BRPI0708965B1 - Composição farmacêutica de metilnaltrexona - Google Patents

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Syed M. Shah
Christian Luther Ofslager
Mahdi Fawzi
Natalyia Bazhina
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Abstract

formulações para liberação parenteral de compostos e usos das mesmas. a presente invenção fornece formulações paranterais que obtêm liberação eficaz de composições de metilnaltrexona. as formulações fornecidas são úteis para prevenir, tratar, atrasar, diminuir ou reduzir a severidade de efeitos colaterais que resultam do uso de analgésicos opióides.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE METILNALTREXONA.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
A presente invenção reivindica prioridade para o pedido de patente provisório dos Estados Unidos número de série 60/835.574, depositado em 4 de agosto de 2006, cuja totalidade está incorporada aqui por referência.
Antecedente da Invenção
Opioides são amplamente usados em pacientes com cânceres avançados e outras doenças terminais para minimizar o sofrimento. Os opioides são medicamentos narcóticos que ativam receptores opioides localizados no sistema nervoso central para aliviar a dor. Entretanto, opioides também reagem com receptores fora do sistema nervoso central, resultando em efeitos colaterais que incluem constipação, náuseas, vômito, retenção urinária e prurido severo. Mais notáveis são os efeitos no trato gastrointestinal (Gl) onde os opioides inibem o esvaziamento gástrico e a atividade motora propulsora do intestino, diminuindo dessa maneira a taxa de trânsito intestinal o que pode produzir constipação. A eficácia de opioides para dor é geralmente limitada devido aos efeitos colaterais resultantes, que podem ser debilitantes e geralmente causam a cessação do uso de opioides analgésicos pelos pacientes.
Além dos efeitos colaterais induzidos por opioides analgésicos, estudos sugeriram que compostos opioides e receptores endógenos também podiam afetar a atividade do trato gastrointestinal (Gl) e podem estar envolvidos na regulação normal da motilidade intestinal e no transporte de fluidos pela mucosa em animais e no homem. (Koch, T. R, et al., Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., & Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Nona Edição 1996, 521-555 e Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). Assim, um nível fisiológico anormal de compostos endógenos e/ou atividade de receptor podem levar à disfunção intestinal.
Por exemplo, pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos, especialmente cirurgia de abdômen, geralmente sofrem de disfunção intestinal, tal como íleo pós-operatório (ou pós-cirúrgico), que pode ser causado por flutuações nos níveis de opióides naturais. Similarmente, mulheres que deram à luz recentemente comumente sofrem de íleo pósparto, o qual acredita-se ser causado por flutuações similares de opióides natural como resultado do estresse de parto. Disfunção intestinal associada com íleo pós-operatório ou pós-parto pode durar tipicamente por 3 a 5 dias, com alguns casos mais severos durando mais de uma semana. A administração de opióides analgésicos a um paciente após cirurgia, que é agora uma prática quase universal, pode exacerbar a disfunção intestinal, retardando dessa maneira a recuperação da função intestinal normal, prolongando a permanência no hospital e aumentando os custos com cuidados médicos.
Antagonistas de opióides, tais como naloxona, naltrexona e nalmefeno, têm sido estudados como um meio de antagonizar efeitos periféricos indesejados dos opióides. Entretanto, esses agentes não agem apenas sobre os receptores opióides periféricos, mas também sobre locais do sistema nervoso central, tal que às vezes eles revertem os efeitos analgésicos benéficos de opióides ou causam sintomas de abstinência de opióide. Abordagens preferidas para uso no controle de efeitos colaterais induzidos por opióides incluem o uso de compostos antagonistas de opióides periféricos que não cruzam facilmente a barreira hemato-encefálica. Por exemplo, o composto antagonista de opióide μ periférico metilnaltrexona e compostos relacionados foram descritos para uso na contenção de efeitos colaterais induzidos por opióides em pacientes (por exemplo, constipação, prurido, náusea e/ou vômito). Veja, por exemplo, Pat. U.S. Nes 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781, e 4.719.215; e Yuan, C. -S. et al. Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161.
Formulações de antagonista de receptor opióide μ periférico, metilnaltrexona, foram descritas (por exemplo, veja, Pat. U.S. Nss 6.608.075,
6.274.591, e 6.559.158). Entretanto, a metilnaltrexona em certos meios e sob certas condições foi vista formando produtos de degradação. Por exemplo, veja US 2004266806A1. É desejável fornecer formas de dosagem que sejam capazes de liberação eficaz de metilnaltrexona sem degradação extensa da metilnaltrexona sob condições de refrigeração e/ou temperatura ambiente.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece formulações de metilnaltrexona específicas. Em algumas modalidades, a invenção fornece formulações que têm características de estabilidade de vida útil melhorada do composto ativo sob refrigeração assim como em condições de temperatura ambiente. As formulações fornecidas são úteis para administração parenteral de metilnaltrexona. A invenção inclui métodos para produção e uso de tais formulações, assim como produtos e kits que contêm as formulações fornecidas.
Em certas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado de pelo menos metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente aceitável disso e um agente quelante de sal de cálcio em uma solução aquosa.
Em outras modalidades, formulações líquidas que contêm metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, um sal de cálcio, um agente quelante, um agente isotônico e um solvente aquoso são fornecidas. Em certas modalidades, um sal de cálcio e um agente quelante são fornecidos juntos como um agente quelante de sal de cálcio. Em algumas modalidades, o agente quelante de sal de cálcio é selecionado de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, ácido dietilenotriaminopentacético (DPTA) de cálcio, ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA) de cálcio, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N,,N'-tetracético (EGTA) de cálcio, ácido nitrilotriacético (NTA) de cálcio, citrato de cálcio e derivados de sal de cálcio desses. Em algumas modalidades, o agente quelante de sal de cálcio é EDTA de cálcio.
Em algumas modalidades, as formulações ainda compreendem um agente estabilizante adicional. Em algumas modalidades, o agente esta bilizante é selecionado de glicina, ácidos benzóico, cítrico, glicólico, lático, málico e maléico. Em certas modalidades, o agente estabilizante é glicina.
Em algumas modalidades, a formulação compreende metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, um agente quelante de cálcio, um agente estabilizante, um agente isotônico e um solvente aquoso. Em algumas modalidades, a formulação compreende metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, EDTA de cálcio, glicina e cloreto de sódio em uma solução aquosa.
Em geral, as formulações fornecidas são úteis para prevenir, tratar ou reduzir a severidade de efeitos colaterais que resultam do uso de opióides, incluindo inibição de disfunção gastrointestinal (por exemplo, constipação, hipomotilidade intestinal, impactação, hipomotilidade gástrica, constrição de esfíncter Gl, tônus do esfíncter aumentado, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de esvaziamento gástrico, esvaziamento gástrico retardado, evacuação incompleta, náusea, êmese (vômito), inchaço, distensão abdominal), vermelhidão cutânea, sudorese, disforia, prurido, retenção urinária, etc. As formulações fornecidas são úteis para administração a pacientes que recebem tratamento com opióide de curto prazo (por exemplo, pacientes em recuperação de cirurgia (abdominal, ortopédica, cirurgia de lesões traumáticas, etc.), pacientes que se recuperam de lesões traumáticas e pacientes que se recuperam de parto). As formulações também são úteis para administração a indivíduos que recebem administração crônica de opióide (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem terapia com opióide (por exemplo, uma paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente com doença cardiovascular); pacientes que recebem terapia crônica com opióide para o controle da dor (por exemplo, dor nas costas); indivíduos que recebem terapia com opióide para manutenção de abstinência de opióides).
Usos adicionais das formulações fornecidas incluem prevenção, tratamento ou redução de severidade de sintomas associados com distúrbios ou condições que resultam de atividade normal ou aberrante de opióides endógenos. Tais distúrbios ou condições incluem, dentre outras, íleo (por exemplo, íleo pós-parto, íleo paralítico), disfunção gastrointestinal que se desenvolve após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia, incluindo, mas não limitada a hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hern i-colectom ia transversa, colectomia total e ressecção anterior baixa) tal como íleo pós-operatório e constipação idiopática. As formulações fornecidas são úteis no tratamento de condições que incluem, por exemplo, cânceres que envolvem angiogênese, distúrbios inflamatórios (por exemplo, distúrbio do intestino irritável), imunossupressão, distúrbios cardiovasculares (por exemplo, bradicardia, hipotensão), inflamação crônica e/ou dor crônica, anemia de célula falciforme, lesões vasculares e retinopatia, secreção biliar diminuída, secreção pancreática diminuída, espasmo biliar e refluxo gastroesofágico aumentado.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1A e Figura 1B: Efeito de CaEDTA e NaEDTA sobre a formação de 2’,2’-bis metilnaltrexona na presença de ferro a 40sC (Figura 1A) e em temperatura ambiente, 25eC (Figura 1B). Tanto EDTA de cálcio como EDTA de sódio, são inibidores eficazes da formação de produto de degradação 2’,2’-bis metilnaltrexona.
Figuras 2A, 2B, 2C e 2D: Efeito de CaEDTA sobre a formação de 7-diidróxi metilnaltrexona em soluções. O efeito de CaEDTA e NaEDTA sobre a formação de 7-diidróxi metilnaltrexona na presença de ferro a 40eC (Figura 2A) e em temperatura ambiente, 25eC (Figura 2B) foi avaliado. EDTA de cálcio, mas não EDTA de sódio é um eficaz inibidor da formação do produto de degradação 7-diidróxi metilnaltrexona. O efeito de CaEDTA sobre a formação de 7-diidróxi metilnaltrexona em solução após um mês de armazenamento em temperatura ambiente (Figura 3C) e a 40sC (Figura 4D) foi avaliado. A presença de CaEDTA reduziu a formação de 7-diidróxi metilnaltrexona em qualquer temperatura. Após um mês em temperatura ambiente, o nível foi reduzido de 0,34% a 0,11%; e a 405C/RH de 75%, o nível foi reduzido de 0,64% a 0,14%. A presença de NaEDTA nas amostras pode ainda aumentar os níveis de 7-diidróxi metilnaltrexona formada.
Figura 3A e Figura 3B: Efeito de CaEDTA em solução de metil naltrexona sobre a formação de um produto de degradação de metilnaltrexona que tem RRT de 0,79 (o produto de degradação 0,79). O efeito de CaEDTA e NaEDTA sobre a formação do produto de degradação 0,79 em temperatura ambiente, 259C (Figura 3A) e a 40QC (Figura 3B) foi avaliado. EDTA de cálcio não foi eficaz em inibir a formação do produto de degradação 0,79 e pode aumentar os níveis de formação do produto de degradação.
Figura 4 representa produtos de degradação identificados de metilnaltrexona, com os respectivos tempos de retenção relativos (RRT)3 e catalisadores associados e/ou inibidores de formação que foram identificados.
Descrição Detalhada de Modalidades Específicas da Invenção
São fornecidas formulações farmacêuticas que tem características de estabilidade melhoradas sob certas condições. Composições, kits e produtos que incluem as formulações fornecidas permitem períodos de armazenamento prolongados e ainda armazenamento sob condições favoráveis de temperatura ambiente. As composições e kits e produtos que contêm as formulações fornecidas permitem assim, a liberação melhorada de terapêuticos a indivíduos que se beneficiam do uso de metilnaltrexona.
Por exemplo, as formulações fornecidas são úteis para tratar, prevenir, retardar ou diminuir a severidade ou incidência de efeitos colaterais associados com a administração de opióides, incluindo disfunção gastrointestinal (por exemplo, constipação, hipomotilidade intestinal, impactação, hipomotilidade gástrica, constrição de esfíncter Gl, tônus do esfíncter aumentado, inibição de motilidade gastrointestinal, inibição de esvaziamento gástrico, esvaziamento gástrico lento, evacuação incompleta, náusea, êmese (vômito), inchaço, distensão abdominal), disforia, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede torácica e supressão de tosse, depressão de resposta ao estresse e imunossupressão associada com o uso de analgesia narcótica, etc. Efeitos adicionais da administração de opióides podem incluir, por exemplo, migração aberrante ou proliferação de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumentada e aumento na produção de fator letal para agentes infecciosos oportunistas (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa). Formulações são úteis para administração em pacientes que recebem tratamento de curto prazo com opióides (por exemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatória que recebem administração de opióide por curto prazo). As formulações também são úteis para administração a indivíduos que recebem administração crônica de opióide (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem terapia com opióide tal como um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos que recebem terapia crônica com opióide para controle da dor; indivíduos que recebem terapia com opióide para controle da abstinência de opióides).
Usos adicionais das formulações fornecidas incluem, por exemplo, prevenção, retardo, tratamento ou redução da severidade de sintomas associados com distúrbios ou condições que resultam de atividade normal ou aberrante de opióides endógenos. Tais distúrbios ou condições incluem, dentre outras, íleo (por exemplo, íleo pós-parto, íleo paralítico), disfunção gastrointestinal que se desenvolve após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia, incluindo, mas não limitada a hemi-colectomia direita, hemicolectomia esquerda, hemi-colectomia transversa, colectomia total e ressecção anterior baixa) tal como íleo pós-operatório e constipação idiopática. As formulações fornecidas também são úteis no tratamento de condições que incluem cânceres que envolvem angiogênese, imunossupressão, anemia de célula falciforme, lesões vasculares, retinopatia e tratamento de distúrbios associados com a inflamação (por exemplo, síndrome do intestino irritável), imunossupressão e inflamação crônica.
Definições
O termo dose-concentrada refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma formulação fornecida, em que a concentração de agente(s) ativo(s) é maior do que uma concentração de uma forma de dosagem unitária típica administrada diretamente a um indivíduo. Uma doseconcentrada pode ser usada como fornecida para administração a um indivíduo, mas é geralmente diluída para uma concentração de forma de dosagem unitária típica na preparação para administração a um indivíduo. O volume total de uma dose-concentrada, ou alíquotas dessa, pode ser usado na preparação de forma(s) de dosagem unitária para tratamento, por exemplo, pelos métodos fornecidos aqui. Em algumas modalidades, uma dose concentrada é cerca de 2 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 25 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes ou cerca de 200 vezes mais concentrada do que uma forma de dosagem unitária. Em certas modalidades, uma dose concentrada é cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes ou cerca de 200 vezes mais concentrada do que uma forma de dosagem unitária.
Como usado aqui, uma quantidade eficaz de um composto ou formulação farmaceuticamente aceitável pode fornecer um efeito terapêutico e/ou profilático desejado. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade mínima de um composto ou formulação que contém um composto, que é suficiente para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição associada com modulação de receptores opióides μ periféricos, tais como efeitos colaterais associados com terapia com analgésico opióide (por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, constipação por disfunção de motilidade, etc.), náusea, êmese (por exemplo, vômito), etc.). Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto ou formulação que contém um composto é suficiente para tratar sintomas associados com uma doença associada com atividade aberrante de receptor opióide μ ou periférico endógeno (por exemplo, constipação idiopática, íleo, etc.).
O termo formulação refere-se a uma composição que inclui pelo menos um composto farmaceuticamente ativo (por exemplo, pelo menos metilnaltrexona) em combinação com um ou mais excipientes ou outros aditivos farmacêuticos para administração a um indivíduo. Em geral, excipientes particulares e/ou outros aditivos farmacêuticos são tipicamente selecionados com o objetivo de possibilitar uma estabilidade, liberação, distribuição e/ou atividade desejadas de composto(s) ativo(s) para aplicações.
O termo indivíduo, como usado aqui, significa um mamífero no qual uma formulação ou composição que compreende uma formulação é administrada e inclui indivíduos humanos e animais, tais como animais domésticos (por exemplo, cavalos, cães, gatos, etc.).
Composto terapeuticamente ativo ou composto ativo referese a uma substância, incluindo uma substância biologicamente ativa, que é útil para terapia (por exemplo, terapia humana, terapia veterinária), incluindo tratamento profilático e/ou terapêutico. Compostos terapeuticamente ativos podem ser moléculas orgânicas que são compostos de fármaco, peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteína, lipoproteína, proteína ou polipeptídeo sintético, moléculas pequenas ligadas a uma proteína, glicoproteína, esteróide, ácido nucléico, DNA, RNA, nucleotídeo, nucleosídeo, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos anti-sentido, lipídio, hormônio e vitamina. Alternativamente ou adicionalmente, compostos terapeuticamente ativos podem ser qualquer substância usada como medicamento para tratamento, prevenção, retardo, redução ou melhora de uma doença, condição ou distúrbio. Entre os compostos terapeuticamente ativos úteis nas formulações da presente invenção estão compostos antagonistas opióides, compostos analgésicos opióides e semelhantes. Descrição detalhada adicional de compostos úteis como compostos terapeuticamente ativos é fornecida abaixo. Um composto terapeuticamente ativo inclui um composto que aumenta o efeito ou a eficácia de um segundo composto, por exemplo, pelo aumento de potência ou redução de efeitos adversos de um segundo composto. Os termos tratar ou tratamento, como usados aqui, referem-se a aliviar, inibir, retardar o início, reduzir a incidência, melhorar e/ou remediar, parcialmente ou completamente, uma distúrbio ou condição ou um ou mais sintomas do distúrbio, doença ou condição.
A expressão dosagem unitária como usada aqui refere-se a uma unidade fisicamente distinta de uma formulação apropriada para um indivíduo a ser tratado. Deve ficar compreendido, entretanto, que a utilização diária total de uma formulação da presente invenção será decidida pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico. A quantidade da dose eficaz específica para qualquer indivíduo ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratada e a severidade do distúrbio; a atividade do composto ativo específico empregado; a composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração e taxa de excreção do composto ativo específico empregado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais usadas em combinação ou coincidentemente com o(s) composto(s) específico(s) empregado(s) e fatores semelhantes bem conhecidos nas práticas médicas.
A expressão forma de dosagem refere-se ao meio pelo qual uma formulação é armazenada ou administrada a um indivíduo. Por exemplo, uma formulação pode ser armazenada em um frasco ou uma seringa. A formulação também pode ser armazenada em um recipiente que protege a formulação da luz (por exemplo, luz UV). Alternativamente, um recipiente ou frasco que não é necessariamente propriamente protetor contra a luz pode ser armazenado em um recipiente de armazenamento secundário (por exemplo, uma caixa externa, saco, etc.) que protege a formulação da luz.
A presente invenção fornece formulações e formas de dosagem para administração parenteral de metilnaltrexona, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis disso. Como usado aqui, metilnaltrexona inclui Nmetilnaltrexona e sais disso. Metilnaltrexona está descrita, por exemplo, nas patentes dos Estados Unidos 4.176.186; 4.719.215; 4.861.781 ; 5.102.887; 5.972.954; 6.274.591; pedido de patente publicado dos Estados Unidos números 20020028825 e 20030022909; e publicações PCT WO99/22737 e WO98/25613; cujos conteúdos estão incorporados aqui por referência.
