RS20080410A - Jedinjenja i derivati dibenzil amina - Google Patents

Jedinjenja i derivati dibenzil amina

Info

Publication number
RS20080410A
RS20080410A RSP-2008/0410A RSP20080410A RS20080410A RS 20080410 A RS20080410 A RS 20080410A RS P20080410 A RSP20080410 A RS P20080410A RS 20080410 A RS20080410 A RS 20080410A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
benzyl
methyl
groups
Prior art date
Application number
RSP-2008/0410A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Bruce Allen Lefker
Ravi Shanker Garigipati
David Austen Perry (GB),
Dongxiang Zeng (CN),
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20080410A publication Critical patent/RS20080410A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenja i derivati dibenzil amina, farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja i upotreba tih jedinjenja za povećavanje vrednosti izvesnih lipida plazme, uključujući lipoprotein-holesterol velike gustine, i za snižavanje vrednosti nekih drugih lipida plazme, kao što su LDL-holesterol i trigliceridi i u skladu sa tim, za lečenje oboljenja koja se pogoršavaju nižim vrednostima HDL holesterola i/ili višim vrednostima LDL holesterola i triglicerida, kao što su ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti kod nekih sisara, uključujući ljude.

Description

JEDINJENJA I DERIVATI DIBENZIL AMINA
POREKLO PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja i derivate dibenzil amina, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i na njihovu upotrebu za podizanje vrednosti izvesnih lipida plazme, uključujući lipoprotein velike gustine (HDL)-holesterol i za snižavanje vrednosti nekih drugih lipida plazme, kao što je lipoprotein male gustine (LDL)-holesterol i triglicerida i u skladu sa tim na lečenje oboljenja na koja utiču niske vrednosti HDL holesterola i/ili visoke vrednosti LDL holesterola i triglicerida, kao što su ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti kod nekih sisara (to jest, onih koji imaju CETP u plazmi), uključujući ljude.
Ateroskleroza i sa njom ovezane bolesti koronarne arterije (CAD) su vodeći uzrok smrtnosti u industrijski razvijenom svetu. Uprkos naporima da se smanje sekundarni faktori rizika (pušenje, gojaznost, nedostatak fizičke aktivnosti) i tretmana dislipidemije korigovanjem načina ishrane i terapije lekovima, bolesti srca (CHD) ostaju najčešći uzrok smrti u U.S., gde kardiovaskularne bolesti čine 44% uzroka svih smrtnih slučajeva, a 53% ovih je povezano sa aterosklerotičnim bolestima srčanih krvnih sudova.
Pokazano je daje rizik od razvijanja ovog stanja u jakoj korelaciji sa vrednostima izvesnih lipida plazme. Dok je porast LDL-C najprepoznati]iviji oblik dislipidemije, on nipošto nije jedini značajan faktor koji doprinosi CHD. Niske vrednosti HDL-C su takođe poznati faktor rizika za CHD (Gordon, D.J. i saradnici,: "High-density Lipoprotein Holesterol i Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Visoke vrednosti LDL-holesterola i triglicerida su u pozitivnoj korelaciji, dok su visoke vrednosti HDL-holesterola u negativnoj korelaciji sa rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Prema tome, dislipidemija nije jedini profil rizika za CHD ali može da predstavlja jedan ili više poremećaja lipida.
Između mnogih faktora koji kontrolišu vrednosti plazme ovih principa od kojih zavisi oboljenje, aktivnost proteina za transfer holesterol estra (CETP) utiče na sva tri. Uloga ovog glikoproteina plazme veličine 70,000 daltona koji je nađen kod brojnih životinjskih vrsta, uključujući ljude, je da transferiše holesterol estar i trigliceride između lipoproteinskih čestica, uključujući lipoproteine velike gustine (HDL), lipoproteine male gustine (LDL), lipoproteine veoma male gustine (VLDL) i hilomikrone. Krajnji rezultat aktivnosti CETP je snižavanje HDL holesterola i povećanje LDL holesterola. Veruje se da je ovaj efekat na lipoproteinski profil pro-aterogeničan, posebno kod subjekata čiji profil lipida predstavlja povećani rizik za CHD.
Danas na tržištu ne postoji potpuno zadovoljavajuća terapija za povećanje HDL Niacin može značajno da poveća HDL, ali postoji ozbiljan problem sa tolerancijom, zbog čega ga pacijenti izbegavaju. Fibrati i inhibitori HMG CoAreduktaze povećavaju HDL-C, ali kod nekih pacijenata, rezultat je povećanje u umerenim proporcijama (približno 10 do 12%). Kao rezultat toga, postoji nezadovoljena medicinska potreba za poboljšanim terapeutskim sredstvom koje podiže vrednosti HDL plazme i na taj način uklanja ili usporava progresiju ateroskleroze.
Prema tome, mada postoje različite anti-aterosklerotičke terapije, postoji stalna potreba i kontinuirano istraživanje u ovoj oblasti tehnike za alternativnim terapijama.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I
ili na farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu
Aje -COO(CrC4)alkil, cijano, -CHO, -CONH2, -CO(d-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom u prstenu, izuzev atoma koji je vezan za N Formule I, može da se zameni atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom u prstenu može da bude mono- ili di-supstituisan sa okso, cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena ili opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a taj atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil, ((Ci-Ce)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ((Ci-C6)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa cijano, okso, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-Cć)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), navedeni atom sumpora tog lanca ili prstena je supstuisan sa jednom ili dve okso grupe, jednim do pet atoma fluora ili amino grupa, i navedeni lanac ili prstenje opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa grupom V, pri čemu je V tri do šest-člani potpuno zasićen, delimično zasićen ili potpuno nezasićen prsten koji sadrži nula do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i opciono je supstituisan sa jednom do pet grupa izabranih od vodonika, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-Cć)alkoksikarbonil, ((Ci-Ce)alkil grupe opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ((Ci-C6)alkoksi grupe opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupe opciono supstituisane sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe);
Bje -OR<17>ili -S(0)nR<18>grupa
X je C ili N, pri čemu, ukoliko je X = N, R<4>nije prisutan;
Yje -CR<U>R<12>grupa;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 grupe su svaka nezavisno vodonik, halo, cijano, hidroksi, nitro, ((Ci-Ce)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma ili jednom do dve hidroksilne grupe, jednom ili dve (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom ili dve amino, cijano, okso, ili karboksi grupe), ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne, ili cijano grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe ili cijano grupom) ili
R 1 i • R 2 i* li * R 2 i • R 3 grupe su uzete zajedno da formiraju 5 do 7-člani delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog prstena opciono zamenjen sa atomom kiseonika, pri čemu atomi kiseonika nisu vezani jedan za drugi, pri čemu je navedeni prsten opciono mono-, di-, tri- ili tetra-supstituisan sa halo atomom, i opciono mono- ili di-supstituisan sa hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, karboksi, ((Ci-Ce)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom ili dve (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom) ili ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe ili cijano grupom);
svaka R<8>,R9,R10,R13i R<14>grupa je nezavisno vodonik, aril ili ((Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma);
R<11>i R<12>gru<p>e su svaka nezavisno vodonik, potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni lanac koji ima jedan do dva atoma ugljenika, ili potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je navedni prsten opciono bicikličan i pri čemu je svaki atom ugljenika tog prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedeni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupom, i pri čemu
1110 1110
R i R grupe nisu vezane za Y atom ugljenika na heteroatomu, i pri čemu RiR grupe nisu obe vodonik, ili
Rn i R<12>grupe se uzimaju zajedno da formiraju 3 do 8-člani potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima opciono jedan do četiri heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je prsten opciono mono- di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupo<m>;
R17i R<18>grupe su svaka nezavisno -(d-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(CrC6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(d-^alkil-NR13-^^)«-CO-R<14>, -(Ci-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-S02-R<10>, -(Ci-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -(C2-C6)alkenil-CO-O-R<10>, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(Ci-C6)alkil-0-aril, -(Ci-C6)alkil-0-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C[-C6)alkil, ili -CO-(Ci-C6)alkil grupa, pri čemu su navedeneR17iR<18>aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil i alkil grupe svaka opciono nezavisno supstituisane sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom, izuzev što R<17>nije aril ili heteroaril grupa;
svaka R<19>grupa je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(C0-C6)alkil-NR,3-(C0-C6)alkil-CO-R14, -(Co-C6)alkil-NR13-(Co-C6)alkil-S02-R10, -(C0-C6)alkil-O-CO-NR8R9, -0-(C1-C6)alkil-CO-0-R<10>, -(C2-C6)alkenil-CO-0-R<10>, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -O-(C0-C6)alkil-aril, - O-(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-O-aril, -(Co-C6)alkil-0-heteroaril,-(Co-C6)alkil-heterociklil, -O-(C0-C6)alkil-heterociklil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -O-(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, halo, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C4)alkiltio, nitro, cijano, okso, ili -CO-(Ci-Ce)alkil grupa, pri čemu je svaka navedena aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil, i alkoksi grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil grupe, jednom do tri (O Ce)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-Cć)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom; i nje 0,1 ili 2.
Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiv oblik tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, razblaživač ili nosač.
Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za tretman ateroskleroze, oboljenja koronarne arterije, oboljenja srčanog mišića, oboljenja koronarnih krvnih sudova, oboljenja perifernih krvnih sudova, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, nasledne-hiperholesterolemije ili infarkta miokarda kod sisara, koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljivog oblika tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, razblaživač ili nosač.
Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinacije farmaceutskih kompozicija koje uključuju: terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja sadrži
prvo jedinjenje, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiv oblik tog jedinjenja;
drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je inhibitor HMG CoA reduktaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, modulator PPAR, inhibitor ponovnog preuzimanja žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, fibrat, niacin, neki antihipertenziv, kombinacija niacina i lovastatina, smola jonskih izmenjivača, anti oksidans, inhibitor AC AT ili sekvestrant žučne kiseline (preferirano neki inhibitor HMG-CoA reduktaze, PPAR modulator, fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin ili pitavastatin); i
farmaceutski vehikulum, razblaživač ili nosač. Ova kompozicija može da se koristi za
lečenje prethodno pomenutih oboljenja, uključujući aterosklerozu.
Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje kit za postizanje terapeutskog efekta kod sisara, koji uključuje pakovanje koje sadrži prvo terapeutsko sredstvo koje se sastoji od terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja ili tog proleka i farmaceutski prihvatljivog nosača, drugo terapeutsko sredstvo koje sadrži terapeutski efektivnu količinu inhibitora HMG CoA reduktaze, PPAR modulatora, inhibitora apsorpcije holesterola, inhibitora sinteze holesterola, fibrata, niacina, kombinacije niacina i lovastatina, smole jonskih izmenjivača, antioksidansa, inhibitora AC AT ili sekvestranta žučne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač i uputstva za primenu navedenog prvog i drugog sredstva kako bi se postigao terapeutski efekat.
Jasno je da su i prethodno dati opšti opis i detaljni opisi koji slede samo primeri i način objašnjavanja i ne ograničavaju pronalazak, čija se zaštita traži u patentnim zahtevima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak može mnogo lakše da se razume pomoću narednog detaljnog opisa, odgovarajućih aspekata pronalaska i primera koji su time obuhvaćeni.
Pre ovih jedinjenja, kompozicija i postupaka koji su otkriveni i opisani, treba da se razjasni da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične postupke sinteze za njihovu izradu koji, naravno, mogu da budu izmenjeni. Takođe treba razumeti daje ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisa određenih aspekata i ne treba da bude ograničavajuća.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodavanjem kiseline. Kiseline koje se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli prethodno pomenutih baznih jedinjenja iz ovog pronalaska nastalih dodavanjem kiseline, su one koje formiraju netoksične soli dodavanjem kiseline (to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, acetatne, laktatne, citratne, kisele citratne, tartaratne, bitartaratne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, glukonatne, saharatne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne ( to jest 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3 -naftoat)) soli.
Pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodavanjem baze. Hemijske baze koje mogu da se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljvih baznih soli onih jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisela po prirodi, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. U takve netoksične bazne soli spadaju, ali bez ograničenja na, one soli dobijene sa takvim farmakološki prihvatljivim katjonima kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, kalijum i natrijum) i katjoni zemno alkalnih metala (na primer, kalcijum i magnezijum), soli nastale dodavanjem amonijuma ili u vodi rastvorljivog amina, kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i nižih alkanolamonijuma i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Hemičar sa uobičajenim iskustvom će prepoznati da izvesna jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže jedan ili više atoma koji mogu da budu u određenoj stereohemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji, povećavajući broj stereoizomera i konfiguracionih izomera. Svi ovakvi izomeri i njihove mešavine su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Takođe su obuhvaćeni hidrati i solvati jedinjenja iz ovog pronalaska.
Kada jedinjenja iz ovog pronalaska imaju dva ili više stereogeničnih centara, a apsolutna ili relativna stereohemija je data u imenu, oznake R i S se tim redom odnose na svaki stereogenični centar u rastućem numeričkom redu (1, 2, 3, itd.) u skladu sa prihvaćenim IUPAC šemama brojeva za svaki molekul. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jedan ili više stereogeničnih centara, a stereohemija nije data u imenu ili strukturi, podrazumeva se da ime ili struktura obuhvata sve oblike jedinjenja, uključujući racematni oblik.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze kao olefin. Kada su prisutne ovakve veze, jedinjenja iz pronalaska egzistiraju kao cis i trans konfiguracije i kao njihove mešavine. Naziv"cis"se odnosi na orijentaciju dva supstituenta u odnosu jedan na drugi i prema ravni prstena (ili su oba"gore"ili su oba"dole"). Analogno sa tim, naziv"trans"se odnosi na orijentaciju dva supstituenta u odnosu jedan na drugi i u odnosu na ravan prstena (supstituenti su na suprotnim stranama prstena).
Pronalazak takođe obuhvata izotopno-obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima opisanim formulom I, izuzev činjenice da je jedn ili više atoma zamenjeno sa jednim ili više atoma koji imaju specifičnu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani ujedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora kao aštosu<2>H, 3H, 13C,14C,15N,<18>0,<17>0,<18>F i<36>CI, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili prolekova koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna izotopno obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioizotopi kao štosu3H i<14>C su korisna u ispitivanjima distribucije leka i/ili substrata tkiva. Tricijum (to jest,<3>H) i ugljenik-14 (to jest, 14C) izotopi su posebno preferirani zbog svoje jednostavne izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum (to jest,<2>H), može da obezbedi izvesne terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo, ili smanjenje zahtevane doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama. Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade postupajući po procedurama koje su otkrivene u šemama i/ili u niže datim Primerima, supstitucijom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
U ovoj specifikaciji i u patentnim zahtevima koji slede, data je referenca za brojne nazive koji će biti definisani sledećim značenjima: Kako se ovde koristi u specifikaciji, "a" ili "an" može da označi jedan ili nekoliko. Kako se ovde koristi u patentnom zahtevu(ima), kada se koristi zajedno sa rečju"koji uključuje", nazivi "a" ili "an" mogu da označe jedan ili više od jednog. Kako se ovde koristi "naredni" može da označi najmanje drugi ili više od drugog.
Naziv "približno" se odnosi na relativni naziv koji označava aproksimaciju plus ili minus 10% nominalne vrednosti na koju se odnosi, u jednom aspektu do plus ili minus 5%, u narednom aspektu na plus ili minus2%.Za polje ovog pronalaska, ova vrednost aproksimacije je odgovarajuća, izuzev kada navedena vrednost zahteva manji raspon.
Kako se ovde koristi, naziv sisari se odnosi na sve sisare koji sadrže CETP u svojoj plazmi, na primer, zečevi i primati kao što su majmuni i ljudi, uključujući mužjake i ženke. Neki drugi sisari, na primer, psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji ne sadrže CETP u svojoj plazmi i stoga nisu ovim obuhvaćeni.
Naziv "tretiranje", "lečenje" ili "tretman", kako se ovde koristi, obuhvata preventivni (na primer profilaktički) i palijativni tretman.
Pod nazivom "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva da nosač, razblaživač, ekscipijenti i/ili so moraju da budu kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da ne budu škodljivi za osobu koja ga prima.
Naziv "jedinjenja", kada se ovde koristi, obuhvata bilo koji farmaceutski prihvatljiv derivat ili varijaciju, uključujući konformacione izomere ( na primer, cis i trans izomere) i sve optičke izomere (na primer, enantiomere i diastereomere), racematne, diastereomerne i druge mešavine tih izomera, kao i solvate, hidrate, izomorfne, polimorfne, tautomerne, estarske oblike i oblike soli i prolekova. Naziv"tautomeri"označava hemijska jedinjenja koja mogu da egzistiraju u dva ili više oblika različite strukture (izomera) u ravnoteži, različitim oblicima, obično na položaju atoma vodonika. Može da dođe do različitih tipova tautomerizma, uključujući keto-enol, prsten-lanac i prsten-prsten tautomerizam. Naziv"prolek" se odnosi na jedinjenja koja su prekursori leka i koji, nakon primene, oslobađaju lek in vivo preko nekih hemijskih ili fizioloških procesa (na primer, kada se prolek podvrgne fiziološkom pH ili delovanju enzima, konvertuje se u oblik željenog leka). Primeri prolekova, koji nakon cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu i takvi ostaci jedinjenja iz ovog pronalaska koji formiraju hidrolizabilne estre, uključuju, ali bez ograničenja, one koji imaju karboksilnu grupu, pri čemu je slobodni vodonik zamenjen sa (Ci-C4)alkil, (C2-C7)alkanoiloksimetil, l-(alkanoiloksi)etil grupom koja ima 4 do 9 atoma ugljenika, 1 -metil-1-(alkanoiloksi)-etil grupom koja ima 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil grupom koja ima 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil grupom koja ima 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil grupom koja ima 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(Ci-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je 0-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkil, N,N-di(Ci-C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil grupom.
Naredni paragrafi opisuju primere prstena(ova) za opis generičkog prstena koji je ovde sadržan.
Naziv "halo" ili "halogen" označava hlor, brom, jod ili fluor.
Naziv "alkil" označava ravan lanac zasićenog ugljovodonika ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika. Primeri ovakvih alkil grupa (pod pretpostavkom da označene dužine obuhvataju određeni primer) su metil/etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, tercijerni butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, tercijerni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil grupe.
Naziv "alkenil", kako je ovde označen, može da bude ravna ili račvasta, a može takođe da bude ciklična (na primer, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil) ili biciklična grupa ili grupe koje sadrže cikluse. One sadrže 1-3 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, koje mogu da budu cis ili trans.
Pod "alkoksi" se označava ravan lanac zasićenog alkila ili račvast lanac zasićenog alkila vezan preko oksi grupe. Primeri ovakvih alkoksi grupa (pod pretpostavkom da označene dužine obuhvataju određeni primer) su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijerni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijerni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi grupe.
Naziv "aril" označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena, pri čemu ovi prstenovi mogu da budu spojeni. Ukoliko su prstenovi spojeni, jedan od prstena mora da bude potpuno nezasićen, a spojeni prsten(i) mogu da budu potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni. Naziv"spojeni"označava daje prisutan drugi prsten (to jest, vezan ili formiran) koji ima dva zajednička (to jest, deli) susedna atoma sa prvim prstenom. Naziv "spojeni" je ekvivalentan sa nazivom"kondenzovan". Naziv"aril"se odnosi na aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
Naziv "heteroaril" označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma izabrana nezavisno od kiseonika, azota i sumpora i ima jedan, dva ili tri pstena, pri čemu svaki prsten može da bude spojen. Naziv"spojen"označava daje prisutan drugi prsten (to jest, vezan ili formiran) sa kojim imaju zajednička dva susedna atoma (to jest, deli ih) sa prvim prstenom. Naziv "spojeni" je ekvivalentan sa nazivom"kondenzovan". Naziv"heteroaril"obuhvata aromatične radikale kao što su kvinolinil, benzofuranil, benzodioksanil, piprazinil, piridinil, izoksazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil i tiadiazolil.
Naziv "heterociklil" označava alifatični karbociklični sistem koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma izabrana nezavisno od kiseonika, azota i sumpora i koji ima jedan, dva ili tri prstena, pri čemu ti prstenovi mogu da budu spojeni, pri čemu je naziv spojeni prethodno definisan. Naziv"heterociklus"obuhvata, ali bez ograničenja na, laktone, laktame, ciklične etre i ciklične amine, uključujuću sledeće primere sistema prstenova: epoksid, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dioksan, aziridins, pirolidin, piperidin i morfolin.
Razumljivo je da, ukoliko karbociklični ili heterociklični radikal može da bude vezan ili na drugi način spojen sa označenim substratom preko različitih atoma u prstenu bez naznake specifične tačke vezivanja, tada su obuhvaćene sve moguće tačke ili preko atoma ugljenika ili, na primer, preko trovalentnog atoma azota. Na primer, naziv "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, naziv "tienil" označava 2- ili 3-tienil, i tako dalje.
Kako se ovde koristi, izrazi "rastvarač sa inertnom reakcijom" i "inertni rastvarač" se odnosi na rastvarač ili njegovu mešavinu koja ne reaguje sa početnim materijalima, reagensima, međuproizvodima ili produktima na način koji negativno utiče na prinos željenog produkta.
U jednom aspektu jedinjenja iz ovog pronalaska, X je C.
U narednom aspektu, Aje -COO(Ci-C4)alkil, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N formule I, može da bude zamenjen sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može opciono da bude supstituisan sa cijano grupom, potpuno zasićeni, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima jedan do šest atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika ovog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedeni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa vodonikom, amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-Ce)alkoksikarbonil ili ((Ci-Cfi)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jedan do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa vodonikom, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-Cć)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), navedeni atom sumpora tog lanca ili prstena je supstituisan sa jednom ili dve okso grupe.
U narednom aspektu, Q je
pri čemu je svaki R° nezavisno vodonik, ((Ci-C3)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri halo atoma ili hidroksilnom grupom), ili ((Ci-C3)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do tri halo atoma ili hidroksilnom grupom).
U narednom aspektu, Q je
U narednom aspektu, Q je U narednom aspektu, Q je
a R° je vodonik, (Ci-C3)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo
atoma i jednom ili dve hidroksilne grupe, ili (Ci-C3)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma i jednom ili dve hidroksilne grupe.
U narednom aspektu, Aje -COO(Ci-C4)alkil, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma vezanog za N formule I, može da bude zamenjen sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može opciono da bude supstituisan sa cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa vodonikom, amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil, ili ((Ci-C<j)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet atoma halogena ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa vodonikom, (Ci-Cć)alkoksikarbonil ili ((Ci-Cć)alkil grupom grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet atoma halogena ili jednom ili dve hidroksilne grupe), navedeni atom sumpora tog lanca ili prstena je supstituisan sa jednom ili dve okso grupe; R<1>i R<6>grupe su svaka vodonik; R<4>nema ili
• 11 12 2357
je vodonik; R nije vodonik; R je vodonik;aR, R , R i R grupe su svaka nezavisno vodonik, cijano, ((Ci-C6)alkil opciono supstituisana sa jednim do devet fluora) ili ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet fluora).
U narednom aspektu, X je C; aR2, R<3>, R<5>i R<7>su svaki vodonik, metil, cijano ili CF3grupa.
U narednom aspektu, X je C; R1, R4 i R6 su svaki vodonik; R<2>,R<3>,R5 i R<7>su svaki vodonik, metil, cijano, ili CF3grupa, a A je -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3, ili Q grupa, pri čemu je Q triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, izoksazolil ili pirazolil grupa, i pri čemu je Q grupa opciono supstituisana sa halo, ((Ci-C6)alkil grupom opciono supstituisana sa jednom ili dve okso grupe, jednom ili dve hidroksilne grupe ili jednim do devet halo atoma), hidroksi, ((Ci-Ce)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso grupe, jednom ili dve hidroksilne grupe ili jednim do devet atoma halogena), cijano, okso, karboksi, ili (Q-C6)alkiloksikarbonil grupom.
U narednom aspektu, Q je
pri čemu je svaka R° grupa nezavisno vodonik, halo, ((Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso grupe, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet
halo atoma), hidroksi, ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso grupe, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet halo atoma), amino, amido, cijano, karboksi, ili ((Ci-Ce)alkoksikabonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso grupe, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet halo atoma).
U narednom aspektu, Q je
a R° je vodonik, (Ci-C3)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe, ili (Ci-C3)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe. U narednom aspektu, B je -OR<17>ili -SR18grupa, pri čemu su R17iR<18>svaki nezavisno -(CrC6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR<10>, -(Ci-C6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-CO-0-R10, -(Ci-C6)alkil-NR,3-(C0-C6)alkil-CO-R14, -(CrC6)alkil-NR13-(Co-C6)alkil-S02-R<10>, -(Ci-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -(C2-C6)alkenil-CO-0-R<10>, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(Ci-C6)alkil-0-aril, -(Ci-C6)alkil-0-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C,-Ce)alkil, cijano, ili -CO-(Ci-C6)alkil grupa, pri čemu su navedena aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, i alkil supstituenti svaki opciono supstituisan nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom ili dve (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom ili dve (Ci-Ce)alkil grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso, ili karboksi grupom, izuzev što R<17>nije arili ili heteroaril grupa. U narednom aspektu, Bje -OR<17>grupa, a R17 je -(Ci-C6)alkil-aril, -(Ci-C6)alkil-heteroaril, -(Co-C6)alkil-heterociklil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, (Ci-C6)alkil grupa, pri čemu je svaki navedeni aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil i alkil supstituent opciono supstituisan nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom.
U narednom aspektu, R<11>grupa je<op>ciono mono- ili di supstituisana sa R<19>grupom, a R19 je -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)aIkil-heterociklil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, halo, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil, hidroksi, (d-C6)alkoksi, nitro, cijano, okso, ili - CO-(Ci-Ce)alkil grupa, pri čemu je svaka navedena aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil i alkoksi grupa opciono supstituisana nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-Cć)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom.
U narednom aspektu, R<11>iR12 grupe su uzete zajedno da formiraju 3 do 8-člani potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupo<m.>
U jednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se ateroskleroza.
U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se oboljenje perifernih krvnih sudova.
U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se dislipidemija.
U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se hiperbetalipoproteinemija.
U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se hipoalfalipoproteinemija.
U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se nasledna hiperholesterolemija. U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se oboljenje koronarne arterije. U narednom aspektu postupka ovog pronalaska, tretira se infarkt miokarda.
U jednom aspektu kombinacije ili kita ovog pronalaska, drugo jedinjenje je jedan od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili PPAR modulator.
U narednom aspektu kombinacije ili kita ovog pronalaska, drugo jedinjenje je fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
U narednom aspektu kombinacije ili kita ovog pronalaska, kombinacija dalje uključuje inhibitor apsorpcije holesterola, pri čemu inhibitor apsorpcije holesterola može da bude ezetimib.
Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade procesima koji obuhvataju procese analogne sa onima poznatim u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu opisa koji su ovde dati. Izvesni procesi za proizvodnju jedinjenja iz ovog pronalaska su dati kao dalja ilustracija pronalaska i ilustrovani su niže datim šemama reakcije. Drugi procesi mogu da budu opisani u eksperimentalnom delu.
Analogni procesi su otkriveni u narednim U.S. patentima, koji su u celini ovde inkorpoirirani kao reference za sve namene: U.S. Patent 6,140,342; U.S. Patent 6,362,198; U.S.
Patent 6,147,090; U.S. Patent 6, 395,751; U.S. Patent 6,147,089; U.S. Patent 6,310,075; U.S.
Patent broj 6,197,786; U.S. Patent 6,140,343; U.S. Patent 6,489,478; i Internacionalna prijava broj WO 00/17164 i Internacionalna patentna prijava broj PCT/IB2005/003500.
Ovde opisane reaktivne Seme su date da obezbede opšti opis metodologije koja je primenjena u izradi mnogih ovde datih Primera. Međutim, iz detaljnih opisa koji su dati u Eksperimentalnom delu, evidentno je da korišćeni načini izrade daju širi obim nego opšte procedure koje su ovde opisane. Posebno, evidentno je da jedinjenja izrađena u skladu sa ovim Šemama mogu da se dalje modifikuju kako bi se dobili novi Primeri u okviru polja ovog pronalaska. Na primer, estarska funkcionalna grupa može dalje da reaguje po procedurama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, da se dobije drugi estar, amid, karbinol ili keton.
U skladu sa reakcijom u Šemi 1, Hal je halogen, a X, R<1>,R<2>,R<3>i R<4>su kako je prethodno opisano. Željeni međuproizvodi Formula 4, 6 i 7 mogu da se izrade od jedinjenja Formula 1, 2 i 5. Jedinjenja Formula 2 i 6 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 1 postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici kao što je hernija direktne metalacije i zaštita sa pogodnim elektrofilom kao što su ugljenik dioksid, dimetil formamid (DMF) ili N-formilmorfolin.
Još preciznije, tretmanom jedinjenja Formule 1 sal-litijum-2,2,6,6-tetrametilpiperidinom i neutralisanjem sa ugljen dioksidom (F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser Tetrahedron Letters, 1996, 37,2767-2770) ili dimetilformamidom, na niskoj temperaturi, preferirano između -100°C i -78 °C, u inertnom rastvaraču kao što su etar ili tetrahidrofuran (THF), preferirano THF na - 100°C, dobijaju se jedinjenja Formula 2 i 6, tim redom. Alternativno, jedinjenje Formule 2 može da se izradi kiselom ili baznom hidrolizom jedinjenja Formule 5, na primer sa pogodnom kiselinom kao što je sulfuratna kiselina. Jedinjenje Formule 6 može takođe da se izradi od jedinjenja Formule 5 parcijalnom redukcijom, na primer, sa reagensom aluminijum hidrida kao što je diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturi između -78°C i 25°C.
Kako je pokazano u Šemi 1, jedinjenja Formule 3 mogu da se izrade redukcijom jedinjenja Formule 2 sa pogodnom redukcionim sredstvom kao što su litijum aluminijum hidrid (LAH), ili kompleks bor-tetrahidrofuran, u inertnom rastvaraču kao što su dioksan, dietil etar ili THF. Preferirano redukciono sredstvo za redukciju jedinjenja Formule 2 je kompleks bor-tetrahidrofuran, a preferirani rastvarač je THF, na temperaturi između -78 i 100°C, preferirano na 0-50°C. Alternativno, jedinjenja Formule 6 mogu da se redukuju ujedinjenja Formule 3 koristeći natrijum borhidrid za koji je preferirani rastvarač etanol, na temperaturi između 0 i 100°C, preferirano 0-50°C.
Kako je pokazano u Šemi 1, jedinjenja Formule 4 mogu da se izrade reakcijom jedinjenja
Formule 3, koristeći pogodan reagens kao što su fosfor tribromid ili kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosfina, u inertnom rastvaraču kao što su metilen hlorid, THF ili dioksan. Preferirani reagens je kombinacija ugljenik tetrabromida i trifenilfosfina, a preferirani rastvarač je metilen hlorid, na temperaturi između -78°C i 100°C, preferirano -10°C-20°C.
Kako je pokazano u Šemi 1, jedinjenja Formule 7 mogu da se izrade redukcijom jedinjenja Formule 5 pomoću pogodnog redukcionog sredstva kao što je LAH, ili u specifičnom slučaju kada je HAL = F ili Cl, hidrogenacijom u prisustvu pogodnog katalizatora hidrogenacije, kao što su paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid, u inertnom rastvaraču kao što su metanol, etanol ili acetatna kiselina. Jedan izbor redukcionog sredstva je LAH u prisustvu rastvarača kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan. Jedan od izbora rastvarača je THF na temperaturi između -78°C i 68°C, preferirano -78°C-40°C.
U skladu sa reakcijom u Šemi 2, HAL je halogen, a A, X, R<1>, R<2>,R<3>,R4,R<5>,R<6>,R<7>, R11 i R su kako je prethodno opisano. Željena jedinjenja označena kao Formula 15 u Šemi 2 mogu da se izrade alkilacijom jedinjenja Formule 10 i jedinjenja Formule 4 sa pogodnom bazom kao što su natrijum hidrid, kalijum-terc-butoksid ili kalijum heksametildisilazin, u pogodnom polarnom rastvaraču kao što su THF, dimetilformamid ili N-metilpirolidinon. Izabrana
baza je kalijum-terc-butoksid, a preferirani rastvarač je THF, na temperaturi između 0°C i 67°C, preferirano 20°C-67°C.
Jedinjenja Formule 10 mogu da se izrade reduktivnom aminacijom jedinjenja aldehida Formule 8 sa aminima Formule 9 i pogodnim redukcionim sredstvom, kao što su natrij um borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid, dioksan ili toluen. Izabrani postupak je formiranje imina u prisustvu molekularnih sita od 4A, u toluenu, na temperaturi između 20°C i 111 °C, preferirano 100°C-111 °C, a nakon toga uklanjanjem rastvarača, rastvaranjem ostatka u polarnom rastvaraču, preferirano etanolu, a nakon toga redukcijom imina sa pogodnim hiridom kao redukcionim sredstvom, preferirano natrijum borohidridom, na temperaturi između 0°C i 78°C, preferirano 20°C-50°C.
Alternativno, jedinjenja Formule 15 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 13 različitim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer u slučaju kada je A opciono supstituisani aromatični prsten, često je moguće da se upotrebi odgovarajući halogen derivat A i halogen zameni sa sekundarnim aminom jedinjenja Formulel3, generalno u prisustvu baze. Često su ove reakcije omogućene upotrebom paladijum katalizatora, kako je opisano u U.S. patentu broj 5,576,460; Internacionalnoj prijavi broj WO 98/15515; Internacionalnoj prijavi broj WO00/02887; Internacionalnoj prijavi broj WO04/052939; Evropskoj prijavi broj EP3009560.8; i Evropskoj prijavi broj EP99933785.0; od kojih su svi ovde u celini inkorporirani za sve namene. U narednom primeru, kada je A neka opciono supstituisana 2-piridil, 2- ili 4-pirimidinil ili 2-pirazinil grupa, ova reakcija može da se izvede bez upotrebe katalizatora, ali upotrebom odgovarajućeg 2-halopiridina, 2- ili 4-halopirimidina ili 2-pirazina, tim redom, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon ili N,N,N',N'-tetrametilurea, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalij um karbonat ili natrijum karbonat. Preferirana baza je diizopropiletilamin, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan. Preferirani rastvarač je dioksan, na temperaturi između -40°C i 160°C, preferirano 20°C-140°C.
U narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule 15 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 13 serijama reakcija, koje su veoma dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, u toku koje se A prsten ponovo konstruiše. Preferirani primeri ovakvih procesa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, reakciju jedinjenja Formule 13 sa sredstvom za cijanaciju, kao što su cijanogen bromid ili N-cijanoimidazol, da se dobije međuproizvod cijanamid. Ovaj međuproizvod može dalje da reaguje sa izvorom azida kao što su natrijum azid, tri-n-butiltin azid ili trimetilsilazid, da se dobije tetrazol. Ukoliko se želi, ovaj tetrazol može dalje da reaguje, na primer, alkilacijom. U narednom aspektu, navedeni cijanamid međuproizvod može da reaguje sa hidroksil aminom, a nakon toga sa nekim sredstvom za alkanoilaciju, kao što je acil hlorid, da se dobije neko oksadiazol jedinjenje (Ried, W i Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). U još jednom aspektu, ovaj cijanamid međuproizvod može da reaguje sa nekim acilhidrazinom da se dobije jedinjenje koje sadrži triazol prsten (Ried, W i Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527).
U još jednom alternativnom aspektu, jedinjenja Formule 15 mogu da se izrade alkilacijom jedinjenja Formule 21 sa nekim alkil halidom Formule 12, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, preferirano kalijum terc-butoksid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan, preferirano THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenja Formule 21 mogu da se izrade reduktivnom aminacijom aldehida Formule 6 sa aminima Formule 9 i pogodnim redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid, dioksan ili toluen. Reakcija se izvodi preko formiranja imina koji je omogućen sredstvom za dehidrataciju, kao što su molekularna sita od 4A, u toluenu, na temperaturi između 20°C i 111 °C, preferirano 100°C-111 °C, a nakon tog uklanjanjem rastvarača. Alternativno, može da se koristi jedinjenje titanijuma, preferirano titanijum tetraizopropoksid, preferirano bez prisustva rastvarča, na sobnoj temperaturi. Imin se nakon toga redukuje u polarnom rastvaraču, preferirano etanolu, sa pogodnim hidridnim redukcionim sredstvom, preferirano natrijum borohidridom, na temperaturi između 0°C i 80°C, preferirano 20°C-50°C.
Jedinjenja Formule 13 mogu da se izrade reduktivnom aminacijom jedinjenja Formule 6 i jedinjenja Formule 11, sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid. Preferirano redukciono sredstvo je natrijum borohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što su etanol, THF, metilen hlorid, dioksan ili toluen. Preferirani rastvarač je etanol, na temperaturi od -78°C i 67°C preferirano 0-50°C.
Alternativno, jedinjenja Formule 13 mogu da se izrade alkilacijom jedinjenja Formule 7 i jedinjenja Formule 12, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Preferirana baza je diizopropiletilamin, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan. Preferirani rastvarač je metilen hlorid, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-20°C.
Jedinjenja Formule 18 mogu da se izrade redukcijom nitrila Formule 16 sa DIBAL-H, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano -20°C.
Jedinjenja Formule 17, gde jeR1<2>= H, a R<11>grupa je kako je prethodno opisano, mogu da se izrade od jedinjenja Formule 16 dodavanjem pogodnog organometalnog reagensa Formule R<n>M, gde je M obično Li, MgCI, MgBr ili Mgl, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, dietii etar ili toluen, na temperaturi između -78°C i 100°C, preferirano -10°C do 30°C. Nakon završene hidrolize, keton kao međuproizvod se tretira sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili litijum aluminijum hidrid, u pogodnom inertnom rastvaraču, da se dobije željeni alkohol Formule 17. U preferiranim uslovima se koriste natrijum borohidrid u etanolu, između 0°C i 40°C, preferirano 20°C.
Alternativno, jedinjenja Formule 17 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 15 prvo konvertovanjem aril halida u aril metal derivat, gde metal može da bude litijum, magnezijum, bor ili cink, a nakon toga reakcijom sa odgovarajućim karbonil jedinjenjem formule R<n>R<12>CO, uključujući karbonil jedinjenja u kojima su R 11 i R 10 povezani u oblik prstena. Postupci za izvođenje ovih reakcija su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i uključuju izmenu metala sa Grignard-ovim reagensom, kao što je izopropilmagnezijum hlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, dietii etar ili toluen, preferirano THF, na temperaturi između
-78°C i 40°C, preferirano -10°C do 30°C, anakon toga reakcijom sa karbonil jedinjenjemRnR1<2>CO, na temperaturi između -78°C i 100°C, preferirano-10°C do 30°C. Naredni primer pogodnih uslova reakcije uključuje aktivaciju sa diboranom kao što je 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan, u prisustvu paladijum katalizatora, kako je prethodno opisano za izradu jedinjenja Formule 15 od jedinjenja Formule 13. Dobijeni aril boratni estar ili kiselina mogu da se aktiviraju dodavanjem u odgovarajuće karbonil jedinjenje, u prisustvu rodijum katalizatora, kako su opisali A. Fiirstner i H. Krause, Adv. Svnth. Catal. 2001 (4), 343.
U skladu sa reakcijom u Šemi 3, A, n, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,<Ru>, R<1>2,R1<7>i R<1>8 su kako je prethodno opisano. Željena jedinjenja Formule 20 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 15 reakcijom sa metalnim cinkom, u prisustvu kobaltne soli, kako su opisali H. Fillon, C. Gosmini i J. Perichon (J. Amer. Chem. Soc, 2003,125, 3867). Aril cink međupoizvod može nakon toga da reaguje sa odgovarajućim acetalom ili ketalom formule R 11 R 10 C(OR 17)2 kako su opisali E. Le Gali, C. Gosmini i M. Troupel ( Tet. Lett., 2006,47, 455) da se dobije etar Formule 20.
Željeni etar jedinjenja Formule 20 može takođe da se izradi od odgovarajućeg alkohola Formule 17, reakcijom alkilacije koja je dobro poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer kako je opisano u L.A. Paquette (Ed), Enciklopedia of Reagenss for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995. U preferiranom aspektu ovog pronalaska, alkohol može da se tretira sa bazom, kao što su natrijum heksametildisilazid, kalijum hidrid ili natrijum hidrid, preferirano natrijum hidrid, u inertnom rastvaraču kao što je THF i reaguje sa odgovarajućim sredstvom za alkilaciju R<17>L, gde je L odlazeća grupa kao što su bromid, jodid, tosilat, triflat ili tosilat, da se dobije željeno jedinjenje Formule 20.
Alternativno, željeni etar jedinjenja Formule 20 može da se izradi od odgovarajućeg acetala Formule 19, reakcijom sa nekim odgovarajućim organometalnim jedinjenjem označenim formulom R<n>M, gde je M preferirano ZnHal, u inertnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturi između -10°C i 60°C. Izrada R<n>ZnHal reagensa od RuHal jedinjenja, tretmanom sa metalnim cinkom je dobro poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, kako je opisano u G. Wilkinson (Ed), Comprehensive Organometallic Chemistrv. Pergamon, Oxford, 1982.
Željeni acetali Formule 19 mogu da se izrade od odgovarajućeg aldehida Formule 18 reakcijom sa alkoholom R<17>OH, u prisustvu sredstva za dehidrataciju kao što su molekularna sita ili titanijum tetrahlorid. Preferirane uslove za ovu reakciju su opisali A. Clerici, N. Pastori i O. Porta (Tetrahedron Letters, 1998,54,15679).
Željena jedinjenja Formule 21, gde su A, X,R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R5,R6,R7,R1<1>, R<12>i R<18>kako je prethodno opisano, mogu takođe da se izrade od odgovarajućeg alkohola Formule 17 konverzijom alkohola u odlazeću grupu kao što su mesilat, tosilat, triflat, hlorid ili bromid, standardnim procedurama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, bromid može da se izradi reakcijom jedinjenja Formule 17, koristeći pogodni reagens kao što je fosfor tribromid ili kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosfina, u inertnom rastvaraču kao što su metilen hlorid, THF ili dioksan. Preferirani reagens je kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosfina, a preferirani rastvarač je metilen hlorid, na temperaturi između -78°C i 100°C, preferirano -10°C do 30°C. Ovaj međuproizvod nakon toga reaguje sa odgovarajućim tiolatom R SM, gde je M preferirano natrijum ili kalijum, da se dobije željeno jedinjenje Formule 21. Alternativno, međuproizvod može da se konvertuje u tiol etar reakcijom sa natrijum hidrosulfidom ili reakcijom sa natrijum, kalijum ili amonijum tiolacetatom, a nakon toga hidrolizom tiolacetata sa natrijum hidroksidom, u pogodnom rastvaraču, obično u nekom alkoholu kao što je etanol, na sobnoj temperaturi. Ovaj tiol se nakon toga alkiluje sa odgovarajućim sredstvom za alkilaciju R<18>L, gde je L odlazeća grupa kao što su bromid, jodid, tosilat, triflat ili tosilat, da se dobije željeno jedinjenje Formule 21
Željena jedinjenja Formule 21 A, gde je n = 1 ili 2, mogu da se izrade od odgovarajućeg sulfida Formule 21 tretmanom sa nekim oksidujućim sredstvom, kao što su vodonik peroksid ili m-hlorperbenzoatna kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan. Željeni stepen oksidacije stručnjak sa iskustvom u tehnici može da kontroliše, a to se obično postiže izborom odgovarajuće temperature reakcije.
v 12 3 U skladu sa Semom 4, željena jedinjenja Formule 1 u kojima su A, B, X, Y, R , R , R ,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>kako je prethodno opisano, mogu da se dobiju alkilacijom sekundarnog amina Formule 10, od jedinjenja Formule 22 u prisustvu pogodne baze, kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, preferirano kalijum terc-butoksid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan, preferirano THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenja Formule 22 mogu da se izrade od odgovarajućeg jedinjenja Formule 23 konverzijom alkoholne u odlazeću grupu L, kao što su mesilat, tosilat, triflat, hlorid ili bromid
standardnim procedurama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, bromid može da se izradi reakcijom jedinjenja Formule 17 koristeći pogodan reagens kao što su fosfor tribromid ili kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosfina, u inertnom rastvaraču kao što su metilen hlorid, THF ili dioksan. Preferirani reagens je kombinacija ugljenik tetrabromida i trifenilfosfina, a preferirani rastvarač je metilen hlorid, na temperaturi između -78°C i 100°C, preferirano -10°C do 30°C.
