BRPI0709157A2

BRPI0709157A2 - derivados de buprenorfina e usos dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0709157A2
Application number: BRPI0709157-5A
Authority: BR
Inventors: Christopher Bourne Chapleo; John William Lewis
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare; Mited
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2011-06-28
Also published as: TWI501969B; PL2001891T3; JP2009531406A; ZA200807614B; MY151025A; PT2001891E; WO2007110636A1; JP5167446B2; KR20080105124A; US7964610B2; GB0606124D0; TW200806672A; AU2007231133A8; RU2435773C2; MX2008011984A; CA2647417C; EP2001891B1; EP2001891A1; CN101410402A; RU2008142527A

Abstract

DERIVADOS DE BUPRENORFINA E USOS DOS MESMOS. Derivados de éster do grupo hidroxila fenólica de buprenorfina são descritos, os quais podem ser usados no tratamento de dependência de opiato e/ou dor moderada a grave, Os ésteres têm uma biodisponibilidade intensificada, uma duração de ação intensificada e um potencial de abuso reduzido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"DERIVADOS DE BUPRENORFINA E USOS DOS MESMOS".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção se refere aos derivados debuprenorfina e usos dos mesmos.

ANTECEDENTES

0 tratamento do abuso e dependência de opiáceosatravés da substituição do opiáceo utilizado por opióidemais seguro, de duração mais longa é freqüentemente umaestratégia de intervenção farmacoterapêutica «de sucesso. Aheroina, um opiáceo amplamente utilizado, atua como umagonista para o receptor de mu-opióide (MOR). A heroina éfreqüentemente utilizada usando injeção intravenosa,freqüentemente resultando em compartilhamento de agulhasentre os viciados, o que é freqüentemente responsável peladisseminação de infecções que ameaçam a vida, tais comohepatite C e/ou HIV/AIDS. A metadona tem sido usada como umagonista de MOR substituto. A metadona é oralmente ativa etem uma duração suficiente de ação para permitir que elaseja fornecida como uma única dose diária. Maisrecentemente, a buprenorfina 1, 21-(ciclopropil-7a-[(S)-1-hidróxi-1,2,2-trimetilpropil]-6,14-endo-etano-6,7,8,14-tetrahidro-oripavina, um agonista parcial de MOR, tem sidousada como uma farmacoterapia (veja, por exemplo, a patentenorte-americana No. US 4.935.428). Como um agonista parcialde MOR, ela tem um menor limite por seus efeitos MOR-mediados do que um agonista de MOR completo (por exemplo,metadona). Como um resultado, a buprenorfina tem uma maiormargem de segurança do que agonistas de MOR completos. Alémdisso, a buprenorfina tem uma longa duração de ação. Asegurança intensificada da buprenorfina, acoplada com suaduração prolongada, permite um intervalo de dosagemrelativamente longo, tipicamente a cada 24 horas, mas essepode ser estendido a cada 72 horas ou mais.

0 perfil de segurança favorável da buprenorfina,comparado com a metadona, tem permitido que ela sejaprescrita por médicos baseado em clinica, o que temdiminuído substancialmente o custo de tratamento eaumentado o número de viciados em tratamentofarmacoterápico.

Para o tratamento de abuso e dependência de opiáceo, abuprenorfina está disponível como comprimidos formuladospara administração sublingual e é vendida sob a marcacomercial Subutex®. A dose de manutenção diária paraSubutex® está na faixa de 4 a 16 mg. 0 Subutex® éprontamente solúvel em meios aquosos, tornando possível queos viciados utilizem erroneamente a formulação dissolvendoos comprimidos em água e, então injetando a soluçãoresultante. Para contra-atuar esse mau uso, a buprenorfinatem sido formulada como uma mistura com o antagonista deMOR naloxona em uma proporção de 4:1 (Suboxone®) .

A administração sublingual de buprenorfina tem váriasdesvantagens, notavelmente a necessidade de evitar adeglutição do comprimido em virtude da baixabiodisponibilidade da buprenorfina (- 5%) quando tomadaoralmente. Em comparação, a biodisponibilidade dabuprenorfina é de aproximadamente 50 % quando absorvida deforma sublingual (veja, por exemplo, Jasinski e Preston,Buprenorphine, Ed. A Cowan, JW Lewis, Wiley-Lis, NY páginas189-211).

Vários derivados de éster de buprenorfina sãodescritos por Stinchcomb e colaboradores em Pharm. Res(1995), 12, 1526-1529. As propriedades físico-químicas dosésteres são descritas e comparadas com aquelas dohidrocloreto de buprenorfina e sua base livre. Stinchcomb ecolaboradores também descrevem a absorção transdérmicadesses ésteres em Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 ePharm. Res. (1996), 13, 1519-1523. Wang, Pedido de PatenteU.S. Publicado No. 2005/0075361, também descreve algunsderivados de buprenorfina, os quais são aparentemente úteispara alivio da dor quando distribuídos intramuscular ousubcutaneamente.

SUMÁRIO

Derivados de éster do grupo hidroxila fenólico dabuprenorfina 1 (estrutura mostrada abaixo) são descritosaqui. Geralmente, tais derivados incluem uma. porção que éligada ao. oxigênio do primeiro grupo hidroxila fenólico. Aporção pode incluir, por exemplo, um grupo ácidocarboxílico terminal ou um éster do grupo ácidocarboxílico. Conforme descrito aqui, muitos de taisderivados podem ser feitos através de reação debuprenorfina com um ácido dicarboxílico, o anidridocorrespondente ou um equivalente do mesmo, por exemplo, uméster do ácido dicarboxílico tendo um bom grupo de saída,por exemplo, tosilato, iodeto, brometo ou cloreto. Os novosésteres, por exemplo, em formas de dosagem sólidas, podemser usados para o tratamento de pessoas que são fisicamentedependentes de opiáceos ou sofrem de dor, por exemplo, dorgrave ou crônica. As formas de dosagem sólidas podem ter umexcelente perfil de segurança, duração de açãointensificada e um potencial reduzido para mau uso.

Em um aspecto, a invenção se caracteriza por compostosda Estrutura I ou sais dos mesmos:

<formula>formula see original document page 6</formula>

(1) C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada,opcionalmente substituído por um anel aromático,

(2) - (CH2)pCH=CH (CH2)p-, em que cada ρ éindependentemente um número inteiro de 0 a 4 ou

(3) -(CH2)nX(CH2)n-, em que cada η é um número inteirode 0 a 2, X é 0, S, NH, N(COOCH2Ph),

tendo substituição 1,2-, 1,3- ou 1,4-, em que Y é0, S ou NH,

<formula>formula see original document page 6</formula>

tendo substituição 1,2-, 1,3- ou 1,4- ouque m é um número inteiro de 1 a 4;

R2 é H ou C1-C6 alquila de cadeia linear ou ramificada.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza porcompostos de Estrutura IA ou sais dos mesmos:<formula>formula see original document page 7</formula>

R1 é:

(1) C1-C10 alquila de cadeia linear,

(2) C1-C8 alquila de cadeia linear substituída com 1 a4 grupos metila ou um grupo fenila ou

(3) - (CH2)pCH=CH (CH2)p-, no qual cada ρ éindependentemente um. número inteiro de 0 a 3.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza porcompostos de Estrutura IAl ou sais dos mesmos:

<formula>formula see original document page 7</formula>

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza pelocomposto de Estrutura IA2 ou sais do mesmo:<formula>formula see original document page 8</formula>

ΪΑ2

Em ainda outro aspecto, a invenção se caracteriza porcompostos de Estrutura II ou sais dos mesmos:

<formula>formula see original document page 8</formula>

Cada η é um número inteiro de 0 a 2, X é 0, S, NH,N(COOCH2Ph),

tendo substituição 1,2-, 1,3- ou 1,4-, em que Y é0, S ou NH,

tendo substituição 1,2-, 1,3- ou 1,4- ou

em que m é um número inteiro de 1 a 4.(CH2)m

Os compostos e/ou composições descritos aqui incluemformas de dosagem sólidas que podem ser engolidas,aplicadas de forma sublingual e/ou bucal. Os compostos e/oucomposições descritos aqui também podem ser administradosatravés de outras vias, tais como intravenosa,intramuscular ou transdérmica.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza pormétodos de tratamento de abuso e/ou dependência de opiáceoem um indivíduo através da administração, ao indivíduo, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou maiscompostos e/ou composições descritos aqui.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza pormétodos de alívio ou tratamento de dor em um indivíduo, porexempl o, um ser humano, através de administração, aoindivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umou mais compostos e/ou composições descritos aqui.