Em geral, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de compostos de cloro, bromo, iodo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, carbonato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, carboxilato, benzoato, glutamato, sulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, selenato, e pamoato (isto é, 1,1’-metileno bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Em algumas modalidades, sais de uso nas formulações da invenção são aqueles que foram descritos para metilnaltrexona, por exemplo, brometo de metilnaltrexona, etc. Entretanto, a invenção não está limitada a esses sais específicos. Outros sais e misturas destes podem ser adaptados e usados em uma formulação de dosagem da invenção (por exemplo, cloreto, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, brometo, iodeto, fumarato, sulfonato, carboxilato ou sais de succinato). Alternativamente ou adicionalmente, base de antagonista de receptor opióide periférico (por exemplo, metilnaltrexona), derivados químicos e quarais disso e de outros sais podem ser usados conforme apropriado.
O sal brometo de metilnaltrexona também é referido, por exemplo, como brometo de N-metilnaltrexona, bromidrato de N-metilnaltrexona, brometo de metilnaltrexona, bromidrato de metilnaltrexona, metobrometo de naltrexona, N-metilnaltrexona, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR e Nciclopropilmetilnoróxi-morfina-meto-brometo. Metilnaltrexona está disponível em forma de pó por Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, Mo., fornecida como um pó branco cristalino espontaneamente solúvel em água. Seu ponto de fusão é de 254-2569C. Em algumas modalidades, a invenção fornece formulações em um frasco. Em certas modalidades, uma formulação é fornecida em um frasco contendo uma dosagem unitária de metilnaltrexona. Em tais modalidades, uma formulação pode compreender cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, uma dosagem unitária pode conter de cerca de cerca de 1 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg ou de cerca de 8 mg a 12 mg a cerca de 18 mg, a cerca de 24 mg.
Metilnaltrexona tem centros quirais e pode portanto ocorrer como isômeros estereoquímicos devido à localização do substituinte nesses centros quirais. Tais isômeros estereoquímicos estão dentro do escopo dos compostos contemplados para uso nas presentes formulações. Nas composições e métodos da presente invenção, os compostos empregados podem ser estereoisômeros individuais, assim como misturas de estereoisômeros.
Em certos aspectos, métodos da presente invenção utilizam compostos que são estereoisômeros substancialmente puros. Todos os tautômeros também são pretendidos como estando abrangidos dentro das composições da presente invenção.
Os termos R e S são usados aqui, como usado comumente na nomenclatura de química orgânica, para denotar a configuração específica de um centro quiral. O termo R refere-se a direita e é usado para designar a configuração de um centro quiral com uma relação de prioridade dos grupos (do maior para o segundo menor) no sentido horário quando visualizados junto com a ligação em direção ao grupo de menor prioridade. O termo S ou esquerda é usado para designar a configuração de um centro quiral com uma relação de prioridade dos grupos (do maior para o segundo menor) no sentido anti-horário quando visualizados junto com a ligação em direção ao grupo de menor prioridade. A prioridade dos grupos é baseada no seu número atômico (primeiro o isótopo mais pesado). Uma lista parcial de prioridades e uma discussão de estereoquímica estão contidas no livro: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, etal., John Wiley & Sons Inc., página 126 (1980), que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Em algumas modalidades, isômeros R-N isolados de metilnaltrexona podem ser utilizados em formulações e métodos. Como usado aqui, a designação de isômero R-N de metilnaltrexona refere-se a tais compostos na configuração (R) com relação ao nitrogênio. Compostos isômeros isolados incluem, mas não são limitados a compostos isômeros R-N de metilnaltrexona descritos no pedido de Patente U.S. número de série 11/441.395, depositado em 25 de maio de 2006, W02006/127899 publicado, que está por meio deste incorporado por referência. Em algumas modalidades, o composto ativo é um isômero R-N de metilnaltrexona ou um sal desse. O isômero R-N de metilnaltrexona foi descoberto como sendo um antagonista opióide em USSN 11/441.395.
Em algumas modalidades, isômeros S-N isolados de metilnaltrexona podem ser utilizados em formulações e métodos. Como usado aqui, a designação de isômero S-N de metilnaltrexona refere-se a tais compostos na configuração (S) com relação ao nitrogênio. Compostos isômeros isolados incluem, mas não estão limitados aos compostos isômeros S-N de metilnaltrexona descritos no pedido de Patente U.S. número de série '11/441.452, depositado em 25 de maio de 2006, W02006/127898 publicado, que está por meio deste incorporado por referência. Em algumas modalidades, o composto ativo é um isômero S-N de metilnaltrexona ou um sal desse. O isômero S-N de metilnaltrexona foi descoberto como sendo um agonista opióide em USSN 11/441.452.
Em certas modalidades, a metilnaltrexona das formulações descritas aqui é uma mistura de estereoisômeros caracterizada em que ela tem efeito de antagonista opióide. Por exemplo, a metilnaltrexona pode ser uma mistura de R-N e S-N metilnaltrexona tal que uma mistura em si mesma tem um efeito de antagonista e pode ser útil nos métodos de uso descritos aqui para antagonistas opióides. Em certas modalidades, R-N metilnaltrexona é usada e é substancialmente livre de S-N metilnaltrexona.
Em certas modalidades da presente invenção, pelo menos cerca de 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, ou 99,95% de metilnaltrexona está na configuração (R) com relação ao nitrogênio. Métodos para determinar a quantidade de isômero (R)-N, presente em uma amostra quando comparada com a quantidade de isômero (S)-N presente naquela mesma amostra, estão descritos em detalhes em W02006/127899, cuja totalidade está incorporada aqui por referência. Em outras modalidades, metilnaltrexona contém 0,15%, 0,10% ou menos de isômero (S)-N.
A quantidade exata de metilnaltrexona (ou combinação de metilnaltrexona e qualquer outro agente ativo em particular) que é necessária para se obter uma quantidade farmaceuticamente eficaz variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral de um indivíduo, severidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração e semelhantes. Uma dose diária total de metilnaltrexona (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) estará tipicamente na faixa de 10 a 200 mg, preferivelmente 20 a 100 mg para um humano adulto de 70 kg. Uma formulação de dosagem unitária de acordo com a invenção conterá geralmente 1 a 250 mg de composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) por unidade, 5 a 100 mg de composto ativo por unidade, 10 a 50 mg de composto ativo por unidade ou cerca de 8 mg ou cerca de 12 mg ou cerca de 24 mg de composto ativo por unidade. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de metilnaltrexona para administração em um humano adulto de 70 kg pode compreender cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona) por dosagem unitária, a ser administrada uma ou mais vezes ao dia. Será observado que as faixas de dosagem descritas acima fornecem uma orientação para administração do composto ativo a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou bebê pode ser determinada por um médico praticante ou pessoa versada na técnica e pode ser menor ou igual àquela administrada a um adulto.
Formulações
A presente invenção fornece formulações que são capazes de manter a integridade da metilnaltrexona sem produção substancial de produtos de degradação após armazenamento, incluindo armazenamento em temperatura ambiente. Dessa forma, as formulações fornecidas são capazes de conferir características aperfeiçoadas de estabilidade ao armazenamento da metilnaltrexona liberada. Por exemplo, em algumas modalidades, uma formulação compreende metilnaltrexona, um agente quelante de sal de cálcio, um agente isotônico, um agente estabilizador e um veículo. Em algumas modalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH 2 a cerca de pH 5.
A presente invenção fornece formulações e métodos para liberação de metilnaltrexona para armazenamento e manutenção melhorados de composições farmacêuticas. Em particular, a presente invenção fornece formulações que são estáveis para administração parenteral de composições de metilnaltrexona. As formulações fornecidas para administração parenteral podem incluir solução estéril para injeção, suspensão estéril para injeção, emulsões estéreis e dispersões.
Por exemplo, em algumas modalidades, as formulações compreendem metilnaltrexona, e um agente quelante de sal de cálcio em uma solução isotônica. Em algumas modalidades, as formulações compreendem um agente quelante de sal de cálcio e um agente estabilizador em uma solução isotônica.
Geralmente, as formulações fornecidas incluirão um ou mais composto(s) ativos, junto com um ou mais excipientes, tal como, por exemplo, um ou mais agentes quelantes, um íon de cálcio, agentes isotônicos, veículos, tampões, co-solventes, diluentes, conservantes e/ou tensoativos, ou combinações disso. Um versado na técnica observará facilmente que o mesmo ingrediente pode algumas vezes realizar mais do que uma função, ou pode realizar diferentes funções no contexto de diferentes formulações, e/ou porções de uma formulação, dependendo da quantidade do ingrediente ativo e/ou da presença de outros ingredientes e/ou compostos ativos. O composto ativo pode compreender cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, o composto ativo pode compreender cerca de 1 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 5 mg até cerca de 40 mg, ou cerca de 8, ou cerca de 12 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg, ou cerca de 24 mg de brometo de metilnaltrexona.
Em algumas modalidades, a formulação compreende um agente quelante. Em algumas modalidades, um agente quelante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,2 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algumas modalidades, um agente quelante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de 0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que o uso de um agente quelante é eficaz como inibidor da formação de pelo menos um produto de degradação. Assim, a adição de pelo menos um agente quelante é particularmente útil nas formulações que incluem metilnaltrexona, e fornece proteção contra a produção de produtos de degradação catalisada por metal, e/ou contra precipitação. Agentes quelantes apropriados incluem qualquer agente quelante farmaceuticamente aceitável e sais disso. Exemplos de agentes quelantes incluem, mas não são limitados ao ácido etilenodiaminotetracético (também sinônimo com EDTA, ácido edético, ácido de verseno, e sequestreno), e derivados do EDTA, tais como o EDTA de sódio, e o EDTA de potássio, o EDTA diamônio, EDTA dipotássico, EDTA dissódico, TEA-EDTA, EDTA tetrassódico, EDTA tripotássico, EDTA trissódico, HEDTA, e HEDTA trissódico, e sais relacionados destes. Outros agentes quelantes incluem niacinamida e derivados disso e desoxicolato de sódio e derivados disso, ácido etileno glicol-bis(2-aminoetil)-N,N,N’,N’-tetracético (EGTA) e derivados disso, ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA) e derivados disso, N,N-bis(carboximetil) glicina (NTA) e derivados disso, ácido nitrilotriacético e derivados disso. Ainda outros agentes quelantes incluem o ácido cítrico e derivados disso. O ácido cítrico também é conhecido como o monoidrato de ácido cítrico. Os derivados do ácido cítrico incluem ácido cítrico anidro e o tri-sódio-citratodiidratado. Em algumas modalidades, o agente quelante é selecionado a partir de EDTA ou de um derivado do EDTA ou EGTA ou de um derivado do EGTA. Em algumas modalidades o agente quelante é EDTA dissódico tal como, por exemplo, EDTA dissódico hidrato.
Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreende um sal de cálcio. Em algumas modalidades, um sal de cálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,2 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algumas modalidades, um sal de cálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de 0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que a presença de um íon de cálcio é eficaz como inibidor da formação de pelo menos de um produto de degradação. Assim, a adição de pelo menos um sal de cálcio é particularmente útil nas formulações que incluem metilnaltrexona, e fornece proteção contra a produção de produtos de degradação catalisada por metal, e/ou contra a precipitação. Sais de cálcio apropriados incluem qualquer sal de cálcio farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais de cálcio incluem, mas não são limitados ao cio17 reto de cálcio, acetato de cálcio, citrato de cálcio, sulfato de cálcio, etc.
Em algumas modalidades, uma formulação compreende um íon de cálcio e um agente quelante incluídos como um único componente da ’ formulação. Assim em algumas modalidades um agente quelante de sal de cálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,2 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL da formulação. Em algumas modalidades, o agente quelante de sal de cálcio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, ou cerca de 0,6 mg/mL, na formulação.
Foi descoberto que o uso de um agente quelante de sal de cálcio é particularmente eficaz como inibidor da formação de pelo menos de um produto de degradação. Assim, a adição pelo menos de um agente quelante de sal de cálcio é particularmente útil nas formulações que incluem metilnaltrexona, e fornece proteção contra a produção catalisada por metal de 2,2’bis-metilnaltrexona, e 7-diidróxi metilnaltrexona, e/ou contra precipitação. Em algumas modalidades, a formulação compreende um agente quelante de sal de cálcio.
Agentes quelantes de sal de cálcio apropriados incluem qualquer agente quelante farmaceuticamente aceitável e sais de cálcio disso. Os agentes quelantes de sal de cálcio comuns incluem, mas não são limitados ao ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio, e derivados de EDTA de sal de cálcio, ácido etileno glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N’,N’-tetracético (EGTA) de cálcio e derivados de EGTA de cálcio, ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA) de cálcio e derivados de DTPA de sal cálcio, N,Nbis(carboximetil)glicina (NTA) de cálcio e derivados de NTA de sal de cálcio, e citrato de cálcio e derivados disso. Em algumas modalidades, o agente quelante é selecionado de EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio ou um EGTA de cálcio ou um derivado EGTA de sal de cálcio. Em algumas modalidades, o agente quelante é agente é EDTA dissódico de cálcio tal como, por exemplo, EDTA dissódico hidrato de cálcio.
Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreen de pelo menos metilnaltrexona, um agente quelante de sal de cálcio e um agente isotônico. Um agente isotônico útil nas presentes formulações pode ser qualquer agente isotônico farmaceuticamente aceitável. Os agentes iso* tônicos comuns incluem os agentes selecionados do grupo que consiste em cloreto de sódio, manitol, lactose, dextrose (hidratada ou anidra), sacarose, glicerol, e sorbitol, e soluções consistindo nos anteriores. Em certas modalidades, a formulação compreende metilnaltrexona, um agente isotônico que é cloreto de sódio, e um agente quelante de sal de cálcio que é EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio. Em algumas modalidades, o EDTA é EDTA dissódico de cálcio.
Em algumas modalidades, a formulação compreende pelo menos metilnaltrexona, um agente isotônico, um agente quelante de sal de cálcio e um veículo transportador. Em certas modalidades, o veículo transportador é um transportador aquoso. Os veículos transportadores aquosos são conhecidos na técnica, e incluem, mas não são limitados à água estéril, água para injeção, cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de dextrose e Ringer lactato. Em algumas modalidades, a formulação compreende água para injeção. Em algumas modalidades, as formulações compreendem metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal cálcio, água para injeção, e cloreto de sódio em uma quantidade tal que a solução final seja isotônica (por exemplo, 0,1%, 0,25%, 0,45% 0,65%, 0,9% de cloreto de sódio). Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade isotônica, tal que a concentração final de cloreto de sódio seja 0,65%.
Componentes ainda adicionais tais como agentes estabilizantes, tampões, co-solventes, diluentes, conservantes, e/ou tensoativos, etc. podem estar incluídos nas formulações fornecidas. Em algumas modalidades, as formulações podem conter tais agentes adicionais, os quais compreendem de cerca de 1% a cerca de 30% ou cerca de 1% a cerca de 12% da formulação ou cerca de 1% a cerca de 10%, com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, os agentes adicionais podem compre ender cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 8% ou cerca de 10% da formulação, com base no peso total da formulação. Ingredientes adicionais opcionalmente incluídos são descritos abaixo.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compreendem um agente estabilizante. Em algumas modalidades, o agente estabilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL ou cerca de 0,05 mg/mL a cerca de 1 mg/mL na formulação, ou cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 0,8 mg/mL na formulação. Em algumas modalidades, o agente estabilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,15 mg/mL, cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,25 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,35 mg/mL, ou cerca de 0,4 mg/mL.
Agentes estabilizantes adequados para uso nas formulações da invenção incluem, mas não são limitados a glicina, ácido benzóico, ácido cítrico, glicólico, lático, málico, e maléico. Em algumas modalidades, a formulação compreende glicina. Em algumas modalidades, a glicina compreende glicina-HCI. Em algumas modalidades, as formulações compreendem metilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina tal como glicina HCI.
Em certas modalidades, um agente estabilizante é adicionado à formulação em uma quantidade suficiente para ajustar e manter o pH da formulação. Assim, em algumas modalidades, um agente estabilizante age como uma função de tampão além do seu papel como um estabilizante. Em algumas modalidades, um agente estabilizante pode agir como um agente tampão, a fim de manter o pH da formulação. Em certas modalidades, o pH está entre cerca de pH 2.0 e cerca de pH 6.0. Em algumas modalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH 2.6 e cerca de pH 5,0. Em algumas modalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH 3,0 e cerca de pH 4,0. Em algumas modalidades, o pH da formulação está entre cerca de pH
3,4 e cerca de pH 3,6. Em algumas modalidades, o pH da formulação é cerca de pH 3,5.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compreendem metilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja de 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, glicina, e o pH da formulação está entre cerca de pH 3,0 e cerca de pH 4,0. Em algumas modalidades, as formulações compreendem a metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, glicina, e o pH da formulação está entre cerca de pH 3,4 e cerca de pH 3,6. Em algumas modalidades, as formulações compreendem brometo de metilnaltrexona, EDTA de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja de 6,5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina, e a formulação tem um pH de cerca de 3,5. Em certas modalidades, o pH é ajustado com glicina. Em algumas modalidades, a glicina é glicina HCI.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compreendem brometo de metilnaltrexona, EDTA de cálcio, água para injeção, cloreto de sódio isotônico, glicina HCI, e a formulação tem um pH entre cerca de 3,4 e cerca de 3,6. Em algumas modalidades, as formulações fornecidas compreendem brometo de metilnaltrexona em uma concentração de cerca de 20 mg/mL, EDTA de cálcio em uma concentração de cerca de 0,4 mg/mL, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja de 6.5 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e glicina HCI em uma concentração de cerca de 0,3 mg/mL, e a formulação tem um pH de cerca de 3,5. Em algumas modalidades, as formulações compreendem brometo de metilnaltrexona em uma concentração de cerca de 10 mg/mL, EDTA de cálcio em uma concentração de cerca de 0,2 mg/mL, cloreto de sódio em uma quantidade tal que a concentração final seja de 3,25 mg/mL de cloreto de sódio isotônico, e a glicina HCI em uma concentração de cerca de 0,15 mg/mL, e a formulação tem um pH de cerca de 3,5.
Uma versado na técnica reconhecerá que ajustes adicionais do pH podem ser necessários para garantir que uma formulação fornecida tenha o pH desejado. Assim, em certas modalidades, um ajuste de pH adicional é executado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
Componentes adicionais
Em algumas modalidades, as formulações podem compreender um ou mais agentes adicionais para a modificação e/ou otimização de características de liberação e/ou absorção. Por exemplo, como mencionado acima, a incorporação de tampões, co-solventes, diluentes, conservantes, e/ou tensoativos pode facilitar a dissolução, a absorção, estabilidade, e/ou atividade melhorada do(s) composto(s) ativo(s), e pode ser utilizada nas formulações da invenção. Em algumas modalidades, quando agentes adicionais são incluídos em uma formulação, a quantidade dos agentes adicionais na formulação pode incluir opcionalmente: cerca de 10% a cerca de 90% de tampões, cerca de 1% a cerca de 50% de co-solventes, cerca de 1% a cerca de 10% de diluentes, cerca de 0,1% a cerca de 8% de agentes conservantes, e/ou cerca de 1% a cerca de 30% de tensoativos, com base no peso total da formulação, como aplicável.
