BRPI0708965A2 - formulações para liberação parenteral de compostos e usos das mesmas - Google Patents

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Abstract

FORMULAçõES PARA LIBERAçãO PARENTERAL DE COMPOSTOS E USOS DAS MESMAS. A presente invenção fornece formulações paranterais que obtêm liberação eficaz de composições de metilnaltrexona. As formulações fornecidas são úteis para prevenir, tratar, atrasar, diminuir ou reduzir a severidade de efeitos colaterais que resultam do uso de analgésicos opióides.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES PARA LIBERAÇÃO PARENTERAL DE COMPOSTOS E USOS DASMESMAS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
A presente invenção reivindica prioridade para o pedido de pa-tente provisório dos Estados Unidos número de série 60/835.574, depositadoem 4 de agosto de 2006, cuja totalidade está incorporada aqui por referên-cia.
Antecedente da Invenção
Opióides são amplamente usados em pacientes com cânceresavançados e outras doenças terminais para minimizar o sofrimento. Os opi-óides são medicamentos narcóticos que ativam receptores opióides localiza-dos no sistema nervoso central para aliviar a dor. Entretanto, opióides tam-bém reagem com receptores fora do sistema nervoso central, resultando emefeitos colaterais que incluem constipação, náuseas, vômito, retenção uriná-ria e prurido severo. Mais notáveis são os efeitos no trato gastrointestinal(GI) onde os opióides inibem o esvaziamento gástrico e a atividade motorapropulsora do intestino, diminuindo dessa maneira a taxa de trânsito intesti-nal o que pode produzir constipação. A eficácia de opióides para dor é ge-ralmente limitada devido aos efeitos colaterais resultantes, que podem serdebilitantes e geralmente causam a cessação do uso de opióides analgési-cos pelos pacientes.
Além dos efeitos colaterais induzidos por opióides analgésicos,estudos sugeriram que compostos opióides e receptores endógenos tambémpodiam afetar a atividade do trato gastrointestinal (GI) e podem estar envol-vidos na regulação normal da motilidade intestinal e no transporte de fluidospela mucosa em animais e no homem. (Koch, T. R, et al., Digestive Disea-ses and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neu-roscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., & Pasternak, G., Goodman &GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics Nona Edição 1996,521-555 e Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). Assim, um ní-vel fisiológico anormal de compostos endógenos e/ou atividade de receptorpodem levar à disfunção intestinal.
Por exemplo, pacientes que foram submetidos a procedimentoscirúrgicos, especialmente cirurgia de abdômen, geralmente sofrem de dis-função intestinal, tal como íleo pós-operatório (ou pós-cirúrgico), que podeser causado por flutuações nos níveis de opióides naturais. Similarmente,mulheres que deram à luz recentemente comumente sofrem de íleo pós-parto, o qual acredita-se ser causado por flutuações similares de opióidesnatural como resultado do estresse de parto. Disfunção intestinal associadacom íleo pós-operatório ou pós-parto pode durar tipicamente por 3 a 5 dias,com alguns casos mais severos durando mais de uma semana. A adminis-tração de opióides analgésicos a um paciente após cirurgia, que é agorauma prática quase universal, pode exacerbar a disfunção intestinal, retar-dando dessa maneira a recuperação da função intestinal normal, prolongan-do a permanência no hospital e aumentando os custos com cuidados médi-cos.
Antagonistas de opióides, tais como naloxona, naltrexona e nal-mefeno, têm sido estudados como um meio de antagonizar efeitos periféri-cos indesejados dos opióides. Entretanto, esses agentes não agem apenassobre os receptores opióides periféricos, mas também sobre locais do siste-ma nervoso central, tal que às vezes eles revertem os efeitos analgésicosbenéficos de opióides ou causam sintomas de abstinência de opióide. Abor-dagens preferidas para uso no controle de efeitos colaterais induzidos poropióides incluem o uso de compostos antagonistas de opióides periféricosque não cruzam facilmente a barreira hemato-encefálica. Por exemplo, ocomposto antagonista de opióide μ periférico metilnaltrexona e compostosrelacionados foram descritos para uso na contenção de efeitos colateraisinduzidos por opióides em pacientes (por exemplo, constipação, prurido,náusea e/ou vômito). Veja, por exemplo, Pat. U.S. Nes 5.972.954, 5.102.887,4.861.781, e 4.719.215; e Yuan, C. -S. et al. Drug and Alcohol Dependence1998,52,161.
Formulações de antagonista de receptor opióide μ periférico,metilnaltrexona, foram descritas (por exemplo, veja, Pat. U.S. N9S 6.608.075,6.274.591, e 6.559.158). Entretanto, a metilnaltrexona em certos meios esob certas condições foi vista formando produtos de degradação. Por exem-plo, veja US 2004266806A1. É desejável fornecer formas de dosagem quesejam capazes de liberação eficaz de metilnaltrexona sem degradação ex-tensa da metilnaltrexona sob condições de refrigeração e/ou temperaturaambiente.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece formulações de metilnaltrexona es-pecíficas. Em algumas modalidades, a invenção fornece formulações quetêm características de estabilidade de vida útil melhorada do composto ativosob refrigeração assim como em condições de temperatura ambiente. Asformulações fornecidas são úteis para administração parenteral de metilnal-trexona. A invenção inclui métodos para produção e uso de tais formulações,assim como produtos e kits que contêm as formulações fornecidas.
Em certas modalidades, é fornecida uma composição farmacêu-tica que contém uma quantidade eficaz de pelo menos um composto sele-cionado de pelo menos metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente acei-tável disso e um agente quelante de sal de cálcio em uma solução aquosa.
Em outras modalidades, formulações líquidas que contêm metil-naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, um sal de cálcio,um agente quelante, um agente isotônico e um solvente aquosó são forneci-das. Em certas modalidades, um sal de cálcio e um agente quelante são for-necidos juntos como um agente quelante de sal de cálcio. Em algumas mo-dalidades, o agente quelante de sal de cálcio é selecionado de ácido etile-nodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, ácido dietilenotriaminopentacético(DPTA) de cálcio, ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio,ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio,ácido nitrilotriacético (NTA) de cálcio, citrato de cálcio e derivados de sal decálcio desses. Em algumas modalidades, o agente quelante de sal de cálcioé EDTA de cálcio.
Em algumas modalidades, as formulações ainda compreendemum agente estabilizante adicional. Em algumas modalidades, o agente esta-bilizante é selecionado de glicina, ácidos benzóico, cítrico, glicólico, lático,málico e maléico. Em certas modalidades, o agente estabilizante é glicina.
Em algumas modalidades, a formulação compreende metilnal-trexona ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, um agente quelantede cálcio, um agente estabilizante, um agente isotônico e um solvente aquo-so. Em algumas modalidades, a formulação compreende metilnaltrexona ouum sal farmaceuticamente aceitável desse, EDTA de cálcio, glicina e cloretode sódio em uma solução aquosa.
Em geral, as formulações fornecidas são úteis para prevenir,tratar ou reduzir a severidade de efeitos colaterais que resultam do uso deopióides, incluindo inibição de disfunção gastrointestinal (por exemplo, cons-tipação, hipomotilidade intestinal, impactação, hipomotilidade gástrica, cons-trição de esfíncter Gl, tônus do esfíncter aumentado, inibição de motilidadegastrointestinal, inibição de esvaziamento gástrico, esvaziamento gástricoretardado, evacuação incompleta, náusea, êmese (vômito), inchaço, disten-são abdominal), vermelhidão cutânea, sudorese, disforia, prurido, retençãourinária, etc. As formulações fornecidas são úteis para administração a paci-entes que recebem tratamento com opióide de curto prazo (por exemplo,pacientes em recuperação de cirurgia (abdominal, ortopédica, cirurgia delesões traumáticas, etc.), pacientes que se recuperam de lesões traumáticase pacientes que se recuperam de parto). As formulações também são úteispara administração a indivíduos que recebem administração crônica de opi-óide (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem terapia comopióide (por exemplo, uma paciente com AIDS, um paciente com câncer, umpaciente com doença cardiovascular); pacientes que recebem terapia crôni-ca com opióide para o controle da dor (por exemplo, dor nas costas); indiví-duos que recebem terapia com opióide para manutenção de abstinência deopióides).
Usos adicionais das formulações fornecidas incluem prevenção,tratamento ou redução de severidade de sintomas associados com distúr-bios ou condições que resultam de atividade normal ou aberrante de opiói-des endógenos. Tais distúrbios ou condições incluem, dentre outras, íleo(por exemplo, íleo pós-parto, íleo paralítico), disfunção gastrointestinal quese desenvolve após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia, incluindo,mas não limitada a hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, he-mi-colectomia transversa, colectomia total e ressecção anterior baixa) talcomo íleo pós-operatório e constipação idiopática. As formulações forneci-das são úteis no tratamento de condições que incluem, por exemplo, cânce-res que envolvem angiogênese, distúrbios inflamatórios (por exemplo, dis-túrbio do intestino irritável), imunossupressão, distúrbios cardiovasculares(por exemplo, bradicardia, hipotensão), inflamação crônica e/ou dor crônica,anemia de célula falciforme, lesões vasculares e retinopatia, secreção biliardiminuída, secreção pancreática diminuída, espasmo biliar e refluxo gastro-esofágico aumentado.Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1A e Figura 1B: Efeito de CaEDTA e NaEDTA sobre aformação de 2',2'-bis metilnaltrexona na presença de ferro a 40QC (Figura1A) e em temperatura ambiente, 25QC (Figura 1B). Tanto EDTA de cálciocomo EDTA de sódio, são inibidores eficazes da formação de produto dedegradação 2',2'-bis metilnaltrexona.
Figuras 2A, 2B, 2C e 2D: Efeito de CaEDTA sobre a formaçãode 7-diidróxi metilnaltrexona em soluções. O efeito de CaEDTA e NaEDTAsobre a formação de 7-diidróxi metilnaltrexona na presença de ferro a 409C(Figura 2A) e em temperatura ambiente, 25QC (Figura 2B) foi avaliado. EDTAde cálcio, mas não EDTA de sódio é um eficaz inibidor da formação do pro-duto de degradação 7-diidróxi metilnaltrexona. O efeito de CaEDTA sobre aformação de 7-diidróxi metilnaltrexona em solução após um mês de armaze-namento em temperatura ambiente (Figura 3C) e a 409C (Figura 4D) foi ava-liado. A presença de CaEDTA reduziu a formação de 7-diidróxi metilnaltre-xona em qualquer temperatura. Após um mês em temperatura ambiente, onível foi reduzido de 0,34% a 0,11%; e a 409C/RH de 75%, o nível foi reduzi-do de 0,64% a 0,14%. A presença de NaEDTA nas amostras pode aindaaumentar os níveis de 7-diidróxi metilnaltrexona formada.
Figura 3A e Figura 3B: Efeito de CaEDTA em solução de metil-naltrexona sobre a formação de um produto de degradação de metilnaltre-xona que tem RRT de 0,79 ("o produto de degradação 0,79"). O efeito deCaEDTA e NaEDTA sobre a formação do produto de degradação 0,79 emtemperatura ambiente, 25QC (Figura 3A) e a 405C (Figura 3B) foi avaliado.EDTA de cálcio não foi eficaz em inibir a formação do produto de degrada-ção 0,79 e pode aumentar os níveis de formação do produto de degradação.
Figura 4 representa produtos de degradação identificados demetilnaltrexona, com os respectivos tempos de retenção relativos (RRT)3 ecatalisadores associados e/ou inibidores de formação que foram identifica-dos.
Descrição Detalhada de Modalidades Específicas da Invenção
São fornecidas formulações farmacêuticas que tem característi-cas de estabilidade melhoradas sob certas condições. Composições, kits eprodutos que incluem as formulações fornecidas permitem períodos de ar-mazenamento prolongados e ainda armazenamento sob condições favorá-veis de temperatura ambiente. As composições e kits e produtos que contêmas formulações fornecidas permitem assim, a liberação melhorada de tera-pêuticos a indivíduos que se beneficiam do uso de metilnaltrexona.
Por exemplo, as formulações fornecidas são úteis para tratar,prevenir, retardar ou diminuir a severidade ou incidência de efeitos colateraisassociados com a administração de opióides, incluindo disfunção gastroin-testinal (por exemplo, constipação, hipomotilidade intestinal, impactação,hipomotilidade gástrica, constrição de esfíncter Gl, tônus do esfíncter au-mentado, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de esvaziamentogástrico, esvaziamento gástrico lento, evacuação incompleta, náusea, ême-se (vômito), inchaço, distensão abdominal), disforia, prurido, retenção uriná-ria, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares,rigidez da parede torácica e supressão de tosse, depressão de resposta aoestresse e imunossupressão associada com o uso de analgesia narcótica,etc. Efeitos adicionais da administração de opióides podem incluir, por e-xemplo, migração aberrante ou proliferação de células endoteliais (por e-xemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumentada e aumentona produção de fator letal para agentes infecciosos oportunistas (por exem-plo, Pseudomonas aeruginosa). Formulações são úteis para administraçãoem pacientes que recebem tratamento de curto prazo com opióides (por e-xemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatóriaque recebem administração de opióide por curto prazo). As formulaçõestambém são úteis para administração a indivíduos que recebem administra-ção crônica de opióide (por exemplo, pacientes com doença terminal querecebem terapia com opióide tal como um paciente com AIDS, um pacientecom câncer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos que rece-bem terapia crônica com opióide para controle da dor; indivíduos que rece-bem terapia com opióide para controle da abstinência de opióides).
Usos adicionais das formulações fornecidas incluem, por exem-plo, prevenção, retardo, tratamento ou redução da severidade de sintomasassociados com distúrbios ou condições que resultam de atividade normalou aberrante de opióides endógenos. Tais distúrbios ou condições incluem,dentre outras, íleo (por exemplo, íleo pós-parto, íleo paralítico), disfunçãogastrointestinal que se desenvolve após cirurgia abdominal (por exemplo,colectomia, incluindo, mas não limitada a hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hemi-colectomia transversa, colectomia total e ressec-ção anterior baixa) tal como íleo pós-operatório e constipação idiopática. Asformulações fornecidas também são úteis no tratamento de condições queincluem cânceres que envolvem angiogênese, imunossupressão, anemia decélula falciforme, lesões vasculares, retinopatia e tratamento de distúrbiosassociados com a inflamação (por exemplo, síndrome do intestino irritável),imunossupressão e inflamação crônica.Definições
O termo "dose-concentrada" refere-se a uma composição farma-cêutica que compreende uma formulação fornecida, em que a concentraçãode agente(s) ativo(s) é maior do que uma concentração de uma forma dedosagem unitária típica administrada diretamente a um indivíduo. Uma dose-concentrada pode ser usada como fornecida para administração a um indiví-duo, mas é geralmente diluída para uma concentração de forma de dosagemunitária típica na preparação para administração a um indivíduo. O volumetotal de uma dose-concentrada, ou alíquotas dessa, pode ser usado na pre-paração de forma(s) de dosagem unitária para tratamento, por exemplo, pe-los métodos fornecidos aqui. Em algumas modalidades, uma dose concen-trada é cerca de 2 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 25vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes ou cerca de 200 vezes maisconcentrada do que uma forma de dosagem unitária. Em certas modalida-des, uma dose concentrada é cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes oucerca de 200 vezes mais concentrada do que uma forma de dosagem unitá-ria.
Como usado aqui, uma "quantidade eficaz" de um composto ouformulação farmaceuticamente aceitável pode fornecer um efeito terapêuticoe/ou profilático desejado. Em algumas modalidades, uma "quantidade eficaz"é pelo menos uma quantidade mínima de um composto ou formulação quecontém um composto, que é suficiente para tratar um ou mais sintomas deum distúrbio ou condição associada com modulação de receptores opióidesμ periféricos, tais como efeitos colaterais associados com terapia com anal-gésico opióide (por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, consti-pação por disfunção de motilidade, etc.), náusea, êmese (por exemplo, vômi-to), etc.). Em certas modalidades, uma "quantidade eficaz" de um compostoou formulação que contém um composto é suficiente para tratar sintomasassociados com uma doença associada com atividade aberrante de receptoropióide μ ou periférico endógeno (por exemplo, constipação idiopática, íleo,etc.).