Aspectos ou modalidades podem ter qualquer uma dasseguintes ou combinações das seguintes vantagens. Oscompostos e/ou composições descritos aqui são úteis notratamento de dependência de opiáceo. Alguns dos compostose/ou composições podem ter um potencial reduzido por mauuso, pelo menos em parte em virtude de sua hidrofilicidadereduzida e solubilidade reduzida em água. Os tratamentossão simples de empregar e menos propensos a seremrealizados incorretamente. Os compostos e/ou composiçõespodem ser empregados em tratamentos fora de um hospital. Oscompostos e/ou composições são analgésicos poderosos quepodem aliviar dor moderada a grave. Os compostos e/oucomposições podem ser administrados através de umavariedade de vias convenientes, incluindo oralmente, deforma sublinguai, bucal, intravenosa, intramuscular outransdérmica. Os compostos e/ou composições podem serproporcionados em uma série de diferentes estados,incluindo sólidos e líquidos. Os compostos e/ou composiçõespodem ser proporcionados em uma série de formasconvenientes, incluindo comprimidos, pós e emplastros. Oscompostos e/ou composições podem se tornar solúveis em águaou insolúveis em água. As composições têm umabiodisponibilidade oral intensificada e uma duração de açãointensificada. Os compostos e/ou composições podem ter uminício de ação mais lento em comparação com a buprenorfina.

A menos que de outro modo definido, todos os termostécnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significadoconforme comumente compreendido por aqueles habilitados natécnica à qual a presente invenção pertence. Métodos emateriais são descritos aqui para uso na presente invenção;outros materiais e métodos adequados conhecidos na técnicatambém podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplossão ilustrativos apenas e não se destinam a serlimitativos. Todas as publicações, pedidos de patente,patentes e outras referências mencionadas aqui sãoincorporadas por referência aqui em sua totalidade. No casode conflito, o presente relatório, incluindo definições,será o principal.

Outras características e vantagens da invenção serãoevidentes a partir da descrição detalhada e figuras aseguir e das reivindicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A FIG. IA é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de hemi-adipato de buprenorfinae buprenorfina de produto de hidrólise como uma função detempo após administração oral (deglutição) de uma dose de 1mg/kg de hemi-adipato de buprenorfina a um primeiro grupode cães beagle.

A FIG. IB é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de buprenorfina como uma funçãode tempo após administração oral (deglutição) de uma dosede 0,8 mg/kg de buprenorfina a um segundo grupo de cãesbeagle.

A FIG. 2A é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de hemi-glutarato debuprenorfina e o buprenorfina de produto de hidrólise comouma função de tempo após administração oral (deglutição) deuma dose de 1 mg/kg de hemi-glutarato de buprenorfina a umprimeiro grupo de cães beagle.A FIG. 2Β é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de buprenorfina como uma funçãode tempo após administração oral (deglutição) de uma dosede 0,8 mg/kg de buprenorfina a um segundo grupo de cãesbeagle.

A FIG. 3A é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de hemi-adipato de buprenorfinae o buprenorfina de produto de hidrólise como uma função detempo após administração oral (deglutição) de uma dose de63 mg/kg de hemi-adipato de buprenorfina a um primeirogrupo de cães beagle.

A FIG. 3B é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de buprenorfina como uma funçãode tempo após administração oral (deglutição) de uma dosede 50 mg/kg de buprenorfina a um segundo grupo de cãesbeagle.

A FIG. 4 é um gráfico mostrando um perfilf armacocinético de uma alta dose oral de hemi-adipato debuprenorfina administrada diariamente durante 28 dias acães beagle.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Novos derivados de éster do grupo hidroxila fenólicode buprenorfina são descritos aqui. Os novos ésteres podemser usados, por exemplo, para tratar pessoas que sãofisicamente dependentes de opiáceos. Várias formas dedosagem sólida podem ser fornecidas que incluem um ou maisdos novos ésteres. As formas de dosagem sólida podem ser,por exemplo, engolidas ou aplicadas de forma sublingual.

Derivados de Buprenorfina

Os derivados de éster podem ser geralmente descritoscomo compostos de Estrutura I ou sais de compostos deEstrutura I.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Na Estrutura I, Ri é (1) uma porção alquila Ci-Ci0 decadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituída porum anel aromático, por exemplo, um anel aromáticocarbocíclico ou heterocíclico; (2) uma porção

(CH2) pCH=CH(CH2) ρ- em que cada ρ é, independentemente, umnúmero inteiro de 0 a 4; ou (3) uma porção -(CH2)nX(CH2)n-em que cada η é um número inteiro de 0 a 2, X é O, S, NH,um anel de 5 elementos representado pela Estrutura 2(abaixo) tendo substituição 1,2-(estrutura 2A abaixo), 1,3-(2B) ou 1,4-(2C) em que Y é 0, S ou NH, um anel de benzenorepresentado pela Estrutura 3 (abaixo) tendo substituição1,2 - (3A) , 1,3- (3B) ou 1,4-(3C) ou um anel de alquila de 5,6, 7 ou 8 membros, conforme representado pela Estrutura 4(abaixo) . Em casos nos quais X é um anel de alquila de 5,6, 7 ou 8 membros, todos os isômeros posicionais de cada umdos respectivos sistemas de anel podem ser utilizados, porexemplo, substituição 1,2- e 1,3- para o anel com 5membros. Na Estrutura I, R2 é H ou uma Ci-C6 alquila decadeia linear ou ramificada.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Alguns exemplos de porções Ci-Ci0 alquila de cadeialinear ou ramificada incluem, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- e as Estruturas 5, 6, 7 e 8abaixo.

<formula>formula see original document page 15</formula>

Alguns exemplos de porções Ci-Ci0 alquila de cadeialinear ou ramificada substituídas com um anel aromáticoincluem as Estruturas 9, 10, 11 e 12 abaixo.

<formula>formula see original document page 15</formula>

anel aromático pode ser, por exemplo, um anelsimples ou um anel fundido. 0 anel aromático pode ser umanel carbociclico (por exemplo, um anel de benzeno ou umsistema de anel de naftaleno) , um anel heterociclico (porexemplo, um derivado de tiofeno, um derivado de furano ouum derivado de pirrol) ou um anel carbociclico eheterociclico fundido.

Em modalidades especificas, R1 é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2C(CH2)2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2- ou -CH2N(COOCH2Ph)CH2-.

Em casos nos quais R2 é um porção C1-C6 alquila decadeia linear ou ramificada, R2 pode ser, por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, amila, isoamila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, pentila, hexila, 4-metilpentila, 1-metiIpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,2,2-trimetilpropila e 1,1,2-trimetilpropila.

Em algumas modalidades, R2 é H, fornecendo compostosde Estrutura IA ou sais dos mesmos.

<formula>formula see original document page 16</formula>Em tais casos, na Estrutura IA, Ri é (1) uma porçãoalquila C1-C10 de cadeia linear; (2) uma porção alquila C1-C8 de cadeia linear substituída com 1 a 4 grupos metila ouum anel aromático carbocíclico, por exemplo, um grupofenila; ou (3) uma porção - (CH2) PCH=CH (CH2) P- em que cada ρé independentemente um número inteiro de 0 a 3.

Em algumas modalidades, compostos ou sais de EstruturaIA são aqueles para os quais Ri é alquila C2-C5 de cadeialinear, por exemplo, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-,CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- ou -CH2C(CH2)2CH2-.

Em modalidades particulares, o composto é aquele deEstrutura IAl ou IA2 ou um sal de qualquer um deles.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Em algumas modalidades, R2 é H e Ri é -(CH2)nX(CH2)n-,fornecendo compostos de Estrutura II ou sais dos mesmos.

Em tais casos, -(CH2)nX(CH2)n- pode ser qualquer umadas porções descritas acima. Em modalidades específicas, ηé 1 em cada ocorrência e X é S, NH, N(COOCH2Ph) ou O.<formula>formula see original document page 18</formula>

Método de fabricação de derivados de buprenorfina

Compostos de Estrutura I podem ser, por exemplo,preparados a partir do ácido/base livre (IA) através dedissolução do ácido/base livre em um álcool, por exemplo,metanol ou etanol e, então, tratamento da solução deácidc/base livre com o diazoalcano desejado (R2-H)N2 13 deR2. Em algumas modalidades, o diazoalcano em excesso éusado. Em algumas modalidades, o diazoalcano é dissolvidoem um éter, por exemplo, dietil éter. Em algumasmodalidades, o diazoalcano é adicionado ao ácido/base livreem uma temperatura reduzida, por exemplo, menos de 50 0C e,então, após adição, a solução é deixada aquecer para atemperatura ambiente. A esterificação de ácidos2.0 carboxilicos usando compostos diazo é discutida em Furrow,J Airier. Chem. Socr 126, 12222-12223 (2004). A purificaçãodo éster pode ser realizada passando a mistura de reaçãobruta através de uma coluna de cromatografia contendo umadsorvente, por exemplo, alumina ou silica e, então, re-cristalizando o material obtido.

