JPH0676314B2

JPH0676314B2 - 坐剤基剤及び坐剤

Info

Publication number: JPH0676314B2
Application number: JP61207143A
Authority: JP
Inventors: 幸隆田中; 稔中村; 穣伸岡田; 健次満生
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1986-09-03
Publication date: 1994-09-28
Anticipated expiration: 2009-09-28
Also published as: HK17493A; US4837214A; JPS62174008A; DE3679764D1; ES2002384A6; EP0218446A3; EP0218446B1; EP0218446A2

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は坐剤基剤及び坐剤に関する。詳しくは成型時に
おける型の流し込み工程での固化性が良好であり、且つ
薬物安定性に優れ、特定薬物の放出性が良好である油脂
組成物、及び斯かる坐剤基剤に特定薬物を配合した坐剤
に関する。

坐剤は医薬品の投与法として歴史的に長く用いられてき
たものであり、近年、坐剤基剤の開発、坐剤製造技術の
発達、及び坐剤に関する吸収・薬物代謝等の機構の解明
により、肛門等の局所作用のみならず、鎮痛剤、抗生物
質等の全身作用を目的として投与される薬品にもその範
囲は拡大されつつある。更に坐剤は副作用が少なく安心
して投与することができることから、家庭療法として十
分に活用範囲の広いものと認められつつある。

〔従来の技術及びその問題点〕

坐剤基剤は、常温では固体で十分な硬度を維持しながら
も、体温付近に達すると速やかに融解するという塑性領
域が極めて狭い特性を要することから、従来カカオ脂が
使用されてきた。しかし、カカオ脂はヨウ素価が34前後
であるため、長期保存中に油脂が酸化され、配合薬物の
分解を招く等の欠点があった。その代替としてカカオ脂
に類似した融解挙動を示すラウリン酸を主体とした油脂
が広く用いられるようになってきた。例えば、ヤシ油、
パーム核油等のラウリン系油脂及びこれらにパーム油を
配合してエステル交換、硬化したもの等である。また、
これらのラウリン系油脂の硬度不足及び固化速度を改良
するために、エステル交換と分子蒸留の組み合わせによ
り炭素数８〜10の脂肪酸を含む低分子量、低融点のグリ
セリドを除去することが提示されている（特公昭59−16
594号公報及び特公昭59−16595号公報）。しかし、一般
的には硬化したラウリン系油脂の脂肪酸を分留し、低級
脂肪酸を除き、主に炭素数12〜18の分布を持った飽和脂
肪酸混合物とグリセリンの様な多価アルコールとをエス
テル化反応させた合成油脂が主として用いられている。
これらのラウリン系油脂は、不飽和脂肪酸を殆ど含ま
ず、適度な融解性を持っているため、坐剤基剤として良
好な性質を有しているが、未だ克服されない幾つかの難
点もある。

ラウリン系油脂からなる坐剤基剤においてその水酸基価
が20を越えるような場合、即ち比較的高い水酸基価を有
する場合は溶融法により坐剤原料を直接坐剤（コンテ
ナ）に注入し、氷冷又は他の方法で強く冷却することが
できる。即ち、冷却工程において、基剤の過冷却状態が
抑制され、固化性が比較的良好なために坐剤の成型操作
を簡単に行うことができるのである。この様な基剤は、
工場での大量生産に広く使用されており、また、出来上
がった坐剤はピンホール（中央陥没）やヒビ割れが比較
的少なく、堅牢なものである。

ところが水酸基価が比較的高い基剤、即ち水酸基価が20
を越える基剤を用いて、例えばアスピリンの様な酸基を
有する薬剤を含む坐剤を製造した場合、遊離のサリチル
酸が増加して経日的に薬効を失活させるという現象が生
じる。即ち、加水分解を受け易い抗生物質、生化学的製
剤、酵素等を坐剤とする場合、基剤中の遊離の水酸基が
これらの薬物と触媒的に反応して分離したり、力価の低
下を起こしたりする。