O termo "formulação" refere-se a uma composição que incluipelo menos um composto farmaceuticamente ativo (por exemplo, pelo me-nos metilnaltrexona) em combinação com um ou mais excipientes ou outrosaditivos farmacêuticos para administração a um indivíduo. Em geral, excipi-entes particulares e/ou outros aditivos farmacêuticos são tipicamente sele-cionados com o objetivo de possibilitar uma estabilidade, liberação, distribui-ção e/ou atividade desejadas de composto(s) ativo(s) para aplicações.
O termo "indivíduo", como usado aqui, significa um mamífero noqual uma formulação ou composição que compreende uma formulação éadministrada e inclui indivíduos humanos e animais, tais como animais do-mésticos (por exemplo, cavalos, cães, gatos, etc.).
"Composto terapeuticamente ativo" ou "composto ativo" refere-se a uma substância, incluindo uma substância biologicamente ativa, que éútil para terapia (por exemplo, terapia humana, terapia veterinária), incluindotratamento profilático e/ou terapêutico. Compostos terapeuticamente ativospodem ser moléculas orgânicas que são compostos de fármaco, peptídeos,proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarí-deos, nucleoproteínas, mucoproteína, lipoproteína, proteína ou polipeptídeosintético, moléculas pequenas ligadas a uma proteína, glicoproteína, esterói-de, ácido nucléico, DNA, RNA, nucleotídeo, nucleosídeo, oligonucleotídeos,oligonucleotídeos anti-sentido, lipídio, hormônio e vitamina. Alternativamenteou adicionalmente, compostos terapeuticamente ativos podem ser qualquersubstância usada como medicamento para tratamento, prevenção, retardo,redução ou melhora de uma doença, condição ou distúrbio. Entre os com-postos terapeuticamente ativos úteis nas formulações da presente invençãoestão compostos antagonistas opióides, compostos analgésicos opióides esemelhantes. Descrição detalhada adicional de compostos úteis como com-postos terapeuticamente ativos é fornecida abaixo. Um composto terapeuti-camente ativo inclui um composto que aumenta o efeito ou a eficácia de umsegundo composto, por exemplo, pelo aumento de potência ou redução deefeitos adversos de um segundo composto. Os termos "tratar" ou "tratamen-to", como usados aqui, referem-se a aliviar, inibir, retardar o início, reduzir aincidência, melhorar e/ou remediar, parcialmente ou completamente, umadistúrbio ou condição ou um ou mais sintomas do distúrbio, doença ou con-dição.
A expressão "dosagem unitária" como usada aqui refere-se auma unidade fisicamente distinta de uma formulação apropriada para umindivíduo a ser tratado. Deve ficar compreendido, entretanto, que a utilizaçãodiária total de uma formulação da presente invenção será decidida pelo mé-dico assistente dentro do escopo do julgamento médico. A quantidade dadose eficaz específica para qualquer indivíduo ou organismo em particulardependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratada ea severidade do distúrbio; a atividade do composto ativo específico empre-gado; a composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde ge-ral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração e taxa de excreção docomposto ativo específico empregado; duração do tratamento; fármacose/ou terapias adicionais usadas em combinação ou coincidentemente como(s) composto(s) específico(s) empregado(s) e fatores semelhantes bemconhecidos nas práticas médicas.
A expressão "forma de dosagem" refere-se ao meio pelo qualuma formulação é armazenada ou administrada a um indivíduo. Por exem-plo, uma formulação pode ser armazenada em um frasco ou uma seringa. Aformulação também pode ser armazenada em um recipiente que protege aformulação da luz (por exemplo, luz UV). Alternativamente, um recipiente oufrasco que não é necessariamente propriamente protetor contra a luz podeser armazenado em um recipiente de armazenamento secundário (por e-xemplo, uma caixa externa, saco, etc.) que protege a formulação da luz.
A presente invenção fornece formulações e formas de dosagempara administração parenteral de metilnaltrexona, incluindo sais farmaceuti-camente aceitáveis disso. Como usado aqui, "metilnaltrexona" inclui N-metilnaltrexona e sais disso. Metilnaltrexona está descrita, por exemplo, naspatentes dos Estados Unidos 4.176.186; 4.719.215; 4.861.781 ; 5.102.887;5.972.954; 6.274.591; pedido de patente publicado dos Estados Unidos nú-meros 20020028825 e 20030022909; e publicações PCT W099/22737 eW098/25613; cujos conteúdos estão incorporados aqui por referência.
Em geral, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nãosão limitados a sais de compostos de cloro, bromo, iodo, nitrato, sulfato, bis-sulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato,tartarato, pantotenato, bitartarato, carbonato, ascorbato, succinato, maleato,gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, carboxilato,benzoato, glutamato, sulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, benze-nossulfonato, p-toluenossulfonato, selenato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Em algumas modalidades, sais de uso nas formu-lações da invenção são aqueles que foram descritos para metilnaltrexona,por exemplo, brometo de metilnaltrexona, etc. Entretanto, a invenção nãoestá limitada a esses sais específicos. Outros sais e misturas destes podemser adaptados e usados em uma formulação de dosagem da invenção (porexemplo, cloreto, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fos-fato, malato, maleato, brometo, iodeto, fumarato, sulfonato, carboxilato ousais de succinato). Alternativamente ou adicionalmente, base de antagonistade receptor opióide periférico (por exemplo, metilnaltrexona), derivados quí-micos e quarais disso e de outros sais podem ser usados conforme apropri-ado.
O sal brometo de metilnaltrexona também é referido, por exem-plo, como brometo de N-metilnaltrexona, bromidrato de N-metilnaltrexona,brometo de metilnaltrexona, bromidrato de metilnaltrexona, metobrometo denaltrexona, N-metilnaltrexona, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR e N-ciclopropilmetilnoróxi-morfina-meto-brometo. Metilnaltrexona está disponívelem forma de pó por Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, Mo., fornecidacomo um pó branco cristalino espontaneamente solúvel em água. Seu pontode fusão é de 254-2569C. Em algumas modalidades, a invenção forneceformulações em um frasco. Em certas modalidades, uma formulação é for-necida em um frasco contendo uma dosagem unitária de metilnaltrexona.Em tais modalidades, uma formulação pode compreender cerca de 0,5 mg acerca de 200 mg de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades,uma dosagem unitária pode conter de cerca de cerca de 1 mg a cerca de 80mg, de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg ou de cerca de 8 mg a 12 mg a cer-ca de 18 mg, a cerca de 24 mg.
Metilnaltrexona tem centros quirais e pode portanto ocorrer co-mo isômeros estereoquímicos devido à localização do substituinte nessescentros quirais. Tais isômeros estereoquímicos estão dentro do escopo doscompostos contemplados para uso nas presentes formulações. Nas compo-sições e métodos da presente invenção, os compostos empregados podemser estereoisômeros individuais, assim como misturas de estereoisômeros.Em certos aspectos, métodos da presente invenção utilizam compostos quesão estereoisômeros substancialmente puros. Todos os tautômeros tambémsão pretendidos como estando abrangidos dentro das composições da pre-sente invenção.
Os termos "R" e "S" são usados aqui, como usado comumentena nomenclatura de química orgânica, para denotar a configuração específi-ca de um centro quiral. O termo "R" refere-se a "direita" e é usado para de-signar a configuração de um centro quiral com uma relação de prioridadedos grupos (do maior para o segundo menor) no sentido horário quando vi-sualizados junto com a ligação em direção ao grupo de menor prioridade. Otermo "S" ou "esquerda" é usado para designar a configuração de um centroquiral com uma relação de prioridade dos grupos (do maior para o segundomenor) no sentido anti-horário quando visualizados junto com a ligação emdireção ao grupo de menor prioridade. A prioridade dos grupos é baseada noseu número atômico (primeiro o isótopo mais pesado). Uma lista parcial deprioridades e uma discussão de estereoquímica estão contidas no livro: TheVocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et ai, John Wiley & Sons Inc., pá-gina 126 (1980), que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Em algumas modalidades, isômeros R-N isolados de metilnaltre-xona podem ser utilizados em formulações e métodos. Como usado aqui, adesignação de "isômero R-N" de metilnaltrexona refere-se a tais compostosna configuração (R) com relação ao nitrogênio. Compostos isômeros isola-dos incluem, mas não são limitados a compostos isômeros R-N de metilnal-trexona descritos no pedido de Patente U.S. número de série 11/441.395,depositado em 25 de maio de 2006, W02006/127899 publicado, que estápor meio deste incorporado por referência. Em algumas modalidades, ocomposto ativo é um isômero R-N de metilnaltrexona ou um sal desse. Oisômero R-N de metilnaltrexona foi descoberto como sendo um antagonistaopióide em USSN 11/441.395.
Em algumas modalidades, isômeros S-N isolados de metilnaltre-xona podem ser utilizados em formulações e métodos. Como usado aqui, adesignação de "isômero S-N" de metilnaltrexona refere-se a tais compostosna configuração (S) com relação ao nitrogênio. Compostos isômeros isola-dos incluem, mas não estão limitados aos compostos isômeros S-N de me-tilnaltrexona descritos no pedido de Patente U.S. número de série11/441.452, depositado em 25 de maio de 2006, W02006/127898 publicado,que está por meio deste incorporado por referência. Em algumas modalida-des, o composto ativo é um isômero S-N de metilnaltrexona ou um sal des-se. O isômero S-N de metilnaltrexona foi descoberto como sendo um agonis-ta opióide em USSN 11/441.452.
Em certas modalidades, a metilnaltrexona das formulações des-critas aqui é uma mistura de estereoisômeros caracterizada em que ela temefeito de antagonista opióide. Por exemplo, a metilnaltrexona pode ser umamistura de R-N e S-N metilnaltrexona tal que uma mistura em si mesma temum efeito de antagonista e pode ser útil nos métodos de uso descritos aquipara antagonistas opióides. Em certas modalidades, R-N metilnaltrexona éusada e é substancialmente livre de S-N metilnaltrexona.
Em certas modalidades da presente invenção, pelo menos cercade 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, ou 99,95% de metilnaltrexona es-tá na configuração (R) com relação ao nitrogênio. Métodos para determinar aquantidade de isômero (R)-N, presente em uma amostra quando comparadacom a quantidade de isômero (S)-N presente naquela mesma amostra, es-tão descritos em detalhes em W02006/127899, cuja totalidade está incorpo-rada aqui por referência. Em outras modalidades, metilnaltrexona contém0,15%, 0,10% ou menos de isômero (S)-N.
A quantidade exata de metilnaltrexona (ou combinação de metil-naltrexona e qualquer outro agente ativo em particular) que é necessáriapara se obter uma quantidade farmaceuticamente eficaz variará de indivíduopara indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral de um indi-víduo, severidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s)composto(s) particular(es), modo de administração e semelhantes. Uma do-se diária total de metilnaltrexona (por exemplo, brometo de metilnaltrexona)estará tipicamente na faixa de 10 a 200 mg, preferivelmente 20 a 100 mgpara um humano adulto de 70 kg. Uma formulação de dosagem unitária deacordo com a invenção conterá geralmente 1 a 250 mg de composto ativo(por exemplo, brometo de metilnaltrexona) por unidade, 5 a 100 mg de com-posto ativo por unidade, 10 a 50 mg de composto ativo por unidade ou cercade 8 mg ou cerca de 12 mg ou cerca de 24 mg de composto ativo por unida-de. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de metilnaltrexona paraadministração em um humano adulto de 70 kg pode compreender cerca de10 mg a cerca de 50 mg de composto ativo (por exemplo, brometo de metil-naltrexona) por dosagem unitária, a ser administrada uma ou mais vezes aodia. Será observado que as faixas de dosagem descritas acima fornecemuma orientação para administração do composto ativo a um adulto. A quan-tidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou bebê pode ser de-terminada por um médico praticante ou pessoa versada na técnica e podeser menor ou igual àquela administrada a um adulto.
Formulações
A presente invenção fornece formulações que são capazes demanter a integridade da metilnaltrexona sem produção substancial de produ-tos de degradação após armazenamento, incluindo armazenamento emtemperatura ambiente. Dessa forma, as formulações fornecidas são capazesde conferir características aperfeiçoadas de estabilidade ao armazenamentoda metilnaltrexona liberada. Por exemplo, em algumas modalidades, umaformulação compreende metilnaltrexona, um agente quelante de sal de cál-cio, um agente isotônico, um agente estabilizador e um veículo. Em algumasmodalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH 2 a cerca de pH 5.
A presente invenção fornece formulações e métodos para Iibera-ção de metilnaltrexona para armazenamento e manutenção melhorados decomposições farmacêuticas. Em particular, a presente invenção fornece for-mulações que são estáveis para administração parenteral de composiçõesde metilnaltrexona. As formulações fornecidas para administração parenteralpodem incluir solução estéril para injeção, suspensão estéril para injeção,emulsões estéreis e dispersões.
Por exemplo, em algumas modalidades, as formulações com-preendem metilnaltrexona, e um agente quelante de sal de cálcio em umasolução isotônica. Em algumas modalidades, as formulações compreendemum agente quelante de sal de cálcio e um agente estabilizador em uma solu-ção isotônica.
Geralmente, as formulações fornecidas incluirão um ou maiscomposto(s) ativos, junto com um ou mais excipientes, tal como, por exem-plo, um ou mais agentes quelantes, um íon de cálcio, agentes isotônicos,veículos, tampões, co-solventes, diluentes, conservantes e/ou tensoativos,ou combinações disso. Um versado na técnica observará facilmente que omesmo ingrediente pode algumas vezes realizar mais do que uma função,ou pode realizar diferentes funções no contexto de diferentes formulações,e/ou porções de uma formulação, dependendo da quantidade do ingredienteativo e/ou da presença de outros ingredientes e/ou compostos ativos. Ocomposto ativo pode compreender cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg debrometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, o composto ativopode compreender cerca de 1 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 5 mg atécerca de 40 mg, ou cerca de 8, ou cerca de 12 mg, cerca de 16 mg, cerca de18 mg, ou cerca de 24 mg de brometo de metilnaltrexona.
Em algumas modalidades, a formulação compreende um agentequelante. Em algumas modalidades, um agente quelante pode estar presen-te em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL ou cercade 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,2 mg/mL acerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algumas modalidades, um agentequelante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg/mL,cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que o uso de um agente quelante é eficaz comoinibidor da formação de pelo menos um produto de degradação. Assim, aadição de pelo menos um agente quelante é particularmente útil nas formu-lações que incluem metilnaltrexona, e fornece proteção contra a produção deprodutos de degradação catalisada por metal, e/ou contra precipitação. A-gentes quelantes apropriados incluem qualquer agente quelante farmaceuti-camente aceitável e sais disso. Exemplos de agentes quelantes incluem,mas não são limitados ao ácido etilenodiaminotetracético (também sinônimocom EDTA, ácido edético, ácido de verseno, e sequestreno), e derivados doEDTA, tais como o EDTA de sódio, e o EDTA de potássio, o EDTA diamô-nio, EDTA dipotássico, EDTA dissódico, TEA-EDTA, EDTA tetrassódico,EDTA tripotássico, EDTA trissódico, HEDTA, e HEDTA trissódico, e sais re-lacionados destes. Outros agentes quelantes incluem niacinamida e deriva-dos disso e desoxicolato de sódio e derivados disso, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) e derivados disso, ácido dietileno-triaminopentacético (DTPA) e derivados disso, N,N-bis(carboximetil) glicina(NTA) e derivados disso, ácido nitrilotriacético e derivados disso. Ainda ou-tros agentes quelantes incluem o ácido cítrico e derivados disso. O ácidocítrico também é conhecido como o monoidrato de ácido cítrico. Os deriva-dos do ácido cítrico incluem ácido cítrico anidro e o tri-sódio-citrato-diidratado. Em algumas modalidades, o agente quelante é selecionado apartir de EDTA ou de um derivado do EDTA ou EGTA ou de um derivado doEGTA. Em algumas modalidades o agente quelante é EDTA dissódico talcomo, por exemplo, EDTA dissódico hidrato.
Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreen-de um sal de cálcio. Em algumas modalidades, um sal de cálcio pode estarpresente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mLou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,2mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algumas modalidades, umsal de cálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, oucerca de 0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que a presença de um íon de cálcio é eficaz co-mo inibidor da formação de pelo menos de um produto de degradação. As-sim, a adição de pelo menos um sal de cálcio é particularmente útil nas for-mulações que incluem metilnaltrexona, e fornece proteção contra a produçãode produtos de degradação catalisada por metal, e/ou contra a precipitação.Sais de cálcio apropriados incluem qualquer sal de cálcio farmaceuticamenteaceitável. Exemplos de sais de cálcio incluem, mas não são limitados ao cio-reto de cálcio, acetato de cálcio, citrato de cálcio, sulfato de cálcio, etc.
Em algumas modalidades, uma formulação compreende um íonde cálcio e um agente quelante incluídos como um único componente daformulação. Assim em algumas modalidades um agente quelante de sal decálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL acerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formula-ção, ou cerca de 0,2 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algu-mas modalidades, o agente quelante de sal de cálcio pode estar presenteem uma quantidade de cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de 0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que o uso de um agente quelante de sal de cál-cio é particularmente eficaz como inibidor da formação de pelo menos de umproduto de degradação. Assim, a adição pelo menos de um agente quelantede sal de cálcio é particularmente útil nas formulações que incluem metilnal-trexona, e fornece proteção contra a produção catalisada por metal de 2,2'-bis-metilnaltrexona, e 7-diidróxi metilnaltrexona, e/ou contra precipitação. Emalgumas modalidades, a formulação compreende um agente quelante de salde cálcio.
Agentes quelantes de sal de cálcio apropriados incluem qualqueragente quelante farmaceuticamente aceitável e sais de cálcio disso. Os a-gentes quelantes de sal de cálcio comuns incluem, mas não são limitados aoácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, e derivados de EDTA desal de cálcio, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EG-TA) de cálcio e derivados de EGTA de cálcio, ácido dietilenotriaminopenta-cético (DTPA) de cálcio e derivados de DTPA de sal cálcio, N,N-bis(carboximetil)glicina (NTA) de cálcio e derivados de NTA de sal de cálcio,e citrato de cálcio e derivados disso. Em algumas modalidades, o agentequelante é selecionado de EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de salde cálcio ou um EGTA de cálcio ou um derivado EGTA de sal de cálcio. Emalgumas modalidades, o agente quelante é agente é EDTA dissódico de cál-cio tal como, por exemplo, EDTA dissódico hidrato de cálcio.
Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreen-de pelo menos metilnaltrexona, um agente quelante de sal de cálcio e umagente isotônico. Um agente isotônico útil nas presentes formulações podeser qualquer agente isotônico farmaceuticamente aceitável. Os agentes iso-tônicos comuns incluem os agentes selecionados do grupo que consiste emcloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose (hidratada ou anidra), sacarose,glicerol, e sorbitol, e soluções consistindo nos anteriores. Em certas modali-dades, a formulação compreende metilnaltrexona, um agente isotônico que écloreto de sódio, e um agente quelante de sal de cálcio que é EDTA de cál-cio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio. Em algumas modalidades, oEDTA é EDTA dissódico de cálcio.
Em algumas modalidades, a formulação compreende pelo me-nos metilnaltrexona, um agente isotônico, um agente quelante de sal de cál-cio e um veículo transportador. Em certas modalidades, o veículo transpor-tador é um transportador aquoso. Os veículos transportadores aquosos sãoconhecidos na técnica, e incluem, mas não são limitados à água estéril, á-gua para injeção, cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextroseisotônica, injeção de dextrose e Ringer lactato. Em algumas modalidades, aformulação compreende água para injeção. Em algumas modalidades, asformulações compreendem metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamenteaceitável disso, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal cálcio, águapara injeção, e cloreto de sódio em uma quantidade tal que a solução finalseja isotônica (por exemplo, 0,1%, 0,25%, 0,45% 0,65%, 0,9% de cloreto desódio). Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente em umaquantidade isotônica, tal que a concentração final de cloreto de sódio seja0,65%.
Componentes ainda adicionais tais como agentes estabilizantes,tampões, co-solventes, diluentes, conservantes, e/ou tensoativos, etc. po-dem estar incluídos nas formulações fornecidas. Em algumas modalidades,as formulações podem conter tais agentes adicionais, os quais compreen-dem de cerca de 1% a cerca de 30% ou cerca de 1% a cerca de 12% daformulação ou cerca de 1% a cerca de 10%, com base no peso total da for-mulação. Em algumas modalidades, os agentes adicionais podem compre-ender cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 8% ou cerca de10% da formulação, com base no peso total da formulação. Ingredientes a-dicionais opcionalmente incluídos são descritos abaixo.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compre-endem um agente estabilizante. Em algumas modalidades, o agente estabi-Iizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL acerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,05 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formula-ção, ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL na formulação. Em algu-mas modalidades, o agente estabilizante pode estar presente em uma quan-tidade de cerca de 0,15 mg/mL, cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,25 mg/mL,cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,35 mg/mL, ou cerca de 0,4 mg/mL.
Agentes estabilizantes adequados para uso nas formulações dainvenção incluem, mas não são limitados a glicina, ácido benzóico, ácidocítrico, glicólico, lático, málico, e maléico. Em algumas modalidades, a for-mulação compreende glicina. Em algumas modalidades, a glicina compre-ende glicina-HCI. Em algumas modalidades, as formulações compreendemmetilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio,água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentra-ção final seja 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina tal como Qli-cina HCI.
Em certas modalidades, um agente estabilizante é adicionado àformulação em uma quantidade suficiente para ajustar e manter o pH daformulação. Assim, em algumas modalidades, um agente estabilizante agecomo uma função de tampão além do seu papel como um estabilizante. Emalgumas modalidades, um agente estabilizante pode agir como um agentetampão, a fim de manter o pH da formulação. Em certas modalidades, o pHestá entre cerca de pH 2.0 e cerca de pH 6.0. Em algumas modalidades, opH da formulação está entre cerca de pH 2.6 e cerca de pH 5,0. Em algumasmodalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH 3,0 e cerca de pH4,0. Em algumas modalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH3,4 e cerca de pH 3,6. Em algumas modalidades, o pH da formulação é cer-ca de pH 3,5.Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compre-endem metilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal decálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que aconcentração final seja de 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, glicina, eo pH da formulação está entre cerca de pH 3,0 e cerca de pH 4,0. Em algu-mas modalidades, as formulações compreendem a metilnaltrexona ou umsal farmaceuticamente aceitável disso, EDTA de cálcio ou um derivado deEDTA de sal de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quanti-dade tal que a concentração final seja 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotôni-co, glicina, e o pH da formulação está entre cerca de pH 3,4 e cerca de pH3,6. Em algumas modalidades, as formulações compreendem brometo demetilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio,água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentra-ção final seja de 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina, e a for-mulação tem um pH de cerca de 3,5. Em certas modalidades, o pH é ajusta-do com glicina. Em algumas modalidades, a glicina é glicina HCI.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compre-endem brometo de metilnaltrexona, EDTA de cálcio, água para injeção, clo-reto de sódio isotônico, glicina HCI, e a formulação tem um pH entre cercade 3,4 e cerca de 3,6. Em algumas modalidades, as formulações fornecidascompreendem brometo de metilnaltrexona em uma concentração de cercade 20 mg/mL, EDTA de cálcio em uma concentração de cerca de 0,4 mg/mL,cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja de 6.5mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina HCI em uma concentração decerca de 0,3 mg/mL, e a formulação tem um pH de cerca de 3,5. Em algu-mas modalidades, as formulações compreendem brometo de metilnaltrexonaem uma concentração de cerca de 10 mg/mL, EDTA de cálcio em uma con-centração de cerca de 0,2 mg/mL, cloreto de sódio em uma quantidade talque a concentração final seja de 3,25 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, ea glicina HCI em uma concentração de cerca de 0,15 mg/mL, e a formulaçãotem um pH de cerca de 3,5.
Uma versado na técnica reconhecerá que ajustes adicionais dopH podem ser necessários para garantir que uma formulação fornecida te-nha o pH desejado. Assim, em certas modalidades, um ajuste de pH adicio-nal é executado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
Componentes adicionais
Em algumas modalidades, as formulações podem compreenderum ou mais agentes adicionais para a modificação e/ou otimização de carac-terísticas de liberação e/ou absorção. Por exemplo, como mencionado aci-ma, a incorporação de tampões, co-solventes, diluentes, conservantes, e/outensoativos pode facilitar a dissolução, a absorção, estabilidade, e/ou ativi-dade melhorada do(s) composto(s) ativo(s), e pode ser utilizada nas formu-lações da invenção. Em algumas modalidades, quando agentes adicionaissão incluídos em uma formulação, a quantidade dos agentes adicionais naformulação pode incluir opcionalmente: cerca de 10% a cerca de 90% detampões, cerca de 1% a cerca de 50% de co-solventes, cerca de 1% a cercade 10% de diluentes, cerca de 0,1% a cerca de 8% de agentes conservan-tes, e/ou cerca de 1% a cerca de 30% de tensoativos, com base no pesototal da formulação, como aplicável.
Co-solventes adequados (isto é, solventes miscíveis em água)são conhecidos na técnica. Por exemplo, co-solventes adequados incluem,mas não são limitados a álcool etílico, propileno glicol.
Diluentes fisiologicamente aceitáveis podem ser opcionalmenteadicionados para melhorar as características do produto. Diluentes fisiologi-camente aceitáveis são conhecidos na técnica e incluem, mas não são limi-tados a, açúcares, sais inorgânicos e aminoácidos, e soluções de qualquerum dos anteriores. Exemplos representativos de diluentes aceitáveis incluemdextrose, manitol, lactose, e sacarose, cloreto de sódio, fosfato de sódio, ecloreto de cálcio, arginina, tirosina, e leucina, e semelhantes, soluções aquo-sas disso.
Conservantes adequados são conhecidos na técnica, e incluem,por exemplo, álcool benzílico, metil parabeno, propil parabeno, sais de sódiode metil parabeno, timerosal, clorobutanol, fenol. Conservantes adequadosincluem, mas não são limitados a: clorobutanol (0,3 a 0,9% P/V), parabenos(0,01 a 5,0% % P/V), timerosal (0,004 a 0,2% % P/V), álcool benzílico (0,5 a5% % P/V), fenol (0,1 a 1,0% P/V), e semelhantes.
Tensoativos adequados também são conhecidos na técnica eincluem, por exemplo, poloxâmero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácidograxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido graxo de polioxietileno,ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, óleo de rícino de polioxietilenohidrogenado, éter alquílico de polioxietileno, polissorbatos, álcool cetílico,ésteres de ácido graxo de glicerol (por exemplo, triacetina, monoestearatode glicerol, e semelhantes), estearato de polioximetileno, Iauril sulfato desódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de saca-rose, cloreto de benzalcônio, óleo de rícino polietoxilado, e docusato de só-dio, e semelhantes, e combinações disso. Em algumas modalidades a for-mulação pode ainda compreender um tensoativo.Formas de dosagem
Como indicado, a presente invenção fornece formas de dosa-gem incluindo formas de dosagem unitária, doses-concentradas etc. paraadministração parenteral. A administração parenteral das formulações forne-cidas pode incluir qualquer uma dentre injeção intravenosa, infusão intrave-nosa, injeção intradérmica, intra-lesional, intramuscular, subcutânea ou ad-ministração de depósito de uma dose unitária. Uma dosagem unitária podeou não constituir uma "dose" única do(s) composto(s) ativo(s), já que ummédico pode escolher administrar mais de uma, menos de uma, ou precisa-mente uma dosagem unitária em cada dose (isto é, cada momento de admi-nistração). Por exemplo, dosagens unitárias podem ser administradas umavez, menos de uma vez, ou mais de uma vez por dia, por exemplo, uma vezpor semana, uma vez em dias alternados (QOD), uma vez ao dia, ou 2, 3 ou4 vezes ao dia, mais preferivelmente 1 ou 2 vezes ao dia.
Em certas modalidades, uma forma de dosagem fornecida éadministrada a um paciente em reabilitação (pacientes sendo submetidos àreabilitação de cirurgia ortopédica, por exemplo, substituição de articulações)em dias alternados ou todos os dias. Em outras modalidade, a dosagem for-necida é metilnaltrexona 12 mg.Em certas modalidades, uma forma de dosagem fornecida éadministrada a um paciente com dor crônica em dias alternados ou todos osdias. Em algumas modalidades, a dor é maligna ou não-maligna. Em outrasmodalidade, a dosagem fornecida é metilnaltrexona 12 mg.
A presente invenção fornece uma variedade de formas de dosa-gem diferentes úteis para administração parenteral, incluindo, por exemplo,uma formulação de metilnaltrexona fornecida em um recipiente (por exem-plo, um frasco, uma ampola, uma seringa, um saco, um dispensador, etc.).
Em uma modalidade, a formulação está em um frasco cheio coma solução de metilnaltrexona, onde a solução compreende pelo menos umcomposto ativo que é metilnaltrexona, e um agente quelante de sal de cálcio,em uma solução isotônica. Em uma modalidade, uma formulação fornecidaestá em um frasco, cujo frasco está cheio com uma formulação fornecida,conforme descrito acima e aqui. Em algumas modalidades, a formulaçãofornecida está em um frasco com cerca de 1 mL de capacidade a cerca 50mL de capacidade. Em algumas modalidades, um frasco tem cerca de 1 mL,cerca de 2 mL, cerca de 5 mL, cerca de 10 mL, cerca de 25mL ou cerca de50 mL de capacidade.
Em uma modalidade, uma formulação fornecida está em umaseringa ou outro dispensador cheio com uma formulação fornecida comodescrito acima e nisto. Em algumas modalidades, uma seringa ou um dis-pensador tem uma capacidade de cerca de 1 mL a cerca de a 20 mL. Emalgumas modalidades uma seringa ou um dispensador tem uma capacidadede cerca de 1 mL, cerca de 2 mL, cerca de 2,5 mL, cerca de 5 mL, cerca de7,5 mL, cerca de 10 mL, cerca de 15 mL, ou cerca de 20 mL. Em algumasmodalidades, uma seringa ou um dispensador utiliza uma agulha hipodérmi-ca para administração dos conteúdos da seringa ou do dispensador a umindivíduo. Em certas modalidades, uma seringa ou um dispensador utilizouum adaptador sem agulha para transferência dos conteúdos do recipiente aum indivíduo, ou, alternativamente a um segundo recipiente para misturae/ou diluição dos conteúdos com outra solução. Uma dose-concentrada deuma formulação fornecida pode estar em um recipiente lacrado que encerrauma quantidade da formulação farmacêutica da invenção a ser empregadaao longo de um intervalo de tratamento padrão tal como imediatamente pordiluição, ou em até 24 horas após a diluição, como necessário. Uma soluçãopara administração intravenosa pode ser preparada, por exemplo, por adi-cionar uma formulação dose-concentrada a um recipiente (por exemplo, gar-rafas, frascos, ampolas de vidro ou plástico) em combinação com um diluen-te para obter a concentração desejada para administração. A quantidade dedose-concentrada adicionada ao diluente é uma quantidade suficiente paratratar um indivíduo por um período que varia de cerca de 6 horas a cerca de1 semana, mas preferivelmente de cerca de 6 ou 12 horas a cerca de 24horas. O recipiente também contém preferivelmente um espaço vazio detamanho suficiente para permitir a adição (i) do solvente aquoso mais (ii)espaço adicional conforme necessário para permitir a agitação e efetuar amistura completa da formulação de dose concentrado diluída com o solventeaquoso adicionado. Um recipiente pode ser equipado com uma tampa pene-trável ou perfurável, por exemplo, um lacre de borracha, tal que o solventeaquoso pode ser adicionado por penetrar o lacre com uma seringa hipodér-mica ou o outro lacre penetrável do tipo sem agulha, a fim transferir os con-teúdos do concentrado. Em certas modalidades, uma formulação fornecida éfornecida em um frasco perfurável. Em algumas modalidades, uma formula-ção fornecida é fornecida em um frasco perfurável de 10 mL.