<formula>formula see original document page 19</formula>

Geralmente, compostos de Estrutura IA podem ser, porexemplo, preparados a partir de buprenorfina 1 ou um sal demetal de fenóxi IA (por exemplo, um sal de sódio) debuprenorfina com um ácido dicarboxilico 14, ou um anidridodo mesmo 15. Por exemplo, o ácido dicarboxilico pode serácido malônico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido 3-metiIglutárico, ácido 3,3-dimetilglutárico, ácido adipico,ácido pimélico, ácido diglicólico, ácido tiodiglicólico,ácido imidodiacético, ácido N-benzilóxicarbonilimidodiacético, ácido tereftálico, ácido isoftálico, ácido1,2-naftaleno-dicarboxílico, ácido lH-pirrol-2,5-dicarboxilico, ácido tiofeno-2,5-dicarboxílico e ácidofurano-2,5-dicarboxílico.

<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>

Em particular, compostos de Estrutura I sãopreparados, por exemplo, através de um de três métodos. Emum primeiro método, um sal de fenóxi IA, tal como o sal desódio de buprenorfina, é preparado e isolado. Por exemplo,o sal de sódio de buprenorfina pode ser preparado atravésde reação de buprenorfina, a qual é dissolvida em umsolvente, tal como etanol/água, com hidreto de sódio. O salde fenóxi IA é, então, reagido com o anidrido desejado. Osal bruto assim obtido é convertido ao sal de hidrocloretoatravés de tratamento com ácido clorídrico diluído, porexemplo, a 1 Μ. O ácido/base livre I pode ser obtido apartir do sal de hidrocloreto através de neutralização. Emum segundo método, buprenorfina é reagida em um solvente

acetonitrila, com o anidrido ácido desejado. Tipicamente,após descansar durante a noite em temperatura ambiente, ohemiéster desejado é obtido. Em um terceiro método,hemiésteres são obtidos usando o ácido dicarboxilicodesejado através de combinação do ácido dicarboxilico emexcesso considerável, por exemplo, um excesso molar maiordo que 5 mol, com buprenorfina em um solvente seco tal comotetrahidrofurano, junto com um excesso de agente deacoplamento, tal como Ν,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCI).

Modo de ação dos derivados de buprenorfina

Sem desejar estar preso a qualquer teoria emparticular, acredita-se que os compostos de hemiéster esais dos mesmos descritos aqui sejam pró-fármacos queliberam o fármaco ativo buprenorfina in vivo. Um pró-fármaco pode ser definido como um sistema de distribuiçãopara um fármaco precursor o qual é metabolicamentetransformado após sua absorção, por exemplo, umabiotransformação para liberar o fármaco ativo, por exemplo,hidrólise. Geralmente, um pró-fármaco pode proteger ofármaco precursor de inativação e excreção prematura antesde atingir seu local de ação. Como exemplos, heroina(3,6-diacetilmorfolina) é um pró-fármaco, embora primariamentenão para morfina, mas para 6-acetilmorfina. Nesse exemplo,o grupo 6-acetóxi é geralmente mais estável ao metabolismodo que o grupo 3-acetóxi.

Em particular, acredita-se que os hemiésteresdivulgados sejam pró-fármacos que liberam buprenorfina apóshidrólise no corpo de um indivíduo (conforme mostradoabaixo).

A taxa de hidrólise pode ser controlada configurando-se a hidrofilicidade do hemiéster. Assim, compostos deEstrutura I podem produzir concentrações maiores debuprenorfina no sangue quando administrados oralmente(deglutição) a um indivíduo do que aquela que é produzidapor doses equivalentes de buprenorfina. Essa característicapode também proporcionar uma duração de ação intensificadae início de ação mais lento em comparação com abuprenorfina.

Fazendo referência agora às FIGS. IA, 1B, 2A e 2B,estudos de farmacocinética com cães beagle foram realizadosusando hemi-adipato tritiado 16 e hemi-glutarato tritiado 17.<formula>formula see original document page 23</formula>

A FIG. IA é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de hemi-adipato de buprenorfinae buprenorfina de produto de hidrólise, como uma função detempo após administração oral (deglutição) de uma dose de 1mg/kg de hemi-adipato de buprenorfina a um primeiro grupode cães beagle. Para comparação, a FIG. IB é um gráficomostrando as concentrações médias no plasma (em ng/ml) debuprenorfina como uma função de tempo após administraçãooral (deglutição) uma dose de 0,8 mg/kg de buprenorfina aum segundo grupo de cães beagle. A FIG. 2A é um gráficomostrando as concentrações médias no plasma (em ng/ml) dehemi-glutarato de buprenorfina e o buprenorfina de produtode hidrólise como uma função de tempo após administraçãooral (deglutição) de uma dose de 1 mg/kg de hemi-glutaratode buprenorfina a um primeiro grupo de cães beagle. Paracomparação, a FIG. 2B é um gráfico mostrando asconcentrações médias no plasma (em ng/ml) de buprenorfinacomo uma função de tempo após administração oral(deglutição) de uma dose de 0,8 mg/kg de buprenorfina a umsegundo grupo de cães beagle. Esses estudos mostraram queem tempos de até 1 hora após administração de 1 mg/kg dohemiéster de buprenorfina (quer hemi-adipato ou hemi-glutarato), altas concentrações de éster intacto estavampresentes no plasma. Esses níveis eram maiores do queaqueles da buprenorfina liberada, mas caíram rapidamentepara se tornar menores do que os níveis de buprenorfina em2 horas. Em cada estudo (FIGS. IB e 2B) , outro grupo deanimais recebeu uma dose equivalente de buprenorfina nãoesterifiçada. O nível de buprenorfina no plasma apósadministração de doses aproximadamente equivalentes àsdoses dos hemiésteres nos cães beagle eramsignificativamente menores do que aqueles resultantes deadministração dos hemiésteres. Assim, os hemiésteresproporcionaram, cada um, níveis 2 a 3 vezes maiores nosangue de buprenorfina do que foi obtido a partir dofármaco precursor.

Composições Farmacêuticas

Geralmente, composições farmacêuticas são aquelas queincluem pelo menos um hemiéster de buprenorfina conformedescrito aqui e/ou pelo menos um sal do mesmo, como umingrediente ativo. As composições farmacêuticas incluem,tipicamente, um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Conforme usado aqui, a expressão "veiculo farmaceuticamenteaceitável" inclui material tal como solução salina,solventes, meios de dispersão, revestimentos, excipientespara comprimidos, agentes anti-bacterianos e antifúngicos,agentes para retardo de absorção e isotônicos os quais sãocompatíveis com administração farmacêutica. Compostosativos suplementares também podem ser incorporados nascomposições. Exemplos de um composto ativo suplementar sãonaloxona, naltrexona e nalmefeno.

Composições farmacêuticas são, tipicamente, formuladaspara serem compatíveis com sua via de administraçãopretendida. Exemplos de vias de administração incluemparenteral, por exemplo, administração intravenosa,intradérmica ou subcutânea; oral; transdérmica (tópica); etransmucosal (por exemplo, de forma sublingual, através deinalação e retal).

Métodos de formulação de composições farmacêuticasadequadas são descritos, por exemplo, na série Drugs andthe Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and

Monoqraphs (Dekker, NY) . Por exemplo, soluções oususpensões usadas para aplicação parenteral, intradérmicaou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: umdiluente estéril, tal como água para injeção, soluçãosalina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina,propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentesanti-bacterianos, tais como álcool benzilico ou metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico oubissulfito de sódio; agentes quelantes, tal como ácidoetilenodiamina tetraacético; tampões, tais como acetatos,citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade,tais como cloreto de sódio ou dextrose. 0 pH pode serajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ouhidróxido de sódio. Preparados parenterais podem serenvasados em ampolas, seringas descartáveis ou frascos comdoses múltiplas feitos de vidro ou plástico.

Composições farmacêuticas adequadas para uso injetávelpodem incluir soluções aquosas estéreis (onde solúveis emágua) ou dispersões e pós estéreis para o preparoextemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.

Para administração intravenosa, veículos adequados incluemsolução salina fisiológica, água bacteriostática, CremophorELim (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada comfosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve serestéril e deverá ser fluida até o ponto em que existafacilidade de fluidez através de uma seringa. Ela deveráser estável sob as condições de fabricação e armazenamentoe deve ser preservada contra a ação contaminante demicroorganismos, tais como bactérias e fungos. O veiculopode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, porexemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol,propileno glicol e polietileno glicol liquido) e misturasadequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode sermantida, por exemplo, através do uso de um revestimento,tal como lecitina, através da manutenção do tamanho departícula requerido no caso de dispersão e através do usode tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos podeser obtida através de vários agentes anti-bacterianos eantifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol,ácido ascórbico e timerosal. Em muitos casos, serápreferível incluir agentes isotônicos, por exemplo,açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol e/oucloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada dascomposições injetáveis pode ser mantida incluindo nacomposição um agente que retarda a absorção, por exemplo,monoestearato de alumínio e gelatina.