Jedinjenja Formule 23 mogu da se izrade od odgovarajućih jedinjenja ili Formule 24 ili Formule 25 sa odgovarajućim redukcionim sredstvom koje je dobro poznato stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid ili kompleks bor-THF, kako je otkriveno u L.A. Paquette (Ed), Enciklopedia of Reagenss for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995.
U narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule I mogu da se izrade od jedinjenja Formule 26 brojnim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer, u slučaju kada je A neki opciono supstituisani aromatični prsten, često je moguće da se koristi odgovarajući halogeni derivat A, a halogen zameni sa sekundarnim aminom Formule 13 jedinjenja koje je obično u prisustvu baze. Ove reakcije su često omogućene upotrebom paladijum katalizatora, kako je opisano U.S. patentu broj 5,576,460; Internacionalnoj prijavi broj WO 98/15515; Internacionalnoj prijavi broj WO00/02887; Internacionalnoj prijavi broj WO04/052939; Evropskoj prijavi broj EP3009560.8; i Evropskoj prijavi broj EP99933785.0; koji su svi ovde u celini inkorporirani za sve namene. U narednom primeru, kada je A opciono supstituisana 2-piridil, 2- ili 4-pirimidinil ili 2-pirazinil grupa, ova reakcija može da se izvede bez upotrebe katalizatora korišćenjem odgovarajućih 2-halopiridin, 2- ili 4-halopirimidin ili 2-pirazin grupa, tim redom, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon ili N,N,N',N'-tetrametilurea, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Preferirana baza je diizopropiletilamin u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid, DMF ili dioksan. Preferirani rastvarač je DMF, na temperaturi između -40°C i 160°C, preferirano 20°C-140 °C.
U narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule I mogu da se izrade od jedinjenja Formule 26 serijom reakcija koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, u toku kojih se A prsten ponovo formira. Preferirani primeri ovakvih procesa obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, reakciju jedinjenja Formule 26 sa sredstvom za cijanaciju, kao što su cijanogen bromid ili N-cijanoimidazol,da se dobije međuproizvod cijanamid. Ovaj cijanamid može dalje da reaguje sa nekim izvorom azida, kao što su natrijum azid, tri-n-butiltin azid ili trimetilsilazid, da se dobije tetrazol. Navedeni tetrazol može dalje, ukoliko se želi, da reaguje, na primer alkilacijom. U narednom aspektu, navedeni međuproizvod cijanamid može da reaguje sa hidroksilaminom, a nakon toga sa nekim sredstvom za alkanoilaciju, kao što je acil hlorid, da se dobije neko jedinjenje oksadiazola (Ried, W i Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). U još jednom od aspekata, navedeni međuproizvod cijanamid može da reaguje sa nekim acil hidrazidom da se dobije jedinjenje koje sadrži triazol prsten (Ried, W i Eichhorn,
T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527).
Jedinjenja Formule 26 mogu da se izrade od odgovarajućih jedinjenja Formule 27 reduktivnom alkilacijom sa jedinjenjem Formule 8, sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid. Preferirano redukciono sredstvo je natrijum borohidrid u pogodnom rastvaraču kao što su etanol, THF, metilen hlorid, dioksan ili toluen. Preferirani rastvarač je etanol, na temperaturi od -78°C i 67°C preferirano 0-50°C.
U narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule 26 mogu da se izrade od odgovarajućeg jedinjenja Formule 25, reduktivnom alkilacijom sa aminom Formule 11, sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid. Preferirano redukciono sredstvo je natrijum borohidrid u pogodnom rastvaraču kao što su etanol, THF, metilen hlorid, dioksan, ili toluen. Preferirani rastvarač je etanol, na temperaturi od -78°C i 67°C preferirano 0-50°C.
Jedinjenja Formule 27 mogu da se izrade od odgovarajućeg jedinjenja Formule 28 redukcijom sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što je litijum aluminijum hidrid, kako možđe da se nađe u L.A. Paquette (Ed), Enciklopedia of Reagenss for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995.
U narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule I mogu da se izrade od jedinjenja Formule 29 i Formule 12, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, preferirano kalijum terc-butoksid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF, metilen hlorid ili dioksan, preferirano THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenja Formule 29 mogu da se izrade od jedinjenja Formule 27 brojnim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer u slučaju kada je A neki opciono supstituisani aromatični prsten, često je moguće da se koristi odgovarajući halogen derivat A, a halogen zameni sa primarnim aminom jedinjenja Formule 27, obično u prisustvu baze. Ove reakcije su često omogućene upotrebom paladijum katalizatora, kako je opisano u U.S. patentu broj 5,576,460; Internacionalnoj prijavi broj WO 98/15515; Internacionalnoj prijavi broj WOOO/02887; Internacionalnoj prijavi broj WO04/052939; Evropskoj prijavi broj EP3009560.8; i Evropskoj prijavi broj EP99933785.0; koje su sve ovde u celini inkorporirane za sve namene. U narednom primeru, kada je A neka opciono supstituisana 2-piridil, 2- ili 4-pirimidinil ili 2-pirazinil grupa, ova reakcija može da se izvede bez upotrebe katalizatora, koristeći odgovarajuću 2-halopiridin, 2- ili 4-halopirimidin ili 2-pirazin grupu, tim redom, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon ili N,N,N',N'-tetrametilurea, koristeći pogodnu bazu kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Preferirana baza je diizopropiletilamin u pogodnom inertnom rastvaraču kao stoje THF, metilen hlorid, DMF ili dioksan. Preferirani rastvarač je DMF, na temperaturi između -40°C i 160°C, preferirano 20°C-140 °C.
U skladu sa Šemom 5, jedinjenje Formule 30, u kome su X, R<1>, R2,R3,R<4>, iR<u>kako j<e>prethodno opisano, a Hal je hlor, brom ili jod, može da se izradi od jedinjenja Formule 4 reakcijom sa odgovarajućom karboksilatnom kiselinom, u prisustvu pogodne baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, preferirano cezijum karbonat, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili DMF, preferirano DMF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenje Formule 31 može da se izradi od jedinjenja Formule 30 tretmanom sa pogodnim organometalnim reagensom, kao što su n-butillitijum, s-butillitijum ili t-butillitijum, preferirano s-butillitijum, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturi između -98°C i 20°C, preferirano -98°C i 0°C. U zavisnosti od prirode supstituenata i rastvarača u kojima se oni rastvaraju, ovaj laktol može da egzistira delimično ili potpuno u otvorenom
prstenu ili obliku hidroksiketona.
Jedinjenje Formule 32 može da se izradi od odgovarajućeg jedinjenja Formule 31 tretmanom sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili litijum aluminijum hidrid, u pogodnom inertnom rastvaraču da se dobije željeni alkohol Formule 32. U preferiranim uslovima se koristi natrijum borhidrid u etanolu, između 0°C i 40°C, preferirano 20°C.
Jedinjenje Formule 33, gde je P neka odgovarajuća zaštitna grupa kao što su tricil, alil, tertbutildimetilsilil ili triizopropilsilil, mogu da se izrade od jedinjenja Formule 32 selektivnom reakcijom na najmanje zaštićenoj alkoholnoj grupi, procedurama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što je opisano u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups u Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, New York, USA, 1991. Posebno je preferiran triizopropilsilil derivat koji se izrađuje tretmanom alkohola sa triizopropilsilil hloridom u prisustvu pogodne baze kao što je imidazol, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili DMF, preferirano DMF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenje Formule 34 može da se izradi od odgovarajućeg alkohola Formule 33 reakcijom alkilacije koja je dobro poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer kako je opisano u L.A. Paquette (Ed), Enciklopedia of Reagenss for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995. U preferiranom aspektu ovog pronalaska, alkohol može da se tretira sa bazom kao što su natrijum heksametildisilazid, kalijum hidrid ili natrijum hidrid, preferirano natrijum hidrid, u inertnom rastvaraču kao što je THF i da reaguje sa odgovarajućim sredstvom za alkilaciju R<17>L, gde je L odlazeća grupa kao što su bromid, jodid, tosilat, triflat ili tosilat, da se dobije željeno jedinjenje Formule 34.
Jedinjenje Formule 23, gde suX,R1,R<2>,R3,R<4>kako je prethodno opisano, Y je CHR11iBje OR<1>', ovde označene Formule 35, može da se izradi od jedinjenja Formule 34 deprotekcijom po procedurama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je opisano u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups u Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, New York, USA, 1991. U preferiranom slučaju, kada je P triizopropilsilil grupa, zaštitna grupa može da se ukloni tretmanom sa izvorom fluora, preferirano sa tetrabutilamonijum fluoridom, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili DCM, preferirano THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
U skladu sa Šemom 6, jedinjenje Formule 36 gde su X,R<1>,R2, R<3>iR<4>kako je prethodno opisano, a Hal je hlor, brom ili jod, preferirano brom ili jod i P je odgovarajuća zaštitna grupa kao što su tricil, alil, tertbutildimetilsilil ili triizopropilsilil, može da se izradi od jedinjenja Formule 3 postupkom koji je dobro poznat stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je opisano u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups u Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, New York, USA, 1991. Posebno je preferiran slučaj kada je P triizopropilsilil grupa koja može da se izradi tretmanom alkohola sa triizopropilsilil hloridom, u prisustvu pogodne baze kao što je imidazol, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili DMF, preferirano DMF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
Jedinjenje Formule 37, gde je Y = CR R grupa, može da se izradi od jedinjenja Formule 36 tretmanom sa pogodnim organometalnim reagensom kao što su n-butillitijum, s-butillitijum, t-butillitijum ili izopropilmagnezijum hlorid, preferirano n-butillitijum ili izopropilmagnezijum hlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili dietii etar, na temperaturi između -98°C i 20°C, preferirano -78°C do 0°C, a nakon toga, nakon pogodnog intervala, tretmanom sa karbonilnim jedinjenjem YO.
Jedinjenje Formule 38, gde je B = OR<17>ili SR<18>grupa, može da se izradi od alkohola Formule 37, procedurama koje su opisane u Šemi 3.
U alternativnoj izradi jedinjenja Formule 23, gde su X, Y, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>kako je prethodno opisano, jedinjenje Formule 34 može da se deprotektuje procedurama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je opisano u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups u Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, New York, USA, 1991. U slučaju kada je P triizopropilsilil ili tertbutildimetilsilil grupa, zaštitna grupa može da se ukloni tretmanom sa izvorom fluorida, preferirano tetrabutilamonijum fluorida, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su THF ili DCM, preferirano THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, preferirano 0-30°C.
U skladu sa reakcijom u Šemi 7, Hal je halogen, X je C, a R1,R2,R3,R4,R5, R<6>i R<7>su kako je prethodno opisano. Željena jedinjenja, označena kao Formula 41 u Šemi 5, mogu da se izrade od jedinjenja Formula 7 i 40 kiselom hidrolizom, na primer u prisustvu toluen sulfonatne kiseline, u pogodnom rastvaraču kao što su aceton, toluen, THF ili metilen hlorid, preferirano toluen, na temperaturi između 0°C i refluksa, preferirano na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja Formule 13 mogu da se izrade hidratacijom dvostruke veze u Formuli 41 reakcijom sa redukcionim sredstvom kao što su natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je etanol. Reakcije se izvode na temperaturi između 0°C i 78°C, preferirano između 20°C i 50°C.
Jedinjenja Formule 42 mogu da se izrade reakcijom amina Formule 13 u pogodnoj bazi kao što je natrijum acetat i pogodnom rastvaraču kao što su dihlormetan i/ili etanol, sa sredstvom za cijanaciju, kao što su cijanogen bromid ili N-cijanoimidazol, na sobnoj temperaturi. Kada se proceni daje reakcija završena, pročisti se u nekom ulju.
Jedinjenja Formule 43 mogu da se izrade reakcijom cijano-amin jedinjenja Formule 42 sa nekim izvorom azida, kao što su natrijum azid, tri-n-butiltin azid ili trimetilsilazid, u rastvaraču kao što su toluen, THF ili metilen hlorid, preferirano toluen, na temperaturi od 20°C do 80°C
Mešavina metilisanog tetrazol-amin jedinjenja koja imaju Formule 44 i 45, se dobija alkilacijom jedinjenja Formule 43 sa nekim sredstvom za alkilaciju, kao što je dimetil sulfat, u rastvaraču kao što su 2-metil THF, DMF i DMAc, na temperaturi od približno 20°C do 80°C.
Metil 5-aminotetrazol može da se dobije hidrogenacijom mešavine jedinjenja Formula 44 i 45, koristeći katalizator hidrogenacije kao što su paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid, u atmosferi vodonika, pod pritiskom od 35 do 70 psi, preferirano 40 psi, u inertnom rastvaraču kao što su metanol, etanol ili acetatna kiselina, na temperaturi od -78° do 70°C, preferirano -78°C do 40°C. Naredni postupci za izradu ovog jedinjenja su objavljeni u PCT patentnim prijavama broj WO2006/056854 i WO2006/03302, koje su ovde inkorporirane.
Kao početna napomena, u delu za izradu jedinjenja, zabeleženo je da neki od postupaka izrade koji su korisni za izradu ovde opisanih jedinjenja mogu da zahtevaju zaštitu nekih slabih funkcionalnih grupa (na primer, primarni amin, sekundarni amin, karboksilna grupa u međuproizvodima). Potreba za ovakvom zaštitom varira u zavisnosti od prirode slabe funkcionalne grupe i uslova pod kojim se vrši izrada. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će lako da odredi potrebu za ovakvom zaštitom. Upotreba ovakvih postupaka zaštite/deprotekcije je takođe obuhvaćena okvirom pronalaska. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.W. Greene, Protective Groups u Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Na primer, u reaktivnim šemama, izvesna jedinjenja sadrže primarnu amino ili karboksilnu kiselu funkcionalnu grupu koja može da ometa reakcije na drugim položajima molekule, ukoliko se ostavi nezaštićena. U skladu sa tim, ovakve funkcionalne grupe mogu da se zaštite nekom odgovarajućom zaštitnom grupom koja može da se ukloni u nekoj od narednih faza. Pogodne zaštitne grupe za zaštitu amina i karboksilne kiseline obuhvataju one zaštitne grupe koje se obično koriste u sintezi peptida (kao što su N-t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil za amine i niži alkil ili benzil estri karboksilne kiseline) koje generalno nisu hemijski reaktivne pod opisanim uslovima reakcije i obično mogu da se uklone bez hemijske promene drugih funkcionalnih grupa ujedinjenju.
Prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Primeri procesa su niže opisani.
Prolekovi iz ovog pronalaska, kada je karboksilna grupa u karboksilnoj kiselini jedinjenja zamenjena sa nekim estrom, mogu da se izrade kombinacijom sa odgovarajućim alkil halidom, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi od približno 0 do 100°C, u toku približno 1 do približno 24 sata. Alternativno, kiselina se kombinuje sa odgovarajućim alkoholom kao rastvaračem u prisustvu katalitičke količine kiseline, kao što je koncentrovana sulfatna kiselina, na temperaturi od približno 20 do 100°C, preferirano na temperaturi refluksa, u toku približno 1 sat do približno 24 sata. Naredni postupak je reakcija kiseline sa stehiometrijskom količinom alkohola, u prisustvu katalitičke količine kiseline, u inertnom rastvaraču kao što su toluen ili tetrahidrofuran, uz istovremeno uklanjanje vode koja se stvara fizičkim (na primer, Dean-Stark filter) ili hemijskim (na primer, molekularna sita) putem,.
Prolekovi iz ovog pronalaska u kojima je alkoholna funkcionalna grupa prevedena u neki etar, mogu da se izrade kombinacijom alkohola sa odgovarajućim alkil bromidom ili jodidom, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi od približno 0 do 100°C, u toku približno 1 do približno 24 sata. Alkanoilaminometil etri mogu da se dobiju reakcijom alkohola sa bis-(alkanoilamino)metanom u prisustvu katalitičke količine kiseline, u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u skladu sa postupkom opisanim u US 4,997,984. Alternativno, ova jedinjenja mogu da se izrade postupcima koje su opisali Hoffman i saradnici u J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Glikozidi se izrađuju reakcijom alkohola i ugljovodonika u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu kiseline. Voda nastala u reakciji se obično ukloni jer se formira kako je gore opisano. Alternativna procedura je reakcija alkohola sa pogodnim zaštićenim glikozil halidom, u prisustvu baze, a nakon toga deprotekcijom.
N-(l-hidroksialkil) amidi, N-(l-hidroksi-l-(alkoksikarbonil)metil) amidi mogu da se izrade reakcijom osnovnog amida sa odgovarajućim aldehidom pod neutralnim ili baznim uslovima (na primer, natrijum etoksid u etanolu), na temperaturi između 25 i 70°C. N-alkoksimetil ili N-l-(alkoksi)alkil derivati mogu da se dobiju reakcijom N-nesupstituisanog jedinjenja sa potrebnim alkil halidom, u prisustvu baze, u inertnom rastvaraču.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u konjukciji sa drugim farmaceutskim sredstvima, (na primer, sredstvima za snižavanje vrednosti LDL-holesterola sredstvima za snižavanje vrednosti triglicerida), za tretman bolesti/stanja koja su ovde opisana. Na primer, mogu da se koriste u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, inhibitorom sinteze holesterola, inhibitorom apsorpcije holesterola, inhibitorom drugog CETP, inhibitorom sekrecije MTP/Apo B, modulatorom PPAR i drugim sredstvima za snižavanje holesterola, kao što su fibrat, niacin, neka smola jonskih izmenjivača, neki antioksidans, neki AC AT i sekvestrant žučne kiseline. Druga farmaceutska sredstva mogu takođe da obuhvate sledeće: inhibitor ponovnog pojavljivanja žučne kiseline, inhibitor transportera ileične žučne kiseline, inhibitor ACC, neki antihipertenziv (kao što je NORVASC®), selektivni modulator receptora estrogena, selektivni modulator receptora androgena, neki antibiotik, neki antidijabetik (kao što je metformin, PPARy aktivator, sulfonilurea, insulin, neki inhibitor aldoza reduktaze (ARI) i inhibitor sorbitol dehidrogenaze (SDI)), i aspirin (acetilsalicilna kiselina ili nitratni oksid oslobođenog aspirina). Kako se ovde koristi, "niacin" obuhvata sve raspoložive oblike kao što su niacin sa trenutnim oslobađanjem, sporim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem i sporo-ispirajući niacin. Niacin može takođe da se kombinuje sa drugim terapeutskim sredstvima, kao što su prostaglandini i/ili statini, to jest lovastatin ili simvastatin, koji su inhibitori HMG-CoA reduktaze i opisani su u daljem tekstu. Ova kombinovana terapija je poznata kao ADVICOR®
(Kos Pharmaceuticals Inc.). U tretmanu kombinovanom terapijom, i jedinjenja iz ovog pronalaska i drugi lek u terapiji se primenjuju na sisarima (na primer, ljudima, mužjacima i ženkama) uobičajenim postupcima.
Konverzija 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat je rana faza i faza koja ograničava brzinu u toku biosinteze holesterola. Ova faza se katališe enzimom HMG-CoA reduktaza. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu u kataliziranju ove konverzije. Primeri statina obuhvataju lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, (3R,5R)-7-(4-(benzilkarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-1H-imidazol-1 -il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu; (3R,5R)-7-(4-((4-metilbenzil)karbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-lH-pirazol-l-il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu; i (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)karbamoil)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Atorvastatin kalcijum (to jest, atorvastatin hemikalcijum), otkriven u U.S. Patentu broj 5,273,995, koji je ovde inkorporiran kao referenca, se trenutno prodaje kao Lipitor® i ima formulu
Atorvastatin kalcijum je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA. Kao takav, atorvastatin kalcijum je potentno jedinjenje za snižavanje lipida. Oblik slobodne karboksilne kiseline atorvastatina egzistira predominantno kao lakton formule
i otkrivenje u U.S. Patentu broj 4,681,893, koji je ovde inkorporiran kao referenca.
Statini obuhvataju takva jedinjenja kao što su, rosuvastatin otkriven u U.S. RE37.314 E, pitivastatin otkriven u EP 304063 BI i US 5,011,930, simvastatin, otkriven u U.S. 4,444,784, koji je ovde inkorporiran kao referenca; pravastatin, otkriven u U.S. 4,346,227 koji je ovde inkorporiran kao referenca; cerivastatin, otkriven u U.S. 5,502,199, koji je ovde inkorporiran kao referenca; mevastatin, otkriven u U.S. 3,983,140, koji je ovde inkorporiran kao referenca; velostatin, otkriven u U.S. 4,448,784 i U.S. 4,450,171, koji su oba ovde inkorporirani kao referenca; fluvastatin, otkriven u U.S. 4,739,073, koji je ovde inkorporiran kao referenca; compactin, otkriven u U.S. 4,804,770, koji je ovde inkorporiran kao referenca; lovastatin, otkriven u U.S. 4,231,938, koji je ovde inkorporiran kao referenca; dalvastatin, otkriven u Evropskoj patentnoj prijavi broj 738510 A2; fluindostatin, otkriven u Evropskoj patentnoj prijavi broj 363934 Al; atorvastatin, otkriven u U.S. patentu broj 4,681,893, koji je ovde inkorporiran kao referenca; atorvastatin kalcijum (koji je hemikalcijumova so atorvastatina), otkriven u U.S. patentu broj 5,273,995, koji je ovde inkorporiran kao referenca; i dihidrocompactin, otkriven u U.S. 4,450,171, koji je ovde inkorporiran kao referenca.
Naredni inhibitori HMG CoA reduktaze su otkriveni u Internacionalnim prijavama broj WO 2005/105079; i PCT/IB2005/003461, prijavljen 14. Novembera, 2005., (čije su otkrića ovde inkorporirana u referencama) uključuju (3R,5R)-7-(4-(benzilkarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-1 H-imidazol-l-il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu; (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)karbamoil)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu; i (3R,5R)-7-(4-((4-metilbenzil)karbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-1 H-pirazol-l-il)-3,5-dihidroksiheptanoatnu kiselinu i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji PPAR modulator može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska.
Naziv PPAR modulator se odnosi na jedinjenja koja moduliraju aktivnost aktivator receptora peroksizom proliferatora (PPAR) kod sisara, posebno ljudi. Ovakva modulacija se jednostavno određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama koje su poznate u literaturi. Veruje se da ova jedinjenja, moduliranjem PPAR receptora, regulišu transkripciju ključnih gena uključenih u metabolizam lipida i glukoze, kao što su ona uključena u oksidaciju masnih kiselina i takođe ona uključena u skupljanje lipoproteina velike gustine (HDL) (na primer, transkripcija apolipoproteina Al gena), u skladu sa redukcijom masti u ćelom organizmu i povećavanjem HDL holesterola. Svojom aktivnošću, ova jedinjenja takođe redukuju vrednosti triglicerida u plazmi, VLDL holesterola, LDL holesterola i komponenti povezanih sa njima, kao što su apolipoprotein B kod sisara, posebno ljudi, kao i povećavanje HDL holesterola i apolipoproteina Al. Prema tome, ova jedinjenja su korisna za tretman i korekciju različitih dislipidemija za koje je uočeno da su povezane sa razvojem i pojavom ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipoalfalipoproteinemiju i hipertrigliceridemiju. Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu, međutim, i druga jedinjenja su poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Internacionalne prijave broj WO 2004/048334; WO 2005/092845; i WO 2006/003495 (čija su otkrića ovde inkorporirana kao reference) otkrivaju izvesna jedinjenja koja su aktivatori PPARa, uključujući 3-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(l-Karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilatne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(l-Karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilatne kiseline; 5-[4-(4-Etil-benzilsulfanil)-fenilsulfamoil]-2-metil-benzoatnu kiselinu; i 5-{2-[4-(3,4-Difluoro-fenoksi)-fenil]-etilsulfamoil}-2-metil-benzoatnu kiselinu; i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji drugi PPAR modulator može da se koristi u kombinaciji aspekta ovog pronalaska. Posebno, modulatori PPARJ3 i/ili PPARy mogu da budu korisni u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri PPAR inhibitora su opisani u WO 2003/084916 kao {5-Metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatna kiselina i {5-Metoksi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatna kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji inhibitor sekrecije MTP/Apo B (protein transfera mikrozomalnog triglicerida i/ ili apolipoproteina B) može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibitor sekrecije MTP/Apo B se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju sekreciju triglicerida, holesterol estra i fosfolipida. Ovakvu inhibiciju lako određuju stručnjaci sa iskustvom u tehnici u skladu sa standardnim analizama, (na primer, Wetterau, J. R 1992; Science 258:999). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu, međutim, drugi inhibitori sekrecije MTP/Apo B mogu da budu poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, implitapid (Bayer) i druga jedinjenja, kao ona koja su otkrivena u WO 96/40640 i WO 98/23593, (dve publikacije kao primeri).
Na primer, posebno su korisni sledeći inhibitori sekrecije MTP/Apo B: [2-(lH-[l,2,4,]triazol-3-ilmetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilatne kiselinea
[2-(2-acetilamino-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilatne kiseline;
metil estar (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il} -etil)-karbamatne kiseline;
[2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilatne kiseline;
[2-(2,2-difenil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilatne kiseline;
[2-(2-etoksi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-6-il] -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilatne kiseline;
(S)-JV- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 -metil-5-[4'-(trifluorometil)[l, 1 '-bifenil] -2-karboksamido] -1 -//-indol-2-karboksamid;
(pentilkarbamoil-fenil-metil)-amid (S)-2-[(4'-Trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino]-kvinolin-6-karboksilatne kiseline;
1 H-indol-2-karboksamid, 1 -metil-N- [(1 S)-2-[metil(fenilmetil)amino] -2-okso-1 -feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[l, 1 '-bifenil]-2-il]karbonil]amino]; i
N-[(lS)-2-(beiizilmetilamino)-2-okso-l-fem iljkarboniljamino]-1 H-indol-2-karboksamid.
Bilo koji inhibitor HMG-CoA sintaze može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibitor HMG-CoA sintaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biosinteze hidroksimetilglutaril-koenzimaAod acetil-koenzima A i acetoacetil-koenzima A, koja je katalizovana enzimom HMG-CoA sintaza. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu lako da odrede ovakvu inhibiciju u skladu sa standardnim analizama (Meth Enzvmol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzvmol. 1985; 110:19-26 i reference koje su ovde citirane). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu, međutim i drugi inhibitori HMG-CoA sintaze su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U.S. Patent broj 5,120,729 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate beta-laktama. U.S. Patent broj 5,064,856 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate spiro-laktona dobijenog iz kultura mikroorganizama (MF5253). U.S. Patent broj 4,847,271 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesna jedinjenja oksetana, kao što su derivati 11 -(3-hidroksimetil-4-okso-2-oksetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeka-dienoatne kiseline.
Bilo koje jedinjenje koje smanjuje pojavu gena HMG-CoA reduktaze može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Ova sredstva mogu da budu inhibitori transkripcije HMG-CoA reduktaze koja blokiraju transkripciju DNA ili da budu inhibitori translacije koja sprečava ili smanjuje translaciju kodiranog mRNA za HMG-CoA reduktazu u protein. Ovakva jedinjenja mogu da utiču direktno na transkripciju ili translaciju, ili mogu da se biotransformišu u jedinjenja koja imaju gore pomenute aktivnosti, pomoću jednog ili više enzima u kaskadi biosinteze holesterola, ili mogu da vode do akumulacije nekog metabolita izoprena koji ima prethodno pomenute aktivnosti. Ovakva jedinjenja mogu da izazovu ovaj efekat smanjenjem vrednosti SREBP (sterol receptor vezujući protein) inhibicijom aktivnosti proteaze (S1P) na položaju 1 ili agonizacijom oksagenal receptora ili SCAP. Ovakvu regulaciju lako određuju stručnjaci sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama (Meth. Enzvmol. 1985; 110:9-19). Nekoliko jedinjenja je opisano i navedeno u daljem tekstu, međutim, drugi inhibitori pojave gena HMG-CoA reduktaze će biti poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U.S. Patent broj 5,041,432 (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate 15-supstituisanog lanosterola. Drugi oksigenovani steroli koji sprečavaju sintezu HMG-CoA reduktaze su diskutovani od strane E.I. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416).
Bilo koje dodatno jedinjenje koje deluje kao inhibitor CETP može da se koristi kao drugo jedinjenje u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Naziv inhibitor CETP se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju protein za transfer holesterol estra (CETP) koji je odgovoran za transport različitih holesterol estara i triglicerida od HDL do LDL i VLDL. Ovakvu aktivnost inhibicije CETP stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju u skladu sa standardnim analizama (na primer, U.S. Patent broj 6,140,343). Brojni inhibitori CETP su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, oni koji su otkriveni u zajednički upisanom U.S. patentu broj 6,140,343 i zajednički upisanom U.S. patentu broj 6,197,786. CETP inhibitori otkriveni u ovim patentima obuhvataju jedinjenjenja kao što su etil estar [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino] -2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 - karboksilatne kiseline, koje je takođe poznato kao torcetrapib. Inhibitori CETP su takođe opisani u U.S. patentu broj 6,723,752, koji uključuje brojne inhibitore CETP uključujući (2R)-3-{[3-(4-Hlor-3-etil-fenoksi)-fenil]-[[3-(l, 1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-metil]-amino} -1,1,1 -trifluoro-2-propanol. Osim toga, ovde uključeni inhibtori CETP su takođe opisani u U.S. Patentnoj prijavi broj 10/807838 prijavljenoj 23. marta 2004. U.S. patent broj 5,512,548 otkriva izvesne derivate polipeptida koji deluju kao inhibitori CETP, dok su izvesni CETP-inhibitori, derivati rosenonolaktona i analozi holesterol estra koji sadrže fosfat otkriveni u J. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996), i Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), tim redom.
U primere CETP inhibitora spadaju etil estar [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifiuorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 -karboksilatne kiseline; cis-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 -karbonil}-cikloheksil)-acetamid; (2R)-3-{[3-(4-Hlor-3-etil-fenoksi)-fenil]-[[3-(l, 1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-metil]-amino}-l, 1, l-trifluoro-2-propanol; i izopropil estar (2R, AR, 4aS)-4-[Amino-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metil]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-karboksilatne kiseline, ili farmaceutski prihvatljive soli navedenih j edinj enj a.
Bilo koji inhibitor skvalen sintetaze može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibitor skvalen sintetaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju kondenzaciju 2 molekule farnesilpirofosfata da formiraju skvalen, pri čemu ovu kondenzaciju katališe enzim skvalen sintetaza. Stručnjaci sa iskukstvom u tehnici će lako odrediti ovakvu inhibiciju u skladu sa standardnim analizama (Meth. Enzvmol. 1969; 15: 393-454 i Meth. Enzvmol. 1985; 110:359-373 i reference koje su u njima sadržane). Brojna jedinjenja su opisana u niže datim referencama, međutim i drugi inhibitori skvalen sintetaze su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U.S. Patent broj 5,026,554 (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkriva produkte fermentacije mikroorganizma MF5465 (ATCC 74011) uključujući i zaragozatnu kiselinu. Kratak sadržaj drugih zaštićenih inhibitora skvalen sintetaze može da se nađe u (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Bilo koji inhibitor skvalen epoksidaze može da se koristi u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibitor skvalen epoksidaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju
biokonverziju skvalena i molekularnog kiseonika u skvalen 2,3-epoksidaza, uz katalitičku ulogu enzima skvalen epoksidaze. Ovakvu inhibiciju stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju u skladu sa standardnim analizama (Biochim. Biophvs. Acta 1984; 794:466-471). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu, međutim drugi inhibitori skvalen epoksidaze su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U.S. Patenti broj 5,011,859 i 5,064,864 (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkrivaju izvesne fluoro analoge skvalena. EP publikacija 395,768 A (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne supstituisane derivate alilalamina. PCT prijava WO 9312069 A (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate amino alkohola. U.S. Patent broj 5,051,534 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate ciklopropiloksi-skvalena.
Bilo koji inhibitor skvalen ciklaze može da se koristi kao druga komponenta u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibitor skvalen ciklaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalen-2,3-epoksida u lanosterol, uz katalitičku ulogu enzima skvalen ciklaze. lako određuju ovakvu inhibiciju u skladu sa standardnim analizama (FEBS Lett. 1989;244:347-350.). Dodatno, jedinjenja koja su opisana i navedena u daljem tekstu su inhibitori skvalen ciklaze, međutim drugi inhibitori skvalen ciklaze su takođe poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. PCT prijava WO9410150 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-izokvinolinamina, kao stoje N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-izokvinolinamin. Francuska patentna prijava 2697250 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate beta, beta-dimetil-4-piperidin etanola kao što je 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinetanol.
Bilo koja kombinacija inhibitora skvalen epoksidaza/skvalen ciklaza može da se koristi kao druga komponenta u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv kombinovani inhibitor skvalen epoksidaza/skvalen ciklaza se odnosi na jedinjenja koja ihnibiraju biokonverziju skvalena u lanosterol preko međuproizvoda skvalen-2,3-epoksida. U nekim analizama, nije moguće da se napravi razlika između inhibitora skvalen epoksidaze i inhibitora skvalen ciklaze, međutim, ove analize su prepoznatljive od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Prema tome, inhibicija sa kombinacijom inhibitora skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze može lako da se odredi od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa prethodno pomenutim standardnim analizama za inhibitore skvalen ciklaze ili skvalen epoksidaze. Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu, međutim, drugi inhibitori skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze će biti poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U.S. Patenti brojevi 5,084,461 i 5,278,171 (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkrivaju izvesne derivate azadekalina. EP publikacija 468,434 (čije je otkriće inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate piperidil etra i tio-etra kao što su 2-(l-piperidil)pentil izopentil sulfoksid i 2-(l-piperidil)etil etil sulfid. PCT prijava WO 9401404 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne acil-piperidine, kao što je l-(l-oksopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroksi-l-metil)-etil)piperidin. U.S. Patent broj 5,102,915 (čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca) otkriva izvesne derivate ciklopropiloksi-skvalena.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se primene u kombinaciji sa prirodno dobijenim jedinjenjima koja deluju na snižavanje vrednosti holesterola u plazmi. Ova prirodno dobijena jedinjenja se često nazivaju nutraceutici i obuhvataju, na primer, ekstrakt belog luka i niacin. Raspoloživ je oblik niacina sa sporim oslobađanjem i poznat je kao niaspan. Niacin može takođe da se kombinuje sa drugim terapeutskim sredstvima, kao što je lovastatin, ili je drugo sredstvo neki inhibitor HMG-CoA reduktaze. Ova kombinovana terapija sa lovastatinom je poznata kao ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).
Bilo koji inhibitor apsorpcije holesterola može da se koristi kao dodatak u kombinovanom aspektu ovog pronalaska. Naziv inhibicija apsorpcije holesterola se odnosi na sposobnost jedinjenja da spreči taloženje holesterola unutar lumena creva od ulaženja u intestinalne ćelije i/ili prolaska od intestinalnih ćelija u limfni sistem i/ili u krvotok. Ovakva aktivnost inhibicije apsorpcije holesterola se lako određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama (na primer, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Inhibitori apsorpcije holesterola su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i opisani su, na primer, u PCT WO 94/00480. Primer nedavno potvrđenog inhibitora apsorpcije holesterola je ZETIA ™ (ezetimib)
(Schering-Plough/Merck).
Bilo koji ACAT inhibitor može da se koristi u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Naziv ACAT inhibitor se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju intracelularnu esterifikaciju hranom unetog holesterola pomoću enzima acil CoA: holesterol aciltransferaze.
Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi ovakvu inhibiciju u skladu sa standardnim analizama, kao stoje postupak Heider i saradnika opisan u Journal of Lipid Research., 24:1127
(1983). Veliki broj ovih jedinjenja je poznat stručnjacima sa iskustvom u tehnici, U.S. Patent broj 5,510,379 otkriva izvesna karboksisulfonate, dok WO 96/26948 i WO 96/10559 oba otkrivaju derivate uree koji imaju inhibitornu aktivnost na ACAT. Primeri inhibitora ACAT obuhvataju jedinjenja kao što je Avasimib (Pfizer), CS-505 (Sankvo) i Eflucimib (Eli Lilly i Pierre Fabre).
Inhibitor lipaze može da se koristi u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Inhibitor lipaze je jedinjenje koje inhibira metaboličko cepanje hranom unetih triglicerida ili fosfolipida plazme u slobodne masne kiseline i odgovarajuće gliceride (na primer EL, HL, itd.). Pod normalnim fiziološkim uslovima, lipoliza se dešava u dvostepenom procesu koji obuhvata acilaciju nekog aktiviranog serin radikala enzima lipaza. Ovo dovodi do produkcije međuproizvoda masna kiselina-lipaza hemiacetal koji se nakon toga čepa da se oslobodi diglicerid. Nakon dalje deacilacije, međuproizvod lipaza-masna kiselina se čepa, što za rezultat ima slobodnu lipazu, glicerid i masnu kiselinu. U crevima, nastale slobodne masne kiseline i monogliceridi se inkorporiraju u micele žučna kiselina-fosfolipid koje se zatim apsorbuju na nivou čekinjastog dela tankog creva. Micele na kraju ulaze u perifernu cirkulaciju kao hilomikroni. Ovakva aktivnost inhibicije lipaze se jednostavno određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama (na primer, Methods Enzvmol. 286:190-231).
Pankreatična lipaza posreduje u metaboličkom cepanju masnih kiselina od triglicerida na atomima ugljenika na položaju 1- i 3-. Primamo mesto metabolizma unetih masti je u duodenumu i proksimalnom jejunumu od strane pankreatične lipaze koja se obično izlučuje u veoma velikom višku u odnosu na količinu koja je potrebna za razlaganje masti u gornjem delu tankog creva. Kako je pankreatična lipaza primarni enzim koji je potreban za apsorpciju triglicerida unetih hranom, inhibitori su korisni u tretmanu gojaznosti i drugih sličnih stanja. Ovakva inhibicija aktivnosti pankreatične lipaze se lako određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama (na primer, Methods Enzvmol. 286:190-231).
Gastrična lipaza je imunološki specifična lipaza koja je odgovorna za aproksimativno 10 do 40% varenja masti unetih hranom. Gastrična lipaza se luči kao odgovor na mehaničku stimulaciju, unošenje hrane, prisustvo masnog obroka ili simpatičkih sredstava. Gastrička lipoliza masti unetih hranom je fiziološki važna u obezbeđivanju masnih kiselina koje su potrebne za aktiviranje aktivnosti pankreatične lipaze u crevima i takođe je važna za apsorpciju masti u velikom broju fizioloških i patoloških stanja povezanih sa pankreatičnom insuficijencijom. Videti, na primer, C.K. Abrams i saradnici, Gastroenterologv, 92,125 (1987). Stručnjaci sa iskukstvom u tehnici će lako odrediti ovakvu aktivnost inhibicije gastrične lipaze u skladu sa standardnim analizama (na primer, Methods Enzvmol. 286:190-231).
Veliki broj inhibitora gastrične i/ili pankreatične lipaze je poznat stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Preferirani inhibitori lipaze su oni inhibitori koji su izabrani iz grupe koja sadrži lipstatin, tetrahidrolipstatin (orlistat), valilakton, esterastin, ebelakton A i ebelakton B. Posebno je preferirano jedinjenje tetrahidrolipstatin. Inhibitor lipaze, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-hlor-4'-trifluorometilfenilurea i različiti derivati uree povezani sa njim su otkriveni u U.S. patentu broj 4,405,644. Inhibitor lipaze, esteracin, je otkriven u U.S. patentima broj 4,189,438 i 4,242,453. Inhibitor lipaze, ciklo-0,0'-[(l,6-heksanedil)-bis-(iminokarbonil)]dioksim, i različiti bis(iminokarbonil)dioksimi povezani sa njim, mogu da se izrade na način koji su opisali Petersen i saradnici, Liebig's Annalen, 562,205-229(1949).
Veliki broj inhibitora pankreatične lipaze je ovde opisan u daljem tekstu. Inhibitor pankreatične lipaze, lipstatin, lakton (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-7,10-heksadekanoatne kiseline i tetrahidrolipstatin (orlistat), 1,3 lakton (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-heksadekanoatne kiseline i različiti supstituisani N-formilleucin derivati i njihovi stereoizomeri su otkriveni u U.S. patentu broj 4,598,089. Na primer, tetrahidrolipstatin se izrađuje na način kako je opisano u, na primer, U.S. Patentima broj. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; i 5,643,874. Inhibitor pankreatične lipaze, FL-386,l-[4-(2-metilpropil)cikloheksil]-2-[(fenilsulfonil)oksi]-etanon i veliki broj supstituisanih sulfonat derivata koji su pozveni sa njim su otkriveni u U.S. patentu broj 4,452,813. Inhibitor pankreatične lipaze, WAY-121898, 4-fenoksifenil-4-metilpiperidin-l-il-karboksilat i veliki broj karbamatnih estara i farmaceutski prihvatljivih soli povezanih sa njim, su otkriveni u U.S. patentima broj 5,512,565; 5,391,571 i 5,602,151. Inhibitor pankreatične lipaze, valilakton, i proces za njegovu izradu mikrobiološkom kultivacijom Actinomvcetes soja MG147-CF2, su otkriveni od strane Kitahara i saradnici, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Inhibitori pankreatične lipaze, ebelakton A i ebelakton B, i proces za njihovu izradu mikrobiološkom kultivacijom Actinomvcetes soja MG7-G1, su otkriveni od strane Umezawa i saradnici, J. Antibiotics, 33,1594-1596 (1980). Upotreba ebelaktona A i B u sprečavanju formiranja monoglicerida je otkrivena u Japanese Kokai 08-143457, objavljen 4, juna 4,1996.
Druga jedinjenja za hiperlipidemiju, uključujući hiperholesterolemiju koja se nalaze na tržištu i koja treba da pomognu u prevenciji i lečenju ateroskleroze, uključuju sekvestrante žučne kiseline, kao što su Welchol®, Colestid®, LoCholest® i Ouestran®; i derivate fibratne kiseline, kao što su Atromid®, Lopid® i Tricor®.