A adição do solvente aquoso a uma dose-concentrada líquidapode ser convenientemente usada para formar dosagens unitárias de formu-lações farmacêuticas líquidas por remover porções aliquotadas ou todo oconteúdo de uma dose-concentrada para diluição. A dose-concentrada podeser adicionada a um recipiente intravenoso (IV) que contém um solvente a-quoso adequado. Solventes úteis são soluções comuns para injeção, comodescrito previamente (por exemplo, dextrose 5%, solução salina, ringer Iac-tado, ou água estéril para injeção, etc.). As bolsas IV de dosagem unitáriatípicas são recipientes de vidro ou plástico convencionais que têm formas deentrada e de saída e que têm capacidades usuais (por exemplo, 25 mL, 50mL, 100 mL e 150 mL). A solução de dose concentrada de uma formulaçãofarmacêutica da invenção é adicionada a um recipiente de dosagem unitáriaIV para se obter uma concentração de cerca de 0,1 a mg cerca de 1,0 demetilnaltrexona por ml_ e preferivelmente de cerca de 0,24 a cerca de 0,48mg por mL.
Em outras modalidades, pode ser desejável embalar uma formade dosagem fornecida em um recipiente para proteger a formulação da luzaté o uso. Em algumas modalidades, o uso de um recipiente foto-protetorpode inibir uma ou mais vias de degradação. Por exemplo, um frasco podeser um recipiente claro que proteja os conteúdos da exposição à luz. Adicio-nalmente e/ou alternativamente, um frasco pode ser embalado em qualquertipo de recipiente que proteja uma formulação de ser exposta à luz (por e-xemplo, embalagem secundária de um frasco). Similarmente, qualquer outrotipo de recipiente pode ser um recipiente foto-protetor, ou embalado dentrode um recipiente foto-protetor.
Preparação de formulações fornecidas
As formulações do presente invenção podem ser preparadas deacordo com qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, porexemplo, como descrito por M.E. Aulton em "Pharmaceutics: The Science ofDosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone), cujas descrições rele-vantes estão por meio deste meio incorporadas por referência.
Em uma modalidade, uma formulação fornecida é preparadacomo segue: os componentes secos de uma formulação, incluindo o com-posto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona), e o agente quelantede sal de cálcio (por exemplo, EDTA de cálcio) são dissolvidos em um sol-vente apropriado (por exemplo, uma solução isotônica (por exemplo, cloretode sódio isotônico para injeção)). Opcionalmente, ingredientes secos e/ouúmidos adicionais (por exemplo, solvente (por exemplo, água)), agente esta-bilizador, ou tensoativo, podem ser adicionados. Opcionalmente, componen-tes adicionais, tais como agentes estabilizantes, ou tensoativos são adicio-nados ao solvente antes de dissolver outros componentes. Uma formulaçãofornecida pode ser preparada sob condições de pouco oxigênio.
Em outra modalidade, uma formulação fornecida é preparadacomo segue: os componentes secos de uma formulação, incluindo o com-posto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona), e o agente quelantede sal de cálcio (por exemplo, EDTA de cálcio) são dissolvidos em um sol-vente adequado (por exemplo, uma solução isotônica (por exemplo, cloretode sódio isotônico para a injeção)). Alternativamente, os componentes secosde uma formulação, incluindo o composto ativo (por exemplo, brometo demetilnaltrexona), e o agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio) sãodissolvidos em um solvente aquoso (por exemplo, água para injeção) paragerar um composto ativo em uma solução isotônica (por exemplo, metilnal-trexona em cloreto de sódio isotônico para injeção), seguido por adição edissolução posterior do agente quelante de sal de cálcio (por exemplo, EDTAde cálcio) à solução. Em seguida, o pH da solução pode ser ajustado. Porexemplo, adição de glicina pode ajustar o pH para o valor desejado. Por e-xemplo, adição de glicina HCI pode ser utilizada para a adição à solução pa-ra ajustar o pH para um pH desejado (por exemplo, pH 3 a 4, pH 3,4 a 3,6,pH 3,5). Opcionalmente, ingredientes secos e/ou úmidos adicionais (por e-xemplo, o solvente (por exemplo, água)), agente estabilizante (por exemplo,glicina), ou tensoativo podem ser adicionados. Opcionalmente, componentesadicionais, tais como agentes estabilizantes, tensoativos são adicionados aosolvente antes de dissolver outros componentes. Uma formulação fornecidapode ser preparada sob condições de pouco oxigênio.
Em uma modalidade, as formulações preparadas são incorpora-das em frascos, ampolas, seringas, ou dispensadores, sozinhos, ou comexcipientes adicionais. Excipientes típicos adicionados a uma formulaçãofornecida incluem, mas não são limitados a tensoativos, conservantes, dilu-entes, tampões, co-solventes, etc. Quantidades típicas de excipientes adi-cionais adicionadas a uma solução podem incluir, por exemplo, cerca de10% a cerca de 90% de tampões, cerca de 1% a cerca de 50% de co-solventes, cerca de 1% a cerca de 10% de diluentes, cerca de 0,1% a cercade 8% de agentes conservantes, e cerca de 1% a cerca de 30% de tensoati-vos, com base no peso total.
Uma formulação preparada pode ser submetida a um processode filtração antes do empacotamento. O processo de filtração pode incluir,por exemplo, no caso de preparações injetáveis, filtração esterilizante e/ouultra-filtração da solução em processamento antes de empacotar para elimi-nar os microorganismos ou outra matéria contaminante da solução em pro-cessamento.
Uma formulação preparada pode ser submetida a um processode distribuição em frascos (por exemplo, frasco de vidro claro, frascos âm-bar), ampolas, seringas, ou dispensadores (por exemplo, auto-dispensadores). O processo de distribuição inclui, por exemplo, no caso deempacotamento em frascos, um processo que distribui um volume adequadoda solução nos frascos levando em consideração a concentração de metil-naltrexona a fim de que os produtos contidos carreguem uma quantidadedesejada de metilnaltrexona.
Isolamento e identificação de produtos de degradaçãoForam identificados, os produtos de degradação que ocorremnas soluções de metilnaltrexona, assim como certas vias de catálise para aformação dos produtos de degradação. Ainda adicionalmente, em certosaspectos, foram identificados meios controlar a formação dos produtos dedegradação, tendo como resultado níveis mais baixos dos produtos de de-gradação nas formulações líquidas que contêm metilnaltrexona. São forneci-dos em detalhe adicional no Exemplo 1 aqui contido métodos e resultadosde tal identificação, incluindo estruturas de compostos de degradação resul-tantes. Exemplos adicionais fornecem ainda a caracterização de soluçõespreparadas, e a identificação dos mecanismos da catálise da formação e/ouinibição da formação dos produtos de degradação.
Assim, são fornecidos métodos para determinar a presença deum ou mais produtos de degradação em formulações de metilnaltrexona. Emcertas modalidades, métodos de detecção de produtos de degradação abai-xo de um nível designado são preferidos para a produção de uma formula-ção de metilnaltrexona. A detecção da formação de produtos de degradaçãoindividuais em uma formulação de metilnaltrexona por análise de HPLC edeterminação se uma formulação compreende um ou mais produtos de de-gradação abaixo de um nível especificado são preferidas. Em algumas mo-dalidades o método fornece a análise de uma formulação de metilnaltrexonapor análise de HPLC e determinação se o nível de um ou de mais produtosde degradação específicos não é excedido. Os níveis de concentração pre-feridos, que não estão em excesso, para um ou mais produtos de degrada-ção são descritos nos seguintes parágrafos que se referem aos níveis dosprodutos de degradação nas formulações fornecidas.
São fornecidas ainda formulações que inibem a formação dosprodutos de degradação de metilnaltrexona, e conferem características me-Ihoradas da estabilidade às formulações e composições e aos produtos con-tendo formulações de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, são forne-cidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total dosprodutos de degradação não excede cerca de 2% da metilnaltrexona na pre-paração após doze ou dezoito meses de condições de armazenamento. Emalgumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona, nasquais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de1,5% da metilnaltrexona na preparação após doze ou dezoito meses decondições de armazenamento. Em uma modalidade mais particular, são for-necidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração de todosos produtos de degradação não excede cerca de 1 % da metilnaltrexona napreparação após doze ou dezoito meses de condições de armazenamento.Condições de armazenamento preferidas incluem o armazenamento emtemperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração total de produtos de degradação nãoexcede cerca de 1,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses decondições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas mo-dalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a con-centração total dos produtos de degradação não excede cerca de 1% dametilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armaze-namento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, sãofornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais concentração total dosprodutos de degradação não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona napreparação após seis meses de condições de armazenamento em tempera-tura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação da 2,2'-bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona napreparação após seis meses de condições de armazenamento em tempera-tura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações demetilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona napreparação após seis meses de condições de armazenamento em tempera-tura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formula-ções de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,1% da metilnal-trexona na preparação após seis meses de condições de armazenamentoem temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,5% da metilnaltre-xona na preparação após seis meses de condições de armazenamento emtemperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formula-ções de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,2% da metilnal-trexona na preparação após seis meses de condições de armazenamentoem temperatura ambiente. Em , modalidades mais particulares, são forneci-das formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto dedegradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,1%da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de arma-zenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,5% da metil-naltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamentoem temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as formulações demetilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de me-tilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% dametilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armaze-namento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, sãofornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do pro-duto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) nãoexcede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses decondições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,5% da me-tilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazena-mento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidasformulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de de-gradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excedecerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condi-ções de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidade maisparticulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a con-centração do produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol(RRT 1,77) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparaçãoapós seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambien-te.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições dearmazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, sãofornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do pro-duto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman(RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparaçãoapós seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambien-te. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições dearmazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66)não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis me-ses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algu-mas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quaisa concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de0,25% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições dearmazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particula-res, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentra-ção de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,15% dametilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armaze-namento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona onde a quantidade de S-N metilnaltrexona na formulação inicial émenor do que 0,5 % em peso (em relação à quantidade total de metilnaltre-xona) nas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona(RRT 0,89) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparaçãoapós seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambien-te. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexonanas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona (RRT0,89) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seismeses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em mo-dalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexonanas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona (RRT0,89) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seismeses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação nãoexcede cerca de 1,25% da metilnaltrexona na preparação após seis mesesde condições de armazenamento em temperatura ambiente, a concentraçãodo produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excedecerca de 0,2% da metilnaltrexona, nas quais a concentração do produto dedegradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0.2%da metilnaltrexona, a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% da metil-naltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol(RRT 1,77) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, o produto de de-gradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26)não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, e a concentração de O-metilmetilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,25% da metilnaltrexonana preparação após seis meses de condições de armazenamento em tem-peratura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil-naltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação nãoexcede cerca de 0,75% da metilnaltrexona na preparação após seis mesesde condições de armazenamento em temperatura ambiente, a concentraçãodo produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excedecerca de 0,1% da metilnaltrexona, nas quais a concentração do produto dedegradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0.1%da metilnaltrexona, a concentração do produto de degradação de metilnal-trexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,15% da me-tilnaltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona com dímero dealdol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,05% da metilnaltrexona, o produtode degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT2,26) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona, e a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,15% da metilnaltre-xona na preparação após seis meses de condições de armazenamento emtemperatura ambiente.Em outras modalidades, são fornecidas formulações de metilnal-trexona nas quais a concentração do produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona,nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,2% da metilnaltre-xona, a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com a-nel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona e aconcentração do produto de degradação de metilnaltrexona obtido por elimi-nação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexonana preparação após seis meses de condições de armazenamento em tem-peratura ambiente.
Produtos de combinação e administração combinada
Em algumas modalidades, as formulações incluem um ou maisoutros compostos ativos além de metilnaltrexona. Em tais formulações decombinação, o(s) composto(s) adicional(is) pode(m) ser incluído(s) em umaou mais porções que incluem metilnaltrexona, pode(m) não estar presente(s)em uma ou mais porções que incluem metilnaltrexona, e/ou pode(m) ser in-cluído(s) em um ou mais porções que não incluem metilnaltrexona. Especifi-camente, a invenção abrange formulações que liberam pelo menos metilnal-trexona e pelo menos um outro composto ativo. Adicionalmente, a invençãoabrange formulações que liberam pelo menos duas porções independentesde metilnaltrexona, e que liberam ainda pelo menos outro um composto ati-vo.
Em algumas modalidades, as formulações compreendem umopióide e metilnaltrexona (por exemplo, um antagonista do receptor opióideμ). Tais produtos de combinação, contendo um antagonista opióide e umopióide, permitiriam o alívio da dor e a minimização dos efeitos colateraisassociados aos opióides simultaneamente (por exemplo, efeitos gastrointes-tinais (por exemplo, esvaziamento gástrico lento, motilidade do Gl alterada),etc.).
Opióides úteis no tratamento de analgesia são conhecidos natécnica. Por exemplo, os compostos opióides incluem, mas não são limita-dos a, alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butor-fanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidrocodeína, difenoxila-to, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromor-fona, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanola, loperamida, meperidina(petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronídeo, nalbufina, nalorfina,nicomorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propi-ram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol.Em algumas modalidades o opióide é pelo menos um opióide selecionadodentre alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína,fentanila, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), me-tadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papavere-tum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil e/ou tramadol. Em certasmodalidades, o opióide é selecionado dentre morfina, codeína, oxicodona,hidrocodona, diidrocodeína, propoxifeno, fentanila, tramadol, e misturas des-tes. Em uma modalidade particular, o opióide é loperamida. Em outra moda-lidade particular, o opióide é hidromorfona. Em outras modalidades, o opiói-de é um agonista misto tal como o butorfanol. Em algumas modalidades, osindivíduos são administrados com mais que um opióide, por exemplo, morfi-na e heroína ou metadona e heroína.
A quantidade de composto(s) ativo(s) adicional(is) presente(s)em composições de combinação desta invenção tipicamente não será maiordo que a quantidade que seria administrada normalmente em uma composi-ção que compreende esse composto ativo como o único agente terapêutico.Em certas modalidades, a quantidade de composto ativo adicional variará decerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma com-posição que compreende este composto como o único agente terapêutico.
Em certas modalidades, as formulações também podem ser u-sadas conjuntamente com e/ou em combinação com compostos ativos adi-cionais e/ou terapias convencionais para o tratamento de disfunção gastroin-testinal para ajudar na melhora da constipação e da disfunção do intestino.Por exemplo, as terapias convencionais incluem, mas não podem ser limita-das ao estímulo funcional do trato intestinal, aos agentes amolecedores defezes, Iaxativos (por exemplo, Iaxativos de difelimetano, Iaxativos catárticos,Iaxativos osmóticos, Iaxativos de solução salina, etc.), agentes formadoresde volume e laxativos, lubrificantes, hidratação intravenosa, e descompres-são nasogástrica.