このような薬物の失活を防ぐには、水酸基価のより低い
基剤を用いなければならない（特開昭58−52212号公報
参照）。水酸基価が20以下、好ましくは10以下の基剤を
用いることが望ましいわけであるが、この場合、新たに
坐剤の成型性・操作性に大きな問題が生じる。即ち、水
酸基価が低い基剤を用いると、成型操作時に溶融坐剤を
坐剤に注入し、冷却しても、基剤の固化性が悪いため
に、作業性が著しく低下する。また、過冷却状態が大き
いために、成型中に薬物の沈澱が生じたり、更に氷冷等
の冷却操作を行うとピンホール、ヒビ割れ等のトラブル
が発生するという問題があった。

上述のように、坐剤基剤としてラウリン系油脂は良好な
性能を有しながらも、薬物安定性と成型性・操作性とを
共に満足するものではない。そのため、分解・変色等の
失活しやすい薬物に対しては、成型性・操作性は不満足
であるが、水酸基価の低いラウリン系油脂基剤を、ま
た、比較的安定な薬物に対しては、生産性の向上できる
水酸基価が高いラウリン系油脂基剤を用いている。つま
り、薬物に応じて水酸基価の異なるラウリン系油脂基剤
を使い分けているのが現状である。

しかし、坐剤の利用が発展するに従い薬剤も種々多様な
ものが配合され、更に大量生産技術も必要になる。その
ためには、薬物安定性と成型性・操作性とを共に兼ね備
えた坐剤基剤に大きな有効性が期待でき、要望されてい
る。

一方、配合される薬物の安定性の面からは上記半合成基
剤は特に不安定な薬物を除いて満足すべき性質を有して
いるとも考えられるが、薬効発現の点で必ずしも十分な
検討がなされているとは言えない。

坐剤による薬物の吸収機構はまず坐剤基剤が融解し、基
剤から薬物が放出され、直腸粘膜或いは膣粘膜から吸収
されていると考えられている。従って、薬物の吸収を考
える場合、基剤からの薬物の放出性は重要な因子であ
り、放出性を増大させることは薬物の吸収を増大させバ
イオアベイラビリティーを高めることになる。

薬物の放出を促進するために、従来レシチンやポリソル
ベートなどの界面活性剤を添加することが知られている
が、十分な薬効を発揮するには不十分であった。

本発明の目的は、坐剤基剤としての物理的特性（融解特
性・硬度）を損なうことなしに、良好な薬物安定性と成
型性・操作性とを共に兼ね備え、更に薬物放出性も良好
なラウリン系油脂を主体とした坐剤基剤の提供にある。
つまり、遊離の水酸基を抑えた水酸基価が20以下、好ま
しくは10以下であり、且つ坐剤成型に際しては固化性が
良好であり、たとえ過熱溶融状態から氷冷等の強制冷却
をしたとしても、ピンホール、ヒビ割れ等のトラブルの
発生がないという優れた成型性・操作性を有し、かつ薬
物放出性にも優れた坐剤基剤の提供にある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記目的を達成すべく、ラウリン系油脂基
剤にて、ジグリセリドを主体とした水酸基を構成するグ
リセリド組成物に関して詳細に検討した結果、特定のラ
ウリン系油脂と、炭素数14乃至22の脂肪酸からなる非ラ
ウリン系ジグリセリドとの限定された組み合わせによる
坐剤基剤は、薬物安定性と成型性・操作性とが共に優
れ、且つ斯かる坐剤基剤にステロイドホルモンや局所麻
酔剤等の薬物を配合した坐剤が薬物の放出性、吸収性に
優れているという事実を見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、炭素数８〜18の脂肪酸のグリセリドを主
成分とする水酸基価が20以下のラウリン系油脂80〜99重
量％と炭素数14〜22の脂肪酸のジグリセリド１〜20重量
％からなる坐剤基剤、及び炭素数８〜18の脂肪酸のグリセリドを主成分とする水酸
基価が20以下のラウリン系油脂80〜99重量％と炭素数14
〜22の脂肪酸のジグリセリド１〜20重量％からなる坐剤
基剤に薬剤を配合してなる坐剤に関するものである。

