BRPI0709003A2 - composto de dibenzil amina e derivados - Google Patents

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BRPI0709003A2
BRPI0709003A2 BRPI0709003-0A BRPI0709003A BRPI0709003A2 BR PI0709003 A2 BRPI0709003 A2 BR PI0709003A2 BR PI0709003 A BRPI0709003 A BR PI0709003A BR PI0709003 A2 BRPI0709003 A2 BR PI0709003A2
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Ravi Shanker Garigipati
Bruce Allen Lefker
David Austen Perry
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Abstract

COMPOSTO DE DIBENZIL AMINA E DERIVADOS. Composto de dibenzil amina e derivados, composições farmacêuticas contendo tais compostos e o uso de tais compostos para elevar certos níveis de lipídeo de plasma, incluindo lipoproteina-colesterol de alta densidade e para reduzir certos outros níveis de lipídeo de plasma, tal como colesterol LDL e triglicerídeos e conseqúentemente para tratar doenças que são exacerbadas por baixos níveis de colesterol HDL e/ou níveis elevados de colesterol LDL e triglicerídeos, tal como aterosclerose e doenças cardiovasculares em alguns mamíferos, incluindo humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTODE DIBENZIL AMINA E DERIVADOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos composto de dibenzil amina e deri-vados, composições farmacêuticas contendo tais compostos e seu uso paraelevar certos níveis de lipídeo de plasma, incluindo (HDL)-colesterol de Iipo-proteína de alta densidade e para reduzir certos outros níveis de lipídeo deplasma, tal como colesterol-(LDL) de lipoproteína de baixa densidade e trigli-cerídeos e conseqüentemente para tratar doenças que são afetadas por bai-xos níveis de colesterol HDL e/ou níveis elevados de colesterol LDL e trigli-cerídeos, tal como aterosclerose e doenças cardiovasculares em certosmamíferos (isto é, aqueles que têm CETP em seu plasma), incluindo huma-nos.
Aterosclerose e sua doença arterial coronariana associada(CAD) é a causa indutora de mortalidade no mundo industrializado. A des-peito de tentativas para modificar fatores de risco secundários (fumo, obesi-dade, ausência de exercício) e tratamento de dislipidemia com a modificaçãode dieta e terapia de fármaco, a doença cardíaca coronariana (CHD) perma-nece a causa mais comum de morte nos Estados Unidos, onde a doençacardiovascular é responsável por 44% de todas as mortes, com 53% destasassociadas com doença cardíaca coronariana aterosclerótica.
Risco de desenvolvimento desta condição foi mostrado estarfortemente correlacionado com certos níveis de lipídeo de plasma. Ao mes-mo tempo que o LDL-C elevado pode ser a forma mais reconhecida de disli-pidemia, ele não é de modo algum o único contribuiror associado com lipí-deo significante para CHD. HDL-C baixo é também um fator de risco conhe-cido para CHD (Gordon, D.J., e outro,: "High-density Lipoprotein Colesterol ecardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Os níveis de colesterol LDL e triglicerídeo elevados estão positi-vãmente correlacionados, enquanto níveis elevados de Colesterol HDL estãonegativamente correlacionados com o risco de desenvolver doenças cardio-vasculares. Desse modo, dislipidemia não é um perfil de risco unitário deCHD1 porém pode ser compreendido de uma ou mais aberrações de lipídeo.
Entre os muitos fatores os níveis de plasma de controle destesprincípios dependentes de doença, a atividade de proteína de transferênciade éster de colesterila (CETP) afeta todos três. O papel destes 70,000 dal-tons de glicoproteína de plasma encontrados em diversas espécies animal,incluindo humanos, é transferir o éster de colesterila e trigliceride entre aspartículas de lipoproteína, incluindo lipoproteínas de alta densidade (HDL),lipoproteínas de baixa densidade (LDL), muitas lipoproteínas de baixa densi-dade (VLDL), e chilomicrons. O resultado líquido de atividade de CETP éuma redução de colesterol HDL e um aumento em colesterol LDL. Este efei-to sobre o perfil de lipoproteína é acreditado ser pró-aterogênico, especial-mente em indivíduos cujo perfil de lipídeo constitui um risco aumentado de-CHD.
Nenhuma terapia de elevação do HDL satisfatória está no me-cado atualmente. A nicacina pode significantemente aumentar o HDL, porémtem sérios resultados de tolerância que reduzem a aceitação. Fibratos e osinibidores de HMG CoA redutase elevam o HDL-C, porém em alguns pacien-tes, o resultado é um aumento de proporções modestas (-10-12%). Comoum resultado, existe uma necessidade médica não atendida de um agenteterapêutico aprovado que eleve os níveis de HDL de plasma, desse modorevertendo ou tornando mais lento o progresso de aterosclerose.
Desse modo, embora exista uma variedade de terapias anti-aterosclerose, existe uma necessidade contínua e uma necessidade contí-nua neste campo da técnica de terapias alternativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a compostos de acordo com Fórmula IFórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ; em queA é -COO(C1-C4)alquila, ciano, -CHO, -GONH2, -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em que cadaátomo de anel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode sersubstituído por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cadaátomo de anel pode opcionalmente ser mono- ou di-substituído por oxo, cia-no, uma cadeia linear ou ramificada totalmente saturada, parcialmente insa-turada ou totalmente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um aneltotalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo3 a 8 átomos de carbono, em que cada átomo de carbono da referida cadeiaou anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referido átomo de carbono da referidacadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, ha-lo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquila op-cionalmente substituída com um a nove halos ou uma a duas hidroxi-las),((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma aduas hidroxilas), ou ((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um anove halos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio dareferida cadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituído com ciano,oxo, (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída comum a nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre dareferida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo, um a cinco flúoresou amino, e a referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou trisubs-tituído com um grupo V em que V é um anel de três a seis membros total-mente saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado contendozero a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofree opcionalmente substituído por um a cinco grupos selecionados de hidro-gênio, halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (CrC6)alcoxicarbonila, ((CrC6)alquila opcionalmente substituída com um a nove halos ou uma a duashidroxilas),((CrC6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ouuma a duas hidroxilas), ou ((CrC6)alquiltio opcionalmente substituído comum a nove halos ou uma ou duas hidroxilas);
B é-OR17ou-S(O)nR18
X é C ou N, em que se X for N, R4 é ausente;
Y é-CR11R12;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são cada qual independentementehidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, ((CrC6)alquila opcionalmente substitu-ido com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (CrC6)alcóxi,um ou dois amino, ciano, oxo, ou Carbóxi), ((CrC6)alcóxi opcionalmentesubstituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ou ciano), ou ((CrC6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duashidroxilas, ou ciano), ou
R1 e R2 ou R2 e R3 são empregados juntos para formar um anelde 5 a 7 membros parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em quecada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído comum átomo de oxigênio, em que os átomos de oxigênio não são conectadosum ao outro, em que o referido anel é opcionalmente mono-, di-, tri- ou tetra-substituído com halo, e opcionalmente mono- ou di-substituído com hidróxi,amino, nitro, ciano, oxo, carbóxi, ((CrC6)alquila opcionalmente substituídocom um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (CrC6)alcóxi, umou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ou ((Ci-C6)alcóxiopcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ouciano);
cada R8, R9, R10, R13, e R14 são cada qual independentementehidrogênio, arila ou ((CrC6)alquila opcionalmente substituído com um a novehalos);
R11 e R12 são cada qual independentemente hidrogênio, umacadeia totalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insatura-da tendo 1 a 2 átomos de carbono, ou um anel mono- ou bicíclico totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 10átomos de carbono, em que o referido anel é opcionalmente bicíclico, e emque cada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído porum heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referidoátomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- outri-substituído com R191 e em que R11 e R12 não são ligados ao carbono de Yem um heteroátomo, e em que R11 e R12 não são ambos hidrogênio, ou
R11 e R12 são empregados juntos para formar um anel mono- oubi-cíclico de 3 a 8 membros totalmente saturado ou parcialmente insaturadotendo opcionalmente um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio,nitrogênio e enxofre, em que o anel é opcionalmente mono- di- ou tri-substituído com R19;
R17 e R18 são cada qual independentemente -(CrC6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(CrC6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(CrC6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(CrC6)alquíl-NR13-(Co-C6)alquil-S02-R10, -(Ci-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -(C2-C6JaIqueniI-CO-O-R10, -(Co-C6)alquil-arila, -(Co-CeJalquil-heteroarila, -(CrC6)alquil-0-arila, -(Ci-C6)alquil-0-heteroarila, -(Co-CeMquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (CrC6)alquila, ou -CO-(Ci-C6)alquila, em queem que os referidos grupos R17 e R18 arila, heteroarila, heterociclo, cicloal-quenila, cicloalquila, alquinila, alquenila, e alquila são cada qual opcional-mente substituídos independentemente com um a nove halos, um ou doishidróxi, um a três (C1-C6)alquila, um a três (CrC6)haloalquila, um a três (Ci-C6)alcóxi, um a três (Ci-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro,ciano, oxo, ou Carbóxi, exceto que R17 não é arila ou heteroarila;
cada R19 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6JaIquiI-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-SO2-R10, -(C0-C6)alquil-O-CO-NR8R9, -O-ÍCrC^alquil-CO-O-R10, -(C2-C6)a!quenil-C0-0-R10, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -O-(C0-C6)alquil-arila, -O-(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-O-arila, -(Co-C6)alquil-0-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -O-(C0-C6)alquil-heterociclo, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -O-(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, halo, (C2-C6)alquinila,(C2-C6)alquenila, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, hidróxi, (CrC6)alcóxi,(Ci-C4)alquiltio, nitro, ciano, oxo, ou -CO-(Ci-C6)alquila, em que os referidosgrupos arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila,alquenila, alquila e alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos inde-pendentemente com um a nove halos, um ou dois hidróxi, um a três (CrC6)alquila, um a três (Ci-C6)haloalquila, um a três (CrC6)alcóxi, um a três(Ci-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbó-xi;e
η é O, 1 ou 2.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção, ou uma forma farmaceuticamente aceitáveldo referido composto e um veículo, diluente ou portador farmaceuticamenteaceitável.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas para o tratamento de aterosclerose, doença arterial coronariana,doença cardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vascularperiférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ou in-farto do miocárdio em um mamífero que compreendem uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma formafarmaceuticamente aceitável do referido composto e um veículo, diluente ouportador farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção fornece composições de com-binação farmacêutica compreendendo: uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição compreendendo
um primeiro composto, o referido composto sendo um compostoda presente invenção, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do referi-do composto;
um segundo composto, o referido segundo composto sendo uminibidor de HMG CoA redutase, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, ummodulador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato, nia-cina, um anti-hipertensivo, uma combinação de niacina e lovastatina, umaresina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um se-questrante de ácido bile (preferivelmente um inibidor de HMG-CoA redutase,um modulador de PPAR, fenofibrato, genfibrozil, lovastatina, sinvastatina,pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina ou pitavas-tatina); e
um Veiculo diluente ou portador farmacêutico. Esta composiçãopode ser utilizada para tratar as doenças anteriormente mencionadas, inclu-indo ate roscle rose.
Além disso, a presente invenção fornece um Kit para obtençãode um efeito terapêutico em um mamífero compreendendo embalado emassociação um primeiro agente terapêutico compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz dê um composto da presente invenção, um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido compostoou do referido pró-fármaco e um veículo farmaceuticamente aceitável, umsegundo agente terapêutico compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um inibidor de HMG CoA redutase, um modulador de PPAR,um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol,um fibrato, niacina, uma combinação de niacina e lovastatina, uma resina depermuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrantede ácido bile e um veículo farmaceuticamente aceitável e instruções para aadministração dos referidos primeiro e segundo agentes para obter o efeitoterapêutico.
Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto aseguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias apenas e nãosão restritivas da invenção, como reivindicado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção pode ser entendidas mais facilmente porreferência à seguinte descrição detalhada de modalidades exemplares dainvenção e os exemplos incluídos nelas.
Antes dos presentes compostos, composições e métodos seremdivulgados e descritos, deve ser entendido que esta invenção não está limi-tada aos métodos sintéticos específicos de preparação que podem de fatovariar. Deve também ser entendido que a terminologia utilizada aqui é para opropósito de descrição das modalidades particulares apenas e não se desti-na a ser limitante.
A presente invenção também se refere aos sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção. Os ácidos quesão utilizados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de base anteriormente mencionados desta inven-ção são aqueles que formam sais de adição de ácido não-tóxicos, (isto é.sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tal como os sais de clo-ridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfatode ácido, acetato, lactato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, suci-nato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato,etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é.1.1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)).
A invenção também refere-se aos sais de adição de base doscompostos da presente invenção. As bases químicas que podem ser utiliza-das como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitá-veis daqueles compostos da presente invenção que são de natureza acídicasão aquelas que formam sais de base não-tóxicos com tais compostos. Taissais de base não-tóxicos incluem, potém não estão limitados àqueles deri-vados de tais cátions farmaceuticamente aceitáveis tal como cátions de me-tal de álcali (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terro-so (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amina solúveis emágua ou amônio tal como N-metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônioinferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente acei-táveis.
O químico de conhecimento ordinário reconhecerá que certoscompostos desta invenção conterão um ou mais átomos que podem estarem uma configuração estereoquímica ou geométrica particular, dando ori-gem aos estereoisômeros e isômeros configuracionais. Todos os tais isôme-ros e misturas destes são incluídas nesta invenção. Os hidratos e solvatosdos compostos desta invenção são também incluídos.
Onde os compostos da presente invenção possuem dois oumais centros estereogênicos e a estereoquímica absoluta ou relativa é dadano nome, as designações ReS referem-se respectivamente a cada centroestereogênico em ordem numérica ascendente (1, 2, 3, etc.) de acordo comos esquemas de número IUPAC convencionais para cada molécula. Ondeos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros estereo-gênicos e nenhuma estereoquímica é fornecida no nome ou estrutura, é en-tendido que o nome ou estrutura destina-se a abranger todas as formas docomposto, incluindo a forma racêmica.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplassemelhantes a olefina. Quando tais ligações estão presentes, os compostosda invenção existem como configurações eis e trans e as misturas destas. Otermo "eis" refere-se à orientação de dois substituintes com referência um aooutro e o plano do anel (ou ambos "para cima" ou ambos "para baixo"). Ana-logamente, o termo "trans" refere-se à orientação de dois substituintes comreferência um ao outro e o plano do anel (os substituintes estando em ladosopostos do anel).
Esta invenção também inclui compostos isotopicamente rotula-dos, que são idênticos àqueles descritos por Fórmula I, exceto para o fato deque um ou mais átomos são substituídos por um ou mais átomos tendo nú-meros de massa ou massas atômica específicos. Exemplos de isótopos quepodem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos dehidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor, e cloro tal como 2H,3H1 13C, 14C, 15N, 18O, 17O1 18F, e 36CI respectivamente. Compostos da pre-sente invenção, pró-fármacos destes, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos ou dos pró-fármacos que contêm os isótopos anteriormentemencionados e/ou outros isótopos de outros átomos incluem-se no escopodesta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presenteinvenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tal como 3H e14C estão incorporados, são úteis nos ensaios de distribuição de tecido subs-trato e/ou fármaco. Tritiado (isto é, 3H), e carbono-14 (isto é, 14C), isótopossão particularmente preferidos para sua facilidade de preparação e detecta-bilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deu-tério (isto é, 2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes demaior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ourequisitos de dosagem reduzida e, portanto, pode ser preferida em algumascircunstâncias. Compostos desta invenção isotopicamente rotulados e pró-fármacos destes podem de modo geral ser preparados por realização dosprocedimentos descritos nos esquemas e/ou nos exemplos abaixo, substitu-indo um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para umreagente não-isotopicamente rotulado.
Nesta especificação e nas reivindicações que seguem, referên-cia será feita a diversos termos que devem ser definidos ter os seguintessignificados:
Como usado aqui na especificação, "um, uma (a)" ou "um, uma(an)" pode significar um ou mais. Como aqui empregado na(s) reivindica-ção(ções), quando usado em conjunto com a palavra "compreendendo", aspalavras "um, uma (a)" ou "um, uma (an)" pode significar um ou mais do queum. Como usado aqui "outro" pode significar pelo menos um segundo oumais.
O termo "cerca de" refere-se a um termo relativo denotando umaaproximação de mais ou menos 10% do valor nominal a que ele refere-se,em uma modalidade, a mais ou menos 5%, em outra modalidade, a mais oumenos 2%. Para o campo desta descrição, este nível de aproximação é a-proximado a menos que o valor seja especificamente estabelecido requeruma faixa mais estreita.
Como aqui utilizado, o termo mamíferos é entendido referir-se atodos os mamíferos que contêm CETP em seu plasma, por exemplo, coe-lhos e primatas tal como macacos e humanos, incluindo machos e fêmeas.
Certos outros mamíferos por exemplo, cães, gatos, gado vacum, cabras,ovelhas e cavalos não contêm CETP em seu plasma e então não são incluí-dos aqui.
O termo "tratando", "tratar" ou "tratamento" como usado aqui in-clui tratamento preventativo (por exemplo, profilático) e paliativo.
Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo,dilüente, excipientes, e/ou sal deve ser compatível com os outros ingredien-tes da formulação, e não deletério ao receptor desta.
"Compostos" quando utilizado aqui inclui qualquer derivado far-maceuticamente aceitável ou variação, incluindo isômeros conformacionais(por exemplo, isômeros eis e trans) e todos os isômeros óticos (por exemplo,enantiômeros e diastereômeros), racêmicos, diastereoméricos e outras mis-turas de tais isômeros, bem como solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos,tautômeros, ésteres, formas de sal, e pró-fármacos. Por "tautômeros" enten-de-se compostos químicos que podem existir em duas ou mais formas deestrutura diferente (isômeros) em equilíbrio, as formas diferindo, geralmente,na posição de um átomo de hidrogênio. Vários tipos de tautomerismo podemocorrer, incluindo tautomerismo ceto-enol, anel-cadeia e anel-anel. A ex-pressão "pró-fármaco" refere-se a compostos que são precursores de fár-maco que após a administração, liberam o fármaco in vivo por meio de al-gum processo químico ou fisiológico (por exemplo, um pró-fármaco sendotrazido para o pH fisiológico ou por meio da ação de enzima é convertidopara a forma de fármaco desejada). Pró-fármacos exemplares em clivagemliberam o correspondente ácido livre, e tais resíduos formadores de ésterhidrolizável dos compostos da presente invenção incluem porém não estãolimitados àqueles tendo uma porção carboxila em que o hidrogênio livre ésubstituído por (CrC4)alquila, (C2-C7)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etilatendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos decarbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-phthalidil,4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di(CrC2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila.
Os seguintes parágrafos descrevem anel(is) exemplares para asdescrições de anel genérico contidas aqui.
Por "halo" ou "halogênio" entende-se cloro, bromo, iodo, ou fluoro.
Por "alquila" entende-se hidrocarboneto saturado de cadeia Iine-ar ou hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada. Exemplos de tais gru-pos alquila (A admissão do comprimento designado abrange o exemplo par-ticular) são metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, butila terciária,isobutila, pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila, isoexila, heptila e octila.
"Alquenila" referida aqui pode ser linear ou ramificada, e elaspodem também ser cíclicas (por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-exenila) ou bicíclicas ou conter grupos cíclicos. Elas contêm 1 a 3 ligaçõesduplas carbono-carbono, que podem ser eis ou trans.
Por "alcóxi" entende-se alquila saturada de cadeia linear ou al-quila saturada de cadeia ramificada ligada por meio de um óxi. Exemplos detais grupos alcóxi (A admissão do comprimento designado abrange o exem-plo particular) são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxiterciário, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, pentóxi terciário, hexóxi, isoexóxi,heptóxi e octóxi.
O termo "arila" significa um sistema aromático carbocíclico con-tendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem ser fundidos. Se osanéis forem fundidos, um dos anéis deve ser totalmente insaturado e o(s)anel(is) fundido(s) podem ser totalmente saturados, parcialmente insatura-dos ou totalmente insaturados. O termo "fundido" significa que um segundoanel está presente (isto é, ligado ou formado) tendo dois átomos adjacentesem comum (isto é, compartilhado) com o primeiro anel. O termo "fundido" éequivalente ao termo "condensado". O termo "arila" abrange radicais aromá-ticos tais como fenila, naftila, tetraidronaftila, indano e bifenila.
O termo "heteroarila" significa um sistema aromático carbocíclicocontendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independen-temente de oxigênio, nitrogênio e enxofre e tendo um, dois ou três anéis emque tais anéis podem ser fundidos. O termo "fundido" significa que um se-gundo anel está presente (isto é, ligado ou formado) tendo dois átomos ad-jacentes em comum (isto é, compartilhado) com o primeiro anel. O termo"fundido" é equivalente ao termo "condensado". O termo "heteroarila" abran-ge radicais aromáticos tais como quinolinila, benzofuranila, benzodioxanila,piprazinila, piridinila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, tiazolila e tiadiazolila.
O termo "heterociclo" significa um sistema carbocíclico não-aromático contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados in-dependentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre e tendo um, dois ou trêsanéis em que tais anéis podem ser fundidos, em que fundido é definido aci-ma. O termo "heterociclo" inclui porém não está limitado às lactonas, Iac-tams, éteres cíclicos e aminas cíclicas, incluindo os seguintes sistemas deanel exemplares: epóxido, tetraidrofurano, tetraidropirano, dioxano, aziridi-nas, pirrolidina, piperidina, e morfolina.
Deve ser entendido que se uma porção carbocíclica ou heterocí-clica pode ser ligada ou de outro modo ligada a um substrato designado pormeio de átomos de anel divergentes sem denotar um ponto específico deligação, em seguida todos os pontos possíveis sãso pretendidos, seja pormeio de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio tri-valente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3- ou 4-piridil, o termo"tienila" significa 2- ou 3-tienila, e assim em diante.
Como aqui utilizado, as expressões "solvente de reação inerte" e"solvente inerte" referem-se a um solvete ou uma mistura deste que não in-terage com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos deuma maneira que afeta adversamente a produção do produto desejado.
Em uma modalidade dos compostos da presente invenção, X é C.
Em outra modalidade, A é -COO(Ci-C4)alquila, -CO(CrC4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmenteinsaturado em que cada átomo de anel, exceto para o átomo conectado aoN de Fórmula I, pode ser substituído por um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e em que cada átomo de anel pode opcionalmente ser substituí-do por ciano, uma cadeia linear ou ramificada totalmente saturada, parcial-mente insaturada ou totalmente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono,ou um anel totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insa-turado tendo 3 a 8 átomos de carbono, em que cada átomo de carbono dareferida cadeia ou anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo se-lecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referido átomo de carbonoda referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído comhidrogênio, amino, halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (CrC6)alcoxicarbonila,ou ((CrC6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma aduas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono- ou dissubstituído com hidrogênio, (CrC6)alcoxicarbonila ou ((CrC6)alquila opcionalmente substituída com um anove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da referi-da cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo.
Em outra modalidade, Q é<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
em que cada R0 é independentemente hidrogênio, ((C1-C3)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos ou hidroxila), ou((C1-C3)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou hidroxila).
Em outra modalidade, Q é<formula>formula see original document page 18</formula>
Em outra modalidade, Q é
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em outra modalidade, Q é
<formula>formula see original document page 18</formula>
R0 é hidrogênio, (Ci-C3)alquila opcionalmente substituído comum a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas, ou (CrC3)alcóxi opcionalmentesubstituído com um a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas.
Em outra modalidade, A é -COO(CrC4)alquila, -CO(Ci-C4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmenteinsaturado em que cada átomo de anel, exceto para o átomo conectado aoN de Fórmula I, pode ser substituído por um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e em que cada átomo de anel pode opcionalmente ser substituí-do por ciano, uma cadeia linear ou ramificada totalmente saturada, parcial-mente insaturada ou totalmente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono,ou um anel totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insa-turado tendo 3 a 8 átomos de carbono, em que cada átomo de carbono dareferida cadeia ou anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo se-lecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referido átomo de carbonoda referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído comhidrogênio, amino, halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila,ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma aduas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono- ou dissubstituído com hidrogênio, (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída com um anove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da referi-da cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo; R1 e R6 são cada qualhidrogênio; R4 é ausente ou é hidrogênio;R11 não é hidrogênio; R12 é hidro-gênio;© R2, R3, R5, e R7 são cada qual independentemente hidrogênio, ciano,((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove flúores) ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove flúores).
Em outra modalidade, X é C; e R2, R3, R5, e R7 são cada qualhidrogênio, metila, ciano, ou CF3.
Em outra modalidade, X é C; R1, R4 e R6 são cada qual hidrogê-nio; R2, R3, R5, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano, ou CF3; e A é -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3, ou Q em que Q é triazolila,tetrazolila, oxadiazolila, isoxazolila, ou pirazolila, e em que Q é opcionalmen-te substituído com halo, ((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com umou dois oxo, uma ou duas hidroxilas ou um a nove halos), hidróxi, ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hi-droxilas ou um a nove halos), ciano, oxo, carbóxi, ou (C1-C6)alquiloxicarbonil.
Em outra modalidade, Q e
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que cada R0 é independentemente hidrogênio, halo, ((CrC6)alquila op-cionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas e um anove halos), hidróxi, ((CrC6)alcóxi opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas e um a nove halos), amino, amido, ciano,carbóxi, ou ((CrC6)alquiloxicarbonila opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas e um a nove halos).
Em outra modalidade, Q é
<formula>formula see original document page 20</formula>
R0 é hidrogênio, (CrC3)alquila opcionalmente substituído comum a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas, ou (CrC3)alcóxi opcionalmentesubstituído com um a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas.
Em outra modalidade, B é -OR17 oU-SR18 em que R17 e R18 sãocada qual independentemente -(Ci-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(Co-C6)alquil-CO-OR10, -(CrC^alquil-NR^-íCo-CeJalquil-CO-O-R10, -(Ci-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(Ci-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-SO2-R10, -(Cr-C6JaIquiI-O-CO-NR8R9, -(C2-C6)alquenil-C0-0-R1°, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(CrC6)alquil-0-arila, -(CrC6)alquil-O-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(Co-CeJalquil-ÍCs-Ceícicloalquila, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (CrC6)alquila, ciano, ou -CO-(Ci-C6)alquila, em que os referidos substituintesarila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila, alquenila,e alquila são cada qual opcionalmente substituídos independentemente comum a nove halos, um ou dois hidróxi, um ou dois (C|-C6)alcóxi, um ou dois(Ci-C6)alquila, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou Carbóxi,exceto que R17 não é arila ou heteroarila.
Em outra modalidade, B é -OR17 e R17 é -(Ci-C6)alquil-arila, -(CrC6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, (CrC6)alquila, em que os referidos substituintes arila, hete-roarila, heterociclo, cicloalquila, e alquila são cada qual opcionalmente subs-tituídos independentemente com um a nove halos, um ou dois hidróxi, um atrês (Ci-C6)alquila, um a três (Ci-C6)haloalquila, um a três (CrC6)alcóxi, uma três (CrC6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, oucarbóxi.
Em outra modalidade, R11 é opcionalmente mono- ou di-substituído com R19 e R19 é -(C0-C6)alquil-arila, -(Co-C6)alquil-heteroarila, -(Co-C6)alquil-heterociclo, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, halo, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (CrC6)alquila, hidróxi, (Ci-C6)alcóxi, nitro, cia-no, oxo, ou -CO-(CrC6)alquila, em que os referidos grupos arila, heteroarila,heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila, alquenila, alquila e alcóxisão cada qual opcionalmente substituídos independentemente com um anove halos, um ou dois hidróxi, um a três (CrC6)alquila, um a três (CrC6)haloalquila, um a três (CrC6)alcóxi, um a três (CrC6)haloalcóxi, um oudois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
Em outra modalidade R11 e R12 são empregados juntos paraformar um anel mono- ou bi-cíclico de 3 a 8 membros totalmente saturado ouparcialmente insaturado tendo opcionalmente um a quatro heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o anel é opcional-mente mono- di- ou tri-substituído com R19.
Em uma modalidade do método da presente invenção, ateros-clerose é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, doençavascular periférica é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, dislipi-demia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hiperbe-talipoproteinemia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hipoalfa-Iipoproteinemia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hiperco-Iesterolemia familiar é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, doençaarterial coronariana é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, infartodo miocárcio é tratado.
Em uma modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, o segundo composto é um inibidor de HMG-CoA redutase ou um modu-lador de PPAR.
Em outra modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, o segundo composto é fenofibrato, genfibrozil, lovastatina, sinvastatina,pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina ou pitavas-tatina.
Em outra modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, a combinação também compreendendo um inibidor de absorção de co-lesterol, em que o inibidor de absorção de colesterol pode ser ezetimibe.
Em geral, os compostos desta invenção podem ser preparadospor processos que incluem processos análogos àqueles conhecidos nastécnicas químicas, particularmente considerando a descrição contida aqui.Certos processos para as fabricação dos compostos desta invenção sãsofornecidos também como aspectos da invenção e são ilustrados pelos se-guintes esquemas de reação. Outros processos podem ser descritos na se-ção experimental.
Processos análogos são descritos nas seguintes Patentes dosEstados Unidos, que são pelo presente incorporadas por referência aqui emsua totalidade para todos os propósitos: Patente dos Estados Unidos6.140.342; Patente dos Estados Unidos 6.362.198; Patente dos Estados U-nidos 6.147.090; Patente dos Estados Unidos 6, 395.751; Patente dos Esta-dos Unidos 6.147.089; Patente dos Estados Unidos 6.310.075; Patente dosEstados Unidos nQ 6.197.786; Patente dos Estados Unidos 6.140.343; Pa-tente dos Estados Unidos 6.489.478; e Publicação Internacional n9 WO00/17164 e Pedido de Patente Internacional n° PCT/IB2005/003500.
Os Esquemas de Reação aqui descritos são destinados a forne-cer uma descrição geral da metodologia empregada na preparação de mui-tos dos exemplos fornecidos. Entretanto, ficará evidente a partir das descri-ções detalhadas fornecidas na seção Experimental, que os modos de prepa-ração empregados estendem-se além dos procedimentos garais descritosaqui. Em particular, observou-se que os compostos preparados de acordocom estes Esquemas podem ser modificados além de fornecer novos E-xemplos dentro do escopo desta invenção . Por exemplo, uma funcionalida-de de éster pode ser reagida além de empregar procedimentos bem conhe-cidos por aqueles versados na técnica para fornecer outro éster, uma amida,um carbinol ou uma cetona.
<formula>formula see original document page 23</formula>
De acordo com o Esquema de reação 1, Hal é um halogênio, eX, R1, R2, R3, e R4 são como acima descrito. Os compostos intermediáriosdesejados de Fórmulas 4, 6 e 7 podem ser preparados de compostos deFórmulas 1, 2 e 5. Compostos de Fórmulas 2 e 6 podem ser preparados decompostos de Fórmula 1 por métodos conhecidos por aqueles versados natécnica tal como por química de metalação direcionada e captura com umeletrófilo adequado tal como dióxido de carbono, dimetil formamida (DMF),ou N-formilmorfolina.
Mais especificamente, tratamento de compostos de Fórmula 1com 1-lítio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina e saciamento com dióxido de carbono(F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser Tetrahedron Letíers, 1996, 37, 2767-2770) ou dimetilformamida em baixa temperatura, preferivelmente entre -10O0C e -78°C, em um solvente de reação inerte e tal como éter ou tetrai-drofurano (THF), preferivelmente THF a -100°C, produz compostos de Fór-mulas 2 e 6 respectivamente. Alternativamente, o composto de Fórmula 2pode ser preparado por hidrólise acídica ou básica de Composto de acordocom a Fórmula 5, por exemplo, com um ácido adequado tal como ácido sul-fúrico. O composto de Fórmula 6 pode também ser preparado dos compos-tos da Fórmula 5 por redução parcial, por exemplo, com um reagente de hi-dreto de alumínio tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) em um sol-vente de reação adequado inerte e tal como THF em uma temperatura entre-78°C e 25°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 3 podemser preparados por redução dos compostos de Fórmula 2 com um agente deredução adequado tal como hidreto de alumínio de lítio (LAH), ou complexode borano-tetraidrofurano em um solvente de reação inerte e tal como dio-xano, éter dietílico ou THF. Um agente de redução preferido para redução decompostos de Fórmula 2 é complexo de borano-tetraidrofurano, e o solventepreferido THF em uma temperatura entre -78 e 100°C preferivelmente a 0 -50°C. Alternativamente, compostos de Fórmula 6 podem ser reduzidos paracompostos de Fórmula 3 utilizando boroidreto de sódio para o qual o solven-te preferido é etanol em uma temperatura entre 0 e 100°C, preferivelmente 0a 50°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 4 podemser preparados reagindo compostos de Fórmula 3 utilizando um reagenteadequado tal como tribrometo de fósforo ou a combinação de tetrabrometode carbono e trifenilfosfina em um solvente de reação inerte e tal como clore-to de metileno, THF, ou dioxano. O reagente preferido é uma combinação detetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, e o solvente preferido é cloreto demetileno em uma temperatura entre -78°C e 100°C, preferivelmente -10°C-20°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 7 podemser preparados por redução de compostos de Fórmula 5 utilizando um agen-te de redução adequado tal como LAH, ou no caso específico quando Hal éF ou Cl, por hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenaçãoadequado tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio em umsolvente de reação inerte e tal como metanol, etanol ou ácido acético. Umagente de redução de escolha é LAH em um solvente adequado tal comoTHF, cloreto de metileno, ou dioxano. Um solvente de escolha é THF emuma temperatura entre -78°C e 68°C, preferivelmente -78°C e 40°C.<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com o Esquema de reação 2, Hal é um halogênio e A,X, R1, R2, R3, R4, R51 R61 R7 R11, e R12 são como acima descrito. Os compos-tos desejados representados como Fórmula 15 no Esquema 2, podem serpreparados por alquilação de compostos de Fórmula 10 e compostos deFórmula 4 com uma base adequada tal como hidreto de sódio, potàssio-terc-butóxido ou hexametildisilazina de potássio em um solvente polar adequadotal como THF, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidinona. A base de escolhaé potássio-terc-butóxido, e o solvente preferido é THF em uma temperaturaentre 0°C e 67°C, preferivelmente 20°C-67°C.
Compostos de Fórmula 10 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de compostos de aldeídos de Fórmula 8 com aminas de Fórmula 9e um agente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxi-boroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente adequadotal como THF, cloreto de metileno, dioxano, ou tolueno. O método de esco-lha é a formação de imina na presença de 4Á peneiras moleculares em tolu-eno em uma temperatura entre 20°C e 111 °C, preferivelmente 10O°C-111°C,seguido por remoção do solvente, dissolução do resíduo em um solventepolar, preferivelmente etanol, em seguida redução da imina com um agentede redução de hidreto adequado, preferivelmente boroidreto de sódio, emuma temperatura entre O0C e 78°C, preferivelmente 20°C a 50°C.
Alternativamente, compostos de Fórmula 15 podem ser prepara-dos de compostos de Fórmula 13 por uma variedade de métodos bem co-nhecidos por aqueles versados nas técnicas. Por exemplo, no caso onde A éum anel aromático opcionalmente substituído é freqüentemente possível uti-lizar o derivado de halogênio apropriado e desloca o halogênio com a aminasecundária do composto de Fórmula 13 geralmente na presença de umabase. Freqüentemente estas reações são facilitadas pela utilização de umcatalisador de paládio como descrito na Patente dos Estados Unidos n95.576.460; Publicação Internacional n9 WO 98/15515; Publicação Internacio-nal n- WO00/02887; Publicação Internacional n9 W004/052939; PublicaçãoEuropéia n9 EP3009560.8; e Publicação Européia η9 EP99933785.0; todosos quais estão incorporados aqui em suas totalidades para todos os propósi-tos. Em outro Exemplo quando A é uma grupo 2-piridila, 2- ou 4-pirimidinilaou 2-pirazinila opcionalmente substituído, esta reação pode ser conseguidasem a utilização de um catalisador pela utilização da correspondente 2-halopiridina, 2- ou 4-halopirimidina ou 2-pirazina respectivamente em umsolvente de reação adequado inerte e tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluréia utilizando uma base adequadatal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, ou carbona-to de sódio. Uma base preferida é diisopropiletilamina em um solvente ade-quado inerte tal como THF, cloreto de metileno, ou dioxano. Um solventepreferido é dioxano em uma temperatura entre -40°C e 160°C, preferivel-mente 20°C e 140°c.
Em outro aspecto desta invenção os compostos de Fórmula 15podem ser preparados de compostos de Fórmula 13 por uma série de rea-ção, que são bem conhecidas por aqueles versados a técnica, durante o queo anel A é construído de novo. Preferidos exemplos de tais processes inclu-em, porém não estão limitados à reação de compostos da Fórmula 13 comum agente de cianação, tal como brometo de cianogênio ou N-cianoimidazolpara produzir um intermediário de cianamida. Isto pode ser também reagicocom uma fonte de azida tal como azida de sódio, azida de tri-n-butilestanhoou trimetilsililazida para produzir um tetrazol. O referido tetrazol pode sertambém reagido se desejado, por exemplo, por alquilação. Em outro aspec-to, o referido intermediário de cianamida pode ser reagido com hidroxilaminaseguido por um agente de alcanoilação tal como um cloreto de acila paraproduzir um composto de oxadiazol (Ried, W e Eichhorn, T.A., Archiv derPharmazie 1998, 321(9), 527). Em ainda outro aspecto, o referido intermedi-ário de cianamida pode ser reagido com uma acilhidrazida para produzir umcomposto contendo anel de triazol (Ried, W e Eichhorn, T.A., Archiv derPharmazie 1998, 321 (9), 527).
Em ainda outra alternativa, compostos de Fórmula 15 podem serpreparados por alquilação de compostos de Fórmula 21 com um haleto dealquila de Fórmula 12 utilizando uma base adequada tal como trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou terc-butóxidode potássio, preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente dereação adequado inerte e tal como THF, cloreto de metileno ou dioxano, pre-ferivelmente THF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente0 e 30°C.
Compostos de Fórmula 21 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de aldeídos de Fórmula 6 com aminas de Fórmula 9 e um agente deredução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de só-dio, ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente adequado tal como THF,cloreto de metileno, dioxano ou tolueno. A reação prossegue por meio daformação de uma imina o que pode ser facilitado por um agente de desidra-tação tal como 4Á peneiras moleculares em tolueno em uma temperaturaentre 20°C e 111°C, preferivelmente 10O°C-111 °C, seguido por remoção dosolvente. Alternativamente um composto de titânio, preferivelmente tetraiso-propóxido de titânio pode ser empregado, preferivelmente na ausência deum solvente em temperatura ambiente. A imina é em seguida reduzida emum solvente polar adequado, com um agente de redução de hidreto adequa-do, preferivelmente boroidreto de sódio, em uma temperatura entre O0C e80°C, preferivelmente 20°C e 50°C.
Compostos de Fórmula 13 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de compostos de Fórmula 6 e compostos de Fórmula 11 com umagente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroi-dreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio. O agente de redução preferívelé boroidreto de sódio em um solvente adequado tal como etanol, THF, clore-to de metileno, dioxano, ou tolueno. O solvente preferido é etanol em umatemperatura de -78°C e 67°C preferivelmente 0 e 50°C.
Alternativamente, compostos de Fórmula 13 podem ser prepara-dos por alquilação de compostos de Fórmula 7 e compostos de Fórmula 12utilizando uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina,carbonato de potássio, ou carbonato de sódio. A base preferida é diisopropi-letilamina em um solvente adequado inerte tal como THF, cloreto de metile-no, ou dioxano. O solvente preferido é cloreto de metileno em uma tempera-tura entre -40°C e 40°C, preferivelmente 0 a 20°C.
Compostos de Fórmula 18 podem ser preparados por reduçãodos nitrilos de Fórmula 16 com DIBAL-H em um solvente adequado tal comodiclorometano em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente -20°C.
Compostos de Fórmula 17 em que R12 é H e R11 é como descritoabove podem ser preparados de compostos de Fórmula 16 pela adição doreagente organometálico adequado da Fórmula R11M onde M é tipicamenteLi, MgCI, MgBr ou Mgl em um solvente de reação adequado inerte e tal co-mo THF, éter dietílico ou tolueno em uma temperatura entre -78°C e 100°C,preferivelmente -10°C a 30°C. Após preparação hidrolítica a cetona inter-mediária é tratada com um agente de redução adequado tal como boroidretode sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou hidreto de alumínio de lítio em umsolvente de reação adequado inerte e para fornecer o álcool desejado deFórmula 17. As condições preferidas utilizam boroidreto de sódio em etanolentre 0°C e 40°C, preferivelmente 20°C.
Alternativamente os compostos de Fórmula 17 podem ser prepa-rados de compostos de Fórmula 15 primeiro convertendo o haleto de arilaem um derivado de metal de arila onde o metal pode ser lítio, magnésio, bo-ro ou zinco seguido por reação com o composto de carbonila apropriado deFórmula R11R12CO, incluindo tais compostos de carbonila em que R11 e R12são conectados na forma do anel. Métodos para realizar estas reações sãobem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem permuta de me-tal com um reagente de Grignard tal como cloreto de isopropilmagnésio emum solvente de reação adequado inerte e tal como THF1 éter dietílico ou to-lueno, preferivelmente THF, em uma temperatura entre -78°C e 40°C, prefe-rivelmente -10°C a 30°C seguido por reação com o composto carbonilaR11R12CO em uma temperatura entre -78°C e 100°C, preferivelmente -10°Ca 30°C. Outro exemplo de condições de reação adequadas involvendo a ati-vação com um diborano tal como 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1.3.2-dioxaborolano na presença de catalisador depaládio como descrito acima para a preparação de Fórmula 15 compostosfrom Fórmula 13 compostos. O éster arilborônico resultante ou ácido podemser ativados para a adição ao composto de carbonila apropriado na presen-ça de catalisador de ródio como descrito por A. Fürstner e H. Krause, Adv.Synth. Catai. 2001 (4), 343.<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 3
De acordo com o Esquema de reação 3, A, η, X, R1, R2, R31 R41R5, R61 R7, R11, R12, R17 e R18 são como acima descrito. Os compostos deFórmula 20 desejados podem ser preparados de composto 15 por reaçãocom zinco metálico na presença do sal de cobalto como descrito por H. Fil-lon, C. Gosmini e J. Périchon (J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 3867). O in-termediário de zinco de arila pode em seguida ser reagido com o acetal oucetal apropriado de Fórmula R11R12C(OR17)2 como descrito por E. Le Gall, C.Gosmini e M. Troupel (Tet. Lett.. 2006, 47, 455) para fornecer o éter de Fór-mula 20.
Os compostos de Fórmula 20 de éter desejado podem tambémser preparados do correspondente álcool de Fórmula 17 por uma reação dealquilação bem conhecida por aqueles versados na técnica por exemplo,como descrito em L.A. Paquette (Ed), Enciclopédia of Reagentes for OrganicSvnthesis. John Wiley e Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. Em um aspectopreferido desta invenção o álcool pode ser tratado com uma base tal comohexametildisilazida de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de sódio, preferi-velmente hidreto de sódio, em um solvente de reação inerte e tal como THFe reagido com o apropriado agente de alquilação R17L onde L é um grupo desaída tal como brometo, iodeto, tosilato, triflato ou tosilato para fornecer odesejado composto de Fórmula 20.
Alternativamente os compostos de Fórmula 20 de éter desejadospodem ser preparados do correspondente acetal de Fórmula 19 por reaçãocom um apropriado composto orgnometálico repreentado por R11M onde M épreferivelmente ZnHaI, em um solvente de reação inerte e tal como THF emuma temperatura entre -10°C e 60°C. A Preparação dos reagentesR11ZnHal do composto de R11HaI por tratamento com zinco metálico é bemconhecido por aqueles versados na técnica por exemplo, como descrito emG. Wilkinson (Ed), Comprehensive Oraanometallic Chemistrv. Pergamon,Oxford, 1982.