Kits e usos das formulaçõesUsos
Como discutido acima, a presente invenção fornece formulaçõesúteis para antagonizar os efeitos colaterais indesejáveis da terapia com a-nalgésico opióide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (esvaziamento gás-tricô lento, motilidade do Gl alterada), etc.). Além disso, as formulações dainvenção podem ser usadas para tratar indivíduos que têm estados de doen-ça que são melhorados pela ligação dos receptores opióides μ, ou em qual-quer tratamento no qual a supressão temporária do receptor opióide μ fordesejada (por exemplo, íleo, etc.). Em certas modalidades, os métodos deuso das formulações são em indivíduos humanos.
Conseqüentemente, a administração de formulações fornecidaspode ser vantajosa para o tratamento, prevenção, melhora, retardo ou redu-ção dos efeitos colaterais da administração opióide, tais como, por exemplo,disfunção gastrointestinal (por exemplo, inibição da motilidade intestinal,constipação, constrição do esfíncter do Gl, náusea, êmese (vômito), espas-mo biliar, disfunção opióide do intestino, cólica), disforia, prurido, retençãourinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovascula-res, rigidez da parede da caixa e supressão da tosse, depressão da respostaao estresse, e supressão imune associada ao uso de analgesia com narcóti-cos, etc., ou combinações disso. O uso das formulações fornecidas podeassim ser benéfico do ponto de vista de qualidade de vida para os indivíduosque recebem a administração de opióides, assim como para reduzir as com-plicações que surgem da constipação crônica, tal como hemorróida, supres-são do apetite, lesão de mucosa, sepse, risco de câncer de cólon, e infartodo miocárdio.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas são úteispara administração a um indivíduo que recebe a administração de opióidepor pouco tempo. Em algumas modalidades, as formulações fornecidas sãoúteis para administração a pacientes que sofrem de disfunção gastrointesti-nal pós-operatória.
Em outras modalidades, as formulações fornecidas também sãoúteis para administração a indivíduos que recebem a administração crônicade opióides (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem aterapia com opióide tal como um paciente com AIDS, um paciente com cân-cer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos que recebem tera-pia crônica com opióides para o controle da dor; indivíduos que recebemterapia com opióide para a manutenção da abstinência de opióides). Em al-gumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo que usa opióides para ocontrole da dor crônica. Em algumas modalidades, o indivíduo é um pacientecom doença terminal. Em outras modalidades o indivíduo é uma pessoa querecebe a terapia com opióide para manutenção da abstinência.
Usos adicionais para as formulações descritas aqui podem sertratar, reduzir, inibir, ou impedir os efeitos da administração de opióides in-cluindo, por exemplo, a migração ou a proliferação aberrante de células en-doteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumen-tada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunis-tas (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa). Usos vantajosos adicionaisdas formulações fornecidas incluem o tratamento da supressão imune indu-zida por opióides, inibição da angiogênese, inibição da proliferação vascular,tratamento da dor, tratamento de condições inflamatórias tais como a sín-drome inflamatória do intestino, tratamento de doenças infecciosas e doen-ças do sistema músculo-esquelético tais como osteoporose, artrite, osteíte,periostite, miopatias, e o tratamento de doenças autoimunes.
Em certas modalidades, as formulações da invenção podem serusadas em métodos para prevenir, inibir, reduzir, retardar, diminuir ou tratardisfunção gastrointestinal, incluindo, mas não limitada a, síndrome do intes-tino irritável, disfunção intestinal induzida por opióides, colite, íleo pós-operatório, paralítico, ou íleo pós-parto, náusea e/ou vômito, motilidade eesvaziamento gástrico reduzidos, inibição do estômago, e a propulsão dointestino delgado e/ou grosso, amplitude aumentada de contrações segmen-tares não-propulsoras, constrição do esfíncter de Oddi, tônus do esfíncteranal aumentado, cessação de reflexo prejudicada com distensão retal, se-creções gástricas, biliares, pancreáticas, ou intestinais diminuídas, absorçãoaumentada de água dos conteúdos intestinais, refluxo gastro-esofágico, gas-troparese, cólicas, inchaço, dor abdominal ou epigástrica e desconforto,constipação, constipação idiopática, disfunção gastrointestinal pós-operatória após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo,hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hemi-colectomia trans-versa, colectomia total, ressecção anterior baixa) ou tratamento de hérnia) eabsorção reduzida de medicações administradas oralmente ou de substân-cias nutritivas.
As formulações fornecidas também são úteis no tratamento decondições incluindo cânceres que envolvem angiogênese, supressão imune,anemia de célula falciforme, feridas vasculares, e retinopatia, tratamento dedistúrbios associados com inflamação (por exemplo, síndrome do intestinoirritável), supressão imune, inflamação crônica.
Em modalidades ainda adicionais, aplicações veterinárias (porexemplo, tratamento de animais domésticos, por exemplo, cavalo, cães, ga-tos, etc.) do uso das formulações são fornecidas. Assim, o uso das formula-ções fornecidas em aplicações veterinárias análogas àquelas discutidas a-cima para indivíduos humanos é contemplado. Por exemplo, a inibição damotilidade gastrointestinal em eqüinos, tal como cólica e constipação, podeser fatal para um cavalo. A dor resultante sofrida pelo cavalo com cólica po-de resultar em um choque indutor de morte, enquanto que um caso de cons-tipação por muito tempo também pode causar a morte de um cavalo. O tra-tamento de eqüinos com os antagonistas opióides periféricos foi descrito, porexemplo, na publicação de patente U.S. N9 20050124657 publicada em 20de janeiro de 2005.
Também será observado que as formulações da presente inven-ção podem ser empregadas em terapias de combinação, isto é, metilnaltre-xona e composições disso, pode ser administradas simultaneamente comde, antes, ou de subseqüentemente a, um ou mais outros terapêuticos ouprocedimentos médicos desejados. Terapias de combinação particulares(terapêuticos ou procedimentos) a serem empregadas em um regime decombinação levarão em consideração a compatibilidade dos terapêuticose/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico que se deseja obter.Também será observado que as terapias empregadas podem atingir um e-feito desejado para a mesma distúrbio (por exemplo, uma formulação podeser administrada simultaneamente com outro composto usado para tratar amesma distúrbio), ou podem atingir efeitos diferentes (por exemplo, controlede qualquer efeito adverso). Como usado aqui, os compostos terapêuticosadicionais que são administrados normalmente para tratar ou prevenir umadoença, ou uma condição particular, são conhecidos como "apropriados pa-ra a doença, ou condição sendo tratada".
Em outras modalidades, as formulações e formas de dosagemfornecidas são úteis na preparação de medicamentos, incluindo, mas não selimitado aos medicamentos úteis no tratamento de efeitos colaterais da ad-ministração de opióides (por exemplo, efeitos colaterais gastrointestinais (porexemplo, inibição da motilidade intestinal, constrição do esfíncter Gl, consti-pação, náusea, êmese), disforia, prurido, etc.) ou uma combinação disso. Asformulações fornecidas são úteis para as preparações de medicamentos,úteis no tratamento dos pacientes que recebem a terapia com opióide emcurto prazo (por exemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinalpós-operatória recebendo administração de opióides por pouco tempo) ouindivíduos que usam opióides de forma crônica (por exemplo, pacientes comdoença terminal que recebem a terapia com opióides tal como um pacientecom AIDS, um paciente com câncer, um paciente com doença cardiovascu-lar; indivíduos que recebem terapia crônica com opióides para o controle dador; ou indivíduos que recebem terapia com opióide para a manutenção daabstinência de opióides). Ainda adicionalmente, a preparação de medica-mentos úteis no tratamento da dor, tratamento de condições inflamatóriastais como a síndrome inflamatória do intestino, tratamento de doenças infec-ciosas, tratamento de doenças do sistema músculo-esquelético tais comoosteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias, tratamento de doençasautoimunes e supressão imune, terapia de disfunção gastrointestinal pós-operatória após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo,hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hemi-colectomia trans-versa, colectomia total, ressecção anterior baixa), constipação idiopática, eíleo), e tratamento de distúrbios tais como cânceres que envolvem angiogê-nese, inflamação crônica e/ou dor crônica, anemia de célula falciforme, feri-das vasculares, e retinopatia.
Kits e embalagens farmacêuticas
Ainda abrangidos pela invenção estão embalagens e/ou kits
farmacêuticos. As embalagens e/ou os kits farmacêuticos fornecidos podemcompreender uma formulação e um recipiente (por exemplo, um frasco, am-pola, garrafa, seringa, e/ou embalagem dispensadora, ou outro recipienteadequado). Em algumas modalidades, os kits fornecidos podem ainda incluiropcionalmente um segundo recipiente que compreende um veículo aquosoadequado para a reconstituição por diluição para a preparação da adminis-tração a um indivíduo através de administração IV. Em algumas modalida-des, em conteúdos do recipiente da formulação e do recipiente do solventefornecidos se combinam para formar uma forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, uma formulação da invenção podeser útil junto com dispositivos de analgesia controlada pelo paciente (PCA),nos quais um paciente pode administrar a analgesia com opióide conformenecessário para controlar a dor. Em tais casos, a co-administração das for-mulações fornecidas pode ser útil para evitar efeitos colaterais adversos daadministração de opióides. Assim, os kits da invenção podem compreenderuma formulação para a administração de metilnaltrexona contida dentro deum cartucho para uso conjuntamente com o dispositivo de PCA.
Em algumas modalidades, uma formulação da invenção podeser útil em combinação com um recipiente de diluente adequado para arma-zenamento congelado, em que uma formulação é diluída no diluente ade-quado, e fornecida em um recipiente adequado para congelamento. Em al-gumas modalidades, tais recipientes congelados podem ser descongeladosantes da administração intravenosa da metilnaltrexona a um indivíduo. As-sim, os kits da invenção podem compreender uma formulação para adminis-tração de metilnaltrexona em um recipiente adequado para o armazenamen-to congelado, e descongelamento antes da administração a um indivíduo.Em alguma modalidade, tal recipiente é uma bolsa intravenosa congelada.
Opcionalmente, um único recipiente pode compreender um oumais compartimentos para conter uma formulação liofilizada, e/ou veículoaquoso apropriado para diluição. Em algumas modalidades, um único recipi-ente pode ser apropriado para modificação tal que o recipiente pode receberuma modificação física para permitir a combinação dos compartimentos e/oudos componentes de compartimentos individuais. Por exemplo, uma folha oubolsa de plástico pode compreender dois ou mais compartimentos separa-dos por um lacre perfurado que pode ser quebrado para permitir a combina-ção dos conteúdos de dois compartimentos individuais uma vez que o sinalpara quebrar o lacre tenha sido gerado. Uma embalagem ou um kit farma-cêutico pode assim compreender tais recipientes com múltiplos comparti-mentos incluindo a formulação liofilizada e o solvente adequado para a re-constituição e/ou o veículo aquoso adequado para reconstituição por dilui-ção. Opcionalmente, instruções para o uso são adicionalmente fornecidasem tais kits.
Em algumas modalidades, um kit farmacêutico compreende umaformulação em uma embalagem ou recipiente de diluição em que um meca-nismo de troca sem utilização de agulha permite a combinação da formula-ção e com solução isotônica para preparação para administração intraveno-sa. Por exemplo, em certos exemplos não-limitantes, uma formulação dainvenção pode ser utilizada associada com um sistema de recipiente de dilu-ente MINIBAG® Plus (Baxter), ou um sistema de recipiente do diluente ADDVANTAGE® (Hospira).
Opcionalmente, instruções para o uso são fornecidas adicional-mente em tais kits da invenção. Tais instruções podem fornecer, geralmente,por exemplo, instruções para dosagem e administração. Em outras modali-dades, as instruções podem ainda fornecer detalhes adicionais em relação ainstruções específicas para recipientes e/ou sistemas particulares para ad-ministração. Ainda adicionalmente, as instruções podem fornecer instruçõesespecializadas para uso associado e/ou em combinação com terapia adicio-nal. Em um exemplo não-limitante, as formulações da invenção podem serusadas conjuntamente com a administração de analgesia opióide, que pode,opcionalmente, compreender o uso de um dispositivo de analgesia controla-do pelo paciente (PCA). Assim, instruções para o uso de formulações forne-cidas podem compreender instruções para o uso conjuntamente com dispo-sitivos de administração de PCA.
A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completa-mente compreendida, os seguintes exemplos são descritos. Deve ser com-preendido que estes exemplos são para finalidades ilustrativas apenas e nãodevem ser interpretados como Iimitantes desta invenção em nenhuma ma-neira.
Exemplificação
PARTE I: Estabilidade das Formulações FornecidasExemplo 1
Identificação e caracterização de produtos de degradação de formulações demetilnaltrexona.
Anteriormente, pelo menos três produtos de degradação foramdemonstrados pela análise de HPLC em 20 mg/ml de solução salina isotôni-ca (identificados como picos de RRT em cerca de 0,72, 0,89 e 1,40 quandoos produtos foram analisados por HPLC). Veja, por exemplo, Publicação dePedido de Patente U.S. N9 20040266806A1, publicado em 30 de dezembrode 2004. Foram examinadas soluções de metilnaltrexona em solução salinaa 20 mg/ml quanto à produção de produtos de degradação e identificação deprodutos de degradação, assim como identificação de inibidores de forma-ção de diferentes produtos de degradação. Foram identificados e caracteri-zados produtos de degradação que se acumulam em certas soluções demetilnaltrexona. Nesses experimentos de degradação e nas formulaçõespreparadas nos exemplos, foi usada R-N-metilnaltrexona tendo menos doque 0,15 por cento do peso de S-N-metilnaltrexona, baseado no peso totalde metilnaltrexona.
Para a análise de HPLC1 dois (2) métodos diferentes foram usa-dos para se obter os grupos de dados descritos aqui. Esses métodos estãoresumidos abaixo:
Método A
Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm χ 2,0 mm, partículas de 3 μηι (Phenomenex)Taxa de fluxo: 0,25 ml/minDetecção: UV1 280 nmFase móvel: força: Isocrática: 75:25 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolFase móvel: pureza: Gradiente conforme mostrado a seguir:Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolSolvente B: 35:65 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolSolvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M1 pH 6.8Programa do Gradiente:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Temperatura da Coluna: 50-CMétodo B: (pureza)Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm χ 4,6 mm, partículas de 3 μηι (Phenomenex)Taxa de fluxo: 1,5 ml/minDetecção: UV, 280 nm20 Fase móvel: Gradiente conforme mostrado a seguir:Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1 % em Água/MetanolSolvente B: 25:75 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolSolvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M, pH 6.8Programa do Gradiente:
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Método Β: (força)Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm χ 4,6 mm, partículas de 3 μιτι (Phenomenex)Taxa de fluxo: 1,0 ml/minDetecção: UV, 280 nmFase móvel: Gradiente conforme mostrado a seguir:Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolSolvente B: 25:75 (v/v) TFA 0,1% em Água/MetanolSolvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M, pH 6.8Programa do Gradiente:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Os seguintes compostos foram identificados nos estudos de es-tabilidade usando a análise de HPLC (Método A) de amostras sob as condi-ções de armazenamento indicadas e, a menos que observado de outra ma-neira, tinham os seguintes tempos de retenção relativos calculados associa-dos:
Brometo de metilnaltrexona RRT 1,00
<formula>formula see original document page 44</formula>
Base de naltrexona RRT 1,17<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
0-metil metilnaltrexona RRT 1,66
(metobrometo de 3-metioxi naltrexona)
<formula>formula see original document page 46</formula>
2,2 Bis-Metilnaltrexona RRT 1,55
<formula>formula see original document page 46</formula>
Base de naltrexona, S-metilnaltrexona e O-metil metilnaltrexonasão cada, compostos encontrados nas amostras da produção inicial. Impu-rezas/produtos de degradação adicionais formados e identificados nas for-mulações de metilnaltrexona incluem brometo de 8-cetometilnaltrexona (R-RT 0,49), o dímero de aldol (RRT 1,77), O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66)e 2,2 bis-metilnaltrexona (RRT 1,55), assim como produtos de degradaçãoadicionais que resultam em tempo de retenção relativo de 0,67, 0,79 e 2,26.