Dijabetes može da se tretira primenom na pacijentu koji ima dijabetes (posebno tip II), rezistenciju na insulin, umanjenu toleranciju na glukozu, metabolički sindrom ili slično ili bilo koju dijabetičnu komplikaciju kao što su neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakta, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim sredstvima (na primer, insulin), koja mogu da se koriste za lečenje dijabetesa. Ovo obuhvata grupu anti-dijabetičnih sredstava (i specifičnih sredstava) koja su ovde opisana.
Bilo koji inhibitor glikogen fosforilaze može da se koristi kao drugo sredstvo u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor glikogen fosforilaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glikogena u glukoza-1-fosfat, uz katalitičku ulogu enzima glikogen fosforilaze. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu lako da odrede ovakvu aktivnost inhibicije glikogen fosforilaze u skladu sa standardnim analizama (na primer, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Veliki broj inhibitora glikogen fosforilaze je poznat stručnjacima sa iskustvom u tehnici, uključujući one koji su opisani u WO 96/39384 i WO 96/39385.
Bilo koji inhibitor aldoza reduktaze može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor aldoza reduktaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glukoze u sorbitol, pri čemu je katalizator enzim aldoza reduktaza. Inhibiciju aldoza reduktaze stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu lako da odrede u skladu sa standardnim analizama (na primer, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Brojni inhibitori aldoza reduktaze su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što su oni koji su opisani u U.S. patentu broj 6,579,879, koji uključuje 6-(5-hlor-3-metil-berizofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-on.
Bilo koji inhibitor sorbitol dehidrogenaze može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor sorbitol dehidrogenaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju sorbitola u fruktozu, pri čemu je katalizator enzim sorbitol dehidrogenaza. Ovakvu aktivnost inhibitora sorbitol dehidrogenaze stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu lako da odrede u skladu sa standardnim analizama (na primer, Analvt. Biochem
(2000) 280: 329-331). Poznati su brojni inhibitori sorbitol dehidrogenaze, na primer, U.S. Patent brojevi. 5,728,704 i 5,866,578 otkrivaju jedinjenja i postupke za tretiranje ili prevenciju dijabetičnih komplikacija inhibicijom enzima sorbitol dehidrogenaze.
Bilo koji inhibitor glukozidaze može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Inhibitor glukozidaze inhibira enizmatičku hidrolizu kompleksa ugljovodonika pomoću glukozid hidrolaza, na primer, amilaze ili maltaze, u bioraspoložive proste šećere, na primer, glukozu. Brzo metaboličko delovanje glukozidaza, posebno nakon unošenja velike količine ugljenih hidrata, dovodi do stanja alimentarne hiperglikemije koja, kod adipoznih ili dijabetičnih subjekata, dovodi do povećanja sekrecije insulina, povećanja sinteze masti i smanjenja degradacije masti. Nakon ovakve hiperglikemije, često dolazi do hipoglikemije zbog povećane vrednosti insulina. Dodatno, poznata je gorušica koja ostaje u stomaku kao posledica produkcije gastričnog soka koji inicira ili potpomaže razvoj gastričnih ili duodenalnih ulcera. U skladu sa tim, poznato je da su inhibitori glukozidaze korisni u ubrzavanju prolaska ugljenih hidrata kroz stomak i u inhibiciji apsorpcije glukoze iz creva. Osim toga, konverzija ugljenih hidrata u lipide masnog tkiva i nakon toga inkorporiranje elementarne masti u depozite masnog tkiva je u skladu sa tim smanjeno ili odloženo, uz istovremenu korist od smanjenja ili prevencije štetnih poremećaj a koji nastaju od njih. Ovakvu aktivnost inhibicije glikozidaze stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju u skladu sa standardnim analizama (na primer, Biochemistrv
(1969)8:4214).
Generalno, preferirani inhibitor glukozidaze obuhvata inhibitor amilaze. Inhibitor amilaze je inhibitor glukozidaze koji inhibira enizmatičku degradaciju škroba ili glikogena u maltozu. Ovakvu aktivnost inhibicija amilaze, stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju u skladu sa standardnim analizama (na primer, Methods Enzvmol. (1955) 1:149). Inhibicija ovakve enizmatičke degradacije je korisna u smanjenju količine bioraspoloživih šećera, uključujući glukozu i maltozu, i istovremenih štetnih stanja koja nastaju iz toga.
Brojni inhibitori glukozidaze su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u tehnici i primeri su niže navedeni. Preferirani inhibitori glukozidaze su oni inhibitori koji su izabrani iz grupe koja sadrži akarbozu, adipozin, voglibozu, miglitol, emiglitat, kamiglibozu, tendamistat, trestatin, pradimicin-Q i salbostatin. Inhibitor glukozidaze, akarboza, i različiti derivati amino šećera koji su povezani sa njom su otkriveni u U.S. patentima broj 4,062,950 i 4,174,439, tim redom. Inhibitor glukozidaze, adipozin, je otkriven u U.S. patentu broj 4,254,256. Inhibitor glukozidaze, vogliboz, 3,4-dideoksi-4-[[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)etil]amino]-2-C-(hidroksimetil)-D-epi-inozitol, i različiti N-supstituisani pseudo-aminošećeri povezani sa njim, su otkriveni u U.S. patentu broj 4,701,559. Inhibitor glukozidaze, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-l-(2-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)-3,4,5-piperidintriol, i različiti 3,4,5-trihidroksipiperidini povezani sa njim su otkriveni u U.S. patentu broj 4,639,436. Inhibitor glukozidaze, emiglitat, etil p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]etoksi]-benzoat, i različiti derivati povezani sa njim i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem kiseline, su otkriveni u U.S. patentu broj 5,192,772. Inhibitor glukozidaze, MDL-25637, 2,6-dideoksi-7-0-p-D-glukopirano-syl-2,6-imino-D-glicero-L-gluko-heptitol, različiti homodisaharidi povezani sa njim i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem kiseline, su otkriveni u U.S. patentu broj 4,634,765. Inhibitor glukozidaze, kamigliboza, metil 6-deoksi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]-a-D-glukopiranozidseskvihidrat, deoksi-nojirimicin derivati povezani sa njim, i njihove različite farmaceutski prihvatljive soli i postupci sinteza za njihovu izradu su otkriveni u U.S. patentima broj 5,157,116 i 5,504,078. Inhibitor glukozidaze, salbostatin i različiti pseudosaharidi povezani sa njim, su otkriveni u U.S. patentu broj 5,091,524.
Brojni inhibitori amilaze su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Inhibitor amilaze, tendamistat i brojni ciklični peptidi povezani sa njim su otkriveni u U.S. patentu broj 4,451,455. Inhibitor amilaze AI-3688 i brojni ciklični peptidi povezani sa njim su otkriveni u U.S. patentu broj 4,623,714. Inhibitor amilaze, trestatin, koji sadrži mešavinu trestatina A, trestatina B i trestatina C i brojni aminošećeri koji sadrže trehalozu koji su povezani sa trestatinom su otkriveni u U.S. patentu broj 4,273,765.
Dodatna anti-diabetična jedinjenja, koja mogu da se koriste kao drugo sredstvo u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, uključuju, na primer, sledeće: bigvanidine (na primer, metformin), sredstva za izlučivanje insulina (na primer, sulfoniluree i glinidi), glitazone, ne-glitazone agoniste PPARy, agoniste PPARp, inhibitore DPP-IV, inhibitore PDE5, inhibitore GSK-3, antagoniste glukagona, inhibitore f-l,6-BPaze(Metabasis/Sankyo), GLP-l/analoge (AC 2993, takođe poznat kao eksendin-4), insulin i insulin mimetike (Merck natural produkts). Drugi primeri obuhvataju inhibitore PKC-p i sredstva koja prekidaju AGE. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima protiv gojaznosti. Bilo koje sredstvo protiv gojaznosti može da se koristi kao drugo sredstvo u takvim kombinacijama, a primeri su ovde dati. Takva aktivnost protiv gojaznosti se lako određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama koje su poznate u tehnici.
Pogodna sredstva koja deluju protiv gojaznosti obuhvataju fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, agoniste 03adrenergičnog receptora, inhibitore sekrecije apolipoproteina-B/proteina transfera mikrozomalnog triglicerida (apo-B/MTP), agonoste MCR-4, agoniste holecistokinina-A (CCK-A), inhibitore ponovnog preuzimanja monoamina (na primer, sibutramin), simpatomimetička sredstva, serotoninergična sredstva, antagoniste kanabinoidnog receptora (CB-1) (na primer, rimonabant opisan u U.S. Patentu broj 5,624,941 (SR-141.716A), jedinjenja purina, kao što su ona opisana u U.S. Patentnoj prijavi broj 2004/0092520; jedinjenjapirazolo[l,5-a][l,3,5]triazina, kao što su ona opisana u US Ne-provizornoj Patentnoj prijavi broj 10/763105 prijavljenoj 21. januara, 2004; i biciklična jedinjenja pirazolila i imidazolila, kao što su ona opisana u U.S. Provizornoj prijavi broj 60/518280 prijavljenoj 7. novembra, 2003.), agoniste dopamina (na primer, bromkriptin), analoge receptora melanocit-stimulirajućeg hormona, agoniste 5HT2c, antagoniste hormona koncentrujućeg melanina, leptin (OB protein), analoge leptina, agoniste leptin receptora, antagoniste galanina, inhibitore lipaze (na primer, tetrahidrolipstatin, to jest orlistat), agoniste bombezina, anorektična sredstva (na primer, agonist bombezina, antagoniste neuropeptida-Y, tiroksin, tiromimetička sredstva, dehidroepiandrosterone i njihove analoge, agoniste ili antagoniste glukokortikoidnog receptora, antagoniste oreksin receptora, antagoniste urokortin vezujućeg proteina, agoniste peptid-1 receptora sličnog glukagonu, faktore cilijarne neurotrofije (na primer, Axokine™), humane proteine povezane sa"agouti"(AGRP), antagoniste grelin receptora, antagoniste histamin 3 receptora ili suprotne agoniste, agoniste neuromedin U receptora i tome slično.
Rimonabant (SR 141716A takođe poznat pod zaštićenim imenom Accomplia™ proizvođača Sanofi-Svnthelabo) može da se izradi na način koji je opisan u U.S. patentu broj 5,624,941. Drugi pogodni antagonisti CB-1 uključuju one koji su opisani u U.S. patentima broj 5,747,524, 6,432,984 i 6,518,264; U.S. Patentnim prijavama broj US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855, i US2004/0214838; U.S. Patentnoj prijavi serijski broj 10/971599 prijavljenoj 22. oktobra 2004; i PCT Patentnim prijavama broj. WO 02/076949, WO 03/075660, WO04/048317, WO04/013120, i WO 04/012671.
Preferirani inhibitori sekrecije apolipoproteina-B/proteina za transfer mikrozomalnog triglicerida (apo-B/MTP) za upotrebu kao sredstva protiv gojaznosti, su inhibitori crevno-selektivnih MTP, kao stoje dirlotapid opisan u U.S. patentu broj 6,720,351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-hlorfenil)-l ,3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)piperazin-1 - il)fenil)-2-sec-butil-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (R103757) opisan u U.S. patentima broj 5,521,186 i 5,929,075; i implitapid (BAY 13-9952) opisanuU.S. patentu broj 6,265,431. Kako se ovde koristi, naziv "crevno-selektivni" označava da MTP inhibitor ima veći afinitet za gastro-intestinalna tkiva u odnosu na sistemski afinitet.
Bilo koje tiromimetičko sredstvo može da se koristi kao drugo sredstvo u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Ovakva tiromimetička aktivnost se lako određuje od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, u skladu sa standardnim analizama (na primer, Atherosclerosis
(1996) 126: 53-63). Brojna tiromimetička sredstva su poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer ona koja su otkrivena u U.S. patentima broj 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; i 5,569,674. Druga sredstva protiv gojaznosti obuhvataju sibutramin koji može da se izradi na način koji je opisan u U.S. patentu broj 4,929,629. i bromokriptin, koji može da se izradi na način koji je opisan u U.S. patentima broj 3,752,814 i 3,752,888.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa drugim antihipertenizvnim sredstvima. Bilo koje anti-hipertenzivno sredstvo može da se koristi kao drugo sredstvo u takvim kombinacijama i primerima koji su ovde dati. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu lako da odrede takvu anti-hipertenzivnu aktivnost u skladu sa standardnim analizama (na primer, merenjem krvnog pritiska).
Primeri produkata koji se trenutno nalaze na tržištu, a koji sadrže antihipertenzivna sredstva, obuhvataju blokere kalcijumovih kanala, kao što su Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DvnaCirc®<1>Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Norvasc®, i Plendil®; inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), kao što su Accupril®, Altace®, Kaptopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® i Zestril®.
Amlodipin i jedinjenja u vezi sa dihidropiridinom su otkriveni u U.S. patentu broj 4,572,909, koji je ovde inkorporiran kao referenca, kao potentna anti-ishemična i antihipertenzivna sredstva. U.S. Patent broj 4,879,303, koji je ovde inkorporiran kao referenca, otkriva amlodipin benzensulfonatnu so (takođe označenu kao amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin besilat su potentni i dugo delujući blokeri kalcijumovog kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipin besilat, amlodipin maleat i druge farmaceutski prihvatljive soli amlodipina nastale dodavanjem kiselina, su korisne kao antihipertenzivna sredstva i kao anti-ishemična sredstva. Amlodipin besilat se na tržištu prodaje kao Norvasc®. Amlodipin ima formulu
Blokeri kanala kalcijuma koji su unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: bepridil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,962,238 ili U.S. ponovnom izdanju broj 30,577; klentiazem, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,567,175; diltiazem, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,562, fendilin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,262,977; galopamil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,261,859; mibefradil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,808,605; prenilamin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,152,173; semotiadil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,786,635; terodilin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,371,014; verapamil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,261,859; aranipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,572,909; barnidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,220,649; benidipin, koji može da se izradi na način otkriven u Evropskoj patentnoj prijavi broj 106,275; cilnidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,672,068; efonidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj4,885,284; elgodipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,952,592; felodipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,264,611; izradipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,466,972; lacidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,801,599; lerkanidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,705,797; manidipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,892,875; nikardipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,985,758; nifedipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,485,847; nilvadipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,338,322; nimodipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. Patent broj 3,799,934; nizoldipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,154,839; nitrendipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,799,934; cinarizin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,882,271; flunarizin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,773,939; lidoflazin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,267,104; lomerizin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,663,325; benciklan, koji može da se izradi na način otkriven u Mađarskom patentu broj 151,865; etafenon, koji može da se izradi na način otkriven u Nemačkom patentu broj 1,265,758; i perheksilin, koji može da se izradi na način otkriven u Britanskom patentu broj 1,025,578. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-lnhibitors), koji su unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: alacepril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,248,883; benazepril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,410,520; kaptopril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 4,046,889 i 4,105,776; ceronapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,452,790; delapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,385,051; enalapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,374,829; fosinopril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,337,201; imadapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,508,727; lizinopril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,555,502; moveltopril, koji može da se izradi na način otkriven u belgijskom patentu broj 893,553; perindopril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,508,729; kvinapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,344,949; ramipril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,587,258; spirapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,470,972; temokapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,699,905; i trandolapril, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,933,361. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Antagonisti angiotenzin-II receptora (A-ll antagonisti) koji su unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: kandesartan, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 5,196,444; eprosartan, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 5,185,351; irbesartan, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 5,270,317; losartan, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 5,138,069; i valsartan, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 5,399,578. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Blokeri beta-adrenergičnih receptora (beta- ili P-blokeri) koji su unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: acebutolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,857,952; alprenolol, koji može da se izradi na način otkriven u holandskoj patentnoj prijavi broj 6,605,692; amosulalol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,217,305; arotinolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,932,400; atenolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 3,663,607 ili 3,836,671; befunolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,853,923; betaksolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,252,984; bevantolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,857,981; bizoprolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,171,370; bopindolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,340,541; bukumolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,663,570; bufetolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,723,476; bufuralol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,929,836; bunitrolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 3,940,489 i 3,961,071; buprandolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,309,406; butiridin hidrohlorid, koji može da se izradi na način otkriven u francuskom patentu broj 1,390,056; butofilolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,252,825; karazolol, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,240,599; karteolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,910,924; karvedilol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,503,067; celiprolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,034,009; cetamolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,059,622; cloranolol, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,213,044; dilevalol, koji može da se izradi na način koji su otkrili Clifton i saradnici, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, koji može da se izradi na način otkriven u evropskoj patentnoj prijavi broj 41,491; indenolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,045,482; labetalol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,012,444; levobunolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,463,176; mepindolol, koji može da se izradi na način koji su otkrili Seeman i saradnici, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, koji može da se izradi na način otkriven u čehoslovačkoj patentnoj prijavi broj 128,471; metoprolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,873,600; moprolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,501,7691; nadolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,935,267; nadoksolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,819,702; nebivalol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,654,362; nipradilol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,394,382; oksprenolol, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 1,077,603; perbutolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,551,493; pindolol, koji može da se izradi na način otkriven u švajcarskim patentima broj 469,002 i 472,404; praktolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,408,387; pronethalol, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 909,357; propranolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 3,337,628 i 3,520,919; sotalol, koji može da se izradi na način koji su otkrili Uloth i saradnici, Journal of Medicinal Chemistrv, 1966, 9, 88; sufinalol, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,728,641; talindol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 3,935,259 i 4,038,313; tertatolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,960,891; tilizolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,129,565; timolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,655,663; toliprolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,432,545; i ksibenolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,018,824. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Blokeri alfa-adrenergičnih receptora (alfa- ili a-blokeri) koji su unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: amosulalol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,217,307; arotinolol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,932,400; dapiprazol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,252,721; doksazosin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,188,390; fenspirid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,399,192; indoramin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,527,761; labetolol; naftopidil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,997,666; nicergolin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,228,943; prazosin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,511,836; tamsulosin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,703,063; tolazolin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,161,938; trimazosin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,669,968; i johimbin, koji može da se izoluje iz prirodnih izvora u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Naziv "vazodilatator," kako se ovde koristi, uključuje cerebralne vazodilatatore, koronarne vazodilatatore i periferne vazodilatatore. Cerebralni vazodilatatori, unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: benciklan; cinarizin; citikoline, koji može da se izoluje iz prirodnih izvora, kako su otkrili Kennedv i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1955, 77, 250 ili da se sintetiše, kako je otkrilo Kennedv, Journal of Biological Chemistrv, 1956, 222,185; ciklandelat, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,663,597; ciklonikat, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 1,910,481; diizopropilamin dihloracetat, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 862,248; eburnamonin, koji može da se izradi na način koji su otkrili Hermann i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1979, 101.1540; fasudil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,678,783; fenoksedil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,818,021; flunarizin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,773,939; ibudilast, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,850,941; ifenprodil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,509,164; lomerizin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,663,325; nafronil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,334,096; nicametat, koji može da se izradi na način koji su otkrili Blicke i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1942, 64, 1722; nicergolin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; nimodipin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,799,934; papaverin, koji može da se izradi kako aje pokazano u Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954,17, 371; pentifilin, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 860,217; tinofedrin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,563,997; vincamin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,770,724; vinpocetin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,035,750; i vikvidil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,500,444. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Koronarni vazodilatatori unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: amotripen, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,010,965; bendazol, koji može da se izradi na način otkriven u J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodil hemisukcinat, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,355,463; benziodaron, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,012,042; hloracizin, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 740,932; hromonar, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,282,938; klobenfural, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 1,160,925; klonitrat, which mogu da se izrade od propandiol u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, videti Annalen, 1870, 155,165; klorikromen, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,452,811; dilazep, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,532,685; dipiridamol, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 807,826; droprenilamin, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,521,113; efloksat, koji može da se izradi na način otkriven u britanskim patentima broj 803,372 i 824,547; eritricil tetranitrat, koji može da se izradi nitracijom eritritola u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici; etafenon, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 1,265,758; fendilin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,262,977; floredil, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,020,464; ganglefen, koji može da se izradi na način otkriven u U.S.S.R. Patentu broj 115,905; heksestrol, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,357,985; heksobendin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,267,103; itramin tosilat, koji može da se izradi na način otkriven u Švedskom patentu broj 168,308; kelin, koji može da se izradi na način koji su otkrili Baxter i saradnici, Journal of the Chemical Societv, 1949, S 30; lidoflazin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,267,104; manitol heksanitrat, koji može da se izradi nitracijom manitola u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici; medibazin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,119,826; nitroglicerin; pentaeritritol tetranitrat, koji može da se izradi nitracijom pentaeritritola u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici; pentrinitrol, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 638,422-3; pereksilin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; pimefilin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,350,400; prenilamin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,152,173; propatil nitrat, koji može da se izradi na način otkriven u francuskom patentu broj 1,103,113; trapidil, koji može da se izradi na način otkriven u istočno nemačkom patentu broj 55,956; trikromil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,769,015; trimetazidin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,262,852; trolnitrat fosfat, koji može da se izradi nitracijom trietanolamina a nakon toga precipitacijom sa fosforatnom kiselinom, u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici; visnadin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 2,816,118 i 2,980,699. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Periferni vazodilatatori unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: aluminijum nikotinat, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,970,082; bametan, koji može da se izradi na način koji su otkrili Corrigan i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1945, 67, 1894; benciklan, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; betahistin, koji može da se izradi na način koji su otkrili Walter i saradnici; Journal of the American Chemical Societv, 1941, 63, 2771; bradikinin, koji može da se izradi na način koji su otkrili Hamburg i saradnici, Arch. Biochem. Biophvs., 1958, 76,252; brovincamin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,146,643; bufeniod, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,542,870; buflomedil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,895,030; butalamin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,338,899; cetiedil, koji može da se izradi na način otkriven u francuskim patentima broj 1,460,571; ciklonikat, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 1,910,481; cinepazid, koji može da se izradi na način otkriven u belgijskom patentu broj 730,345; cinarizin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; ciklandelat, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; diizopropilamin dihloracetat, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; eledoisin, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 984,810; fenoksedil, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; flunarizin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; hepronicat, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,384,642; ifenprodil, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; iloprost, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,692,464; inozitol niacinat, koji može da se izradi na način koji su otkrili Badgett i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1947, 69, 2907; izoksuprin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,056,836; kalidin, koji može da se izradi na način otkriven u Biochem. Biophvs. Res. Commun., 1961, 6,210; kalikrein, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 1,102,973; moksisilit, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 905,738; nafronil, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; nicametat, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; nicergolin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; nikofuranoz, koji može da se izradi na način otkriven u Švajcarskom patentu broj 366,523; nilidrin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 2,661,372 i 2,661,373; pentifilin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; pentoksifilin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,422,107; piribedil, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,299,067; prostaglandin Ei, koji može da se izradi bilo kojim postupkom koji je naveden u Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersev, 1996, strana 1353; suloctidil, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 2,334,404; tolazolin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,161,938; i ksantinol niacinat, koji može da se izradi na način otkriven u nemačkom patentu broj 1,102,750 ili od strane Korbonits i saradnika, Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Naziv "diuretik," unutar okvira ovog pronalaska, uključuje diuretične derivate benzotiadiazina, diuretične organomerkuriate, diuretične purine, diuretične steroide, diuretične derivate sulfonamida, diuretične uracile i druge diuretike kao što su amanozin, koji može da se izradi na način otkriven u Austrijskom patentu broj 168,063; amilorid, koji može da se izradi na način otkriven u belgijskom patentu broj 639,386; arbutin, koji može da se izradi na način otkriven u Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479,303; hlorazanil, koji može da se izradi na način otkriven u Austrijskom patentu broj 168,063; ethacrynic acid, koja može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,255,241; etozolin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,072,653; hidrakarbazin, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 856,409; izosorbid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,160,641; manitol; metohalkon, koji može da se izradi na način koji su otkrili Freudenberg i saradnici, Ber., 1957. 90, 957; muzolimin, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,018,890; perheksilin, koji može da se izradi kako je prethodno navedeno; tikrinafen, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,758,506; triamteren koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,081,230; i urea. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Diuretični derivati benzotiadiazina unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: altiazid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 902,658; bendroflumetiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,265,573; benztiazid, McManus i saradnici, 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstrakt dokumenta, strane 13-0; benzilhidrohlortiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,108,097; butiazid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskim patentima broj 861,367 i 885,078; hlortiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 2,809,194 i 2,937,169; hlortalidon, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,055,904; ciklopentiazid, koji može da se izradi na način otkriven u belgijskom patentu broj 587,225; ciklotiazid, koji može da se izradi na način koji su otkrili Whitehead i saradnici, Journal of Organic Chemistry, 1961. 26, 2814; epitiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,009,911; etiazid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 861,367; fenkvizon, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,870,720; indapamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,565,911; hidrohlortiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,164,588; hidroflumetiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,254,076; metiklotiazid, koji može da se izradi na način koji su otkrili Close i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1960, 82,1132; metikran, koji može da se izradi na način otkriven u francuskim patentima broj M2790 i 1,365,504; metolazon, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,360,518; paraflutizid, koji može da se izradi na način otkriven u belgijskom patentu broj 620,829; politiazid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,009,911; kvinetazon, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,976,289; teklotiazid, koji može da se izradi na način koji su otkrili Close i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1960. 82,1132; i trihlormetiazid, koji može da se izradi na način koji su otkrili deStevens i saradnici, Experientia, 1960,16,113. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Diuretični derivati sulfonamida unutar okvira ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: acetazolamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,980,679; ambusid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,188,329; azosemid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,665,002; bumetanid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,634,583; butazolamid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 769,757; hloraminofenamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentima broj 2,809,194, 2,965,655 i 2,965,656; klofenamid, koji može da se izradi na način koji je otkrio Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; klopamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,459,756; kloreksolon, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,183,243; disulfamid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 851,287; etoksolamid, koji može da se izradi na način otkriven u britanskom patentu broj 795,174; furosemid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,058,882; mefrusid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,356,692; metazolamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 2,783,241; piretanid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,010,273; torasemid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 4,018,929; tripamid, koji može da se izradi na način otkriven u Japanskom patentu broj 73 05,585; i ksipamid, koji može da se izradi na način otkriven u U.S. patentu broj 3,567,777. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana kao reference.
Osteoporoza je sistemsko oboljenje kostiju koje karakteriše smanjena koštana masa i gubitak koštanog tkiva, uz prateće povećanje krtosti kostiju i podložnost frakturi. U U.S., ovo stanje je prisutno kod više od 25 miliona ljudi i izaziva više od 1.3 miliona fraktura svake godine, uključujući 500.000 fraktura kičmenog stuba, 250.000 kuka i 240.000 fraktura zgloba. Frakture kuka su najozbiljnija posledica osteoporoze, gde 5-20% pacijenata umre u toku godine, a više od 50% preživelih postaje onesposobljeno.
Kod starih osoba postoji najveći rizik od osteoporoze i stoga se predviđa da će problem značajno da poraste sa starenjem populacije. Prognoza je da će se slučajevi frakture u svetskim razmerama povećati tri puta u toku sledećih 60 godina, a jedna studija je procenila da će u 2050.
godini u svetu biti 4.5 miliona fraktura kuka.
Kod žena postoji veći rizik od osteoporoze nego kod muškaraca. Kod žena dolazi do velikog ubrzanja gubitka kostiju u toku 5 godina nakon menopauze. Drugi faktori koji povećavaju rizik su pušenje, zloupotreba alkohola, neaktivan način života i smanjen unos kalcij uma.
Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da anti-resorptivna sredstva (na primer, progestini, polifosfonati, bisfosfonat(i), agonisti/antagonisti estrogena, estrogen, kombinacija estrogen/progesteron, Premarin®, estron, estriol ili 17a- ili 17P-etinil estradiol) mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
Primeri progesterona su raspoloživi na tržištu i obuhvataju: algeston acetofenid, altrenogest, amadinon acetat, anageston acetat, hlormadinon acetat, cingestol, klogeston acetat, klomegeston acetat, delmadinon acetat, desogestrel, dimetisteron, didrogesteron, etineron, etinodiol diacetat, etonogestrel, flurogeston acetat, gestaklon, gestoden, gestonoron kaproat, gestrinon, haloprogesteron, hidroksiprogesteron kaproat, levonorgestrel, linestrenol, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, melengestrol acetat, metinodiol diacetat, noretindron, noretindron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oksogeston fenpropionat, progesteron, kvingestanol acetat, kvingestron i tigestol.
Preferirani progestini su medroksiprogestron, noretindron i noretinodrel.
Primeri polifosfonata koji inhibiraju resorpciju kostiju obuhvataju polifosfonate tipa koji je otkriven u U.S. patentu 3,683,080, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama. Preferirani polifosfonati su geminal difosfonat (takođe poznat kao bis-fosfonati). Tiludronat dinatrijum je osebno preferiran polifosfonat. Ibandronatna kiselina je posebno preferirani polifosfonat. Alendronat i rezindronat su posebno preferirani polifosfonati. Zolendronatna kiselina je posebno preferirani polifosfonat. Drugi preferirani polifosfonati su 6-amino-l-hidroksi-heksiliden-bispfosfonatna kiselina 1 -hidroksi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosforatna kiselina. Polifosfonati mogu da se primene u obliku kiseline ili u obliku rastvorljivih soli alkalnih metala ili soli zemno alkalnih metala. Takođe su uključeni estri polifosfonata koji lako hidrolizuju. Specifični primeri uključuju etan-1-hidroksi 1,1-difosfonatnu kiselinu, metan difosfonatnu kiselinu, pentan-1 -hidroksi-1,1 -difosfonatnu kiselinu, metan dihlor difosfonatnu kiselinu, metan hidroksi difosfonatnu kiselinu, etan-1-amino-1,1-difosfonatnu kiselinu, etan-2-amino-1,1-difosfonatnu kiselinu, propan-3-amino-l-hidroksi-1,1-difosfonatnu kiselinu, propan-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroksi-1,1-difosfonatnu kiselinu, propan-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroksi-1,1-difosfonatnu kiselinu, fenil amino metan difosfonatnu kiselinu, N,N-dimetilamino metan difosfonatnu kiselinu, N(2-hidroksietil) amino metan difosfonatnu kiselinu, butan-4-amino-1 -hidroksi-1,1 -difosfonatnu kiselinu, pentan-5-amino-1 -hidroksi-1,1 -difosfonatnu kiselinu, heksan-6-amino-l-hidroksi-1,1-difosfonatnu kiselinu i njihove farmaceutski prihvatljive estre i soli.
Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa agonistom/antagonistom estrogena sisara. Bilo koji agonist/antagonist estrogena može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Naziv agonist/antagonist estrogena se odnosi na jedinjenja koja se vezuju sa receptorom estrogena, inhibiraju razaranje kostiju i/ili sprečavaju gubitak kostiju. Posebno, agonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja mogu da se vežu za mesta receptora estrogena u tkivu sisara i prikrivaju delovanje estrogena u jednom ili više tkiva. Antagonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja mogu da se vežu za mesta receptora estrogena u tkivu sisara i da blokiraju delovanja estrogena u jednom ili više tkiva. Stručnjaci sa iskukstvom u tehnici će lako odrediti ovakve aktivnosti standardnim analizama, uključujući ispitivanje vezivanja za receptor estrogena, standardnu histomorfometriju kostiju i postupke densitomerenja videti Eriksen E.F. i saradnici, Bone Histomorphometrv, Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S.J. i saradnici, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry u Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1-296). Brojna od ovih jedinjenja su opisana i navedena u nižem tekstu.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 3-(4-(l,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-akrilatna kiselina, koju su otkrili Willson i saradnici Endocrinology, 1997,138,3901-3911.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je tamoksifen: (etanamin, 2-(-4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat(l:l)) i povezana jedinjenja koja su otkrivena u U.S. patentu 4,536,516, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredno povezano jedinjenje je 4-hidroksi tamoksifen, koje je otkriveno u U.S. patentu 4,623,660, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Preferirani agonist/antagonist estrogena je raloksifen: (metanon, (6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(l-piperidinil)etoksi)fenil)-hidrohlorid), koji je otkriven u U.S. patentu 4,418,068, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je toremifen: (etanamin, 2-(4-(4-hlor-l,2-difenil-l-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil-, (Z)-2-, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat (1:1) koji je otkriven u U.S. patentu 4,996,225, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je centhroman: l-(2-((4-(-metoksi-2,2, dimetil-3-fenil-hroman-4-il)-fenoksi)-etil)-pirolidin, koji je otkriven u U.S. patentu 3,822,287, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama. Takođe je preferiran levormeloksifen.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je idoksifen: (E)-l-(2-(4-(l-(4-jod-fenil)-2-fenil-but-l-enil)-fenoksi)-etil)-pirolidinon, koji je otkriven u U.S. patentu 4,839,155, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]tiofen-6-ol, koji je otkriven u U.S. patentu broj 5,488,058, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-benzil)-naftalen-2-ol, koji je otkriven u U.S. patentu 5,484,795, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama.
Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon, koji je otkriven, zajedno sa postupcima za izradu, u PCT prijavi broj WO 95/10513 pripisanoj Pfizer Inc.
Drugi preferirani agonist/antagonist estrogena uključuje jedinjenja, TSE-424 (Wyeth-Averst Laboratories) i arazoksifen.
Drugi preferirani agonisti/antagonisti estrogena uključuje jedinjenja kako je opisano u zajednički upisanom U.S. patent 5,552,412, čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama. Posebno preferirana jedinjenja u njemu upisana su: cis-6-(4-fluor-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (takođe poznat kao lazofoksifen); cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-l-(6'-pirolodinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen; 1 -(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin;
cis-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; i
1 -(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin.
Drugi agonisti/antagonisti estrogena su opisani u U.S. patentu 4,133,814 (čije je otkriće inkorporirano ovde u referencama). U.S. patent 4,133,814 otkriva derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofen i 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-l-oksida.
Druga anti-osteoporozna sredstva, koja mogu da se koriste kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, uključuju, na primer, sledeća: paratiroidni hormon (PTH) (koštano anaboličko sredstvo); potstrekači sekrecije paratiroidnog hormona
(PTH) (videti, na primer, U.S. Patent broj 6,132,774), posebno antagonisti kalcijumovog receptora; kalcitonin; i vitamin D i analozi vitamina D.
Bilo koji selektivni modulator receptora androgena (SARM) može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Selektivni modulator receptora androgena (SARM) je jedinjenje koje poseduje androgeničnu aktivnost i koje može da ispolji selektivne efekte na tkivima. SARM jedinjenja mogu da deluju kao agonisti receptora androgena, delimični agonisti, delimični antagonisti ili antagonisti. Primeri pogodnih SARMs uključuju jedinjenja kao što su ciproteron acetat, hlormadinon, flutamid, hidroksiflutamid, bikalutamid, nilutamid, spironolakton, derivati 4-(trifluorometil)-2(lH)-pirolidino[3,2-g] kvinolina, derivati 1,2-dihidropiridino [5,6-g]kvinolina i derivati piperidino[3,2-g]kvinolinona.
Cipteron, takođe poznat kao (lb,2b)-6-hlor-l,2-dihidro-17-hidroksi-3'H-ciklopropa[l,2]pregna-l,4,6-trien-3,20-dionje otkriven u U.S. Patentu 3,234,093. Hlormadinon, takođe poznat kao 17-(acetiloksi)-6-hlorpregna-4,6-dien-3,20-dion, u svom acetatnom obliku, deluje kao anti-androgen i otkrivenje u U.S. patentu 3,485,852. Nilutamid, takođe poznat kao 5,5-dimetil-3-[4-nito-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidinedion i pod zašatićenim imenom Nilandron® je otkriven u U.S. patentu 4,097,578. Flutamid, takođe poznat kao 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] propanamid i pod zaštićenim imenom Eulexin® je otkriven u U.S. patentu 3,847,988. Bikalutamid, takođe poznat kao 4'-cijano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metilpropiono-m-toluidid i pod zaštićenim imenom Casodex®
je otkriven u EP-100172. Enantiomere biklutamida su objasnili Tucker i Chesterton, J. Med.
Chem. 1988,31, 885-887. Ukazano je da hidroksiflutamid, antagonist receptora androgena u velikom broju tkiva, deluje kao SARM uticajem na produkciju IL-6 od strane osteoblasta, kako su otkrili Hofbauer i saradnici J. Bone Miner. Res. 1999,14,1330-1337. Dodatni SARMs su otkriveni u U.S. patentu 6,017,924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, U.S.patentnoj prijavi broj US 2002/0099096, U.S.patentnoj prijavi broj US 2003/0022868, WO 03/011302 i WO 03/011824. Sve gore navedene reference su ovde inkorporirane kao reference.
Početni materijali i reagensi za prethodno opisana jedinjenja su takođe lako raspoloživi ili stručnjaci sa iskustvom u tehnici mogu jednostavno da ih sintetišu pomoću uobičajenih postupaka organskih sinteza. Na primer, mnoga jedinjenja koja se ovde koriste i druga povezana sa njima, ili su dobijena od jedinjenja za kojima postoji veliki naučni interes i potreba na tržištu, i u skladu sa tim mnoga od ovih jedinjenja su raspoloživa na tržištu, ili su opisana u literaturi, ili se na jednostavan način izrađuju od lako raspoloživih supstanci postupcima koji su navedni u<v>-^;literaturi.
'?
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska ili međuproizvodi nastali u toku njihove sinteze imaju asimetrične atome ugljenika i stoga su enantiomeri ili diastereomeri. Diastereomerne mešavine mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne diastereomere na bazi svojih fizičko-hemijskh razlika postupcima koji su poznati kao takvi, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu da se razdvoje, na primer, postupcima asimetrične HPLC ili konverzijom enantiomerne mešavine u diastereomernu mešavinu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkohol), razdvajanjem diastereomera i konverzijom (na primer, hidrolizom) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, enantiomerna mešavina jedinjenja ili međuproizvod nastao u toku njihove sinteze koji sadrže kiseli ili bazni radikal, mogu da se razdvoje u svoje odgovarajuće čiste enantiomere formiranjem diastereomernih soli sa optički čistom asimetričnom bazom ili kiselinom (na primer, 1-fenil-etil amin, dibenzil tartarat ili tartaratna kiselina) i razdvajanjem diastereomera frakcionom kristalizacijom, a nakon toga neutralizacijom da se prekine so, i tako dobiju odgovarajući čisti enantiomeri. Svi ovi izomeri, uključujući diastereomere, enantiomere i njihove mešavine, se smatraju kao deo ovog pronalaska za sva jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući jedinjenja iz ovog pronalaska. Takođe, neka jedinjenja iz ovog pronalaska su atropizomeri (na primer, supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska.
Još preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se dobiju u enantiomerno obogaćenom obliku razdvajanjem racemata finalnog jedinjenja ili nekog međuproizvoda u toku ovih sinteza, uključivanjem hromatografije (preferirano visoko efikasne tečne hromatografije [HPLC]) na asimetričnoj smoli (preferirano Asimetričnacel™ AD ili OD (dobij en od Asimetrična Technologies, Exton, Pennsvlvania)) sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika (preferirano heptan ili heksan) koji sadrži između 0 i 50% izopropanola (preferirano između 2 i 20 %) i između 0 i 5% nekog alkil amina (preferirano 0.1 % dietilamina). Koncentrovanjem produkta koji sadrži frakcije, dobija se željeni materijal.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su kiseline i grade soli sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su baze i ona grade soli sa farmaceutski prihvatljivim anjonom. Sve ove soli su unutar okvira ovog pronalaska i mogu da se izrade uobičajenim postupcima kao što je kombinacija kiselih i baznih jedinjenja, obično u stehiometrijskom odnosu, u nekom ili vodenom, nevodenom ili delimično vodenom medijumu, kako je pogodno. Soli se izdvoje ili filtriranjem, precipitacijom sa ne-rastvaračem, a nakon toga filtriranjem, evaporacijom rastvarača, ili u slučaju vodenih rastvora, liofilizacijom, po potrebi. Jedinjenja mogu da se dobiju u kristalnom obliku rastvaranjem u odgovarajućem rastvaraču(ima), kao što su etanol, heksani i mešavine voda/etanol.
Dodatno, kada jedinjenja iz ovog pronalaska formiraju hidrate ili solvate, oni su takođe unutar okvira ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli tih jedinjenja i prolekova su svi prilagođeni terapeutskoj primeni kao sredstva koja inhibiraju aktivnost proteina za transfer holesterol estra kod sisara, posebno ljudi. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska povećavaju nivo HDL holesterola u plazmi, komponenti povezanih sa njim i nivo funkcija koje on vrši kod sisara, posebno ljudi. Svojom aktivnošću, ova sredstva takođe snižavaju vrednosti triglicerida, VLDL holesterola, Apo-B, LDL holesterola i komponenti povezanih sa njima, u plazmi sisara, posebno ljudi. Osim toga, ova jedinjenja su korisna u uravnoteženju LDL holesterola i HDL holesterola. Na taj način, ova jedinjenja su korisna za tretman i korekciju različitih dislipidemija za koje je uočeno da su povezane sa razvojem i pojavom ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, uključujući oboljenje koronarne arterije, oboljenje srčanog mišića, koronarno vaskularno oboljenje, oboljenje perifernih krvnih sudova, hipoalfalipoproteinemiju, hiperbetalipoproteinemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, urođenu hiperholesterolemiju, nisku vrednost HDL i komponenti povezanih sa njim, povećane vrednosti LDL i komponenti povezanih sa njim, povećana LP (a), povećan LDL male gustine, povećan VLDL i komponente povezane sa njim i post-prandialnu lipemiju
Dalje, uključivanje funkcionalnog CETP gena u životinje koje nemaju CETP (miševi) dovodi do smanjenja vrednosti HDL (Agellon, L.B., i saradnici: J. Biol. Chem. (1991) 266:10796-10801.) i povećanja rizika od ateroskleroze (Marotti, K.R., i saradnici: Nature (1993) 364: 73-75.). Takođe, inhibicija aktivnosti CETP sa nekim antitelom kao inhibitorom, dovodi do povećanja HDL-holesterola kod hrčkova (Evans, G.F., i saradnici: J. of Lipid Research (1994) 35:1634-1645.) i zečeva (Whitlock, M.E., i saradnici: J. Clin. Invest. (1989) 84:129-137). Supresijom porasta CETP plazme intravenoznom injekcijom sa oligodeoksinukleotidima neosetljivim na CETP mRNA smanjuje aterosklerozu kod zečeva hranjenim holesterolom (Sugano, M., i saradnici: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036.) Isto tako važno, humani subjekti bez prisustva CETP u plazmi, zbog genetičke mutacije imaju znatno povećane vrednosti HDL-holesterola u plazmi i apolipoproteina A-1, glavne apoprotein komponente HDL. Dodatno, kod većine dolazi do značajnog smanjenja holesterola LDL i apolipoproteina B u plazmi (glavna lipoproteinska komponenta LDL (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B. i saradnici: N. Engl. J.
Med. (1990) 323:1234-1238.)
