреки че някои могат да стимулират индиректно ангиогенезата (Mustonen and Alitalo, J. Cell. Biol. 129:895-898, 1995). Една такава рецепторна тирозинкиназа, позната като ембрионална чернодробна киназа 1 (FLK-1), е член на подкласа тип III на рецепторните тирозинкинази. Алтернативно обозначение на човешка FLK-1 е рецептор с област, съдържаща вмъкната киназа (KDR) (Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991). Друго означение за FLK-1/KDR е „рецептор 2 на васкуларен ендотелно клетъчен растежен фактор“ • · *· · • ·
9 · · ♦ · · · · · 9 · • · · · · · _· • ······ · £ • · 9 999^ •· · · ·· 99 9 9 (vascular endothelial cell growth factor receptor 2 (VEGFR-2)), тъй като свързва васкуларния ендотелно клетъчен растежен фактор (VEGF) с голям афинитет. Мишата версия на FLK-1/VEGFR-2 е наречена също ΝΎΚ (Oelrichs et al, Oncogene 8(1):11-15, 1993). Изолирани са ДНК, кодиращи FLK-1 на мишка, плъх и човек и е докладван нуклеотида и кодиращата аминокиселинна последователност (Matthews et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Terman et al., 1991, както по-горе; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzani et al., както по-горе; и Millauer et al., Cell 72:835-846, 1993). Редица изследвания като докладваните от Millauer et al., както по-горе, предполагат, че VEGF и FLK-1/KDR/VEGFR-2 са двойка лиганд-рецептор, която играе важна роля в пролиферацията на васкуларните ендотелни клетки и образуването и разрастването на кръвоносни съдове, наречени съответно васкулогенеза и ангиогенеза.
Друг подклас - тип III рецепторна тирозинкиназа, означена като fms-подобна тирозинкиназа-1 (Flt-Ι) е свързана с FLK-1/KDR (DeVries et al. Science 255:989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990). Алтернативно означение на Flt-1 е рецептор 1 на съдовия ендотелно клетъчен растежен фактор (vascular endothelial cell growth factor receptor, (VEGFR-1)). Досега членове на подфамилиите FLK-1/KDR/VEGFR-2 и Flt-1/VEGFR-l са открити експресирани главно върху ендотелни клетки. Тези членове на подкласове са специфично стимулирани от членове на фамилията на съдовия ендотелно клетъчен растежен фактор (VEGF) от лиганди (Klagsbum и D’Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259270, 1996). Съдовият ендотелно клетъчен растежен фактор (VEGF) се свързва към Flt-Ι с по-голям афинитет отколкото към FLK-1/KDR и е митогенен по отношение на съдовите ендотелни клетки (Terman et al., 1992, както по-горе; Mustonen et al. както по-горе; De Vries et al., както по-горе). Счита се, че Flt-1 е важен за ендотелната организация по време на развитието на съдовете. Експресията на Flt-Ι се свързва с ранното развитие на съдовете при миши ембриони и с неоваскуларизацията по ·· « ·· ··· ·· • · · * · · · 9 99 9
9 9 Λ 9 9 9 9 9 99 • · ···· 9 · 9 999 9 9 9Ъ • · · 9 9 9 9 ·» ·* * ·· 99 99 9999 време на зарастването на рани (Mustonen и Alitalo, както по-горе). Експресията на Flt-ί в моноцити, остеокласти и остеобласти, както и във възрастни тъкани като бъбречни гломерули предполага допълнителна функция на тези рецептори, която не е свързана с клетъчния растеж (Mustonen и Alitalo, както по-горе).
Както беше установено, последните данни говорят, че VEGF играе роля в стимулирането на нормалната и патологичната ангиогенеза (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848-859, 1993; Kolch et al, Breast Cancer Research u Treatment 36: 139-155,1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18(1); 425, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg и Е. M. Rosen), 209-232, 1997). Освен това VEGF участва в контрола и повишението на съдовата пропускливост (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017- 20024,1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg и Е. M. Rosen), 233-269, 1997). Съобщава се за различни форми на VEGF, които се появяват при алтернативно снаждане на ш-рибонуклеинова киселина, включвайки четирите вида, описани от Ferrara et al. (J. Cell. Biochem. 47:211-218, 1991). И двата вида VEGF - и секретираните и предимно клетъчно свързаните, са идентифицирани от Ferrara et al., както по-горе, и е известно, че протеинът съществува под формата на дисулфидно свързани димери.
В последно време бяха идентифицирани някои хомолози, свързани с VEGF. Тяхната роля при нормалните физиологични и болестни процеси обаче все още не е изучена. Освен това членовете на фамилията VEGF често са съекспресирани с VEGF в редица тъкани и обикновено са способни да образуват хетеродимери с VEGF. Това свойство вероятно променя специфичността на рецептора и биологичните ефекти на хетеродимерите и освен това усложнява оценяването на техните специфични функции, както е показано по-долу (Korpelainen and Alitalo, Сит Opin. Cell. Biol, 159-164,1998 и цитираните там източници).
• 4
Плацентният растежен фактор (placenta growth factor (P1GF)) има аминокиселинна последователност, която показва значителна хомология с последователността на VEGF (Park et al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993). Както при VEGF различни видове от P1GF се появяват при алтернативно снаждане на т-рибонуклеиновата киселина и протеинът е в димерна форма (Park et al., както по-горе). P1GF-1 и P1GF-2 се свързват към Flt-Ι с голям афинитет, a P1GF-2 се свързва охотно също към невропилин-1 (Migdal et al, J. Biol. Chem. ΊΊ3 (35): 2227222278), но не се свързва към FLK-l/KDR (Park et al., както no-rope). Съобщава се, че P1GF потенцира съдовата пропускливост и митогенното действие на VEGF върху ендотелни клетки, когато присъства VEGF в ниски концентрации (като се счита, че се дължи на образуването на хетеродимер) (Park et al., както по-горе).
VEGF-В се получава като две изомерни форми (167 и 185 остатъка), които също така изглежда че свързват Flt- WEGFR-1. Той може да играе роля в регулирането на извънклетъчното разграждане на матрикса, клетъчната адхезия и миграцията посредством модулиране на експресията и активността на урокиназен тип плазминогенен активатор и инхибитор на плазминогенен активатор 1 (Pepper et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(20): 11709-11714).
По природа VEGF-C е клониран като лиганд за VEGFR-3/Flt-4, който основно е експресиран чрез лимфатични ендотелни клетки. В напълно преработената му форма VEGF-С може също така да свързва KDR/VEGFR-2 и да стимулира пролиферацията и миграцията на ендотелни клетки in vitro и ангиогенезата в модели in vivo (Lymboussaki et al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichler et al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). Трансгенната свръхекспресия на VEGF-C предизвиква пролиферация и разширяване само на лимфните съдове, докато кръвоносните съдове остават неповлияни. За разлика от VEGF експресията на VEGF-C не се индуцира от хипоксия (Ristimaki et al, J. Biol. Chem. (1998), 273 (14), 8413-8418).
Откритият съвсем наскоро VEGF-D е структурно много подобен на VEGF-C. Съобщава се, че VEGF-D свързва и активира поне два VEGF рецептора - VEGFR-3/Flt-4 и KDR/VEGFR-2. По природа той е клониран като c-fos индуцируем митоген за фибробласти и е експресиран найзначително в мезенхималните клетки на белия дроб и кожата (Achen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95 (2), 548-553 и цитираните там източници).
За VEGF, VEGF-C и VEGF-D се твърди, че при инжектиране в кожна тъкан предизвикват повишение на съдовата пропускливост in vivo при анализа на Mile (PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al, както по-горе), физиологичната роля и значимост на тези лиганди при модулирате на съдова свръхпропускливост и ендотелни отговори в тъканите, където те са експресирани, остават неизяснени.
Напоследък беше докладван вирусно кодиран нов тип съдов ендотелен растежен фактор, VEGF-E (NZ-7 VEGF), който използва преимуществено KDR/Flk-Ι рецептор и притежава силна митогенна активност без област, свързваща хепарина (Meyer et al, EMBO J. (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al, J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282.). Последователностите на VEGF-E притежават около 25% хомология спрямо животинския VEGF и са кодирани от парапокс вируса Orf вирус (OV). Този парапокс вирус, действащ на овци и кози и в някои случаи на хора, води до нарушения в ангиогенезата. VEGF-E е димер с около 20 kDa без базова област и без афинитет към хепарин, но притежава характерния цистеинов възел, присъстващ във всички бозайникови VEGF, и учудващо е установено, че притежава сила и биоактивност, подобни на свързващата хепарин VEGF 165 изоформа на VEGF-А, т.е. двата фактора стимулират освобождаването на тъканен фактор (TF), пролиферацията, хемотаксис и нов растеж на култивирани съдови ендотелни клетки in vitro и ангиогенеза in vivo. Установено е, че, подобно на VEGF 165, VEGF-E се свързва с голям афинитет към VEGF рецептор-2 (KDR), което води до автофосфорилиране на рецептора и • · • · • · двуфазно повишение на концентрациите на свободни вътреклетъчни Са2+, докато, за разлика от VEGF 165, VEGF-E не се свързва към VEGF рецептор-1 (Flt-1).
Въз основа на новопоявили се открития на други хомолози на VEGF и VEGFR и на прецеденти на лигандна и рецепторна хетеродимеризация действието на такива хомолози на VEGF може да включва образуването на лигандни хетеродимери на VEGF и/или хетеродимеризация на рецептори или свързване към все още неоткрити VEGFR (Witzenbichler et al., както по-горе). Също така в направени наскоро съобщения се допуска, че невропилин-1 (Migdal et al, както погоре) или VEGFR-3/Flt-4 (Witzenbichler et al., както по-горе) или рецептори, различни от KDR/VEGFR-2, могат да участват в предизвикването на съдова пропускливост (Stacker, S. A., Vitali, А., Domagala, Т., Nice, Е. и Wilks, А. Е, Angiogenesis и Cancer Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998 Orlando, F. L.; Williams, Diabetelogia 40: SI 18-120 (1997)).
Tie-2 (ТЕК) е член на откритата напоследък фамилия на тирозинкиназите на специфичен рецептор на ендотелните клетки, които тирозинкинази участват в критичните ангиогенни процеси като разклоняване на съдовете, напъпване, премоделиране, зрялост и стабилност. Tie-2 е първата бозайникова рецепторна тирозинкиназа, за която са идентифицирани и агонистичен лиганд(и) (например ангиопоетин1 („Angl“), който стимулира рецепторното автофосфорилиране и сигнална трансдукция) и антагонистичен лиганд(и) (например ангиопоетин2 (,,Ang2‘‘). Изключването и трансгенното манипулиране на Tie-2 и нейните лиганди показва, че тесният пространствен и временен контрол на сигнализирането на Tie-2 е важен за правилното развитие на една нова васкулатура. Установеният модел говори, че стимулирането на киназата Tie-2 посредством лиганд Angl се включва директно в разклоняването, напъпването и прорастването на нови съдове и възстановяването и взаимодействието
на периендотелните поддържащи клетки за поддържане на съдовата цялост и осигуряване на покой. Отсъствието на стимулиране на Tie-2 от Angl или инхибирането на автофосфорилирането на Tie-2 от Ang2, който се произвежда в голяма степен на местата на съдова регресия, може да предизвика загуба в съдовата структура и матриксни контакти, водещи до смърт на ендотелните клетки, особено в отсъствието на стимуланти на растежа/преживяването. Положението обаче е покомплексно, тъй като напоследък са докладвани поне два допълнителни Tie-2 лиганда (Ang3 и Ang4) и е демонстрирана способността за хетероолигомеризация на различните агонистични и антагонистични ангиопоетини, модифицираща по този начин тяхната активност.
Разтворимата екстрацелуларна област на Tie-2 („ЕхТек“) може да действа разрушаващо върху туморната васкулатура на модели на ксенограф на тумор на гърдата и белодробни метастази и на очна неоваскуларизация, причинена от туморни клетки. При аденовирусна инфекция произвеждането in vivo на mg/ml нива ЕхТек у гризачи може да се постигне за 7-10 дни без неблагоприятни странични ефекти. Тези резултати говорят, че разрушаването на сигналните пътеки на Tie-2 в нормални здрави животни може да бъде добре възприето. Инхибиращите Tie-2 отговори към Ех Тек могат да бъдат следствие от отделяне на лиганда(ите) и/или създаване на непродуктивен хетеродимер с Tie-2 с пълна дължина.
Напоследък беше открита значителна свръхрегулация на експресията на Tie-2 вътре във васкуларния синовиален панус на артритни стави у хора и съответна роля в неподходящата неоваскуларизация. Това откритие говори, че Tie-2 играе роля в развитието на ревматоидни артрити. Във връзка с венозни малформации при хора са идентифицирани характерни мутации, произвеждащи основни активирани форми на Tie-2. Следователно инхибиторите на Tie-2 са полезни при лечението на такива болести и при други състояния на неуместна неоваскуларизация.
W• · · · · · · ·.».
• · · · ···· ·· · ; ζ ··;· · ; ;··;·; ; Μ ·· · ·· ·· ······
Нерецепторни тирозинкинази. Нерецепторните тирозинкинази представляват колекция от клетъчни ензими, при които липсват извънклетъчни и трансмембранни последователности. Понастоящем са идентифицирани над двадесет и четири отделни нерецепторни тирозинкинази, включващи единадесет (11) подфамилии (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и LIMK). За момента подфамилията Src от нерецепторни тирозинкинази се състои от найголям брой протеин-тирозинкинази и включва Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Подфамилията Src от ензими е свързана с онкогенезата и имунните отговори. По-подробно обсъждане на нерецепторните тирозинкинази е дадено в Bolen, 1993, Oncogene 8:20252031, който източник е включен тук за позоваване.
Установено е, че много от тирозинкиназите - рецепторни или нерецепторни, се включват в клетъчните пътища за предаване на сигнали, участващи в редица патогенни състояния, в това число рак, псориазис и други свръхпролиферативни смущения или свръхимунни отговори.
Разработване на съединения за модулиране на рецепторни тирозинкинази. От гледна точка на предполагаемата важност на протеин-тирозинкиназите за контрола, регулацията и модулацията на клетките при клетъчната пролиферация, болестите и смущенията, свързани с нетипична клетъчна пролиферация, се правят много опити за идентифициране на „инхибитори“ на рецепторни и нерецепторни тирозинкинази с използване на различни подходи, включително използването на мутантни лиганди (патентна заявка на СА1Ц No. 4,966,849), разтворими рецептори и антитела (патентна заявка No. WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sc.i 90:10705-09; Kim et al, 1993, Nature 362:841-844), РНК лиганди (Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57) и тирозинкиназни инхибитори (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495;
WO 94/14808; Патент на САЩ No. 5,330,992; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268).
Съвсем наскоро бяха направени опити за идентифициране на малки молекули, които действат като тирозинкиназни инхибитори. Описани са например бисмоноциклени, бициклени или хетероциклени арилови съединения (РСТ WO 92/20642) и винилен-азаиндолови производни (РСТ WO 94/14808) главно като тирозинкиназни инхибитори. Стирилови съединения (Патент на САЩ No. 5,217,999), стирил-заместени пиридилови съединения (Патент на САЩ No. 5,302,606), някои хиназолинови производни (Европейска патентна заявка No. 0 566 266 Al; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478), селеноиндоли и селениди (PCT WO 94/03427), трициклични полихидроксилни съединения (РСТ WO 92/21660) и съединения на бензилфосфоновата киселина (РСТ WO 91/15495) са описани като съединения, приложими като тирозинкиназни инхибитори за лечение на рак. Анилинцинолини (РСТ WO 97/34876) и хиназолинови производни (РСТ WO97/22596; РСТ WO97/42187) са описани като инхибитори на ангиогенезата и съдовата пропускливост.
Освен това са правени опити за идентифициране на малки молекули, които действат като серин/треонинкиназни инхибитори. Описани са например бис(индолилмалеимид)ни съединения като инхибирагци специално РКС ссрии/грсонинкиназни изоформи, чиято нарушена трансдуктивна функция е свързана с променена съдова пропускливост в свързани с VEGF болести (РСТ WO 97/40830; РСТ WO 97/40831).
Инхибитори на Plk-1 киназа
Plk-1 е серин/треонинкиназа, която е важен регулатор на хода на клетъчния цикъл. Тя играе критична роля в съвкупната и динамичната функция на митотичния вретенен апарат. Показано е също така, че Plk-1 и съответните кинази са тясно свързани с активацията и инактивацията • · • · на други регулатори на клетъчния цикъл като циклин-зависими кинази. Високите нива на експресия на Plk-1 са свързани с клетъчно пролиферативни активности. Това се открива често в злокачествени тумори от различен вид. Очаква се инхибиторите на Plk-1 да блокират раковата клетъчна пролиферация чрез нарушаване на процесите, включващи митотичните вретена и неподходящо активирани циклинзависими кинази.
Инхибитори на С0с2/циклин В киназни (Cdc2, известен също като cdkl)
С0с2/циклин В е друг серин/треонинкиназен ензим, който принадлежи към фамилията на циклин-зависимите кинази (cdk). Тези ензими участват в критичните преходи между редица фази от клетъчния цикъл. Счита се, че неконтролираната клетъчна пролиферация, която е сигурна гаранция за рак, е в зависимост от повишената cdk активност в тези клетки. Инхибирането на повишената cdk активност в раковите клетки посредством cdc2/4HKnHH В киназни инхибитори би могло да подтисне пролиферацията и да възстанови нормалния контрол на хода на клетъчния цикъл.
Регулирането на CDK активацията е комплексно, но изисква свързването на CDK с член от фамилията циклини на регулаторните подединици (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992)). Допълнително ниво на регулация настъпва както чрез активиране така и чрез инактивиране на фосфорилациите на подединици на CDK (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989), Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992), Ducommun et al., EMBO Journal, 10:33113319 (1991); Gautier et al., Nature 339:626-629 (1989); Gould и Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341 (1991); Solomon et al., Cell 63:1013-1024 (1990)). Координираната активация и инактивация на различни циклин/CDK комплекси е необходима за
·· · ·· ·« · ·· • · · ···· ···· • · · · ···· · · · : : ··;· · : :··;·; : .14 •· · · · ·· ···»·· нормалното развитие през клетъчния цикъл (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197 (1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065 (1993)). Критичните Gl-S и G2-M преходи се контролират от активирането на различни циклин/CDK дейности. Счита се, че в G1 и циклин D/CDK4, и циклин E/CDK2 медиират началото на Sфазата (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076 (1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912 (1993); Quelle et al, Genes & Development, 7:1559-1571 (1993); Resnitzky et al, Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679 (1994)). Напредването през S-фазата изисква активността на циклин A/CDK2 (Girard et al, Cell, 67:11691179 (1991); Pagano et al, EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al, Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker and Mailer, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al, Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)), докато активирането на циклиц A/cdc2 (CDK1) и на циклин B/cdc2 са необходими за започване на метафазата (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275280 (1989); Solomon et al, Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Girard et al, Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al, EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al, Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker and Mailer, Nature, 354:314317 (1991); Zindy et al, Biochemical & Biophysical Research
Communications, 182:1144-1154 (1992)). Следователно не е чудно, че загубата на контрол върху CDK регулацията е често явление при хиперпролиферативните болести и рака. (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582 (1994)).
Инхибирането на кинази, участващи в медиирането или поддържането на болестни състояния, представлява нов вид терапия на тези болести. Примерите за такива кинази включват, но без да се ограничават до тях: (1) инхибиране на c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246 (1994)), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) и циклин-зависимите кинази (CDK) 1, 2 и 4 при рак (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573582 (1994)), (2) инхибиране на CDK2 или PDGF-R киназа при рестеноза (Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) инхибиране на CDK5 и GSK3 кинази при Alzheimer (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117:741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996)), (4) инхибиране на c-Src киназа при остеопороза (Tanaka et al., Nature, 383:528-531 (1996)), (5) инхибиране на GSK-3 киназа при диабет тип-2 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995)), (6) инхибиране на p38 киназа при възпаление (Badger et al, The Journal of Pharmacology u Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) инхибиране на VEGF-R 1-3 и TIE-1 и -2 кинази при болести, които включват ангиогенеза (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) инхибиране на UL97 киназа при вирусни инфекции (He et al, Journal of Virology, 71:405-411 (1997)), (9) инхибиране на CSF-1R киназа при костни и хематопоетични болести (Myers et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997)) и (10) инхибиране на Lek киназа при автоимунни болести като отхвърляне на трансплантат (Myers et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)).
Освен това е възможно инхибитори на някои кинази да бъдат от полза при лечението на болести, при които киназата не е неправилно регулирана, но въпреки това е важна за поддържане на болестното състояние. В такъв случай инхибирането на киназната активност би действало или лечебно или палиативно по отношение на тези болести. Така например много вируси, като човешки ♦ · · ·· ·« • · · · « · · • · · · · · · · • · ···· · · · ··· » · ♦ · · · ·· · M »t • · · •· · · • 9♦ • · ·16 • ·9 ·· ···· папилома вирус, предизвикват нарушаване на клетъчния цикъл и преминаване на клетки в S-фазата на клетъчния цикъл (Vousden, FASEB Journal, 7:872-879 (1993)). Предпазването на клетките от навлизане в синтез на ДНК след вирусна инфекция чрез инхибиране на основната S-фаза, инициираща активности като CDK2, може да прекъсне вирусния жизнен цикъл чрез предотвратяване на вирусната репликация. Същият принцип може да бъде използван за защита на нормалните телесни клетки от токсичността на цикълспецифични хемотерапевтични средства (Stone et al, Cancer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al, Journal of Cellular Biochemistry, 54:44452 (1994)). Инхибирането на CDK 2 или 4 би предотвратило развитието на цикъла в нормални клетки и би ограничило токсичността на цитотоксиците, които действат в S-фазата, G2 или митозиса. Освен това може да бъде показано, че активността на СЛК2/циклин Е регулира NF-kB. Инхибирането на активността на CDK2 стимулира зависимата от NF-kB генна експресия - явление, медиирано от взаимодействията със съактиватора рЗОО (Perkins et al., Science, 275:523-527 (1997)). NF-kB регулира гени, включени във възпалителните отговори (като хематопоетични растежни фактори, хемокинови и левкоцитни адхезионни молекули) (Baeuerle и Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) и може да участва в супресията на апоптотични сигнали вътре в клетката (Beg и Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et al., Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789 (1996)). Така инхибирането на CDK2 може да подтисне апоптоза, предизвикана от цитотоксични лекарства посредством механизъм, включващ NFkB. Това следователно говори, че инхибирането на активността на CDK2 може също така да бъде от полза в други случаи, при които регулирането на NF-kB играе роля в етиологията на болестта. Допълнителни примери могат да бъдат взети от гъбичните инфекции: Aspergillosis е обичайна инфекция при пациенти с
компроментирана имунна система (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7 (1993)). Инхибирането на Aspergillus кинази
Cdc2/CDC28 или Nim A (Osmani et al, EMBO loumal, 10:2669-2679 (1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291 (1991)) може да предизвика блокиране или смърт на гъбичките, подобрявайки с това терапевтичния изход за пациента с такава инфекция.
Следователно е желателно идентифицирането на ефективни малки съединения, които да инхибират специфично предаването на сигнали и клетъчната пролиферация чрез модулиране на активността на рецепторните и нерецепторните тирозин- и серин/треонинкинази за регулиране и модулиране на нетипичната и неподходяща клетъчна пролиферация, диференциация или метаболизъм. По-специално от полза би било идентифицирането на методи и съединения, които инхибират специфично функцията на тирозинкиназата, която е съществена за ангиогенните процеси или получаването на съдова свръхпропускливост, водещи до оток, асцит, изливи, ексудати и макромолекулна екстравазация и отлагане на матрикс, както и свързаните с тях болести.
Техническа същност на изобретението
От една страна настоящето изобретение е насочено към съединение с формула (I),
W.
Y негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където • * • ·
Q е Н или представлява връзка, която взета заедно с X1 и двата азотни атома, към които Q и X1 са прикачени, и групата С=У, към която двата азотни атома са прикачени, образува
Q1 е (СгС6)алкил;
Υ е О или S;
W е Н, Cl, Br, J, NO2, CN, SCN, OCF3> -Xq-(C(R10)2)a-Y1q-(C(R10)2)aZ’q, или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, хетероциклил-алкенил и хетероциклилалкинил;
Y1 и X са поотделно независимо избрани от групата, вкючваща фенил, хетероциклил, NR10, О, S, SO, SO2, CF2, CFR, C=O, (C=O)NR10, SONR10, SO2NR10, NR10(C=O), NR10SO, NR10SO2,
NR10SO2NR10, NR10(C=O)NR10,
R10
/ \
V —
о о о Ο >
/Νί ζ /Νί
0 0 0
q във всеки един случай е независимо 0 или 1;
• · · * · · • · · · · j j ··;· · ; j ··· · · · ·19 ·· · ·· ·· ······ а във всеки един случай е независимо 0 или цяло число от 1 до 5;
R във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща Н, евентуално заместен арил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместена алкилова група, евентуално заместена с една или повече от следните групи: Q.6 алкилова група, евентуално заместена с един или повече хидрокси, хало или евентуално заместен амино; Cj.6 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече W хидрокси, хало или евентуално заместен амино; хидрокси;
хало; или евентуално заместен амино;
Z1 е Н, евентуално заместен алкил, евентуално заместен арил или евентуално заместен хетероциклил;
X1 е водород, алкил, хидроксиалкил или представлява връзка, която з е взета заедно с R , както е описан по-долу, или представлява връзка, която е взета заедно с Q, както е описан по-горе; R1 и R2 са поотделно независимо водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, r СООН, COOX3, SX3, SO2X3, SOX3, С(О)Х3, NHC(O)X3, C(O)NHX3, w
з
NHSO2X или са избрани от евентуално заместена група, включваща алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амино, NHX3, NX3X3, алкиламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилтио, алкилсулфонато, арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкилокси, хетероциклил, хетероциклилокси, хетероциклил-алкил, хетероциклил-алкенил, хетероциклил-алкинил, хетероциклил-алкилокси, хетероциклилтио, хетероциклилсулфинил, хетероциклилсулфонил, циклоалкил, -(CH2)m-(CHX )CN, -(СН2)т(СНХ2)СООН, -(СН2)т-(СНХ2)СООХ3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3,
-(CH2)m-(CHX2)C(O)X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 и -(CH2)m(CHX2)NHSO2X3;
където m е от 0 до 4;
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, карбонил, 8(О)ралкил, 8(О)рарил, S(O)pхетероциклил, амино, алкокси, алкилтио, арилтио, перхалоалкил, арил, арилокси, арилалкил, арилалкилокси, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
р е 0, 1 или 2;
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща моно- или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, хетероциклил и хетероциклилалкил;
или когато R1 е на 7-позиция в бензотиазоловия пръстен, R1 и W могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки евентуално заместен 5- или 6-членен хетероциклен пръстен;
ο
R е водород или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща карбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил, хетероциклилхетероциклил, хетероциклил-циклоалкил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси и ацил; или R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват (Z)n или • ΐ ··;· *; ; ”ί *: : .21 •· · ·· ·· ······ където Ζ във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща оксо или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща -С(О)(СгС6)алкил, -С(О)арил, -С(О)М(С1-С6)алкил, -C(O)N-ap№i, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, амино, моно- или ди^СрС^алкиламино, -СОО(СгС6)алкил, пиридил, фенил, фенил(Сх-С6)алкил и фенил(СгСб)алкенил;
където всяка от евентуално заместените групи, описани по-горе, е евентуално заместена с един или повече заместители, всеки от които е независимо избран от групата, вкючваща оксо, амино, нитро, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, нитрил, хлоро, флуоро, бромо, йодо, CF3, (СгС6)алкил, -С(О)(СгС6)алкил, -СООН, -СОО(СгС6)алкил, -8-(СгС6)алкил, -S-арил, (СрС^алкокси, -SO2NH2, фенил, фенил(С1-С6)алкил, -О-(Сх-С6)алкил-ОН, -О-(СГ С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкил-М-((С1-С6)алкил)п, -N(С1-С6)алкил-ОН, -М-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -C(O)NH2, -С(О)М((СгС6)алкил)п, -8(О)П(С1-С6)алкил, -S(O)napnn, -S(O)n/*·
W хетероциклил и хетероциклил, в който споменатите тук алкилови групи евентуално притежават една или повече ненаситени връзки в алкиловата си част;
η е 0, 1 или 2;
при условие, че
1) когато Q е Η; Υ е О; R1 и R2 са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен фенил; и X е водород или алкил; тогава R не е алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил или евентуално заместен фенил;
• · · ···· ···· • · · · ···· ·· >
: : ·*ί* *1 ; ··; · ; ; 32 • · · ·· ·· ······
2
2) когато Q е H; У e O; R и R са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен
3 фенил; тогава X и R взети заедно не образуват
или
3) когато W е С1, Вг или J; Q е водород; Y е Ο; X1 е Н; тогава R3 не е
независимо избрани от групата, вкючваща амино, моно- или ди-(Сг
С6)алкиламино, хидрокси, хлоро, флуоро, бромо, йодо, (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси и -SO2NH2;
4) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е 7-С1; R2 е Н; и X1 е алкил;
β тогава R не е алкил, алкокси или циклоалкил;
5) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е 7-С1; R2 е Н; и X1 е Н; тогава R3 не е алкил или циклоалкиламино;
6) когато W е Cl, Br, J или NO2; Q е Η; Υ е Ο; X1 е Н; R1 е OH; R2 е ΝΟ2, амино, алкил, алкокси, хидрокси нисш алкил или диалкиламино; тогава R не е Н или алкил;
7) когато W е С1, Вг или J; Q е Η; Υ е О; R1 е CF3, CH2F, NO2, алкил
1 3 или алкокси; R е Η; X е Н; тогава R не е нафтил или фенил, евентуално заместен с хало, CF3, алкил или алкокси;
8) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е алкил; R2 е Η; X1 е Н или алкил; тогава R не е алкил или алкокси;
• · • ·
9) когато W е Cl; Q е Η; Y е S; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Η; тогава R3 не е етил;
10) когато W е Cl; Q е Η; Y е О; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Н;
α тогава R не е н-бутил; и
2
11) когато W е Н, тогава R и R не са едновременно Н.
В едно предпочитано изпълнение настоящето изобретение е насочено към съединения с формула
негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където Q е Н или представлява връзка, която взета заедно с X1 и двата азотни атома, към които Q и X1 са прикачени и групата C=Y, към която двата азотни атома са прикачени, образува
Q1 е (СгС6)алкил;
Y е О или S;
W е Cl, Br, J, NO2 или CN;
където X1 е водород, алкил, хидроксиалкил или представлява връзка, която е взета заедно с R3, както е описан по-долу, или представлява връзка, която е взета заедно с Q, както е описан по-горе;
?
R и R са поотделно независимо водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, СООН, COOX3, SO2X3, SOX3, С(О)Х3, NHC(O)X3, C(O)NHX , NHSO2X или са избрани от евентуално заместена група, включваща алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амино, NHX3, w NX3X3, алкиламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилтио, алкилсулфонато, арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкилокси, хетероциклил, хетероциклилокси, хетероциклил-алкил, хетероциклил-алкенил, хетероциклил-алкинил, хетероциклил-алкилокси, хетероциклилтио, хетероциклилсулфинил, хетероциклилсулфонил, циклоалкил, -(CH2)m-(CHX2)CN, -(CH2)m(СНХ2)СООН, -(CH2)m-(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)X3, -(CH2)m- (CHX2)C(O)NHX3 и -(CH2)m(CHX2)NHSO2X3;
4*··
W където m е от 0 до 4;
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално
заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил,
алкенил, алкинил, карбонил, 8(О)ралкил, 8(О)рарил,
8(0)рхетероциклил, амино, алкокси, алкилтио, арилтио, перхалоалкил, арил, арилокси, арилалкил, арилалкилокси, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
р е 0, 1 или 2;
• · · · · · · ·9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9^9.
• ί ·*ί* * ί ; ··; · ;; .25 •· · ·· · · «· 999 9 'I
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща моно- или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
а
R е водород, или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща карбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси и ацил;
1 или R и X взети заедно е азотния атом, към който са прикачени, образуват
където Ζ във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща оксо или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща -С(О)(Сх-С6)алкил, -С(О)арил, -С(О)К(Сх-С6)алкил, -С(О)1Ч-арил, (Сх-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, амино, моно- или ди-(С!-С6)алкиламино, -СОО(СгС6)алкил, пиридил, фенил, фенил(С1-С6)алкил и фенил(С1-С6)алкенил;
където всяка от евентуално заместените групи, описани по-горе, е евентуално заместена с един или повече заместители, всеки от които е независимо избран от групата, вкючваща оксо, амино, нитро, моно- или ди-(С1-Сб)алкиламино, хидрокси, нитрил, хлоро, флуоро, бромо, йодо, CF3, (СгС6)алкил, -С(О)(С1-С6)алкил, -СООН, -СОО(СгС6)алкил, -8-(СгС6)алкил, -S-арил, (Сх-С6)алкокси, -SO2NH2, фенил, фенил(Сх-С6)алкил, -О-(С1-С6)алкил-ОН, • · 4 ·· • · · • ···· · • ·
-О-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкил-М-((С1-С6)алкил)п, -К-(С1-С6)алкил-ОН, -М-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -C(O)NH2, -С(О)Н((СгС6)алкил)п, -8(О)П(С1-С6)алкил, -8(О)парил, -S(O)nхетероциклил и хетероциклил, в който споменатите тук алкилови групи евентуално притежават една или повече ненаситени връзки в алкиловата си част;
η е 0, 1 или 2; при условие, че
2
1) когато Q е Η; Υ е О; R и R са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен
3 фенил; и X е водород или алкил; тогава R не е алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил или евентуално заместен фенил;
2) когато Q е Η; Υ е О; R и R са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен 1 3 фенил; тогава X и R взети заедно не образуват (Ζ)η или
3) когато W е С1, Вг или J; Q е водород; Υ е Ο; X1 е Н; тогава R3 не е или фенил, евентуално заместен с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, вкючваща амино, моно- или ди-(Сг С6)алкиламино, хидрокси, хлоро, флуоро, бромо, йодо, (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси и -SO2NH2;
4) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е 7-С1; R2 е Н; и X1 е алкил;
тогава R3 не е алкил, алкокси или циклоалкил;
• · • · • ·
• · · · · ··· ···· ···· : ί **ΐ’ 1 ί : ··; · : ; .*27 ·· · ·· ·· ······
5) когато W e Cl, Br или J; Q e H; R1 е 7-C1; R2 е H; и X1 е H; тогава R3 не е алкил или циклоалкиламино;
6) когато W е Cl, Br, J или NO2; Q e Η; Y e Ο; X1 е H; R1 e OH; R2 e NO2, амино, алкил, алкокси, хидрокси, нисш алкил или β
диалкиламино; тогава R не е Н или алкил;
7) когато W е Cl, Вг или J; Q е Η; Υ е О; R1 е CF3, CH2F, NO2, алкил
1 3 или алкокси; R е Η; X е Н; тогава R не е нафтил или фенил, евентуално заместен с хало, CF3, алкил или алкокси;
8) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е алкил; R2 е Η; X1 е Н или алкил; тогава R3 не е алкил или алкокси;
9) когато W е Cl; Q е Η; Y е S; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Н; тогава R3 не е етил; и
10) когато W е Cl; Q е Η; Y е О; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Н; тогава R3 не е н-бутил.
Предпочитана група съединения с формула (I), означена като група А, са съединения, в които алкиловите, алкениловите и алкиниловите групи и алкиловата част от група е евентуално заместена права или разклонена верига, съдържаща от един до осем въглеродни атома;
ариловата група и ариловата част от група е евентуално заместен фенил,
хетероциклиловата група и хетероциклиловата част от група са избрани от групата, вкючваща евентуално заместен пиперидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тиенил, пиролидинил, • · • · • · •28 пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, тетрахидрофуранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, фуранил и 1,2,4триазолил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, 1,3диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, пуринил, 4Н-ХИНОЛИЗИНИЛ, цинолинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтпиридинил, птеридинил, хинуклидинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил феноксазинил,
пиролил, изоксазолил, пиридазинил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиридинил и бензотиенил.
Предпочитана група съединения от група А, означена като група В, са съединения, в които R3 е евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща (Сх-С8)алкил, фенил, фенил(Сх-С8)алкил, тиенил, тиенил(С1-С8)алкил, пиперидинил, пиперидинил(СхС8)алкил, пиролидинил, пиролидинил(С1-С8)алкил, морфолинил, морфолинил(Сх-С8)алкил, 2,3,4,5-тетрахидрофуранил, 2,3,4,5тетрахидрофуранил(Сх-С8)алкил, фуранил, фуранил(Сх-С8)алкил, циклоалкил, циклоалкил(Сх-С8)алкил, пиридил, пиридил(СхС8)алкил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-триазолил(Сх-С8)алкил, и
Предпочитана група съединения от група В, означена като група С, са съединения, в които Q е Н; W е NO2; Y е S; R1 е на 7• · • · позиция и е водород, -СН2-8О2-фенил, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) или ο ί
-СН(С1Ч)(СН2-фенил); R е водород; X е водород, метил или
-(СН2)2-ОН;
R е избран от групата, вкючваща етил, бензил, EtOH, н-PrOH, нВиОН, н-пентанол, н-хексанол, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(СН2)2-О(СН2)2-ОН, -СН(СН2СН3)(СН2ОН), -СН(СН2ОН)(СН2-изо-Рг), 2,3дихидроксипропил, 2-хидроксипропил, -СН(СН3)(СН2ОН), -С(СН3)2(СН2ОН), -СН2(СН3)(СН2ОСН3), 1,3-дихидроксиизопропил, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), циклопропил, циклопропилметил, 4хидроксициклохексил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2-метилфенил, З-метилфенил, 4-аминобензил, (4-аминофенил)етил, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)2-N(Me)2, N-пиперидинил, 2,6-диметилпиперидинил,
>
Друга предпочитана група съединения от група В, означена като група D, са съединения, в които Y е О; R1 е на 7-позиция и е водород, -СН2-8О2-фенил, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) или -CH(CN)-
1 (СН2-фенил); R е водород; X е водород, метил или -(СН2)2-ОН;
R е избран от групата, вкючваща бензил, EtOH, н-PrOH, третВиОН, н-хексанол, аминоетил, аминопропил, -(CH2)2-NH-(CH2)2ОН, -(СН2)2-О-(СН2)2-ОН, -СН(СН2СН3)(СН2ОН), -СН(СН2ОН)(СН2-нзо-Рг), 2,3-ди-хидроксипропил, 2-хидроксипропил, -СН(СН3)(СН2ОН), 1,3-дихидроксиизопропил, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), циклобутил, 4-хидроксициклохексил, -CH(COOEt)(CH2)2-SCH3, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)5-COOEt, (2-аминофенил)метил, 4• · · · • · · : /зо • · · · · · аминобензил, (4-аминофенил)етил, -С(СН3)2(фенил), -СН2(2,4дифлуорофенил), 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил -(СН2)2-тиен-2-ил, -CH(uso-Pr)(COOEt), -СН(нзо-Рг)(СН2ОН), 3-(N метиламино)пропил, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2, -CH(Me)(CH2)4СН3, -CH(Me)(CH2)3-N(Et)2, N-пиперидинил, -(CH2)2-(4-(SO2NH2)фенил), 2,6-диметилпиперидинил,
Друга предпочитана група съединения от група В, означена като група Е, са съединения, в които W е NO2; Q е водород; R1 е на 7-позиция и е -CH2-CO2-mpem-Bu, алил или бензил; всеки R е
3 водород; X е водород; и R е етил.
Друга предпочитана група съединения от група В, означена като група F, са съединения, в които W е NO2; R е на 7-позиция и е водород, -CH(CH3)(CN) или -СН(С^(СН2-фенил); R2 е водород; и
Υ
Λ
I— N^N~R3
Q е взет заедно с X1 и образува , където Υ е О и R3 е етил.
Друга предпочитана група съединения от група А, означена
12 като група G, са съединения, в които W е NO ; Q е Н; R и R са
• · f · · · · • · · · •: : .·3ΐ • · · · · ·
1 поотделно водород; и R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват
/ \
-Ν N-Me
-N N-COO-t-Bu или
Предпочитана група съединения от група В, означена като група Н, са съединения, в които W е NO2; R1 е водород или е на 7позиция и е -CH2-CN, -CH2-CONH2 и -CH2-COO-mpem-Bu; R2 е водород; X1 е водород или -СН2-О-СН3; R3 е метил, етил, н-ВиОН, -CH2CF3, морфолино, -(CH2)7-N(Me)2, 2-фенил-фенил, н-ВиОН, -CH2CF3, морфолино, -(CH2)4-N(Me)2, -(CH2)2-N(Me)2, -(СН2)3NHMe, бензил или -СН2-О-СН3;
Υ
II |— ν ''n-r3 или Q е водород или взет заедно с X1 образува β
където Υ е О и R е етил;
1 или R и X взети заедно е азотния атом, към който са прикачени, образуват
-Ν N-Z м
Н или Ме ~ л , , п « , където Z е метил, 4-флуорофенил, 2-пиридил, 2 метоксифенил, -СН2-СН=СН-фенил или 2,4-диметоксифенил.
Друга предпочитана група съединения с формула (I), означена а
като група I, са съединения, в които W е С1 или Br; Q е Н; R е евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, : .32
алкенил, фенил, фенилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил или аминоалкил.
Предпочитана група съединения от група I, означена като β група J, са съединения, в които R е алкил, халоалкил, естералкил, Ν,Ν-диалкиламиноалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, халофенил, алкоксифенил, арилоксифенил, тиенил-алкил, халопиридил, хетероциклил, хетероциклил-алкил или аминоалкил.
Предпочитана група съединения от група J, означена като β група К, са съединения, в които W е Cl; R е етил, пропил, бутил, mpem-бутил, 2,4,6-трихлорофенил, 2,4-диметоксифенил, -(СН2)2-2тиенил, алил, 2-бромоетил, 2-феноксифенил, 2,6-дихлоропирид-4-ил, бензил, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 или -(СН2)2N(Me)2.
Предпочитана група съединения от група К, означена като β група L, са съединения, в които R е -(СН2)2-2-тиенил, алил, 2бромоетил, 2-феноксифенил, 2,6-дихлоропирид-4-ил, бензил, -(СН2)2COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 или -(CH2)2-N(Me)2.
Друга предпочитана група съединения от група J, означена като група М, са съединения, в които R1 е хидрокси, нитро или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкокси, арилалкилокси и сулфонато; R е хало или нитро; и R е алкил или фенилалкил.
Предпочитана група съединения от група М, означена като група N, са съединения, в които R1 е хидрокси, нитро, метил, метокси, изопропокси, бензилокси, 4-флуоробензилокси, -ОC(CH3)2(C(O)NH2), -О-(СН2)2-О-(СН2)2-ОМе или -O-SO2-CF3; R2 е β
Cl или нитро; и R е етил или бензил.
• · · · ··· ···· ···· • · · · ···· ·· · : z **;* * : : ·*ζ * ; z .53 ·· · ·· · · ······
Предпочитана група съединения от група N, означена като група О, са съединения, в които X1 е Н.
Предпочитана група съединения от група О, означена като група Р, са съединения, в които W е Cl; R1 е на 7-позиция; и R2 е на 4- или 5позиция.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към съединение с формула
Н 1 з
N-R3
О негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където R3 е етил, пропил, mpem-бутил, 2,4,6-трихлорофенил или 2,4диметоксифенил.
В друг аспект съединение с формула настоящето изобретение е насочено към
негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където R1 е метил, метокси или изопропокси.
• ···· · · · ♦·· · · · • · · ·· ·· ······
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към съединение с формула (IA),
(IA), негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2 или CN;
Y е О или S;
R1 е на 7-позиция и е водород, метил, етил, алил, фенил, бензил, -СН2-С(О)-СН3, -СН2- CO2-mpem-Bu, -CH2-SO2-apmi, -алкил-CN или -алкил(СМ)(СН2-арил);
X1 е водород, алкил или хидроксиалкил;
R е избран от групата, вкючваща етил, н-бутил, mpem-бутил, нпропил, алил, хидроксиалкил, аминоалкил, -алкил-ИН-алкил-ОН, -алкил-О-алкил-ОН, дихидроксиалкил, алкоксиалкил, (алкилтио)хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хидроксициклоалкил, (алкилтио)(алкилестер)алкил, алкилестералкил, 2,4диметоксифенил, 3,5-трифлуорометилфенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил 2,6-дихлорофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, (заместен фенил)алкил, фенилалкил, хетероциклилалкил, Nалкиламиноалкил, Ν,Ν-диалкиламиноалкил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместен хетероциклилалкил.
• ·
Предпочитана група съединения с формула (IA), означена
1 като група Q, са съединения, в които R е водород и X е водород.
Друга предпочитана група съединения с формула (IA), означена като група R, са съединения, в които W е NO2; Q е водород; R е на 7-позиция и е водород, метил, етил или фенил;
1 з всеки R е водород; X е водород; и R е избран от групата, вкючваща етил, н-Bu, трет-Ви, н-Pr, алил, циклопропил, циклобутил, 2,4-диметоксифенил, 3,5-бис-трифлуорометилфенил, 3хлорофенил, 4-хлорофенил, 2,6-дихлорофенил, 2-метилфенил и 3метилфенил.
Други предпочитани групи съединения с формула (I) са както следва:
• когато W е -(CH2)2-NH-C(O)-NH-(C(R10)2)a-Z1q или евентуално
1 заместен хетероциклил; R и R са поотделно Н; Q е Η; Y е Ο; X з
е Н; и R е евентуално заместен алкил. Предпочитана група съединения от горната група е тази, в която W е:
• -(CH2)2-NH-C(O)-NH-Et, -CH2-NH-C(O)-NH-e™, -CH2-NH2,
-NH-фенил, -C(O)-NH2, -CH2-NH-S(O)2-Ph, -С(О)-МН-фенил,
-CH2-NH-S(O)2-CF3, -CH2-CN, -СН2-№Н-СН2-5-метил-фуран-2-ил,
-С(О)-ПН-(СН2)3-(4-метилпиперазин- l-ил), -(CH2)2-NH-C(O)-NH(фенил) или -(СН2)2-№Н-С(О)-МН-(р-толил). Предпочитана група съединения от непосредствено предшестващата група е тази, в която R3 е етил.
• * · • · · ·· · · ······ • когато W е CN; R1 и R2 са поотделно Н; Q е Η; Y е Ο; X1 е Н; и R е евентуално заместен хетероциклил-хетероциклил или хетероциклил-циклоалкил. Предпочитана група от горните а съединения е тази, в която R е 3-(4-метилпиперазино)пропил, 2морфолиноетил, 3-(9-бензил-9-азабицикло[3.3.1]нонил, 6-(4метилпиперазино)-3-пиридил, 3-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октил, метил-3-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октил, третбутилкарбоксилат-1-пиперидинилметил, 4-пиперидил метил, т/?ет-бутилкарбоксилат-1-пиперазинилетил, 2-пиперазиноетил,
4-(4-метилпиперазино)циклохексил, 3-пиперидинопропил, 6-(4метилпиперазино)-3-пиридил.
• когато R1 и W взети заедно образуват
X10
X1
N-R3 където X е независимо избран от същата група заместители както з
X'. Предпочитана група от горната група съединения е тази, в която
1 3 10
R е Н; Q е Η; Y е Ο; X е Н; R е алкил; и X е етил, 3-пиридил, N(р-Вг-фенил)-ХН-, 1-пиперидил или CH3-NH-.