Co-solventes adequados (isto é, solventes miscíveis em água) são conhecidos na técnica. Por exemplo, co-solventes adequados incluem, mas não são limitados a álcool etílico, propileno glicol.
Diluentes fisiologicamente aceitáveis podem ser opcionalmente adicionados para melhorar as características do produto. Diluentes fisiologicamente aceitáveis são conhecidos na técnica e incluem, mas não são limitados a, açúcares, sais inorgânicos e aminoácidos, e soluções de qualquer um dos anteriores. Exemplos representativos de diluentes aceitáveis incluem dextrose, manitol, lactose, e sacarose, cloreto de sódio, fosfato de sódio, e cloreto de cálcio, arginina, tirosina, e leucina, e semelhantes, soluções aquosas disso.
Conservantes adequados são conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, álcool benzílico, metil parabeno, propil parabeno, sais de sódio de metil parabeno, timerosal, clorobutanol, fenol. Conservantes adequados incluem, mas não são limitados a: clorobutanol (0,3 a 0,9% P/V), parabenos (0,01 a 5,0% % P/V), timerosal (0,004 a 0,2% % P/V), álcool benzilico (0,5 a 5% % P/V), fenol (0,1 a 1,0% P/V), e semelhantes.
Tensoativos adequados também são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, poloxâmero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado, éter alquílico de polioxietileno, polissorbatos, álcool cetílico, ésteres de ácido graxo de glicerol (por exemplo, triacetina, monoestearato de glicerol, e semelhantes), estearato de polioximetileno, lauril sulfato de sódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de sacarose, cloreto de benzalcônio, óleo de rícino polietoxilado, e docusato de sódio, e semelhantes, e combinações disso. Em algumas modalidades a formulação pode ainda compreender um tensoativo.
Formas de dosagem
Como indicado, a presente invenção fornece formas de dosagem incluindo formas de dosagem unitária, doses-concentradas etc. para administração parenteral. A administração parenteral das formulações fornecidas pode incluir qualquer uma dentre injeção intravenosa, infusão intravenosa, injeção intradérmica, intra-lesional, intramuscular, subcutânea ou administração de depósito de uma dose unitária. Uma dosagem unitária pode ou não constituir uma dose única do(s) composto(s) ativo(s), já que um médico pode escolher administrar mais de uma, menos de uma, ou precisamente uma dosagem unitária em cada dose (isto é, cada momento de administração). Por exemplo, dosagens unitárias podem ser administradas uma vez, menos de uma vez, ou mais de uma vez por dia, por exemplo, uma vez por semana, uma vez em dias alternados (QOD), uma vez ao dia, ou 2, 3 ou 4 vezes ao dia, mais preferivelmente 1 ou 2 vezes ao dia.
Em certas modalidades, uma forma de dosagem fornecida é administrada a um paciente em reabilitação (pacientes sendo submetidos à reabilitação de cirurgia ortopédica, por exemplo, substituição de articulações) em dias alternados ou todos os dias. Em outras modalidade, a dosagem fornecida é metilnaltrexona 12 mg.
Em certas modalidades, uma forma de dosagem fornecida é administrada a um paciente com dor crônica em dias alternados ou todos os dias. Em algumas modalidades, a dor é maligna ou não-maligna. Em outras modalidade, a dosagem fornecida é metilnaltrexona 12 mg.
A presente invenção fornece uma variedade de formas de dosagem diferentes úteis para administração parenteral, incluindo, por exemplo, uma formulação de metilnaltrexona fornecida em um recipiente (por exemplo, um frasco, uma ampola, uma seringa, um saco, um dispensador, etc.).
Em uma modalidade, a formulação está em um frasco cheio com a solução de metilnaltrexona, onde a solução compreende pelo menos um composto ativo que é metilnaltrexona, e um agente quelante de sal de cálcio, em uma solução isotônica. Em uma modalidade, uma formulação fornecida está em um frasco, cujo frasco está cheio com uma formulação fornecida, conforme descrito acima e aqui. Em algumas modalidades, a formulação fornecida está em um frasco com cerca de 1 mL de capacidade a cerca 50 mL de capacidade. Em algumas modalidades, um frasco tem cerca de 1 mL, cerca de 2 mL, cerca de 5 mL, cerca de 10 mL, cerca de 25mL ou cerca de 50 mL de capacidade.
Em uma modalidade, uma formulação fornecida está em uma seringa ou outro dispensador cheio com uma formulação fornecida como descrito acima e nisto. Em algumas modalidades, uma seringa ou um dispensador tem uma capacidade de cerca de 1 mL a cerca de a 20 mL. Em algumas modalidades uma seringa ou um dispensador tem uma capacidade de cerca de 1 mL, cerca de 2 mL, cerca de 2,5 mL, cerca de 5 mL, cerca de
7,5 mL, cerca de 10 mL, cerca de 15 mL, ou cerca de 20 mL. Em algumas modalidades, uma seringa ou um dispensador utiliza uma agulha hipodérmica para administração dos conteúdos da seringa ou do dispensador a um indivíduo. Em certas modalidades, uma seringa ou um dispensador utilizou um adaptador sem agulha para transferência dos conteúdos do recipiente a um indivíduo, ou, alternativamente a um segundo recipiente para mistura e/ou diluição dos conteúdos com outra solução. Uma dose-concentrada de uma formulação fornecida pode estar em um recipiente lacrado que encerra uma quantidade da formulação farmacêutica da invenção a ser empregada ao longo de um intervalo de tratamento padrão tal como imediatamente por diluição, ou em até 24 horas após a diluição, como necessário. Uma solução ‘para administração intravenosa pode ser preparada, por exemplo, por adicionar uma formulação dose-concentrada a um recipiente (por exemplo, garrafas, frascos, ampolas de vidro ou plástico) em combinação com um diluente para obter a concentração desejada para administração. A quantidade de dose-concentrada adicionada ao diluente é uma quantidade suficiente para tratar um indivíduo por um período que varia de cerca de 6 horas a cerca de 1 semana, mas preferivelmente de cerca de 6 ou 12 horas a cerca de 24 horas. O recipiente também contém preferivelmente um espaço vazio de tamanho suficiente para permitir a adição (i) do solvente aquoso mais (ii) espaço adicional conforme necessário para permitir a agitação e efetuar a mistura completa da formulação de dose concentrado diluída com o solvente aquoso adicionado. Um recipiente pode ser equipado com uma tampa penetrável ou perfurável, por exemplo, um lacre de borracha, tal que o solvente aquoso pode ser adicionado por penetrar o lacre com uma seringa hipodérmica ou o outro lacre penetrável do tipo sem agulha, a fim transferir os conteúdos do concentrado. Em certas modalidades, uma formulação fornecida é fornecida em um frasco perfurável. Em algumas modalidades, uma formulação fornecida é fornecida em um frasco perfurável de 10 mL
A adição do solvente aquoso a uma dose-concentrada líquida pode ser convenientemente usada para formar dosagens unitárias de formulações farmacêuticas líquidas por remover porções aliquotadas ou todo o conteúdo de uma dose-concentrada para diluição. A dose-concentrada pode ser adicionada a um recipiente intravenoso (IV) que contém um solvente aquoso adequado. Solventes úteis são soluções comuns para injeção, como descrito previamente (por exemplo, dextrose 5%, solução salina, ringer lactado, ou água estéril para injeção, etc.). As bolsas IV de dosagem unitária típicas são recipientes de vidro ou plástico convencionais que têm formas de entrada e de saída e que têm capacidades usuais (por exemplo, 25 mL, 50 mL, 100 mL e 150 mL). A solução de dose concentrada de uma formulação farmacêutica da invenção é adicionada a um recipiente de dosagem unitária IV para se obter uma concentração de cerca de 0,1 a mg cerca de 1,0 de metilnaltrexona por mL e preferivelmente de cerca de 0,24 a cerca de 0,48 mg por mL.
Em outras modalidades, pode ser desejável embalar uma forma de dosagem fornecida em um recipiente para proteger a formulação da luz até o uso. Em algumas modalidades, o uso de um recipiente foto-protetor pode inibir uma ou mais vias de degradação. Por exemplo, um frasco pode ser um recipiente claro que proteja os conteúdos da exposição à luz. Adicionalmente e/ou alternativamente, um frasco pode ser embalado em qualquer tipo de recipiente que proteja uma formulação de ser exposta à luz (por exemplo, embalagem secundária de um frasco). Similarmente, qualquer outro tipo de recipiente pode ser um recipiente foto-protetor, ou embalado dentro de um recipiente foto-protetor.
Preparação de formulações fornecidas
As formulações do presente invenção podem ser preparadas de acordo com qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, por exemplo, como descrito por M.E. Aulton em Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (1988) (Churchill Livingstone), cujas descrições relevantes estão por meio deste meio incorporadas por referência.
Em uma modalidade, uma formulação fornecida é preparada como segue: os componentes secos de uma formulação, incluindo o composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona), e o agente quelante de sal de cálcio (por exemplo, EDTA de cálcio) são dissolvidos em um solvente apropriado (por exemplo, uma solução isotônica (por exemplo, cloreto de sódio isotônico para injeção)). Opcionalmente, ingredientes secos e/ou úmidos adicionais (por exemplo, solvente (por exemplo, água)), agente estabilizador, ou tensoativo, podem ser adicionados. Opcionalmente, componentes adicionais, tais como agentes estabilizantes, ou tensoativos são adicionados ao solvente antes de dissolver outros componentes. Uma formulação fornecida pode ser preparada sob condições de pouco oxigênio.
Em outra modalidade, uma formulação fornecida é preparada como segue: os componentes secos de uma formulação, incluindo o composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona), e o agente quelante de sal de cálcio (por exemplo, EDTA de cálcio) são dissolvidos em um sol'vente adequado (por exemplo, uma solução isotônica (por exemplo, cloreto de sódio isotônico para a injeção)). Alternativamente, os componentes secos de uma formulação, incluindo o composto ativo (por exemplo, brometo de metilnaltrexona), e o agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio) são dissolvidos em um solvente aquoso (por exemplo, água para injeção) para gerar um composto ativo em uma solução isotônica (por exemplo, metilnaltrexona em cloreto de sódio isotônico para injeção), seguido por adição e dissolução posterior do agente quelante de sal de cálcio (por exemplo, EDTA de cálcio) à solução. Em seguida, o pH da solução pode ser ajustado. Por exemplo, adição de glicina pode ajustar o pH para o valor desejado. Por exemplo, adição de glicina HCI pode ser utilizada para a adição à solução para ajustar o pH para um pH desejado (por exemplo, pH 3 a 4, pH 3,4 a 3,6, pH 3,5). Opcionalmente, ingredientes secos e/ou úmidos adicionais (por exemplo, o solvente (por exemplo, água)), agente estabilizante (por exemplo, glicina), ou tensoativo podem ser adicionados. Opcionalmente, componentes adicionais, tais como agentes estabilizantes, tensoativos são adicionados ao solvente antes de dissolver outros componentes. Uma formulação fornecida pode ser preparada sob condições de pouco oxigênio.
Em uma modalidade, as formulações preparadas são incorporadas em frascos, ampolas, seringas, ou dispensadores, sozinhos, ou com excipientes adicionais. Excipientes típicos adicionados a uma formulação fornecida incluem, mas não são limitados a tensoativos, conservantes, diluentes, tampões, co-solventes, etc. Quantidades típicas de excipientes adicionais adicionadas a uma solução podem incluir, por exemplo, cerca de 10% a cerca de 90% de tampões, cerca de 1% a cerca de 50% de cosolventes, cerca de 1% a cerca de 10% de diluentes, cerca de 0,1% a cerca de 8% de agentes conservantes, e cerca de 1 % a cerca de 30% de tensoativos, com base no peso total.
Uma formulação preparada pode ser submetida a um processo de filtração antes do empacotamento. O processo de filtração pode incluir, por exemplo, no caso de preparações injetáveis, filtração esterilizante e/ou ultra-filtração da solução em processamento antes de empacotar para elimi'nar os microorganismos ou outra matéria contaminante da solução em pro.cessamento.
Uma formulação preparada pode ser submetida a um processo de distribuição em frascos (por exemplo, frasco de vidro claro, frascos âmbar), ampolas, seringas, ou dispensadores (por exemplo, autodispensadores). O processo de distribuição inclui, por exemplo, no caso de empacotamento em frascos, um processo que distribui um volume adequado da solução nos frascos levando em consideração a concentração de metilnaltrexona a fim de que os produtos contidos carreguem uma quantidade desejada de metilnaltrexona.
Isolamento e identificação de produtos de degradação
Foram identificados, os produtos de degradação que ocorrem nas soluções de metilnaltrexona, assim como certas vias de catálise para a formação dos produtos de degradação. Ainda adicionalmente, em certos aspectos, foram identificados meios controlar a formação dos produtos de degradação, tendo como resultado níveis mais baixos dos produtos de degradação nas formulações líquidas que contêm metilnaltrexona. São fornecidos em detalhe adicional no Exemplo 1 aqui contido métodos e resultados de tal identificação, incluindo estruturas de compostos de degradação resultantes. Exemplos adicionais fornecem ainda a caracterização de soluções preparadas, e a identificação dos mecanismos da catálise da formação e/ou inibição da formação dos produtos de degradação.
Assim, são fornecidos métodos para determinar a presença de um ou mais produtos de degradação em formulações de metilnaltrexona. Em certas modalidades, métodos de detecção de produtos de degradação abaixo de um nível designado são preferidos para a produção de uma formulação de metilnaltrexona. A detecção da formação de produtos de degradação individuais em uma formulação de metilnaltrexona por análise de HPLC e determinação se uma formulação compreende um ou mais produtos de de gradação abaixo de um nível especificado são preferidas. Em algumas modalidades o método fornece a análise de uma formulação de metilnaltrexona por análise de HPLC e determinação se o nível de um ou de mais produtos de degradação específicos não é excedido. Os níveis de concentração pre.feridos, que não estão em excesso, para um ou mais produtos de degradação são descritos nos seguintes parágrafos que se referem aos níveis dos produtos de degradação nas formulações fornecidas.
São fornecidas ainda formulações que inibem a formação dos produtos de degradação de metilnaltrexona, e conferem características melhoradas da estabilidade às formulações e composições e aos produtos contendo formulações de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 2% da metilnaltrexona na preparação após doze ou dezoito meses de condições de armazenamento. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona, nas quais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 1,5% da metilnaltrexona na preparação após doze ou dezoito meses de condições de armazenamento. Em uma modalidade mais particular, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração de todos os produtos de degradação não excede cerca de 1 % da metilnaltrexona na preparação após doze ou dezoito meses de condições de armazenamento. Condições de armazenamento preferidas incluem o armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total de produtos de degradação não excede cerca de 1,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metil.naltrexona nas quais a concentração do produto de degradação da 2,2’-bismetilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 2,2’ bismetilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 2,2’ bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 7diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em , modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,5% da metil naltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de me‘ tilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% da ^metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidade mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação de metilnalIrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de '0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,25% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,15% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona onde a quantidade de S-N metilnaltrexona na formulação inicial é menor do que 0,5 % em peso (em relação à quantidade total de metilnaltrexona) nas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona (RRT 0,89) não excede cerca de 0,5% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona (RRT 0,89) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente. Em modalidades mais particulares, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação S-metilnaltrexona (RRT 0,89) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 1,25% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente, a concentração *do produto de degradação 2,2’ bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0.2% da metilnaltrexona, a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, e a concentração de O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,25% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração total dos produtos de degradação não excede cerca de 0,75% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente, a concentração do produto de degradação 2,2’ bis-metilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona, nas quais a concentração do produto de degradação 7-diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0.1% da metilnaltrexona, a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,15% da metilnaltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona com dímero de aldol (RRT 1,77) não excede cerca de 0,05% da metilnaltrexona, o produto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,1% da metilnaltrexona, e a concentração de Ometil metilnaltrexona (RRT 1,66) não excede cerca de 0,15% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Em outras modalidades, são fornecidas formulações de metilnaltrexona nas quais a concentração do produto de degradação 2,2’ bismetilnaltrexona (RRT 1,55) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, nas quais a concentração do produto de degradação 7diidroximetilnaltrexona (RRT 0,67) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona, a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona com anel contraído (RRT 0,79) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona e a concentração do produto de degradação de metilnaltrexona obtido por eliminação de Hoffman (RRT 2,26) não excede cerca de 0,2% da metilnaltrexona na preparação após seis meses de condições de armazenamento em temperatura ambiente.
Produtos de combinação e administração combinada
Em algumas modalidades, as formulações incluem um ou mais outros compostos ativos além de metilnaltrexona. Em tais formulações de combinação, o(s) composto(s) adicional(is) pode(m) ser incluído(s) em uma ou mais porções que incluem metilnaltrexona, pode(m) não estar presente(s) em uma ou mais porções que incluem metilnaltrexona, e/ou pode(m) ser incluído(s) em um ou mais porções que não incluem metilnaltrexona. Especificamente, a invenção abrange formulações que liberam pelo menos metilnaltrexona e pelo menos um outro composto ativo. Adicionalmente, a invenção abrange formulações que liberam pelo menos duas porções independentes de metilnaltrexona, e que liberam ainda pelo menos outro um composto ativo.
Em algumas modalidades, as formulações compreendem um opióide e metilnaltrexona (por exemplo, um antagonista do receptor opióide μ). Tais produtos de combinação, contendo um antagonista opióide e um opióide, permitiríam o alívio da dor e a minimização dos efeitos colaterais associados aos opióides simultaneamente (por exemplo, efeitos gastrointestinais (por exemplo, esvaziamento gástrico lento, motilidade do Gl alterada), etc.).
Opióides úteis no tratamento de analgesia são conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos opióides incluem, mas não são limita dos a, alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanola, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronídeo, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol. Em algumas modalidades o opióide é pelo menos um opióide selecionado dentre alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeina, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil e/ou tramadol. Em certas modalidades, o opióide é selecionado dentre morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diidrocodeina, propoxifeno, fentanila, tramadol, e misturas destes. Em uma modalidade particular, o opióide é loperamida. Em outra modalidade particular, o opióide é hidromorfona. Em outras modalidades, o opióide é um agonista misto tal como o butorfanol. Em algumas modalidades, os indivíduos são administrados com mais que um opióide, por exemplo, morfina e heroína ou metadona e heroína.
A quantidade de composto(s) ativo(s) adicional(is) presente(s) em composições de combinação desta invenção tipicamente não será maior do que a quantidade que seria administrada normalmente em uma composição que compreende esse composto ativo como o único agente terapêutico. Em certas modalidades, a quantidade de composto ativo adicional variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende este composto como o único agente terapêutico.
Em certas modalidades, as formulações também podem ser usadas conjuntamente com e/ou em combinação com compostos ativos adicionais e/ou terapias convencionais para o tratamento de disfunção gastrointestinal para ajudar na melhora da constipação e da disfunção do intestino. Por exemplo, as terapias convencionais incluem, mas não podem ser limitadas ao estímulo funcional do trato intestinal, aos agentes amolecedores de fezes, laxatives (por exemplo, laxativos de difelimetano, laxativos catárticos, laxativos osmóticos, laxativos de solução salina, etc.), agentes formadores de volume e laxativos, lubrificantes, hidratação intravenosa, e descompressão nasogástrica.