本発明の坐剤基剤をより一層効果的にするには、炭素数
８〜18の脂肪酸のグリセリドを主成分とする水酸基価が
10以上のラウリン系油脂80〜99重量％と炭素数14〜22の
脂肪酸のジグリセリド１〜10重量％からなる組成とする
ことが望ましい。

本発明の坐剤基剤を構成するラウリン系油脂と非ラウリ
ン系ジグリセリドの配合比を前記範囲内で種々の割合に
変動させても坐剤基剤として必要な油脂の物理的物性を
著しく損なうことはない。更に薬剤の使用目的に応じて
ラウリン系油脂及び非ラウリン系ジグリセリドを構成す
る脂肪酸をコントロールすることにより、油脂物性を自
由に調整することができる。

本発明によって得られる水酸基価が20以下の坐剤基剤
は、遊離の水酸基に対して不安定な薬剤でもその薬効を
失活させることがない。水酸基に対してより一層不安定
な薬剤が配合される場合は、水酸基価が10以下の基剤を
用いることが好ましい。何れの場合も水酸基価が低いに
も係わらず、ラウリン系油脂と非ラウリン系ジグリセリ
ドとの組み合わせによって、坐剤成型時には固化性が著
しく優れており、しかもピンホール、ヒビ割れ等の発生
がない品質良好な坐剤が製造できる。

坐剤基剤の構成において水酸基価が20を越えるものは、
同程度の水酸基価を有する従来のラウリン系油脂基剤に
比べて固化性が著しく改良される。しかし、分散されや
すい薬剤に対しては有効でない。よって、坐剤基剤に配
合する非ラウリン系ジグリセリドは20重量％以下に抑え
ることが好ましい。また非ラウリン系ジグリセリドの含
有量が１重量％未満では、本発明の目的とする成型性・
操作性に効果を発揮することができない。

本発明の基剤に用いるラウリン系油脂は、ヤシ油、パー
ム核油、パーム油等を原料油脂として硬化、分別、エス
テル交換、蒸留等の加工処理をしたものが用いられる。
また、本発明の基剤をより一層効果的なものにするに
は、ラウリン系油脂として炭素数８〜10の低級脂肪酸を
除去した炭素数12〜18の飽和脂肪酸のグリセリドを主体
とする油脂を用いるのが良い。

また、本発明の基剤を構成する非ラウリン系ジグリセリ
ド、即ち炭素数14〜22の脂肪酸からなるジグリセリドの
製造方法は特に限定されないが、次の方法が好適であ
る。パーム油、大豆油、ナタネ油等の植物油脂及びこれ
らの硬化油を単品もしくは適宜配合したものに過剰のグ
リセリンを加え、アルカリ触媒の存在下でランダムエス
テル交換を行う。そしてそのエステル交換油を分子蒸
留、カラムクロマトグラフィー或いは溶剤分別等で処理
することによって、目的とするジグリセリド生成物を得
ることができる。

坐剤基剤に配合される薬物としては、ステロイドホルモ
ン、局所麻酔剤、鎮痛解熱剤、非ステロイド系消炎剤及
び整腸便秘薬よりなる群から選ばれる１種又は２種以上
の薬物が挙げれらる。

上記ステロイドホルモンとしては、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニ
ゾロン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ベタメ
タゾン、吉草酸ベタメタゾン及びフルオシノロンアセト
ニド等が例示される。

上記局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、プロカイ
ン、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、ジ
ブカイン、コカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸メプ
リルカイン及び塩酸ヘキシルカイン等が例示される。

上記鎮痛解熱剤としては、アスピリン、アセトアミノフ
ェン、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸コリン、サリチ
ルアミド、アミノピリン、アンチピリン、スルピリン、
フェニルブタゾン、クロフェゾン、イブプロフェン、ナ
プロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム及び塩酸チ
アラミド等が例示される。

上記非ステロイド系消炎剤としては、アラントイン、イ
ンドメタシン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、カ
ンフル、イクタモール及びブフェキサマック等が例示さ
れる。