Cada um dos três produtos de degradação adicionais foi identifi-cado por análise de NMR após isolamento dos eluatos da coluna e caracte-rizado como descrito aqui. O produto de degradação de 0,67 foi identificadocomo 7-diidróxi metilnaltrexona; o produto de degradação de 0,79 foi identifi-cado como uma forma com anel contraído ((3R,4R,4aS,6aR,11bS)-6-carbóxi-3-(ciclopropilmetil)-4a,6,8-triidróxi-3-metil-1,2,3,4,48,5,6,6a-octaidro-4, ΙΙ-ηθΙβηοίΙΙόθηζοίυΓο^'^'^^ΙοϊοΙορθηΐΗΓΙ^-^ρίπάίη^-ΐο); e o produtode degradação de 2,26 foi identificado como um produto de eliminação deHoffman (veja a seguir os nomes dos compostos, os tempos de retençãorelativos e a estrutura associada; veja também Figura 4).
<table>table see original document page 47</column></row><table>Os resultados dos estudos de estabilidade nas tabelas descritasnos exemplos seguintes demonstram os níveis resultantes de cada um dosprodutos de degradação identificados nas amostras usando a análise deHPLC. Os procedimentos do teste de estabilidade usados nos exemplos aseguir incluem estudos de estabilidade farmacêutica usuais de acordo comas normas de ICH, sob condições de 25gC/60% de umidade relativa,409C/65% de umidade relativa e/ou 70eC. A Figura 4 mostra três dos princi-pais produtos de degradação resultantes e os mecanismos propostos asso-ciados para a catálise da formação e/ou métodos de inibição da formaçãoque foram identificados e posteriormente descritos nos exemplos a seguir.
Um versado na técnica observará que pequenas modificaçõesem um método de HPLC ou na preparação de amostra podem resultar emmudança de RRT. Assim, será observado que os valores de RRT relatadosaqui podem mudar dependendo das condições reais.
Exemplo 2
Inibição da degradação mediada por metal e cálcio de formulações de metil-naltrexona
Inibição da formação de 2.2' bis metilnaltrexona catalisada pormetal. Foi descoberto que Fe3+ facilita a degradação de brometo de metilnal-trexona em solução, resultando na formação de um produto de degradação2,2' bis metilnaltrexona. Foi descoberto pela análise de HPLC (Método B) queo produto de degradação 2,2' bis metilnaltrexona resulta em um pico que temum RRT de 1,55. Fe3+ é um íon que pode ir para a formulação líquida a partirde várias fontes. Por exemplo, ele pode ser Iixiviado de equipamentos de pro-cessamento de aço inoxidável, agulhas de seringas, tampas e frascos escu-ros. EDTA, como um agente quelante de metal, seqüestra o Fe3+ disponívelna solução, impedindo dessa maneira a catálise das reações indesejadas ca-talisadas por metal. Soluções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCI0,9%, na presença de ferro e várias concentrações de EDTA de sódio e EDTAde cálcio. Usados durante os experimentos, EDTA de sódio é EDTA dissódicodiidratado e os termos EDTA de sódio, EDTA dissódico diidratado e NaEDTAsão usados de forma intercambiável. Usado durante os experimentos, EDTAde cálcio é EDTA dissódico de cálcio e os termos EDTA de cálcio, EDTA dis-sódico de cálcio e CaEDTA são usados de forma intercambiável. A formaçãode 2,2' bis metilnaltrexona foi avaliada em temperatura ambiente assim comoa 40-C. A adição de solução de EDTA de sódio ou de cálcio foi eficaz parainibir a formação de produto de degradação 2,2' bis metilnaltrexona. Veja Fi-gura 1A e Figura 1B. Assim, a ação quelante facilitará a estabilidade de bro-meto de metilnaltrexona em temperatura ambiente.
Inibicão da formação de 7-diidróxi-metilnaltrexona catalisada pormetal. Foi descoberto que EDTA inibe a formação catalisada por metal doproduto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexona em solução de metilnaltre-xona. Foi descoberto pela análise de HPLC (Método B) que o produto dedegradação com pico de 0,67 é a presença de 7-diidróxi-metilnaltrexona.Soluções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCI 0,9%, na presençade ferro e várias concentrações de EDTA. A formação de 7-diidróxi-metilnaltrexona foi avaliada. A adição de qualquer uma das duas soluçõesde EDTA foi eficaz na inibição da formação do produto de degradação 7-diidróxi-metilnaitrexona. Veja a Tabela 1.
Tabela 1: Área de pico do produto de degradação com RRT 0,67 de MNTXmg/ml em temperatura ambiente na presença de Fe3+ 1 mm
<table>table see original document page 49</column></row><table>Foi descoberto que o agente quelante de Ca2+ fornece inibiçãoadicional da formação de um produto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexona quando comparado com o agente quelante de Na2+ . Solu-ções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCI 0,9%, na presença deferro e várias concentrações de EDTA de sódio e EDTA de cálcio. A forma-ção de 7-metilnaltrexona foi avaliada em temperatura ambiente assim comoem 40QC. A adição de solução de EDTA de cálcio foi altamente eficaz nainibição da formação do produto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexonaem ambas as temperaturas. Veja a Figura 2A e 2B. O uso de cálcio facilita aestabilidade do brometo de metilnaltrexona em solução em temperatura am-biente. Além disso, o armazenamento em longo prazo da solução em tempe-ratura ambiente ou a 40sC/75% de umidade relativa também demonstrouestabilização e inibição da formação de produto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexona quando EDTA de cálcio estava presente. Após um mês emtemperatura ambiente, a produção resultante de 7-diidróxi-metilnaltrexona foireduzida de 0,34% para 0,11% na presença de EDTA de cálcio. Além disso,a 409C/75% de RH, o produto de degradação foi reduzido de 0,64% apenasem solução salina para 0,14% na amostra contendo EDTA de cálcio. VejaFigura 2C e Figura 2D.
Preparação de uma formulação melhorada de metilnaltrexona em temperatu-ra ambiente. A resultados mostraram uma formulação de metilnaltrexonaque compreende uma solução salina de composto ativo mais agente quelan-te de sal de cálcio que resulta em uma formulação que tem característicasmelhoradas de estabilidade em temperatura ambiente. A preparação de taisformulações melhoradas compreende o uso dos seguintes componentesexemplares:
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Para um volume de 0,6 ml ou um volume de 1,25 ml, 20 ou 30mg de brometo de metilnaltrexona foram dissolvidos em cloreto de sódio0,9%; e 0,24 mg ou 0,5 mg de EDTA de cálcio também foram dissolvidos nasolução. As soluções resultantes foram preparadas e esterilizadas por filtra-ção em condições ambientes e as formulações resultantes foram colocadasem frascos de vidro claro, ampolas, seringas ou auto-dispensadores.
Tabela 2 - formulação
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo 3 Inibicão da deqradacão dependente do pH de formulações de metilnaltrexo- na
Inibicão da formação de produtos de degradação de metilnaltre-xona influenciada pelo pH. Foi descoberto que na presença de Ca2+ e EDTA,a degradação de brometo de metilnaltrexona em solução ocorre sob algu-mas condições de estabilidade, resultando na formação de um terceiro pro-duto de degradação de metilnaltrexona. Foi descoberto pela análise de H-PLC (Método B) que o produto de degradação resulta em um pico que temRRT de cerca de 0,79. A identificação e produção do produto de degradação0,79 estão descritas no pedido provisório de patente U.S. 60/835.687, depo-sitado em 4 de agosto de 2006, depositado simultaneamente com o presentepedido, cujos conteúdos estão incorporados aqui em sua totalidade por refe-rência.
A formação de produto de degradação 0,79 de metilnaltrexonafoi menor em temperatura ambiente na formulação com CaEDTA descrita noExemplo 2 acima quando comparada com metilnaltrexona refrigerada emsolução salina. A solução de metilnaltrexona contendo CaEDTA descrita noExemplo 2 foi comparada com uma solução de controle de metilnaltrexonaem solução salina refrigerada e as formulações avaliadas quanto à produçãodo produto de degradação 0,79 (CaEDTA 0,03% em temperatura ambientevs. solução salina de controle refrigerada 0,06%). Veja Figura 3A e Figura3B. O uso de EDTA de cálcio parece facilitar a produção do produto de de-gradação 0,79 sob as condições de estabilidade aceleradas; entretanto, co-mo foi descoberto a 409C/75% de RH, o produto de degradação 0,79 au-menta em relação ao controle de 0,19% para 0,38% na presença de CaED-TA. Além disso, o pico de RRT de produto de degradação 0,79 aumenta de0,03% em temperatura ambiente para 0,4% a 40sC/75% de RH em 1 mês.Assim, apesar da formulação descrita acima no Exemplo 2 controlar os pro-dutos de degradação com RRT 0,67 e RRT 1,55, o produto de degradaçãoque aparece em RRT 0,79 permanece sob condições de estabilidade acele-rada de 40QC/75% de RH.
Foi descoberto que a redução no pH assim como a presença deglicina resultou em estabilização do produto de degradação 0,79. A Tabela 4resume a estabilidade da formulação sem controle de pH a 70ÕC. A formula-ção tem um pH de 5,6. Os dados confirmam que uma formulação que con-tém CaEDTA limita a formação de RRT 0,67 e RRT 1,55 mas não reduzRRT 0,79. Após apenas alguns dias, RRT 0,79 aumenta para 1,0%. Cadaum dos picos resultantes no HPLC está representado na tabela. Para aque-les produtos identificados pelos picos: RRT 0,89 representa S-MNTX; RRT1,17 representa base de naltrexona; RRT 1,55 representa 2,2' bis metilnal-trexona; RRT 1,66 representa O-metil-metilnaltrexona; RRT 1,77 representaa formação de dímero de aldol; e RRT 2,26 representa a formação do produ-to de eliminação de Hoffman. BRL= limite inferior registrável.Foi testado se o produto de degradação 0,79 é dependente do pH, e a faixade pH ótima para uma solução. A tabela 5 resume a estabilidade das solu-ções preparadas. Adicionalmente, a tabela 6 resume a estabilidade das so-luções preparadas a 40°C/75% de umidade relativa e 70°C, com e sem ajus-te do pH com glicina. Foi descoberto que se glicina HCI adicional for adicio-nada à solução, a quantidade de produto de degradação em RRT 0,79 égrandemente reduzida e isso confirma que a estabilidade da formulação comrelação ao RRT 0,79 é estabilizada pela presença de glicina. Veja as tabelas5 e 6.
Tabela 4 - Dados de estabilidade de MNTX 12 mg/frasco, CaEDTA 0,28mg/frasco e 0,65% de cloreto de sódio pH(5,6) a 709C. (1ã parte)<table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela 4 - (2â parte)
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela 5 - Estabilidade da formulaçã mg/ml, CaEDTA 0,4mg/mL, CaEDTA 0,4 H ajustado com Glicina HCI. (1ê parte)
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 5 - (2- parte)
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 6 - Estabilidade da formulação de MNTX 20 mg/mL, CaEDTA 0,4mg/ml, Cloreto de Sódio 0,65% com pH ajustado com Glicina HCI. (1§ parte)<table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 6 - (2g parte)
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
Preparação de uma formulação melhorada em temperatura ambiente, compH ajustado
Listadas abaixo, na Tabela 7 e na Tabela 8, estão formulações desenvolvi-das contendo glicina HCI, as quais incluem uma etapa de ajuste de pH noprocesso, onde a faixa de pH é de 3,4 a 3,6 com um alvo de 3,5. Emboranão estando preso à teoria, isso é se baseia na idéia de que embora pH 3,0seja estável, a quantidade de irritação e ardência no local de injeção seriaindesejável. Além disso, em pH 4,0, o produto de degradação com RTT 0,79começa a se formar. A glicina HCI é comumente usada em formulações sub-cutâneas para ajuste de pH, e tem menos propensão a causar ardência nolocal de injeção como um resultado do uso de tampão citrato. Quando glicinaHCI é usada para ajustar o pH de formulações contendo metilnaltrexona, ocontrole da degradação também é evidente. Uma solução contendo metilnal-trexona que inclui CaEDTA e glicina HCI 0,3mg/mL onde o pH é ajustadopara 3,4 a 3,6 inibirá a formação de RRT 1,55 e reduzirá grandemente aformação dos produtos de degradação com RRT 0,67 e RRT 0,79. Uma for-mulação líquida em temperatura ambiente que consiste em metilnaltrexona,CaEDTA, NaCI 0,65%, glicina HCI 0,3 mg/mL com um pH em 3,5 pode serdesenvolvida como uma formulação de administração subcutânea ou intra-venosa
A preparação de tais formulações melhoradas compreende o uso dos se-guintes componentes exemplares:
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table> TABELA 7 Formulação
<table>table see original document page 57</column></row><table>
AFrasco de vidro "West flint" de 3mL com tampa West 4432/50 Fluorotec de13 mm e tampa azul 13 FO CS TE 3769 West.
Por exemplo, para a preparação de 12 mg/frasco, 12 mg debrometo de metilnaltrexona e 3,9 mg de cloreto de sódio foram dissolvidosem água para injeção; então 0,24 mg de EDTA de cálcio foram adicionadose dissolvidos e a solução final trazida para um volume final de 0,6 mL. O pHfoi ajustado com Glicina HCI para entre 3,4 e 3,6, otimamente pH 3,5. A so-lução resultante foi preparada, e filtrada através de filtros de PVDF de 0,45 e0,22 mícron. A solução resultante foi preenchida em frascos de vidro claro,sob condições de pouco oxigênio. Qualquer recipiente adequado, incluindofrascos, ampolas, seringas ou auto-dispensadores podem ser utilizados. Aspreparações resultantes são armazenadas em temperatura ambiente ou a-baixo dela, sem congelamento. A formulação resultante pode ser usada paraadministração parenteral, para administração subcutânea ou para aplicaçõesde administração intravenosa. Veja a Tabela 7.Tabela 8 - Formulação
<table>table see original document page 58</column></row><table>
AFrasco de vidro West flint de 3mL com tampa West 4432/50 Fluorotec de 13mm e tampa azul 13 FO CS TE 3769 West.
Em uma formulação alternativa exemplar, para 12 mg/frasco, 12 mg de brometo de metilnaltrexona, e 3,9 mg de cloreto de sódio foram dis-solvidos em água para injeção; a seguir 0,24 mg de EDTA de cálcio foramadicionados e dissolvidos e a solução final trazida para um volume final de1,2 mL. O pH foi ajustado com Glicina HCI para entre 3,4 e 3,6, otimamentepH 3,5. A solução resultante foi preparada, e filtrada através de filtros dePVDF de 0,45 e 0,22 mícron. A solução resultante foi preenchida em frascosde vidro claro, sob condições de pouco oxigênio. Qualquer recipiente ade-quado, incluindo frascos, ampolas, seringas ou auto-dispensadores podemser utilizados. As preparações resultantes são armazenadas em temperaturaambiente ou abaixo dela, sem congelamento. A formulação resultante podeser usada para administração parenteral, para administração subcutânea oupara aplicações de administração intravenosa. Veja a Tabela 8.
De forma semelhante, os níveis de ingredientes podem ser a-daptados para um volume final de 1,6 (ou qualquer outro volume final prefe-rido) para obter as mesmas concentrações. Veja a tabela 8.