Soluções injetáveis podem ser preparadas incorporandoo composto ativo na quantidade desejada em um solventeapropriado com um ou uma combinação de ingredientesenumerados acima, conforme desejado, seguido poresterilização filtrada. Geralmente, dispersões sãopreparadas através de incorporação do composto ativo em umveiculo estéril, o qual contém um meio de dispersão básicoe os outros ingredientes requeridos daqueles enumeradosacima. No caso de pós estéreis para o preparo de soluçõesinjetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparo sãosecagem a vácuo e Iiofilização, os quais proporcionam um pódo ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejadoadicional a partir de uma solução previamente filtradaestéril do mesmo.

Em algumas modalidades, as composições descritas aquisão especialmente adaptadas para administração oral. Parafins de administração terapêutica oral, o um ou maiscompostos ativos de hemiéster (ou sal dos mesmos) podem serincorporados com excipientes e usados na forma decomprimidos, trociscos ou cápsulas, por exemplo, cápsulasde gelatina; tais composições geralmente incluirão umdiluente inerte ou um veiculo comestível. Composições oraistambém podem ser preparadas usando um veículo fluido parauso como enxaguante bucal. Agentes aglutinantesfarmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantespodem ser incluídos como parte da composição. Oscomprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantespodem conter qualquer um dos seguintes ingredientes oucompostos de uma natureza similar: um aglutinante, tal comocelulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; umexcipiente, tal como amido ou lactose, um agentedesintegrante, tal como ácido alginico ou amido de milho;um lubrificante, tal como estearato de magnésio; umfluidificante, tal como dióxido de silício coloidal; umagente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou umagente flavorizante, tal como hortelã-pimenta, salicilatode metila ou flavorizante de laranja.

A administração sistêmica de um composto terapêuticoconforme descrito aqui também pode ser através de meiostransmucosais ou transdérmicos. Para administraçãotransmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados àbarreira a ser permeada são usados na formulação. Taispenetrantes incluem, por exemplo, para administraçãotransmucosal, detergentes, sais biliares e derivados deácido fusídico. A administração transmucosal pode serrealizada através do uso de sprays nasais ou supositórios.

Para administração transdérmica, um ou mais compostosativos de hemiéster (e/ou sais dos mesmos) são formuladosem pomadas, ungüentos, géis ou cremes.

Para administração através de inalação, um ou maiscompostos ativos de hemiéster (e/ou sais dos mesmos) sãoformulados na forma de um spray em aerossol a partir de umrecipiente ou distribuidor pressurizado que contém umpropelente adequado, por exemplo, um gás, tal como dióxidode carbono ou um nebulizador. Materiais veiculo comumenteusados em formulações em pó seco também podem ser usados,por exemplo, mono- ou dissacarideos, tais como glicose,lactose, monohidrato de lactose, sacarose ou trealose,alcoóis de açúcar, tais como manitol ou xilitol, ácidopoliláctico ou ciclodextrina, glicose, trealose e, emparticular, monohidrato de lactose. Em algumas modalidades,as formulações também podem conter dois ou mais materiaisveiculo. Se desejado, além de partículas veículo nãoinaláveis, a formulação também pode conter uma proporção departículas veículo inaláveis; por exemplo, além departículas veículo de monohidrato de lactose relativamenteespessas, pode conter uma proporção, por exemplo, de 0,1 a10% em peso, de monohidrato de lactose micronizado, o qualpode ter, por exemplo, um diâmetro de tamanho de partículade no máximo 10 μπι, de preferência no máximo 5 μιτι, parapelo menos 50% das partículas. Formulações em pó secoincluindo os compostos descritos aqui podem ser usadas emum inalador de pó seco conforme é conhecido na técnica, porexemplo, inaladores em pó seco com múltiplas doses quecontêm um reservatório de pó, por exemplo, conformedescrito no WO 97/20589. Uma série de outros métodos edispositivos adequados para distribuição de compostosatravés cie inalação são descritos, por exemplo, na PatenteU.S. No. 6.64 5.4 66.

As composições farmacêuticas também podem serpreparadas na forma de supositórios (por exemplo, com basespara supositório convencionais, tais como manteiga de cacaue outros glicerideos) ou enemas de retenção paradistribuição retal.

Em algumas modalidades, os compostos terapêuticos sãopreparados com veículos que protegerão os compostosterapêuticos contra eliminação rápida do corpo, tal comouma formulação com liberação controlada, incluindoimplantes e sistemas de distribuição microencapsulados.

Polímeros biocompatíveis biodegradáveis podem ser usados,tais como acetato de vinil etileno, polianidridos, ácidopoliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácidopoliláctico. Tais formulações podem ser preparadas usandotécnicas padrões. Os materiais podem também ser obtidoscomercialmente, por exemplo, da Alza Corporation e NovaPharmaceuticals, Inc.

Métodos de Tratamento

Os métodos descritos aqui incluem métodos para otratamento de abuso e dependência de opiáceo. Em algumasmodalidades, o opiáceo de abuso é heroína. Geralmente, osmétodos incluem administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um hemiéster de buprenorfinaconforme descrito aqui, a um indivíduo que está emnecessidade de ou que tenha sido determinado comoprecisando de tal tratamento. Conforme usado no presentecontexto, "tratar" abuso e dependência de opiáceo significareduzir ou eliminar a dependência do indivíduo da droga deabuso, remover a droga viciante do corpo do viciado e, atéalgum grau, impedir o indivíduo de restabelecer umadependência dessa droga. Tratar também significa prevenirou minimizar os sintomas de abstinência que o indivíduoexperimenta ou ânsia por drogas de abuso, por exemplo,empregando um regime de dosagem de manutenção.

Também descritos aqui estão métodos para o tratamentode dor, por exemplo, dor grave ou crônica. Geralmente, osmétodos incluem administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um hemiéster de buprenorfina,conforme descrito aqui, a um indivíduo que precisa ou tenhasido determinado como precisando de tal tratamento, porexemplo, um indivíduo sofrendo de dor, por exemplo, dorgrave ou crônica. Conforme usado no presente contexto,"tratar" dor significa aliviar, reduzir ou eliminar apercepção de dor do indivíduo.

A dosagem, toxicidade e eficácia terapêutica doscompostos podem ser determinadas, por exemplo, através deprocedimentos farmacêuticos padrões em culturas de célulae/ou animais experimentais, por exemplo, para determinaçãoda LD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (adose terapeuticamente eficaz em 50% da população). Aproporção de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos éo indice terapêutico e pode ser expresso como a proporçãoLD50/ED50.

Os dados obtidos a partir de estudos com animais podemser usados na formulação de uma faixa de dosagem para usoem seres humanos. A dosagem de tais compostos fica, depreferência, dentro de uma faixa de concentraçõescirculantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhumatoxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa,dependendo da forma de dosagem empregada e da via deadministração utilizada. Para qualquer composto usado em ummétodo descrito aqui, a dose terapeuticamente eficaz podeser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura decélulas. Uma dose pode ser formulada em modelos animaispara obter uma faixa de concentração circulante no plasmaque inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto deteste que alcança metade da inibição máxima dos sintomas)conforme determinado em cultura de células. Tal informaçãopode ser usada para determinar mais precisamente dosesúteis em seres humanos. Níveis no plasma podem ser medidos,por exemplo, através de cromatografia liquida de altaeficiência com sistemas de detecção apropriados e os dadosusados para determinar doses apropriadas e períodos inter-dose para manter a buprenorfina em níveis que previnem osefeitos de abstinência e que são consistentes com níveisclinicamente aceitáveis distribuídos por comprimidossubiinguais de buprenorfina.

Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficientepara obter resultados benéficos ou desejados. Por exemplo,uma quantidade terapêutica é uma que obtém o efeitoterapêutico desejado. Uma quantidade eficaz pode seradministrada em uma ou mais administrações, aplicações oudosagens. Por exemplo, as composições podem seradministradas de uma ou mais vezes por dia a uma ou maisvezes por semana, incluindo dia sim, dia não. 0 técnicohabilitado apreciará que determinados fatores podeminfluenciar a dosagem e tempo requerido para tratareficazmente um indivíduo incluindo, mas não limitado a,gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, asaúde geral e/ou idade do indivíduo e outras doençaspresentes. Além disso, tratamento de um indivíduo com umaquantidade terapeuticamente eficaz das composiçõesdescritas aqui também pode incluir um único tratamento ouuma série de tratamentos. Geralmente, as composições serãoadministradas diariamente para estabelecer no paciente emtratamento, com o potencial para aumentar o período inter-dose uma vez que o paciente é estabilizado. Contudo, pormeio de orientação, pode ser estabelecido que em um serhumano tratado para dependência de droga, dosagens de cercade 2 a 30 mg de um composto de Estrutura I são requeridaspara proporcionar um efeito potencialmente benéfico. Umcomposto ativo suplementar tal como naltrexona ou nalmefenopode estar presente para deter mau uso da composição. Aproporção em peso de um composto de Estrutura I para umcomposto ativo suplementar presente para deter mau uso dacomposição, tal como naloxona, naltrexona ou nalmefenoestá, adequadamente, na faixa de 2:1 a 8:1, de preferência2,5:1 a 6:1, de preferência 3:1 a 5:1, de preferência 3,5:1a 4,5:1.