• когато W е Н; и R1 е -S-X3, -S(O)X3 или -S(O)2X3.
2 • когато W е Br, С1 или р-флуорофенокси, R и R са поотделно Н;
3
QeH;YeO;X е Н; и R е алкил-хлоро, .57 • · « · /ν
-алкил—Ν \ ΝΗ
-алкил—Ν
• · • · · · • · · · · · ·
>
/
-алкил-пиперазин-1-ил, -алкил-(2,5-диметилпиперазин-1-ил), -алкил-(3,5-диметилпиперазин-1-ил), -алкил-(3-аминокарбонилпиперидин-1-ил), -алкил-(4-хидроксипиперидин-1-ил), -алкил-(3хидроксипиперидин-1-ил), -алкил-COOEt, -алкил-СООН, -алкил(4-метилпиперазин-1-ил), -алкил-(М-морфолиноетиламино), -алкил-(М-пиперидинилетиламино), -алкил-(>1-(М,М-диетиламиноетил)-М-(метил)амино), -алкил-((1-етилпиролидин-2-ил)метил амино), -алкил-(М-(1-метилпиперидин-4-ил)-Т4-(метил)амино), -алкиламино, -алкилпиперидин-1-ил или -алкил-(М,Пдиетиламиноетил амино). Предпочитана група от горните съединения е тази, в която алкиловата група е метилен, етилен или пропилен.
т~т • когато R е Н; Q е Η; Υ е Ο; X е Н и R е етил. Предпочитани групи от горната група съединения е тази, в която:
• W е Н или Вг; и R е на 7-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е -G=CH, -С=С-(2-пиридинил), -C=C-CH2-N(CH3)2, -О-СН(СН3)2, фенил или -СН=СН2;
• R1 е-СН=СН2 и W е-СН=СН2;
• R1 е Н и W е бензил, р-флуорофенокси или пиридин-4- ил метил;
• · • ·' ··« ···· ···· ·*»« ···· ·· « ί * ”ΐ* * ; ί ί 1 ί ί »38 •· · ·· ·· ······ • W e F; R1 е на 7-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е Н или С1; и R2 е на 5-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е Н или С1; или . R1 е Н и W е -СН^СН, -OC-Ph, -OCCH2-N(CH3)2, -ОС-(4флуорофенил), -ОС-(р-толил), -(CH2)2-Ph, -(СН2)2-(4флуорофенил), -СН=СН-фенил, -CH=CH-CH2-N(CH3)2,
-СН=СН-(4-флуорофенил), -СН=СН-(р-толил) или -СН=СН(1-имидазолил).
• когато W е р-флуорофенокси, -(CH2)3-NHMe или -(СН2)2-1пиперазинил; и R3 е -CH2-C(Me)2-CH2-N(CH3)2,-(CH2)2-(5имидазолил),
N— /
• когато R1 е на 7-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е Н или CN; R2 е Η; Y е О; Q и X1 са поотделно Н;
W е Cl, NO2, -СН2-ОН, -CH2-O-C(O)-NH-Et, -S-фенил, -О-фенил,
-S-CH3, -С(О)-фенил, -8(О)-фенил, -S-jj-нитрофенил, -S-/2метилфенил, -8-/?-хлорофенил, -8-/>-метоксифенил, -S-m-CF3- • Φ·· • φ «· • · ·· • · ··· · φ φφ • φ»·
Μ φφφφ фенил, -S-о-хлорофенил, -C(O)-CH3, -NH-C(O)-NH-(-CH2)2-2 тиенил, -МН-С(О)-МН-3-пиридил, -8(О)2-/?-(карбоксиметиламино)фенил, -N-морфолино, -NH-C(O)-NH-Et, -NH-C(O)-NHСН2-фенил, -S-р-хлорофенил, -8-/>-бромофенил, -S-m-СЕз-фенил или -8-/?-флуорофенил;
Ph
етил,
-(СН2)3-4-метилпиперазин-1-ил, -(СН2)2-Ь1-морфолино или -СН2пиперидин-4-ил.
• когато Q и X1 са поотделно Η; Y е О; R3 е етил; W е Н, -OCF3, -O-Et, F, СН3, -ОСН3, -SO2-Me, NH2, -NH-C(O)-Me, -NH-CH2фенил, -NH-S(O)2-2-thchhm, -КН-8(О)2-(3,5-диметилизоксазол-4ил), -NH-S(O)2-Me, -МН-8(О)2-СН2-фенил, -NH-C(O)-O-CH2-CC13, -NH-C(O)-O-CH2-Ph, -NH-C(O)-O-Me или NO2;
R1 е H, F или -СН2-8(О)2-фенил; и
R2 е H, 4-С1, 4-метил, 5-метил, 5-С1, 5-F или 5-ОСН3.
• · 4 4 4 с·4 4 · • · · ······*· • · 4 · ···· 4 49
9 ···· · · · ··· · 4 ·flf) • · · *4 ···· ·· ♦ 44 ·· ·· ····
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за използване на съединение с формула (IB) или негова фармацевтично приемлива сол като терапия, заместваща противовъзпалителна глюкокортикостероидна терапия на пациент, подложен на противовъзпалителна глюкокортикостероидна терапия, включващ етап на заместване на глюкокортикостероида със съединение с формула (IB) или негова фармацевтично приемлива сол.
Подобно на това вместо заместваща терапия, съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с глюкокортикостероидна терапия, което означава глюкокортикоидщадяща терапия за намаляване на вредните странични ефекти, свързани с глюкокортикостероидната терапия.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за инхибиране на протеинкиназна активност, който включва прилагане на пациент на съединение с формула (IB),
(IB), негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където Q е Н или представлява връзка, която взета заедно с X1 и двата азотни атома, към които Q и X са прикачени и групата C=Y, към • c » · ··· · · · ····· • ··· · ·· ·· · • · ···· · · · ... . . .41 • · · · · ···· ·· · ·· ·· ······ която двата азотни атома са прикачени, образува
Q1 е (СгС6)алкил;
Y е О или S;
W е Н. Cl, Br, J, NO2, CN, SCN, OCF3, -Xq-(C(R10)2)a-Y1q-(C(R10)2)a
Z1 q или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, хетероциклил-алкенил и хетероциклилалкинил;
Y1 и X са поотделно независимо избрани от групата, вкючваща фенил, хетероциклил, NR10, О, S, SO, SO2, CF2, CFR, C=O, (C=O)NR10, SONR10, SO2NR10, NR10(C=O), NR10SO, NR10SO2,
\ / \ R10 1 /Nx
— —
0 0 о ο
NR10SO2NR10, NR1(’(C=O)NR'°,
R10 1 R10 1 R10 I
/N-х
X — k
0 0 0 0
q във всеки един случай е независимо 0 или 1;
а във всеки един случай е независимо 0 или цяло число от 1 до 5;
• « • ·
R10 във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща Н, евентуално заместен арил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместена алкилова група, евентуално заместена с една или повече от следните групи: Сх_6 алкилова група, евентуално заместена с един или повече хидрокси, хало или евентуално заместен амино; Сх_6 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече хидрокси, хало или евентуално заместен амино; хидрокси; хало; или евентуално заместен амино;
Z1 е Н, евентуално заместен алкил, евентуално заместен арил или евентуално заместен хетероциклил;
X1 е водород, алкил, хидроксиалкил или представлява връзка, която е взета заедно с R3, както е описан по-долу, или представлява връзка, която е взета заедно с Q, както е описан по-горе;
2
R и R са поотделно независимо водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, СООН, COOX3, SX3, SO2X3, SOX3, С(О)Х3, NHC(O)X3,
3
C(O)NHX , NHSO2X или са избрани от евентуално заместена група, включваща алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амино, NHX ,
3
NX X , алкиламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилтио, алкилсулфонато, арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкилокси, хетероциклил, хетероциклилокси, хетероциклил-алкил, хетероциклил-алкенил, хетероциклил-алкинил, хетероциклил-алкилокси, хетероциклилтио, хетероциклилсулфинил, хетероциклилсулфонил, циклоалкил, -(CH2)m-(CHX )CN, -(СН2)т(СНХ2)СООН, -(СН2)т-(СНХ2)СООХ3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3, -(СН2)т-(СНХ2)С(О)Х3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 и -(СН2)т (CHX2)NHSO2X3;
• · · • · • · • · където m е от 0 до 4;
X“ във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, карбонил, 8(О)ралкил,
8(О)рарил,
8(О)рхетероциклил, амино, алкокси, алкилтио, арилтио, перхалоалкил, арил, арилокси, арилалкил, арилалкилокси, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
р е 0, 1 или 2;
β
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща моно- или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
или когато R е на 7-позиция от бензотиазоловия пръстен, R и W могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени образувайки евентуално заместен 5- или 6членен хетероциклен пръстен;
β
R е водород или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща карбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил, хетероциклилхетероциклил, хетероциклил-циклоалкил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси и ацил;
1 или R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват
ИЛИ където Ζ във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща оксо или евентуално заместена група, • ·
избрана от групата, вкючваща -С(О)(С1-С6)алкил, -С(О)арил, -С(О)ЬГ(Сх-С6)алкил, -С(О)1Ч-арил, (Сх-С6)алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, амино, моно- или ди-(СхС6)алкиламино, -СОО(Сх-С6)алкил, пиридил, фенил, фенил(Сх-С6)алкил и фенил(Сх-С6)алкенил;
където всяка от евентуално заместените групи, описани по-горе, е евентуално заместена с един или повече заместители, всеки от които е независимо избран от групата, вкючваща оксо, амино, нитро, моно- или ди-(Сх-С6)алкиламино, хидрокси, нитрил, хлоро, флуоро, бромо, йодо, CF3, (Сх-С6)алкил, -С(О)(Сх-С6)алкил, -СООН, -СОО(Сх-С6)алкил, -8-(Сх-С6)алкил, -S-арил, (Сх-С6)алкокси, -SO2NH2, фенил, фенил(Сх-С6)алкил, -О-(Сх-С6)алкил-ОН, -О-(СХС6)алкил-О-(СХ-С6)алкил, -О-(С2-С6)алкил-М-((СХ-С6)алкил)п, -N(Сх-С6)алкил-ОН, -№(СХ-С6)алкил-О-(СХ-С6)алкил, -C(O)NH2, -С(О)М((Сх-С6)алкил)п, -8(О)П(СХ-С6)алкил, -8(О)парил, -S(O)nхетероциклил и хетероциклил, където споменатите тук алкилови групи евентуално притежават една или повече ненаситени връзки в алкиловата си част;
η е 0, 1 или 2.
Предпочитано изпълнение на съединение с формула (IB) е
W.
негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където • · • · • · ··· ···· -- . .
···· · · · · ·· a ; ;··;· · ; ...... . .45 ·· · ·· ·· ······
Q е H или представлява връзка, която взета заедно с X и двата азотни атома, към които Q и X1 са прикачени и групата C=Y, към която двата азотни атома са прикачени, образува
Q1 е (СгС6)алкил;
Y е О или S;
W е Cl, Br, J, NO2 или CN;
където X1 е водород, алкил, хидроксиалкил или представлява връзка, която е взета заедно с R3, както е описан по-долу, или представлява връзка, която е взета заедно с Q, както е описан по-горе;
2
R и R са поотделно независимо водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, СООН, COOX3, SO2X3, SOX3, С(О)Х3, NHC(O)X3, C(O)NHX , NHSO2X или са избрани от евентуално заместена група, включваща алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амино, NHX3, NX3X3, алкиламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилтио, алкилсулфонато, арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкилокси, хетероциклил, хетероциклилокси, хетероциклил-алкил, хетероциклил-алкенил, хетероциклил-алкинил, хетероциклил-алкилокси, хетероциклилтио, хетероциклилсулфинил, 'У хетероциклилсулфонил, циклоалкил, -(CH2)m-(CHX“)CN, -(CH2)m(СНХ2)СООН, -(CH2)m-(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3,
-(CH2)m-(CHX2)C(O)X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 и -(CH2)m(CHX2)NHSO2X3;
където m е от 0 до 4;
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, карбонил, 8(О)ралкил,
8(О)рарил,
8(О)рхетероциклил, амино, алкокси, алкилтио, арилтио, перхалоалкил, арил, арилокси, арилалкил, арилалкилокси,
хетероциклил и хетероциклил-алкил;
р е 0, 1 или 2;
β
X във всеки един случай е независимо Н или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща моно- или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, хетероциклил и хетероциклил-алкил;
β
R е водород или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща карбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси и ацил;
1 или R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват
където Ζ във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща оксо или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща -С(О)(С1-С6)алкил, -С(О)арил,
-С(О)М(СгС6)алкил, -C(O)N-apnn, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, амино, моно- или ди-(Сх-С6)алкиламино, -СОО(С1-С6)алкил, пиридил, фенил, фенил(С1-С6)алкил и фенил(С1-С6)алкенил;
където всяка от евентуално заместените групи, описани по-горе, е евентуално заместена с един или повече заместители, всеки от които е независимо избран от групата, вкючваща оксо, амино, нитро, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, нитрил, хлоро, флуоро, бромо, йодо, CF3, (СгС6)алкил, -С(О)(С1-С6)алкил, -СООН, -СОО(СгС6)алкил, -8-(С1-С6)алкил, -S-арил, (СГС6) алкокси, -SO2NH2, фенил, фенил(СгС6)алкил, -СЦСрС^алкил-ОН, -О-(СГ С6)алкил-О-(СгС6)алкил, -О-(С2-С6)алкил-М-((Сх-С6) алкил )n, -N(СгС6)алкил-ОН, -М-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -C(O)NH2, -С(О)М((С1-С6)алкил)п, -8(О)П(С1-С6)алкил, -8(О)парил, -S(O)nхетероциклил и хетероциклил, в който споменатите тук алкилови групи евентуално притежават една или повече ненаситени връзки в алкиловата си част;
η е 0, 1 или 2.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който споменатата протеинкиназа е тирозинкиназа.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който споменатата тирозинкиназа е рецепторна тирозинкиназа или нерецепторна тирозинкиназа.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който тирозинкиназата е KDR или Lek.
• · ···· · · · · ·· , д . ....... ...... .4» • · · ·· · · ······
Друг предпочитан метод за инхибиране на тирозинкиназа със съединение с формула (IB) е този, при който тирозинкиназата влияе върху ангиогенезата.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който инхибирането на споменатата тирозинкиназа води до антиангиогенен ефект.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за лечение на състояние, разстройство или болест, който включва прилагане на пациент на съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, където споменатото състояние, разстройство или болест е избрано от групата, вкючваща хиперпролиферативни разстройства, язва, Лаймска болест, сепсис, болест на von Hippel Lindau, пемфигоид, псориазис, болест на Paget, поликистозна болест на бъбреците, фиброза, саркоидоза, цироза, тироидит, синдром на хипервискозност, болест на Osler-Weber-Rendu, хронична оклузивна белодробна болест, синдром на овариална хиперстимулация, преесклампия, менометрорагия, ендометриоза, хронично възпаление, системен лупус, гломерулонефрит, синовит, възпалителна болест на червата, болест на Crohn, ревматоиден артрит, остеоартрит, множествена склероза, отхвърляне на присадка, анемия на сърповидните клетки, очно състояние, сърдечно-съдово състояние, атеросклероза, рестеноза, исхемия/ нарушена реперфузия, запушване на съдове, каротидна обструктивна болест, рак, синдром на Crow-Fukase (POEMS), състояние на диабет, анемия, исхемия, инфаркт, отхвърляне на трансплантат, рана, гангрена, некроза, астма или едем след изгаряния, травма, облъчване, удар, хипоксия или исхемия и инфекция от херпес симплекс, херпес зостер, вирус на човешка имунонедостатъчност, парапоксвирус, протозоа или токсоплазмоза.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този при който:
очното състояние е оток на окото или макулата, очна неоваскуларна болест, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопиа, ямки на папилата на зрителния нерв, хронично отделяне на ретината, усложнения след лечение с лазер, конюнктивит, болест на Stargardt, болест на Eales, ретинопатия или дегенарция на макулата;
ракът е солиден тумор, сарком, фибросарком, остеом, меланом, ретинобластом, рабдомиосарком, глиобластом, невробластом, тератокарцином, хемопоетично злокачествено заболяване, сарком на Kaposi, болест на Hodgkin, лимфом, миелом или левкемия; и диабетното състояние е глаукома от инсулин-зависим захарен диабет, диабетна ретинопатия или микроангиопатия.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за намаляване фертилността при пациент, който се състои в прилагане на пациента на ефективно количество от съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за подпомагане на ангиогенезата или васкулогенезата, който включва прилагане на пациент на съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който съединението с формула (IB) се прилага в комбинация с проангиогенен растежен фактор.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към метод за лечение на пациент със състояние, медиирано от протеинкиназна активност, като споменатият метод включва етап на прилагане на
пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе.
Предпочитан метод от непосредствено предшестващия метод е този, при който протеинкиназната активност участва в активация на Т-клетки, активация на В-клетки, дегранулация на мастни клетки, активация на моноцити, потенциране на възпалителен отговор или комбинация от тях.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към фармацевтичен състав, съдържащ съединение е формула (I), както е дефинирано по-горе, и фармацевтично приемлив разредител или носител.
В друг аспект настоящето изобретение е насочено към фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество от съединение с формула (IB) за инхибиране на протеинкиназа и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Съединенията от изобретението са полезни като инхибитори на серин/треонин- и тирозинкинази. По-специално, съединения от изобретението са полезни като инхибитори на тирозинкинази, които са важни за хиперпролиферативни болести, по-специално при рак и в процеса на ангиогенезата. Например, някои от тези съединения са инхибитори на такива рецепторни кинази като KDR, Flt-1, VEGFR3, FGFR, PDGFR, c-Met, Tie-2, Tie-1 или IGF-l-R. Тъй като някои от тези съединения са антиангиогенни, те са важни вещества за инхибиране на развитието на болестни състояния, като рак, артрит и очна неоваскуларизация, при които ангиогенезата е важен компонент. Поради това, че някои от тези средства блокират отговорите към VEGFs и че VEGF в състояние на хипоксия е свръхрегулиран, тези съединения са полезни за контролиране на изтичането от съдовете и неоваскуларни събития вследствие на исхемия и увреждане на тъканите. Някои съединения от изобретението са ефективни като инхибитори на такива серин/треонинкинази като PKCs, erk, MAP кинази, cdks, Plk-1 или Raf-1. Тези съединения са полезни при лечението на рак и хиперпролиферативни разстройства. Освен това някои съединения са ефективни инхибитори на нерецепторни кинази като тези от фамилиите Src (например, Ick, blk и lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik и Syk. Тези съединения са полезни при лечението на рак, хиперпролиферативни разстройства и имунологични болести.
Съединенията от изобретението, когато се прилагат на индивиди, нуждаещи се от такива съединения, инхибират съдовата свръхпропускливост и образуването на оток при тези индивиди. Счита се, че такива съединения действат посредством инхибиране на активността на KDR тирозинкиназа, която участва в процеса на създаване на съдова свръхпропускливост и образуване на оток. Тирозинкиназата KDR може също така да бъде отнесена към FLK-1 тирозинкиназа, NYK тирозинкиназа или VEGFR-2 тирозинкиназа. KDR
тирозинкиназа се активира, когато съдовият ендотелно клетъчен растежен фактор (λ/EGF) или друг активиращ лиганд (такъв като VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E или HIV Tat протеин) се свързва към KDR тирозинкиназен рецептор, който лежи на повърхността на съдови ендотелни клетки. Вследствие на такова активиране на KDR тирозинкиназа настъпва свръхпропускливост на кръвоносните съдове и течността, придвижвана от кръвния поток, преминава през стените на кръвоносните съдове в интерстициалните пространства, образувайки по този начин област на оттичане. Този отговор също често се съпровожда от диапедеза. Подобно на това крайната съдова свръхпропускливост може да разруши нормалния молекулен обмен през ендотелиума в критични тъкани и органи (например бял дроб и бъбрек), причинявайки по този начин макромолекулна екстравазация и отлагане. Следвайки този остър отговор на стимулиране на KDR, за който се счита, че улеснява последващия ангиогенен процес, продължителното ·· · • ·· • · ·· • · ···· • 9· >· · ···· • · ♦· • · ·· • · 9 999· • ·· ··9 9
9·· • 9 99
99 : : Л2 ·· ···« стимулиране на KDR тирозинкиназа води до пролиферация и хемотаксис на съдовите ендотелни клетки и образуване на нови съдове.
Чрез инхибиране на KDR тирозинкиназната активност или чрез блокиране на произвеждането на активиращ лиганд, чрез блокиране на свързването на активиращия лиганд към KDR тирозинкиназния рецептор, чрез предотвратяване на димеризация на рецептора и трансфосфорилиране, чрез инхибиране на ензимната активност на тирозинкиназата KDR (инхибиране на фосфорилиращата функция на ензима) или по някой друг механизъм, който прекъсва нейното лавинообразно предаване на сигнали (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58:1278-1284 (1998) и включените в него източници) могат да бъдат инхибирани и да бъдат минимизирани свръхпропускливостта, както и свързаната с нея екстравазация, следващото получаване на оток и отлагане на матрикс и ангиогенните отговори.
Една група от предпочитани съединения от това изобретение притежава свойството да инхибира KDR тирозинкиназна активност без значително инхибиране на Flt-Ι тирозинкиназна активност (Flt-1 тирозинкиназа се отнася също като VEGFR-1 тирозинкиназа). И двете кинази - и KDR тирозинкиназа, и Flt-Ι тирозинкиназа, се активират чрез свързване на VEGF съответно към KDR тирозинкиназни рецептори и към Flt-Ι тирозинкиназни рецептори. Тъй като Flt-Ι тирозинкиназната активност може да медиира важни събития в поддържането на ендотелиума и функцията на съдовете, едно инхибиране на активността на този ензим може да доведе до токсични или вредни ефекти. Най-малко такова инхибиране е необходимо за блокиране на ангиогенните отговори, индуциране на съдовата свръхпропускливост и образуване на оток, така че то е излишно и не представлява значение за индивида. Някои предпочитани съединения от изобретението са уникални, тъй като инхибират активността на една VEGF-рецепторна тирозинкиназа (KDR), която се активира посредством активиращи лиганди, но не инхибира други ··· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • J ··;· · : ; ’··· · · : .53 •· · · · ·· ······ рецепторни тирозинкинази като Flt-1, които се активират също от някои активиращи лиганди. По този начин някои предпочитани съединения от изобретението следователно са селективни по отношение на тяхната инхибираща активност към тирозинкиназата.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така при лечението на язви - бактериални, гъбични, язви на Моогеп и улцерозен колит.
Някои съединения от изобретението са инхибитори на Tie-2 и/или Tie-Ι кинази, като те могат да бъдат антиангиогенни (особено в комбинация с инхибиране на VEGFR) или проангиогенни, когато се използват в присъствие на или във връзка с стимулант на VEGF. В такъв случай тези инхибитори могат да бъдат използвани за подпомагане на терапевтичната ангиогенеза за лечение например на исхемия, инфаркт или оклузия или за подпомагане на зарастването на рани.
Настоящето изобретение предоставя метод за инхибиране на киназната активност на тирозинкинази и серин/треонинкинази, включващ прилагане на съединение, представено с формула I, към споменатата киназа в количество, достатъчно да инхибира ензимната активност на споменатата киназа.
По-нататък настоящето изобретение включва фармацевтични състави на описаните тук съединения, съдържащи фармацевтично ефективно количество от съединенията и фармацевтично приемлив носител или ексципиент. Тези фармацевтични състави могат да бъдат прилагани на индивиди за забавяне или задържане на процеса на ангиогенеза в стимулирани от ангиогенеза болести или за лечение на оток, изливи, ексудати или асцити и други състояния, свързани със съдова свръхпропускливост. Някои фармацевтични състави могат да бъдат прилагани на индивиди за лечение на рак и • · · · · ·· ·· · · • · · ···· ···· : i ··;· * : :*··; · : * ,54 •· · ·· ·· ······ хиперпролиферативни разстройства посредством инхибиране на серин/треонинкинази като cdk, Plk-1, erk, etc.
При лечението на злокачествени смущения се предвиждат комбинации с антипролиферативни или цитотоксични химиотерапии или облъчване.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Някои от съединенията от изобретението притежават антиангиогенни свойства. Тези антиангиогенни свойства се дължат поне отчасти на инхибирането на протеин-тирозинкинази, важни за ангиогенните процеси. По тази причина такива съединения могат да бъдат използвани като активни средства срещу болестни състояния като артрит, атеросклероза, рестеноза, псориазис, хемангиоми, хемангиоендотелиома, миокардна ангиогенеза, коронарни или церебрални колатерали, исхемична ангиогенеза на крайници, исхемия/нарушена реперфузия, зарастване на рани, пептични язвени болести, свързани с Helicobacter, причинени от вируси ангиогенни смущения, фрактури, синдром на Crow-Fukase (POEMS), прееклампсия, менометрорагия, фелиноза, рубеоза, неоваскуларна глаукома и ретинопатии като тези, свързани с диабетна ретинопатия, ретинопатия при недоносеност или възрастово свързана дегенерация на макулата. В допълнение някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни средства срещу солидни тумори, злокачествен асцит, болест на Hippel Lindau, хематопоетични карциноми и хиперпролиферативни болести като тироидална хиперплазия (по-специално болест на Grave) и кисти (като хиперваскуларитет на овариалната строма, характерна за синдрома на поликистозни яйчници (синдром на Stein-Leventhal)) и поликистозна бъбречна болест, тъй като такива болести за растежа и/или метастазирането си се нуждаят от пролиферация на кръвоносните клетки.
• · • 9 • ·
Освен това някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни средства срещу изгаряния, хронична белодробна болест, удар, полипи, анафилаксис, хронично и алергично възпаление, забавен тип свръхчувствителност, синдром на овариална хиперстимулация, мозъчен оток, свързан с тумор на мозъка, или мозъчен или белодробен оток, предизвикан от височинна травма или хипоксия, оток на окото и на макулата, асцити, гломерулонефрит и други болести, при които болестта се проявява в съдова свръхпроводимост, изливи, ексудати, екстравазация на протеин или оток. Съединенията са полезни за лечение на смущения, при които екстравазацията на протеин води до отлагане на фибрин и извънклетъчен матрикс, спомагайки за стромална пролиферация (например келоид, фиброза, цироза и синдром на карпален тунел). Повишеното произвеждане на VEGF усилва възпалителните процеси като възстановяване и активиране на моноцити. Съединенията от това изобретение са полезни също така за лечение на възпалителни смущения като възпалителна болест на червата (IBD) и болест на Crohn.
Съединенията от настоящето изобретение са приложими при лечение на възпалителна ревматоидна или ревматична болест, поспециално изявяващи се в локомоторния апарат, като редица възпалителни ревматоидни болести, по-специално хроничен полиартрит (= ревматоиден артрит (особено предпочитано)), в това число юношески артрит или псориазисна артропатия; паранеопластичен синдром или възпалителни болести, предизвикани от тумор, мътни изливи, колагеноза, като системен лупус еритематозис, полимиозит, дерматомиозит, системна склеродермия или смесена колагеноза; постинфекциозен артрит (при който не могат да бъде открит жив патогенен организъм върху или в засегнатата част на тялото) или серонегативен спондилоартрит, като анкилозиращ спондилит; васкулит;
• · • · саркоидоза; перитонеална склероза (по-специално при пациенти на диализа); артроза; или всякакви комбинации от тях.
От горното е ясно, че настоящето изобретение трябва допълнително да се разбира като обхващащо лечението, т.е. терапията на всяка болест или състояние, както са посочени погоре, например ревматоиден артрит, артроза, дерматомиозит и т.н., например, за облекчаване или контрол на възпалителни процеси или случаи и свързани с тях или като последица от тях, например за лечение на ревматоиден артрит, например за облекчаване или контрол на ставно възпаление или излив.
В един следващ аспект в съответствие с настоящето изобретение беше установено, че системното прилагане на съединение от настоящето изобретение или негова сол е полезно като заместваща терапия за противовъзпалителна глюкокортикостероидна, например кортизонова или др., терапия или като глюкокортикоид-щадяща терапия. Например за използване във всеки един случай на лечение, както е изложено погоре.
Въз основа на тяхната ефикасност като инхибитори на активността на тирозинкиназата на VEGF-рецептор, съединенията от настоящето изобретение на първо място инхибират разрастването на кръвоносните съдове и с това са например ефективни срещу редица болести, свързани с нерегулираната ангиогенеза и по-специално болести, причинени от очна неоваскуларизация, по-специално ретинопатии, като диабетна ретинопатия или възрастово свързана дегенерация на макулата, псориазис, хемангиобластома, като хемангиома, пролиферативни разстройства на месангиалните клетки, като хронични и остри бъбречни болести, например диабетна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдроми на тромбозна микроангиопатия или • · • · • · · · ·· ···· ···· j ....... · ··· · · · 57 • · · ·· · · ······ отхвърляне на трансплантат и по-специално възпалителна бъбречна болест, като гломерулонефрит, по-специално месангиопролиферативен гломерулонефрит, хемолитично-уремичен синдром, диабетна нефропатия, хипертензивна нефросклероза, атерома, артериална рестеноза, автоимунни болести, остро възпаление, фиброзни разстройства (например чернодробна цироза), диабет, невродегенеративни разстройства и по-специално неопластични болести (твърди тумори, но също и левкемии и други хематопоетични злокачествени болести или течни тумори, такива, експресиращи c-kit, KDR или fit-Ι), по-специално рак на гърдата, рак на колона, белодробен рак (по-специално белодробен рак на малките клетки), рак на простатата или сарком на Kaposi. Съединението с формула I (или неговия N-оксид) инхибира растежа на тумори и е особено подходящо за превенция на метастатичното разпространение на тумори и растежа на микрометастази.
VEGF са уникални с това, че са единствените познати ангиогенни растежни фактори, които допринасят за съдовата свръхпропускливост и за образуването на оток. Разбира се, съдовата свръхпропускливост и отокът, който е свързан с експресията или прилагането на много други растежни фактори, изглежда се опосредстват от произвеждането на · VEGF. Възпалителните цитокини стимулират произвеждането на
VEGF. Хипоксията води до явно регулиране на VEGF в редица тъкани и вследствие на това до състояния, включващи инфаркт, запушване, исхемия, анемия или увреждане на циркулацията, обикновено предизвикващи медиирани от VEGF/VPF отговори. Съдовата свръхпропускливост, свързана с оток, променен междуендотелен обмен и макромолекулна екстравазация, често съпроводена от диапедеза, може да доведе до излишно отлагане на матрикс, неправилна стромална пролиферация, фиброза и др. Следователно медиираната от VEGF свръхпропускливост може да допринесе значително за смущения с тези етиологични характеристики.
• ·
• · · · · • · · ♦ · · · • · · ·
Тъй като бластоцитната имплантация, развитието на плацентата и ембриогенезата зависят от ангиогенезата, някои съединения от изобретението са полезни като контрацептивни средства и антифертилни средства.
Предполага се, че изброените по-горе смущения до голяма степен са медиирани от действието на протеин-тирозинкинази, в това число тирозинкиназите KDR/VEGFR-2, и/или Flt-1/VEGFR-l, и/или TIE-2. Чрез инхибиране активността на тези тирозинкинази се инхибира развитието на изброените смущения, тъй като ангиогенният компонент или компонентът съдова свръхпропускливост на болестното състояние намаляват значително. Действието на някои съединения от това изобретение посредством тяхната селективност за определени тирозинкинази води до намаляване на страничните ефекти, които биха се проявили, в случай че се използват по-малко селективни тирозинкиназни инхибитори. Някои съединения от изобретението са също така ефективни инхибитори на FGFR, PDGFR, c-Met и IGF-1-R. Тези рецепторни кинази могат директно или индиректно да потенцират ангиогенните и хиперпролиферативни отговори при редица болести, от което следва, че тяхното инхибиране може да задържи развитието на болестта.
Развитието чрез еукариотния клетъчен цикъл се контролира посредством фамилия кинази, наречени циклинзависими кинази (CDK) (Myerson et al., EMBO Journal, 11:2909-2917 (1992)). Регулирането на CDK активацията е комплексно, но изисква свързването на CDK с член от фамилията циклини на регулаторните подединици (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992)). Допълнително ниво на регулация настъпва както чрез активиране така и чрез инактивиране на фосфорилациите на подединици на CDK (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993);
• · • · • ο · · : :
• · ·· ····
Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989), Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992), Ducommun et al., EMBO Journal, 10:33113319 (1991); Gautier et al., Nature 339:626-629 (1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341 (1991); Solomon et al., Cell 63:1013-1024 (1990)). Координираната активация и инактивация на различни циклин/CDK комплекси е необходима за нормалното развитие през клетъчния цикъл (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197 (1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065 (1993)). Критичните Gl-S и G2-M преходи се контролират от активирането на различни циклин/CDK дейности. Счита се, че в G1 и циклин D/CDK4, и циклин E/CDK2 медиират началото на Sфазата (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076 (1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912 (1993); Quelle et al, Genes & Development, 7:1559-1571 (1993); Resnitzky et al, Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679 (1994)). Напредването през S-фазата изисква активността на циклин A/CDK2 (Girard et al, Cell, 67:11691179 (1991); Pagano et al, EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al, Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker and Mailer, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al, Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)), докато активирането на циклин A/cdc2 (CDK1) и на циклин B/cdc2 са необходими за започване на метафазата (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275280 (1989); Solomon et al, Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Girard et al, Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al, EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al, Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker and Mailer, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al, Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)). Следователно не е чудно, че загубата на контрол върху CDK регулацията е често явление при хиперпролиферативните болести и рака. (Pines, Current Opinion in • ·
Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582 (1994)). Следователно селективното инхибиране на CDK е обект на настоящето изобретение.
Методът от настоящето изобретение е полезен при лечението на състояния, медиирани от протеинкинази, като всяко от състоянията е описано по-горе. В едно изпълнение медиираното от протеинкиназа състояние се характеризира с нежелана ангиогенеза, оток или отлагане на строма. Например състоянието може да бъде една или повече язви, например предизвикани от бактериални или гъбични инфекции, язви на Моогеп и улцерозен колит. Състоянието може също така да се дължи на микробна инфекция, като болест на Lyme, сепсис, септичен шок или инфекции от херпес симплекс, херпес зостер, вирус на човешката имунонедостатъчност, протозоа, токсоплазмоза или парапоксвирус; ангиогенни смущения като болест на von Hippel Lindau, поликистозна бъбречна болест, пемфигоид, болест на Paget и псориазис; репродуктивно състояние като ендометриоза, синдром на овариална хиперстимулация, прееклампсия, менометрорагия; фиброзно или едемно състояние като саркоидоза, фиброза, цироза, тиоридит, синдром на хипервискозност, болест на Osler-Weber-Rendu, хронична оклузивна пулмонарна болест, астма или едем вследствие изгаряния, травма, облъчване, удар, хипоксия, исхемия; или възпалително/ имунологично състояние като системен лупус, хронично възпаление, гломерулонефрит, синовит, възпалителна болест на червата, болест на Crohn, ревматоиден артрит, остеоартрит, множествена склероза и отхвърляне на присадка. Подходящите състояния, медиирани от тирозинкиназа, включват анемия на сърповидните клетки остеопороза, остеопетроза, предизвикана от тумор хиперкалцемия или костни метастази. Допълнителни медиирани от тирозинкиназа състояния, които могат да бъдат
• · · ·· ·· · . ·· • · · ···· ···· • · · · ···· ·· · J ! ····........... • · · ·· ·· ······ лекувани по метода от настоящето изобретение, включват очни състояния като оток на окото или макулата, очна неоваскуларна болест, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопиа, ямки на палилата на зрителния нерв, хронично отделяне на ретината, усложнения след лечение с лазер, конюнктивит, болест на Stargardt, болест на Eales в допълнение към ретинопатия или дегенарция на макулата. Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани при лечение на сърдечно-съдови състояния като
атеросклероза, рестеноза, запушване на съдове или каротидна обструктивна болест. Съединенията от настоящето изобретение са полезни понататък при лечението на една или повече болести, атакуващи бозайници, които се характеризират с клетъчна пролиферация от областта на пролиферативни разстройства на кръвоносните съдове, съдова малформация, лимфопролиферативни разстройства, лимфангиогенеза (особено инхибитори на Tie-2 & Flt-4/VEGFR-3), фиброзни разстройства, пролиферативни разстройства на месангиални клетки и метаболитни болести. Пролиферативните разстройства включват неуместна очна неоваскуларизация, артрит и
рестеноза. фиброзните разстройства включват чернодробна цироза и атеросклероза. Пролиферативните разстройства на месангиалните клетки включват гломерулонефрит, диабетна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдроми на тромбозна микроангиопатия, отхвърляне на органов трансплантат и гломерулопатии. Метаболитните разстройства включват псориазис, захарен диабет, лечение на хронични рани, възпаление, невродегенеративни болести, дегенерация на макулата и диабетна ретинопатия.
• ·
Инхибирането на кинази, участващи в медиирането или поддържането на болестни състояния, представлява нов вид терапия на тези болести. Примерите за такива кинази включват, но без да се ограничават до тях: (1) инхибиране на c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246 (1994)), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) и циклин-зависимите кинази (CDK) 1, 2 и 4 при рак (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573582 (1994)), (2) инхибиране на CDK2 или PDGF-R киназа при
Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) инхибиране на CDK5 и GSK3 кинази при Alzheimer (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117:741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996)), (4) инхибиране на c-Src киназа при остеопороза (Tanaka et al., Nature, 383:528-531 (1996)), (5) инхибиране на GSK-3 киназа при диабет тип-2 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995)), (6) инхибиране на p38 киназа при възпаление (Badger et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) инхибиране на
VEGF-R 1-3 и TIE-1 и -2 кинази при болести, които включват ангиогенеза (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) инхибиране на UL97 киназа при вирусни инфекции (He et al, Journal of Virology, 71:405-411 (1997)), (9) инхибиране на CSF-1R киназа при костни и хематопоетични болести (Myers et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997)) и (10) инхибиране на Lek киназа при автоимунни болести като отхвърляне на трансплантат (Myers et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)).
Освен това е възможно инхибитори на някои кинази да бъдат от полза при лечението на болести, при които киназата не е неправилно регулирана, но въпреки това е важна за поддържане на • · • · болестното състояние. В такъв случай инхибирането на киназната активност би действало или лечебно или палиативно по отношение на тези болести. Така например много вируси, като човешки папилома вирус, предизвикват нарушаване на клетъчния цикъл и преминаване на клетки в S-фазата на клетъчния цикъл (Vousden, FASEB Journal, 7:872-879 (1993)). Предпазването на клетките от навлизане в синтез на ДНК след вирусна инфекция чрез инхибиране на основната S-фаза, инициираща активности като CDK2, може да прекъсне вирусния жизнен цикъл чрез предотвратяване на вирусната репликация. Същият принцип може да бъде използван за защита на нормалните телесни клетки от токсичността на цикълспецифични хемотерапевтични средства (Stone et al, Cancer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al, Journal of Cellular Biochemistry, 54:44452 (1994)). Инхибирането на CDK 2 или 4 би предотвратило развитието на цикъла в нормални клетки и би ограничило токсичността на цитотоксиците, които действат в S-фазата, G2 или митозиса. Освен това може да бъде показано, че активността на СОК2/циклин Е регулира NF-kB. Инхибирането на активността на CDK2 стимулира зависимата от NF-kB генна експресия - явление, медиирано от взаимодействията със съактиватора рЗОО (Perkins et al., Science, 275:523-527 (1997)). NF-kB регулира гени, включени във възпалителните отговори (като хематопоетични растежни фактори, хемокинови и левкоцитни адхезионни молекули) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) и може да участва в супресията на апоптотични сигнали вътре в клетката (Beg and Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et al., Science, 274:784787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789 (1996)). Така инхибирането на CDK2 може да подтисне апоптоза, предизвикана от цитотоксични лекарства посредством механизъм, включващ NFkB. Това следователно говори, че инхибирането на активността на CDK2 може също така да бъде от полза в други случаи, при които регулирането на NF-kB играе роля в етиологията на болестта. Допълнителни примери могат да бъдат взети от гъбичните инфекции: Aspergillosis е обичайна инфекция при имунокомпромисни пациенти (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7 (1993)). Инхибирането на Aspergillus кинази Cdc2/CDC28 или Nim A (Osmani et al, EMBO Journal, 10:2669-2679 (1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291 (1991)) може да предизвика блокиране или смърт на гъбичките, подобрявайки с това терапевтичния изход за пациента с такава инфекция.
В едно изпълнение настоящето изобретение предоставя ** съединения с формули (I), (IA) и (IB), както са описани по-горе.
Съединения с формули (I), (IA) и (IB) могат да съществуват под формата на соли с фармацевтично приемливи киселини. Тези соли се включват в настоящето изобретение. Примерите за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартарати [например (+)-тартарати, (-)-тартарати или смеси от тях, в това число рацемични смеси], сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини като глутаминовата киселина. Тези соли могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област.
Някои съединения с формули (I), (IA) и (IB), които съдържат киселинни заместители, могат да съществуват под формата на соли с фармацевтично приемливи бази. Тези соли се включват в настоящето изобретение. Примерите за такива соли включват натриеви соли, калиеви соли, лизинови соли и аргининови соли. Тези соли могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област.
Някои съединения с формули (I), (IA) и (IB) и техните соли могат да съществуват в повече от една кристални форми и настоящето изобретение включва всичките кристални форми и техни смеси.
Някои съединения с формули (I), (IA) и (IB) и техните соли могат да съществуват също така под формата на солвати, например хидрати и настоящето изобретение включва всеки един солват и негови смеси.
Някои съединения е формули (I), (IA) и (IB) могат да съдържат един или повече хирални центъра и да съществуват в различни оптически активни форми. Когато съединения с формули (I), (IA) и (IB) съдържат един хирален център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми и настоящето изобретение включва и двата енантиомера, смеси от енантиомерите и такива рацемични смеси. Енантиомерите могат да бъдат разделени по методи, известни на специалиста в тази област, например чрез получаване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени например посредством прекристализация; получаване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени например посредством прекристализация, газо-течна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер с енантиомерно специфичен реагент, например ензимна естерификация; или газо-течна или течна хроматография в хирална среда, например върху хирална подложка - например силикагел със свързан хирален лиганд, или в присъствието на хирален разтворител. Явно е, че когато г желаният енантиомер е превърнат в друга химична единица по един от описаните по-горе методи, се налага следващ етап на освобождаване на желаната енантиомерна форма. Алтернативно определени енантиомери могат да бъдат синтезирани посредством асиметричен синтез с използване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители или чрез превръщане на един енатиомер в друг посредством асиметрични трансформации.
Когато съединение с формули (I), (IA) и (IB) съдържа повече от един хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да бъдат разделени по методи, известни на специалиста в тази област, например хроматография ·· · • · • · или прекристализация, и отделните енантиомери от всяка двойка могат да бъдат разделени, както е описано по-горе. Настоящето изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I и негови смеси.
Някои съединения с формули (I), (IA) и (IB) могат да съществуват в различни стабилни конформационни форми, които могат да бъдат разделими. Торзионната асиметрия, дължаща се на ограниченото въртене около асиметрична единична връзка, например поради етерично пречене или напрежение в пръстена, може да позволи разделяне на различните конформери. Настоящето изобретение включва всеки конформационен изомер на съединения с формули (I), (IA) и (IB) и техни смеси.
Някои съединения с формули (I), (IA) и (IB) могат да съществуват в амфотерна форма и настоящето изобретение включва всяка амфотерна форма на съединения с формули (I), (IA) и (IB) и техни смеси.
Съединения с формули (I), (IA) и (IB) включват съединения, които са идентични с описаните, но на практика един или повече водородни или въглеродни атоми са заместени с техни изотопи. Някои съединения са полезни като изследователски и диагностични средства при фармакокинетични изследвания на метаболизма и в анализите на свързване. Специфични приложения в изследванията включват например радиолигандния свързващ анализ, авторадиографските изследвания и изследвания на свързването in vivo. В радиобелязаните форми на съединения с формули (I), (IA) и (IB) се включват техните тритиеви и С14 изотопи.
Съединенията от това изобретение притежават инхибираща активност спрямо протеинкинази. Това ще рече, че тези съединения модулират предаването на сигнали чрез протеинкинази. Съединенията от изобретението инхибират протеинкинази от класовете серин/треонини тирозинкиназа. По-точно тези съединения инхибират селективно • · · · φ β * · • · · •: : Л7 • · ····
активността на KDR/FLK-1/VEGFR-2 тирозинкинази. Някои съединения от това изобретение инхибират също така активността на допълнителни тирозинкинази като Flt-l/VEGFR-1, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Srcподфамилии кинази като Lek, Src, hek, fgr, fyn, yes и др. В допълнение някои съединения от това изобретение инхибират значително серин/треонинкинази като РКС, MAP кинази, erk, CDK, Plk-ί или Raf-1, които играят важна роля в клетъчната пролиферация и хода на клетъчния цикъл. Силата и специфичността на генеричните съединения от това изобретение по отношение на определена протеинкиназа може често да бъде изменена и оптимизирана чрез промени в естеството, броя и подреждането на заместителите (т.е. W, R , R , R , Y, Q и X) и конформационните ограничения. В допълнение метаболитите на някои съединения могат също така да притежават значителна инхибираща активност към протеинкинази. Тези метаболитни структури, приложени самостоятелно или получени in vivo, могат да допринесат за наблюдаваната ефикасност.
Съединенията от това изобретение, когато се прилагат на пациенти, нуждаещи се от такива съединения, инхибират съдовата свръхпропускливост и образуването на оток при тези пациенти. Счита се, че такива съединения действат посредством инхибиране на активността на KDR тирозинкиназа, която участва в процеса на създаване на съдова свръхпропускливост и образуване на оток. Тирозинкиназата KDR може също така да бъде отнесена към FLK-1 тирозинкиназа, NYK тирозинкиназа или VEGFR-2 тирозинкиназа. KDR тирозинкиназа се активира, когато съдовият ендотелно клетъчен растежен фактор (VEGF) или друг активиращ лиганд (такъв като VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E или HIV Tat протеин) се свързва към KDR тирозинкиназен рецептор, който лежи на повърхността на съдови ендотелни клетки. Вследствие на такова активиране на KDR тирозинкиназа настъпва свръхпропускливост на кръвоносните съдове и течността, придвижвана от кръвния поток, преминава през стените на ♦ · · · · · · · £τδ ·· · ·· ·· ·· ···· кръвоносните съдове в интерстициалните пространства, образувайки по този начин област на оттичане. Този отговор също често се съпровожда от диапедеза. Подобно на това крайната съдова свръхпропускливост може да наруши нормалния молекулен обмен през ендотелиума в критични тъкани и органи (например бял дроб и бъбрек), причинявайки по този начин макромолекулна екстравазация и отлагане. Следвайки този остър отговор на стимулиране на KDR, за който се счита, че улеснява последващия ангиогенен процес, продължителното стимулиране на KDR тирозинкиназа води до пролиферация и хемотаксис на съдовите ендотелни клетки и образуване на нови съдове. Чрез инхибиране на KDR тирозинкиназната активност или чрез блокиране на произвеждането на активиращ лиганд, чрез блокиране на свързването на активиращия лиганд към KDR тирозинкиназния рецептор, чрез предотвратяване на димеризация на рецептора и трансфосфорилиране, чрез инхибиране на ензимната активност на тирозинкиназата KDR (инхибиране на фосфорилиращата функция на ензима) или по някой друг механизъм, който прекъсва нейното лавинообразно предаване на сигнали (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58:1278-1284 (1998) и включените в него източници) могат да бъдат инхибирани и минимизирани свръхпропускливостта, както и свързаната с нея екстравазация, следващото получаване на оток и отлагане на матрикс и ангиогенните отговори.