上記整腸便秘薬としては、ピコサルフェートナトリウ
ム、グリセリン、塩化ベルベリン、タンニン酸アルブミ
ン、タンニン酸ベルベリン及びシメチコン等が例示され
る。薬物の坐剤中の添加配合量は特に制限されないが、
ステロイドホルモンの場合0.005〜0.5重量％、局所麻酔
剤の場合0.25〜５重量％、鎮痛解熱剤の場合0.5〜10重
量％、非ステロイド系消炎剤の場合0.5〜５重量％、整
腸便秘薬の場合0.5〜10重量％添加配合するのが好まし
い。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明を更に説明詳述する。

実施例１〜３及び比較例１〜６（ラウリン系油脂の調製）ラウリン系油脂（Ａ）−ラウリン酸55g、ミリスチン酸2
1g、パルミチン酸9g、ステアリン酸15g及びグリセリン1
4gを窒素雰囲気下、無触媒で230℃に８時間保ち、脱水
エステル化反応を行った後、1mmHgの減圧下230℃で水及
び一部未反応脂肪酸を除去し、ラウリン系油脂（Ａ）10
3gを得た。

ラウリン系油脂（Ｂ）−ラウリン酸60g、ミリスチン酸2
1g、パルミチン酸13g、ステアリン酸6g及びグリセリン1
2gを窒素雰囲気下、無触媒で230℃に８時間保ち、脱水
エステル化反応を行った後、1mmHgの減圧下230℃で水及
び一部未反応脂肪酸を除去し、ラウリン系油脂（Ｂ）10
1gを得た。

ラウリン系油脂（Ｃ）−ラウリン酸52g、ミリスチン酸2
1g、パルミチン酸10g、ステアリン酸17g及びグリセリン
17gを窒素雰囲気下、無触媒で230℃に８時間保ち、脱水
エステル化反応を行った後、1mmHgの減圧下230℃で水及
び一部未反応脂肪酸を除去し、ラウリン系油脂（Ｃ）10
3gを得た。

ラウリン系油脂（Ｄ）−水素添加ヤシ油（ヨウ素価0.
4）91gと水素添加パーム油（ヨウ素価0.7）9gとの配合
油にナトリウムメチラート0.2gを添加し、窒素気流中で
70℃で60分撹拌を続けてランダムエステル交換反応を行
った。次いで通常の方法に従い精製を行いラウリン系油
脂（Ｄ）97gを得た。

（ジグリセリドの調製）ジグリセリド（Ｉ）−パーム油（ヨウ素価52.0）375gと
水素添加パーム油（ヨウ素価0.7）375gにグリセリン250
gを配合し、全系に対して0.1重量％の水酸化カルシウム
を添加して窒素雰囲気下230℃で30分間撹拌を続けてラ
ンダムエステル交換反応を行った。冷却後、反応物を分
液ロートに移し分層後、下層を除去した。更に10％クエ
ン酸水溶液を加えて撹拌し、放置分層後、上層部を脱水
濾過する。得られたランダム化物を190℃、0.01mmHgの
条件下で薄膜式分子蒸留器に通して、本発明に適するジ
グリセリド（Ｉ）337gを得た。

ジグリセリド（II）−水素添加したナタネ油（ヨウ素価
72.0、トランス酸57.2％）91gとグリセリン9gを配合
し、全系に対して0.15重量％のナトリウムメチラートを
添加し、窒息雰囲気下、80℃で60分間撹拌を続けて、ラ
ンダムエステル交換を行った。反応後得られたランダム
化物をシリカゲル充填のカラムにチャージして、ヘキサ
ンとジエチルエーテル（ヘキサン50重量部：ジエチルエ
ーテル50重量部）の移動相によって本発明に適するジグ
リセリド（II）48gを得た。

ジグリセリド（III）−水素添加したパーム核油（ヨウ
素価0.5）88gとグリセリン12gを配合し、全系に対して
0.15重量％のナトリウムメチラートを添加し、窒素雰囲
気下、80℃で60分間撹拌を続けて、ランダムエステル交
換を行った。反応後得られたランダム化物をシリカゲル
充填のカラムにチャージして、ヘキサンとジエチルエー
テル（エキサン50重量部：ジエチルエーテル50重量部）
の移動相によって本発明の比較対象とするジグリセリド
（III）44gを得た。