Imajući u vidu negativnu korelaciju između vrednosti HDL holesterola i lipoproteina povezanih sa HDL, i pozitivnu korelaciju između triglicerida, LDL holesterola i apolipoproteina povezanih sa njima u krvi sa razvojem kardiovaskularnih, cerebralno vaskularnih i perifernih vaskularnih oboljenja, jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli ovih jedinjenja i prolekova, svojim farmakološkim delovanjem su korisni u prevenciji, zaustavljanju i/ili poboljšavanju ateroskleroze i bolesnih stanja povezanih sa njom. Ovo uključuje kardiovaskularne poremećaje (na primer, angina, ishemija, kardiačna ishemija i infarkt miokarda), komplikacije u toku terapija kardiovaskularnih bolesti (na primer, oštećenja reperfusijom i angioplastične restenoze), hipertenziju, povećan kardiovaskularni rizik povezan sa hipertenzijom, šlog, aterosklerozu povezanu sa transplantacijom organa, cerebrovaskularnu bolest, kognitivnu disfunkciju (uključujući, ali bez ograničenja na, aterosklerozu kao pratilac demencije, tranzientne cerebralne ishemične napade, neurodegeneraciju, neuronalni deficijent i odloženi početak i tok Alchajmerove bolesti), povećane vrednosti oksidativnog stresa, povećane vrednosti C-reaktivnog proteina, metabolički sindrom i povećane vrednosti HbAl C.
Zbog pozitivnih efekata koji su široko povezani sa povećanjem vrednosti HDL, neko sredstvo koje inhibira aktivnost CETP kod ljudi, svojim delovanjem na njegovu sposobnost povećavanja HDL, takođe obezbeđuje vredne puteve za terapiju velikog broja drugih bolesti.
Prema tome, imajući u vidu sposobnost jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli tih jedinjenja i prolekova da izmene lipoproteinsku kompoziciju inhibiranjem transfera holesterol estra, koriste se u u tretmanu vaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, lipoproteinskih disbalansa povezanih sa diabetesom i seksualne disfunkcije povezane sa diabetesom i vaskularnom bolešću. Hiperlipidemija je prisutna kod najvećeg broja subjekata sa diabetes melitusom (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28,613). Čak i kada imaju normalne vrednosti lipida, pacijenti sa dijabetesom su podložni većem riziku od kardiovaskularnih bolesti (Kannel, W.B. i McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2,120). Poznato je daje transfer holesterol estra preko CETP abnormalno povećan i kod insulin-zavisnih (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. i Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21,161) i ne-insulin zavisnih pacijenata sa diabetesom (Bagdade. J.D., Ritter, M.C, Lane, J. i Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Sugerisano je da abnormalno povećanje u transferu holesterola dovodi do promena u kompoziciji lipoproteina, posebno za VLDL i LDL, što je mnogo više aterogenično (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., i Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Ove promene ne moraju obavezno da se uoče u toku rutinskog pregleda lipida. Prema tome, ovaj pronalazak će biti koristan u smanjenju rizika od vaskularnih komplikacija koje su rezultat diabetičnog stanja.
Opisana sredstva su korisna u tretmanu gojaznosti i povećanog kardiovaskularnog rizika povezanog sa gojaznošću. I kod ljudi (Radeau, T., Lau, R, Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. i McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) i kod drugih primata (Quinet, E., Tali, A., Ramakrishnan, R. i Rudel, L, 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) mRNA za CETP se pojavljuje u visokim vrednostima u adipoznom tkivu. Poruka adipoznog tkiva raste sa unošenjem masti (Martin, L. J., Connellv, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G, Quinet, E., Tali, A. R., Marcel, Y. L. i McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), i prenosi se u funkcionalni transfer proteina i preko sekrecije značajno doprinose vrednostima CETP u plazmi. U ljudskim adipocitima velika količina holesterola je dobijena preko LDL i HDL plazme (Fong, B. S., i Angel, A., 1989. Biochimica et Biophvsica Ada. 1004 (1 ):53-60). Preuzimanje HDL holesterol estra u velikoj meri zavisi od CETP (Benoist, F, Lau, R, McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. i McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistrv. 272 (38):23572-7). Ova sposobnost CETP da stimuliše preuzimanje HDL holesterola, zajedno sa povećanjem vezivanja HDL za adipocite kod gojaznih subjekata (Jimenez, J. G, Fong, B., Julien, R, Despres, J. R, Rotstein, L., i Angel, A., 1989. International Journal of Obesitv. 13 (5):699-709), sugeriše ulogu CETP, ne samo u generisanju nižeg HDL fenotipa za ove subjekte, već u razvoju same gojaznosti povećavanjem akumulacije holesterola. Inhibitori aktivnosti CETP koji blokiraju ovaj proces, stoga služe kao korisna pomoćna sredstva u korigovanju ishrane dovodeći do smanjenja težine.
CETP inhibitori su korisni u tretmanu inflamacija zbog gram-negativnih sepsi i septičkog šoka. Na primer, sistemska toksičnost gram-negativnih sepsi je velikim delom zbog endotoksina, lipopolisaharida (LPS) koji se oslobađa sa spoljašnje površine bakterije, što izaziva jak inflamatorni odgovor. Lipopolisaharid može da formira komplekse sa lipoproteinima (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., i Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Studije in vitro su pokazale da vezivanje LPS za HDL znatno smanjuje produkciju i oslobađanje nosilaca inflamacije. (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62,1313-24). Studije in vivo pokazuju da su transgenični miševi kod kojih se pojavljuje humani apo-AI i povećane vrednosti HDL zaštićeni od septičkog šoka (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnellv, T.M., Walsh, A.M., i Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90,12040-44). Kao važno, primena rekonstituisanog HDL na ljudima koji su nadraženi endotoksinom dovodi do smanjenja inflamatornog odgovora (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G, Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., i van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184,1601-08). CETP inhibitori, samom činjenicom da povećavaju vrednosti HDL, smanjuju razvoj inflamacije i septičkog šoka. Ova jedinjenja su takođe korisna u tretmanu endotoksemije, autoimunih bolesti i drugih indikacija sistemskih bolesti, odbacivanja transplantiranih organa ili tkiva i kancera.
Sposobnost jedinjenja iz pronalaska, njihovih prolekova i soli tih jedinjenja i prolekova kao medicinskih sredstava u tretmanu prethodno opisanih bolesti/stanja kod sisara, (na primer, ljudi, muškaraca ili žena) je pokazana aktivnošću jedinjenja iz ovog pronalaska u uobičajenim analizama i u in vitro ispitivanjima koja su opisana u daljem tekstu. Ispitivanja in vivo (sa odgovarajućim modifikacijama mogu lako da se odrede od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici) mogu da se koriste za određivanje aktivnosti drugih sredstava za kontrolu lipida ili triglicerida, kao i jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovakva ispitivanja takođe obezbeđuju načine kojima se aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovih prolekova i soli tih jedinjenja i prolekova (ili drugih sredstava koja su ovde opisana), može međusobno da uporedi i da se uporedi aktivnost sa drugim poznatim jedinjenj ima. Rezultati ovih uporedivanj a su korisni za određivanje vrednosti doza za sisare, uključujući ljude, u tretmanu ovakvih bolesti.
Naredni protokoli mogu naravno da se menjaju od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici.
Hiperalfaholesterolemična aktivnost jedinjenja može da se odredi procenom efekta ovih jedinjenja na delovanje proteina za transfer holesterol estra, merenjem relativnog odnosa transfera radioobeleženih lipida između lipoproteinskih frakcija, u osnovi kako su prethodno opisali Morton u J. Biol. Chem. 256,11992,1981 i Dias u Clin. Chem. 34,2322,1988.
ISPITIVANJE CETP IN VITRO
Sledi kratak opis ispitivanja transfera holesterol estra u 97% (ukupnoj) ili razblaženoj plazmi ljudi (in vitro) i plazmi životinja (ex vivo): aktivnost CETP u prisustvu ili bez prisustva leka se ispituje određivanjem transfera<3>H-obeleženog holesterol oleata (CO) od egzogenih tragova HDL ili LDL do ne HDL ili LDL lipoproteinske frakcije u plazmi ljudi, tim redom, ili od H-obeleženog do HDL frakcije u plazmi životinje. Obeleženi humani lipoproteinski supstrati se izrađuju slično postupku koji je opisao Morton u kome je aktivnost endogenog CETP u plazmi uključena u transfer H-CO od fosfolipidnih lipozoma do svih lipoproteinskih frakcija u plazmi. H-obeleženi LDL i HDL se nakon toga izdvajaju sekvencijalnim ultracentrifugiranjem do gustinaod 1.019-1.063 i 1.10-1.21 g/ml, tim redom.
Za ispitivanje aktivnosti 97% ili celokupne plazme,<3>H-obeleženi HDL se doda u plazmu po 10-25 nmola CO/ml i uzorci inkubiraju na 37° C, u toku 2.5-3 sata. Ne-HDL proteini se nakon toga istalože dodavanjem iste zapremine 20% (mt/vol) polietilen glikola 8000 (Dias). Uzorci se centrifugiraju 750 g x 20 minuta, a radioaktivnost koja se nalazi u supematantu koji sadrži HDL se određuje brojanjem scintilacije tečnosti. Uvođenjem različitih količina jedinjenja iz ovog pronalaska kao rastvora u dimetilsulfoksidu u humanu plazmu, pre dodavanja radioobeleženog holesterol oleata i upoređivanjem količina radioobeleženih prenosa u poređenju sa inkubiranim delom koji ne sadrže inhibitorna jedinjenja omogućava da se odredi inhibitorna aktivnost transfera holesterol estra.
Kada se želi mnogo osetljivije ispitivanje, u in vitro analizi se koristi razblažena humana plazma. Za ovo ispitivanje,<3>H-obeleženi LDL se doda u plazmu od 50 nmola CO/ml i uzorci se inkubiraju 7h na 37° C. Nakon toga se ne-HDL lipoproteini precipitiraju dodavanjem kalijum fosfata do 100 mM konačne koncentracije, a nakon toga magnezijum hlorida do 20 mM konačne koncentracije. Nakon mešanja, uzorci se centrifugiraju 750 g x 20 minuta, a radioaktivni deo koji se nalazi u supernatantu koji sadrži HDL se određuje brojanjem scintilacije tečnosti. Ubacivanjem različitih količina jedinjenja iz ovog pronalaska kao rastvora u dimetilsulfoksidu, u razblaženu humanu plazmu pre dodavanja radioobeleženog holesterol oleata, i uporedivanjem količina transferovanog radioobeleženog dela u poređenju sa inkubiranim delom koji ne sadrži inhibitorna jedinjenja, omogućava da se odredi inhibitorna aktivnost transfera holesterol estra. Ova analiza je prilagođena za izvođenje na formatu mikrotitarne ploče sa brojanjem scintilacije tečnosti koja se vrši pomoću Wallac čitača ploče.
Alternativno, inhibitorna aktivnost jedinjenja na CETP može da se odredi korišćenjem ispitivanja fluorescentnog transfera na bazi mikrotitarne ploče, gde se prati CETP-zavisni transfer samo-neutralisanog analoga holesterol estra (Bodipy-CE) od humanih čestica emulzije koje sadrže ApoAI do endogenih lipoproteina u plazmi.
Fluorescentni Bodipy-CE davaoci se izrađuju sušenjem 14 mg PC, 1.6 mg trioleina i 3.5 mg BODIPY-CE na 60°C, u sušnici pod vakuumom, a nakon toga hidratacijom lipida na 80°C u 12 ml PBS uz probnu sonikaciju (podešeno na 25% pune snage) u toku 2 minuta, u struji N2. Mešavina lipida se nakon toga ohladi do 45°C i doda se 5 mg (0.125 uM) humanog apolipoproteina Al (od Biodesign, Saco ME), i ponovo sonicira (na 25% ukupne snage) u toku 20 min, na 45°C , uz pauzu nakon svakog minuta da se omogući da se proba ohladi. Dobijena emulzija se centrifugira 30 minuta na 3000 x g da se uklone fragmenti metala iz probe, a nakon toga podesi do 1.12 g/ml sa natrijum bromidom i izdvoj i sloj ispod rastvora NaBr 1.10 g/ml (16 ml) i podesi do gradijenta gustine ultracentrifugiranjem u toku 24 sata na 50,000 x g da se ukloni neinkorporirani apolipoprotein Al i čestice male gustine koje su zaostale u talogu gradijenta. Mnogo veće čestice emulzije se sakupe sa površine gradijenta i dializiraju u 6 litara (2 promene) PBS/0.02% azida, i pre upotrebe razblaže do odgovarajuće koncentracije.
Transfer CETP-zavisnog fluorescentnog CE analoga se prati u inkubaciji koja sadrži fluorescentni humani-apolipoprotein Al koji sadrži čestice donora, i izvor CETP i akceptor lipoproteina koji se u ovom slučaju nalaze u razblaženoj humanoj plazmi. Bodipy CE fluorescencija u česticama donora u česticama neinkubirnog donora se neutrališe, a transfer CETP-zavisnog Bodipy CE do čestica akceptora dovodi do porasta fluorescencije.
Kada se želi visoko senzitivno ispitivanje, jedinjenja u 100% dimetil sulfoksidu se ispituju u 2.5% plazmi na mikrotitarnoj ploči za ispitivanje sa 384-otvora. Jedan mikrolitar jedinjenja u 100% dimetil sulfoksidu se doda u otvore koji sadrže 20 ul 3.75% humane plazme (razblažena sa PBS) koristeći uređaj za transfer klonmaster rastvora. Transfer se inicira dodavanjem 10 ul 7.5% donora (takođe razblažen sa PBS). Nakon mešanja, svaka ploča se zatvori ili prenese u Matripress komoru za ploče kako bi se izbeglo uparavanje i inkubira u toku noći na sobnoj temperaturi (16-20 hrs). Fluoroscencija se određuje na čitaču fluorescentnih ploča, uz 485/530 nm filtere, 505 nm dikolorni filter. Zabeleži se da u zavisnosti od sposobnosti manipulacije tečnostima razblaženja plazme u međufazama i fluorescentnost donorsa i veličine alikvota ovog razblaženja može da se podešava ukoliko je potrebno.
Kada se želi manje osetljivo ispitivanje, jedinjenja se testiraju u 20% plazmi za ispitivanje što je konceptualno slično sa ispitivanjem 2.5%. Dva mikrolitra jedinjenja se doda u suvu na pola podeljenu mikrotitarnu ploču sa 96 otvora, a nakon toga se doda 48 ul 40% humane plazme (razblažene u PBS) i 50 ul 40% rastvora donora. Intenzitet fluorescencije se prati nakon 3h inkubacije na sobnoj temperaturi. U slučaju ili 2.5% ili 20% analize, procenat inhibicije CE transfera od strane jedinjenja se izračunava uporedivanjem sa otvorima koji sadrže fluorescentne donore i plazmu, ali ne i jedinjenje.
ISPITIVANJE CETP IN VIVO
Aktivnost ovih jedinjenja in vivo može da se odredi količinom sredstva koje treba da se primeni, u odnosu na kontrolu, da se inhibira aktivnost transfera holesterol estra za 50% u različitim vremenskim tačkama ex vivo ili da podigne vrednost HDL holesterola za dati procenat kod životinjskih vrsta koje sadrže CETP. Transgenični miševi kod kojih se javlja i humani CETP i humani apolipoprotein Al (Charles River, Boston, MA) mogu da se koriste za ispitivanje jedinjenja in vivo. Jedinjenja koja se ispituju se primenjuju oralnim unošenjem u emulzionom vehikulumu koji sadrži 20% (v/v) maslinovo ulje i 80% natrijum tauroholat (0.5%). Miševima se krv uzima retroorbitalno pre doziranja, ukoliko su potrebni uzorci krvi pre doziranja. U različito vreme nakon doziranja, u rasponu od 4 do 24h, životinje se žrtvuju, krv se uzima punkcijom iz srca i mere lipidni parametri, uključujući ukupni holesterol, HDL i LDL holesterol i trigliceride. Aktivnost CETP se određuje sličnim postupkom kako je prethodno opisano, izuzev što se koristi<3>H-holesterol oleat-koji sadrži LDL kao izvor donora za razliku od HDL. Vrednosti dobijene za lipide i aktivnost transfera se upoređuju sa vrednostima dobijenim pre doziranja i/ili sa rezultatima dobijenim od miševa koji su primili samo vehikulum.
ISPITIVANJE LIPIDA PLAZME
Aktivnost ovih jedinjenja može takođe da se pokaže određivanjem količine sredstva koja je potrebna da izmeni vrednosti lipida plazme, na primer, vrednosti HDL holesterola, vrednosti LDL holesterola, vrednosti VLDL holesterola ili triglicerida, u plazmi izvesnih sisara, na primer, marmozeta koji poseduju CETP aktivnost i profil lipoproteina plazme koji je sličan tom profilu kod ljudi (Crook i saradnici, Arteriosclerosis 10,625,1990). Odrasli marmozeti se podele u grupe za tretman tako da svaka grupa ima slične prosečne ±SD za ukupne, HDL i/ili LDL koncentracije holesterola u plazmi. Nakon što su formirane grupe, marmozetima se svakog dana daje određena doza jedinjenja izmešana sa hranom ili intragastičnom intubacijom u toku jednoog do osam dana. Kontrolni marmozeti primaju samo određenu dozu vehikuluma. Ukupne vrednosti LDL, VLDL i HDL holesterola u plazmi mogu da se odrede u bilo kom trenutku u toku studije uzimanjem krvi iz antekubitalne vene i razdvajanjem lipoproteina plazme u pojedinačne podgrupe centrifugiranjem po gradijentima gustine i merenjem koncentracije holesterola, kako je prethodno opisano (Crook i saradnici. Arteriosclerosis 10, 625,1990).
ISPITIVANJE ATEROSKLEROZE IN VIVO
Anti-sklerotični efekti jedinjenja mogu da se odrede količinom jedinjenja koja je potrebna da smanji naslage lipida u aorti zeca. Mužjaci belih zečeva sa Novog Zelanda se hrane mešavinom koja sadrži 0.2% holesterola i 10% kokosovog ulja u toku 4 dana (obrok se daje jedanput dnevno). Zečevima se krv uzima iz marginalne ušne vene i vrednosti holesterola u ukupnoj plazmi se određuju iz ovih uzoraka. Zečevi se nakon toga podele u grupe za tretman tako da svaka grupa ima slične prosečne vrednosti ±SD za ukupnu koncentraciju holesterola u plazmi, koncentraciju HDL holesterola, koncentraciju triglicerida i/ili aktivnost proteina za transfer holesterol estra. Nakon stoje grupa podeljena, zečevima se dnevno daje jedinjenje zajedno sa mešavinom hrane ili u malim pakovanj ima na bazi želatina. Kontrolni zečevi dobijaju samo dozirani vehikulum koji je ili izmešan sa hranom ili je u želatinskim pakovanjima. Ishrana sa holesterolom/kokosovo ulje se nastavlja zajedno sa primenom jedinjenja u toku studije. Vrednosti holesterola u plazmi i aktivnost proteina za transfer holesterol estra mogu da se odrede u bilo kom trenutku u toku studije uzimajući krv iz marginalne ušne vene. Nakon 3 do 5 meseci, zečevi se žrtvuju i aorte se odvoje od torakalnog luka do ogranka iliačnih arterija. Aorte se očiste sa spoljašnje strane, otvore longitudinalno, a zatim ispituju neobojene ili obojene sa Sudan IV, kako su opisali Holman i saradnici (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). Procenat oblasti čija je površina pod lezijama se određuje denzitometrijom koristeći Optimas Image Analvzing Svstem (Image Processing Svstems). Smanjene naslage masti se iskazuju smanjenjem oblasti čija je površina prekrivena lezijama u procentima u grupi koja je dobijala jedinjenje, u poređenju sa kontrolnim zečevima.
PROTOKOL ZA SMANJENJE GOJAZNOSTI
Sposobnost CETP inhibitora da dovedu do gutibka težine može da se proceni kod gojaznih humanih subjekata sa telesnim indeksom mase (BMI) > 30 kg/m<2>. Doze inhibitora koji se primenjuje su dovoljne da dovedu do povećanja od > 25% u vrednostima HDL holesterola. BMI i distribucija masti u organizmu, definisana kao odnos (WHR) obima struka (W) i obima kukova (H), se prati u toku 3-6 meseci trajanja studije, a rezultati grupe koja je bila pod tretmanom se upoređuju sa grupom koja je primala placebo.
ISPITIVANJE SEPSI IN VIVO
In vivo studije pokazuju da su transgenični miševi, kod kojih se javljaju humani apo-Al i povećane vrednosti HDL zaštićeni od septičkog šoka. Prema tome, sposobnost CETP inhibitora da štite od septičkog šoka može da se demonstrira na transgeničnim miševima kod kojih se javljaju i humani apo-Al i humani CETP transgeni (Levine, D. M., Parker, T.S., Donnellv, T. M., Walsh, A. M. i Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90,12040-44). LPS dobijen od E. coli se primenjuje u količini od 30mg/kg i.p. injekcijom na životinjama kojima je dat CETP inhibitor u odgovarajućoj dozi, koja je dovela do povećanja HDL. Broj preživelih miševa je određen u vremenu do 48h nakon injekciranja LPS i upoređen sa onim miševima kojima je dat samo vehikulum (bez CETP inhibitora).
ISPITIVANJE KRVNOG PRITISKA IN VIVO
Model zeca in vivo
Postupci: Mužjaci belih novo zelandskih zečeva (3-4 kg) se anesteziraju sa natrijum pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.) i hirurški nivo anestezije se održava kontinuiranom infuzijom natrijum pentobarbitala (16 mg/kg/h) preko katetera u ušnoj veni. Traheotomija se izvrši zasecanjem po sredini prednjeg vratnog dela i zečevi se ventiliraju sa 100% kiseonikom pomoću ventilatora sa pozitivnim pritiskom. Temperatura tela se održava na 38.5°C pomoću grejne podloge koja je povezana sa YSI kontrolorom temperature, model 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD). Kateteri koji sadrže tečnost se stave u desnu jugularnu venu (za intravenoznu primenu leka) i u desnu karotidnu arteriju za praćenje artertijskog pritiska i za gasnu analizu krvi, koristeći model 248 gasni analajzer krvi (Bayer Diagnostics, Nonvood, MA). Ventilator se podesi kako je potrebno za praćenje pH krvi i pC02u okviru normalnih fizioloških raspona za zečeve. Arterijski pritisak se meri pomoću pomoću kalibrisanog transduktora (Spectromed, Oxnard, CA), koji je prethodno kalibrisan pomoću živinog manometra, pozicioniran na nivo srca i povezan sa arterijskim kateterom. Signali arterijskog pritiska se registruju na 500 Hz i analiziraju pomoću Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) da se dobije prosečna vrednost arterijskog pritiska i vrednost brzine rada srca. Vrednosti počinju da se beleže kada se prosečan arterijski pritisak i brzina rada srca stabilizuju. Nakon toga se test jedinjenje primeni ili kao subkutana (SC) injekcija ili kao intravenozna (IV) infuzija. Za subkutano (SC) doziranje, test jedinjenje može da se rastvori u odgovarajućem vehikulumu kao što je 5% etanol u vodi (5% EtOH : 95% H2O), dok za intravenozno doziranje, test jedinjenje može da se rastvori u odgovarajućem vehikulumu kao što je 0.9% rastvor natrijum hlorida. Arterijski pritisak i rad srca se prate kontinuirano 4 sata nakon doziranja test jedinjenja ili u toku kontinuiranog davanja infuzije test jedinjenja u trajanju od 4 sata. Krv se uzima nakon doziranja ili u toku infuzije test jedinjenja da se odredi koncentracija test jedinjenja u plazmi.
Model primata in vivo
Postupci: Koriste se odrasli M. fascicularis primati (6-8 kg) kojima je prethodno pomoću instrumenata, preko subkutanih puteva krvnih sudova napravljen ulaz u nishodnu torakalnu aortu i podešeni su da mirno sede u posebno konstruisanim stolicama za primate. Primatima se ne daje hrana 12-18 sati pre eksperimenta. Na dan eksperimenta, primati se pričvrste u stolice, transduktor za merenje pritiska (Spectromed, Oxnard, CA), koji je prethodno kalibrisan pomoću živinog manometra, se postavi na nivo srca i poveže sa ulazom u krvni sud za merenje arterijskog pritiska. Primati se ostave najmanje 1 sat da se prilagode na stolicu. Signali arterijskog pritiska se registruju na 500 Hz i kontinuirano beleže u toku eksperimenta i analiziraju pomoću Po-Ne-Mah Data Acquisition Svstem (Gould Instrument Svstems, Vallev View, OH) da se dobiju vrednosti srednjeg arterijskog pritiska i brzine rada srca. Početne vrednosti se beleže kada primati sede mirno i kada su prosečan arterijski pritisak i brzina rada srca stabilizovani. Test jedinjenje se nakon toga primenjuje kao subkutana (SC) injekcija rastvora test jedinjenja u odgovarajućem vehikulumu, kao stoje 5% etanol u vodi (5% EtOH : 95% H2O). Rastvor test jedinjenja ili vehikuluma se filtrira kroz filter promera 0.22 mikrona pre nego što se da kao injekcija, a uobičajena zapremina doze je 0.2 ml/kg. Arterijski pritisak i brzina rada srca se prate kontinuirano u toku 4 sata nakon doziranja test jedinjenja i beleže u izabranim vremenskim intervalima za uporedi vanj e vrednosti (vehikulum u odnosu na test jedinjenje). Uzmu se uzorci krvi (1.5 ml) da se odrede koncentracije test jedinjenja u plazmi, a uzeta količina krvi se odmah zameni sa 0.9% sterilnim rastvorom soli da bi se zadržala zapremina krvi.
Primena jedinjenja iz ovog pronalaska može da bude bilo kojim postupkom kojim se jedinjenje iz ovog pronalaska oslobađa sistemski i/ili lokalno. Ovi postupci uključuju oralne puteve, parenteralne, intraduodenalne itd. Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju oralno, ali parenteralna primena (na primer, intravenozna, intramuskularna, subkutana ili intramedularna) može da se koristi, na primer, kada oralna primena nije odgovarajuća za cilj delovanja ili kada pacijent nije u mogućnosti da guta lek.
Generalno, koristi se količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja je dovoljna da postigne željeni terapeutski efekat (na primer, povećanje HDL).
Generalno, efektivna doza zajedinjenja iz ovog pronalaska je približno 0.001 do 100 mg/kg/dan jedinjenja, njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja ili tog proleka. Posebno preferirana doza je približno 0.01 do 10 mg/kg/dan jedinjenja, njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja ili tog proleka.
Dozna kombinacija farmaceutskih sredstava koja se koristi u konjukciji sa CETP inhibitorima se koristi tako daje efikasna za indikacije koje se tretiraju.
Na primer, uobičajena efektivna doza za inhibitore HMG-CoA reduktazu je u rasponu od 0.01 do 100 mg/kg/dan. Generalno, efektivna doza za PPAR modulator je u rasponu od 0.01 do 100 mg/kg/dan.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se generalno primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije koja uključuje najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom, razblaživačem ili nosačem, kako je opisano u daljem tekstu. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene pojedinačno ili zajedno u bilo kom odgovarajućem doznom obliku za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili transdermalnu primenu.
Za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može da bude u obliku rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i slično. Tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat se koriste zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje, kao što su škrob i to preferirano krompirov i tapioka škrob i izvesni kompleksi silikata, zajedno sa vezivnim sredstvima, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, su često veoma korisna u svrhu tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa se često koriste kao punioci u mekim i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama; preferirani materijali u ovu svrhu takođe obuhvataju laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Preferirana formulacija je rastvor ili suspenzija u ulju, na primer, biljnom ulju kao što je maslinovo ulje; trigliceridima, kao što su oni koji se na tržištu nalaze pod imenom Miglvol™; ili mono- ili digliceridi, kao što su oni koji se na tržištu nalaze pod imenom Capmul™, na primer, u mekim želatinskim kapsulama. Antioksidansi mogu da se dodaju da spreče dugotrajnu degradaciju, kako je potrebno. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa različitim sredstvima za zaslađivanje, sredstvima za korigovanje ukusa, sredstvima za bojenje, sredstvima za emulgovanje i/ili sredstvima za suspendovanje, kao i sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Farmaceutske kompozicije koje uključuju čvrstu amorfnu disperziju inhibitora proteina za transfer holesterol estra (CETP) i polimera za povećanje koncentracije su opisane u
Internacionalnim prijavama broj WO 02/11710 i WO 03/000238, koje su ovde inkorporirane kao reference. Samo-emulgujuće formulacije inhibitora proteina za transfer holesterol estra (CETP) su opisane u Internacionalnoj prijavi broj WO 03/000295, koja je ovde inkorporirana kao referenca. Postupci za umetanje malih kristala leka na ekscipijentima su navedeni u literaturi, kao što je u J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, koja je ovde inkorporirana kao referenca.
U svrhu parenteralne primene, mogu da se koriste rastvori u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenom rastvoru propilen glikola, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih soli rastvorljivih u vodi. Ovakvi vodeni rastvori mogu da se puferuju na odgovarajući način, ukoliko je to potrebno, a tečni razblaživač se prvo izotonizira sa odgovarajućom količinom soli ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su posebno pogodni u svrhu intravenskih, intramuskularnih, subkutanih i intraperitonealnih injekcija. U vezi sa tim, upotrebljeni sterilni vodeni medijumi se lako dobijaju standardnim tehnikama koje su veoma dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
U svrhu transdermalne (na primer, topične) primene, izrađuju se razblaženi sterilni, vodeni ili delimično vodeni rastvori (obično u koncentraciji od približno 0.1% do 5%), inače se izrađuju slično kao prethodno opisani parenteralni rastvori.
Postupci za izradu različitih farmaceutskih kompozicija sa određenom količinom aktivnog sastojka su poznati, ili će biti jasni u svetlu ovog otkrića, stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Za primere postupaka za izradu farmaceutskih kompozicija videti Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom mogu da sadrže 0.1%-95% jedinjenja iz ovog pronalaska, preferirano 1 %-70%. U svakom slučaju, kompozicija ili formulacija koja se primenjuje sadrži količinu jedinjenja u skladu sa pronalaskom u količini koja je efikasna za lečenje bolesti/stanja subjekta koji se tretira, na primer, ateroskleroze.
Iako ovaj pronalazak ima aspekt koji se odnosi na tretman bolesti/stanja koje su ovde opisane u kombinaciji aktivnih sastojaka koji mogu da se primene odvojeno, pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju razdvojenih farmaceutskih kompozicija u obliku kita. Kit uključuje dve razdvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje iz ovog pronalaska, njegov prolek ili so tog jedinjenja ili proleka i drugo jedinjenje kako je prethodno opisano. Kit uključuje sredstva za čuvanje razdvojenih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeni paket folije. Uobičajeno, kit sadrži uputstva za primenu odvojenih komponenti. Kit kao oblik ima posebne prednosti kada se razdvojene komponente preferirano primenjuju u različitim doznim oblicima (na primer, oralno i parenteralno), kada se primenjuju u različitim intervalima doziranja, ili kada ordinirajući lekar želi titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije.
Primer ovakvog kita je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u pakerskoj industriji i široko se koriste za pakovanje pojedinačnih farmaceutskih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja generalno sadrže podlogu od relativno čvrstog materijala koja je pokrivena folijom preferirano od transparentnog plastičnog materijala. U toku procesa pakovanja, u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Sledeće, tablete ili kapsule se postave u otvore i gornji sloj od relativno čvrstog materijala se postavi preko plastične folije sa one strane folije koja je suprotna pravcu formiranja udubljenja. Kao rezultat toga, tablete i kapsule su zatvorene u otvorima između plastične folije i pokrivača. Preferirano, čvrstina pokrivača je takva da tablete ili kapsule mogu da se izvade iz blister pakovanja pritiskom na otvor, pri čemu se pocepa podloga na mestu otvora. Nakon toga tableta ili kapsula može da se uzme kroz taj otvor.
Može da bude poželjno da se uz kit obezbedi potsetnik, na primer, u obliku brojeva koji se postavljaju pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima u režimu u kome se tako navedene tablete ili kapsule uzimaju. Drugi primer ovakvog potsetnika je kalendar odštampan na kartici, na primer,"prva nedelja, ponedeljak, utorak, itd druga nedelja, ponedeljak, utorak,utd. Mogu da se prihvate i druge varijante potsetnika."Dnevna doza"može da bude jedna tableta ili kapsula ili više pilula ili kapsula koje se uzimaju tog dana. Takođe, dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da sadrži jednu tabletu ili kapsulu, dok dnevna doza drugog jedinjenja može da sadrži više tableta ili kapsula i obrnuto. U potsetniku treba da bude naglašeno i ovo.
U narednom specifičnom aspektu pronalaska, obezbeđen je dispenzer koji je modeliran da izdvoji dnevne doze jedanput dnevno po redu kako se uzimaju. Preferirano, dispenzer je opremljen sa potsetnikom tako da dalje potpomogne pridržavanje režima lečenja. Primer ovakvog potsetnika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje treba da se izdvoje. Naredni primer ovakvog potsetnika je mikročip potsetnik na baterije koji je spojen sa ekranom ili zvučnim signalom kao potsetnikom, koji, na primer, označava datum kada je uzeta poslednja doza i/ili potseća kada sledeća doza treba da se uzme.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, ili sama ili u kombinaciji jedno sa drugim ili sa drugim jedinjenjima, generalno se primenjuju u uobičajenim formulacijama. Naredni primeri formulacija su samo ilustrativni i nemaju za cilj da ograniče okvir ovog pronalaska.
U formulacijama koje slede,"aktivni sastojak"označava jedinjenje iz ovog pronalaska. Formulacija 1: Želatinske kapsule
Tvrde želatinske kapsule se izrađuju na sledeći način:
Formulacije tableta se izrađuju pomoću sledećih sastojaka:
Komponente se izmešaju i komprimuju da se formiraju tablete.
Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnog sastojka se izrađuju na sledeći način:
Aktivni sastojci, škrob i celuloza se propuste kroz sito No 45 meša U.S. i dobro izmešaju. Rastvor polivinilpirolidona se izmeša sa dobijenom praškastom mešavinom i nakon toga propusti kroz sito no 14 meša U.S. Tako nastale granule se suše na 50° - 60°C i propuste kroz sito No 18 meša U.S. Natrijum karboksimetil celuloza, magnezijum stearat i talk se prethodno propuste kroz sito No 60 U.S., a nakon toga dodaju u grnule i nakon mešanja se komprimuju na tabletnoj mašini da se dobiju tablete.
Suspenzije, od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze se izrađuju na sledeći način:
Aktivni sastojak se propusti kroz sito No 45 meša U.S. i sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da se formira meka pasta. Rastvor benzoatne kiseline, korigens ukusa i boja se razblaže sa jednim delom vode i uz mešanje dodaju u pastu. Nakon toga se doda ostatak vode da se dobije tražena zapremina.
Aerosol rastvor se izrađuje tako da sadrži sledeće sastojke:
Aktivni sastojak se izmeša sa etanolom i mešavina se u porcijama doda u propelant 22, ohladi na 30°C i prenese u uređaj za punjenje. Zahtevana količina se nakon toga puni u čelični kontejner i razblaži sa preostalom količinom propelanta. Nakon toga se na kontejner stavi ventil za odmeravanje doze.
Supozitorije se izrađuju na sledeći način:
Aktivni sastojak se propusti kroz sito No 60 meša U.S. i suspenduje u gliceridima zasićenih masnih kiselina koji su prethodno otopljeni upotrebljavajući minimum potrebne toplote. Mešavina se nakon toga prenese u kalupe za supozitorije nominalnog kapaciteta od 2 g i ostavi da se ohlade.
Intravenozna formulacija se izrađuje na sledeći način:
Rastvor prethodno datih sastojaka se intravenski primenjuje na pacijentu brzinom od približno 1 ml po minuti.
Meke želatinske kapsule se izrađuju koristeći sledeće:
Gore navedeni aktivni sastojci mogu takođe da budu kombinacija sredstava.
OPŠTE EKSPERIMENTALNE PROCEDURE
Naredni primeri su dati tako da osobama sa uobičajenim iskustvom u tehnici pruže otkriće i opis kako se jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde otkriveni izrađuju i procenjuju, i imaju za cilj da budu samo primeri pronalaska bez namere da ograniče okvir namere pronalazača u vezi sa pronalaskom. Ukoliko nije drugačije navedeno, procenat je težinski procenat date komponente i ukupne težine kompozicije, temperatura je u °C ili je sobna temperatura, a pritisak je na ili približno atmosferskom. Reagensi nabavljeni na tržištu su korišćeni bez naknadnog prečišćavanja. Sobna ili temperatura okoline se smatra od 20-25 °C. Sve nevodene reakcije su izvedene u atmosferi azota zbog pogodnosti i maksimiranja prinosa. Koncentracija pod vakuumom označava daje korišćen rotacioni evaporator. Nazivi za jedinjenja iz pronalaska su kreirani pomoću Autonom 2.0 PC-verzije od Beilstein Informationssvsteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) ili od Chemdraw® Ultra, CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. Prikazane hemijske strukture mogu da budu samo primer opšte strukture ili nekih ograničenih izomera, a ne obuhvataju specifičnu stereohemiju, kako je dato u hemijskom imenu. Neki od primera su izrađeni u racematnom obliku i opisana je procedura za ponovno rastvaranje racemata u individualne enantiomere. U nekim slučajevima, apsolutna stereohemija ovih enantiomera nije određena, međutim oba su obuhvaćena okvirom ovog pornalaska. U ovim slučajevima, redosled prezentacije enantiomernih struktura ne ukazuje na bilo kakav odnos sa njihovim redosledom hromatografskog razdvajanja.
NMR spektar je beležen na Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR spektrometru na sobnoj temperaturi. Hemijske promene su iskazane u delovima po milion (8) u odnosu na spoljašnji standard (tetrametilsilan). Oblici pikova su označeni na sledeći način: s, singlet; d, dablet, t, triplet, q, kvartet, m, multiplet sa prefiksom br koji ukazuje na prošireni signal. Date vrednosti konstante udvajanja (J) imaju maksimalnu grešku ±0.41 Hz zbog digitizacije spektra koji su stečeni. Maseni spektri su dobijeni (1) hemijskom jonizacijom pod atmosferskim pritiskom (APCI) u modelu naizmeničnog propuštanja pozitivnog i negativnog jona, koristeći Fizons Platform II Spectrometar ili Micromass MZD Spectrometar (Micromass, Manchester, UK) ili (2) elektrosprej jonizacijom u modelu naizmeničnog propuštanja pozitivnog i negativnog jona, koristeći Micromass MZD Spectrometar (Micromass, Manchester, UK) sa Gilson LC-MS interfejsom (Gilson Instruments, Middleton, Wl), (3) QP-8000 maseni spektrometrom (Shimadzu Corporation, Kvoto, Japan) koji radi po modelu praćenja pojedinačnog pozitivnog ili negativnog jona, koristeći elektro sprej jonizaciju ili hemijsku jonizaciju pod atmosferskim pritiskom ili (4) Hewlett Packard HP6890 gasnom hromatografijom (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) zajedno sa Hewlett Packard HP5973 četvoropolnim masenim spektrometrom na bazi udara elektrona. Kada je opisan intenzitet jona koji sadrže hlor ili brom, dobija se očekivani odnos intenziteta (aproksimativno 3:1 za jone koji sadrže 35CI/<37>CI i 1:1 za jone koji sadrže79Br/<81>Br), a data je pozicija samo za jon manje mase, ukoliko nije drugačije navedeno.
Hromatografija na koloni se izvodi ili sa Baker Silica Gel (40 urn) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ.) ili Silica Gel 60 (40-63 um)(EM Sciences, Gibbstovvn, N.J.). Gasna hromatografija se izvodi koristeći kolonu Flash 12 ili Flash 40 (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) ili CombiFlash Companion sistem koristeći RediSep kolone silicijuma (Teledvne Isco, Teledvne Technologies Companv, Lincoln, NE). Radijalna hromatografija se izvodi pomoću hromatotrona Model 7924T (Harrizon Research, Palo Alto, CA). Prečišćavanje preparativnom HPLC se izvodi na Shimadzu lOApreparativnom HPLC sistemu (Shimadzu Corporation, Kvoto, Japan), koristeći model SIL-10A autosempler i model 8A HPLC pumpe.
Prečišćavanje preparativnom HPLC se izvodi na Waters Fractionlynx LC/MS/UV sistemu (Waters Corporation; Milford, MA, USA) opremljenom sa modelom 2767 injektor/kolektor, modelom 2525 binarnom pumpom velikog protoka koja je modifikovana sa modelom 515 pumpom malog protoka, model 515 pumpom sa malim protokom za završni protok, model GS uređaja za cepanje, model ZQ jednokanalni maseni spektrometar na strani malog protoka, model 996 ciljani UV detektor sa fotodiodom na strani velikog protoka u konfiguraciji pre sakupljanja i model 2487 dualnog UV detektora na strani velikog protoka u konfiguraciji nakon sakupljanja. Pokretanje frakcija se izvodi pomoću ZQ detektora u modelu elektrosprej pozitivne (ESI+) jonizacije koji radi na pojedinačnom startovanju mase. Postupci hromatografije su ili 0.05% trifluoroacetatna kiselina ili gradijenti acetonitril-voda modifikovani sa 0.1% amonijaka. U slučaju kiselih modifikovanih gradijenata, obično se koristi Waters Symmetry C8 ili Cl 8(19 x 50mm; 5um), a u baznim uslovima obično se koristi Waters Xterra MS C8 ili MS Cl8(19 x 50mm; 5um).
Reakcije pomoću mikrotalasa se izvode u Emrys Optimizer od Personal Chemistry (Uppsala, Sweden) ili Biotage Initiator od Biotage (Uppsala, Sweden).
Optičke rotacije se određuju pomoću Jasco P-1020 Polarimetra (Jasco Inc., Easton, MD). Dimetilformamid ("DMF"), tetrahidrofuran ("THF"), toluen i dihlormetan ("DCM") su u anhidrovanom obliku i nabavljeni od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl). Ukoliko nije drugačije navedeno, reagensi se koriste onakvi kako su dobijeni od dobavljača. Nazivi "koncentrovano" i "evaporisano" se odnose na uklanjanje rastvarača pod pritiskom od 1-200 mm živinog stuba na rotacionom evaporatoru, sa temperaturom kupatila manjom od 45°C. Skraćenice "min" označavaju "minut", a "h" ili "hr" označavaju"sat". Skraćenica "g" ili "g" se odnosi na grame. Skraćenica "ul" ili "uL" se odnosi na mikrolitre.
Izrada 1: 2- Brom- 5-( trifluorometil) benzoeva kiselina
U rastvor n-BuLi (26.7 mL 2.5M rastvor u tetrahidrofuranu (THF), 66.7 mmol) u THF (130 mL) se na -78°C doda 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (22.5 mL, 133.4 mmol). Mešavina se meša 30 minuta na -78°C, a nakon toga temperatura pažljivo snizi do -100°C koristeći tečni azot. Doda se čist l-brom-4-(trifluorometil)benzen (15 g, 66.7 mmol). Mešavina se 6 sati drži na -100°C i sipa na sveže izmrvljeni suvi led. Dobijena mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Zaostali rastvarač se ukloni evaporacijom. Doda se voda (150 mL) i mešavina se ekstrahuje sa dietii etrom (3 x 50 mL). Vodeni sloj se zakiseli pomoću koncentrovane hidrohloridne kiseline (HCI) i ekstrahuje sa metilen hloridom (3x50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim natrijum hloridom (NaCI) (75ml), suše preko magnezijum sulfata (MgSO-O, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (5.41 g).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.7 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (ES+) Izračunato: 267.93, Dobijeno: 266.7 (M-l). Izrada 2: ( 2- Brom- 5-( trifluorometil) fenil) metanol
U ledeno hladan rastvor 2-brom-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (5.16 g, 19 mmol) u THF (50 mL) se doda kompleks bor-tetrahidrofuran (70 mL IM rastvor u THF, 70 mmol). Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reaktivna mešavina se neutrališe sa metanolom. Rastvarač se ukloni. Ostatak se podeli između etil acetata (3 x 40 mL) i IM rastvora natrijum bikarbonata (50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCI (50 mL), suše (MgS04) i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje (4.85 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.8 (s, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
Izrada 3: l- Brom- 2-( bromometil)- 4-( trifluorometil) benzen
U rastvor (2-brom-5-(trifiuorometil)fenil)metanola (4.7 g, 18 mmol) u metilen hloridu (50 mL) se na -10°C doda ugljenik tetrabromid (CBr4) (7.17 g, 21.6 mmol). Dobijena mešavina se meša 15 minuta na -10°C. Nakon toga se u porcijama polako dodaje trifenilfosfin (5.61 g, 21.4 mmol). Ova mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Mešavina se podeli između zasićenog amonijum hlorida (NH4CI) (50ml) i metilen hlorida (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCI (50 mL), suše (MgS04) i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (silika gel) (uz eluiranje sa 3:1 heksani-etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.01 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 4.6 (s, 2 H) 7.5 (dd, J=8.3,1.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H).