Os exemplos a seguir são ilustrativos e não sedestinam a serem limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo A: Síntese de hemissuccinato de buprenorfina

Método com Fenóxido de Sódio

Buprenorfina (2,35 g, 0,005 mol) foi adicionada a umasolução aquecida de hidreto de sódio (dispersão a 50% emóleo; 0,24 g, 0, 005 mol de NaH) em etanol:H20 2:1 (9 ml).

Após agitação durante 30 minutos, o solvente foi removidosubmetendo à azeotropia repetida com benzeno. 0 resíduo foifinalmente seco sobre pentóxido de fósforo in vácuo. Essesal de sódio bruto foi dissolvido em benzeno seco (30 ml)e, então, anidrido succínico (0,5 g, 0,005 mol) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Apósremoção de benzeno, o resíduo foi agitado com ácidoclorídrico a 2N (50 ml) durante 2 horas. 0 sal dehidrocloreto assim obtido foi filtrado, lavado com água eseco. A recristalização a partir de isopropanol, seguidopor lavagem do produto filtrado com metanol quente,proporcionou o sal puro (1,0 g), mp de 214 - 216°C(decomp.). Encontrado (percentual) C, 64,95; H, 7,6; N,2,2; Cl, 6,25. C33H43NO7 (HCl) (V2 H2O) requer C, 64, 84; H,7,4; N, 2,3; Cl 5,8; 3480 (OH), 1757 e 1735 in cm"1.

Método com Anidrido

Buprenorfina (1,7 g, 0,0036 mol) e anidrido succínico (1,1g, 0,011 mol) foram dissolvidos em uma mistura morna 3:5 deéter seco:acetonitrila (40 ml). Após descansar durante anoite, o hemisuccinato desejado (1,65 g) foi filtrado eseco, mp de 195 - 197°C (decomp.). Uma outra quantidade dematerial (0,1 g) foi obtida a partir dos líquidos de origemquando eles foram deixados descansar durante mais 24 horas.

Encontrado (percentual) C, 69,9; H, 7,8; N, 2,4. C33H49NO7requer C, 70,0; H, 7,65; N, 2,5; 3460 (OH), 1760 e 1733 emExemplo Β: Síntese de hemi-glutarato de buprenorfina

Uma solução de buprenorfina (2,1 g, 0, 0045 mol) eanidrido glutárico (1,6 g, 0,014 mol) em éterseco:acetonitrila 3:5 (50 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 5 dias, tempo durante o qual sal de ácidoglutárico hemi-glutarato de buprenorfina se precipitou comoum sólido branco denso. O sólido foi filtrado e lavado cométer seco (40 ml). Essa lavagem proporcionou o sal como umsólido cristalino branco (1,4 g) , ponto de fusão de 160-161,5°C. 0 sal foi dissolvido em uma quantidade mínima demetanol frio (12 ml) e, então, o éter seco em excesso (60ml) foi adicionado, seguido por HCl etéreo. Isso resultouna precipitação de um sólido branco que foi filtrado elavado com éter seco. A recristalização a partir demetanol/éter proporcionou hemi-glutarato de buprenorfinapuro como o monohidrato de hidrocloreto (0,9 g) , ponto defusão de 214-215°C (decomp.). Encontrado (percentual) C63,85; H 7,75; N 2,08. C34H47NO7(HCl)(H2O) requer C 64,18; H7,92; N 2,20; 3340 (OH) , 1750 e 1720 em cm-1.Exemplo C: Síntese de hemi-adipato de buprenorfina

A buprenorfina (96 g, 0,2 mol) foi dissolvida emtetrahidrofurano recentemente seco. A esse foi adicionadoácido adípico (129,2 g, 0,8 mol) e DCCI (100 g, 0,48 mol).A mistura foi agitada durante 6 dias e, então, quantidadesadicionais de ácido adípico (30 g) e DECI (25 g) foramadicionadas. Essa mistura de reação foi agitada durantetrês dias. Após tal tempo, a agitação foi cessada e amistura foi deixada assentar durante três dias. Os sólidosforam filtrados e, então, o solvente foi removido domaterial solúvel. A dissolução em uma quantidade mínima demetanol, seguido pela adição de etanol/HCl, proporcionou ohidrocloreto sólido de hemi-adipato de buprenorfina (86 g) ,o qual foi purificado através de recristalização a partirde etanol. O material purificado tinha um ponto de fusão de270 - 272 0C (decomp.). Encontrado (percentual) C, 66, 49; H,8,12; N, 2,23; Cl, 5,53. C35H50NO7Cl requer C, 66, 49; H,7,97; N, 2,22; Cl, 5,61; 3440 (OH) 1762 e 1739 em cm"1.

Método Alternativo: A uma solução agitada de 4-dimetilaminopiridina (1,232 g, 0,010 mol, catalisador deacilação) em tetrahidrofurano (1,5 L, THF) foi adicionadabase livre de buprenorfina (93,534 g, 0,20 mol), seguidopor ácido adípico (239,952 g, 1,64 mol). A suspensão foiagitada durante 20 minutos e a diciclohexilcarbodiimida(45,409 g, 0,22 mol) foi adicionada durante aproximadamente30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura internaentre 16-21°C com resfriamento com água gelada. A agitaçãofoi continuada durante a noite. 0 precipitado insolúvel(principalmente diciclohexiluréia) foi removido através defiltração sob vácuo e lavado com mais THF. 0 solvente foiremovido sob vácuo do filtrado (960 ml recuperados). Oprecipitado (principalmente ácido adipico) foi removidoatravés de filtração e lavado com um pouco mais de THF eseco em ar. Os filtrados combinados foram agitados emtemperatura ambiente e tratados com ácido clorídricoconcentrado (20, 606 g, 0,20 mol). O precipitado resultantefoi removido através de filtração, lavado com THF e seco emar. Esse produto bruto foi cristalizado a partir deetanol/diclorometano com filtração ã quente e remoção desolventes sob vácuo para concentrar a suspensão. O sólidofoi removido através de filtração, lavado com etanol e secopara proporcionar hidrocloreto de hemi-adipato debuprenorfina (87,525 g). A identidade do material foiconfirmada através de atribuição total dos espectros de 1He 13C RMN e através de comparação desses espectros com osespectros de RMN do hidrocloreto de buprenorfina.

Exemplo D: Síntese de hemi-3-metilglutarato de buprenorfina

Uma solução de buprenorfina (6,8 g, 0,0146 mol) eanidrido 3-metilglutárico (5,13 g, 0,04 mol) foi agitada emuma mistura 3:5 de éter seco: acetonitrila (160 ml) durantedois dias em temperatura ambiente, tempo após o qual TLC(SiO2, metanol/acetato de etila/amônia 880, 25:74,5:0,5)mostrou uma quantidade significativa de buprenorfinarestante. Uma quantidade adicional de anidrido foiadicionada e a agitação foi continuada durante mais 24horas. A mistura de reação foi colocada em éter seco (600ml) e, então, o HCL etéreo foi adicionado. O precipitadoresultante foi filtrado e cristalizado a partir demetanol/éter. Isso proporcionou hidrato de hidrocloreto dehemi-3-metilglutarato de buprenorfina como um sólidocristalino branco (4,5 g). O sólido foi recristalizado maistrês vezes para proporcionar 1,8 g, ponto de fusão de 213-216°C (decomp.). Encontrado (percentual) C 63,73; H 8,16; N2,10; C35H47NO6(HCl)(H2O) requer C 64, 65; H 8,06; N 2,15.Exemplo E: Sintese de hemi-3,3-dimetilqlutarato debuprenorfina

A uma solução de buprenorfina (7,05 g, 0,015 mol) emuma mistura 1:3 de éter seco/benzeno (200 ml) foiadicionado hidreto de sódio (0,72 g, 0,015 mol, dispersãode 50% em óleo). Após agitação em temperatura ambientedurante 0,5 horas, o anidrido de 3,3-dimetilglutárico (4,26g, 0,03 mol) foi adicionado. A agitação foi continuadadurante 7 horas, tempo após o qual uma quantidade adicionalde hidreto de sódio (0,72 g, 0,015 mol) e anidrido 3,3-dirn.e ti lglut árico (4,0 g, 0, 028 mol) foi adicionada. Apósdois dias em temperatura ambiente, a mistura foi evaporadaaté secagem e metanol (20 ml) foi adicionado. A solução foieluida através de uma coluna de sIlica usando acetato deetila/amônia 880 a 0,5%. As três primeiras fraçõescontinham buprenorfina pura; as frações restantesconsistiam do hemiéster desejado. As frações foramcombinadas, dissolvidas em uma quantidade minima de metanol(10 ml) e éter em excesso foi adicionado, seguido por HCletéreo. O sólido o qual se precipitou foi filtrado erecristalizado cinco vezes a partir de etanol/éter paraproporcionar hidrocloreto de hemi-3,3-dimetilglutarato debuprenorfina como um sólido cristalino branco (1,5 g) ,ponto de fusão de 216-219°C (decomp.). Encontrado(percentual) C 66, 39; H, 8,50; N, 2,16; C36H5INO7(HCl)requereu C, 66,91; H, 8,11; N, 2,17; 3300 (OH), 1730 e 1720em cm-1.