Методът настоящето изобретение е полезен при лечението на медиирани от протеинкиназа състояния, например като всяко от описаните по-горе състояния. В едно изпълнение медиираното от протеинкиназа състояние се характеризира с нежелана ангиогенеза, оток или отлагане на строма. Състоянието може да бъде например една или повече язви, например предизвикани от бактериални или гъбични инфекции, язви на Моогеп и улцерозен колит. Състоянието може също така да се дължи на микробна инфекция, като болест на Lyme, сепсис, септичен шок или инфекции от херпес симплекс, • · ··· ···· ···· ···· ···· ·· · : ζ ··;· · ζ ί **: * j ζ ·*69 ·· · · · · · ······ херпес зостер, вирус на човешката имунонедостатъчност, протозоа, токсоплазмоза или парапоксвирус; ангиогенни смущения като болест на von Hippel Lindau, поликистозна бъбречна болест, пемфигоид, болест на Paget и псориазис; репродуктивно състояние като ендометриоза, синдром на овариална хиперстимулация, прееклампсия, менометрорагия; фиброзно или едемно състояние като саркоидоза, фиброза, цироза, тиоридит, синдром на хипервискозност, болест на Osler-Weber-Rendu, хронична оклузивна пулмонарна болест, астма или едем вследствие изгаряния, травма, облъчване, удар, хипоксия, исхемия; или възпалително/ имунологично състояние като системен лупус, хронично възпаление, гломерулонефрит, синовит, възпалителна болест на червата, болест на Crohn, ревматоиден артрит, остеоартрит, множествена склероза и отхвърляне на присадка. Подходящите състояния, медиирани от тирозинкиназа, включват анемия на сърповидните клетки, остеопороза, остеопетроза, предизвикана от тумор хиперкалцемия или костни метастази. Допълнителни медиирани от тирозинкиназа състояния, които могат да бъдат лекувани по метода от настоящето изобретение, включват очни състояния като оток на окото или макулата, очна неоваскуларна болест, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопиа, ямки на палилата на зрителния нерв, хронично отделяне на ретината, усложнения след лечение с лазер, конюнктивит, болест на Stargardt, болест на Eales в допълнение към ретинопатия или дегенарция на макулата.
Трябва да се отбележи, че Streptococcus pneumoniae (пневмококови инфекции) стимулират произвеждане/секреция на неутрофили на VEGF (Infection & Immunity, 68 (8), 4792-4794 (2000)). Забелязва се, че VEGF също се увеличава при кистозно-фиброзна дегенерация и съответства на белодробното увреждане (Am. J. Respir. Care Med., 161, 1877-1880 (2000)). Следователно съединенията от • · • · • · настоящето изобретение са полезни за лечение на усложнения като белодробно увреждане, възникващо при повишени нива на VEGF, свързани с инфекция от S. pneumoniae или начално на кистознофиброзна дегенерация.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така при лечението на сърдечно-съдови състояния като атеросклероза, рестеноза, запушване на съдове и каротидна обструктивна болест.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така при лечението на индикации, свързани с рак като редица твърди тумори, карциноми, саркоми (по-специално сарком на Ewing и остеосарком), ретинобластом, рабдомиосарком, невробластом, хематопоетични злокачествени състояния, в това число левкимия и лимфом, предизвикани от тумори плеврални или перикардиални изливи и злокачествени асцити.
Болестта на Castleman е лимфопролиферативно разстройство, което се характеризира с увеличени хиперпластични лимфни възли със значителна пролиферация на съдовете. Човешки IL-6, произведен в засегнатите лимфни възли при болестта на Castleman, W може да бъде причината за увеличено произвеждане на VEGF от плазмените клетки и пролиферация на съдовете в лимфните възли, Nishi, J. and Maryuma, I., Leuk. Limphoma, 38 387. Съединения от настоящето изобретение, които антагонизират сигнализирането на VEGF, са полезни при лечението на болестта на Castleman.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така при лечението на синдром на Crow-Fukase (POEMS) и диабетни състояния като глаукома, диабетна ретинопатия и микроангиопатия.
Една група от предпочитани съединения от това изобретение притежава свойството да инхибира KDR тирозинкиназна активност без • · • · • · • · значително инхибиране на Flt-Ι тирозинкиназна активност (Flt-1 тирозинкинази се отнася също като VEGFR-1 тирозинкиназа). И двете кинази - и KDR тирозинкиназа, и Flt-Ι тирозинкиназа, се активират чрез свързване на VEGF съответно към KDR тирозинкиназни рецептори и към Flt-Ι тирозинкиназни рецептори. Някои предпочитани съединения от изобретението са уникални, тъй като инхибират активността на една VEGF-рецепторна тирозинкиназа (KDR), която се активира посредством активиращи лиганди, но не инхибира други рецепторни тирозинкинази като Flt-Ι, които се активират също от някои активиращи лиганди. По този начин някои предпочитани съединения от изобретението следователно са селективни по отношение на тяхната инхибираща активност към тирозинкиназата.
В едно изпълнение настоящото изобретение предоставя метод за лечение на медиирано от протеинкиназа състояние при пациент, който се състои в прилагане на пациента на терапевтично или профилактично ефективно количество от едно или повече съединения с формула I.
„Медиирано от протеинкиназа състояние“ или „състояние, медиирано от протеинкиназна активност“ е медицинско състояние, такова като болест или друго нежелано физическо състояние, чийто *** генезис или развитие зависи, поне отчасти, от активността на най-малко една протеинкиназа. Протеинкиназата може например да бъде протеинтирозинкиназа или протеин-серин/треонинкиназа.
Лекуваният пациент може да бъде всяко животно и за предпочитане бозайник, като домашно животно или селскостопански добитък. Повече предпочитан пациент е човекът.
„Терапевтично активно количество“ е количество от съединение с формула I или комбинация от две или повече такива съединения, което инхибира изцяло или частично развитието на състоянието или облекчава поне отчасти един или повече симптоми на състоянието.
Терапевтично активно количество може също така да бъде количество, • · • · • · •72 • · · · което има профилактичен ефект. Количеството, което се явява терапевтично активно, зависи от размера и рода на пациента, от лекуваното състояние, от остротата на състоянието и от очаквания резултат. Терапевтично активното количество за даден пациент може да бъде определено по известни в практиката методи.
Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFkB и Syk кинази играят основна роля в регулацията на имунната функция, фамилията Src понастоящем включва Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck и Blk. Cera ce счита, че фамилията Syk включва само Zap и Syk. фамилията TEC включва Tec, Btk, Rlk и Itk. фамилията кинази Janus участва в предаването на сигнали на растежен фактор и на проинфламаторни цитокини посредством редица рецептори. Въпреки че ВТК и ITK, членове на фамилията кинази Тес, играят по-малко разбираема роля в имунологията, тяхното модулиране от инхибитор може да докаже терапевтичната им полза. Понастоящем се счита, че фамилията Csk включва Csk и Chk. Киназите RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38, MAP кинази, Ink, IKK-1 и IKK-2 се включват в пътищата на предаване на сигнали за ключовите проинфламаторни цитокини като TNF и IL-1. Благодарение на тяхната склонност да инхибират една или повече от тези кинази, съединенията с формула I могат да действат като имуномодулирагци средства, полезни за поддържане на алотрансплантати и за лечение на автоимунни болести и на сепсис и септичен шок. Благодарение на способността им да регулират активността на Т-клетки, В-клекти, мастни клетки, моноцити и неутрофили тези съединения могат да бъдат използвани за лечението на такива автоимунни болести и сепсис. Предотвратяването на отхвърляне на трансплантат - или трансплантат срещу гостоприемник при твърди органи, или трасплантат срещу гостоприемник при костен мозък, трансплантатите е ограничено поради токсичността на сега наличните имунопотискащи средства и едно ефикасно лекарство с подобрен терапевтичен индекс би било от полза. Експериментите с белязани гени »< ·« • · · · • ······· · : : .73 показват важната роля на Src в биологията на остеокластите - клетки, които са отговорни за костната резорбция. Поради способността им да регулират Src съединенията с формула I могат също да бъдат полезни при лечението на остеопороза, остеопетроза, болест на Paget, предизвикана от тумор хиперкалцемия и при лечението на костни метастази.
Редица протеинкинази показват, че са протоонкогени. Хромозомното разкъсване (при Itk киназа място на разкъсване при хромозом 5), транслокацията, както в случая на АЬ1 ген с BCR (хромозом Филаделфия), скъсяването при случаи като c-Kit или EGFR, или мутацията (например Met) водят до създаването на неконтролирани протеини, превръщайки ги от протоонкогенни в онкогенни продукти. В други тумори онкогенезата се управлява от взаимодействия между автокринов или паракринов лиганд и рецептор на растежен фактор. Членове на фамилията src кинази обикновено участват в лавинообразното предаване на сигнали, усилвайки по този начин онкогенезата и самите те могат да станат онкогенни посредством свръхекспресия или мутация. Чрез инхибиране на протеинкиназната активност на тези протеини може да бъде прекъснато развитието на болестта. Съдовата рестеноза може да включва процеси на усилена от FGF и/или PDGF пролиферация на гладкомускулни и ендотелни клетки. Стимулирането от лиганди на FGFR, PDGFR, IGF1-R и c-Met in vivo е проангиогенно и потенцира зависими от ангиогенезата болести. Инхибирането на FGFr, PDGFr, c-Met или IGF1-R киназната активност може да бъде ефективна стратегия за инхибиране на тези явления. Така съединения с формула I, които инхибират киназната активност на нормални или нетипични членове на c-kit, c-met, c-fms, src- фамилии, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R и други рецепторни или цитозолни тирозинкинази, могат да бъдат от значение при лечението на доброкачествени и неопластични пролиферативни болести.
• ·
При редица патологични състояния (например солиди първични тумори и метастази, сарком на Kaposi, ревматоиден артрит, слепота, дължаща се на неподходяща очна неоваскуларизация, псориазис и атеросклероза) развитието на болестта е в резултат на упорита ангиогенеза. Полипептидни растежни фактори, произвеждани често от болната тъкан, или свързаните с тях възпалителни клетки и съответстващите им специфични ендотелно клетъчни рецепторни тирозинкинази (например KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-l, Tie-2/Tek и Tie-Ι) са важни за стимулирането на растежа на ендотелните клетки, миграцията, организацията, диференциацията и установяването на необходимата нова функционална васкулатура. В резултат на активността на фактора на съдова пропускливост в медиирана от VEGF съдова свръхпропускливост, счита се също така, че VEGF-стимулиране на VEGFR киназа играе важна роля в образуването на туморни асцити, мозъчен и белодробен оток, плеврални и перикардиални изливи, забавен тип реакции на свръхчувствителност, оток в тъканите и дисфункция на органи вследствие травма, изгаряния, исхемия, усложнения от диабет, ендометриоза, респираторен дистрес-синдром у възрастни (ARDS), хипотензия и свръхпропускливост, следствие на кардиопулмонарен байпас и очен оток, водещ до глаукома или слепота, дължаща се на неподходяща неоваскуларизация. Освен VEGF, идентифицираните напоследък VEGF-С и VEGF-D и вирусно кодираният VEGF-E или HIV-Tat протеин могат също да предизвикат отговор на съдова свръхпропускливост посредством стимулирането на VEGFR киназа. KDR/VEGFR-2 и/или Tie-2 и/или Tie-Ι са експресирани също така в отбрана популация хематопоетични стволови клетки. Някои членове на тази популация по природа са полипотентни и могат да бъдат стимулирани е растежни фактори да се диференцират в ендотелни клетки и да участват във васкулогенетични ангиогенни процеси. По тази причина те са наречени „ендотелни прогениторни клетки“ (EPC) (J. Clin. Investig. 103:1231-1236 (1999)). В • « • · някои прогенитори (родоначалници) Tie-2 може да играе роля при тяхното възстановяване, адхезия, регулация и диференциация (Blood, 4317-4326 (1997)). Някои средства, съответстващи на формула I, способни да блокират киназната активност на специфичните кинази на ендотелни клетки, следователно биха могли да инхибират развитие на болестта, включваща тези състояния.
Счита се, че васкуларната дестабилизация на антагонистичния лиганд на Tie-2 (Ang2) предизвиква нестабилно „пластично“ състояние на ендотелиума. В присъствието на високи нива VEGF може да се получи силен ангиогенен отговор; в отсъствието обаче на VEGF или на свързани с VEGF стимуланти може да настъпи явна съдова регресия и ендотелна апоптоза (Genes and Devel. 13: 1055-1066 (1999)). По аналогичен начин инхибитор на Tie-2 киназа може да бъде съответно проангиогенен или антиангиогенен в присъствие или отсъствие на свързан с VEGF стимулант. Следователно Tie-2 инхибитори могат да бъдат използвани с подходящи проангиогенни стимуланти, като VEGF, за подпомагане на терапевтичната ангиогенеза при състояния като зарастване на рана, инфаркт и исхемия.
Съединенията с формула I, или техни соли, или фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от тях, могат да бъдат прилагани при лечението на медиирани от протеинкиназа състояния, като доброкачествени и неопластични пролиферативни болести и болести на имунната система, както са описани по-горе. Такива болести включват например автоимунни болести, като ревматоиден артрит, тироидит, диабет тип 1, множествена склероза, саркоидоза, възпалителна болест на червата, болест на Crohn, миастения гравис и системен лупус еритематодес; псориазис, отхвърляне на трансплантиран орган (например отхвърляне на бъбрек, хомологична болест), доброкачествени и неопластични пролиферативни болести, различни видове рак при хора като рак на белия дроб, на гърдата, на стомаха, на пикочния мехур, на колона, на панкреаса, на ··· ·· · · · ·· ··· ···· ····
яйчниците, на простатата и ректума и хематопоетични злокачествени болести (левкемия и лимфом) и болести, включващи неподходяща васкуларизация, например диабетна ретинопатия, ретинопатия при недоносеност, хороидална неоваскуларизация, дължаща се на възрастово свързана дегенерация на макулата и детски хемангиоми при хора. В допълнение такива инхибитори могат да бъдат полезни при лечението на болести, включващи медииран от VEGF оток, асцит, изливи и ексудати, в това число например оток на макулата, мозъчен оток, остро белодробно увреждане и респираторен дистрес-синдром у възрастни (ARDS).
Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат прилагани за профилактика на горните болести.
Очевидно е, че изброените по-горе смущения в голяма степен са медиирани от протеин-тирозинкиназна активност, включително от рецептори на VEGF (например KDR, Flt-Ι и/или Tie-2). Чрез инхибиране на активността на тези рецепторни тирозинкинази се инхибира развитието на изброените смущения, тъй като ангиогенният компонент на болестното състояние е силно намален. Действието на съединенията от това изобретение чрез тяхната селективност към * специфични тирозинкинази води до намаляване на страничните ефекти,
МГ които биха се появили в случай че се използват по-малко селективни тирозинкиназни инхибитори.
В друг аспект настоящето изобретение предоставя съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, за приложение като лекарства, по-специално като инхибитори на протеинкиназна активност, например тирозинкиназна активност, серинкиназна активност и треонинкиназна активност. В друг аспект настоящето изобретение предоставя приложение на съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, за производство на лекарство, приложимо при инхибирането на протеинкиназна активност.
• · • · • ·
В изобретението са приети следните определения:
физиологично приемливи соли се отнасят до онези соли, които запазват биологичната ефективност и свойства на свободните бази и които са получени чрез взаимодействие с неорганични киселини, като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина или органични киселини, като сулфонова киселина, карбоксилна киселина, органофосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, салицилова киселина, млечна киселина, винена киселина и др.
Алкил се отнася до наситен алифатен въглеводород, включващ правоверижни и разклонени групи. Предпочитаните правоверижни и разклонени алкилови групи включват СГС8 алкилови групи.
Алкенил се отнася до алифатен въглеводород, притежаващ най-малко една двойна връзка, включващ правоверижни и разклонени групи. Предпочитаните правоверижни и разклонени алкенилови групи включват CpCg алкилови групаи.
Алкинил се отнася до алифатен въглеводород, притежаващ най-малко една тройна връзка, включващ правоверижни и разклонени групи. Предпочитаните правоверижни и разклонени алкинилови групи включват CrCg алкилови групи.
Алкокси се отнася до О-алкилова група, в която понятието алкил се дефинира според описаното по-горе.
Циклоалкил се отнася до моно-, ди- и три-карбоциклени групи, притежаващи от 3 до 12 въглеродни атома, като предпочитаните циклоалкилови групи имат 3 до 6 пръстенни въглеродни атома.
Хетероциклил означава евентуално заместен моно- или дициклен ароматен или неароматен хетероцикъл, в който • · • · • ······: ί *”ί *: · .7*8 ·· · · · · · ······ хетероцикълът съдържа 1, 2, 3 или 4 хетероатома, избрани от азот, сяра или кислород. Хетероциклиловата група може да бъде прикачена посредством въглероден атом или посредством хетероатом. Подходящите хетероциклилови групи включват, но без да се ограничават до тях: 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, ЗНиндолил, 4Н-хинолизинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, хинуклидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, 1,4-дитианил, 1,3,5-тритианил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиролил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, W тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, индазолил, фуранил, 2,3,4,5тетрахидрофуранил, тиенил, бензофуранил, индолизинил, имидазопиридинил, изоксазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензотиазолил, бензотиенил, пуринил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.
Арил означава моно-, ди- или три-циклена ароматна група. ** Подходящите арилови групи включват фенил, инденил, нафтил, азуленил, флоуренил и антраценил.
Терминът евентуално заместен, както е използван тук, се отнася до заместители, които могат да бъдат прикачени към групите, за които се отнася терминът. Особено подходящи заместители на фенилови, нафтилови и хетероциклилови групи, които могат да бъдат заместени с една или повече групи, са както следва: а) хало, Ь) Сх.6 алкил, евентуално заместен с един или повече от следните групи: хидрокси, хало, евентуално заместена аминогрупа или 5-, 6- или 7-членен наситен хетероциклен пръстен, • · • · • ·
съдържащ азотен атом, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, избран от О, S или N, и е евентуално заместен с СГ6 алкилова група, където споменатият наситен пръстен е прикачен посредством въглероден атом с) Сг6 алкокси, евентуално заместен с една или повече от следните групи: хидрокси, Ομ6 алкокси, хало или евентуално заместена аминогрупа или 5-, 6- или 7-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ азотен атом, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, избран от О, S или N и е евентуално заместен с Сх.6 алкилова група, като споменатият W наситен пръстен е прикачен посредством въглероден атом d) евентуално заместен фенокси, в който заместителите са избрани от от същата група предпочитани заместители, както е описана в този параграф, е) хидрокси, f)-CORa, където Ra е хидрокси, СЬ6 алкокси или -NRbRc, където Rb и Rc независимо са водород, С142 алкил, С3.12 циклоалкил или фенил, като алкиловата група, С3.12 циклоалкиловата група и фенилът са евентуално заместени с една или повече от следните групи: хидрокси, хало, С3.12 циклоалкил или -NRhRj, където Rh и Rj независимо са водород или алкил или където Rb и Rj заедно с азотния атом, към който са прикачени, са 56- или 7-членен наситен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, избран от О, S или N и е евентуално заместен с Сх.6 алкилова група, g) -NRdRe, където Rd и Re са поотделно независимо избрани от групата, вкючваща водород, С1.12 алкил, С3.12 циклоалкил или фенил или -CORf, където Rf е водород, Сх_12 алкил, С3.12 циклоалкил, фенил-Сх.6алкил или фенил, като във всеки един случай алкиловата група, циклоалкиловата група, фенил-С^алкилът и фенилът са евентуално заместени с една или повече от следните групи: хало, хидрокси, нитро или -NRhRj, • · • · • · където Rh и Rj са независимо избрани от групите, дефинирани погоре h) -O(CH2)mRg, където m е 2, 3, 4 или 5 и Rg е хидрокси или група с формула -NRdRe, където Rd и Re са независимо избрани от групите, дефинирани по-горе; или Rg е -CORa, където Ra е независимо избран от групите, дефинирани по-горе и i) нитро, j) евентуално заместен фенил-С^ алкил, к) евентуално заместен фенил-Сх-балкокси, 1) циано, т) С3.6алкенилокси, п) пиридилоксиили пиридилтиогрупа, където пиридиловият пръстен е евентуално заместен с един или повече трифлуорометила или нитро, о) хидроксиамидино, р) аминометил, q) формамидометил, г) СЬ6 алкилтио, s) фенил или t) С2.4 алкенил или С2.4 алкинил, където всеки е евентуално заместен с фенил, който на свой ред е евентуално заместен с една или повече от следните групи: Сх.6 алкил, Cj.6 алкокси или хало.
фармацевтични състави
Съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани на пациенти хора или във вид на самите съединения, или във фармацевтични състави, в които те са смесени с подходящи носители или ексцепиент(и), в дозировки за лечение или намаляване на съдова свръхпропускливост, оток, фиброза, ангиогенеза, тумуроен растеж, псориазис, артрит, хиперпролиферация и свързаните с тях смущения. Смеси от тези съединения могат също така да бъдат прилагани на пациента под формата на проста смес или като подходящо формулирани фармацевтични състави. Една терапевтично ефективна доза се отнася до това количество от съединение или от съединения, достатъчно да доведе до предотвратяване или смекчаване на неблагоприятна неоваскуларизация, развитие на хиперпролиферативни болести, оток, свързана с VEGF свръхпропускливост и/или свързана с VEGF • · · • ·
където Rh и Rj са независимо избрани от групите, дефинирани погоре h) -O(CH2)mRg, където m е 2, 3, 4 или 5 и Rg е хидрокси или група с формула -NRdRe, където Rd и Re са независимо избрани от групите, дефинирани по-горе; или Rg е -CORa, където Ra е независимо избран от групите, дефинирани по-горе и i) нитро, j) евентуално заместен фенил-Сх.6 алкил, к) евентуално заместен фенил-Сх^алкокси, 1) циано, ш) С3.6алкенилокси, п) пиридилоксиили пиридилтиогрупа, където пиридиловият пръстен е евентуално заместен с един или повече трифлуорометила или нитро, о) хидроксиамидино, р) аминометил, q) формамидометил, г) алкилтио, s) фенил или t) С2.4 алкенил или С2.4 алкинил, където всеки е евентуално заместен с фенил, който на свой ред е евентуално заместен с една или повече от следните групи: алкил, Сх.6 алкокси или хало.
фармацевтични състави
Съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани на пациенти хора или във вид на самите съединения, или във фармацевтични състави, в които те са смесени с подходящи носители или ексцепиент(и), в дозировки за лечение или намаляване на съдова свръхпропускливост, оток, фиброза, ангиогенеза, тумуроен растеж, псориазис, артрит, хиперпролиферация и свързаните с тях смущения. Смеси от тези съединения могат също така да бъдат прилагани на пациента под формата на проста смес или като подходящо формулирани фармацевтични състави. Една терапевтично ефективна доза се отнася до това количество от съединение или от съединения, достатъчно да доведе до предотвратяване или смекчаване на неблагоприятна неоваскуларизация, развитие на хиперпролиферативни болести, оток, свързана с VEGF свръхпропускливост и/или свързана с VEGF
4 4 4 4 44 4 *44
444 ·«·««444 · · 4 »44· · ·4
444444* * 4*4444 • · * 4 · ·44*0
4* 4 *4*4 ·· *·♦* хипотензия. Методи за формулиране и прилагане на съединенията от настоящата заявка могат да бъдат намерени в Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, последно издание.
Подходящите начини на прилагане могат да включват например орално, чрез очни капки, ректално, трансмукозално, локално или вътрешно прилагане; парентерално въвеждане, в това число мускулно, подкожно, интрамедуларно инжектиране, както и интратекално, директно интравентрикуларно, венозно, интраперитонеално, интраназално и интраокуларно инжектиране.
От друга страна съединението може да бъде прилагано по локален вместо по системен път, например чрез инжектирането му директно в мястото на отока, често в депо-форма или такава с поддържащо освобождаване.
Освен това лекарството може да бъде прилагано в съответната доставяща лекарство система, например като липозом, покрит със специфично за ендотелните клетки антитяло.
Състав/форма фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат да бъдат произведени по начин, който сам по себе си е известен, например по общоприетите методи на смесване, разтваряне, гранулиране, направа на дражета, суспендиране, емулгиране, капсулиране, задържане или лиофилизиране.
Фармацевтични състави за прилагане в съответствие с настоящето изобретение могат да бъдат формулирани по традиционния начин с използване на един или повече физиологично приемливи носители, съдържащи ексципиенти и помощни вещества, които улесняват преработването на активните съединения в препарати, приложими за •· · ·· е· · *· • · · · · · ··«·· • · · » ···· ··· • · ···· · · · ···· · ·
9 9 9 9 9 9 99 OZ ·· ft ·· 99 99 ···· фармацевтични цели. Подходящата форма зависи от избрания път на въвеждане.
За инжектиране съединенията от изобретението могат да бъдат формулирани във водни разтвори, за предпочитане във физиологично съвместими буфери като разтвор на Hank, разтвор на Ringer или физиологичен солев буфер. Във формулировките за трансмукозално прилагане се използват проникващи вещества, подходящи да преминат бариерата. Такива проникващи вещества обикновено са известни в практиката.
(Г За оралното им прилагане съединенията могат да бъдат формулирани лесно чрез смесване на активните съединения с известни в практиката фармацевтично приемливи носители. Такива носители дават възможност съединенията от изобретението да бъдат формулирани като таблетки, хапчета, дражета, капсули, течности, гелове, сиропи, каши, суспензии и др., за орално приемане от лекувания пациент, фармацевтичните препарати за орално приложение могат да бъдат получени чрез смесване на активното съединение с твърд ексципиент, евентуално смилане на получената смес и обработка на гранулираната смес, след прибавяне при необходимост на подходящи помощни *· вещества, до получаване на сърцевината на таблетките или дражетата.
Подходящите ексципиенти са по-специално пълнители като захари, в това число лактоза, захароза, манитол или сорбитол; целулозни препарати например като царевично нишесте, пшеничено нишесте, оризено нишесте, картофено нишесте, желатин, смола трагакант, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и/или поливинилпиролидон (PVP). Ако е необходимо могат да бъдат прибавени дезинтегриращи вещества, като омрежен поливинилпиролидон, агар или алгинова киселина или нейна сол като натриев алгинат.
• ft
• · · ft ft · ft ·· ···· ft ft ft ft ·· • ft ···· · · · ··· · · · ·· · ·· ft ft ft ft
Сърцевините на дражетата са снабдени с подходящи покрития. За целта могат да бъдат използвани концентрирани захарни сиропи, които могат евентуално да съдържат гума-арабика, талк, поливинилпиролидон, карбопол-гел, полиетиленгликол и/или титандиоксид, лакиращи разтвори и подходящи органични разтворители или смеси от разтворители. Към покритията за таблетките или дражетата могат да бъдат прибавени бои или пигменти за идентифициране или характеризиране на различни комбинации от дози на активното съединение.
фармацевтичните препарати, които могат да бъдат прилагани орално включват затварящи се капсули, направени от желатин, както и меки запечатани капсули, направени от желатин и пластификатор като глицерол или сорбитол. Затварящите се капсули могат да включват активните съставки в смес с пълнител като лактоза, свързващи вещества като нишестета и/или мазилни средства като талк или магнезиев стеарат и евентуално стабилизатори. В меките капсули активните съединения могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящи течности, като наситени масла, течен парафин или течни полиетиленгликоли. Допълнително могат да бъдат прибавени стабилизатори. Всичките форми за орално прилагане трябва да бъдат в подходящи дози за такова прилагане.
Съставите за букално прилагане могат да бъдат под формата на таблетки или бонбончета, получени по конвенционалния начин.
За прилагането им чрез инхалация съединенията съгласно настоящето изобретение обикновено се доставят под формата на аерозолен спрей, като се подават от флакон под налягане или небулизатор, с използването на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая с аерозол под налягане единичната доза може да бъде определяна чрез осигуряване на клапан за подаване на отмерено количество. От прахова смес на ··· ···· ···· ···· ···· · · · . ..... . . ...... · .. 84 ·· · ·· ·· ······ съединението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте могат да бъдат формулирани капсули и патрони - например от желатин, за използване в инхалатор или инсуфлатор.
За парентералното им прилагане чрез инжектиране съединенията могат да бъдат формулирани например за еднократно инжектиране на цялото количество или за непрекъснато вливане, формите за инжектиране могат да бъдат представени в единична дозирана форма, например в ампули или в контейнери с многократни дози с прибавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензия, разтвори или емулсии в масло или водни разтвори и могат да съдържат помощни вещества като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства.
Фармацевтичните състави за парентерално приложение включват водни разтвори на активните съединения във водоразтворима форма. В допълнение, суспензии на активните съединения могат да бъдат приготвени във вид на подходящи за инжектиране суспензии в масло. Подходящите липофилни разтворители или разредители включват наситени масла, като сусамово масло или синтетични мастни киселинни естери, като етилолеат или триглицериди или липозоми. Водните инжекционни суспензии могат да съдържат вещества, които повишават вискозитета на суспензията, като натриева карбоксиметилцелулоза, сорбитол или декстран. Суспензията може евентуално да съдържа също и подходящи стабилизатори или средства, които повишават разтворимостта на съединенията, което дава възможност за получаване на силно концентрирани разтвори.
От друга страна активната съставка може да бъде в прахообразна форма и преди употреба да се смеси с подходящ разредител, например стерилна непирогенна вода.
Съединенията могат също така да бъдат формулирани в ректални състави като супозитории или задържащи клизми, съдържащи
4 4 4 4 4 4 ·<
··· 4444 444
4444 4444 44 4 : ; ··:* * ‘ · .*85
4 44 44 444444 например конвенционалните бази за свещички като какаово масло или други глицериди,
В допълнение на описаните по-горе форми съединенията могат да бъдат формулирани под формата на депо-препарати. Такива дългодействащи форми могат да бъдат прилагани чрез инплантиране (например подкожно или мускулно или чрез мускулно инжектиране). Така например съединенията могат да бъдат формулирани с подходящи полимерни или хидрофобни съединения (например емулсия в приемливо масло) или йонообменни смоли или като производни с ограничена разтворимост, например като сол с ограничена разтворимост.
Пример за фармацевтичен носител за хидрофобните съединения от изобретението е система от съразтворители, съдържаща бензилалкохол, неполярно повърхностно активно вещество, смесващ се с вода органичен полимер и водна фаза. Системата от съразтворители може да бъде VPD система от съразтворители. VPD е разтвор на 3% тегло/обем бензил алкохол, 8% тегло/обем на неполярното повърхностно активно вещество полисорбат 80 и 65% тегло/обем полиетиленгликол 300, доведени до съответния обем с абсолютен етанол. Системата от съразтворители VPD (VPD:5W) се състои от VPD, разреден 1:1 с 5% воден разтвор на декстроза. Тази система от съразтворители разтваря добре хидрофобните съединения, а самата тя предизвиква слаба токсичност при системното й прилагане. Естествено, съотношенията в системата от съразтворители могат да варират значително, без да се нарушават характеристиките й на разтворимост и токсичност. Освен това видът на съразтварящите компоненти може да се изменя: например, на мястото на полисорбат 80 могат да се използват други нискотоксични неполярни повърхностно активни вещества; може да се променя размера на полиетиленгликоловата фракция; полиетиленгликолът може да бъде заменен с други биосъвместими ··· ·· ·· · * · · ··· ···· ···· • :··;· · : : *··: · : : .*86 ·· · ·· ·· ······ полимери, например поливинилпиролидон; и декстрозата може да бъде заменена с други захари или полизахариди.
Алтернативно могат да бъдат използвани други системи за доставяне на хидрофобни фармацевтични съединения. Липозомите и емулсиите са познати примери за осигуряване на разредители или носители за хидрофобни лекарства. Могат да бъдат използвани също някои органични разтворители като диметилсулфоксид, макар и с цената на по-голяма токсичност. Освен това съединенията могат да бъдат доставяни, като се използват системи за поддържащо освобождаване, например като полупропускливи матрици от твърди хидрофобни полимери, включващи терапевтичното средство. Оценени са редица продължително освобождаващи средства и те са известни на специалиста в тази област. В зависимост от химическата им природа капсулите с продължително освобождаване могат да освобождават съединенията от няколко седмици до над 100 дни. В зависимост от химическата природа и биологичната стабилност на лекарственото средство могат да бъдат използвани допълнителни стратегии за протеинова стабилизиция.
фармацевтичните състави могат също така да съдържат носители или ексципиенти в подходяща твърда или течна фаза. Примерите за такива носители или ексципиенти включват, но без да се ограничават до тях, калциев карбонат, калциев фосфат, редица захари, нишестета, целулозни производни, желатин и полимери като полиетиленгликоли.
Много от органичните съединения от изобретението могат да бъдат предоставени като соли с фармацевтично съвместими противойони. фармацевтично съвместимите соли могат да бъдат получени с много киселини, които включват, но без да се ограничават до тях, солна, сярна, оцетна, млечна, винена, малеинова, янтарна и др. Солите проявяват тенденция към по-голяма разтворимост във водни • · • · · * · * · ♦ • ·· · · ·· · . :. . ...... .
• · · ·· · · ······ или други протонни разтворители отколкото съответните им свободни базични форми.
Ефективно дозиране фармацевтичните състави, подходящи за употреба според настоящето изобретение, включват състави, в съдържат в ефективно за постигане По-точно, терапевтично ефективно количество означава ефективно да предотврати развитието или да облекчи които активните съставки се на желаната цел количество.
количество, съществуващите симптоми на лекувания пациент. Определянето на ефективните количества е във възможностите на специалиста в тази област.
За всяко съединение, използвано в метода от изобретението, терапевтично ефективната доза може първоначално да бъде определена от клетъчен анализ. Например една доза може да бъде формулирана при клетъчен и животински модел, за получаване на циркулационния концентрационен обхват, който включва стойностите за ICsq, както са определени в клетъчния анализ (например, концентрацията на тестваното съединение, с която се постига половината от максималното инхибиране на дадена протеинкиназна активност). В някои случаи е уместно да се определят стойностите за 1С50 в присъствието на 3 до 5% серумен албумин, тъй като едно такова определяне почти съответства на ефектите на свързване на плазмения протеин със съединението. Тази информация може да бъде използвана за по-точното определяне на полезните дози при хора. Освен това най-предпочитаните за системно прилагане съединения инхибират сигнализираща в цели клетки при нива, плазмата.
ефективно протеинкиназа, които се постигат безопасно в
Терапевтично ефективна доза се отнася до това количество на съединението, което води до облекчаване на симптомите при пациент.
Токсичността и терапевтичната ефикасност на такива съединения може ··· ·· · · ·« ·· ··· ···· · · · · : :··;· * ί : *··: · ; · .88 • · · ·· ·· ······ да бъде определена по стандартни фармацевтични методи в клетъчни култури или експериментални животни, например за определяне на максималната поносима доза (maximum tolerated dose, MTD) и ED5Q (ефективна доза за 50% от максималния отговор). Отношението токсичност/терапевтични ефекти представлява терапевтичният индекс и той може да бъде изразен като съотношение между MTD и ED50. Предпочитат се съединения, които притежават по-висок терапевтичен индекс. Получените от анализите на клетъчни култури данни и изследванията върху животни могат да бъдат използвани за формулиране на обхвата дози, приложим при хора. За предпочитане дозировката на такива съединения лежи в обхвата на циркулационнните концентрации, които включват стойностите за ED50 е малка или без никаква токсичност. Дозировката може да се изменя в тези граници в зависимост от използваната дозирана форма и от пътя на въвеждане. Точната формулировка, начинът на прилагане и дозировката могат да бъдат избрани от отделния лекар предвид състоянието на пациента. (Виж например Fingl et al., 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, 1). При лечението на кризи постигането на бърз отговор може да изисква прилагане на силна доза или вливане с достигане на максималната доза на поносимост.
Дозираното количество и интервалът могат да бъдат уточнени индивидуално за осигуряване на плазмени нива на активната група, които са достатъчни да поддържат модулиращите киназата ефекти или минимална ефективна концентрация (МЕС). Минималната ефективна концентрация е различна за всяко съединение, но може да бъде определена от данните in vitro', например концентрацията, необходима за постигане на 50-90% инхибиране на протеинкиназа, като се използва описания тук анализ. Дозите, необходими за постигане на минималната ефективна концентрация зависят от индивидуалните характеристики и от пътя на въвеждане. Обаче за определяне на плазмените концентрации ··· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 : : ··;· ·: : ’··: ·: : л*о ·· 9 99 9 9 99 9 9 99 могат да бъдат използвани високоефективен течен хроматографски (HPLC) анализ или биоанализ.
Интервалите на дозиране могат също да бъдат определени с използване на стойностите за минималната ефективна концентрация. Съединенията трябва да се приемат като се използва режим, който поддържа плазмени нива над минималната ефективна концентрация в 1090% от времето, за предпочитане между 30 и 90% и най-предпочитано между 50 и 90% от времето до постигане на желаното облекчаване на симптомите. В случаите на локално прилагане или селективно усвояване ефективната локална концентрация на лекарството може да не е свързана с плазмената концентрация.
Количеството на прилагания състав, разбира се, зависи от лекувания пациент, от теглото му, от сериозността на страданието, от начина на прилагане и от преценката на лекуващия лекар.
При желание съставите могат да бъдат представени в пакет или разпределително устройство, които могат да съдържат една или повече единични дозирани форми, включващи активната съставка. Пакетът може да се състои например от метално или пластмасово фолио, например блистър. Пакетът или разпределящото устройство могат да бъдат съпроводени от инструкция за употреба. Могат също така да бъдат получени състави, съдържащи съединение от изобретението, формулирано в съвместим фармацевтичен носител, поставени в подходящ контейнер и надписани за лечение на определено състояние.
В някои форми може да е полезно съединенията от настоящето изобретение да се използват под формата на частички с много малък размер, например както се получават при смилането в течна среда.
Приложението на съединения от настоящето изобретение за производството на фармацевтични състави е показано в следващото описание. В това описание терминът активно съединение означава всяко ··· · · ·· · · · ··· ···· ··· ···· · · · · ·· • ······· · ····· · • · · ·· · · ··· съединение от изобретението и по-специално всяко съединение, което е краен продукт от един от предшестващите примери.
a) Капсули
При получаването на капсули 10 тегловни части от активното съединение и 240 тегловни части лактоза могат да бъдат дезагрегирани и смесени. Сместа може да бъде напълнена в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.
b) Таблетки
W Таблетки могат да бъдат получени от следните компоненти.
Тегловни части
Активното съединение 10
Лактоза 190
Царевично нишесте 22
Поливинилпиролидон 10
Магнезиев стеарат 3
Активното съединение, лактозата и част от нишестето могат да бъдат дезагрегирани, смесени и получената смес да се гранулира е разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат може да се смеси е магнезиевия стеарат и остатъка от нишестето. Тогава сместа се пресова на таблетираща машина до получаване на таблетки, всяка от които съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.
c) Таблетки с ентеросолвентно покритие
Таблетките могат да бъдат получени по метода, описан по-горе в (Ь). Върху тях може да бъде нанесено ентеросолвентно покритие по конвенционален начин като се използва разтвор на 20% целулозен ацетат фталат и 3% диетилфталат в етанол :дихлорометан (1:1).
d) Светттички
При получаването на свещички 100 тегловни части от активното съединение могат да бъдат вградени в 1300 тегловни части триглицеридна основа за свещички и сместа се формува в свещички, всяка от които съдържа терапевтично ефективно количество от активната съставка.
В съставите от настоящето изобретение при желание активното съединение може да бъде съчетано е други съвместими фармакологично активни компоненти. Например, съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани в комбинация е едно или повече допълнителни фармацевтични средства, които инхибират или предотвратяват произвеждането на VEGF или ангиопоетини, смекчават вътреклетъчните отговори към VEGF или ангиопоетини, блокират вътреклетъчното предаване на сигнали, инхибират съдовата свръхпропускливост, намаляват възпалението или инхибират или предотвратяват образуването на оток или неоваскуларизацията. Инхибитор на Tie-2 би бил полезен за лечение на пиогенен гранулом на човешка гингвия (J. Periodont. Res., 2000:35: 165-171). Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани преди, след или едновременно е допълнителното фармацевтично средство - който курс на прилагане е по-подходящ. Допълнителните фармацевтични средства включват, но без да се ограничават до тях, противоедемни стероиди, нестероидни противовъзпалителни средства, ras инхибитори, анти-TNF средства, анти-IL-l средства, антихистамини, PAF-антагонисти, СОХ-1 ч»»· инхибитори, СОХ-2 инхибитори, инхибитори на азотноокисна синтаза, инхибитори на Akt/PTB, инхибитори на IGF-1R, инхибитори на РКС, химиотерапевтични средства като митомисин С или Paclitaxel, съдовоприцелно средство като комбретастатин А4, тулулин-свързващо средство като доластатин и инхибитори на PI3 киназа. Съединенията от изобретението и допълнителните фармацевтични средства действат или адитивно или синергично. Така прилагането на такава комбинация от вещества, които инхибират ангиогенезата, съдовата свръхпропускливост и/или инхибират образуването на оток може да осигури по-голямо облекчение на вредните влияния на хиперпролиферативното смущение, ангиогенезата, съдовата ··· ·· ·· · ·· ··· ···· ···· : :··:· * : : *··: · : : 4?
свръхпропускливост или отока, отколкото прилагането на някое от веществата самостоятелно. При лечението на злокачествени смущения се предвиждат комбинации с антипролиферативни или цитотоксични химиотерапии или облъчване.
Настоящето изобретение включва също така приложението на съединение с формула I като лекарство.
В друг аспект настоящето изобретение предоставя приложението на съединение с формула I или на негови соли за производство на лекарство за лечение на съдова свръхпропускливост, зависими от ангиогенезата болести, пролиферативни болести и/или болести на имунната система у бозайници и по-специално хора.
Настоящето изобретение също така предоставя метод за лечение на съдова свръхпропускливост, неподходяща неоваскуларизация, пролиферативни болести и/или болести на имунната система, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I на бозайник, по-специално човек, нуждаещ се от това.
Ефикасността на съединенията in vitro да инхибират тези протеинкинази може да бъде определена по описаните по-долу методи.
Ефикасността на съединенията може да бъде определена по количеството за инхибиране на фосфорилацията на екзогенен субстрат (например синтетичен пептид (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) посредством тестваното съединение по отношение на контрола. Получаване на тирозинкиназа KDR при използване на бакуловирусна система:
Кодиращата последователност за човешката KDR вътреклетъчна област (аа789-1354) се получава посредством PCR при използване на комплементарни дезоксирибонуклеинови киселини (cDNA), изолирани от клетки HUVEC. В N-края на този протеин се вкарва също и полиHis6 последователност. Този фрагмент се клонира в трансфектиращ • ♦ it · · · • · · ···« · « · * вектор pVL1393 в местата Xba 1 и Not 1. Рекомбинантен бакуловирус (BV) се получава чрез сътрансфектиране с използване на BaculoGold трансфектиращ реагент (PharMingen). Рекомбинантният BV се почиства от плаки и се проверява чрез Western-анализ. За получаване на протеин клетки SF-9 се отглеждат в SF-900-II среда при 2 х 106/ml и се заразяват с 0.5 плакообразуващи единици на клетка (MOI). 48 часа след заразяването клетките се събират.
ПречистВане на KDR
SF-9 клетки, експресиращи (His)6KDR(aa789-1354), се лизират чрез прибавяне на 50 ml Triton Х-100 лизиращ буфер (20 шМ Трие, pH 8.0, 137 тМ Nad, 10% глицерол, 1% Triton Х-100, 1 тМ PMSF, 10 pg/ml апротинин, 1 pg/ml лейпептин) към клетъчните пелети от 1L клетъчна култура. Лизатът се центрофугира при 19,000 оборота/минута в центрофуга Sorval SS-34 в продължение на 30 минути при 4°С. Клетъчният лизат се прибавя в 5 ml NiCl2 хелатираща сефарозна колона, уравновесена е 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 М Nad. KDR се елуира с използване на същия буфер, съдържаш 0.25 М имидазол. Фракциите от колоната се анализират с използване на SDS-PAGE (елекрофореза в натриев додецилсулфат-полиакриламиден гел) и ELISA (ензимно свързан имуносорбентен анализ) (по-долу), които отчитат киназната активност. Пречистената KDR се обменя в 25 mM HEPES, pH 7.5,25 тМ Nad, 5 тМ DTT буфер и се съхранява при -80°С.
Получаване и пречистване на човешка Tie-2 киназа
Кодиращата последователност за човешката Tie-2 вътреклетъчна област (аа775-1124) се получава посредством PCR с използване на cDNA, получени от човешка плацента като шаблон. Също така в N-края на полипептида се вкарва поли-Н186 последователност. Този фрагмент се клонира в трансфектиращ вектор pVL1393 в местата Xba 1 и Not 1. Рекомбинантен бакуловирус (BV) се получава чрез сътрансфектиране с използване на BaculoGold трансфектиращ реагент (PharMingen).
•· 99 999 • ♦ · « · · ··
9 г 9 9 9 9 9 9 9· « · 9999 · · · 999 9 9 99 • · · · * · · · · · 9^1
Рекомбинантният BV се почиства от плаки и се проверява чрез Westernанализ. За получаване на протеин SF-9 инсектни клетки се отглеждат в среда SF-900-II при 2 х 106/ml и се заразяват с 0.5 плакообразуващи единици на клетка (MOI). Пречистването на онечистената от His киназа е аналогично на описаното за KDR.
Получаване и пречистване на човешка Flt-Ι тирозинкиназа
Използваният бакуловирусен експресионен вектор е pVL1393 (Phar Mingen, Лос Анжелес, Калифорния). Нуклеотидна последователност, кодираща noan-His6 се поставя в 5' към нуклеотидната област, кодираща цялата вътреклетъчна киназна област на човешка Flt-Ι (аминокиселини 786-1338). Нуклеотидната последователност, кодираща киназната област, се получава посредством полимеразна верижна реакция (PCR) с използване на библиотеки от cDNA, изолирана от HUVEC клетки. Хистидиновите остатъци правят възможно афинитетното пречистване на протеина по начин, аналогичен на този за KDR и ZAP70. SF-9 инсектни клетки се заразяват при 0.5 кратност и се събират 48 часа след заразяването.
Flt-4 VEGF3 бакуловирусен експресионен вектор cDNA, отговаряща на вътреклетъчната киназна област на човешки Flt-4/VEGF 3, е получена чрез осъществяване на полимеразна верижна реакция (PCR) с Flt-4 специфични олигонуклеотидни праймери върху цялостна cDNA от човешка плацента (Galland, F. et.al., Oncogene (1993), 8, 1233-1240).