Izrada 4: 2- Metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 923.
Izrada 5: N-( 3, 5- Bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amiti
Mešavina 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehida (4 g, 16.5 mmol), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1.96 g, 19.8 mmol) i molekularnih sita (5-1OA zrnca) u toluenu (50 mL) se zagreva pod refluksom 4 sata, nakon tog vremena rastvarač se ukloni. Dodaju se etanol (50 mL) i natrijum borohidrid (1.25 g, 33 mmol). Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, a nakon toga podeli između zasićenog NH4CI (50 mL) i etil acetata (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCI (50 mL), suše (MgS04), filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.7 g).<l>HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 1 H) 4.7 (s, 1 H) 5.0 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (s, 2 H). MS (ES<+>) Izračunato: 325.08, Dobijeno: 325.8 (M+l).
Izrada 6: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-(' 2- brom- 5- trilfuorometil- benzilVf2- metil- 2H-tetrazol- 5- il)- amin
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (3.9 g, 12 mmol) u THF (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda kalijum terc-butoksid (KOtBu) (13.2 ml IM rastvor, 13.2 mmol), a nakon toga l-brom-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzen (4 g, 12.6 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Doda se nova količina KOtBu u THF (13.2 mL IM rastvor, 13.2 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sati. Reaktivna mešavina se podeli između vode (50 mL) i etil acetata (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCI (50 mL), suše (MgS04) i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (silika gel) (uz eluiranje sa mešavinom 3:1 heksan-etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.72 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.4 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 561.02, Dobijeno: 561.7 (M+l).
Izrada 7: 2-( f( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tefr
trifluorometil- benzonitril
Rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-brom-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (6 g, 10.6 mmol) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi se deoksigenizuje propuštanjem gasa azota kroz rastvor u toku 10 minuta. U reaktivnu mešavinu se doda bakar cijanid (CuCN) (1.14 g, 12.8 mmol) i mešavina se zagreva 16 sati do 170°C. Reakcija se ohladi do sobne temperature i razblaži sa etil acetatom. Organski sloj se ispere dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a nakon toga ispere sa slanim rastvorom. Nakon toga se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (silika gel, 320g) (uz eluiranje sa gradijentom 5-25% etil acetata u heksanu) da se dobije 2.59 g (95%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.2 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.7 (s,2 H) 7.8(s,2H) 7.8 (dd, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 508.1, Dobijeno: 509.2 (M+l).
Izrada 8: 2-{[( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVaminol- metiU- 4-trifluorometil- benzaldehid
Rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrila (5.45 g, 10.7 mmol) u dihlormetanu se ohladi do -20°C u kupatili sa smešom aceton/suvi led. U ovaj rastvor se u kapima doda 7.5 mL 1.5 M rastvor diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL-H) (11.25 mmol) u toluenu. Reaktivna mešavina se meša 4 sata dok se uljano kupatilo ne zagreje do sobne temperature. Reakcija se ohladi do 0°C u ledenom kupatilu i čvrst led (približno 8g) se pažljivo doda u reaktivnu mešavinu, koja se nakon toga energično meša 12 sati dok se ne zagreje do sobne temperature. U mešavinu se doda dihlormetan. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, a nakon toga koncentruje da se dobije žuto ulje. Sirovi produkt se apsorbuje preko silika gela (120g) i prečisti normalno faznom gasnom hromatografijom (ISCO gradient 5-25% etil acetat/heksan) da se dobije 4.4 g (80%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (s,2 H) 7.78 (m, 1 H) 7.9(dd, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 511.1, Dobijeno: 512.2 (M+l).
Primer 1: f3, 5- Bis- trifluorometil- benzilV[ 2-( cikloheksil- metoksi- metilV5- trifluorometil-benzil]-[" 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
FAZA A: Izrada (2- {[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil} -4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola
U rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehida (244 mg, 0.48 mmola) u THF (3 mL) se na 0°C doda
cikloheksilmagnezijum bromid (18% rastvor u THF, 0.6 mL, 0.57 mmola) i reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije 110 mg (39%) naslovljenog jedinjenja.lttNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.0 (m, 6H)1.6(m, 3H)1.8(m, 1 H)
1.9 (d, J=12.4 Hz, 1 H)2.2(s, 1 H) 4.2 (s, 3 H) 4.6 (d, J=7.5 Hz, 1 H)4.8(m, 4 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (s, 2 H) 7.8 (s, 1 H)). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.4 (M+l).
FAZAB: Izrada (3,5-Bis-trifluorornetil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor (2-{[(3,5-bis4rifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-arnino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola (35.5 mg, 0.059 mmola) u THF (0.3 mL) se na 0°C u atmosferi azota doda natrijum hidrid (4.8 mg, 0.12 mmola, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 30 minuta i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se nakon toga tretira u kapima sa metil jodidom (11 uL, 0.179 mmola) na 0°C. Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gelu preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (30.1 mg, 83%) kao bezbojno ulje.<!>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.1 (m, 6 H) 1.5 (m, 1 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 1 H) 1.9 (d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.1 (s, 3 H) 4.1 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 4.2 (s, 3 H) 4.7 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 4.7 (s, 2 H) 4.9 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.4 (M+l).
Primeri 2 i 3: ( RV i rS' i- O. S- Bis- trilfuorometil- benzilV^- fcikloheksil- metoksi- metiD- S-trifluorometil- benzil1- r2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
Enantiomeri iz Primera 1 se izrađuju kako je niže dato. Racematna mešavina alkohola iz Faze A Primera 1(110 mg) se rastvori u metanolu, prenese u Asimetričnapak AD kolonu (2.1 cm x 25 cm) (Asimetrična Tech Inc. Westchester, PA, USA) i eluira koristeći mešavinu heptan / 2-propanol (90:10, 20 mL/min). Enantiomer 1 (37 mg, 97.5% ee) eluira nakon 7.364 min, a enantiomer 2(18.8 mg, 85%) ee) eluira nakon 8.948 min na Asimetričnapak AD-H koloni. Svaki enantiomer se konvertuje u naslovljeno jedinjenje u skladu sa postupkom opisanim u Faza B Primera 1. MS nađen za svaki enantiomer: 610.4 (M+l).
Primer 4: ( S)-( 3 , 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-(, cikloheksil- metoksi- metil')- 5-trifluorometil- benzin-(' 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il')- amin
FAZA A: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (iz Izrade 6, 6.08 g, 10.8 mmol) u THF se na 0°C doda mešavina izopropilmagnezijum hlorida/litijum hlorid (21 mL, 27 mmol) u THF. Reagens izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333. Mešavina se meša 3.5 sata na 0°C. Doda se cikloheksankarboksaldehid (3.3 g, 29 mmol). Mešavina se meša 3.5 sata na 0°C, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi (200 mL) se isperu vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 65i Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (2.98 g, 46%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.92 - 1.17 (m, 5 H) 1.24 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 1.54 -1.60 (m, 1 H) 1.61 -1.67 (m, J-2.07 Hz, 2 H) 1.73 -1.79 (m, 1 H) 1.93 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.25 (s, 1 H) 4.20 (s, 3 H) 4.65 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=15.35 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l). FAZAB: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]- metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanona
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola (5.46 g, 9.17 mmol) u metilen hloridu (150 mL) se na sobnoj temperaturi doda Dess-Martin perjodinan (4.36 g, 10.3 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, razblaži sa etrom (50 mL) i doda se IN rastvor natrijum hidroksida (40 mL). Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa IN rastvorom natrijum hidroksida (2x40 mL), slanim rastvorom (50 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom preko 40+M Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo žuto ulje (5.2 g, 96%).<[>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.16-1.42 (m, 5 H) 1.70 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 1.80 (d, J=9.54 Hz, 4 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 4.82 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.72 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 593.2, Dobijeno: 594.5 (M+l).
FAZA C: Izrada (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil} -4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola
Mešavina [lrHCI2(COD)]2(54.4 mg , 0.073 mmol) i (lR,2R)-JVJV-bis[2-(difenilfosfmo)benzil]cikloheksan-l,2-diamina (44.8 mg, 0.067 mmol) u izopropanolu se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. U mešavinu se dodaju rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanonau izopropanolu, a nakon toga kalijum hidroksid (44.8 mg, 0.799 mmol) i mešaju na sobnoj temperaturi 18 sati. Izopropanol se ukloni pod vakumom, a sirovi produkt se prečisti na Biotage 40+M koloni silika gela uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu da se dobije 3.7 g (92%) naslovljenog jedinjenja.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.92 -1.17 (m, 5 H) 1.24 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 1.54 -1.60 (m, 1 H) 1.61 -1.67 (m, J=2.07 Hz, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 1 H) 1.93 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.25 (s, 1 H) 4.20 (s, 3 H) 4.65 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=15.35 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l). 95.9% ee određeno asimetričnom HPLC na Asimetričnapak AD-H (4.6mm x 25cm) uz eluiranje od 6.912 minuta koristeći mešavinu 90/10 heptan/IPO (lmL/min).
FAZA D: Izrada (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola (1.81 g, 3.04 mmol) u THF (20 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 254.4 mg, 6.4 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (1.31 g, 9.2 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 5 sati. Doda se voda (10 mL) i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+M Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.77 g, 96%).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.93 -1.14 (m, 5 H) 1.18 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 1.43 -1.54 (m, 1 H) 1.59 -1.65 (m, J=4.56 Hz, 2 H) 1.68 -1.74 (m, J=2.49 Hz, 1 H) 1.90 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 4.08 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.71 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.88 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.5 (M+l). [a]<20>D= -36.49 stepeni (c = 10.05 mg/mL, aceton)
Određivanje apsolutne konfiguracije (S)-(3,5-bis-trifiuorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
FAZA A: Izrada (2-brom-5-trifluorometil-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silana
U rastvor (2-brom-5-(trifluorometil)fenil)metanola (iz izrade 2,10 g, 39 mmol) u DMF (20 mL) se doda imidazol (5.87 g, 86.3 mmol), a nakon toga t-butildimetilsilil hlorid (7.11 g, 47.2 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Mešavina se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+M Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heptanu) (5CV), 20% (1CV) da se dobije bezbojno ulje (14g, 97%) naslovljenog jedinjenja. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 0.15 (s, 6 H) 0.98 (s, 9 H) 4.75 (s, 2 H) 7.36 (m, 1 H) 7.60 (d, J =8.3 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H)). GCMS : 311 (M-57,t-bu).
FAZA B: Izrada [2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-trifluorometil-fenil]-cikloheksil-metanona
U rastvor (2-brom-5-trifluorornetil-benziloksi)-terc-butil-dimetil-silana (3.69 g, 10 mmol) u THF (35 mL) se na sobnoj temperaturi doda mešavina izopropil magnezij um hlorid/litijum hlorid (21 mL,1.5M, rastvor 30.5 mmol) u THF. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon toga se izvrši transmetalacija pomoću GC-MS. Reaktivna mešavina se ohladi do -78°C i doda se CuCN-2LiCI (10 ml, IM rstvor, 10.0 mmol) i meša 30 minuta. U reaktivnu mešavinu se doda cikloheksankarbonil hlorid (2.93 g, 20.0 mmol) u 3 ml THF. Reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija se neutrališe sipanjem u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida u rastvoru amonijum hidroksida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi (200 mL) se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na Biotage koloni (40+M), uz eluiranje sa etil acetatom u heptanu, počevši sa 0-20% (10CV), 20%o (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.5 g, 41.5%) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.09 (s, 6 H) 0.9 (s, 9 H) 1.2 (m, 4 H) 1.7 (m, 4 H) 2.4 (m, 2 H) 3.1 (m, 1 H) 4.8 (s, 2 H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H). GCMS : Izračunato: 400, Dobijeno: 343 (M-57,t-bu).
FAZA C: Izrada (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-trifluorometil-fenil]-cikloheksil-metanola
Mešavina [lrHCI2(COD)]2(33 mg, 0.044 mmol) i (lR,2R)-7V;/V-bis[2-(difenilfosfino)benzil]cikloheksan-l,2-diamina (29 mg, 0.044 mmol) u izopropanolu (37 ml) se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. U mešavinu se doda rastvor [2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-trifluorometil-fenil]cikloheksil-metanona (1.6 g, 4 mmol) u izopropanolu (5 ml), a nakon toga kalijum hidroksid (28 mg, 0.5 mmol) i meša 16 sati. Izopropanol se ukloni pod vakumom, a ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+M Biotage kolone silika gela uz eluiranje sa etil acetatom u heptanu 0% (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 87%) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.09 (s, 6 H) 0.9 (s, 9 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 1.7 (m, 4 H) 2.0 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 2.4 (m, 1 H) 4.5 (m, 1 H) 4.7 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) 4.8 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J =1.2 Hz, 2 H) 7.6 (s, 1 H). Asimetrična SFC, Vreme retencije t = 1.93 min. indikovani produkt je 95.0% ee.
[a]<20>o=12.99 stepeni (c = 9.5 mg/mL, aceton)
FAZA D: Izrada (S)-terc-butil-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benziloksi]-
U rastvor (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-trifluorometil-fenil]-cikloheksil-metanola (1.4 g, 3.5 mmol) u THF (3 mL) se na 0°C u atmosferi azota doda natrijum hidrid (278 mg, 7.0 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 30 minuta i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se nakon toga u kapima tretira sa metil jodidom (1.5 g, 650 uL, 10.4 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se etil etar i reakcija se ispere sa slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na Biotage koloni 25+S, uz eluiranje sa etil acetatom u heptanu 2-30% (10CV) i 30% (3CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.0 g, 88%) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.08 (s, 6 H) 0.9 (s, 9 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 4 H) 2.0 (d, J = 12.8,1 H) 2.2 (m, 1 H) 3.1 (s, 3 H) 4.0 (d, J = 7.5, 1 H) 4.0 (d, J = 13.7, 1 H) 4.7 (d, J = 13.7 Hz, 1 H ) 7.4 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H).
FAZA E: Izrada (S)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanola
U rastvor (S)4erc-butil-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benziloksi]-dimetil-silana (1.13 g, 2.4 mmol) u THF (5ml) se na sobnoj temperaturi doda rastvor tetrabutilamonijum fluorida (4.8 ml, 1 M, 4.8 mmol) i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti na Biotage koloni 25+M, uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu (10 CV), 30% (2 CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.6 g, 73%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.8 m (m, 2 H) 1.1 (m, 4 H)l .3(m, 1 H)1.5(m,2H)1.6(m,l H) 2.0 (d, J = 12.9, 1 H)2.3(m, 1 H) 3.1 (s, 3 H) 4.0 (d, J = 7.9, 1 H) 4.7 (dd, J = 13.7 & 7.5 Hz, 2 H) 7.3 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.4 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H).
FAZA F: Izrada (S)-2-bromometil-l-(cikloheksil-metoksi-metil)-4-trifluorometil-benzena
U rastvor (S)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanola (340 mg, 1.2 mmol) u metilen hloridu (10 mL) se na 0°C doda ugljen tetrabromid (485 mg, 1.46 mmol) i meša 10 minuta, a nakon toga doda trifenilfosfin (383 mg, 1.46 mmol). Reakcija se 1 sat meša na 0°C, ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša 16 sati. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti na 25+S Biotage koloni uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heptanu (10 CV), 20%
(2CV), da se dobije naslovljeno jedinjenje (270 mg, 66%) kao bezbojno ulje. Ovo ulje se zgusne nakon stajanja i rekristališe iz heksana da se dobiju kristali (tt = 43 - 45°C), koji se povrgnu kristalografijom X-zracima kako bi se utvrdila apsolutna konfiguracija.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.1 (m, 4 H) 1.3 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 1 H) 2.0 (d, J = 12.6, 1 H) 3.2 (s, 3 H) 4.2 (d, J = 7.9,1 H) 4.5 (d, J =10.3 Hz, 1 H) 4.6 (d, J = 10.3 Hz, 1 H ) 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.6 (s, 1 H). [a]<20>D= - 50 stepeni (c = 11.5 mg/mL, aceton)
FAZA G: Izrada (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-rnetil-2H-tetrazol-5-amina (26.7 mg, 0.082 mmol) u DMF (1 ml) se na 0°C u atmosferi azota doda natrijum hidrid (6 mg, 0.1 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 30 minuta i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se nakon toga tretira sa (S)-2-bromometil-l-(cikloheksil-metoksi-metil)-4-trifluorometil-benzenom (25 mg, 0.068 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se voda i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 12+S Biotage kolone silika gela, uz eluiranje sa etil acetatom u heptanu 0-30% (10CV) i 30% (3CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20 mg, 48%) kao bezbojno ulje.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07 (m, 4 H) 1.2 (m, 2 H) 1.46 (m, 1 H) 1.57 (m, 2H)1.61(m, IH) 1.90 (d, J = 12.4, 1 H)3.06 (s, 3 H) 4.08 (d, J = 7.1,1 H) 4.2 (s, 3 H)4.70 (d, J = 15.7,1 H) 4.89 (d, J = 15.7,1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.50 (d, 7.9,1 H) 7.55 (d, J = 7.9,1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H).
[a] d = - 26.6 stepeni (c = 13 mg/mL, aceton).
Primer 5: ( 3. 5- Bis- trifluorometil- benzilV( 2-[ metoksi-( l- metil- piperidin- 4- ilVmetill- 5-trifluorometil- benzil}- 2H- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVamin
U rastvor aldehida iz Izrade 8 (0.230 g, 0.45 mmol) u THF (3 mL) se na -78°C doda THF rastvor l-metilpiperidin-4-magnezijum hlorida (0.21 g, 1.35 mmol) (Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 47(11), 3077-93,1982) i rastvor se meša 3 sata sve dok se ne zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se neutrališe sa zasićenim NH4CI i ekstrahuje sa CHCI3. Ekstrakt se suši, koncentruje i prečisti preko silika gela da se dobije željeni alkohol. MS (ES<+>) Izračunato: 610.53, Dobijeno: 611.5 (M+l).
U THF rastvor (1 mL) gore datog alkohola (0.024 g, 0.038 mmol) se doda NaH (0.0017 g, 0.042 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i dobijena suspenzija se meša 30 min. Doda se rastvor metil 4-toluensulfonata (0.008 g, 0.042 mmol) u THF (1 mL) i mešavina se refluksuje 12h. Rastvor se ohladi do sobne temperature i neutrališe sa zasićenim NH4CI i ekstrahuje sa CH2CI2. Ekstrakt se suši, koncentruje i prečisti da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (ES<+>) Izračunato: 624.55, Dobijeno: 625.3 (M+l).<l>UNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.8 (s, IH), 7.63 (s, J=8.3Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7. 50 (d, 2H), 7.38 (s, IH), 4.90 (d, J=16.2Hz, IH), 4.70 (q, J=14Hz, 4H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (d, J=7Hz, IH) 3.05 (s, 3H), 2.80 (d of d, J=16Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.92 (d, J=12Hz. IH), 1.77 (doft,3=0. 1,12Hz,4H), 1.5 (m, IH), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m,
IH).
U skladu sa postupkom opisanim u Primeru 1, koristeći odgovarajući Grignardov i alkilirajući reagens, izrađuju se Primeri 6 do 15:
<*>Na primer 12: !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 0.94 -1.19 (m, 6 H) 1.07 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.43 -1.53 (m, 1 H) 1.57-1.64 (m, 2 H) 1.66-1.75 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 4.16 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.72 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H)<**>Naprimer 13:<L>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.94 -1.19 (m, 6 H) 1.07 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.42 -1.53 (m, 1 H) 1.59-1.65 (m, 2 H) 1.67-1.75 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 3.03 - 3.21 (m, 2 H) 4.16 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.72 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H)
Primeri 16 i 17: ( R) i ( S) r3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- rmetoksi-(, tetrahidro- piran- 4-
il)- metill- 5- trilfuorometil- benzill-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVamin
FAZAA: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanola
U suspenziju magnezijuma u THF se na 65°C doda jod, a nakon toga 4-hlortetrahidropiran u THF. Doda se mala količina metilmagnezijum bromida (3 kapi) da pokrene reakciju. Mešavina se 1.5 sat meša na 65°C i ohladi do sobne temperature. 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehid u THF se tretira sa trimetilsilil hloridom i 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u aldehid u THF, na 0°C preko pipete, doda Grignard-ov reagens. Mešavina se meša 1.5 sat na 0°C, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bledo žuta pena (91.6 mg, 52%). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.07 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 1.27 -1.37 (m, 1 H) 1.40-1.52 (m, 1 H) 1.77-1.89 (m, 2 H) 2.51 (s, 1 H) 3.19 - 3.34 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=11.41, 3.53 Hz, 1 H) 3.99 (dd, J=11.62, 3.73 Hz, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.68 - 4.83 (m, 4 H) 4.88 (d, J=15.35 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 597.2, Dobijeno: 598.4 (M+l).
Racematna alkoholna mešavina se razdvoji asimetričnom hromatografijom koristeći preparativnu HPLC (Kolona: Chiracel OJ; Dimension: 5cmx50cm; Mobilna faza: 95/5 heptan/etanol sa 0.1%DEA, Brzina protoka: 120 mL/minut). Očekivana vremena preparativne retencije za dva enantiomera su 26 minuta (Enantiomer 1) i 36 minuta (Enantiomer 2). Enantiomer 1: MS Izračunato: 597.2, Dobijeno: 598.4; 100%ee. Enantiomer 2: MS Izračunato: 597.2, Dobijeno: 598.4; 100%ee
FAZAB: (R) i (S) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metoksi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanola (enantiomer 1 iz asimetričnog razdvajanja racematnog alkohola (FAZA A) koristeći preparativnu HPLC, 29.5 mg, 0.049 mmol) u THF (0.2 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 12 mg, 0.3 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (70 mg, 30[j.L, 0.5 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, a nakon toga prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (22 mg, 73%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 102 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 1.32 -1.51 (m, 2 H) 1.69 -1.83 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.15 -3.31 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=11.41, 3.53 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=T1.62,4.15 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.70 (d,J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=5.39 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=9.13 Hz, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 611.2, Dobijeno: 612.5 (M+l).
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanola (enantiomer 2 iz asimetričnog razdvajanja racematnog alkohola (FAZA A) koristeći preparativnu HPLC, 26.4 mg, 0.044 mmol) u THF (0.2 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 12 mg, 0.3 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (70 mg, 30uL, 0.5 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, a nakon toga prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (20.2 mg, 75%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.02 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 1.33 -1.49 (m, 2 H) 1.70 -1.83 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=11.41,3.53 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=11.62, 3.73 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.66 - 4.77 (m, 3 H) 4.91 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 611.2, Dobijeno: 612.5 (M+l).
Primer 18: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( l- ciklopentil- l- metoksi- etil)- 5-trifluorometil- benzil]-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
FAZAA: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-( 2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklopentil-metanola
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-brom-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (117.4 mg, 0.21 mmol) u THF (0. 5 mL) na 0°C se doda iPrMgCI/LiCI u THF (0.35 mL, 0.7 mmol). Mešavina se meša 3 sata na 0°C. Doda se ciklopentankarboksaldebid (41 mg, 0.42 mmol). Mešavina se meša 3 sata na 0°C, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (55.5 mg, 46%).<!>H NMR(400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.97-1.10 (m, 1 H) 1.33-1.42 (m, 1 H) 1.43-1.70 (m, 5 H) 1.76-1.86 (m, 1 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.56 (s, 1 H) 4.17 - 4.20 (m, 3 H) 4.69 - 4.79 (m, 3 H) 4.81 (s, 1 H) 4.90 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 581.2, Dobijeno: 582.4 (M+l).
FAZAB: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklopentil-metanona
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifiuorometil-benzil)-(2-metil-2H4etrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklopentil-metanola (44,5 mg, 0.077 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na sobnoj temperaturi se doda Dess-Martin perjodinan reagens (35.7 mg, 0.084 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Dodaju se etar i IN rastvor natrijum hidroksida. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije bledo žuto ulje (41.6 mg, 94%).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.58 -1.72 (m, 4 H) 1.75 -1.88 (m, 4 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.71 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 579.2, Dobijeno: 580.4 (M+l). FAZA C: Izrada l-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil} -4-trifluorometil-fenil)-1 -ciklopentil-etanola
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklopentil-metanona (112.5 mg, 0.194 mmol) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi se doda cerium (III) hlorid (71.8 mg, 0.29 mmol). Mešavina se sonifikuje 30 minuta i meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina se ohladi do 0°C i doda se metilmagnezijum bromid (0.2 mL 3M rastvor u THF, 0.6 mmol). Mešavina se meša 1.5 sat na 0°C, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije bledo žuto ulje (115.2 mg, 100%). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.30 -1.44 (m, 2 H) 1.45 -1.69 (m, 6 H) 1.54 (s, 3 H) 2.37 - 2.48 (m, J=7.88, 7.88 Hz, 1 H) 2.90 (s, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 5.08 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l).
FAZAD: Izrada (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-ciklopentil-l-metoksi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor l-(2-{[(3,5-bis4rifluorometil-benzil)-(2-metil-2H4etrazol-5-il)-amino]-metil}-4- trifluorometil-fenil)-l-ciklopentil-etanola (24.8 mg, 0.041 mmol) u THF (0.2 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 8 mg, 0.2 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (30 uL, 0.5 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna mešavina se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 mg, 67%).<*>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 1.31 -1.65 (m, 6 H) 1.55 (s, 3 H) 2.26 -2.38 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 4.68 - 4.75 (m, J=16.18 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=17.84 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.5 (M+l).
Primeri 19 i 20: ( R) i ( S) ( 3. 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( l- ciklopentil- l- metoksi- etilV
5- trifluorometil- benzill-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
Enantiomeri iz primera 18 se izrađuju kako je niže dato. Racematna mešavina alkohola iz FAZE C primera 18 se razdvoji asimetričnom hromatografijom koristeći preparativnu HPLC (kolona: ČhiralPakAD; Dimension: 5cmx50cm; Mobilna faza 98/2 heptan/IPA:, Brzina protoka: 120 mL/minuta). Očekivana vremena preparativne retencije za dva enantiomera su 19 minuta (Enantiomer 1) i 25 minuta (Enantiomer 2). Enantiomer 1: MS Izračunato: 595.2, Dobijeno:
100%ee. Enantiomer 2: MS Izračunato: 595.2, Dobijeno: 93.7%ee
Svaki enantiomer se konvertuje u naslovljeno jedinjenje u skladu sa postupkom opisanim u FAZI D primera 18.
Enantiomer 1:<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 1.31 -1.65 (m, 6 H) 1.55 (s, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 4.68 - 4.75 (m, J=16.18 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=17.84 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.5 (M+l).
Enantiomer 2:<!>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 1.31 -1.65 (m, 6 H) 1.55 (s, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 4.68 - 4.75 (m, J=16.18 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=17.84 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.5 (M+l).
Primeri 21 i 22:( R )i ( S)- r3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( ciklopentil- metoksi- metilV5-trifluorometil- benzil]- f2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
FAZA A: Izrada (2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciklopentil)-metanola
U rastvor (2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciklopentil)-metanona (138 mg, 0.35 mmol) u metanolu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi se doda natrijum borohidrid (40.5 mg, 1.07 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Metanol se ukloni pod vakumom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (126.8 mg, 91%). *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.13 (s, 3 H) 0.14 (3, 3 H) 0.94 (s, 9 H) 1.04 -1.12 (m, 1 H) 1.43 -1.74 (m, 6 H) 1.87 -1.97 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.62 - 2.75 (m, J=1.66 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H).
FAZA B: Izrada (2-(ciklopentil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana
U rastvor (2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciklopentil)-metanola (126.8 mg, 0.33 mmol) u THF na 0°C se doda natrijum hidrid (39.2 mg, 0.98 mmol).
Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (100 fiL, 1.6 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (120 mg, 91%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.13 (s, 6 H) 0.96 (s, 9 H) 1.11 -1.21 (m,l H) 1.30-1.40 (m, 1 H) 1.44-1.70 (m, 5 H) 1.77-1.86 (m, 1 H)2.13-2.23 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 4.20 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.77 (d, J-13.69 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H).
FAZA C: Izrada (2-(ciklopentil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola
U rastvor (2-(ciklopentil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)-dimetilsilana (120 mg, 0.298 mmol) u THF na sobnoj temperaturi se doda TBAF u THF (LOM rastvor, 0.45 mL, 0.45 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (70 mg, 81%). 1HNMR(400MHz, CDCl3)8ppm 1.05 -1.16 (m, 1 H) 1.23 -1.35(m, 1 H) 1.38 -1.69 (m, 5 H) 1.81 -1.91 (m, 1 H) 2.19-2.33 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H)3.17(s, 3 H) 4.21 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H).
Racematna mešavina se razdvoji asimetričnom hromatografijom koristeći preparativnu HPLC (Koloni: ChiralPak AD; Dimension: 5cmx50cm; Mobilna faza: 98/2 heptan/etanol, Brzina protoka: 120mL/minuta). Očekivana vremena preparativne retencije za dva enantiomera su 15 minuta (Enantiomer 1) i 20 minuta (Enantiomer 2). Enantiomer 1 :JH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.05-1.17 (m, 1 H) 1.26 -1.37 (m, 1 H) 1.42-1.72 (m, 5 H) 1.83-1.92 (m, 1 H) 2.23-2.33 (m, 1 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H)3.18 (s, 3 H)4.20 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=3.73 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H). Enantiomer 2:<!>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.05 -1.17 (m, 1 H) 1.28 -1.36 (m, 1 H) 1.42 -1.71 (m, 5 H)1.81 -1.93(m,l H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H)3.18(s, 3 H)4.20 (d, J=8.71 Hz, 1 H)4.82 (d, J=3.73 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H).
FAZAD: Izrada (R) i (S)-2-(bromometil)-l-(ciklopentil(metoksi)metil)-4-(trifluorometil)-benzena
U rastvor (2-(ciklopentil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola (enatiomer 2 od asimetričnog razdvajanja racemata u FAZI C, 23.1 mg, 0.080 mmol) i ugljen tetrabromida (34.5 mg, 0.10 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi se doda trifenil fosfin (27.3 mg, 0.10 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20-30%) etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.1 mg, 82%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.15 -1.27 (m, 1 H) 1.34-1.44(m,l H) 1.44 - 1.72(m, 5 H) 1.78-1.87(m, 1 H)2.16-2.26(m, 1 H) 3.21 (s, 3 H)4.32 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H).
Drugi enantiomer naslovljenog jedinjenja se izrađuje na isti način koristeći enantiomer 1 od asimetričnog razdvajanja racemata u FAZI C.
FAZAE: Izrada (R) i (S)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciklopentil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (25.7 mg, 0.078 mmol) u DMF (0.1 mL) na sobnoj temperaturi se doda natrijum hidrid (6 mg, 0.2 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se 2-(Bromometil)-l-(ciklopentil(metoksi)metil)-4-(trifluorometil)benzen (Enantiomer 1 iz FAZE D, 23.1 mg, 0.066 mmol) u DMF (0.2 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 dana. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-25% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.5 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.04 -1.16 (m, 1 H) 1.22 -1.33 (m, 1 H) 1.38 -1.50 (m, 3 H) 1.51 -1.63 (m, 2 H) 1.65 -1.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.19 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.20 - 4.23 (m, 3 H) 4.72 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 4.76 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l).
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (27.2 mg, 0.084 mmol) u DMF (0.1 mL) na sobnoj temperaturi se doda natrijum hidrid (6 mg, 0.2 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se 2-(Bromometil)-l-(ciklopentil(metoksi)metil)-4-(trifluorometil)benzen (Enantiomer 2 iz FAZE D, 24.5 mg, 0.070 mmol) u DMF (0.2 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (18.6 mg, 45%). Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije bezbojno ulje (18.6 mg, 45%).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.04 -1.15 (m, 1 H) 1.23 -1.33 (m, 1 H) 1.38 -1.63 (m, 5 H) 1.66 -1.75 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.19 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.72 (d, J=2.90 Hz, 2 H) 4.76 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l).
Izrada 9: 2- f2- Brom- 5- iod- 4- metilbenzil) izoindorin- L3- dion
U rastvor 5-brom-2-jod toluena (512mg, 1.72mmol) u trifluoroacetatnoj kiselini (5mL) se doda N-(hidroksimetil) ftalamid (305 mg, 1.72mmol). U mešavini se razvija ružičasta boja. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 22 sata, a nakon toga se doda koncentrovana sumporna kiselina (1 mL). Homogenizovani rastvor se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se voda i čvrsti precipitat se sakupi filtracijom i suši u struji vazduha (0.776 g). Ovaj materijal, koji po proton NMR analizi sadrži aproksimativno 15% izomernog produkta, se koristi u narednoj proceduri bez dodatnog prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.85 (m, 2H) 7.76(m, 2H) 7.5 (s, IH) 7.38(s, IH) 4.84(s, 2H) 2.31 (s, 3H). GC-MS izračunato 455, dobijeno 455.
Izrada 10: 2-( 2- Brom- 4- metil- 5-( trifluorometil) benzil) izoindolin- l, 3- dion
U rastvor 2-(2-brom-5-jod-4-metilbenzil) izoindolin-l,3-diona (560mg, 1.22mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) se dodaju bakar jodid (467.6 mg, 2.45mmol) i kalijum fluorid (291. lmg, 4.91 mmol). Rastvor se zagreje do 120°C. Nakon 20 minuta, u narandžastu suspenziju se doda metil-2-hlor-2,2-difluoroacetat (709.71 mg, 4.91 mmol) i zagrevanje nastavi još 8 sati. Nakon približno 30 minuta, primećuje se pojava gasa i rastvor postaje žut. Nakon hlađenja, mešavina se sipa u vodu (50mL), formirajući emulziju u koju se doda dihlormetan (300mL). Mešavina se meša 20 minuta, nakon atoga filtrira kroz Celite® ploču i ispira sa dihlormetanom. Organski sloj se ispere sa 25 mL 2 N rastvorom HCI, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal se rekristališe iz toplog etanola (30 mL) a zatim ostavi 72 sata na sobnoj temperaturi. Kristali se sakupe filtracijom i isperu sa etanolom da se dobije bela kristalna čvrsta supstanca (314 mg). Konačno prečišćavanje se postiže rekristalizacijom iz toplog acetonitrila da se dobije naslovljeno jedinjenje (200mg, 40%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.86 (m, 2 H) 7.74(m, 2H) 7.50 (s, IH) 7.39(s, IH) 4.84(s, 2 H) 2.32(s, 3H). GC-MS izračunato 398, dobijeno 376 (M-F)
Izrada 11: ( 2- Brom- 4- metil- 5-( trifluorometil) fenil) metanamin
Mešavina 2-(2-brom-5-jod-4-metilbenzil) izoindolin-l,3-diona (460 mg, 1.15mmol) i hidrazin hidrata (148.1 mg, 4.62mmol) se zagreva pod refluksom 1 sat i isparljive komponente se uklone pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju 1 M rastvor natrijum hidroksida (50 mL) i dihlormetan (40mL). Mešavina se meša 20 minuta, a nakon toga filtrira kroz filter od sinterovanog stakla i ispere sa dihlormetanom. Organski sloj se razdvoji, vodeni sloj ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 75mL), a kombinovani organski slojevi suše sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal se prečisti gasnom hromatografijom na 4 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa etil acetatom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.189 g, 84.6%).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.62 (s, IH) 7.48(s, IH) 3.93 (s, 2H) 2.51 (s, 3 H)
Izrada 12: N-( 2- Brom- 4- metil- 5- ftrifluorometil) benzil) f3, 5- bis ( trilfuorometil) fenil)
metanamin
Mešavina (2-brom-4-metil-5-(trifluorometil) fenil) metanamina (189mg, 0.705mmoi) i 3, 5 bistrifluorometil benzaldehida (170mg, 0.705mmol) u anhidrovanom toluenu (10 mL) se
zagreva pod refluksom 3 sata. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se rastvori u dihlormetanu (25mL). Doda se natrijum triacetoksiborohidrid (373.5 mg, 1.76 mmol) i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u mešavinu zasićenog NaHC03(50 mL)
i etil acetata (50 mL) i meša 30 minuta. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50mL). Kombinovani organski sloj se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (98.4%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.83 (s, 2H) 7.76(s, IH) 7.58(s, IH) 7.41 (s, IH) 3.92(s, 2H) 3.89(s, 2H) 2.44(s, 3H)
Izrada 13: ( 2- Brom- 4- metil- 5-( trifluorometil) benzil) ( 3, 5- bis ( trifluorometil) benzil)
cijanamid
N-(2-Brom-4-metil-5-(trifluorometil) benzil) (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) metanamin (89mg, 0.180mmol) se rastvori u metanolu (10 mL). U ovaj rastvor se doda natrijum karbonat (53.9mg, 0.396mmol), a nakon toga cijanogen bromid (5.0M rastvor u acetonitrilu, 21.9 mg, 0.041 mL, 0.207mmol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 20 sati, nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom do sušenja. Ostatak se podeli između vode (10 mL) i etil acetata (50mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL), organski slojevi se kombinuju i suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (97.5%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.85 (s, IH) 7.72 (s, 2H) 7.54 (s, IH) 7.51 (s, IH) 4.34(s, 4H) 2.45(s, 3H). LC-MS izračunato 519, dobijeno 520 (M+H).
Izrada 14: N-( 2- Brom- 4- metil- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5- bis ( trifluorometil)
benzil)- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor (2-brom-4-metil-5-(trifluorometil) benzil)(3, 5-bis (trifluorometil) benzil) cijanamida (80 mg, 0.154mmol) u toluenu (10 ml.) se dodaju trietilamin hidrohlorid (63.62mg, 0.462mmol) i natrijum azid (30.05mg, 0.462mmol). Mešavina se zagreje do 115°C u toku 18 sati, ohladi, a nakon toga se u mešavinu doda 0.1 N rastvor vodonik hlorida (30 mL) i meša 30 minuta. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 30mL), a kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom nal2 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 25-100% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (66%).<*>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.71 (s, IH) 7.59 (s, 2 7.43(3, IH) 7.34(3, IH) 4.80(s, 2H) 4.77(s, 2H) 2.37(s, 3H). LC-MS izračunato 562, dobijeno 563 (M+H).
Izrada 15: N-( 2- Brom- 4- metil- 5-( trifluorometil) benzilVN- C3, 5- bis ftrilfuorometil)
benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor N-(2-brom-4-metil-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (76mg, 0.135mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) se dodaju natrijum karbonat (28mg, 0.270mmol) i N,N-dimetilformamid (lmL), a nakon toga dimetil sulfat (34mg.0.270mmol). Rastvor se zagreje do 70°C u toku 18 sati, nakon čega se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata (20 mL) i vode (10 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 20 mL), a kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (76mg, 97.5%).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.71 (s, IH) 7.62 (s, 2H) 7.44(s, IH) 7.40(8, IH) 4.79(s, 2H) 4.76(s, 2H) 4.20(s, 3H) 2.39(s, 3H). LC-MS izračunato 576 dobijeno 577 (M+H).
Primer 23: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzin-[ 2-( cikloheksil- metoksi- metil)- 4- metil- 5-trifluorometil- benzil]-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
Faza 1: Izrada (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-metil-4-trifluorometil-feniI)-cikloheksil-metanola U rastvor N-(2-brom-4-metil-5-(trilfuorometi^ metil-2H-tetrazol-5-amina (20 mg, 0.035 mmol) u THF (0.2 mL) se na 0°C doda iPrMgCI/LiCI (0.075 mL, 0.11 mmol). Mešavina se 3 sata meša na 0°C i doda se cikloheksankarboksaldehid (9.3 mg, 0.083 mmol). Mešavina se 2 sata meša na 0°C do sobne temperature, neutrališe sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i razblaži sa etil acetatom. Organski sloj se filtrira preko tankog sloja natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.6 mg, 41%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.91 -1.32 (m, 6 H) 1.52 -1.60 (m, 1 H) 1.61 -1.67 (m, 2 H) 1.77 (d, 1 H) 1.95 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.19(d, J=3.32 Hz, 1 H)2.45 (s, 3 H)4.19 (s, 3 H)4.61 (dd, J=7.47, 2.90 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.64 - 4.79 (m, 2 H) 4.82 (d, J=15.35 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 609.2, Dobijeno: 610.56 (M+l).
Faza 2: Izrada (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-4-metil-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
U rastvor (2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-metil-44rifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola (8 mg, 0.01 mmol) u THF (0.15 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (4.2 mg, 0.11 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Doda se metil jodid (10 uL, 0.2 mmol) na 0°C. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se neutrališe sa metanolom i prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.6 mg, 40%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.92 -1.20 (m, 6 H) 1.41 -1.51 (m, 1 H) 1.61 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 1.67 -1.74 (m, 1 H) 1.93 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.04 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 3 H) 4.84 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 623.2, Dobijeno: 624.6 (M+l).
U skladu sa postupkom opisanim u primeru 23 i koristeći odgovarajući aril bromid i reagens aldehida, izrađuje se primer 24. Izrada 16: ( 2-((( 3, 5- Bis ( trifluorometil) benzil) ( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)-5- metil- 4-( trifluorometil) fenil) ( cikloheksil) metanon
U rastvor (2-(((3, 5-bis (trifluorometil) benzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino) metil)-5-metil-4-(trifluorometil) fenil)(cikloheksil) metanola (53mg, 0.086mmol) u dihlormetanu (3 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (47.9mg, 0.113mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sat. U rastvor se doda dietii etar (20 mL), a nakon toga 2 M rastvor NaOH (5mL). Slojevi se razdvoje, organski sloj se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta guma (52.2 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.70 (s, IH) 7.62 (s, 2H) 7.48 (s, IH) 7.36 (s, IH) 4.76 (s, 4 H) 4.18 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 1.80 (d, J= 10.0 Hz, 4 H) 1.22 (m, 7H). LC-MS izračunato 607.5, dobijeno 608.6 (M+H).