Exemplo F: Síntese de hemidiqlicolato de buprenorfina

Uma solução de buprenorfina (6,8 g, 0,0146 mol) eanidrido diglicólico (5,1 g, 0,044 mol) em uma mistura 3:5de éter seco:acetonitrila (100 ml) foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. 0 HCl etéreo foi adicionado,seguido por éter seco (500 ml), produzindo um precipitadobranco denso, o qual foi filtrado, lavado com éter (seco) eseco. Duas recristalizações a partir de etanol/éterproporcionaram o hemidiglicolato de buprenorfina como ummonohidrato de hidrocloreto (4,5 g), ponto de fusão de 186-189°C (decomp.). Encontrado (percentual) C, 62,04; H, 7,73;N, 2,10; C33H45NO8(HCl)(H2O) requer C, 62,10; H, 7,78, N,2,19; 1780, 1760 e 1720 em cm"1.

Exemplo G: Síntese de hemitiodiqlicolato de buprenorfina

0 onidrido tiodiglicólico foi preparado de acordo como método de Morril e colaboradores, J. Org. Chem., 26, 4103(1961). 0 ácido tiodiglicólico (32,4 g, 0,216 mol) e otricloreto de fósforo (9,2 g, 5,5 ml, 0,065 mol) foramagitados a 55°C em clorofórmio (40 ml) até que nenhumaevolução de gás HCl cessasse. A mistura foi, então,aquecida em refluxo durante 1 hora, após o que umaquantidade adicional (4,6 g, 2,9 ml, 0,033 mol) detricloreto de fósforo foi adicionada. Após a adição, umóleo se precipitou e refluxo foi continuado durante mais 1hora. A solução de clorofórmio quente foi, então, decantadado óleo e deixada de lado para esfriar. Um sólidocristalino branco foi depositado, o qual foi filtrado eseco (24,6 g). Um TLC (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1)mostrou um componente principal, mais uma quantidade muitopequena do di-ácido de partida. Uma solução de buprenorfina(6,8 g, 0,0146 mol) e anidrido tiodiglicólico (11,6 g,0,088 mol) em uma mistura 3:5 de éter seco: acetonitrila(160 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 6horas. Um óleo se precipitou e a agitação foi parada. Amistura foi deixada descansar durante 48 horas. Um sólidobranco se formou, o qual foi filtrado e dissolvido emmetanol à quente (25 ml). O éter seco (500 ml) foiadicionado, seguido por HCl etéreo. Um sólido branco seprecipitou (6,4 g). Uma porção de 2,5 g desse foirecristalizada a partir de metanol/éter para proporcionar omonohidrato de hidrocloreto de hemiditioglicolato debuprenorfina desejado (2,1 g) , ponto de fusão de 225-226°C(decomp.). Encontrado (percentual) C, 60,50; H, 7,30; N,2,03: C33H45NO7S(HCl)(H2O) requer C, 60, 57; H, 7,39; N, 2,14;3300 (OH) , 1745 e 1710 em cm"1.

Exemplo H: Sintese de hemiiminodiacetato de buprenorfina

Sal de diciclohexilamina de ácido N-benzilóxi-carboniliminodiacético foi captado em uma mistura de ácidocitrico e acetato de etila a 10% e agitado vigorosamente.Ácido citrico sólido foi adicionado até que as duas camadastivessem se tornado claras; a camada de acetato de etilafoi separada, lavada com água e salmoura, seca usando MgSO4e evaporada para proporcionar um óleo amarelo. Uma porçãodesse foi reagida a 0°C com uma quantidade equimolar deΝ,N'-diciclohexil-carbodiimina em cloreto de metilenodurante 1 hora e, então, em temperatura ambiente durante 2horas. A diciclohexiluréia foi filtrada e o cloreto demetiieno foi evaporado para proporcionar o anidrido como umsólido branco. A recristalização a partir de acetato deetila/éter de petróleo proporcionou o anidrido N-benzilóxi-carboniliminodiacético como um sólido cristalino branco.1800, 1770, 1680 em cm-1.

Uma solução de anidrido N-benzilóxi-carboniliminodiacético (5,9 g, 0, 025 mol) e buprenorfina(4,3 g, 0, 009 mol) em uma mistura 3:5 de éterseco:acetonitrila (102 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 24 horas. 0 hemi-N-benzilóxi-carbonil-iminodiacetato de buprenorfina se precipitou e foi filtradoe, então, lavado com éter (7,2 g) , ponto de fusão de 133-13 7 ° C; Encontrado (percentual) C 66, 64; H, 7,44; N, 4,29;C41H52N2O9(H2O) requer C, 67, 00; H, 7,41; N, 3, 81. 3400 (OH) ,1770 e 1700 em cm"1.

0 hemi-N-benzilóxicarboniliminodiacetato de

buprenorfina (2,0 g, 0,0028 mol) foi dissolvido emtetrahidrofurano seco (100 ml) e Pd sobre carvão a 10% foiadicionado (0,25 g) . A suspensão foi agitada em temperaturaambiente e gás hidrogênio foi borbulhado. Após 4 horas, aTLC mostrou que muito pouco material de partida restava. OPd/C foi filtrado e éter seco (600 ml) foi adicionado aofiltrado. 0 HCl etéreo foi adicionado e, após raspar o ladodo frasco, um sólido branco foi precipitado. Esse foifiltrado e seco in vácuo sobre pentóxido de fósforo. 0sólido (1,2 g) era relativamente insolúvel em etanol, masera muito solúvel em metanol. Após lavagem com etanol, oproduto foi dissolvido em metanol (uma pequena quantidadede sólido insolúvel foi filtrada) e éter foi adicionado.

Isso proporcionou um sólido cristalino branco, o qual foifiltrado (0,25 g). a TLC (SiO2, CM20) mostrou um produtoprincipal mais um pequeno contaminante de buprenorfina.

Duas ou mais recristalizações a partir de metanol/éterproporcionaram monohidrato de dihidrocloreto dehemiiminodiacetato de buprenorfina purificado (0,1 g),ponto de fusão de 214°C; Encontrado (percentual) C, 58,96;H, 7,59; N, 3,17, C33H4SN2O7(HCl)(H2O) requer C, 58, 83; H,7,48; N, 4, 16. 3450 (OH) , 1770 e 1630 em cm-1.

Exemplo I: Sintese de 3-(3-carbometilóxipropionil)buprenorfina

0 hemissuccinato de buprenorfina (2,1 g) (veja ExemploA) foi agitado em metanol (50 ml) e tratado com diazometanoetéreo em excesso (recentemente destilado). Após a remoçãodo metanol, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila efiltrado através de uma coluna de alumina (grau I; 9" χ 1"(22,86 χ 2,54)). 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foicristalizado a partir de éter/éter de petróleo leve,fornecendo 1,58 g de material tendo um ponto de fusão de119,5 - 12I0C; Encontrado (percentual) C, 70,3; H, 7,8; N,2,5. C33H45NO7 requer C, 70, 45; H, 7,8; N, 2, 4. 3440 (OH) ,1766 e 1750 em cm"1.

0 sal de hidrocloreto foi preparado com HCl/éter,ponto de fusão de 254-254,5°C. Encontrado (percentual) C,66,0; H, 7,8; N, 2,4; Cl, 5,9. C34H45NO7(HCl) requer C,66,3; H, 7,5; N, 2,3; Cl, 5, 57. 3450 (OH) , 1763, 1735 e1618 em cm"1.