Os acetais desejados de Fórmula 19 podem ser preparados docorrespondente aldeído de Fórmula 18 por reação com o álcool R17OH napresença do agente de desidratação tal como peneiras moleculares ou tetra-cloreto de titânio. Condições preferidas para esta reação são descritas por A.Clerici, N. Pastori e O. Porta (Tetrahedron Letters, 1998, 54, 15679).
Os compostos de Fórmula 21 desejados em que A, X, R1, R2,R3, R4, R51 R6, R7, R11, R12 e R18 são descritos acima, podem também serpreparados para o correspondente álcool de Fórmula 17 por conversão doálcool em um grupo de saída tal como um mesilato, tosilato, triflato, cloretoou brometo por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados natécnica. Por exemplo, um brometo pode ser preparado reagindo compostosde Fórmula 17 utilizando um reagente adequado tal como tribrometo de fós-foro ou a combinação de tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em umsolvente de reação inerte e tal como cloreto de metileno, THF1 ou dioxano. Oreagente preferido é uma combinação de tetrabrometo de carbono e trifenil-fosfina, e o solvente preferido é cloreto de metileno em uma temperaturaentre -78°C e 100°C, preferivelmente -10°C to 30°C. Este intermediário éem seguida reagido com o apropriado tiolato R18SM onde M é preferivelmen-te sódio ou potássio para fornecer o desejado composto de Fórmula 21. Al-ternativamente o intermediário pode ser convertido em um éter de tiol porreação com hidrossulfeto de sódio ou por reação com sódio, potássio ou tio-lacetato de amônio seguido por hidrólise do tiolacetato com o hidróxido desódio em um solvente adequado, tipicamente em um álcool tal como etanolem temperatura ambiente. Este tiol é em seguida alquilado com o apropriadoagente de alquilação R18L onde L é um grupo de saída tal como brometo,iodeto, tosilato, triflato ou tosilato para fornecer o desejado composto de
Fórmula 21
Os compostos de Fórmula 21A desejados, em que η é 1 ou 2,podem ser preparados do correspondente sulfeto de Fórmula 21 por trata-mento com um agente de oxidação tal como peróxido de hidrogênio ou ácidom-cloroperbenzóico em um solvente de reação inerte e tal como diclorome-tano. O grau de oxidação desejado pode ser controlado por aqueles versa-dos na técnica e é geralmente obtido por apropriada escolha de temperaturade reação.<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 4
De acordo com o Esquema 4 Os compostos desejados de Fór-mula I em que A, Β, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como acima descri-to pode ser obtido por alquilação da amina secundária de Fórmula 10 porcomposto de acordo com a Fórmula 22 na presença de uma base adequadatal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidreto desódio ou potassium terc-butóxido, preferivelmente terc-butóxido de potássioem um solvente de reação adequado inerte e tal como THF, cloreto de meti-leno ou dioxano, preferivelmente THF, em uma temperatura entre -40°C e40°C, preferivelmente 0 e 30°C.
Os compostos de Fórmula 22 podem ser preparados do corres-pondente composto de Fórmula 23 por conversão do álcool em um grupo desaída L tal como a mesilato, tosilato, triflato, cloreto ou brometo por procedi-mentos padrão daqueles versados na técnica. Por exemplo, um brometopode ser preparado reagindo compostos de Fórmula 17 utilizando um rea-gente adequado tal como tribrometo de fósforo ou uma combinação de te-trabrometo de carbono e trifenilfosfina em um solvente de reação inerte e talcomo cloreto de metileno, THF, ou dioxano. O reagente preferido é umacombinação de tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, e o solvente prefe-rido é cloreto de metileno em uma temperatura entre -78°C e 100°C, preferi-velmente-10°C e 30°C.
Os compostos de Fórmula 23 podem ser preparados dos cor-respondentes compostos de Fórmula 24 ou Fórmula 25 com um agente deredução apropriado bem conhecido por aqueles versados na técnica, tal co-mo hidreto de alumínio de lítio, complexo de boroidreto de sódio ou borano-THF como pode ser encontrado em L.A. Paquette (Ed), Enciclopédia of Re-aqentes for Oraanic Svnthesis. John Wiley e Sons, Chichester, Inglaterra,1995.
Em outro aspecto desta invenção os compostos de Fórmula Ipodem ser preparados de compostos de Fórmula 26 por uma variedade demétodos bem conhecidos por aqueles versados nas técnicas. Por exemplo,no caso onde A é um anel aromático opcionalmente substituído é freqüen-temente possível utilizar o derivado de halogênio apropriado e desloca o ha-logênio com a amina secundária do composto de Fórmula 13 geralmente napresença de uma base. Freqüentemente estas reações são facilitadas pelautilização de um catalisador de paládio como descrito na Patente dos Esta-dos Unidos n9 5.576.460; Publicação Internacional n9 WO 98/15515; Publi-cação Internacional nQ W000/02887; Publicação Internacional n9W004/052939; Publicação Européia η9 EP3009560.8; e Publicação Euro-péia η9 EP99933785.0; todos os quais estão incorporados aqui em suas to-talidades para todos os propósitos. Em outro Exemplo quando A é um grupoopcionalmente substituído 2-piridil, 2- ou 4-pirimidinila ou 2-pirazinila estareação pode ser conseguida sem a utilização de um catalisador pela utiliza-ção da correspondente 2-halopiridina, 2- ou 4-halopirimidina ou 2-pirazinarespectivamente em um solvente de reação adequado inerte e tal como di-metilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluréia utili-zando uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbo-nato de potássio, ou carbonato de sódio. A base preferida é diisopropiletila-mina em um solvente adequado inerte tal como THF, cloreto de metileno,DMF ou dioxano. O solvente preferido é DMF em uma temperatura entre -40°C e 160°C, preferivelmente 20°C e 140°C.
Em outro aspecto desta invenção os compostos de Fórmula Ipodem ser preparados de compostos de Fórmula 26 por uma série de rea-ções, que são bem conhecidas por aqueles versados a técnica, durante oque o anel A é construído de novo. Os exemplos preferidos de tais proces-sos incluem, porém não estão limitados à reação dos compostos de Fórmula26 com um agente de cianação, tal como brometo de cianogênio ou N-cianoimidazol para produzir um intermediário. Isto pode ser também reagidocom uma fonte de azida tal como azida de sódio, azida de tri-n-butilestanhoou trimetilsililazida para produzir um tetrazol. O referido tetrazol pode sertambém reagido se desejado, por exemplo, por alquilação. Em outro aspec-to, o referido intermediário de cianamida pode ser reagido com hidroxilaminaseguido por um agente de alcanoilação tal como um cloreto de acila paraproduzir um composto de oxadiazol (Ried, W e Eichhorn, T.A., Archiv derPharmazie 1998, 321(9), 527). Em ainda outro aspecto, o referido intermedi-ário de cianamida pode ser reagido com uma acilhidrazida para produzir umcomposto contendo o anel de triazol (Ried, W e Eichhorn, Τ. A., Archiv derPharmazie 1998, 321(9), 527).
Os compostos de Fórmula 26 podem ser preparados do corres-pondente composto de Fórmula 27 por alquilação redutiva com o compostode acordo com a Fórmula 8 com um agente de redução adequado tal comoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de só-dio. O agente de redução preferível é o boroidreto de sódio em um solventeadequado tal como etanol, THF, cloreto de metileno, dioxano, ou tolueno. Osolvente preferido é etanol em uma temperatura de -78°C a 67°C preferi-velmente O a 50°C.
Em outro aspecto desta invenção os compostos de Fórmula 26podem ser preparados do correspondente composto de Fórmula 25 por al-quilação redutiva com uma amina de Fórmula 11 com um agente de reduçãoadequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou cia-noboroidreto de sódio. O agente de redução preferível é boroidreto de sódioem um solvente adequado tal como etanol, THF1 cloreto de metileno, dioxa-no, ou tolueno. O solvente preferido é etanol em uma temperatura de -78°Ca 67°C preferivelmente 0 a 50°C.
Os compostos de Fórmula 27 podem ser preparados do corres-pondente composto de Fórmula 28 por redução com um agente de reduçãoadequado tal como hidreto de alumínio de lítio como pode ser encontradoem L.A. Paquette (Ed), Enciclopédia of Reaaentes for Oraanic Svnthesis.John Wiley e Sons, Chichester, Inglaterra, 1995.
Em outro aspecto desta invenção os compostos de Fórmula Ipodem ser preparados de compostos de Fórmula 29 e Fórmula 12 utilizandouma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato depotássio, hidreto de sódio ou potassium terc-butóxido, preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente de reação adequado inerte e tal comoTHF, cloreto de metileno ou dioxano, preferivelmente THF, em uma tempera-tura entre -40°C e 40°C, preferivelmente 0-30°C.
Compostos de Fórmula 29 podem ser preparados de compostosde Fórmula 27 por uma variedade de métodos bem conhecidos por aquelesversados nas técnicas. Por exemplo, no caso onde A é um anel aromáticoopcionalmente substituído é freqüentemente possível utilizar o derivado dehalogênio apropriado e desloca o halogênio com a amina primária de Fórmu-la 27 composto geralmente na presença de uma base. Freqüentemente es-tas reações são facilitadas pela utilização de um catalisador de paládio comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.576.460; Publicação Interna-cional ne WO 98/15515; Publicação Internacional ne W000/02887; Publica-ção Internacional ne W004/052939; Publicação Européia nQ EP3009560.8; ePublicação Européia ne EP99933785.0; todos os quais estão incorporadosaqui em suas totalidades para todos os propósitos. Em outro exemplo quan-do A é um grupo 2-piridila opcionalmente substituída, 2- ou 4-pirimidinila ou2-pirazinila, esta reação pode ser conseguida sem a utilização de um catali-sador pela utilização da correspondente 2-halopiridina, 2- ou 4-halopirimidinaou 2-pirazina respectivamente em um solvente de reação adequado inerte etal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluréia utilizando uma base adequada tal como trietilamina, diisopro-piletilamina, carbonato de potássio, ou carbonato de sódio. A base preferidaé diisopropiletilamina em um solvente adequado inerte tal como THF1 cloretode metileno, DMF ou dioxano. O solvente preferido é DMF em uma tempera-tura entre -40°C e 160°C, preferivelmente 20°C e 140°c.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 5
De acordo com o Esquema 5 o composto de Fórmula 30 em queX, R1, R2, R3, R4, e R11 são como acima descrito e Hal é cloro, bromo ou io-do pode ser preparado do composto de Fórmula 4 por reação com o appro-priate ácido carboxílico na presença de uma base adequada tal como trieti-lamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de césio, hi-dreto de terc-butóxido de sódio ou potássio, preferivelmente carbonato decésio em um solvente de reação adequado inerte e tal como THF ou DMF1preferivelmente DMF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivel-mente O e 30°C.
O composto de Fórmula 31 pode ser obtido de composto de a-cordo com a Fórmula 30 por tratamento com um reagente organometálicoadequado tal como n-butillítio, s-butillítio ou t-butillítio, preferivelmente s-butillítio em um solvente de reação adequado inerte e tal como THF em umatemperatura entre -98°C e 20°C, preferivelmente -98°C e 0°C. Dependendoda natureza dos substituintes e o solvente em que ele é dissolvido, este Iac-tol pode existir parcialmente ou completamente no anel aberto, ou forma dehidroxicetona.
O composto de Fórmula 32 podem ser preparados do corres-pondente composto de Fórmula 31 por tratamento com um agente de redu-ção adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ouhidreto de alumínio de lítio em um solvente de reação adequado inerte e pa-ra fornecer o desejado álcool de Fórmula 32. Condições preferidas utilizamboroidreto de sódio em etanol entre 0°C e 40°C, preferivelmente 20°C.
O composto de Fórmula 33, onde P é um grupo de proteção a-propriado tal como tritila, allila, tertbutildimetilsilila ou triisopropilsilila podemser preparados do composto de Fórmula 32 por reação seletiva no grupoálcool menos impedido por procedimentos bem conhecidos por aqueles ver-sados na técnica tal como aqueles descritos no T.W. Greene e P.G.M. Wuts,Protective Groups em Oraanic Svnthesis. John Wiley e Sons, Nova Iorque,USA, 1991. Particularmente preferido e o derivado de triisopropilsilila que épreparado por tratamento do álcool com cloreto de triisopropilsilila na pre-sença de uma base adequada tal como imidazol em um solvente de reaçãoadequado inerte e tal como THF ou DMF, preferivelmente DMF, em umatemperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente 0 e 30°C.
O composto de Fórmula 34 pode ser preparado do correspon-dente álcool de Fórmula 33 por uma reação de alquilação bem conhecidapor aqueles versados na técnica por exemplo, como descrito em L.A. Pa-quette (Ed), Enciclopédia of Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley eSons, Chichester, Inglaterra, 1995. Em um aspecto preferido desta invençãoo álcool pode ser tratado com uma base tal como hexametildisilazida de só-dio, hidreto de potássio ou hidreto de sódio, preferivelmente hidreto de sódio,em um solvente de reação inerte e tal como THF e Reagido com o apropria-do agente de alquilação R17L onde L é um grupo de saída tal como brome-to, iodeto, tosilato, triflato ou tosilato para fornecer o desejado composto deFórmula 34.
O composto de Fórmula 23 em que X, R1, R2, R3, R4 são comoacima descrito, Y é CHR11 e B é OR17, aqui designado Fórmula 35, podemser preparados do composto de Fórmula 34 por desproteção por procedi-mentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica tal como aquelesdescritos no T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Grouos em OrqanicSvnthesis. John Wiley e Sons, Nova Iorque, USA, 1991. No caso preferidoonde P é o grupo triisopropilsilila o grupo de proteção pode ser removido portratamento com uma fonte de fluoreto, preferivelmente fluoreto de tetrabuti-lamônio, em um solvente de reação adequado inerte e tal como THF ouDCM, preferivelmente THF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, prefe-rivelmente O e -30°C.
<formula>formula see original document page 39</formula>
De acordo com o Esquema 6, o composto de Fórmula 36 emque X, R1, R2, R3, e R4 são como acima descrito e Hal é cloro, bromo ou io-do, preferivelmente bromo ou iodo e P é um apropriado grupo de proteçãotal como tritila, alila, tertbutildimetilsilila ou triisopropilsilila pode ser prepara-do do composto de Fórmula 3 por procedimentos bem conhecidos por aque-les versados na técnica tal como aqueles descritos no T.W. Greene e P.G.M.Wuts, Protective Groups em Orqanic Svnthesis, John Wiley e Sons, NovaIorque, USA, 1991. Particularmente preferido é o caso onde P é triisopropilsi-lila que pode ser preparado por tratamento do álcool com cloreto de triiso-propilsilila na presença de uma base adequada tal como imidazol em umsolvente de reação adequado inerte e tal como THF ou DMF, preferivelmen-te DMF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente O e 30°C.
O composto de Fórmula 37 em que Y é CR11R12 pode ser prepa-rado do composto de Fórmula 36 por tratamento com um adequado reagen-te organometálico tal como cloreto de n-butillítio, s-butillítio, t-butillítio ou iso-propilmagnésio, preferivelmente cloreto de n-butillítio ou isopropilmagnésioem um solvente de reação adequado inerte e tal como THF ou éter dietílicoem uma temperatura entre -98°C e 20°C, preferivelmente -78°C a O0C, se-guido depois de um intervalo adequado por tratamento com o composto car-bonila YO.
O composto de Fórmula 38, em que B é OR17 ou SR18 pode serpreparado do álcool de Fórmula 37 por procedimentos descritos juntamentecom o Esquema 3.
Em uma preparação alternativa do composto de Fórmula 23, emque Χ, Υ, B, R1, R21 R3, R4 são como acima descrito, o composto de Fórmula34 pode ser deprotegido por procedimentos bem conhecidos por aquelesversados na técnica tal como aqueles descritos no T.W. Greene e P.G.M.Wuts, Protective Groups em Organic Svnthesis, John Wiley e Sons, NovaIorque, USA, 1991. No caso onde P é o grupo triisopropilsilila ou tertbutildi-metilsilila o grupo de proteção pode ser removido por tratamento com umafonte de fluoreto, preferivelmente fluoreto de tetrabutilamônio, em um solven-te de reação adequado inerte e tal como THF ou DCM, preferivelmente THF,em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente O e 30°C.<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 7
De acordo com o Esquema de reação 7, Hal é um halogênio, X éC, e R1, R21 R3, R4, R51 R6 e R7 são como acima descrito. Os compostos de-sejados representados como Fórmula 41 no Esquema 5, podem ser prepa-rados de compostos de Fórmulas 7 e 40 por hidrólise de ácido, por exemplo,na presença de ácido toluenossulfônico em um solvente adequado tal comoacetona, tolueno, THF, ou cloreto de metileno, preferivelmente tolueno, emuma temperatura entre 0°C e refluxo, preferivelmente temperatura ambiente.
Compostos de Fórmula 13 podem ser preparados hidratando aligação dupla de Fórmula 41 por reação com um agente de redução tal comoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de só-dio em um solvente adequado tal como etanol. A reação prossegue em umatemperatura entre 0°C e 78°C, preferivelmente entre 20°C e 50°C.
Compostos de Fórmula 42 podem ser preparados reagindo aamina de Fórmula 13 em uma base adequada tal como sodium acetato e umsolvente adequado tal como diclorometano, e/ou etanol com um agente decianação, tal como brometo de cianogênio ou N-cianoimidazol em tempera-tura ambiente. Quando a reação for julgada completa, é purificado em umóleo.
Compostos de Fórmula 43 podem ser preparados reagindo ocomposto de ciano-amino de acordo com a Fórmula 42 com uma fonte deazida tal como azida de sódio, azida de tri-n-butilestanho ou trimetilsililazidaem a solvente tal como tolueno, THF1 ou cloreto de metileno, preferivelmentetolueno em uma temperatura de 20°C a 80°C
Uma mistura dos compostos de tetrazol-amina metilados tendoas Fórmulas 44 e 45 são produzidos por alquilação do composto de Fórmula43 com um agente de alquilação tal como sulfato de dimetila em um solventetal como 2-metila THF1 DMF e DMAc em uma temperatura de cerca de 20°Ca 80°C.
5-aminotetrazol de metila pode ser produzido por hidrogenaçãoda mistura dos compostos de Fórmulas 44 e 45 utilizando um catalisador dehidrogenação tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio sobuma atmosfera de hidrogênio de 2,46 a 4,92 Kg/cm2, preferivelmente 2,81Kg/cm2 em um solvente de reação inerte e tal como metanol, etanol ou ácidoacético em uma temperatura de -78° a 70°C, preferivelmente -78°C a 40°C.Além disso métodos para produzir este composto são publicados nos pedi-dos de patente PCT nQs W02006/056854 e W02006/03302, que estão in-corporados aqui.
Como uma nota inicial, na preparação de compostos, observa-seque alguns dos Métodos de Preparação úteis para a preparação dos com-postos descritos aqui podem requerer proteção de funcionalidade remota(por exemplo, amina primária, amina secundária, carboxila em intermediá-rios). A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da fun-cionalidade remota e das condições dos Métodos de Preparação. A necessi-dade de tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técni-ca. O uso de tais métodos de proteção/desproteção inclui-se também na ex-periência na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seuuso, veja T.W. Greene, Protective Groups em Organic Svnthesis. John Wiley& Sons, Nova Iorque, 1991.Por exemplo, nos esquemas de reação, certos compostos con-têm funcionalidades de aminas primárias ou ácido carboxílico que podeminterferir com reações em outros sítios da molécula se deixada desprotegida.Conseqüentemente, tais funcionalidades podem ser protegidas por um grupode proteção apropriado que pode ser removido em uma etapa subseqüente.Grupos de proteção adequados para proteção de amina e ácido carboxílicoincluem aqueles grupos de proteção comumente utilizados em síntese depeptídeo (tal como N-t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila para ésteres de benzílicos ou aminas e alquilainferior para ácidos carboxílicos) que são geralmente não quimicamente rea-tivos sob as condições de reação descritas e podem tipicamente ser removi-dos sem quimicamente alterar outra funcionalidade no composto.
Pró-fármacos dos compostos da presente invenção podem serpreparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados natécnica, processos exemplares são descritos abaixo.
Pró-fármacos desta invenção onde um grupo carboxila em umácido carboxílico dos compostos é substituído por um éster podem ser pre-parados combinando-se o ácido carboxílico com o haleto de alquila apropri-ado na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um sol-vente inerte tal como dimetilformamida em uma temperatura de cerca de 0 a100°C durante cerca de 1 a cerca de 24 horas. Alternativamente o ácido écombinado com um álcool apropriado como solvente na presença de umaquantidade catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado em umatemperatura de cerca de 20 a 100°C, preferivelmente em um refluxo, durantecerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Outro método é a reação do ácido comuma quantidade estequiométrica do álcool na presença de uma quantidadecatalítica de ácido em um solvente inerte tal como tolueno ou tetraidrofurano,com concomitante remoção da água que está ssendo produzida por méto-dos físicos (por exemplo, armadilha Dean Stark) ou químicos (por exemplo,peneiras moleculares).
Pró-fármacos desta invenção onde uma função de álcool foi de-rivatizada como um éter podem ser preparados combinando o álcool com obrometo ou iodeto de alquila apropriado na presença de uma base tal comocarbonato de potássio em um solvente inerte tal como dimetilformamida emuma temperatura de cerca de 0 a 100°C durante cerca de 1 a cerca de 24horas. Esteres de alcanoilaminometila pode ser obtido por reação do álcoolcom um bis-(alcanoilamino)metano na presença de uma quantidade catalíti-ca de ácido em um solvente inerte tal como tetraidrofurano, de acordo comum método descrito na US 4.997.984. Alternativamente, estes compostospodem ser preparados pelos métodos descritos por Hoffman e outro, em J.Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Glicosídeos são preparados por reação do álcool e um carboi-drato em um solvente inerte tal como tolueno na presença de ácido. Tipica-mente a água formada na reação é removida quando ela está sendo forma-da como descrito acima. Um procedimento alternativo é a reação do álcoolcom um haleto de glicosila adequadamente protegido na presença de baseseguido por desproteção.
N-(l-hidroxialquil) amidas, N-(1-hidróxi-1-(alcoxicarbonil)metil)amidas podem ser preparados pela reação da amida origem com o aldeídoapropriado sob condições neutras ou básicas (por exemplo, etóxido de sódioem etanol) em temperaturas entre 25 e 70°C. Derivados de N-alcoximetila ouN-1-(alcóxi)alquila podem ser obtidos por reação do composto N-substituídocom o necessário haleto de alquila na presença de uma base em um solven-te inerte.
Os compostos desta invenção podem também ser utilizados emconjunto com outros agentes farmacêuticos (por exemplo, agentes de redu-ção de colesterol LDL, agentes de redução de triglicerídeo) para o tratamen-to das doenças/condições descritas aqui. Por exemplo, eles podem ser utili-zados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidorde síntese de colesterol, um inibidor de absorção de colesterol, outro inibidorde CETP, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, um modulador de PPAR eoutros agentes de redução de colesterol tal como um fibrato, niacina, umaresina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT, e a bileacid sequestrant. Outros agentes farmacêuticos também incluiriam o seguin-te: um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor de transportador deácido bile ileal, um inibidor de ACC, um anti-hipertensivo (tal como NOR-VASC®), um modulador de receptor de estrogênio seletivo, um moduladorde receptor de androgênio seletivo, um antibiótico, um antidiabético (tal co-mo metforminaa, um ativador de PPARy, a sulfoniluréia, insulina, um inibidorde aldose redutase (ARI) e um inibidor de sorbitol desidrogenase (SDI)), easpirina (acetilsalicilic acid ou a nitric oxido releasing asprin). Como aqui uti-lizado, "niacina" inclui todas as formas disponíveis tal como niacina de libe-ração imediata, liberação lenta, liberação prolongada e baixa estilulação. Aniacina que pode também ser combinada com outros agentes terapêuticostais como prostaglandinas e/ou estatinas, isto é, Iovastatina ou sinvastatina,que são inibidores de HMG-CoA redutase e descritos também abaixo. Estaterapia de combinação é conhecida ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Inc.)Em tratamento por terapia de combinação, tanto os compostos desta inven-ção quanto as outras terapias de fármaco são administrados a mamíferos(por exemplo, humanos, masculinos ou femininos) por métodos convencio-nais.
A conversão de 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)em mevalonato é uma etapa precoce e Iimitante da taxa na série de reaçãobiossintética de colesterol. Esta etapa é catalizada pela enzima HMG-CoAredutase. As estatinas inibem HMG-CoA redutase de catalisar esta conver-são. As estatinas exemplares incluem lovastatina, sinvastatina, pravastatina,fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, ácido (3R,5R)-7-(4-(benzilcarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-imidazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico; ácido (3R, 5R)-7-(4-((4-metilbenzil)carbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5-diidroxieptanóico; e ácido (3R, 5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)carbamoil)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Cálcio de atorvastatina (isto é, atorvastatina hemicálcio), descritona Patente dos Estados Unidos ne 5.273.995, que é incorporada aqui porreferência, é atualmente vendido como Lipitor® e tem a fórmula<formula>formula see original document page 46</formula>
Cálcio de atorvastatina é um inibidor competitivo, seletivo deHMG-CoA. Como tal, cálcio de atorvastatina é um potente composto redutorde lipídeo. A forma de ácido carboxílico livre de atorvastatina existe predo-minantemente como a Iactona da fórmula
<formula>formula see original document page 46</formula>
e é descrita na Patente dos Estados Unidos n9 4.681.893, que é incorporadaaqui por referência.
As estatinas incluem tais compostos como rosuvastatina descritana U.S. RE37.314 E, pitivastatina descrita na EP 304063 B1 e US 5.011.930,sinvastatina, descrita na U.S. 4.444.784, que é incorporada aqui por referên-cia; pravastatina, descrita na U.S. 4.346.227 que é incorporada aqui por refe-rência; cerivastatina, descrita na U.S. 5.502.199, que é incorporada aqui porreferência; mevastatina, descrita na U.S. 3.983.140, que é incorporada aquipor referência; velostatina, descrita na U.S. 4.448.784 e U.S. 4.450,171, am-bas as quais são incorporadas aqui por referência; fluvastatina, descrita naU.S. 4.739.073, que é incorporada aqui por referência; compactina, descritana U.S. 4.804.770, que é incorporada aqui por referência; lovastatina, descri-ta na U.S. 4.231.938, que é incorporada aqui por referência; dalvastatina,descrita na Publicação de Pedido de Patente Européia No. 738510 A2; fluin-dostatina, descrita na Publicação de Pedido de Patente Européia No.363934 A1; atorvastatina, descrita na Patente dos Estados Unidos n94.681.893, que é incorporada aqui por referência; cálcio de atorvastatina(que é o sal de hemicálcio de atorvastatina), descrita na Patente dos Esta-dos Unidos nQ 5.273.995, que é incorporada aqui por referência; e diidro-compactina, descrita na U.S. 4.450,171, que é incorporada aqui por referên-cia.
Também os inibidores de HMG CoA redutase são descritos nasPublicações Internacionais nes WO 2005/105079; e PCT/IB2005/003461 de-positados em 14 de novembro de 2005 (as descrições dos quais são pelopresente incorporadas por referência) incluindo ácido (3R, 5R)-7-(4-(benzilcarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)-3.5-diidroxieptanóico; ácido (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)carbamoil)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-3.5-diidroxieptanóico; e (3R.5R)-7-(4-((4-metilbenzil)carbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-1 -il)-3.5-diidroxieptanóico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidoscompostos.
Qualquer modulador de PPAR pode ser utilizado no aspecto decombinação desta invenção. O termo modulador de PPAR refere-se aoscompostos que modulam a atividade de receptor de ativador de proliferadorde peroxissoma (PPAR) em mamíferos, particularmente humanos. Tal mo-dulação é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acor-do com ensaios padrão conhecidos na literatura. Acredita-se que tais com-postos, por modulação do receptor o receptor de PPAR, regulam a transcri-ção de genes chave envolvidos em metabolismo de lipídeo e glicose tal co-mo aqueles em oxidação de ácido graxo e também aqueles envolvidos emmontagem de lipoproteína de alta densidade (HDL) (Por exemplo, a transcri-ção de gene de apolipoproteína Al), conseqüentemente reduzindo a gorduracorporal total e aumentando o colesterol HDL. Em virtude de sua atividade,estes compostos também reduzem os níveis de plasma de triglicerídeos,colesterol VLDL, colesterol LDL e seus componentes associados tal comoapolipoproteína B em mamíferos, particularmente humanos, bem como au-mentando o colesterol HDL e apolipoproteína ΑΙ. Portanto, estes compostossão úteis para o tratamento e correção das várias dislipidemias observadasestarem associadas com o desenvolvimento e incidência de aterosclerose edoença cardiovascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceride-mia. Uma variedade destes compostos é descrita e referenciada abaixo, en-tretanto, outros serão conhecidos por aqueles versados na técnica. Publica-ções Internacionais nQs WO 2004/048334; WO 2005/092845; e WO2006/003495 (as descrições dos quais são pelo presente incorporadas porreferência) descrevem certos compostos que são ativadores de PPARaIfaincluindo éster de 3-trifluorometil-benzila de ácido 3-[3-(1-carbóxi-1-metil-etóxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico; ester de 4-trifluorometil-benzila de ácido3-[3-(1 -carbóxi-1 -metil-etóxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico; ácido 5-[4-(4-etil-benzilsulfanil)-fenilsulfamoil]-2-metil-benzóico; e ácido 5-{2-[4-(3.4-difluoro-fenóxi)-fenil]-etilsulfamoil}-2-metil-benzóico; e sais farmaceuticamente acei-táveis dos referidos compostos.
Qualquer outro modulador de PPAR pode ser utilizado no aspec-to de combinação desta invenção. Em particular, moduladores de PPARpe/ou PPARy podem ser úteis em combinação com compostos da presenteinvenção. Inibidores de PPAR exemplares são descritos na Publicação In-ternacional ne WO 2003/084916 como ácido {5-metóxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-benzilsulfanil]-fenoxi}-acético e ácdo {5-metóxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-pyridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoxi}-acético; e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos.
Qualquer inibidor de secreção de MTP/Apo B (proteína de trans-ferência de triglicerídeo microssômica e/ou apolipoproteína B) pode ser utili-zado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de secre-ção de MTP/Apo B refere-se aos compostos que inibem a secreção de trigli-cerídeos, éster de colesterila, e fosfolipídeos. Tal inibição é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Uma variedade des-tes compostos é descrita e referenciada abaixo entretanto outros inibidoresde secreção de MTP/Apo B serão conhecidos por aqueles versados na téc-nica, incluindo implitapide (Bayer) e compostos adicionais tal como aquelesdescritos nas WO 96/40640 e WO 98/23593, (duas publicações exempla-res).
Por exemplo, os seguintes inibidores de secreção de MTP/Apo Bsão particularmente úteis:
[2-(1H-[1.2.4,]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de áci-do 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
éster metílico de ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3.4-diidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbâmico;
[2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2.2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluor-ometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-etóxi-etil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluoro-metil-bifenil-2-carboxílico;
(S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-oxo-1 -feniletil}-1 -metil-5-[4'-(trifluorometil)[1.1 '-bifenil]-2-carboxamido]-1N-indol-2-carboxamida;
(pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida de ácido (S)-2-[(4'-trifluoro-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico;
1H-indol-2-carboxamida.1-metil-N-[(1 S)-2-[metil(fenilmetil)ami-no]-2-oxo-1 -feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[1.1 '-bifenil]-2-il]carbonil]amino]; e
N-[(1 S)-2-(benzilmetilamino)-2-oxo-1 -feniletil]-1 -metil-5-[[[4'-(tri-fluorometil)bifenil-2-il]carbonil]amino]-1 H-indol-2-carboxamida.
Qualquer inibidor de HMG-CoA sintase pode ser utilizado no as-pecto de combinação desta invenção. O termo inibidor HMG-CoA sintaserefere-se a compostos que inibem a biossíntese de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, catalisada pelaenzima HMG-CoA sintase. Tal inibição é facilmente determinada por aquelesversados na técnica de acordo com ensaios padrão (Meth Enzymol. 1975;35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 e References citadas nesseparticular). Uma variedade destes compostos é descrita e referenciada abai-xo, entretanto outros inibidores de HMG-CoA sintase serão conhecidos poraqueles versados na técnica. A Patente dos Estados Unidos n9 5.120.729 (adescrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descreve cer-tos derivados de beta-lactam. A Patente dos Estados Unidos n9 5.064.856 (adescrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descreve cer-tos derivados de espiro-lactona preparados cultivando um microorganismo(MF5253). A Patente dos Estados Unidos n9 4.847.271 (a descrição da qualé pelo presente incorporada por referência) descreve certos compostos deoxetano tais como derivados de ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2.4-undeca-dienóico.
Qualquer composto que diminui a expressão de gene de HMG-CoA redutase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção .Estes agentes podem ser Inibidores de transcrição de HMG-CoA redutaseque bloqueiam a transcrição de DNA ou inibidores de translação que previ-nem ou diminuem a translação de codificação de mRNA para HMG-CoA re-dutase em proteína. Tais compostos podem ou afetar a transcrição ou trans-lação diretamente, ou podem ser biotransformados em compostos que têmas aatividades anteriormente mencionadas por uma ou mais enzimas nacascaata biossintética de colesterol ou podem induzir ao acúmulo de um me-tabólito de isopreno que tem as atividades anteriormente mencionadas. Taiscompostos podem causar este efeito diminuindo os níveis de SREBP (prote-ína de ligação de receptor de esterol) inibindo as atividade de protease desítio-1 (S1P) ou agonizando o receptor oxzgenal ou SCAP. Tal regulação éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com en-saios padrão (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Diversos compostos sãodescritos e referenciados abaixo, entretanto outros inibidores da expressãode gene de HMG-CoA redutase serão conhecidos por aqueles versados natécnica. A Patente dos Estados Unidos n9 5.041.432 (a descrição da qual éincorporada por referência) descreve certos derivados de Ianosterol 15-substituídos. Outros esteróis oxigenados que suprimem a síntese de HMG-CoA redutase são descritos por E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416).
Qualquer composto adicional tendo atividade como um inibidorde CETP pode servir como o segundo composto no aspecto da terapia decombinação da presente invenção. O termo inibidor de CETP refere-se aoscompostos que inibem o transporte de vários ésteres de colesterila e triglice-rídeos de HDL a LDL e VLDL, mediado por proteína de transferência de és-ter de colesterila (CETP). Tal atividade de inibição de CETP é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, A Patente dos Estados Unidos ne 6.140.343). Uma variedadede Inibidores de CETP é conhecida por aqueles versados na técnica, porexemplo, aqueles descritos nas comumente designada Patente dos EstadosUnidos Número 6.140.343 e comumente designada Patente dos EstadosUnidos Número 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentesincluem compostos, tal como éster etílico de ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico, que é também conhecido como torcetrapib. Inibi-dores de CETP são também descritos na Patente dos Estados Unidos Nú-mero 6.723.752, que inclui diversos inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-fenil]-metil]-ami1.1.1 -trifluoro-2-propanol. Além disso, Inibidores de CETP incluídos aqui sãotambém descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número10/807838 depositado em 23 de março de 2004. Patente dos Estados Uni-dos Número 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeo tendo ati-vidade como inibidores de CETP, enquanto certos derivados de inibidores derosenonolactona de CETP e análogos contendo fosfato of éster de colesteri-la são descritos em J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem.Lett:, 6:1951-1954 (1996), respectivamente.
Inibidores exemplares de CETP incluem éster etílico de ácido[2R, 4S]- 4-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico; cis-(2R,4S)- 2-(4-{4-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-cicloexil)-acetamida; (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1,1 ,2,2-tetrafluoro-etóxi)-fenil]-metil]-amino}-1 .1.1-trifluoro-2-propanol; e éster isopropílico de ácido (2R, 4R, 4aS)-4-[amino-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metil]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílicoou um sal farmaceuticamente aceitável dos referidoscompostos.
Qualquer inibidor de esqualeno sintetase pode ser utilizado noaspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno sinte-tase refere-se aos compostos que inibem a condensação de 2 moléculas defarnesilpirofosfato para formar esqualeno, catalisada pela enzima esqualenosintetase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados natécnica de acordo com ensaios padrão (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 eMeth. Enzymol. 1985; 110:359-373 e References contidas aqui). Uma varie-dade destes compostos são descritos e referenciados abaixo entretanto ou-tros inibidores de esqualeno sintetase serão conhecidos por aqueles versa-dos na técnica. A Patente dos Estados Unidos nQ 5.026.554 (a descrição daqual é incorporada por referência) descreve produtos de fermentação do mi-croorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluindo ácido zaragózico. Um sumá-rio de outros inibidores de esqualeno sintetase patenteados foi compilado(Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861 -4).
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase pode ser utilizado noaspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epo-xidase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno eoxigênio molecular em esqualeno-2.3-epóxido, catalisada pela enzima es-qualeno epoxidase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles ver-sados na técnica de acordo com ensaios padrão (Biochim. Biophys. Acta1984; 794:466-471). Uma variedade destes compostos é descrita e referen-ciada abaixo, entretanto outros inibidores de esqualeno epoxidase serão co-nhecidos por aqueles versados na técnica. As Patentes dos Estados Unidosn9s 5.011.859 e 5.064.864 (as descrições das quais são incorporadas porreferência) descrevem certos análogos de flúor de esqualeno. Publicação EP395.768 A (a descrição da qual é incorporada por referência) descreve cer-tos derivados de alilamina substituída. Publicação PCT WO 9312069 A (adescrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descreve cer-tos derivados de amino álcool. A Patente dos Estados Unidos ns 5.051.534(a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descrevecertos derivados de ciclopropilóxi-esqualeno.
Qualquer inibidor de esqualeno ciclase pode ser utilizado como osegundo componente no aspecto da combinação desta invenção. O termoinibidor de esqualeno ciclase refere-se aos compostos que inibem a biocon-versão de esqualeno-2.3-epóxido em lanosterol, catalisada pela enzima es-qualeno ciclase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versadosna técnica de acordo com ensaios padrão (FEBS Lett. 1989;244:347-350).
Além disso, os compostos descritos e referenciados abaixo são inibidores deesqualeno ciclase, entretanto outros inibidores de esqualeno ciclase serãotambém conhecidos por aqueles versados na técnica. Publicação PCTW09410150 (a descrição da qual é pelo presente incorporada por referên-cia) descreve certos derivados de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octaidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-isoquinolinaamina, tal como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octaidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinaamina. Publicação depatente francesa 2697250 (a descrição da qual é pelo presente incorporadapor referência) descreve certos beta, beta-dimetil-4-piperidina etanol deriva-dos tal como 1 -(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinaetanol
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase / esqualeno ciclasecombinados pode ser utilizado como o segundo componente no aspecto dacombinação desta invenção . O termo inibidor de esqualeno epoxidase / es-qualeno ciclase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de es-qualeno em lanosterol por meio de um intermediário de esqualeno-2,3-epóxido. Em alguns ensaios não é possível distingüir entre inibidores de es-qualeno epoxidase e inibidores de esqualeno ciclase, entretanto, estes en-saios são reconhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo, inibi-ção por inibidores de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase combinado éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com osensaios padrão anteriormente mencionados para inibidores de esqualenociclase ou esqualeno epoxidase. Uma variedade destes compostos é descri-ta e referenciada abaixo, entretanto outros inibidores de esqualeno epoxida-se/esqualeno ciclase serão conhecidos por aqueles versados na técnica. AsPatentes dos Estados Unidos nQs 5.084.461 e 5.278.171 (as descrições dasquais são incorporadas por referência) descrevem certos derivados de aza-decalina. Publicação EP 468.434 (a descrição da qual é incorporada por re-ferência) descreve certos derivados de éster de piperidila e tio-éter tais como2-(1-piperidil)pentil isopentil sulfóxido e 2-(1-piperidil)etil etila sulfeto. Publi-cação PCT WO 9401404 (a descrição da qual é pelo presente incorporadapor referência) descreve certos acil-piperidinas tal como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidróxi-1-metil)-etil)piperidina. A Patente dos Estados Unidos ns5.102.915 (a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência)descreve certos derivados de ciclopropilóxi-esqualeno.
Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com compostos de ocorrência natural que atuampara reduzir os níveis de colesterol de plasma . Estes compostos de ocor-rência natural são comumente chamados nutracêuticos e incluem, por e-xemplo, extrato gárlico e niacina. Uma forma de liberação lenta de niacinaestá disponível e é conhecida como Niaspan. A niacina que pode tambémser combinada com outros agentes terapêuticos tal como lovastatina, ou ou-tro é um inibidor de HMG-CoA redutase. Esta terapia de combinação comlovastatina é conhecida como ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Inc.).
Qualquer inibidor de absorção de colesterol pode ser utilizadocomo um adicional no aspecto da combinação da presente invenção. O ter-mo inibição de absorção de colesterol refere-se à capacidade de um com-posto impedir o colesterol contido no lúmen do intestino de entrar nas célulasintestinais e/ou passar de dentro das células intestinais para dentro do sis-tema linfático e/ou para dentro da corrente sangüínea. Tal atividade de inibi-ção de absorção de colesterol é facilmente determinada por aqueles versa-dos na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Lipid Res.(1993) 34: 377-395). Inibidores de absorção de colesterol são conhecidospor aqueles versados na técnica e são descritos, por exemplo, no PCT WO94/00480. Um exemplo de um inibidor de absorção de colesterol recente-mente aprovado é ZETIA ® (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
Qualquer inibidor de ACAT pode ser usado no aspecto da tera-pia de combinação da presente invenção. O termo inibidor de ACAT refere-se aos compostos que inibem a esterificação intracelular de colesterol dieté-tica pela enzima acil CoA: colesterol aciltransferase. Tal inibição pode serdeterminada facilmente por alguém versado na técnica de acordo com en-saios padrão, tal como o método de Héider e outro, descrito no Journal ofLipid Research., 24:1127 (1983). Uma variedade destes compostos é co-nhecida por aqueles versados na técnica, por exemplo, Patente dos EstadosUnidos nQ 5.510.379 descreve certos carboxissulfonatos, enquanto que WO96/26948 e WO 96/10559 ambas descrevem derivados de uréia tendo ativi-dade inibidora de ACAT. Exemplos de inibidores de ACAT incluem compos-tos tais como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) e Eflucimibe (Eli Lilly ePierre Fabre).
Um inibidor de Iipase pode ser utilizado no aspecto da terapia decombinação da presente invenção. Um inibidor de Iipase é um composto queinibe a clivagem metabólica de triglicerídeos dietéticos ou fosfolipídeos deplasma nos ácidos graxos livres e os glicérídeos correspondentes (por e-xemplo, EL, HL, etc.). Sob condições fisiológicas normais, a lipólise ocorrepor meiode um processo de duas etapas que envolve a acilação de umaporção de serina ativada da enzima de lipase. Isto induz à produção de umintermediário de hemiacetal de ácido graxo-lipase, que é em seguida clivadopara liberar um diglicerídeo. Seguindo também a desacilação , o intermediá-rio de lipase-ácido graxo é clivado, resultando em lipase livre, um glicerídeoe ácido graxo. No intestino, os resultantes ácidos graxos livres e monoglice-rídeos estão incorporados em micelas de ácido graxo-fosfolipídeo, que sãosubseqüentemente absorvidas no nível da borda da escova do intestino pe-queno. As micelas eventualmente entram na circulação periférica como chi-lomicrons. Tal atividade de inibição de lipase é facilmente determinada poraqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo,Métodos Enzymol. 286: 190-231).