Kits e usos das formulações
Usos
Como discutido acima, a presente invenção fornece formulações úteis para antagonizar os efeitos colaterais indesejáveis da terapia com analgésico opióide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (esvaziamento gástrico lento, motilidade do Gl alterada), etc.). Além disso, as formulações da invenção podem ser usadas para tratar indivíduos que têm estados de doença que são melhorados pela ligação dos receptores opióides μ, ou em qualquer tratamento no qual a supressão temporária do receptor opióide μ for desejada (por exemplo, íleo, etc.). Em certas modalidades, os métodos de uso das formulações são em indivíduos humanos.
Consequentemente, a administração de formulações fornecidas pode ser vantajosa para o tratamento, prevenção, melhora, retardo ou redução dos efeitos colaterais da administração opióide, tais como, por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, inibição da motilidade intestinal, constipação, constrição do esfíncter do Gl, náusea, êmese (vômito), espasmo biliar, disfunção opióide do intestino, cólica), disforia, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede da caixa e supressão da tosse, depressão da resposta ao estresse, e supressão imune associada ao uso de analgesia com narcóticos, etc., ou combinações disso. O uso das formulações fornecidas pode assim ser benéfico do ponto de vista de qualidade de vida para os indivíduos que recebem a administração de opióides, assim como para reduzir as complicações que surgem da constipação crônica, tal como hemorróida, supressão do apetite, lesão de mucosa, sepse, risco de câncer de cólon, e infarto do miocárdio.
Em algumas modalidades, as formulações fornecidas são úteis para administração a um indivíduo que recebe a administração de opióide por pouco tempo. Em algumas modalidades, as formulações fornecidas são úteis para administração a pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatória.
Em outras modalidades, as formulações fornecidas também são úteis para administração a indivíduos que recebem a administração crônica de opióides (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem a terapia com opióide tal como um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos que recebem terapia crônica com opióides para o controle da dor; indivíduos que recebem terapia com opióide para a manutenção da abstinência de opióides). Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo que usa opióides para o controle da dor crônica. Em algumas modalidades, o indivíduo é um paciente com doença terminal. Em outras modalidades o indivíduo é uma pessoa que recebe a terapia com opióide para manutenção da abstinência.
Usos adicionais para as formulações descritas aqui podem ser tratar, reduzir, inibir, ou impedir os efeitos da administração de opióides incluindo, por exemplo, a migração ou a proliferação aberrante de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumentada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunistas (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa). Usos vantajosos adicionais das formulações fornecidas incluem o tratamento da supressão imune induzida por opióides, inibição da angiogênese, inibição da proliferação vascular, tratamento da dor, tratamento de condições inflamatórias tais como a síndrome inflamatória do intestino, tratamento de doenças infecciosas e doenças do sistema músculo-esquelético tais como osteoporose, artrite, osteite, periostite, miopatias, e o tratamento de doenças autoimunes.
Em certas modalidades, as formulações da invenção podem ser usadas em métodos para prevenir, inibir, reduzir, retardar, diminuir ou tratar disfunção gastrointestinal, incluindo, mas não limitada a, síndrome do intestino irritável, disfunção intestinal induzida por opióides, colite, íleo pósoperatório, paralítico, ou íleo pós-parto, náusea e/ou vômito, motilidade e esvaziamento gástrico reduzidos, inibição do estômago, e a propulsão do intestino delgado e/ou grosso, amplitude aumentada de contrações segmentares não-propulsoras, constrição do esfíncter de Oddi, tônus do esfíncter anal aumentado, cessação de reflexo prejudicada com distensão retal, secreções gástricas, biliares, pancreáticas, ou intestinais diminuídas, absorção aumentada de água dos conteúdos intestinais, refluxo gastro-esofágico, gastroparese, cólicas, inchaço, dor abdominal ou epigástrica e desconforto, constipação, constipação idiopática, disfunção gastrointestinal pósoperatória após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hemi-colectomia transversa, colectomia total, ressecção anterior baixa) ou tratamento de hérnia) e absorção reduzida de medicações administradas oralmente ou de substâncias nutritivas.
As formulações fornecidas também são úteis no tratamento de condições incluindo cânceres que envolvem angiogênese, supressão imune, anemia de célula falciforme, feridas vasculares, e retinopatia, tratamento de distúrbios associados com inflamação (por exemplo, síndrome do intestino irritável), supressão imune, inflamação crônica.
Em modalidades ainda adicionais, aplicações veterinárias (por exemplo, tratamento de animais domésticos, por exemplo, cavalo, cães, gatos, etc.) do uso das formulações são fornecidas. Assim, o uso das formulações fornecidas em aplicações veterinárias análogas àquelas discutidas acima para indivíduos humanos é contemplado. Por exemplo, a inibição da motilidade gastrointestinal em eqüinos, tal como cólica e constipação, pode ser fatal para um cavalo. A dor resultante sofrida pelo cavalo com cólica pode resultar em um choque indutor de morte, enquanto que um caso de constipação por muito tempo também pode causar a morte de um cavalo. O tratamento de eqüinos com os antagonistas opióides periféricos foi descrito, por exemplo, na publicação de patente U.S. Νρ 20050124657 publicada em 20 de janeiro de 2005.
Também será observado que as formulações da presente invenção podem ser empregadas em terapias de combinação, isto é, metilnaltrexona e composições disso, pode ser administradas simultaneamente com de, antes, ou de subseqüentemente a, um ou mais outros terapêuticos ou procedimentos médicos desejados. Terapias de combinação particulares (terapêuticos ou procedimentos) a serem empregadas em um regime de combinação levarão em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico que se deseja obter. Também será observado que as terapias empregadas podem atingir um efeito desejado para a mesma distúrbio (por exemplo, uma formulação pode ser administrada simultaneamente com outro composto usado para tratar a mesma distúrbio), ou podem atingir efeitos diferentes (por exemplo, controle de qualquer efeito adverso). Como usado aqui, os compostos terapêuticos adicionais que são administrados normalmente para tratar ou prevenir uma doença, ou uma condição particular, são conhecidos como apropriados para a doença, ou condição sendo tratada.
Em outras modalidades, as formulações e formas de dosagem fornecidas são úteis na preparação de medicamentos, incluindo, mas não se limitado aos medicamentos úteis no tratamento de efeitos colaterais da administração de opioides (por exemplo, efeitos colaterais gastrointestinais (por exemplo, inibição da motilidade intestinal, constrição do esfíncter Gl, constipação, náusea, êmese), disforia, prurido, etc.) ou uma combinação disso. As formulações fornecidas são úteis para as preparações de medicamentos, úteis no tratamento dos pacientes que recebem a terapia com opióide em curto prazo (por exemplo, pacientes que sofrem de disfunção gastrointestinal pós-operatória recebendo administração de opioides por pouco tempo) ou indivíduos que usam opioides de forma crônica (por exemplo, pacientes com doença terminal que recebem a terapia com opioides tal como um paciente com AIDS, um paciente com câncer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos que recebem terapia crônica com opioides para o controle da dor; ou indivíduos que recebem terapia com opióide para a manutenção da abstinência de opioides). Ainda adicionalmente, a preparação de medicamentos úteis no tratamento da dor, tratamento de condições inflamatórias tais como a síndrome inflamatória do intestino, tratamento de doenças infecciosas, tratamento de doenças do sistema músculo-esquelético tais como osteoporose, artrite, osteite, periostite, miopatias, tratamento de doenças autoimunes e supressão imune, terapia de disfunção gastrointestinal pósoperatória após cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemi-colectomia direita, hemi-colectomia esquerda, hemi-colectomia transversa, colectomia total, ressecção anterior baixa), constipação idiopática, e íleo), e tratamento de distúrbios tais como cânceres que envolvem angiogênese, inflamação crônica e/ou dor crônica, anemia de célula falciforme, feridas vasculares, e retinopatia.
Kits e embalagens farmacêuticas
Ainda abrangidos pela invenção estão embalagens e/ou kits farmacêuticos. As embalagens e/ou os kits farmacêuticos fornecidos podem compreender uma formulação e um recipiente (por exemplo, um frasco, ampola, garrafa, seringa, e/ou embalagem dispensadora, ou outro recipiente adequado). Em algumas modalidades, os kits fornecidos podem ainda incluir opcionalmente um segundo recipiente que compreende um veículo aquoso adequado para a reconstituição por diluição para a preparação da administração a um indivíduo através de administração IV. Em algumas modalidades, em conteúdos do recipiente da formulação e do recipiente do solvente fornecidos se combinam para formar uma forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, uma formulação da invenção pode ser útil junto com dispositivos de analgesia controlada pelo paciente (PCA), nos quais um paciente pode administrar a analgesia com opióide conforme necessário para controlar a dor. Em tais casos, a co-administração das formulações fornecidas pode ser útil para evitar efeitos colaterais adversos da administração de opióides. Assim, os kits da invenção podem compreender uma formulação para a administração de metilnaltrexona contida dentro de um cartucho para uso conjuntamente com o dispositivo de PCA.
Em algumas modalidades, uma formulação da invenção pode ser útil em combinação com um recipiente de diluente adequado para armazenamento congelado, em que uma formulação é diluída no diluente adequado, e fornecida em um recipiente adequado para congelamento. Em algumas modalidades, tais recipientes congelados podem ser descongelados antes da administração intravenosa da metilnaltrexona a um indivíduo. Assim, os kits da invenção podem compreender uma formulação para administração de metilnaltrexona em um recipiente adequado para o armazenamento congelado, e descongelamento antes da administração a um indivíduo. Em alguma modalidade, tal recipiente é uma bolsa intravenosa congelada.
Opcionalmente, um único recipiente pode compreender um ou mais compartimentos para conter uma formulação liofilizada, e/ou veículo aquoso apropriado para diluição. Em algumas modalidades, um único recipiente pode ser apropriado para modificação tal que o recipiente pode receber uma modificação física para permitir a combinação dos compartimentos e/ou dos componentes de compartimentos individuais. Por exemplo, uma folha ou bolsa de plástico pode compreender dois ou mais compartimentos separados por um lacre perfurado que pode ser quebrado para permitir a combinação dos conteúdos de dois compartimentos individuais uma vez que o sinal para quebrar o lacre tenha sido gerado. Uma embalagem ou um kit farmacêutico pode assim compreender tais recipientes com múltiplos compartimentos incluindo a formulação liofilizada e o solvente adequado para a reconstituição e/ou o veículo aquoso adequado para reconstituição por diluição. Opcionalmente, instruções para o uso são adicionalmente fornecidas em tais kits.
Em algumas modalidades, um kit farmacêutico compreende uma formulação em uma embalagem ou recipiente de diluição em que um mecanismo de troca sem utilização de agulha permite a combinação da formulação e com solução isotônica para preparação para administração intravenosa. Por exemplo, em certos exemplos não-limitantes, uma formulação da invenção pode ser utilizada associada com um sistema de recipiente de diluente MINIBAG® Plus (Baxter), ou um sistema de recipiente do diluente ADD VANTAGE® (Hospira).
Opcionalmente, instruções para o uso são fornecidas adicionalmente em tais kits da invenção. Tais instruções podem fornecer, geralmente, por exemplo, instruções para dosagem e administração. Em outras modalidades, as instruções podem ainda fornecer detalhes adicionais em relação a instruções específicas para recipientes e/ou sistemas particulares para administração. Ainda adicionalmente, as instruções podem fornecer instruções especializadas para uso associado e/ou em combinação com terapia adicional. Em um exemplo não-limitante, as formulações da invenção podem ser usadas conjuntamente com a administração de analgesia opióide, que pode, opcionalmente, compreender o uso de um dispositivo de analgesia controlado pelo paciente (PCA). Assim, instruções para o uso de formulações fornecidas podem compreender instruções para o uso conjuntamente com dispositivos de administração de PCA.
A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente compreendida, os seguintes exemplos são descritos. Deve ser compreendido que estes exemplos são para finalidades ilustrativas apenas e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção em nenhuma maneira.
Exemplificação
PARTE I: Estabilidade das Formulações Fornecidas
Exemplo 1
Identificação e caracterização de produtos de degradação de formulações de metilnaltrexona.
Anteriormente, pelo menos três produtos de degradação foram demonstrados pela análise de HPLC em 20 mg/ml de solução salina isotônica (identificados como picos de RRT em cerca de 0,72, 0,89 e 1,40 quando os produtos foram analisados por HPLC). Veja, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente U.S. Ne 20040266806A1, publicado em 30 de dezembro de 2004. Foram examinadas soluções de metilnaltrexona em solução salina a 20 mg/ml quanto à produção de produtos de degradação e identificação de produtos de degradação, assim como identificação de inibidores de formação de diferentes produtos de degradação. Foram identificados e caracterizados produtos de degradação que se acumulam em certas soluções de metilnaltrexona. Nesses experimentos de degradação e nas formulações preparadas nos exemplos, foi usada R-N-metilnaltrexona tendo menos do que 0,15 por cento do peso de S-N-metilnaltrexona, baseado no peso total
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de metilnaltrexona.
Para a análise de HPLC, dois (2) métodos diferentes foram usados para se obter os grupos de dados descritos aqui. Esses métodos estão resumidos abaixo:
Método A
Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm x 2,0 mm, partículas de 3 pm (Phenomenex) Taxa de fluxo: 0,25 ml/min
Detecção: UV, 280 nm
Fase móvel: força: Isocrática: 75:25 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Fase móvel: pureza: Gradiente conforme mostrado a seguir: Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol Solvente B: 35:65 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Solvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M, pH 6.8
Programa do Gradiente:
Tempo (Min) 0 % Fase Móvel A 100
45 50
45,1 60 Temperatura da Coluna: 50eC Método B: (pureza) 100 100
Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm x 4,6 mm, partículas de 3 pm (Phenomenex) Taxa de fluxo: 1,5 ml/min
Detecção: UV, 280 nm
Fase móvel: Gradiente conforme mostrado a seguir:
Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Solvente B: 25:75 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Solvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M, pH 6.8
Programa do Gradiente:
Tempo (Min) 0 % Fase Móvel A 100
45,1
100
100
Método B: (força)
Coluna: Prodigy ODS-3 15 cm x 4,6 mm, partículas de 3 pm (Phenomenex) Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção: UV, 280 nm
Fase móvel: Gradiente conforme mostrado a seguir:
Solvente A: 95:5 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Solvente B: 25:75 (v/v) TFA 0,1% em Água/Metanol
Solvente da Amostra: Fosfato de Sódio Dibásico 0,05 M, pH 6.8
Programa do Gradiente:
Tempo (Min) %
0 95
1,0 85
12,0 50
15,0 95
20,0 95
Fase Móvel A
Os seguintes compostos foram identificados nos estudos de estabilidade usando a análise de HPLC (Método A) de amostras sob as condições de armazenamento indicadas e, a menos que observado de outra maneira, tinham os seguintes tempos de retenção relativos calculados associados:
Brometo de metilnaltrexona
RRT 1,00
Figure BRPI0708965B1_D0001
Base de naltrexona
RRT 1,17
Figure BRPI0708965B1_D0002
Figure BRPI0708965B1_D0003
Quinona
RRT 0,86 ou 0,89
RRT 0,89 (para as Tabelas 11C-2, 11C-3, 12A-2, 12B-2, 12C-2, 12D-2)
Figure BRPI0708965B1_D0004
Brometo de 8-cetometilnaltrexona
RRT 0,49
Figure BRPI0708965B1_D0005
Dimero de aldol
RRT 1,77
HO
Figure BRPI0708965B1_D0006
O-metil metilnaltrexona
RRT 1,66 (metobrometo de 3-metioxi naltrexona)
Figure BRPI0708965B1_D0007
RRT 1,55
2,2 Bis-Metilnaltrexona
Figure BRPI0708965B1_D0008
Base de naltrexona, S-metilnaltrexona e O-metil metilnaltrexona são cada, compostos encontrados nas amostras da produção inicial. Impurezas/produtos de degradação adicionais formados e identificados nas formulações de metilnaltrexona incluem brometo de 8-cetometilnaltrexona (RRT 0,49), o dímero de aldol (RRT 1,77), O-metil metilnaltrexona (RRT 1,66) e 2,2 bis-metilnaltrexona (RRT 1,55), assim como produtos de degradação adicionais que resultam em tempo de retenção relativo de 0,67, 0,79 e 2,26.
Cada um dos três produtos de degradação adicionais foi identificado por análise de NMR após isolamento dos eluatos da coluna e caracterizado como descrito aqui. O produto de degradação de 0,67 foi identificado como 7-diidróxi metilnaltrexona; o produto de degradação de 0,79 foi identificado como uma forma com anel contraído ((3R,4R,4aS,6aR,11bS)-610 carbóxi-3-(ciclopropilmetil)-4a,6,8-triidróxi-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,6a-octaidro4, 11-metano[l]benzofuro[3',2':2,3]ciclopenta[1,2-c]piridin-3-io); e o produto de degradação de 2,26 foi identificado como um produto de eliminação de Hoffman (veja a seguir os nomes dos compostos, os tempos de retenção 5 relativos e a estrutura associada; veja também Figura 4).____________________
7-Diidróxi metilnaltrexona RRT 0,67
X Br XX HO ° O
Produto com contração do anel RRT 0,79
(3R,4R,4aS,6aR,11bS)-6-carbóxi-3-(ciclopropilmetil)-4a,6,8-triidróxi-3-metil- 1,2,3,4,4a,5,6,6a-octaidro-4,11-metano[1]benzofuro[3',2':2,3]ciclopenta[1,2c]piridin-3-io)
/ I X^*1 i r θ u Z--V c·---X---C---OH HO °* OH
Produto de eliminação de Hoffman RRT 2,26
__/—XCH1 / \ HO ° O
Os resultados dos estudos de estabilidade nas tabelas descritas nos exemplos seguintes demonstram os níveis resultantes de cada um dos produtos de degradação identificados nas amostras usando a análise de HPLC. Os procedimentos do teste de estabilidade usados nos exemplos a seguir incluem estudos de estabilidade farmacêutica usuais de acordo com as normas de ICH, sob condições de 25QC/60% de umidade relativa, 40QC/65% de umidade relativa e/ou 70QC. A Figura 4 mostra três dos principais produtos de degradação resultantes e os mecanismos propostos associados para a catálise da formação e/ou métodos de inibição da formação que foram identificados e posteriormente descritos nos exemplos a seguir.
Um versado na técnica observará que pequenas modificações em um método de HPLC ou na preparação de amostra podem resultar em mudança de RRT. Assim, será observado que os valores de RRT relatados aqui podem mudar dependendo das condições reais.
Exemplo 2
Inibição da degradação mediada por metal e cálcio de formulações de metilnaltrexona
Inibição da formação de 2,2’ bis metilnaltrexona catalisada por metal. Foi descoberto que Fe3+ facilita a degradação de brometo de metilnaltrexona em solução, resultando na formação de um produto de degradação 2,2’ bis metilnaltrexona. Foi descoberto pela análise de HPLC (Método B) que o produto de degradação 2,2’ bis metilnaltrexona resulta em um pico que tem um RRT de 1,55. Fe3+ é um ion que pode ir para a formulação líquida a partir de várias fontes. Por exemplo, ele pode ser lixiviado de equipamentos de processamento de aço inoxidável, agulhas de seringas, tampas e frascos escuros. EDTA, como um agente quelante de metal, seqüestra o Fe3+ disponível na solução, impedindo dessa maneira a catálise das reações indesejadas catalisadas por metal. Soluções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCI 0,9%, na presença de ferro e várias concentrações de EDTA de sódio e EDTA de cálcio. Usados durante os experimentos, EDTA de sódio é EDTA dissódico diidratado e os termos EDTA de sódio, EDTA dissódico diidratado e NaEDTA são usados de forma intercambiável. Usado durante os experimentos, EDTA de cálcio é EDTA dissódico de cálcio e os termos EDTA de cálcio, EDTA dissódico de cálcio e CaEDTA são usados de forma intercambiável. A formação de 2,2’ bis metilnaltrexona foi avaliada em temperatura ambiente assim como a 40QC. A adição de solução de EDTA de sódio ou de cálcio foi eficaz para 5 inibir a formação de produto de degradação 2,2’ bis metilnaltrexona. Veja Figura 1A e Figura 1B. Assim, a ação quelante facilitará a estabilidade de brometo de metilnaltrexona em temperatura ambiente.
Inibição da formação de 7-diidróxi-metilnaltrexona catalisada por metal. Foi descoberto que EDTA inibe a formação catalisada por metal do 10 produto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexona em solução de metilnaltrexona. Foi descoberto pela análise de HPLC (Método B) que o produto de degradação com pico de 0,67 é a presença de 7-diidróxi-metilnaltrexona. Soluções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCl 0,9%, na presença de ferro e várias concentrações de EDTA. A formação de 7-diidróxi15 metilnaltrexona foi avaliada. A adição de qualquer uma das duas soluções de EDTA foi eficaz na inibição da formação do produto de degradação 7diidróxi-metilnaltrexona. Veja a Tabela 1.
Tabela 1: Área de pico do produto de degradação com RRT 0,67 de MNTX mg/ml em temperatura ambiente na presença de Fe3+ 1 mm
Nome da amostra Inicial 1 hora 2 horas 3 horas 4 horas
MNTX + Fe3+ 1mm 0,7 (0,017%) 0,7 (0,019%) 0,99 (0,024%) 1,16 0,028%) 1,42 (0,035%)
MNTX + EDTA 0,25mm + Fe3+ 1mm 0 0,72 (0,018%) 0,88 (0,019%) 0,9 (0,022%) 1,2 (0,029%)
MNTX + EDTA 0,5mm + Fe3+ 1mm 0 0,6 (0,015%) 0,87 (0,02%) 0,95 (0,023%) 1,19 (0,029%)
MNTX + EDTA 0,75mm + Fe3+ 1 mm 0 0,58 (0,014%) 0,62 (0,013%) 0,75 (0,018%) 0,81 (0,02%)
MNTX + EDTA 1 mm + Fe3+ 1mm 0 0,46 (0,011%) 0,57 (0,012%) 0,68 (0,016%) 0,68 (0,016%)
Foi descoberto que o agente quelante de Ca2+ fornece inibição adicional da formação de um produto de degradação 7-diidróximetilnaltrexona quando comparado com o agente quelante de Na2+ . Soluções de metilnaltrexona foram preparadas em NaCI 0,9%, na presença de ferro e várias concentrações de EDTA de sódio e EDTA de cálcio. A formação de 7-metilnaltrexona foi avaliada em temperatura ambiente assim como em 409C. A adição de solução de EDTA de cálcio foi altamente eficaz na inibição da formação do produto de degradação 7-diidróxi-metilnaltrexona em ambas as temperaturas. Veja a Figura 2A e 2B. O uso de cálcio facilita a estabilidade do brometo de metilnaltrexona em solução em temperatura ambiente. Além disso, o armazenamento em longo prazo da solução em temperatura ambiente ou a 40QC/75% de umidade relativa também demonstrou estabilização e inibição da formação de produto de degradação 7-diidróximetilnaltrexona quando EDTA de cálcio estava presente. Após um mês em temperatura ambiente, a produção resultante de 7-diidróxi-metilnaltrexona foi reduzida de 0,34% para 0,11% na presença de EDTA de cálcio. Além disso, a 40sC/75% de RH, o produto de degradação foi reduzido de 0,64% apenas em solução salina para 0,14% na amostra contendo EDTA de cálcio. Veja Figura 2C e Figura 2D.
Preparação de uma formulação melhorada de metilnaltrexona em temperatura ambiente. A resultados mostraram uma formulação de metilnaltrexona que compreende uma solução salina de composto ativo mais agente quelante de sal de cálcio que resulta em uma formulação que tem características melhoradas de estabilidade em temperatura ambiente. A preparação de tais formulações melhoradas compreende o uso dos seguintes componentes exemplares:
Ativo Brometo de metilnaltrexona (5 a 40 mg)
Agente quelante EDTA de cálcio (0,05 a 1,5 mg)
Veículo isotônico de Solução salina normal 0,9% (1a 1,25 ml) liberação
Para um volume de 0,6 ml ou um volume de 1,25 ml, 20 ou 30 mg de brometo de metilnaltrexona foram dissolvidos em cloreto de sódio
0,9%; e 0,24 mg ou 0,5 mg de EDTA de cálcio também foram dissolvidos na solução. As soluções resultantes foram preparadas e esterilizadas por filtração em condições ambientes e as formulações resultantes foram colocadas em frascos de vidro claro, ampolas, seringas ou auto-dispensadores.
Tabela 2 - formulação
Ingrediente 0,6 ml/frasco 1,25 ml/frasco
Brometo de metilnaltrexona 20 mg 30 mg
EDTA de cálcio, NF 0,24 mg 0,5 mg
Cloreto de sódio 0,65% 0,65%
Exemplo 3 Inibição da degradação dependente do pH de formulações de metilnaltrexo-
na
Inibição da formação de produtos de degradação de metilnaltrexona influenciada pelo pH. Foi descoberto que na presença de Ca2+ e EDTA, a degradação de brometo de metilnaltrexona em solução ocorre sob algumas condições de estabilidade, resultando na formação de um terceiro produto de degradação de metilnaltrexona. Foi descoberto pela análise de HPLC (Método B) que o produto de degradação resulta em um pico que tem RRT de cerca de 0,79. A identificação e produção do produto de degradação 0,79 estão descritas no pedido provisório de patente U.S. 60/835.687, depositado em 4 de agosto de 2006, depositado simultaneamente com o presente pedido, cujos conteúdos estão incorporados aqui em sua totalidade por referência.
A formação de produto de degradação 0,79 de metilnaltrexona foi menor em temperatura ambiente na formulação com CaEDTA descrita no Exemplo 2 acima quando comparada com metilnaltrexona refrigerada em solução salina. A solução de metilnaltrexona contendo CaEDTA descrita no Exemplo 2 foi comparada com uma solução de controle de metilnaltrexona em solução salina refrigerada e as formulações avaliadas quanto à produção do produto de degradação 0,79 (CaEDTA 0,03% em temperatura ambiente vs. solução salina de controle refrigerada 0,06%). Veja Figura 3A e Figura 3B. O uso de EDTA de cálcio parece facilitar a produção do produto de de gradação 0,79 sob as condições de estabilidade aceleradas; entretanto, como foi descoberto a 40QC/75% de RH, o produto de degradação 0,79 aumenta em relação ao controle de 0,19% para 0,38% na presença de CaEDTA. Além disso, o pico de RRT de produto de degradação 0,79 aumenta de 0,03% em temperatura ambiente para 0,4% a 40eC/75% de RH em 1 mês. Assim, apesar da formulação descrita acima no Exemplo 2 controlar os produtos de degradação com RRT 0,67 e RRT 1,55, o produto de degradação que aparece em RRT 0,79 permanece sob condições de estabilidade acelerada de 402C/75% de RH.
Foi descoberto que a redução no pH assim como a presença de glicina resultou em estabilização do produto de degradação 0,79. A Tabela 4 resume a estabilidade da formulação sem controle de pH a 70sC. A formulação tem um pH de 5,6. Os dados confirmam que uma formulação que contém CaEDTA limita a formação de RRT 0,67 e RRT 1,55 mas não reduz RRT 0,79. Após apenas alguns dias, RRT 0,79 aumenta para 1,0%. Cada um dos picos resultantes no HPLC está representado na tabela. Para aqueles produtos identificados pelos picos: RRT 0,89 representa S-MNTX; RRT 1,17 representa base de naltrexona; RRT 1,55 representa 2,2’ bis metilnaltrexona; RRT 1,66 representa O-metil-metilnaltrexona; RRT 1,77 representa a formação de dímero de aldol; e RRT 2,26 representa a formação do produto de eliminação de Hoffman. BRL= limite inferior registrável.
Foi testado se o produto de degradação 0,79 é dependente do pH, e a faixa de pH ótima para uma solução. A tabela 5 resume a estabilidade das soluções preparadas. Adicionalmente, a tabela 6 resume a estabilidade das soluções preparadas a 40°C/75% de umidade relativa e 70°C, com e sem ajuste do pH com glicina. Foi descoberto que se glicina HCI adicional for adicionada à solução, a quantidade de produto de degradação em RRT 0,79 é grandemente reduzida e isso confirma que a estabilidade da formulação com relação ao RRT 0,79 é estabilizada pela presença de glicina. Veja as tabelas 5 e 6.
Tabela 4 - Dados de estabilidade de MNTX 12 mg/frasco, CaEDTA 0,28 mg/frasco e 0,65% de cloreto de sódio pH(5,6) a 70eC. (1- parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
Inicial 20 (100) BRL BRL BRL BRL BRL BRL
709C
Tempo e dias 3 19,9 (99,5) BRL BRL 0,07 1,0 BRL BRL
7 19,7 (98,5) BRL BRL 0,09 1,5 BRL BRL
Tabela 4 - (2a parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
709C
Tempo e dias 3 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 1,02 2,22
7 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL 1,58 3,28
Tabela 5 - Estabilidade da formulação de MNTX 20 mg/mL, CaEDTA 0,4 mg/ml, Cloreto de Sódio 0,65% com pH ajustado com Glicina HCl. (1a parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
pH 3 a 40sC/75% de umidade relativa
Tempo e dias Inicial 19,8 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 19,9 BRL BRL 0,07 1,0 BRL BRL
21 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
pH 3,5 a 409C/75% de umidade relativa
Inicial 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
7 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
21 20,3 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
pH 4 a 40°C/75% de umidade relativa
Inicial 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
21 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Tabela 5 - (2a parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
pH 3 a 40-C/75% de umidade relativa
Tempo e dias Inicial BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
14 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
21 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
30 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
pH 3,5 a 40°C/75% de umidade relativa
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
14 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
21 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
30 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
pH 4 a 40QC/75% de umidade relativa
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
14 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
21 BRL 0,14 0,06 BRL BRL BRL BRL 0,20
30 BRL 0,11 0,06 BRL BRL BRL BRL 0,17
Tabela 6 - Estabilidade da formulação de MNTX 20 mg/mL, CaEDTA 0,4 mg/ml, Cloreto de Sódio 0,65% com pH ajustado com Glicina HCI. (1a parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
pH 3 a 702C
Tempo e dias 19,8 (100) BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Inicial
10 19,6 (99) BRL BRL 0,04 0,04 BRL BRL
14 BRL BRL 0,07 0,05 BRL BRL
pH 3,5 a 702C
Inicial 19,9 (100) BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5 20,2 (101,5) BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
7 20,1 BRL BRL 0,08 0,07 BRL BRL
12 20,2 BRL BRL 0,06 0,15 BRL BRL
pH 4 a 709C
Inicial 20,0 (100) BRL BRL BRL BRL BRL BRL
10 19,9 (99,5) BRL BRL 0,05 0,21 BRL BRL
14 BRL BRL 0,04 0,27 BRL BRL
Tabela 6 - (2a parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
pH 3 a 70sC
Tempo e dias BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
Inicial
10 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL 0,06 0,12
14 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL 0,09 0,32
pH 3,5 a 702C
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
5 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 0,08 0,27
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL 0,11 0,38
12 BRL 0,11 0,06 BRL BRL BRL 0,18 0,56
pH 4 a 70sC
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
10 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 0,23 0,39
14 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 0,28 0,72
Preparação de uma formulação melhorada em temperatura ambiente, com pH ajustado
Listadas abaixo, na Tabela 7 e na Tabela 8, estão formulações desenvolvidas contendo glicina HCl, as quais incluem uma etapa de ajuste de pH no processo, onde a faixa de pH é de 3,4 a 3,6 com um alvo de 3,5. Embora não estando preso à teoria, isso é se baseia na idéia de que embora pH 3,0 seja estável, a quantidade de irritação e ardência no local de injeção seria indesejável. Além disso, em pH 4,0, o produto de degradação com RTT 0,79 começa a se formar. A glicina HCl é comumente usada em formulações subcutâneas para ajuste de pH, e tem menos propensão a causar ardência no local de injeção como um resultado do uso de tampão citrato. Quando glicina HCl é usada para ajustar o pH de formulações contendo metilnaltrexona, o controle da degradação também é evidente. Uma solução contendo metilnaltrexona que inclui CaEDTA e glicina HCl 0,3mg/mL onde o pH é ajustado para 3,4 a 3,6 inibirá a formação de RRT 1,55 e reduzirá grandemente a formação dos produtos de degradação com RRT 0,67 e RRT 0,79. Uma formulação líquida em temperatura ambiente que consiste em metilnaltrexona, CaEDTA, NaCI 0,65%, glicina HCl 0,3 mg/mL com um pH em 3,5 pode ser desenvolvida como uma formulação de administração subcutânea ou intravenosa
A preparação de tais formulações melhoradas compreende o uso dos seguintes componentes exemplares:
Ativo Brometo de metilnaltrexona (5 a 40 mg)
Agente quelante EDTA de cálcio (0,05 a 1,5)
Veículo isotônico de libe- Solução salina normal a 0,65% (0,5 a 1,75 mL) ração
Estabilizante Glicina-HCI 0,3 mg/mL pH 3,4 a 3,6
QS para volume final
TABELA 7 Formulação
INGREDIENTES 12 Mg/FRASCOA 16 Mg/FRASCOA
Brometo de metilnaltrexona 12 mg 16 mg 20 mg/mL
EDTA dissódico de cálcio 0,24 mg 0,032 mg 0,4 mg/mL
Diidratado, NF
Cloreto de sódio 3,9 mg 5,20 mg 6,5 mg/mL
Glicina HCI 0,18 mg 0,024 mg 0,3 mg/mL
pH 3,5 pH 3,5 pH 3,5
Água para injeção, USP QS para 0,6 QS para 0,8
AFrasco de vidro West flint de 3mL com tampa West 4432/50 Fluorotec de mm e tampa azul 13 FO CS TE 3769 West.
Por exemplo, para a preparação de 12 mg/frasco, 12 mg de brometo de metilnaltrexona e 3,9 mg de cloreto de sódio foram dissolvidos em água para injeção; então 0,24 mg de EDTA de cálcio foram adicionados e dissolvidos e a solução final trazida para um volume final de 0,6 mL. O pH foi ajustado com Glicina HCI para entre 3,4 e 3,6, otimamente pH 3,5. A solução resultante foi preparada, e filtrada através de filtros de PVDF de 0,45 e
0,22 micron. A solução resultante foi preenchida em frascos de vidro claro, sob condições de pouco oxigênio. Qualquer recipiente adequado, incluindo frascos, ampolas, seringas ou auto-dispensadores podem ser utilizados. As preparações resultantes são armazenadas em temperatura ambiente ou abaixo dela, sem congelamento. A formulação resultante pode ser usada para administração parenteral, para administração subcutânea ou para aplicações de administração intravenosa. Veja a Tabela 7.
INGREDIENTES 12 Mg/FRASCOA 16 Mg/FRASCOA
Brometo de metilnaltrexona 12 mg 16 mg 10 mg/mL
EDTA dissódico de cálcio 0,24 mg 0,032 mg 0,2 mg/mL
Diidratado, NF
Cloreto de sódio 3,9 mg 5,20 mg 3,25 mg/mL
Glicina HCI 0,18 mg 0,024 mg 0,15 mg/mL
pH 3,5 pH 3,5 pH 3,5
Água para injeção, USP QS para 102 QS para 1,6
AFrasco de vidro West flint de 3ml_ com tampa West 4432/50 Fluorotec de 13 mm e tampa azul 13 FO CS TE 3769 West.
Em uma formulação alternativa exemplar, para 12 mg/frasco, 12 mg de brometo de metilnaltrexona, e 3,9 mg de cloreto de sódio foram dissolvidos em água para injeção; a seguir 0,24 mg de EDTA de cálcio foram adicionados e dissolvidos e a solução final trazida para urn volume final de 1,2 mL. O pH foi ajustado com Glicina HCI para entre 3,4 e 3,6, otimamente pH 3,5. A solução resultante foi preparada, e filtrada através de filtros de PVDF de 0,45 e 0,22 micron. A solução resultante foi preenchida em frascos de vidro claro, sob condições de pouco oxigênio. Qualquer recipiente adequado, incluindo frascos, ampolas, seringas ou auto-dispensadores podem ser utilizados. As preparações resultantes são armazenadas em temperatura ambiente ou abaixo dela, sem congelamento. A formulação resultante pode ser usada para administração parenteral, para administração subcutânea ou para aplicações de administração intravenosa. Veja a Tabela 8.
De forma semelhante, os níveis de ingredientes podem ser adaptados para um volume final de 1,6 (ou qualquer outro volume final preferido) para obter as mesmas concentrações. Veja a tabela 8.
Exemplo 4
Comparação e varredura de compatibilidade do tampão
Varredura da estabilidade da solução de tampões de fosfato. Foram também avaliados diferentes tampões para determinar a compatibilidade e se varias condições poderíam conferir estabilidade adicional às soluções de metilnaltrexona. A tabela 9 e a tabela 10 mostram resultados (Método A de HPLC) de formação de produto de degradação total ao longo do tempo em soluções de metilnaltrexona preparadas em solução de fosfato (Tabela 9) e solução 5 de glicina (Tabela 10). Foi descoberto que em pH 7, a glicina fornece melhores características de estabilidade às amostras do que o fosfato.
Tabela 9: Estabilidade de MNTX em pH 7, solução de Fosfato* 0,02M.