Izrada 17: l-( 2-((( 3, 5- Bis ( trifluorometil) benzil) ( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino)
metil)- 5- metil- 4-( trifluorometil) fenil)- 1 - cikloheksiletanol
U rastvor (2-(((3, 5-bis (trifluorometil) benzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino) metil)-5-metil-4-(trilfuorometil) fenil)(cikloheksil) metanona (52 mg, 0.085mmol) u anhidrovanom THF (10 mL), u atmosferi azota, na 0°C se doda metilmagnezijum bromid (3.0 M rastvor u THF, 25.6 mg, 0.114 mL, 0.342 mmol). Rastvor se meša 30 minuta na 0°C, nakon toga zagreje do sobne temperature i meša 1.5 sat. Nakon toga se rastvor sipa u mešavinu 2 N rastvora hidrohloridne kiseline (10 mL) i etil acetata (20 mL). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (3x15 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti gasnom hromatografijom na 4 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 1-50% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (97.2%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.73 (s, IH) 7.68 (s, 2H) 7.33 (s, IH) 7.17 (s, IH) 5.39 (d, J=16.17 Hz, IH) 4.82 (d, J=15.76Hz, IH) 4.77 (s, 2H) 4.15 (s, 3 H) 2.39 (s, 3H) 1.62 (m, 6 H) 1.24 (s, 3H) 1.04 (m, 5H). LC-MS izračunato 623.5, dobijeno 624.6 (M+H).
Primer 25: N-( 2-( l- cikloheksil- l- metoksietil)- 4- metil- 5-( trifluorometil) benzii)- N-( 3, 5-
bis ( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor l-(2-(((3, 5-bis (trifluorometil) benzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino) metil)-5-metil 4-(trifluorometii) fenil)-1-cikloheksiletanola (18mg, 0.028mmol) u THF (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 8mg, 0.202mmol). Nakon 5 minuta mešanja, doda se metil jodid (12.2mg, 0.086mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se voda (5mL) i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x20 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše sa anhidrovanim natrijum sulfatam, filtriraju i koncentruju da se dobije ulje (17mg). Ovaj materijal se prečisti gasnom hromatografijom na 4 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (11 mg, 50%).lU NMR (400MHz, CDC13) 8 7.75 (s, IH) 7.70 (s, 2H) 7.39 (s, IH) 7.01 (s, IH) 5.19 (d, J=17.42Hz, IH) 5.0 (d, J= 17.42 Hz, 1 H) 4.74 (q, J= 16.72 Hz, J= 16.18 Hz, 2H) 4.17 (s, 3 H) 3.0 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 1.99 (d, J=12.40 Hz, 1 H) 1.72 (m, 2H) 1.58 (s, 3 H) 0.99 (m, 8H). MS izračunato 637.5, dobijeno 638.5 (M+H).
Primer 26: metil estar 4-[( 2- l[( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)-aminol- metil) - 4- trifluorometil- fenil)- metoksi- metil1- piperidin- 1 - karboksilatne kiseline FAZA A: Izrada terc-butil 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piperidin-l-karboksilata
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-brom-54rifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (115 mg, 0.21 mmol) u THF (0.5 mL) na 0°C se doda i-PrMgCI/LiCI (0.3mL, 0.39 mmol). Mešavina se meša 3 sata na 0°C i doda se terc-butil 4-formilpiperidin-l-karboksilat (70.7 mg, 0.33 mmol) u THF (0.1 mL). Mešavina se meša 3 sata na temperaturi od 0°C do sobne temperature i neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (62.2 mg, 44%).<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.12 -1.19 (m, 1 H) 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.43 (s, 9 H) 1.69- 1.78 (m, 1 H) 1.89 (dd, J=13.07,1.87 Hz, 1 H) 2.46-2.67 (m, 2 H) 3.99 - 4.15 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 4.68 - 4.83 (m, 4 H) 4.87 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 696.2, Dobijeno: 697.6 (M+l).
FAZAB: Izrada terc-butil 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil) fenil)(metoksi)metil)piperidin-1 -karboksilata
U rastvor terc-butil 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piperidin-l -karboksilata (62.2 mg, 0.089 mmol) u THF na 0°C se doda natrijum hidrid (10.7 mg, 0.27 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (30 uL, 0.5 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija se neutrališe sa metanolom. Rastvarač se ukloni, a ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (45.9 mg, 72%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.09 -1.16 (m, 1 H) 1.17 -1.29 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.58 -1.69 (m, 1 H) 1.84 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 2.44 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.04 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.20 (s, 3 H) 4.68 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.88 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 710.3, Dobijeno: 711.6 (M+l).
FAZA C: Izrada N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
U rastvor terc-butil 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(metoksi)metil)piperidin-l-karboksilata (36.3 mg, 0.051 mmol) u dioksanu (0.3 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4N rastvor HCI u dioksanu (0.15 mL, 0.6 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata i doda se nova količina HCI (0.05 mL). Mešavina se meša 2 sata. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Etil acetat se doda pa ukloni. Izopropil etar se doda i ukloni da se dobije gusto ulje. HCI so se rastvori u metanolu i filtrira preko SCX kertridža (oslobađa se sa amonijakom u metanolu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.5 mg, 75%).<>>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07-1.15 (m, 1 H) 1.16-1.31 (m, 2 H) 1.56-1.69 (m, 1 H) 1.83-1.92 (m, J=7.05 Hz, 2 H) 2.37 - 2.52 (m, 2 H) 2.98 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 (s, 1 H) 4.13 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.69 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=3.73 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=9.13 Hz, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 610.2, Dobijeno: 611.4 (M+l). FAZA D: Izrada metil estra 4-[(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil} -4-trifluorometil-fenil)-metoksi-metil]-piperidin-1 -karboksilatne kiseline
U rastvor N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (21.5 mg, 0.035 mmol) u metilen hloridu na sobnoj temperaturi se doda Hunigs-ova baza (11 mg, 15 jaL, 0.084 mmol), a nakon toga metil hloroformat (10 uL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom i ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (18.6 mg, 79%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.11 -1.18 (m, 1 H) 1.18-1.31 (m, 2 H) 1.62 -1.71 (m, 1 H) 1.85 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 2.50 - 2.64 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.99 - 4.20 (m, 2 H) 4.16 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.68 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.88 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=9.13 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS
(ES<+>) Izračunato: 668.2, Dobijeno: 669.6 (M+l)._
Primer 27: amid 4-[( 2-{[(' 3, 5- Bis4rifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVaminol-
metil)- 4- trifluorometil- fenil')- metoksi- metil]- piperidin- 1 - karboksilatne kiseline
U rastvor N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5 -(trifluorometil)benzil)-N-(3,5 - bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19.5 mg, 0.030 mmol) u metilen hloridu (0.2 mL) na sobnoj temperaturi se doda Hunigs-ova baza (7 mg, 10 uL, 0.06 mmol), a nakon toga fozgen u toluenu (20%, 25 pL, 0.048 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se vodeni rastvor amonijaka (0.2 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 1-7% metanol u metilen hloridu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg, 62%). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.15-1.21 (m, 1 H) 1.23 - 1.37 (m, 2 H) 1.61 -1.76 (m, 3 H) 1.88 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 2.57 -2.73 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.18 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.66 - 4.73 (m, 3 H) 4.87 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 653.2, Dobijeno: 654.6 (M+l).
Primer 28: 2-{ 4- rr2-( f(' 3. 5- Bis- trifluorometil- benzilVC2- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVamino1-
metil I - 4- trifluorometil- fenil)- metoksi- metil] - piperidin- 1 - il > - acetamid
U rastvor N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifJuorornetil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19.1 mg, 0.030 mmol) i 2-bromacetamida (5.0 mg, 0.036 mmol) u acetonitrilu (0.2 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum karbonat (6.5 mg, 0.061 mmol). Žitka masa se meša na 50°C u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 1-7% metanol u metilen hloridu) da se dobije bezbojno ulje (9.2 mg, 47%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.14 - 1.30 (m, 1 H) 1.34 -1.56 (m, 4 H) 1.85 (d, J=14.52 Hz, 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.81 - 3.01 (m, 4 H) 3.05 - 3.07 (m, 3 H) 4.19 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 4.20 - 4.23 (m, 3 H) 4.69 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.89 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 5.44 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=9.13 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 667.2, Dobijeno: 668.6 (M+l).
Primer 29: l- l4-[( 2- IK3- 5- Bis- trifluorometil- benzil)- r2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amino1-
metil} - 4- trifuorometil- fenil) metoksi- metil]- piperidin- 1 - il} - etanon
U rastvor N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20.5 mg, 0.034 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi se dodapiridin (10 uL, 0.1 mmol), a nakon toga acetil hlorid (5 (uL, 0.07 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 10-100% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (14 mg, 64%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.17 -1.34 (m, 3 H) 1.69 -1.78 (m, 1 H) 1.87 (t, J=12.65 Hz, 1 H) 2.04 (s, 1.5 H) 2.06 (s, 1.5 H) 2.27 - 2.41 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.72 (d, J=15.77 Hz, 0.5 H) 3.81 (d, J=12.45 Hz, 0.5 H) 4.18 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.54 - 4.65 (m, 1 H) 4.65 - 4.73 (m, 3 H) 4.87 (d, J=16.60 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 652.2, Dobijeno: 653.5 (M+l).
Primer 30: etil estar 4- f( 2-( r( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)-amino1- metil}- 4- trilfuorometil- fenil)- metoksi- metin- piperidin- l- karboksilatne kiseline
U rastvor N-(2-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19.4 mg, 0.032 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi se doda Hunigs-ova baza (8.9 mg, 12 uL, 0.069 mmol), a nakon toga fozgen u toluenu (20%, 25 uL, 0.048 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se amonijak u etanolu (1 mL) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.4 mg, 34%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.11 -1.18 (m, 1 H) 1.20 -1.31 (m, 2 H) 1.24 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.61 -1.71 (m, 1 H) 1.85 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.56 (q, J=14.94 Hz, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.16 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 4.68 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.88 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 682.6, Dobijeno: 683.6 (M+l). Primer 31: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( l - metoksi- ciklobutil)- 5- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin FAZA A: Izrada 1 -(2- {[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]- metil} -4-trifluorometil-fenil)-ciklobutanola U rastvor 3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-brom-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (114.3 mg, 0.20 mmol) u THF se doda iPrMgCI/LiCI (0.25 mL, 0.32mmol) na 0°C. Mešavina se meša 3 sata na 0°C. Ciklobutanon (21.4 mg, 0.31 mmol) se meša sa CeCI3(50.1 mg, 0.20 mmol) 1 sat na sobnoj temperaturi, ohladi do 0°C i doda se Grignard-ov reagens. Mešavina se meša 2 sata na 0°C i neutrališe sa amonijum hloridom. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (34.6 mg, 31%). *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 1.62 -1.75 (m, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.56 - 2.68 (m, 2 H) 3.59 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.76 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 553.2, Dobijeno: 554.4 (M+l). FAZA B: Izrada (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-ciklobutil)-5-trifluorometil- benzil] -(2-metil-2H-tetrazol-5 -il)-amina
U rastvor l-(2-{[(3,5-bis4rifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil^ 4-trifluorometil-feniI)-ciklobutanola (17.3 mg, 0.031 mmol) u THF (0.2 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (5 mg, 0.1 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta i doda se metil jodid (20 uL, 0.3 mmol) na 0°C. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.1 mg, 63%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.64 -1.76 (m, 1 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 4.17 - 4.21 (m, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.73 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 567.2, Dobijeno: 568.4 (M+l).
U skladu sa postupkom opisanim u primeru 31 i koristeći odgovarajući keton reagens, izrađuje se primer 32.
Primer 33: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2-[ etoksi-( tetrahidro- piran- 4- il)- metil]- 5-trifluorometil- benziU- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
U rastvor (2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)feml)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola (20.4 mg, 0.034 mmo) u THF (0.15 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 4.1 mg, 0.10 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, ponovo ohladi do 0°C i doda se DMF (5 kapi) a nakon toga jodoetan (8 uL, 0.10 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.5 mg, 54%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.0 (m, 1 H) 1.1 (t, 5=1.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 2 H) 1.7 (m, 1 H) 1.8 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.2 (m, 4 H) 3.9 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1 H)4.0(dd,J=11.4, 3.9 Hz, 1 H)4.2 (s, 3 H)4.2 (d, J=7.1 Hz, 1 H)4.7(d, J=13.3 Hz, 1 H)4.7(s,2H) 4.9 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.6 (s, 2 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 625.2, Dobijeno: 626.4 (M+l).
U skladu sa postupkom opisanim u primeru 33 i koristeći odgovarajući sekundarni alkohol i alkilirajući reagens, izrađuju se primeri 34-40.
Primer 41:2-(' 5-{(' 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2- rcikloheksil- rnetoksi- metil)- 5-trifluorometil- benzill - amino} - tetrazol- 2- il)- etanol FAZA A: Izrada (2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-(cikloheksil)metanola
U rastvor (2-brom-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana (1.3 g, 3.5 mmol) u THF na 0°C se doda i-PrMgCl/LiCI u THF (3.5 mL, 4.5 mmol). Mešavina se meša 4 sata na 0°C i doda se cikloheksankarboksaldehid (0.61 g, 0.65 mL, 5.4 mmol). Mešavina se 1 sat meša na temperaturi od 0°C do sobne temperature, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+M Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.27 g, 90%).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.13 (s, 6 H) 0.94 (s, 9 H) 0.96 -1.38 (m, 7 H) 1.63 -1.73 (m, 2 H) 1.77 - 1.83 (m, 1 H) 2.06 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 2.28 (d, J=3.73 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.68, 3.94 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.68 (s, 1 H).
FAZA B: Izrada (2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana
U rastvor (2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trilfuorometil)-fenil)-(cikloheksil)-metanola (1.25 g, 3.11 mmol) u THF (5 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (385 mg, 9.6 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, ohladi do 0°C i doda se metil jodid (1.0 mL, 16 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se voda i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-5% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.14 g, 88%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.12 (s, 6 H) 0.94 - 0.96 (m, 9 H) 0.98 -1.29 (m, 6 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.61 -1.67 (m, 2 H) 1.71 -1.79(m, 1 H) 2.00 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 3.13 (s, 3 H)4.08 (d, J=7.47 Hz, 1 H)4.71 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H).
FAZA C: Izrada (2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola
U rastvor (2-(cikloheksil(metoksi)metil)- 5 -(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana (1.13 g, 2.4 mmol) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi se doda TBAF u THF (1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se voda i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+M Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (633.9 mg, 88%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.91 -1.27 (m, 6 H) 1.63-1.70 (m, 3 H) 1.72-1.81 (m, 1 H)2.07 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 4.10 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=5.81, 3.32 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H).
FAZA D: Izrada 2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorornetil)benzaldehida
U rastvor (2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola (113.1 mg, 0.37 mmol) u metilen hloridu (2 mL) na sobnoj temperaturi se doda Dess-Martin perjodinan reagens (175 mg, 0.41 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se IN rastvor NaOH i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa IN rastvorom NaOH, slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (107.2 mg, 95%). !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.07 -1.18 (m, 4 H) 1.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 1.53 -1.69 (m, 4 H) 1.71 -1.76 (m, J=2.49 Hz, 1 H) 1.83 -1.90 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 4.73 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1 H) 8.14(8,1 H) 10.41 (s, 1 H). FAZA E: Izrada N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanamina
Mešavina 2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzaldehida (107 mg, 0.36 mmol) i 3,5-bistrifluorometilbenzilamina (113.8 mg, 0.37 mmol) u etanolu se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se natrijum borohidrid (16.5 mg, 0.44 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni, a ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-15% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg, 80%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.94 - 1.23 (m, 6 H) 1.51 -1.59 (m, 1 H) 1.62 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 1.69 -1.78 (m, 1 H) 1.99 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.83 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 4.22 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.86 (s, 2 H). MS (ES<+>) Izračunato: 527.2, Dobijeno: 528.5 (M+l).
FAZA F: Izrada (2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-bis(trifluorometil)benzil)cijanamida
U rastvor N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanamina (150 mg, 0.28 mmol) i NaOAc.3H20 (77.6 mg, 0.57 mmol) u metanolu se doda cijanogen bromid u acetonitrilu (5.0 M rastvor, 0.1 mL, 0.5 mmol). Žitka masa se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se sipa u samplet i prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (144,1 mg, 92%).<*>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.91 -1.19 (m, 6 H) 1.41 -1.53 (m, 1 H) 1.62 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 1.71 -1.79(m,l H) 1.96 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 4.00 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.11 Hz, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.40 (d, J=14.11 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.78 (s, 2 H) 7.91 (s, 1 H). MS (ES") Izračunato: 552.2, Dobijeno: 551.5 (M-l).
FAZA G: Izrada N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina
U rastvor (2-(cikloheksil(metoksi)rnetil)-5-(trifluorometil)benzil)(3,5-bis(trifluorometil)benzil)cijanamida (144 mg, 0.26 mmol) u toluenu se doda natrijum azid (84.9 mg, 1.31 mmol), a nakon toga TEA-HCI (178.8 mg, 1.3 mmol). Mešavina se meša na 115°C u toku noći. Doda se voda i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom preko 25+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 5-50% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (90.9 mg, 59%). *H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.90- 1.16 (m, 5 H) 1.23-1.32 (m, 1 H) 1.49-1.61 (m, 3 H) 1.69(8,1 H) 1.97 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 4.05 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.74-4.93 (m, 4 H) 7.31 (s, 1 H) 7.41 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 595.2, Dobijeno: 596.5 (M+l).
FAZA H: Izrada N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2H-tetrazol-5-amina
U mešavinu N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (40.4 mg, 0.068 mmol) i (2-brometoksi)(terc-butil)dimetilsilana (25 mg, 22 uL, 0.10 mtnol) u 2-MeTHF/DMF se doda natrijum karbonat (29.1 mg, 0.275 mmol). Žitka masa se meša na 60°C u toku noći. Reakcija se razblaži i filtrira. Filtrat se koncentruje, a ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-20%> etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (39.3 mg, 77%). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.08 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 0.92 -1.12 (m, 5 H) 1.15 - 1.21 (m, 1 H) 1.42 -1.52 (m, 1 H) 1.57 -1.62 (m, 2 H) 1.68 -1.72 (m, J=2.90 Hz, 1 H) 1.89 (d, J=12.44 Hz, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.05 - 4.09 (m, 3 H) 4.54 (t, J=5.60 Hz, 2 H) 4.64 - 4.76 (m, 3 H) 4.89 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.47 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=9.12 Hz, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H). MS (ES+) Izračunato: 753.3, Dobijeno: 754.6 (M+l).
FAZA I: Izrada 2-(5-{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil] -amino} -tetrazol-2-il)-etanola
UN-(2-(cikloheksil(metoksi)metiI)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifiuorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2H-tetrazol-5-amin (39.3 mg, 0.052 mmol) u THF (0.3 mL) na sobnoj temperaturi se doda TBAF u THF (1.0 M rastvor, 0.1 mL, 0.1 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni, a ostatak se prečisti hromatografijom preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heptanu) da se dobije bezbojno ulje (29.5 mg, 89%).<I>HNMR(400MHz, CDC13) 5 ppm 0.94 - 1.13 (m, 5H)1.17(d, J=11.20Hz, 1 H) 1.43-1.53 (m, 1 1-1)1.60 (s, 2 H) 1.67 -1.74 (m, J=2.90 Hz, 1 H) 1.91 (d, J=12.86 Hz, 1 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 4.08 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 4.12 - 4.16 (m, J=5.39 Hz, 2 H) 4.62 (t, J=4.98 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.75 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=16.18 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.49 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 639.2, Dobijeno: 640.5 (M+l).
Primer 42: metil estar f3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( cikloheksil- metoksi- metil)- 5-trifluorometil- benzill - karbamatne kiseline
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benz^ benzil]-amina (Primer 41, FAZAE, 22 mg, 0.042 mmol) u dihlormetanu (1 ml) se na sobnoj temperaturi doda diizopropiletil amin (8.09 mg, 0.063 mmol), a nakon toga metil hloroformat (3.94 mg, 0.042 mmol) i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom i produkt se prečisti na Biotage koloni (12+S), uz eluiranje sa 2% etil acetata u heptanu (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg, 30%) kao bezbojno ulje. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.0 (m, 6 H) 1.4 (m, IH) 1.5 (m, 2 H) 1.7 (s, 1 H) 1.9 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 3.0 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (d, J = 17.9 Hz, 1 H) 4.6 (m, 4H) 7.25 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) 7.53 (m, 3 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 585.2, Dobijeno: 630.3 (M+45). Primer 43: N-( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)- N-[ 2-( cikloheksil- metoksi- metil)- 5-trifluorometil- benzilVacetamid
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (Primer 41, FAZAE, 20 mg, 0.038 mmol) u dihlormetanu (1 ml) se na sobnoj temperaturi doda piridin (9.0 mg, 0.114 mmol), a nakon toga acetil hlorid (2.98 mg, 0.038 mmol) i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Produkt se prečisti na Biotage koloni (12+S), uz eluiranje sa 2% etil acetat u heptanu (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV), da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg, 37%) kao bezbojno ulje.<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.9 (m, 6 H) 1.2 (m, 3H) 1.7 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (s, 3 H) 3.1 (s, 3 H) 3.9 (m, 1 H) 4.6 (m, 4H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (m, 2 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 569.2, Dobijeno: 614.2 (M+45).
Primer 44: l- r3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)- l- r2-( cikloheksil- metoksi- metil>5-trifluorometil- benzil] - urea
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (Primer 41, Faza E, 20 mg, 0.038 mmol) u dihlormetanu (1 ml) se na sobnoj temperaturi doda diizopropiletil amin (6 mg, 0.045 mmol), a nakon toga fozgen (18.8 mg, 0.038 mmol) i meša 1 sat. Reaktivna mešavina se nakon toga tretira sa koncentrovanim amonijum hidroksidom (0.5 ml) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom, ispere sa vodom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Produkt se prečisti na Biotage koloni (12+S), uz eluiranje sa 2% etil acetat u heptanu (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV), da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg, 30%) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 1.0 (m, 6 H) 1.4 (m, IH 1.59 (m, 4 H) 1.67 (s, 1 H) 1.94 (d, J =12.4 Hz, 1 H) 3.1 (s, 3 H) 3.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 4.6 (m, 4H) 7.36 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 570.2: Dobijeno: 615.6 (M+45).
Izrada 18: ( 3- Brom- 5-( trifluorometil) fenil) metanol
Faza A: 3- Amino- 5-( trifluorometil) benzoeva kiselina
U rastvor 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (9.8g, 41.7 mmol) u metanolu (100 mL) se doda 10% paladijum na ugljeniku (50% sadržaj vode, 1.5gm) i suspenzija se mućka na Parr® aparatu za hidrogenaciju (Parr Instrument Companv, Moline, IL) u atmosferi vodonika (40 psi). Nakon 2 sata, katalizator se ukloni filtriranjem kroz celite ploči, ploča se ispere sa metanolom, a rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (7.90g, 92%).
LC-MS (ES-) Izračunato: 205, Dobijeno: 204 (M-H).<J>HNMR (CD3OD) 5 ppm 7.51 (brs, IH), 7.47 (brs, IH), 7.10 (brs,lH).
Faza B: 3- Brom- 5-( trifluorometil) benzoeva kiselina
U izmešanu suspenziju 3-amino-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (7.90g, 38.5mmol) u mešavini hidrobromidne kiseline (48% w/v, 100 mL) i vode (100 mL), na 0°C se polako dodaje rastvor natrijum nitrita (7.97g, 0.116mol) u vodi (50 mL). Nakon 1 sat se nehomogena žuta tečnost doda u rastvor bakar (II) bromida (16.44g, 0.115mol) u vodi (100 mL) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Mešavina se ekstrahuje sa dietii etrom (250 mL), vodeni sloj se razdvoji i ekstrahuje sa dietii etrom (3 x 75 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (9.0g, 87%) koja se koristi u narednoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS (ES-) Izračunato: 269, Dobijeno: 268 (M-H).<!>H NMR (CD3OD) 5 ppm 8.38 (brs, IH), 8.23 (bra, IH), 8.09 (brs, IH).
Faza C: ( 3- Brom- 5-( trifluorometil) feninmetanol
U rastvor 3-brom-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (2.13g, 7.92mmol) u anhidrovanom THF u atmosferi azota se doda kompleks bor-dimetilsulfid (15.83mmol, 7.91 mL) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon toga se doda novi alikvot kompleksa bor-dimetilsulfid (15.83mmol, 7.91 mL) i mešanje se nastavi na sobnoj temperaturi još 4 sata. LC-MS ukazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Pažljivo se doda metanol sve dok ne prestane pojava efervescencije, a nakon toga se doda 2N rastvor hidrohloridne kiseline (20 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 20 sata, nakon toga koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa dietii etrom i rastvor ispere sa vodom. Organski sloj se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u mešavini dihlormetana i metanola, doda se silika gel i rastvarač ukloni pod vakuumom. Čvrsta supstanca se stavi na kolonu silika gela (50gm) uz eluiranje sa mešavinom heksan-etil acetat (85:15) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje koje stajanjem kristališe (1.16g, 57%).
LC-MS (ES-) Izračunato: 255, Dobijeno: 254 (M-H).<J>H NMR (CDC13) 5 ppm 7.72 (brs, IH), 7.69 (brs, IH), 7.57 (brs IH), 4.77 (s, 2H), 1.86 (brs, IH).
Primer 45: 3-{[[ 2-( Cikloheksil- metoksi- metil)- 5- trifluorometil- benzil]-( 2- metil- 2H-tetrazol- 5 - iP- amino] - metil) - 5 - trifluorometil- benzonitril
FAZA A: Izrada 3-hidroksimetil-5-trifluorometil-benzonitrila
Mešavina (3-brom-5-trifluorometil-fenil)-metanola (500 mg, 1.96 mmol), cink cijanida
(230 mg, 1.96 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (68 mg, 0.059 mmol) u DMF (2 ml) se zagreva 20 minuta mikrotalasima na 160°C . Mešavina se podeli između etil etra (20 ml) i vode (10 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom, a kombinovani organski slojeve se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgSO,*) i koncentruje pod vakuumom. Produkt se prečisti na Biotage koloni (12+M), uz eluiranje sa 2% etil acetata u heptanu (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (240 mg, 61 %) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 2.05 (s, 1 H) 4.8 (s, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.86 (s, 2 H).
FAZAB: Izrada 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrila
Rastvor 3-hidroksimetil-5-trifluorometil-benzonitrila (100 mg, 0.497 mmol) u dihlormetanu (1 ml) se na 0°C u kapima 1 sat tretira sa rastvorom fosfor tribromida (0.3 ml, IM, 0.3 mmol) u dihlormetanu. Ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHC03sve dok reakcija ne izgubi žuto-narandžastu boju. Reakcija se ekstrahuje sa dihlormetanom, a organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na Biotage koloni (12+M), uz eluiranje sa etil acetatom u heptanu 0-30%(10CV), 30% (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (56 mg, 43%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 4.46 (s, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.84 (s, 2 H).
FAZAC: Izrada 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrila
Rastvor 3-hidroksimetil-5-trifluorometil-benzonitrila (200 mg, 0.994 mmol) u toluenu (1 ml) se na 0°C tretira sa difenil fosforil azidom (328 mg, 1.19 mmol), a nakon toga sa DBU (182 mg, 1.19 mmol) i meša 2 sata na 0°C. Ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i ispere sa 10% rastvorom HCI, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom silika gela preko 12+S Biotage kolone silika gela (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg, 67%) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 4.54 (s, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H).
FAZAD: Izrada 3-aminometil-5-trifluorometil-benzonitrila
Rastvor 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrila (140 mg, 0.619 mmol) u THF (1 ml) se tretira sa trimetil fosfinom (94.2 mg, 1.24 mmol) na sobnoj temperaturi i meša 2 sata. Reakcija se neutrališe sa vodom i meša 30 minuta. Reakcija se ekstrahuje sa etil etrom, a organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt (70 mg, 56%) se koristi bez dodatnog prečišćavanja.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.64 (s, 2H) 3.98 (s, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.83 (s, 2 H).
FAZA E: Izrada [2-(cikloheksil-metoksi-metiI)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Rastvor 2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzaldehida (90 mg, 0.30 mmol) i 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (35.6 mg, 0.36 mol) u toluenu (1.5 ml) se zagreva u toku noći na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakumom i reaktivna mešavina se razblaži sa etanolom (2 ml), tretira sa natrijum borohidridom (21.8 mg, 0.577 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, razblaži sa etil acetatom (100 ml) i ispere sa vodom (30 ml). Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na Biotage koloni (12+M), uz eluiranje sa 7% etil acetata u heptanu (1CV), 7-60% (10CV), 60% (2CV) da se dobije naslovljeno jedinjenje (65 mg, 58%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.1 (m, 4H)1.25(s, 2H) 1.62(m, 3 H) 1.76 (m, 1 H) 1.99 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H)4.13 (s, 3 H) 4.2 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J = 5.4 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J = 6.6 Hz, 1 H) 4.93 (m, 1 H) 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izračunato: 383.4, Dobijeno: 349.3 (M-34).
FAZA F: Izrada 3-{[[2-(Cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrila
U rastvor [2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (28 mg, 0.073 mmol) u DMF (2 mL) se na 0°C u atmosferi azota doda natrijum hidrid (4.4 mg, 0.11 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 30 minuta, da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se nakon toga tretira sa 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrilom (19.3 mg, 0.073 mmol) na sobnoj temperaturi i meša u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Produkt se prečisti na Biotage koloni (12+S), uz eluiranje sa 2% etil acetata u heptanu (1CV), 2-20% (10CV), 20% (2CV), da se dobije naslovljeno jedinjenje (21 mg, 49%) kao bezbojno ulje.<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.07 (m, 4 H) 1.2 (m, 3H)1.65(m, 3H)1.73(m, 1 H)3.18 (s, 3 H)4.06(s, 3 H) 4.2 (m, 1 H) 4.67-5.04 (m, 2 H) 5.4 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.50 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H). MS (ES<+>) Izračunato: 566.2, Dobijeno: 567.5 (M+l).
Primeri 46-50 se izrađuju u skladu sa postupcima opisanim u Primerima 42-45, koristeći odgovarajući amin.
Izrada 19: ( 2- brom- 5- ftrifluorometil) benziloksi) triizopropilsilan
U rastvor (2-brom-5-(trifluorometil)fenil)metanola (10 g; 39 mmol) u N,N-dimetilfomnamidu (100 mL) se dodaju imidazol (6.82g; 100.1 mmol) i triizopropilsilil hlorid (9.6 mL; 55.2 mmol) u atmosferi N2. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom (4X) i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 80g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-10% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.47g, 100%) kao bezbojno ulje. MS (GC) Izračunato: 410.0, Dobijeno: 391 (M-F).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.94 (s, IH), 7.62 (d, J=8.30Hz, IH), 7.39 (d, J=8.30Hz, IH), 4.84 (s, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Izrada 20:1 -( 4-( trifluorometil)- 2-(( triizopropilsililoksi) metil) fenil) cikloheptanol
U rastvor (2-brom-5-(trifiuorometil)benziloksi)triizopropilsilana (604 mg; 1.47 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) u atmosferi N2na -78°C se u kapima 10 minuta dodaje n-butillitijum (0.9 mL; 2.25 mmol; 2.5M rastvor u heksanu). Reakcija se meša 5 minuta. U kapima se 6 minuta dodaje rastvor cikloheptanona (0.21 mL; 1.78 mmol) u heksanu (1.0 mL). Nakon 1 sat mešanja na -78°C, kupatilo se ukloni i mešanje nastavi još 1 sat. Reaktivna mešavina se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-10% etil acetat u heptanu) da se dobije 387 mg (59.3%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS -GC (El): Izračunato: 444.6, Dobijeno: 426 (M-H20).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.62 (s, IH), 7.49 (dd, J=8.30, 7.88Hz, IH), 7.44 (d, J=8.30Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.03 (s, IH), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.67-1.5 (m, 4H), 1.19 (m, 3H), 1.08 (s, 18H).
Izrada 21: ( 2- 0 - metoksicikloheptil)- 5- rtrifluorometinbenziloksi) triizopropilsilan
U rastvor l-(4-(trifluorometil)-2-((triizopropilsililoksi)metil)fenil)cikloheptanola (284 mg; 0.639 mmol) u tetrahidrofuranu (3.5 mL) na sobnoj temperaturi se doda natrijum hidrid (40 mg; 1 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se metil jodid (80 uL; 1.28 mmol). Reakcija se meša 16 sati. Doda se još natrijum hidrida (20 mg; 0.5 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 5 minuta, doda se metil jodid (0.1 mL; 1.6 mmol). Reakcija se meša 16 sati. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-15% etil acetat u heptanu) da se dobije 279 mg (95.2%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS - GC (El): Izračunato: 458.6 Dobijeno: 439 (M-F). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 8.22 (d, J=1.24Hz, IH), 7.44 (dd, J=8.30, 1.24Hz, IH), 7.34 (d, J=8.30Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.0 (dd, J=14.94, 14.52Hz, IH), 1.97 (dd, J=14.94, 14.52Hz, IH), 1.83-1.58(m, 6H), 1.3-1.16 (m, 2H), 1.13 (s, 12H), 1.11 (s, 6H).
Izrada22: ( 2-( l- metoksiciMoheptilV5-( trifluorometil) fenil) metanol
U rastvor (2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benziloksi)triizopropiIsilana (276 mg; 0.602 mmol) u tetrahidrofuranu (3.5 mL) se doda tetrabutilamonijum fluorid (0.62 mL; 0.62 mmol; LOM rastvor u tetrahidrofuranu). Reakcija se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 169 mg (92.9%o) naslovljenog jedinjenja kao bezbojne gume. MS-GC (El): Izračunato: 302.3, Dobijeno: 302 (M).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.89 (s, IH), 7.49 (dd, J=8.30Hz, IH), 7.40 (d, J=8.30Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (bs, IH), 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 8H).
Izrada 23: 2-( l- metoksicikloheptil)- 5-( trifluorometil) benzaldehid
U rastvor (2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola (167 mg; 0.552 mmol) u metilen hloridu (3.0 mL) se doda Dess-Martin reagens (290 mg; 0.683 mmol). Reakcija se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i neutrališe sa vodenim IN rastvorom natrijum hidroksida. Nakon izdvajanja vodenog sloja, organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko Bakerbond lg silika kertridža (Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) (uz eluiranje sa 0-5% heptan) da se dobije 167 mg mutnog ulja.<*>H NMR(400 MHz, CDC13) 8 ppm 10.91 (s, IH), 8.11 (d, J=2.07Hz, IH), 7.73 (dd, J=8.71,8.30Hz, IH), 7.48 (d, J=7.88Hz, IH), 2.96 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.94-1.57 (m,8H).
Izrada 24: N-( 2- f 1 - metoksicikloheptil)- 5-( trifluorometinbenzil¥3. 5
bis( trifluorometil) fenil) metanamin
Mešavina 2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzaldehida (167 mg; 0.556 mmol) i 3,5-bistrifluorometil benzilamina (150 mg; 0.616 mmol) u toluenu (4 mL) se zagreva pod refluksom 16 sati, nakona toga se rastvarač ukloni. U ostatak se dodaju etanol (4 mL) i natrijum borohidrid (31 mg; 0.819 mmol). Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prenese u etil acetat i ispere dva puta sa vodom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-25% etil acetat u heptanu) da se dobije 194 mg (66.1% za 2 faze) naslovljenog jedinjenja u obliku gume. MS (ES+): Izračunato: 527.4 Dobijeno: 528.4 (M+H).
Primer 51: N-^- ri- metoksicikloheptiD- S- rtrifluorometiDbenziD- N- rS. S-bis( trifluorometil) benzil)- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil) (3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanamina (181 mg; 0.343 mmol) i natrijum acetat trihidrata (100 mg; 0.734 mmoll) u metanolu (2 mL) se doda cijanogen bromid (0.9 mL; 4.5 mmol; 5.0M rastvor u acetonitrilu). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Suši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 199 mg (68%) sirove gume. MS (ES-): Izračunato: 552.4, Dobijeno: 551.5 (M-H).
Mešavina amino-nitrila (197 mg; 0.357 mmol), natrijum azida (120 mg; 1.84 mmol) i trietilamin hidrohlorida (247 mg; 1.79 mmol) u toluenu (3 mL) se zagreva pod refluksom 16 sati. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 20-75% etil acetat) da se dobije 145 mg (70% prinos for 2 steps) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 595.5 Dobijeno: 596.5 (M+H).<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.79 (s, IH), 7.72 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (s, IH), 4.92 (s, 4H), 3.15 (bm, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.86-1047 (m,8H).
Primer 52: N-( 2-( l- metoksicikloheptiD- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina (145 mg; 0.243 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (2.5 mL) se dodaju natrijum karbonat (110 mg; 1.03 mmol), N,N-dimetilformamid (1.0 mL) i dimetil sulfat (70 uL; 0.739 mmol). Reakcija se meša 16 sati na 60°C. Reakcija se razblaži sa etil acetatom, ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 120 mg (80.9%> prinos) bezbojne gume koja stajanjem kristališe u belu čvrstu supstancu. Tačka topljenja: 103-104°C. MS (ES+): Izračunato: 609.5, Dobijeno: 610.5 (M+H).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.77 (s, IH), 7.72 (s, 2H), 7.47 (d,J=7.47Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.41 (d, J=8.30Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.8-1.46 (m, 8H).
Izrada 25: N-( 2-( 1 - metoksicikloheptil)- 5-( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5-amin
Mešavina 2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzaldehida (118 mg, 0.393 mmol) i 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (148 mg, 1.49 mmol) u toluenu (3 mL) se zagreva pod refluksom 16 sati, nakon čega se rastvarač ukloni da se dobije lepljiva čvrsta supstanca. U ostatak se dodaju etanol (3 mL) i natrijum borohidrid (25 mg; 0.660 mmol). Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prenese u etil acetat i ispere dva puta sa vodom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preko 4g RediSep (uz eluiranje sa 20-60% etil acetat u heptanu) da se dobije 83 mg (55%> prinos) naslovljenog jedinjenja. MS (ES+): Izračunato: 383.4, Dobijeno: 352.3 (M-OMe).<!>H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7.84 (s, IH), 7.48 (dd, J=8.77Hz, IH), 7.42 (d, J=8.30Hz, IH), 4.92 (d, J=6.22Hz, 2H), 4.75 (t, J=6.22Hz, IH), 4.16 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H).
Primer 53: 3-( Y( 2- 0 - metoksicikloheptil)- 5-( trifluorometil) benzil)(, 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 5-( trilfuorometil) benzonitril
Mešavina N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (75 mg; 0.2 mmol) se meša u N,N-dimetilformamidu (1 mL). U ovu mešavinu se doda natrijum hidrid (16 mg; 0.4 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se rastvor 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrila (60 mg; 0.227 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.1 mL). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 5 sati. Doda se još natrijum hidrida (5 mg; 0.125 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 15 minuta. Reakcija se neutrališe sa vodom, razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom
(2x) i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE)
(uz eluiranje sa 10-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 86 mg (78% prinos) naslovljenog jedinjenja u obliku gume. MS (ES+): Izračunato: 566.5, Dobijeno: 567.3 (M+H).<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.81 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.48 (d, J=8.30Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.42 (d, J=8.30Hz, IH), 5.12 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 4H).
Izrada 26: ( 2-(|"( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amino]- metil}- 4-trifluorometil- fenil)- cikloheksil- metanon
Mešavina 2-{[(3,5-bis4-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H4etrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrila (445 mg; 0.875 mmol) i cikloheksilmagnezijum hlorida (1.8 mL; 3.6 mmol; 2.OM rastvor u dietii etru) u toluenu (7 mL) se zagreva 50 minuta u mikrotalasnom reaktoru na 66°C. Reakcija se doda u vodeni 2N rastvor hidrohloridne kiseline (30 mL) i meša na sobnoj temperaturi 42 sata. Reakcija se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-35% etil acetat u heptanu) da se dobije 235 mg (45.2%) svetio žute oranž gume. MS (ES+): Izračunato: 593.4, Dobijeno: 594.4 (M+H). lU NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.74 (s, IH), 7.67 (s, 2H), 7.64 (d,J=8.30Hz, IH), 7.58 (d, J=7.88Hz, IH), 7.54 (s, IH), 4.83 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.02 (m, IH), 1.81 (d, J=9.96Hz, 3H), 1.71 (d, J=12.86Hz, IH), 1.42-1.18 (m, 6H).
Izrada 27: r2-( rr3. 5- Bis- trifluorometil- benzil)- r2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- aminol- metiU-4- trifluorometil- fenil)- cikloheksil- metanol
Rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H4etrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanona (152 mg; 0.256 mmol) i natrijum borohidrida (22 mg; 0.582 mmol) u metanolu (1.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prenese u etil acetat, ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 20-50% etil acetat u heptanu) da se dobije 152 mg (99.7% prinos) naslovljenog jedinjenja kao bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 595.5, Dobijeno: 596.1 (M+H).<J>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d,J=8.30Hz, IH), 7.55 (d, J=8.30Hz, IH), 7.36 (s, IH), 4.88 (d, J=15.77Hz, IH), 4.79 (d, J=15.77Hz, IH), 4.76 (d, J=15.77Hz, IH), 4.70 (d, J=l6.18Hz, IH), 4.66 (d, J=7.05Hz, IH), 4.21 (s, 3H), 2.20 (bs, IH), 1.94 (d, J=12.45Hz, IH), 1.78 (m, IH), 1.69-1.51 (m, 4H), 1.2-0.88 (m, 4H).
Izrada28: ( 3 , 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( brom- cikloheksil- metil)- 5- trifluorometil-benzil] -( 2- metil- 2H-tetrazol-5 -iP-amin
U rastvor (2- {[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanola (51 mg; 0.086 mmol) u metilen hloridu (1.2 mL) se dodaju N-bromsukcinimid (63 mg; 0.354 mmol) i trifenilfosfin (97 mg; 0.369 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se direktno prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-45% etil acetat u heptanu) da se dobije 27 mg (48% prinos) naslovljenog jedinjenja kao bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 657.1, Dobijeno: 658.3 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.71 (d, J=8.30Hz, IH), 7.65 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.30Hz, IH), 7.28 (s, IH), 4.99 (d, J=9.96Hz, IH), 4.91 (d, J=15.35Hz, IH), 4.68 (q, J=15.77Hz, 2H), 4.68 (d, J=16.26Hz, IH), 4.24 (s, 3H), 2.34 (d, J=12.86, IH), 2.00 (m, IH), 1.80 (d, 13.28Hz, IH), 1.63 (t, J=10.35Hz, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m, IH), 0.76 (m, IH).
Primer 54: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2- fcikloheksil- metilsulfanil- metil)- 5-trifluorometil- benzil1-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(brom-cikloheksil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (26 mg; 0.039 mmol) u THF (1 mL) se doda natrijum tiometoksid (8 mg; 0.114 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i ispere dva puta sa vodom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije 23 mg (93% prinos) naslovljenog jedinjenja u obliku gume. MS (ES+): Izračunato: 625.6, Dobijeno: 626.0 (M+H). *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.79 (s, IH), 7.67 (s, 2H), 7.57 (d, J=7.88Hz, IH), 7.75-7.56 (bs, IH), 7.27 (s, IH), 4.79 (t, J=15.35Hz, 2H), 4.69 (t, J=15.77Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.81 (bs, IH), 2.21 (d, J=12.86Hz, IH), 1.76 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.36 (d, J=12.45Hz, IH), 1.25-1.03 (m, 3H), 1.0-0.76 (m, 2H).