Последователност на cDNA се сравнява и проверява с използване на публикувана последователност GENBANK (x69878.gb_prl). Последователност FLT-4 cDNA, съответстваща на Ьр. 2413-3918 ie. аа. Cys798-Argl298 е клонирана в бакуловирусен експресионен вектор pFastbacB (Life Technologies). Субклонирането въвежда 4 допълнителни аминокиселини Ala-Met-Gly-Ser в предната част на Cys798. Следователно полученият слят протеин ще има Met-(His)6, • · · 4 • · · · · • ····· 4 · • 4 · ·
Ч»* ч»* разделяща област, масто на късане на Tev протеаза, последвано от Flt-4 киназна област, включваща четирите допълнителни аминокиселини. Експресионният вектор е въведен в клетки SF9 за получаване на бакуловирус, който впоследствие е използван за инфектиране на повече БР9-клетки и експресиране на Flt-4/VEGF3 протеинкиназна област.
Източник на EGFR тирозинкиназа
EGFR е закупен от Sigma (Cat # Е-3641; 500 единици/50 μΐ) и EGF лиганд е получен от Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat# PF011-100).
Експресиране на ZAP70
Използваният бакуловирусен експресионен вектор е pVL1393. (Pharmingen, Лос Анжелес, Калифорния). Нукеотидната последователност, кодираща аминокиселини М(Н)6 LVPR9S се поставя в 5' към областта, кодираща изцяло ZAP70 (аминокиселини 1-619). Нуклеотидната последователност, кодираща ZAP70 кодираща област, се получава посредством PCR с използване на библиотека от cDNA, изолирани от Jurkat умъртвени Т-клетки. Хистидиновите остатъци дават възможност за афинитетно пречистване на протеина (виж по-долу). LVPR9S мостът представлява разпознаваща последователност за протеолитичното разцепване посредством тромбин, позволяващо отстраняване на афинитетния край на ензима. SF-9 инсектни клетки се заразяват чрез многократно инфектиране с 0.5 и се събират 48 часа след заразяването.
Екстрахиране и пречистване на ZAP70
SF-9 клетки се лизират в буфер, съдържащ 20 тМ Трие, pH
8.0, 137 тМ NaCl, 10% глицерол, 1% Triton Х-100, 1 тМ PMSF, 1 pg/ml лейпептин, 10 pg/ml апротинин и 1 тМ натриев ортованадат.
• · • · * ·
Разтворимият лизат се нанася в колона с хелатираща сефароза HiTrap (Pharmacia), уравновесена с 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 М NaCl. Слятият протеин се елуира с 250 тМ имидазол. Ензимът се съхранява в буфер, съдържащ 50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl и 5 тМ DTT.
Източник на протеинкиназа
Lek, Fyn, Src, Blk, Csk и Lyn и техните скъсени форми могат да бъдат доставени по търговски път (например от Upstate Biotechnology Inc. (Сарънак лейк, Ню Йорк) и Santa Cruz Biotechnology Inc. (Санта Круз, Калифорния) или от познати природни или рекомбинантни източници чрез пречистване по стандартните методи
Ензимно свързан имуносорбентен анализ (ELISA) за протеинтирозинкиназа (РТК)
За откриване и определяне на наличието на тирозинкиназна активност се използват ензимно свързани имуносорбентни анализи (ELISA). Анализите ELISA се провеждат в съответствие с познатите протоколи, описани например в Voller, et al., 1980, 'Ензим-Ппкеб Immunosorbent Assay, In: Manual of Clinical Immunology, 2nd ed., edited by Rose and Friedman, 359-371, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
Описаният протокол е адаптиран за определяне на активност по отношение на определена РТК. По-долу например са дадени предпочитани протоколи за провеждане на експерименти с ELISA. Адаптирането на тези протоколи за определяне на активността на съединението по отношение на други членове от фамилията рецепторни тирозинкинази, както и към нерецепторни тирозинкинази са във възможностите на специалиста в тази област. С цел да се определи инхибиторната селективност се използва субстрат на РТК (например произволен съполимер на поли(С1и4 Туг), молекулно тегло 20,000-50,000) заедно с аденозин-5’-трифосфат (обикновено 5 μΜ) при концентрации приблизително два пъти по-големи от истинската Km при анализа.
За анализиране на инхибиращия ефект на съединения от това изобретение върху KDR, VEGFR-3, Flt-1, Tie-1, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, инсулинов рецептор, c-Met, Lek, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn и ZAP70 тирозинкиназна активност е използвана следната процедура:
Буфери и разтвори:
PGT: Поли(С1и,Туг) 4:1
Прахообразното вещество се съхранява при -20°С. Прахът се разтваря в буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS) при концентрация 50 mg/ml разтвор. Равни части по 1 ml се съхраняват при -20°С. При приготвяне на плочите се разрежда до 250 pg/ml в Gibco PBS.
Буфер за реакцията·. 100 mM Hepes, 20 mM MgCl2, 4 тМ МпС12,5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 μ М NaVO4, pH 7.10
АТР: Равни части по 100 тМ се съхраняват при -20°С. Разреждат се с вода до 20 μΜ.
Буфер за промиване: PBS с 0.1% Tween 20
Буфер за разреждане на антитялото: 0.1% волски серумен албумин (BSA) bPBS
ТМВ субстрат: Непосредствено преди използването му ТМВ субстрат се смесва с разтвори на пероксид 9:1 или се използва субстрат К-синьо от Neogen
Прекъсващ (стоп) разтвор: 1М фосфорна киселина
Метод
1. Приготвяне на плочата:
Изходен разтвор на PGT (50 mg/ml, замразен) се разрежда с PBS до 250 pg/ml. Прибавят се по 125 μΐ във всяка ямка на модифицирани ··· · · ·» ·· · ♦ • · · ···· ···· : : **z* * * ζ ··; *; ζ .98 ·· · ·· ·· ······ no Corning плоскодънни плочи за високоафинитетен ELISA (Coming # 25805-96). В празни ямки се прибавят по 125 μΐ PBS. Покриват се със запечатващи ленти и се инкубират една нощ при 37°С, Промиват се еднократно с 250 μΐ буфер за промиване и се сушат 2 часа при 37°С в сух инкубатор.
Покритите плочи се съхраняват в запечатан сак при 4°С до използването им.
2. Реакция на тирозинкиназата:
- Приготвят се разтвори с 4 концентрации на ензим в 20% диметилсулфоксид във вода.
- Приготвя се буфер за реакцията.
- Приготвя се разтвор на ензим, така че желаните единици да са в 50 μΐ, например за KDR се прави при 1 ng/μΙ за общо 50 ng на ямка на реакция. Съхранява се в лед.
- От 100 тМ изходен разтвор се приготвят 4 АТР разтвора във вода до 20 μΜ. Съхраняват се в лед.
- Прибавят се 50 μΐ от ензимния разтвор на ямка (обикновено 5-50 ng ензим/на ямка в зависимост от специфичната активност на киназата).
- Прибавят се 25 μΐ (4 х) инхибитор.
- Прибавят се 25 μΐ (4 х) АТР за анализ на инхибитора.
- Инкубира се в продължение на 10 минути при стайна температура.
- Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 50 μΐ 0.05 N HQ на ямка.
- Плочата се измива.
** Крайни концентрации за реакцията: 5 μΜ АТР, 5% диметилсулфоксид
3. Свързване на антитялото
- 1 mg/ml аликвот от антитяло PY20-HRP (Pierce) (фосфотирозин антитяло) се разрежда до 50 ng/ml в 0.1% BSA в PBS в 2 етапа на разреждане (100 х, след това 200 х).
- Прибавят се 100 pl Ab на ямка. Инкубира се 1 час при стайна температура. Инкубира се 1 час при 4°С.
- Плочата се промива (4 х).
4. Цветна реакция
- Приготвя се ТМВ субстрат и се прибавят по 100 μΐ на ямка
- Проследява се OD при 650 nm до достигане на 0.6
- Прекъсва се с 1М фосфорна киселина. Разклаща се върху отчитащото устройство.
- Незабавно се отчита OD при 450 nm.
Оптималните времена на инкубация и условия на ензимната реакция се променят слабо с ензимните препарати и се определят емпирично за всяка проба.
Използваният за Lek реакционен буфер е 100 тМ З-морфолино-2хидроксипропансулфонова киселина (MOPSO), pH 6.5, 4 тМ МпС12, 20 mM MgCl2, 5 тМ 1,4-дитио-ИЕ-трейтол (DTT), 0.2% албумин от волски серум (BSA), 200 mM NaVO4 при аналогични условия на анализ.
Съединения с формула I могат да бъдат от терапевтична полза при лечението на болести, включващи както идентифицираните, в това число тези, които не са споменати тук, така и неидентифицираните протеин-тирозинкинази, които се инхибират от съединения с формула I. Всичките експериментирани тук съединения инхибират значително или FGFR, PDGFR, KDR, VEGFR-3, Tie-2, Tie-1, Lek, Fyn, Blk, Lyn или Src при концентрации 50 микромола или по-ниски. Някои съединения от това изобретение инхибират значително също и други тирозин- или
444 4 4 44 44
444 4444 4444 : ;**:**; : *”. * ί : ,·ιοο
4 44 44 444444 серин/треонинкинази като cdc2(cdkl) или Plk-1 при концентрации 50 микромола или по-ниски.
Източник на Cdc2
Човешки рекомбинантен ензим и буфер за анализа могат да бъдат получени по търговски път (New England Biolabs, Бевърли, Масачузетц, САЩ) или чрез пречистване на познати или рекомбинантни източници при използване на конвенционални методи.
Анализ на Cdc2
Използваният протокол е осигурен чрез набавянето на реагенти с минимални промени. Накратко, реакцията се провежда в буфер, който w се състои от 50 шМ Трие pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 mM етиленгликолО,О’-бис(2-аминоетил)-И,И,№,№-тетраоцетна киселина (EGTA), 2 шМ 1,4-дитиотрейтол, 0.01% Brij, 5% DMSO и 10 mM MgCl2 (търговски достъпен буфер), допълнен с 300 μΜ АТР (31 pCi/ml) и крайни концентрации 30 pg/ml хистон тип Hiss. Реакционен обем 80 pL, съдържащи единици от ензима, се обработва в продължение на 20 минути при 25°С в присъствие или отсъствие на инхибитор. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 120 pL 10% оцетна киселина. Субстратът се отделя от невключения маркер чрез накапване на сместа върху фосфороцелулозна хартия, последвано от 3 промивания всяко по 5 минути със 75 тМ фосфорна киселина. Импулсите се отчитат на бетаброяч в присъствието на течен сцинтилант.
Някои съединения от това изобретение инхибират значително cdc2 при концентрации по-ниски от 50 рМ.
Източник на РКС киназа
Каталитичната подединица на РКС може да бъде получена по търговски път (Calbiochem).
Анализ на РКС киназа
Използва се радиоактивен анализ на киназа, като се следва публикуван метод (Yasuda, I., Kirshimoto, A, Tanaka, S., Tominaga, M., • · · · ··· ···· ···· • : **ί* ’ ί : *··; * ί ζ ,401 ·· · ·· · · ······
Sakurai, A, Nishizuka, Υ. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). Накратко, всичките реакции се извършват в киназен буфер, съдържащ 50 шМ Трис-HQ pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 шМ DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ АТР, 8 μΜ пептид, 5% DMSO и 33Р АТР (8 Ci/mM). Съединението и ензимът се смесват в реакционен съд и реакцията се стартира чрез прибавяне на смес от АТР и субстрат. Следва прекъсване на реакцията чрез прибавяне на 10 pL прекъсващ буфер (5 шМ АТР в 75 гпМ фосфорна киселина) и част от сместа се накапва върху фосфороцелулозни филтри. Накапаните проби се промиват трикратно в 75 тМ фосфорна киселина при стайна температура в продължение на 5 до 15 минути. Включването на радиоаоктивен маркер се отчита количествено посредством течно сцинтилационно броене.
Източник на Егк2 ензим
Рекомбинантният миши ензим и буфер за анализ могат да бъдат получени по търговски път (New England Biolabs, Бевърли, Масачузетц, САЩ) или чрез пречистване на познати или рекомбинантни източници при използване на конвенционални методи.
Анализ на Егк2 ензим
Накратко, реакцията се извършва в буфер, състоящ се от 50 шМ Трие pH 7.5,1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO и 10 mM MgCl2 (търговски достъпен буфер), допълнен с пресен 100 μΜ АТР (31 pCi/ml) и 30 μΜ базичен протеин на миелина при условия, препоръчани от доставчика. Реакционните обеми и метода за анализиране на включена радиоактивност са както са описани за РКС анализа (виж по-горе).
In Vitro модели за активиране на Т-клетки
При активиране с митоген или антиген Т-клетките се предизвикват да отделят IL-2 - растежен фактор, който подпомага тяхната следваща пролиферативна фаза. Следователно може да бъде измерено получаването на IL-2 от Т-клетки или клетъчна пролиферация • · ··· · · ·· · · ··· ···· ···· ···· ···· ·· · : ζ ··;· · · j ”ί * ! : 3θ2 • · · ·· ·· ······ на първични Т-клетки или подходящи Т-клетъчни линии като свидетели за активиране на Т-клетки. И двата анализа са описани в литературата и техните параметри са документирани (в Current Protocols in Immunology, Vol 2,7.10.1-7.11.2).
Накратко, Т-клетки могат да бъдат активирани чрез съкултивиране с алогенни стимулиращи клетки - процес, определящ еднопосочна лимфоцитна реакция. Отговарящите (респондерни) и стимулиращите периферни кръвни моноядрени клетки се пречистват посредством градиент на Ficoll-Hypaque (Pharmacia) съгласно указанията на производителя. Стимулиращите клетки са митотично дезактивирани чрез третиране с митомицин С (Sigma) или чрез гамаоблъчване. Отговарящите и стимулиращите клетки са съкултивирани в съотношение 2:1 в присъствието или отсъствието на тествано съединение. Обикновено 105 респондера се смесват с 5 х 104 стимулатора и се поставят (обем 200 μΐ) в микротитърни плочи с U-образно дъно (Costar Scientific). Клетките се култивират в RPMI 1640, към който е добавен или топлинно дезактивиран фетален волски серум (Нусюпе Laboratories) или обединен АВ серум от мъжки донори, 5 х 10'5М 2меркаптоетанол и 0.5% диметилсулфоксид. Културите се облъчват с 0.5 pCi Н тимидин (Amersham) един ден преди събирането им (обикновено на третия ден). Културите се събират (Betaplate harvester, Wallac) и поглъщането на изотоп се оценява посредством течна сцинтилация (Betaplate, Wallac).
Същата система от култури може да бъде използвана за оценка на активирането на Т-клетки чрез измерване на произвеждането на IL-2. Осемнадесет до двадесет и четири часа след началото на култивиране супернатантът се отстранява и концентрацията на IL-2 се измерва посредством ELISA (R и D системи) според указанията на производителя.
« · · · · · · • · · ··«· « ······· · ·····
in-vivo модели на активиране на Т-клетки
Ефикасността на съединенията in vivo може да бъде изпитана в животински модели, известни за директно измерване на активацията на Т-клетки или за които Т-клетки са доказани причинителите на ефекта. Т-клетки могат да бъдат активирани in vivo чрез свързване на постоянната част от Т-клетъчния рецептор с моноклонално анти-СОЗ антитяло (АЪ). При този модел на мишки BALB/c се подават интраперитонеално 10 pg анти-СОЗ АЬ два часа преди обезкървяване. Животните, които получават изпитваното лекарство се обработват предварително с единична доза от съединението един час преди прилагането на анти-СОЗ АЬ. Посредством ELISA се определят серумните нива на проинфламаторните цитокини иентерферон-γ (IFNγ) и тумор некрозис фактор-а (TNF-α) - индикатори за активация на Тклетките. Подобен модел използва in vivo Т-клетки, обработени със специфичен антиген като хемоцианин на мидата diodora aspera (keyhole limpet hyacinin (KLH)) и следващо повторно стимулиране in vitro на изтичането на клетки от лимфните възли със същия антиген. Както и преди това, определянето на произвеждането на цитокин се използва като оценка на състоянието на активиране на култивираните клетки. Накратко, мишки C57BL/6 се имунизират подкожно със 100 pg KLH, емулгиран в цялостен адювант на Freund (CFA) в нулевия ден. Животните се обработват предварително със съединението един ден преди имунизацията и последователно на първия, втория и третия ден след имунизацията. Изтичащите лимфни възли се събират на четвъртия ден и клетките им се култивират при 6 х 106 на ml в тъканна културална среда (RPMI 1640, към която се добавя топлинно дезактивиран фетален волски серум (Hyclone, Laboratories) 5 х 10'5 М 2-меркаптоетанол и 0.5% диметилсулфоксид) на двадесет и четвъртия и на четиредесет и осмия час. Впоследствие супернатантите на културите се анализират • · • · • .
• · · · · · · ···· ···· · · · · · · · . ..... . . ...... .
·· · ·· ·· ·«···· посредством ELISA за съдържание на автокринен Т-клетъчен растежен фактор интерлевкин-2 (IL-2) и/или IFN-γ.
Водещите съединения могат също така да бъдат тествани в модели на животни от гледна точка на болести при хора. Те се изпитват по отношение на експериментален автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ) и предизвикан от колаген артрит (CLA). Модели с експериментален автоимунен енцефаломиелит, които имитират аспектите на множествена склероза при хора, са описани при плъхове, а също така и при мишки (преглед на FASEB J. 5:2560-2566, 1991; миттти модел: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; модел на гризач: J. Immunol 146(4): 1163-8, 1991). Накратко, мишки и плъхове се имунизират с емулсия от базичен протеин на миелина (МВР) или негови неврогенни пептидни производни и CFA. Остро заболяване се предизвиква от прибавяне на бактериални токсини като bordetella pertussis. Рецидивираща/отслабваща болест се предизвиква посредством усвояващ се пренос на Т-клетки от животни, имунизирани с базичен протеин на миелина/пептид.
Предизвикан от колаген артрит (CLA) може да бъде предизвикан в мишки DBA/1 посредством имунизация с колаген тип II (J. Immunol: 142(7):2237-2243). Мишките придобиват артритен вид по-рано от десет дни след заразяването с колаген и могат да бъдат отбелязани 90 дни след имунизацията. И в двата модела - ЕАЕ и CLA, съединението може да бъде приемано или профилактично, или при настъпване на болестта. Ефикасните лекарства би трябвало да намалят сериозността и/или разпространението на болестта.
Някои съединения от това изобретение, които инхибират една или повече ангиогенни рецепторни протеин-тирозинкинази и/или протеинкиназа като lek, включващи се в медиирането на възпалителни отговори, могат да намалят сериозността и разпространението на артрита в тези модели.
• · • · · · · · 9
9 9 9 9 9
Съединенията могат също така да бъдат изпитани в модели на алотрансплантати при мишка - или на кожа (преглед на Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12): 1701-17D6, 1994) или на сърце (Am. J. Anat.: 113:273, 1963). Накратко, кожни присадки с цялостна дебелина се трансплантират от C57BL/6 мишки на BALB/c мишки. Присадките могат да бъдат изследвани ежедневно, като се започне от шестия ден, за установяване на отхвърляне. В модел на неонатален сърдечен трансплантат на мишка сърца от новородени се трансплантират ектопично от C57BL/6 мишки в ушните миди на възрастни CBA/J мишки. Сърцата започват да бият четири до седем дни след трансплантацията и отхвърлянето може да бъде оценено визуално с използване на дисекционен микроскоп за наблюдаване на прекратяването на биенето.
Анализи на РТКна клетъчни рецептори
За определяне на нивото на активност и ефектът от различните съединения от настоящето изобретение върху KDR/VEGFR2 е използван следният клетъчен анализ. Подобни рецепторни РТК анализи, използващи специфични лигандни стимуланти, могат да бъдат извършени по същите линии за други тирозинкинази с използване на известни в тази област методи.
Предизвикано от VEGF KDR фосфорилиране в ендотелни клетки от човешки пъпни вени (HUVEC), измерено посредством Western Blot'.
1. HUVEC клетки (от обединени донори) са закупени от Clonetics (Сан Диего, Калифорния) и са култивирани съгласно предписанията на производителя. За този анализ се използват само ранни пасажи (3-8). Клетките се култивират в блюда с диаметър 100 mm (Falcon за тъканни култури; Becton Dickinson; Плимут, Англия) с използване на пълноценна ЕВМ среда (Clonetics).
2. За оценка на инхибиращата активност на съединенията клетките се трипсинизират и посяват при 0.5-1.0 х 105 клетки/на ямка • · във всяка ямка на плочи, чиито ямки са групиране по 6 (Costar; Кембридж, Масачузетц).
3. 3-4 дни след посяването става сливане в 90-100% от плочите. Средата от всичките ямки се отстранява, клетките се промиват с 5-10 ml PBS и се инкубират в продължение на 18-24 часа с 5 ml ЕВМ основна среда без допълнителни добавки (т.е. серумен глад).
4. Към клетките се прибавят серийни разреждания от инхибитори в 1 ml среда ЕВМ (25 μΜ, 5 μΜ или 1 μΜ крайна концентрация и се инкубират в продължение на 1 час при 37°С. След това към всичките ямки се пробавя човешки рекомбинантен VEGF165 (системи R & D) в 2 ml среда ЕВМ при крайна концентрация 50 ng/ml и се инкубират в продължение на 10 минути при 37°С. Използват се контролни клетки, нетретирани или третирани само с VEGF за оценяване на базовото фосфорилиране и фосфорилирането, предизвикано от VEGF.
Впоследствие всичките ямки се промиват с 5-10 ml студен PBS, съдържащ 1 тМ натриев ортованадат (Sigma) и клетките се лизират и остъргват в 200 μΐ буфер RIPA (50 тМ Трис-HCl) pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40,0.25% натриев дезоксихолат, 1 тМ етилендиаминтетраоцетна киселина), съдържащ протеазни инхибитори (PMSF 1 тМ, апротинин 1 pg/ml, пепстатин 1 pg/ml, лейпептин 1 pg/ml, натриев ванадат 1 тМ, натриев флуорид 1 тМ) и 1 pg/ml Dnase (всичките химикали са от Sigma Chemical Company, Сейнт Луис, Монтана). Лизатът се центрофугира при 14,000 оборота/минута в продължение на 30 минути за отстраняване на ядрата.
Равни количества протеини се утаяват чрез прибавяне на студен (-20°С) етанол (2 обема) за минимум 1 час или максимум една нощ. Пелетите се смесват с пробен буфер на Laemli, съдържащ 5% меркаптоетанол (BioRad; Хъркюлз, Калифорния) и се загряват при кипене в продължение на 5 минути. Протеините се разтварят повторно чрез електрофореза в полиакриламиден гел (PAGE, 6%, 1.5 mm Novex, • · ♦ < · · ·
Сан Диего, Калифорния) и се прехвърлят върху нитроцелулозна мембрана, като се използва системата Novex. След блокиране с волски серумен албумин (3%) протеините се изследват една нощ е анти-KDR поликлонално антитяло (С20, Santa Cruz Biotechnology; Санта Круз, Калифорния) или с анти-фосфотирозин моноклонално антитяло (4G10, Upstate Biotechnology, Лейк Плесид, Ню Йорк) при 4°С. След измиване и инкубиране в продължение на 1 час е HRP-конюгиран F(ab)2 на козаанти-заек или коза-анти-мишка IgG лентите се визуализират е използване на емулсионна хемилуминисцентна (ECL) система (Amersham Life Sciences, Ерлингтън Хайт, Илиноис).
Някои примерни съединения от настоящето изобретение инхибират съществено предизвикано от клетъчен VEGF фосфорилиране на KDR тирозинкиназа при концентрации по-малки от 50 μΜ.
Инхибирането на индуцирано от VEGF автофосфорилиране на KDR-рецептора може да бъде потвърдено допълнително с in vivo експеримент на трансфектирани клетки от яйчник на китайски хамстер (СНО = Chinese hamster ovary), които трансфектират перманентно човешки VEGF рецептор (KDR). Клетките се посяват в културална среда (с 10% фетален телешки серум = FCS) в 6-ямкови плочи за клетъчни култури и се инкубират при 37°С и 5% СО2, докато покажат около 80% сливане. Съединенията, които ще бъдат тествани се разреждат в културална среда (без FCS, но с 0.1% волски серумен албумин) и се прибавят към клетките. (Контрлите съдържат среда без тествано съединение). След 2 часа инкубация при 37°С се прибавя рекомбинантен VEGF; крайната концентрация на VEGF е 20 ng/ml.). След още 5 минути инкубация при 37°С клетките се измиват двукратно с ледено студен PBS (буфериран с фосфат физиологичен разтвор) и незабавно се лизират в 100 μΐ лизиращ буфер на ямка. След това лизатите се центрофугират за отстраняване на клетъчните ядра и ·· · ·· ·9 · 99 • 999 9 9 9 9
концентрацията на протеин в надутайковата течност се определя с използване на търговски достъпен протеинов анализ (BIORAD). Впоследствие лизатите могат или да бъдат използвани, или, ако е необходимо, да бъдат съхранени при -20°С преди анализирането им с PAGE и имуноблотинг, както е описано по-горе.
Модел на оток на матка in vivo
Този анализ определя способността на съединенията да инхибират острото нарастване на теглото на матката на мишка, което настъпва в първите няколко часа след стимулиране с естроген. Известно е, че това състояние на ранно увеличаване на маточното тегло се дължи на оток, предизвикан от повишение на пропускливостта на маточните кръвоносни съдове. Cullinan-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 733:829837) показват тясна временна връзка между стимулиран от естроген маточен оток и повишена експресия на VEGF mRNA в матката. Тези резултати се потвърждават от прилагането на неутрализиращо моноклонално антитяло към VEGF, което значително намалява
острото повишение на теглото на матката вследствие на стимулиране с естроген (WO 97/42187). Следователно тази система може да служи като модел за инхибиране in vivo на VEGF сигнализиране и свързаните с него свръхпропускливост и оток.
Материали·. Всички хормони са закупени от Sigma (Сейнт Луис, Монтана) или от Cal Biochem (Ла Джола, Калифорния) под формата на лиофилизирани прахове и са подготвени съгласно инструкциите на производителя.
Компонентите на разредителите (диметилсулфоксид, Cremaphor EL) са закупени от Sigma (Сейнт Луис, Монтана).
Мишки (Balb/c, на възраст 8-12 седмици) са закупени от Taconic (Джърмънтаун, Ню Йорк) и са настанени при съответстващите за непатогенни животни условия съобразно указанията на Комитета за грижи и използване на животните.
9 99
9 99 • 999 99
99 · 9 9
Метод.
Ден 1: На Balb/c мишки се поставя интраперитонеална инжекция от 12.5 единици серумен гонадотропин (PMSG) от бременна кобила.
Ден 3: Мишките получават интраперитонеално 15 единици човешки хорионен (от външната околоплодна ципа) гонадотропин (hCG).
Ден 4: Мишките са рандомизирани (разделени произволно) в групи по 5-10. Изпитваните съединения се въвеждат по интраперитонеален, венозен или перорален път в зависимост от разтворимостта и разредителя при обхват на дозите от 1-100 mg/kg. Контролната група получава само разредител и две от групите са оставени необработени.
Тридесет минути по-късно на експерименталната група, на групата само е разредител и на 1 от нетретираните групи се инжектира интраперитонеално 17-естрадиол (500 g/kg). След 2-3 часа животните биват умъртвени чрез инхалиране на СО2. След централен разрез всяка матка се отделя и отстранява чрез срязване точно под маточната шийка и при връзките на матката е маточните тръби. Отстраняват се внимателно мастната и съединителната тъкан, така че да не се наруши цялостта на матката преди претеглянето й (мокро тегло). Матките се попиват за отстраняване на течността чрез притискане между два листа филтърна хартия е еднолитрова стъклена бутилка, напълнена е вода. Попитите матки се претеглят (тегло след попиване). Разликите между двете тегла това след попиване и мокрото, се приемат като съдържание на флуид в матката. Средното съдържание на флуид в третираните групи е сравнено с това на нетретираните или третираните е разредител групи. Значимостта се определя посредством теста на Student. Нестимулираната контролна група се използва за мониторинг на естрадиоловия отговор.
·· · • ·· • 9 99 • ····· • ·· • 4· • 9 9 • 9 9 β
9999
Резултатите показват, че някои съединения от настоящето изобретение инхибират образуването на оток, когато са прилагат системно по различни начини.
Някои съединения от това изобретение, които са инхибитори на ангиогенни рецепторни тирозинкинази, могат да се покажат също така активни в модел на неоваскуларизация на имплант на Matrigel. Моделът на неоваскуларизация на Matrigel включва образуването на нови кръвоносни съдове вътре в чистата „мраморна“ повърхност на извънклетъчния матрикс, инплантиран подкожно, което е предизвикано от наличието на проангиогенен фактор, произвеждащ туморни клетки (за примери виж: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vase. Biol. (1995), 15(11), 18576). За предпочитане е моделът да действа 3-4 дни, като крайните точки включват макроскопски визуален/образен резултат от неоваскуларизация, микроскопско определяне на плътността на микросъдове и количествено определяне на хемоглобина (метод на Drabkin) и следващо отстраняване на импланта спрямо контроли от нетретирани с инхибитори животни. Моделът може да използва алтернативно като стимуланти bFGF или HGF.
Някои съединения от това изобретение, които инхибират един или повече онкогенни, протоонкогенни или пролиферационно зависими протеинкинази или ангиогенна рецепторна РТК, инхибират също така растежа на първични миши, плъши или човешки ксенографски тумори у мишки или инхибират метастази в модели на мишка.
Противотуморната ефикасност на съединение от настоящето изобретение може да бъде демонстрирана in vivo както следва: активност in vivo в модел на ксенотрансплантат на гола мишка: женски голи мишки BALB/c (на възраст 8-12 седмици, например от Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland) се държат в стерилни условия с вода и храна на свободен достъп. В мишките се индуцират • · · · • · · · · · · • ····· · ·«111 ·· ·· ·· ···· тумори чрез подкожно инжектиране на туморни клетки (например, човешка епителна клетъчна линия А-431; American Type Collection (АТСС), Роквил, Мериленд, САЩ, каталожен АТСС CRL 1555; клетъчна литния от 85-годишна
Culture ^**·· номер жена; епидермоидна карциномна клетъчна линия). Ако се използват туморни фрагменти, получените тумори преминават през най-малко три последователни трансплантации преди да започне лечението. Туморни фрагменти (около 25 mg) се имплантират подкожно в левия хълбок на животните, като се използва троакарна игла № 13 под анестезия с Forene® (Abbott, Switzerland). Третирането с изпитваното съединение започва веднага след като туморът а достигне минимален обем 100 mm . Нарастването на тумора се измерва два-три пъти седмично и 24 часа след последното третиране чрез определяне на дължината в две перпендикулярни посоки. Обемът на тумора се изчислява съгласно публикувани методи (виж Evans et al., Brit. J. Рак 45, 466-8 [1982]). Противотуморният ефект се определя като средното увеличение на туморния обем в третираните животни, разделен със средното увеличение на туморния обем в нетретираните животни (контроли) и след умножаване по 100 се изразява като Т/С%. Туморната регресия (дадена В %) се дава като най-малкия среден обем на тумора в сравнение със средния обем на тумора в началото на третирането. Тестваното съединение се прилага ежедневно чрез даване.
Като алтернатива на клетъчната линия А-431 могат да бъдат използвани по същия начин и други клетъчни линии, например:
- клетъчната линия MCF-7 от аденокарцином на гърдата (АТСС No. НТВ 22; виж също J. Natl. Рак Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
• · • · • · • · « « ··· ···· ····
- клетъчната линия MDA-MB 468 от аденокарцином на гърдата (ATCC No. НТВ 132; виж също In Vitro 14. 91115[1978J);
- клетъчната линия MDA-MB 231 от аденокарцином на гърдата (ATTC No. НТВ 26; виж също J. Natl. Рак Inst. (Bethesda) 53, 661-71 [1974]);
- клетъчната линия сою 205 от карцином на колона (АТСС No. CCL 222; виж също Рак Res. 38, 1345-55 [1978]);
- клетъчната линия НСТ 116 от карцином на колона (АТСС No. 247; виж също Рак Res. 41, 1751-6 [1981];
- клетъчната линия DU145 от карцином на простатата DU 145 (АТСС No. НТВ 81; виж също Рак Res. 37, 4049-58 [1978]; or
- клетъчната линия РС-3 от карцином на простатата РС-3 (АТСС No. CRL 1435; виж също Рак Res. 40, 524-34 [1980].
Активността на съединения от настоящето изобретение към болка може да бъде показана в следващия модел на ноцисепция (болка). В този модел предизвиканата от интерпланарно инжектиране на дрожди болка се определя чрез прилагане на повишен натиск към лапата, докато животното издаде звук или отдлъпне лапата си от притискащата плоча. Моделът е чувствителен към COX-инхибитори. Като положителна контрола е използван диклофенак в количество 3 mg/kg.
Метод: Определен е базовият натиск, необходим да предизвика издаване на звук или отдръпване на лапата на мъжки плъхове Sprague Dawley (тежащи приблизително 180 g, доставени Iffa Credo, France) (2 преди третиране), последван от интрапланарно инжектиране в задната лапа на 100 μΐ 20% суспензия на дрожди във вода. 2 часа по-късно (начало 0 часа) плъховете са третирани перорално с тестваното съединение (3, 10 или 30 mg/kg), диклофенак •· · ·· ·· ·<
··· · · · · ···· (3 mg/kg) или разредител (физиологичен разтвор) и тестването на натиск е повторено 1 и 2 часа след дозирането. Като се използва стандартна апаратура, доставена от Ugo Basile, Italy, се определя в тези два момента натиска, необходим да предизвика издаване на звук или отдръпване на лапата на третирани със съединение плъхове и се сравнява с това при третираните с разредител животни.
Тествано съединение с формула 1 инхибира хиперплазия на лапата 1 и 2 часа след дозирането при теста на Randall-Selitto за предпочитане при интервал на перорално дозиране 20-75 mg/kg, за предпочитане 10 до 100%, което показва, че съединението притежава аналгетична активност.
Въз основа на тези изследвания се оказва, че съединенията от настоящето изобретение са изненадващо подходящи за лечение на възпалителни (по-спациално ревматични и ревматоидни) болести и/или болка.
Общи методи и примери за изпълнение на изобретението
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат и са синтезирани съгласно следното описание и примери. Ако не е посочено друго, всичките изходни вещества и разтворители са получени от търговски източници и са използвани без допълнително пречистване. Анализите и пречистването посредством течна хроматография с масспектроскопия (LCMS) са извършени на система Gilson HPLC, снабдена с автоматичен пробовзимател 215, прикрепен към масспектрометър Micromass Platform. За елуиране на продуктите от колоните Pecosphere С18, 3 pm, 33 х 4.6 mm или Xypersil BDS-C18, 5 pm, 100 x 20 mm съответно за аналитична или препаративна работа са използвани ацетонитрил и 50 тМ воден разтвор на амониев ацетат (pH 4.5). При анализите е приложен линеен градиент 0-100% ацетонитрил в продължение на 4.5 min с дебит 3.5 mL/min. При препаративните разделяния е • · приложен линеен градиент от 0-100% ацетонитрил в продължение на 8.5 min с дебит 25 mL/min. NMR-спектрите са записани на спектрометър Bruker 400 MHz с деутериран разтворител като вътрешен лок. Данните от ]Н NMR са дадени като химично изместване (ppm), мултиплетност, брой на водородните атоми, като химичното изместване е по отношение на триметилсилан (TMS).
Схема I
W=NO2, Cl
RN-С-О толуен, TEA
Схема II
W=NO2, Cl
2. R3x’-NH, EtOH
W.
S
R3
• · ······· · ····· ·
115
Схема ΠΙΑ
IB +
1. K+t-Bu', DMSO
2. CH3COO-NH4 +
Пример 116
1. CH3J, K+t-BuO'
2. CH3COO-NH4 +
Р*· w
Общо описание на Схема I. Съдче с обем 1 dram (3.89 ml) се зарежда или с ароматен, или с алифатен изоцианат в инертен разтворител като толуен. Прибавя се на една порция равно количество или излишък в моларно съотношение от 2-амино-6нитробензотиазол или 2-амино-6-хлоробензотиазол в твърдо състояние, последван от прибавяне в същото моларно съотношение на база като триетиламин. Реакционната смес се загрява с разбъркване в инкубатор-клатачка при около 80°С до изчерпване на изходното вещество. Утаеният продукт се изолира по стандартни методи и се измива с етер.
Пример 1
Следващите примери са представителни за синтеза съгласно
Схема I.
Пример__ΙΑι Съдче с обем 1 dram се зарежда с 3,5диметоксифенилизоцианат (51 mg, 0.282 mmol) в 1 mL толуен и на една порция се прибавя 2-амино-6-нитробензотиазол (50 mg, 0.256 mmol) в твърдо състояние, последван от прибавяне на триетиламин (36 pL, 0.256 mmol). Реакционната смес се загрява с разбъркване в инкубатор-клатачка при около 80°С до изчерпване на изходното вещество. Продуктът се утаява и се изолира върху шотов филтър и се измива с диетилетер. (М-Н) 373, HPLC RT 2.99 минути, ‘н NMR
(δ-DMSO) 3.76 (s, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 6.25 (s, 1Н), 6.74 (s, 2Н), 7.79 (d, 1Н, J= 8), 8.2 (dd, 1Н, J=2 и J = 8), 8.98 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H).
Пример IB: Съд c обем 1 dram се зарежда c етил изоцианат (2.1 mL, 24.5 mmol), 2-амино-6-хлоробензотиазол (4.48 g, 24.3 mmol) и триетиламин (3.4 mL, 24.3 mmol) в 100 mL толуен. Реакционната смес се загрява до кипене и протичането на реакцията се проследява до изчерпване на изходното вещество. Продуктът се изолира върху шотов филтър и се измива с диетилетер, давайки 5.68 g, (92%) чисто вещество. HPLC RT 1.96 минути; (М-Н)253; *Н NMR (d-DMSO) δ 1.10 (t, ЗН), 3.2 (q, 2Н), 6.72 (brs, 1Н), 7.38 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (s, C 1H), 10.77 (br s, 1H).
Общо описание на Схема II. Синтез на А от Схема II. Облодънна колба се зарежда с 2-амино-6-нитро-бензотиазол или 2-амино-6хлоро-бензотиазол и метил хлоротиоформат в пиридин. Реакционната смес се загрява в продължение на около 8 часа при около 50°С и се охлажда една нощ до стайна температура. Белезникавото твърдо вещество се изолира върху шотов филтър, измива се с диетилетер и се изсушава във вакуум, давайки желаното вещество.
• · • ····· · «ι 17
Съд с обем 1 dram се зарежда с А (1 екв.) и подходящия амин (около 1.2 екв. или повече) в абсолютен EtOH. Реакционната смес се загрява до около 80°С с разбъркване в инкубатор-клатачка до изчерпване на цялото количество изходно вещество. Утаените вещества се изолират върху шотов филтър, измиват се с диетилетер и се изсушават във вакуум. Веществата, които не се утаяват, се пречистват чрез препаративна обратнофазова HPLC.
Пример 2
Този пример е представителен за синтез съгласно Схема II. Облодънна колба с обем 500 mL се зарежда с 2-амино-6-нитробензотиазол (7.0 g, 0.036 mol) и метилхлоротиоформат (6 g, 0.0543 mol) в 250 mL пиридин. Реакционната смес се загрява при около 50°С в продължение на около 8 часа и се охлажда една нощ до стайна температура. Белезникавото твърдо вещество се изолира върху шотов филтър, измива се с диетилетер и се изсушава във вакуум, давайки 4.6 g, 47% от продукта. (М-Н) 267.1, HPLC RT 3.22 минути, ‘Н NMR: (δ-DMSO) 2.42 (s, ЗН), 7.87 (d, 1Н, J = 9), 8.27 (dd, 1Н, J = 2 и 9), 9.00 (s, 1 Н), 13.27 (br s, 1 Η).
Съд с обем 1 dram се зарежда с А (50 mg, 0.186 mmol) и 2амино-2-метил-пропанол ( 20 mg, 0.223 mmol) в 1 mL абсолютен етанол. Реакционната смес се загрява при около 80°С в продължение на около 14 часа или до изчерпване на изходното вещество. Продуктът се утаява при охлаждане и се изолира върху шотов филтър, измива се с диетилетер и се изсушава във вакуум. (М-Н) 309.1; HPLC RT 2.06 минути; '11 NMR (δ-DMSO) 1.43 (s, 6Н), 3.41 (d, 2Н), 5.07 (t, 1Н), 6.67 (br s, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 8.2 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.94(brs, 1H).
Общо описание на Схема III. Синтез на В от Схема III. Синтезът на
В се извършва както е описано от Merchan et. al., Synthesis, 1982, 590.
• ·
Прекристализацията на веществото се извършва с използване на DMF.
Съд с обем 1 dram се зарежда с В (1 екв.) и подходящия амин (около 1.2 екв.) в абсолютен EtOH. Реакционната смес се загрява до около 80°С с разбъркване в инкубатор-клатачка до изчерпване на цялото количество изходно вещество. Утаените вещества се изолират върху шотов филтър, измиват се с диетилетер и се изсушават във вакуум. Веществата, които не се утаяват се пречистват чрез препаративна HPLC.
Пример_3
Този пример е представителен за синтез съгласно Схема III. Към разбъркван разтвор на 2-амино-6-нитро-бензотиазол (7 g, 0.036 mol) в DMF при около 0°С на капки се прибавя NaOH (2.58 mL, 20М, 0.043 mol). Базата се прибавя на 3 порции, като всяко следващо прибавяне е през интервал от около 20 минути. Наблюдава се тъмночервено оцветяване. На капки за около 10 минути се прибавя въглероден дисулфид (4.33 mL, 0.072 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на около 30 минути при около 0°С, след което на порции се прибавя следващ еквивалент NaOH. Прибавя се чист метилйодид (2.23 mL, 0.036 mol) и ледената баня се отстранява. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа. Реакционната смес се излива в 200 mL дейонизирана вода и се неутрализира с 2N НС1. Получената суспензия се разбърква една нощ при стайна температура и утайката се събира върху шотов филтър. Веществото се изолира под формата на дълги жълти кристали. (М-Н) 284; HPLC RT 2.69 минути; ХН NMR (δ-DMSO) 2.86 (s, ЗН), 7.71 (d, 1Н), 8.3 (d, 1Н),8.98 (s, 1Н).
Съд с обем 1 dram се зарежда с В (30 mg, 0.106 mmol) и етиламин (63 pL (2М в тетанол), 0.126 mmol) в 1 mL абсолютен ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft етанол. Реакционната смес се загрява при около 80°С в продължение на около 16 часа или до изчерпване на изходното вещество. Продуктът се утаява при охлаждане и се изолира върху шотов филтър, измива се с диетилетер и се изсушава във вакуум.
(М-Н) 281; HPLC RT 2.74 минути; ХН NMR (δ-DMSO) 1.1 (t, ЗН), 3.5 (q, 2Н), 7.7 (d, 1Н), 8.2 (d, 1Н), 8.9 (s, 1Н), 9.1 (br s, 1Н), 12.15 (br s,
1H). (M-H) 284, HPLC RT 2.71 минути, ΪΙ NMR (8-DMSO) 2.61 (s,
3H), 7.72 (d, 1H, J= 11), 8.34 (dd, 1H, J = 2 и 9), 9.00 (d, 1H, J = 2).
Общо описание на Схема ША. Разбърквана суспензия от 1А, формалдехид и метиламин в разтвор на алкохол/вода се прибавят към N-метилморфолин. Реакционната смес се загрява в продължение на около 18-20 часа до около 60 до 100°С, за предпочитане 80°С. Протичането на реакцията се проследява посредством LCMS. По време на реакцията реакционната смес е хетерогенна. Желаното вещество 1В се изолира по стандартни за практиката методи.
Облодънна колба се зарежда при стайна температура с 1В и (фенилтио) ацетонитрил в диметилсулфоксид. На една порция се прибавя 1М разтвор на калиев трет-бутоксид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Суровата реакционна смес се прибавя бавно към енергично разбърквана смес от етилацетат и амониев ацетат. Слоевете се разделят, органичният слой се изсушава върху безводен натриев сулфат и желаното вещество 1С се изолира съгласно стандартни за практиката методи.
Към разбъркван разтвор на 1С в диметилсулфоксид се прибавя разтвор на калиев трет-бутоксид (около 1 екв.) в тетрахидрофуран. При прибавяне на базата реакционната смес променя цвета си в тъмноморав. На една порция се прибавя един • · · 9 · · · • · · *· · · ·«···· еквивалент метилйодид. Реакционната смес променя цвета си в тъмночервен. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1-6 часа при стайна температура. Прибавя се воден разтвор на амониев ацетат и полученият продукт се екстрахира с метиленхлорид. Суровото вещество се пречиства съгласно стандартни за практиката методи.
Триазоновата защитна група се отстранява в кисела среда, давайки желаната свободна уреа. Защитната група се отстранява при стайна температура в продължение на 4-24 часа с чиста трифлуорооцетна киселина, 1N воден разтвор на солна киселина, 4 М солна киселина в диоксан и разтвор на 1:1 оцетна киселина в метанол. Предпочитаните условия за отстраняване на защитата са 4 М НС1 в диоксан при стайна температура до завършване на реакцията.
Пример 4
Този пример е представителен за синтез съгласно Схема ША. Към разбърквана суспензия от 1А (555 mg, 2.09 mmol), формалдехид (1.02 g, 20.8 mmol) и метиламин (354 pL, 6.25 mmol) в 1:1 (обем/обем) разтвор на етанол/вода се прибавя N-метилморфолин (583 pL, 4.17 mmol). Реакционната смес се загрява до около 80°С в продължение на около 18-20 часа. Протичането на реакцията се проследява посредством LCMS. По време на реакцията реакционната смес е хетерогенна. Твърдата фаза се изолира върху • ·
• · · · · · ♦ ♦ · · · · · · • · · · · ·· · • ·····»· « · ·· ♦ · · · · · • · · · · · · шотов филтър, давайки 575 mg (86 %) от желаното вещество 1В под формата на жълти игли. Температура на топене 193-194°С; LCMS МН+ 321.9 m/z; ’Н NMR (d-DMSO) δ 8.9 (1Н, s), 8.2 (1H, d), 7.8 (1 H, d), 5.1 (2 H, s), 4.3 (2 H, s), 3.3 (2 H, q), 2.6 (3 H, s), 1.1 (3 H, t); 13C NMR (d-DMSO) δ 164.6, 153.6, 151.0, 142.5, 133.5, 121.4, 120.0, 118.3, 69.1, 69.4, 38.5, 12.5.
Облодънна колба се зарежда при стайна температура с 1В (500 mg, 1.56 mmol) и (фенилтио)ацетонитрил (279 pL, 1.87 mmol) в 10 mL диметилсулфоксид На една порция със спринцовка се прибавя 1М разтвор на калиев mpem-бутоксид в тетрахидрофуран (3.11 mL, 3.12 mmol). При прибавяне на базата реакционната смес променя цвета си в тъмноморав. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Суровата реакционна смес се прибавя бавно към енергично разбърквана смес от етилацетат и 100 тМ амониев ацетат. Слоевете се разделят и органичният слой се изсушава върху безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум, давайки 291 mg (52%) от продукта под формата на светлокафяво твърдо вещество. LCMS: 3.02 минути; МН+ 360 m/z.