A lipase pancreática media a clivagem metabólica de ácidosgraxos de triglicerídeos nas posições de carbono 1 e 3. O sítio primário dometabolismo de gorduras ingeridass é no duodeno e jejuno proximal por Ii-pase pancreática, que é geralmente secretado em excesso vasto das quan-tidades necessárias para o esgotamento de gorduras no intestino pequenosuperior. Porque a lipase pancreática é a enzima primária requerida para aabsorção de triglicerídeos dietéticos, inibidores têm utilidade no tratamentode obesidade e as outras condições relacionadas. Tal atividade de inibiçãode lipase pancreática é facilmente determinada por aqueles versados natécnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol.286:190-231).
A Iipase gástrica é uma Iipase imunologicamente distinta que éresponsável por aproximadamente 10 a 40% da digestão de gorduras dieté-ticas. A Iipase gástrica é secretada em resposta à estimulação mecânica,ingestão de alimento, a presença de uma refeição gordurosa ou por agentessimpáticos. A lipólise gástrica de gorduras ingeridas é de importância fisioló-gica na provisão de ácido gràxos necessários para disparar a atividade delipase pancreática no intestino e é também de importância para absorção degordura em uma variedade de condições fisiológicas e patológicas associa-das com insuficiência pancreática. Veja, por exemplo, C.K. Abrams, e outro,Gastroenteroíogy, 92.125 (1987). Tal atividade de inibição de Iipase gástricaé facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo comensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol. 286: 190-231).
Uma variedade de inibidores de Iipase gástrica e/ou pancreáticaé conhecida por alguém versado na técnica. Inibidores de Iipase preferidossão aqueles inibidores que são selecionados do grupo que consiste em Iips-tatina, tetraidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A, eebelactona Β. O composto tetraidrolipstatina é especialmente preferido. Oinibidor de lipase, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfeniluréia, eos vários derivados de uréia relacionados a ele , são descritos na Patentedos Estados Unidos ne 4.405.644. O inibidor de lipase, esteracina, é descritanas Patentes dos Estados Unidos N- 4.189.438 e 4.242.453. O inibidor delipase, ciclo-0,0'-[(1.6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, e as váriasbis(iminocarbonil)dioximas relacionadas com ele podem ser preparadas co-mo descrito em Petersen e outro, Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Uma variedade de inibidores de lipase pancreática é descritaaqui abaixo. Os inibidores de lipase pancreática lipstatina, lactona de ácido(2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi-7.10-hexadecanóico, e tetraidrolipstatina (orlistat), lactona de 1.3 ácido (2S,3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi-hexadecanói-co, e os derivados de N-formilleucina variadamente substituídose estereoi-sômeros destes, são descritos na Patente dos Estados Unidos No.4.598.089. Por exemplo, tetraidrolipstatina é preparada como descrito aqui,por exemplo, Patente dos Estados Unidos N- 5.274.143; 5.420.305;5.540.917; e 5.643.874. O inibidor de lipase pancreática, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)cicloexil]-2-[(fenilsulfonil)óxi]-etanona, e os derivados de sulfonatovariadamente substituído relacionados com ele, são descritos na Patentedos Estados Unidos ne 4.452.813. O inibidor de lipase pancreática, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, e os vários ésteres decarbamato e sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados com eles, sãodescritos nas Patentes dos Estados Unidos N- 5.512.565; 5.391.571 e5.602.151. O inibidor de lipase pancreática, valilactona, e um processo paraa preparação destes pelo cultivo microbiano de cepa de actinomicetosMG147-CF2, são descritos em Kitahara, e outro, J. Antibiotics, 40 (11),1647-1650 (1987). O inibidor de lipase pancreáticas, ebelactona A e ebelac-tona B, e um processo para a preparação destes pelo cultivo microbiano decepa de actinomicetos MG7-G1, são descritos em Umezawa, e outro, J. An-tlbiotics, 33, 1594-1596 (1980). A utilização de ebelactonas A e B na supres-são de formação de monoglicerídeo é descrita na Japanese Kokai 08-143457, publicada em 4 de junho de 1996.
Outros compostos que são comercializados para hiperlipidemia,incluindo hipercolesterolemia e que se destinam a ajudar a prevenir ou trataraterosclerose incluem sequestrantes de ácido bile, tal como Welchol®, Co-lestid®, LoColest® e Questran®; e fibric acid derivados, tal como Atromid®,Lopid® e Tricor®.Diabetes pode ser trratada administrando-se a um paciente ten-do diabetes (especialmente Tipo II), resistência à insulina, tolerância à glico-se prejudicada, síndrome metabólica, ou os similares, ou qualquer das com-plicações diabéticas tal como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou Catara-tas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção em combinação com outros agentes (por exemplo, insulina) quepode ser utilizado para tratardiabetes. Isto inclui as classes de agentes anti-diabéticos (e agentes específicos) descritos aqui.
Qualquer inibidor de glicogênio fosforilase pode ser utilizado co-mo o segundo agente em combinação com um composto da presente inven-ção. O termo inibidor de glicogênio fosforilase refere-se aos compostos queinibem a bioconversão de glicogênio em glucose-1-fosfato que é catalisadapela enzima glicogênio fosforilase. Tal atividade de inibição de glicogêniofosforilase é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de a-cordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Uma variedade de inibidores de glicogênio fosforilase é conhecida poraqueles versados na técnica incluindo aqueles descritos no WO 96/39384 eWO 96/39385.
Qualquer inibidor de aldose redutase pode ser utilizado em com-binação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de aldoseredutase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de glucose tosorbitol, que é catalisada pela enzima aldose redutase. Aldose redutase ini-bição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordocom ensaios padrão (por exemplo, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980)."Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Uma variedade de inibi-dores de aldose redutase é conhecida por aqueles versados na técnica, talcomo aqueles descritos no Patente dos Estados Unidos nQ 6.579.879, queinclui 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Qualquer inibidor de sorbitol desidrogenase pode ser utilizadoem combinação com um composto da presente invenção. O termo inibidorde sorbitol desidrogenase refere-se aos compostos que inibem a bioconver-são de sorbitol em fructose que é catalisada pela enzima sorbitol desidroge-nase. Tal atividade inibidora de sorbitol desidrogenase é facilmente determi-nada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (porexemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Uma variedade de inibido-res de sorbitol desidrogenase é conhecida, por exemplo, Patente dos Esta-dos Unidos N— 5.728.704 e 5.866.578 disclose compostos e método paratratar ou prevenir complicações diabéticas inibindo a enzima sorbitol desi-drogenase.
Qualquer inibidor de glicosidase pode ser utilizado em combina-ção com um composto da presente invenção. Um inibidor de glicosidase ini-be a hidrólise enzimática de carboidratos complexos por glicosídeo hidrola-ses, por exemplo, amilase ou maltase, em açúcares simples biodisponíveis,por exemplo, glucose. A rápida ação metabólica de glicosidases, particular-mente seguindo a ingestão de níveis elevados de carboidratos, resulta emum estado de hiperglicemia alimentar que, em adipose ou indivíduos diabéti-cos, induz à secreção realçada de insulina, síntese de gordura aumentada eumaredução em degradação de gordura. Seguindo tais hiperglicemias, ahipoglicemia freqüentemente ocorre, devido aos níveis aumentados de insu-lina presente. Adicionalmente, é conhecido quime que permanece no estô-mago e promove a produção de suco gástrico, que inicia ou favorece o de-senvolvimento de gastrite ou úlceras duodenais. Conseqüentemente, inibido-res de glicosidase são conhecidos ter utilidade na aceleração da passagemde carboidratos pelo estômago e na inibição da absorção de glucose pelointestino. Além disso, a conversão de carboidratos em lipídeos do tecidogorduroso e a subseqüente incorporação de gordura alimentar em depósitosde tecido gorduroso é conseqüentemente, reduzida ou retardada, com oconcomitante benefício de reduzir ou prevenir as anormalidades deletériasque resultam dela. Tal atividade de inibição de glicosidase é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, Biochemistry (1969) 8: 4214).
Um inibidor de glicose geralmente preferido inclui um inibidor deamilase. Um inibidor de amilase é um inibidor de glicosidase que inibe a de-gradação enzimática de amido ou glicogênio em maltose. Tal atividade deinibição de amilase é facilmente determinada por aqueles versados na técni-ca de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol. (1955) 1:149). A inibição de tal degradação enzimática é benéfica na redução dequantidades de açúcares biodisponíveis, incluindo glicose e maltose, e asconcomitantes condições deletérias que resultam dela.
Uma variedade de inibidores de glicosidase é conhecida por al-guém versado na técnica e exemplos são fornecidos abaixo. Os inibidoresde glicosidase preferidos são aqueles que são selecionados do grupo queconsiste em acarbose, adiposina, voglibose, miglitol, emiglitato, camiglibose,tendamistato, trestatina, pradimicina-Q e salbostatina. O inibidor de glicosi-dase, acarbose, e os vários derivados de amino açúcar relacionados com elesão descritos nas Patentes dos Estados Unidos N- 4.062.950 e 4.174.439respectivamente. O inibidor de glicosidase, adiposina, é descrita na Patentedos Estados Unidos nQ 4.254.256. O inibidor de glicosidase, voglibose, 3.4-dideóxi-4-[[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, e os vários pseudo-aminoaçúcares N-substituídos relacionados comeles, são descritos na Patente dos Estados Unidos n9 4.701.559. O inibidorde glicosidase, miglitol, (2fí.3/:?.4fí.5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3.4.5-piperidinatriol, e as várias 3.4.5-triidroxipiperidinas relacionados com ele, sãodescritos na Patente dos Estados Unidos ne 4.639.436. O inibidor de glicosi-dase, emiglitate, etila p-[2-[(2f?.3R4fí.5S)-3.4.5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidino]etóxi]-benzoato, os vários derivados relacionadoscom ele e sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, sãodescritos na Patente dos Estados Unidos n9 5.192.772. O inibidor de glicosi-dase, MDL-25637, 2.6-dideóxi-7-0-p-D-glucopirano-sil-2.6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, os vários homodissacarídeos relacionados com ele e os saisde adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, são descritos naPatente dos Estados Unidos n9 4.634.765. O inibidor de glicosidase, camigli-bose, metila 6-deóxi-6-[(2fí.3fí.4/:f.5S)-3.4.5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidino]-a-D-glucopiranosídeo sesquiidrato, os derivados dedeóxi-nojirimicina relacionados com ele, os vários sais farmaceuticamenteaceitáveis destes e métodos sintéticos para a preparação destes, são descri-tos nas Patentes dos Estados Unidos N- 5.157.116 e 5.504.078. O inibidorde glicosidasse, salbostatina e os vários pseudossacarídeos relacionadoscom ele, são descritos na Patente dos Estados Unidos n9 5.091.524.
Uma variedade de inibidores de amilase é conhecida por alguémversado na técnica. O inibidor de amilase, tendamistat e os vários peptídeoscíclicos relacionados com ele, são descritos na Patente dos Estados Unidosn^ 4.451.455. o inibidor de amilase AI-3688 e os vários polipeptídeos cícli-cos relacionadas com ele são descritos na Patente dos Estados Unidos n94.623.714. O inibidor de amilase, trestatina, consistindo em uma mistura detrestatina A, trestatina B e trestatina C e os vários aminoaçúcares contendotrealose relacionados com ele são descritos na Patente dos Estados Unidosn9 4.273.765.
Compostos anti-diabéticos adicionais, que podem ser utilizadoscomo o segundo agente em combinação com um composto da presente in-venção, incluem, por exemplo, o seguinte: biguanidas(por exemplo, metfor-mina), secretagogos de insulina (por exemplo, sulfoniluréias e glinides), gli-tazones, agonistas de non-glitazona PPARy, agonistas de PPARp, inibidoresde DPP-IV, inibidores de PDE5, inibidores de GSK-3, antagonistas de gluca-gon, inibidores de f-1.6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC2993, também conhecido como exendina-4), insulina e miméticos de insulina(Merck natural products). Outros exemplos incluem inibidores de PKC-β erompedores de AGE.
Os compostos da presente invenção pode ser utilizado em com-binação com agentes anti-obesidade. Qualquer agente anti-obesidade podeser utilizado como o segundo agente em tais combinações e exemplos sãofornecidos aqui. Tal atividade anti-obesidade é facilmente determinada poraqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão conhecido natécnica.
Agentes anti-obesidade adequados incluem fenilpropanolamina,efedrina, pseudoefedrina, fentermina, agonistas de receptor β3 adrenérgico,inibidores de secreção de apolipoproteína-B / proteína de transferência detriglicerídeo microssômico (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas decolecistocinina-A (CCK-A)1 inibidores de recaptação de monoamina (por e-xemplo, sibutramina), agenes simpatomiméticos, agentes serotoninérgicos,antagonistas de receptor canabinóide (CB-1) (por exemplo, rimonabant des-crito na Patente dos Estados Unidos nQ 5.624.941 (SR-141.716A), compos-tos de purina, tais como aqueles descritos na Publicação de Patente dosEstados Unidos No. 2004/0092520; compostos de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina) tais como aqueles descritos no Pedido de Patente Não-Provisório dos Estados Unidos No.10/763105 depositado em 21 de janeirode 2004; e compostos de pirazolila e imidazolila bicíclicas, tal como aquelesdescritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/518280 deposita-do em 7 de novembro de 2003), agonistas de dopamina (por exemplo, bro-mocriptina), análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanóci-to, agonistas de 5HT2c, antagonistas de hormônio de concentração de me-lanina, Ieptina (a proteína OB), análogos de Ieptina1 agonistas de receptor deleptina, antagonistas de galanina, inibidores de Iipase (por exemplo, tetrai-drolipstatina, isto é, orlistat), agonistas de bombesina, agentes anoréticos(por exemplo, um agonista de bombesina), antagonistas de neuropeptídeo-Y, tiroxina, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosteronas ou análogos des-tes, agonistas ou antagonistas de receptor de glucocorticóide, antagonistasde receptor de orexina, antagonistas de proteína de ligação de urocortina,agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon, fatores neuro-tróficos ciliares (por exemplo, Axokine®), proteínas relacionadas com agutihumano (AGRP), antagonistas de receptor de grelina, antagonistas ou ago-nistas inversos de receptor de histamina 3, agonistas de receptor de neuro-medina U, e os similares.
Rimonabant (SR141716A também conhecido sob o nome co-mercial de Accomplia® disponibilizado por Sanofi-Synthelabo) pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 5.624.941. Outrosantagonistas de CB-1 adequados incluem aqueles descritos no Patente dosEstados Unidos N- 5.747.524, 6.432.984 e 6.518.264; Patente dos EstadosUnidos Publication N25 US2004/0092520, US2004/0157839,US2004/0214855, e US2004/0214838; Pedido de Patente dos Estados Uni-dos No. de Série 10/971599 depositado em 22 de Outubro de 2004; e Publi-cação de Patente PCT N- WO 02/076949, WO 03/075660, W004/048317,W004/013120, e WO 04/012671.
Os inibidores de secreção de apolipoproteína-B / proteína de transferênciade triglicerídeo microssômica (apo-B/MTP) preferidos para uso como agen-tes anti-obesidade são inibidores de MTP seletivos do intestino, tal comodirlotapida descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 6.720.351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-1.2.4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-1.3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2-sec-butil-2H-1.2.4-triazol-3(4H)-ona(R103757) descrito nas Patentes dos Estados Unidos N- 5.521.186 e5.929.075; e implitapida (BAY 13-9952) descrito no Patente dos Estados U-nidos nQ 6.265.431. Como aqui utilizado, o termo "seletivo do intestino" signi-fica que o inibidor de MTP tem uma maior exposição aos tecidos gastro-intestinais versus exposição sistêmica.
Qualquer tiromimético pode ser utilizado como o segundo agenteem combinação com um composto da presente invenção. Tal atividade tiro-mimética é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de a-cordo com ensaios padrão (por exemplo, Aterosclerose (1996) 126: 53-63).Uma variedade de agentes tiromiméticos são conhecidos por aqueles versa-dos na técnica, por exemplo, aqueles descritos nas Patente dos EstadosUnidos Nes 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971;5.401.772; 5.654.468; e 5.569.674. Outros agentes anti-obesidade incluemsibutramina que pode ser preparada como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.929.629 e bromocriptina que pode ser preparada como descritonas Patentes dos Estados Unidos N- 3.752.814 e 3.752.888.
Os compostos da presente invenção podem também ser utiliza-dos em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. Qualquer agenteanti-hipertensivo pode ser utilizado como o segundo agente em tais combi-nações e exemplos são fornecidos aqui. Tal atividade anti-hipertensiva éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com en-saios padrão (por exemplo, medições de pressão sangüínea).
Exemplos de produtos atualmente comercializados contendoagentes anti-hipertensivos incluem bloqueadores de canal de cálcio, tal co-mo Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®1Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Nor-vasc®, e Plendil®; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE),tal como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prini-vil®, Univasc®, Vasotec® e Zestril®.
Anlodipina e Compostos de diidropiridina relacionados são des-critos na Patente dos Estados Unidos n9 4.572.909, que é incorporada aquipor referência, como potentes agentes antiisquêmicos e anti-hipertensivos.Patente dos Estados Unidos No. 4.879.303, que é incorporada aqui por refe-rência, descreve sal de benzenossulfonado anlodipina (também denominadobesilato de anlodipina). Anlodipina e besilato de anlodipina são bloqueadoresde canal de cálcio potentes é de longa duração. Como tais, anlodipina, besi-lato de anlodipina, maleato de anlodipina e outros sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis de anlodipina têm utilidade como agentes anti-hipertensivos e como agentes antiisquêmicos. Besilato de anlodipina é atu-almente vendido como Norvasc®. Anlodipina tem a fórmula
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Bloqueadores de canal de cálcio que se incluem no escopo des-ta invenção incluem, porém não estão limitados a: bepridil, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.962.238 ouU.S. Reissue No. 30.577; clentiazem, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 4.567.175; diltiazem, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.562, fendilina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.262.977; gallopamil, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.261.859; mibefradil, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.808.605; prenilamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 3.152.173; se-motiadil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 4.786.635; terodilina, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n9 3.371.014; verapamil, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.261.859; aranipina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.572.909; barnidipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.220.649; benidipina, que pode ser preparado comodescrito na Publicação de Pedido de Patente Européia No. 106.275; cilnidi-pina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.672.068; efonidipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos No.4.885.284; elgodipina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.952.592; felodipina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.264.611;isradipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.466.972; lacidipina, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.801.599; lercanidipa, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.705.797; manidipi-na, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.892.875; nicardipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.985.758; nifedipina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.485.847; nilvadipina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.338.322;nimodipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.799.934; nisoldipina, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.154.839; nitrendipina, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.799.934; cinarizina,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n92.882.271; flunarizina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.773.939; lidoflazina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.267.104; lomerizina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.663.325;benciclano, que pode ser preparado como descrito na Patente Húngara No.151.865; etafenona, que pode ser preparado como descrito na Patente Ale-mã No. 1.265.758; e perhexilina, que pode ser preparado como descrito naPatente Britânica No. 1.025.578. As descrições de todas as tais Patentesdos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (Inibidores deACE) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porém não estãolimitados a: alacepril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.248.883; benazepril, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.410.520; captopril, que podeser preparado como descrito nas Patentes dos Estados Unidos N—4.046.889 e 4.105.776; ceronapril, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.452.790; delapril, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.385.051; enalapril, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.374.829; fosinopril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.37.201; imadapril, que pode ser preparado como descri-to na Patente dos Estados Unidos n9 4.508.727; lisinopril, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.555.502; movel-topril, que pode ser preparado como descrito na Patente Bélgica No.893.553; perindopril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.508.729; quinapril, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.344.949; ramipril, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.587.258; spi-rapril, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.470.972; temocapril, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.699.905; e trandolapril, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.933.361. As descriçõesde todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui porreferência.
Antagonistas de receptor de angiotensina-ll (Antagonistas A-ll)que se incluem no escopo desta invenção incluem, porém não estão limita-dos a: candesartan, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 5.196.444; eprosartan, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.185.351; irbesartan, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.270.317;Iosartan, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 5.138.069; e valsartan, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 5.399.578. As descrições de todas as taisPatentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Bloqueadores de receptor beta-adrenérgico (beta- ou β-bloqueadores) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porémnão estão limitados a: acebutolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.857.952; alprenolol, que pode ser prepara-do como descrito na Néterlands Patent Application No. 6.605.692; amosula-lol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.217.305; arotinolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.932.400; atenolol, que pode ser preparado como descri-to na Patente dos Estados Unidos n9 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.853.923; betaxolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.252.984; bevantolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.857.981; bisoprolol, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.171.370;bopindolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.340.541; bucumolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.663.570; bufetolol, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.723.476; bufuralol, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.929.836; bunitrolol, que pode ser preparado como descrito nas Patentesdos Estados Unidos N— 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.309.406; clori-drato de butiridina, que pode ser preparado como descrito na Patente Fran-cesa No. 1.390.056; butofilolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.252.825; carazolol, que pode ser prepara-do como descrito na Patente Alemã No. 2.240.599; carteolol, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.910.924; car-vedilol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos ne 4.503.067; celiprolol, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n9 4.034.009; cetamolol, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.059.622; cloranolol, quepode ser preparado como descrito na Patente Alemã No. 2.213.044; dileva-lol, que pode ser preparado como descrito na Clifton e outro, Journal of Me-dicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, que pode ser preparado comodescrito no Pedido de Publicação de Patente Européia No. 41.491; indenolol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.045.482; labetalol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.012.444; levobunolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.463.176; mepindolol, que podeser preparado como descrito na Seeman e outro, Helv. Chim. Acta, 1971, 54,241; metipranolol, que pode ser preparado como descrito no Pedido de Pa-tente Tcheco-Eslovaquiano No. 128.471; metoprolol, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.873.600; moprolol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.501.7691; nadolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.935, 267; nadoxolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.819.702; nebivalol, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.654.362;nipradilol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.394.382; oxprenolol, que pode ser preparado como descrito naPatente Britânica No. 1.077.603; perbutolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.551.493; pindolol, que pode serpreparado como descrito nas Patentes Suíças N- 469.002 e 472.404; prac-tolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 3.408.387; pronetalol, que pode ser preparado como descrito na PatenteBritânica No. 909.357; propranolol, que pode ser preparado como descritonas Patentes dos Estados Unidos N- 3.37.628 e 3.520.919; sotalol, que po-de ser preparado como descrito por Uloth e outro, Journal of Medicinal Che-mistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente Alemã No. 2.728.641; talindol, que pode ser preparado como descritonas Patentes dos Estados Unidos N- 3.935.259 é 4.038.313; tertatolol, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.960.891; tilisolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.129.565; timolol, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.655.663; toliprolol, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.432.545; e xibeno-lol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.018.824. As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos es-tão incorporadas aqui por referência.
Bloqueadores de receptor alfa-adrenérgico (alfa- ou a-bloqueadores) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porémnão estão limitados a: amosulalol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.217.307; arotinolol, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.932.400; dapiprazol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.252.721; doxazosin, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.188.390; fenspirida, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 3.399.192; indoramin, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.527.761; Iabe-tolol; naftopidil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Esta-dos Unidos n9 3.997.666; nicergolina, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.228.943; prazosin, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.511.836; tamsulo-sin, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.703.063; tolazolina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos nQ 2.161.938; trimazosin, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.669.968; e yohimbina, que po-dem ser isolados de fontes naturais de acordo com métodos bem conheci-dos por aqueles versados na técnica. As descrições de todas as tais Paten-tes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
O termo "vasodilator," onde aqui empregado, destina-se a incluirvasodilatadores cerebrais, Vasodilatadores coronarianos e vasodilatadoresperiféricos. Vasodilatadores cerebrais dentro do escopo desta invenção in-cluem, porém não estão limitados a: benciclano; cinarizina; citicolina, quepodem ser isolados de fontes naturais como descrito no Kennedy e outro,Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 ou sintetizadoscomo descrito no Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956. 222. 185;ciclandelato, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos nQ 3.663.597; ciclonicato, que pode ser preparado como descrito naPatente Alemã No. 1.910.481; dicloroacetato de diisopropilamina, que podeser preparado como descrito na Patente Britânica No. 862.248; eburnamoni-na, que pode ser preparado como descrito na Hermann e outro, Journal ofthe American Chemical Society, 1979. 101, 1540; fasudil, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 4.678.783; fenoxe-dil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns3.818.021; flunarizina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos ns 3.773.939; ibudilast, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.850.941; ifenprodil, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.509.164;lomerizina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos ne 4.663.325; nafronil, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos ne 3.34.096; nicametato, que pode ser preparadocomo descrito na Blicke e outro, Journal of the American Chemical Society,1942, 64, 1722; nicergolina, que pode ser preparado como descrito acima;nimodipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos ns 3.799.934; papaverina, que pode ser preparado as revisado porGoldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954. 17, 371; pentifilina, que pode serpreparado como descrito na Patente Alemã No. 860.217; tinofedrina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.563.997; vincamina, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.770.724; vinpocetina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos ng 4.035.75Ò; e viquidila, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.500.444.
As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorpo-radas aqui por referência.
Vasodilatadores coronarianos dentro do escopo desta invençãoincluem, porém não estão limitados a: amotrifeno, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.010.965; bendazol, quepode ser preparado como descrito na J. Chem. Soe. 1958, 2426; hemissuci-nato de benfurodil, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.355.463; benziodarona, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.012.042; cloracizina, que podeser preparado como descrito na Patente Britânica No. 740.932; cromonar,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.282.938; clobenfural, que pode ser preparado como descrito na PatenteBritânica No. 1.160.925; clonitrato, que pode ser preparado de propanodiolde acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica,por exemplo, veja Annaien, 1870, 155, 165; cloricromen, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 4.452.811; dilazep,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne3.532.685; dipiridamol, que pode ser preparado como descrito na PatenteBritânica No. 807.826; droprenilamina, que pode ser preparado como descri-to na Patente Alemã No. 2.521.113; efloxato, que pode ser preparado comodescrito na Patente Britânica N- 803.372 e 824.547; tetranitrato de eritritila,que pode ser preparado por nitração de eritritol de acordo com métodos bemconhecidos por aqueles versados na técnica; etafenona, que pode ser pre-parado como descrito na Patente Alemã No. 1.265.758; fendilina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 3.262.977;floredil, que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No.2.020.464; ganglefeno, que pode ser preparado como descrito na PatenteU.S.S.R. No. 115.905; hexestrol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 2.357.985; hexobendina, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 3.267.103; tosilatode itramina, que pode ser preparado como descrito na Patente Sueca No.168.308; khellin, que pode ser preparado como descrito na Baxter e outro,Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazina, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.267.104; manitolhexanitrato, que pode ser preparado pela nitração de manitol de acordo commétodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica; medibazina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns3.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que pode ser prepara-do pela nitração de pentaeritritol de acordo com métodos bem conhecidospor aqueles versados na técnica; pentrinitrol, que pode ser preparado comodescrito na Patente Alemã No. 638.422-3; perhexilina, que pode ser prepa-rado como descrito acima; pimefilina, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.350.400; prenilamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.152.173; nitra-to de propatil, que pode ser preparado como descrito na Patente FrancesaNo. 1,103.113; trapidil, que pode ser preparado como descrito na PatenteAlemã Oriental No. 55.956; tricromil, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 2.769.015; trimetazidina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.262.852; fos-fato de trolnitrato, que pode ser preparado por nitração de trietanolaminaseguido por precipitação com ácido fosfórico de acordo com métodos bemconhecidos por aqueles versados na técnica; visnadina, que pode ser prepa-rado como descrito nas Patentes dos Estados Unidos N— 2.816.118 e2.980.699. As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos es-tão incorporadas aqui por referência.
Vasodilatadores periféricos dentro do escopo desta invençãoincluem, porém não estão limitados a: nicotinato de alumínio, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.970.082; ba-metan, que pode ser preparado como descrito na Corrigan e outro, Journalof the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; benciclano, que pode serpreparado como descrito acima; betahistina, que pode ser preparado comodescrito na Walter e outro; Journal of the American Chemical Society1 1941,63, 2771; bradicinina, que pode ser preparado como descrito na Hamburg eoutro, Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 4.146.643; bu-fenioda, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos nQ 3.542.870; buflomedil, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos nQ 3.895.030; butalamina, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.38.899; cetiedil, que po-de ser preparado como descrito nas Patentes Francesas N— 1.460.571; ci-clonicato, que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No.1.910.481; cinepazida, que pode ser preparado como descrito na PatenteBélgica No. 730.345; cinarizina, que pode ser preparado como descrito aci-ma; cyclandelate, que pode ser preparado como descrito acima; dicloroace-tato de diisopropilamina, que pode ser preparado como descrito acima; ele-doisina, que pode ser preparado como descrito na Patente Britânica No.984.810; fenoxedil, que pode ser preparado como descrito acima; flunarizina,que pode ser preparado como descrito acima; hepronicato, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.384.642; ifen-prodil, que pode ser preparado como descrito acima; iloprost, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ng 4.692.464; inosi-tol niacinate, que pode ser preparado como descrito por Badgett e outro,Journal of the American Chemical Society, 1947. 69, 2907; isoxsuprina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne3.056.836; calidina, que pode ser preparado como descrito na Biochem. Bio-phys. Res. Commun., 1961, 6, 210; calicreína, que pode ser preparado comodescrito na Patente Alemã No. 1,102.973; moxisilita, que pode ser preparadocomo descrito na Patente Alemã No. 905.738; nafronil, que pode ser prepa-rado como descrito acima; nicametato, que pode ser preparado como descri-to acima; nicergolina, que pode ser preparado como descrito acima; nicofu-ranose, que pode ser preparado como descrito na Patente Suíça No.366.523; nilidrina, que pode ser preparado como descrito nas Patentes dosEstados Unidos N- 2.661.372 e 2.661.373; pentifillina, que pode ser prepa-rado como descrito acima; pentoxifillina, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.422.107; piribedil, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.299.067; pros-taglandina E1, que pode ser preparado por qualquer dos métodos referenci-ados no Merck Index, Vigésima Edição, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p.1353; suloctidila, que pode ser preparado como descrito na Patente AlemãNo. 2.34.404; tolazolina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos ne 2.161.938; e niacinato de xantinol, que pode ser pre-parado como descrito na Patente Alemã No. 1,102.750 ou Korbonits e outro,Acta. Pharm. Hung., 1968. 38, 98. As descrições de todas as tais Patentesdos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
O termo "diurético," dentro do escopo desta invenção, destina-sea incluir diurético de derivados de benzotiadiazina, diurético organomercúri-cos, diurético purinas, diurético steroids, diurético de derivados de sulfona-mida, diurético uracilas e outros diuréticos tal como amanozina, que podeser preparado como descrito na Patente Austríaca No. 168.063; amilorida,que pode ser preparado como descrito na Patente Bélgica No. 639.386; ar-butina, que pode ser preparado como descrito por Tschitschibabin, Annalen,1930. 479. 303; clorazanila, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente Austríaca No. 168.063; ácido etacrínico, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.255.241; etozolina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.072.653;hidracarbazina, que pode ser preparado como descrito na Patente BritânicaNo. 856.409; isossorbida, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.160.641; manitol; metocalcona, que pode ser pre-parado como descrito por Freudenberg e outro, Ber., 1957. 90, 957; muzoli-mina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados UnidosnQ 4.018.890; perhexilina, que pode ser preparado como descrito acima; ti-crinafeno, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos nQ 3.758.506; trianterenoque pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos nQ 3.081.230; e uréia. As descrições de todasas tais Patentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Diurético de derivados de benzotiadiazina dentro do escopo des-ta invenção incluem, porém não estão limitados a: altiazida, que pode serpreparado como descrito na Patente Britânica No. 902.658; bendroflumetia-zida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados UnidosnQ 3.265.573; benztiazida, McManus e outro, 136th Am. Soe. Meeting (Atlan-tic City, Setembro de 1959), RESUMO : of papers, pp 13-0; benzilhidrocloro-tiazida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos ns 3.108.097; butiazida, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente Britânica N— 861.367 e 885.078; clorotiazida, que pode ser preparadocomo descrito nas Patentes dos Estados Unidos N- 2.809.194 e 2.937.169;clortalidona, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.055.904; ciclopentiazida, que pode ser preparado como descritona Patente Bélgica No. 587.225; ciclotiazida, que pode ser preparado comodescrito por Whitehead e outro, Journal of Organic Chemistry, 1961. 26,2814; epitiazida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Es-tados Unidos n9 3.009.911; etiazida, que pode ser preparado como descritona Patente Britânica No. 861.367; fenquizona, que podé ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.870.720; indapamida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.565.911;hidroclorotiazida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Es-tados Unidos n9 3.164.588; hidroflumetiazida, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.254.076; meticlotiazida, quepode ser preparado como descrito por Close e outro, Journal of the Ameri-can Chemical Society, 1960. 82, 1132; meticrano, que pode ser preparadocomo descrito nas Patentes Francesas N- M2790 e 1.365.504; metolazona,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.360.518; paraflutizida, que pode ser preparado como descrito na PatenteBélgica No. 620.829; politiazida, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.009.911; quinetazona, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.976.289; teclotiazi-da, que pode ser preparado como descrito por Çlose e outro, Journal of theAmerican Chemical Society, 1960. 82, 1132; e triclormetiazida, que pode serpreparado como descrito em deStevens e outro, Experientia, 1960. 16. 113.As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorpo-radas aqui por referência.
Diurético de derivados de sulfonamida dentro do escopo destainvenção incluem, porém não estão limitados a: acetazolamida, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 2.980.679; am-busida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos ne 3.188.329; azosemida, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n9 3.665.002; bumetanida, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.634.583; butazolami-da, que pode ser preparado como descrito na Patente Britânica No. 769.757;cloraminofenamida, que pode ser preparado como descrito nas Patentes dosEstados Unidos N- 2.809.194, 2.965.655 e 2.965.656; clofenamida, que po-de ser preparado como descrito por Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307;clopamida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.459.756; clorexolone, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.183.243; disulfamida, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente Britânica No. 851.287; etoxolamida, que podeser preparado como descrito na Patente Britânica No. 795.174; furosemida,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.058.882; mefrusida, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.356.692; metazolamida, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.783.241; piretanida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.010.273;torasemida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.018.929; tripamida, que pode ser preparado como descrito naPatente Japonesa No. 73 05.585; e xipamida, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.567.777. As descrições de to-das as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por refe-rência.
Osteoporose é uma doença esqueletal sistêmica, caracterizadapor baixa massa óssea e deterioração de tecido ósseo, com um conseqüen-te aumento em fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura. Nos EstadosUnidos, a condição afeta mais do que 25 milhões de pessoas e causa maisdo que 1,3 milhões de fraturas todo ano, incluindo 500.000 fraturas de espi-nha dorsal, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso anualmente. As fraturasde quadril são as de conseqüência mais séria de osteoporose, com 5 a 20%de pacientes morrendo em um ano, e acima de 50% de sobreviventes fican-do incapacitados.
Os idosos estão em maior risco de osteoporose, e o problema éportanto prognosticado aumentar significantemente com o envelhecimentoda população. A incidência de fratura mundialmente é prognosticada aumen-tar três vezes durante os próximos 60 anos, e um estudo estimou que existi-rão 4,5 milhões de fraturas de quadril mundialmente em 2050.
As mulheres estão em maior risco de osteoporose do que oshomens. As mulheres experimentam uma aceleração pronunciada de perdaóssea durante os cinco anos que se seguem à menopausa. Outros fatoresque aumentam o risco incluem fumo, abuso de álcool, um estilo de vida se-dentário e baixa ingestão de cálcio.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que agentes anti-reabsortivos (for Exemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), ago-nistas/antagonistas de estrogênio, estrogênio, combinações de estrogê-nio/progestina, Premarin®, estrona, estriol ou 17a- ou 17p-ethynil estradiol)pode ser usado em conjunto com os compostos da presente invenção.
Progestinas exemplares são disponibilizadas de fontes comerci-ais e incluem: afetofenida dealgestona, altrenogest, acetato de amadinona,acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clo-gestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel,dimetisterona, didrogesterona, etinerona, diacetato deetinodiol, etonogestrel,acetato deflurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona,gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, Ievonorges-trel, lynestrenol, medrogestone, medroxiprogesterona acetato, melengestrolacetato, mdiacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, no-retinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxoges-tona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, e tigestol.
Progestinas preferidas são medroxiprogestrona, noretindrona enoretinodrel.
Polifosfonatos de inibição de reabsorção óssea exemplar inclu-em polifosfonatos do tipo descrito na Patente dos Estados Unidos 3.683.080,a descrição da qual e incorporada aqui por referência. Polifosfonatos preferi-dos são difosfonatos geminais (também referidos como bis-fosfonatos). Dis-sódio de tiludronato é um polifosfonato especialmente preferido. Ácido iban-drônico é um polifosfonato especialmente preferido. Alendronato e Resin-dronato são polifosfonatos especialmente preferidos. Ácido zoledrônico é umpolifosfonato especialmente preferido. Outros polifosfonatos preferidos sãoácido 6-amino-1-hidróxi-hexilideno-bisfosfônico e ácido 1-hidróxi-3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfônico. Os polifosfonatos podem seradministrados na forma do ácido, ou de um sal demetal de álcali solúvel ousal de metal alcalino terroso. Esteres hidrolizáveis dos polifosfonatos sãoigualmente incluídos. Exemplos específicos incluem ácido etano-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido metano difosfônico, ácido pentano-1-hidróxi-1.1-difosfônico, ácido metano dicloro difosfônico, ácido metano hidroxi difosfôni-co, ácido etano-1-amino-1,1-difosfônico, ácido etano-2-amino-1.1-difosfônico, ácido propano-3-amino-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidróxi-1.1-difosfônico, ácido propano-3.3-dimetil-3-amino-1-hidróxi-1.1 -difosfônico, ácido fenil amino metano difosfônico, ácidoΝ,Ν-dimetilamino metano difosfônico, ácido N(2-hidroxietil) amino metanodifosfônico, ácido butano-4-amino-1-hidróxi-1.1 -difosfônico, ácido pentano-5-amino-1 -hidróxi-1.1 -difosfônico, ácido hexano-6-amino-1 -hidróxi-1.1 -difosfônico e ésteres farmaceuticamente aceitáveis e sais destes.
Em particular, os compostos desta invenção podem ser combi-nados com um agonista/antagonista de estrogênio mamífero. Qualquer ago-nista/antagonista de estrogêniopode ser utilizado no aspecto de combinaçãodesta invenção . O termoagonista/antagonista de estrogênio refere-se aoscompostos que se ligam com o receptor de estrogênio, inibem a renovaçãoóssea e/ou impedem a perda óssea. Em particular, agonistas de estrogêniosão aqui definidos como compostos químicos capazes de ligar-se aos sítiosreceptores de estrogênio em tecido mamífero, e imitar as ações de estrogê-nio em um ou mais tecidos. Antagonistas de estrogênio são aqui definidoscomo compostos químicos capazes de ligar-se aos sítios de receptor de es-trogênio em tecido mamífero, e e bloquear as ações de estrogênio em um oumais tecidos. Tais atividades são facilmente determinadas por aqueles ver-sados na técnica de ensaios padrão incluindo ensaios de ligação de receptorde estrogênio,métodos histomorfométricos e densitômetro de osso padrão, eEriksen E.F. e outro, Bone Histomorfometry, Raven Press, Nova Iorque,1994, páginas 1-74; Grier S.J. e outro, The Use of Dual-Energy X-Ray Ab-sorptiometry In Animais, , Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. eFogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptio-metry em Clinicai Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). Uma variedade destes compostos é descrita e referenciada abaixo.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o ácido 3-(4-(1.2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico, que é descrito por Willson e outro,Endocrinology, 1997, 138, 3901 -3911.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o tamoxife-no: (etanamina.2-(-4-(1.2-difenil-1-butenil)fenóxi)-N,N-dimetila, (Z)-2-, 2-hidróxi-1.2.3-propanotricarboxilato (1:1)) e compostos relacionados que sãodescritos na Patente dos Estados Unidos 4.536.516, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Outro composto relacionado é o 4-hidróxi tamoxifeno, que édescrito pela Patente dos Estados Unidos 4.623.660, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Um agonista/antagonista de estrogênio preferido é o raloxifeno:(metanona, (6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)e-tóxi)fenil)-cloridrato) que é descrito pela Patente dos Estados Unidos4.418.068, a descrição da qual é incorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o toremife-no: (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenóxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidróxi-1.2.3-propanotricarboxilato (1:1) que é descrito pela Patente dos Es-tados Unidos 4.996.225, a descrição da qual é incorporada aqui por referên-cia.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o centcro-mano: 1-(2-((4-(-metóxi-2.2, dimetil-3-fenil-chroman-4-il)-fenóxi)-etil)-pirrolidi-na, que é descrito pela Patente dos Estados Unidos 3.822.287, a descriçãoda qual é incorporada aqui por referência. Também preferido é o Ievormelo-xifeno.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o idoxifeno:(E)-1-(2-(4-(1-(4-iodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenóxi)-etil)-pirrolidinona, que édescrito pela Patente dos Estados Unidos 4.839.155, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]- benzo[b]tiofen-6-ol que édescrito pela Patente dos Estados Unidos n9 5.488.058, a descrição da qualé incorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o 6-(4-hidróxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-benzil)-naftalen-2-ol, que é descritopela Patente dos Estados Unidos 5.484.795, a descrição da qual é incorpo-rada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etóxi)-fenil)-(6-hidróxi-2-(4-hidróxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona que é descrito, juntamente com métodos depreparação, na Publicação PCT nQ WO 95/10513 designada por Pfizer Inc.
Outros agonista/antagonistas de estrogênio preferidos incluemos compostos, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) e aroxifeno.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio preferidos incluemcompostos como descrito em comumente designada Patente dos EstadosUnidos 5.552.412, a descrição da qual é incorporada aqui por referência. Oscompostos especialmente preferidos descritos aqui são :
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-te-traidro-naftaleno-2-ol;(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7)8-tetraidro-naftaleno-2-ol (também conhecido como lasofoxifeno);
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-ol;
cis-1 -(6'-pirrolodinoetóxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrai-dronaftaleno;
1 -(4,-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrai-droisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-te-traidro-naftaleno-2-ol; e
1 -(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroisoqui-nolina.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio são descritos naPatente dos Estados Unidos 4.133.814 (a descrição da qual é incorporadaaqui por referência). Patente dos Estados Unidos 4.133.814 descreve deri-vados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno e 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-oxido.
Outros agentes anti-osteoporose, que podem ser utilizados co-mo o segundo agente em combinação com um composto da presente inven-ção, incluem, por exemplo, o seguinte: hormônio paratireóide (PTH) (um a-gente anabólico de osso); secretagogo de hormônio paratireóide (PTH) ( Ve-ja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos ns 6.132.774), particularmenteantagonistas de receptor de cálcio; calcitonina; e vitamina D e análogos devitamina D.
Qüalquer modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM)pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção.Um modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM) é um compostoque possui atividade androgênica e que exerce efeitos seletivos de tecido.Os compostos SARM podem funcionar como agonistas de receptor de an-drogênio, agonistas parciais, antagonistas parciais ou antagonistas. Exem-pios de SARMs adequados incluem compostos tais como acetato de ciprote-rona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida,espirolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(1H)-pirrolidino[3.2-g] quinoli-na, derivados de 1,2-diidropiridino [5.6-g]quinolina e piperidino[3.2-g]quinolinona.