Primer 55: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( cikloheksil- metansulfonil- metil)- 5-trifluorometil- benzil1-( 2 - metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metilsulfanil-metil)-5 - trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-arnina (27 mg; 0.043 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) se doda meta-hlorperbenzoeva kiselina (17 mg; 0.098 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon dodavanja zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (2 kapi), reakcija se meša 15 minuta. Dobijena mešavina se filtrira preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-40% etil acetat u heptanu) da se dobije 16.5 mg (58% prinos) naslovljenog jedinjenja u obliku gume. MS (ES+): Izračunato: 657.6, Dobijeno: 658.5 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.89 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.70 (s, 2H), 7. 67 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 4.91 (d, J=15.77Hz, IH), 4.83 (d, J=16.18Hz, IH), 4.62 (d, J=14.11Hz, IH), 4.58 (d, J=15.77Hz, IH), 4.52 (d, J=8.3 Hz, IH), 4.24 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 1.78 (d, J=14.11 Hz, IH), 1.63 (t, J=12.86,12.03Hz. 2H), 1.4-1.05 (m, 5H), 0.79 (m,
IH).
Izrada 29: Ciklobutilmagnezijum bromid
U suspenziju granula magnezijuma (210 mg; 8.64 mmol) i joda (54 mg, 0.212 mmol) u dimetoksietanu (3.5 mL) se na 50°C uz mešanje doda ciklobutil bromid (0.2 mL; 2.12 mmol) u uljanom kupatilu. Doda se jodometan (0.05 mL; 0.8 mmol), a nakon toga ciklobutil bromid (0.2 mL; 2.12 mmol). Nakon toga se doda novi alikvot jodometana (0.1 ml; 1.6 mmol) i reakcija se meša na 50°C u toku 1.5 sat, a nakon toga ostavi da se ohladi do sobne temperature. Koncentracija ciklobutilmagnezijum bromida se određuje koristeći postupak koji su opisali Love, B.E. i Jones, na primer, Journal of Organic Chemistrv, 1999, 64,3755 na sledeći način.
U rastvor salicilaldehid fenilhidrazona (80 mg; 0.376 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi se u kapima doda rastvor ciklobutilmagnezijum bromida. Krajnja tačka, na koju ukazuje promena boje od žute do oranž, se dostiže nakon dodavanja 0.62 mL rastvora ciklobutilmagnezijum bromida, što odgovara molarnoj koncentraciji od 0.6M.
Izrada 30: ( 2-((( 3, 5- bis rtrifluorometil) benzil)( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)- 4-( trifluorometinfeninciklobutinmetanon
U rastvor (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-brom-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Izrada 6, 0.5mmol, 281 mg) u anhidrovanom THF se doda mešavina izopropilmagnezijum hlorida/litijum hlorida u THF (0.72M, 1.5mmol, 2.1 mL, izrađena u skladu sa postupkom opisanim u Angew. Chem. Int. Ed. 2004,43, 3333). Mešavina se ohladi do 0°C i meša 3 sata pre nego što se ohladi do -78°C. U mešavinu doda rastvor CuCN.2LiCI u THF (IM, 0.5mmol, 0.5 mL, rastvor izrađen mešanjem 1 ekvivalenta CuCN sa 2 ekvivalenta sveže sušenog LiCI u anhidrovanom THF (1 mL po ekvivalentu) dok se sve čvrste čestice ne rastvore). Nakon 30 minuta na -78°C, doda se rastvor ciklobutilkarbonil hlorida (1.5mmol, 178mg) u anhidrovanom THF (2 mL) i mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature pre nego što se sipa u vodeni rastvor amonijum hlorida u koji je dodato malo amonijum hidroksida. Ova mešavina se filtrira preko Celite® i ekstrahuje sa dihlormetanom (2x). Organski sloj se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 12g RediSep kolonu (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE)
(uz eluiranje sa 0-65% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (81.7mg, 29%) MS (ES+): Izračunato: 565.4, Dobijeno: 566.4 (M+H). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.75 (s, IH), 7.68 (s, 2H), 7.66 (d,J=8.71 Hz, IH), 7.56 (d, J=9.54 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (s, 3H),3.88(m, IH), 2.4-1.2.1 (m, 4H), 2.1-1.2.0 (m, IH), 1.96-1.8 (m, IH).
Izrada 31: (' 2-( rf3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-(' 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amino1- metill- 4-trifluorometil- feniD- ciklobutil- metanol
U rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehida (1.5 g; 2.9 mmol) u tetrahidrofuranu (14 mL) na -10°C se u kapima doda ciklobutilmagnezijum bromid (9 mL; 5.4 mmol; 0.6M rastvor u tetrahidrofuranu). Reakcija se 1.5 sat meša na -10°C. Na 0°C se doda vodeni rastvor 2N hidrohloridne kiseline da se reakcija neutrališe. Reakcija se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom 2N hidrohloridne kiseline, vodom i slanim rastvorom. Suši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 15-70% etil acetat u heptanu) da se dobije 420 mg (25% prinos) u obliku gume. MS (ES-): Izračunato: 567.4, Dobijeno: 612.6 (M+HC02"). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, J=8.30Hz, IH), 7. 49 (d, J=8.30Hz, IH), 7.35 (s, IH), 4.86 (q, J=15.77Hz, 2H), 4.86 (s, IH), 4.77 (q, J=15.77, 16.18Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.68 (m, IH), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 3H), 1.70 (m, IH). Primer 56: (' 3. 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( ciklobutil- etoksi- metil)- 5- trifluorometil-benzil1-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- ilVamin
U rastvor (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklobutil-metanola (23 mg; 0.041 mmol) u THF (1.5 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (15 mg; 0.375 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se etil jodid (0.05 mL; 0.625 mmol). Reakcija se meša 2 sata. Dodaju se nove količine natrijum hidrida (15 mg; 0.375 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju) i jodoetana (0.05 mL; 0.625 mmol). Reakcija se meša 72 sata. Reakcija se neutrališe sa 2 kapi vode. Reakcija se filtrira preko lg Bakerbond silika kertridža (Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) (uz eluiranje sa etil acetatom). Sirovi materijal se prečisti preko RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 21 mg (87% prinos) gume. MS (ES+): Izračunato: 595.5, Dobijeno: 596.4 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.78 (s, IH), 7.65 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.33 (s, IH), 4.83 (q, J=16.18Hz, 2H), 4.73 (q, J=16.18, 14.11 Hz, 2H), 4.42 (d, J=6.64Hz, IH), 4.22 (s, 3H), 3.20 (m, J=7.05, 6.64Hz, 2H), 2.49 (m, J=7.88, 7.05Hz, IH), 2.07-1.57 (m, 6H), 1.11 (t, J=7.05Hz, 3H).
Primer 57: N-( 2- Q- metoksi- 2. 2- dimetilpropil)- 5-( trifluorometil) benzil')- N-( 3, 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za izradu (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciklobutil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminaos 2-{[(3,5-bis-trifiuorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehida dodavanjem terc-butilmagnezijum hlorida, a nakon toga O-metilacijom sa metil jodidom.
LC-MS (ES-): Izračunato: 583.4, Dobijeno: 628 (M+HC02").
Primeri 58 i 59: rR)- N- r2-( ciklobutiirmetoksi) metil)- 5-( trilfuorometil) benzilVN-( 3, 5-
bis(, trifluorometil) benzilV2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin i fSVN-( 2-( ciklobutil( metoksi) metil)- 5-( trifluorometil) benzil)- N-(' 3, 5- bis(' trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Enantiomeri (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciklobutil-metanola se razdvoje kako sledi. Racematna mešavina alkohola (431 mg) se rastvori u metanolu, prenese na Chiralpak AD kolonu (10 cm x 50 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester, PA, USA) i eluira koristeći heptan / 2-propanol (96:4, 475 mL/minutu). Enantiomer 1 (170 mg, 100% ee) eluira nakon 9.880 minuta, a enantiomer 2 (163 mg, 95.8% ee) eluira nakon 11.200 minuta na Chiralpak AD-H koloni. Svaki enantiomer se konvertuje u naslovljeno jedinjenje koristeći postupak O-metilacije analogno onome koji je korišćen za izradu (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-4-metil-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Enantiomer 1 (pik za 9.88 minuta pik): [a]<20>D= + 38.02° (c 0.0142 g/ml, metanol). Enantiomer 2 (pik za 11.2 minuta): [a]<20>D= -35.88° (c 0.0119 g/ml, metanol). MS (ES+): Izračunato: 581.4, Dobijeno: 582.5 (M+H).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.79 (s, IH), 7.66 (s, 2H), 7.55 (d, J=8.30Hz, IH), 7.50 (d, J=8.30Hz, IH), 7.35 (s, IH), 4.82 (q, J=16.18Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (d, J=7.05Hz, IH), 4.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (m, IH), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.83-1.61 (m,4H).
Izrada 32: l-( 2-((( 3. 5- bis( trilfuorometinbenzil¥2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)- 4-( trifluorometiDfenil)- 1 - ciklobutiletanol
U rastvor (2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(ciklobutil)metanona (Izrada 29, 28 mg; 0.050 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) se doda metilmagnezijum bromid (50 uL; 0.15 mmol; 3.OM rastvor u dietii etru). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se neutrališe sa 2 kapi vode i 1 kapi vodenog rastvora 2N hidrohloridne kiseline. Mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko kolone koja sadrži silika gel i natrijum sulfat. Sirovi materijal se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-50% etil acetat u heptanu) da se dobije 22 mg (76% prinos) naslovljenog jedinjenja kao bezbojne gume. MS (ES-): Izračunato: 581.4, Dobijeno: 580.6 (M-H). !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 7.78 (s, IH), 7.74 (s, 2H), 7.42 (d, IH), 7.41 (s, IH), 7.33 (d, J=9.13Hz, IH), 5.27 (d, J=16.60Hz, IH), 5.15 (d, J=16.18Hz, IH), 4.85 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.97 (m, IH), 2.12-1.69 (m, 6H), 1.43 (s, 3H).
Primer 60: N-( 2-( l- ciklobutil- l- metoksietil)- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5-
bis( trifluorometil) benzin- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor 1 -(2-(((3,5-bis(trilfuorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-l-ciklobutiletanola (22 mg; 0.038 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) se doda natrijum hidrid (10 mg; 0.25 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 10 minuta. Doda se jodometan (0.05 mL; 0.80 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi
16 sati. Reakcija se neutrališe sa vodom. Mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko natrijum sulfata i kolone silika gela. Nakon koncentracije pod sniženim pritiskom, ostatak se prenese u etil acetat i ispere sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-50% etil acetat u heksanu) da se
dobije 18 mg (80% prinos) naslovljenog jedinjenja kao bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 595.5, Dobijeno: 596.5 (M+H). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.78 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.3Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.3 (d, J=8.3Hz, IH), 5.09 (s, 2H), 4.8 (q, J=16.18Hz, 2H), 4.2 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.89-1.6 (m, 6H), 1.59 (s, 3H).
Izrada 33: 1 -( 2- ( f ( 3. 5 - Bis- trilfuorometil- benzilV [ 2- metil- 2H- tetrazol- 5 - ilV amino] - metil} -
4- trifluorometil- fenil V1 - cikloheksil- etanol
U rastvor (2-{[(3,5-bis4rifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-cikloheksil-metanona (143 mg; 0.241 mmol) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) na 0°C se doda 3.OM rastvor metilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (0.25 mL; 0.75 mmol). Nakon 15 minuta, kupatilo se ukloni i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija se neutrališe sa 2 kapi vode. Reakcija se razblaži sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 12g RediSep kolone(Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-50% etil acetat u heptanu) da se dobije 158 mg (108% prinos) bezbojnog ulja. MS (ES+): Izračunato: 609.5, Dobijeno: 610.4 (M+H).<*>H NMR(400 MHz, CDC13) 6 ppm 7.77 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.30Hz, IH), 5.46 (d, J=16.18Hz, IH), 4.93 (d, J=16.60Hz, IH), 4.82 (q, J=16.18Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 1.78-1.6 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.40 (m, IH), 1.13-0.94 (m, 4H).
Primer 61: O^- Bis- trifluorometil- benziD-^- d - cikloheksil- 1- metoksi- etil)- 5-trifluorometil- benzill-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
U rastvor 1 -(2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-l-cikloheksiletanola (26 mg; 0.043 mmol) u tetrahidrofuranu (0.7 mL) se doda natrijum hidrid (11 mg; 0.275 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se jodometan (30 uL; 0.485 mmol). Reakcija se meša 16 sati. Dodaju se nove količine natrijum hidrida (12 mg; 0.3 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju) i jodometana (30 uL; 0.485 mmol). Nakon 1 sat, doda se još natrijum hidrida (12 mg; 0.3 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 30 minuta, doda se jodometan (30 uL; 0.485 mmol). Reakcija se meša 2 sata. Reakcija se neutrališe sa vodenim rastvorom 2N hidrohloridne kiseline (6 kapi). Mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko natrijum sulfata/silika pločice. Rastvor se nakona toga koncentruje. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-25% etil acetat u heptanu) da se dobije 19 mg (71% prinos) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 623.5, Dobijeno: 592.5 (M-OCH3).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.46 (s, IH), 7.45 (d, J=7.47Hz, IH), 7.27 (d, J=8.30Hz, IH), 5.25 (d, J=17.43Hz, IH), 5.07 (d, J=17.43Hz, IH), 4.79 (q, J=16.60, 16.18Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.01 (d, J=l 1.2Hz, IH), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.11-0.83 (m, 6H).
Primeri 62 i 63: Razdvajanje izomera - ( S)- N-( 2- d- cikloheksil- l- metoksietilV5-( trifluorometil) benzil)- N-(' 3. 5- bisrtrifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amina i ( RVN- C2-( 1 - cikloheksil- 1 - metoksietil)- 5-( trilfuorometil) berizilVN-( 3, 5- bis( trifluorometil) benzilV2- metil-2H- tetrazol- 5- amina
Enantiomeri iz Primera 61 se izrađuju kako je niže dato. Racematna mešavina alkohola (Izrada 33,154 mg) se rastvori u metanolu, prenese na Chiralpak AD kolonu (10 cm x 50 cm)
(Chiral Tech Inc. VVestchester, PA, USA) i eluira koristeći heptan / 2-propanol (96:4,475
mL/minut). Enantiomer 1 (91 mg, 100% ee) eluira nakon 4.429 minuta, a enantiomer 2 (85 mg, 100%» ee) eluira nakon 5.513 minuta na Chiralpak AD-H koloni. Svaki enantiomer se konvertuje u naslovljeno jedinjenje u skladu sa procedurom analogno sa procedurom korišćenom za izradu Primera 61. Enantiomer 1 (iz ranijeg eluiranja sa alkoholom): [a]<20>D= +17.56° (c=0.00705 g/mL, metanol). Enantiomer 2 (iz kasnijeg eluiranja sa alkoholom): [a]<20>D= -17.41° (c=0.0065 g/mL, metanol). MS (ES+): Izračunato: 623.5, Dobijeno: 592.5 (M-OCH3).<*>HNMR (400 MHz,
CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.46 (s, IH), 7.45 (d, J-7.47Hz, IH), 7.27 (d, J=7.88Hz, IH), 5.25 (d, J=17.43Hz, IH), 5.07 (d, J=17.84Hz, IH), 4.84 (d, J=16.18Hz, IH), 4.73 (d, J=16.6Hz, IH), 4.19 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.01 (d, J=11.62Hz, IH), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.11-0.89 (m, 3H).
Izrada 34: terc- Butil 4-( 2-((' terc- butildimetilsililoksi) metil)- 4-( trirluorometil) fenil)- 4-
hidroksipiperidin- 1 - karboksilat
U rastvor (2-brom-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana (904 mg; 2.45 mmol) u tetrahidrofuranu (6.0 mL) se na -78°C u kapima doda n-butillitijum (1.5 mL; 3.75 mmol; 2.5M rastvor u heksanu). Reakcija se meša 5 minuta na -78°C. Nakon toga se u reakciju doda rastvor Boc-piperidona (831 mg; 4.17 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL). Za vreme dodavanja reakcija dobija žutu boju. Reakcija se na -78°C meša 1 sat da se zagreje do -40°C. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-15% etil acetat u heptanu) da se dobije 526 mg (43.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+): Izračunato. 489.6, Dobijeno: 534.6 (M+HC02").<!>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.54 (dd, J=8.30, 8.71 Hz, IH), 7.49 (d, J=1.66Hz, IH), 7.40 (d, J=8.30Hz, IH), 5.02 (s, 2H), 4.78 (s, IH), 4.04 (d, J=16.18Hz, 2H), 3.28 (dt, J=12.86,2.90,13.28, 2H), 2.00 (dt, J=12.86,13.28,4.98,4.56,2H), 1.84 (d, J=12.45Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
Izrada 35: terc- Butil 4-(, 2- f(' terc- butildimetilsililoksi) metil)- 4-( trifluorometil) fenil)- 4-
metoksipiperidin- 1 - karboksilat
U rastvor terc-butil 4-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksilata (526 mg; 1.07 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (75 mg; 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakcija se meša 10 minuta. Nakon toga se doda jodometan (0.10 mL; 1.61 mmol). Reakcija se meša 72 sata na sobnoj temperaturi Reakcija se neutrališe sa vodom i 2N rastvorom hidrohloridne kiseline. Reakcija se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Suši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-20%» etil acetat u heptanu) da se dobije 540 mg (99.8% prinos) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 503.6, Dobijeno: 445.4 (M-'BuH). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.08 (s, IH), 7.49, (dd, J=7.88, 8.30Hz, IH), 7.31 (d, J=8.30Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 4.03 (bs, 2H), 3.16 (bs, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15 (d, J=12.86Hz, 2H), 1.85 (bs, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
Izrada 36: terc- Butil 4-( 2-( hidroksimetilV4-( trifluorometil) fenilV4- metoksipiperidin- l-karboksilat
Rastvor terc-butil 4-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoksipiperidin-1 -karboksilata (540 mg; 1.07 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (1.7 mL; 1.7 mmol; 1 .OM rastvor u tetrahidrofuranu) u tetrahidrofuranu (6 mL) se 2 sata meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-90% etil acetat u heptanu) da se dobije 414 mg (99.2% prinos) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 389.4, Dobijeno: 390.3
(M+H).<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.92 (s, IH), 7.53 (d, J=8.30Hz, IH), 7.36 (d, J=8.30Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 4.02 (d, J=12.45Hz, 2H), 3.19 (t, J=12.45Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.39 (bs, IH), 2.24 (d, J=14.11Hz, 2H), 1.86 (dt, J=13.28,4.15, 4.56Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
Izrada 3 7: terc- Butil 4-( 2-( bromometil)- 4-( trifluorometiDfenil)- 4- metoksipiperidin- 1 -
karboksilat
U rastvor terc-butil 4-(2-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoksipiperidin-l-karboksilata (410 mg; 1.05 mmol) u metilen hloridu (7 mL) se dodaju N-bromsukcinimid (342 mg; 1.92 mmol) i trifenilfosfin (516 mg; 1.96 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se nakon toga prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE)
(uz eluiranje sa 5-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 433 mg (90% prinos) bezbojnog ulja. MS (ES+): Izračunato: 452.3 (<81>Br), Dobijeno: 407.2 (M(<81>Br)-HC02"). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7.82 (d, J=1.66Hz, IH), 7.52 (dd, J=8.30,1.66Hz, IH), 7.34, (d, J=8.30Hz, IH), 5.08 (s, 2H), 4.04 (d, J=12.86Hz, 2H), 3.21 (t, J=12.86,13.28Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.26 (d, J=14.11Hz, 2H), 1.86 (t, J=12.86,14.11 Hz,2H), 1.48 (s, 9H).
Primer 64: terc- butil 4-( 2-('( T3. 5- bis(' trifluorometil) benzil)( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4-( trifluorometil) fenil)- 4- metoksipiperidin- l- karboksilat
U rastvor N-(3, 5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (432 mg; 1.32 mmol)) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) se u kapima doda LOM rastvor kalijum t-butoksida u tetrahidrofuranu (1.1 mL). Reakcija se meša 5 minuta. U reakciju se u kapima doda rastvor terc-butil 4-(2-(bromometil)-4-(trilfuorometil)fenil)-4-metoksipiperidin-l-karb^ (432 mg; 0.955 mmol) u tetrahidrofuranu (0.7 mL). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 40g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-50% etil acetat u heptanu) da se dobije 371 mg (55.8% prinos) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 696.6, Dobijeno: 697.4 (M+H).lH NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm 7.79 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.71Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.0 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.12, (bs, 2H), 1.82 (bs, 2H), 1.47 (s, 9H).
Primer 65: N-( 2-( 4- metoksipiperidin- 4- ilV5-( trilfuorometil) benzil)- N-( 3. 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor terc-butil 4-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoksipiperidin-l-karboksilata (321 mg; 0.461 mmol) u 1,4-dioksan (2.5 mL) se doda 4.0M rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (0.5 mL; 2 mmol). Reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 4.0M rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (1.5 mL; 6 mmol) i meša 1 sat. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda etil acetat i koncentruje pod sniženim pritiskom. Doda se izopropil etar i ostavi 16 sati. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca se triturira sa izopropil etrom i filtrira da se dobije 254 mg (87.1%) prinos) bele čvrste supstance. MS (ES+): Izračunato: 596.4, Dobijeno: 597.4 (M+H).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.92 (s, 2H), 7.87 (s, IH), 7.59 (d, J=8.30Hz, IH), 7.54 (d, J=7.88Hz, IH), 7.45 (s, IH), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.56 (d, J=12.86Hz, 2H), 2.14 (m, 2H).
Primer 66: Metil 4- r2-((( 3. 5- bisftrifluorometil') benzil)( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4- rtrifluorometil) fenil)- 4- metoksipiperidin- l- karboksilat
U suspenziju N-(2-(4-metoksipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (31 mg; 0.049 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) se doda diizopropiletilamin (0.05 mL; 0.287 mmol). Nakon toga se doda metil hloroformat (10 uL; 0.129 mmol). Dobijena reakcija se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira na koloni silika gela/natrij um sulfat i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (5-80% etil acetat u heptanu) da se dobije 32 mg (100%) gume. MS (ES+): Izračunato: 654.5, Dobijeno: 655.5 (M+H).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.79 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.50 (d, J=7.05Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.36 (d, J=8.71Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.2 (s, 3H), 4.02 (bm, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (t, J=12.45, 12.03HZ, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.9-1.75 (m, 2H).
Primer 67: Etil 4-( 2-((( 3, 5- bis( trifluorometil) benzil)( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4-( trifluorometil) fenil)- 4- metoksipiperidin- l- karboksilat
U suspenziju N-(2-(4-metoksipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (31 mg; 0.049 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) se doda diizopropiletilamin (0.05 mL; 0.287 mmol). Nakon toga se doda etil hloroformat (10 uL; 0.104 mmol). Dobijena reakcija se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira na koloni silika gela/natrijum sulfat i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (30-85% etil acetat u heptanu) da se dobije 32 mg (98%) gume. MS (ES+): Izračunato: 668.5, Dobijeno: 669.6 (M+H).<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.79 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.51 (d, J=6.64Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.36 (d, J=8.71Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.2 (s, 3H), 4.14 (q, J=7.05, 2H), 4.02 (bm, 2H), 3.16 (t, J=12.45Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.9-1.63 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.05Hz, 3H).
Izrada 38:1 -( 2-(( terc- butildimetilsililoksi) metil)- 4-(' trilfuorometil) fenil) cikloheksanol
U rastvor (2-brom-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana (140 mg; 0.379 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) na -78°C se u kapima doda n-butillitijum (0.4 mL; 0.64 mmol; 1.6M rastvor u heksanu). Reakcija se meša 15 minuta na -78°C. Doda se cikloheksanon (0.8 mL; 7.7 mmol) i meša 10 minuta na -78°C. Reakcija se nakon toga 15 minuta meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa 2 kapi vode. Razblaži se sa etil acetatom i filtrira preko koloni koja sadrži silika gel i natrijum sulfat. Sirovi materijal se nakon toga prečisti preko 12g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-40% etil acetat u heptanu) da se dobije 112 mg (76%) tečnosti. MS (ES+): Izračunato: 388.5, Dobijeno: 433.2 (M+HCO2 ).<!>H NMR(400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7.58 (s,lH), 7.51 (d, J=8.30Hz, IH), 7.45 (d, J=8.30Hz, IH), 5.05 (s, 2H), 3.92 (s, IH), 1.94-1.73 (m, 6H), 1.68-1.6 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Izrada 39: ( 2- d- metoksicikloheksil)- 5- rtrifluorometil) benziloksi) rterc- butil) dimetilsilan
U rastvor 1 -(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)cikloheksanola (108 mg; 0.278 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C se doda natrijum hidrid (22 mg; 0.55 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 0°C. Nakon toga se doda jodometan (50 uL; 0.80 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 0°C, a nakon toga na sobnoj temperaturi 16 sati. Doda se još jodometana (20 uL; 0.32 mmol) i meša 4 sati. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-15% etil acetat u heptanu) da se dobije 63 mg (55%) naslovljenog jedinjenje kao bezbojno ulje. MS-GC (El): Izračunato: 402.5, Dobijeno: 383 (M-F). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.51 (d, J=7.88Hz, IH), 7.46 (d, J=7.47Hz, IH), 7.35 (d, J=8.30Hz, IH), 5.05 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.16 (d, J=12.45Hz, 2H), 1.8-1.56 (m, 8H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
Izrada 40: ( 2- fl metoksicikloheksil)- 5-( trifluorometil) fenil) metanol
Rastvor (2-(l-metoksicikloheksil)-5-(trifluorometil)benziloksi)(terc-butil)dimetilsilana (61 mg; 0.15 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (0.2 mL; 0.2 mmol; LOM rastvor u tetrahidrofuranu) se meša u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-40% etil acetat u heptanu) da se dobije 30 mg (69% prinos) bezbojne gume. MS-GC (El); Izračunato: 288.3, Dobijeno: 288 (M).<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 7.87 (s, IH), 7.50 (d, J=8.30Hz, IH), 7.41 (d, J=8.30Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.24 (d, J=13.28Hz, 2H), 1.8-1.57 (m, 7H), 1.28 (m, IH).
Izrada 41:2-( bromometil)- l- ri- metoksicikloheksil)- 4-( trifluorometil') benzen
U rastvor (2-(l-metoksicikloheksil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola (27 nng; 0.094 mmol) u metilen hloridu (1 mL) se doda N-bromsukcinimid (28 mg; 0.157 mmol), a nakon toga trifenilfosfin (40 mg; 0.152 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 4 sati. Reakcija se direktno sipa na silika gel i prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE)
(uz eluiranje sa 5-40% etil acetat u heptanu) da se dobije 26 mg (79%) gume. MS-GC (El): Izračunato: 351.2, Dobijeno: 352 (M+H).<J>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.81 (d, J=1.66Hz, IH), 7.48 (td, J=8.30,1.66Hz, IH), 7.39 (d, J=8.30Hz, IH), 5.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (d, J=12.45Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.65 (m,4H), 1.27(m, IH).
Primer 68: N-( 2-( l- metoksicikloheksil)- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (26 mg; 0.079 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) se doda kalijum t-butoksid (80 uL; 0.08 mmol; 1 .OM rastvor u tetrahidrofuranu). Doda se rastvor 2-(bromometil)-l-(l-metoksicikloheksil)-4-(trifluorometil)benzena (25 mg; 0.071 mmol) u tetrahidrofuranu (0.2 mL). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija se neutrališe sa 2 kapi vode. Mešavina se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko kolone koja sadrži silika gel i natrijum sulfat i koncentruje. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-45% etil acetat u heptanu) da se dobije 25 mg (59%) bezbojne gume. MS (ES+): Izračunato: 595.5, Dobijeno: 596 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.77 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.48 (d, J=7.47Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.30Hz, IH), 5.14 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (d, J=11.62 Hz, 2H), 1.77-1.52(m, 8H).
Izrada 42: 2 -((( 3 , 5- bis( trifluorometil) benzil)(' 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil')- 4-( trifluorometil) benzonitril
Mešavina N-(2-brom-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifIuorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (10.4 g; 18.5 mmol), kalijum heksacijanoferat trihidrata (1.9 g; 4.49 mmol) i natrijum karbonata (2.4 g; 22.6 mmol) se meša u N,N-dimetilacetamidu (32 mL). Doda se paladijum acetat (0.48 g; 2.13 mmol). Reakcija se meša 16 sati na 120°C. Reakcija se razblaži sa dietii etrom i filtrira preko ploče silika gela i celite. Osnovni rastvor se ispere sa vodom (3X) i slanim rastvorom. Suši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preko 330g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-30% etil acetat u heptanu) da se dobije 8.45g (89.9%) naslovljenog jedinjenja kao žutomrke čvrste supstance. MS (ES+): Izračunato: 508.3, Dobijeno: 509.2 (M+H).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7.76 (s, IH), 7.75 (d, J=8.30Hz, IH), 7.68 (s, 3H), 7.62 (dd, J=8.30Hz, IH), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (s, 3H).
Primer 69: N-( 2-( metoksif 1 - metilcikloheksiDmetin- S- ftrifluorometiDbenziD- N- tS. S-bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Faza A: 2- brom- 5-( trilfuorometiDbenzil 1- metilcikloheksankarboksilat
U mešavinu l-brom-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzena (Izrada 3, 0.97 g, 3.05 mmol) i 1-metilcikloheksankarboksilatne kiseline (0.512 g, 3.6mmol) u N.N-dimetilformamidu (5 mL) se dodaju cezijum karbonat (1.96g, 6 mmol) i natrijum jodid (90 mg, 0.6 mmol). Mešavina se zagreva 5 sati na 60°C, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 40 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0.65 g).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.71 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.65 (d, J=1.2 Hz, IH), 7.45 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, IH), 5.23 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.46-1.21 (m,6H), 1.24 (s,3H).
GC-MS (Ei) Izračunato: 380(81Br), Dobijeno: 380 (<81>Br)
FazaB: l-( l- metilcikloheksil)- 5-( trilfuorometilV13- dihidroizobenzoto i ( 2-( hidroksimetil)- 4-( trifluorometinfenil)( l- metilcikloheksinmetanon
U rastvor 2-brom-5-(trifiuorometil)benzil 1-metilcikloheksankarboksilata (0.432 g, 1.14mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) u atmosferi N2na -98°C se polako dodaje s-butillitijum (1.4M rastvor u cikloheksanu, 1.37 mmol, 0.98 mL). Nakon 90 minuta mešanja na -98°C, mešavina se zagreva 10 minuta do -78°C, a nakon toga ostavi da se zagreje do 0°C. Mešavina se nakon toga odmah sipa u vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 40 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-30% etil acetat u heptanu) da se dobije bela čvrsta supstanca koja u rastvoru deuterohlorforma egzistira kao mešavina naslovljenih jedinjenja u odnosu od približno 12:1, tim redom.<*>H NMR (400 MHz, CDCl3)(glavna komponenta) 8 7.61 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 5.18 (d, J=13.1 Hz, IH), 5.03 (d, J=13.1 Hz, IH), 2.77 (s, IH), 1.7-1.49 (m, 6H), 1.49-1.31 (m, 4H), 1.08 (s, 3H). GC-MS (El) Izračunato: 300, Dobijeno: 300.
Faza C: ( 2-(( terc- butildimetilsililoksi) metil)- 4-( trifluorometil') fenilXl -
metilcikloheksiDmetanol
Produkt iz Faze B (0.343 g, 1.14 mmol) se rastvori u etanolu (10 mL) i doda se natrijum borohidrid (50 mg, 1.32 mmol) u jednoj porciji. Mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda drugi alikvot natrijum borohidrida (50 mg, 1.32 mmol). Nakon 30 minuta, doda se aceton da se razori višak redukcionog sredstva, rastvarač upari do sušenja, doda se razblažen rastvor natrijum bikarbonata i mešavina ekstrahuje sa dihlormetan (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja pod vakuumom da se dobije bela čvrsta supstanca. Supstanca se rastvori u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (3 mL) i dodaju se terc-butildimetilhlorsilan (0.345 mg, 2.29 mmol) i imidazol (0.156 mg, 2.28 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, razblaži sa vodom koja sadrži malo hidrohloridne kiseline da se dobije kiseli rastvor i mešavina ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 40 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-20% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno viskozno ulje (0.38 g).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.78 (br s, IH), 7.61 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.51 (br d, J=8.3 Hz, IH), 4.90 (d, J=13.4 Hz, IH), 4.76 (d, J=13.4 Hz, IH), 4.63 (d, J=2.9 Hz, IH), 1.96 (d, J=2.9 Hz, IH), 1.68-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H). MS (ES") Izračunato: 416.59, Dobijeno: 461.5 (M+ HC02").
Faza D: ( 2-( metoksi( 1 - metilcikloheksil) metilV5 - trifluorometiDfeniDmetanol
U rastvor produkta iz Faze C (0.38 g, 0.787 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 mL) se doda natrijum hidrid (60%> disperzija u mineralnom ulju, 47 mg, 1.18 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, a nakon toga se doda jodometan (1. 574 mmol, 0.097 mL). Nakon 60 sati, mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa heptanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, koncentruju do sušenja pod vakuumom, ostatak rastvori u toluenu i koncentruje do sušenja pod visokim vakuumom. Ostatak se u atmosferi azota rastvori u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL) i na sobnoj temperaturi doda se rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (IM, 1.5 mL, 1.5 mmol). Nakon 90 minuta, mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, koncentruju do sušenja pod vakuumom, ostatak rastvori u ksilenu i koncentruje do sušenja pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje (0.218 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.77 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.55 (s, IH), 4.97 (dd, J=13.3, 5.4 Hz, IH), 4.73 (dd, J=13.3, 3.5 Hz, IH), 4.15 (s, IH), 3.15 (s, 3H), 1.78 (m, IH), 1.68-1.21 (m, 8H), 1.2-1.02 (m, 2H), 0.90 (s, 3H). MS (ES") Izračunato: 316.17, Dobijeno: 361.3 (M+ HC02").
Faza E: N-( 2-( metoksi( l- meitlcikloheksil) metil)- 5-( trifluorometil) benzin- N- f3, 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U mešavinu produkta iz Faze D (210 mg, 0.665 mmol) i tetrabromometanu (231 mg, 0.7 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (5 mL) se na 0°C u atmosferi N2doda trifenilfosfin u prahu (192 mg, 0.73 mmol). Nakon 90 minuta, dodaju se novi alikvoti tetrabromometana (23 mg, 0.07 mmol) i trifenilfosfina u prahu (19 mg, 0.073 mmol) i mešavina meša u toku 6 sati. Rastvarač se nakon toga ukloni pod vakuumom, a ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 12 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heptanu) da se dobije 2-(bromometil)-l-(metoksi(l-metilcikloheksil)metil)-4-(trifluorometil)benzen (194 mg). U N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin (Izrada 5,216 mg, 0.66 mmol) se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 40 mg, 1 mmol), vazduh u boci se zameni sa azaotom i doda se anhidrovani N,N-dimetilformamid (4 mL). Vodonik se brzo razvija i formira se žuti rastvor, koji nakon 1 sat prelazi u tamniju oranž-smeđu boju. Doda se rastvor 2-(bromometil)-l-(metoksi(l-metilcikloheksil)metil)-4-(trifluorometil)benzena (194 mg, 0.51 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (2x1 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, razblaži sa vodom koja sadrži litijum hlorid i malo hidrohloridne kiseline da se dobije kiselii rastvor i mešavina ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 12 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-60% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno viskozno ulje (0.24 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.79 (s, IH), 7.65 (s, 2h), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.37 (s, IH), 5.06 (d, J=16Hz, IH), 4.79 (d, J=16.3Hz, IH), 4.61 (d, J=16.3 Hz, IH), 4.61 -4.51 (m, IH), 4.22 (s, 3H), 4.10 (s, IH), 2.98 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, IH), 1.56-1.18 (m, 7H), 1.17-0.98 (m, 2H), 0.88 (s, 3H). MS (ES<+>) Izračunato: 623.56, Dobijeno: 624.5 (M + H+).
Primer 70: ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-[ 2-( 2- ciklopentil- l- metoksi- etil)- 5-trifluorometil- benzill-(' 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amin
Faza A: 1 -(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciklopentiletanon
(Ciklopentilmetil) magnezijum bromid se izrađuje reakcijom magnezijum praška (2.61 mol, 63.5 mg) sa (bromometil)ciklopentanom (2.61 mmol, 426mg, dodaje u porcijama sve dok se reakcija ne inicira) u dietii etru (1 mL). Ovaj rastvor se pomoću šprica doda u rastvor 2-((3,5-bis(trifluorometil)berizil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)am (0.653mmol, 332 mg) u toluenu (10 mL) koji se nalazi u Smith mikrotalasnoj posudi u atmosferi azota. Mikrotalasna posuda se zagreva 45 minuta na 65 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru. Mešavina se sipa u 25 mL 2 N rastvor hidrohloridne kiseline i 50 mL etil acetata i meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 25mL), kombinovani organski sloj se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje (160 mg). Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 12 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-50% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0.185 g, 48%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.69 (s, IH) 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2H) 7.54 (d, J=7.8 Hz 1 H) 7.52 (s, IH) 4.89 (s, 2H) 4.78 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 2.86 (d, J=7.1 Hz, 2H) 2.25- 2.21 (m, IH) 1.82-1.76 (m, 2H) 1.6-1.57 (m, 2H) 1.31-
1.30 (m, 2H) 1.1-1.03 (m, 2 H). LC-MS izračunato 593.4, dobijeno 594.5 (M+H).
Faza B: l-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-ciklopentiletanol
U rastvor l-(2-(((3,5-bis(trifluorometil) benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciklopentiletanona (123 mg, 0.207 mmol) u metanolu (15 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum borohidrid (7.8 mg, 0.207mmol). Nakon 1 sat, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 20 mL etil acetata (20 mL) i ispere sa vodom (10 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlormetanu i prečisti gasnom hromatografijom na 4 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-60% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (0.025 g).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.76 (s, IH) 7.62 (s, 2H) 7.56(d, J=7.8 Hz, IH) 7.34 (s, IH) 4.96-4.92 (m, IH) 4.85 (s, 2H) 4.81 (q, J= 15.3Hz, J= 16.1 Hz, 2 H) 4.2 (s, 3H) 1.9-1.4 (m, 11 H). LC-MS izračunato 595.5, dobijeno 596.5 (M+H). Faza C: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)- [2-(2-ciklopentil-1 -metoksi-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin l-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-ciklopentiletanol se konvertuje u metil etar sa metil jodidom koristeći analogne postupke sa onima koji su korišćene za izradu N-(2-(cikloheksil(metoksi)metil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifl^ LC-MS Izračunato. 609.5, dobijeno 610.5 (M+H).
Primeri 71-73 se izrađuju serijama reakcija koje su analogne sa 2-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrila koristeći odgovarajući Grignardov reagens i alkilujuće sredstvo.
J=1.24,8.3Hz, IH), 7.53 (d, J=8.3, IH), 7.38 (s, IH), 4.85 (d, J=16.18Hz, IH), 4.73 (d, J=16.18Hz, IH), 4.74 (s, 2H), 4.28 (d, J=6.22,1H), 4.22 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.5-1.34 (m, 3H), 1.23 (m, IH), 1.11 (m, IH), 0.75 (t, J=7.47, 3H), 0.74 (t, J=7.47Hz, 3H).
Primer 74: N-( 2-( l- Ciklopentil- 2- metoksipropan- 2- ilV5-( trifiuorometil') benziD- N- O. 5-
bis ( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Faza A: 2-(2-(((3, 5-Bis (trifluorometil) benzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino) metil)-4-(trifluorometil) fenil)-1 -ciklopentilpropan-2-ol
U rastvor 1 -(2-(((3,5-bis(trilfuorometil)benzil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciklopentiletanona (160 mg, 0.269 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) na 0°C se doda metilmagnezijum bromid (3.0 M rastvor u THF, 0.359 mL, 1.07 mmol). Nakon 30 minuta mešanja, rastvor se zagreje do sobne temperature i meša 1.5 sati. Nakon 1.5 sat, rastvor se podeli između 2 N rastvora HCL (10 mL) i etil acetata (20 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, nakon čega se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (3x15 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje. (160 mg, 97%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.72 (s, IH) 7.67(s,2H) 7.38 (m, 3H) 5.32 (d, J=16.6 Hz, IH) 5.01 (d, J=16.6 Hz, IH) 4.78 (s, 2H) 4.13 (s, 3 H) 1.92 (dd, J=5.4 Hz, J=5.4 Hz) 1.80 (dd, J=5.81 Hz, J= 6.24 Hz) 1.64 (m, 2 H) 1.59 (s, 3 H) 1.54 (m, 3 H) 1.35 (m, 2 H) 0.88 (m, 2 H). LC-MS Izračunato. 609.5, dobijeno 610.5 (M+H).
FazaB : N-(2-(l-Ciklopentil-2-metoksipropan-2-il)-5-(trifluorometil) benzil)-N-(3, 5-bis (trifluorometil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin
U rastvor N-(2-(l-ciklopentil-2-metoksipropan-2-il)-5-(trifiuorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorornetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-arriina (20 mg, 0.032mmol) u anhidrovanom THF (3 mL) na sobnoj temperaturi se doda natrijum bisheksametildisililamid (1.0 M rastvor u THF, 0082 mmol, 0.082 mL). Nakon 10 minuta, doda se metil jodid (0.164mmol, 23mg) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 72 sata. Mešavina se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom (3x15 mL), kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje (40 mg). Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na 4 g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 0-40% etil acetat u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (0.015 g, 73%).<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.76 (s, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 4.8 (s, 2 H) 4.71 (s, 2H) 4.34 (dd, J= 3.5 Hz, J=9.1 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 3.1 (s, 3 H) 1.91 (m, IH) 1.75 (m, 2 H) 1.52 (m, 4 H) 1.21 (m, 2 H) 1.0 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H). LC-MS izračunato 623.5, dobijeno 624
.5 (M+l).
Primer 75: N-( 2-( l- Cikloheptil- l- metoksietil)- 5- ftrifluorometil) benzil)- N-( 3. 5-
bis( trifluorometil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Ovo jedinjenje se izrađuje serijama reakcija koje su analogne sa onima koje su korišćene za izraduN-(2-(l-ciklopentil-2-metoksipropan-2-il)-5-(trifluorometil) benzil)-N-(3, 5-bis (trifluorometil) benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5 -amina od 2-((3,5 -bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrila dodavanj em cikloheptilmagnezijum bromida, nakon toga metilmagnezijum bromida, a zatim alkilacijom sa metil jodidom. LC-MS izračunato 637.5, dobijeno 606 (M-OCH3).
Primer 76: N-( 2-( T - Cikloheksil- l- metoksipropiD- S- ftrifluorometiPbenziD- N- rS. S-bis( trifluorometil) benzilV2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Ovo jedinjenje se izrađuje serijama reakcija koje su analogne sa onima koje su korišćene za izradu N-(2-(l-ciklopentil-2-metoksipropan-2-il)-5-(trifluorometil) benzil)-N-(3, 5-bis (trifluorometil) benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina od 2-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrila, dodavanjem cikloheksilmagnezijum bromida, nakon toga etilmagnezijum bromida, a zatim alkilacijom sa metil jodidom. LC-MS izračunato 637.5, dobijeno 638 .5 (M+H).