Към разбъркван разтвор на 1С в диметилсулфоксид се прибавя 1М разтвор на калиев mpem-бутоксид (1 екв.) в тетрахидрофуран. При прибавяне на базата реакционната смес променя цвета си в тъмноморав. На една порция се прибавя един еквивалент метилйодид. Реакционната смес променя цвета си в тъмночервен. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1-6 часа при стайна температура. Прибавя се воден разтвор на амониев ацетат (6М) и полученият продукт се екстрахира с метиленхлорид. Суровото вещество се пречиства посредством препаративна HPLC/MS. МН+ 375 m/z. Триазоновата защитна група се отстранява в кисела среда, както е описано по-горе, давайки желаното свободно • · ·
• · 9· • · ·· • ··· · · • ·· : .122 »· ···· урейно съединение от заглавието, LCMS: R.T. 2.66 минути, МН-304 m/z.
Пример 5
А-(6-Хлоро-1,3-бензотиазол-2-ил)-У-етилуреа
Три грама 6-хлоро-1,3-бензотиазол-2-амин се разтварят в около 50 mL диметилформамид. След това се прибавят около 2.5 mL EtNCO, последвани от около 3.2 mL триетиламин. Разтворът се оставя да взаимодейства в продължение на около 8 часа при около 80°С. Тогава реакционният разтворител се отстранява във вакуум и суровото масло се смесва е етер. Твърдите вещества се изолират чрез филтруване и се измиват е етер. Полученият продукт се изсушава във вакуум. '11 NMR 1.09 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 3.19 (m, 2Н), 6.74 (br s, 1Н), 7.37 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.59 Hz), 8.01 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H). LCMS: R.T. 2.3 минути, MH-254 m/z.
Пример 6 /У-(6-Хлоро-5-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-/У'-етилуреа
Три грама /У-(6-хлоро-1,3-бензотиазол-2-ил)-7У-етилуреа се разтварят в около 15 mL концентрирана сярна киселина (около 9294%). Разтворът се охлажда до около 0-5°С. На капки се прибавят около 1.5 g охладена в лед азотна киселина (използвана е 70% концентрация, въпреки че не е задължително). Реакционната смес се поддържа при 0-5°С за около един час и тогава се излива във вода. pH се настройва на около 7-8 с амоняк и твърдите вещества се изолират чрез филтруване. Измиват се е вода и се изсушават във вакуум. Полученият продукт се пречиства допълнително посредством хроматография и след това се изсушава във вакуум. !Н
NMR 1.08 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 3.19 (m, 2Н), 6.92 (brs, 1Н), 8.26 (s, 1Н),
8.31 (s, 1H), LC/MS 3.72 минути, 302 (M+1).
Примери 7-166
Следващите примери са синтезирани практически съгласно примера, посочен в третата колона от таблицата при използване на подходящото изходно съединение.
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
7 сГ 1 2.72 329
8 N у=о /-Ν 1 2.1 267
9 ,ЛХГ’к У=О N 1 2.68 293
10 0' °”N 1 2.41 279
• · • · • · ·· ····
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
11 ? s\ /47 0 2 2.73 397
12 о> <° ГТ+nvn N о 2 2.37 337
13 ___—----о=< 0 X o-A\^<sx $ ГГ >-nvn N о 2 2.67 379
14 ϊ· (Т 1 7 n^Vn 9 1 / 1 2.94 373
15 ,Л_ 'V TJL Хнг N о 1 3.57 449
16 o>vrv С1^ ΙΛΛΝΥΝ α 1 2.78 381
17 »>Yys Q LX Λ VN x N 0 1 2.83 327
• · · ·
• · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
18 1 2.81 347
19 0' Xt е ° ΧΧλΝγ^ 1 2.27 277
20 О‘ 1 2.5 293
21 2 2.84 365
22 °;'rrv ιχλντν 1 2.95 327
23 о олх/\Л о>к S 3 2.74 281
24 O’ (Г ХГТ5^\ 7 АА >-\_θ 3 3.33 357
25 О‘ с а>у—. S 3 2.23 325
• ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
26 s 3 2.88 337
27 XXcntn-~X s 3 3.33 359
28 0 ΧΧΛΝτΝ-^θ s 3 3.31 359
29 ХД s 3 3.33 379*
30 XXcntn'-''^ s 3 3.33 379*
31 O’ XXcy»^ 3 2.89 333
32 o СГ \ 2 1.79 366
33 ΧΧλντν~^οη s 3 2.09 299
• 4
• · • · • · • · • · · ·· · • · • · · • · · · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
34 O' 3 1.73 366
35 —ο 3 2.76 339
36 O' O*C^,S Ϋ ΙΑλΝ N 4 СГ 2 1.6 350
37 O' СГ 2 1.76 308
38 XX^N'rN'-/A 0 2 6.54 292
39 o Αλα A ΙΛΛΝΥΝ o 2 5.08 278
40 7 ч °~ O-N^Y-S V LXrC'V 0 2 5.26 310
41 Ό^νΤνΖ s 3 6.6 324
·· ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
42 0 2 5.1 308
43 ° ΧΧΧγ'Κγ^θ 2 4 411
44 ΧΧΧύΊ ο 2 7.44 336
45 XXFnyn' χ,ό ο 2 5.4 363
46 ΧΧΧΝγΝ~^'θ S 3 5.4 381
47 ΧΧ^ΎΝ'·^'θ> 0 2 3.45 365
48 ΧΧΧγΝγ~^ν 0 2 4.78 380
49 S 3 7.6 337
50 χχγ-γ-θ ο 2 6.45 393
• ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
51 °'ΝΌ:>ΎΝ-'θ 0 2 7.6 321
52 Ο' XXCnyn O s 3 5 365
53 0 O 2 5.76 421
54 °'W? O / 2 6.74 349
55 O ' 3 7.61 365
56 o 2 4.27 349
57 ΛυΗ-'ό. N 3 2.96 357.8
58 0’ Jj+ s r-^θ - O'? -x-€ 3 2.92 339
• «
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
59 3 2.07 350
60 °х 3 3.16 422
61 σ 3 2.9 372
62 ο 1 + ς Ρ Ό 3 2.64 343*
63 ο 3 2.47 311
64 Хиралнг Θ’ tJj+ S ΛΛ °' χχ^-.......Γ 3 2.59 311
65 Хирална Λχχΐχ 3 2.59 311
66 Хирална ΧΧΧθ'Υ’ 3 2.39 311
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
67 ο 3 2.11 327
68 XXAn n4^> 3 2.08 327
69 Ax--1- <'- o 3 2.7 371
70 O’ A s /—o Ό>·χΥ 3 2.6 326
71 Хирална a^A 3 3.16 353
72 oJWX—0 3 2.91 353
73 O’ —-° 3 2.47 342*
74 Ό>Χν °^° 3 2.31 341
75 XXa^n^C).....° 3 2.4 389*
·· ·
• · i52 • · · · · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
76 ΛχΧΑ 3 2.58 325
77 O' X S - 3 3.19 354
78 θ- Хирална 3 2.34 312
79 ? 0 o'n;wsv- X ΕΑΧντν·—х ο Ο 2 1.87 326
80 2 2.42 324
81 ο 2 2.35 338
82 0 2 1.56 325
83 ο 2 1.94 326
·· ·
: :: . : :: : ;
: : ··?· · · ..... : 153
.. : · · * · · · J
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
84 Хирална 0 2 2.18 310
85 0 2 2.42 343
86 Хирална 0 0 2 2.62 338
87 0 0 2 1.98 312
88 Хирална ° TXZ-v-v- ο 0 2 2.04 296
89 Хирална 'ΧΧΖτ^0 0 2 2.04 296
90 Хирална .....г ο 2 2.01 296
91 0 2 1.96 296
• · • · · • · · « • · : 154 • · · • · ····
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
92 ° Ό о 2 ΝΑ 372
93 θ'ΎΎΥν г- ° L. 2 2.76 366
94 о ° 2 1.57 311
95 ° ΎΧΧν-—O' ο 2 2.32 356
96 Q- рСирален 0 2 2.19 355
97 ° 0 2 2.06 309
98 ''WvC^ Ο 2 2.94 321
..’П5
Пример # —-------гв--Г5----- Структура ···· Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
99 XXAyn— Л А 0 2 3.67 363.8
100 σ Αγγγ 2 3.08 291
101 XXhv'-^ ο у 2 3.51 371
102 XXAnyn-X) ο 2 2.78 328
103 XXh'V''' ο ъ 2 3.22 279
104 ° XXhNYN- 0 2 2.3 296
105 ΧΧ>νυν' ο 2 2.28 280
106 ЛС1? ν·~ Ο 2 3.54 355
‘’tn·*'
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
107 О‘ о 4 2 2.21 308
108 о 2 3.6 363
109 ο-Α%ύ\ UXnyn^ 0 4 3.19 421
110 XXn^nynAlf 0 2 3.6 363
111 Ayv X υχ j N 4 3.53 322
112 N AV Λ 1 у—N N χΥ.\ 4 2.64 306
113 °J γζγ χ L J N 4 3.2 375
« · • · · · • · • · • · • · • · · · · • · « ♦ • · •1*37
• · • · • · · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
114 O’ ΧΧ>-Ν Ν' Ν'ν; 2 2.45 332
115 ΊΓ ζν ο> Ψγν — 11 Η* γ 1 4 3.73 451
116 ο w ζ-ο Υ ζ Η ) 4 3.37 396
117 || Τ ντ^ν^· ^ν+ СГ ЗА 2.86 319
118 ,ΛΟ-Τ·% 1 3.41 389
119 0>Ό>ν '''Ν 3 3.18 343
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
120 о- FYV-n II Νί О __ 2 2.35 251
121 ο- FTVn 11 —Ν Ο 2 2.9 278
122 “jW-0 ο 2 2.12 300
123 0’ °ΧΥΥ\ Τ 3 1.57 326
124 ο ΑΟ.>νΟ S 3 7.48 417
125 0 ^νγν ο ν S 3 6.72 400
126 'A'YV ΓΎλ ΙΛΛΝγΝ·^ ? S 3 8.35 429
127 0 Π °^Sr№\_ Ol4^ LZn^nyn^~s 3 8.96 413
• · • «
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
128 0 г 2 8.32 320
129 S 3 8.19 439
130 О‘ / »>w г° UlZnyn^° S 3 7.4 370
131 ΥΧΖγ'Ο-ρ“ 3 9.5 427
132 TXZ’V'O- s 3 4.8 337
133 ΧΧΖΝγΝ'Ρ 0 z° 2 6.9 323
134 XXhNYN'P s O 3 6.6 339
135 o 2 1.97 380
• · .140 • · · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
136 σ Χγνν 0 2 3.22 279
137 ο χ 2 2.21 308
138 Ν XsXv I U-XN k j Ν 4 3.12 361
139 4 2.7 283
140 Ο \\ 2-0 /X ζ -2^>^ ^2 ) 4 2.44 379
141 ϊ χΛ- θ |° °\ /— °'NSrW IX Gn\ / Ν_ν \ 4 3.72 436
• ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
142 N+ ух N N+ о* хо- 4 2.13 326
143 ζΚ N N Η /—s χ A ο=\ Ν_Λ 1 νΑζ 1 2.26 2.23 370 370
144 ^~ν\ )>=ο N 1 2.88 282
145 C1XZ\A Γ 1 / Ν\ Χ^Ν >=Ο 1 2.92 316
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Macспект. (m/z)
146 С’ТХУ\ X/X )=О 1 3.84 396
147 С1УХУ\ \Z^N )=0 N Cl Cl 1 3.27 334
148 Ό>·χ— 2 2.81 282
149 ^~ν\ )=0 N τ° °Ί 2 2.48 326
• ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
150 )=О N ° \ / 2 2.85 368
151 ф=О Ν 1 3.14 362
152 1 2.95 336
153 όΑ— 1 2.59 268
154 2 2.48 266
155 ΊΓΎ )^ν\ >=Ο Ν г Br 2 2.07 254
·· ·
С
• · • · ·
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
156 С'ТХУ\ N ^=0 N \ 7~С1 / N CI 1 3.23 372
157 о сг 2 2 353
158 хх -MD 2 3.06 329
159 Xi>y-O 3 3.38 332
160 S 3 2.91 270
161 ХгНл S V\ о 3 2.25 369
162 CX/\/S ΧΙΧΝΥΝ^< s 3 2.07 315
163 αΧΧ^ΎΝ'^”Γ^' s 3 2.04 357
·· ·
• · « · · · • · · · · · · ····· · · · • · · · · ·· · ·· ··
Пример # Структура Получен съгласно пример Аналитична RP-HPLC RT (мин.) Масспект. (m/z)
164 сг 2 1.9 340
165 ........< СГ 2 1.7 298
166 ТТ 0 2 2.28 227
Забележка: ΝΑ = няма данни
Водородният атом(и) от хидроксилните и аминогрупи не са показани в горните структурни формули, но се допуска, че участват.
Схема ТУ nh2
Ί N(4 KSCN ] ---------* )^nh2 Ν
Г Вг2, АсОН AX'
CN
Пиридин, MeSC(O)Cl
Общо описание на Схема IV
2-Амино-1,3-бензошиазоА-6-карбонитриА: 4-Аминобензонитрил се разтваря в оцетна киселина (или в слаба протонна киселина) и разтворът се охлажда до около 16-30°С, за предпочитане 16-18°С.
Прибавя се калиев тиоцианат и колбата се свързва с делителна фуния. Делителната фуния се зарежда с бром и оцетна киселина. Полученият тъмен разтвор впоследствие на капки при добро разбъркване се прибавя към бензонитрилния разтвор и се оставя на разбъркване в продължение на около 12-20 часа, за предпочитане около 16 часа. Суспензията се прехвърля във вода и се филтрува. Утайката се измива добре с вода, отново се диспергира в разреден воден разтвор на основа и се филтрува. Утайката се измива отново добре с вода като се получава съединението, посочено в заглавието.
N- (6-Циано- 1,3-бензотиазол-2-ил) -Ν'-етилуреа: 2-Амино-1,3бензотиазол-6-карбонитрил се разтваря в полярен непротонен разтворител, за предпочитане диметилформамид. Прибавя се RNCO, последван от алкиламинна база, за предпочитане триетиламин, и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 70-90°С, за предпочитане около 80°С. Оставя се на разбъркване в продължение на около 4-8 часа, за предпочитане около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Полученият продукт се пречиства допълнително посредством колонна хроматография и след изсушаване във вакуум се изолира съединението, посочено в заглавието.
Метилов [ (6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил) амино] метантиоат: 2Амино-1,3-бензотиазол-6-карбонитрил се разтваря в пиридин. Прибавя се метилхлоротиоформат и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 50-60°С, за предпочитане около 50°С. Оставя се на разбъркване в продължение на около 8-24 часа, за предпочитане 8 часа, след което се охлажда до стайна температура. Получената суспензия се филтрува и твърдите вещества се измиват добре с вода и се изсушават във вакуум.
4 • · · •4
44 • · 4 4 · •4 • 44
147
Синтез на Съединение С от Схема IV: Метилов [(6-циано-1,3бензотиазол-2-ил)амино]метантиоат се разтваря в алкохол. Прибавя се излишък от подходящия амин, R X NH, и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 75-85°С, за предпочитане 80°С. Оставя се на разбъркване в продължение на около 8-24 часа, за предпочитане 14 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум. Веществото може да бъде допълнително пречистено посредством колонна хроматография, давайки желания продукт.
Подготовка 1
2-Амино-1,3-бензошиазоА-6-карбонитриА
Два грама 4-аминобензонитрил се разтварят в около 40 mL оцетна киселина и разтворът се охлажда до около 16°С. Прибавят се около 3.3 g калиев тиоцианат и колбата се свързва с делителна фуния. Делителната фуния се зарежда с около 2.7 g бром и около 5 mL оцетна киселина. Полученият тъмен разтвор впоследствие се прибавя на капки при добро разбъркване към бензонитрилния разтвор и се оставя на разбъркване в продължение на около 16 часа. Получената суспензия се излива във вода и се филтрува. Утайката
се измива добре с вода, отново се диспергира в разреден воден разтвор на основа и се филтрува. Отново утайката се измива добре с вода. След изсушаване във вакуум се изолират приблизително 2 g от съединението, посочено в заглавието. Н NMR 6.8 (d, 1Н, J = 8.7
Hz), 6.9 (br s, 2Н), 7.6 (dd, 1Н, J = 2 Hz, J = 8.7 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 2
Hz), LC/MS 2.34 минути, 174 (M-H’), RP-HPLC RT 7.7 минути.
Подготовка 2
Метилов [(6-циано-1,3-бензошиазоА-2-ил)амино] метантиоат ♦ · ft
2-Амино-1,3-бензотиазол-6-карбонитрил (1.4 g) се разтваря в около 50 mL пиридин. Прибавят се около 2 g метилхлоротиоформат и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 50°С. Оставя се на разбъркване в продължение на около 8 часа, след което се охлажда до стайна температура. Получената суспензия се филтрува и твърдите вещества се измиват добре с вода. След изсушаване във вакуум се изолират около 1.2 g от съединението, посочено в заглавието. !Н NMR 2.4 (s, ЗН), 7.8 (m, 2Н), 8.5 (s, 1Н), 13.2 (br s, 1Н), LC/MS 2.92 минути, 250 (MH+), 248 (М-Н’).
Апаратура за Примери 166-197:
LC/MS- условия на пречистване:
Колона: Hypersil®BDS, С18, 5 μ, 100 χ 21.2 mm (Hypersil Inc.,
Нидхам, Масачузец)
Градиент: Обикновено от 100% pH 4.5 50mM NH4OAc/H2O до 100% CH3CN в продължение на 8.5 минути, но варира в зависимост от желаното разделяне.
Дебит: 25 mL/мин
Записан на спектрометър Bruker 400 MHz в деутериран диметилсулфоксид с използване на тетраметилсилан (0.00 ppm) като вътрешен стандарт.
Условия на течната хроматография (аналитичен ход):
Колона: PECOSPHERE, С18, 3 pm, 33 х 4.6 mm (Perkin
Elmer, Норуолк, Кънектикът)
Градиент: От 100% pH 4.5 50 mM NH4OAc/H2O до 100%
CH3CN в продължение на 4.5 минути
Дебит: 3.5 mL/мин.
• ·
• · · • ··· • · ··· · · • · ·
.149
Пример 167-169
А-(6-Циано-1,3-бензотиазол-2-11А)-А'-етиАуреа
2-Амино-1,3-бензотиазол-6-карбонитрил (0.2 g) се разтваря в около 5 mL диметилформамид. Прибавят се около 0.2 mL етилизоцианат, последвани от около 0.3 mL триетиламин и разтворът се загрява до около 80°С при добро разбъркване. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Веществото се пречиства допълнително посредством колонна хроматография и след изсушаване във вакуум се изолират около 0.14 g. 'н NMR 1.1 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 3.2 (m, 2Н), 6.8 (s, 1Н), 7.7 (m, 2H),
8.4 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), LC/MS 2.54 минути, 247 (MH+), 245 (M-H'), lab RP-HPLC RT 7.8 минути.
Примери 168 и 169 са синтезирани съгласно метода за синтез на Пример 167 с използване на подходящото изходно съединение.
Пример__168: /У-(6-Циано-13-бензотиазоА-2-ил)-/С-[(18)-1-фенилетил]уреа: ’ll NMR 1.4 (d, ЗН, J = 6.8 Hz), 4.9 (m, 1H), 7.3 (m, 6H),
7.7 (br s, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H), LC/MS 3.32 минути, 323 (MH+), 321 (M-H').
Пример 169: N- (6-Циано-1,3- бензотиазол-2-ил) -Ν' - [ (17?) -1-фенилетил]уреа: Ή NMR 1.4 (d, ЗН, J = 6.9 Hz), 4.9 (m, 1H), 7.3 (m, 5H),
7.36 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.7 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H), LC/MS
3.30 минути, 321 (M-H').
Примери 170-171
Следващите примери са синтезирани съгласно общия метод за получаване на съединение С от Схема IV с използване на подходящия амин.
Пример 170: N- (6-Циано- 1,3-бензотиазоА-2-ил) -Ν' - (4-пиридилметил)уреа: ‘Н NMR 4.4 (d, 2Н, J = 6 Hz), 7.31 (d, 2Н, J = 5.8 Hz),
7.4 (br s, Ш), 7.8 (m, 2H), 8.46 (s, Ш), 8.52 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 11.3(brs, 1H), LC/MS 2.44 минути 310 (MH+), 308 (M-H).
Пример 171: А-Циано-1,3-бензотиазоА-2-ил)-/У-(3-пиридиАметил)ypea: 'Η NMR 4.4 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.8 (m,3H), 8.46 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 11.1 (br s, 1H), LC/MS 2.46 минути, 310 (MH+), 308 (M-H’).
%►··
Схема V
KOt-Bu
ClCH2CO2t-Bu само за R1=CH2CO2t-Bu
Общ метод за синтез на 1-етил-5-метил-3-(6-нитро-1,3бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-2-он: Л'-Етил-А?'-(6-нитро-1,3бензотиазол-2-ил)уреа се суспендира в смес алкохол/вода, за • · • · предпочитане 1:1 EtOH/H2O при стайна температура. Прибавя се 37% воден разтвор на формалдехид, последван от 2М разтвор на MeNH2 в МеОН и след това около 2 молеквивалента Nметилморфолин. Разтворът се затопля до около 70-85°С, за предпочитане 80°С, след което се оставя на разбъркване в продължение на около 4-24 часа, за предпочитане 4 часа. След това суспензията се охлажда до стайна температура, филтрува се и измива добре с вода, изсушава се и се изолира съединението, посочено в заглавието.
Общ метод за гринярово присъединяване:
Гриняровият синтез може да бъде осъществен практически съгласно метода на Bartoli, JOC, (1980), 45, 522-524. Например, 1етил-5-метил-3-(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-2-он се суспендира в инертен разтворител като етер, за предпочитане тетрахидрофуран. Получената суспензия се охлажда до около 0-5°С, за предпочитане 0°С. Към суспензията на капки се прибавят около 2 моларни еквивалента от подходящия гриняров реактив. След като завърши прибавянето разтворът се разбърква в продължение на около 5 минути при около 0-30°С. След това на капки при около 05°С, за предпочитане 0°С, се прибавят около 0.66 молеквивалента КМпО4, разтворен в 1:1 ацетон/вода,. Разтворът се оставя на разбъркване до стайна температура. Суровата реакционна смес се разрежда с вода и желания продукт се екстрахира с метиленхлорид. Смесените органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат и впоследствие разтворителят се отстранява във вакуум. Веществото може да бъде допълнително пречистено посредством хроматография и след това изсушено във вакуум.
• · • · • · • 152
Подготовка 3
1-Етил-5-метил-3-(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5триазинан-2-он /V-Етил-TV -(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)уреа (2.8 g) се суспендира в около 100 mL 1:1 EtOH/H2O при стайна температура. Прибавят се около 8 mL 37% воден разтвор на формалдехид, последвани от прибавяне на около 15 mL 2М разтвор на MeNH2 в МеОН и след тях на около 2.2 mL N-метилморфолин. Разтворът се затопля до около 80°С, след което се оставя на разбъркване в продължение на около 16 часа. Суспензията се охлажда до стайна температура, филтрува се и се измива добре с вода. След изсушаване във вакуум се изолират около 3.2 g. ХН NMR 1.13 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 2.55 (s, ЗН), 3.38 (q, 2Н, J = 7.1 Hz), 4.39 (s, 2Н), 5.16 (s, 2Н), 7.81 (d, 1Н, J = 8.9 Hz), 8.22 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 8.95 (d, 1H, J =
2.4 Hz) LC/MS = 3.33 минути, 322 (MH+), 320 (M-H').
Примери 172-177
Следващите примери са синтезирани съгласно горното описание с използване на отбелязания гриняров реактив.
Пример__172: 1-ЕтиА-3-(7-етил-6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-5метил- 1,3,5-триазинан-2-он
Гриняров реактив = EtMgBr в Et2O; 'Н NMR 1.13 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 1.33 (t, ЗН, J = 7.5 Hz), 2.55 (s, ЗН), 3.05 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 7.68 (d, 1Н, J = 8.84 Hz), 8.02 (d, 1Н, J = 8.83 Hz), LC/MS 3.61 минути, 351 (МН+), 349 (М-Н’).
Пример 173: 1-(7-АлиА-6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-етил-5метил-1,3,5-триазинан-2-он
153
Гриняров реактив = Алил-MgBr в тетрахидрофуран; 'Н NMR 1.12 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 2.54 (s, ЗН), 3.38 (m, 2Н), 3.82 (d, 2Н, J = 6.2 Hz), 4.4 (s, 2Н), 5.02 (s, ΙΗ), 5.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.1 (s, 2H), 6.02 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), LC/MS 3.6 минути, 362 (MH+), 361 (M-H‘).
ЕтиА-5-метил-3-(6-нитро-7-фениА-1,3-бензотиазол
2-иА)-1,3,5-триазинан-2-он
Гриняров реактив = фенил-MgCl в тетрахидрофуран; LC/MS 2.77 минути, 398 (МН+).
Пример_175: 1-(7-Бензил-6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-етил-5метил- 1,3,5-триазинан-2-он
Гриняров реактив = Бензил-MgCl в тетрахидрофуран; 'н NMR 1.09 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 2.52 (s, ЗН). 3.3 (m, 2Н), 4.36 (s, 2Н), 4.49 (s, 2Н), 5.12 (s, 2Н), 7.12 (m, 2Н), 7.19 (m, ΙΗ), 7.28 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J =
8.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), LC/MS 3.81 минути, 412 (MH+).
Пример 176: 1-Етил-3-(7-метиА-6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-5метиА-1,3,5-триазинаН‘2-он
Гриняров реактив = MeMgCl в тетрахидрофуран; Н NMR 1.13 (т, ЗН), 2.54 (s, ЗН), 2.73 (s, ЗН), 3.35 (т, 2Н), 4.39 (s, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 7.61 (d, 1Н, J = 8.4 Hz), 8.05 (d, 1Н, J = 8.8 Hz), LC/MS 3.36 минути, 336 (МН+), 335 (М-Н’).
Пример 177: /прет-Бутил 2-(2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5триазинан- Ι-ua)-6-нитро- 1,3-бензотиазоА-7-иА) -ацетат
1-Етил-5-метил-3-(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5триазинан-2-он (0.05 g) се разтваря в около 25 mL диметилформамид. Разтворът се охлажда до около -40°С. На капки се прибавят около 0.24 mL mpem-бутилхлороацетат. След това на • · • · • · · · · · • · · · · : . · · · ··· · · · ; 154 ·· · · · ·· ······ капки се въвеждат около 1.5 mL KO-mpem-Bu в тетрахидрофуран (1М). След като завърши прибавянето, разтворът се разбърква при около -40 до -50°С в продължение на около 3 часа. Прибавят се около 2 mL наситен разтвор на амониев хлорид и разтворът се затопля до стайна температура. Суровата реакционна смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Веществото се пречиства допълнително посредством хроматография и след това се изсушава във вакуум. ХН NMR 1.1 (t, ЗН, J = 7.0 Hz), 1.23 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.7 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.1 (d, 1H, J = 8.8 Hz), LC/MS 3.72 минути, 436 (MH+).
Общ метод за хидролиза на уреа-защитна група
Подходящият 7-заместен 1-етил-5-метил-3-(6-нитро-1,3бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-2-он се разтваря в излишък от протонна киселина (като трифлуорооцетна киселина или воден НС1) и се разбърква при стайна температура до пълно разтваряне. След неутрализация продуктите или се филтруват и измиват с вода или се екстрахират с метиленхлорид и след това се изсушават. Продуктите W допълнително се пречистват посредством хроматография и се изсушават във вакуум.
Примери 178-183
Следващите примери са синтезирани съгласно горното описание на общ метод за хидролиза.
Пример 178: трет-Бутил 2-(2- [(етиламино)карбонил]амино-6нитро-1,3-бензотиазол-7-ил)ацетат ХН NMR 1.1 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 1.4 (s, 9Н), 3.2 (т, 2Н), 4.1 (s, 2Н), 6.9 (br s, 1Н), 7.69 (d, 1Н, J = 8.8 Hz), 8.14 (d, 1Н, J = 8.8 Hz), 11.25 (br s,
1H), LC/MS 3.32 минути, 381 (MH+).
• · · · · · · • · · · ·
ПримсрЛ791 A-EmuA-A -(7-етил-6-нитро-1,3-бензотиазоА-2-ил)уреа 'll NMR 1.1 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 1.3 (t, ЗН, J = 7.4 Hz), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 7.0 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.35 (br s, 1H), LC/MS 3.13 минути, 295 (MH+), 293 (M-H').
ПримерН80: А-ААиА-6-нитро-1,3-бензотиазоА-2-иА)-А-етиАуреа '11 NMR 1.1 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.2 (m, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.0 (m, 1H), 6.8 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.17 (brs, 1H), LC/MS 3.04 минути, 307 (MH+), 305 (M-H').
Пример 181:А-(7-Бензил-6-нитро-1,3-бензотиазол-2-иА)-А/етилуреа [H NMR 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.15 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.15 (br s, 1H), LC/MS 3.44 минути, 357 (MH+), 355 (M-H’).
Пример_1821 A-EmuA-A -(6-нитро-7-фениА-1,3-бензотиазоА-2-иА)ypea
LC/MS 2.51 минути, 341 (MH+), 343 (M-H’).
Пример 183: A-EmuA-A-(7-метиА-6-нитро-1,3-бензотиазоА-2-иА)ypea 'll NMR, 1.1 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.73 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.15 (br s, 1H), LC/MS 2.85 минути, 281 (MH+), 279 (M-H’).
• · • ·
Схема VT
--------------->
Et3N, DMF, 90°С
Подготовка 4
CH3CH2NCO
разтвор
2-Бромо-1,3-циклохексадион (1). Към циклохексадион (1.15 g, 10.0 mol, 97% чистота) и 48% НВг (воден разтвор) (1.5 mL, 13.3 mmol, 1.33 екв.) в Н2О (10 mL) при около 20°С на капки за около 10 минути се прибавя топъл разтвор на КВгО3 (0.55 g, 3.30 mol, 0.33 екв.) в Н2О (10 mL). Важно е разтворът на КВгО3/Н2О да се държи при около 35°С с цел да се поддържа разтворена калиевата сол. При прибавянето реакционната смес се затопля и се разбърква при около 20°С в продължение на около 15 минути. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива е Н2О (3 х 5 mL). Твърдото вещество се изсушава във вакуум, давайки 1.68 g (88%) от съединението 1, което се използва в следващия синтез без допълнително пречистване. ХН NMR (CDC13) δ 6.52 (br s, 1H), 2.62 (m, 4H, CH2) 2.03 (p, 2H, J = 6.4 Hz, CH2).
Подготовка 5
2-Амино-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол (3). Суспензия οτ
2-бромо-1,3-циклохексадион 1 (15.44 g, 80.8 mmol) и тиоуреа (6.15 g, • · · • · • · • · : .-157
80.8 mmol, 1.0 екв.) в безводен тетрахидрофуран (120 mL) се разбърква при около 20°С в продължение на около 2 дни. Изчезването на 1 и появата на 2 могат да се видят при тънкослойната хроматография (TLC). Сместа се концентрира и се прибавя безводен диоксан (120 mL). Реакционната смес се загрява при около 110°С в продължение на около 1 ден. Охлажда се и утайката се отделя чрез филтруване и се измива с тетрахидрофуран (2 х 150 mL). Твърдото вещество се разтваря в Н2О (100 mL) и се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO3, при което се получава утайка. Утайката се изолира и прекристализира в МеОН, давайки 7.93 g (58%) 3. lH NMR (DMSO) δ 8.10 (br s, 2H, NH2), 2.67 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2) 2.36 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 1.99 (p, 2H, J = 6.4 Hz, CH2); температура на топене 259.3-262.5°С (разлагане).
1- (7-Оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазоАил) -З-ешилуреа (4).
Разтвор на 2-амино-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензотиазола 3 (11.56 g, 68.7 mmol) в безводен диметилформамид (200 mL) се третира с триетиламин (19.2 mL, 137 mmol, 2.0 екв.) и етилизоцианат (10.9 mL, 137 mmol, 2.0 екв.). Реакционната смес се загрява с разбъркване при
около 90°С в продължение на около 3 часа. Диметилформамидният разтворител се отдестилира при понижено налягане. Получава се леплив кафяв остатък. Третирането с Et2O (100 mL) дава утайка, която се отделя чрез филтруване и се измива с по-голямо количество Et2O (50 mL). Полученото светлокафяво твърдо вещество се изсушава във вакуум, давайки 13.97 g (85%) от съединение 4, което се използва в следващия синтез без допълнително пречистване. !Н NMR (DMSO) δ 10.95 (br s, 1H, NH),
6.66 (br s, 1H, NH), 3.16 (p, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 2.79 (t, 2H, J = 6.1
Hz, CH2), 2.45 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 2.05 (p, 2H, J = 6.4 Hz, CH2),
1.07 (t, ЗН, J = 7.2 Hz, CH?); LC/MS 240 (MH+); RP-HPLC RT 2.27 минути.
СхемаЛШ
DBU
THF, ст. т-ра
Подготовка 7
1-(6,6-Дибромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензошиазоА11А)-3етилуреа (5). Разтвор на 1-(7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 4 (5.00 g, 20.9 mmol), 48% НВг (воден разтвор) (1.20 mL, 2.09 mmol, 0.1 екв.) и АсОН (45 mL) се третира на капки при разбъркване с разтвор на Вг2 (2.21 mL, 42.8 mmol, 2.05 екв.) в АсОН (5 mL). Реакционната смес се загрява със разбъркване при около 45°С в продължение на около 16 часа с хладник в горната част на реакционната колба. Получава се оранжево оцветена суспензия. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се измива с Et2O (20 mL), толуен (50 mL) и Et2O (3 х 30 mL). След изсушаване във вакуум се получават 7.78 g (94%) от съединение 5. ХН NMR (DMSO) δ 11.35 (br s, 1H, NH), 6.78 (br s, 1H, NH), 3.18 (m, 2H, CH2), 3.12 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 2.91 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2) 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2); LC/MS 396 (MH+); RP-HPLC RT 3.04 минути.
• · « · • · • · · • ·
1-(6-Бромо-7-хидрокси-2-бензопшазоАиА)-3-ет11Ауреа (6). Суспензия от 1-(6,6-дибромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3етилуреа 5 (7.78 g, 19.6 mmol) в тетрахидрофуран (50 mL) се третира на капки при около 20°С с диазабицикло[5.4.0]ундецен (DBU, 8.79 mL, 58.8 mmol, 3.0 екв.). Получава се тъмнозелена суспензия, като при прибавянето на DBU се отделя топлина. Суспензията се разбърква в продължение на около 18 часа при около 20°С. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се третира с
наситен воден разтвор на NH4C1 до неутрална реакция. Получава се светлокафява утайка. Последната се отделя чрез филтруване и се измива с Н2О (2 х 50 mL), малко количество МеОН и СН2С12 и накрая се изсушава във вакуум, давайки 4.83 g (78%) от желаното съединение 6. 'н NMR (DMSO) δ 10.68 (br s, 1H, NH), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ΑΐΗ), 6.70 (br s, 1H, NH), 3.18 (m, 2H, CH2), 1.09 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3). LC/MS 316 (MH+), RPHPLC RT 2.80 минути.
Схема VTTT
DBU
THF, ст. т-ра
Подготовка 8 l-(6-BpoMO-7-okco-4,5,6,7-mempaxugpo-2-6eH3omua3OAUA)-3-emuAypea (7). Разтвор на 1-(7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3етилуреа 4 (1.00 g, 4.18 mmol) и 48% НВг (воден разтвор) (0.24 mL, 2.09 mmol, 0.5 екв.) в АсОН (18 mL) се третират при разбъркване на капки с разтвор на Вг2 (0.23 mL, 4.39 mmol, 1.05 екв.) в АсОН (1 mL). Реакционната смес се загрява със разбъркване в продължение на около 16 часа при около 45°С с хладник в горната част на реакционната колба. Получава се оранжево оцветена суспензия. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се измива с АсОН (5 mL), толуен (2x3 mL) и Et2O (2x5 mL). След изсушаване във вакуум се получават 1.11 g (83%) от желаното съединение 7. ХН NMR (DMSO) δ 11.15 (br s, 1H, N77), 6.73 (br s, 1H, N77), 4.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz, CT/), 3.17 (m, 2H, CH2) 2.87 (dd, 2H, J = 7.2, 4.4 Hz, СЯ2), 2.61-2.54 (m, 1H, СЯ2) 2.39-2.33 (m, 1H, СЯ2), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH?); LC/MS 318 (MH+); RP-HPLC RT 2.68 минути.
Подготовка 9
1-(7-Хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (8). Към суспензия от 1-(6-бромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 5 (0.100 g, 0.314 mmol) в тетрахидрофуран (1.0 mL) на капки при около 20°С се прибавя DBU (0.141 mL, 0.94 mmol, 3 екв.). Получава се тъмнозелена суспензия, като при прибавянето на DBU се отделя топлина. Суспензията се разбърква в продължение на около 18 часа при около 20°С. Реакционната смес се концентрира и се разтваря в диметилформамид (2 mL). Пречистването с LC/MS дава 0.024 g (32%) от желаното съединение 8. *Н NMR (DMSO) δ 10.54 (br s, 1H, N77), 7.17-7.07 (m, 2H, ArH), 6.63 (d, 1H, J = 6.9 Hz, Ar//), 6.70 (br s,
161
1Н, NH), 3.18 (m, 2H, СЯ2), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3). LC/MS 238 (MH+); RP-HPLC RT 2.26 минути.
Съединение
Пример 185 9
Пример 186 10
Пример 187 11
Пример 188 12
Пример 189 13
Пример 190 14
Пример 191 15
OR1
R1
C6H5CH2CH3(CH3)2CHCH3O(CH2)2O(CH2)2p-f-c6h4ch2cf3so2NH2COC(CH3)2Общ метод за получаване на 1-(6-бромо-7-алкокси-2бензотиазолил)-3-етилурешш съединения 9-13. Смес от 1-(6-бромо7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 6 и калиев карбонат (1.05 екв.) в безводен диметилформамид се разбърква при около 20°С в продължение на около 0.5 часа и се охлажда до около 0°С. Сместа се третира с алкилхалогенид (1.0 екв.) и се разбърква в продължение на около 16 часа при около 0 - 85°С. Към реакционната смес се прибавя метанол. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се измива с метанол. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в диметилформамид. Суровият реакционен разтвор се пречиства посредством препаративна LC/MS, давайки чистия желан продукт.
·· · ·· ·♦ * ·· • ·· ···· · · · ·
• · · ·· ·· ······
Пример 185
1-(6-Бромо-7-бензилокси-2-бензотиазоА11А)-3-етиАуреа (9). Смес от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 6 (0.050 g, 0.16 mmol) и калиев карбонат (0.023 g, 0.17 mmol, 1.05 екв.) в безводен диметилформамид (1.6 mL) се разбърква при около 20°С в продължение на около 0.5 часа и се охлажда до около 0°С. Реакционната смес се третира с бензилбромид (0.019 mL, 0.16 mmol, 1.0 екв.) и се разбърква в продължение на около 16 часа при около 0°С. Към реакционната смес се прибавя метанол (10 mL). Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се изплаква с метанол (3 mL). Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в диметилформамид (2 mL). Суровият реакционен разтвор се пречиства посредством LC/MS, давайки 0.029 g (45%) от желаното съединение 9. '11 NMR (DMSO) δ 10.86 (br s, ΙΗ,ΝΗ), 7.59-7.34 (m, 7H, ArH), 6.72 (br s, 1H, NH), 5.17 (s, 2H, CH2), 3.18 (m, 2H, CH2), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); LC/MS 406 (MH+); RP-HPLC RT 3.8 минути.
Пример 186
1-(6-Бромо-7-метокси-2-бензотиазоА11А)-3-етиАуреа (10). Смес οτ 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 6, калиев карбонат и йодометан в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.0034 g (2%) от желаното съединение 10. *Н NMR (DMSO) δ 10.88 (br s, 1H, NH), 7.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 6.82 (br s, 1H, NH), 3.93 (s, 3H, CH5), 3.18 (m, 2H, CH2), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH5); LC/MS 330 (MH+); RP-HPLC RT 3.04 минути.
1-(6-Бромо-7-изопропокси-2-бензотиазоА11А)-3-етилуреа (11). Смес от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 6, калиев • · • ·
карбонат и 2-бромопропан в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.046 g (81%) от желаното съединение 11. 'ii NMR (DMSO) δ 10.83 (br s, 1H, N77), 7.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArTT), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArTT), 6.71 (br s, 1H, N77), 4.69 (hept, 1H, J = 6.0 Hz, CH), 3.18 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, J = 6.1 Hz, CH3),1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); LC/MS 358 (MH+); RP-HPLC RT 3.42 минути.
Пример 188 l-(6-BpoMo-7-(2-(2-Memokcuemokcu)emokcu)-2-6eH3omua3OAUA)-3етилуреа (12). Смес от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3етилуреа 6, калиев карбонат и 2-(2-метоксиетокси)етилбромид в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.026 g (39%) от желаното съединение 12. ХН NMR (DMSO) δ 10.65 (br s, Ш, N77), 7.54 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArTT), 7.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArTT), 6.73 (br s, 1H, N77), 4.24 (d, 2H, J = 4.4 Hz, CH2), 3.76 (d, 2H, J = 4.8 Hz, CH2), 3.61 (dd, 2H, J = 6.0, 5.2 Hz, CH2), 3.48 (dd, 2H, J = 6.0, 5.2 Hz, CH3), 3.26 (s, 3H CH3), 3.19 (m, 2H, CH2), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); LC/MS 418 (MH+); RP-HPLC RT 2.95 минути.
Пример 189
1- (6-Бромо-7- (4-флуоро-бензилокси) -2-бензошиазол11А) -3-етилуреа, (13). Смес от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 6, калиев карбонат и р-флуоробензилбромид в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.013 g (19%) от желаното съединение 13. 'll NMR (DMSO) 8 1.08 (t, ЗН, J = 8Hz СН2СН5), 3.18 (m, 2Н, СН2) 5.16 (s, 2Н, ОСН2Аг), 6.73 (br s, 1Н, N77), 7.26 (dd, 2H, J = 4, 4 Hz, ArTT), 7.36 (d, 1H, J = 8 Hz, ArTT), 7.56 (d, 1H, J = 4 Hz, ArH), 7.58 (d, 2H, J = 4 Hz, ArTT), 10.89 (br s, 1H, N77). HPLC, време на задържане 3.61 минути.
• · ·
1-(6-Бромо-7-трифАуорометансуАфониА-2-бензтиазоАил)-3-етилypea (14). Към разтвор на 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)3-етилуреа (50 mg, 0.158 mmol) в пиридин (1 mL) през около 45 минути се прибавят 3 порции (CF3SO2)2O (29 pL, 0.174 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на около 3 часа при около 35°С. Разтворителят се изпарява. Суровото вещество се пречиства посредством LC/MS, давайки 23 mg (32%) чисто съединение 14. ХН NMR (DMSO) δ 1.09 (t, ЗН, J = 8Hz CH3), 3.19 (m, 2H, СЯ5), 6.79 (br s, 1H, NH), 7.67 (d, 1H, J = 12Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 11.20 (br s, 1H, NH). HPLC, време на задържане 3.58 минути.
Пример 191
1- (6-Бромо-7- (2-аминокарбокси)изопропокси-2-бензотиазолил) -3етилуреа (15). Смес от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3етилуреа 6 (0.050 g, 0.16 mmol), цезиев карбонат (0.155 g, 0.48 mmol, 3.0 екв.) и 60% натриев хидрид (0.019 g, 0.48 mmol, 3.0 екв.) в безводен диоксан (1.0 mL) се разбърква при около 20°С в продължение на около 0.5 часа, след което се прибавя 2-бромо-2метилпропиониламид (0.079 g, 0.48 mmol, 3.0 екв.). Загрява се в продължение на около 18 часа при около 110°С. Прибавя се DMPU (2 mL) и се загрява още 18 часа при около 85°С. Прибавя се допълнителен порция 60% натриев хидрид (0.013 g, 0.32 mmol, 2.0 екв. в минерално масло). След около 3.5 дни реакционната смес се гаси с Н2О (1 mL). Сместа се концентрира във вакуум и се прибавя EtOAc (25 mL). Утайката се отделя чрез филтруване и се изплаква с диетилетер (2x5 mL) и метанол (2x5 mL). Органичният разтвор се концентрира и остатъкът се разтваря в диметилформамид (2 mL). Пречистването е LC/MS дава 0.021 g (33%) от желаното съединение ·· · • · • · ·· • 4 * · ·
.•165
15. *H NMR (DMSO) δ 10.81 (br s, 1H, NH), 7.73 (br s, 1H, NH2),
7.57(d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.44 (br s, 1H, NH2), 7.34 (d, 1H, J = 8.5 (br, s, 1H (m, 2H, CH2), 1.46 (s, 6H, CH3), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); LC/MS 401 (MH+); RP-HPLC RT 2.64 минути.
OH
Br
Пример 192
1-(6-Бромо-7-метокси-2-бензотиазолил)-1-метиА-3-епшАуреа (16). Съединение 16 се изолира в малко количество като страничен продукт при получаването на съединение 10. Изолират се 0.0030 g (2%) от желаното съединение 16. ХН NMR (DMSO) δ 7.73 (t, 1Н, J = 5.4 Hz, NH), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 3.94 (s, 3H, CH5), 3.59 (s, 3H, CH?), 3-24 (m, 2H, CH2), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH?); LC/MS 344 (MH+); RP-HPLC RT 3.58 минути.
OH
OH
ON
Пример 193 l-(7-Xugpokcu-6-Humpn-2-iieH3om]ia3QAUAX-3-emuAypea__(17). Към разтвор на 2-метилпиридон (0.020 mL, 0.20mmol, 1.2 екв.) в безводен ацетонитрил (0.5 mL) се прибавя нитрониев тетрафлуороборат (0.045 g, 0.32mmol, 1.9 екв.). Суспензията се разбърква в ·· · ·· ··· ·· ··· 9 · · · · · ·· ···« ···· · ·· • · ···· · · · ··· 9 · 9 ·ΐ/-/- • · · 9 · · · · ·100 ·· 9 99 ·9 ·· ···· продължение на около 5 минути при около 20°С до получаване на оранжев разтвор. Разтворът се прехвърля към суспензия от 1-(7хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа 8 (0.040 g, 0.17 mmol) в ацетонитрил (0.5 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на около 15 минути при около 20°С и след това се смесва с диетилетер (8 mL) и се неутрализира чрез измиване е наситен разтвор на натриев бикарбонат (1.5 mL). Органичният екстракт се концентрира и разтваря в метанол (2 mL). Пречистването е LC/MS, последвано от пречистване е бърза хроматография върху силикагел (метиленхлорид/метанол = 40/1) дава 0.005 g (10%) от желаното съединение 17. ХН NMR (DMSO) δ 11.20 (br s, 1H, NH), 8.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar//), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar//), 6.78 (br s, 1H,N//), 3.20 (m, 2H, CH2), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3). LC/MS 283 (MH+); RP-HPLC RT 2.74 минути.
6, r'=h
11,R1=CH(CH3)2
18, R'=H
19, R1=CH(CH3)2
Пример 194
1-(4,6-Дибромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (18). Към суспензия от 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (50 mg, 0.158 mmol) в АсОН (2 mL) при около 20°С се прибавя Вг2 (9 pL, 0.174 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на около 15 минути при около 20°С. Прибавя се толуен (10 mL) и разтворителите се изпаряват. Суровото вещество се пречиства посредством препаративна LC/MS, давайки 19 mg (30%) чисто съединение 18. 'll NMR (DMSO) δ 1.09 (t, ЗН, J = 6Hz CH3), 3.19 (m, ·· ♦ • ft ft • * ft ft ft ft···· ft ft· • ft· ft· ft· • · · · ft ft ft ft •ft ft ··· • ft ft ·· ·♦ : «’167 • · ··ft ft
2H, CH2), 6.55 (br s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, ArH), 10.51 (br s, 1H, NH или
OH), 11.20 (br s, 1H, NH или OH). HPLC, време на задържане 2.90 минути.