Condição Tempo decorrido Força (mg/ml) % inicial Impurezas totais (% da área total) pH da formulação Aparência e descrição
Temperatura ambiente Tempo 0 0,988 100 0,025 7,09 Solução clara, incolor
1 dia 0,988 100 0,134 7,12 Solução clara, incolor
2 dias 0,996 100,8 0,262 7,11 Solução clara, incolor
6 dias 0,999 101,1 0,786 7,14 Solução clara, incolor
9 dias 0,999 101,1 1,25 7,14 Solução clara, incolor
14 dias 0,988 100,0 1,561 7,14 Solução clara, incolor
21 dias 0,971 98,3 2,07 7,09 Solução clara, incolor
Condição Tempo decorrido Força (mg/ml) % inicial Impurezas totais (% da área total) pH da formulação Aparência e descrição
40eC Tempo 0 1,092 100 0,06 7,08 Solução clara, incolor
1 dia 1,069 97,9 0,471 7,15 Solução clara, incolor
2 dias 1,066 97,6 1,771 7,36 Solução clara, incolor
6 dias 1,043 95,5 4,297 7,12 Solução clara, incolor
9 dias 1,027 94,0 5,648 7,11 Solução clara, incolor
14 dias 1,006 92,1 8,3 7,09 Solução clara, levemente amarelada
21 dias 0,973 89,1 11,613 7,08 Solução clara, levemente amarelada
Condição Tempo decorrido Força (mg/ml) % inicial Impurezas totais (% da área total) pH da formulação Aparência e descrição
60eC Tempo 0 1,092 100 0,06 7,08 Solução clara, incolor
1 dia 1,028 94,1 6,109 7,12 Solução clara, incolor
2 dias 0,991 90,8 10,291 7,17 Solução clara, incolor
6 dias 0,877 80,3 22,512 7,08 Solução clara, incolor
9 dias 0,806 73,8 28,351 7,06 Solução clara, amarela
14 dias 0,726 66,5 35,59 7,04 Solução clara, amarela
21 dias 0,745 68,2 42,23 6,94 Solução clara, amarela
Tampão de fosfato: ΚΗ2ΡΟ4 e Na2HPO4.
Tabela 10: Estabilidade de MNTX em pH 7, solução de Glicina* 0,02M
Condição Tempo decorrido Força (mg/ml) % inicial Impurezas totais (% da área total) pH da formulação Aparência e descrição
Temperatura ambiente Tempo 0 0,933 100 0,11 7,06 Solução clara, levemente amarelada
1 dia 0,993 100 0,076 6,91 Solução clara, incolor
2 dias 0,994 100,1 0,14 7,11 Solução clara, incolor
6 dias 0,987 99,4 0,302 7,37 Pouca precipitação no fundo
9 dias 1,005 101,2 0,425 7,99 Levemente turva no fundo
14 dias 0,998 100,5 0,32 7,21 Levemente turva no fundo
21 dias 0,989 99,6 0,62 7,16 Solução
clara, incolor
40sC Tempo 0 1,051 100 0,097 7,15 Solução clara, incolor
1 dia 1,04 99,0 0,403 7,53 Solução clara, incolor
2 dias 1,039 98,9 0,379 7,69 Solução clara, incolor
6 dias 1,043 99,2 0,468 7,50 Solução clara, incolor
9 dias 1,039 98,9 0,669 7,16 Solução clara, incolor
14 dias 1,036 98,6 0,74 7,55 Solução clara, incolor
21 dias 1,01 96,1 0,975 7,26 Solução clara, incolor
602C Tempo 0 1,051 100 0,097 7,15 Solução clara, incolor
1 dia 1,032 98,2 1,046 7,20 Solução clara, incolor
2 dias 1,032 98,2 1,757 7,27 Solução clara, incolor
6 dias 1,002 95,3 4,043 6,98 Solução clara, incolor
9 dias 0,977 93,0 5,294 6,95 Solução clara, levemente amarela
14 dias 0,959 91,2 6,51 6,94 Solução clara, levemente amarela
21 dias 0,937 89,2 9,122 6,37 Solução clara, levemente amarela
*Tampão de glicina: glicina e NaOH
Preparo de uma formulação de metilnaltrexona que compreende EDTA de sódio e tampão de citrato. As formulações de metilnaltrexona que consistem em metilnaltrexona, EDTA de sódio, e cloreto de sódio em tampão de citrato 5 foram descritas (ver Publicação de Pedido de Patentõe US
US2004/0266806A1, publicado em 30 de dezembro de 2004). Foram preparadas soluções que compreendem os mesmos componentes para estudos de comparação de estabilidade com nossas presentes formulações.
As formulações contendo 20 mg/mL de brometo de metilnaltre10 xona em A- 0,7 mg/mL de NaEDTA/pH 3,5 ajustada com tampão de citrato;
e B- 0,4 mg/mL de CaEDTA/NaCI 0,65%/pH 3,5 ajustada com tampão de glicina foram preparadas. Cada uma das formulações foi avaliada ao longo do tempo quanto à presença de formação dos produtos de degradação, os resultados são mostrados na tabela 11.
Formulações contendo 5 mg/mL de brometo de metilnaltrexona (12 mg/frasco ou 24 mg/frasco) foram preparadas como descrito no Exemplo 12, abaixo. Cada uma das formulações foi avaliada ao longo do tempo quanto à presença da formação dos produtos de degradação, os resultados são 5 mostrados na Tabela 12.
Sob condições de estabilidade agressivas, as soluções contendo EDTA de sódio, mesmo níveis elevados de EDTA de sódio, os produtos de degradação de 0,67 e 0,79 começaram a aumentar. Acredita-se que as formulações e os métodos fornecidos aqui para a produção de soluções de me10 tilnaltrexona fornecerão composições com retenção de estabilidade e manterão níveis aceitáveis dos produtos de degradação durante períodos de tempo prolongados.
Tabela 11. Comparações de estabilidade da formulação de metilnaltrexona a 20 mg/mL
Tabela 11a. Dados de estabilidade para formulação líquida contendo 20 mg/ml de MNTX, 0,7 mg/ml de NaEDTA, 0,4% de cloreto de sódio e pH 3,5 ajustado com tampão cítrico (método B de HPLC) (1g parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
Inicial 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Temperatura ambiente
Tempo e dias 20,2 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
7
14 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
70QC/75% de Umidade relativa
7 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 20,2 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
70sC
7 20,0 BRL BRL 0,1 0,06 BRL BRL
14 19,9 BRL BRL 0,16 0,15 BRL BRL
30 20,0 BRL BRL 0,10 0,38 0,05 BRL
Tabela 11a. (2a parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
Inicial BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
Temperatura ambiente
Tempo e dias 7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
14 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
30 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
70QC/75% de Umidade relativa
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
14 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
30 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
709C
7 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 0,09 0,38
14 BRL 0,12 0,06 BRL BRL BRL 0,15 0,64
30 0,10 0,14 BRL BRL 0,14 BRL 0,30 1,21
Tabela 11B· Dados de estabilidade para formulação líquida de 20 mg/ml de
MNTX, 0,4 mg/ml de CaEDTA, 0,65% de cloreto de sódio e pH 3,5 ajustado
com cloridrato de g licina (método B de HPLC (1a parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
pH 3,5 em Temperatura Ambiente
Tempo e dias 20,2 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Inicial
7 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 19,8 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
pH 3,5 a 40QC/75% de Umidade relal iva
Inicial 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
7 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
14 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
21 20,3 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
pH 3,5 a 70QC
Inicial 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5 20,2 BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
7 20,0 BRL BRL 0,08 0,07 BRL BRL
12 19,9 BRL BRL 0,06 0,15 BRL BRL
Tabela 11B. (2- parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
pH 3,5 em Temperatura Ambient te
Tempo e dias Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
14 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
30 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
pH 3,5 a 40sC/75% de Umidade relativa
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
14 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
21 BRL 0,11 BRL BRL BRL BRL BRL 0,11
30 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
pH 3,5 a 70sC
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
5 BRL 0,13 BRL BRL BRL BRL 0,08 0,27
7 BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL 0,11 0,38
12 BRL 0,11 0,06 BRL BRL BRL 0,18 0,56
Tabela 11C-1: Dados de estabilidade para injeção de brometo de metilnaltrexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA
Tempo de armazenamento Descrição da solução reconstituída Força pH Conteúdo de Edetato dissódico de cálcio
Especificação Solução clara, incolor para amarelo pálido, essencialmente livre de partículas visíveis 90,0 a 110,0 % LC 3,0 a 5,0 0;36 a 0;44 mg/mL
Método Método A de HPLC L28228 -147 USP <791 > L34449-051
Inicial Similar 98,2; 97,2; 97,6 3,7; 3,6
25QC/6 0% RH 1 mês Nenhuma alteração 99,0 3,6; 3,5 0,41
3 meses Nenhuma alteração 99,1 3,6; 3,6 0,41
6 meses Nenhuma alteração 100,3 3,4; 3,4 0,41
9 meses Nenhuma alteração 99,2 3,5; 3,5 0,41
30QC/7 5% RH 1 mês Nenhuma alteração 99,0 3,5; 3,5 NT
3 meses Nenhuma alteração 100,1 3,5; 3,5 0,39
6 meses Nenhuma alteração 100,9 3,4; 3,4 0,40
9 meses Nenhuma alteração 97,8 3,4; 3,4 0,40
40QC/7 5% RH invertido 1 mês Nenhuma alteração 99,1 3,6; 3,6 NT
3 meses Nenhuma alteração 100,1 3,6; 3,5 0,40
6 meses Nenhuma alteração 99,9 3,5; 3,5 0,39
40sC/7 1 mês Nenhuma alteração 99,6 3,5; 3,5 NT
5% RH virado para cima 3 meses Nenhuma alteração 100,3 3,5; 3,5 0,40
6 meses Nenhuma alteração 100,7 3,6 0,40
Estudo de luminosidade Exposto Nenhuma alteração 101,3 3,6 0,40
Embala- do Nenhuma alteração 98,7 3;5 0,40
Tabela 11C-2: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnaltrexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (1ê parte)
Degradação/impurezas (Método A de HPLC)
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- MNTX Contração de anel Base de naltrexona
Especificação NMT 0,2% p/p NMT 0,2% P/P NMT 0,5% p/p NMT 0,5% p/p NMT 0,5% p/p FIO
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL
25QC/6 0%RH 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
9 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30eC/7 5%RH 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
9 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
40sC/7 5%RH invertido 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL 0,07 BRL BRL BRL
40sC/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5%RH virado para cima 3 meses BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL 0,07 BRL BRL BRL
Tabela 11C-2: (cont.) (2g parte)
Degradação/impurezas (Método A de HPLC)
Tempo de armazenamento 2,2’-bis MNTX O-Metil MNTX Dímero de aldol Degradação de Hoffman Qualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impur ezas totais
Especificação NMT 0,5% p/p FIO NMT 0,5% p/p NMT 0,5% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Inicial BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
25eC/6 0%RH 1 mês BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
9 meses BRL 0,08 BRL BRL BRL BRL
30QC/7 5%RH 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
9 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
40QC/7 5%RH 1 mês BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
invertido 6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL 0,1
409C/7 5%RH virado para cima 1 mês BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL 0,1
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL 0,1
Tabela 11C-3: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnaltrexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (1a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- MNTX Contração de anel Base de naltrexonab
Especificação NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,5% p/p NMT 0,5% p/p NMT 0,5% p/p FIO
Método Método A de HPLC
Estudo de luminosidade Exposto BRL 2,13c BRL BRL BRL
Embalado BRL BRL BRL BRL BRL
Tabela 11C-3: Dados de estabilidade para injeção de Brometo de Metilnaltrexona, 20 mg/mL, formulação de CaEDTA (cont.) (2a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento 2,2’bis MNT X OMetilb MNT X Dímero de aldol Degradação de Hoff Oualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impure zas to-
man tais
Especificação NMT 0,5% p/p FIO NMT 0,5% p/p NM T 0,5 % p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Método Método A de H PLC
Estudo de luminosidade 0,56 0,06 BRL BRL 0,21c (RRT 1,69), 0,36 (RRT 0,54), 0,22 (RRT 0,62), 0,06 (RRT 1,21), 0,09 (RRT 1,41), 0,05 (RRT 1,56) 0,46 (RRT 1,58) 0,07 (RRT 2,01) 0,14 (RRT 2,03) 4,4
BRL BRL BRL BRL BRL BRL
BRL= abaixo do limite relatado (0,05%); NT= não testado;
NMT=não mais do que; RRT= Tempo de retenção Relativo; FIO = apenas para informação.
a. Somente uma determinação de pH foi executada (n= 1).
b. As impurezas do processo encontradas na substância do fármaco. Testado para informação
c. O produto de degradação inespecífico em RRT 1,69 co-elui com a impureza do processo Metobrometo de Ο-Metilnaltrexona. O produto de degradação total relatado em RRT 1,69 é 0,27% dos quais 0,06% é a 10 impureza do processo Metobrometo de Ο-Metilnaltrexona e 0,21% são os produtos de degradação/impurezas inespecíficos.
Tabela 12A-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brometo de metilnaltrexona, 5mg/mL (12 mg/frasco), formulação de CaEDTA
Tempo de armazenamento Força PH Conteúdo de Edetato dissódico de cálcio
Especificação 90,0 a 110,0 % LC 3,0 a 5,0 0;09 a 0;11 mg/mL
Método Método A de HPLC USP <791 > L34449-051
Inicial 98,9; 98,3; 98,8 3,6; 3,6 0;094
25eC/60% RH Invertido 1 mês 100,1 3,5; 3,5 0,095
3 meses 100,4 3,7; 3,7 0,095
6 meses 99,7 3,6; 3,6 0,097
30QC/75% RH Invertido 1 mês 99,9 3,5;3,5 0,094
3 meses 100,8 3,9; 3,7 0,096
6 meses 99,6 3,6; 3,6 0,099
40sC/75% RH invertido 1 mês 100,2 3,5; 3,6 0,094
3 meses 100,9 3,7; 3,8 0,095
6 meses 100,4 3,7; 3,6 0,097
Estudo de luminosidade Exposto 103,1 3,7; 3,7 0,091
Embalado 99,4 3,6; 3,6 0,095
Tabela 12A-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Brometo de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (12 mg/frasco), formulação de CaEDTA (cont.) (1a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- ΜΝΤΧ Contração de anel Base de naltrexona
Especificação NMT 0,2% NMT 0,2% NMT 0,4% NMT 0,4% NMT 0,4% FIO
p/p p/p p/p p/p p/p
Método Método A de HPLC
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL
25QC/60 % RH Invertido 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30eC/75 % RH Invertido 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
40eC/75 % RH invertido 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
6 meses BRL BRL 0,07 BRL BRL BRL
Estudo de luminosidade Exposto BRL 2,97 0,22 BRL BRL BRL
Embalado BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Tabela 12A-2: (cont.) (2- parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento 2,2’-bis MNTX OMetil MNT X Dímero de aldol Degra dação de Hoff man Qualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impure zas totais
Especificação NMT 0,4% p/p FIO NM T 0,4 % p/p NM T 0,4 % p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Método Método A de HPLC
Inicial BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
25-C/6 1 BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
0 % RH Invertido mês
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
309C/7 5% RH Invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 me- ses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
409C/7 5% RH invertido 1 mês BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL 0,06
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL 0,07
Estudo de luminosidade Exposto 0,28 0,06c BRL BRL 0,28 (RRT = 0,60) 0,08 (RRT = 0,63) 0,05 (RRT = 0,71) 0,13 (RRT = 1,21) 0,08 (RRT = 1,42) 0,99 (RRT = 1,65) 0,31 (RRT = 1,71) 0,09 (RRT = 2,09) 5,5
Em BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
Figure BRPI0708965B1_D0009
balado
Figure BRPI0708965B1_D0010
Figure BRPI0708965B1_D0011
Figure BRPI0708965B1_D0012
Figure BRPI0708965B1_D0013
Figure BRPI0708965B1_D0014
Figure BRPI0708965B1_D0015
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%
RRT = tempo de retenção relativo
NT = não testado
FIO = apenas para informação
NMT = não mais que
Tabela 12B-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brometo de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), CaEDTA esterilizado no final
Tempo de armazenamento Força pH Conteúdo de Edetato dissódico de cálcio
Especificação 90,0 a 110,0 % LC 3,0 a 5,0 0,09 a 0,11 mg/mL
Método Método A de HPLC USP <791 > L34449-051
Inicial 99,4; 99,7; 99,7 3,6; 3,6 0,093
25sC/60% RH Invertido 1 mês 100,2 3,6; 3,6 0,096
3 meses 100,4 3,6; 3,6 0,094
6 meses 99,6 3,7; 3,7 0,096
30eC/75% RH Invertido 1 mês 98,7 3,6; 3,6 0,098
3 meses 100,4 3,6; 3,7 0,093
6 meses 100,6 3,7; 3,7 0,096
40sC/75% RH invertido 1 mês 99,5 3,6; 3,6 0,096
3 meses 100,6 3,7; 3,7 0,094
6 meses 100,2 3,7; 3,7 0,094
Estudo de luminosidade Exposto 100,3 3,7; 3,6 0,095
Embalado 99,6 3,7; 3,7 0,090
Tabela 12B-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Brometo de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), CaEDTA esterilizado no final (cont·) (1a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- MNTX Contração de anel Base de naltrexona
Especificação NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,4% o/p FIO
Método Método A de HPLC
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL
25sC/6 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
0 % RH 3 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Invertido 6 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30QC/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% RH 3 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Invertido 6 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
40eC/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% RH 3 me- ses BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
invertido 6 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Estudo de Exposto BRL 3,00a 0,23a BRL BRL BRL
luminosidade Embalado BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Tabela 12B-2: (cont·) (2g parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento 2,2’bis MNT X O- Metil MN TX Dímero de aldol Degrada ção de Hoffman Qualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impure zas totais
Especificação NMT 0,4% p/p FIO NM T 0,4 % p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Método Método A de HPLC
Inicial BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
25eC/ 60 % RH Invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
30QC/ 75% RH Invertido 1 mês BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
40QC/ 75% RH invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL 0,06
6 meses BRL 0,08 BRL BRL BRL BRL
Estu- Expos- 0,29 0,06c BRL BRL 0,30 (RRT = 0,60) 5,6
do de luminosidade to a 0,08 (RRT = 0,63) 0,05 (RRT = 0,71) 0,14 (RRT = 1,21) 0,09 (RRT = 1,42) 0,97 (RRT = 1,65) 0,35 (RRT = 1,71) 0,09 (RRT = 2,09)
Embalado BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não mais que; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação Tabela 12C-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brometo de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA
Tempo de armazenamento Força PH Conteúdo de Edetato dissódico de cálcio
Especificação 90,0 a 110,0 % LC 3,0 a 5,0 0,09 a 0,11 mg/mL
Método Método A de HPLC USP <791 > L34449-051
Inicial 99,8; 99,3; 99,2 3,6; 3,6 0,09
25eC/60% RH Invertido 1 mês 100,5 3,5; 3,5 0,094
3 meses 100,8 3,7; 3,7 0,095
6 meses 99,8 3,5; 3,5 0,098
30QC/75% RH Invertido 1 mês 100,5 3,5; 3,5 0,094
3 meses 100,7 3,7; 3,7 0,095
6 meses 99,9 3,6; 3,6 0,094
40eC/75% RH inver- tido 1 mês 100,3 3,5; 3,5 0,095
3 meses 100,2 3,8; 3,8 0,095
6 meses 100,3 3,7; 3,6 0,098
Estudo de Exposto 102,6 3,7; 3,6 0,098
luminosidade Embalado 99,8 3,6; 3,6 0,095
Tabela 12C-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Brometo de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA (cont.) (1g parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- MNTX Contração de anel Base de naltrexona
Especificação NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,4% P/P NMT 0,4% p/p FIO
Método A de HPL(
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL
259C/6 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
0 % RH 3 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Invertido 6 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
309C/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% RH 3 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Invertido 6 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
409C/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% RH 3 me- ses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
invertido 6 me- ses BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
Estudo de Expos- to BRL 2,23a 0,19ã BRL BRL BRL
lumi- Emba- BRL BRL BRL BRL BRL BRL
nosidade lado
Tabela 12C-2: (cont.) (2a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento 2,2’bis MN TX 0- Metil MNT X Dímero de aldol Degrada ção de Hoff man Qualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impure zas totais
Especificação NM T 0,4 % p/p FIO NM T 0,4 % p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Método A de HPLC
Inicial BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
25eC/6 0 % RH Invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 meses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
30QC/7 5% RH Invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 meses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
409C/7 5% RH in ver- 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 me- BRL 0,06 BRL BRL BRL 0,06
tido ses
Estudo de luminosidade Exposto 0,21 a 0,07c BRL BRL 0,18 (RRT = 0,60) 0,10 (RRT = 1,21) 0,06 (RRT = 1,42) 1,00 (RRT = 1,65) 0,25 (RRT = 1,71) 0,07 (RRT = 2,09) 4,3
Embalado BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não mais que; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação
Tabela 12D-1: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de brometo de metilnaltrexona, 5mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA
(esterilizada no final) (métoc o A de HPLC)
Tempo de armazenamento Força pH Conteúdo de Edetato dissódico de cálcio
Especificação 90,0 a 110,0 % LC 3,0 a 5,0 0,09 a 0,11 mg/mL
Método L28228-147 USP <791 > L34449-051
Inicial 99,7; 99,8; 98,2 3,5; 3,5 0,095
25eC/60% RH Invertido 1 mês 99,7 3,5; 3,5 0,093
3 meses 101,5 3,6; 3,6 0,091
6 meses 100,8 3,6; 3,5 0,095
302C/75% RH Invertido 1 mês 99,9 3,5; 3,5 0,099
3 meses 99,8 3,6; 3,6 0,094
6 meses 101,1 3,6; 3,6 0,094
40QC/75% RH invertido 1 mês 99,5 3,6; 3,6 0,095
3 meses 100,3 3,6; 3,6 0,095
6 meses 100,2 3,7; 3,8 0,095
Estudo de luminosidade Exposto 103,1 3,7; 3,6 0,093
Embalado 100,1 3,6; 3,6 0,092
Tabela 12D-2: Dados de estabilidade para solução para injeção IV de Brometo de Metilnaltrexona, 5 mg/mL (24 mg/frasco), formulação de CaEDTA (esterilizada no final), (cont.) (1a parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento RRT 0,49 RRT 0,89 7diidróxi MNTX S- ΜΝΤΧ Contração de anel Base de naltrexona
Especificação NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,4% p/p FIO
Método Método A de HPLC
Inicial BRL BRL BRL BRL BRL BRL
252C/6 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
0 % 3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
RH Inver- tido 6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
30QC/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% 3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
RH Inver- tido 6 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
40sC/7 1 mês BRL BRL BRL BRL BRL BRL
5% 3 meses BRL BRL BRL BRL BRL BRL
RH invertido 6 meses BRL BRL 0,09 BRL BRL BRL
Estu- Exposto BRL 2,33a 0,20a BRL BRL BRL
do de Embala- BRL BRL BRL BRL BRL BRL
luminosidade do
Tabela 12D-2: (cont.) (2- parte)
Degradação/impurezas
Tempo de armazenamento 2,2’- bis MN TX 0Metil MN TX Dímero de aldol Degrada ção de Hoff man Oualquer produto de degradação inespecífico (nãoidentificado) Produtos de degradação /impure zas totais
Especificação NM T 0,4 % p/p FIO NM T 0,4 % p/p NMT 0,4% p/p NMT 0,2% p/p NMT 0,2% p/p
Método Método A de HPLC
Inicial BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
25sC/6 0 % RH Inver- tido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 me- ses BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
30QC/7 5% RH Invertido 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
6 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
40QC/7 5% RH 1 mês BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL
3 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
invertido 6 me- ses BRL 0,07 BRL BRL BRL 0,09
Estudo de luminosidade Expos- to 0,24 a 0,06 BRL BRL 0,20 (RRT = 0,60) 0,05 (RRT = 0,63) 0,11 (RRT = 1,21) 0,07 (RRT = 1,42) 1,08 (RRT = 1,65) 0,29 (RRT = 1,71) 0,07 (RRT = 2,09) 4,6
Embalado BRL 0,07 BRL BRL BRL BRL
BRL = abaixo do limite relatado (0,05%); NT = não testado; NMT = não mais que; RRT = tempo de retenção relativo; FIO = apenas para informação Exemplo 5
A estabilidade de uma formulação que contém 5,0 mg/mL IV (12 5 mg/frasco ou 24 mg/frasco) foi testada para determinar o efeito da exposição à luz. As formulações foram avaliadas ao longo do tempo quanto à presença de formação de produtos de degradação (método A de HPLC). Os resultados do teste de estabilidade à luz são mostrados nas Tabelas 13A e 13B.