Cipterona, também conhecido como (1b.2b)-6-cloro-1,2-diidro-17-hidróxi-3'H-ciclopropa[1.2]pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona é descrita naPatente dos Estados Unidos 3.234.093. Clormadinona, também conhecidocomo 17-(acetilóxi)-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona, em sua forma deacetato, age como um anti-androgênio e é descrita na Patente dos EstadosUnidos 3.485.852. Nilutamida, também conhecido como 5.5-dimetil-3-[4-nito-3-(trifluorometil)fenil]-2.4-imidazolidinediona e pelo nome comercial Nilan-dron® é descrita na Patente dos Estados Unidos 4.097.578. Flutamida, tam-bém conhecido como 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] propanamida eo nome comercial Eulexin® é descrita na Patente dos Estados Unidos3.847.988. Bicalutamida, também conhecido como 4'-ciano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metilpropiono-m-toluidida e o nome co-mercial Casodex® é descrita na EP-100172. Os enantiômeros de biclutami-da são descritos por Tucker e Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887.Hidroxiflutamida, um conhecido antagonista de receptor de androgênio namaioria dos tecidos, tem sido sugerido funcionar como um SARMpara efeitosobre a produção de IL-6 por osteoblastos como descrito na Hofbauer e ou-tro,J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. SARMs adicionais foram des-critos na Patente dos Estados Unidos 6.017.924; WO 01/16108, WO01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Publicação de Pedi-do de Patente dos Estados Unidos No. US 2002/0099096, Publicação dePedido de Patente dos Estados Unidos No. US 2003/0022868, WO03/011302 e WO 03/011824. Todas as referências acima são pelo presenteincorporadas aqui por referência .
Os materiais de partida e reagentes para os compostos acimadescritos, são também facilmente disponíveis e podem ser facilmente sinteti-zados por aqueles versados na técnica utilizando métodos convencionais desíntese orgânica. Por exemplo, muitos dos compostos utilizados aqui, sãorelacionados com, ou são derivados dos compostos em que existe um gran-de interesse científico e necessidade comercial, e conseqüentemente, mui-tos tais compostos são comercialmente disponíveis ou são reportados naliteratura ou são facilmente preparados de outras substâncias comumentedisponíveis por métodos que são reportados na literatura.
Alguns dos compostos desta invenção ou intermediários em suasíntese têm átomos de carbono assimétricos e, portanto, são enantiômerosou diastereômeros. Misturas diastereoméricas podem ser separadas emseus diastereômeros individuais com base em suas diferenças químicas físi-cas por métodos conhecidos per se, por exemplo, por cromatografia e/oucristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por exemplo, pormétodos HPLC quirais ou Convertendo a mistura enantiomérica em umamistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo a-propriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo(por exemplo, hidrolizando ) os diastereômeros individuais para os enantiô-meros puros correspondentes. Além disso, uma mistura enantiomérica doscompostos ou um intermediário em sua síntese que contêm uma porção ací-dica ou básica pode ser separada em seus correspondentes enantiômerospuros formando um sal diastereômico com uma base ou ácido quiral otica-mente puro (por exemplo, 1-fenil-etil amina, tartarato de dibenzila ou ácidotartárico) e separando os diastereômeros por cristalização fracional seguidopor neutralização para romper o sal, desse modo fornecendo os correspon-dentes enantiômeros puros. Todos os tais isômeros, incluindo diastereôme-ros, enantiômeros e mixtures destes são considerados como parte desta in-venção for ali dos compostos da presente invenção, incluindo os compostosda presente invenção. Além disso, alguns dos compostos desta invençãosão atropisômeros (por exemplo,biarilas substituídas) e são consideradoscomo parte desta invenção .
Mais especificamente, os compostos desta invenção pode po-dem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida por resolução doracemato do composto final ou um intermediário em sua síntese, empregan-do cromatografia (preferivelmente cromatografia líquida de alta pressão [H-PLC]) ou uma resina assimétrica (preferivelmente Chiralcel® AD ou OD (ob-tido de Chiral Technologies, Exton, Pennsilvania)) com uma fase móvel con-sistindo em um hidrocarboneto (preferivelmente heptano ou hexano) conten-do entre 0 e 50% isopropanol (preferivelmente entre 2 e 20 %) e entre 0 e5% de uma alquil amina (preferivelmente 0,1% de dietilamina). Concentra-ção do produto contendo frações fornece os materiais desejados.
Some dos compostos desta invenção são acídicos e eles for-mam um sal com um cátion farmaceuticamente aceitável. Alguns dos com-postos desta invenção são básicos e eles formam um sal com um ânion far-maceuticamente aceitável. Todos os tais sais incluem-se no escopo destainvenção e eles podem ser preparados por métodos convencionais tal comocombinando as entidades acídicas e básicas, geralmente em uma relaçãoestequiométrica, em um meio aquoso, não-aquoso ou parcialmente aquoso,como apropriado. Os sais são recuperados ou por filtração, por precipitaçãocom um não-solvente seguido por filtração, por evaporação do solvente ou,no caso de soluções aquosas, por liofilização, como apropriado. Os compos-tos podem ser obtidos em forma cristalina por dissolução em um solvente(s)apropriado(s) tal como etanol, hexanòs ou misturas de água/etanol.
Além disso, quando os compostos desta invenção formam hidra-tos ou solvatos, eles incluem-se também no escopo da invenção.
Os compostos desta invenção, seus pró-fármacos e os sais detais compostos e pró-fármacos são todos adaptados ao uso terapêutico co-mo agentes que inibem a atividade de proteína de transferência de éster decolesterol em mamíferos, particularmente humanos. Desse modo, os com-postos desta invenção elevam o colesterol HDL de plasma, seus componen-tes associados, e as funções realizadas por eles em mamíferos, particular-mente humanos. Em virtude de sua atividade, Estes agents também reduceplasma leveis of triglicerídeos, VLDL colesterol, Apo-B, colesterol LDL e seuscomponentes associados em mamíferos, particularmente humanos. Alémdisso, estes compostos são úteis na equalização de Colesterol LDL e coles-terol HDL. Portanto, estes compostos são úteis para o tratamento e correçãodas várias dislipidemias observadas estarem associadas com o desenvolvi-mento e incidência de aterosclerose e doença cardiovascular, incluindo do-ença arterial coronariana, doença cardíaca coronariana, doença vascularcoronariana, doença vascular periférica, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetali-poproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemiafamiliar, baixo HDL e componentes associados, LDL elevado e componentesassociados, Lp(a) elevado, LDL denso pequeno elevado, VLDL elevado ecomponentes associados e Iipemia pós-prandial.
Além disso, a introdução de um gene CETP funcional em umanimal com ausência de CETP (mouse) resulta em níveis de HDL reduzidos(Agellon, L.B., e outro: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.) e suscetibi-lidade aumentada à aterosclerose.(Marotti, K.R., e outro: Nature (1993) 364:73-75.)· Além disso, a inibição de atividade de CETP com um anticorpo inibi-tório eleva o colesterol HDL em hamster (Evans, G.F., e outro: J. of LipidResearch (1994) 35: 1634-1645.) e Rabbit (Whitlock, M.E., e outro: J. Clin.Invest. (1989) 84: 129-137). A supressão de CETP de plasma aumentadapor injeção intravenosa com oligodeoxinucleotídeos anti-sentido contra mR-NA de CETP reduziu a aterosclerose em coelhos alimentados com colesterol(Sugano, M., e outro: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036.) De modoimportante, indivíduos humanos deficientes em CETP de plasma, devido auma mutação genética possuem níveis de Colesterol HDL de plasma nota-velmente elevados e apolipoproteína A-I, o maior componente de apoproteí-na de HDL. Além disso, a maioria demonstra colesterol LDL de plasma eapolipoproteína B notavelmente diminuídos (o maior componente de apoli-poproteína de LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., e outro: N. Engl. J.Med. (1990) 323: 1234-1238.)
Devido à correlação negativa entre os níveis de colesterol HDL elipoproteínas associadas com HDL, e a correlação positiva entre triglicerí-deos, colesterol LDL, e suas apolipoproteínas associadas em sangue com odesenvolvimento de doença cardiovascular, vascular cerebral e vascular pe-riférica, os compostos desta invenção , seus pró-fármacos e os sais de taiscompostos e pró-fármacos, em virtude de sua ação farmacológica, são úteispara a prevenção, interrupção e/ou regressão de aterosclerose e seus esta-dos de doença associados. Estes incluem distúrbios cardiovasculares (porexemplo, angina, isquemia, isquemia cardíaca e infarto do miocárdio), com-plicações devido às terapias de doença cardiovascular (por exemplo, angio-plastia de dano de reperfusão e restenose), hipertensão, risco cardiovascularelevado associado com hipertensão, acidente vascular cerebral, aterosclero-se associada com transplante de órgão, doença cerebrovascular, disfunçãocognitiva (incluindo, porém não limitada a, demência secundária à ateroscle-rose, ataques isquêmicos cerebrais transitórios, neurodegeneração, defici-ência neuronal, e início retardado ou prosseguimento de Doença de Alzhei-mer), níveis elevados de tensão oxidativa, níveis elevados de Proteína C-Reativa1 Síndrome metabólica e níveis elevados de HbA1C.
Por causa dos efeitos benéficos amplamente associados comníveis de HDL elevados, um agente que inibe a atividade de CETP em hu-manos, em virtude de sua capacidade de aumentar o HDL, também forneceavenidas valiosas para terapia em diversas outras áreas de doença também.
Desse modo, devido à capacidade dos compostos desta inven-ção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos paraalterar a composição de lipoproteína po meio da inibição de transferência deéster de colesterol, eles são de uso no tratamento de complicações associa-das com diabetes, anormalidades de lipoproteína associadas com diabetes edisfunção sexual associada com diabetes e doença vascular. Hiperlipidemiaestá presente na maioria dos indivíduos com diabetes melito (Howard, B.V.1987. J. Lipid Res. 28, 613). Mesmo na presença de níveis de lipídeo nor-mais, indivíduos diabéticos experimentam um risco maior de doença cardio-vascular (Kannel, W.B. e McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). A trans-ferência de éster de colesterila mediada por CETP é conhecida ser anor-malmente aumentada tanto em diabetes dependente de insulina (Bagdade,J.D., Subbaiah, P.V. e Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) e nãodependente de insulina (Bagdade. J.D., Ritter, M.C., Lane, J. e Subbaiah.1993. Aterosclerose 104, 69). Foi sugerido que o aumento anormal em trans-ferência de colesterol resulta ém alterações em composição de lipoproteína,particularmente para VLDL e LDL, que são mais aterogênicos (Bagdade,J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., e Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759).Essas alterações não seriam necessariamente observadas durante avalia-ção de lipídeo de rotina. Desse modo a presente invenção será útil na redu-ção do risco de complicações vasculares como um resultado da condiçãodiabética.
Os agentes descritos são úteis no tratamento de obesidade erisco cardiovascular elevado associado com obesidade. Tanto em humanos(Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonneII1 M., Ailhaud, G. e McPherson, R.,1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) quanto primatas não hu-manos (Quinet, E., Talll A., Ramakrishnan, R. e Rudel, L., 1991. Journal ofClinical Investigation. 87 (5):1559-66) mRNA para CETP é expresso em ní-veis elevados em tecidode adipose. A mensagem de adipose aumenta comalimentação gordurosa (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N.,Zhang, Z. J., Maguire1 G., Quinet1 E., Tall1 A. R., Marcel1 Y. L. e McPherson1R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), e é transladada paradentro de proteína de transferencia funcional e através de secreção contribuisignificantemente para níveis de CETP de plasma. Em adipócitos humanos acarga de colesterol é fornecida por LDL e HDL de plasma (Fong1 B. S., eAngel1 A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). A captaçãode éster de colesterila de HDL é dependente em grande parte de CETP (Be-noist, F., Lau1 P., McDonneII1 M., Doelle, H., Milne1 R. e McPherson1 R.,1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Esta capacidadede CETP para estimular a captação de colesterila de HDL1 acoplada com aligação realçada de HDL aos adipócitos em indivíduos obesos (Jimenez1 J.G., Fong1 B., Julien1 P., Despres1 J. P., Rotstein1 L1 e Angel, A., 1989. Inter-national Journal of Obesidade. 13 (5):699-709), sugere um papel para CETP1não apenas na geração do fenótipo de baixo HDL para estes indivíduos, po-rém no desenvolvimento da própria obesidade promovendo o acúmulo decolesterol. Inibidores de atividade de CETP que bloqueiam este processoportanto, servem como adjuvantes úteis para terapia dietética para resultarem redução depeso.
Inibidores de CETP são úteis no tratamento de inflamação devi-do à Sépsis Granvnegativa e choque séptico. Por exemplo, a toxicidade sis-têmica de Sépsis Gram-negativa é em grande parte devido à endotoxina, umlipopolissacarídeo (LPS) liberada da superfície externa das bactérias, quecausa uma resposta inflamatória extensiva. O lipopolissacarídeo pode formarcomplexos com lipoproteínas (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., e Weinstein,D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Estudos in vitro demonstraram que aligação de LPS to HDL reduz substancialmente a produção e liberação demediadores de inflamação (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. In-vest. 62, 1313-24). Estudos in vivo mostram que camundongos transgênicosexpressando apo-AI humano e níveis de HDL elevados são protegidos dechoque séptico (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., eRubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 12040-44). De modo importante,a administração de HDL reconstituído a humanos desafiados com endotoxi-na resultou em uma resposta inflamatória diminuída (Pajkrt, D., Doran, J.E.,Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., e van De-venter, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Os inibidores de CETP, emvirtude do fato de que eles elevam os níveis de HDL, atenuam o desenvol-vimento de inflamação e choque séptico. Estes compostos também seriamúteis no tratamento de endotoxemia, doenças autoimunes e outras indica-ções de doença sistêmica, rejeição ao transplante de órgão ou tecido e câncer.
A utilidade dos compostos da invenção, seus pró-fármacos e ossais de tais compostos e pró-fármacos como agentes médicos no tratamentodas doenças/condições acima descritas em mamíferos (por exemplo, huma-nos, masculinos ou femininos) é demonstrada pela atividade dos compostosdesta invenção em ensaios convencionais e o ensaio in vitro descrito abaixo.O ensaio in vivo (com modificações apropriadas dentro da experiência natécnica) pode ser utilizado para determinar a atividade de outros agentes decontrole de lipídeo ou triglicerídeo bem como os compostos desta invenção.Tais ensaios também fornecem um recurso pelo qual as atividades doscompostos desta invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos epró-fármacos (ou os outros agentes descritos aqui) podem ser comparadosum ao outro e com as atividades de outros compostos conhecidos. Os resul-tados destas comparações são úteis para determinar os níveis de dosagemem mamíferos, incluindo humanos, para o tratamento de tais doenças.
Os seguintes protocolos podem de fato ser variados por aquelesversados na técnica.
A atividade hiperalfacolesterolêmica dos compostos pode serdeterminada por avaliação do efeito destes compostos sobre a ação de pro-teína de transferência de éster de colesterila avaliando-se a relação detransferência relativa de lipídeos radiorrotulados entre frações de lipoproteí-na, essencialmente como previamente descrito por Morton em J. Biol. Chem.256, 11992, 1981 e por Dias em Clin. Chem. 34. 2322, 1988.
ENSAIO in vitro DE CETP
O seguinte é uma breve descrição de ensaios de transferênciade éster de colesterila em 97% (total) ou plasma humano diluído (in vitro) eplasma animal (ex vivo): Atividade de CETP na presença ou ausência defármaco é ensaiada determinando-se a transferência de oleato de colesterila(CO) rotulado por 3H de traçador exógeno HDL ou LDL para a fração de Ii-poproteína de não-HDL ou HDL em plasma humano, respectivamente, ou deLDL rotulado por 3H para a fração HDL em plasma animal. Substratos delipoproteína humana rotulada são preparados similarmente ao método des-crito por Morton em que a atividade endógena de CETP em plasma é em-pregada para transferir 3H-CO de Iipossomas de fosfolipídeo para todas asfrações de lipoproteína em plasma. LDL e HDL rotulados por 3H são subse-qüentemente isolados por ultracentrifugação seqüencial nos cortes de den-sidade de 1,019-1,063 e 1,10-1,21 g/ml, respectivamente.
Para o ensaio de atividade de plasma de 97% ou total, HDL rotu-lado por 3H é adicionado ao plasma a 10-25 nmoles CO/ml e as amostrasincubadas a 37° C durante 2,5 a 3 horas. Lipoproteínas de não-HDL são emseguida precipitadas pela adição de um volume igual de 20% (peso/vol) poli-etileno glicol 8000 (Dias). As amostras são centrifugadas 750 g χ 20 minutose a radioatividade contina no sobrenadante contendo HDL determinada porcontagem de cintilação líquida. A introdução de quantidades variáveis doscompostos desta invenção como uma solução em dimetilsulfóxido em plas-ma humano, antes da adição do oleato de colesterila radiorotulado, e com-paração das quantidades de radiorrótulo transferidas comparadas às incu-bações não contendo nenhum composto inibidor permite as atividades inibi-tórias de transferência de éster de colesterila a serem determinadas.
Quando um ensaio mais sensível é desejado, um ensaio in vitroutilizando plasma humano diluído é utilizado. Para este ensaio, LDL rotuladopor 3H, é adicionado ao plasma a 50 nmoles CO/ml e as amostras incubadasa 37° C durante 7 hrs. Lipoproteínas não-HDL são em seguida precipitadaspela adição de fosfato de potássio a 100 mM de concentração final, seguidopor cloreto de manganês a 20 mM de concentração. Após vortexar, as a-mostras são centrifugadas 750 g χ 20 minutos e a radioatividade contida nosobrenadante contendo HDL determinada por contagem de cintilação líqui-da. A introdução de quantidades variáveis dos compostos desta invençãocomo uma solução em dimetilsulfóxido em plasma humano diluído, antes daadição do oleato de colesterila radiorotulado, e comparação das quantidadesde radiorrótulo transferidas comparadas às incubações não contendo ne-nhum composto inibidor permite as atividades inibitórias de transferência deéster de colesterila serem determinadas. Este ensaio foi adaptado para fun-cionar em formato de placa de microlitro com contagem de cintilação líquidarealizada utilizando uma leitora de placa Wallac.
Alternativamente, a atividade inibitória de CETP de compostospode ser determinada utilizando ensaios de transferência fluorescente combase em placa de microtítulo a transferência dependente de CETP do análo-go de éster de colesterila de auto-saciamento (Bodipy-CE) de partículas deemulsão contendo ApoAI humano para as lipoproteínas endógenas emplasma é monitorada.
Doadores de Bodipy-CE fluorescentes são preparados por seca-gem de 14 mg de PC, 1,6 mg de trioleína e 3,5 mg de BODIPY-CE a 60°Cem um forno a vácuo e em seguida hidratando os lipídeos a 80°C em 12 mLde PBS por tratamento com som de sonda ( a 25% de fixação de força total)durante 2 minutos sob uma corrente de N2. A mistura de lipídeo é em segui-da resfriada para 45°C e 5 mg (0,125 ?M) de Apolipoproteína Al humana(from Biodesign, Saco ME) são adicionados, e novamente tratados com som(a 25% de força total) durante 20 minutos a 45°C , pausando após cada mi-nuto para permitir a sonda esfriar. A emulsão resultante é centrifugada du-rante 30 minutos a 3000 χ g para remover fragmentos de sonda de metal eem seguida ajustada para 1,12 gm/ml com brometo de sódio e colocada emcamadas sob uma solução de NaBr 1,10 g/ml (16 ml) e submetida à ultra-centrifugação gradiente de densidade durante 24 horas a 50,000-x g pararemover apolipoproteína Al não incorporada e pequenas partículas densasque permanecem na base do gradiente. As partículas de emulsão mais flu-tuantes são coletadas do topo do gradiente e dializadas em 6 litros (2 altera-ções) de PBS / 0,02% de azida, e diluídas para as concentrações apropria-das antes do uso.
A transferência dependente de CETP de análogo de CE fluores-cente é monitorada em incubações contendo as partículas doadoras conten-do a apolipoproteína Al humana fluorescente, e uma fonte de CETP e Iipo-proteínas aceptoras que nestes casos estão presentes em plasma humanodiluído. Fluorescência de Bodipy CE nas partículas doadoras nas partículasdoadoras não incubadas é saciada, e a transferência de Bodipy CE depen-dente de CETP para as partículas aceptoras resulta em um aumento em flu-orescência.
Quando um ensaio de alta sensibilidade é desejado, compostosem 100% de sulfóxido de dimetila são testados em um ensaio de placa demicrotítulo de 384 cavidades de plasma a 2,5%. Um microlitro de compostoem 100% sulfóxido de dimetila é adicionado às cavidades contendo 20 ul de3,75% plasma humano (diluído com PBS) usando um dispositivo de transfe-rência de solução clonemaster. Transferência é iniciada por meio da adiçãode 10 ul de 7,5% de doadores (also diluído com PBS). Seguindo a mistura,cada placa é tampada ou colocada empilhadora de placa Matripress paraevitar a evaporação e incubada durante a noite em temperatura ambiente.(16 a 20 horas). A fluorescência é determinada em uma leitora de placa fluo-rescente, filtros de 485/530 nm, filtro dicróico de 505 nm. Observe que de-pendendo das capacidades de manipulação de líquido as diluições interme-diárias de plasma e doadores fluorescentes e o tamanho da alíquota daque-las diluições pode ser ajustada quando necessário.
Quando um ensaio de menor sensibilidade é desejado, os com-postos são testados em um ensaio de plasma a 20% que é conceitualmentesimilar ao ensaio a 2,5%. Dois microlitros de composto são adicionados àsplacas de microtítulo de meia-área, de 96 cavidades, secas, seguido por 48ul de 40% de plasma humano (diluído em PBS) e 50 ul de 40% de soluçãodoadora. A intensidade fluorescente é monitorada após 3 hr de incubaçãoem temperatura ambiente. No caso de ensaio a 2,5% ou a 20%, a inibiçãopercentual de transferência de CE pelo composto é calculada comparando-se as cavidades contendo doadores fluorescentes e plasma, poém nenhumcomposto.
ENSAIO in vivo DE CETP
A atividade destes compostos in vivo can be determinada pelaquantidade de agente requerida para ser administrada, com relação ao con-trole, para inibir a atividade de transferência de éster de colesterila em 50%em vários pontos do tempo ex vivo ou para elevar o colesterol HDL em umadeterminada percentavem em uma espécie animal contendo CETP. Camun-dongos transgênicos expressando tanto CETP humana quanto apolipoprote-ína Al humana (Charles River, Boston, MA) podem ser usados para avaliaros compostos in vivo. Os compostos a serem examinados são administradospor gavagem oral em um veículo de emulsão contendo 20% (v:v) de azeitede oliva e 80% de taurocolato de sódio (0,5%). O sangue é tirado de camun-dongos retroorbitalmente antes da dosagem, se a amostra de sangue depré-dose for desejável. Em vários momentos após a dosagem, variando de4h ao 24h, os animais são sacrificados, o sangue obtido por punção cardía-ca, e os parâmetros de lipídeo avaliados, incluindo colesterol total, colesterolHDL e LDL, e triglicerídeos. A atividade de CETP é determinada por um mé-todo similar àquele descrito acima, exceto que LDL contendo oleato de 3H-colesterila é usado como a fonte doadora quando em oposição ao HDL. Osvalores obtidos para lipídeos e a atividade de transferência são comparadosàqueles obtidos antes da dosagem e/ou àqueles para camundongos queestão recebendo apenas o veículo.ENSAIO DE LIPÍDEOS DE PLASMA
A atividade destes compostos pode também ser demonstradadeterminando-se a quantidade do agente requerido para alterar os níveis delipídeo de plasma, por exemplo, os níveis de colesterol HDL, os níveis decolesterol LDL, os níveis de colesterol VLDL ou triglicerídeos, no plasma decertos mamíferos, por exemplo, sagüis que possuem atividade de CETP eum perfil de lipoproteína de plasma similar àquele de humanos (Crook e ou-tro,Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Sagüis adultos sao designados para gru-pos de tratamento de modo que cada grupo tenha uma média ±SD similarpara concentrações de colesterol de plasma total, HDL, e/ou LDL. Após asdesignações de grupo, os sagüis são dosados diariamente com compostocomo uma mistura dietética ou por intubação intragástrica durante de um aoito dias. Os sagüis de controle recebem apenas o veículo de dosagem. Osvalores de colesterol total, LDL VLDL e HDL de plasma podem ser determi-nados em qualquer ponto durante o estudo obtendo-se o sangue de umaveia antecubital e separando as lipoproteínas de plasma em suas subclas-ses individuais por centrifugação gradiente de densidade, e avaliando-se aconcentração de colesterol como previamente descrito (Crook e outro, Arte-riosclerosis 10, 625, 1990).
ENSAIO DE ATEROSCLEROSE in vivo,
Os efeitos anti-ateroscleróticos dos compostos podem ser de-terminados pela quantidade de composto requerida para reduzir a deposiçãode lipídeo na aorta do coelho. Coelhos New Zealand Brancos Machos sãoalimentados com uma dieta contendo 0,2% de colesterol e 10% de óleo decoco durante 4 dias (refeição alimentada uma vez por dia). Os coelhos sãosangrados da veia da orelha marginal e os valores de colesterol de plasmatotais são determinados destas amostras. Os coelhos são em seguida de-signados para grupos de tratamento de modo que cada grupo tenha similarmédia ±SD para a concentração de colesterol de plasma total, concentraçãode colesterol HDL, concentração de triglicerídeo e/ou atividade de proteínade transferencia de éster de colesterila. Após as designações de grupo, oscoelhos são dosados diariamente com o composto dado como uma misturadietética ou em um pequeno pedaço de confecção com base em gelatina.
Os coelhos de controle recebem apenas o veículo de dosagem, seja ele oalimento ou a confecção de gelatina. A dieta de colesterol/óleo de coco écontinuada juntamente com a administração do composto durante todo oestudo. Os valores de colesterol de plasma e atividade de proteína de trans-ferência de éster de colesterila podem ser determinados em qualquer pontodurante o estudo obtendo-se o sangue da veia da orelha marginal. Após 3 a5 meses, os coelhos são sacrificados e as aortas são removidas do arco to-rácico para a ramificação das artérias ilíacas. As aortas são limpas de ad-ventícias, abertas longitudinalmente e em seguida analisadas não mancha-das ou manchadas com Sudan IV como descrito por Holman e outro (Lab.Invest. 1958, 7, 42-47). O percentual da área de superfície Iesionada é quan-tificado por densitometria utilizando um Optimas Image Analyzing System(Image Processing Systems). A deposição de lipídeo reduzida é indicada poruma redução no percentual de área de superfície Iesionada no grupo rece-bendo o composto em comparação com os coelhos de controle.
PROTOCOLO ANTI-OBESIDADE
A capacidade de inibidores de CETP para causar perda de pesopode ser avaliada em indivíduos humanos obesos com índice de massa cor-poral (BMI) > 30 kg/m2. As doses de inibidor são administradas suficientespara resultar em um aumento de > 25% em níveis de colesterol HDL. BMI edistribuição de gordura corporal, definidas como a relação de cintura (W)para quadril (H) (WHR), são monitoradas durante o curso dos estudos de 3as 6 meses, e o resultado para os grupos de tratamento comparados àque-les recebendo placebo.
ENSAIO DE SÉPSIS in vivo
Estudos in vivo mostram que camundongos transgênicos ex-pressando apo-AI humana e níveis de HDL elevados são protegidos de cho-que séptico. Desse modo a capacidade de inibidores de CETP para protegerde choque séptico pode ser demonstrada em camundongos transgênicosexpressando tanto apo-AI humana quanto transgenes de CETP humanos(Levine, D. M., Parker, T.S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. e Rubin, A.L.,1993. Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 12040-44). LPS derivado de E. coli é admi-nistrado a 30 mg/kg por injeção i.p. a animais que foram administrados comum inibidor de CETP em uma dose apropriada para resultar em elevação deHDL. O número de camundongos sobreviventes é determinado em temposaté 48h após injeção de LPS e inibidor de CETP negativo) apenas.
ENSAIO DE PRESSÃO SANGÜÍNEA in vivo
Modelo de coelho in vivo
Métodos: Coelhos machos New Zealand Brancos (3-4 kg) são anestesiadoscom pentobarbital de sódio (30 mg/kg, i.v.) e um plano cirúrgico de anestesiaé mantido por uma infusão contínua de pentobarbital de sódio (16 mg/kg/hr)por meio de um catéter da veia da orelha. A traqueotomia é realizada atra-vés de uma incisão cervical mediana ventral e os coelhos são ventiladoscom 100% de oxigênio utilizando um ventilador de pressão positiva. A tem-peratura corporal é mantida a 38.5°C utilizando uma almofada de aqueci-mento conectada a um controlador de temperatura YSI modelo 72 (YellowSprings Instruments, Yellow Springs, MD). Os catéteres carregados com ofluído são colocados na veia jugular direita (para administração de fármacointravenosa) e na artéria carótida direita para monitoração da pressão arteri-al e para análisse de gás sangüínea utilizando um analisador de gás sangüí-neo modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). O ventilador é ajustadoquando necessário para manter o pH do sangue e pC02 dentro de faixasfisiológicas normais para coelhos. A pressão arterial é medida utilizando umtransdutor de calibre de tensão (Spectromed, Oxnard, CA), previamente ca-librado utilizando um manômetro de mercúrio, posicionado no nível do cora-ção e conectado ao catéter arterial. Os sinais de pressão arterial são digitali-zados a 500 Hz e analisados utilizando um Po-Ne-Mah Data Acquisition Sys-tem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obter os valores depressão arterial médios e freqüência cardíaca. Os valores de referência sãocoletados quando a pressão arterial média e a freqüência cardíaca estabili-zaram. O composto teste é em seguida administrado ou como um bolo sub-cutâneo ou como uma infusão intravenosa (IV). Para dosagem subeutânea(SC) o composto teste pode ser dissolvido em um veículo apropriado tal co-mo 5% etanol em água (5% EtOH : 95% H2O), enquanto que para dosagemintravenosa o composto teste pode ser dissolvido em um veículo apropriadotal como salina normal a 0,9%. A pressão arterial e freqüência cardíaca sãomonitoradas continuamente durante 4 horas seguindo a dosagem do com-posto teste ou para a duração de uma infusão de 4 horas contínua do com-posto teste. O sangue é amostrado após dosagem ou durante a infusão docomposto teste para determinar as concentrações de plasma dos compostosteste.
Modelo de primata in vivo
Métodos: Primatas M. fascicularis adultos (6 a 8 kg) que foram previamenteinstrumentados com portas de acesso vascular subcutâneas na aorta toráci-ca descendente e condicionadas para ajustar-se silenciosamente em cadei-ras para reprimir primata especialmente designadas são usadas. Todos osprimatas são jejuados durante 12 a 18 horas antes do experimento. No diado experimento, com os primatas reprimidos nas cadeiras, um transdutor depressão de calibre de tensão (Spectromed, Oxnard, CA), previamente cali-brado utilizando um manômetro de mercúrio, é posicionado no nivelo do co-ração e conectado à porta de acesso vascular para avaliaar a pressão arte-rial. Os primatas são deixados aclimatarem-se à cadeira durante pelo menosuma hora . Os sinais de pressão arterial são digitalizados a 500 Hz e conti-nuamente registrados em todo o experimento e analisados utilizando um Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View,OH) para obter as medições de pressão arterial média e freqüência cardía-ca. Os valores de referência são coletados quando os primatas estão sen-tando-se calmamente e quando a pressão arterial média e freqüência cardí-aca estiverem estabilizadas. O composto teste é em seguida administradocomo um bolo subcutâneo de uma solução do composto teste em um veícu-lo apropriado tal como 5% etanol em água (5% EtOH : 95% H2O). A soluçãode composto teste ou veículo é filtrada por meio de um filtro de 0,22 mícronsantes da injeção e um volume de dosagem típico é 0,2 ml/kg. A pressão ar-terial e freqüência cardíaca são monitoradas continuamente durante 4 horasseguindo a dosagem do composto teste e são registradas em intervalos detempo selecionados para comparação de dados (veículo versus compostoteste). Amostras de sangue (1,5 ml) são retiradas para determinar as con-centrações deplasma do composto teste e o sangue retirado é imediatamen-te substituído com 0,9% de salina estéril para manter o volume do sangue.
A administração dos compostos desta invenção pode ser pormeio de qualquer método que libera um composto desta invenção sistemi-camente e/ou localmente. Estes métodos incluem rotinas orais, rotinas pa-renterais, intraduodenais, etc. Geralmente, os compostos desta invençãosão administrados oralmente, porém a administração parenteral (por exem-pio, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular) podem ser utili-zadas, por exemplo, onde a administração oral é imprópria para o alvo ouonde o paciente é incapaz de ingerir o fármaco.
Em geral uma quantidade de um composto desta invenção éutilizada aquela que é suficiente para obter o efeito terapêutico desejado.(por exemplo, elevação de HDL).
Em geral uma dosagem eficaz para os compostos desta inven-ção é de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia do composto, um pró-fármaco des-te, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do refe-rido pró-fármaco. Uma dosagem especialmente preferida é de cerca de 0,01a 10 mg/kg/dia do composto, um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do referido composto ou do referido pró-fármaco.
A dosage dos agentes farmacêuticos de combinação a seremutilizados em conjunto com os inibidores de CETP é utilizada aquela que éeficaz para a indicação que está sendo tratada.
Por exemplo, tipicamente uma dosagem eficaz para inibidoresde HMG-CoA redutase é na faixa de 0,01 a 100 mg/kg/dia. Em geral umadosagem eficaz para um modulador de PPAR é na faixa de 0,01 a 100mg/kg/dia.
Os compostos da presente invenção são geralmente administra-dos na forma de composição farmacêutica compreendendo pelo menos umdos compostos desta invenção juntamente com um veículo, diluente ou por-tador farmaceuticamente aceitável como descrito abaixo. Desse modo, oscompostos desta invenção podem ser administrados individualmente ou jun-tos em qualquer forma de dosagem oral, parenteral, retal ou transdérmica.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomara forma de soluções, suspensões, comprimidos, pós, e os similares. Com-primidos contendo vários excipientes tais comocitrato de sódio, carbonato decálcio e fosfato de cálcio são empregados juntamente com vários desinte-grantes tal como amido e preferivelmente amido de batata ou tapioca e cer-tos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivi-nilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes Iubrifi-cantes tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco sãofreqüentemente muito úteis para os propósitos de tabletagem. Composiçõessólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsu-las de gelatina carregadas macias e duras; os materiais preferidos nestecontexto também incluem Iactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular. Uma formulação preferida é uma solução oususpensão em um óleo, por exemplo, um óleo vegetal, tal como azeite deoliva; triglicerídeos tal como aqueles comercializados sob o nome, Miglyol®;ou mono- ou diglicerídeos tal como aqueles comercializados sob o nome,Capmul®, por exemplo, em uma cápsula de gelatina macia. Antioxidantespodem ser adicionados para impedir a degradação a longo prazo como a-propriado. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados paraadministração oral, os compostos desta invenção podem ser combinadoscom vários agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes,agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão, bem como tais diluentescomo água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações similaresdestes.
Composições farmacêuticas compreendendo uma dispersãoamorfa sólida do inibidor de proteína de transferência de éster de colesterila(CETP) e um polímero de realce da concentração são descritos na Publica-ções Internacionais nQs WO 02/11710 e WO 03/000238, que são pelo pre-sente incorporadas aqui por referência. Formulações auto-emulsificantes deinibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) sãodescritos na Publicação Internacional ne WO 03/000295, que é pelo presenteincorporada aqui por referência. Métodos para depositar pequenos cristaisde fármaco sobre excipientes são mencionados na literatura, tal como em J.Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, que é pelo presente incorporada aquipor referência.
Para os propósitos de administração parenteral, soluções emóleo de sézamo ou amendoim ou em propileno glicol aquosa podem ser em-pregadas, bem comosoluções aquosas estéreis dos correspondentes saissolúveis em água. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tam-ponadas, se necessário, e o diluente líquido primeiro tornou-se isotônicocom suficiente salina ou glicose. Estas soluções aquosas são especialmenteadequadas para os propósitos de injeção intravenosa, intramuscular, subcu-tânea e intraperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empre-gadossão todos facilmente obteníveis por técnicas padrão bem conhecidaspor aqueles versados na técnica.
Para os propósitos de administração transdérmica (por exemplo,tópica), soluções estéreis, aquosas ou parcialmente aquosas diluídas (ge-ralmente em concentração de cerca de 0,1% a 5%), de outro modo similaresàs soluções parenterais acima, são preparadas.
Métodos de preparar várias composições farmacêuticas comuma certa quantidade de ingrediente ativa são conhecidos, ou ficarão evi-dentes considserando esta descrição, para aqueles versados nesta técnica.Para exemplos de métodos de preparar composições farmacêuticas, vejaReminqton1S Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter,Pa., 155 Edição (1975).
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemconter 0,1%-95% do composto(s) desta invenção , preferivelmente 1%-70%.Em qualquer evento, a composição ou formulação a ser administrada conte-rá uma quantidade do(s) composto(s) de acordo com a invenção em umaquantidade eficaz para tratar a doença/condição do indivíduo que está sendotratado, por exemplo, aterosclerose.
Uma vez que a presente invenção tem um aspecto que diz res-peito ao tratamento das doenças/condições descritas aqui com uma combi-nação de ingredientes ativos que podem ser administrados separadamente,a invenção também diz respeito à combinação de composições farmacêuti-cas separadas em forma de Kit. O Kit compreende duas composições far-macêuticas separadas: um composto da presente invenção, um pró-fármacodeste ou um sal de tal composto ou pró-fármaco e um segundo compostocomo descrito acima. O Kit compreende recursos para conter as composi-ções separadas tal como um recipiente, um frasco dividido ou uma embala-gem de folha de metal dividida. Tipicamente o Kit compreende orientaçõespara a administração dos componentes separados. A forma de Kité particu-larmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmenteadministrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e paren-teral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando atitulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médi-co prescrevente.
Um exemplo de um tal Kité uma assim chamada embalagem deempola . As embalagens de empola são bem conhecidas na indústria deempacotamento e estão sendo amplamente utilizadas para o empacotamen-to de formas de dosagem unitária farmacêuticas (Comprimidos, cápsulas, eos similares). Embalagens de empola geralmente consistem na lâmina dematerial relativamente duro revestido com uma folha de metal do materialplástico preferivelmente transparente. Durante o processo de empacotamen-to reentrâncias são formadas na folha de plástico. As reentrâncias têm o ta-manho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem empacotadas. Emseguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nas reentrâncias e alâmina de material relativamente duro é selada contra a folha de plástico naface da folha de metal que está em oposição à direção em que as reentrân-cias foram formadas. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas sãoseladas nas reentrâncias entre a folha de plástico e a lâmina. Preferivelmen-te a resistência da lâmina é tal que os comprimidos ou cápsulas possam serremovidas da embalagem de empola manualmente aplicando-se pressãosobre as reentrâncias por meio da qual uma abertura é formada na lâminano local da reentrância. O comprimido ou cápsula pode em seguida ser re-movido através da referida abertura.
Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória no kit, porexemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas, peloque os números correspondem com os dias do regime que os comprimidosou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de umtal auxiliar de memória é um calendário impresso sobre o cartão, por exem-plo, como segue "Primeira semana, Segunda-feira, Terça-feira, , ...etc.... Se-gunda semana, Segunda-feira, Terça-feira, ,..." etc. Outras variações de au-xiliares de memória ficarão facilmente evidentes. Uma "dose diária" pode serum único comprimido ou Cápsula ou diversas pílulas ou cápsulas a seremtomadas em um determinado dia. Além disso, uma dose diária dos compos-tos da presente invenção pode consistir em um comprimido ou cápsula en-quanto que a dose diária do segundo composto pode consistir em diversoscomprimidos ou cápsulas e vice versa. O auxiliar de memória deve refletiristo.
Em outra modalidade específica da invenção, é fornecido umdistribuidor designado para distribuir as doses diárias um de cada vez naordem de seu uso pretendido. Preferivelmente, o distribuidor é equipado comum auxiliar de memória, a fim de também facilitar a submissão ao regime.Um exemplo de um tal auxiliar de memória é uma registradora mecânica queindica o número de doses diárias que foram distribuídas. Outro exemplo deum tal auxiliar de memória é uma memória de micro-chip movido à bateriaacoplado com uma leitora de cristal líquido, ou sinal lembrete audível que,por exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembraalguém quando a próxima dose deve ser tomada.
Os compostos desta invenção ou sozinho ou em combinação umcom o outro ou outros compostos geralmente serão administrados em umaformulação conveniente. Os seguintes exemplos de formulação apenas sãoilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
Nas formulações que seguem, "Ingrediente ativo" significa umcomposto desta invenção .Formulação 1: Cápsulas de Gelatina
Cápsulas de gelatina duras são preparadas utilizando o seguinte:
<table>table see original document page 102</column></row><table>
A formulação de comprimido é preparada utilizado os ingredien-tes abaixo:
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Os componentes são misturados e prensados para formar com-primidos.
Alternativamente, os comprimidos, cada qual contendo 0,25 -100 mg de ingredientes ativos são preparados como segue:
Formulação 3: Comprimidos
<table>table see original document page 102</column></row><table>Os ingredientes ativos, amido , e celulose são passados atravésdse uma peneira U.S. de malha de n9 45 e misturados cuidadosamente. Asolução de polivinilpirrolidona é misturada aacom os pós resultantes que sãoem seguida passados através de uma peneira U.S. de malha ns 14. Os grâ-nulos desse modo produzidos são secados a 50° - 60°C e passados atravésde uma peneira U.S. de malha ne 18. O amido de carboximetila de sódio,estearato de magnésio, e talco, anteriormente passados através de uma pe-neira U.S. n- 60, são em seguida adicionados aos grânulos que, após mistu-ra, são prensados em uma máquina de comprimido para produzir comprimidos.
As suspensões, cada qual contendo 0,25 - 100 mg de ingredien-te ativo por dose de 5 ml são preparadas como segue :
Formulação 4: Suspensões
<table>table see original document page 103</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através de uma peneira U.S. demalha n- 45 e misturado com a carboximetil celulose de sódio e xarope paraformar pasta macia. A solução de ácido benzóico, sabor, e cor é diluída comum pouco da água e adicionada, com agitação. Água suficiente é em segui-da adicionada para produzir o volume requerido.
Uma solução aerossol é preparada contendo os seguintes ingredientes:
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com etanol e a mistura adiciona-da a uma porção do propelente 22, resfriada para 30°C, e transferida paraum dispositivo de carregamento. A quantidade requerida é em seguida ali-mentada para um recipiente de aço inoxidável e diluída com o propeienterestante. As unidades de válvula são em seguida ajustadas ao recipiente.
Os supositórios são preparados como segue :
<table>table see original document page 104</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através uma peneira U.S. de ma-lha ne 60 e suspenso nos glicerídeos graxos de ácido saturado previamentefundido utilizando o aquecimento necessário mínimo. A mistura é em segui-da vertida dentro de um molde de supositório de capacidade de 2 g nominaise deixada resfriar.
Uma formulação intravenosa é preparada como segue:
Formulação 7: Solução intravenosa
<table>table see original document page 104</column></row><table>
A solução dos ingredientes acima é intravenosamente adminis-trada a um paciene em uma taxa de cerca de 1 mL por minuto.
As cápsulas macias de gelatina são preparadas utilizando o se-guinte:
Formulação 8: Cápsula de gelatina macia com formulação de Óleo
<table>table see original document page 104</column></row><table>Os ingredientes ativos acima podem também ser uma combina-ção de agentes.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS
Os seguintes exemplos são estabelecidos a fim de prover aque-les versados na técnica com uma divulgação e descrição de como os com-postos, composições, e métodos reivindicados aqui são preparados e avali-ados, e são destinados a ser puramente exemplos da invenção e não sedestinam a limitar o escopo do que os inventores consideram como sua in-venção. A menos que de outro modo indicado, o percentual é percentual empeso devido o componente e o peso total da composição, temperatura serem °C ou é em temperatura ambiente, e a pressão está em ou próxima daatmosférica. Os reagentes comerciais foram utilizados sem outra purificação.A temperatura ambiente refere-se a 20-25°C. Todas as reações não-aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio para conveniên-cia e para maximizar as produções. Concentração em vácuo significa queum evaporador rotatório foi adicionado. Os nomes para os compostos dainvenção foram criados pelo Autonom versão 2.0 PC-batch de Beilstein In-formationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) ou by Chemdraw® Ultra,CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. As estruturas químicas repre-sentadas podem ser apenas exemplares da estrutura geral ou de isômeroslimitados, e não incluem a estereoquímica específica como mencionado nonome químico. Alguns dos exemplos são preparados em uma forma racêmi-ca e um procedimento para resolução do racemato em enantiômeros indivi-duais é descrito. Em certos casos a estereoquímica absoluta destes enanti-ômeros não é determinada, entretanto ambos incluem-se no escopo destainvenção. Nestes casos a ordem de apresentação das estruturas enantiomé-ricas não implica qualquer ligação a sua ordem cromatográfica de separação.