Пример 195
- (4.6-Д ибромо-7-изопропокси-2-бензотиазолил) -3-етилуреа (19). Получава се както по-горе от 1-(6-бромо-7-изопропокси-2бензотиазолил)-3-етилуреа. Пречистването посредством LC/MS дава mg (41 %) чисто съединение 19. NMR (DMSO) δ 1.08 (t, ЗН, J = 8Hz, CH2CH5), 1.32 (d, 6H, J = 4 Hz, CH(CH3)2), 3.19 (m, 2H, CH2),
V 4.68 (m, 1H, CH(CH3)2), 6.59 (br s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H, ArH), 11.45 (br s, 1H, NH). HPLC, време на задържане 4.01 минути.
Пример 196-197
1-(4-XAopo-7-xugpnkcu-2-6eH3omua3OAUA)-3-emuAypea__(20) u 1-(6хАоро-7-хидрокси-2-бензогпиазолил)-3-епшлуреа (21). Към разтвор на 1-(7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (50 mg, 0.209 mmol) в диметилформамид (1 mL) се прибавя прясно приготвен разтвор на С12 в диметилформамид (3 mL), наситен при около 20°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на около 24 часа при около 80°С. Разтворителят се изпарява и суровото вещество се пречиства посредством LC/MS. Получават се 6 mg (11 %) смес от чисти 20 и 21 в съотношение 1:1. Ή NMR (DMSO) δ 1.08 (t, ЗН, J = 8Hz CH2CH?), 3.16 (m, 2H, CH2), 6.63 (d, 0.5Н, J = 8 Hz, ArH), 6.64 (br s, 0.5H, NH), 6.87 (br s, 0.5H, NH), 7.01 (d, 0.5H, J = 8 • « • · • · : .Ί68 • · · · · ·
Hz, ArH), 7.22 (d, 0.5H, J = 8 Hz, ArH), 7.25 (d, 0.5H, J = 8 Hz, ArH).
HPLC, време на задържане 2.54 минути.
Пример 198
-(4.6-ДихАоро-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (22). Към разтвор на 1-(7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (50 mg, 0.209 mmol) в АсОН (2 mL) за около 1 минута при около 20°С се пропуска хлорен газ. Образува се бяла утайка, която се отделя чрез филтруване. Получават се 5 mg (8 %) чисто съединение 22. ‘11 NMR (DMSO) δ 1.09 (t, ЗН, J = 6Hz СНД, 3.19 (m, 2H,CH2), 6.59 (br s, 1H, NH), 7.47 (s, 1H, ArH), 10.58 (br s, 1H, NH или OH), 11.26 (br s, 1H, NH или OH). HPLC, време на задържане 2.73 минути.
Общ метод за получаване на 1-(7-алЛнннл-2-бензотиазоАиА)-3етиАурейни съединения.
Етап А: 1-(7-ТрифАуорометиАсуАфониА-2-бензотиазоАиА)-3етилуреа. Към разтвор на 1-(7-хндрокси-2-бензотиазолнл)-3етилуреа (1.50 g, 6.32 mmol) в 15 mL пиридин при около 0°С на капки се прибавя трифлуорометансулфонов анхидрид (2.13 mL, 12.64 mmol). Разбърква се в продължение на около 2 часа при около 0°С. Реакционната смес се гаси с 15 mL МеОН и разтворителят се изпарява. Суровата смес се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 с метиленхлорид и метанол (90/1), давайки 1.45 g (62%) от желаното съединение. LC/MS 369.9 (М+1); LC, време на задържане 3.34 минути.
• · • ·
Eman В: В смес от 1-(7-трифлуорометилсулфонил-2-бензотиазолил)3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2 (0.08 екв.) и триетиламин (4.3 екв.) в безводен диметилформамид за около 5 минути се пропуска азотен газ, последван от прибавяне на алкин по избор (5.0 екв.). Сместа се загрява в продължение на около 18 часа с разбъркване при около 100°С в плътно затворена епруветка. Сместа се охлажда, смесва се с МеОН и се изпарява до сухо. Пречистването посредством бърза хроматография върху SiO2 с етилацетат и хептан дава чистите желани продукти.
Пример 1.99 l-(7-TpuMemuACUAUAauemiiAeHUA-2-6eH3omua3OAUA)-3-emuAypea
В смес от 1-(7-трифлуорометилсулфонил-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.080 g, 80% чистота, 0.17 mmol), Pd(PPh3)2Cl, (0.010 g, 0.014 mmol, 0.08 екв.) и триетиламин (0.102 mL, 0.73 mmol, 4.3 екв.) в 1 mL безводен диметилформамид в продължение на 5 минути се пропуска азотен газ, последван от прибавяне на триметилсилилацетилен (0.12 mL, 0.85 mmol, 5.0 екв.). Сместа се загрява в продължение на около 18 часа с разбъркване при около 100°С в плътно затворена епруветка. Сместа се охлажда, смесва се с 10 mL МеОН и се изпарява до сухо. Пречистването посредством бърза хроматография върху SiO2 с етилацетат и хептан (2/1) дава желаното чисто съединение 0.050 g (93%). LC/MS 318 (М+1); LC, време на задържане 9.25 минути.
1-(7-АцетиАениА-2-бензотиазоА11А)-3-етиАуреа
Смес от 1-(7-триметилсилилацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа 2 (0.050 g, 0.16 mmol) и 1М воден разтвор на КОН (0.16 mL, 0.16 mmol, 1.0 екв.) в 1.5 mL смес 2/1 от диметилформамид/МеОН се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа. Смесва се с 10 mL МеОН и получената утайка се отделя чрез • ·
• · · ·:· · : :··:·: : .*170
• · • ·· ·· ·· · ···
филтруване. Матерната луга се концентрира и пречиства
посредством препаративна HPLC, давайки желаното съединение
0.006 g (15%). LC/MS 246 (M+1); LC, време на задържане 2.77 минути.
Пример 200
1-(7- (Ν,Ν - Диметилметилацетиленил) -2-бензотиазоАил) -3етилуреа
Съгласно общия метод за получаване на алкинилови съединения смес от 1-(7-трифлуорометилсулфонил-2бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин, Pd(PPh3)2Cl2 и Ν,Νдиметилметилацетилен в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.0025 g (8%) от желаното съединение. LC/MS 303 (М+1); LC, време на задържане 2.20 минути.
Пример 201
1- (7- (2-Пиридинилацетиленил) -2-бензотиазолил) -3-етилуреа
Съгласно общия метод за получаване на алкинилови съединения смес от 1-(7-трифлуорометилсулфонил-2бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин, Pd(PPh3)2Cl2 и 2пиридинилацетилен в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки 0.020 g (57%) от желаното съединение. LC/MS 322.9 (М+1); LC, време на задържане 3.18 минути.
Пример 202
1-(7-Изопропокси-2-бензотиазоАиА)-3-етилуреа
Разтвор на 1-(6-бромо-7-изопропокси-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.036 g, 0.10 mmol) в 0.5 mL диметилетер се охлажда до около -78°С и се третира с разтвор на 1.6 М n-BuLi в хексани (0.16 mL, 0.26 mmol, 2.6 екв.). Разбърква се при тази температура в продължение на около 20 минути, след което се прибавя разтвор на • · • · • : ··;· · ι : ··: · : : »*i7i ·· · ·· ·· ······
N-хлоросукцинимид (NCS) (0.015 g, 0.11 mmol, 1.1 екв.) в 0.5 mL диметилетер. Затопля се до около 0°С в продължение на около 0.5 часа. Смесва с МеОН и се пречиства посредством HPLC, давайки 0.007 g (25%) от съединението, посочено в заглавието. LC/MS 279.9 (М+1); LC, време на задържане 3.10 минути.
Пример 203
1-(7-фенил-2-бензотиазоА11л)-3-етиАуреа
Смес от 1-(7-трифлуорометилсулфонил-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.050 g, 80% чиста, 0.11 mmol), литиев хлорид (0.039 g, 0.92 mmol, 8.4 екв.), трифенилфосфин (0.017 g, 0.066 mmol, 0.6 екв.), Pd(PPh3)2Cl2 (0.010 g, 0.013 mmol, 0.12 екв.), трибутилфенилкалай (0.036 mL, 0.33 mmol, 3.0 екв.) и кристалче от 2,6-ди-трет-бутил-4метилфенол в 1 mL безводен диметилформамид се продухва с азотен газ и се загрява при около 120°С в плътно затворена епруветка в продължение на около 36 часа. След първите 24 часа към сместа се прибавя още Pd(PPh3)2Cl2 (0.010 g, 0.013 mmol, 0.12 екв.) и калаен реагент (0.024 mL, 0.22 mmol, 2.0 екв.). Смесва се с МеОН, филтрува се и се концентрира. Пречистването посредством HPLC дава 0.004 g (12%) от желаното съединение. LC/MS 298.0 (М+1); LC, време на задържане 3.37 минути.
Пример 204
1- (7-Вин11А-2-бензошиазолиА) -3-ешилуреа
Подобно на синтеза от Пример 203 смес от 1-(7трифлуорометилсулфонил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.050 g, 80% чиста, 0.11 mmol), литиев хлорид (0.039 g, 0.92 mmol, 8.4 екв.), трифенилфосфин (0.017 g, 0.066mmol, 0.6 екв.), Pd(PPh3)2Cl, (0.009 g, 0.013 mmol, 0.12 екв.), тетравинилкалай (0.040 mL, 0.22 mmol, 2.0 екв.) и кристалче от 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол се продухва с азотен газ и се загрява при около 100°С в продължение на около 1.5 ·· · • · ·· · · ·· ··· ···· ···· часа. Смесва се с МеОН, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC и препаративна TLC в етилацетат/ хептан смес, при което се получават 0.004 g (14%) от желаното съединение. LC/MS 248 (M+l); LC, време на задържане 2.96 минути.
Пример 205
1-(6-Бромо-7-трифлуорометилсуАфониА-2-бензотиазолиА)-3етилуреа
Към разтвор на 1-(6-бромо-7-хидрокси-2-бензотиазолил)-3етилуреа (3.35 g, 10.6 mmol) в 40 mL пиридин при около 0°С на капки се прибавя трифлуорометансулфонов анхидрид (2.67 mL, 15.9 mmol). Разбърква се при около 0°С в продължение на около 4 часа. Смесва се със 100 mL AcOEt, измива се с 70 mL 2М НС1 и 70 mL луга. Разтворът се изсушава (MgSO4) и се концентрира. Суровата смес се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 с AcOEt и хептан (1/3), давайки 2.39 g (50%) от желаното съединение. LC/MS 445.9 (М-1); LC, време на задържане 3.84 минути.
1-(6,7-ДивиниА-2-бензотиазоАил)-3-ет11луреа
Подобно на синтеза от Пример 203 смес от 1-(6-бромо-7трифлуорометилсулфонил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.100 g, 0.22 mmol), литиев хлорид (0.078 g, 1.84 mmol, 8.4 екв.), трифенилфосфин (0.034 g, 0.13 mmol, 0.6 екв.), Pd(PPh3)2Cl2 (0.018 g, 0.026 mmol, 0.12 екв.), тетравинилкалай (0.080 mL, 0.44 mmol, 2.0 екв.) и кристалче от 2,6-ди-т/>ет-бутил-4-метилфенол се продухва с азотен газ и се загрява при около 100°С в продължение на около 18 часа. След 2 часа към сместа се прибавя допълнително калаен реагент (0.080 mL, 0.44 mmol, 2.0 екв.). Смесва се с МеОН, филтрува се и се концентрира. Пречистването посредством HPLC и бърза хроматография върху SiO2 с етилацетат/метиленхлорид (1/4) дава желаното съединение 0.014 g (23%). LC/MS 274.3 (М+1); LC, време на задържане 2.32 минути.
Общ метод за получаване на 2-амиио-6-заместен бензотиазол съединения.
Разтвор на 4-заместен анилин и KSCN (2.0 екв.) в оцетна киселина се охлажда при около 5°С и се третира на капки с разтвор на бром в оцетна киселина (1.0 екв.). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 1 до 3 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Et2O. Полученото твърдо вещество се неутрализира с наситен разтвор на натриев карбонат, при което се образува нова утайка. Последната се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение.
Пример 206
2-Амино-б-бензиА-бензошиазоА
Разтвор на 4-бензиланилин (0.916 g, 5.00 mmol) и KSCN (0.97 g, 10.0 mmol, 2.0 екв.) в 10 mL оцетна киселина се охлажда при около 5°С и се третира на капки с разтвор на бром (0.258 mL, 5.00 mmol, 1.0 г*- екв.) в 2 mL оцетна киселина. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 1 час. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Et2O. Полученото твърдо вещество се неутрализира с наситен разтвор на натриев карбонат, при което се образува нова утайка. Последната се отделя чрез филтруване, измива се с вода и МеОН и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение, 1.06 g (88%). LC/MS 241.2 (М+1); LC, време на задържане 2.46 минути.
1-(6-Бензил-2-бензотиазоАиА)-3-етиАуреа
Суспензия от 2-амино-6-бензил-бензотиазол (0.040 g, 0.17 mmol), триетиламин (0.104 mL, 0.77 mmol, 4.5 екв.) и етилизоцианат • * • · (0.049mL, 0.64 mmol, 3.8 екв.) в 1 mL толуен се загрява при около 95°С в продължение на около 16 часа. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с Et2O и МеОН и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение 0.029 g (56%). LC/MS 312.3 (М+1); LC, време на задържане 2.62 минути.
Пример 207
2-Амино-6-(4'-фАуорофенокси)-бензошиазоА
Разтвор на 4-(4'-флуорофенокси)анилин (0.305g, 1.50 mmol) и KSCN (0.29 g, 3.00 mmol, 2.0 екв.) в 3 mL оцетна киселина се охлажда до около 5°С и се третира на капки с разтвор на бром (0.077 mL, 1.50 mmol, 1.0 екв.) в 2 mL оцетна киселина. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Et2O. Матерната луга от филтруването се концентрира и остатъкът се смесва с утайката. Полученото твърдо вещество се неутрализира с наситен разтвор на натриев карбонат, при което се образува нова утайка. Последната се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение, 0.403 g (90%). LC/MS 261.2 (М+1); LC, време на задържане 2.44 минути.
Пример 208
2-Амино-6-(4'-пиридшшАметиА)-бензотиазоА
Разтвор на 4-(4’-пиридинилметил)анилин (0.368 g, 2.00 mmol) и KSCN (0.388 g, 4.00 mmol, 2.0 екв.) в 5 mL оцетна киселина се охлажда до около 5°С и се третира на капки с разтвор на бром (0.103 mL, 2.00 mmol, 1.0 екв.) в 2 mL оцетна киселина. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Et2O. Полученото твърдо вещество се неутрализира с наситен разтвор на натриев карбонат, при което се образува нова утайка. Последната се отделя ·· · •· »· ·· ·· ··· ♦ · · · · · · чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение, 0.41 g (85%). LC/MS 242.2 (М+1); LC, време на задържане 1.61 минути.
Общ метод за получаване на 1-(6-зял/ес7лен-2-бензотиазолил)-3етилурейни съединения.
Суспензия от 2-амино-6-заместен бензотиазол, триетиламин (3.0 екв.) и етилизоцианат (2.5 екв.) в толуен се загрява при около 95°С в продължение на около 3 до 20 часа. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с Et2O и МеОН и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение.
Пример 209
1- (6- (4'-флуорофенокси) -2-бензошиазолил) -3-етилуреа
Смес от 2-амино-6-(4'-флуорофенокси)-бензотиазол, триетиламин и етилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие съгласно общия метод, описан тук по-горе, давайки 0.041 g (66%) от желаното съединение. LC/MS 332.2 (М+1); LC, време на задържане 2.66 минути.
Пример 210
1-(6-(4 -ПиридиниАметиА)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа
Смес от 2-амино-6-(4'-пиридинилметил)-бензотиазол, триетиламин и етилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие съгласно общия метод, описан тук по-горе, давайки 0.100 g (62%) от желаното съединение. LC/MS 313.3 (М+1); LC, време на задържане 1.96 минути.
толуен
Et3N, EtNCO
Пример 211
1-(6-фАуоро-7-хАоро-2-бензотиазоАиА)-3-етилуреа и 1-(5-хлоро-6флуоро-2-бензотиазолиА)-3-етиАуреа
Разтвор на З-хлоро-4-флуороанилин (0.300 g, 2.06 mmol) и KSCN (0.412 g, 4.25 mmol, 2.06 екв.) в 5 mL оцетна киселина се охлажда до около 5°С и се третира на капки с разтвор на бром (0.159 mL, 3.09 mmol, 1.5 екв.) в 5 mL оцетна киселина. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 3 часа.
Концентрира се и се пречиства върху SiO2 е AcOEt и метиленхлорид (1/8), давайки 0.041 g (10%) смес от 6-флуоро-7-хлоро-бензотиазол и
5-хлоро-6-флуоро-бензотиазол. Последната се смесва е триетиламин (0.055 mL, 0.40 mmol, 2.0 екв.) и етилизоцианат (0.031 mL, 0.40 mmol, 2.0 екв.) в 1 mL толуен и се загрява при около 110°С в продължение на около един ден. Остатъкът се изпарява до сухо и се смесва с диметилформамид. Утайката се отделя чрез филтруване на диметилформамидния разтвор, измива се с Et2O и се изсушава във вакуум, давайки 1-(5-хлоро-6-флуоро-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, 0.003 g. LC/MS 274.0 (М+1); LC, време на задържане 3.10 минути. Диметилформамидната матерна луга се пречиства посредством HPLC и препаративна TLC, давайки 1-(6-флуоро-7-хлоро-2бензотиазолил)-3-етилуреа, 0.002 g. LC/MS 274.0 (М+1); LC, време на задържане 3.08 минути.
• · • ·
Пример 212
1- (б-Бромо-2-бензошиазолил) -3-етилуреа
Суспензия от 2-амино-6-бромо-бензотиазол (6.12 g, 26.2 mmol), триетиламин (7.30 mL, 52.4 mmol, 2.0 екв.) и етилизоцианат (4.15mL, 52.4 mmol, 2.0 екв.) в 50 mL толуен се загрява при около 90°С в продължение на около 15 часа. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с Et2O и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение, 7.39 g (94%). LC/MS 300.0 (М-1); LC, време на задържане 3.01 минути.
w* Общ метод за получаване на 1-(6-ал&нннл-2-бензотиазолил)-3етилурейни съединения. В смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 екв.) и триетиламин (4.3 екв.) в безводен диметилформамид за около 5 минути се пропуска азотен газ, последван от прибавяне на алкин по избор (5.0 екв.). Сместа се загрява с разбъркване в продължение на около 15 часа при около 80°С в плътно затворена епруветка. Охлажда се, смесва се с МеОН и се изпаряват до сухо. Пречистването посредством HPLC или чрез бърза хроматография върху SiO2 с етилацетат и хептан, дава желания чист продукт.
Пример 213 l-(6-TpuMemuACUAUAauemuAeHUA-2-6eH3omua3OAUA) -3-етилуреа
В смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.100 g, 0.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.012 g, 0.017 mmol, 0.05 екв.) и триетиламин (0.20 mL, 1.42 mmol, 4.3 екв.) в 1 mL безводен диметилформамид за около 5 минути се пропуска азотен газ, последван от прибавяне на триметилсилил ацетилен (0.23 mL, 1.65 mmol, 5.0 екв.). Сместа се загрява в продължение на около 15 часа с разбъркване при около 80°С в плътно затворена епруветка. Сместа се охлажда, смесва се с 10 mL МеОН и се изпарява до сухо.
·« · • · ·« • < · · ··· •: : .178 • · ··· ·
Пречистването посредством HPLC дава желаното чисто съединение, 0.093 g (89%). LC/MS 318 (М+1); LC, време на задържане 3.77 минути.
Пример 214
1-(6-фенилацетиАенил-2-бензотиазоАил)-3-ешиАуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, триетиламин и фенилацетилен в 1 mL безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 213, давайки 0.008 g (8%) от желаното съединение. LC/MS 322 (М+1); LC, време на задържане 3.65 минути.
Пример 215
1-(6-(]\,М-ДиметиАаминометиА)ацетиАениА-2-бензотиазоАиА)-3етилуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, триетиламин и Ν,Ν-диметиламинометилацетилен в 1 mL безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 213, давайки 0.145 g (28%) от желаното съединение. LC/MS 303 (М+1); LC, време на задържане 1.40 минути.
Пример 216
1- (6- (4'-флуорофениА) ацетиленил-2-бензотиазолил) -З-етилуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, триетиламин и 4-флуорофенил ацетилен в 1 mL безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 213, давайки 0.215 g (94%) от желаното съединение. LC/MS 340.3 (М+1); LC, време на задържане 2.92 минути.
Пример 217
1-(6-(4'-ТоАил)ацетиАениА-2-бензотиазоАиА)-3-етиАуреа ·· · • · · · · · · ··· ···· ···· : : ··;· *: : ’··: *: : .1*79 •· · ·· ·· ···+··
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, триетиламин и 4-толилацетилен в 1 mL безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 213, давайки 0.185 g (99%) от желаното съединение. LC/MS 336.3 (М+1); LC, време на задържане 3.07 минути.
Пример 218
1-(6-АцетилениА-2-бензотиазоАил)-3-е11ШАуреа
Смес от 1-(6-триметилсилилацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.0710 g, 0.22 mmol) и 1М воден разтвор на КОН (1.22 mL, 1.22 mmol, 5.5 екв.) в 1.5 mL МеОН се разбърква в продължение на около 2 часа при стайна температура. Сместа се подкислява с 1 М НС1, след което се смесва с 20 mL AcOEt и водната фаза се екстрахира с 10 mL AcOEt. Смесените органични части се изсушават (MgSO4), концентрират и пречистват посредством HPLC, давайки желаното съединение, 0.003 g (5%). LC/MS 246 (M+l); LC, време на задържане 2.84 минути.
Пример 219 1-(6-(2-фениАетиА)-2-бензотиазоАиА)-3-етиАуреа
Суспензия от 1-(6-фенилацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.048 g, 0.15 mmol) и 10% паладий върху въглен (0.016 g, 10% тегловни чистота, 0.015 mmol, 0.10 екв.) в 2 mL етанол се продухва с азотен газ, последван от пропускане на водороден газ. Разбърква се във водородна атмосфера в продължение на около 16 часа. Смесва се с 8 mL МеОН, филтрува се, концентрира се и се изсушава във вакуум, давайки 0.037 g (76%) от желаното съединение. LC/MS 326.3 (M+l); LC, време на задържане 2.84 минути.
1- (6- (2- (4'-фАуоро-фениА) етил) -2-бензотиазоАиА) -З-етилуреа •*180
Суспензия от 1-(6-(4'-флуорофенил)ацетиленил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.144 g, 0.42 mmol) и катализатор на Lindlar (0.090 g, 5% тегловни чистота, 0.042 mmol, 0.10 екв.) в 8 mL етанол се продухва с азотен газ, последвано от пропускане на водороден газ. Разбърква се във водородна атмосфера в продължение на 16 часа. Получената смес се състои от съединение с напълно редуцирана тройна връзка и съединение с частично редуцирана тройна връзка. Прибавя се нов катализатор - паладий върху въглен (0.045 g, 0.042 mmol, 0.10 екв.). Реакционната смес се разбърква в среда на водород за около още 1 час. Смесва се с 8 mL МеОН, филтрува се, концентрира се и се прекристализира в МеОН, давайки 0.046 g (38%) от желаното съединение. LC/MS 344.3 (М+1); LC, време на задържане 2.81 минути.
Общ метод за синтез на 1-(6-(2(%)-зажестен-винил)-2бензотиазолил)-3-етилурейни съединения. Суспензия от 1(6з«жестен-ацеталенил-2-бензотиазолил)-3-етилурейно съединение и катализатор на Lindlar (5% тегловни чистота, 0.15 екв.) в етанол се продухва с азотен газ, последван от пропускане на водороден газ. Разбърква се във водородна атмосфера в продължение на 36 часа. Смесва се с МеОН, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством препаративна TLC, давайки желаното съединение.
1- (6- (2 (Z) -фенилвинил) -2-бензотиазолил) -3-етилуреа
Суспензия от 1-(6-фенилацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.032 g, 83% тегловни чистота, 0.083 mmol) и катализатор на Lindlar (0.030 g, 5% тегловни чистота, 0.012 mmol, 0.15 екв.) в 2 mL етанол се продухва с азотен газ, последван от пропускане на водороден газ. Разбърква се във водородна атмосфера в продължение на около 36 часа. Смесва се с 10 mL МеОН, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством препаративна TLC, давайки 0.011 g (41%) от желаното съединение. LC/MS 324 (М+1);
LC, време на задържане 2.84 минути.
Пример 222
1-(6-(2 (Ζ) - (Ν,Ν- Димешиламинометил) винил) -2-бензотиазолил) -3етилуреа
Смес от 1-(6-(М,М-диметиламинометил)ацетиленил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа и катализатор на Lindlar се привежда във взаимодействие под водород съгласно метода от Пример 221, давайки желаното съединение 0.013 g (21%). LC/MS 305.3 (М+1); LC, време на задържане 1.51 минути.
Пример 223
1-(6-(2 (Х)-(4'-флуорофенил) винил) -2-бензотиазолил) -3-етилуреа
Смес от 1-(6-(4'-флуорофенил)ацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа и катализатор на Lindlar се привежда във взаимодействие под водород съгласно метода от Пример 221, давайки желаното съединение 0.046 g (38%). LC/MS 344.3 (М+1); LC, време на задържане 2.81 минути.
Пример 224
1-(6-(2 (Z) -(4'-Toaua) винил) -2-бензотиазолил) -3-етилуреа
Смес от 1-(6-(4'-толил)ацетиленил-2-бензотиазолил)-3етилуреа и катализатор на Lindlar се привежда във взаимодействие под водород съгласно метода от Пример 221, давайки желаното съединение 0.053 g (90%). LC/MS 338.3 (М+1); LC, време на задържане 3.02 минути.
Общ метод за синтез на 1-(6-(2(Е)-зал1естен-винил)-2бензотиазолил)-3-етиАурейни съединения. Смес от 1-(6-бромо-2бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2C12 (0.10 екв.), 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) (0.11 екв.), триетиламин (1.2 ·· · • »· • · »· • · · ·· · · • ·· > · · ···· * · ·· • · ·· • · ··· · • ·· • ·· · • ·» •· · · : : .182 • *···9 екв.), монозаместен етан (2.0 екв.) и две кристалчета 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол в безводен диметилформамид се продухва с азотен газ. Сместа се загрява при около 105°С с разбъркване в плътно затворена епруветка в продължение на около 15 часа. Охлажда се, смесва се с МеОН и се изпарява до сухо. Пречистването посредством бърза хроматография върху SiO2 с МеОН и метиленхлорид дава желаното съединение.
Пример 225
1-(6-(2 (Е) - (4'-флуорофенил) винил) -2-бензошиазолил) -3-етилуреа w Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.150 g, 0.50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.035 g, 0.05 mmol, 0.10 екв.), dppp (0.023 g, 0.055 mmol, 0.11 екв.), триетиламин (0.083 mL, 0.60 mmol, 1.2 екв.), 4флуоростирен (0.120 mL, 1.00 mmol, 2.0 екв.) и две кристалчета 2,6ди-трет-бутил-4-метилфенол в 2 mL безводен диметилформамид се пропуска азотен газ. Сместа се загрява в продължение на около 15 часа с разбъркване при около 105°С в плътно затворена епруветка.
Охлажда се, смесва се с 5 mL МеОН. и се изпарява до сухо. Пречистването посредством бърза хроматография върху SiO2 с МеОН и метиленхлорид (1.5/100) дава желаното съединение, 0.096 g (56%). Последното се пречиства допълнително чрез прекристализация от МеОН. LC/MS 342.3 (M+l); LC, време на задържане 2.86 минути.
Пример 226
1-(6-(2 (Е) -фенилвинил) -2-бензошиазолил) -3-етилуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, триетиламин, стирен и две кристалчета 2,6-ди-трет-бутил-4метилфенол в безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 225, давайки желаното ·· · ·· ··· ·· • · · ········ • · · · · · · · ··· • · ···· · · · ··« ·· -» • · · · ♦ · · · · 1 oj ·· · ·· ·· ·· ···· съединение 0.201 g (62%). LC/MS 324.2 (M+1); LC, време на задържане 2.87 минути.
Пример 227
1-(6- (2 (Е) - (4'-Toaua) винил) -2-бензотиазоАил) -З-етилуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2C12, dppp, триетиламин, 4-метилстирен и две кристалчета 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол в безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 225, давайки желаното съединение, 0.030 g (37%). LC/MS 338.0 (М+1); LC, време на задържане 3.80 минути.
Пример 228
1- (6- (2 (Е) - (Г-ИмидазоАил) Винил) -2-бензотиазоАиА) -З-етилуреа
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, триетиламин, 1-винилимидазол и две кристалчета 2,6-ди/и/7ет-бутил-4-метилфенол в безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 225, давайки желаното съединение, 0.308 g (97%). LC/MS 314.1 (М+1); LC, време на задържане 1.82 минути.
Етилов {[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазоА11А]амино}метантиоат
Суспензия от 2-амино-6-(4'-флуорофенокси)-бензотиазол (в комбинация с 2.0 екв. калиевобромидна сол, 2.50 g, 5.02 mmol) в 10 mL пиридин се третира на капки с метилхлоротиоформат (0.65 mL, 7.53 mmol, 01.5 екв.). Разбърква се при стайна температура в продължение на около 1 час и се излива в 40 mL ледена вода. Сместа се подкислява бавно с 1 М разтвор на НС1. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода и МеОН и се изсушава във вакуум, давайки 1.18 g (65%) от желаното съединение. LC/MS 334.9 (М+1); LC, време на задържане 3.70 минути.
Общ метод за синтез на 1-(6-(4'-фАуорофенокси)-2бензотиазолил)-3-е0ен/пуалн0 зажестен-алкилурейни съединения.
Суспензия от етилов {[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат (Пример 229) и алкиламин (1.2 екв.) по избор в EtOH се загрява при около 80°С в продължение на около 2.5 часа до 3 дни. Смесва се с МеОН, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки желаното съединение.
1-(6- (4'-фАуорофенокси) -2-бензошиазоАиА) -3-(3-(4меишАпиперазиниА) пропил) уреа
Суспензия от етилов{[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат (0.154 g, 0.46 mmol) и 4-метил-1-(3аминопропил)пиперазин (0.100 mL, 0.55 mmol, 1.2 екв.) в 8 mL EtOH се загрява при около 80°С в продължение на около 3 дни. Утайка се отделя чрез филтруване, измива се с МеОН и се изсушава във вакуум, давайки съединението Г4-(6-(4'-флуорофенокси)-2бензотиазолил)етилкарбамат като страничен продукт, 0.004 g (3%). LC/MS 333.4 (М+1); LC, време на задържане 3.66 минути.
Матерната луга от филтруването се концентрира и пречиства посредством HPLC и това е желаното съединение под формата на оцетнокиселата сол. LC/MS 444.1 (М+1); LC, време на задържане 3.32 минути.
Порция от пречистеното съединение се разтваря в метиленхлорид и се измива с 2 М разтвор на NaOH. Органичната част се изпарява, разтваря се в AcOEt и се третира с 1 mL разтвор на малеинова киселина в AcOEt. Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване, измива се с AcOEt и се изсушава във вакуум, • · • · • · • · · · · · · •185 давайки 0.024 g (8%) от желаното съединение под формата на малеинова сол. LC/MS 444.1 (М+1); LC, време на задържане 3.38 минути.
При друг ход на същата реакция след завършването й сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира в Et2O и хептан, давайки 0.088 g (56%) от желания продукт под формата на свободна база. LC/MS 444.1 (М+1); LC, време на задържане 2.17 минути.
Пример 231
1- (6- (4'-флуорофенокси) -2-бензотиазолил) -3- (2- (4-имидазолил) етил)уреа
Смес от етилов{[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат и 4-(2-аминоетил)имидазол в EtOH се привежда във взаимодействие съгласно метода за получаване на свободната база от Пример 230, давайки желаното съединение 0.027 g (46%). LC/MS 398.2 (М+1); LC, време на задържане 2.24 минути.
Пример 232
1- (6- (4'-флуорофенокси) -2-бензотиазоАил) -3-(2,2-диметил-3-(Ν,Ν диметил) аминопропил)уреа
Смес от етилов{[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат и 2,2-диметил-3-(П,П-диметил)аминопропил амин в EtOH се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.047 g (38%). LC/MS 417.2 (М+1); LC, време на задържане 2.46 минути.
Следващите съединения са синтезирани съгласно метода от Пример 230, но при използване на подходящия амин:
• · • · · · : : .’186
Структура LC/MS (M+1) LC, време на задържане (мин.)
Λ- 518.3 3.53
ο Λ 518.4 2.96
517.7 3.92
502.9 3.88
kXCcp.Z Λ 413.2 2.22
Пример 238
1-(6-(4'-флуорофенокси)-2-бензотиазоА11А)-3-(4-пиперидиниАметил)уреа
Смес от етилов{[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат и N-Boc-4-аминометилпиперидин в EtOH се привежда във взаимодействие, давайки трет-Вос защитения аналог на съединението, посочено в заглавието, под формата на масло.
Маслото се разтваря в метиленхлорид при около 0°С и се третира с '187 mL 30% разтвор на трифлуорооцетна киселина. Затопля се и се разбърква при стайна температура в продължение на около 4 часа. Сместа се концентрира, смесва се е AcOEt, неутрализира се е NaHCO3 и се измива с вода и луга. Органичната част се концентрира и се пречиства посредством HPLC, давайки желаното съединение, 0.008 g (7% общо за двата етапа). LC/MS 401.2 (М+1); LC, време на задържане 2.26 минути.
Пример 239
1-(6-(4'-флуорофенокси)-2-бензотиазоАил) -3-(2-( 1-пиперазинил)етил)уреа
Смес от етилов {[6-(4-флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат 42 и 1-Вос-4-(2-аминоетил)пиперидин и трифлуорооцетна киселина се привежда във взаимодействие съгласно метода от Пример 48, давайки желаното съединение, 0.040 g (32% общо за двата етапа). LC/MS 414.1 (М+1); LC, време на задържане 2.84 минути.
Пример 240
2-Амино-6-ацето-бензотиазоА
Съгласно общия метод за получаване на 2-а.мино-б-зажестени бензотиазолови съединения, смес от 4-ацетоанилин, KSCN и бром в оцетна киселина се привежда във взаимодействие, давайки 6.27 g (66%) от желаното съединение. LC/MS 192.9 (М+1); LC, време на задържане 2.25 минути.
Пример 241
1- (6-Ацето-2-бензотиазоАИА) -З-етилуреа
Съгласно общия метод за получаване на 1-(6-зажестен-2бензотиазолил)-3-етилурейни съединения, смес от 2-амино-6-ацетобензотиазол, триетиламин и етилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 2.08 g (83%).
• · • · : ·*188 • · · · · ·
Пример 242
Ν 1-фенил-З- (2- {[ (етиламино) карбонил] амино} - 1,3-бензотиазол-6ua) -3-оксопропанамид
Към суспензия от 1-(6-ацето-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.100 g, 0.17 mmol) в 2 mL тетрахидрофуран при около -78°С се прибавя 1 М разтвор на LiHMDS в тетрахидрофуран (0.51 mL, 0.51 mmol, 3.0 екв.). Разбърква се при тази температура в продължение на около 15 минути. Сместа се третира с фенилизоцианат (0.022 mL, 0.20 mmol, 1.2 екв.) и се разбърква при около -78°С в продължение на около 10 минути, след което се затопля до стайна температура за 5 часа. Гаси се с МеОН, подкислява се леко е НС1 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 с МеОН и метиленхлорид (1/100), давайки желаното съединение, 0.002 g (3%). LC/MS 383.0 (М+1); LC, време на задържане 4.10 минути.
Пример 243
N1- (3 -МетиАфениА) -3 - (2- {[ (етиАамино) карбонил] амино } -1,3бензотиазоА-6-иА)-3-оксопропанамид
Подобно на синтеза от Пример 242 смес от 1-(6-ацето-2бензотиазолил)-3-етилуреа, LiHMDS и 3-метилфенилизоцианат в тетрахидрофуран се привежда във взаимодействие, давайки 0.068 g (41%) от желаното съединение. LC/MS 396.8 (М+1); LC, време на задържане 3.12 минути.
Пример 244
N1- [4- (Диметиламино) фенил] -3- (2- {[ (етиламино) карбонил] амино } - 1,3-бензотиазол-б-ил) -3-оксопропанамид
Подобно на синтеза от Пример 242, смес от 1-(6-ацето-2бензотиазолил)-3-етилуреа, LiHMDS и 4-диметиламинофенилизоцианат в тетрахидрофуран се привежда във взаимодействие, • · • · **489 давайки (J.t)05*g (3%) от желаното съединение. LC/MS 426.1 (М+1); LC, време на задържане 2.00 минути.
Пример 245 l-(6-Emokcukap6oHUA-2-6eH3omua3OAiiA)-3-emuAypea
Съгласно общия метод за получаване на 1-(6-заместен-2бензотиазолил)-3-етилурейни съединения и подобно на синтеза на 1(6-бензил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа смес от 2-амино-6етоксикарбонилбензотиазол, триетиламин и етилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 2.40 g (82%). LC/MS 294.0 (М+1); LC, време на задържане 4.29 минути.
Пример 246 1-(6-(2-ЦианоацетиА)-2-бензотиазоАиА)-3-етиАуреа
Разтвор на 1-(6-етоксикарбонил-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (1.20 g, 4.09 mmol) в 5 mL безводен диметилформамид се третира с 2 mL ацетонитрил, охлажда се до около 0°С, след което се третира с IM LiHMDS в тетрахидрофуран (13.1 mL, 13.1 mmol, 3.2 екв.). Разбърква се при тази температура в продължение на около 0.5 часа, след което се затопля до стайна температура и се разбърква още 4 часа. След първия час се прибавя още LiHMDS (4 mL, 4.0 mmol, 1.0 екв.). Сместа се гаси с МеОН и вода, концентрира се и се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 с МеОН и метиленхлорид (1/50), давайки желаното съединение, 0.640 g (54%). LC/MS 288.9 (М+1); LC, време на задържане 2.56 минути.
1- (6- (З-Аминопропаноил) -2-бензотиазоАиА) -3-етилуреа.
Суспензия от 1-(6-(2-цианоацетил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.56 g, 1.94 mmol) и платина(ГУ) оксид (0.176 g, 0.78 mmol,
0.40 екв.) в 50 mL 2/3 смес от МеОН и хлороформ се продухва и барботира с водороден газ. Разбърква се под водород в продължение • · на около 2 дни. Сместа се филтрува се и се концентрира, давайки 0.689 g (количествен добив) от желаното съединение. LC/MS 292.9 (М+1); LC, време на задържане 1.80 минути. Пречистването с HPLC дава съответната оцетнокиселинна сол. LC/MS 292.9 (М+1); LC, време на задържане 1.80 минути. При подобна реакция след пречистване с HPLC се получава съединение под формата на ацетатна сол.
Пример 248
N1- [3- (2- {[ (Ешиламино) карбонил] амино} - 1,3-бензотиазол-6-ил) -3оксопропил] бензамид с
Разтвор на 1-(6-(3-аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.033 g, 0.10 mmol) в 1 mL безводен диметилформамид се третира при стайна температура с триетиламин (0.028 mL, 0.20 mmol, 2.0 екв.). Разбърква се в продължение на около 5 минути, след което се прибавя бензоилхлорид (0.014 mL, 0.12 mmol, 1.2 екв.). Разбърква се около 2.5 часа, гаси се с МеОН, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки желаното съединение, 0.011 g (28%). LC/MS 396.7 (М+1); LC, време на задържане 2.74 минути.
£ Пример 249
1- (6- (З-фениламинокарбониламино-нропаноил) -2-бензошиазолил) -
3-етилуреа
Разтвор на 1-(6-(3-аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.033 g, 0.10 mmol) в 1 mL безводен диметилформамид се третира при стайна температура с триетиламин (0.028 mL, 0.20 mmol, 2.0 екв.). Разбърква се в продължение на около 5 минути, последвани от прибавяне на фенилизоцианат (0.013 mL, 0.12 mmol, 1.2 екв.). Разбърква се около 2.5 часа, гаси се с МеОН, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки • · « ·
желаното съединение, 0.009 g (22%). LC/MS 412.2 (M+l); LC, време на задържане 2.80 минути.
Пример 250
- (6- (3- (З-Мешилфенил) аминокарбониламино-пропаноил) -2 бензошиазолил) -3-ешилуреа
Подобно на синтеза от Пример 249 смес от 1-(6-(3аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 3метилфенилизоцианат в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.021 g (25%). LC/MS 426.1 (M+l); LC, време на задържане 2.94 минути.
Пример 251
N1- [3- (2- {[ (Етиламино) карбонил] амино } - 1,3-бензотиазол-6-ил) -3оксопропил] -4- (диметиламино) бензамид
Подобно на синтеза от Пример 248, смес от 1-(6-(3аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 4диметиламинобензоилхлорид в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.025 g (25%) под формата на оцетнокисела сол. LC/MS 440.1 (M+l); LC, време на задържане 2.86 минути.
Пример 252
N1- [3- (2- {[ (Етиламино) карбонил] амино } - 1,3-бензотиазол-б-ил) -3оксопропил] -4-флуоробензамид
Подобно на синтеза от Пример 248 смес от 1-(6-(3аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 4флуоробензоилхлорид в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.008 g (10%). LC/MS 415.1 (M+l); LC, време на задържане 2.17 минути.
Пример 253 tt • *192 • · «· · «• · · · · · ··· ···· ·· ······· · ····· · • · · · · · ·
Ν1- [3- (2- {[ (Ешиламино) карбонил] амино } - 1,3-бензотиазол-6-ил) -3оксопропил] -2,5-дифлуоробензамид
Подобно на синтеза от Пример 249 смес от 1-(6-(3аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 2,5дифлуоробензоилхлорид в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.019 g (22%). LC/MS 433.0 (М+1); LC, време на задържане 2.94 минути.
Пример 254
1- (6-Бромо-1,3-бензотиазоА-2-иА)-3-етиА-5-метиА-1,3,5-триазинан-
2- он
Смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, метиламин, формалдехид и N-метилморфолин в смес от разтворители - етанол и вода, се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 1.56 g (88%).
Пример 255
1- (6-(2(E)-(Emokcukap6oHUA)6uHUA)-2-6eH3omua3OAUA)-3-emiiAypea
Съгласно общия метод, описан за синтеза на 1-(6-(2(Е)заместен-винил)-2-бензотиазолил)-3-етилурейни съединения, смес от 1-(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-етил-5-метил-1,3,5-триазинан-
2- он, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, триетиламин, етилакрилат и две кристалчета 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол в безводен диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение 65, 0.022 g (29%). LC/MS 375.0 (М+1); LC, време на задържане 3.63 минути. Разтвор на съединението (0.019 g, 0.051 mmol) в 1 mL 4 М НС1 в диоксан се разбърква при стайна температура в продължение на около 4 часа. Сместа се филтрува и твърдото вещество се измива с МеОН и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение 66, 0.015 g (94%). LC/MS 320.2 (М+1); LC, време на задържане 2.23 минути.
• ft ·· · ♦ · ·· ft* • 9 ft ft · · ft · · · · * · * · ······· : : ··;· · : :··;·; : /193 « ft · ·· · ft ft · ft ft ··
Пример. 256
1-(6-(3 -Аминофенил) -2- бензотиазолил) -3-етилуреа
Суспензия от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа (0.300 g, 1.00 mmol), 3-аминофенил борна киселина (0.237 g, 1.50 mmol, 1.5 екв.) и натриев бикарбонат (0.210 g, 2.50 mmol, 2.5 екв.) в 8 mL смес от разтворители диметилформамид/вода (5/1) се продухва с азотен газ. Към сместа се прибавя катализаторът Pd(PPh3)4 (0.058 g, 0.05 mmol, 0.05 екв.). Отново се продухва с азотен газ и се загрява в продължение на около 48 часа при около 100°С в плътно затворена епруветка. След 24 часа се прибавят още Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.02 mmol, 0.02 екв.) и борна киселина (0.080 g, 0.50 mmol, 0.50 екв.). Смесва се с МеОН, концентрира се, разтваря се в метиленхлорид, измива се с разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се (MgSO4) изпарява се и се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 с МеОН и метиленхлорид (1/50), давайки желаното съединение 0.073 g (23%). LC/MS 313.2 (М+1); LC, време на задържане 2.11 минути.
Пример 256
1- (6- (3-фениламинокарбониламинофенил) -2-бензотиазолил) -3етилуреа
Суспензия от 1-(6-(3-аминофенил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа (0.062 g, 0.20 mmol), триетиламин (0.083 mL, 0.60 mmol, 3.0 екв.) и фенилизоцианат (0.055 mL, 0.50 mmol, 2.5 екв.) в 2 mL толуен се разбърква при стайна температура в продължение на около 1 час. Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване, измива се с Et2O и МеОН и се изсушава във вакуум, давайки желаното съединение 0.038 g (44%). LC/MS 431.8 (М+1); LC, време на задържане 3.49 минути.
• ft · ·· · · ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · : :·’:·: : .’194 •ft ·· ·· 9999
Пример 257
4-Пиразолилборен пинаколат
Смес от 4-бромопиразол (3.02 g, 20.3 mmol), бис(пинаколато) диборан (6.20 g, 24.4 mmol, 1.2 екв.), КОАс (5.99 g, 60.9 mmol, 3.0 екв.) и катализатор Pd(dppf)C12/CH2C12 (0.83 g, 1.02 mmol, 0.05 екв.) в 40 mL диметилформамид се продухва с азотен газ. Загрява се при около 95°С в плътно затворен съд в продължение на около 15 часа. Смесва се с AcOEt, концентрира се, отново се смесва с AcOEt, филтрува се през колона със силикагел и се концентрира. Остатъкът се пречиства допълнително посредством бърза хроматография върху SiO2 с EtOAc и хептан (1/1), давайки желаното съединение, 2.46 g (62%). LC/MS 195.1 (М+1); LC, време на задържане 1.59 минути.
Пример 258
1-(6-(4-ПиразоАиА)-2-бензотиазолиА)-3-етилуреа
Подобно на синтеза на 1-(6-(3-аминофенил)-2-бензотиазолил)3-етилуреа смес от 4-пиразолилборен пинаколат, 1-(6-бромо-2бензотиазолил)-3-етилуреа, натриев карбонат и Pd(PPh3)4 в смес от разтворители диметилформамид/вода се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.543 g (30%). LC/MS 288.2 (М+1); LC, време на задържане 2.61 минути.
Пример 259
1- (6- (Пинаколашоборано) -2-бензотиазоАил) -3-етилуреа
Подобно на синтеза на 4-пирозолилборен пинаколат, смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, бис(пинаколато)диборан, КОАс и катализатор Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 в DMF се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение 3.31 g (93%). LC/MS (М+1) 348.1; LC, време на задържане 2.62 минути.