Tabela 13A: Efeito de exposição da luz do ambiente sobre a estabilidade de 5,0 mg/mL IV (12 mg/frasco): frascos preenchidos em condição ambiental (1ã parte)
Condição Força RRT 0,63 RRT 0,67 7diidróxi MNTX mz 388 RRT 0,79 anel contraído
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 AS (frascos claros preenchidos assepticamente)
Inicial 4,99 BDL BDL BDL
5 dias 4,95 BDL BDL BDL
10 dias 4,98 BDL 0,04 BDL
16 dias 4,97 BDL 0,03 BDL
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 TS (frascos claros esterilizados no
final por 15 minutos)
Inicial 5,00 BDL 0,02 BDL
5 dias 4,98 BDL 0,05 BDL
10 dias 4,95 BDL 0,07 BDL
16 dias 4,99 0,01 0,10 BDL
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 AS-AMB (frascos âmbar preenchidos assepticamente)
Inicial 5,21 BDL 0,03 BDL
5 dias 4,95 BDL BDL BDL
10 dias 4,96 BDL BDL BDL
16 dias 5,01 BDL BDL BDL
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 TS-AMB (frascos âmbar esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial 5,02 BDL 0,03 0,02
5 dias 4,97 BDL 0,03 BDL
10 dias 5,01 BDL 0,06 BDL
16 dias 4,99 BDL 0,04 0,01
Tabela 13A: (2a parte)
Condição RRT 0,89 RRT 0,91 S- MNTX RRT 1,45 (2,2 bis MNTX) RRT 1,66 (Ometil MNTX) RRT 1,72 (dímero de aldol Total
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 AS (frascos claros preenchidos assepticamente)
Inicial BDL BDL 0,01 0,06 0,04 0,05
5 dias BDL BDL BDL 0,05 0,03 0,03
10 dias BDL BDL BDL 0,05 0,04 0,08
16 dias BDL BDL 0,02 0,05 0,03 0,08
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 TS (frascos claros esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial BDL BDL 0,02 0,06 0,02 0,06
5 dias BDL BDL 0,046 0,05 BDL 0,10
10 dias BDL BDL 0,09 0,05 BDL 0,16
16 dias BDL 0,01 0,10 0,06 0,02 0,24
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 AS-AMB (frascos âmbar preenchidos assepticamente)
Inicial BDL BDL BDL 0,06 0,04 0,07
5 dias BDL BDL BDL 0,05 0,03 0,03
10 dias BDL BDL BDL 0,05 0,03 0,03
16 dias BDL BDL BDL 0,06 0,03 0,03
5 mg/mL (12 mg/frasco) L34325-122 TS-AMB (frascos âmbar esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial BDL BDL 0,01 0,06 0,02 0,08
5 dias BDL BDL BDL 0,06 BDL 0,03
10 dias BDL BDL BDL 0,05 0,02 0,08
16 dias BDL BDL 0,01 0,06 0,02 0,08
Nota: RRT 1,66 (O-metila) não está adicionado no Total
BDL: abaixo do limite de detecção de 0,01%
BRL: abaixo do limite relatado de 0,05%
Tabela 13B: Efeito de exposição da luz do ambiente sobre a estabilidade de 5,0 mg/mL IV (24 mg/frasco): frascos preenchidos em condição ambiental (1a parte)
Condição Força (mg/ml) RRT 0,63 RRT 0,67 7-diidróxi MNTX mz 388 RRT 0,79 anel contraído RRT 0,89
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 AS (frascos claros preenchidos assepticamente)
Inicial 5,04 BDL 0,01 BDL ND
5 dias 50,7 BDL 0,02 BDL ND
10 dias 5,00 BDL 0,02 BDL 0,01
16 dias 5,03 BDL 0,03 BDL ND
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 TS (frascos claros esterilizados no
final por 15 minutos)
Inicial 5,01 BDL 0,03 BDL BDL
5 dias 5,01 BDL 0,02 BDL BDL
10 dias 5,01 BDL 0,06 BDL BDL
16 dias 5,01 4,99 0,07 0,10 BDL
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 AS-AMB (frascos âmbar preenchidos assepticamente)
Inicial 4,99 BDL 0,02 BDL BDL
5 dias 5,01 BDL BDL BDL BDL
10 dias 5,01 BDL 0,02 BDL BDL
16 dias 5,02 BDL BDL BDL BDL
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 TS-AMB (frascos âmbar esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial 4,98 BDL 0,04 BDL BDL
5 dias 5,02 BDL 0,04 BDL BDL
10 dias 5,01 BDL 0,04 BDL BDL
16 dias 5,04 BDL 0,03 BDL BDL
Tabela 13B: (2- parte)
Condição RRT 0,91 S-MNTX RRT 1,45 (2,2 bis MNTX) RRT 1,66 (O-metil MNTX) RRT 1,72 (dímero de aldol Total
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 AS (frascos claros preenchidos assepticamente)
Inicial BDL ND 0,05 0,03 0,04
5 dias BDL ND 0,05 0,04 0,06
10 dias BDL 0,02 0,05 0,03 0,08
16 dias BDL 0,03 0,06 0,04 0,1
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 TS (frascos claros esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial BDL ND 0,06 0,02 0,05
5 dias BDL 0,03 0,06 0,02 0,07
10 dias BDL 0,049 0,06 0,02 0,13
16 dias 0,01 0,08 0,06 0,02 0,18
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 AS-AMB (frascos âmbar preenchidos assepticamente)
Inicial BDL BDL 0,05 0,04 0,06
5 dias BDL BDL 0,05 0,03 0,03
10 dias BDL BDL 0,06 0,03 0,05
16 dias BDL BDL 0,06 0,03 0,03
5 mg/mL (24 mg/frasco) L34325-122 TS-AMB (frascos âmbar esterilizados no final por 15 minutos)
Inicial BDL BDL 0,06 0,02 0,06
5 dias BDL BDL 0,06 0,02 0,06
10 dias BDL BDL 0,05 0,02 0,06
16 dias BDL BDL 0,05 0,02 0,05
Nota: RRT 1,66 (O-metila) não está adicionado no Total
BDL: abaixo do limite de detecção de 0,01%
BRL: abaixo do limite relatado de 0,05%
Exemplo 6
Varredura da compatibilidade da tampa
Foram avaliadas, várias tampas disponíveis usadas para fechar frascos quanto a sua compatibilidade com soluções da metilnaltrexona, e determinamos se alguma delas teve efeitos sobre a formação de produtos de degradação na solução.
Preparações idênticas preparadas como descrito no exemplo 4 foram armazenadas em paralelo em frascos contendo uma tampa WPS S2F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceutical Services) de 13mm ou uma tampa S2-F451 RS D 777-1 RB2 40 (Daikyo Seiko, Ltd) de 13mm sob várias condições. Cada uma das tampas tem um filme de fluoro15 carbono FluoroTec®; a tampa Westar 4432/50 é de borracha de clorobutil, enquanto que a tampa RB2-40 RS D 777-1 é de borracha de bromobutila. A presença de acúmulo de produtos de degradação foi avaliada para cada uma das configurações (método A de HPLC). A tabela 14 descreve os resul89 tados destes estudos. Sob condições de armazenamento acelerado, a tampa que contém borracha de bromobutila parece acumular a formação de dímero de aldol em uma taxa maior do que o tampa de clorobutila comparada. Tabela 14: Varredura da compatibilidade de tampas de Metilnaltrexona com 5 tampa WPS S2-F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar (West Pharmaceutical
Services) de 13 mm e S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Sei-
ko Ltd. em temperatura ambiente e 4( 3QC. (1ã parte)
Inicial (mg) RRT 0,38 RRT 0,49 RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,17
Especificações NA 0,2 0,5 0,5 0,5 0,15 0,15
Inicial 20,2 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Controle em temperatura ambiente
1 hora 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 20,0 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Tampa WPS S2-F451 4432/5 tical Services) de 13 mm em 0 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceutemperatura ambiente
1 hora 20,3 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Seiko Ltd. em temperatura ambiente
1 hora 20,3 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 20,2 BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
Controle a 402C
1 hora 20,3 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 20,3 BRL BRL 0,06 BRL BRL BRL
Tampa WPS S2-F451 4432/5 tical Services) de 13 mm a 40 0 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceu- SC
1 hora 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 20,2 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Seiko Ltd. em temperatura ambiente a 40eC
1 hora 20,1 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
4 horas 19,9 BRL BRL BRL BRL BRL BRL
Tabela 14: (2ã parte)
RRT 1,55 RRT 1,66 RRT 1,77 RRT 1,89 RRT 1,96 RRT 2,01 RRT 2,26 Total
Especificações 0,5 0,15 0,5 0,2 0,2 0,2 0,5 NA
Inicial BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
Controle em temperatura ambiente
1 hora BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
4 horas BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
Tampa WPS S2-F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceutical Services) de 13 mm em temperatura ambiente
1 hora BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL BRL 0,06
4 horas BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL BRL 0,06
S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Seiko Ltd. em temperatura ambiente
1 hora BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
4 horas BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
Controle a 409C
1 hora BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
4 horas BRL 0,12 BRL BRL BRL BRL BRL 0,12
Tampa WPS S2-F451 4432/50 Cinza B2-40 Westar RS (West Pharmaceutical Services) de 13 mm a 409C
1 hora BRL 0,06 BRL BRL BRL BRL BRL 0,06
4 horas BRL 0,06 0,05 BRL BRL BRL BRL 0,06
S2-F451 RS-D 777-1 B2 40 de 13 mm de Daikyo Seiko Ltd. em temperatura ambiente a 409C
1 hora BRL 0,12 0,05 BRL BRL BRL BRL 0,17
4 horas BRL 0,12 0,05 BRL BRL BRL BRL 0,17
Exemplo 7
Estabilidade de bolsas intravenosas congeladas
A seguinte formulação de 5 mg/ml de metilnaltrexona, 0,8 mg de
NaCI, 0,1 mg de CaEDTA, 0,1 mg de Cloridrato de glicina, e água para inje ção foi infundida em bolsas IV de 100 ml em 0,9% de solução salina normal e congelada a -200QC. O estudo foi conduzido para duas concentrações de metilnaltrexona: 12mg/100 ml e 24 mg/100 ml. Bolsas NDC 0264-1800-32 de B/Braun 0,9% de solução salina normal foram usadas.
Duas abteladas da formulação foram preparados e submetidos à determinação de estabilidade. A primeira batelada era a formulação de metilnaltrexona IV acima: 5 mg/ml de metilnaltrexona, 0,8 mg de NaCI, 0,1 mg de CaEDTA, 0,1 mg de cloridrato de glicina infundido em bolsa IV com 0,9% de solução salina normal. O segundo batelada era somente 5 mg/ml de metilnaltrexona infundidos em bolsa IV com 0,9% de solução salina normal. As bolsas foram congeladas e mantidas a -20QC. Os dados de estabilidade mostraram que ao longo de um período de 2 meses ambas as bateladas eram estáveis com nenhum produto de degradação formados. Um benefício adicional da bolsa congelada é que não é necessária nenhuma proteção contra a luz.
Um estudo de estabilidade por dois meses (método A de HPLC) mostrou que nenhuma degradação se formou demonstrando assim que a formulação é estável sob condições de congelamento, que o período de uso e vida útil pode ser maior do que 6 meses, e que não há nenhuma necessidade de que a equipe de funcionários do hospital infunda as bolsas IV com o fármaco. As bolsas já vêm prontas para o usuário precisando apenas ser descongeladas. A tabela 15 resume os resultados destes estudos.
Tabela 15: 5 mg/ml de Metilnaltrexona, 0,8 mg de NaCI, 0,1 mg de CaEDTA e 0,1 mg de glicina HCl.
mg/100 ml de bolsa com 0,9% de solução salina normal
Nome da amostra Força mg/ml Impurezas
RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,55 RRT 1,76 RRT 2,24 Total
Inicial 0,11 ND ND ND ND ND ND NA
2 sema- nas 0,11 ND ND ND ND ND ND NA
1 mês 0,11 ND ND ND ND ND ND NA
2 meses 0,12 ND ND ND ND ND ND NA
bolsa de 24 mg/100 ml de bolsa com 0,9% de solução salina normal
Nome da amostra Impurezas
Força mg/ml RRT 0,67 RRT 0,79 RRT 0,89 RRT 1,55 RRT 1,76 RRT 2,24 Total
Inicial 0,22 ND ND ND ND 0,07 ND 0,07
2 semanas 0,22 ND ND ND ND 0,07 ND 0,07
1 mês 0,23 ND ND ND ND 0,06 ND 0,06
2 meses 0,23 ND ND ND ND 0,06 ND 0,06
Exemplo 8
O efeito de tungstato de sódio (método A de HPLC) sobre a formulação subcutânea descrita aqui está resumido na tabela 16, abaixo.
Tabela 16: Efeito de Tungstato de Sódio 1 mM sobre a formulação subcutânea
Amostra 7-Diidróxi MNTX Produto de degradação com anel contraído Ometila MNTX Total
Temperatura ambiente
Metilnaltrexona inicial BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona 1 hora BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona 2 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 3 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 4 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 5 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona + tungstato de sódio inicial BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 1 hora 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona + tungstato 0,02 BRL 0,12 0,14
de sódio 2 horas
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 3 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 4 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 5 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
40QC
Metilnaltrexona inicial BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona 1 hora BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona 2 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 3 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 4 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona 5 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
Metilnaltrexona + tungstato de sódio inicial BRL BRL 0,12 0,12
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 1 hora 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 2 horas 0,02 BRL 0,12 0,14
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 3 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 4 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
Metilnaltrexona + tungstato de sódio 5 horas 0,03 BRL 0,12 0,15
PARTE II: Formulações subcutâneas
Exemplo 9
Uma solução subcutânea para injeção de 20 mg/ml da formulação de metilnaltrexona em temperatura ambiente, formulação de CaEDTA consiste em 20 mg/mL de brometo da metilnaltrexona, em 0,4 mg/mL de edetato dissódico de cálcio (CaEDTA), 0,3 mg/mL de cloridrato de glicina e
0,65% de cloreto de sódio em água para injeção. O produto, que é estável em condições de armazenamento em temperatura ambiente, é preenchido assepticamente nos frascos descartáveis em um volume de 0,6 mL ou 12 mg de metilnaltrexona por frasco, para ser administrado subcutaneamente.