ジグリセリド（Ｉ）、（II）及び（III）の組成分析を
表−１に示した。

（坐剤基剤の調製）上記にて示したラウリン系油脂（Ａ），（Ｂ）及び
（Ｄ）とジグリセリド（Ｉ），（II）との配合により、
本発明に適する坐剤基剤を調製した。また、現在最も広
く使われている坐剤基剤としてラウリン系油脂（Ａ），
（Ｂ），（Ｃ）及び（Ｄ）を比較例に挙げる。

（坐剤基剤の融解特性）ここで調製した坐剤基剤について、その必要性能である
融解特性を表−３に示す。表−３より明らかなように、
本発明による実施例１〜３の坐剤基剤は、現在広く使わ
れている坐剤基剤である比較例１〜４と全く同等の融解
特性を示す。即ち、非ラウリン系ジグリセリドと特定の
ラウリン系油脂との組み合わせからなる本発明の坐剤基
剤はシャープな融解特性及び適度な硬度を何等損なうも
のでない。

ところが、本発明の一方の構成成分である非ラウリン系
ジグリセリドを、他方の構成成分であるラウリン系油脂
に代わって、非ラウリン系油脂の代表であるカカオ脂に
配合した場合、比較例５に示すように、その融解特性は
著しく低下する。即ち、融点の割には十分な硬度を示さ
ない。更にこの場合、ヨウ素価が35前後と比較的高いた
めに、その酸化安定性が劣る。

（坐剤基剤の成型性試験）実施例１〜３の坐剤基剤（ラウリン系油脂と非ラウリン
系、ジグリセリドからなる）、比較例１〜４の坐剤基剤
（現在、広く使用されている坐剤用ラウリン系油脂）及
び比較例６の坐剤基剤（ラウリン系油脂とラウリン系ジ
グリセリドからなる）は、融解特性を十分に満足してお
り、これらの坐剤基剤を用いて坐剤を成型した。即ち、
各基剤を45℃で完全に融解した後、これにアスピリンを
８重量％の濃度になるように加え撹拌しながら40℃まで
冷却した。40℃にて溶解分散している坐剤組成物をプラ
スチック製坐剤コンテナに1.9gずつ注入し、５℃及び20
℃雰囲気に各々素早く冷却して成型坐剤を得た。各基剤
について総数100個の成型品をコンテナから取り出した
後、成型品の表面状態を観察し、ヒビ割れ又は破損のあ
るもの及びピンホールのあるものを数え、その数量で成
型性・操作性の良否を判断した。これらの結果は表−４
に示す。

表−４に示す結果により、本発明である坐剤基剤は、た
とえ強制冷却条件下でも、ヒビ割れ、きず、ピンホール
の発生が殆どなく、しかも表面状態が均一で光沢をもっ
た品質の良い坐剤を製造できることがわかる。従来のラ
ウリン系油脂のみの基剤では、水酸基価が高いものでは
若干改良されてはいるが、十分満足な品質の坐剤を製造
することができない。また、ラウリン系油脂にラウリン
系ジグリセリド（ラウリン酸を主成分とする）を配合し
た場合も、比較例６に示すように、良好な品質の坐剤が
製造できない。即ち、本発明の坐剤基剤、つまり特定の
ラウリン系油脂と非ラウリン系ジグリセリドとの組み合
わせのみによって、成型性・操作性の良好な坐剤を提供
することができる。

（薬物安定性試験）坐剤基剤の成型性試験によって得られた成型坐剤を20℃
と40℃の恒温器中に６ケ月保存後、アスピリン（アセチ
ルサリチル酸）の分割の程度を知るために、坐剤中のサ
リチル酸含量を高速液体クロマトグラフィーを用いて定
量した。その結果を表−５に示す。