Os espectros de NMR foram registrados em um espectrômetrode NMR Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) em temperatura ambi-ente. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (δ)com relação a um padrão externo (tetrametilsilano). As formas de pico sãodenotadas como segue: s, singleto; d, dubleto, t, tripleto, q, quarteto, m, mul-tipleto com o prefixo br indicando um sinal amplificado. Os dados de cons-tante de acoplamento (J) dados têm um erro máximo de ± 0,41 Hz devido àdigitalização dos espetros que são adquiridos. Os espectros de massa foramobtidos por (1) ionização química de pressão atmosférica (APCI) em modode íon positivo e negativo alternantes utilizando um Espectrômetro FisionsPlatform Il ou Espectrômetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, UK)ou (2) ionização por eletrovaporização em modo de íon positivo e negativoalternantes utilizando Espectrômetro Micromass MZD (Micromass, Manches-ter, UK) com uma interface LC-MS Gilson (Gilson Instruments, Middleton1Wl), (3) um espectrômetro de massa QP-8000 (Shimadzu Corporation, Kyo-to, Japão) operando em modo de monitoração de íon simples positivo ounegativo, utilizando ionização por eletrovaporização ou ionização química depressão atmosférica ou (4) uma cromatografiade gás Hewlett PackardHP6890(Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) acoplada a um Espec-trômetro de massa quádruplo de impacto de elétron Hewlett PackardHP5973. Onde a intensidade de íons contendo cloro ou bromo são descritos,a relação de intensidade esperada foi observada (aproximadamente 3:1 paraíons contendo 35CI/37CI e 1:1 para íons contendo 79Br/81 Br) e a posição ape-nas do menor íon demassa é dada, a menos que de outro modo estabelecido.
Cromatografia de coluna foi realizada com ou Baker Sílica gel(40 pm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) ou Sílica gel 60 (40-63 pm)(EM Sci-ences, Gibbstown, N.J.). Cromatografia Flash foi realizada utilizando umacoluna Flashl 2 ou Flash40 (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) ou umsistema CombiFIashCompanion utilizando colunas de sílica RediSep (Te-ledyne Isco, Teledyne Technologies Company, Lincoln, NE). Cromatografiaradial foi realizada utilizando um chromatotron Modelo 7924T (Harrison Re-search, Palo Alto, CA). Purificação por HPLC Preparativa foi realizada emum sistema de HPLC preparativa Shimadzu 10A (Shimadzu Corporation,Kyoto, Japão) utilizando um autoamostrador Modelo SIL-10A e Bombas deHPLC Modelo 8A.Purificação de HPLC Preparativa foi realizada em sistema Wa-ters Fractionlynx LC/MS/UV (Waters Corporation; Milford, MA, USA) equipa-do com injetor / coletor Modelo 2767, bomba binária de alto fluxo Modelo2525 modificada por uma bomba de baixo fluxo Modelo 515, uma bomba debaixo fluxo Modelo 515 para caraterização do fluxo, Fracionador Modelo GS,espectrômetro demassa quad simples Modelo ZQ no lado de baixo fluxo,Detector de UV de disposição de fotodiodo Modeo 996 no lado de alto fluxoem configuração de pré-coletor, e um detector de UV dual Modelo 2487 nolado de alto fluxo em configuração pós-coletor. A inicialização da fração érealizado pelo detector ZQ em modode ionização positiva de eletrovaporiza-ção (ESI+) operando em inicialização de massa simples. Métodos de croma-tografia são ou 0.05% de ácido trifluoroacético ou 0,10,1% de gradientes deacetonitrilo-água modificados pór amônia. No caso de gradientes modifica-dos por ácido, Waters Symmetry C8 ou C18 (19 χ 50 mm; 5 um) são tipica-mente usados e em condições básicas, Waters Xterra MS C8 ou MS C18(19 χ 50 mm; 5 um).
Reações assistidas por microonda foram conduzidas em um E-mrys Optimizer de Personal Chemistry (Uppsala, Suécia) ou um IniciadorBiotage da Biotage Biotage (Uppsala, Suécia).
Reações óticas foram determinadas utilizando um PolarímetroJasco P-1020 (Jasco Inc., Easton, MD)
Dimetilformamida ("DMF"), tetraidrofurano (nTHFn)', tolueno ediclorometano ("DCM") foram o grau anidroso fornecido por Aldrich ChemicalCompany (Milwaukee, Wl). A menos que de outro modo especificado, rea-gentes foram utilizados como obtidos de fontes comerciais. Os termos "con-centradas" e "evaporadas" refere-se à remoção de solvente a 1 - 200 mm depressão de mercúrio em um evaporador rotatório com uma temperatura debanho menor do que 45°C. A abreviação "min" significa "minutos" e "h" ou"hr" significa "horas." A abreviação "gm" ou "g" significa gramas. A abrevia-ção "μl" ou "μL" significa microlitros.Preparação 1: ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzóico
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de n-BuLi (26.7 mL de solução a 2.5 M em tetrai-drofurano (THF)1 66.7 mmol) em THF (130 mL) a -78°C foi adicionado2,2,6,6-tetrametilpiperidina (22.5 mL, 133.4 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida cuidadosamente reduzida para -100°C utilizando nitrogênio líquido. 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno puro(15 g, 66. 7 mmol) foi adicionado. A mistura foi mantida a -100°C durante 6horas e vertida sobre gelo seco recentemente esmagado. A mistura resultan-te foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente resíduofoi removido por evaporação. Água (150 mL) foi adicionado e a mistura foiextraída com éter dietílico (3 χ 50 mL). A camada aquosa foi acidificada utili-zando ácido hidroclórico concentrado (HCI), extraída com cloreto de metileno(3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloretode sódio saturado (NaCI) (75ml), secadas com sulfato de magnésio (Mg-SO4), filtradas e concentradas para produzir o composto título como um sóli-do branco (5,41 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,7 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H) 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 8,3 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS (ES+) Calculada:267.93, Encontrada: 266.7 (M-1).
Preparação 2: (2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução resfriada com gelo of ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzóico (5.16 g, 19 mmol) em THF (50 mL) foi adicionadocomplexo de borano-tetraidrofurano (70 mL de solução a 1 M em THF, 70mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura reacional foi saciada com metanol. O solvente foi removido.
O resíduo foi dividido entre acetato de etila (3 χ 40 mL) e 1 M de bicarbonatode sódio (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comNaCI saturado (50 mL), secadas (MgSO4) e concentradas para produzir ocomposto título como um óleo (4,85 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,8 (s, 2Η) 7,5 (m, 1 Η) 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) 7,8 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η).
Preparação 3: 1-Bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (4.7 g,18 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a -10°C foi adicionado tetrabrome-to de carbono (CBr4) (7,17 g, 21,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 15 minutos . Trifenilfosfina (5,61 g, 21,4 mmol) foi então lenta-mente adicionada porção a porção. Esta mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amôniosaturado (NH4CI) (50ml) e cloreto de metileno (2 χ 50 mL). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (50 mL), secadas(MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash(sílica gel) (eluído com 3:1 hexanos - acetato de etila) para produzir o com-posto título como um sólido branco (4,01 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,6(s, 2 H) 7,5 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H).
Preparação 4: 2-Metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimen-tos descritos em J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 923.
Preparação 5: N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma mistura de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldeído (4 g, 16,5mmol), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1,96 g, 19,8 mmol) e peneiras molecula-res (contas 5 - 10Á) em tolueno (50 mL) foi aquecida ao refluxo durante 4horas, tempo após o qual o solvente foi removido. Etanol (50 mL) e boroidre-to de sódio (1.25 g, 33 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida divididaentre NH4Cl saturado (50 mL) e acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (50 mL), secadas(MgSO4)1 filtradas e concentradas para produzir o composto título como umsólido branco (4,7 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,2 (s, 3 H) 4,7 (s, 1 H)4,7 (s, 1 H) 5,0 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 7,9 (s, 2 H). MS (ES+) Calcu-lada: 325,08, Encontrada: 325,8 (M+1).
Preparação 6: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (3,9 g, 12 mmol) em THF (50 mL) em temperatura ambientefoi adicionado terc-butóxido de potássio (KOtBu) (13,2 mL de solução a 1M,13.2 mmol) seguido por 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (4g, 12,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. KOtBu adicional em THF (13,2 mL de solução a 1M, 13,2 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.A mistura reacional foi dividida entre água (50 mL) e acetato de etila (3 χ 50mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado(50 mL), secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash(silica gel) (eluído com 3:1 hexano - acetato de etila) paraproduzir o composto título (4,72 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,2 (s, 3 H)4,8 (s, 2 H) 4,9 (s, 2 H) 7,4 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 1,7 Hz, 1 H)7,7 (m, 3 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 561.02, Encontrada: 561.7(M+1).
Preparação 7: 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-i|)-ami-no]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (6 g, 10.6 mmol) emDMF (20 mL) em temperatura ambiente foi desoxigenada borbulhando gásde nitrogênio através da solução durante 10 minutos. Cianeto de cobre(CuCN) (1,14 g, 12,8 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional e ela foiaquecida para 170°C durante 16 horas. A reação foi resfriada para a tempe-ratura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e em segui-da lavada com salmoura. Ela foi secada sobre sulfato de sódio e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia flash{sílica gel, 320g) (eluídoem um gradiente de 5 - 25% acetato de etila e hexano) para fornecer 2.59 g(95%) do composto título como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ4.2 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.7 (s.2 H) 7.8(s.2H) 7.8(dd, 1 H). MS (ES+) Calculada: 508.1, Encontrada: 509.2 (M+1).
Preparação 8: 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-ami-no]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (5,45 g, 10,7 mmol) emdiclorometano foi resfriada para -20°C com um banho de acetona/gelo seco.A esta solução 7,5 mL de uma solução a 1,5 M de hidreto de diisobutilalumí-nio (DIBAL-H) (11.25 mmol) em tolueno foram adicionados gota a gota. Amistura reacional foi agitada durante 4 horas enquanto o banho de gelo a-quecido para a temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C embanho de gelo e gelo sólido (aprox. 8g) foi cuidadosamente adicionado àmistura reacional, que foi em seguida agitada vigorosamente durante 12 ho-ras ao mesmo tempo que aquecendo para temperatura ambiente. Dicloro-metano foi adicionado à mistura . A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de sódio e em seguida concentrada para fornecer um óleo amarelo. Oproduto cru foi absorvido sobre sílica gel (120g) e purificado por cromatogra-fia flash de fase normal (Gradiente ISCO 5 - 25 % de acetato de etila / hexa-no) para fornecer 4,4 g (80%) do composto título como um óleo amarelo . 1HNMR (400 MHz1 CDCI3) δ 4,2 (s, 3 H) 4,8 (s, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7(s.2 H) 7,78 (m, 1 H) 7,9 (dd, 1 H). MS (ES+) Calculada: 511.1, Encontrada:512.2 (M+1).
Exemplo 1: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluoro-metil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
ETAPA A: Preparação de (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol.
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (244 mg, 0,48 mmol)em THF (3 mL) em 0°C foi adicionado brometo de cicloexilmagnésio (solu-ção a 18% em THF, 0,6 mL, 0,57 mmol) e a reação foi deixada aquecer paraa temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foisaciada com NH4CI aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentradaem vácuo. O resíduo foi purificado sobre coluna de sílica Biotage 25+S (elu-ído com 0-30% de acetato de etila em hexano) para produzir 110 mg (39%)do composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,0 (m, 6 H) 1,6 (m, 3H) 1,8 (m, 1 H) 1,9 (d, J = 12,4 Hz, 1 H) 2,2 (s, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,6 (d, J =7,5 Hz, 1 H) 4,8 (m, 4 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6 (s, 2 H) 7,8 (s, 1 H)).MS (ES+) Calculada: 595,2, Encontrada: 596,4 (M+1).
ETAPA B: Preparação de (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol (35,5 mg,0,059 mmol) em THF (0,3 mL) em 0°C sob nitrogênio foi adicionado hidretode sódio (4,8 mg, 0,12 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral). A reaçãofoi agitada durante 30 minutos, deixando-a aquecer para a temperatura am-biente. A mistura reacional foi em seguida tratada de uma maneira gota agota com iodeto de metila (11 μL 0,179 mmol) em 0°C. O banho gelado foiremovido após a adição e a reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificadoutilizando-se cromatografia de sílica gel sobre coluna de sílica Biotage 12+S(eluído com 0-30% de acetato de etila em hexanos) para produzir o compos-to título (30,1 mg, 83%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,1 (m, 6 H) 1,5 (m, 1 H) 1,6 (m, 2 H) 1,7 (m, 1 H) 1,9 (d, J = 12,9 Hz, 1 H)3,1 (s, 3 Η) 4,1 (d, J = 7,1 Hz, 1 Η) 4,2 (s, 3 Η) 4,7 (d, J = 15,8 Hz, 1 Η) 4,7(s, 2 Η) 4,9 (d, J = 16,2 Hz, 1 Η) 7,3 (s, 1 Η) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) 7,6 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η) 7,7 (s, 2 Η) 7,8 (s, 1 Η). MS (ES+) Calculada: 609,2, Encontra-da: 610,4 (Μ+1).
Exemplos 2 e 3: (R)- e (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Os enantiômeros do Exemplo 1 foram preparados como segue.A mistura racêmica do álcool de etapa A do Exemplo 1 (110 mg) foi dissolvi-da em metanol, injetada sobre uma coluna Chiralpak AD (2,1 cm χ 25 cm)(Chiral Tech Inc. Westchester, PA, USA) e eluída utilizando-se heptano / 2-propanol (90:10, 20 mL/min). Enantiômero 1 (37 mg, 97,5% ee) eluído em7,364 min, e enantiômero 2 (18,8 mg, 85% ee) eluído em 8,948 min sobreuma coluna Chiralpak AD-H. Cada enantiômero foi convertido no compostotítulo de acordo com o procedimento descrito na Etapa B do Exemplo 1. MSencontrada para cada enantiômero: 610,4 (M+1).
Exemplo 4: (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-tri-fluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
<formula>formula see original document page 114</formula>
ETAPA A: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol.
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (de Preparação 6, 6,08g, 10,8 mmol) em THF em 0°C foi adicionado cloreto de isopropilmagné-sio/cloreto de lítio (21 mL, 27 mmol) em THF. O reagente cloreto de isopro-pilmagnésio/cloreto de lítio foi preparado de acordo com o procedimentodescrito no Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333. A mistura foi agitada em0°C durante 3,5 horas. Cicloexanocarbòxaldeído (3,3 g, 29 mmol) foi adicio-nado. A mistura foi agitada em 0°C durante 3,5 horas, saciada com cloretode amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas (200 mL) foram lavadas com bicarbonato de sódioaquoso, salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 65i(eluído com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o compos-to título como um óleo amarelo (2,98 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 0,92 - 1,17 (m, 5 H) 1,24 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 1,54-1,60 (m, 1 H) 1,61- 1,67 (m, J = 2,07 Hz, 2 H) 1,73 - 1,79 (m, 1 H) 1,93 (d, J = 12,86 Hz, 1 H)2,25 (s, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 4,65 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1H) 4,76 (t, J = 15,35 Hz, 2 H) 4,86 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,50 -7,59 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 595,2, Encon-trada: 596,5 (M+1)
ETAPA B: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanona<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol (5,46 g, 9,17mmol) em cloreto de metileno (150 mL) em temperatura ambiente foi adicio-nado periodinano Dess-Martin (4,36 g, 10,3 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas, diluída com éter (50 mL) e 1 N dehidróxido de sódio (40 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetatode etila (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com1N de hidróxido de sódio (2 χ 40 mL), salmoura (50 mL), secadas com sulfa-to de sódio e concentradas em vácuo. O cru foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 40+M (eluído com 0-30% de acetato de etilaem heptano) para fornecer o composto título como um óleo amarelo pálido(5,2 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,16-1,42 (m, 5 H) 1,70 (d,J = 12,03 Hz, 1 H) 1,80 (d, J = 9,54 Hz, 4 H) 2,96 - 3,05 (m, 1 H) 4,18 (s, 3H) 4,79 (s, 2 H) 4,82 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,64 (d,J = 7,88 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,72 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 593,2, En-contrada: 594,5 (M+1)
ETAPA C: Preparação de (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol
<formula>formula see original document page 116</formula>Uma mistura de [IrHCI2 (COD)]2 (54,4 mg, 0,073 mmol) e(1R,2R)-N,N-bis[2-(difenilfosfino)benzil]cicloexano-1,2-diamina (44,8 mg,0,067 mmol) em isopropanol foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. Uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanona em iso-propanol foi adicionada à mistura seguida por hidróxido de potássio (44,8mg, 0,799 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Iso-propanol foi removido em vácuo e o produto cru foi purificado sobre colunade sílica Biotage 40+M, eluído com 0-30% de acetato de etila em heptano,para fornecer 3,7 g.(92%) do composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 0,92 - 1,17 (m, 5 H) 1,24 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 1,54 - 1,60 (m, 1 H) 1,61- 1,67 (m, J = 2,07 Hz1 2 H) 1,73 - 1,79 (m, 1 H) 1,93 (d, J = 12,86 Hz1 1 H)2,25 (s, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 4,65 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1H) 4,76 (t, J = 15,35 Hz, 2 H) 4,86 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,50 -7,59 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 595,2, Encon-trada: 596,5 (M+1). 95,9% ee determinado por HPLC quiral sobre ChiralpakAD-H (4,6 mm χ 25 cm) eluído em 6,912 min utilizando-se 90/10 de hepta-no/IPO (1 mlJmin).
ETAPA D: Preparação de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol (1,81 g,3,04 mmol) em THF (20 mL) em 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo mineral, 254,4 mg, 6,4 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos, resfriada para 0°C e iodeto demetila (1,31 g, 9,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 5 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage25+M (eluído com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecer ocomposto título como um óleo incolor (1,77 g, 96%). 1H NMR (400 MHz,CDCI3) δ ppm 0,93 - 1,14 (m, 5 H) 1,18 (d, J = 10,79 Hz, 1 H) 1,43 - 1,54 (m,1H) 1,59 - 1,65 (m, J = 4,56 Hz, 2 H) 1,68 - 1,74 (m, J = 2,49 Hz, 1 H) 1,90(d, J = 12,03 Hz, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H)4,71 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1H) 7,49 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,78 (s, 1H). MS (ES+) Calculada: 609,2, Encontrada: 610,5 (M+1). [a]2* = -36,49 deg(c = 10,05 mg/mL, acetona)
Determinação de configuração absoluta de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
ETAPA A: Preparação de (2-bromo-5-trifluorometil-benzilóxi)-terc-butil-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (dePreparação 2, 10 g, 39 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado imidazol (5,87g, 86,3 mmol) seguido por cloreto de t-butildimetilsilila (7,11 g, 47,2 mmol) ea reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A misturafoi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 25+M (eluídocom 0-20% de acetato de etila em heptano) (5CV), 20% (1CV) para fornecerum óleo incolor (14 g, 97%) do composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 0,15 (s, 6 Η) 0,98 (s, 9 Η) 4,75 (s, 2 Η) 7,36 (m, 1 Η) 7,60 (d, J =8,3 Hz,1 Η) 7,84 (s, 1 H)). GCMS : 311 (Μ-57, t-bu).
ETAPA Β: Preparação de [2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-cicloexil-metanona
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-trifluorometil-benzilóxi)-terc-butil-dimetil-silano (3,69 g, 10 mmol) em THF (35 mL) em temperatura ambientefoi adicionado cloreto de magnésio de isopropila/cloreto de lítio (21 mL,1,5M, 30,5 mmol) em THF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. Transmetalação foi seguida por GC-MS. A mistura reacionalfoi resfriada para -78°C e CuCN-2LiCI (10 ml, 1 M, 10,0 mmol) foi adicionadoe agitado durante 30 minutos. Cloreto de cicloexanocarbonila (2,93 g, 20,0mmol) em 3 ml de THF foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacio-nal foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada em tempera-tura ambiente durante 30 minutos. A reação foi saciada vertendo-se em clo-reto de amônio aquoso saturado em solução de hidróxido de amônio e extra-ída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas (200 mL) foramlavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas emvácuo O produto cru foi purificado sobre coluna Biotage (40+M), eluindo comacetato de etila em heptano, iniciando com 0-20% (10CV), 20% (2CV) paraproduzir o composto título (4,5 g, 41,5%) como óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 0,09 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1,2 (m, 4 H) 1,7 (m, 4 H) 2,4 (m,2 H) 3,1 (m, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)8,0 (s, 1 H). GCMS : Calculada: 400, Encontrada: 343 (M-57, t-bu).
ETAPA C: Preparação de (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-cicloexil-metanol<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura de [lrHCI2(COD)]2 (33 mg, 0,044 mmol) e (1R,2R)-N,N-bis[2-(difenilfosfino)benzil]cicloexano-1,2-diamina (29 mg, 0,044 mmol)em isopropanol (37 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. Uma solução de [2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-cicloexil-metanona (1,6 g, 4 mmol) em isopropanol (5 mL) foi adiciona-da à mistura seguida por hidróxido de potássio (28 mg, 0,5 mmol) e agitadadurante 16 horas. Isopropanol foi removido em vácuo e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 25+M eluído com ace-tato de etila em heptanos, 0% (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) para produ-zir o composto título (1,4 g, 87%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz,CDCI3) δ ppm 0,09 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1,2 (m, 3 H) 1,6 (d, J = 7,4 Hz, 1 H)1,7 (m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 2,4 (m, 1 H) 4,5 (m, 1 H) 4,7 (d, J =13,7 Hz, 1 H) 4,8 (d, J = 13,7 Hz, 1 H ) 7,5 (d, J = 1,2 Hz, 2 H) 7,6 (s, 1 H).SFC quiral, Tempo de retenção = 1,93 min. indica que o produto é 95,0% ee.[af° = -12,99 deg (c = 9,5 mg/mL, acetona)
ETAPA D: Preparação de (S)-terc-butil-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzilóxi]-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-cicloexil-metanol (1,4 g, 3,5 mmol) em THF (3 mL) em 0°Csob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (278 mg, 7,0 mmol, 60% dedispersão em óleo mineral). A reação foi agitada durante 30 minutos, dei-xando-a aquecer para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi emseguida tratada de uma maneira gota a gota com iodeto de metila (1,5 g, 650μL, 10,4 mmol) em 0°C. O banho gelado foi removido após a adição e a rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Éter etílico foi adi-cionado e a reação foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de mag-nésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna Biotage 25+S, eluindo com acetato de etila em heptano, 2-30%(10CV) e 30% (3CV) para produzir o composto título (1,0 g, 88%) como óleoincolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,08 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1,2 (m, 3H) 1,6 (m, 2 H) 1,7 (m, 4 H) 2,0 (d, J = 12,8, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 4,0(d, J = 7,5, 1 H) 4,0 (d, J = 13,7, 1 H) 4,7 (d, J = 13,7 Hz, 1 H ) 7,4 (d, J = 7,9Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H).
ETAPA E: Preparação de (S)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanol
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de (S)-terc-butil-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzilóxi]-dirnetil-silano (1,13 g, 2,4 mmol) em THF (5 mL) foiadicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (4,8 ml, 1 M, 4,8mmol) em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacio-nal foi concentrada em vácuo e purificada sobre coluna Biotage 25+M, eluin-do com 0-30% de acetato de etila em heptano (10 CV), 30% (2 CV) paraproduzir o composto título (0,6 g, 73%) como óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 0,8 m (m, 2 H) 1,1 (m, 4 H) 1,3 (m, 1 H) 1,5 (m, 2 H) 1,6(m, 1 H) 2,0 (d, J = 12,9, 1 H) 2,3 (m, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 4,0 (d, J = 7,9, 1 H)4,7 (dd, J = 13,7 & 7,5 Hz, 2 H) 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,7 (s, 1 H).
ETAPA F: Preparação de (S)-2-bromometil-1-(cicloexil-metóxi-metil)-4-trifluorometil-benzeno<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de (S)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanol (340 mg, 1,2 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) em 0°C foiadicionado tetrabrometo de carbono (485 mg, 1,46 mmol) e agitada durante10 minutos seguido por adição de trifenilfosfina (383 mg, 1,46 mmol). A rea-ção foi agitada em 0°C durante 1 hora e deixada aquecer para a temperaturaambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo epurificada sobre coluna Biotage 25+S eluindo com 0-20% de acetato de etilaem heptano (10 CV), 20% (2CV), para produzir o composto título (270 mg,66%) como um óleo incolor. Este óleo solidificou-se em repouso e foi recris-talizado de hexano para produzir cristais (ponto de fusão = 43 - 45°C), osquais foram submetidos à cristalografia de raio X para estabelecer a configu-ração absoluta. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,1 (m, 4 H) 1,3 (m, 2 H)1,6 (m, 3 H) 1,7 (m, 1 H) 2,0 (d, J = 12,6, 1 H) 3,2 (s, 3 H) 4,2 (d, J = 7,9, 1H) 4,5 (d, J = 10,3 Hz, 1 H ) 4,6 (d, J = 10,3 Hz, 1 H ) 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,6 (s, 1 H). [ar]*0 = - 50 deg (c = 11,5 mg/mL, acetona).
ETAPA G: Preparação de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (26,7 mg, 0,082 mmol) em DMF (1 mL) em 0°C sob nitrogê-nio foi adicionado hidreto de sódio (6 mg, 0,1 mmol, 60% de dispersão emóleo mineral). A reação foi agitada durante 30 minutos ao mesmo tempo quedeixando-a aquecer para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi emseguida tratada com (S)-2-bromometil-1-(cicloexil-metóxi-metil)-4-trifluorometil-benzeno (25 mg, 0,068 mmol) em 0°C. O banho gelado foi re-movido após a adição e a reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmou-ra, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S, eluindocom acetato de etila em heptano, 0-30% (10CV) e 30% (3CV) para produziro composto título (20 mg, 48%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CD-Cl3) δ ppm 1,07 (m, 4 H) 1,2 (m, 2 H) 1,46 (m, 1 H) 1,57 (m, 2 H) 1,61 (m, 1H) 1,90 (d, J = 12,4, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,1, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,70(d, J = 15,7, 1 H) 4,89 (d, J = 15,7, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,50 (d, 7,9, 1 H) 7,55(d, J = 7,9, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). [af° = - 26,6 deg (c = 13 mg/mL,acetona).
Exemplo 5: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(1-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução do aldeído de Preparação 8 (0,230 g, 0,45 mmol)em THF (3 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de THF, cloreto de 1-metilpiperidina-4-magnésio (0,21 g, 1,35 mmol) (Collection of CzechoslovakChemical Communications, 47 (11), 3077-93, 1982), e a solução foi agitadadurante 3 horas quando aquecida para a temperatura ambiente. A misturareacional foi saciada com NH4CI saturado e extraída com CHCI3. O extratofoi secado, concentrado e purificado sobre sílica gel para fornecer o álcooldesejado. MS (ES+) Calculada: 610,53, Encontrada: 611,5 (M+1).
A uma solução de THF (1 mL) do álcool acima (0,024 g, 0,038mmol) foi adicionado NaH (0,0017 g, 0,042 mmol, 60% de dispersão em óleomineral) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. Uma solu-ção de THF (1 mL) de 4-toluenossulfonato de metila (0,008 g, 0,042 mmol)foi adicionada e a mistura foi refluxada durante 12 horas. A solução foi res-friada para a temperatura ambiente e foi saciada com NH4CI saturado e ex-traída com CH2CI2. O extrato foi secado, concentrado e purificado para pro-duzir o composto título. MS (ES+) Calculada: 624,55, Encontrada: 625,3(M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,8 (s, 1 H), 7,63 (s, J = 8,3 Hz,2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (s, 1 H), 4,90 (d, J = 16,2 Hz,1 H), 4,70 (q, J = 14 Hz, 4H), 4,20 (s, 3 H), 4,12 (d, J = 7 Hz, 1 H) 3,05 (s, 3H), 2,80 (d de d, J = 16 Hz, 2 H), 2,2 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,77 (ddet, J = 21, 12 Hz, 4 H), 1,5 (m, 1 H), 1,38 (m, 2 H), 1,05 (m, 1 H).
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, e utili-zando-se reagentes de alquilação e Grignard correspondentes, os Exemplos6 a 15 foram preparados:
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
* Para o Exemplo 12: 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,94 -1,19 (m, 6 H) 1,07 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1,43 - 1,53 (m, 1 H) 1,57 - 1,64 (m, 2H) 1,66 - 1,75 (m, 1 H) 1,94 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 3,04 - 3,22 (m, 2 H) 4,16(d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,71 (s, 2 H) 4,72 (d, J = 16,18 Hz1 1 H)4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H)7,77 (s, 1 H)
**Para o Exemplo 13: 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,94 -1,19 (m, 6 H) 1,07 (t, J = 7,05 Hz1 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 1 H) 1,59 - 1,65 (m, 2H) 1,67 - 1,75 (m, 1 H) 1,94 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 3,03 - 3,21 (m, 2 H) 4,16(d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,71 (s, 2 H) 4,72 (d, J = 16,18 Hz, 1 H)4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H)7,77 (s, 1 H)Exemplos 16 e 17: (R) e (S)(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(tetrai-dro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
ETAPA A: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetraidro-piran-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma suspensão de magnésio em THF foi adicionado iodo se-guido por 4-clorotetraidropirano em THF em 65°C. Pequena quantidade debrometo de metilmagnésio (3 gotas) foi adicionada para iniciar a reação. Amistura foi agitada em 65°C durante 1,5 hora, resfriada para a temperaturaambiente. 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído em THF foi tratado com cloreto de trimetil-silila e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O Grignard foi emseguida adicionado ao aldeído em THF em 0°C por meio de seringa. A mis-tura foi agitada em 0°C durante 1,5 hora, saciada com cloreto de amônioaquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, econcentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica Biòtage 25+S (eluído com 0-50% de acetato de etila em he-xanos) para fornecer o composto título como uma espuma amarela pálida(91,6 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (d, J = 13,28 Hz1 1H) 1,27 - 1,37 (m, 1 H) 1,40 - 1,52 (m, 1 H) 1,77 - 1,89 (m, 2 H) 2,51 (s, 1 H)3,19 - 3,34 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11,41, 3,53 Hz, 1 H) 3,99 (dd, J = 11,62,3,73 Hz, 1 H) 4,18 (s, 3 H) 4,68 - 4,83 (m, 4 H) 4,88 (d, J = 15,35 Hz, 1 H)7,34 (s, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,64 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada:597,2, Encontrada: 598,4 (M+1).
A mistura de álcool racêmica foi separada por cromatografia qui-ral utilizando-se HPLC preparativa (Coluna: Chiralcel OJ; Dimensão: 5 cm χ50 cm; Fase móvel: 95/5 de heptano/etanol com 0,1% de DEA, Taxa de flu-xo: 120 mL/minutos). Os tempos de retenção preparativos esperados paraos dois enantiômeros são 26 minutos (Enantiômero 1) e 36 minutos (Enanti-ômero 2). Enantiômero 1: MS Calculada: 597,2, Encontrada: 598,4; 100%ee. Enantiômero 2: MS Calculada: 597,2, Encontrada: 598,4; 100% ee
ETAPA B: (R) e (S)(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(tetraidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetraidro-piran-4-il)-metanol(enantiômero 1 de separação quiral do álcool racêmico (ETAPA A) utilizan-do-se HPLC preparativa, 29,5 mg, 0,049 mmol) em THF (0,2 mL) em 0°C foiadicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 12 mg, 0,3mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos,resfriada para 0°C e iodeto de metila (70 mg, 30 μί, 0,5 mmol) foi adiciona-do. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em se-guida purificada por cromatografia sobre coluna Biotage 12+S (eluída com 0-30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título comoum óleo incolor (22 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,02 (d, J =12,45 Hz, 1 H) 1,32 - 1,51 (m, 2 H) 1,69 - 1,83 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,15 -3,31 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11,41, 3,53 Hz1 1 H) 3,97 (dd, J = 11,62, 4,15 Hz,1 H) 4,15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71(d, J = 5,39 Hz, 2 H) 4,91 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,51 (d, J =8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+)Calculada: 611,2, Encontrada: 612,5 (M+1).
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetraidro-piran-4-il)-metanol(enantiômero 2 de separação quiral do álcool racêmico (ETAPA A) utilizan-do-se HPLC preparativa, 26,4 mg, 0,044 mmol) em THF (0,2 mL) em O0C foiadicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 12 mg, 0,3mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos,resfriada para 0°C e iodeto de metila (70 mg, 30 μL, 0,5 mmol) foi adiciona-do. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em se-guida purificada por cromatografia sobre coluna Biotage 12+S (eluída com 0-30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título comoum óleo incolor (20,2 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,02 (d, J= 12,86 Hz, 1 H) 1,33 - 1,49 (m, 2 H) 1,70 - 1,83 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,16 -3,30 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11,41, 3,53 Hz, 1 H) 3,97 (dd, J = 11,62, 3,73 Hz,1H) 4,15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,66 - 4,77 (m, 3 H) 4,91 (d, J =15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 7,88 Hz, 1H) 7,65 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 611,2, Encontrada: 612,5(M+1).
Exemplo 18: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -ciclopentil-1 -metóxi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 129</formula>ETAPA A: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanol
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (117,4 mg, 0,21 mmol)em THF (0,5 mL) em 0°C foi adicionado iPrMgCI/LiCI em THF (0,35 ml_, 0,7mmol). A mistura foi agitada em 0°C durante 3 horas. Ciclopentanocarboxal-deído (41 mg, 0,42 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em O0C du-rante 3 horas, saciada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 25+S (e-luído com 0-30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o compostotítulo como um óleo incolor (55,5 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 0,97 - 1,10 (m, 1 H) 1,33 - 1,42 (m, 1 H) 1,43 - 1,70 (m, 5 H) 1,76 - 1,86(m, 1 H) 2,17 - 2,32 (m, 1 H) 2,56 (s, 1 H) 4,17 - 4,20 (m, 3 H) 4,69 - 4,79 (m,3 H) 4,81 (S, 1 H) 4,90 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,52 (d, J = 8,71Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Cal-culada: 581,2, Encontrada: 582,4 (M+1).
ETAPA B: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanonaA uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanol (44,5 mg,0,077 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) em temperatura ambiente foiadicionado reagente periodinano Dess-Martin (35,7 mg, 0,084 mmol). A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Éter e 1 N dehidróxido de sódio foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir umóleo amarelo pálido (41,6 mg, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58 -1,72 (m, 4 H) 1,75 - 1,88 (m, 4 H) 3,48 - 3,58 (m, 1 H) 4,18 (s, 3 H) 4,81 (s, 2H) 4,88 (S, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,71 (d,1 H) 7,73 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 579,2, Encontrada: 580,4 (M+1).ETAPA C: Preparação de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-1-ciclopentil-etanoltetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanona (112,5mg, 0,194 mmol) em THF (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionadocloreto de cério (III) (71,8 mg, 0,29 mmol). A mistura foi sonicada durante 30minutos e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foiresfriada para O0C e brometo de metilmagnésio (0,2 mL de solução a 3 M emTHF, 0,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 0°C durante 1,5 ho-ra, saciada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer um óleo ama-relo pálido (115,2 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,30 - 1,44(m, 2 H) 1,45 - 1,69 (m, 6 H) 1,54 (s, 3 H) 2,37 - 2,48 (m, J = 7,88, 7,88 Hz, 1H) 2,90 (s, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,83 (s, 2 H) 5,08 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,32 (d,J = 16,18 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,41 (s, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS(ES+) Calculada: 595,2, Encontrada: 596,5 (M+1).
ETAPA D: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -ciclopentil-1 -metóxi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4 trifluorometil-fenil)-1-ciclopentil-etanol (24,815 mg, 0,041 mmol) em THF (0,2 mL) em 0°C foi adicionado hidreto de sódio(60% de dispersão em óleo mineral, 8 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, resfriada para O0C e iodeto demetila (30 μΙ_, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluída com 0-20% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer o composto título (17 mg, 67%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H) 1,31 - 1,65 (m, 6 H) 1,55 (s, 3H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,18 (s, 3 H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16,18Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J =17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz1 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H)7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 609,2, Encontrada: 610,5 (M+1).Exemplos 19 e 20: {R) e (S)(3,5-Bis-trifluorometil-benziI)-[2-(1 -ciclopentil-1 -metóxi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 133</formula>
Os enantiômeros do Exemplo 18 foram preparados como segue.A mistura racêmica do álcool de etapa C do Exemplo 18 foi separada porcromatografia quiral utilizando-se HPLC preparativa (Coluna: ChiraIPak AD;Dimensão: 5 cm χ 50 cm; Fase móvel 98/2 de heptano/IPA:, Taxa de fluxo:120 mLVminutos). Os tempos de retenção preparativos esperados para osdois enantiômeros são 19 minutos (Enantiômero 1) e 25 minutos (Enantiô-mero 2). Enantiômero 1: MS Calculada: 595,2, Encontrada: 100% ee. Enan-tiômero 2: MS Calculada: 595,2, Encontrada: 93,7% ee.
Cada enantiômero foi convertido no composto título de acordocom o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 18.Enantiômero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H)1,31 -1,65 (m, 6 H) 1,55 (s, 3 HJ 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,18 (s, 3H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J =17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,42 -7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 609,2, Encon-trada: 610,5 (M+1).
Enantiômero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H)1,31 - 1,65 (m, 6 H) 1,55 (s, 3 H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,18 (s, 3H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J =17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,42 -7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 609,2, Encon-trada: 610,5 (M+1).
Exemplos 21 e 22: (R) e (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopentil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 134</formula>
ETAPA A: Preparação de (2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(cíclopentil)-metanol
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução de (2-((terc-butildimetilsiIilóxi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciclopentil)-metanona (138 mg, 0,35 mmol) em metanol(0,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado boroidreto de sódio (40,5mg, 1,07 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Metanol foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sul-fato de sódio e concentrada em vácuo para produzir o composto título (126,8mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,13 (s, 3 H) 0,14 (s, 3 H) 0,94(s, 9 H) 1,04 - 1,12 (m, 1 H) 1,43 - 1,74 (m, 6 H) 1,87 - 1,97 (m, 1 H) 2,30 -2,44 (m, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, J = 1,66 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,77(d, J = 12,86 Hz, 1 H) 4,92 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,66 (s, 1 H).
ETAPA B: Preparação de (2-(ciclopentil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 134</formula>A uma solução de (2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciclopentil)-metanol (126,8 mg, 0,33 mmol) em THF em0°C foi adicionado hidreto de sódio (39,2 mg, 0,98 mmol). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 30 minutos, resfriada para 0°C e io-deto de metila (100 μΙ_, 1,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduofoi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluídocom 0-20% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto títulocomo um óleo incolor (120 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,13(s, 6 H) 0,96 (s, 9 H) 1,11 -1,21 (m, 1 H) 1,30 - 1,40 (m, 1 H) 1,44 - 1,70 (m,5H) 1,77 - 1,86 (m, 1 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 3,15 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 7,88Hz, 1 H) 4,77 (d, J = 13,69 Hz1 1 H) 4,89 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 7,46 - 7,55(m, 2 H) 7,77 (s, 1 H).
ETAPA C: Preparação de (2-(ciclopentil(metóxi)metil)-5-(trifluorome- til)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução de (2-(ciclopentil(metóxi)metil)-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)-dimetilsilano (120 mg, 0,298 mmol) emTHF em temperatura ambiente foi adicionado TBAF em THF (1,0 M, 0,45mL, 0,45 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-20% de acetato de etilaem hexano) para fornecer o composto título como um óleo incolor (70 mg,81%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,05-1,16 (m, 1 H) 1,23 - 1,35 (m,1 H) 1,38 - 1,69 (m, 5 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 2,19 - 2,33 (m, 1 H) 2,92 - 2,99(m, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 4,21 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,80 (s, 2 H) 7,47 (d, J = 7,88Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H).
A mistura racêmica foi separada por cromatografia quiral utili-zando-se HPLC preparativa (Coluna: ChiraIPak AD; Dimensão: 5 cm χ 50cm; Fase móvel: 98/2 de heptano/etanol, Taxa de fluxo: 120mL/minutos). Ostempos de retenção preparativos esperados para os dois enantiômeros fo-ram 15 minutos (Enantiômero 1) e 20 minutos (Enantiômero 2). Enantiômero1: 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,05 -1,17 (m, 1 H) 1,26 - 1,37 (m, 1 H)1,42 - 1,72 (m, 5 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,23 - 2,33 (m, 1 H) 2,38 - 2,47 (m, 1H) 3,18 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 7,47 (d, J= 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H). Enantiômero 2: 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,05 -1,17 (m, 1 H) 1,28 -1,36 (m, 1 H) 1,42 -1,71 (m, 5 H) 1,81 - 1,93 (m, 1 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,36 - 2,48 (m, 1 H)3,18 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 7,47 (d, J =8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparação de (R) e (S)-2-(bromometil)-1-(ciclopen-til(metóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)-benzeno
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução de (2-(ciclopentil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)fenil)metanol (enantiômero 2 da separação quiral do racemato na E-TAPA C, 23,1 mg, 0,080 mmol) e tetrabrometo de carbono (34,5 mg, 0,10mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) em temperatura ambiente foi adicio-nado trifenil fosfina (27,3 mg, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-20-30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto título(23,1 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,15-1,27 (m, 1 H) 1,34-1,44 (m, 1 H) 1,44 - 1,72 (m, 5 H) 1,78 - 1,87 (m, 1 H) 2,16 - 2,26 (m, 1 H)3,21 (s, 3 H) 4,32 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 10,37 Hz, 1 H) 4,67 (d, J = 10,37 Hz, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 (s, 1 H).
O outro enantiômero do composto título foi preparado da mesmamaneira utilizando-se enantiômero 1 da separação quiral do racemato naETAPA C.ETAPA Ε: Preparação de (fi) e (S)-(3,5-bis-tNfluorometil-benzil)-[2-(ciclopentil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (25,7 mg, 0,078 mmol) em DMF (0,1 mL) em temperaturaambiente foi adicionado hidreto de sódio (6 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. 2-(Bromometil)-1-(ciclopentil(metóxi)metil)-4-(trifluorometil)benzeno (Enantiômero 1 de etapaD, 23,1 mg, 0,066 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Bio-tage 12+S (eluído com 0-25% de acetato de etila em heptano) para fornecero composto título (7,5 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 -1,16 (m, 1 H) 1,22 - 1,33 (m, 1 H) 1,38 - 1,50 (m, 3 H) 1,51 - 1,63 (m, 2 H)1,65 - 1,76 (m, 1 H) 2,02-2,14 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H)4,19 (d, J = 7,88 Hz, 1H) 4,20 - 4,23 (m, 3 H) 4,72 (d, J = 2,49 Hz, 2 H) 4,76 (d, J = 16,18 Hz, 1 H)4,90 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,66 (s, 2 H)7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 595,2, Encontrada: 596,5 (M+1)
A uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (27,2 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,1 mL) em temperaturaambiente foi adicionado hidreto de sódio (6 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. 2-(Bromometil)-1-(ciclopentil(metóxi)metil)-4-(trifluorometil)benzeno (Enantiômero 2 de etapaD, 24,5 mg, 0,070 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Bio-tage 12+S (eluído com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecero composto título (18,6 mg, 45%). O resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-30% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer um óleo incolor (18,6 mg, 45%). 1H NMR (400MHz1 CDCI3) δ ppm 1,04 -1,15 (m, 1 H) 1,23 -1,33 (m, 1 H) 1,38 -1,63 (m, 5H) 1,66 - 1,75 (m, 1 H) 2,03 - 2,11 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 7,88 Hz,1H) 4,21 (s, 3 H) 4,72 (d, J = 2,90 Hz, 2 H) 4,76 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,90(d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,66 (s, 2 H) 7,77 (s,1H). MS (ES+) Calculada: 595,2, Encontrada: 596,5 (M+1).