A concentração de cloreto do sódio é ajustada para 0,65% para manter a tonicidade da formulação.
Tal formulação em temperatura ambiente para administração subcutânea foi preparada como resumido nas Tabelas 17A, 17B, e 17C abaixo:
Tabela 17A: solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção
SC comercial
Formulação Força 20 mg/mL
Tipo Solução líquida
Recipiente/fecho Frasco 3 mL
Tampa 13 mm
mg/frasco Metilnaltrexona 12 mg
CaEDTA 0,32
Glicina HCI 0,24
NaCI 5,20
Excedente 33% (0,2 mL)
Processamento Esterilização Asséptica
Fluxo de nitrogênio Sim
Volume preenchido 0,8 mL
Dispensador Recipiente Seringa
Diluição nenhuma
Tabela 17B: solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção___________________________________________________________
Temperatura ambiente
MNTX 20 mg/mL
CaEDTA* 0,40 mg/mL
Glicina HCI 0,30 mg/mL
NaCl 6,5 mg/mL
Osmolaridade (mOsm/Kg) 286
PH 3 a5
Volume de injeção (mL) 0,6
Tabela 17C: Solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção
Composição quantitativa
Solução subcutânea de metilnaltrexona a 20 mg /mL para injeção, formula-
ção de CaEDTA, tamanho da batelada: 5000 mL
Ingrediente %P/P Valor/ unidade de dosagem
Valor Unidade
Metobrometo de naltrexona 1,985 16 mg
EDTA de cálcio, USP 0,040 0,32 mg
Cloreto de sódio, USP 0,644 5,2 mg
Cloridrato de glicina 0,030 0,24 mg
Água para injeção, USP N/A CS para 0,80 mL
Ácido clorídrico, NFb N/A N/A
Hidróxido de sódio, NFb N/A N/A
Em certas modalidades, a formulação acima para administração subcutânea pode ter a dose selecionada de acordo com a seguinte tabela. Os pacientes cujo peso se encontra fora dos limites citados podem ser administrados com doses de 0,15 mg/kg.
Peso do paciente Volume de injeção Dose
Libras Guilogramas
84 até menos que 136 38 até menos do que 62 0,4 mL 8 mg
136 a 251 62 a 114 0,6 mL 12 mg
Em outras modalidades, em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina menor do que 30 mL/min) a dose da formulação acima para administração subcutânea pode ser reduzida pela metade. Exemplo 10
Como descrito aqui, a presente invenção fornece uma seringa pré-carregada contendo uma formulação de metilnaltrexona de acordo com a presente invenção. Tal seringa pré-carregada é descrita abaixo na Tabela 18.
Tabela 18: Seringa pré-carregada__
Ingredientes ativos Concentração/Limites
Brometo de metilnaltrexona 20 mg/mL
Excipientes Concentração/Limites
Edetato dissódico de cálcio 0,4 mg/mL
Cloridrato de glicina 0,3 mg/mL
Cloreto de sódio 6,5 mg/mL
Água para injeção (WFI) Ad 1,0 mL
Materiais para embalagem primária Tipo Material
Seringa SCF de 1 mL com proteção rígida para agulha (RNS) BD Vidro: Tipo 1 Agulha: Aço inoxidável AISI 304, CN 18/10, 27G1/2, bisel 5 Proteção rígida para agulha: FM27/0 modificado Corpo rígido: Polipropileno
Tampa SCF BD Matéria-prima básica: Borracha de bromobutila, 4023/50, cinza Revestimento: Lado de contato com folha Daikyo, parte remanescente: revestida com B2-40
Exemplo 11
Formulação subcutânea - estudo de bioequivalência
Um estudo de bioequivalência comparando a formulação subcutânea descrita no exemplo 9 e uma formulação contendo somente metilnaltrexona em solução salina foi realizado em um estudo aberto, de dose única, randomizado, em 2 períodos, com cruzamento de 2 seqüências, em pacientes internados e externos em indivíduos saudáveis, conduzido em um único local de investigação. As doses foram administradas após jejum noturno de pelo menos 10 horas. Homens saudáveis e mulheres que não estão amamentando e não estão grávidas com 18 a 50 anos de idade foram eleitos para arrolamento se todos os outros critérios de qualificação fossem atingidos. Aproximadamente às 08:00 do dia 1 dos períodos 1 e 2, cada indivíduo recebeu uma injeção SC contendo 0,15 mg/kg de metilnaltrexona (o peso do período 1, dia-1 foi usado para determinar a dose a ser administrada). Refeições com conteúdo médio de gordura, servidas de acordo com a programação da clínica, podiam começar 3 horas após a administração do artigo do teste. Coletas de sinais vitais, ECGs, avaliações laboratoriais, e amostra para farmacocinética (PK) foram feitas nos momentos estipulados nos dias 1,2 e 3 do período 1 e 2 de acordo com o fluxograma do estudo.
Cada indivíduo recebeu uma única dose SC de 0,15 mg/kg da formulação de metilnaltrexona determinada no dia 1 de cada período após jejum noturno de pelo menos 10 horas. A injeção foi administrada SC na parte superior do braço e o mesmo braço foi usado para cada injeção. O local da injeção deveria ter pele com aparência saudável. Cada tentativa foi realizada para que a mesma pessoa administrasse ambas as formulações a cada indivíduo. A dose foi determinada a partir do peso do indivíduo no dia - 1 do período 1. As seringas foram pesadas antes e após a administração do artigo do teste para verificar o volume injetado. Cada dose única foi separada por um intervalo de repouso de pelo menos de 7 dias. Amostras de sangue foram obtidas para a determinação da farmacocinética da metilnaltrexona. Amostras de sangue (6 mL) foram coletadas de um cateter implantado ou por punção direta da veia. Se um cateter fosse usado para a coleta do sangue, então aproximadamente 0,5 mL de sangue devia ser descartado antes de coletar a amostra em cada momento de amostragem. As amostras de sangue foram coletadas em cada período no dia 1 dentro de 2 horas antes da administração do artigo do teste e em 0,083; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 36 e 48 horas após a administração do artigo do teste. Os resultados de estudos de farmacocinética são descritos na tabela 19, abaixo.
Tabela 19. Parâmetros farmacocinéticos da metilnaltrexona para formulações de metilnaltrexona SC em 27 indivíduos saudáveis em uma dose de 0,15 mg/kg
Formulação Cmáx ng/mL AUCt ng h/mL AUC ~ ng h/mL T-|/2 (h) tmáx JD
Solução salina (min, máx) 119 ±33 (62,6, 197) 221 ± 36 (163,333) 223 ± 36 (168, 335) 9,2 ±2,5 (7,0, 19,4) 0,41 (0,08, 1,0)
Exemplo 9 (min, máx) 127 ±34 (82,9, 188) 218 ±37 (165,333) 220 ± 37 (172, 335) 8,4 ± 1,4 (6,4, 13,8) 0,34 (0,08, 1,0)
Como mostrado na tabela 19 acima, o perfil concentraçãoversus-tempo médio da metilnaltrexona após administração SC de uma formulação do exemplo 9 foi essencialmente idêntico àquele visto com uma formulação solução salina. As concentrações plasmáticas de metilnaltrexona aumentaram de forma acentuada em resposta à administração SC de qualquer uma das formulações, com Cmax média de 127 ng/mL para uma formulação fornecida e de 119 ng/mL para a formulação de solução salina, observado na maior parte dentro da primeira hora (tmax médio de 0,34 h e de 0,41 h, respectivamente).
Exemplo 12
Varredura farmacocinética da formulação subcutãnea de metilnaltrexona em cães
Três formulações de metilnaltrexona diferentes administradas subcutaneamente foram avaliadas em cães. Farmacocinética da metilnaltre xona após uma única dose subcutânea de 0,15 mg/kg em cães beagle machos. Oito cães machos (9,4 a 15 kg) foram divididos em dois grupos, quatro cães por grupo. A ambos os grupos de cães, 0,15 mg/kg de metilnaltrexona em solução salina normal (batelada 1) foi administrada subcutaneamente como uma formulação de referência durante o período 1. Uma semana mais tarde, durante o período 2, o grupo 1 (SAN 1 - 4) recebeu 0,15 mg/kg de metilnaltrexona subcutaneamente em solução salina contendo 0,5 mg/frasco de NaEDTA e 0,06 mM de Citrato (batelada 2) e o grupo 2 (SAN 5-8) recebeu 0,15 mg/kg de metilnaltrexona subcutaneamente em solução salina contendo 0,5 mg/frasco de CaEDTA (batelada 3). As amostras do sangue foram extraídas em 0 (pré-dose), 0,0833; 0,167; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4; 6; 8 e 12 horas após a dosagem, o plasma foi separado e testado para o conteúdo de metilnaltrexona.
Resultados bioanalíticos foram obtidos, e varredura (PK) farmacocinética foi realizada. Os perfis concentração-tempo da metilnaltrexona no plasma de cães individuais foram submetidos a análises de pK nãocompartimentalizada (WinNonlin, modelo 200). Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram determinados para cada cão, e a estatística descritiva foi calculada para comparação entre as formulações: AUC, Cmax, tmax e ti/2. Veja a tabela 20.
Tabela 20. Parâmetros farmacocinéticos individuais e médios (± SD) da metilnaltrexona em plasma de cães após uma única administração subcutânea (-0,15 mg/kg) de três formulações injetáveis (1- parte)
Formulação Batelada 1 2 Teste/ SAN Referência Teste referência
Dose Média 0,149 0,150 1,01
AUCo-12 Média 87,8 98,9 1,12
(hr.ng/mL) SD 10,7 30,8 0,24
AUCo- Média 102 111 1,09
(hr.ng/mL) SD 9,4 27,9 0,19
AUCo-12 Média 590 656 1,11
100
/dose SD 64,2 178 0,22
Cmáx Média 83,7 107 1,35
(ng/mL) SD 33,8 44,4 0,50
Média 0,33 0,19 0,71
Tmáx (hr) SD 0,19 0,04 0,34
ti/2(1/hr) Média 10,7* 9,3* 1,15
SD 5,0 3,3 0,79
Tabela 20 (2g parte)
Formulação Batelada 1 3
SAN Referência Teste Teste/ Referência
Dose Média 0,152 0,154 1,02
AUCo-12 Média 85,4# 90,5 0,97
(hr.ng/mL) SD 5,1# 20,5 0,15
AUCo- Média 106 112 0,99
(hr.ng/mL) SD 9,3 21,2 0,12
AUCo-12 Média 570# 585 0,95
/dose SD 45,0# 122 0,15
Cmáx Média 128# 130 1,01
(ng/mL) SD 22,5# 34,6 0,42
Média 0,19# 0,15 0,92
Tmáx (hr) SD 0,05# 0,08 0,44
Média 13,0* 13,8* 1,20
ti/2(1/hr) SD 4,0 3,5 0,19
PARTE III: Formulações intravenosas
Exemplo 12
Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma for5 mulação de metilnaltrexona para administração intravenosa. As formulações intravenosas fornecidas podem ser preparadas em concentrações de 12 mg/frasco ou 24 mg/frasco. Ambas as forças de 12 mg/frasco e 24 mg/frasco usam uma concentração de 5 mg/mL de metilnaltrexona. Em certas modali
101 dades, as formulações intravenosas fornecidas utilizam um frasco perfurável de 10 mL projetado para ser usado com mini-bolsas Baxter ou qualquer outro sistema de infusão perfurável. Em algumas modalidades, as formulações fornecidas foram submetidas à esterilização final por aquecimento a 121eC 5 por 15 minutos.
As formulação preparadas em concentrações de 12 mg/frasco ou 24 mg/frasco são descritas nas Tabelas 20A e 20B, respectivamente, abaixo. Tais formulações podem ser administradas em doses de 24 mg, ou ainda, por exemplo, 0,3 mg/kg, a cada 6 horas como uma infusão de 20 mi10 nutos. Em certas modalidades, tal administração é continuada por 3 dias (total de 12 doses). Cada formulação de metilnaltrexona é diluída para 50 mL e administrada usando uma bomba calibrada.
Tabela 20A. Formulação de mel ilnaltrexona IV para 12 mg/frasco
Ingrediente % P/P Valor/unidade de dosagem
Valor Unidade
Metobrometo de naltrexona 0,496 25,2 mg
EDTA de cálcio, USP 0,0099 0,504 mg
Cloreto de sódio, USP 0,833 42,336 mg
Cloridrato de Glicina 0,0099 0,504 mg
água para injeção, USP NA QS para 2,54 mL
IV
Formulação Força 5 mg/mL
Tipo Solução líquida
Recipiente/fechame nto Frasco 10 mL 10 mL
Tampa 20 mm 20 mm
mg/frasco Metilnaltrexona 12 mg 24 mg
CaEDTA 0,24 mg 0,48 mg
Glicina HCl 0,24 mg 0,48 mg
102
NaCI 20,16 mg 4,32 mg
Excedente 5% 5%
Processamento Esterilização Terminal Terminal
Fluxo de nitrogênio No* No*
Volume preenchido 2,52 mL (12 mg/frasco) 5,04 mL 24 mg/frasco)
Dispensador Recipiente Seringa/perfuração Seringa/perfuração
Diluição Diluição/mistura Diluição/mistura
Tabela 20B: Formulação de metilnaltrexona V para 24 mg/frasco
DESCRIÇÃO AMT NECESSÁRIA UNIDADE POR
Metilnaltrexona 25,2 mg
EDTA de cálcio, USP 0,504 mg
Cloreto de sódio, USP 42,336 mg
Cloridrato de Glicina 0,504 mg
água para injeção, USPa 5,08c G
Ácido clorídrico, NFb Conforme necessário NA
Hidróxido de sódio, NFb Recipientes & fechamentos Frasco de vidro Schott flint de 10 mL com gargalo de 20 mm S10-F451 4432/50, cinza, 20 mm Plugue FLUROTEC XKD484 Lacre de alumínio com Flip-top, 20mm, Conforme necessário NA
Ingrediente % P/P Valor/unidade de dosagem
Valor Unidade
Metilnaltrexona 0,496 25,2 mg
103
EDTA de cálcio, USP 0,0099 0,504 mg
Cloreto de sódio, USP 0,833 42,336 mg
Cloridrato de Glicina 0,0099 0,504 mg
água para injeção, USP NA QS para 5,04 mL
Em certas modalidades, o volume preenchido é de pelo menos
2,6 mL para um extraível de 2,4 mL, e pelo menos 5,1 mL para um volume extraível de 4,8 mL. A tabela 20C abaixo descreve a diluição dos conteúdos dos frascos ao usar uma seringa tradicional ou um frasco perfurável.
Tabela 20C: Excedente e reconstituição da amostra______________________
Técnica de perfuração com mini-bolsa Baxter Retirada com seringa tradicional
Concentração 5 mg/mL 5 mg/mL 5 mg/mL 5 mg/mL
mg/f rasco 12 mg 24 mg 12 mg 24 mg
Excedente 5% 5% 5% 5%
Volume preenchido 2,52 5,04 2,52 5,04
Volume de reconstituição 8,0 mL de solução salina 5,0 mL de solução salina 8,0 mL de solução salina 5,0 mL de solução salina
Quantidade retirada Conteúdo total do frasco por perfuração Conteúdo total do frasco por perfuração Retirada de 10,0 mL através de seringa Retirada de 10,0 mL através de seringa
Exemplo 14
Em certas modalidades, uma formulação intravenosa fornecida é administrada a um paciente 90 minutos após a cirurgia, cuja cirurgia é para correção de hérnia. Em algumas modalidades, o paciente da correção de 10 hérnia é administrado com opióides através de bomba de PCA. Tais formulação podem ser administradas em dose de 12 mg ou de 24 mg, ou também, por exemplo, 0.3 mg/kg, a cada 6 horas como uma infusão de 20 minutos.
Em certas modalidades, tal administração é continuada por 10 dias, o paciente recebe alta, ou 24 horas após o movimento intestinal.
104
Um versado na técnica verificará prontamente as características essenciais da invenção, e compreenderá que a descrição e os exemplos antecedentes são ilustrativos da prática da invenção fornecida. Aqueles versados na técnica serão capazes de verificar que usando não mais que expe5 rimentação de via, muitas variações do detalhe apresentado podem ser feitas aqui às modalidades específicas da invenção descrita aqui sem desconsiderar o espírito e escopo da presente invenção.
Patentes, pedidos de patente, publicações, e semelhantes são citados por todo o pedido. As descrições de cada um destes documentos 10 estão incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que consiste em 5 mo/mL a 40 mo/mL de metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 0,2 mo/mL a 0,8 mo/mL de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) de cálcio ou um derivado de EDTA de sal de cálcio, um agente isotônico, e 0,1 mg/mL a 0,8 mg/mL de um agente estabilizante de glicina, em uma solução aguosa em gue a solução apresenta um pH entre 3,0 e 4,0.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de gue a metilnaltrexona é brometo de metilnaltrexona.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de gue o brometo de metilnaltrexona é fornecido em uma concentração de 20 mg/mL.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de gue o derivado EDTA de sal de cálcio de é EDTA cálcico dissódico.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de gue o agente isotônico é cloreto de sódio fornecido a uma concentração de 0,1 a 0,9%.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de gue o agente estabilizante de glicina é cloridrato de glicina.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de gue a solução apresenta um pH de 3,5.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de gue compreende 5 mg/mL a 40 mg/mL de brometo de metilnaltrexona, 0,2 mg/mL a 0,8 mg/mL de EDTA cálcico dissódico, cloreto de sódio fornecido a uma concentração de 0,1 a 0,9%, e 0,1 mg/mL a 0,8 mg/mL de cloridrato de glicina, em uma solução aguosa em gue a solução apresenta um pH de entre 3,0 e 4,0.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de gue o brometo de metilnaltrexona é fornecido em uma concentração de 20 mg/mL.
    Petição 870190095714, de 25/09/2019, pág. 9/10
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o EDTA cálcico dissódico é fornecido em uma concentração de 0,1 a 1,0 mg/mL.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10,
    5 caracterizada pelo fato de que o EDTA cálcico dissódico é fornecido em uma concentração de 0,4 mg/mL.
  12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o pH é 3,4 a 3,6.
  13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, 10 caracterizada pelo fato de que o cloridato de glicina é fornecido em uma concentração de 0,3 mg/mL.
  14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o brometo de metilnaltrexona é fornecido em uma concentração de 20 mg/mL, o EDTA cálcico dissódico é fornecido em uma
  15. 15 concentração de 0,4 mg/mL, o cloridrato de glicina é fornecido em uma concentração de 0,3 mg/mL, e a solução apresenta um pH de 3,4 a 3,6.
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