Exemplo J: Farmacocinética in vitro

A hidrólise in vitro de hemiésteres de buprenorfinafoi medida no plasma ou sangue de várias espécies (pararesultados, veja TABELA 1 abaixo).

a. Radio-quimicos: Os hemiésteres radio-marcadores de

buprenorfina foram preparados a partir de [15,16 - H]buprenorfina 18 usando os métodos de esterificaçãodescritos acima, por exemplo, através de reação de 18 com oanidrido apropriado para proporcionar o hemiéster desejado.As atividades especificas variaram na faixa de 20 - 800μΟχ/'ιης.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Estrutura da [15,16-3H] buprenorfina 18; T = tritiob. Sangue e plasma: o sangue foi obtido de voluntárioshumanos, cães beagle ou babuinos através de punção venosa ede outras espécies através de punção cardíaca terminal. 0sangue foi coletado em tubos plásticos heparinizados eplasma, se requerido, obtido através de centrifugação(3.000 g, 10 minutos). 0 plasma, se não usadoimediatamente, foi armazenado a -20 °C.

c. Incubações in vitro: estudos foram realizados a 37°C por meio de um banho de água em agitaçãotermostaticamente controlado. Amostras de plasma ou sangue(com ou sem tampão adicionado) foram deixadas aquecer a 37°C em tubos cônicos de vidro antes que as incubações fosseminiciadas através da adição de uma alíquota adequada (3 a30 μl) de uma solução aquosa de hidrocloreto de hemiéster.

As incubações foram realizadas em uma concentração inicialde 0,1 a 30 μg/ml.

Em vários tempos durante a incubação, alíquotas deplasma ou sangue (100 μl) foram removidas em tubosplásticos de Eppendorf, rapidamente congeladas em um banhode gelo seco/acetona e metanol (100 μl) adicionado. Ostubos foram submetidos a turbilhonamento, então,centrifugados em uma centrífuga Eppendorf 3200 (1 minuto) eo sobrenadante cromatografado conforme descrito abaixo.d. Cromatoqrafia em camada fina: a TLC foi conduzidasobre lâminas com gel de silica 60 F254 da Merck (espessurade 0,25 mm). Os seguintes sistemas de solvente foramusados:

i. Clorofórmio/metanol 20:1 (v/v) contendo NH4OH a0,5% v/v (gravidade especifica de 0,88).

ii. Acetato de etila/metanol 75:25 (v/v) contendoNH4OH a 1% v/v (gravidade especifica de 0,88)

Os sobrenadantes metanólicos descritos anteriormenteforam aplicados à origem de lâminas de 20 χ 5 cm, secos eeluidos no sistema apropriado. Amostras marcadorasautênticas de éster e buprenorfina foram co-cromatografadaspara serem visualizadas depois sob luz UV em ondas curtas.

Após eluição, a silica foi removida como zonas de 1 cm emfrascos de cintilação e agitadas com 2 ml de água e 5 ml deES299 (Packard) ou um cintilante similar. Os frascos foramcontados com relação a 3H (como cpm) em um espectrômetro decintilação Packard 2450 ou Intertechnique SL 4221.

e. Tratamento de resultados: os resultados de radio-cromatograma foram expressos como éster intacto restantecomo um percentual da radioatividade total recuperada. Osresultados foram apresentados graficamente sobre papelsemi-Iogaritmico contra o tempo e valores de meia-vida deprimeira grandeza obtidos a partir das linhas retasobtidas.

f. Resultados: os resultados são mostrados na TABELA 1TABELA 1

Valores de meia-vida in vítro de primeira grandezapara hemi-adipato de buprenorfina no plasma e sanguetamponado de várias espécies.

<table>table see original document page 49</column></row><table> Esses resultados demonstram que o hemi-adipato debuprenorfina sobrevive no plasma e libera buprenorfinadurante um período de tempo prolongado.

Exemplo K: Farmacocinética in vivoDeterminações dos níveis plasmáticos de buprenorfina ehemiésteres de buprenorfina foram feitas em cães beagleapós administração oral de hemi-adipato de buprenorfina ehemi-glutarato de buprenorfina usando um método de análisepor cromatografia gasosa/espectrometria de massa (GC/MS).

a. Administração in vivo: cães beagle foram escolhidospara modelar os parâmetros farmacocinéticos de atividade deesterase, a qual é responsável pela hidrólise in vivo doshemiésteres em buprenorfina. A escolha foi feita após umestudo in vitro extensivo de vários ésteres no sangueíntegro e plasma de várias espécies de animais emcomparação com sangue e plasma humano. Descobriu-se quesangue de espécies de roedores - rato, camundongo, porco-da-india e coelho, com alta atividade de esterase,hidrolisaram rapidamente os hemiésteres, enquanto queespécies superiores - cão e babuíno, se comportaram como osangue humano ao realizar hidrólise muito mais lenta (vejaTABELA 1) . Assim, o cão foi escolhido como o animal

experimental preferido.

Para o hemiéster de adipato, a investigaçãofarmacocinética foi repetida em uma dose muito maior (63mg/kg) administrada oralmente a cães beagle em comparaçãocom uma dose equivalente (50 mg/kg) da buprenorfinaprecursora.b. Amostragem e armazenamento de sangue: amostras desangue (2 ml) foram tomadas através de veni-punção a 0,5;1; 2; 5; 8 e 24 horas após administração da dose. De formaa minimizar qualquer possível hidrólise dos hemiésteres, asamostras de sangue foram armazenadas sobre geloimediatamente após coleta, o plasma foi separado em umacentrífuga refrigerada, transferido para tubos planos earmazenado a -20 0C até ensaiado.

c. Métodos analíticos

Para buprenorfina livre

Todas as operações de extração e derivatização foramrealizadas em utensílio de vidro silanizado através detratamento com trimetilclorosilano a 5% (TMCS) em tolueno.

Plasma (0,25 ml) em um tubo cônico para centrífuga de15 ml foi misturado com 10 μΐ (1 μg) de padrão interno, N-n-propilnorbuprenorfina em metanol. Dietil éter AR re-destilado (5 ml) foi adicionado, o tubo foi submetido aturbilhonamento durante 1 minuto e centrifugado a 2000 rpmdurante 10 minutos. A camada de éter foi transferida paraum tubo limpo e o processo foi repetido com 4 ml de éter.

As camadas de éter combinadas foram evaporadas até secagemsob uma corrente de N2 e os tubos contendo os resíduosextraídos foram colocados em um dessecador sobre pentóxidode fósforo durante 16 a 24 h para remover traços de água.Aos resíduos secos, foram adicionados tolueno (AR re-destilado) (20 μl), trietilamina em tolueno (0,1 M, 20 μΐ)e anidrido heptafluorobutírico (HFBA, 10 μl). Após misturacompleta durante 1 minuto, a solução foi deixada descansardurante 15 minutos em temperatura ambiente. O tampão defosfato (0,5 M, pH de 6,0, 50 μl) foi adicionado parahidrolisar qualquer HFBA não reagido e o tubo misturadodurante 30 segundos. Após centrifugação a 2000 rpm durante10 minutos, uma porção (5 μl) da fase orgânica superior foitomada para GC/MS.

Para buprenorfina total

Plasma (0,25 ml) em um tubo cônico de 15 ml paracentrífuga foi misturado com 10 μl (1 μg) de solução padrãointerno e tampão de glicina-hidróxido de sódio (lavado cométer, 0,2 M, pH de 10,4, 0,25 ml). Após mistura durante 30segundos, o tubo foi tampado e deixado descansar emtemperatura ambiente durante 18 horas de forma a hidrolisarqualquer adipato de buprenorfina inalterado.

Após hidrólise, a amostra de plasma foi transferidapara um tubo Clin-Elut™ (tipo CE 1003, Scientific MarketingAssociates, Londres) e deixado adsorver sobre o leito. Trêsporções de dietil éter re-destilado (3x5 ml) foramcolocados através do tubo e coletados em um tubo cônicopara centrifuga limpo. 0 éter foi evaporado sob umacorrente de gás N2 e o tubo transferido para um dessecadorsobre pentóxido de fósforo.

O tolueno (20 μl) e o heptafluorobutirilimidazola(HFBI, 20 μl) foram adicionados ao resíduo seco, misturadosdurante 1 minuto e deixados descansar em temperaturaambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foievaporada até secagem em temperatura ambiente sobnitrogênio e o resíduo tratado com tolueno (30 μl). Umaporção desse extrato foi tomada para GC/MS.