Exemplo 4
Comparação e varredura de compatibilidade do tampãoVarredura da estabilidade da solução de tampões de fosfato. Foram tambémavaliados diferentes tampões para determinar a compatibilidade e se váriascondições poderiam conferir estabilidade adicional às soluções de metilnal-trexona. A tabela 9 e a tabela 10 mostram resultados (Método A de HPLC)de formação de produto de degradação total ao longo do tempo em soluçõesde metilnaltrexona preparadas em solução de fosfato (Tabela 9) e soluçãode glicina (Tabela 10). Foi descoberto que em pH 7, a glicina fornece melho-res características de estabilidade às amostras do que o fosfato.
Tabela 9: Estabilidade de MNTX em pH 7, solução de Fosfato* 0,02M.
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
*Tampão de fosfato: KH2PO4 e Na2HPO4.Tabela 10: Esabilidade de MNTX em pH 7, solução de Glicina* 0,02M
<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
*Tampão de glicina: glicina e NaOH
Preparo de uma formulação de metilnaltrexona que compreende EDTA desódio e tampão de citrato. As formulações de metilnaltrexona que consistemem metilnaltrexona, EDTA de sódio, e cloreto de sódio em tampão de citratoforam descritas (ver Publicação de Pedido de Patent5e USUS2004/0266806A1, publicado em 30 de dezembro de 2004). Foram prepa-radas soluções que compreendem os mesmos componentes para estudosde comparação de estabilidade com nossas presentes formulações.
As formulações contendo 20 mg/mL de brometo de metilnaltre-xona em A- 0,7 mg/mL de NaEDTA/pH 3,5 ajustada com tampão de citrato;e B- 0,4 mg/mL de CaEDTA/NaCI 0,65%/pH 3,5 ajustada com tampão deglicina foram preparadas. Cada uma das formulações foi avaliada ao longodo tempo quanto à presença de formação dos produtos de degradação, osresultados são mostrados na tabela 11.Formulações contendo 5 mg/mL de brometo de metilnaltrexona(12 mg/frasco ou 24 mg/frasco) foram preparadas como descrito no Exemplo12, abaixo. Cada uma das formulações foi avaliada ao longo do tempo quan-to à presença da formação dos produtos de degradação, os resultados sãomostrados na Tabela 12.
Sob condições de estabilidade agressivas, as soluções contendoEDTA de sódio, mesmo níveis elevados de EDTA de sódio, os produtos dedegradação de 0,67 e 0,79 começaram a aumentar. Acredita-se que as for-mulações e os métodos fornecidos aqui para a produção de soluções de me-tilnaltrexona fornecerão composições com retenção de estabilidade e mante-rão níveis aceitáveis dos produtos de degradação durante períodos de tem-po prolongados.
Tabela 11. Comparações de estabilidade da formulação de metilnaltrexona a20 mg/mL
Tabela 11a. Dados de estabilidade para formulação líquida contendo 20mg/ml de MNTX, 0,7 mg/ml de NaEDTA, 0,4% de cloreto de sódio e pH 3,5ajusto com tampo citrico ( metodo B de HPLC)(1*aparte)
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela 11a. {2- parte)
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela 11B. Dados de estabilidade para formulação líquida de 20 mg/ml deMNTX, 0,4 mg/ml de CaEDTA, 0,65% de cloreto de sódio e pH 3,5 ajustadocom cloridrato de glicina (metodo B de HPLC) (1a parte)
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Tabela 11 Β. (2ê parte)
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Tabela 11C-1: Dados de estabilidade para injeção de brometo de metilnal-trexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Tabela 11C-2: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnal-trexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (1g parte)
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Tabela 11C-3: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnal-trexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (1a parte)
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Tabela 11C-3: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnal-trexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (2- parte)
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
BRL= abaixo do limite relatado (0,05%); NT= não testado;NMT=não mais do que; RRT= Tempo de retenção Relativo; FIO = apenaspara informação.
a. Somente uma determinação de pH foi executada (n= 1).
b. As impurezas do processo encontradas na substância do fár-maco. Testado para informação
c. O produto de degradação inespecífico em RRT 1,69 co-eluicom a impureza do processo Metobrometo de O-Metilnaltrexona. O produtode degradação total relatado em RRT 1,69 é 0,27% dos quais 0,06% é aimpureza do processo Metobrometo de O-Metilnaltrexona e 0,21% são osprodutos de degradação/impurezas inespecíficos.Tabela 12A-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brome-to de metilnaltrexona, 5mg/mL (12 mg/frasco), formulação de CaEDTA
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Tabela 12A-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Bro-meto de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (12 mg/frasco), formulação de CaEDTA
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Tabela 12A-2: (cont.) (2g parte)
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Tabela 12B-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brome-to de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), CaEDTA esterilizado no final
<table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 12B-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Bro-meto de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), CaEDTA esterilizado nofinal (cont.) (1a parte)
<table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 12B-2: (cont.) (2g parte)
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não maisque; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação
Tabela 12C-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de bro-meto de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), formuação de CaEDTA
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Tabela 12C-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Bro-meto de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA(cont.) (1g parte)
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
Tabela 12C-2: (cont.) (2ê parte)
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não maisque; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação
Tabela 12D-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de bro-meto de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
Tabela 12D-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Bro-meto de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA(esterilizada no final), (cont.) (1g parte)
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Tabela 12D-2: (cont.) (2ê parte)
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não maisque; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação
Exemplo 5
A estabilidade de uma formulação que contém 5,0 mg/mL IV (12mg/frasco ou 24 mg/frasco) foi testada para determinar o efeito da exposiçãoà luz. As formulações foram avaliadas ao longo do tempo quanto à presençade formação de produtos de degradação (método A de HPLC). Os resulta-dos do teste de estabilidade à luz são mostrados nas Tabelas 13A e 13B.
Tabela 13A: Efeito de exposição da luz do ambiente sobre a estabilidade de 5,0 mg/mL IV (12 mg/frasco): frascos preenchidos em condição ambi- ental (1ã parte)
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Tabela 13A: (2ã parte)
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
Nota: RRT 1,66 (O-metila) não está adicionado no Total
BDL: abaixo do limite de detecção de 0,01%
BRL: abaixo do limite relatado de 0,05%
Tabela 13B: Efeito de exposição da luz do ambiente sobre a estabilidade de 5,0 mg/mL IV (24 mg/frasco): frascos preenchidos em condição ambi- ental (1- parte)
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
Tabela 13B: (2ã parte) <table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Nota: RRT 1,66 (O-metila) não está adicionado no TotalBDL: abaixo do limite de detecção de 0,01%BRL: abaixo do limite relatado de 0,05%
Exemplo 6
Varredura da compatibilidade da tampa
Foram avaliadas, várias tampas disponíveis usadas para fecharfrascos quanto a sua compatibilidade com soluções da metilnaltrexona, edeterminamos se alguma delas teve efeitos sobre a formação de produtosde degradação na solução.
Preparações idênticas preparadas como descrito no exemplo 4foram armazenadas em paralelo em frascos contendo uma tampa WPS S2-F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceutical Services) de13mm ou uma tampa S2-F451 RS D 777-1 RB2 40 (Daikyo Seiko, Ltd) de13mm sob várias condições. Cada uma das tampas tem um filme de fluoro-carbono FluoroTec®; a tampa Westar 4432/50 é de borracha de clorobutil,enquanto que a tampa RB2-40 RS D 777-1 é de borracha de bromobutila. Apresença de acúmulo de produtos de degradação foi avaliada para cadauma das configurações (método A de HPLC). A tabela 14 descreve os resul-tados destes estudos. Sob condições de armazenamento acelerado, a tam-pa que contém borracha de bromobutila parece acumular a formação de dí-mero de aldol em uma taxa maior do que o tampa de clorobutila comparada.
Tabela 14: Varredura da compatibilidade de tampas de Metilnaltrexona comtampa WPS S2-F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar (West PharmaceuticalServices) de 13 mm e S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Sei-ko Ltd. em temperatura ambiente e 40'C. (1â parte)
<table>table see original document page 90</column></row><table><formula>formula see original document page 91</formula>
Tabela 14: (2g parte)
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 7
Estabilidade de bolsas intravenosas congeladas
A seguinte formulação de 5 mg/ml de metilnaltrexona, 0,8 mg deNaCI, 0,1 mg de CaEDTA, 0,1 mg de Cloridrato de glicina, e água para inje-ção foi infundida em bolsas IV de 100 ml em 0,9% de solução salina normale congelada a -200QC. O estudo foi conduzido para duas concentrações demetilnaltrexona: 12mg/100 ml e 24 mg/100 ml. Bolsas NDC 0264-1800-32 deB/Braun 0,9% de solução salina normal foram usadas.
Duas abteladas da formulação foram preparados e submetidos àdeterminação de estabilidade. A primeira batelada era a formulação de me-tilnaltrexona IV acima: 5 mg/ml de metilnaltrexona, 0,8 mg de NaCI, 0,1 mgde CaEDTA, 0,1 mg de cloridrato de glicina infundido em bolsa IV com 0,9%de solução salina normal. O segundo batelada era somente 5 mg/ml de me-tilnaltrexona infundidos em bolsa IV com 0,9% de solução salina normal. Asbolsas foram congeladas e mantidas a -209C. Os dados de estabilidademostraram que ao longo de um período de 2 meses ambas as bateladaseram estáveis com nenhum produto de degradação formados. Um benefícioadicional da bolsa congelada é que não é necessária nenhuma proteção contra a luz.
Um estudo de estabilidade por dois meses (método A de HPLC)mostrou que nenhuma degradação se formou demonstrando assim que aformulação é estável sob condições de congelamento, que o período de usoe vida útil pode ser maior do que 6 meses, e que não há nenhuma necessi-dade de que a equipe de funcionários do hospital infunda as bolsas IV com ofármaco. As bolsas já vêm prontas para o usuário precisando apenas serdescongeladas. A tabela 15 resume os resultados destes estudos.
Tabela 15: 5 mg/ml de Metilnaltrexona, 0,8 mg de NaCI, 0,1 mg de CaEDTAe 0,1 mg de glicina HCI.12 mg/100 ml de bolsa com 0,9% de solução salina normal
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Exemplo 8
O efeito de tungstato de sódio (método A de HPLC) sobre a formulação sub-cutânea descrita aqui está resumido na tabela 16, abaixo.
Tabela 16: Efeito de Tungstato de Sódio 1 mM sobre a formulação subcutânea
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PARTE II: Formulações subcutâneas
Exemplo 9
Uma solução subcutânea para injeção de 20 mg/ml da formula-ção de metilnaltrexona em temperatura ambiente, formulação de CaEDTAconsiste em 20 mg/mL de brometo da metilnaltrexona, em 0,4 mg/mL de e-detato dissódico de cálcio (CaEDTA), 0,3 mg/mL de cloridrato de glicina e0,65% de cloreto de sódio em água para injeção. O produto, que é estávelem condições de armazenamento em temperatura ambiente, é preenchidoassepticamente nos frascos descartáveis em um volume de 0,6 mL ou 12mg de metilnaltrexona por frasco, para ser administrado subcutaneamente.
A concentração de cloreto do sódio é ajustada para 0,65% paramanter a tonicidade da formulação.
Tal formulação em temperatura ambiente para administraçãosubcutânea foi preparada como resumido nas Tabelas 17A, 17B, e 17C a-baixo:
Tabela 17A: solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injecao
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Tabela 17B: solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injecao
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Tabela 17C: Solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção
Composição quantitativa
Solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção, formula-ção de CaEDTA, tamanho da batelada: 5000 mL
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Em certas modalidades, a formulação acima para administraçãosubcutânea pode ter a dose selecionada de acordo com a seguinte tabela.
Os pacientes cujo peso se encontra fora dos limites citados podem ser ad-ministrados com doses de 0,15 mg/kg.
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Em outras modalidades, em pacientes com insuficiência renalsevera (clearance de creatinina menor do que 30 mL/min) a dose da formu-lação acima para administração subcutânea pode ser reduzida pela metade.
Exemplo 10Como descrito aqui, a presente invenção fornece uma seringapré-carregada contendo uma formulação de metilnaltrexona de acordo coma presente invenção. Tal seringa pré-carregada é descrita abaixo na Tabela 18.
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Exemplo 11
Formulação subcutânea - estudo de bioequivalênciaUm estudo de bioequivalência comparando a formulação subcu-tânea descrita no exemplo 9 e uma formulação contendo somente metilnal-trexona em solução salina foi realizado em um estudo aberto, de dose única,randomizado, em 2 períodos, com cruzamento de 2 seqüências, em pacien-tes internados e externos em indivíduos saudáveis, conduzido em um únicolocal de investigação. As doses foram administradas após jejum noturno depelo menos 10 horas. Homens saudáveis e mulheres que não estão ama-mentando e não estão grávidas com 18 a 50 anos de idade foram eleitospara arrolamento se todos os outros critérios de qualificação fossem atingi-dos. Aproximadamente às 08:00 do dia 1 dos períodos 1 e 2, cada indivíduorecebeu uma injeção SC contendo 0,15 mg/kg de metilnaltrexona (o peso doperíodo 1, dia-1 foi usado para determinar a dose a ser administrada). Refei-ções com conteúdo médio de gordura, servidas de acordo com a programa-ção da clínica, podiam começar 3 horas após a administração do artigo doteste. Coletas de sinais vitais, ECGs, avaliações laboratoriais, e amostra pa-ra farmacocinética (PK) foram feitas nos momentos estipulados nos dias 1, 2e 3 do período 1 e 2 de acordo com o fluxograma do estudo.
Cada indivíduo recebeu uma única dose SC de 0,15 mg/kg daformulação de metilnaltrexona determinada no dia 1 de cada período apósjejum noturno de pelo menos 10 horas. A injeção foi administrada SC na par-te superior do braço e o mesmo braço foi usado para cada injeção. O localda injeção deveria ter pele com aparência saudável. Cada tentativa foi reali-zada para que a mesma pessoa administrasse ambas as formulações a ca-da indivíduo. A dose foi determinada a partir do peso do indivíduo no dia -1do período 1. As seringas foram pesadas antes e após a administração doartigo do teste para verificar o volume injetado. Cada dose única foi separa-da por um intervalo de repouso de pelo menos de 7 dias. Amostras de san-gue foram obtidas para a determinação da farmacocinética da metilnaltrexo-na. Amostras de sangue (6 mL) foram coletadas de um cateter implantadoou por punção direta da veia. Se um cateter fosse usado para a coleta dosangue, então aproximadamente 0,5 mL de sangue devia ser descartadoantes de coletar a amostra em cada momento de amostragem. As amostrasde sangue foram coletadas em cada período no dia 1 dentro de 2 horas an-tes da administração do artigo do teste e em 0,083; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2;3; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 36 e 48 horas após a administração do artigo do teste.
Os resultados de estudos de farmacocinética são descritos na tabela 19,abaixo.
Tabela 19. Parâmetros farmacocinéticos da metilnaltrexona para formula-ções de metilnaltrexona SC em 27 indivíduos saudáveis em uma dose de0,15 mg/kg
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Como mostrado na tabela 19 acima, o perfil concentração-versus-tempo médio da metilnaltrexona após administração SC de uma for-mulação do exemplo 9 foi essencialmente idêntico àquele visto com umaformulação solução salina. As concentrações plasmáticas de metilnaltrexonaaumentaram de forma acentuada em resposta à administração SC de qual-quer uma das formulações, com Cmax média de 127 ng/mL para uma formu-lação fornecida e de 119 ng/mL para a formulação de solução salina, obser-vado na maior parte dentro da primeira hora (tmax médio de 0,34 h e de 0,41h, respectivamente).