Preparação 9: 2-(2-Bromo-5-iodo-4-metilbenzil)isoindolina-1,3-diona
<formula>formula see original document page 138</formula>
em ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado N-(hidroximetil)ftalimida (305mg, 1,72mmol). A mistura desenvolveu uma cor rosa. A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 22 horas em seguida ácido sulfúrico con-centrado (1 mL) foi adicionado. A solução homogênea foi agitada durante 18horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada e o sólido precipitadocoletado por filtração e secado em uma corrente de ar (0,776 gm). Este ma-terial, que por análise de NMR de próton continha aproximadamente 15% deum produto isomérico, foi levado para o procedimento seguinte sem outrapurificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (m, 2H) 7,76 (m, 2H) 7,5 (s, 1H) 7,38 (s, 1 H) 4,84 (s, 2H) 2,31 (s, 3 H).GC-MS calculada 455, encontrada 455.
Preparação 10: 2-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)isoindolina-1,3-dio-na
A uma solução de 5-bromo-2-iodo tolueno (512 mg, 1,72 mmol)A uma solução de 2-(2-bromo-5-iodo-4-metilbenzil)isoindolina-1,3-diona (560 mg, 1,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicio-nado iodeto de cobre (467,6 mg, 2,45 mmol) e fluoreto de potássio (291,1mg, 4,91 mmol). A solução foi aquecida para 120eC. Após 20 minutos, metil-2-cloro-2,2-difluoroacetato (709,71 mg, 4,91 mmol) foi adicionado à suspen-são laranja e o aquecimento foi continuado durante 8 horas. Após cerca de30 minutos, evolução do gás foi observada e a solução tornou-se amarela.Após resfriamento, a mistura foi vertida em água (50 mL), formando umaemulsão, a qual foi adicionado diclorometano (300 mL). A mistura foi agitadadurante 20 minutos em seguida filtrada através de uma almofada de Celita®,enxagüando completamente com diclorometano. A camada orgânica foi la-vada com 25 mL de HCI a 2 N, secada com sulfato de sódio anidroso e con-centrada sob pressão reduzida para um sólido amarelo (510 mg). Este mate-rial foi recristalizado de etanol quente (30 mL) em seguida deixado descan-sar em temperatura ambiente durante 72 horas. Os cristais foram coletadospor filtração e enxagüados com etanol para fornecer um sólido cristalinobranco (314 mg). Purificação final foi obtida por recristalização de acetonitriloquente para fornecer o composto título (200 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz1CDCI3) δ 7,86 (m, 2 H) 7,74 (m, 2H) 7,50 (s, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 4,84 (s, 2 H)2,32 (s, 3 H). GC-MS calculada 398, encontrada 376 (M-F).
Preparação 11: (2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)fenil)metanamina
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma mistura de 2-(2-bromo-5-iodo-4-metilbenzil)isoindolina-1,3-diona (460 mg, 1,15 mmol) e hidrato de hidrazina (148,1 mg, 4,62 mmol) foiaquecida ao refluxo durante 1 hora e os voláteis removidos sob pressão re-duzida. Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (50 mL) e diclo-rometano (40 mL). A mistura foi agitada durante 20 minutos em seguida fil-trada através de um funil de vidro sinterizado, enxagüando com diclorometa-no. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa extraída com diclo-rometano (2 χ 75 mL) e os orgânicos combinados secados com sulfato demagnésio anidroso e concentrados até a secura sob pressão reduzida. Estematerial foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de4 gm (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com acetato de etila) para pro-duzir o composto título (0,189 gm, 84,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,62(s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 3,93 (s, 2H) 2,51 (s, 3 H)
Preparação 12: N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluoro-metil)fenil)metanamina
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de (2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)fenil)meta-namina (189 mg, 0,705 mmol) e 3,5-bistrifluorometil benzaldeído (170 mg,0,705 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvi-do em diclorometano (25 mL). Triacetoxiboroidreto de sódio (373,5 mg, 1,76mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas em temperatu-ra ambiente. A mistura foi vertida em uma mistura de NaHCO3 saturado (50mL) e acetato de etila (50 mL) e agitada durante 30 minutos. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (98,4%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 2H) 7,76 (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H)3,92 (s, 2H) 3,89 (s, 2H) 2,44 (s, 3 H)
Preparação 13: (2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorome-til)benzil) cianamida<formula>formula see original document page 141</formula>
N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorome-til)fenil)metanamina (89 mg, 0,180 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL).A esta solução foi adicionado carbonato de sódio (53,9 mg, 0,396 mmol) se-guido por brometo de cianogênio (5,0 M de solução em acetonitrilo, 21,9 mg,0,041 mL, 0,207 mmol). A solução agitada em temperatura ambiente durantehoras em seguida concentrada sob pressão reduzida até a secura. O re-síduo foi dividido entre água (10 mL) e acetato de etila (50 mL). A camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL), os orgânicos foramcombinados e secados com sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentra-dos sob pressão reduzida para fornecer o composto título (97,5%). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1 H) 7,72 (s, 2H) 7,54 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 4,34(s, 4H) 2,45 (s, 3 H). LC-MS calculada 519, encontrada 520 (M+H)
Preparação 14: N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de (2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)cianamida (80 mg, 0,154 mmol) em tolueno (10 mL)foi adicionado cloridrato de trietilamina (63,62 mg, 0,462 mmol) e azida desódio (30,05 mg, 0,462 mmol). A mistura foi aquecida para 115-C durante 18horas, resfriada, em seguida 0,1 N de cloreto de hidrogênio (30 mL) foi adi-cionado a uma mistura e agitada durante 30 minutos. A camada aquosa foiextraída com acetato de etila (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das foram secadas com sulfato de sódio anidroso, filtradas, e concentradasaté a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia flash sobre uma coluna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE)(eluído com 25-100% de acetato de etila em heptano) para produzir o com-posto título (66%). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,71 (s, 1 H) 7,59 (s, 2H)7,43 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 4,80 (s, 2H) 4,77 (s, 2H) 2,37 (s, 3 H). LC-MS cal-culada 562, encontrada 563 (M+H)
Preparação 15: N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de N-(2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (76 mg, 0,135 mmol) emTHF anidroso (5 mL) foram adicionados carbonato de sódio (28 mg, 0,270mmol) e Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) seguido por sulfato de dimetila (34 mg,0,270 mmol). A solução foi aquecida para 70QC durante 18 horas em seguidao solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entreacetato de etila (20 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3 χ 20 mL) e os orgânicos combinados foram lavados comágua (3 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato desódio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecero composto título (76 mg, 97,5%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1 H)7,62 (s, 2H) 7,44 (s, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 4,79 (s, 2H) 4,76 (s, 2H) 4,20 (s, 3 H)2,39 (s, 3 H). LC-MS calculada 576 encontrada 577 (M+H)
Exemplo 23: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-4-metil-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa 1: Preparação de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de N-(2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20 mg, 0,035mmol) em THF (0,2 mL) em O0C foi adicionado iPrMgCI/LiCI (0,075 mL, 0,11mmol). A mistura foi agitada em 0°C durante 3 horas e cicloexanocarboxal-deído (9,3 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 0°C-temperatura ambiente durante 2 horas, saciada com cloreto de amônio a-quoso e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi filtrada atravésde uma almofada curta de sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (e-luído com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o compostotítulo (8,6 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,91 - 1,32 (m, 6 H)1,52 - 1,60 (m, 1 H) 1,61 -1,67 (m, 2 H) 1,77 (d, 1 H) 1,95 (d, J = 12,86 Hz1 1H) 2,19 (d, J = 3,32 Hz, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 4,19 (s, 3 H) 4,61 (dd, J = 7,47,2,90 Hz, 1 H) 4,67 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,64 - 4,79 (m, 2 H) 4,82 (d, J =15,35 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,63 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS(ES+) Calculada: 609,2, Encontrada: 610,56 (M+1)Etapa 2: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-4-metil-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol (8mg, 0,01 mmol) em THF (0,15 mL) em 0°C foi adicionado hidreto de sódio(4,2 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. Iodeto de metila (10 μΐ_, 0,2 mmol) foi adicionado em 0°C. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi saci-ada com metanol e purificada por cromatografia sobre coluna de sílica Bio-tage 12+S (eluída com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecero composto título (3,6 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,92 -1,20 (m, 6 H) 1,41 - 1,51 (m, 1 H) 1,61 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 1,67 - 1,74 (m, 1H) 1,93 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,04 (d, J = 7,05 Hz,1H) 4,21 (s, 3 H) 4,63 - 4,72 (m, 3 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1H) 7,30 (s, 1 H) 7,63 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 623,2, En-contrada: 624,6 (M+1)De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 e utili-zando-se o reagente aldeído e brometo de arila correspondente, o Exemplo24 foi preparado.
<table>table see original document page 145</column></row><table>
Preparação 16: (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il) a-mino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)(cicloexil)metanona
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solucao de (2-(((3,55-Bis(triflourometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)(cicloexil)metanol (53mg, 0,086 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado o periodinanoDess-Martin (47,9 mg, 0,113 mmol) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1,5 hora. Éter dietílico (20 mL) foi adicionado à soluçãoseguido por 2 M de NaOH (5 mL). As camadas foram separadas, a camadaorgânica foi secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pres-são reduzida para fornecer o composto título como uma goma amarela (52,2mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s, 1 H) 7,62 (s, 2H) 7,48 (s, 1 H) 7,36(s, 1 H) 4,76 (s, 4 H) 4,18 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 1,80 (d, J = 10,0 Hz, 4 H)1,22 (m, 7 Η). LC-MS calculada 607,5, encontrada 608,6 (M+H).Preparação 17: 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1-cicloexiletanol
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)(cicloexil)metanona (52mg, 0,085 mmol) em THF anidroso (10 mL) sob nitrogênio em O9C foi adicio-nado brometo de metilmagnésio (3,0 M de solução em THF, 25,6 mg, 0,114mL, 0,342 mmol). A solução foi agitada em OeC durante 30 minutos, em se-guida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. Asolução foi em seguida vertida em uma mistura de 2 N de ácido hidroclórico(10 mL ) e acetato de etila (20 mL). A solução foi agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos em seguida as camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x15 mL). A camada or-gânica combinada foi secada com sulfato de sódio anidroso, filtrada, e con-centrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatogra-fia flash sobre uma coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE)(eluído com 1-50% de acetato de etila em heptano) para produzir o compos-to título (97,2%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (s, 1 H) 7,68 (s, 2H) 7,33(s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 5,39 (d, J = 16,17 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 15,76 Hz, 1 H)4,77 (s, 2H) 4,15 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 1,62 (m, 6 H) 1,24 (s, 3 H) 1,04 (m,5H). LC-MS calculada 623,5, encontrada 624,6 (M+H)
Exemplo 25: N-(2-(1 -cicloexil-1 -metoxietil)-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1-cicloexiletanol (18mg, 0,028 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo mineral, 8 mg, 0,202 mmol) em temperatura ambiente.
Após agitação durante 5 minutos iodeto de metila (12,2 mg, 0,086 mmol) foiadicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 ho-ras. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila(3 χ 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secados com sulfato de sódioanidroso, filtrados e concentrados para fornecer um óleo (17 mg). Este mate-rial foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de 4 g(Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10% de acetato de etila emheptano) para produzir o composto título (11 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz,CDCI3) δ 7,75 (S, 1 H) 7,70 (s, 2H) 7,39 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 5,19 (d, J =17,42 Hz, 1 H) 5,0 (d, J = 17,42 Hz, 1 H) 4,74 (q, J = 16,72 Hz1 J = 16,18 Hz,2H) 4,17 (s, 3 H) 3,0 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 1,99 (d, J = 12,40 Hz, 1 H) 1,72(m, 2H) 1,58 (s, 3 H) 0,99 (m, 8H). MS calculada 637,5, encontrada 638,5(M+H)
Exemplo 26: éster metílico de ácido 4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 148</formula>
ETAPA A: Preparação de 4-((2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidróxi)metil)carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (115 mg, 0,21 mmol) emTHF (0,5 mL) em 0°C foi adicionado i-PrMgCI/LiCI (0,3 mL, 0,39 mmol). Amistura foi agitada em O0C durante 3 horas e 4-formilpiperidina-1-carboxilatode terc-butila (70,7 mg, 0,33 mmol) em THF (0,1 mL) foi adicionado. A mistu-ra foi agitada em 0°C na temperatura ambiente durante 3 horas e saciadacom cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 25+S (eluído com 0-50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título (62,2mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,12 - 1,19 (m, 1 H) 1,20 - 1,32(m, 1 H) 1,43 (s, 9 H) 1,69 - 1,78 (m, 1 H) 1,89 (dd, J = 13,07, 1,87 Hz1 1 H)2,46 - 2,67 (m, 2 Η) 3,99 - 4,15 (m, 2 Η) 4,18 (s, 3 Η) 4,66 - 4,73 (m, 2 Η)4,68 - 4,83 (m, 4 Η) 4,87 (d, J = 15,77 Hz, 1 Η) 7,33 (S, 1 Η) 7,55 (s, 2 Η)7,64 (s, 2 Η) 7,77 (s, 1 Η). MS (ES+) Calculada: 696,2, Encontrada: 697,6(Μ+1)
ETAPA Β: Preparação de 4-((2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(metóxi)metil)piperidmcarboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 4-((2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidróxi)metN)pipcarboxilato de terc-butila (62,2 mg, 0,089 mmol) em THF em O0C foi adicio-nado hidreto de sódio (10,7 mg, 0,27 mmol). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 30 minutos, resfriada para 0°C e iodeto de metila(30 μΙ_, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. A reação foi saciada com metanol. O solvente foi re-movido e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílicaBiotage 12+S (eluído com 0-30% de acetato de etila em hexanos) para for-necer o composto título (45,9 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,09 - 1,16 (m, 1 H) 1,17 - 1,29 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H)1,84 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 2,44 - 2,58 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 4,04 (d, J =12,45 Hz, 1 H) 4,11 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,20 (s, 3H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,36(s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,78(s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 710,3, Encontrada: 711,6 (M+1)
ETAPA C: Preparação de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de 4-((2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorocarboxilato de terc-butila (36,3 mg, 0,051 mmol) em dioxano (0,3 mL) emtemperatura ambiente foram adicionados 4 N de HCI em dioxano (0,15 mL,0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas eHCI adicional (0,05 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas.O solvente foi removido em vácuo. Acetato de etila foi adicionado e removi-do. Éter isopropílico foi adicionado e removido para produzir um óleo espes-so. O sal de HCI foi dissolvido em metanol e filtrado através de cartuchoSCX (liberado com amônia em metanol) para produzir o composto título(23,5 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 - 1,15 (m, 1 H) 1,16 -1,31 (m, 2 H) 1,56 - 1,69 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, J = 7,05 Hz1 2 H) 2,37 -2,52 (m, 2 H) 2,98 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,05 (s, 3 H) 3,09 (s, 1 H) 4,13 (d, J= 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,69 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (d, J = 3,73 Hz,2 H) 4,90 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,56(d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 610,2,Encontrada: 611,4 (M+1)
ETAPA D: Preparação de éster metílico de ácido 4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-ami(21,5 mg, 0,035 mmol) em cloreto de metileno em temperatura ambiente foiadicionada base de Hunig (11 mg, 15 μΙ_, 0,084 mmol) seguido por clorofor-miato de metila (10 μΙ_). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-30% deacetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título (18,6 mg,79%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,11 - 1,18 (m, 1 H) 1,18 - 1,31 (m,2 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,85 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 2,50 - 2,64 (m, 2 H) 3,04(s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 3,99 - 4,20 (m, 2 H) 4,16 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 15,77 Hz, t H) 7,36(s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78(s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 668,2, Encontrada: 669,6 (M+1)
Exemplo 27: amida de ácido 4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina(19,5 mg, 0,030 mmol) em cloreto de metileno (0,2 mL) em temperatura am-biente foi adicionada base de Hunig (7 mg, 10 μΙ_, 0,06 mmol) seguido porfosgênio em tolueno (20%, 25 μΙ_, 0,048 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Amônia aquosa (0,2 mL) foi adiciona-da. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia so-bre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 1-7% de metanol em cloretode metileno) para fornecer o composto título (13 mg, 62%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,15 - 1,21 (m, 1 H) 1,23 -1,37 (m, 2 H) 1,61 -1,76 (m, 3H) 1,88 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 2,57 - 2,73 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,86 - 3,97(m, 2 H) 4,18 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,66 - 4,73 (m, 3 H) 4,87 (d, J= 16,18 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,30 Hz,1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 653,2, Encontrada:654,6 (M+1)
Exemplo 28: 2-{4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidin-1-il}-acetamidaA uma solução de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19,1 mg, 0,030 mmol) e 2-bromoacetamida (5,0 mg, 0,036 mmol) emacetonitrilo (0,2 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato desódio (6,5 mg, 0,061 mmol). A suspensão foi agitada em 50°C durante a noi-te. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sul-fato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 1-7% de metanol emcloreto de metileno) para fornecer um óleo incolor (9,2 mg, 47%). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,14 - 1,30 (m, 1 H) 1,34 -1,56 (m, 4 H) 1,85 (d, J =14,52 Hz, 1 H) 1,97 - 2,10 (m, 2 H) 2,81 - 3,01 (m, 4 H) 3,05 - 3,07 (m, 3 H)4,19 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 4,20 - 4,23 (m, 3 H) 4,69 (d, J = 15,77 Hz, 1 H)4,71 (s, 2 H) 4,89 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 5,44 (s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,50 (d, J= 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS(ES+) Calculada: 667,2, Encontrada: 668,6 (M+1)
Exemplo 29: 1-{4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidin-1-il}-etanona<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20,5 mg, 0,034 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) em temperatu-ra ambiente foi adicionado piridina (10 μΙ_, 0,1 mmol) seguido por cloreto deacetila (5 μL, 0,07 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 10-100%de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto título (14 mg,64%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,17-1,34 (m, 3 H) 1,69 - 1,78 (m,1 H) 1,87 (t, J = 12,65 Hz, 1 H) 2,04 (s, 1,5 H) 2,06 (s, 1,5 H) 2,27 - 2,41 (m,1 H) 2,82 - 2,93 (m, 1 H) 3,04 (s, 3 H) 3,72 (d, J = 15,77 Hz, 0,5 H) 3,81 (d, J= 12,45 Hz, 0,5 H) 4,18 (d, J = 6,64 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,54 - 4,65 (m, 1H) 4,65 - 4,73 (m, 3 H) 4,87 (d, J = 16,60 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,50 (d, J =7,88 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+)Calculada: 652,2, Encontrada: 653,5 (M+1)
Exemplo 30: éster etílico de ácido 4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metóxi-metil]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução de N-(2-(metóxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-^amina (19,4 mg, 0,032 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) em temperatu-ra ambiente foi adicionada base de Hunig (8,9 mg, 12 μΙ_, 0,069 mmol) se-guida por fosgênio em tolueno (20%, 25 μΙ_, 0,048 mmol). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 3 horas. Amônia em etanol (1 mL) foiadicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-50% de acetato de etilaem hexano) para fornecer o composto título (7,4 mg, 34%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,11 - 1,18 (m, 1 H) 1,20 - 1,31 (m, 2 H) 1,24 (t, J = 7,05Hz, 3 H) 1,61 - 1,71 (m, 1 H) 1,85 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,56 (q, J = 14,94Hz, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 4,05 - 4,19 (m, 2 H) 4,10 (q, J = 7,05 Hz, 2 H) 4,16 (d,J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88(d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J =8,71 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 682,6, Encon-trada: 683,6 (M+1)
Exemplo 31: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-ciclobutil)-5-trifluoro-metil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 156</formula>
ETAPA A: Preparação de 1-(2-{[(3,5^ί8-ίπίΙυθΓθπβίϊΙ-όβηζίΙ)-(2-Γηβ^Ι-2Η-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutanol
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução de 3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (114,3 mg, 0,20 mmol)em THF em 0°C foi adicionado iPrMgCI/LiCI (0,25 mL, 0,32 mmol). A misturafoi agitada em 0°C durante 3 horas. Ciclobutanona (21,4 mg, 0,31 mmol) foiagitada com CeCI3 (50,1 mg, 0,20 mmol) em temperatura ambiente durante1 hora, resfriada para 0°C e o Grignard foi adicionado. A mistura foi agitadaem 0°C durante 2 horas e saciada com cloreto de amônio. A mistura foi ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage25+S (eluído com 0-30% de acetato de etila em hexano) para fornecer ocomposto título (34,6 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,62 -1,75 (m, 1 H) 2,08 - 2,21 (m, 1 H) 2,34 - 2,45 (m, 2 H) 2,56 - 2,68 (m, 2 H)3,59 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,84 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 7,38 (s, 1H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,76 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada:553,2, Encontrada: 554,4 (M+1)
ETAPA B: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-ciclobutil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 157</formula>
A uma solução de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutanol (17,3 mg,0,031 mmol) em THF (0,2 ml_) em O0C foi adicionado hidreto de sódio (5 mg,0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu-tos e iodeto de metila (20 μΙ_, 0,3 mmol) foi adicionado em O0C. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removidoem vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílicaBiótage 12+S (eluído com 0-20% de acetato de etila em hexano) para forne-cer o composto título (11,1 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,64- 1,76 (m, 1 H) 1,98 - 2,10 (m, 1 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 2,43 - 2,53 (m, 2 H)2,85 (s, 3 H) 4,17 - 4,21 (m, 3 H) 4,75 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 7,41 - 7,46 (m, 2H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,73 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada:567,2, Encontrada: 568,4 (M+1)
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31 e utili-zando-se o reagente correspondente de cetona, o Exemplo 32 foi preparado.
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Exemplo 33: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[etóxi-(tetraidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanol(20,4 mg, 0,034 mmo) em THF (0,15 mL) em O0C foi adicionado hidreto desódio (60% de dispersão em óleo mineral, 4,1 mg, 0,10 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, novamente resfriadapara 0°C e DMF (5 gotas) foi adicionado seguido por iodoetano (8 μι, 0,10mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-30% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer o composto título (11,5 mg, 54%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,0 (m, 1 H) 1,1 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,4 (m, 2 H) 1,7 (m, 1H) 1,8 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) 3,2 (m, 4 H) 3,9 (dd, J = 11,6, 3,3 Hz, 1 H) 4,0(dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,2 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 4,7 (d, J = 13,3Hz, 1 H) 4,7 (s, 2 H) 4,9 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,6 (m, 2 H) 7,6 (s,2 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 625,2, Encontrada: 626,4 (M+1)De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 33 e utili-zando-se o reagente de alquilação e álcool secundário apropriado, os E-xemplos 34-40 foram preparados.
<table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>Exemplo 41: 2-(5-{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-tetrazol-2-il)-etanol
<formula>formula see original document page 161</formula>
ETAPA A: Preparação de (2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-(cicloexil)metanol
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,3 g, 3,5 mmol) em THF em 0°C foi adicionado i-PrMgCI/LiCI em THF (3,5 mL, 4,5 mmol). A mistura foi agitada em 0°C du-rante 4 horas e cicloexanocarboxaldeído (0,61 g, 0,65 mL, 5,4 mmol) foi adi-cionado. A mistura foi agitada em 0°C-temperatura ambiente durante 1 hora,saciada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 25+M (eluído com 0-20% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto título (1,27 g,90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,13 (s, 6 H) 0,94 (s, 9 H) 0,96 -1,38 (m, 7 H) 1,63 - 1,73 (m, 2 H) 1,77 - 1,83 (m, 1 H) 2,06 (d, J = 13,28 Hz,1 H) 2,28 (d, J = 3,73 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J = 7,68, 3,94 Hz, 1 H) 4,75 (d, J =13,28 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 7,53 (s, 2 H) 7,68 (s, 1 H).
ETAPA B: Preparação de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de (2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-(cicloexil)-metanol (1,25 g, 3,11 mmol) em THF (5 mL) em O0Cfoi adicionado hidreto de sódio (385 mg, 9,6 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, resfriada para 0°C e iodeto de metila(1,0 mL, 16 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sul-fato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica Biotage 25+S (eluído com 0-5% de acetato deetila em heptano) para fornecer o composto título como um óleo incolor (1,14g, 88%). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,12 (s, 6 H) 0,94 - 0,96 (m, 9 H)0,98 - 1,29 (m, 6 H) 1,54 -1,59 (m, 1 H) 1,61 -1,67 (m, 2 H) 1,71 -1,79 (m, 1H) 2,00 (d, J = 12,03 Hz, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,71 (d,J = 13,69 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,52(d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H).
ETAPA C: Preparação de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluorome-til)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,13 g, 2,4 mmol) em THF (5 mL) emtemperatura ambiente foi adicionado TBAF em THF (1,0 M, 4,8 mL, 4,8mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Águafoi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato desódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica Biotage 25+M (eluído com 0-30% de acetato de etilaem heptano) para fornecer o composto título (633,9 mg, 88%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 0,91 - 1,27 (m, 6 H) 1,63 - 1,70 (m, 3 H) 1,72 -1,81 (m, 1H) 2,07 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,33 - 2,42 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 4,10 (d, J =7,88 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 5,81, 3,32 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,55(d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparação de 2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluorome-til)benzaldeído
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)fenil)metanol (113,1 mg, 0,37 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) emtemperatura ambiente foi adicionado reagente periodinano Dess-Martin (175mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. 1 N de NaOH foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N de NaOH,salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo paraproduzir o composto título (107,2 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 1,07-1,18 (m, 4 Η) 1,36 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 1,53 -1,69 (m, 4 H) 1,71 -1,76 (m, J = 2,49 Hz, 1 H) 1,83 - 1,90 (m, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 4,73 (d, J = 6,22Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 8,30, 1,66 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1H) 10,41 (s, 1 H).
ETAPA E: Preparação de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)metanamina<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma mistura de 2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzaldeído (107 mg, 0,36 mmol) e 3,5-bistrifluorometilbenzilamina(113,8 mg, 0,37 mmol) em etanol foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. Boroidreto de sódio (16,5 mg, 0,44 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foiremovido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concen-trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna desílica Biotage 25+S (eluído com 0-15% de acetato de etila em heptano) parafornecer o composto título (150 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm0,94 - 1,23 (m, 6 H) 1,51 -1,59 (m, 1 H) 1,62 (d, J = 7,05 Hz, 2 H) 1,69 -1,78(m, 1 H) 1,99 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,83 (d, J = 12,86 Hz, 1 H)3,92 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 4,00 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 4,22 (d, J = 7,05 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,80 (s, 1H) 7,86 (s, 2 H). MS (ES+) Calculada: 527,2, Encontrada: 528,5 (M+1).
ETAPA F: Preparação de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)cianamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluorometiObenziOía.S-BisítrifluorometiOfeniOmetanamina (150 mg, 0,28mmol) e Na0Ac,3H20 (77,6 mg, 0,57 mmol) em metanol foi adicionado bro-meto de cianogênio em acetonitrilo (5,0 M, 0,1 mL, 0,5 mmol). A suspensãofoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregadaem uma amostra e purificada por cromatografia sobre coluna de sílica Biota-ge 25+S (eluída com 0-30% de acetato de etila em heptano) para fornecer ocomposto título (144,1 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,91 -1,19 (m, 6 H) 1,41 -1,53 (m, 1 H) 1,62 (d, J = 7,88 Hz, 2 H) 1,71 -1,79(m, 1H) 1,96 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 4,00 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,32 (d,J = 14,11 Hz, 1 H) 4,32 (s, 2 H) 4,40 (d, J = 14,11 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,78 (s, 2 H) 7,91 (s, 1 H).MS (ES-) Calculada: 552,2, Encontrada: 551,5 (M-1).
ETAPA G: Preparação de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 165</formula>
À solução de (2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)cianamida (144 mg, 0,26 mmol) emtolueno foi adicionado azida de sódio (84,9 mg, 1,31 mmol) seguido por TE-A HCI (178,8 mg, 1,3 mmol). A mistura foi agitada em 115°C durante a noite.Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sul-fato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica Biotage 25+S (eluído com 5-50% de acetatode etila em heptano) para fornecer o composto título (90,9 mg, 59%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,90 - 1,16 (m, 5 H) 1,23 - 1,32 (m, 1 H) 1,49 -1,61 (m, 3 H) 1,69 (s, 1 H) 1,97 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 4,05 (d, J= 7,88 Hz, 1 Η) 4,74 - 4,93 (m, 4 Η) 7,31 (s, 1 Η) 7,41 (d, J = 7,88 Hz, 1 Η)7,52 (d, J = 7,88 Hz, 1 Η) 7,69 (s, 2 Η) 7,78 (s, 1 Η). MS (ES+) Calculada:595,2, Encontrada: 596,5 (Μ+1).
ETAPA Η: Preparação de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometN)benzil)-2-(2-(terc-butNdimetilsililóxi)etil)2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma mistura de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (40,4 mg,0,068 mmol) e (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (25 mg, 22 μΙ_, 0,10mmol) em 2-MeTHF/DMF foi adicionado carbonato de sódio (29,1 mg, 0,275mmol). A suspensão foi agitada em 60°C durante a noite. A reação foi diluídae filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-20% de acetato deetila em heptano) para fornecer o composto título (39,3 mg, 77%). 1H NMR(400 MHz, CDGI3) δ ppm 0,08 (s, 6 H) 0,80 (s, 9 H) 0,92 - 1,12 (m, 5 H) 1,15- 1,21 (m, 1 H) 1,42 - 1,52 (m, 1 H) 1,57 - 1,62 (m, 2 H) 1,68 - 1,72 (m, J =2,90 Hz, 1 H) 1,89 (d, J = 12,44 Hz, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,05 - 4,09 (m, 3 H)4,54 (t, J = 5,60 Hz, 2 H) 4,64 - 4,76 (m, 3 H) 4,89 (d, J = 16,17 Hz, 1 H) 7,35(s, 1 H) 7,47 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 9,12 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,75(s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 753,3, Encontrada: 754,6 (M+1).
ETAPA I: Preparação de 2-(5-{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-tetrazol-2-il)-etanol<formula>formula see original document page 167</formula>
A N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2H-tetrazol-5-amina(39,3 mg, 0,052 mmol) em THF (0,3 mL) em temperatura ambiente foi adi-cionado TBAF em THF (1,0 M, 0,1 mL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduofoi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluídocom 0-50% de acetato de etila em heptano) para fornecer um óleo incolor(29,5 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,94 - 1,13 (m, 5 H) 1,17(d, J = 11,20 Hz, 1 H) 1,43 - 1,53 (m, 1 H) 1,60 (s, 2 H) 1,67 - 1,74 (m, J =2,90 Hz, 1 H) 1,91 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,35 - 2,42 (m, 1 H) 3,06 (s, 3 H)4,08 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,12 - 4,16 (m, J = 5,39 Hz, 2 H) 4,62 (t, J = 4,98Hz, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 4,75 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H)7,36 (s, 1 H) 7,49 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,67 (s, 2 H)7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 639,2, Encontrada: 640,5 (M+1).
Exemplo 42: éster metílico de ácido (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (Exemplo 41, ETAPA E, 22 mg,0,042 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado diisopropiletil amina(8,09 mg, 0,063 mmol) seguido por cloroformiato de metila (3,94 mg, 0,042mmol) em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacio-nal foi em seguida concentrada em vácuo e o produto foi purificado sobrecoluna Biotage (12+S), eluindo com 2% de acetato de etila em heptano(1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) para produzir o composto título (7 mg,30%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,0 (m, 6 H) 1,4(m, 1 H) 1,5 (m, 2 H) 1,7 (s, 1 H) 1,9 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) 3,0 (s, 3 H) 3,8 (s,3 H) 4,0 (d, J = 17,9 Hz, 1 H) 4,6 (m, 4H) 7,25 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,53 (m, 3 H) 7,7 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada:585,2, Encontrada: 630,3 (M+45).
Exemplo 43: N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-N-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-acetamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
A solução (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (Exemplo 41, ETAPA E, 20 mg, 0,038 mmol)em diclorometano (1 mL) foi adicionado piridina (9,0 mg, 0,114 mmol) segui-do por cloreto de acetila (2,98 mg, 0,038 mmol) em temperatura ambiente eagitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com diclorometano elavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso e concentrada em vácuo. O produto foi purificado sobre coluna Bio-tage (12+S), eluindo com 2% de acetato de etila em heptano (1CV), 2-20%(10CV), 20% (2CV) para produzir o composto título (8 mg, 37%) como óleoincolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,9 (m, 6 H) 1,2 (m, 3 H) 1,7 (m, 1H) 1,9 (m, 1 H) 2,2 (s, 3 H) 3,1 (s, 3 H) 3,9 (m, 1 H) 4,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1 H)7,5 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 569,2, Encontra-da: 614,2 (Μ+45).
Exemplo 44: 1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-1 -[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-uréia
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (Exemplo 41, ETAPA E, 20 mg,0,038 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado diisopropiletil amina (6mg, 0,045 mmol) seguido por fosgênio (18,8 mg, 0,038 mmol) em temperatu-ra ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguidatratada com hidróxido de amônio concentrado (0,5 mL) e agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com dicloro-metano, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso econcentrada em vácuo. O produto foi purificado sobre coluna Biotage(12+S), eluindo com 2% de acetato de etila em heptano (1CV), 2-20%(10CV), 20% (2CV) para produzir o composto título (7 mg, 30%) como óleoincolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,0 (m, 6 H) 1,4 (m, 1 H) 1,59 (m,4 H) 1,67 (s, 1 H) 1,94 (d, J =12,4 Hz, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 3,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 4,6 (m, 4H) 7,36 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)7,68 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 570,2, Encontrada: 615,6(M+45).
Preparação 18: (3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa A: ácido 3-Amino-5-(trifluorometil)benzóico<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzóico (9,8gm, 41,7 mmol) em metanol (100 ml_) foi adicionado paládio a 10% sobrecarbono (50% de conteúdo de água, 1,5 gm) e a suspensão foi agitada emum aparato de hidrogenação Parr® (Parr Instrument Company, Moline, IL)sob uma atmosfera de hidrogênio (2,81 kg/cm2). Após 2 horas o catalisadorfoi removido por filtração através de uma almofada de celita, a almofada en-xagüada completamente com metanol e o solvente evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título como um sólido amarelo (7,90 gm, 92%).
LC-MS (ES-) Calculada: 205, Encontrada: 204 (M-H). 1H NMR (CD3OD) δppm 7,51 (brs, 1 H), 7,47 (brs, 1 H), 7,10 (brs, 1 H).
Etapa B: ácido 3-Bromo-5-(trifluorometil)benzóico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma suspensão agitada de ácido 3-amino-5-(trifluorometil)benzóico (7,90 gm, 38,5 mmol) em uma mistura de ácido hi-drobrômico (48% de peso/volume, 100 mL) e água (100 mL) em OeC foi len-tamente adicionada uma solução de nitrito de sódio (7,97 gm, 0,116 mol) emágua (50 mL). Após 1 hora o líquido amarelo não homogêneo foi adicionadoa uma solução de brometo de cobre (II) (16,44 gm, 0,115 mol) em água (100mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura foi extraída com éter dietílico (250 mL), a camada aquosa foi sepa-rada e extraída com éter dietílico (3 χ 75 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram secadas com sulfato de sódio anidroso e o solvente removidosob vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo (9,0 gm,87%) que foi utilizado na reação seguinte sem outra purificação.LC-MS (ES-) Calculada: 269, Encontrada: 268 (M-H). 1H NMR (CD3OD) δppm 8,38 (brs, 1 H), 8,23 (brs, 1 H), 8,09 (brs, 1 H).
Etapa C: (3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzóico (2,13gm, 7,92 Mmol) em THF anidroso sob nitrogênio foi adicionado complexoborano dimetilsulfeto (15,83 mmol, 7,91 mL) e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas. Uma outra alíquota de complexo bora-no dimetilsulfeto (15,83 mmol, 7,91 mL) foi em seguida adicionada e agita-ção foi continuada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. LC-MSindicou consumo completo do material de partida. Metanol foi adicionadocautelosamente até a efervescência cessar em seguida 2 N de ácido hidro-clórico (20 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 20 horas em seguida concentrada até a secura sob pres-são reduzida. O resíduo foi extraído com éter dietílico e a solução lavadacom água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidroso e osolvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura dediclorometano e metanol, sílica gel foi adicionada e o solvente removido sobvácuo. O sólido foi colocado sobre uma coluna de sílica gel (50 gm) e eluídocom hexano - acetato de etila (85:15) para fornecer o composto título comoum óleo amarelo que se cristalizou em repouso (1,16 gm, 57%).LC-MS (ES-) Calculada: 255, Encontrada: 254 (M-H). 1H NMR (CDCI3) δppm 7,72 (brs, 1 H), 7,69 (brs, 1 H), 7,57 (brs, 1 H), 4,77 (s, 2H), 1,86 (brs, 1H).
Exemplo 45: 3-{[[2-(Cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrilo
ETAPA A: Preparação de 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 171</formula><formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de (3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (500 mg,1,96 mmol), cianeto de zinco (230 mg, 1,96 Mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (68 mg, 0,059 Mmol) em DMF (2 mL) foi aquecidapor microondas em 160°G durante 20 minutos. A mistura foi dividida entreéter etílico (20 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas(MgSO4) e concentradas em vácuo. O produto foi purificado sobre colunaBiotage (12+M), eluindo com 2% de acetato de etila em heptano (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) para produzir o composto título (240 mg, 61%) σο-mo um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,05 (s, 1 H) 4,8 (s, 2H) 7,82 (s, 1 H) 7,86 (s, 2 H).
ETAPA B: Preparação de 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solução de 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (100mg, 0,497 Mmol) em diclorometano (1 mL) em 0°C foi tratada de uma manei-ra gota a gota com uma solução de tribrometo fosforoso (0,3 ml, 1M, 0,3Mmol) em diclorometano em 0°C durante 1 hora. O banho gelado foi removi-do e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A rea-ção foi saciada com solução de NaHCC>3 saturada até a reação não ser maislaranja amarelada em cor. A reação foi extraída com diclorometano e a ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradaem vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia sobre coluna Biota-ge (12+M), eluindo com acetato de etila em heptano 0-30% (10CV), 30%(2CV) para produzir o composto título (56 mg, 43%) como um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,46 (s, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,84 (s, 2 H).
ETAPA C: Preparação de 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrilo<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma solução de 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (200mg, 0,994 Mmol) em tolueno (1 mL) em 0°C foi tratada com difenil fosforilazida (328 mg, 1,19 mmol), seguido por DBU (182 mg, 1,19 Mmol) e agitadaem 0°C durante 2 horas. O banho gelado foi removido e a reação foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com acetatode etila e lavada com solução de HCI a 10%, secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia de sílica gel sobre coluna de sílica Biotage 12+S (eluído com 0-30%de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título (150 mg,67%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,54 (s, 2 H)7,82 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparação de 3-aminometil-5-trifluorometil-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma solução de 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrilo (140mg, 0,619 Mmol) em THF (1 mL) foi tratada com trimetil fosfina (94,2 mg,1,24 Mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reaçãofoi saciada com água e agitada durante 30 minutos. A reação foi extraídacom éter etílico e camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso e concentrada em vácuo. O produto cru (70 mg, 56%) foi utilizadosem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,64 (s, 2H) 3,98 (s,2H) 7,74 (s, 1 H) 7,83 (s, 2 H).
ETAPA E: Preparação de [2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma solução de 2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzaldeído (90 mg, 0,30 Mmol) e 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (35,6 mg,0,36 mol) em tolueno (1,5 mL) foi aquecida em 50°C durante a noite. O sol-vente foi removido em vácuo e mistura reacional foi diluída com etanol (2mL) e tratada com boroidreto de sódio (21,8 mg, 0,577 Mmol) e agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentradaem vácuo e diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (30mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso econcentrada em vácuo. O produto cru foi purificado sobre coluna Biotage(12+M), eluindo com 7% de acetato de etila em heptano (1CV), 7-60%(10CV), 60% (2CV) para produzir o composto título (65 mg, 58%) como umóleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,1 (m, 4 H) 1,25 (s, 2H) 1,62(m, 3 H) 1,76 (m, 1 H) 1,99 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H)4,2 (d, J = 7,5 Hz1 1 H) 4,48 (dd, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,65 (dd, J = 6,6 Hz, 1 H)4,93 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H).MS (ES+) Calculada: 383,4. Encontrada: 349,3 (M-34).
ETAPA F: Preparação de 3-{[[2-(Cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de [2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina (28 mg, 0,073 Mmol) em DMF (2 mL)em O0C sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (4,4 mg, 0,11 mmol,60% de dispersão em óleo mineral). A reação foi agitada durante 30 minu-tos, deixando-a aquecer para a temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi em seguida tratada com 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrilo (19,3mg, 0,073 Mmol) em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O sol-vente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila elavado com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O pro-duto foi purificado sobre coluna Biotage (12+S), eluindo com 2% de acetatode etila em heptano (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) para produzir o com-posto título (21 mg, 49%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δppm 1,07 (m, 4 H) 1,2 (m, 3 H) 1,65 (m, 3 H) 1,73 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 4,06(s, 3 H) 4,2 (m, 1 H) 4,67 - 5,04 (m, 2 H) 5,4 (m, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,50 (m, 3H) 7,5 (m, 2 H). MS (ES+) Calculada: 566,2. Encontrada: 567,5 (M+1).
De acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 42 -45 e utilizando-se a amina apropriada, Exemplos 46 - 50 foram preparados.
<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>
Preparação 19: (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)triisopropilsilano<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (10 g;39 Mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foram adicionados imidazol(6,82g; 100,1 Mmol) e cloreto de triisopropilsilila (9,6 mL; 55,2 Mmol) sob N2.A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A reaçãofoi diluída com acetato de etila e lavada com água (4X) e salmoura. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por 80g de coluna RediSep (Teledyne IscoInc., Lincoln NE) (eluído com 5-10% de acetato de etila em heptano) paraproduzir o composto título (16,47g, 100%) como um óleo incolor. MS (GC)Calculada: 410,0. Encontrada: 391 (M-F). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm7,94 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,84 (s,2H), 1,25 (m, 3 H), 1,12 (d,
Preparação 20: 1-(4-(trifluorometil)-2-((triisopropilsililóxi)metil)fenil)cicloep-tanol
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)benziló-xi)triisopropilsilano (604 mg; 1,47 Mmol) em tetraidrofurano (4 mL) sob N2 a -78°C foi adicionado n-butillítio (0,9 mL; 2,25 mmol; 2,5M em hexanos) gota agota durante 10 minutos. A reação foi agitada durante 5 minutos. Uma solu-ção de cicloeptanona (0,21 mL; 1,78 Mmol) em hexanos (1,0 mL) foi adicio-20 nada gota a gota durante 6 minutos. Após agitação durante 1 hora a -789C, obanho foi removido e agitado durante 1 hora. A mistura reacional foi saciadacom cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida com sal-moura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre uma coluna RediSep de12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5-10% de acetato de etilaem heptano) para produzir 387 mg (59,3%) do composto título como um óleoincolor. MS - GC (El): Calculada: 444,6. Encontrada: 426 (M-H2O). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,30, 7,88 Hz, 1 H), 7,44(d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,03 (s, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, 4H), 1,94 -1,82 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,5 (m, 4H), 1,19 (m, 3 H), 1,08(S,18H).