9 9 <
Пример 260
Метилов 4-(2-{ [(етиламино)карбонил]амино}-1,3-бензотиазол
6-ил)-1Я-2-пироАкарбоксилат
Подобно на синтеза на 1-(6-(4-пиразолил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа смес от 1-(6-(пинаколатоборано)-2-бензотиазолил)-3етилуреа, метилов 4-бромопирол-2-карбоксилат, натриев карбонат и Pd(PPh3)4 в смес от разтворители диметилформамид/вода се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.001 g (1%). LC/MS 345.0 (М+1); LC, време на задържане 3.04 минути.
Пример 261
1- (6- (4-Хлорофенил) -2-бензотиазолиА) -З-етилуреа
Подобно на синтеза на 1-(6-(4-пиразолил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа смес от 1-(6-бромо-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, 4хлорофенилборна киселина, натриев бикарбонат и Pd(PPh3)4 в смес от разтворители диметилформамид/вода (5/1) се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.020 g (18%). LC/MS 330 (М-1); LC, време на задържане 2.70 минути.
Пример 262
1-(6-(3-(3-Толил)аминокарбониламинофепил)-2-бензотиазолил)-3етилуреа
Подобно на синтеза на 1-(6-(3-фениламинокарбониламинофенил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа смес от 1-(6-(3-аминофенил)-2бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 3-толилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.023 g (26%). LC/MS 446.2 (М+1); LC, време на задържане 3.76 минути.
• ·
Пример 263
1-(6-(1-фениламинокарбонилпиразол-4-ил)-2-бензотиазолиА)-3 етилуреа
Подобно на синтеза на 1-(6-(3-фениламинокарбониламинофенил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа смес от 1-(6-(4-пиразолил)-2бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и фенилизоцианат в толуен се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.025 g (23%). LC/MS 407.1 (M+l); LC, време на задържане 3.85 минути.
Пример 264
1-(6-(3-(2-фАуорофениА)аминокарбониАамино-пропаноиА) -2бензопшазоАиА) -3-етилуреа
Подобно на синтеза от Пример 249 смес от 1-(6-(3аминопропаноил)-2-бензотиазолил)-3-етилуреа, триетиламин и 2флуорофенилизоцианат в диметилформамид се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение 0.022 g (26%). LC/MS 430.01 (M+l); LC, време на задържане 2.89 минути.
Пример 265
1-(6- (4'-флуорофенокси)-2-бензотиазолил)-3-(2-(3метиламинопропил)) уреа
Подобно на синтеза на 1-(6-(4'-флуорофенокси)-2бензотиазолил)-3-(4-пиперидинилметил)уреа смес от етилов {[6-(4флуорофенокси)-2-бензотиазолил]амино}метантиоат, З-Вос-Зметилпропиламин и трифлуорооцетна киселина се привежда във взаимодействие, давайки желаното съединение, 0.044 g (39% общо за двата етапа). LC/MS 375.0 (M+l); LC, време на задържане 3.17 минути.
·· · « ί ··
Общ метод за получаване на съединение с формула
R1
Суспензия от ЛД(6-бромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3бензотиазол-2-ил)-А-етилуреа и тиоамид по избор (1 екв.) в нпропанол се загрява до около 105°С в продължение на около 16 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и оставащото сурово вещество се пречиства посредством препаративна HPLC.
Пример 266 /V-EmuA-TV - [7-(3-пиридил)-4,5guxugpo [ 1,3] тиазоло [4',5':3,4] бензо [d] [ 1,3] тиазол-2-ил] уреа
Суспензия от 7У-(6-бромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазол2-ил)-А -етилуреа (25 mg, 0.079 mmol) и тионикотинамид (11 mg, 0.079 mmol) в н-пропанол (0.4 mL) се загрява до около 105°С в продължение на около 16 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и оставащото сурово вещество се пречиства посредством препаративна HPLC. Изолирт се 10 mg (36%) чист продукт.
Пример 267
Х-Етил-Х - (7-етил-4,5guxugpo [1,3] тиазоло [4',5':3,4] бензо [d] [ 1,3] тиазол-2-ил)уреа
Както по-горе, но с използване на подходящото изходно съединение вместо тионикотинамид. Изолират се 3 mg (20%) продукт.
Общ метод за получаване на съединение с формула ·· * • ·
..<198
Суспензия от V-етил-А '-[7-(3-7?7)-4,5-дихидро[1,3]тиазоло[4’,5’:3,4]-бензо[(7]-[1,3]тиазол-2-ил]уреа и 2,3-дихлоро-5,6-дициано-рбензохинон (DDQ, 2 екв.) в толуен се загрява до около 35°С в продължение на около 3 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и пречиства посредством препаративна HPLC.
Пример 268
7V-EmuA-7V-[7-(3-nupuguA)[1,3]тиазоАо[4',5':3,4]бензо[</] [1,3]тиазоА-2-ил] уреа
Суспензия от /V-етил-А -[7-(3-пиридил)-4,5-дихидро[1,3]тиазоло[4',5':3,4]бензо[б/]-[1,3]тиазол-2-ил]уреа (10 mg, 0.028 mmol) и DDQ (13 mg, 0.056 mmol) в толуен (1 mL) се загрява до около 35°С в продължение на около 3 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства посредством препаративна HPLC. Изолират се 3 mg (30 %) чист продукт. LC/MS 356 (МН+); RP-HPLC 14.25 минути.
Пример 269
V- Етил-V -(7-emuA [ 1,3] тиазоло [4',5':3,4] бензо [d] [ 1,3] тиазол-2ил)уреа
Както по-горе, но с използване на А-етил-№етилдихидро[1,3]тиазоло[4',5':3,4]бензо[<7|[1,3]тиазол-2-ил)уреа като изходно вещество. Изолират се 16 mg (23 %) продукт. LC/MS 307 (МН+); RP-HPLC 2.88 минути.
Общ метод за получаване на съединение с формула
Суспензия от У-(6-бромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3бензотиазол-2-ил)-У-етилуреа и тиоамид по избор (1 екв.) в тетрахидрофуран се загрява до около 65°С в продължение на около 1.5 часа. Реакционната смес се изпомпва и се използва в следващия етап без допълнително пречистване
W Пример 270
N- [7- (4-Бромоанилино) -4,5guxugpo [ 1,3] шиазоло [4',5':3,4] бензо [rf] [ 1,3] тиазол-2-иА] -N етилуреа
Суспензия от ЛЦ6-бромо-7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3бензотиазол-2-ил)-У -етилуреа (50 mg, 0.16 mmol) и 4-бромо-фенилтиоуреа (36 mg, 0.16 mmol) в тетрахидрофуран (1.0 mL) се загрява до около 65°С в продължение на около 1.5 часа. Реакционната смес се изпомпва и се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 271 /V-Етил-А -(7-пиперидино-4,5guxugpo [ 1,3] шиазоло [4',5':3,4] бензо [rf] [ 1,3] тиазол-2-ил)уреа
Както по-горе, но с използване на пиперидилтиоуреа.
Пример 272
У-Етил-TV - [7-(метиламино)-4,5guxugpo [1,3] шиазоло [4',5':3,4] бензо [rf] ] [ 1,3] тиазол-2-ил] уреа
Както по-горе, но с използване на метилтиоуреа.
·· · ·· ·· • · · · · · · • · · с ···» • ···♦··· · · · · • · · · · · • · · ·· · · • · · · • : : /200 ·· ····
Общ метод за получаване на съединение с формула
Към суспензия от А-[7-(7?2)-4,5дихидро[1,3]тиазоло[4',5':3,4]бензо[<Г|[1,3]тиазол-2-ил]-А -етилуреа в толуен се прибавя DDQ (2 екв.). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 2 часа. Сместа се изпомпва във вакуум и се пречиства посредством препаративна HPLC.
Пример 273
У-[7-(4-Бромоанилино) [1,3]тиазоАо[4',5':3,4] бензо[</] [1,3]тиазоА-2ил] -N -етилуреа
Към суспензия от А-[7-(4-бромоанилино)-4,5-дихидро[1,3]тиазоло[4',5':3,4]бензо[(7][1,3]тиазол-2-ил]-А-етилуреа (27 mg, 0.060 mmol) в толуен (2.0 mL) се прибавя DDQ (28 mg, 0.125 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 2 часа. Изпомпва се във вакуум и се пречиства посредством препаративна HPLC. Изолират се 7 mg (26% от двата етапа) чист продукт. LC/MS 448 и 450 (МН+); RP-HPLC 18.09 минути.
Пример 274 /V-EmuA-/V - (7-nunepuguHO [ 1,3] шиазоло [4',5':3,4] бензо [d] [ 1,3] шиазол-2-ил)уреа
Както при Пример 273, но с използване на подходящото изходно съединение. Изолират се 18 mg (21 % за двата етапа). LC/MS 362 (МН+); RP-HPLC 16.97 минути.
Пример 275
V-Етил-Л - [7-(1 мешиламонио) [ 1,3] шиазоло [4',5':3,4] бензо [rf] [ 1,3] шиазоА-2-ιΐΑ] уреа ацетат
Както при Пример 273, но с използване на подходящото изходно съединение. Изолират се 5 mg ( 7% за двата етапа) чист продукт . LC/MS 308 (МН+); RP-HPLC 8.75 минути.
Пример 276
2-(3-Етил-5-метиА-2-оксо-1,3,5-триазинан-1-иА)-4,5,6,7тешрахидро-1,3-бензотиазоА-7-он
Към суспензия от Y-етил-А -оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3бензотиазол-2-ил)уреа (10.0 g, 41.79 mmol) в EtOH/H2O (1/1, 300 mL) се прибавят формалдехид (37 тегл.% в Н2О, 20.4 g, 417.87 mmol), метиламин (40 тегл.% в Н2О, 10.8 mL, 125.37 mmol) и Nметилморфолин (11.8 mL, 83.6 mmol). Суспензията се загрява до около 60°С в продължение на около 5 часа, при което се получава разтвор. Изпомпва се във вакуум, давайки 12.41 g (количествен добив) чист продукт.
2- (3-EmuA-5-MemuA-2-okco-1,3,5-триазипан-1 -ua)-6- [ (Z) -1хидроксиметилиден] -4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазол-7-он
Към суспензия от 2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5-триазинан-1ил)-4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазол-7-он (2.0 g, 6.79 mmol) и етилформат (2.5 mL, 30.95 mmol) в толуен (60 mL) при около 0°С се прибавя твърд NaH (60% в минерално масло, 2.5 g, 30.48 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 0°С в продължение на около 7 часа, след което се излива във наситен воден разтвор на NH4C1. Продуктът се екстрахира с СН2С12 (3-кратно). Смесените ··
органични фази се филтруват и филтратът се концентрира, давайки 2.5 g суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Общ метод за получаване на съединение с формула
Към суспензия от 2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5-триазинан-1ил)-6-[(7)-1-хидроксиметилиден]-4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазол7-он в EtOH се прибавя R2HNNH2.XH2O (4 екв.). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 16 часа, прибавя се допълнително количество R2HNNH2.XH2O (4 екв.) и реакционната смес се разбърква при около 40°С още около 4 часа, докато все още присъства незащитен продукт. Прибавя се трета порция R2HNNH2.XH2O (8 екв.) и реакционната смес се разбърква още около 7 часа при около 45°С. Реакционната смес се изпомпва и се взима в следващия етап без допълнително пречистване. Аналитично чиста проба се получава посредством препаративна HPLC.
A-(5,8-guxugpo-47/-[l,3]mua3OAo[4,5-g]uHgoA-2-uA)-A-ешилуреа
Към суспензия от 2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5-триазинан-1ил)-6-[(7)-1-хидроксиметилиден]-4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазол7-он (100 mg, 0.31 mmol) в EtOH (2.5 mL) се прибавя H2NNH2.XH2O (0.040 mL, 1.24 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 16 часа, прибавя се допълнително H2NNH2.XH2O (0.040 mL, 1.24 mmol) и се разбърква при около 40°С ·· ·· ·99
9 9 9 9 99
9 9 99
999 9999 · 9 9 99
99 99999
203 още около 4 часа, докато все още присъства незащитен продукт. Прибавя се трета порция H2NNH2.XH2O (0.080 mL, 2.48 mmol) и реакционната смес разбърква още около 7 часа при около 45°С. Изпомпва се и се взима в следващия етап без допълнително пречистване. Аналитично чиста проба се получава посредством препаративна HPLC. LC/MS 264 (МН+); RP-HPLC 9.72 минути.
Пример 279
A-EmuA-A-(8-мешиА-5,8-дихидро-4Я- [ 1,3] тиазоло- [4,5-g] индол-1ил)уреа
Както по-горе, но е използване на MeHNNH2.XH2O вместо
H2NNH2.XH2O. Веществото се взима в следващия етап без сериозно пречистване в този етап.
Общ метод за получаване на съединение с формула
Към суспензия от А-(5,8-дихидро-4Н-[1,3]тиазоло[4,5-^]индол2-ил)-А'-етилуреа в толуен се прибавя DDQ (1.1 екв.). Реакционната смес се разбърква при около 45°С в продължение на около 4 часа. Изпомпва се и суровото вещество се пречиства посредством препаративна HPLC.
Пример 280
А-Етил-А '-(8Я- [1,3] тиазоло [4,5-g] индол-2-ил)уреа
Към суспензия от А-(5,8-дихидро-4Я-[1,3]тиазоло[4,5-£]индол2-ил)-А-етилуреа (81 mg, 0.308 mmol) в толуен (3.5 mL) се прибавя DDQ (78 mg, 0.34 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 45°С в продължение на около 4 часа. Изпомпва се и суровото ·· ♦ • ·· • ·· · • ····· • ·4» ·· « ·· ·· · ·» • · · t · · ·· • · · · ·· • · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ···
204 вещество се пречиства посредством препаративна HPLC. Изолират се 3 mg (4 % за двата етапа) чист продукт. LC/MS 262 (МН+); RPHPLC RT 10.45 минути.
Пример 281
7- [(Етиламино) карбонил] амино- 1-метил-1Н- [1,3] тиазоло[4,5-§] индазол- 1-иум ацетат
Както е описано при Пример 280, но е използване на подходящото изходно съединение. Изолират се 6 mg (20 % за двата етапа) чист продукт. LC/MS 276 (МН+); RP-HPLC 11.70 минути.
Пример 282
Лг-[7,7-Ди(фенилсулфанил)-4,5,6,7-тетрахидро-1,3-бензотиазоА-2ил] -N -етилуреа
Суспензия от Я-етил-Я'-(7-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1,3бензотиазол-2-ил)уреа (1.0 g, 4.18 mmol) и тиофенол (0.59 mL, 4.74 mmol) в EtOH (20 mL) се насища е НС1 (газ) при около 0°С. Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 2 часа, след което се прибавя втора порция тиофенол (0.59 mL, 4.74 mmol) и реакционната смес се разбърква още около 2 часа. Ч? Етанолът се отстранява във вакуум и се прибавя Н2О. Водната фаза се неутрализира чрез прибавяне на 2М NaOH и продуктът се екстрахира е СН2С12 (4-кратно). Смесените органични фази се изсушават над MgSO4. Изпаряването на разтворителя дава 1.85 g (количествен добив) чист продукт.
Пример283
V-EmuA-ZV -[7-(фенилсулфаниА)-4,5-дихидро-1,3-бензотиазол-2-иА]уреа
Към суспензия от Я-[7,7-ди(фенилсулфанил)-4,5,6,7тетрахидро-1,3-бензотиазол-2-ил]-Я-етилуреа (700 mg, 1.59 mmol) в • ·
•« · · · · · «·· ···· · • · · · ···· · • ······· · ····· • · · · · · · ·· · ·· ·· тетрахидрофуран (14.0 mL) се прибавя DBU (0.36 mL, 2.38 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 30 минути. Концентрира се във вакуум. Оставащото жълто масло се смесва с СН2С12, измива се с АсОН/Н2О 1/10 и се изсушава над MgSO4. Органичният разтворител се отстранява във вакуум и оставащото масло (1.0 g) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 284
А-ЕтиА-А’-[7-(фен11Лсулфан11А)-1,3-бензотиазоА-2-ил]уреа
Към смес от /V-стил-А -[7-(фенилсулфанил)-4,5-дихидро-1,3бензотиазол-2-ил]уреа (суровия продукт от предишната реакция, 1.59 mmol) в толуен (35.0 mL) се прибавя DDQ (500 mg, 2.17 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 2 часа. Толуенът се отстранява във вакуум и суровото вещество се смесва с СН2С12. Органичната фаза се измива с 0.5 М NaOH (2-кратно) и се изсушава над MgSO4. Суровото масло се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 (EtOAc/CH2Cl2 5/95). Изолират се 445 mg (85 % за двата етапа) чист продукт. LC/MS 330 (МН+); RP-HPLC RT 17.56 минути.
Пример 285
А-Ешца-А Ч7-(фениАсуАфшшА)-1,3-бензотиазоА-2-иА]уреа
Към суспензия от А-етил-А-[7-(фенилсулфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]уреа (107mg, 0.32 mmol) в СН2С12 (5 mL) се прибавя МСРВА (60 mg, 0.24 mmol, 70%). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 1.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Суровата реакционна смес се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2
•’206 (EtOAc/CH2Cl2 10/90). Изолират се 32 mg (29%) чист продукт.
LC/MS 346 (МН+); RP-HPLC RT 12.96 минути.
Пример 286
А-Еиша-А -[7-(фенилсулфонил)-1,3-бензотиазоА-2-ил]уреа
Към суспензия от А-етил-А'-[7-(фенилсулфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]уреа (150 mg, 0.46 mmol) в СН2С12 (5 mL) се прибавя МСРВА (125 mg, 0.50 mmol, 70%). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 1.5 часа, след което се прибавя още МСРВА (60 mg, 0.24 mmol, 70%). Реакционната смес се разбърква още около 1 час, след което се концентрира във вакуум. Суровата реакционна смес се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2 (EtOAc/CH2Cl2 10/90). Изолират се 45 mg (27%) чист продукт. LC/MS 362 (МН+); RP-HPLC RT 14.41 минути.
Пример 287
N- (6-Бромо- 1,3-бензотиазоА-2-иА) -N - (З-хАоропропиА)уреа
Виж общия метод по-долу.
Общ метод за получаване на съединение с формула
(Виж Таблица 1).
Към смес от А-(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-(3хлоропропил)уреа в тетрахидрофуран/EtOH се прибавя амин по избор (10 екв.). Реакционната смес се загрява до около 55°С в продължение на около 16 часа. Суровата реакционна смес се • · · · · · · • · · · · изпомпва и се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2.
Пример 289
N-(6-Бромо- 1,3-бензотиазол-2-ил) -N -(З-пиперазинопропил)уреа
Към смес от У-(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-(3хлоропропил)уреа (100 mg, 0.287 mmol) в тетрахидрофуран/EtOH (0.50/0.25 mL) се прибавя пиперазин (247 mg, 2.87 mmol). Реакционната смес се загрява до около 55°С в продължение на около 16 часа. Суровата реакционна смес се изпомпва и се пречиства посредством бърза хроматография върху SiO2.
Таблица 1
Пример R2 RP-HPLC RT (мин.) LC/MS (MH+)
287 С1 16.78 349/351
288 O'boc 14.7 510/512
289 Χί Μ Η 12.1 398/400
290 сУ N Η 12.54 426/428
291 Χλ Η 12.51 426/428
292 о Ν^Χ^ΧΝΗ2 11.96 438/440
293 0 / 11.85 426/428
294 11.89 413/415
295 ОН 11.93 399/401
Общ метод за получаване на съединение с формула
в която R1 е Вг (Виж
Таблица 2).
Към разтвор на етилов 4-([(6-бромо-1,3-бензотиазол-2ил)амино]карбониламино)бутаноат в тетрахидрофуран/EtOH се прибавя 2 М NaOH (10 екв.). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 3 часа, след което се прибавя 2 М НС1 до pH < 6, като се получава бяла утайка. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Н2О, при което се изолира чист продукт.
Пример 299
4-( [(6-Бромо-1,3-бензотиазол-2ил)амино] карбониламино)бутанова киселина • · • ·
Към разтвор на етилов 4-([(6-бромо-1,3-бензотиазол-2ил)амино]карбониламино)бутаноат (175 mg, 0.453 mmol) в тетрахидрофуран/EtOH (1/1, 3 mL) се прибавя 2 М NaOH (2.26 mL, 4.53 mmol). Реакционната смес се разбърква при около 20°С в продължение на около 3 часа, след което се прибавя 2 М НС1 до pH < 6, като се получава бяла утайка. Утайката се отделя чрез филтруване и се измива с Н2О. Изолират се 25mg (15%) чист продукт.
Пример 306
4- ([ (6-Хлоро- 1,3-бензотиазол-2-ил) амино] карбониламино) бутанамид
През суспензия от етилов 4-([(6-хлоро-1,3-бензотиазол-2ил)амино]карбониламино)бутаноат (155 mg, 0.453 mmol) в МеОН (1.5 mL) в продължение на около 5 минути се пропуска газообразен амоняк, след което реакционната смес се загрява до около 85°С в продължение на около 2 часа. Тази процедура се повтаря 4 пъти. Реакционната смес се охлажда и бялата утайка се отделя чрез филтруване. Изолират се 62 mg (44%) чист продукт.
Общ метод за получаване на съединение с формула
О О
(Виж Таблица 2).
, в която R1 е Br и R2 амин
Етилов 4-([(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-карбониламино)бутаноат се загрява в продължение на около 8 часа в чист вид при около 80°С с амин по избор (10 екв.). Към суровата реакционна смес се прибавя тетрахидрофуран и утайката се отделя чрез филтруване и се измива с тетрахидрофуран.
• ·
Пример 298
N-(6-Бромо- 1,3-бензошиазол-2-ил) -Ν - [4-(4-метилпиперазино) -4оксобутил]уреа
Етилов 4-([(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]карбониламино)бутаноат (100 mg, 0.259 mmol) се загрява в продължение на около 8 часа в чист вид при около 80°С в А-метил-пиперазин (259 mg, 2.59 mmol). Към суровата реакционна смес се прибавя тетрахидрофуран (2 mL), утайката се отделя чрез филтруване и се измива с тетрахидрофуран (1 mL). Продуктът се изсушава във вакуум, давайки 67 mg (53 %) чист продукт.
Пример R1 η Съединение R2 RP-HPLC RT (мин.) LC/MS (MH+)
296 Вг 2 33 /Ν-χ N 12.14 440/442
297 Вг 2 34 ОН 13.02 358/360
298 Вг 2 35 12.27 470/472
299 Вг 2 36 HN. /-х Ο 12.76 468/470
300 Вг 2 37 A Η 12.18 454/456
301 С1 2 38 r Ν/4χ/ 1 8.59 426
302 С1 2 39 ην^,.·Ό A_ 8.45 424
ч· ··· ···· · · · · • ;···*·; :***ί*ΐ ι .*211 • · · · · · · ······
303 Cl 2 40 424
304 Cl 2 41 nh2 12.32 313
305 Cl 2 42 K NH 17.25 436
306 Cl 1 43 OH 12.19 300
307 Cl 1 44 15.57 367
308 Cl 1 45 r 11.83 398
309 Cl 1 46 o 11.73 412
310 Cl 1 47 0 12.2 410
311 Cl 1 48 <νί N 11.73 382
312 Cl 1 49 NH 16.57 422
313 p-F-PhO 2 50 1 14.03 472
• · ·
•r · : :··!·: : .-212 • ·· ·· f Λ ····
Пример 314
Ν-[6-(5-Хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазол-2-ил] -Ν -етилуреа
40-милилитрова епруветка под налягане се зарежда с около 100 mg У-(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-етилуреа и около 2 ml етиленгликолдиметилетер. Суспензията се разбърква с магнитна бъркалка, след което се евакуира и след това се освобождава в азотна атмосфера (3-кратно). Прибавят се следващите 6 моларни процента Pd(PPh3)4, последвани от около 1.1 екв. 5-хлоротиофен-2борна киселина. Следва прибавяне на около 3 екв. натриев карбонат в около 0.5 ml вода, суспензията се евакуира и се освобождава в азотна атмосфера 3-кратно. Епруветката се затваря плътно и се загрява до около 85-90°С в продължение на около 12-20 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки 16% А-[6-(51 хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-А-етилуреа. Н NMR 1.1 (t, ЗН), 3.2 (m, 2Н), 6.75 (m, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.6 (т, 2Н), 8.19 (d, 1Н), 10.75 (br s, 1Н); LC/MS 3.86 минути, 338 (М+1), 336 (ΜΙ)Пример 315 'W
А-6-(5-Хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазол-2-ил] -N -етилуреа
Това е алтернативен метод за получаване на съединението от Пример 314. 40-милилитрова епруветка под налягане се зарежда с около 32 mg 5-хлоротиофен-2-борна киселина, около 50 mg N-(6бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-А -етилуреа и около 30 mg калиев флуорид като база. Прибавят се около 3 ml етиленгликолдиметилетер и суспензията се евакуира и освобождава в азот трикратно. В отделна колба се приготвя разтвор на катализатор както следва: зареждат се около 31 mg Pd(OAc)2 и около 110 mg 2дициклохексилфосфино-2'-(1Ч,М-диметиламино)бифенил, последвани • · · « · от около 6 ml етиленгликолдиметилетер. Колбата се евакуира и освобождава в азот трикратно, след което сместа се разбърква до пълно разтваряне. След това в епруветката под налягане се въвежда подходящо количество катализаторен разтвор (около 10-50 моларни процента катализатор). Епруветката се затваря плътно и се загрява до около 85-90°С в продължение на около 12-20 часа. След охлаждане до стайна температура вече бистрият разтвор се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки около 33% N[6-(5-хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-У-етилуреа. ХН NMR 1.1 (t, ЗН), 3.2 (ш, 2Н), 6.75 (m, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.6 (т,2Н), 8.19 (d, 1Н), 10.75 (br s, 1Н); LC/MS 3.86 мин., 338 (M+1), 336 (М-1).
Пример 316
N- [6-(5-Хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазоА-2-11л] -N -етилуреа
Това е алтернативен метод за получаване на съединението от Пример 314. 40-милилитрова епруветка под налягане се зарежда с около 100 mg У-(6-бромо-1,3-бензотиазол-2-ил)-У -етилуреа, около
1.2 екв. пинаколдиборан, около 3 екв. калиев ацетат и около 1.5 ml диметилформамид. Реакционната смес се евакуира и освобождава в азот трикратно. Прибавят се около 5 моларни процента PdCl2 dppf и реакционната колба отново се евакуира и освобождава в азот трикратно. Епруветката под налягане впоследствие се затваря плътно и се загрява до около 85-90°С в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура, сместа се пречиства върху силикагел, давайки около 90% добив от У-етил-У-[6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]уреа. LC/MS 3.5 минути, 348 (М+1), 346 (М-1).
40-милилитрова епруветка под налягане се зарежда с около 1.5 ml етиленгликолдиметилетер, около 10 mg Pd(PPh3)4 и около 0.016 ml 2-бромо-5-хлоротиофен. Суспензията се евакуира, след което се • · · · · · ♦ · · · • · · · · · · w 9 · · ···· ···· · • ······· · · · * · *0 1 /1 • · · ·· · ν · Ζ14 •· I ·· ·· ···· освобождава в азотна атмосфера трикратно. След това се прибавят 52 mg У-етил-У -(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,3-бензотиазол-2-ил]уреа и суспензията отново се евакуира и се освобожзава в азотна атмосфера трикратно. Следва прибавяне на разтвор на натриев карбонат (около 46 mg в около 0.5 ml вода), суспензията се евакуира и се освобождава в азотна атмосфера трикратно. Реакционната епруветката се затваря плътно и се загрява до 85-90°С. След охлаждане до стайна температура вече бистрият разтвор се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки около 43% А-[6-(5-хлоро-2-тиенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]N -етилуреа. ХН NMR 1.1 (t, ЗН), 3.2 (m, 2Н), 6.75 (ш, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.38 (ш, 1Н), 7.6 (m, 2Н), 8.19 (d, 1Н), 10.75 (brs, 1Н); LC/MS 3.86 минути, 338 (М+1), 336 (М-1).
Пример 317
Λ-Εππια-Υ - [6- (ΙΗ-nupoAUA) - 1,3-бензошиазоА-2-11А] уреа
Зареждат се около 500 mg А-етил-А -(6-нитро-1,3-бензотиазол2-ил)уреа в около 75 ml етанол. Прибавят се около 20 mg платинен оксид, след което се евакуира и освобождава във водород трикратно. След това системата се поставя във водород под налягане (около 20-40 psi) в продължение на около 5-20 часа. Реакцията се прекъсва и цялата маса се филтрува през инфузорна пръст и се измива с метанол. Разтворителят се отстранява във вакуум и суровата Аг-(6-амино-1,3-бензотиазол-2-ил)-У-етилуреа се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Зареждат се около 0.44 g А-(6-амино-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-етилуреа в около 15 ml оцетна киселина, след което се прибавят около 0.23 ml 2,5диметокситетрахидрофуран. Загрява се при кипене в продължение на около 1 час, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и продуктът се пречиства посредством препаративна HPLC. ХН NMR 1.1 (t, ЗН), 3.2 (m, 2Н), ·· · ··
•: : .*215 « « · · · ·
6.26 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 10.69 (br s, 1H); LC/MS 3.1 минути, 285 (M-l).
Пример 318 (2-Амино-1,3-бензотиазол-6-иА)метилцианид g 4-аминобензонитрил се разтваря в около 40mL оцетна киселина и разтворът се охлажда до около 16°С. Прибавят се около
3.3 g калиев тиоцианат и колбата се свързва с делителна фуния. Делителната фуния се зарежда с около 2.7 g бром и около 5 ml оцетна киселина. Полученият тъмен разтвор впоследствие се прибавя на капки при добро разбъркване към бензонитрилния разтвор и се оставя на разбъркване в продължение на около 16 часа. Суспензията се прехвърля във вода и се филтрува. Утайката се измива добре с вода, отново се диспергира в разреден воден разтвор на основа и се филтрува. Отново утайката се измива добре с вода. След изсушаване във вакуум се изолират около 2 g. *Н NMR 6.8 (d, 1Н, J = 8.7 Hz), 6.9 (br s, 2Н), 7.6 (dd, 1Н, J = 2 Hz, J = 8.7 Hz), 8.0 (d, I H, J = 2 Hz), LC/MS 2.34 минути, 174 (M-l), lab LC, време на задържане 7.7 минути.
Пример 319
А-(6-Циано-1,3-бензотиазоА-2-11л)-А -етилуреа
0.2 g 2-амино-1,3-бензотиазол-6-карбонитрил се разтварят в около 5 ml диметилформамид. Прибавят се около 0.2 mL етилизоцианат, последвани от около 0.3 ml триетиламин и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 80°С. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Веществото се пречиства допълнително посредством колонна хроматография и след изсушаване във вакуум се изолират около 0.14 g. 'll NMR 1.1 (t, ЗН, J = 7.2 Hz), 3.2 (m, 2Н), 6.8 (s, 1Н), 7.7 (m, 2H),
8.4 (s, 1Η), 11.0(s, 1Н), LC/MS 2.54 минути, 247 (M+l), 245 (M-1), лабораторна LC, време на задържане 7.8 минути.
Пример 320
N- [6-(2-АминоетиА)-1,3-бензошиазоА-2-иА] -N '-етилуреа
Зареждат се около 500 mg А-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)N -етилуреа в около 50 ml етанол и около 1 ml хлороформ. Прибавят се около 0.1 g платинен оксид, след което се разбърква под водород с налягане 20-40 psi в продължение на около 8 часа. Разтворът се алкализира с натриев бикарбонат до рН>7, филтрува се през слой от Celite и се измива добре с етилацетат. Полученият суров продукт се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки нереагирала А-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-етилуреа и N-[6-(2аминоетил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-А-етилуреа (20%). NMR
1.08 (t, ЗН), 2.7 (m, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 3.16 (т 2Н), 6.8 (br s, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.25 (br s, 1Н), 7.5 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), LC/MS 2.09 минути, 263 (M-1), 265 (M+l).
Общ__метод__за__Взаимодействие__на__/У-[6-(2-аминоетил)-1,3бензотиазол-2-ил]-А-етилуреа с изоцианат
0.02 g А-[6-(2-аминоетил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-А -етилуреа се разтварят в около 1 ml диметилформамид. Прибавят се около 2 екв. от подходящия изоцианат, последвани от около 0.02 ml триетиламин и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 80°С. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 10-24 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Веществото се пречиства допълнително посредством препаративна HPLC и се изсушава във вакуум.
N- [6-(Етилуреидо)метиА)-1,3-бензотиазоА-2-ил] -А-етилуреа
LC/MS 2.65 минути, 336 (М+1), 334 (М-1).
Пример 322
N- [6-(фенилуреидо)метиА)-1,3-бензотиазоА-2-ил] -N '-етилуреа ‘ll NMR 1.08 (т, ЗН), 2.85 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 6.1 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 6.8-7.3 (т, 5Н), 7.35 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 10.58 (br s, 1Н), LC/MS 3.4 минути, 384 (M+1).
Пример 323
N- [6-(Етил-2-амш1о-т-толилуреа)-1,3-бензотиазол-2-ил] -N'emuAypea 'bl NMR 3.09 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H), LC/MS 3.27 минути, 398 (M+1).
Пример 324
А-(8-Циано [1,3] тиазоло [5’,4’:3,4] бензо [е] изоксазол-2-ил)-А'етилуреа
0.2 g [2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)-6-нитро1,3-бензотиазол-7-ил]метилцианид се зареждат в около 2 ml диметилформамид. След това се прибавят около 15 екв. триетиламин, последвани от около 15 екв. триметилсилилхлорид. Разтворът се разбърква в продължение на около 4-20 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси чрез изливане в разреден воден разтвор на солна киселина, след което екстрахира добре с етилацетат. Смесените органични фракции се реестрахират с разреден разтвор на натриев бикарбонат и след това се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират. Полученото тъмно масло се пречиства допълнително посредством препаративна HPLC, давайки 2-(3-етил-5-метил-2-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)[1,3]тиазоло[5',4':3,4]бензо[с]изоксазол-8-илцианид.
• · ·
• · · · • · · ·
'Η NMR 1.12 (m, ЗН), 2.55 (s, ЗН), 3.4 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.9 (d, ΙΗ), 7.95 (d, 1H), LC/MS 2.6 минути, 343 (M+1).
Горният продукт впоследствие се освобождава от защита с NHC1 в диоксан. Така полученият продукт се разтваря в около 2 ml 4 NHC1 в диоксан. След разбъркване в продължение на около 2-8 часа суровата реакционна смес се излива върху лед и се разделя между вода и етер. Следва допълнителна екстракция с етер и смесените органични слоеве се изсушават с магнезиев сулфат и се концентрират. Веществото се пречиства допълнително чрез препаративна HPLC.
LH NMR 1.11 (t, ЗН), 3.22 (m, 2Н), 6.8 (br s, ΙΗ), 7.9 (d, 2H), 11.25 (br s, 1H), LC/MS 2.24 минути, 288 (M+1).
Общ метод за получаване на ypeu
0.2 g метилов [(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]метантиоат се разтварят в около 5 mL алканол. Прибавят се около 0.04 mL пиридин, последвани от излишък от подходящия амин и разтворът се загрява до около 80°С при добро разбъркване. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 14 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум. Веществото се пречиства допълнително посредством препаративна HPLC и след това се изсушава във вакуум. Ако е необходимо, малеатните соли се получават чрез разтваряне в алканол, след което се прибавят към разтвор на подходящото количество малеинова киселина в алканолов разтворител. При охлаждане малеатните продукти се отделят като утайка.
Пример 325
N- (6-Циано- 1,3-бензотиазол-2-ил) -N - [3-(4метилпиперазино) пропил] уреа ··· · · · · · < ··· · · · · · · · · '11 NMR 1.6 (m, 2H), 2.1 (s, ЗН), 2.3 (m, 2H), 2.7 (br s, 4H), 2.9 (br s, 4H), 3.1 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.35 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), LC/MS 1.50 минути, 359 (M+1).
Пример326
N- (6-Циано- 1,3-бензотиазоА-2-ил) -N(2-морфоАиноешиА)уреа *H NMR 1.9 (s, ЗН), 2.42 (m, 6H), 3.58 (m, 4H), 6.85 (br s, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.8 (br s, 1H), LC/MS 1.54 минути, 332 (M+1).
Пример 327
N-(6-Циано- 1,3-бензотиазол-2-ил) -N -(3-(9-бензил-9азабицикло [3.3.1] нонил))уреа ’ll NMR 1.48 (т, 2Н), 1.6-2.0 (т, 8Н), 2.85 (br s, 2Н), 3.82 (br s, 2Н),
4.45 (т, 1Н), 6.7 (br s, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.35 (т, 4Н), 7.75 (т, 2Н),
8.46 (s, 1Н), 10.9 (br s, 1Н). LC/MS 2.16 минути, 432 (М+1).
Пример 328
N- (6-Циано- 1,3-бензотиазоА-2-иА) -N - [6-(4-метиАпиперазино) -3пиридил]уреа 'н NMR 2.84 (s, ЗН), 3.1 (br s, 4Н), 3.49 (br s, 2Н), 4.32 (br s, 2H), 6.125 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H). LC/MS 2.62 минути, 394 (M+1), 392 (M-l).
Пример 329
N-(6-Циано- 1,3-бензотиазоА-2-иА) -N -(3- (8-бензиА-8азабицикло [3.2.1] октил))уреа 'll NMR 1.5-1.8 (т, 6Н), 2.05 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 3.36 (br s, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 6.7 (br s, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 7.74 (т, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 10.9 (br s, 1Н). LC/MS 2.86 минути, 418 (М+1), 416 (М-1).
Пример 330
N- (6-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил) -N -(метил-3-(8-бензил-8азабицикло [3.2.1] okmuA))ypea • * · · ·
’Η NMR 1.3-1.6 (m, 6H), 1.8 (br s, 1H), 1.9 (br s, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (br s, 2H), 6.8 (br s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.74 (m,2H), 8.45 (s, 1H), 11.8 (br s, 1H). LC/MS 3.09 минути, 432 (M+1), 430 (M-l).
Пример 331 трет-Бутих 4- [ ([ (6-циано- 1,3-бензотиазол-2ил) амино] карбониламино) метил] -1-пиперидинкарбоксилат
Ίΐ NMR 1.1 (т, 2Н), 1.38 (s, 9Н), 1.62 (т, ЗН), 2.7 (т, 2Н), 3.1 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 6.9 (br s, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 11.0 (brs, 1Н). LC/MS 2.61 минути, 414 (М-1).
Пример 332
N-(6-Циано- 1,3-бензотиазол-2-ил) -N -(4-пиперидилметил)уреа *Н NMR 1.1 (т,2Н), 1.6 (т, ЗН), 3.1 (т, 4Н), 3.4 (т, 4Н), 7.32 (br s, 1Н), 7.6 (d, Ш), 7.67 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H). LC/MS 1.54 минути, 316 (M+1).
Пример 333 тре/и-Бутил 4- [2- ([ (6-циано-1,3-бензотиазол-2ил) амино] карбониламино) етил] -1-пиперазинкарбоксилат 'll NMR 1.4 (s, 9Н), 1.9 (s, ЗН), 2.4 (т, 6Н), 3.3 (т, 4Н), 6.85 (br s, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 11.2 (br s, 1H), други сигнали под пиковете на диметилсулфоксида или водата. LC/MS 2.81 минути, 431 (М+1), 429 (М-1).
Пример 334
У-(6-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-АГ-(2-пиперазиноетил)уреа ‘н NMR 1.9 (s, 6Н), 2.4 (т, 6Н), 2.75 (т, 4Н), 3.3 (т, 2Н), 3.5 (br s, 1Н), 7.15 (br s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). LC/MS 2.58 минути, 331(M+1), 329 (M-l).
Пример 335
N- (6-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил) -N '- [4- (4метилпиперазино)циклохекс11л]уреа - по-полярна (транс) • 9 9 ·· 9 99 • · · »444 4 ·· 9 ··· 9 4 4 4 4 4 44 · 4444 4 4 4 444 4 4 4·ζ>
·· · ·· · · ·· 221 • 4 · »4 44 4 · 4 4 4 4 ‘11 NMR 1.2 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.33 (m, припокриване c диметилсулфоксид), 3.36 (m, припокриване c вода), 6.7 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.8 (m, 1H), други сигнали под пиковете на диметилсулфоксида или водата. LC/MS 1.64 минути, 399 (М+1).
Пример 336
N- (6-Циано-1,3- бензотиазоА-2-иА) -N - [4- (4мепшАпиперазино)цикАохексиА]уреа по-слабо полярна (цис) 'iINMR 1.55-1.75 (m, 4Н), 2.2 (m, припокриване с диметилсулфоксид), 3.85 (ш, 1Н), 6.95 (m, 1Н), 7.7 (т, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 10.65 (т, 1Н), други сигнали под пиковете на диметилсулфоксида или водата. LC/MS 1.75 минути, 399 (М+1).
Пример 337
N- (6-Циано- 1,3-бензотиазоА-2-иА) -N - (З-пиперидинопропил)уреа Ίΐ NMR 1.35 (т, 2Н), 1.6 (т, 4Н), 1.75 (т, 2Н), 1.9 (s, ЗН), 2.3 (т, 6Н), 3.25 (т, 2Н), 6.9 (т, lH),7.7(m,2H),8.4(s, 1Н), 10.8 (br s, 1Н), LC/MS 1.69 минути, 344 (М+1).
Пример 338
2- [ (Етила мино) карбонил] амино-1,3-бензотиазол-6-карбоксилна киселина
Около 60 mg, А-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-А-етилуреа се зареждат в около 5 mL смес приблизително 1:1 около 2N воден разтвор на КОН и диоксан. След това реакционната смес се довежда до кипене в продължение на около 12-24 часа. При охлаждане, реакционната смес се излива в около 25 mL разреден воден разтвор на киселина. Получената бяла утайка се изолира чрез филтруване и се измива добре с вода. jH NMR 1.09 (t, ЗН), 3.19 (m, 2Н), 6.79 (br s, 1Н), 7.65 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.0 (br s, 1H), 12.8 (brs, ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·9 «« · ··«β • · ·· • · ·V • · ··· · • ·· • ·*· • *· • · * · • « ·
1Н); LC/MS 2.12 минути, 266 (M+1), 264 (М-1), лабораторна LC, време на задържане 4.7 минути.
Пример 339
N- (6-Бромо-1,3- бензотиазоА-2-uA) -N '-етилуреа
Около 5 g 4-бромоанилин се разтварят в около 100 mL оцетна киселина и разтворът се охлажда до около 16°С. Прибавят се около 5.6 g калиев тиоцианат и колбата се свързва с делителна фуния. Делителната фуния се зарежда с около 4.7 g бром и около 20 mL оцетна киселина. Полученият тъмен разтвор впоследствие се прибавя на капки при добро разбъркване към бензонитрилния разтвор и се оставя на разбъркване в продължение на около 6-20 часа. Суспензията се прехвърля във вода и се филтрува. Утайката се измива добре с вода, с разредена основа и след това с вода и се филтрува. LC/MS потвърждава, че продуктът е смес от 6-бромо-1,3бензотиазол-2-амин и 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил тиоцианат, който се взима в следващия етап без допълнително пречистване. Около 0.75 g 6-бромо-1,3-бензотиазол-2-амин (суров) се разтваря в около 15 mL диметилформамид. Прибавят се около 0.5 mL етилизоцианат, последвани от около 0.9 mL триетиламин и разтворът се загрява при добро разбъркване до около 80°С. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Веществото се пречиства допълнително посредством колонна хроматография.
'н NMR 1.08 (t, ЗН), 3.19 (m, 2Н), 6.71 (s, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.54 (d,
1Н), 8.13 (d, 1Н), 10.75 (br s, 1Н); LC/MS 3.78 минути, 301 (M+1), лабораторна LC, време на задържане 8.9 минути.
• · • 9 ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ··9 • ·· •· · · • ·· • ·· •· · ·· ··
2-(( (Етиламино) карбонил) амино) - 1,3-бензотиазол-б-илтиоцианат
От реакционната смес от Пример 339 се изолира също и съединението, посочено в заглавието ХН NMR 1.09 (t, ЗН), 3.19 (т, 2Н), 6.75 (s, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.71 (d, 1Н), 8.3 (d, 1Н), 10.9 (br s, 1Н); LC/MS 3.0 минути, 279 (M+1), лабораторна LC, време на задържане 7.8 минути.
Пример 341
2- [ (Етиламино) карбонил] амино- 1,3-бензотиазол-6-карбоксамид
Около 1 g от Л'-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-Л' -етилуреа се зарежда в около 30 mL воден алканол. Прибавят се около 0.6 g хидроксиламин хидрохлорид и около 0.45 g натриев карбонат, след което се загрява до кипене. Разтворът се кипи в продължение на около 4-8 часа, след което се охлажда до стайна температура. Утайката се възстановява чрез филтруване и се измива добре с вода. LC/MS показва наличието на смес от два продукта, идентифицирани след допълнително пречистване посредством препаративна HPLC:
ХН NMR 1.09 (t, ЗН), 3.16 (m, 2Н), 5.8 (s, 2Н), 7.1 (br s, 1Н), 7.55 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.1 (d, 1H); LC/MS 2.1 минути, 265 (M+1), 263 (M1).
2- [(Етиламино) карбонил] амино-1,3-бензотиазол-6карбоксамидоксим
От реакционната смес от Пример 339 се изолира също и съединението, посочено в заглавието ХН NMR 1.09 (t, ЗН), 3.19 (т, 2Н), 5.81 (br s, 2Н), 6.72 (br s, 1Н), 7.57 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H); LC/MS 2.04 минути, 278 (M-l).
β ·
.224
Пример 342
Л-EmuA-V -[6-(5-мешил-1,2,4-оксадиазоА-3-иА)-1,3-бензотиазоА-2UAjypea
Около 50 mg 2-[(етиламино)карбонил]амино-1,3-бензотиазол6-карбоксамидоксим се зарежда в около 1 mL ледена оцетна киселина. Сместа се загрява до около 110°С, след което се разбърква при тази температура в продължение на около 12-20 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства допълнително посредством препаративна HPLC. *Н NMR 1.10 (t, ЗН), 2.67 (s, ЗН), 3.17 (m, 2Н), 6.74 (s, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.97 (d, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 10.9 (s, 1Н); LC/MS 2.69 минути. 304 (М+1), 302 (М-1).
Пример 343
У-(6-Ahuauho-1,3-бензотиазоА-2-11А)-TV-emuAypea
Около 150 mg А-(6-амино-1,3-бензотиазол-2-ил)-А -етилуреа и около 285 mg трифенилбисмутан се зареждат в около 15 mL дихлорометан. Въвеждат се около 0.1 mL триетиламин и след него около 120 mg мед(П) ацетат. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 12-24 часа. Разтворът се излива в около 60 mL разреден воден разтвор на киселина, след което се разбърква в продължение на около 1 час при стайна температура. Суровата смес се екстрахира е дихлорометан и смесените органични слоеве се измиват с разреден воден разтвор на киселина, след него е вода и след това с разреден воден разтвор на калиев карбонат и след това се изсушава. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровата смес се пречиства допълнително чрез препаративна HPLC. *Н NMR 1.09 (t, ЗН), 3.18 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 7.04 (d, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.21 (т, • ·
2Н), 7.49 (d, ΙΗ), 7.55 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.46 (br s, 1H); LC/MS 3.06 минути, 313 (M+1), 311 (M-1).