Exemplo 12
Varredura farmacocinética da formulação subcutânea de metilnaltrexona em cães
Três formulações de metilnaltrexona diferentes administradassubcutaneamente foram avaliadas em cães. Farmacocinética da metilnaltre-xona após uma única dose subcutânea de 0,15 mg/kg em cães beagle ma-chos. Oito cães machos (9,4 a 15 kg) foram divididos em dois grupos, quatrocães por grupo. A ambos os grupos de cães, 0,15 mg/kg de metilnaltrexonaem solução salina normal (batelada 1) foi administrada subcutaneamente como uma formulação de referência durante o período 1. Uma semana maistarde, durante o período 2, o grupo 1 (SAN 1 - 4) recebeu 0,15 mg/kg de me-tilnaltrexona subcutaneamente em solução salina contendo 0,5 mg/frasco deNaEDTA e 0,06 mM de Citrato (batelada 2) e o grupo 2 (SAN 5-8) recebeu0,15 mg/kg de metilnaltrexona subcutaneamente em solução salina conten-do 0,5 mg/frasco de CaEDTA (batelada 3). As amostras do sangue foramextraídas em o (pré-dose), 0,0833; 0,167; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4; 6; 8 e 12horas após a dosagem, o plasma foi separado e testado para o conteúdo demetilnaltrexona.
Resultados bioanalíticos foram obtidos, e varredura (PK) farma-cocinética foi realizada. Os perfis concentração-tempo da metilnaltrexona noplasma de cães individuais foram submetidos a análises de pK não-compartimentalizada (WinNonlin, modelo 200). Os seguintes parâmetrosfarmacocinéticos foram determinados para cada cão, e a estatística descriti-va foi calculada para comparação entre as formulações: AUC, Cmax, tmax et1/2. Veja a tabela 20.
Tabela 20. Parâmetros farmacocinéticos individuais e médios (± SD) da me-tilnaltrexona em plasma de cães após uma única administração subcutânea(-0,15 mg/kg) de três formulações injetáveis (1g parte) _
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Tabela 20 (2ã parte)
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PARTE III: Formulações intravenosas
Exemplo 12
Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma for-mulação de metilnaltrexona para administração intravenosa. As formulaçõesintravenosas fornecidas podem ser preparadas em concentrações de 12mg/frasco ou 24 mg/frasco. Ambas as forças de 12 mg/frasco e 24 mg/frascousam uma concentração de 5 mg/mL de metilnaltrexona. Em certas modali-dades, as formulações intravenosas fornecidas utilizam um frasco perfurávelde 10 mL projetado para ser usado com mini-bolsas Baxter ou qualquer ou-tro sistema de infusão perfurável. Em algumas modalidades, as formulaçõesfornecidas foram submetidas à esterilização final por aquecimento a 121-Cpor 15 minutos.
As formulação preparadas em concentrações de 12 mg/frascoou 24 mg/frasco são descritas nas Tabelas 20A e 20B, respectivamente, a-baixo. Tais formulações podem ser administradas em doses de 24 mg, ouainda, por exemplo, 0,3 mg/kg, a cada 6 horas como uma infusão de 20 mi-nutos. Em certas modalidades, tal administração é continuada por 3 dias(total de 12 doses). Cada formulação de metilnaltrexona é diluída para 50mL e administrada usando uma bomba calibrada.
Tabela 20A. Formulação de mel ilnaltrexona IV para 12 mg/frasco
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Tabela 20B: Formulação de metilnaltrexona IV para 24 mg/frasco <table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
Em certas modalidades, o volume preenchido é de pelo menos2,6 mL para um extraível de 2,4 mL, e pelo menos 5,1 mL para um volumeextraível de 4,8 mL. A tabela 20C abaixo descreve a diluição dos conteúdosdos frascos ao usar uma seringa tradicional ou um frasco perfurável.
Tabela 20C: Excedente e reconstituição da amostra
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Exemplo 14
Em certas modalidades, uma formulação intravenosa fornecida éadministrada a um paciente 90 minutos após a cirurgia, cuja cirurgia é paracorreção de hérnia. Em algumas modalidades, o paciente da correção dehérnia é administrado com opióides através de bomba de PCA. Tais formu-lação podem ser administradas em dose de 12 mg ou de 24 mg, ou também,por exemplo, 0.3 mg/kg, a cada 6 horas como uma infusão de 20 minutos.
Em certas modalidades, tal administração é continuada por 10 dias, o paci-ente recebe alta, ou 24 horas após o movimento intestinal.Um versado na técnica verificará prontamente as característicasessenciais da invenção, e compreenderá que a descrição e os exemplosantecedentes são ilustrativos da prática da invenção fornecida. Aqueles ver-sados na técnica serão capazes de verificar que usando não mais que expe-rimentação de via, muitas variações do detalhe apresentado podem ser fei-tas aqui às modalidades específicas da invenção descrita aqui sem descon-siderar o espírito e escopo da presente invenção.
Patentes, pedidos de patente, publicações, e semelhantes sãocitados por todo o pedido. As descrições de cada um destes documentosestão incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Claims (70)

1. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto ativo selecionado a partir de pelo menosmetilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um sal de cál-cio e um agente quelante em uma solução aquosa.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o sal de cálcio e o agente quelante são fornecidos juntos como umagente quelante de sal de cálcio.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2em que o agente quelante de sal de cálcio é selecionado a partir do grupo deácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, ácidodietilenotriaminopentacético (DTPA) de cálcio, ácidohidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio, ácido nitrilotriacético (NTA)de cálcio, citrato de cálcio e sais de cálcio derivados destes.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1em que o composto ativo é brometo de metilnaltrexona.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo ainda um agente isotônico.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5em que o agente isotônico é selecionado a partir do grupo que consiste emcloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose, glicerol e sorbitol.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que o agente isotônico compreende um veículo de liberação selecionadoa partir do grupo que consiste em Dextrose 5%, Injeção de Ringer Lactato,NaCI 0,45%, NaCI 0,65% e NaCI 0,9%.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,em que o agente quelante de sal de cálcio é ácido etilenodiaminotetracético(EDTA) de cálcio ou ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio ou sais de cálcio derivados destes.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a solução tem um pH entre 2.5 e pH 6.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,em que o pH está entre aproximadamente pH 3 e cerca de pH 4.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo ainda um agente estabilizador selecionado a partir do grupoque consiste em glicina, ácido benzóico, ácido cítrico, glicólico, láctico, málico, e maléico.
12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto ativo selecionado a partir de pelo menosmetilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente deste, um agente quelante desal de cálcio e um agente estabilizador em uma solução aquosa, em que asolução tem um pH de entre 2.5 e 6.0.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que o agente quelante de sal de cálcio é selecionado a partir do grupo deácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, ácidodietilenotriaminopentacético (DTPA) de cálcio, ácidohidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio, ácido nitrilotriacético (NTA)de cálcio, citrato de cálcio e sais de cálcio derivados destes.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12em que o composto ativo é brometo de metilnaltrexona.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,compreendendo ainda um agente isotônico.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15em que o agente isotônico é selecionado a partir do grupo que consiste emcloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose, glicerol e sorbitol.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,em que o agente isotônico compreende um veículo de liberação selecionadoa partir do grupo que consiste em Dextrose 5%, Injeção de Ringer Lactato eNaCI 0,65% e NaCI 0,9%.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que a solução aquosa compreende água para injeção.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13,em que o agente quelante de sal de cálcio é ácido etilenodiaminotetracético(EDTA) de cálcio ou ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio, ou sais de cálcio derivados destes.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que o agente estabilizador é glicina.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20,em que a glicina é glicina - HCI.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que uma quantidade eficaz de glicina mantém o pH em aproximadamen-te 3.0 a cerca de 4.0.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,em que o pH é cerca de 3.5.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a composição farmacêutica é uma dose unitária contida em um fras-co, ampola ou seringa para administração subcutânea a um indivíduo.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a composição farmacêutica é uma dose concentrada para uso comoadição a um recipiente intravenoso, uma bolsa intravenosa ou garrafa intra-venosa para administração intravenosa a um indivíduo.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a composição farmacêutica é uma dose concentrada em um recipi-ente lacrado em que o recipiente tem um espaço suficiente para introduçãode um volume suficiente de solvente aquoso para formar uma solução diluí-da da dose concentrada.
27. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 12,em que a composição farmacêutica é uma dose unitária contida em um fras-co, ampola ou seringa para administração subcutânea.
28. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 12,em que a composição farmacêutica é uma dose concentrada para uso comoadição a um recipiente intravenoso, uma bolsa intravenosa ou garrafa intra-venosa para administração intravenosa.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que a composição farmacêutica é uma dose concentrada em um recipi-ente lacrado em que o recipiente tem um espaço suficiente para introduçãode um volume de solvente aquoso suficiente para formar uma solução diluí-da da dose concentrada.
30. Composição farmacêutica que compreende metilnaltrexonaou um sal farmaceuticamente deste, EDTA de cálcio ou um sal de cálcio de-rivado deste, e glicina em um veículo aquoso.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30,caracterizada por um ou mais de (a) até (d):a. a metilnaltrexona é brometo de metilnaltrexona;b. o EDTA de cálcio é de EDTA dissódico de cálcio;c. a glicina é cloridrato de glicina; ed. o veículo aquoso é cloreto de sódio isotônico.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31,em que a composição tem um pH de cerca de pH 3 e cerca de pH 4.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32,caracterizada por cada um de (a) até (d).
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33,em que a composição tem um pH entre cerca de pH 3.4 e cerca de pH 3.6.
35. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente deste, um agentequelante de sal de cálcio e um agente estabilizador em uma solução aquosa,em que uma concentração de produtos de degradação na composição apósseis meses de armazenamento em condições de temperatura ambiente écaracterizada por uma ou mais das seguintes características (a) até (g):a. os produtos de degradação totais não excedem cerca de-1,25% de metilnaltrexona;b. a concentração de produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% de metilnaltrexona;c. a concentração de produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,2% de metilnaltre-xona;d. a concentração de produto de degradação de metilnaltrexonacom anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% de metilnaltrexona;e. o produto de degradação de metilnaltrexona dímero de aldol(RRT 1,77) não excede cerca de 0,2% de metilnaltrexona;f. o produto de degradação de metilnaltrexona obtido por elimi-nação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% de metilnaltrexona;eg. a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) nãoexcede cerca de 0,25% de metilnaltrexona.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35,caracterizada por cada de um (a) até (g).
37. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, umagente quelante de sal de cálcio e um agente estabilizador em uma soluçãoaquosa, em que uma concentração de produtos de degradação na composi-ção após seis meses de condições de armazenamento em temperatura am-biente é caracterizada por um ou mais das seguintes características (a) até (9):a. a concentração de produtos de degradação totais não excedecerca de 0,75% de metilnaltrexona;b. a concentração de produto de degradação 2,2' bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,1% de metilnaltrexona;c. a concentração de produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,1% de metilnaltrexona;d. a concentração de produto de degradação de metilnaltrexonacom anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,15% de metilnaltrexona;e. o produto de degradação de metilnaltrexona dímero de aldol(RRT 1,77) não excede cerca de 0,05% de metilnaltrexona;f. o produto de degradação de metilnaltrexona obtido por elimi-nação de. Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,1% de metilnaltrexona;eg. a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) nãoexcede cerca de 0,15% de metilnaltrexona.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37,caracterizada por cada um de (a) por (g).
39. Método de preparar uma formulação de metilnaltrexona paraadministração de parenteral, o método compreendendo as etapas de:preparar uma solução que compreende metilnaltrexona ou umsal farmaceuticamente deste, um agente isotônico e um agente quelante desal de cálcio; eesterilizar a solução resultante e distribuir em um ou mais recipi-entes lacrados.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agentequelante de sal de cálcio é selecionado a partir do grupo de ácido etilenodi-aminotetracético (EDTA) de cálcio, ácido dietilenotriaminopentacético (DT-PA) de cálcio, ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio, ácidoetileno glicol - bis - (2-aminoetil) - Ν,Ν,Ν,Ν - tetracético (EGTA) de cálcio,ácido nitrilotriacético (NTA) de cálcio, citrato de cálcio e sais de cálcio deri-vados destes.
41. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o com-posto ativo é brometo de metilnaltrexona.
42. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a soluçãocompreende um agente isotônico.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o agenteisotônico é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio,manitol, lactose, dextrose, glicerol e sorbitol.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o agenteisotônico compreende um veículo de liberação selecionado a partir do grupoque consiste em Dextrose 5%, a Injeção de Ringer Lactato e NaCI 0,65% eNaCI 0,9%.
45. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a soluçãocompreende água para injeção.
46. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agentequelante de sal de cálcio é ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcioou ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N,N tetracético (EGTA) de cálcioou um derivativo de sal de cálcio destes.
47. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a soluçãocompreende um agente estabilizador.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o agenteestabilizador é glicina.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que umaquantidade eficaz de glicina mantém o pH em aproximadamente 3.0 até cer-ca de 4.0.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o pH écerca de 3.5.
51. Método de preparar uma formulação de metilnaltrexona, ométodo compreendendo as etapas de:preparar uma solução que compreende metilnaltrexona ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, um agente isotônico, um agente que-lante de sal de cálcio e um agente estabilizador;ajustar o pH da solução para entre pH 2.0 e pH 6.0; eesterilizar a solução resultante e distribuir em um ou mais recipi-entes lacrados.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o agentequelante de sal de cálcio é selecionado a partir do grupo de ácido etilenodi-aminotetracético (EDTA) de cálcio, ácido dietilenotriaminopentacético (DT-PA) de cálcio, ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio, ácidoetileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cálcio, ácidonitrilotriacético (NTA) de cálcio, citrato de cálcio e sais de cálcio derivadosdestes.
53. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o com-posto ativo é brometo de metilnaltrexona.
54. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o agenteisotônico é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio,manitol, lactose, dextrose, glicerol e sorbitol.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, em que o agenteisotônico compreende um veículo de liberação selecionado a partir do grupoque consiste em Dextrose 5%, Injeção de Ringer Lactato e NaCI 0,65% eNaCI 0,9%.
56. Método de acordo com a reivindicação 51, em que a soluçãoaquosa compreende água para injeção.
57. Método de acordo com a reivindicação 52, em que o agentequelante de sal de cálcio é ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcioou ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) de cál-cio ou um sal de cálcio derivado destes.
58. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o agenteestabilizador é glicina.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a glicina églicina-HCI.
60. Método de acordo com a reivindicação 51, em que umaquantidade eficaz de glicina mantém o pH em aproximadamente 3.0 até cer-ca de 4.0.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que o pH écerca de 3.5.
62. Método para reduzir os efeitos colaterais de terapia de opiói-de em um indivíduo recebendo tratamento com opióide ou uso que compre-ende administrar ao indivíduo uma formulação de regime de acordo comqualquer uma de acordo com as reivindicações 1, 12, 30, 31, 35, 36 ou 37,em que uma quantidade eficaz de metilnaltrexona é liberada ao indivíduo.
63. Produto que compreende uma formulação de acordo comqualquer uma de acordo com as reivindicações 1, 12, 30, 31, 35, 36 ou 37em um recipiente lacrado.
64. Produto de acordo com a reivindicação 63, em que o recipi-ente é selecionado a partir de um frasco, ampola, uma bolsa, uma garrafa,uma seringa e uma embalagem de dispensação.
65. Produto de acordo com a reivindicação 64, em que o recipi-ente é um frasco, e em que o frasco compreende cerca de 1 mL, cerca de 2mL, cerca de 5mL, cerca de 10 mL ou cerca de 20 mL de capacidade.
66. Produto de acordo com a reivindicação 65, em que o produtocompreende um sistema de recipiente de diluente.
67. Produto de acordo com a reivindicação 66, em que o sistemade recipiente de diluente é um sistema de recipiente de diluente MINIBAG®Plus1 ou um sistema de recipiente de diluente ADD VANTAGE®.
68. Produto de acordo com a reivindicação 64, em que o produtocompreende uma tampa perfurável.
69. Produto de acordo com a reivindicação 64, em que o produtocompreende um cartucho para uso junto com um dispositivo de analgesiacontrolada pelo paciente.
70. Produto de acordo com a reivindicação 63, em que o produtocompreende um sistema de recipiente de diluente de bolsa para congela-mento.
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