Preparação 21: (2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzilóxi)triisopropil-silano
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de 1-(4-(trifluorometil)-2-((triisopropilsililóxi)me-til)fenil)cicloeptanol (284 mg; 0,639 Mmol) em tetraidrofurano (3,5 mL) emtemperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (40 mg; 1 mmol; 60%de dispersão em óleo mineral). Após agitação em temperatura ambiente du-rante 15 minutos, iodeto de metila (80 uL; 1,28 Mmol) foi adicionado. A rea-ção agitada durante 16 horas. Mais hidreto de sódio (20 mg; 0,5 mmol; 60%de dispersão em óleo mineral) foi adicionado. Após 5 minutos, iodeto de me-tila (0,1 mL; 1,6 Mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 16 horas.
A reação foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água (2 χ ) e salmoura. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado sobre uma coluna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., LincolnNE) (eluído com 5-15% de acetato de etila em heptanos) para produzir 279mg (95,2%) do composto título como um óleo incolor. MS - GC (El): Calcula-da: 458,6. Encontrada: 439 (M-F). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,22 (d,J = 1,24 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,30, 1,24 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1Η), 5,11 (s, 2Η), 2,95 (s, 3 Η), 2,16 (m, 2Η), 2,01 (m, 2Η), 2,0 (dd, J = 14,94,14,52 Hz, 1 Η), 1,97 (dd, J = 14,94, 14,52 Hz, 1 Η), 1,83 - 1,58 (m, 6Η), 1,3 -1,16 (m,2H), 1,13 (S.12H), 1,11 (S,6H).
Preparação 22: (2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 179</formula>
A uma solucao de (2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorome-til)benzilóxi)triisopropilsilano (276 mg; 0,602 Mmol) em tetraidrofurano (3,5mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,62 mL; 0,62 mmol; 1,0 Mde solução em tetraidrofurano). A reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por coluna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lin-coln NE) (eluído com 10-30% de acetato de etila em heptano) para produzir169 mg (92,9%) do composto título como uma goma incolor. MS-GC (El):Calculada: 302,3. Encontrada: 302 (M). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm7,89 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s,2H), 3,00 (s, 3 H), 2,54 (bS, 1 H), 2,23 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,55 (m, 8H).
Preparação 23: 2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzaldeído
<formula>formula see original document page 179</formula>
A uma solucao de (2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorome-til)fenil)metanol (167 mg; 0,552 Mmol) em cloreto de metileno (3,0 mL) foiadicionado Reagente Dess-martin (290 mg; 0,683 mmol). A reação foi agita-da em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi diluída com ace-tato de etila e saciada com 1 N de hidróxido de sódio aquoso. Após divisãoda camada aquosa, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Elafoi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado sobre um cartucho de sílica de 1 g Bakerbond (Mallin-krodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) (eluído com 0-5% de heptano) para produ-zir 167 mg de um óleo turvo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,91 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,71, 8,30 Hz, 1 H), 7,48 (d, J =7,88 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,25 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,94 -1,57 (m, 8H).Preparação 24: N-(2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5 Bis(tri-fluorometil)fenil)metanamina
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de 2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)ben-zaldeído (167 mg; 0,556 Mmol) e 3,5-bistrifluorometil benzilamina (150 mg;0,616 Mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas,após o que o solvente foi removido. Etanol (4 mL) e boroidreto de sódio (31mg; 0,819 Mmol) foram adicionados ao resíduo. A mistura resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavadoduas vezes com água e secado sobre sulfato de sódio e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre uma coluna RediSep de 12g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5-25% de acetato de etila emheptano) para produzir 194 mg (66,1% para 2 etapas) do composto títulocomo uma goma. MS (ES+): Calculada: 527,4. Encontrada: 528,4 (M+H).
Exemplo 51: N-(2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução de N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluoro-metil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)metanamina (181 mg; 0,343 Mmol) etriidrato de acetato de sódio (100 mg; 0,734 mmoll) em metanol (2 mL) foiadicionado brometo de cianogênio (0,9 mL; 4,5 mmol; 5,0 M de solução emacetonitrilo). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho-ras. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem acetato de etila e lavado duas vezes com água e em seguida com sal-moura. Ele foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 199 mg (68%) de goma crua. MS (ES-): Calculada:552,4. Encontrada: 551,5 (M-H).
Uma mistura de amino-nitrilo (197 mg; 0,357 mmol), azida desódio (120 mg; 1,84 Mmol) e cloridrato de trietilamina (247 mg; 1,79 Mmol)em tolueno (3 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reação foi di-luída com acetato de etila e lavada duas vezes com água e em seguida sal-moura. O orgânico foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna RediSep de 12 g (Te-Iedyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 20-75% de acetato de etila) parafornecer 145 mg (70% de produção para 2 etapas) de goma incolor. MS(ES+): Calculada: 595,5. Encontrada: 596,5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (s, 1 H), 4,92 (s,4H), 3,15 (bm, 3 H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,86 -1047 (m, 8H).Exemplo 52: N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução de N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorome-til)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (145 mg; 0,243Mmol) em 2-metiltetraidrofurano (2,5 mL) foram adicionados carbonato desódio (110 mg; 1,03 mmol), N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e sulfato de di-metila (70 uL; 0,739 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas em 60QC.A reação foi diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com água e emseguida salmoura. O orgânico foi secado sobre sulfato de sódio e concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna RediSep de12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-30% de acetato de etilaem heptano) para fornecer 120 mg (80,9% de produção) de uma goma inco-lor que se cristalizou em um sólido branco em repouso. Ponto de fusão: 103-1049C. MS (ES+): Calculada: 609,5. Encontrada: 610,5 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,72 (s, 2H), 7,47 (d,J=7,47 Hz, 1 H), 7,46(S, 1 H), 7,41 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,20 (s, 3 H),2,94 (s, 3 H), 2,12 (m, 2H), 1,97 (m, 2H),1,8 -1,46 (m, 8H).
Preparação 25: N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de 2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzal-deído (118 mg, 0,393 Mmol) e 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (148 mg, 1,49Mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas, após oque o solvente foi removido para fornecer um sólido viscoso. Etanol (3 mL) eboroidreto de sódio (25 mg; 0,660 Mmol) foram adicionados ao resíduo. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido emacetato de etila e íavado duas vezes com água e secado sobre sulfato desódio e concentrado sob pressão reduzida. O cru foi purificado sobre Redi-Sep de 4g (eluído com 20-60% de acetato de etila em heptano) para forne-cer 83 mg (55% de produção) de composto título. MS (ES+): Calculada:383,4. Encontrada: 352,3 (M-OMe). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,84(sf 1 H), 7,48 (dd, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,92 (d, J =6,22 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,22 Hz, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,26 (m,2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 4H).
Exemplo 53: 3-(((2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-te-trazol-5-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)benzonitrilo
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (75 mg; 0,2 Mmol) foi agitada em N,N-dimetilformamida (1 mL). A esta foi adicionado hidreto de sódio (16 mg; 0,4mmol; 60% de dispersão em óleo mineral). Após agitação em temperaturaambiente durante 20 minutos, uma solução de 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrilo (60 mg; 0,227 Mmol) em N,N-dimetilformamida(0,1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 5 horas. Mais hidreto de sódio (5 mg; 0,125 mmol; 60% de dispersãoem óleo mineral) foi adicionado. A reação foi agitada durante 15 minutos. Areação foi saciada com água, diluída com acetato de etila e lavada com água(2 χ ) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado sobre uma colunaRediSep de 4g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-30% de ace-tato de etila em heptano) para fornecer 86 mg (78% de produção) do com-posto títuio como uma goma. MS (ES+): Calculada: 566,5. Encontrada:567,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,81 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H),7,72 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,21 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,13 (m, 2H), 2,00(m, 2H), 1,82 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 4H).
Preparação 26: (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanona
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (445 mg; 0,875 Mmol)e cloreto de cicloexilmagnésio (1,8 mL; 3,6 mmol; 2,0 M em éter dietílico) emtolueno (7 mL) foi aquecida em um reator de microondas em 66SC durante50 minutos. A reação foi adicionada ao ácido hidroclórico a 2N aquoso (30mL) e agitada em temperatura ambiente durante 42 horas. A reação foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e sal-moura. Ela foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado sobre uma coluna RediSep de 12 g (Teledy-ne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-35% de acetato de etila em hepta-no) para fornecer 235 mg (45,2%) de uma goma laranja amarelada clara. MS(ES+): Calculada: 593,4. Encontrada: 594,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,64 (d,J=8,30 Hz, 1 H), 7,58 (d, J =7,88 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,83 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,19 (s, 3 H), 3,02 (m,1 Η), 1,81 (d, J = 9,96 Hz, 3 Η), 1,71 (d, J = 12,86 Hz, 1 Η),1,42 - 1,18 (m, 6Η).
Preparação 27: (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-te-trazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanona (152 mg;0,256 Mmol) e boroidreto de sódio (22 mg; 0,582 Mmol) em metanol (1,5 ml_)foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila,lavado duas vezes com água e em seguida salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado sobre coluna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., LincolnNE) (eluído com 20-50% de acetato de etila em heptano) para fornecer 152mg (99,7% de produção) do composto título como uma goma incolor. MS(ES+): Calculada: 595,5. Encontrada: 596,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CD-Cl3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 7,57 (d,J = 8,30 Hz, 1 H), 7,55 (d, J =8,30 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 15,77 Hz,1 H), 4,76 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,66 (d, J =7,05 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 2,20 (bS, 1 H), 1,94 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 1,78(m, 1 H), 1,69 -1,51 (m, 4H), 1,2 - 0,88 (m, 4H).
Preparação 28: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(bromo-cicloexil-metil)-5-tri-fluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanol (51 mg;0,086 Mmol) em cloreto de metileno (1,2 mL) foram adicionados N-bromossucinimida (63 mg; 0,354 Mmol) e trifenilfosfina (97 mg; 0,369 mmol).
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reaçãofoi diretamente purificada sobre coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE) (eluído com 10-45% de acetato de etila em heptano) para forne-cer 27 mg (48% de produção) do composto título como uma goma incolor.MS (ES+): Calculada: 657,1. Encontrada: 658,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz,CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2H), 7,59 (d, J= 8,30 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 9,96 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 15,35Hz, 1 H), 4,68 (q, J = 15,77 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 16,26 Hz, 1 H), 4,24 (s, 3H), 2,34 (d, J = 12,86, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,80 (d, 13,28 Hz, 1 H), 1,63 (t, J =10,35 Hz, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,98 (m, 1 H), 0,76 (m, 1 H).
Exemplo 54: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metilsulfanil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(bromo-cicloexil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (26 mg;0,039 Mmol) em THF (1 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (8 mg;0,114 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho-ras. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com água.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada parafornecer 23 mg (93% de produção) do composto título como uma goma. MS(ES+): Calculada: 625,6. Encontrada: 626,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,57 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,75 - 7,56(bS, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 4,79 (t, J = 15,35 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 15,77 Hz, 2H),4,23 (s, 3 H), 3,81 (bS, 1 H), 2,21 (d, J = 12,86 Hz, 1 H), 1,76 (s, 3 H), 1,76 -1,57 (m, 4H), 1,36 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 1,25 - 1,03 (m, 3 H), 1,0 - 0,76 (m,2H).
Exemplo 55: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metanossulfonil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metilsulfanil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (27mg; 0,043 Mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (17 mg; 0,098 mmol). A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. Após adicionar bicarbonato de sódio aquososaturado (2 gotas), a reação foi agitada durante 15 minutos. A mistura resul-tante foi filtrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado sobre coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE) (eluído com 5-40% de acetato de etila em heptano) para forne-cer 16,5 mg (58% de produção) do composto título como uma goma. MS(ES+): Calculada: 657,6. Encontrada: 658,5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ ppm 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 7,70 (s, 2Η), 7, 67 (d, J =8,3 Hz, 1 Η), 7,34 (s, 1 Η), 4,91 (d, J = 15,77 Hz, 1 Η), 4,83 (d, J = 16,18 Hz11 Η), 4,62 (d, J = 14,11 Hz, 1 Η), 4,58 (d, J = 15,77 Hz, 1 Η), 4,52 (d, J = 8,3Hz, 1 Η), 4,24 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,39 (m, 2H), 1,78 (d, J = 14,11 Hz, 1Η), 1,63 (t, J = 12,86, 12,03 Hz, 2H), 1,4-1,05 (m, 5H), 0,79 (m, 1 H).
Preparação 29: Brometo de ciclobutilmagnésio
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma suspensão de grânulos de magnésio (210 mg; 8,64Mmol) e iodo (54 mg, 0,212 Mmol) em dimetoxietano (3,5 mL) foi adicionadobrometo de ciclobutila (0,2 mL; 2,12 Mmol) com agitação em um banho deóleo em 50°C. Iodometano (0,05 mL; 0,8 Mmol) foi adicionado seguido porbrometo de ciclobutila (0,2 mL; 2,12 mmol). Uma alíquota adicional de iodo-metano (0,1 ml; 1,6 Mmol) foi adicionada em seguida a reação foi agitadaem 50°C durante 1,5 hora antes de ser deixada resfriar para a temperaturaambiente. A concentração de brometo de ciclobutilmagnésio foi determinadautilizando-se o método descrito por Love, B.E. e Jones, E. G, Journal of Or-ganic Chemistry, 1999, 64, 3755 como segue.
A uma solução de fenilhidrazona de salicilaldeído (80 mg; 0,376Mmol) em tetraidrofurano (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionada asolução de brometo de ciclobutilmagnésio gota a gota. O ponto final, indica-do por uma mudança de cor de amarelo para laranja, foi alcançado após aadição de 0,62 mL da solução de brometo de ciclobutilmagnésio, indicandouma molaridade de 0,6 M.
Preparação 30: (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(ciclobutil)metanona
<formula>formula see original document page 188</formula>A uma solução de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Preparação 6, 0,5 mmol,281 mg) em THF anidroso foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio/cloretode lítio em THF (0,72 M, 1,5 mmol, 2,1 mL, preparado de acordo com o pro-cedimento descrito no Angew. Chem. int. Ed. 2004, 43, 3333). A mistura foiresfriada para O2C e agitada durante 3 horas antes de resfriar para -78eC. Aesta foi adicionada uma solução de CuCN-2LiCl em THF (1 M, 0,5 mmol, 0,5mL, solução preparada por agitação de 1 equivalente de CuCN com 2 equi-valentes de LiCI recentemente secado em THF anidroso (1 mL por equiva-lente) até todo o sólido ser dissolvido). Após 30 minutos em -78SC, uma so-lução de cloreto de ciclobutilcarbonila (1,5 mmol, 178 mg) em THF anidroso(2 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para a temperaturaambiente antes de verter em uma solução aquosa de cloreto de amônio àqual algum hidróxido de amônio foi adicionado. Esta mistura foi filtrada atra-vés de Celita® e extraída com diclorometano (2 χ). A camada orgânica foisecada com sulfato de sódio anidroso e evaporada até a secura sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica utilizando-seuma coluna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-65% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto título (81,7mg, 29%) MS (ES+): Calculada: 565,4. Encontrada: 566,4 (M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,75 (s, 1 H), 7,68 (s, 2H), 7,66 (d,J = 8,71 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,19 (s, 3 H), 3,88(m, 1 H), 2,4 - 1,2,1 (m, 4H), 2,1 - 1,2,0 (m, 1 H), 1,96 -1,8 (m, 1 H).Preparação 31: (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-a-mino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutil-metanol
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (1,5 g; 2,9 Mmol) emtetraidrofurano (14 mL) em -10°C foi adicionado gota a gota brometo de ci-clobutilmagnésio (9 mL; 5,4 mmol; 0,6 M de solução em tetraidrofurano). Areação foi agitada em -10°C durante 1,5 hora. Para saciar a reação, em OeCfoi adicionado ácido hidrociórico a 2 N aquoso. A reação foi extraída comacetato de etila. O orgânico foi lavado com ácido hidrociórico a 2 N aquoso,água e salmoura. Foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por coluna RediSep de 40 g (TeledyneIsco Inc., Lincoln NE) (eluído com 15-70% de acetato de etila em heptano)para fornecer 420 mg (25% de produção) como uma goma. MS (ES-): Calcu-lada: 567,4. Encontrada: 612,6 (M+HCCV). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,30Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,86 (q, J = 15,77 Hz, 2 H), 4,86 (s, 1 H), 4,77 (q, J =15,77, 16,18 Hz, 2 H), 4,20 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,05 - 1,96 (m, 2 H), 1,93- 1,76 (m, 3 H), 1,70 (m, 1 H).
Exemplo 56: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclobutil-etóxi-metil)-5-trifluoro-metil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutil-metanol (23 mg;0,041 Mmol) em THF (1,5 mL) em OeC foi adicionado hidreto de sódio (15mg; 0,375 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral). Após agitação emtemperatura ambiente durante 30 minutos iodeto de etila (0,05 mL; 0,625Mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas. Mais hidreto desódio (15 mg; 0,375 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral) e iodoetano(0,05 mL; 0,625 Mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 72horas. A reação foi saciada com 2 gotas de água. A reação foi filtrada sobreum cartucho de sílica Bakerbond de 1 g (Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg1NJ) (eluída com acetato de etila). O cru foi purificado por coluna RediSep(Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5-30% de acetato de etila emheptano) para fornecer 21 mg (87% de produção) de uma goma. MS (ES+):Calculada: 595,5. Encontrada: 596,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δppm 7,78 (s, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 7,53 (s, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 4,83 (q, J = 16,18Hz, 2 H), 4,73 (q, J = 16,18, 14,11 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 6,64 Hz, 1 H), 4,22(s, 3 H), 3,20 (m, J = 7,05, 6,64 Hz, 2 H), 2,49 (m, J = 7,88, 7,05 Hz, 1 H),2,07 - 1,57 (m, 6H), 1,11 (t, J = 7,05 Hz, 3 H).
Exemplo 57: N-(2-(1 -metóxi-2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga àqueladescrita para a preparação de (S.õ-bis-trifluorometil-benziO-^-íciclobutil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído pela adição de cloreto de terc-butilmagnésio se-guido por O-metilação com iodeto de metila.
LC-MS (ES-): Calculada: 583,4. Encontrada: 628 (M+HCCV)
Exemplos 58 e 59: (R)-N-(2-(ciclobutil(metóxi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina e (S)-N-(2-(ciclobutil(metóxi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 19</formula>
Os enantiômeros de (2-{[(3)5-bis-trifluorometil·benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutil-metanol foramseparados como segue. A mistura racêmica do álcool (431 mg) foi dissolvidaem metanol, injetada sobre uma coluna Chiralpak AD (10 cm χ 50 cm) (Chi-ral Tech Inc. Westchester, PA1 USA) e eluída utilizando-se heptano / 2-propanol (96:4, 475 mUminuto). Enantiômero 1 (170 mg, 100% ee) eluídoem 9,880 minutos, e enantiômero 2 (163 mg, 95,8% ee) eluído em 11,200minutos sobre uma coluna Chiralpak AD-H. Cada enantiômero foi convertidono composto título utilizando-se um procedimento de O-metilação análogoàquele utilizado para a preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-4-metil-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina. Enantiômero 1 (do pico de 9,88 minutos): = + 38,02e (c0,0142 g/ml, metanol). Enantiômero 2 (do pico de 11,2 minutos): ^ = -35,88e (c 0,0119 g/ml, metanol). MS (ES+): Calculada: 581,4. Encontrada:582,5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H),7,55 (d, J = 8,30 Hz1 1 H), 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,82 (q, J= 16,18 Hz, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 4,34 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,12(s, 3 H), 2,50 (m, 1 H), 2,04 - 1,85 (m, 2 H), 1,83 -1,61 (m, 4H).
Preparação 32: 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)a-mino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1-ciclobutiletanol<formula>formula see original document page 193</formula>
A uma solução de (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(ciclobutil)metanona (Prepara-ção 29, 28 mg; 0,050 Mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL) foi adicionado bro-meto de metilmagnésio (50 uL; 0,15 mmol; 3,0 M em éter dietílico). A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciadacom 2 gotas de água e 1 gota de ácido hidroclórico a 2 N aquoso. A misturafoi diluída com acetato de etila e filtrada sobre a coluna contendo sílica gel esulfato de sódio. O cru foi purificado sobre coluna RediSep de 4 g (TeledyneIsco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-50% de acetato de etila em heptano)para fornecer 22 mg (76% de produção) do composto título como uma gomaincolor. MS (ES-): Calculada: 581,4. Encontrada: 580,6 (M-H). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 7,42 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H),7,33 (d, J = 9,13 Hz1 1 H), 5,27 (d, J = 16,60 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 16,18 Hz,1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,18 (s, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,12 -1,69 (m, 6H), 1,43 (s, 3 H).
Exemplo 60: N-(2-(1 -ciclobutil-1 -metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 193</formula>
A uma solução de 1 -(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1 -ciclobutiletanol (22 mg;0,038 Mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10mg; 0,25 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral). A reação foi agitadadurante 10 minutos. Iodometano (0,05 mL; 0,80 Mmol) foi adicionado. A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi sa-ciada com água. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada sobresulfato de sódio e coluna de sílica gel. Após ser concentrado sob pressãoreduzida, o resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado com água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre uma colunaRediSep de 4g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-50% de ace-tato de etila em hexanos) para fornecer 18 mg (80% de produção) do com-posto título como uma goma incolor. MS (ES+): Calculada: 595,5. Encontra-da: 596,5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz1 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 4,8 (q, J = 16,18 Hz, 2 H), 4,2 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 1,99(m, 1 H), 1,89 -1,6 (m, 6H), 1,59 (s, 3 H).
Preparação 33: 1-(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-1-cicloexil-etanol
<formula>formula see original document page 194</formula>
A uma solução de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cicloexil-metanona (143 mg;0,241 Mmol) em tetraidrofurano (2,5 mL) em 0°C foram adicionados 3,0 M debrometo de metilmagnésio em tetraidrofurano (0,25 mL; 0,75 mmol). Após 15minutos, o banho foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas. A reação foi saciada com 2 gotas de água. A reaçãofoi diluída com acetato de etila e secada sobre sulfato de sódio e concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre coluna RediSep de12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-50% de acetato de etilaem heptano) para fornecer 158 mg (108% de produção) de um óleo incolor.MS (ES+): Calculada: 609,5. Encontrada: 610,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz,CDCi3) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz,1 H), 5,46 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 16,60 Hz, 1 H), 4,82 (q, J =16,18 Hz, 2 H), 4,18 (s, 3 H), 1,78 - 1,6 (m, 6H), 1,58 (s, 3 H), 1,40 (m, 1 H),1,13 - 0,94 (m,4H).
Exemplo 61: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -cicloexil-1 -metóxi-etil)-5-tri-fluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução de 1 -(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1-cicloexiletanol (26 mg; 0,043Mmol) em tetraidrofurano (0,7 ml_) foi adicionado hidreto de sódio (11 mg;0,275 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral). Após agitação durante 30minutos em temperatura ambiente, iodometano (30 uL; 0,485 Mmol) foi adi-cionado. A reação foi agitada durante 16 horas. Mais hidreto de sódio (12mg; 0,3 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral) e iodometano (30 uL;0,485 Mmol) foram adicionados. Após 1 hora mais hidreto de sódio (12 mg;0,3 mmol; 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado. Após 30 minu-tos, iodometano (30 uL; 0,485 Mmol) foi adicionado. A reação foi agitadadurante 2 horas. A reação foi saciada com ácido hidroclórico a 2 N aquoso (6gotas). A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada sobre sulfato desódio/tampão de sílica. Em seguida a solução foi concentrada. O resíduo foipurificado por coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluídocom 5-25% de acetato de etila em heptano) para fornecer 19 mg (71% deprodução) de uma goma incolor. MS (ES+): Calculada: 623,5. Encontrada:592,5 (M-OCH3). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,25(d, J = 17,43 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 17,43 Hz, 1 H), 4,79 (q, J = 16,60, 16,18Hz, 2 H), 4,19 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,01 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,78 - 1,67(m, 2 H), 1,66 - 1,55 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H), 1,11 - 0,83 (m, 6H).
Exemplos 62 e 63: Separação dos isômeros - (S)-N-(2-(1-cicloexil-1-metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina e (R)-N-(2-(1 -cicloexil-1 -metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 196</formula>
Os enantiômeros do Exemplo 61 foram preparados como segue.A mistura racêmica do álcool (Preparação 33, 154 mg) foi dissolvida em me-tanol, injetada sobre uma coluna Chiralpak AD (10 cm χ 50 cm) (Chiral TechInc. Westchester, PA, USA) e eluída utilizando-se heptano / 2-propanol(96:4, 475 mL/minuto). Enantiômero 1 (91 mg, 100% ee) eluído em 4,429minutos, e enantiômero 2 (85 mg, 100% ee) eluído em 5,513 minutos sobreuma coluna Chiralpak AD-H. Cada enantiômero foi convertido no compostotítulo de acordo com o procedimento análogo àquele utilizado para a Prepa-ração do Exemplo 61. Enantiômero 1 (de álcool de eluição precoce): [af^ =+17,56Q (c = 0,00705 g/mL, metanol). Enantiômero 2 (álcool de eluição tardi-a): [«β0 = -17,415 (c = 0,0065 g/mL, metanol). MS (ES+): Calculada: 623,5.
Encontrada: 592,5 (M-OCH3). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1H), 7,73 (S, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,88Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 17,43 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 17,84 Hz, 1 H), 4,84 (d, J =16,18 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,01 (d,J = 11,62 Hz1 1 Η), 1,78 - 1,67 (m, 2 Η), 1,66 - 1,55 (m, 2 Η), 1,53 (s, 3 Η),1,11-0,89 (m, 3 Η).
Preparação 34: 4-(2-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-bu-til)dimetilsilano (904 mg; 2,45 Mmol) em tetraidrofurano (6,0 mL) em -78°Cfoi adicionado gota a gota n-butillítio (1,5 mL; 3,75 mmol; 2,5 M em hexa-nos). A reação foi agitada em -78°C durante 5 minutos. Em seguida umasolução de Boc-piperidona (831 mg; 4,17 Mmol) em tetraidrofurano (3 mL)foi adicionada gota a gota na reação. Durante a adição a reação tornou-seamarela em cor. A reação foi agitada em -78°C deixando-a aquecer para -40°C dentro de 1 hora. A reação foi saciada com água e extraída com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso sa-turado, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobrecoluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5 -15% de acetato de etila em heptano) para fornecer 526 mg (43,9% de pro-dução) de um sólido branco. MS (ES+): calculada 489,6. Encontrada: 534,6(M+HCCV). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,54 (dd, J = 8,30, 8,71 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1,66 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,78(s, 1 H), 4,04 (d, J = 16,18 Hz1 2 H), 3,28 (dt, J = 12,86, 2,90, 13,28, 2 H),2,00 (dt, J = 12,86, 13,28, 4,98, 4,56, 2 H), 1,84 (d, J = 12,45 Hz, 2 H), 1,50(s, 9 H), 0,92 (s, 9 H), 0,13 (s, 6 H).
Preparação 35: 4-(2-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de 4-(2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (526 mg; 1,07Mmol) em tetraidrofurano (6 mL) em O9C foi adicionado hidreto de sódio (75mg; 60% de dispersão em óleo mineral). A reação foi agitada durante 10 mi-nutos. Em seguida iodometano (0,10 mL; 1,61 Mmol) foi adicionado. A rea-ção foi agitada durante 72 horas em temperatura ambiente. A reação foi sa-ciada com água e 2 N de ácido hidroclórico. A reação foi extraída com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Foi secadasobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por coluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluí-do com 5-20% de acetato de etila em heptano) para fornecer 540 mg (99,8%de produção) de uma goma incolor. MS (ES+): Calculada: 503,6. Encontra-da: 445,4 (M-tBuH). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,08 (s, 1 H), 7,49,(dd, J = 7,88, 8,30 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,03(bs, 2 H), 3,16 (bs, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,15 (d, J = 12,86 Hz, 2 H), 1,85 (bs, 2H), 1,48 (s, 9 H), 0,98 (s, 9 H), 0,14 (s, 6 H).
Preparação 36: 4-(2-(Hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução de 4-(2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (540 mg; 1,07Mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,7 mL; 1,7 mmol; 1,0 M em tetraidrofu-rano) em tetraidrofurano (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por coluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluídocom 10-90% de acetato de etila em heptano) para fornecer 414 mg (99,2%de produção) como uma goma incoior. MS (ES+): Calculada: 389,4. Encon-trada: 390,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,53 (d,J = 8,30 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,02 (d, J = 12,45Hz, 2 H), 3,19 (t, J = 12,45 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,39 (bs, 1 H), 2,24 (d, J =14,11 Hz, 2 H), 1,86 (dt, J = 13,28, 4,15, 4,56 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
Preparação 37: 4-(2-(Bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução de 4-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (410 mg; 1,05 Mmol) em cloretode metileno (7 mL) foram adicionados N-bromossucinimida (342 mg; 1,92Mmol) e trifenilfosfina (516 mg; 1,96 mmol). A reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida purificada sobrecoluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluída com 5-30%de acetato de etila em heptano) para fornecer 433 mg (90% de produção) deum óleo incoior. MS (ES+): Calculada: 452,3 (81Br). Encontrada: 407,2 (M(81Br)-HCO2'). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,82 (d, J = 1,66 Hz, 1 H),7,52 (dd, J = 8,30, 1,66 Hz, 1 H), 7,34, (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H),4,04 (d, J = 12,86 Hz, 2 H), 3,21 (t, J = 12,86,13,28 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H),2,26 (d, J = 14,11 Hz, 2 H), 1,86 (t, J = 12,86, 14,11 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
Exemplo 64: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)a-mino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilaA uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (432 mg; 1,32 mmol)) em tetraidrofurano (5,0 mL) foi adi-cionado gota a gota 1,0 M de t-butóxido de potássio em tetraidrofurano (1,1mL). A reação foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de 4-(2-(bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (432 mg; 0,955 Mmol) em tetraidrofurano (0,7 mL) foi adicionada gotaa gota à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente. A reação foisaciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e salmoura. Foi em seguida secada com sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre colunaRediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-50% deacetato de etila em heptano) para fornecer 371 mg (55,8% de produção) deuma goma incolor. MS (ES+): Calculada: 696,6. Encontrada: 697,4 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,51 (m, 2 H),7,37 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 4,20 (s, 3 H), 4,0 (bs, 2H), 3,12 (bs, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,12, (bs, 2 H), 1,82 (bs, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Exemplo 65: N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-aminaA uma solução de 4-(2-(((3)5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (321 mg; 0,461 Mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) fo-ram adicionados 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,5 mL; 2mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 4,0M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,5 mL; 6 Mmol) foram adiciona-dos e agitados durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi-da. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e foi concentrado sob pressãoreduzida. Éter isopropílico foi adicionado e deixado assentar durante 16 ho-ras. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólidobranco. O sólido branco foi triturado com éter isopropílico e filtrado para for-necer 254 mg (87,1% de produção) de um sólido branco. MS (ES+): Calcu-lada: 596,4. Encontrada: 597,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm7,92 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,45 (S, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,19 (s, 3 H), 3,35 (m, 4H), 3,03(s, 3 H), 2,56 (d, J = 12,86 Hz, 2 H), 2,14 (m, 2 H).
Exemplo 66: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)a-mino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma suspensão de N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (31 mg; 0,049 Mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) foi adicionadodiisopropiletilamina (0,05 mL; 0,287 mmol). Cloroformiato de metila (10 uL;0,129 Mmol) foi em seguida adicionado. A reação resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada sobre a colunade sílica/sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (5-80% de acetato de etila em heptano) para fornecer 32 mg (100%) de umagoma. MS (ES+): Calculada: 654,5. Encontrada: 655,5 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,50 (d, J = 7,05 Hz, 1 H),7,49 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,2 (s, 3H), 4,02 (bm, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,17 (t, J = 12,45, 12,03 Hz, 2 H), 2,95 (s, 3H), 2,14 (m, 2 H), 1,9 - 1,75 (rrí, 2 H).
Exemplo 67: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma suspensão de N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometiObenziO-N-ÍS.S-BisítrifluorometiObenziO^-metil^H-tetrazol-S-amina (31 mg; 0,049 Mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) foi adicionadodiisopropiletilamina (0,05 ml_; 0,287 mmol). Cloroformiato de etila (10 uL;0,104 Mmol) foi em seguida adicionado. A reação resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 1.6 horas. A reação foi filtrada sobre a colunade sNica/sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (30-85% de acetato de etila em heptano) para fornecer 32 mg (98%) de umagoma. MS (ES+): Calculada: 668,5. Encontrada: 669,6 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 6,64 Hz, 1 H),7,50 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,2 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,05, 2 H), 4,02 (bm, 2 H), 3,16 (t, J = 12,45 Hz, 2 H), 2,95 (s,3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,9 - 1,63 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,05 Hz, 3 H).
Preparação 38: l-(2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)ci-cloexanol<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano (140 mg; 0,379 Mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL) em -78°C foi adicionado gota a gota n-butillítio (0,4 mL; 0,64 mmol; 1,6 M em he-xanos). A reação foi agitada em -78°C durante 15 minutos . Cicloexanona(0,8 mL; 7,7 Mmol) foi adicionada, agitada em -78°C durante 10 minutos. Areação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos.A reação foi saciada com 2 gotas de água. Foi diluída com acetato de etilae filtrada através de uma coluna contendo sílica gel e sulfato de sódio. O crufoi em seguida purificado sobre uma coluna RediSep de 12 g (Teledyne IscoInc., Lincoln NE) (eluído com 10-40% de acetato de etila em heptano) parafornecer 112 mg (76%) como um líquido. MS (ES+): Calculada: 388,5. En-contrada: 433,2 (M+HCCV). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,58 (s, 1 H),7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,92 (s, 1H), 1,94 - 1,73 (m, 6H), 1,68 - 1,6 (m, 2 H), 1,31 (m, 2 H), 0,93 (s, 9 H), 0,12 (s, 6H).
Preparação 39: (2-(1-metoxicicloexil)-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)di-metilsilano
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de 1-(2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluoro-metil)fenil)cicloexanol (108 mg; 0,278 Mmol) em tetraidrofurano (2 mL) emOqC foi adicionado hidreto de sódio (22 mg; 0,55 mmol). A reação foi agitadaem 0°C durante 30 minutos. Em seguida iodometano (50 uL; 0,80 Mmol) foiadicionado. A reação foi agitada em 0°C durante 30 minutos e em seguidaem temperatura ambiente durante 16 horas. Mais iodometano (20 uL; 0,32Mmol) foi adicionado e agitado durante 4 horas. A reação foi saciada comágua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com á-gua, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Ocru foi purificado sobre uma coluna RediSep de 4g (Teledyne Isco Inc., Lin-coln NE) (eluído com 5 - 15% de acetato de etila em heptano) para fornecer63 mg (55%) do composto título como um óleo incolor. MS-GC (El): Calcula-da: 402,5. Encontrada: 383 (M-F). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,51 (d,J = 7,88 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,05(s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,16 (d, J = 12,45 Hz, 2 H), 1,8 - 1,56 (m, 8H), 0,98 (s,9 H), 0,13 (s, 6 H).
Preparação 40: (2-(1 -metoxicicloexil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma solução de (2-(1-metoxicicloexil)-5-(trifluorometil)benzi-lóxi)(terc-butil)dimetilsilano (61 mg; 0,15 Mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio(0,2 mL; 0,2 mmol; 1,0 M em tetraidrofurano) foi agitada em tetraidrofurano(1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcoluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-40%de acetato de etila em heptano) para fornecer 30 mg (69% de produção) deuma goma incolor. MS-GC (El): Calculada: 288,3. Encontrada: 288 (M). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,41(d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,24 (d, J = 13,28 Hz, 2 H),1,8 - 1,57 (m, 7H), 1,28 (m, 1 H).
Preparação 41: 2-(bromometil)-1 -(1 -metoxicicloexil)-4-(trifluorometil)benzeno
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução de (2-(1 -metoxicicloexil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (27 mg; 0,094 Mmol) em cloreto de metileno (1mL) foi adicionado N-bromossucinimida (28 mg; 0,157 Mmol) seguido portrifenilfosfina (40 mg; 0,152 mmol). A reação foi agitada em temperatura am-biente durante 4 horas. A reação foi diretamente carregada em sílica e purifi-cada sobre coluna RediSep de 4 g (Teiedyne Isco ínc., Lincoln NE) (eluídacom 5-40% de acetato de etila em heptano) para fornecer 26 mg (79%) deuma goma. MS-GC (El): Calculada: 351,2. Encontrada: 352 (M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,81 (d, J = 1,66 Hz, 1 H), 7,48 (td, J = 8,30, 1,66Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,25 (d, J =12,45 Hz1 2 H), 1,84 - 1,71 (m, 3 H), 1,65 (m, 4H), 1,27 (m, 1 H).
Exemplo 68: N-(2-(1 -metoxicicloexil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (26 mg; 0,079 Mmol) em tetraidrofurano (0,3 mL) foi adicio-nado t-butóxido de potássio (80 uL; 0,08 mmol; 1,0 M em tetraidrofurano).Uma solução de 2-(bromometil)-1-(1-metoxicicloexil)-4-(trifluorometil)benze-no (25 mg; 0,071 Mmol) em tetraidrofurano (0,2 mL) foi adicionada. A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi saciadacom 2 gotas de água. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada a-través de uma coluna contendo sílica e sulfato de sódio e concentrada. Oresíduo foi purificado por coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., LincolnNE) (eluído com 10-45% de acetato de etila em heptano) para fornecer 25mg (59%) de uma goma incolor. MS (ES+): Calculada: 595,5. Encontrada:596 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H),7,48 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,79 (s, 2H), 4,20 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,12 (d, J = 11,62 Hz, 2 H), 1,77 - 1,52 (m,8Η).
Preparação 42: 2-(((3)5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (10,4 g; 18,5 mmol), trii-drato de hexacianoferrato de potássio (1,9 g; 4,49 mmol), e carbonato desódio (2,4 g; 22,6 Mmol) foi agitada em N,N-dimetilacetamida (32 mL). Ace-tato de paládio foi adicionado (0,48 g; 2,13 mmol). A reação foi agitada em120°C durante 16 horas. A reação foi diluída com éter dietílico e filtrada so-bre uma almofada de sílica gel e celita. O líquido mãe foi lavado com água (3X) e salmoura. Ele foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sobpressão reduzida. O cru foi purificado sobre uma coluna RediSep de 330 g(Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10-30% de acetato de etila emheptano) para fornecer 8,45 g (89,9%) do composto título como um sólidocastanho. MS (ES+): Calculada: 508,3. Encontrada: 509,2 (M+H). 1H NMR(400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,76 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,68 (s, 3H), 7,62 (dd, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,22 (s, 3 H).
Exemplo 69: N-(2-(metóxi(1-metilcicloexil)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa A: 1-MetilcicloexanocarboxiIato de 2-bromo-5-(trifluorometil)benzila<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma mistura de 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorome-til)benzeno (Preparação 3, 0,97 g, 3,05 Mmol) e ácido 1-metilcicloe-xanocarboxílico (0,512 g, 3,6 Mmol) em N.N-dimetilformamida (5 mL) foramadicionados carbonato de césio (1,96 g, 6 Mmol) e iodeto de sódio (90 mg,0,6 mmol). A mistura foi aquecida em 60°C durante 5 horas, diluída com á-gua e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas até a secura sob vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna Redi-Sep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-30% de acetatode etila em heptano) para produzir o composto título como um óleo amarelo(0,65 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J =1,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz1 1 H), 5,23 (s, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,64- 1,48 (m, 2 H), 1,46 -1,21 (m, 6H), 1,24 (s, 3 H).
GC-MS (El) Calculada: 380 (81Br). Encontrada: 380 (81Br)
Etapa B: 1-(1-metilcicloexil)-5-(trifluorometil)-1,3-diidroisobenzofuran-1-ol e(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)(1-metilcicloexil)metanona
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de 1-metilcicloexanocarboxilato de 2-bromo-5-(trifluorometil)benzila (0,432 g, 1,14 Mmol) em tetraidrofurano (5 mL) sob N2em -98°C foi lentamente adicionado s-butillítio (1,4 M em cicloexano, 1,37mmol, 0,98 mL). Após agitação em -98°C durante 90 minutos a mistura foiaquecida para -78°C durante 10 minutos em seguida deixada aquecer para0°C. A mistura foi em seguida imediatamente vertida em uma solução aquo-sa de cloreto de amônio e extraída com diclorometano (3 x). As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradasaté a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash so-bre uma coluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluídocom 0-30% de acetato de etila em heptano) para produzir um sólido brancoque em solução de deuteroclorofórmio existiu como uma mistura dos com-postos títulos em uma relação de aproximadamente de 12:1 respectivamen-te. 1H NMR (400 MHz, CDCi3) (componente principal) δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 5,03 (d,J = 13,1 Hz, 1 H), 2,77 (s, 1 H), 1,7 - 1,49 (m, 6H), 1,49 - 1,31 (m, 4H), 1,08(s, 3 H). GC-MS (El) Calculada: 300. Encontrada: 300.
Etapa C: (2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(1 -metilcicloe-xil)metanol
<formula>formula see original document page 208</formula>
O produto de etapa B (0,343 g, 1,14 Mmol) foi dissolvido em e-tanol (10 mL) e boroidreto de sódio (50 mg, 1,32 Mmol) foi adicionado emuma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horasem seguida uma segunda alíquota de boroidreto de sódio (50 mg, 1,32Mmol) foi adicionada. Após 30 minutos acetona foi adicionada para destruir oagente de redução em excesso, o solvente foi evaporado até a secura, solu-ção de bicarbonato de sódio diluída foi adicionada e a mistura extraída comdiclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre sulfato de sódio e concentradas até a secura sob vácuo para fornecerum sólido branco. Este foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (3mL) e terc-butildimetilclorosilano ( 0,345 mg, 2,29 Mmol) e imidazol ( 0,156mg, 2,28 Mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas, diluída com água contendo um pouco de ácidohidroclórico para fornecer uma solução acídica e a mistura extraída com di-clorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas até a secura sob vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de 40 g (TeledyneIsco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-20% de acetato de etila em heptano)para produzir o composto título como um óleo viscoso incolor (0,38 g). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (br S, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (brd, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 13,4 Hz1 1 H), 4,76 (d, J = 13,4 Hz1 1 H), 4,63(d, J = 2,9 Hz, 1 H), 1,96 (d, J = 2,9 Hz1 1 H), 1,68 - 1,08 (m, 10H), 0,95 (s, 9H), 0,95 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H). MS (ES") Calculada: 416,59.
Encontrada: 461,5 (M+ HCO2").
Etapa D: (2-(metóxi(1-metilcicloexil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução do produto de Etapa C (0,38 g, 0,787 Mmol) emtetraidrofurano anidroso (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dis-persão em óleo mineral, 47 mg, 1,18 mmol). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 10 minutos em seguida iodometano (1,574 mmol,0,097 mL) foi adicionado. Após 60 horas a mistura foi diluída com água eextraída com heptano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram seca-das sobre sulfato de sódio, concentradas até a secura sob vácuo, o resíduodissolvido em tolueno e concentrado até a secura sob vácuo elevado. O re-síduo foi dissolvido em tetraidrof urano anidroso (4 mL) sob nitrogênio e umasolução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrof urano (1 M, 1,5 mL, 1,5Mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 90 minutos a misturafoi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas até asecura sob vácuo, o resíduo dissolvido em xilenos e concentrado até a secu-ra sob vácuo elevado para fornecer o composto título como um óleo (0,218g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H),4,97 (dd, J = 13,3, 5,4 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz1 1 H), 4,15 (s, 1H), 3,15 (s, 3 H), 1,78 (m, 1 H), 1,68 - 1,21 (m, 8H), 1,2 - 1,02 (m, 2 H), 0,90(s, 3 H). MS (ES ) Calculada: 316,17. Encontrada: 361,3 (M+ HCO2").