Curva de Calibração

Uma curva de calibração preparada a partir de soluçõesde estoque foi realizada a cada dia antes da análisedurante o dia de todas as amostras de três cães quereceberam a mesma dose. Para as doses de 0,4 e 4,0 mg/kg, afaixa de calibração foi de 2 a 20 ng/0,25 ml de plasma e,para a dose de 40 mg/kg, 5 a 50 ng/0,25 ml. Linhas decalibração similares foram realizadas através doprocedimento de hidrólise. Plotagens da proporção de alturade pico versus a quantidade de buprenorfina adicionadaforam construídas para a análise de cada dia e usadas paraquantificar os resultados de amostras processadas duranteaquele dia.d. Instrumentação

Cromatografia gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS)combinadas foram realizadas usando um cromatógrafo de gásPye 104 acoplado através de um separador a jato com doisestágios de aço inoxidável, a um espectrômetro de massa LKB2091. A coluna de vidro (d. i. de 1 m χ 4 mm) foi empacotadacom OV-I a 3% sobre Gas-Chrom Q™ (100-120 mesh) JJ'sChromatography7 Kings Lynn) condicionada durante a noite a300 °C. A taxa de fluxo do gás veiculo hélio foi de 30ml/minuto. As temperaturas de operação para a coluna decromatografia gasosa, o separador e a fonte de ions foramde 290 °C, 280 0C e 290 °C, respectivamente. Uma voltagemde ionização de 20 eV e corrente de contenção de 50 μΑforam usadas.

0 monitoramento de ions selecionado de m/e 562 (picode base do padrão interno, derivado de HFB) foi realizadoatravés de troca rápida da voltagem de aceleração usando oacessório LKB 2091-710 M.I.D. A constante de calibração devoltagem de 3,5 KV para m/e 562 foi de 52620. Outrosparâmetros de operação do M.I.D. eram como segue: ajuste deganho do pré-amplif icador de 3, ajuste de voltagem domultiplicador de 800, duração de pico de 64 segundos eganho do M.I.D. sobre a faixa de 10 a 500. Os sinais doscanais monitorados foram registrados sobre um registradoroscilográfico SE 3006 UV com uma velocidade de gráfico de 1cm/minuto. As proporções de altura de pico dos ions foramcalculadas e referência feita à linha de calibração diáriapara quantificação.

e. Resultados

A FIG. 3A é um gráfico mostrando as concentraçõesmédias no plasma (em ng/ml) de hemi-adipato de buprenorfinae o buprenorfina de produto de hidrólise como uma função detempo após administração oral (deglutição) de uma dose de63 mg/kg de hemi-adipato de buprenorfina a um primeirogrupo de cães beagle; e a FIG. 3B é um gráfico mostrando asconcentrações médias no plasma (em ng/ml) de buprenorfinacomo uma função de tempo após administração oral(deglutição) de uma dose de 50 mg/kg de buprenorfina a umsegundo grupo de cães beagle. Isso é uma repetição dosresultados descritos acima (veja FIGS. IA e lb) , apenasusando uma dose muito maior (63 mg/kg, FIG. 3A)administrada oralmente a cães beagle em comparação com umadose quase equivalente (50 mg/kg, FIG. 3B) da buprenorfinaprecursora. Conforme foi o caso na menor dose, os níveis noplasma de éster intacto (éster não hidrolisado) eramsubstancialmente maiores do que aqueles da buprenorfinaliberada e as concentrações no plasma de éster intactoforam mantidas durante 6 horas. O nível de pico debuprenorfina a partir do éster foi obtido após 1 hora e eracerca de duas vezes o nível de pico obtido a partir dabuprenorfina não esterifiçada.

0 perfil farmacocinético de uma alta dose oral dehemi-adipato de buprenorfina administrado diariamentedurante 28 dias a cães beagle é mostrado na FIG. 4. No dia28, os níveis de buprenorfina no plasma liberada do ésterforam mantidas durante 24 horas, enquanto que os níveis deéster intacto declinaram rapidamente após 2 horas. Cãesmachos e cães fêmeas mostraram esses perfis, embora elesnão fossem qualitativamente equivalentes.

Esses perfis farmacocinéticos mostram que o hemi-adipato de buprenorfina tem uma maior biodisponibilidadeoral do que pode ser obtido a partir da buprenorfinaapenas. Nas altas doses que são usadas no tratamento deabuso de opiáceo, espera-se que a duração de ação doshemiésteres (ou sais dos mesmos) descritos aqui seja maislonga do que pode ser obtido por uma dose equivalente debuprenorfina, conforme refletido pelos níveis sustentadosno plasma do hemi-adipato descritos acima. Adicionalmente,espera-se que os níveis de pico no plasma dos hemiésteres(ou sais dos mesmos) descritos aqui sejam obtidossignificativamente depois daqueles obtidos por uma doseequivalente de buprenorfina.OUTRAS MODALIDADES

Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sidodescrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, adescrição precedente se destina a ilustrar e não limitar oescopo da invenção, o qual é definido pelo escopo dasreivindicações em anexo. Outros aspectos, vantaqens emodificações estão dentro do escopo das reivindicações aseguir.

Claims

1. Compostos de Estrutura I ou sais dos mesmos:<formula>formula see original document page 58</formula>caracterizados pelo fato de que Ri é:(1) Alquila C1-C10 de cadeia linear ou ramificada,opcionalmente substituído por um anel aromático,(2) - (CH2)pCH=CH (CH2)p-, em que cada ρ éindependentemente um número inteiro de 0 a 4 ou(3) -(CH2)rX(CH2)n-, em que cada η é um número inteirode 0 a 2, X é 0, S, NH, N(COOCH2Ph),tendo substituição em 1,2, 1,3 ou 1,4, onde Y e 0, S ou NH,tendo substituição em 1,2, 1,3 ou 1,4 ouOnde m é um número inteiro de 1 a 4;e em que R2 é H ou alquila C1-C6 de cadeia linear ouramificada.

2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que Ri é selecionado do grupoconsistindo de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-,CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-,CH2NHCH2- e -CH2N(COOCH2Ph)CH2-.

3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R2 é H.

4. Compostos de Estrutura IA ou sais dos mesmos:<formula>formula see original document page 59</formula>caracterizados pelo fato de que Ri é:(1) alquila Ci-Ci0 de cadeia linear,(2) alquila Ci-C8 de cadeia linear substituída com 1a 4 grupos metila ou um grupo fenila ou(3) - (CH2)pCH=CH (CH2)p-, em que cada ρ éindependentemente um número inteiro de 0 a 3.

5. Compostos, de acordo com a reivindicação 4,caracterizados pelo fato de que Ri é alquila C2-C5 de cadeialinear.

6. Compostos, de acordo com a reivindicação 5,caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2CH2-.

7. Compostos, de acordo com a reivindicação 6,caracterizados pelo fato de que Ri é -CH2CH2CH2-.

8. Compostos, de acordo com a reivindicação 6,caracterizados pelo fato de que R1 é -CH2CH2CH2CH2-.

9. Compostos, de acordo com a reivindicação 4,caracterizados pelo fato de que Ri é -CH2CH(CH3)CH2- ou -CH2C(CH3)2CH2-.

10. Compostos de Estrutura II ou sais dos mesmos:<formula>formula see original document page 60</formula>caracterizados pelo fato de que:cada η é um número inteiro de 0 a 2, X é O, S, NH,N(COOCH2Ph),tendo substituição em 1,2, 1,3 ou 1,4, em que Y e-0, S ou NH,tendo substituição em 1,2, 1,3 ou 1,4, ou<formula>formula see original document page 61</formula>onde m é um número inteiro de 1 a 4.

11. Compostos, de acordo com a reivindicação 10caracterizados pelo fato de que cada η é 1.

12. Compostos, de acordo com a reivindicação 11caracterizados pelo fato de que X é S, NH ou N(COOCH2Ph).

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11caracterizado pelo fato de que X é 0.

14. Composto caracterizado pelo fato de terEstrutura IA1 ou sais do mesmo:<formula>formula see original document page 61</formula>

15. Composto caracterizado pelo fato de terEstrutura IA2 ou sais do mesmo:<formula>formula see original document page 61</formula>

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fatode compreender um composto das reivindicações 1, 4, 10, 14ou 15.

17. Método de tratamento de abuso e/ou dependência deopiáceo em um indivíduo caracterizado pelo fato decompreender administração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos dasreivindicações 1, 4, 10, 14 ou 15.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos sãoadministrados oralmente ou de forma sublingual.

19. Método de alívio ou tratamento de dor moderada agrave em um indivíduo caracterizado pelo fato decompreender administração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos dasreivindicações 1, 4, 10, 14 ou 15.

20. Derivados do grupo hidroxila fenólica debuprenorfina, caracterizada pelo fato de incluir uma porçãoligada ao oxigênio do primeiro grupo hidroxila fenólica, aporção incluindo um grupo ácido carboxílico terminal ou umsal do mesmo.

21. Uso de um composto de Estrutura I, IA, II, IAl ouIA2 caracterizado pelo fato de ser um meio de liberação deuma carga terapêutica de buprenorfina a um paciente.