Пример 344
N- [6-(АминометиА)-1,3-бензотиазоА-2-ил] -/V'-етилуреа
Около 0.05 g А-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-У -етилуреа се зарежда в около 10 mL етиленгликолдиметилетер. На няколко порции за около 12-24 часа се въвеждат около 50 mg литиевоалуминиев хидрид. Суспензията се гаси с около 5-10 mL етилацетат и след това е около 1-2 mL наситен воден разтвор на натриев сулфат. Суспензията се разрежда с вода и се екстрахира е етилацетат. След изсушаване и изпаряване на разтворителите при понижено налягане чрез препаративна HPLC се изолира продуктът. Ή NMR 1.08 (t, ЗН), 1.88 (s, ЗН), 3.17 (m, 2Н), 3.83 (s, 2Н), 7.07 (m, 1Н),7.32(т, ΙΗ), 7.54 (d, 1H), 7.8 (s, 1H); LC/MS 1.86 минути, 251 (M+1), 249 (M-1).
Пример 345
N- [6-(ЕтиАуреидо)метиА)-1,3-бензотиазол-2-иА] -N -етилуреа
Около 0.025 g У-[6-(аминометил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-У етилуреа се разтваря в около 1 mL диметилформамид. Прибавят се около 0.015 mL етилизоцианат, последвани от около 0.029 mL триетиламин и разтворът се загрява до около 80°С при добро разбъркване. Разтворът се оставя на разбъркване в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. *Н NMR 1.0 (t, ЗН), 1.09 (t, ЗН), 3.0 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 4.25 (d, 2Н), 5.86 (ш, 1Н), 5.33 (br s, ΙΗ), 6.3 (m, ΙΗ), 6.7 (m, ΙΗ), 7.23 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 10.6 (br s, 1H); LC/MS 1.43 минути, 322 (M+1).
• ·
Пример 346 /V-EmiiA-Л- [6-(2//-1,2.3,4-тетразоА-5-иА)-1,3-бензотиазоА-2-иА] уреа
Около 30 mg А-(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)-А -етилуреа се зарежда в около 5 mL сух тетрахидрофуран. Прибавят се около 2 g азидотрибутилстанан, след което се загряват при кипене в продължение на около 48-72 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, а суровото масло се смесва с дихлорометан. Прибавят се около 0.5 mL разреден воден разтвор на солна киселина, като се получава бяла утайка. Оставя се да отстои в продължение на около 30 минути, след което утайката се изолира чрез филтруване, измива се с топъл тетрахидрофуран и се изсушава във вакуум. lH NMR 1.10 (t, ЗН), 3.2 (m, 2Н), 6.76 (br s, 1Н), 7.78 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); LC/MS 1.37 минути, 290 (M+l).
Пример 347
N1- [ (2- [ (Em ила мин o) карбонил] амино- 1,3-бензотиазоА-6ua) метил) -1-бензенсулфонамид
Около 0.015 g А-[6-(аминометил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-Аетилуреа се разтварят в около 1 mL дихлорометан. Охлажда се до около 0-5°С, след което се прибавят около 0.01 mL триетиламин, последвано от около 1.2 екв. от подходящия сулфонилхлорид. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на около 12-24 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата реакционна смес се пречиства 1 допълнително посредством препаративна HPLC. Н NMR 1.08 (t, ЗН), 3.19 (m, 2Н), 4.05 (d, 2Н), 6.71 (br s, 1Н), 7.20 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 10.6 (br s, 1H); LC/MS 1.98 минути, 391 (M+l).
- ’ · » · · · · е . β • ······· · ···<♦ е * ·· · ·· ·· *..* .:227
Пример 348
Ν- [ (2- [ (Етиламино) карбонил] амино- 1,3-бензотиазол-6ил) метил] трифлуорометансулфонамид
От реакционната смес от Пример 347 се изолира също и съединението, посочено в заглавието. Н NMR 1.09 (t, ЗН), 3.18 (т, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 6.71 (т, 1Н), 6.6 (d, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 9.93 (br s, 1Н), 10.68 (br s, 1Н); LC/MS 2.15 минути, 383 (M+1).
Пример 349
СУ6-фенил-2-[(етиламино) карбонил] амино-1,3-бензотиазол-6карбоксамид
Около 0.2 g 2-[(етиламино)карбонил]амино-1,3-бензотиазол-6карбоксилна киселина се разтваря в около 20 mL дихлорометан и около 0.2 mL триетиламин. Прибавя се около 1 екв. от подходящия амин, последван от около 0.3 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид, след което се разбърква в продължение на около 12-24 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата реакционна смес се пречиства посредством препаративна HPLC. *Η NMR 1.10 (t, ЗН), Ф 3.2 (m, 2Н), 6.76 (br s, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.79 (d, 2Н), 7.97 (т, 1Н), 8.5 (s, 1Н), 10.23 (s, 1Н), 10.9 (br s, 1Н); LC/MS 2.86 минути, 341 (M+1).
Пример350
N6- [3-(4-Метилпиперазино) пропил] -2[ (етиламино) карбонил] амино-1,3-бензотиазол-6-карбоксамид
От реакционната смес от Пример 349 се изолира също и съединението, посочено в заглавието. *Н NMR 1.09 (t, ЗН), 1.76 (т, 2Н), 2.6-2.7 (т, 4Н), 3.2 (т, 4Н), 3.3 (т, 4Н), 3.42 (т, 2Н), 6.12 (s, 4Н), 6.75 (т, 1Н), 7.64 (d, 1 Н), 7.84 (т, 1 Н), 8.34 (d, 1 Н), 8.49 (т, 1 Н),
229 часа след което се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и твърдите вещества се измиват добре с етер. Продуктът се прекристализира в горещ EtOAc. *Н NMR 1.09 (t, ЗН), 3.1 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); LC/MS 2.73 минути, 261 (M+1), 259 (M-l).
Пример 353
N'-[6-(Ди [ (5-метил-2-фурил) метил] аминометил) - 1,3-бензотиазол
2-ил] -N -етилуреа
Около 10 mg А-(6-аминометил-1,3-бензотиазол-2-ил)-А етилуреа се разтваря в около 1 mL дихлорометан, 3 pL оцетна киселина и 4 llL 5-метил-2-фурфурал. Разбърква се в продължение на около 1 час при стайна температура, след което се прибавят около 0.013 g натриев триацетоксиборохидрид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 12-20 часа. Реакционната смес се разрежда с около 5 mL вода, след което се екстрахира пълно с дохлорометан. Смесените органични екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровата смес се пречиства допълнително чрез препаративна HPLC. !Н NMR 1.10 (t, ЗН), 1.8 (s, ЗН), 2.2 (s, 6Н), 3.1 (m, 2Н), 3.5 (s, 4Н), 3.6 (s, 2Н), 6.0 (т, 2Н), 6.2 (т, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 7.4 (br s, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.7 (s, 1Н); LC/MS 2.87 минути, 439(М+1).
Общ метод за получаване на съединения с формула
R
W.
, като се излиза от заместен анилин.
Към разбъркван разтвор на заместен анилин, като 4-(рфлуорофенилтио)анилин и калиев тиоцианат (—2 екв.) в ледена • · • ·
380 Cl H -(CH2)3-4метилпиперазин -1-ил 2.53 346
381 Cl H Ph Ν 3.56 375
382 Cl H Ph Ν X 3.73 344
383 Cl H N^Ph 3.72 389
384 no2 H -(CH2)2-Nморфолино 3.37 385
385 no2 H --\ ^N~Me 3.80 423
386 Cl H --—iy уЧ-Ме 3.69 364
387 Cl H -(CH2)2-Nморфолино 1.79 264
389 Cl H 2.72 390
390 Cl H -сн2пиперидин-4-ил 2.30 357
391 -S-р-флуорофенил H -(СН2)з-4метилпиперазин -1 -ил 2.32 461
Ex # W R1 R2 HPLC (мин.) MH+
392 -OCF3 H H 2.43 306
393 -OEt H H 2.12 266
394 F H H 2.03 240
395 H H 4-C1 2.30 256
396 H H 4-CH3 2.25 236
397 CH3 H H 2.17 236
398 CH3 H 5-CH3 2.71 276 '
399 -OCH3 H H 2.37 250
400 -SO2-Me H H 1.95 252
401 nh2 H H 1.75 300
402 -NH-C(O)-Me H H 2.51 237
403 -РШ-СН2-фенил H H 2.58 279
404 H H 5-CH3 3.28 327
405 H F 5-F 3.12 266
406 H H 5-C1 3.21 258
407 -NH-S(O)2-2-THeHwi H H 3.38 256
408 -NH-S(O)2-(3,5- диметилизоксазол-4-ил) H H 3.17 383
409 -NH-S(O)2-Me H H 3.10 396
410 -МН-8(О)2-СН2-фенил H H 2.81 315
411 -NH-C(O)-O-CH2-CC13 H H 2.77 391
412 -NH-C(O)-O-CH2-Ph H H 2.16 412
413 -NH-C(O)-O-Me H H 3.47 371
414 no2 H 4-CH3 2.87 295
415 no2 -CH2-S(O)2фенил H 3.22 281
416 -OCH3 H 5-OCH3 2.56 282

Claims (56)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1 3 10
Y е Ο; X е Н; R е алкил; и X е етил, 3-пиридил, Ь[-(р-Вг-фенил)NH-, 1-пиперидил или CH3-NH-.
1 3 са поотделно Н; Q е Η; Y е Ο; X е Н; и R е евентуално заместен хетероциклил-хетероциклил или хетероциклил-циклоалкил.
• · · • · ···· • · • ·
1 2
R и R са поотделно водород; и
1 2
1) когато Q е Η; Υ е О; R и R2 са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен фенил; и X е водород или алкил; тогава R не е алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил или евентуално заместен фенил;
1^7 ой 0 ТО 3 ш охзйчя •P^oshnQxhd) -ш(гНЗ)- и £XHN(o)DQXHD)-ra(zH3)- ‘£Х(о)0(гХН0)-ш(гНЗ)‘сХгО8(гХНЗ)-ш(гНЗ)- ‘£хооо(гхно)-ш(гно)- ‘hoodQxhd) -ш(гНЗ)_ ‘Ю(гХНО)‘ш(гНО)· ‘киякеокяий ‘кинофкХзкикяийобзтзх Q ‘КИНИфкХзКИКЯИЙО0313Х ‘ОИХЕИКМИПобз.ГЗХ ‘ИЗЯОКИЯКР-КИКЯИЙО0313Х ‘киниякр-кикяийобзтзх ‘кинзякр-кикяийобзтзх ‘киякр-кикяийобзтзх ‘изяокикяийобзтзх ‘кикяийобзтзх ‘изяокиякркибр ‘киниякркибр ‘кинзякркибр ‘киякркибр ‘изяокибя ‘кибп ‘отрнофкХзкиякр ‘ОИТКИЯКР ‘ОНИРМРКИКЯИЙобзТЗХ ‘ОНИГЧРКИбР ‘ОНИМРКИЯКР ‘ςΧ^ΧΝ ‘εΧΗΝ ‘οηηιλιρ ‘изяоякр ‘киниякр ‘кинзякр ‘киякр рйтеяьошяя ‘pnXdj рнзтззире онкрХхнзяз то mredgen яз ики CX3OSHN ‘εΧΗΝ(θ)θ ‘εΧ(θ)θΗΝ ‘εχ(θ)3 ‘£XOS ‘£XZOS ‘£XS ‘eXOOD ‘HOOD ‘онрий ‘odiHH ‘изяобйих ‘hsjokpx ‘KodofioH оишзиярезн онкзйхооп
1. Съединение с формула (I),
R1 h \ 1 х
I I /“Ν ,
R^^^ N — N- R3
Y (I), негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където Q е Н или представлява връзка, която взета заедно с X1 и двата азотни атома, към които Q и X са прикачени, и групата C=Y, към която двата азотни атома са прикачени, образува
Q1 е (С1-С6)алкил;
Y е О или S;
W е Н, Cl, Br, J, NO2, CN, SCN, OCF3, -Xq-(C(R10)2)a-Y1q-(C(R1(’)2)aZ ., или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, алкинил, хетероциклил-алкенил и хетероциклилалкинил;
Y и X са поотделно независимо избрани от групата, вкючваща фенил, хетероциклил, NR10, О, S, SO, SO2, CF2, CFR, • · β-*· • · * · · * · е · · r : л35 • · · Μ „ · · · · 99
С=О, (C=O)NR!0, SONR10, SO2NR10, NR10(C=O), nr10so, nr10so2,
NR10SO2NR10, NR10(C=O)NR10,
\ / \ R10 1 — ч 0 о о О ’
q във всеки един случай е независимо 0 или 1;
а във всеки един случай е независимо 0 или цяло число от 1 до 5;
R във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща Н, евентуално заместен арил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместена алкилова група, евентуално заместена с една или повече от следните групи: Cj.6 алкилова група, евентуално заместена с един или повече хидрокси, хало или евентуално заместен амино; СЬ6 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече хидрокси, хало или евентуално заместен амино; хидрокси; хало; или евентуално заместен амино;
Z1 е Н, евентуално заместен алкил, евентуално заместен арил или евентуално заместен хетероциклил;
X1 е водород, алкил, хидроксиалкил или представлява връзка, която е взета заедно с R3, както е описан по-долу, или представлява връзка, която е взета заедно с Q, както е описан по-горе; R и R са
v.
I вз охиоя ичя ‘ииотр зхинйо0зклчя з онйзре ихзея трйчд рй iejoin д\ и м ‘нзтзчАп кияокоерихорнзд я кийиеоп-^ рн а отрлоя ики
I I ;киякркикяийо0зтзх и кикяийобзтзх ‘киякркибр ‘кибр ‘киниякр ‘кинзякр ‘киякр ‘онииркиякр -ий ики -онои рйгряъогяя ‘pxpiiXdj ю PHpdgpn ‘riiacLi рнзтззрмре онкрХтнзяз ики ц омизияпезн з ирьАкз нийз ияззя ячя £χ ‘ΐ ики х ‘о з d iKHMKP-KHKXHtlodsiSX И KHKNHtlodSTSX ‘ИЗЯОКИЯКРКИб? ‘КИЯКРКИбр ‘ИЗЯОКИбй ‘КИ0Р ‘КИЯКРОКРХбзп ‘ОИ1КИ0Р ‘ОИТКИЯКР ‘ИЗЯОЯКР ‘ОНИИР ‘КИКЯИЙобзХЗХ W*/
-d(o)S ‘inidpd(o)s ‘if№iKEd(o)s ‘KHHogdux ‘киниякр ‘кинзякр ‘киякр рйгеяиогяя ‘pxpnXdj ю PHpdgrH ‘pnXdj рнзхззмре онкрХхнзяз ИКИ Н ОИИЗИЯРЕЗН 3 ИРЬЛЕЗ НИЙЗ ИЯЗЗЯ ЯЧ.Я _Х
·· · • · .2*44 ···· ο
R е избран от групата, вкючваща бензил, EtOH, н-PrOH, третВиОН, н-хексанол, аминоетил, аминопропил, -(CH2)2-NH-(CH2)2ОН, -(СН2)2-О-(СН2)2-ОН, -СН(СН2СН3)(СН2ОН), -СН(СН2ОН)(СН2-мзо-Рг), 2,3-ди-хидроксипропил, 2-хидроксипропил, -СН(СН3)(СН2ОН), 1,3-дихидроксиизопропил, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), циклобутил, 4-хидроксициклохексил, -CH(COOEt)(CH2)2-SCH3, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)5-COOEt, (2-аминофенил)метил, 4аминобензил, (4-аминофенил)етил, -С(СН3)2(фенил), -СН2(2,4дифлуорофенил), 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил -(СН2)2-тиен-2-ил, -CH(«3o-Pr)(COOEt), -СН(мзо-Рг)(СН2ОН), 3-(Nметиламино)пропил, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2, -СН(Ме)(СН2)4СН3, -CH(Me)(CH2)3-N(Et)2, N-пиперидинил, -(CH2)2-(4-(SO2NH2)фенил), 2,6-диметилпиперидинил, о
-(CH2)3-N^
2. Съединение съгласно претенция 1, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където алкиловите, алкениловите и алкиниловите групи и алкиловата част от група е евентуално заместена права или разклонена верига, съдържаща от един до осем въглеродни атома;
ариловата група и ариловата част от група е евентуално заместен фенил, или нафтил;
ft ft ft ft ft ft ft ft « · ft ft ft ft ft ft хетероциклиловата група и хетероциклиловата част от група са избрани от групата, вкючваща евентуално заместен пиперидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тиенил, пиролидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, 2,3,4,5тетрахидрофуранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, фуранил и 1,2,4триазолил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, 1,3диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, пуринил, 4Н-ХИНОЛИЗИНИЛ, цинолинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтпиридинил, птеридинил, хинуклидинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил феноксазинил, пиролил, изоксазолил, пиридазинил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиридинил и бензотиенил.
2 1 3 или алкокси; R е Η; X е Н; тогава R не е нафтил или фенил, евентуално заместен с хало, CF3, алкил или алкокси;
2) когато Q е Η; Y е О; R и R са поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, карбоксиалкил или евентуално заместен фенил; тогава X и R взети заедно не образуват (Z)n
N или ;
3 1 или R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват / \
-Ν N-Z
Μ
H или Me z 4 χ i n , където Z е метил, 4-флуорофенил, 2-пиридил, 2метоксифенил, -СН2-СН=СН-фенил или 2,4-диметоксифенил.
3 1
R и X взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват • · • · · · • · • · ••••246
/ X г X -N^ у/ 1П2 -N V N-Me J -N V N-COO-t-Bu X или
3. Съединение съгласно претенция 2, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
R е евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща (С1-С8)алкил, фенил, фенил(С!-С8)алкил, тиенил, тиенил(СгС8)алкил, пиперидинил, пиперидинил (СГС8) алкил, пиролидинил, пиролидинил(С1-С8)алкил, морфолинил, морфолинил(СгС8)алкил, 2,3,4,5-тетрахидрофуранул, 2,3,4,5тетрахидрофуранил(С1-С8)алкил, фуранил, фуранил(СгС8)алкил, циклоалкил, циклоалкил(СгС8)алкил, пиридил, пиридил(С1С8)алкил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-триазолил(Сх-С8)алкил, • · ·
3) когато W е С1, Вг или J; Q е водород; Y е Ο; X1 е Н; тогава R3 не е или фенил, евентуално заместен с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, вкючваща амино, моно- или ди-(СхС6)алкиламино, хидрокси, хлоро, флуоро, бромо, йодо, (Сх-С6)алкил, (С1-С6)алкокси и -SO2NH2;
4. Съединение с формула (IA),
Н
Ν X1
An-r3
Y (ΙΑ), негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е ΝΟ2 или CN;
Υ е О или S;
R1 е на 7-позиция и е водород, метил, етил, алил, фенил, бензил, -СН2-С(О)-СН3, -СН2- CO2-m/?em-Bu, -CH2-SO2-apwi, -алкил-CN или -алкил(СМ)(СН2-арил);
X1 е водород, алкил или хидроксиалкил;
β
R е избран от групата, вкючваща етил, н-бутил, т^ет-бутил, нпропил, алил, хидроксиалкил, аминоалкил, -алкил-№Н-алкил-ОН, -алкил-О-алкил-ОН, дихидроксиалкил, алкоксиалкил, (алкилтио)хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хидроксициклоалкил, (алкилтио)(алкилестер)алкил, алкилестералкил, 2,4диметоксифенил, 3,5-трифлуорометилфенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил 2,6-дихлорофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, (заместен фенил)алкил, фенилалкил, хетероциклилалкил, Ν99 9 99 99
4) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е 7-С1; R2 е Н; и X1 е алкил; тогава R3 не е алкил, алкокси или циклоалкил;
5. Съединение съгласно претенция 4, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където R1 е водород и X1 е водород.
5) когато W е Cl, Вг или J; Q e H; R1 е 7-C1; R2 е H; и X1 е Н; тогава R' не е алкил или циклоалкиламино;
6. Съединение съгласно претенция 4, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2;
Q е водород;
R1 е на 7-позиция и е водород, метил, етил или фенил;
всеки R2 е водород;
X1 е водород; и
R3 е избран от групата, вкючваща етил, н-Bu, трет-Ви, н-Pr, алил, циклопропил, циклобутил, 2,4-диметоксифенил, 3,5-бистрифлуорометилфенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2,6дихлорофенил, 2-метилфенил и 3-метилфенил.
6) когато W е Cl, Br, J или NO2; Q е Η; Υ е Ο; X1 е Н; R1 е OH; R2 е ΝΟ2, амино, алкил, алкокси, хидрокси нисш алкил или диалкил- з
амино; тогава R не е Н или алкил;
7. Съединение съгласно претенция 3, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
Q е Н;
W е NO2;
Ye S;
R1 е на 7-позиция и е водород, -СН2-8О2-фенил, -CH2-CN,
-CH(CH3)(CN) или -СН(СМ)(СН2-фенил);
R2 е водород;
X е водород, метил или -(СН2)2-ОН;
R е избран от групата, вкючваща етил, бензил, EtOH, н-PrOH, нВиОН, н-пентанол, н-хексанол, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(СН2)2-О(СН2)2-ОН, -СН(СН2СН3)(СН2ОН), -СН(СН2ОН)(СН2-щ?о-Рг), 2,3 дихидроксипропил, 2-хидроксипропил, -СН(СН3)(СН2ОН), -С(СН3)2(СН2ОН), -СН2(СН3)(СН2ОСН3), 1,3-дихидроксиизопропил, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), циклопропил, циклопропилметил, 4хидроксициклохексил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2-метилфенил, З-метилфенил, 4-аминобензил, (4-аминофенил)етил, -(CH2)3-N(Et)2,
-(CH2)2-N(Me)2, N-пиперидинил, 2,6-диметилпиперидинил,
-(СН2)2-Х^> -сн2
-(CH2)3-N\___р и
7) когато W е С1, Вг или J; Q е Η; Υ е О; R1 е CF3, CH2F, NO2, алкил
8. Съединение съгласно претенция 3, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
Ye О;
R1 е на 7-позиция и е водород, -СН2-8О2-фенил, -CH2-CN,
-CH(CH3)(CN) или -СН(СМ)(СН2-фенил);
R2 е водород;
X1 е водород, метил или -(СН2)2-ОН;
8) когато W е С1, Вг или J; Q е Н; R1 е алкил; R2 е Η; X1 е Н или пз алкил; тогава R не е алкил или алкокси;
9. Съединение съгласно претенция 3, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2;
Q е водород;
R1 е на 7-позиция и е -СН2-СО2-трет-Ви, алил или бензил;
η 2 всеки R е водород;
·· • ·· • · • • • • е • · • · • * • · • · ···· • · • ··· • · • • • • ·· • ·· «·
X1 е водород; и з
R е етил.
9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· 9 9 • 242 • · * 9 алкиламиноалкил, Ν,Ν-диалкиламиноалкил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместен хетероциклилалкил.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ·
9) когато W е Cl; Q е Η; Y е S; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Н;
з тогава R не е етил;
9£Zz · ’
J* • ·· * • · · · · · · • 9 · · 4· : : : .237
99 999999 прикачени, образувайки евентуално заместен 5- или 6-членен хетероциклен пръстен;
R3 е водород или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща карбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил, хетероциклил-алкил, хетероциклилхетероциклил, хетероциклил-циклоалкил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси и ацил; или R и X взети заедно е азотния атом, към който са прикачени, образуват където Z във всеки един случай е независимо избран от групата, вкючваща оксо или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща -С(О)(СгС6)алкил, -С(О)арил, -С(О)М(СгС6)алкил, -С(О)>1-арил, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, амино, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, -СОО(С1-С6)алкил, пиридил, фенил, фенил(С1-С6)алкил и фенил(С1-С6)алкенил;
където всяка от евентуално заместените групи, описани по-горе, е евентуално заместена е един или повече заместители, всеки от които е независимо избран от групата, вкючваща оксо, амино, нитро, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, нитрил, хлоро, флуоро, бромо, йодо, CF3, (Сх-С6)алкил, -С(О)(С1-С6)алкил, -СООН, -СОО(С1-С6)алкил, -8-(С1-С6)алкил, -S-арил, (СгС6)алкокси, -SO2NH2, фенил, фенил(СгС6)алкил, -О-(СгС6)алкил-ОН, -О-(СГ С6)алкил-О-(СгС6)алкил, -О-(С2-С6)алкил-М-((С1-С6)алкил)п, -N(СгС6)алкил-ОН, -М-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -C(O)NH2,
-С(О)М((С1-С6)алкил)п, -8(О)П(С1-С6)алкил, -8(О)парил, -S(O)nхетероциклил и хетероциклил, в който споменатите тук алкилови групи евентуално притежават една или повече ненаситени връзки в алкиловата си част;
η е 0, 1 или 2;
при условие, че
10. Съединение съгласно претенция 3, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2;
R1 е на 7-позиция и е водород, -CH(CH3)(CN) или -CH(CN)(CH2 фенил);
R2 е водород; и
Q е взет заедно с X1 и образува , където Y е О и R3 е етил.
10) когато W е Cl; Q е Η; Y е О; R1 и R2 са поотделно Η; X1 е Н;
з тогава R не е н-бутил; и
11. Съединение съгласно претенция 2, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2;
Q е Н;
11) когато W е Н, тогава R hR не са едновременно Н.
12 13 флуорофенокси, R и R са поотделно Н; Q е Η; Y е Ο; X е Н; и R е алкил-хлоро, • ' ·· · • ·· • · ·· • · · · · · • ·· ·· * *255 • · /
-алкил—Ν \
-алкил—Ν • ·
-алкил-пиперазин-1-ил, -алкил-(2,5-диметилпиперазин-1-ил), -алкил-(3,5-диметилпиперазин-1-ил), -алкил-(3-аминокарбонил-пиперидин- 1-ил), -алкил-(4-хидроксипиперидин-1ил), -алкил-(3-хидроксипиперидин-1-ил), -алкил-COOEt, алкил-СООН, -алкил-(4-метилпиперазин-1-ил), -алкил-(]Мморфолиноетиламино), -алкил-(М-пиперидинилетиламино), -алкил-(М-(М,ЬТ-диетил-аминоетил)-М-(метил)амино), -алкил-((1-етилпиролидин-2-ил)-метиламино), -алкил-(М-(1метилпиперидин-4-ил)-М-(метил)-амино), -алкиламино,
-алкилпиперидин-1-ил или -алкил-(Г4,М-диетиламиноетиламино).
12. Съединение съгласно претенция 3, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е NO2;
R1 е водород или е на 7-позиция и е -CH2-CN, -CH2-CONH2 и -СН2СОО-трет-Ви;
R2 е водород;
X1 е водород или -СН2-О-СН3;
R3 е метил, етил, н-BuOH, -CH2CF3, морфолино, -(CH2)7-N(Me)2, 2фенил-фенил, н-BuOH, -CH2CF3, морфолино, -(CH2)4-N(Me)2, -(CH2)2-N(Me)2, -(CH2)3-NHMe, бензил или -СН2-О-СН3;
Υ в |—N^X-R3 м или Q е водород или взет заедно с X1 образува β
където Υ е О и R е етил;
13. Съединение съгласно претенция 1, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е С1 или Вг;
Q е Н;
R е евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкенил, фенил, фенилалкил, хетероциклил, хетероциклилалкил или аминоалкил.
14. Съединение съгласно претенция 13, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
R е алкил, халоалкил, естералкил, Ν,Ν-диалкиламиноалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, халофенил, алкоксифенил, арилоксифенил, тиенилалкил, халопиридил, хетероциклил, хетероциклил-алкил или аминоалкил.
15. Съединение съгласно претенция 14, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
W е С1;
• · з
R е етил, пропил, бутил, трет-бутил, 2,4,6-трихлорофенил, 2,4диметоксифенил, -(СН2)2-2-тиенил, алил, 2-бромоетил, 2-феноксифенил, 2,6-дихлоропирид-4-ил, бензил, -(CH2)2-COOEt, -(СН2)3N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 или -(CH2)2-N(Me)2.
16. Съединение съгласно претенция 15, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, з изомери, пролекарства и изотопи, където R е -(СН2)2-2-тиенил, алил, 2-бромоетил, 2-феноксифенил, 2,6-дихлоропирид-4-ил, бензил, (CH2)2-COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 или -(CH2)2-N(Me)2.
17. Съединение е формула
С1
Н 1 з
N-R3
О негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където R3 е етил, пропил, трет-бутил, 2,4,6-трихлорофенил или 2,4диметоксифенил.
18. Съединение съгласно претенция 14, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
R1 е хидрокси, нитро или евентуално заместена група, избрана от групата, вкючваща алкил, алкокси, арилалкилокси и сулфонато;
R2 е хало или нитро; и
R е алкил или фенилалкил.
19. Съединение съгласно претенция 18, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където
R1 е хидрокси, нитро, метил, метокси, изопропокси, бензилокси, 4флуоробензилокси, -O-C(CH3)2(C(O)NH2), -О-(СН2)2-О-(СН2)2-ОМе или -O-SO2-CF3;
ГС е С1 или нитро; и
R е етил или бензил.
20. Съединение съгласно претенция 19, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където X1 е Н.
21. Съединение съгласно претенция 20, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където W е Cl; R1 е на 7-позиция; и R е на 4- или 5-позиция.
22. Съединение с формула негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на
250 споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи, където R1 е метил, метокси или изопропокси.
23. Използване на съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи за инхибиране на протеинкиназна активност.
24. Използване съгласно претенция 23, където споменатата протеинкиназа е тирозинкиназа.
25. Използване съгласно претенция 24, където споменатата тирозинкиназа е рецепторна тирозинкиназа или нерецепторна тирозинкиназа.
26. Използване съгласно претенция 25, където тирозинкиназа е KDR или Lek.
27. Използване съгласно претенция 23, където споменатата тирозинкиназа повлиява ангиогенезата.
28. Използване съгласно претенция 27, където инхибирането на споменатата тирозинкиназа води до антиангиогенен ефект.
29. Използване на съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи за лечение на състояние, разстройство или болест, където споменатото състояние, разстройство или болест е избрано от групата, включваща хиперпролиферативни разстройства, язва, Лаймска болест, сепсис, болест на von Hippel Lindau, пемфигоид, псориазис, болест на Paget, поликистозна болест на бъбреците, фиброза, саркоидоза, цироза, тироидит, синдром на хипервискозност, болест на Osler-Weber-Rendu, заместваща страница
251 хронична оклузивна белодробна болест, синдром на овариална хиперстимулация, преесклампия, менометрорагия, ендометриоза, хронично възпаление, системен лупус, гломерулонефрит, синовит, възпалителна болест на червата, болест на Crohn, ревматоиден артрит, остеоартрит, множествена склероза, отхвърляне на присадка, анемия на сърповидните клетки, очно състояние, сърдечно-съдово състояние, атеросклероза, рестеноза, исхемия/ нарушена реперфузия, запушване на съдове, каротидна обструктивна болест, рак, синдром на Crow-Fukase (POEMS), състояние на диабет, анемия, исхемия, отхвърляне на трансплантат, рана, гангрена, некроза, астма или едем след изгаряния, травма, облъчване, удар, хипоксия или исхемия и инфекция от херпес симплекс, херпес зостер, вирус на човешка имунонедостатъчност, парапоксвирус, протозоа или токсоплазмоза
30. Използване съгласно претенция 29, където очното състояние е оток на окото или макулата, очна неоваскуларна болест, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопиа, ямки на палилата на зрителния нерв, хронично отделяне на ретината, усложнения след лечение с лазер, конюнктивит, болест на Stargardt, болест на Eales, ретинопатия или дегенерация на макулата;
31. Използване съгласно претенция 29, където ракът е солиден тумор, сарком, фибросарком, остеом, меланом, ретинобластом, рабдомиосарком, глиобластом, невробластом, тератокарцином, хемопоетично злокачествено заболяване, сарком на Kaposi болест на Hodgkin, лимфом, миелом или левкемия.
32. Използване съгласно претенция 29, където диабетното състояние е глаукома от инсулин-зависим захарен диабет, диабетна ретинопатия или микроангиопатия.
заместваща страница
252
33. Използване на ефективно количество от съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи за намаляване на фертилността у пациент.
34. Използване на съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи за подпомагане на ангиогенеза или васкулогенеза.
35. Използване съгласно претенция 34, където съединението с формула (IB) се прилага в комбинация с проангиогенен растежен фактор.
36. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемично-диастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи за лечение на пациент със състояние, медиирано от протеинкиназна активност.
37. Използване съгласно претенция 36, където протеинкиназната активност участва в активация на Т-клетки, в активация на В-клетки, в дегранулация на мастни клетки, в активация на моноцити, в потенциране на възпалителен отговор или в комбинация от тях.
38. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив разредител или носител.
заместваща страница « ·
39. фармацевтичен състав за инхибиране на протеинкиназа, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител или разредител и ефективно количество от съединение с формула (IB), както е дефинирано по-горе, негови рацемичнодиастереомерни смеси, оптични изомери, пролекарства, изотопи или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери, пролекарства и изотопи.
40. Съединение съгласно претенция 1, където W е -(CH2)2-NHC(O)-NH-(C(R10)2)a-Z1q или евентуално заместен хетероциклил; Rx и R2 са поотделно Н; Q е Η; Y е Ο; X1 е Н; и R3 е евентуално заместен алкил.
41. Съединение съгласно претенция 40 където W е:
-(CH2)2-NH-C(O)-NH-Et, -CH2-NH-C(O)-NH-eT№i, -CH2-NH2, -NHфенил, -C(O)-NH2, -CH2-NH-S(O)2Ph, -С(О)-ИН-фенил, -CH2-NHS(O)2-CF3, -CH2-CN, -СН2-НН-СН2-5-метил-фуран-2-ил, -C(O)-NH(СН2)3-(4-метилпиперазин-1-ил), -(СН2)2-НН-С(О)-МН-(фенил) или -(СН2)2-МН-С(О)-НН-(р-толил).
42. Съединение съгласно претенция 41, където R3 е етил.
43. Съединение съгласно претенция 1, където W е CN; R1 и R2
44. Съединение съгласно претенция 1, където R е 3-(4- метилпиперазино)пропил, 2-морфолиноетил, 3-(9-бензил-9азабицикло[3.3.1]нонил, 6-(4-метилпиперазино)-3-пиридил, 3-(8бензил-8-азабицикло[3.2.1]октил, метил-3-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октил, треш-бутилкарбоксилат-1-пиперидинилметил, 4пиперидилметил, трет-бутилкарбоксилат-1-пиперазинил-етил, 2пиперазиноетил, 4-(4-метилпиперазино)циклохексил, 3пиперидинопропил, 6-(4-метилпиперазино)-3-пиридил.
45. Съединение съгласно претенция 1, където R1 и W взети заедно образуват
X10 където X10 е независимо избран от същата група заместители както X3.
46. Съединение съгласно претенция 45, където R2 е Н; Q е Н;
47. Съединение съгласно претенция 1, където W е Н; и R е -SX3, -S(O)X3 или -S(O)2X3.
48. Съединение съгласно претенция 1, където W е Br, С1 или р-
49. Съединение съгласно претенция 48, където алкиловата група е метиленова, етиленова или пропиленова.
50. Съединение съгласно претенция 1, където R2 е Н; Q е Η; Υ е Ο; X1 е Н и R3 е етил.
51. Съединение съгласно претенция 50, където W е Н или Вг; и R1 е на 7-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е -С=СН, -С^С(2-пиридинил), -C=C-CH2-N(CH3)2, -О-СН(СН3)2, фенил или сн=сн2.
52. Съединение съгласно претенция 50, където R1 е -СН=СН2 и W е -СН=СТ12.
53. Съединение съгласно претенция 50, където R е Н и W е бензил, р-флуорофенокси или пиридин-4-илметил.
54. Съединение съгласно претенция 50, където W е F; R1 е на 7-позиция от бензотиазолиловия пръстен и е Н или С1; и R2 е на 5позиция от бензотиазолиловия пръстен и е Н или С1.
55. Съединение съгласно претенция 50, където R1 е Н и W е -СН=СН, -СЬС-Ph, -CbC-CH2-N(CH3)2, -С^С-(4-флуорофенил), -С=С(р-толил), -(CH2)2-Ph, -(СН2)2-(4-флуорофенил), -СН=СН-фенил, -CH = CH-CH2-N(CH3)2, -СН=СН-(4-флуорофенил), -СН=СН-(ртолил) или -СН=СН-(1-имидазолил).
56. Съединение съгласно претенция 1, където W е рфлуорофенокси, -(CH2)3-NHMe или -(СН2)2-1-пиперазинил; и R е -CH2-C(Me)2-CH2-N(CH3)2, -(СН2)2-(5-имидазолил), /
-(CH2)3-N \
BG107062A 2000-02-07 2002-09-04 2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази BG107062A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18084100P 2000-02-07 2000-02-07
PCT/US2001/003803 WO2001057008A1 (en) 2000-02-07 2001-02-06 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107062A true BG107062A (bg) 2003-04-30

Family

ID=22661941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107062A BG107062A (bg) 2000-02-07 2002-09-04 2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7091227B2 (bg)
EP (1) EP1254123A1 (bg)
JP (1) JP2003521543A (bg)
KR (1) KR20020084116A (bg)
CN (1) CN1422262A (bg)
AR (1) AR030189A1 (bg)
AU (1) AU2001236698A1 (bg)
BG (1) BG107062A (bg)
BR (1) BR0108085A (bg)
CA (1) CA2398754A1 (bg)
HU (1) HUP0300359A2 (bg)
IL (1) IL151045A0 (bg)
MX (1) MXPA02007632A (bg)
NO (1) NO20023713L (bg)
PL (1) PL357099A1 (bg)
SK (1) SK12712002A3 (bg)
WO (1) WO2001057008A1 (bg)
ZA (1) ZA200206235B (bg)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
CA2417507A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004014922A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
KR20050071598A (ko) 2002-10-24 2005-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US7186725B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
US7390670B2 (en) * 2003-02-20 2008-06-24 Lumigen, Inc. Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide
WO2004078746A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative, angiogenesis, and inflammatrory disorders
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE440835T1 (de) * 2003-03-06 2009-09-15 Glaxo Group Ltd Heterozyklische harnstoff-derivate für die behandlung von schmerzen.
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
EP1680431A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
FR2868421B1 (fr) * 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070047763A (ko) * 2004-07-20 2007-05-07 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의치료적 용도
EP2343303A1 (de) 2004-10-07 2011-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH PI3-Kinase Inhibitoren
WO2006040056A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclic substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
DE602005009021D1 (de) * 2004-12-17 2008-09-25 Lilly Co Eli Neue mch-rezeptorantagonisten
ES2310146B1 (es) * 2004-12-30 2009-11-11 Chemagis Ltd. Nuevo procedimiento para preparar pramipexol y su mezcla isomerica optica mediante reduccion con triacetoxiborohidruro de sodio.
KR20060079098A (ko) * 2004-12-31 2006-07-05 주식회사 엘지생명과학 신규한([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드유도체
WO2006078621A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
GB0508471D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
TW200726764A (en) 2005-06-27 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20070032531A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use
FR2891273B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
US20070238718A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Matthias Grauert Thiazolyl-dihydro-indazole
CA2646536A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl dihydro-indazoles
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7691868B2 (en) * 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US20070259855A1 (en) * 2006-04-06 2007-11-08 Udo Maier Thiazolyl-dihydro-indazole
CN101460506A (zh) 2006-04-06 2009-06-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的噻唑基-二氢-吲唑衍生物
JP5334844B2 (ja) * 2006-06-14 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
GB0612428D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
ATE405554T1 (de) * 2006-06-26 2008-09-15 Helm Ag Verfahren zur herstellung von pramipexole
JP5258563B2 (ja) * 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
MX2009011601A (es) 2007-04-27 2009-11-10 Purdue Pharma Lp Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor.
CA2685266C (en) * 2007-04-27 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal
CL2008001626A1 (es) * 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
CA2693232A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
TW200911798A (en) * 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
EP2181987B9 (en) 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
GB0724342D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
AU2008343813B2 (en) * 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
AR071523A1 (es) * 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
WO2009143584A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Vegenics Limited Treatment of pulmonary edema
WO2010008847A2 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
CN102159559A (zh) * 2008-07-18 2011-08-17 赛诺菲-安万特 新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其作为药物的用途、其药物组合物和新型用途特别是作为MET抑制剂的新型用途
FR2933980B1 (fr) * 2008-07-18 2011-07-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2933981A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2945806B1 (fr) * 2009-05-19 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine,procede de preparation,medicaments,compositions pharmaceutiques et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
NZ593536A (en) 2008-12-19 2013-07-26 Genentech Inc Quinoline derivatives and methods of use
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2576544A4 (en) * 2010-06-01 2013-09-11 Angion Biomedica Corp INHIBITORS OF CYTOCHROMES P450 AND USES THEREOF
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP2014528412A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
US8940737B2 (en) 2011-10-14 2015-01-27 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2012322095B2 (en) * 2011-10-14 2017-06-29 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type III receptor tyrosine kinases
US8889675B2 (en) 2011-10-14 2014-11-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9725427B2 (en) 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US9073946B2 (en) * 2013-01-15 2015-07-07 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
ES2489297B1 (es) * 2013-01-22 2015-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
GB201401886D0 (en) * 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
CN105175408B (zh) * 2014-06-04 2018-07-17 中国人民解放军第二军医大学 苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途
CN104402875A (zh) * 2014-12-25 2015-03-11 西安山川医药科技有限公司 N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途
CN106810536A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN107641118B (zh) * 2016-07-22 2020-11-06 爱科诺生物医药股份有限公司 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用
KR101838615B1 (ko) 2016-09-30 2018-03-15 숙명여자대학교산학협력단 신규한 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106632403B (zh) * 2017-01-23 2018-09-11 牡丹江医学院 一种手术用止痛消炎药及其制备方法
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
AU2018346051B2 (en) 2017-10-02 2022-11-10 1st Biotherapeutics Inc. Benzothiazol compounds and methods using the same for treating neurodegenerative disorders
CN112040947A (zh) * 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
WO2019217509A1 (en) * 2018-05-10 2019-11-14 Hb Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
CN108570044A (zh) * 2018-07-02 2018-09-25 秦继伟 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途
CN108912115A (zh) * 2018-07-02 2018-11-30 秦继伟 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN108690013A (zh) * 2018-07-02 2018-10-23 秦继伟 苯并[d]噻唑衍生物及其作为EGFR抑制剂在癌症治疗中的应用
CN108997309A (zh) * 2018-07-17 2018-12-14 中国科学技术大学苏州研究院 一种吡唑-4-芳基衍生物的制备方法
EP3866791A2 (en) * 2018-10-17 2021-08-25 Centre national de la recherche scientifique Urea derivatives for treating and/or preventing cancer
CN114040762A (zh) 2019-02-04 2022-02-11 建新公司 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病
AU2020224401A1 (en) 2019-02-22 2021-10-14 1ST Biotherapeutics, Inc. Imidazopyridinyl compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative disorders
JP2023512366A (ja) 2020-02-03 2023-03-27 ジェンザイム・コーポレーション リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
WO2021201576A1 (ko) * 2020-03-30 2021-10-07 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 벤조티아졸 유도체 화합물
CA3181722A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Jing TENG Salts or co-crystals of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy-cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl}-acetic acid and uses thereof
AU2021311131B2 (en) 2020-07-24 2026-02-19 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat
EP4215534A4 (en) * 2020-09-18 2024-10-02 Carna Biosciences, Inc. AMINE DERIVATIVE
WO2022059778A1 (ja) * 2020-09-18 2022-03-24 カルナバイオサイエンス株式会社 環状ウレア誘導体
JPWO2023008472A1 (bg) * 2021-07-28 2023-02-02
CZ2023489A3 (cs) * 2023-12-15 2025-05-28 Univerzita Hradec Králové 1-(3-Chlor-4-hydroxyfenyl)-3-(6-((trifluormethyl)thio)benzo[d]thiazol-2-yl)močovina pro použití pro léčbu rakoviny

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810988A (en) * 1968-11-01 1974-05-14 Ciba Geigy Ag Control of phytopathogenic fungi with n-benzothiazae-2-yl n-{40 {11 propylure
CH505543A (de) * 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
JPS53124265A (en) * 1977-04-06 1978-10-30 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Urea or thiourea type compounds, their preparation and insecticides contaning the same as active agent
JPS57175189A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Benzothiazole derivative and its preparation
US4966849A (en) * 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
JPS62187842A (ja) * 1985-10-25 1987-08-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5217999A (en) * 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
WO1991015495A1 (en) 1990-04-02 1991-10-17 Pfizer Inc. Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
FI935279L (fi) 1991-05-29 1993-11-26 Pfizer Tricykliska polyhydroxyltyrosinkinasininhibitorer
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1994003427A1 (en) 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
AU687727B2 (en) 1992-10-28 1998-03-05 Genentech Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
AU2103097A (en) 1996-03-15 1997-10-10 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
UA54427C2 (uk) 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
CZ350098A3 (cs) 1996-05-01 1999-11-17 Eli Lilly And Company Způsob léčení neoplasie
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
EP1283268A3 (en) 1996-08-23 2004-01-02 Ludwig Institute For Cancer Research Recombinant vascular endothelial cell growth factor D (VEGF-D)
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
JPH11130761A (ja) 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
ATE315394T1 (de) * 1997-11-10 2006-02-15 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
JPH11222431A (ja) * 1998-01-30 1999-08-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
CA2380389A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007632A (es) 2004-08-23
WO2001057008A1 (en) 2001-08-09
BR0108085A (pt) 2003-03-18
AU2001236698A1 (en) 2001-08-14
HUP0300359A2 (hu) 2003-06-28
JP2003521543A (ja) 2003-07-15
CN1422262A (zh) 2003-06-04
CA2398754A1 (en) 2001-08-09
US7091227B2 (en) 2006-08-15
IL151045A0 (en) 2003-04-10
AR030189A1 (es) 2003-08-13
ZA200206235B (en) 2004-02-13
EP1254123A1 (en) 2002-11-06
PL357099A1 (en) 2004-07-12
SK12712002A3 (sk) 2003-02-04
US20030153568A1 (en) 2003-08-14
NO20023713D0 (no) 2002-08-06
NO20023713L (no) 2002-10-04
KR20020084116A (ko) 2002-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107062A (bg) 2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази
JP4707167B2 (ja) キナーゼ阻害剤
JP4319412B2 (ja) 治療剤としてのピラゾールピリミジン
ES2253930T3 (es) 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
ES2299434T3 (es) Inhibidores de kinasa utilizados como agentes terapeuticos.
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
JP2003509428A (ja) 治療薬としてのピラゾロピリミジン
US7071199B1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2004511470A (ja) 蛋白キナーゼ阻害薬
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
JP2003533514A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての三環式ピラゾール誘導体
JP2003501429A (ja) ベンゾチアジノンおよびベンゾオキサジノン化合物
JP2004531513A (ja) 治療剤としてのピラゾールピリミジン
ES2207497T3 (es) 1,4-dihidroindeno(1,2-c)pirazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa.
CN1311678A (zh) 具有蛋白激酶活性的取代的三环吡唑衍生物
KR101514162B1 (ko) 옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도
AU2002258590A1 (en) Pyrazolopyrimidines as Therapeutic Agents