Etapa E: N-(2-(metóxi(1-metilcicloexil)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
A uma mistura do produto de Etapa D (210 mg, 0,665 Mmol) etetrabromometano (231 mg, 0,7 Mmol) em diclorometano anidroso (5 mL)sob N2 em 0°C foi adicionada trifenilfosfina em pó (192 mg, 0,73 mmol). A-pós 90 minutos outras alíquotas de tetrabromometano (23 mg, 0,07 Mmol) etrifenilfosfina em pó (19 mg, 0,073 Mmol) foram adicionadas e a mistura agi-tada durante 6 horas. O solvente foi em seguida removido sob vácuo e oresíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-50% de acetato de etilaem heptano) para fornecer 2-(bromometil)-1-(metóxi(1-metilcicloexil)metil)-4-(trifluorometil)benzeno (194 mg). A N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Preparação 5, 216 mg, 0,66 Mmol) foi adicionado hidre-to de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 40 mg, 1 mmol), o ar nofrasco foi substituído por nitrogênio e Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (4 mL)foi adicionado. Hidrogênio foi evoluído energeticamente e uma solução ama-rela formou-se, escurecendo para marrom alaranjado durante 1 hora. Umasolução de 2-(bromometil)-1-(metóxi(1-metilcicloexil)metil)-4-(trifluorometil)benzeno (194 mg, 0,51 Mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida ani-droso (2 χ 1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 16 horas, diluída com água contendo cloreto de lítio e um pou-co de ácido hidroclórico para fornecer uma solução acídica e a mistura extra-ída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram se-cadas sobre sulfato de sódio e concentradas até a secura sob vácuo. O re-síduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de 12g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-60% de acetato de etila emheptano) para produzir o composto título como um óleo viscoso incolor (0,24g). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,79 (s, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 5,06 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,61 (d,J = 16,3 Hz, 1 H), 4,61 - 4,51 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 4,10 (s, 1 H), 2,98 (s, 3H), 1,65 - 1,56 (m, 1 H), 1,56 - 1,18 (m, 7H), 1,17- 0,98 (m, 2 H), 0,88 (s, 3 H).
MS (ES+) Calculada: 623,56. Encontrada: 624,5 (M + H+).
Exemplo 70: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-ciclopentil-1-metóxi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil·2H-tetrazol·5-il)-amina
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa A: 1 -(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciclopentiletanona
<formula>formula see original document page 211</formula>
Brometo de (cictopentilmetil)magnésio foi preparado pela reaçãode malha de magnésio (2,61 mol, 63,5 mg) com (bromometil)ciclopentano(2,61 mmol, 426 mg, adicionado em porções até a reação ser iniciada) eméter dietílico (1 mL). Esta solução foi adicionada por seringa a uma soluçãode 2-((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo (0,653 mmol, 332 mg) em tolueno (10 mL) contidaem um frasconete de microondas Smith sob nitrogênio. O frasconete de mi-croondas foi aquecido em 659C em um microondas Biotage durante 45 minu-tos. A mistura foi vertida em 25 mL de ácido hidroclórico a 2 N e 50 mL deacetato de etila e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL), a camada orgâ-nica combinada foi secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada sobpressão reduzida para fornecer um óleo amarelo (160 mg). O resíduo foi pu-rificado por cromatografia flash sobre uma coluna RediSep de 12 g (Teledy-ne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-50% de acetato de etila em heptano)para produzir o composto título como um óleo amarelo (0,185 gm, 48%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,62 (s, 2 Hj7,54 (d, J = 7,8 Hz 1 H) 7,52 (s, 1 H) 4,89 (s, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 4,14 (s, 3 H)2,86 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 2,25 - 2,21 (m, 1 H) 1,82 - 1,76 (m, 2 H) 1,6 - 1,57(m, 2 H) 1,31 - 1,30 (m, 2 H) 1,1 - 1,03 (m, 2 H). LC-MS calculada 593,4. En-contrada 594,5 (M+H)
Etapa B: 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-ciclopentiletanol
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il) amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciclopentiletanona (123mg, 0,207 Mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (7,8mg, 0,207 Mmol) em temperatura ambiente. Após 1 hora o solvente foi re-movido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em 20 mL de acetato deetila (20 mL) e lavado com água (10 mL). Os orgânicos combinados foramsecados com sulfato de sódio anidroso e concentrados até a secura sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado porcromatografia flash sobre uma coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE) (eluído com 0-60% de acetato de etila em heptano) para produ-zir o composto título como um óleo claro (0,025 gm). 1H NMR (400 MHz1CDCI3) δ 7,76 (s, 1 H) 7,62 (s, 2 H) 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H)4,96 - 4,92 (m, 1 H) 4,85 (s, 2 H) 4,81 (q, J = 15,3 Hz, J = 16,1 Hz, 2 H) 4,2(s, 3 H) 1,9-1,4 (m, 11 H).
LC-MS calculada 595,5, encontrada 596,5 (M+H).
Etapa C: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-ciclopentil-1-metóxi-etil)-5-tri-fluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 213</formula>
1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)a-mino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-ciclopentiletanol foi convertido no étermetílico com iodeto de metila utilizando-se um procedimento análogo àqueleutilizado para a preparação de N-(2-(cicloexil(metóxi)metil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina. LC-MS calculada 609,5. Encontrada 610,5 (M+H).Exemplos 71-73 foram preparados por uma série análoga dereações de 2-((3,5-Bis(trif luorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo utilizando-se o reagente Grignard e agentede alquilação apropriados.
<table>table see original document page 214</column></row><table>
*Para o Exemplo 72: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,67 (s,2 H), 7,57 (dd, J = 1,24, 8,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,3, 1 H), 7,38 (s, 1 H),4,85 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,28 (d,J = 6,22, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 1,5 - 1,34 (m, 3 H), 1,23 (m, 1 H),1,11 (m, 1 H), 0,75 (t, J = 7,47, 3 H), 0,74 (t, J = 7,47 Hz, 3 H).
Exemplo 74: N-(2-(1 -Ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa A: 2-(2-(((3)5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1-ciclopentilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução de 1 ,-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5- il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciclopentiletanona (160mg, 0,269 Mmol) em THF anidroso (10 mL) em OgC foi adicionado brometode metilmagnésio (3,0 M de solução em THF1 0,359 mL, 1,07 mmol). Apósagitação durante 30 minutos a solução foi aquecida para a temperatura am-biente e agitada durante 1,5 hora. Após 1,5 hora a solução foi dividida entre2 N de HCL (10 mL) e acetato de etila (20 mL). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 10 minutos antes das camadas serem sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x15 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro-so, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleoamarelo . (160 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1 H) 7,67 (s,2 H) 7,38 (m, 3 H) 5,32 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) 5,01 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) 4,78(s, 2 H) 4,13 (s, 3 H) 1,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 5,4 Hz) 1,80 (dd, J = 5,81 Hz, J= 6,24 Hz) 1,64 (m, 2 H) 1,59 (s, 3 H) 1,54 (m, 3 H) 1,35 (m, 2 H) 0,88 (m, 2H). LC-MS calculada 609,5. Encontrada 610,5 (M+H).
Etapa B: N-(2-(1-Ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma solução de N-(2-(1-ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20 mg, 0,032mmol ) em THF anidroso (3 mL) em temperatura ambi-ente foi adicionado bishexametildisililamida de sódio (1,0 M de solução emTHF, 0082 mmol, 0,082 mL). Após 10 minutos iodeto de metila (0,164 mmol,23mg) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente du-rante 72 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila(3x15 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfatode sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida para fornecer umóleo amarelo (40 mg). O resíduo foi purificado por çromatografia flash sobreuma coluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 0-40% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto título comoum óleo claro (0,015 gm, 73%). 1H NMR (400 MHz1- CDCI3) δ 7,76 (s, 1 H)7,62 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 4,34 (dd, J =3,5 Hz, J = 9,1 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 3,1 (s, 3 H) 1,91 (m, 1 H) 1,75 (m, 2 H)1,52 (m, 4 H) 1,21 (m, 2 H) 1,0 (m, 1 H) 0,84 (m, 1 H). LC-MS Calculada623,5. Encontrada 624 ,5 (M+1).
Exemplo 75: N-(2-(1 -Cicloeptil-1 -metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 217</formula>
Este composto foi preparado por uma série análoga de reaçõesàquela utilizada para a preparação de N-(2-(1-ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina de 2-((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo pela adição de brometo de ciclo-eptilmagnésio seguido por brometo de metilmagnésio em seguida alquilaçãocom iodeto de metila. LC-MS Calculada 637,5. Encontrada 606 (M-OCH3).
Exemplo 76: N-(2-(1 -Cicloexil-1 -metoxipropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 217</formula>
Este composto foi preparado por uma série análoga de reaçõesàquela utilizada para a preparação de N-(2-(1-ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina de 2-((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo pela adição de brometo de cicloe-xilmagnésio seguido por brometo de etilmagnésio em seguida alquilaçãocom iodeto de metila. LC-MS Calculada 637,5. Encontrada 638,5 (M+H).
Preparação 43: 4,4-Dimetilcicloexanona<formula>formula see original document page 218</formula>
4,4-Dimetilcicloexanona foi preparada por um procedimento simi-lar àquele descrito na referência de patente: Pedido Internacional PCT2005005456, 20 de janeiro de 2005. 4,4-Dimetilcicloex-2-enona (3,5 g, 28,18Mmol) foi dissolvido em acetato de etila (50 ml_). A solução foi agitada duran-te 45 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio (0,703 Kg/cm2). A conclusãoda reação foi estabelecida por GC-MS em seguida a solução foi filtrada atra-vés de uma almofada de celita e enxagüada completamente com acetato deetila. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleoincolor claro que se cristalizou em repouso (3,45 gm, 97 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 2,29 (m, 4 H) 1,61 (m, 4 H) 1,04 (s, 6 H). MS Calculada126,5. Encontrada 127,1 (M+H).
Preparação 44: 2-(Bromometil)-1 -(1 -metoxiciclopentil)-4-(trifluorometil)benze-no
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma solução de (2-(1-metoxiciclopentil)-5-(trifluorome-til)fenil)metanol (10 mg, 0,036 Mmol) em diclorometano anidroso (5 ml_) foiadicionado tetrabrometo de carbono (14,5 mg, 0,043 Mmol) seguido por tri-fenilfosfina (11,47 mg, 0,043 mmol). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 72 horas em seguida o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e hexanos, colocado so-bre 1 g de sílica gel (colunas de extração descartáveis Bakerbond spe, Mal-linkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) e eluído com hexanos para fornecer ocomposto título (12 mg, 97,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s, 1 H)7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 4,97 (s, 2 H) 2,94 (s, 3 H)2,30 (m, 2 H) 2,0 (m, 2 H) 1,85 (m, 2 H) 1,74 (m, 2 H).GC-MS (El) Calculada 337. Encontrada 337.
Preparação 45: 4-(2 (Bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxicicloexano-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 219</formula>
Este composto foi preparado de 4-cianocicloexanona e (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano em uma seqüênciade etapas análogas à preparação de 4-(2-(bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila.
Exemplo 77: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxicicloexanocarbonitrilo
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução de N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (285 mg, 0,877 Mmol) em THF anidroso (5 mL) foi adicio-nado hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 105 mg, 2,63mol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos em seguida uma solução de4-(2 (bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxicicloexanocarbonitrilo (330mg, 0,877 Mmol) em THF anidroso (5 mL) foi adicionada. Uma outra alíquotade hidreto de sódio (52 mg, 1,3 Mmol) foi adicionada. A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 72 horas. Água e 2 N de HCI (5 mL) foramadicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). Osorgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio anidroso e con-centrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo (0,65 gm).
Este material foi inicialmente purificado por cromatografia flash sobre umacoluna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5-75%de acetato de etila em heptano) e finalmente purificado em um rotor de sílicagel de 1 mm (Chromatotron, Harrison Research) (eluído com 20-70% de di-clorometano em heptano) para produzir o composto título como uma espumaincolor (134 mg, 24,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1 H) 7,67 (s, 2H) 7,44 (d, J = 5,81 Hz1 2 H) 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 1 H) 5,01 (s, 2 H) 4,76 (s, 2H) 4,15 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 2,43 (m, 1 H) 2,20 (d, J = 12,45 Hz, 2 H) 1,99(m, 2 H) 1,55 (m, 4H). LC-MS calculada 620. Encontrada 621,5 (M+H).
Exemplo 78: N-(2-(1-metoxiciclopentil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 220</formula>
O composto título foi preparado de 2-(bromometil)-1-(1-metoxiciclopentil)-4-(trifluorometil)benzeno de uma maneira análoga àqueladescrita acima. LC-MS (ES+) Calculada 581,4. Encontrada 582,4 (M+H).
Exemplos 79 - 80 foram preparados por uma seqüência análogade reações iniciando de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzilóxi)(terc-butil)dimetilsilano e a cetona cíclica apropriada.
<table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table>
Preparação 46: N-(2-(1 -metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (51mg; 0,086 Mmol) em 2-metiltetraidrofurano (1,0 mL) foram adicionados car-bonato de sódio (38 mg; 0,358 mmol), N,N-dimetilformamida (0,4 mL) e (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (100 mg; 0,418 mmol). A reação foi agita-da durante 16 horas em 60-C. A reação foi diluída com acetato de etila, la-vada duas vezes com água e em seguida salmoura. O orgânico foi secadosobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado porcoluna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 5-35%de acetato de etila em heptano) para fornecer 45 mg (70% de produção) deuma goma incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,47 (d, J = 9,96 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,80(s, 2 H), 4,55 (t, J = 5,39 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 5,39 Hz, 2 H), 2,94 (s, 3 H),2,12 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,8 - 1,45 (m, 8H), 0,82 (s, 9 H), - 0,07 (s, 6 H).Exemplo 81: 2-(5-((2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)amino)-2H-tetrazol-2-il)etanol
<formula>formula see original document page 222</formula>
A uma solução de N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluoro-metil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)b^2H-tetrazol-5-amina (42 mg; 0,056 Mmol) em 2-metiltetraidrofurano (1,5 mL)foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 mL; 0,1 mmol; 1,0 M em te-traidrofurano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5hora. A reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por colunaRediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluído com 10 - 40% deacetato de etila em heptano) para fornecer 34 mg (95% de produção) deuma goma. MS (ES+): Calculada: 639,5. Encontrada: 640,5 (M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 5,10 (s, 2H), 4,81 (s, 2 H), 4,61 (t, J = 4,98 Hz, 2 H), 4,11 (q, J = 6,22, 5,8 Hz 1,2 H),2,94 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 6,64, 6,22 Hz, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 2,19 (m, 2 H),1,82 - 1,45 (m, 8H).
Preparação 47: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bem-zil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa A: Preparação de 2: Sal de ácido metanossulfônico de 2-bromo-5-;trifluorometil-benzilamina 'Boroidreto de sódio (NaBH4) (225 g, 5,96 mol) foi carregado emum frasco de 22 L seguido por THF (6,8 L, anid.)· A mistura foi resfriada emum banho de água gelada. Ácido trifluoroacético (TFA) (518 ml_) foi adicio-nado ao THF (1,4 L) e esta solução foi também resfriada em um banho deágua gelada. A solução de TFA foi adicionada à suspensão de NaBH4 du-rante 2,5 horas. O banho de água gelada foi removido e a mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 2-Bromo-5-trifluorometil-benzonitrilo (678 g, 2,71 mol) foi dissolvido em THF (1,2 L). Amistura de TFA/NaBH4 foi novamente resfriada em um banho de água gela-da e a solução de nitrilo foi adicionada durante 1,5 hora. A mistura foi deixa-da alcançar a temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante16 horas. Análise de LC de uma alíquota revelou que a reação estava con-cluída. A mistura foi resfriada em um banho gelado e metanol (2 L) foi adi-cionado durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e etilacetato(4L) foi adicionado. Esta mistura foi lavada com água (3 L) contendo tartara-to de potássio de sódio (1 Kg). A camada aquosa foi lavada com etilacetato(2L) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 L), secadossobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi dissolvido emTHF (3 L) e resfriado em um banho de água gelada. Ácido metanossulfônico(195 ml_) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. O sólido re-sultante foi filtrado e secado em vácuo (676 g, 71% de produção). 1H-NMR(CD3OD) § 7,92 (d, 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,65 (d, 8,3 Hz, 1 H), 4,34 (s,2H), 2,66 (s, 3 H). Espectrometria de Massa (ESI): M+1= 255,9.
Etapa B: Preparação de (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluoro-metil-benzil)-amina
<formula>formula see original document page 223</formula>
Ao produto de etapa A (640 g) em éter terc-butil metílico (4,3 L)foi adicionado 1 N de hidróxido de sódio (3,4 L). A mistura foi agitada até 2camadas claras formarem-se. Os orgânicos foram lavados com salmoura,secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para a amina livre(460 g). A amina livre (460 g, 1,81 mol) foi apreendida em 1,1-dicloroeteno(4,3 L) e 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído (438 g, 1,81 mol) foi adicionado. Amistura foi resfriada em um banho de água gelada e NaBH (CH3C02)3 (767g, 3,62 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas, em cujoponto a Análise de LC revelou que a reação foi concluída. Carbonato de po-tássio aquoso saturado foi adicionado até o pH 8 ser alcançado. Água adi-cionada (1 L) e os sais não dissolvidos filtrados. As camadas foram separa-das e a camada aquosa foi lavada com 1-dicloroeteno (2 L). Os orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio,filtrados, e concentrados (880 g de produto, >95% de produção). 1H-NMR desal de HCI (CD3OD) δ 8,23 (s, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, 8,3Hz, 1 H), 7,67 (d, 8,3 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H). Espectrometria deMassa (ESI): M+1= 480,1.
Etapa C: Preparação de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)cianamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
Ao produto de etapa B (873 g, 1,82 mol) em etanol (4,6 L) foiadicionado acetato de sódio (452 g, 5,46 mol). A mistura resultante foi agita-da durante 20 minutos e em seguida brometo de cianogênio (386 g, 3,64mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 2 horas em cujo ponto areação foi concluída como evidenciado pela Análise de LC. Água (4 L) foiadicionada e os voláteis foram removidos em vácuo. Tolueno (4 L) foi adi-cionado e a mistura foi agitada até 2 camadas claras formarem-se. As ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (2 L).
Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 L), secados sobresulfato de sódio, filtrados, e concentrados (910 g de produção). 1H-NMR(CDCI3) δ 7,83 (s, 1 H), 7,71 (m, 3 H), 7,54 (d, 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (dd, 2,1 Hz,8,3 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,34 (s, 2 H). Espectrometria de Massa (ESI):M+1= 505,0.
Etapa D: Preparação de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 225</formula>
Ao produto de etapa C (909 g, 1,80 mol) em éter terc-butil metíli-co (9 L) foi adicionado trietilamina (2,5 L, 18 mol) seguido por trimetilsililazida(415 g, 3,60 mol). A mistura resultante foi aquecida para 50°C durante 8 ho-ras. Uma alíquota foi checada por HPLC e o material de partida estava aindapresente. A mistura foi resfriada e trimetilsililazida (50 g) foi adicionada. Amistura foi novamente aquecida para 50°C e agitada 3 horas. Após resfria-mento, 1 N de hidróxido de sódio (9 L) foi adicionado. As camadas foramseparadas (150 ml de etanol adicionados para facilitar a separação). Os or-gânicos foram lavados com solução de ácido cítrico a 10% aquosa (8 L, emseguida 2 L) até as lavagens ficarem acídicas. Os orgânicos foram secadossobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O sólido resultante tornou-se branco em repouso (976 g, 99% de produção). 1H-NMR (CD3OD) δ 7,47(m, 3 H), 7,64 (d, 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz,1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H). Espectrometria de Massa (ESI): M+1 = 548,0.
Etapa E: Preparação de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(tri-fluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 225</formula>
Ao produto de etapa D (500 g, 0,912 mol) em 2-metil THF (9 L)foram adicionados carbonato de sódio (386 g, 3,65 mol), dimetilformamida (4L), e sulfato de dimetila (156 ml, 1,7 eq). A mistura resultante foi aquecidapara 50°C durante 16 horas em cujo ponto a Análise de LC revelou conclu-são. Após resfriamento, água (9 L) foi adicionada e as camadas foram sepa-radas. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio concentrado(6,5 L). Salmoura foi adicionada para facilitar a separação da camada. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada.
O resíduo foi aquecido em hexanos e filtrado quente para obter um sólidobranco (229 g). O líquido mãe foi combinado com o líquido mãe de outra ba-telada (460 g de tetrazol) e purificado em um sistema Biotage® de 150 M(Uppsala, Suécia) (eluído com 5 - 10% de acetato de etila em hexanos). Ocomposto título foi isolado como um sólido branco (729 g, 74% de produ-ção). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,71 (s, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,41 (d, 1,7 Hz, 1 H),7,34 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 4,18 (s, 3 H). Es-pectrometria de Massa (ESI): M+1 = 562,0.
Preparação 48: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 226</formula>
Etapa A: N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzilideno)(2-cloro-5-(trifluorometil)fe-nil)metanamina
<formula>formula see original document page 226</formula>
A um frasco de base redonda de 100 mL, equipado com umaArmadilha Dean Start foram carregados 50 ml_ de tolueno, 5,0 gm de 2-cloro-5-trifluorometil benzil amina e 5,8 gm de 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído e 50 mg de para-toluenossulfonamida. A rea-ção foi aquecida até não ter mais nenhuma água destilada durante cerca de3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o solvente re-movido em vácuo. O produto cru foi utilizado diretamente na próxima etapasem outra purificação. 10,0 gm.
Etapa B: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)me-tanamina
<formula>formula see original document page 226</formula>
A uma solução do composto de etapa A em etanol foram adicio-nados 4 gm de boroidreto de sódio e a reação foi deixada agitar durante anoite em temperatura ambiente. A reação foi saciada com 50 mL de metanoldiluído com 100 mL de água e 100 mL de éter terc-butil metílico. As cama-das foram separadas e a camada orgânica secada sobre sulfato de magné-sio, filtrada e concentrada para um óleo. 10 gm de amina desejada foramcoletados os quais foram utilizados na próxima etapa sem outra purificação.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3) 7,84 (s, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (s,2 H), 7,47 (s, 4H), 13C NMR (400 MHz, CDCI3) δ 142,6, 183,3, 130,4, 128,4,127,1, 127,0, 125,6, 121,4, 52,4.
Etapa C: (2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)ciana-mida
À mistura do composto de etapa B (10 gm), 5,6 gm de acetatode sódio em 100 mL de etanol, foram adicionados durante 15 minutos 15,5mL de brometo de cianogênio a 3 M em diclorometano. A mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação. Quando areação foi julgada completa, foi diluída com 200 mL de tolueno e 200 mL dehidróxido dé sódio. As camadas foram separadas e a camada orgânica se-cada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para um óleo.
7,8 gm (74 % de produção). O produto foi utilizado na próximaetapa sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2 H), 7,56(s, 3 H), 7,66 (m, 4 H), 7,48 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H).
Etapa D: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-1 H-tetrazol-5-amina
Uma solução de 5 gm do composto de etapa C, 50 mL de 2-metilTHF, 5 mL de trietanolamina e 2,5 mL de trimetil silil azida foi aquecida em50°C até a conclusão da reação. Quando a reação foi julgada completa, amistura reacional foi resfriada e 50 mL de hidróxido de sódio a 1 N adiciona-dos. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 50 mLde ácido cítrico a 10%. A camada orgânica foi concentrada e triturada comhexano para produzir 4,6 do composto desejado. 85 % de produção. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2 H), 7,74 (m, 3 H), 4,90 (s, 4H) C, Η, N,Calculada, (encontrada) 42,92 (42,98), 2,20 (1,97), 13,90 (13,54).
Etapa E: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-aminaA uma suspensão do composto de etapa D 2,5 gm, 2,0 gm decarbonato de sódio, 50 mL de 2-metil THF e 2,5 mL de DMF, foi adicionado1,0 gm de sulfato de dimetila. A mistura reacional foi aquecida em 40°C até areação ser julgada completa. Quando a reação foi julgada completa a mistu-ra reacionai foi resfriada para a temperatura ambiente e 12,4 mL de hidróxi-do de amônio a 5 % adicionados. A mistura foi deixada agitar durante 30minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica foi removida, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para um óleo para recupe-rar 2,2 gm do tetrazol metilado desejado. 88 % de produção. 1H NMR (400MHz1 CDCI3) 7,70 (s, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,24 (2, 2 H), 4,21, (s,2 H), 4,20 (s, 2 H). C, Η, N Calculada (encontrada) 44,07 (44,10) 2,53 (2,13),13,53 (13,41).
Preparação 49: 5-Amino-2-metil 2H-tetrazol
<formula>formula see original document page 228</formula>
Etapa A: Dibenzilcianamida
A um frasco de base redonda de 2 L seco, equipado com umagitador aéreo, carregou-se: acetato de sódio (120 gm), 1 dibenzil amina(100 gm) e 600 mL de etanol. A esta suspensão em temperatura ambiente,foi adicionada uma solução a 3 M de brometo de cianogênio em cloreto demetileno durante 30 minutos (340 mL). A suspensão foi deixada agitar emtemperatura ambiente até a conclusão da reação ser observada por meio deHPLC. A mistura reacional foi diluída com 1 L de tolueno e 1 N de hidróxidode sódio foi adicionado durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada so-bre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para um óleo que se solidificouem repouso. Recristalização de uma mistura de 2 L de 1:1 de IPE/Heptanosforneceu 101 g (89 %) de produto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,42 - 7,15(m, 10H), 1,31 (s, 4H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 135,1, 128,8, 128,7,128,5, 118,0, 54,6. C, Η, N Calculada (encontrada) 81,05 (80,71), 6,35(6,52), 12,60 (12,65).
Etapa B: N,N-dibenzil-1 H-tetrazol-5-aminaProduto de etapa A (50 g) foi dissolvido em 500 mL de tolueno e150 mL de trietil amina e trimetil silil azida <60 mL) foram adicionados gota agota durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida para 509C e man-tida nesta temperatura até a reação ser concluída como observado por H-PLC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, 500 mL de hidróxidode sódio a 1 M e 500 mL de cloreto de metileno foram adicionados. A solu-ção bifásica foi agitada durante 1 hora e as camadas separadas. A camadaorgânica inferior foi concentrada e redissolvida em acetato de etila. A cama-da de acetato de etila foi em seguida tratada com 200 mL de ácido cítrico a10% e agitada durante 30 - 60 minutos. As camadas foram separadas e acamada de produto foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentradapara um óleo. O óleo foi cristalizado de IPE para fornecer 46 gm, (77 %) deproduto. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,38 - 7,24 (m, 10H), 4,60 (s, 4H). 13CNMR (400 MHz, CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0. C, Η, N Calcula-da (encontrada) 67,90 (67,73), 5,70 (5,53), 26,40 (26,01).
Etapa C: N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
Produto de etapa B (25 g) foi dissolvido em 250 mL de 2-metilTHF e 25 mL de DMF. A este foi adicionado carbonato de sódio (40 gm) esulfato de dimetila (18 mL) durante 15 minutos. A mistura reacional foi aque-cida para 45QC e mantida nesta temperatura até a reação ser concluída co-mo observado por HPLC. Após resfriamento para a temperatura ambiente,250 mL de cloreto de amônio a 5% foram adicionados e a solução bifásicafoi deixada agitar durante pelo menos 30 minutos. As camadas foram emseguida separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradaspara um óleo (26 gm). Análise de HPLC do óleo mostrou uma mistura de 9:1dos regioisômeros 2-metila para 1-metila. Os dois isômeros foram separadospor cromatografia flash, eluindo com 9:1 de Hexano/EtOAc, para fornecer21,2 gm (77 %) do derivado 2-metila desejado, N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,61 (s,4H). 13C NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0 . 1H NMR(400 MHz, CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,63 (s, 4H), 4,15 (s, 3 H) 13C NMR(400 MHz, CDCI3) δ 170, 137,6, 128,7, 128,2, 127,6, 51,3, 39,6 e 1,6 g (10%) do derivado 1-metila, N,N-Dibenzil-1-metil-1 H-tetrazol-5-amina. Recrista-lização por evaporação lenta de éter dietílico forneceu cristais de qualidadede raio-X boa. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,47 (s, 4H),3,74 (s 3H) 13C NMR (400 MHz, CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0.
Etapa D: 2-metil-2H-tetrazoi-5-amina
A um reator de aço inoxidável limpo adicionou-se hidróxido depaládio (1 g), 10 gm de N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina de etapa C(10 g) e etanol (100 mL). A reação foi carregada com hidrogênio e aquecidapara 50°C e a pressão foi mantida em 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 16horas. Quando a captação de hidrogênio foi cessada, a reação foi purgadacom nitrogênio e o catalisador removido por filtração. A almofada foi lavadacom 25 mL de etanol e combinada com o filtrado e concentrada para um só-lido não totalmente branco para fornecer 2,7 gm (73%) de produto. Uma a-mostra analítica foi preparada por recristalização de isopropanol. 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) 5,94 (s 2H), 4,03 (s 3H) 13C NMR (400 MHz, DMSOd6δ 167,8, 40,52. C, Η, N Calculada (encontrada) 68,79 (68,54), 6,13 (6,41),25,07(24,83).
Alternativamente, empregando-se uma mistura de regioisôme-ros: a um reator de aço inoxidável limpo adicionou-se hidróxido de paládio(1,4 g) , 14 g de uma mistura de 9:1 de N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina e N,N-Dibenzil-1-metil-1H-tetrazol-5-amina de etapa C, e etanol (140mL). A reação foi carregada com hidrogênio e aquecida para 50°C e a pres-são foi mantida em 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 16 horas. Quando acaptação de hidrogênio cessou a reação foi purgada com nitrogênio e o ca-talisador removido por meio de filtração. A almofada foi lavada com 50 mLde etanol e combinada com o filtrado e concentrada para um sólido não to-talmente branco para fornecer 5,1 gm (mistura quantitativa de 1-metil-2H-tetrazol-5-amina e 2-metil-2H-tetrazol-5-amina). A mistura reacional crua foiapreendida em cloreto de metileno e o isômero indesejado filtrado. A cama-da de cloreto de metileno foi deslocada com isopropanol para fornecer 3,8gm do produto desejado.
Em todo este pedido, várias publicações são referenciadas. Asdescrições destas publicações em suas totalidades são aqui incorporadaspor referência neste pedido para todos os propósitos.
Será evidente para aqueles versados na técnica que várias mo-dificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem afastar-sedo escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades da invenção serãoevidentes para aqueles versados na técnica de consideração da especifica-ção e prática da invenção descrita aqui. Pretende-se que a especificação eExemplos sejam considerados como exemplares apenas, com um espírito eescopo verdadeiro da invenção sendo indicados pelas seguintes reivindica-ções.

Claims (16)

1. Composto de acordo com a Fórmula I<formula>formula see original document page 232</formula>Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; em queA é -COO(C1-C4)alqulla, ciano, -CHO, -CONH2l -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em que cadaátomo de anel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode sersubstituído por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cadaátomo de anel pode opcionalmente ser mono- ou di-substituído por oxo, cia-no, uma cadeia linear ou ramificada totalmente saturada, parcialmente insa-turada ou totalmente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um aneltotalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo-3 a 8 átomos de carbono, em que cada átomo de carbono da referida cadeiaou anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referido átomo de carbono da referidacadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, ha-lo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquila op-cionalmente substituída com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas),((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma a du-as hidroxilas), ou ((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a novehalos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referidacadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituído com ciano, oxo,(C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída com uma nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da refe-rida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo, um a cinco flúores ouamino, e a referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou trissubsti-tuído com um grupo V em que V é um anel de três a seis membros totalmen-te saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado contendo zero aquatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e op-cionalmente substituído por um a cinco grupos selecionados de hidrogênio,halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)aiquiiaopcionalmente substituída com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas),((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma a du-as hidroxilas), ou ((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a novehalos ou uma ou duas hidroxilas);B é-OR17OU-S(O)nR18X é C ou N, em que se X for N, R4 é ausente;Y é -CR11R12;R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são cada qual independentementehidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, ((C1-C6)alquila opcionalmente substitu-ido com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (C1-C6)alcóxi,um ou dois amino, ciano, oxo, ou carbóxi), ((C1-C6)alcóxi opcionalmentesubstituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ou ciano), ou ((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duashidroxilas, ou ciano), ouR1 e R2 ou R2 e R3 são empregados juntos para formar um anelde 5 a 7 membros parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em quecada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído comum átomo de oxigênio, em que os átomos de oxigênio não são conectadosum ao outro, em que o referido anel é opcionalmente mono-, di-, tri- ou tetra-substituído com halo, e opcionalmente mono- ou di-substituído com hidróxi,amino, nitro, ciano, oxo, carbóxi, ((C1-C6)alquila opcionalmente substituídocom um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (C1-C6)alcóxi, umou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ou ((C1-C6)alcóxiopcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ouciano);cada R8, R9, R1 R13, e R14 são cada qual independentementehidrogênio, arila ou ((Ci-C6)alquila opcionalmente substituído com um a novehalos);R11 e R12 são cada qual independentemente hidrogênio, umacadeia totalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insatura-da tendo 1 a 2 átomos de carbono, ou um anel mono- ou bicíclico totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 10átomos de carbono, em que o referido anel é opcionalmente bicíclico, e emque cada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído porum heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o referidoátomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- outri-substituído com R19, e em que R11 e R12 não são ligados ao carbono de Yem um heteroátomo, e em que R11 e R12 não são ambos hidrogênio, ouR11 e R12 são empregados juntos para formar um anel mono- oubi-cíclico de 3 a 8 membros totalmente saturado ou parcialmente insaturadotendo opcionalmente um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio,nitrogênio e enxofre, em que o anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com R19;R17 e R18 são cada qual independentemente -(C1-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(C1- C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-S02-R10, -(C1- C6)alquil-0-C0-NR8R9, -(C2-C6)alquenil-CO-O-R10, -(Co-C6)alquil-arila, -(Co-C6)alquil-heteroarila, -(C1-C6)alquil-0-arila, -(C1- C6)alquil-0-heteroarila, -(Co-Ceíalquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, ou -CO-(C1-C6)alquila, em queem que os referidos grupos R17 e R18 arila, heteroarila, heterociclo, cicloal-quenila, cicloalquila, alquinila, alquenila, e alquila são cada qual opcional-mente substituídos independentemente com um a nove halos, um ou doishidróxi, um a três (C1- C6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (CrC6)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro,ciano, oxo, ou carbóxi, exceto que R17 não é arila ou heteroarila;cada R19 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(Co-Ce)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-C0-0-R1°, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14 -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-SC)2-R10, -(Co-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-O-R101 -(C2-C6)alquenil-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -O-(C0-C6)alquil-arila, -0-(C0-C6)alquil-heteroarila, -(Co-C6JaIquiI-O-arila, -(C0-C6)alquii-0-heteroariia, -(C0-C6)alquii-heterociclo, -O-(C0-C6)alquil-heterociclo, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -O-(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, halo, (C2-C6)alquinila,(C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, hidróxi, (C1-C6)alcoxi,(C1-C4)alquiltio, nitro, ciano, oxo, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidosgrupos arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila,alquenila, alquila e alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos inde-pendentemente com um a nove halos, um ou dois hidróxi, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três(C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbó-xi;eη é O, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queA é -COO(C1-C4)alquila, -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é umanel de cinco ou seis membros totalmente insaturado em que cada átomo deanel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode ser substituí-do por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada átomode anel pode opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeia linear ouramificada totalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insa-turada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmente saturado, par-cialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbo-no, em que cada átomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcional-mente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anel é op-cionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi, o-xo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ou ((C1-C6)alcoxi opcionalmente substi-tuído com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo denitrogênio da referida cadeia óu anel é opcionalmente mono- ou dissubstituí-do com (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituídacom um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofreda referida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo;R1 e R6 são cada qual hidrogênio;R4 é ausente ou é hidrogênio;R11 é uma cadeia totalmente saturada, parcialmente insaturadaou totalmente insaturada tendo 1 a 2 átomos de carbono, ou um anel mono-ou bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insa-turado tendo 3 a 10 átomos de carbono, em que o referido anel é opcional-mente bicíclico, e em que cada átomo de carbono do referido anel é opcio-nalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anel éopcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com R19, e em que R11 e R12 nãosão ligados ao carbono de Y em um heteroátomo, e em que R11 e R12 nãosão ambos hidrogênio;R12 é hidrogênio; eR21 R3, R5, e R7 são cada qual independentemente hidrogênio,ciano, ((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove flúores) ou((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove flúores).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é C; eR2, R3, R5, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano, ou CF3
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R11 é umanel de 6 membros totalmente saturado opcionalmente mono- ou di-substituído com R19 e R19 é -(C0-C6)alquil-arila, -(Co-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, halo, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, ni.tro, cia-no, oxo, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos grupos arila, heteroarila;heterociclo, cicloalquila, alquinila, alquenila, alquila e alcóxi são cada qualopcionalmente substituídos independentemente com um a nove halos, umou dois hidróxi, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, um atrês (C1-C6)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou doisnitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queA é -COO(C1-C4)alquila, -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é umanel de cinco ou seis membros totalmente insaturado em que cada átomo deanel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode ser substituí-do por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada átomode anel pode opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeia linear ouramificada totalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insa-turada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmente saturado, par-cialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbo-no, em que cada átomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcional-mente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anel é op-cionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi, o-xo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substi-tuído com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo denitrogênio da referida cadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituí-do com (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituídacom um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofreda referida cadeia ou anel e substituído com um ou dois oxo;XéC;R1, R2, R3, R5, R6, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano,ou CF3R4 é ausente ou é hidrogênio;R11 é um anel de 6 membros totalmente saturado opcionalmentemono- ou di-substituído com R19 e R19 é -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(Co-C6)alquil-heterociclo, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, halo,(C2-C6JaIquiniIa, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, nitro,ciano, oxo, ou -CCHCrCeJalquila, em que os referidos grupos arila, heteroa-rila, heterociclo, cicloalquila, alquinila, alquenila, alquila e alcóxi são cadaqual opcionalmente substituídos independentemente com um a nove halos,um ou dois hidróxi, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, uma três (C1-C6)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um oudois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi; eR12 é uma cadeia totalmente saturada, parcialmente insaturadaou totalmente insaturada tendo 1 a 2 átomos de carbono, ou um anel mono-ou bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insa-turado tendo 3 a 10 átomos de carbono, em que o referido anel é opcional-mente bicíclico, e em que cada átomo de carbono do referido anel é opcio-nalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anel éopcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com R19,em que R11 e R12 não são ligados ao carbono de Y em um hete-roátomo, e em que R11 e R12 não são ambos hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queA é -COO(C1-C4)alquila, -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é umanel de cinco ou seis membros totalmente insaturado em que cada átomo deanel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode ser substituí-do por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada átomode anel pode opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeia linear ouramificada totalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insa-turada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmente saturado, par-cialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbo-no, em que cada átomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcional-mente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anel é op-cionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi, o-xo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substi-tuído com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo denitrogênio da referida cadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituí-do com (CrC6)alcoxicarbonila ou ((CrC6)alquila opcionalmente substituídacom um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofreda referida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo;XéC;R1, R2, R3, R5, R6, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano,ou CF3R4 é ausente ou é hidrogênio; eR11 e R12 são empregados juntos para formar um anel monocí-clico de 6 ou 7 membros totalmente saturado, em que o anel é opcionalmen-te mono-, di- ou tri-substituído com R19 e R19 é -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, halo, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, hidró-xi, (C1-C6)alcóxi, nitro, ciano, oxo, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidosgrupos arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquimia,alquenila, alquila e alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos inde-pendentemente com um a nove halos, um ou dois hidróxi, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três(C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 4, 5 ou 6 em queX é C; R1, R4 e R6 são cada qual hidrogênio; R2, R3, R5, e R7 são cada qualhidrogênio, metila, ciano, ou CF3; e A é -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3, ou Q em que Q é triazolila, tetrazolila, oxadiazolila,isoxazolila, ou pirazolila, e em que Q é opcionalmente substituído com halo,((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duashidroxilas ou um a nove halos), hidróxi, ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substi-tuído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas ou um a nove halos), a-mino, amido , oxo, ciano, carbóxi, ou ((C1-C6)alquiloxicarbonila opcionalmen-te substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas e um a nove ha-los).
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Q é<formula>formula see original document page 239</formula>em que cada R0 é independentemente hidrogênio, halo, ((CrC6)alquila op-cionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas e um anove halos), hidróxi, ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas e um a nove halos), ciano, carbóxi, ou ((C1-C6)alquiloxicarbonila opcionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ouduas hidroxilas e um a nove halos).
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Q é<formula>formula see original document page 240</formula>R0 é hidrogênio, (C1-C3)alquila opcionalmente substituído comum a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas, ou (C1-C3)alcóxi opcionalmentesubstituído com um a cinco halos ou uma ou duas hidroxilas.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que B é -OR17 e R17 é -(C1-C6)alquil-arila, -(C1-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, (C1-C6)alquila, em que os refe-ridos substituintes arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, e alquila sãocada qual opcionalmente substituídos independentemente com um a novehalos, um ou dois hidróxi, um a três (CrC6)alquila, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalcóxi, um oudois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
11. Composto selecionado do grupo que consiste em :(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(1-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifludrometil-benzil)-{2-[metóxi-(1-metil-piperidin-4- 1il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(1-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrázol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;[2-(1 -Benzilóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-[2-(1-Benzilóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-[2-(1-Benzilóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluprometil-benzil)-[2-(ciclopropil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropil-metóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(metóxi-fenil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(metóxi-fenil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(SJ-ÍS.S-Bis-trifluorometil-benziO-^-ímetóxi-fenil-metiO-õ-ίπίΙυθΓοηθΙϊΙ^βηζϊΙ]-(2-ηθ^Ι-2Η-ίΘίΓ3ζοΙ-5-Π)-3ηιϊη3;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-2-fenil-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-2-fenil-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(SJ-ÍS.õ-Bis-trifluorometil-benziO-^-íl-metóxi^-fenil-etiO-õ-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cicloexil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifiuorometii-benzil)-[2-(ciclopropil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclopropil-etóxi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(R)-N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(S)-N-(2-(1-metoxicicloeptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;N-(2-(1-cicloexil-1-metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(R)-N-(2-(1 -cicloexil-1 -metoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(S)-N-(2-(1-cicloexil-1 rmetoxietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(tetraidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(tetraidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(S)-(3)5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metóxi-(tetraidro-piran-4,il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1 -metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina; e(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-metóxi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
12. Método para tratar aterosclerose, doença arterial coronaria-na, doença cardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vas-cular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteine-mia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ouinfarto do miocárdio em um mamífero administrando a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade de um composto de acordocom a reivindicação 1 ou 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do refe-rido composto para tratar aterosclerose, doença arterial coronariana, doençacardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vascular perifé-rica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ou infarto domiocárdio.
13. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1ou 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e umveículo, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
14. Composição de combinação farmacêutica compreendendo:uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendoum primeiro composto, o referido composto sendo um compostode acordo com a reivindicação 1 ou 11, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do referido composto;um segundo composto, o referido segundo composto sendo uminibidor de HMG CoA redutase, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, ummodulador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato, nia-cina, uma combinação dê niacina e lovastatina, uma combinação de niacinae sinvastatina, uma combinação de niacina e atorvastatina, uma combinaçãode anlodipina e atorvastatina, uma resina de permuta de íon, um antioxidan-te, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido de bile; eum veículo, diluente ou portador farmacêutico.
15. Composição de combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 14 em que o segundo composto é um inibidor de HMG-CoAredutase, um moduiador de PPAR, ou niacina.
16. Composição de combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 15, em que o segundo composto é fenofibrato, genfibrozil, Io-vastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina,rosuvastatina ou pitavastatina.
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