実施例４及び比較例７ラウリン系トリグリセリドのみの基剤（基剤Ｘ）とラウ
リン系トリグリセリドにジグセリド10％を加えた本発明
品（実施例２の基剤；基剤Ｙ）を用い、それぞれ１個当
たり1mgの酢酸プレドニゾロンと5mgの塩酸ジブカインを
配合して坐剤用コンテナにより坐剤を成型製造する。こ
れら各々の坐剤について富山式坐剤放出試験器を用い、
15,30,60及び120分後に1mlずつサンプルを採取し、高速
液体クロマトグラフィーにより分析を行った。各サンプ
ルともこの操作を２回ずつ行い、分析値を平均した。結
果を表−６、表−７及び図１、図２に示す。

実施例５痔疾用坐剤１個中酢酸プレドニゾロン 1mg 塩酸ジブカイン 5mg 酢酸トコフェロール 20mg 酸化亜鉛 100mg 基剤Ｙ（ハードファット） 1474mg 上記組成物を60℃にて加温し、よく混合した後、1.6g宛
坐剤用プラスチックコンテナに充填、冷却し、成型す
る。

この痔疾用坐剤を内痔核患者（１度から２度） 30名に就寝前と朝の１日２回、10日間投与し、その症状
の変化を観察した。その結果は表−８に示す通りであ
り、痔疾の治療に有用であることが示された。

〔発明の効果〕本発明による坐剤基剤は基剤としての必要性能である融
解特性・硬度を損なうことなく、薬物安定性と成型性・
操作性とを共に満足させるものである。即ち、本発明に
よる坐剤基剤は低い水酸基価を維持しながらも坐剤成型
時にはヒビ割れ、ピンホール等のトラブル発生がないた
め、特に化学的に不安定な薬剤を用いるような坐剤をも
大量生産することが可能となる。

また、本発明の坐剤は薬物の放出性に極めて優れてお
り、広範囲の応用が期待される。

【図面の簡単な説明】

図１及び図２は本発明の坐剤の薬物放出性を示すグラフ
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】炭素数８〜18の脂肪酸のグリセリドを主成
分とする水酸基価が20以下のラウリン系油脂80〜99重量
％と炭素数14〜22の脂肪酸のジグリセリド１〜20重量％
からなる坐剤基剤。
【請求項２】炭素数８〜18の脂肪酸のグリセリドを主成
分とする水酸基価が20以下のラウリン系油脂80〜99重量
％と炭素数14〜22の脂肪酸のジグリセリド１〜20重量％
からなる坐剤基剤に薬物を配合してなる坐剤。
【請求項３】薬物がステロイドホルモン、局所麻酔剤、
鎮痛解熱剤、非ステロイド系消炎剤及び整腸便秘薬より
なる群から選ばれる１種又は２種以上の薬物である特許
請求の範囲第２項記載の坐剤。
【請求項４】ステロイドホルモンが酢酸ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニ
ゾロン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ベタメ
タゾン、吉草酸ベタメタゾン又はフルオシノロンアセト
ニドである特許請求の範囲第３項記載の坐剤。
【請求項５】局所麻酔剤が塩酸プロカイン、プロカイ
ン、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、ジ
ブカイン、コカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸メプ
リルカイン又は塩酸ヘキシルカインである特許請求の範
囲第３項記載の坐剤。
【請求項６】鎮痛解熱剤がアスピリン、アセトアミノフ
ェン、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸コリン、サリチ
ルアミド、アミノピリン、アンチピリン、スルピリン、
フェニルブタゾン、クロフェゾン、イブプロフェン、ナ
プロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム又は塩酸チ
アラミドである特許請求の範囲第３項記載の坐剤。
【請求項７】非ステロイド系消炎剤がアラントイン、イ
ンドメタシン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、カ
ンフル、イクタモール又はブフェキサマックである特許
請求の範囲第３項記載の坐剤。
【請求項８】整腸便秘薬がピコサルフェートナトリウ
ム、グリセリン、塩化ベルベリン、タンニン酸アルブミ
ン、タンニン酸ベルベリン又はシメチコンである特許請
求の範囲第３項記載の坐剤。