Izrada 43: 4, 4- Dimetilcikloheksanon
4,4-Dimetilcikloheksanon se izrađuje po sličnom postupku kao onaj koji je opisan u patentu: PCT Int. Prijava 2005005456 20. januar 2005. 4,4-Dimetilcikloheks-2-enon (3.5 g, 28.18 mmol) se rastvori u etil acetatu (50 mL). Rastvor se nakon toga mućka 45 minuta u atmosferi vodonika (10 p.s.i). Završetak reakcije se utvrđuje pomnoću GC-MS, a nakon toga se rastvor filtrira preko celite ploče i ispere pomoću etil acetata. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije bistro bezbojno ulje koje stajanjem kristališe (3.45 g, 97 %).<*>H NMR
(400 MHz, CDCI3) 5 2.29 (m, 4 H) 1.61 (m, 4 H) 1.04 (s, 6H). MS izračunato 126.5, dobijeno 127.1 (M+H).
Izrada 44: 2- rBrommetil)- l-( l- metoksiciklopentil)- 4-( trifluorometil') benzen
U rastvor (2-(l-metoksiciklopentil)-5-(trifluorometil)fenil)metanola (10 mg, 0.036mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (5 mL) se doda ugljen tetrabromid (14.5 mg, 0.043mmol), a nakon toga trifenilfosfin (11.47mg, 0.043mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 72 sata, a nakon toga rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa dihlormetanom i heksanom, prenese na 1 g silika gel (Bakerbond spe ekstraktivne kolone za jednokratnu upotrebu, Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) i eluira sa heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (12mg, 97.6 %).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.78 (s, IH) 7.46 (d, J=9.1 Hz, IH) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.97 (s, 2H) 2.94 (s, 3 H) 2.30 (m, 2 H) 2.0 (m, 2H) 1.85 (m, 2H) 1.74 (m, 2H). GC-MS (El) izračunato 337, dobijeno 337.
Izrada 45: 4-( 2 ( BromometilV4-( trifluorometil) fenil)- 4- metoksicikloheksankarbonitril
Ovo jedinjenje se izrađuje od 4-cijanocikloheksanona i (2-brom-5-(trifluorometil) benziloksi) (terc-butil) dimetilsilana u redosledu faza analognom onima za izradu terc-butil 4-(2-(bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoksipiperidin-l-karboksilata.
Primer 77: 4-( 2-((( 3. 5- Bis ( trifluorometil benzil) ( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino)
metil)- 4-( trifluorometil) fenil)- 4- metoksicikloheksankarbonitril
U rastvor N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (285mg, 0.877mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) se doda natrijum hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 105 mg, 2.63mol), mešavina se meša 5 minuta, a nakon toga se doda rastvor 4-(2 (bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoksicikloheksankarbonitrila (330mg, 0.877mmol) u anhidrovanom THF (5 mL). Doda se novi alikvot natrijum hidrida (52 mg, 1.3 mmol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 72 sata. Dodaju se voda i 2 N rastvor HCI (5mL) i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje (0.65 g). Ovaj materijal se prvo prečisti gasnom hromatografijom na 4C g RediSep koloni (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-75% etil acetat u heptanu) i konačno prečisti na rotoru sa 1 mm silika gela (Chromatotron, Harrizon Research) (uz eluiranje sa 20-70% dihlormetan heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojna pena (134 mg, 24.6%).<l>U NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.74 (s, IH) 7.67(s, 2H) 7.44 (d, J=5.81Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.72 Hz, IH) 5.01 (s, 2 H) 4.76 (s, 2H) 4.15 (s, i H) 2.87(s, 3H) 2.43(m, IH) 2.20(d, J=12.45Hz, 2H) 1.99(m, 2 H) 1.55(m, 4H). LC-MS izračunato 620, dobijeno 621.5 (M+H).
Primer 78: N-( 2- d- metoksiciklopentilV5-(' trifluorometil') benzil')- N- C3, 5-
bis( trifluorometiDbenzilV2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2-(bromometil)-l-(l-metoksiciklopentil)-4-(trifluorometil) benzena na sličan način kao ono koje je prethodno objašnjeno. LC-MS (ES+) izračunato 581.4, dobijeno 582.4 (M+H).
Primeri 79-80 se izrađuju sličnim nizom reakcija počevši od (2-brom-5-(trifluorometil) benziloksi) (terc-butil) dimetilsilana i odgovarajućeg cikličnog ketona.
Izrada 46: N-(2-( 1 -metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifiuorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2H-tetrazol-5-amin
U rastvor N-(2-(l -metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluoronrietil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (51 mg; 0.086 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (1.0 ml.) se dodaju natrijum karbonat (38 mg; 0.358 mmol), N,N-dimetilformamid (0.4 mL) i (2-brometoksi)-terc-butildimetilsilan (100 mg; 0.418 mmol). Reakcija se meša 16 sati na 60°C. Reakcija se razblaži sa etil acetatom, ispere dva puta sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 5-35% etil acetat u heptanu) da se dobije 45 mg (70% prinos) bezbojne gume. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.77 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.47 (d, J=9.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.30Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t, J=5.39Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.39Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.8-1.45 (m, 8H), 0.82 (s, 9H), -0.07 (s, 6H).
Primer 81: 2-( 5-(( 2-( l- metoksicikloheptil)- 5-( trifluorometil) benzil)( 3. 5-
bis( trifluorometil) benzil) amino')- 2H- tetrazol- 2- il) etanol
U rastvor N-(2-(l -metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2H-tetrazol-5-amina(42 mg; 0.056 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (1.5 mL) se doda tetrabutilamonijum fluorid (0.1 mL; 0.1 mmol; 1 .OM rastvor u tetrahidrofuranu). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Reakcija se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preko 4g RediSep kolone (Teledvne Isco Inc., Lincoln NE) (uz eluiranje sa 10-40%) etil acetat u heptanu) da se dobije 34 mg (95% prinos) gume. MS (ES+): Izračunato: 639.5, Dobijeno: 640.5 (M+H).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.78 (s, IH), 7.74 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.61 (t, J=4.98Hz, 2H), 4.11 (q, J=6.22, 5.8Hzl, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.44 (t, J=6.64, 6.22Hz, IH), 2.11 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 8H).
Izrada 47: f3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- brom- 5- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H-tetrazol- 5 - il)- amin
Faza A: Izrada 2: so 2- brom- 5- trifluorometiI- benzilamin metansulfonatne kiseline Natrijum borohidrid (NaBFL;) (225 g, 5.96 mol) se sipa u bocu zapremine 22 L, a nakon toga se doda THF (6.8 L, anhid.). Mešavina se ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom. Doda se trifluoroacetatna kiselina (TFA) (518 ml) u THF (1.4 L) i ovaj rastvor se takođe ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom. TFA rastvor se dodaje u NaBH4suspenziju u toku 2.5 sata. Kupatilo sa ledeno hladnom vodom se ukloni i dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. 2-Brom-5-trifluorometil-benzonitril (678 g, 2.71 mol) se rastvori u THF (1.2L). Mešavina TFA/NaBEL; se ponovo ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom i u toku 1.5 sat se dodaje rastvor nitrila. Mešavina se ostavi da dostigne sobnu temperaturu uz 16 sati mešanja. LC analize alikvota otkrivaju daje reakcija završena. Mešavina se ohladi u ledenom kupatilu i dodaje se metanol (2 L) u toku 1 sat. Isparljive komponente se uklone pod vakuumom i doda se etilacetat (4 L). Ova mešavina se ispere sa vodom (3 L) koja sadrži natrijum-kalijum tartarat (1 Kg). Vodeni sloj se ispere sa etilacetatom (2 L), kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 L), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori u THF (3 L) i ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom. Doda se metansulfonatna kiselina (195 ml) i mešavina se meša 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i suši pod vakuumom (676 g, 71 % prinos). 'H-NMR (CD3OD) 5 7.92 (d, 8.3 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.65 (d, 8.3 Hz, IH), 4.34 (s, 2H), 2.66 (s, 3H). Mass Spec (ESI): M+l = 255.9 Faza B: Izrada ( 3, 5- Bis- trifluorometil- benzil)-( 2- brom- 5- trifluorometil- benzil)- amina
U produkt iz faze A (640 g) u metil terc-butil etru (4.3 L) se doda IN rastvor natrijum hidroksida (3.4 L). Mešavina se meša dok se ne formiraju jasna 2 sloja. Organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije slobodni amin (460 g). Slobodni amin (460 g, 1.81 mol) se prenese u 1,1-dihloreten (4.3 L) i doda se 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehid (438 g, 1.81 mol). Mešavina se ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom i doda se NaBH(CH3C02)3(767 g, 3.62 mol). Mešavina se meša 16 sati kada LC analize otkrivaju daje reakcija završena. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata sve dok se ne postigne pH 8. Doda se voda (1 L), a nerastvorive soli se filtriraju. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ispere sa 1,1-dihloretena (2 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju (880 g produkt,
>95% prinos). 'H-NMR HCI so (CD3OD) 8 8.23 (s, 2H), 8.09 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.93 (d, 8.3 Hz, IH), 7.67 (d, 8.3 Hz, IH), 4.61 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). Mass Spec (ESI): M+l = 480.1
Faza C: Izrada r2- brom- 5-( trifluorometil) benzil')( 3, 5- bis(' trifluorometiDbenzinciianamida
U produkt iz faze B (873 g, 1.82 mol) u etanolu (4.6 L) se doda natrijum acetat (452 g, 5.46 mol). Dobijena mešavina se meša 20 minuta, a nakon toga se doda cijanogen bromid (386 g, 3.64 mol). Ova mešavina se meša 2 sata, kada LC analiza pokazuje daje reakcija završena. Doda se voda (4 L) i isparljivi elementi se uklone pod vakuumom. Doda se toluen (4 L) i mešavina se meša dok se ne formiraju 2 jasna sloja. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ispere sa toluenom (2 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (1 L), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju (910 g prinos). 'H-NMR (CDC13) 8 7.83 (s, IH), 7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1.7 Hz, IH), 7.46 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, IH), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H). Mass Spec (ESI): M+l= 505.0 Faza D: IzradaN-( 2- brom- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5- bisftrifluorometil) benzil)- 2H-tetrazol- 5- amina
U produkt iz faze C (909 g, 1.80 mol) u metil terc-butil etru (9 L) se doda trietilamin (2.5 L, 18 mol), a nakon toga trimetilsililazid (415 g, 3.60 mol). Dobijena mešavina se zagreje do 50 °C u toku 8 sati. Alikvot se proveri pomoću HPLC i početni materijal je još prisutan. Mešavina se ohladi i doda se trimetilsililazid (50 g). Mešavina se ponovo zagreje do 50 °C i meša 3 sata. Nakon hlađenja, doda se IN rastvor natrijum hidroksida (9 L). Slojevi se razdvoje (doda se 150 ml etanola da omogući razdvajanje). Organski slojevi se isperu sa vodenim rastvorom 10% vodenim rastvorom citratne kiseline (8 L, a zatim 2L) sve dok je ispirak kiseo. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Dobijena čvrsta supstanca stajanjem postaje bela (976 g, 99% prinos). 'H-NMR (CD3OD) 8 7.47 (m, 3H), 7.64 (d, 8.3 Hz, IH), 7.44 (d, 2.1 Hz, IH), 7.38 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, IH), 4.88 (s, 2H), 4.86 (s, 2H). Mass Spec (ESI): M+l = 548.0
Faza E: Izrada N-( 2- brom- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluorometil) benzil)- 2-
metil- 2H- tetrazol- 5- amina
U produkt iz faze D (500 g, 0.912 mol) u 2-metil THF (9 L) se dodaju natrijum karbonat (386 g, 3.65 mol), dimetilformamid (4 L) i dimetil sulfat (156 ml, 1.7 eq). Dobijena mešavina se 16 sati zagreva do 50°C kada LC analize pokažu daje kompletiranje završeno. Nakon hlađenja, doda se voda (9 L) i slojevi se razdvoje. Organski sloj se ispere sa koncentrovanim amonijum hidroksidom (6.5 L). Slani rastvor se doda da omogući razdvajanje sloja. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se zagreva u heksanu i topao filtrira da se dobije bela čvrsta supstanca (229 g). Osnovni rastvor se kombinuje sa osnovnim rastvorm iz sledeće serije (460 g tetrazola) i prečisti na Biotage® 150M sistemu (Uppsala, Sweden) (uz eluiranje sa 5-10% etil acetat u heksanu). Naslovljeno jedinjenje se izoluje kao bela čvrsta supstanca (729 g, 74% prinos).<!>H-NMR (CDC13) 8 7.71 (s, IH), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, 1.7 Hz, IH), 7.34 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, IH), 4.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). Mass Spec (ESI): M+l =562.0
Izrada 48: ( 3. 5- Bis- trilfuorometil- benzil)-( 2- hlor- 5- trifluorometil- benzil)-( 2- metil- 2H-tetrazol- 5 - iD- amin
Faza A: N- C3. 5- bis( trifluorometil) benziliden)( 2- hlor- 5-( trifluorometil) fenil) met
U bocu sa okruglim dnom zapremine 100 mL, opremljenu sa Dean Start Trap, se sipa 50 mL toluena, 5.0 g 2-hlor-5-trifluorometil benzil amina i 5.8 g 3,5-bis(trifluorometil) benzaldehida i 50 mg para-toluensulfonamida. Reakcija se zagreva 3 sati sve ne prestane destilacija vode, nakon toga ohladi do sobne temperature i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se direktno koristi u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja. 10.0 g.
Faza B: N- G- hlor- S- rtrilfuorometiDbenzinn^- bisrtrifluorometiDfeniDmetanamin
U rastvor jedinjenja iz faze A u etanolu se doda 4 g natrijum borohidrida i reakcija se ostavi uz mešanje u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa 50 mL metanola, razblaži sa 100 mL vode i 100 mL metil terc-butil etra. Slojevi se razdvoje a organski sloj suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do ulja. 10 g željenog amina se sakupi i dalje koristi u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 8 7.84 (s, 2H), 7.77 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.48 (s, 2H), 7.47 (s, 4H),<13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 142.6, 183.3, 130.4, 128.4,127.1, 127.0,125.6,121.4, 52.4.
Faza C: ( 2- hlor- 5-( trifluorometil) benzil)( 3, 5- bis( trilfuorometil) benzil) ciianamid
U mešavinu jedinjenja iz Faze B (10 g), 5.6 g natrijum acetata i 100 mL etanola se u toku 15 minuta dodaje 15.5 mL cijanogen bromida u obliku 3M rastvora u dihlormetanu. Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Kada se proceni daje reakcija završena, razblaži se sa 200 mL toluena i 200 mL natrijum hidroksida. Slojevi se razdvoje i organski sloj se suše sa magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje do konzistencije ulja. 7.8 g (74 % prinos). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 7.84 (s, 2H), 7.56 (s, 3H), 7.66 (m, 4 H), 7.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)
FazaD: N-( 2- hlor- 5-( trifluorometil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluorometil) benzil)- lH-
tetrazol- 5- amin
Rastvor 5 g jedinjenja iz Faze C, 50 mL 2-metil THF, 5 mL trietanolamina i 2.5 mL trimetil silil azida se zagreva na 50°C, sve dok se reakcija ne završi. Kada se proceni daje reakcija završena, reaktivna mešavina se ohladi i doda se 50 mL 1 N rastvora natrijum hidroksida. Slojevi se razdvoje i organski sloj ispere sa 50 mL 10 % citratne kiseline. Organski sloj se koncentruje i triturira sa heksanom da se dobije 4.6 željenog jedinjenja. 85 % prinos. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 7.84 (s, 2H), 7.74 (m, 3H), 4.90 (s, 4H) C, H, N, Izračunato, (dobijeno) 42.92 (42.98), 2.20 (1.97), 13.90 (13.54).
FazaE: N-( 2- hlor- 5-( trifluorometil) benzilVN- f3. 5- bisrtrifluorometil) benzilV2- metil- 2H-tetrazol- 5- amin
U suspenziju 2.5 g jedinjenja iz faze D, 2.0 g natrijum karbonata, 50 mL 2-metil THF i 2.5 mL DMF se doda 1.0 g dimetil sulfata. Reaktivna mešavina se zagreva na 40°C sve dok se ne proceni daje reakcija završena. Kada se proceni daje reakcija završena, reaktivna mešavina se ohladi do sobne temperature i doda se 12.4 mL 5 % amonijum hidroksida. Mešavina se ostavi da se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Organski sloj se ukloni, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do konzistencije ulja da se dobije 2.2 g željenog metiliranog tetrazola. 88 % prinos.<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 7.70 (s, IH), 7.64 (s, 2H), 7.25 (s, IH), 7.24 (2, 2H), 4.21, (s, 2H), 4.20 (s, 2H). C, H, N Izračunato (dobijeno) 44.07 (44.10) 2.53 (2.13), 13.53 (13.41)
Izrada 49: 5- Amino- 2- metil 2H- tetrazol
Faza A: Dibenzilcijanamid
U suvu bocu sa okruglim dnom zapremine 2L, opremljenu sa mešalicom na vrhu, se sipa: natrijum acetat (120 g), 1 dibenzil amin (100 g) i 600 mL etanola. U ovu suspenziju se u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi, dodaje 3 M rastvor cijanogen bromida u metilen hloridu (340 mL). Suspenzija se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi sve dok se preko HPLC ne potvrdi daje reakcija završena. Reaktivna mešavina se razblaži sa 1 L toluena i u toku 15 minuta se dodaje 1 N rastvor natrijum hidroksida. Reaktivna mešavina se meša 1 sat i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije ulje koje stajanjem očvrsne. Rekristalizacijom iz 1:1 2 L mešavine IPE/Heptani dobija se 101 g (89 %) produkta.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.42-7.15 (m, 10H), 1.31 (s, 4H).<13>C NMR (400 MHz, CD3OD) o 135.1, 128.8, 128.7, 128.5,118.0, 54.6. C, H, N Izračunato (dobijeno) 81.05 (80.71), 6.35 (6.52), 12.60 (12.65).
Faza B: N, N- dibenzil- lH- tetrazol- 5- amin
Produkt iz faze A (50 g) se rastvori u 500 mL toluena i 150 mL trietil amina i u kapima se u toku 15 minuta dodaje trimetil silil azid (60 mL). Reaktivna mešavina se zagreje do 50°C i drži na ovoj temperaturi sve dok se preko HPLC ne potvrdi daje reakcija završena. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodaju se 500 mL 1 M rastvor natrijum hidroksida i 500 mL metilen hlorida. Dvofazni rastvor se meša 1 sat i slojevi se razdvoje. Niži organski sloj se koncentruje i ponovo rastvori u etil acetatu. Sloj etil acetata se nakon toga tretira sa 200 mL 10 % citratne kiseline i meša 30-60 minuta. Slojevi se razdvoje i sloj produkta se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije ulje. Ulje kristališe iz IPE da se dobije 46 g, (77 %) produkta.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 7.38-7.24 (m, 10H), 4.60 (s, 4H).<13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 159.2,136.3,129.1,128.4, 55.0. C, H, N Izračunato (dobijeno) 67.90 (67.73), 5.70 (5.53), 26.40 (26.01).
Faza C: N, N- dibenzil- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Produkt iz Faze B (25 g) se rastvori u 250 mL 2-metil THF i 25 mL DMF. U ovo se u toku 15 minuta dodaju natrijum karbonat (40 g) i dimetil sulfat (18 mL). Reaktivna mešavina se zagreje do 45°C i drži na ovoj temperaturi sve dok se preko HPLC ne potvrdi daje reakcija završena. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se 250 mL 5% rastvora amonijum hlorida i dvofazni rastvor se ostavi da se meša najmanje 30 minuta. Slojevi se nakon toga razdvoje, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije ulje. (26 g) HPLC analvsis ulja pokazuje 9:1 mešavinu 2-metil do 1-metil regioizomera. Dva izomera se razdvoje gasnom hromatografijom, uz eluiranje sa 9:1 Heksan/EtOAc, da se dobije 21.2 g (77 %) željenog 2-metil derivata, N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina.<*>HNMR (400 MHz, CDC13) 7.34-7.22 (m, 10H),4.61 (s,4H). 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5 159.2, 136.3, 129.1, 128.4,55.0<!>HNMR (400 MHz, CDC13) 7.34-7.22 (m, 10H), 4.63 (s, 4H), 4.15 (s, 3H)<13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 170, 137.6, 128.7, 128.2,127.6, 51.3, 39.6 i 1.6 g (10 %) 1-metil derivata N,N-Dibenzil-1 - metil-lH-tetrazol-5-amina. Rekristalizacijom sporom evaporacijom iz dietii etra se dobiju kristali dobrog kvaliteta što se potvrđuje X-zracima.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 7.34-7.22 (m, 10H), 4.47 (s, 4H), 3.74 (s 3H) 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5 159.2, 136.3, 129.1, 128.4, 55.0
Faza D: 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U čist reaktor od nerđajućeg čelika se dodaju paladijum hidroksid (1 g), 10 g N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina iz Faze C (10 g) i etanol (100 mL). U reakciju se ubaci vodonik i zagreje na 50°C i pritisak vodonika se 16 sati održava na 50psi. Kada prestane uvođenje vodonika, reakcija se prečisti sa azotom a katalizator ukloni filtriranjem. Ploča se ispere sa 25 mL etanola, kombinuje sa filtratom i koncentruje do beličaste čvrste supstance da se dobije 2.7 g (73%) produkta. Uzorak za analiizu se izrađuje rekristalizacijom iz izopropanola. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5.94 (s 2H), 4.03 (s 3H)<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 167.8, 40.52, C, H, N Izračunato (dobijeno) 68.79 (68.54), 6.13 (6.41), 25.07 (24.83)
Alternativno, uključivanjem mešavine regioizomera: u čist reaktor od nerđajućeg čelika se doda paladijum hidroksid (1.4 g), 14 g 9:1 mešavine N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina i N,N-Dibenzil-1-metil-1 H-tetrazol-5-amina iz Faze C i etanol (140 mL). U reakciju se ubacuje vodonik i zagreva na 50°C a prisitak vodonika se 16 sati održavana na 50psi. Kada prestane uvođenje vodonika, reakcija se prečisti sa azotom a katalizator ukloni filtriranjem. Ploča se ispere sa 50 mL etanola i kombinuje sa filtratom i koncentruje do beličaste čvrste supstance da se dobije 5.1 g (kvantitativna mešavina l-metil-2H-tetrazol-5-amina i 2-metil-2H-tetrazol-5-amina). Sirova reaktivna mešavina se prenese u metilen hlorid i neželjeni izomer se izdvoji filtriranjem. Sloj metilen hlorida se izdvoji sa izopropanolom da se dobije 3.8 g željenog produkta.
Kroz ovu aplikaciju, navedene su kao reference razne publikacije. Otkrića iz tih publikacija su u celini ovde onkorporirane u referencama ove aplikacije za sve namene.
Stručnjaci sa iskustvom u tehnici će razumeti da su različite modifikacije i varijacije moguće u ovom pronalasku bez odstupanja od okvira ili duha pronalaska. Drugi aspekti pronalaska će biti jasni stručnjacima sa iskustvom u tehnici iz sagledavanja specifikacije i praktičnog dela pronalaska koji je ovde otkriven. Namera je da su specifikacije i primeri dati samo kao primeri dok će pravi okvir i duh pronalaska biti naznačen patentnim zahtevima koji slede.

Claims (16)

1. Jedinj enj e Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu A je -COO(Ci-C4)alkil, cijano, -CHO, -CONH2, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom u prstenu, izuzev atoma koji je vezan za N Formule I, može da se zameni atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom u prstenu može opciono da bude mono- ili di-supstituisan sa okso, cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a taj atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-Ce)alkoksikarbonil, ((Ci-Ce)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ((Ci-Cć)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa cijano, okso, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), navedeni atom sumpora tog lanca ili prstena je supstuisan sa jednom ili dve okso grupe, jednim do pet atoma fluora ili amino grupa, i navedeni lanac ili prstenje opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa grupom V, pri čemu je V tri do šest-člani potpuno zasićen, delimično zasićen ili potpuno nezasićen prsten koji sadrži nula do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i opciono je supstituisan sa jednom do pet grupa izabranih od vodonika, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil, ((Cj-C6)alkil grupe opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ((Ci-C6)alkoksi grupe opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupe opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe); B je -OR<17>ili -S(0)nR<18>grupa X je C ili N, pri čemu, ukoliko je X = N, R<4>nije prisutan; Yje -CRnR12 grupa; R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<6>iR<7>grupe su svaka nezavisno vodonik, halo, cijano, hidroksi, nitro, ((Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma ili jednom do dve hidroksilne grupe, jednom ili dve (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom ili dve amino, cijano, okso ili karboksi grupe), ((Ci-Ce)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne, ili cijano grupe), ili ((Ci-C6)alkiltio grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe ili cijano grupom) ili R 1i R 9 ili R 9 i R ^ grupe su uzete zajedno da formiraju 5 do 7-člani delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog prstena opciono zamenjen sa atomom kiseonika, pri čemu atomi kiseonika nisu vezani jedan za drugi, pri čemu je navedeni prsten opciono mono-, di-, tri- ili tetra-supstituisan sa halo atomom, i opciono mono- ili di-supstituisan sa hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, karboksi, ((Ci-C6)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom ili dve (Ci-Ce)alkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom) ili ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe ili cijano grupom); svaka R<8>, R<9>, R<1>0,R13 i R<14>grupa je nezavisno vodonik, aril ili ((Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma); R"11 iR" 19 grupe su svaka nezavisno vodonik, potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni lanac koji ima jedan do dva atoma ugljenika, ili potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je navedni prsten opciono bicikličan i pri čemu je svaki atom ugljenika tog prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedeni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupom, i pri čemu R<11>i R<12>grupe nisu vezane za Y atom ugljenika na heteroatomu, i pri čemu RniR12 grupe nisu obe vodonik, ili R 11 i R 12 grupe se uzimaju zajedno da formiraju 3 do 8-člani potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima opciono jedan do četiri heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora, pri čemu je prsten opciono mono- di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupom; R<17>i R<18>grupe su svaka nezavisno -(Ci-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C1-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(Ci-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R<14>, -(Ci-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-S02-R<10>, -(Ci-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -(C2-C6)alkenil-CO-O-R<10>, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(Ci-C6)alkil-0-aril, -(C ^alkil-O-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil ili -CO-CCj-Ce^lkil grupa, pri čemu su navedene R<17>i R1<8>aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil i alkil grupe svaka opciono nezavisno supstituisane sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (d-C6)alkil grupe, jednom do tri (Cj-C6)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-Ce)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom, izuzev što R<17>nije aril ili heteroaril grupa; svaka R<19>grupa je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(Co-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-0-R10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R14, -(C0-C6)alkil-NR13-(Co-C6)alkil-S02-R10, -(C0-C6)alkil-O-CO-NR8R9,-0-(Ci-C6)alkil-CO-0-R<10>, -(C2-C6)alkenil-CO-0-R<10>, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -O-(C0-C6)alkil-aril, -O-(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-O-aril, -(C0-C6)alkil-O-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -O-(C0-C6)alkil-heterociklil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -O-(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, halo, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C4)alkiltio, nitro, cijano, okso ili -CO-(Cr C6)alkil grupa, pri čemu je svaka navedena aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil i alkoksi grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi grupe, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi grupe, jednom ili dve amino grupe, jednom ili dve nitro grupe, cijano, okso ili karboksi grupom; i nje 0,1 ili 2.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što Aje -COO(Ci-C4)alkil, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N Formule I, može da se zameni sa atomom azota, kiseonika ili sumpora i pri čemu svaki atom prstena može opciono da bude supstituisan sa cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atom ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedeni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe) i navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa (Ci-C^alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), R1 i R<6>su svaki vodonik; R<4>nema ili je vodonik; R<11>je potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni lanac koji ima 1 do 2 atoma ugljenika, ili potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je taj prsten opciono bicikličan, i pri čemu je svaki atom ugljenika tog prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di-ili tri-supstituisan sa R<19>grupom, a pri čemu R<11>i R12 grupe nisu vezane za ugljenik Y na 11 19 heteroatomu i pri čemu R" i RIZ grupe nisu obe vodonik; R 19je vodonik; i
2 3 5 7 R<z>, R<J>, RJ i R' grupe su svaka nezavisno vodonik, cijano, ((Ci-C6)alkil grupa opciono supstirtuisana sa jednim do devet fluora) ili ((Ci-Ce)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do devet atoma fluora).
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je X = C; a R<2>, R<3>, R i R grupe su svaka vodonik, metil, cijano ih CF3grupa.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je R<11>6-člani potpuno zasićeni prsten opciono mono- ili di-supstituisan saR<19>grupom, a R19 je -(Co-C6)alkil-aril, -(Co-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, halo, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, nitro, cijano, okso ili -CO-(C Ci-C6)alkil grupa, pri čemu je svaka od navedenih aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil i alkoksi grupa opciono supstituisana nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil, jednom do tri (Ci-Ce)haloalkil, jednom do tri (Ci-Ca)alkoksi, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednom ili dve amino, jednom ili dve nitro, cijano, okso ili karboksi grupom.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što A je -COO(Ci-C4)alkil, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest-člani potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N Formule I, može da bude zamenjen sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može opciono da bude supstituisan sa cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedeni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-Ce)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa (Q-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-Ce)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), XjeC; R , R, R\ R\ R° i R' su svaki vodonik, metil, cijano ili CF3grupa; R<4>nema ili je vodonik; R<11>je 6-člani potpuno zasićeni prsten opciono mono- ili di-supstituisan sa R<19>grupom, a R<19>je-(Co-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(C0-C6)alkil-(C3-Ce)cikloalkil, halo, (C2-Cć)alkinil, (C2-Ce)alkenil, (Ci-C6)alkil, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, nitro, cijano, okso ili -CO-(Ci-C6)alkil grupom, pri čemu je svaka od navedenih aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil i alkoksi grupa opciono supstituisana nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom do tri (Ci-C6)alkil, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednom ili dve amino, jednom ili dve nitro, cijano, okso ili karboksi grupom; i R 12je potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni lanac koji ima 1 do 2 atoma ugljenika, ili potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni mono- ili bi-ciklični prsten koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je navedeni prsten opciono bicikličan, i pri čemu je svaki atom ugljenika tog prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a taj atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupom, pri čemuR11i R<12>nisu vezani za Y ugljenik na heteroatomu, i pri čemu R11iR<12>nisu oba vodonik.
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što Aje -COO(Ci-C4)alkil, -CO(Ci-C4)alkil ili Q grupa, pri čemu je Q pet ili šest člani potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N Formule I, može da se zameni sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može opciono da bude supstituisan sa cijano grupom, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika tog lanca ili prstena opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika ili sumpora, a navedni atom ugljenika tog lanca ili prstena je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), a navedeni atom azota tog lanca ili prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa (Ci-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe), navedeni atom sumpora tog lanca ili prstena je supstituisan sa jednom ili dve okso grupe; Xje C; R<1>, R<2>, R<3,><R5,>R<6>i R<7>su svaki vodonik, metil, cijano ili CF3grupa; R<4>nema ili je vodonik; i R11i R<12>su u<z>eti zajedno da formiraju 6- ili 7-člani potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono-ciklični prsten, pri čemu je prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<19>grupom, a R19 je -(Co-Ce)alkil-aril, -(Co-C^alkil-heteroaril, -(Co-C6)alkil-heterociklil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, halo, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkil, hidroksi, (d-Cg)alkoksi, nitro, cijano, okso ili -CO-(Ci-C6)alkil grupa, pri čemu je svaka od aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, alkil i alkoksi grupe opciono supstituisana nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksi grupe, jednom do tri (Ci-Ce)alkil, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednom ili dve amino, jednom ili dve nitro, cijano, okso ili karboksi grupom.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevoma 1,4, 5 ili 6, naznačeno time što je X = C; R<1>, R<4>i R<6>su svaki vodonik;R<2>,R3, R<5>i R<7>su svaki vodonik, metil, cijano ili CF3grupa; a Aje -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3ili Q grupa, pri čemu je Q triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, izoksazolil ili pirazolil grupa i pri čemu je Q grupa opciono supstituisana sa halo, ((Ci-Cć)alkil grupom opciono supstituisanom sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupom ili jednim do devet halo atoma), hidroksi, ((Ci-Cg)alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupe ili jednim do devet halo atoma), amino, amido, okso, cijano, karboksi ili ((Ci-C6)alkiloksikarbonil grupom opciono supstituisanom sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupe ili jednim do devet halo atoma).
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je Q pri čemu je svaka R° grupa nezavisno vodonik, halo, ((Ci-Cć)alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet halo atoma), hidroksi, ((Ci-C6)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet halo atoma), cijano, karboksi ili ((Ci-C6)alkiloksikarbonil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve okso, jednom ili dve hidroksilne grupe i jednim do devet halo atoma).
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što je Q a R° je vodonik, (Ci-C3)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do devet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe, ili (Ci-C3)alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednim do pet halo atoma ili jednom ili dve hidroksilne grupe.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je B = -OR<17>grupa, a R<17>je -(Ci-C6)alkil-aril, -(Ci-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterociklil, -(C0-C6)akil-(C3-C6)cikloalkil, (Ci-C6)alkil grupa, pri čemu je svaki od navedenih aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil i alkil supstituenata opciono supstituisan nezavisno sa jednim do devet halo atoma, jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom do tri (Ci-Ce)alkil, jednom do tri (Ci-C6)haloalkil, jednom do tri (Ci-C6)alkoksi, jednom do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednom ili dve amino, jednom ili dve nitro, cijano, okso ili karboksi grupe.
11. Jedinjenje naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: (3,5-Bis-trilfuorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifiuorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-metoksi-metil)-5-trifiuorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metoksi-(l-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin;
(R)-(3,5 -Bis-trifluorometil-benzil)- {2- [metoksi-( 1 -metil-piperidin-4-il)-metil] - 5 - trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-[metoksi-(l-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis4rifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-propil)-5-trifiuorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-propil)-5-trifIuorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; [2-(l-Benziloksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-[2-(l-Benziloksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis4rifluorometil-benzil)-(^ metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-[2-(l-Benziloksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis-trifiuorometil-benzil)-[2-(ciklopropil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciklopropil-metoksi-metil)-5-trifiuorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis4rifluorometil-benzil)-[2-(ciklopropil-metoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(metoksi-fenil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(metoksi-fenil-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5 -il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(metoksi-fe^ metil-2H-tetrazol-5-il)-amin;
(3,5 -Bis-trifluorometil-benzil)-[2-( 1 -metoksi-2-fenil-etil)-5 -trifluorometil-benzil] -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-2-fenil-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5 -il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-2-fenil-etil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(cikloheksil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)- [2-(ciklopropil-etoksi-metil)-5 -trifluorometil-benzil] -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciklopropil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciklopropil-etoksi-metil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (R)-N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (S)-N-(2-(l-metoksicikloheptil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; N-(2-(l-cikloheksil-l-metoksietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin;
(R)-N-(2-( 1 -cikloheksil-1 -metoksietil)-5-(trifiuorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (S)-N-(2-(l-cikloheksil-l-metoksietil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metoksi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin;
(R)-(3,5 -Bis-trifluorometil-benzil)- {2- [metoksi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil] -5 - trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[metoksi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aniin; (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (R)-(3,5-Bis-trifiuorometil-benzil)-[2-(l-metoksi-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; i (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-benzilH2-( 1 ^ 2H-tetrazol-5-il)-amin; ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
12. Postupak za lečenje ateroskleroze, oboljenja koronarne arterije, oboljenja srčanog mišića, oboljenja koronarnih krvnih sudova, oboljenja perifernih krvnih sudova, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemij e, hipoalfalipoproteinemij e, hiperholesterolemij e, hipertrigliceridemij e, urođene hiperholesterolemije ili infarkta miokarda kod sisara, primenom na sisani kome je potreban takav tretman ateroskleroze, oboljenja koronarne arterije, oboljenja srčanog mišića, oboljenja koronarnih krvnih sudova, oboljenja perifernih krvnih sudova, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, urođene hiperholesterolemije ili infarkta miokarda, terapeutske količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 11, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja
13. Farmaceutska kompozicij a koj a uklj učuj e terapeutski efektivnu količinu j edinj enj a u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 11 ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, razblaživač ili nosač.
14. Kombinovana farmaceutska kompozicij a koj a uklj učuj e: terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja sadrži prvo jedinjenje, to prvo jedinjenje je jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 11, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja; drugo jedinjenje, to drugo jedinjenje je inhibitor HMG CoA reduktaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, modulator PPAR, inhibitor ponovnog pojavljivanja žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, kombinacija niacina i simvastatina, kombinacija niacina i atorvastatina, kombinacija amlodipina i atorvastatina, smola jonskih izmenjivača, neki antioksidans, inhibitor ACAT ili sekvestrant žučne kiseline; i farmaceutski vehikulum, razblaživač ili nosač.
15. Kombinovana farmaceutska kompozicij a u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačena time što je drugo jedinjenje inhibitor HMG-CoA reduktaze, modulator PPAR ili niacin.
16 Kombinovana farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačena time što je drugo jedinjenje fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
RSP-2008/0410A 2006-03-10 2007-02-26 Jedinjenja i derivati dibenzil amina RS20080410A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78099306P 2006-03-10 2006-03-10
US11/619,277 US7919506B2 (en) 2006-03-10 2007-01-03 Dibenzyl amine compounds and derivatives
PCT/IB2007/000527 WO2007105050A1 (en) 2006-03-10 2007-02-26 Dibenzyl amine compounds and derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080410A true RS20080410A (sr) 2009-09-08

Family

ID=38088523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0410A RS20080410A (sr) 2006-03-10 2007-02-26 Jedinjenja i derivati dibenzil amina

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7919506B2 (sr)
EP (1) EP1996564A1 (sr)
JP (1) JP5075843B2 (sr)
KR (1) KR101058312B1 (sr)
AP (1) AP2008004604A0 (sr)
AR (1) AR059803A1 (sr)
AU (1) AU2007226261B2 (sr)
BR (1) BRPI0709003A2 (sr)
CA (2) CA2717249A1 (sr)
CR (1) CR10264A (sr)
DO (1) DOP2007000047A (sr)
EA (1) EA200801815A1 (sr)
EC (1) ECSP088729A (sr)
GT (1) GT200700020A (sr)
IL (1) IL193571A (sr)
MA (1) MA30271B1 (sr)
MX (1) MX2008010863A (sr)
NL (1) NL2000514C2 (sr)
NO (1) NO20083641L (sr)
PE (1) PE20080118A1 (sr)
RS (1) RS20080410A (sr)
SG (1) SG176418A1 (sr)
TN (1) TNSN08347A1 (sr)
TW (1) TW200738652A (sr)
UY (1) UY30196A1 (sr)
WO (1) WO2007105050A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN103298469A (zh) 2010-08-31 2013-09-11 首尔大学校产学协力财团 PPARδ激动剂的胎儿重编程的用途
CN103351354B (zh) * 2013-06-09 2015-08-12 西安近代化学研究所 1-甲基-5-氨基四唑合成方法
CN103524445A (zh) * 2013-09-09 2014-01-22 南通市华峰化工有限责任公司 一种1-甲基-5氨基四氮唑的合成生产方法
TW201609661A (zh) * 2013-12-05 2016-03-16 拜耳作物科學公司 Ｎ－環烷基－ｎ－｛［２－（１－經取代環烷基）苯基］亞甲基｝－（硫代）甲醯胺衍生物
WO2023078333A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 上海拓界生物医药科技有限公司 一种取代的苯丙酸衍生物及其用途一种取代的苯丙酸衍生物及其用途

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562A (en) 1844-04-25 Improvement in seed-planters
US30577A (en) 1860-11-06 Truss-bridge
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
DE905738C (de) 1943-06-11 1954-11-02 Diwag Chemische Fabriken Ag Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoaethylaether
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
CH366523A (de) 1958-04-14 1963-01-15 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose
BE578515A (sr) 1958-05-07
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
DE1102973B (de) 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
DE1170417B (de) 1960-11-08 1964-05-21 Recip Ab Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE1518133B1 (de) 1961-10-05 1970-08-20 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung eines neuen hypotensiv wirkenden Hendekapeptids
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127065C (sr) 1964-04-22
NL6514807A (sr) 1964-11-18 1966-05-20
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
FR6087M (sr) 1967-01-10 1968-06-04
DE1670827C3 (de) 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
FR2003097A1 (en) 1968-03-02 1969-11-07 Takeda Chemical Industries Ltd Cpds. of general formula (I) A=CH or N Spasmolytics and peripheral vasodilators. Dose: 100-200 mg/d. (p.o). Z and X are OH or reactive
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
FR2092133B1 (sr) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
BE795735A (fr) 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US3985758A (en) 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
US4338322A (en) 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2733747C2 (de) 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
JPS55301A (en) 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
AU557175B2 (en) 1982-10-15 1986-12-11 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydro pyridine-3,5- dicarboxylic acid esters
US4567175A (en) 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AU587057B2 (en) 1985-07-29 1989-08-03 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydro-3-oxo-2-(substituted phenyl)-benzothiazine derivatives
US4885284A (en) 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
CA1319144C (en) 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
DE3768658D1 (de) 1987-08-03 1991-04-18 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
TR199901180T2 (xx) 1996-11-27 1999-08-23 Pfizer Inc. Apo B-Salg�lama/MTP inhibit�r amidler.
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
PA8471201A1 (es) 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
JP2003221376A (ja) 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
JP3630676B2 (ja) * 2002-08-30 2005-03-16 日本たばこ産業株式会社 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
US7332514B2 (en) 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
CN1942428A (zh) 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
AP2007003980A0 (en) 2004-11-23 2007-06-30 Pfizer Prod Inc Dibenzylamine compounds and derivatives
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido

Also Published As

Publication number Publication date
IL193571A (en) 2012-12-31
TW200738652A (en) 2007-10-16
NL2000514C2 (nl) 2009-03-31
BRPI0709003A2 (pt) 2011-06-21
AR059803A1 (es) 2008-04-30
CA2645294A1 (en) 2007-09-20
MA30271B1 (fr) 2009-03-02
AP2008004604A0 (en) 2008-10-31
CR10264A (es) 2008-09-23
SG176418A1 (en) 2011-12-29
IL193571A0 (en) 2009-05-04
EA200801815A1 (ru) 2009-02-27
KR101058312B1 (ko) 2011-08-22
NL2000514A1 (nl) 2007-09-11
CA2717249A1 (en) 2007-09-20
JP2009531312A (ja) 2009-09-03
WO2007105050A1 (en) 2007-09-20
MX2008010863A (es) 2008-09-03
PE20080118A1 (es) 2008-02-22
CA2645294C (en) 2011-08-30
DOP2007000047A (es) 2007-09-15
EP1996564A1 (en) 2008-12-03
US7919506B2 (en) 2011-04-05
KR20080091861A (ko) 2008-10-14
UY30196A1 (es) 2007-10-31
JP5075843B2 (ja) 2012-11-21
TNSN08347A1 (fr) 2009-12-29
GT200700020A (es) 2007-11-15
ECSP088729A (es) 2008-10-31
AU2007226261B2 (en) 2012-08-16
AU2007226261A1 (en) 2007-09-20
US20070213371A1 (en) 2007-09-13
NO20083641L (no) 2008-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101059274B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서 디벤질 아민 유도체
US20090239865A1 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
AU2007226261B2 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
HK1206339A1 (en) N-aryltriazole compounds as lpar antagonists
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
CN101437804A (zh) 二苄胺化合物和衍生物
WO2006033001A1 (en) Quinoline compounds
WO2006033004A1 (en) Quinoline compounds as cetp inhibitors
CA2598869A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-prop an-2-ol compounds
HK1126771A (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives