BRPI0709164A2 - métodos para modulação da função da bexiga - Google Patents

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BRPI0709164A2 BRPI0709164-8A BRPI0709164A BRPI0709164A2 BR PI0709164 A2 BRPI0709164 A2 BR PI0709164A2 BR PI0709164 A BRPI0709164 A BR PI0709164A BR PI0709164 A2 BRPI0709164 A2 BR PI0709164A2
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Abstract

MéTODOS PARA MODULAçãO DA FUNçãO DA BEXIGA. A presente invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas para modular a função da bexiga e, em particular, para manter o controle da bexiga ou tratar incontinência urinária.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA MODULAÇÃO DA FUNÇÃO DA BEXIGA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisó-ria norte-americana número de série 60/785.451, depositado em 24 de mar-ço de 2007, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos utilizáveis na modu-lação da atividade da bexiga, incluindo o tratamento, prevenção, inibiçãoe/ou melhora da incontinência urinária.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
De acordo com a Fundação Americana Para Doenças Urológi-cas, estima-se que mais de 12 milhões de americanos sofram de incontinên-cia urinária. Pelo menos 50% dos residentes em casas de saúde são afeta-dos. Tanto homens, quanto mulheres sofrem de incontinência urinária, em-bora as mulheres sejam desproporcionalmente afetadas.
Há vários tipos diferentes de incontinência urinária, com as prin-cipais formas sendo a incontinência de estresse, incontinência de urgência eincontinência mista. Incontinência de estresse se refere ao vazamento uriná-rio que ocorre durante atividades físicas, como tossir, espirrar ou rir, que es-tressam o abdômen. A incontinência de urgência (também conhecida comoinstabilidade da bexiga, bexiga neurogênica, disfunção de esvaziamento,bexiga hiperativa ou superatividade do detrussor) resulta de uma bexiga su-perativa contraindo-se involuntariamente, resultando em perda de urina e emuma necessidade urgente de esvaziar. A incontinência de urgência é fre-qüentemente causada por ação inapropriada dos nervos que normalmentecontrolam a bexiga. A incontinência mista é uma combinação da incontinên-cia de estresse e incontinência de urgência.
Os tratamentos disponíveis para incontinência urinária são deso-ladores, variando de tampões absorventes, a dispositivos mecânicos querestringem o fluxo urinário, a dispositivos que aplicam choques elétricos avários músculos. Foram empreendidos esforços para desenvolver interven-ções farmacológicas eficazes, mas, até agora, obtiveram sucesso limitado.Uma nova área promissora de investigação se baseia em achados recentesde que as vias de sinalização de serotonina estão envolvidas no controle dosmúsculos envolvidos na liberação de urina. Especificamente, relatou-se queagonistas do receptor de serotonina 5HT2c podem ser inibidores eficazes daincontinência urinária. Veja o pedido de patente norte-americana2004/0235856 de McMurray et al, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporadopor referência. Ainda há necessidade de identificar inibidores de 5HT2c po-tentes e específicos, que sejam inibidores eficazes da incontinência urinária.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta métodos para a modulação daatividade de tecidos de bexiga em um mamífero, particularmente incluindométodos para a manutenção do controle urinário da bexiga. Em particular,de acordo com a presente invenção, compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
ZTTT designa uma ligação simples ou dupla;
η é 1 ou 2;
m é 0 ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN1 -R, -OR, -C1-6perfluoroalquila ou -OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbono aos quais estãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ou insaturado, em
que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados de halogênio, -R ou OR; e
R5 e R6 são, cada um independentemente, -R,que são agonistas altamente específicos, ou agonistas parciais, do receptorde 5HT2c. são utilizáveis no tratamento de incontinência urinária.
A presente invenção apresenta, entre outras coisas, métodos detratamento de incontinência urinária por administração a um indivíduo ne-cessitado de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto defórmula I. A invenção também apresenta composições farmacêuticas decompostos de fórmula I formulados e dosados para o tratamento de inconti-nência urinária, assim como combinações de compostos de fórmula I comum ou mais outros agentes utilizáveis no tratamento de incontinência urináriae/ou outros transtornos ou doenças sofriadas por indivíduos com incontinên-cia urinária. Ainda outros aspectos da presente invenção ficarão claros paraaqueles versados na técnica após uma revisão do presente relatório e rei-vindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
1. Compostos
Compostos utilizáveis para modular a função da bexiga, e emparticular tratar incontinência urinária, de acordo com a presente invençãoincluem compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:=== designa uma ligação simples ou dupla;
η é 1 ou 2;
m é 0 ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R, -OR, -C1-6perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbono aos quais estãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ou insaturado, emque o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados de halogênio, -R, ou OR; eR5 e R6 são, cada um independentemente, -R.
Conforme aqui usado, o termo "alquila" inclui, mas não se limitaa, cadeias lineares e ramificadas, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou t-butila.
Os termos "halogênio" ou "halo", conforme aqui usados, referem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "fluoroalquila", conforme aqui usado, refere-se a umgrupo alquila, conforme aqui definido, em que pelo menos um átomo de hi-drogênio no dito grupo alquila é substituído por um átomo de flúor. Em certasmodalidades, um grupo perfluoroalquila é um grupo perfluoroalquila.
O termo "perfluoroalquila", conforme aqui usado, refere-se a umgrupo alquila, conforme aqui definido, em que todos os átomos de hidrogêniono dito grupo alquila são substituídos por um átomo de flúor. Esses gruposperfluoroalquila incluem -CF3.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz", conforme aqui usados, referem-se à quantidade de um composto oucombinação que, quando administrada a um indivíduo, seja eficaz para tra-tar, prevenir, retardar ou reduzir a gravidade de uma condição de que o pa-ciente esteja sofrendo. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficazde acordo com a presente invenção é uma quantidade suficiente para tratar,prevenir, retardar o início ou de outra forma melhorar pelo menos um sinto-ma de um transtorno da bexiga conforme aqui descrito.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" se refere a sais derivados do tratamento de um compostode fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico como, por exemplo, ácidoacético, lático, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, ma-lônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfóri-co, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfôinco, etanossulfônico,toluenossulfônico, salicílico, benzóico ou ácidos aceitáveis igualmente co-nhecidos. Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o sal clo-ridrato de um composto de fórmula I.
O termo "paciente", conforme aqui usado, refere-se a um mamí-fero. Em certas modalidades, o termo "paciente" se refere a um ser humano.
Os termos "administrar", "administrando" ou "administração",conforme aqui usados, referem-se à administração direta de um compostoou composição a um paciente, ou administração de um derivado pró-fármaco ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidadeequivalente do composto ou substância ativa no corpo do paciente.
Os compostos de fórmula I, conforme acima definidos ou emclasses e subclasses conforme aqui descritas, têm afinidade e atividade a-gonista ou agonista parcial no subtipo 2C de receptores cerebrais de serotonina.
2. Descrição de Compostos Exemplificativos:
Em certas modalidades, irrr designa uma ligação simples. Emoutras modalidades, nrr designa uma dupla ligação.
Em certas modalidades, o grupo R1 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R1 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é C1-3 alquila ou tri-fluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R1 da fórmula I éhidrogênio.
Em certas modalidades, o grupo R2 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é hidrogênio, C1-3alquila ou trifluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio.
De acordo com um aspecto da presente invenção, pelo menosum dos grupos R1 e R2 da fórmula I é -OH. De acordo com outro aspecto dapresente invenção, ambos os grupos R1 e R2 da fórmula I são -OH.
De acordo com outra modalidade, cada um dos grupos R1 e R2da fórmula I é hidrogênio. De acordo com ainda outra modalidade, cada umdos grupos R5 e R6 da fórmula I é hidrogênio.Conforme definido geralmente acima, os grupos R3 e R4 da fór-mula I são tomados juntos para formar um anel de 4 a 8 elementos saturadoou insaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de halogênio, -R ou OR. De acordocom uma modalidade, os grupos R3 e R4 da fórmula I são tomados juntospara formar um anel de 5 a 8 elementos saturado ou insaturado, em que odito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de halogênio, -R ou OR. Em certas modalidades, os grupos R3e R4 da fórmula I são tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 elemen-tos saturado ou insaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituídocom 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R ou OR.
O anel de 4 a 8 elementos (de preferência, 5 a 8 elementos, mais preferi-velménte 5 ou 6 elementos) é, de preferência, um anel carbocíclico. O anelde 4 a 8 elementos (de preferência, 5 a 8 elementos, mais preferivelmente 5ou 6 elementos) é, de preferência, saturado. Entretanto, se o anel de 4 a 8elementos (de preferência, 5 a 8 elementos, mais preferivelmente 5 ou 6 e-lementos) for insaturado, a insaturação pode ser olefínica ou aromática.
Conforme definido genericamente acima, η é 1 ou 2. Portanto, apresente invenção apresenta um composto de fórmulas l-a e l-b:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada m, R1, R2, R3, R4, R5 eR6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nasclasses e subclasses acima e aqui.
Conforme definido genericamente acima, m é O ou 1. Portanto, apresente invenção apresenta um composto de fórmulas l-c e l-d:<formula>formula see original document page 8</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada n, R1, R21 R31 R41 R5 eR6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nasclasses e subclasses acima e aqui.
Em outras modalidades, η é 1, m é 1, e os grupos R3 e R4 dafórmula I são tomados juntos para formar um anel de 5 elementos saturado,e o dito composto é da fórmula II:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R1, R2, R5 e R6 é con-forme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nas classese subclasses acima e aqui.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, apresenta-se um composto, em que η é 1, m é O, e os grupos R3 e R4 da fórmula I sãotomados juntos para formar um anel de 5 elementos saturado, e o dito com-posto é da fórmula III:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R1, R21 R5 e R6 é con-forme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nas classese subclasses acima e aqui.
Compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e, portanto, dão origem a estereoisômeros, incluindo enantiô-meros e diastereômeros. Portanto, considera-se que a presente invenção serefere a todos esses estereoisômeros, assim como a misturas dos estereoi-sômeros. Em todo este pedido, o nome do produto desta invenção, quando aconfiguração absoluta de um centro assimétrico não é indicada, deve englo-bar os estereoisômeros individuais, assim como misturas de estereoisômeros.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção apresentaum composto de qualquer uma das fórmulas l-e ou l-f:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada n, m, R11 R21 R3, R4,R5 e R6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descritonas classes e subclasses acima e aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção apresenta umcomposto de qualquer uma das fórmulas IV ou V:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R11 R2, R5 e R6 é con-forme acima definido para os compostos de fórmula I e em classes e sub-classes conforme descritas acima e aqui.Quando se prefere o enantiômero, ele pode, em algumas moda-lidades, ser apresentado substancialmente livre do enantiômero correspon-dente. Assim, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero cor-respondente se refere a um composto que é isolado ou separado mediantetécnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente.
"Substancialmente livre", conforme aqui usado, significa que o composto éformado por uma proporção significativamente maior de um enantiômero.
Em certas modalidades, o composto é formado por pelo menos cerca de90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades da in-venção, o composto é formado por pelo menos cerca de 99% em peso deum enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados demisturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versados natécnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e aformação e cristalização de sais quirais ou preparados por métodos aquidescritos. Veja, por exemplo, Jacques1 et al., Enantiomers, Racemates andResolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetra-hedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,IN 1972).
Compostos exemplificativos utilizáveis para métodos da presen-te invenção são apresentados na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1: Compostos exemplificativos de fórmula I
2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//| quinolina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4 ] dia-zepino [6,7,1 -ij\ quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/)] quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1-//] quinolina;
2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -iij] quinolina;
2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij] quinolina;
1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-ij] quinolina;
1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1 -ij] quinolina;
1 -(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1-ij] quinolina;
1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1-ij] quinolina;
1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1-ij] quinolina;
4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -ij] qui-nolina;
4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij] quinolina;
(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-//]quinolina;
(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij] quinolina; ou
(9aS, 14aR)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij] quinolina;
4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4] diazepino [6,7,1-de] fenantridina;
1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,-hi] indol;
1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(7bS, 10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4] diazepino[6,7,1- hi] indol;
(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
2S)-(rel-7bR(10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;
rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b]-[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;
9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;
9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol;
(7bR, 10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol; e
(7bS,10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invençãoapresenta o sal cloridrato de cada um dos compostos acima.Da mesma forma, aqueles versados na técnica perceberão quea referência a um composto aqui deve incluir a referência a qualquer e todasas formas relacionadas, como polimorfos, hidratos e outras. Da mesma for-ma, os compostos podem ser apresentados como pró-fármacos ou outrasformas convertidas no agente ativo durante a fabricação, processamento,formulação, distribuição ou no corpo.
Também se deve perceber que os princípios da presente inven-ção se aplicam a todas as formas radiomarcadas dos compostos aqui cita-dos, incluindo, por exemplo, aqueles em que os radiomarcadores são sele-cionados de 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I. Esses compostos radiomarcadossão utilizáveis como ferramentes de pesquisa e diagnóstico em estudos far-macocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação tanto em animais,quanto em seres humanos.
Compostos de fórmula I para uso de acordo com a presente in-venção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com qualquer meio dis-ponível, incluindo métodos descritos em detalhes na patente norte-americana n9 7.129.237 (pedido de patente norte-americana número de sé-rie 10/422.524, depositado em 24 de abril de 2003) e no W02006/052768(que reivindica a prioriedade do pedido do pedido de patente provisória nor-te-americana número de série 60/625.300, depositado em 5 de novembro de2004), cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência.
Sem limitar-se a qualquer teoria particular, os presentes invento-res notam que os compostos de fórmula I são agonistas altamente específi-cos, ou agonistas parciais, do receptor de 5HT2c· A presente invenção en-globa o reconhecimento de que essas afinidade e seletividade únicas apre-sentadas pelos compostos de fórmula I os tornam particularmente úteis paraa modulação do controle da bexiga e, particularmente, para o tratamento deincontinência urinária.
2. Composições Farmacêuticas
Compostos de fórmula I podem ser administrados puros paramodular a atividade da bexiga de acordo com a presente invenção. Maiscomumente, entretanto, eles são administrados no contexto de uma compo-sição farmacêutica que contenha uma quantidade terapeuticamente eficazde um ou mais compostos de fórmula I juntamente com um ou mais outrosingredientes conhecidos por aqueles versados na técnica para a formulaçãode composições farmacêuticas.
Conforme aqui usados, os termos "quantidade farmaceuticamen-te eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significam a quantidadetotal de cada componente da composição farmacêutica ou método que ésuficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, isto é, tra-tamento, prevenção ou melhora de incontinência urinária ou da urgência ex-cessiva ou indesejável de urinar, ou uma diminuição na freqüência de inci-dência de incontinência urinária. Quando aplicado a um ingrediente ativoindividual, administrado isoladamente, o termo se refere apenas a esse in-grediente. Quando aplicado a uma combinação, o termo se refere a quanti-dades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêuti-co, quer administrados em combinação, em série ou simultaneamente.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula Isão administrados com uma dose diária na faixa de cerca de 0,5 a cerca de500 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg. As doses podem ser admi-nistradas como um regime único, como apenas antes de dormir ou antes deviajar, ou como um regiem contínuo dividido em duas ou mais doses no de-correr do dia. Os níveis de dosagem e outros níveis de dosagem aqui sãopara um sujeito humano médio com um peso na faixa de cerca de 65 a 70kg. Aqueles versados na técnica serão prontamente capazes de determinaros níveis de dosagem requeridos para um sujeito cujo peso esteja for a des-sa faixa, como crianças e idosos.
A dosagem da combinação da invenção nessas formulaçõesdependerá de sua potência, mas se pode esperar que esteja na faixa de 1 a500 mg de agonista do receptor de 5-HT2c para administração até três vezesao dia. Em algumas modalidades, a dose pode estar na faixa de cerca de 10a 100 mg (por exemplo, 10, 25, 50 e 100 mg) de agonista do receptor de 5-HT2C que pode ser administrada uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia(de preferência, uma vez). Entretanto, a dose precisa será determinada pelomédico e dependerá da idade e do peso do sujeito e da gravidade dos sin-tomas.
Ingredientes adicionais utilizáveis na preparação de composi-ções farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem, por exem-plo, veículos (por exemplo, em forma sólida ou líquida), agentes de sabor,lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes dedeslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes de desinte-gração de comprimidos, materiais de encapsulação, emulsificantes, tam-pões, conservantes, adoçantes, agentes espessantes, agentes corantes,reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores ou suascombinações.
Composições farmacêuticas sólidas contêm, de preferência, umou mais veículos sólidos e, opcionalmente, um ou mais outros aditivos, comoagentes de sabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, car-gas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes ouagentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação.
Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, esteara-to de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose,metil celulose, carboximetil celulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bai-xo ponto de fusão ou resinas de troca de íons, ou suas combinações. Emcomposições farmacêuticas em pó, o veículo é, de preferência, um sólidofinamente dividido que esteja em mistura com o ingrediente ativo finamentedividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é em geral misturado com umveículo com as propriedades de compressão necessárias, em proporçõesadequadas e, opcionalmente, outros aditivos, e compactado no formato etamanho desejados. Composições farmacêuticas sólidas, como pós e com-primidos, contêm, de preferência, até 99% de ingrediente ativo.
Composições farmacêuticas líquidas contêm, de preferência, umou mais compostos de fórmula I e um ou mais veículos líquidos para formarsoluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires ou composições pressu-rizadas. Veículos líquidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exem-plo água, solventes orgânicos, óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitá-veis, ou suas combinações. O veículo líquido pode conter outros aditivosfarmacêuticos adequados como solubilizadores, emulsificantes, tampões,conservantes, adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentesespessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou os-mo-reguladores, ou suas combinações. Se a formulação líquida se destinara uso pediátrico, em geral é desejável evitar a inclusão de um álcool.
Exemplos de veículos líquidos adequados para administraçãooral ou parenteral incluem água (de preferência contendo aditivos como de-rivados de celulose, como carboximetil celulose sódica), álcoois ou seus de-rivados (incluindo álcoois monoídricos ou álcoois poliídricos, como glicóis) ouóleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para ad-ministração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso, comooleato de etila e miristato de isopropila. O veículo líquido para composiçõespressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propelentefarmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções oususpensões estéreis podem ser administradas por via parenteral, por exem-plo, por injeção intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intraveno-sa ou subcutânea. Composições farmacêuticas para administração oral outransmucosa podem estar em forma de composição líquida ou sólida.
Em algumas modalidades da invenção, apresentam-se composi-ções farmacêuticas em forma de dosagem unitária, como comprimidos oucápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida em uma dose unitáriacontendo quantidades apropriadas do(s) ingrediente(s) ativo(s). As formasde dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pósembalados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendolíquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cáp-sula ou comprimido ou pode ser um número apropriado de qualquer umadessas composições em forma embalada.
Assim, a presente invenção também apresenta uma composiçãofarmacêutica em forma de dosagem unitária para modular a atividade dabexiga em um mamífero, em que a composição contém uma dosagem unitá-ria terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I. Comoaqueles versados na técnica reconhecerão, a dosagem unitária terapeutica-mente eficaz preferida dependerá, por exemplo, do método de administra-ção. Por exemplo, uma dosagem unitária para administração oral freqüen-temente varia de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg e, mais tipicamente, decerca de 1 mg a cerca de 500 mg do composto de fórmula I.
A presente invenção também apresenta uma embalagem tera-pêutica para distribuir os compostos de fórmula I a um mamífero que estejasendo tratado para incontinência urinária ou urgência excessiva ou indesejá-vel de urinar ou uma diminuição na freqüência de incidência de incontinênciaurinária. Em algumas modalidades, a embalagem terapêutica contém umaou mais dosagens unitárias do composto de fórmula I, um recipiente conten-do a uma ou mais dosagens unitárias e etiquetas orientando o uso da emba-lagem para o tratamento desses transtornos em um mamífero. Em certasmodalidades, a dose unitária está na forma de comprimido ou cápsula. Emalguns casos, cada dosagem unitária é uma quantidade terapeuticamenteeficaz.
3. Outros Agentes Farmacêuticos
De acordo com a presente invenção, compostos de fórmula Ipodem ser administrados isoladamente para modular a atividade da bexigaou, alternativamente, podem ser administrados em combinação com (simul-tânea ou seqüencialmente) um ou mais outros agentes farmacêuticos utilizá-veis na modulação da atividade da bexiga. Alternativamente ou além disso,os compostos de fórmula I podem ser administrados em combinação comum ou mais outros agentes farmacêuticos utilizáveis no tratamento ou pre-venção de um ou mais outros sintomas, transtornos ou doenças sofridos pe-lo indivíduo necessitado de modulação da atividade da bexiga.
Outros agentes farmacêuticos utilizáveis na modulação da ativi-dade da bexiga, e particularmente para tratamento, prevenção, inibição e/oumelhora de incontinência urinária, incluem, por exemplo, acetato de desmo-pressin (disponível como DDAVP® Nasal Spray e DDAVP® comprimidos naAventis Pharmaceuticals), assim como um tubo rinal de acetato de desmo-pressin (disponível na Ferring Pharmaceuticals Inc.). Outros produtos inclu-em, por exemplo, tartarato de tolterodina tartrate (disponível como DE-TROLTM comprimidos na Pharmacia & Upjohn), cloreto de oxibutinina (dis-ponível na forma de DITROPAN® comprimidos e xarope e DITROPAN XL®comprimidos de liberação prolongada na ALZA Pharmaceuticals), brometode propantalina (disponível em forma de comprimido na Roxane Laboratori-es, Inc.), hiosciamina e sulfato de hiosciamina (disponível, respectivamente,como CYSTOPAZ® comprimidos e CYSTOPAZ-M® cápsulas de liberaçãocontrolada na PoIyMedica Pharmaceuticals (U.S.A.), Inc.), bromidrato dehiosciamina, flavoxato HCI (disponível em URISPAS® comprimidos de 100mg na ALZA Pharmaceuticals), imipramina HCI (disponível em comprimidosde 10 mg, 25 mg e 50 mg na Geneva Pharmaceuticals, Inc.), fenilpropano-lamina, midodrina HCI (disponível em PROAMATINE® comprimidos de 2,5mg e 5 mg na Shire US Inc.), fenoxibenzamina HCI (disponível como Dl-BENZYLINE® cápsulas na WeIISpring Pharmaceuticals Corporation) e pra-zosin HCI (disponível em MINIPRESS® cápsulas na Pfizer Inc.). Cada umdesses medicamentos pode ser administrado nas quantidades e regimesfarmaceuticamente eficazes conhecidos na técnica, incluindo aqueles rela-cionados no Physicians' Desk Reference, 55ê Edição, 2001, publicado pelaMedical Economics Company, Inc. de Monvale, NJ 07645-1742, cujas partesrelevantes são aqui incorporadas por referência.
Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar a atividade da bexiga incluem, por exemplo, outros reguladores do recep-tor de 5HT2c- Por exemplo, o pedido de patente norte-americana2004/0235856 (aqui anteriormente incorporado por referência em sua intei-reza) descreve uma variedade de moduladores do receptor de 5HT2c quesão utilizáveis de acordo com a prática da presente invenção. Agonistas de5HT2c adicionais são exemplificados em Bishop et al., Expert Opin. Ther.Patent 13:1691-1705, 2003, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por re-ferência.
Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar a atividade da bexiga incluem, por exemplo, moduladores de um ou maiscanais de potássio KCNQ. Em algumas modalidades da presente invenção,os compostos de fórmula I são administrados juntamente com um ou maisagonistas de KCNQ 2/3 ou KCNQ3/5. Esses moduladores de KCNQ inclu-em, por exemplo, compostos descritos na patente norte-americana nQ5.384.330 e aqueles descritos na patente norte-americana nõ 5.565.483, as-sim como aqueles descritos no pedido de patente norte-americana n92002/0183395; e pedido de patente norte-americana nQ 2004/0029949. Oconteúdo inteiro de cada uma dessas patentes e pedidos de patentes é aquiincorporado por referência. Em algumas modalidades da presente invenção,os compostos de fórmula I são administrados com retigabina.
Em algumas modalidades da presente invenção, os compostosde fórmula I são administrados juntamente com um ou mais compostos queajam como agonistas de vasopressina incluindo, mas não limitados a, aque-les descritos na patente norte-americana nQ 6.194.407 (Failli et al.), patentenorte-americana nQ 6.090.803 (Failli et al.), patente norte-americana nQ6.096.736 (Ogawa et al.), e patente norte-americana n- 6.096.735 (Ogawa etal.).
Em geral, freqüentemente é desejável, de acordo com a presen-te invenção, administrar um ou mais compostos de fórmula I juntamente comum ou mais agonistas de receptores alfa-adrenérgicos e/ou um ou mais ou-tros fármacos simpatomiméticos.
Outros agentes farmacêuticos que podem ser administrados demaneira útil juntamente com um ou mais compostos de fórmula I de acordocom a presente invenção incluem agentes utilizáveis no tratamento de qual-quer outro sintoma, transtorno, doença ou condição médica presente no in-divíduo que está sendo tratado, relacionada ou não com questões de contro-le da bexiga do invíduo. Exemplos desses agentes farmacêuticos incluem,por exemplo, agentes antiangiogênicos, agentes antineoplásicos, agentesantidiabéticos, agentes antiinfecciosos ou agentes gastrointestinais, agentesde controle de dor, ou suas combinações.
Uma lista exemplificativa de agentes farmaceuticamente ativosque podem ser administrados juntamente com um ou mais compostos defórmula I de acordo com a presente invenção pode ser encontrada no Physi-cians' Desk Reference1 55ã Edição, 2001, publicado pela Medicai EconomicsCo., Inc., Montvale, NJ. Para muitos desses agentes relacionados, dosagense regimes farmaceuticamente eficazes são conhecidos na técnica; muitossão apresentados no próprio Physicians' Desk Reference.4. Uses
Os métodos desta invenção são utilizáveis para induzir, ajudarou manter um controle da bexiga desejável em um mamífero. Esses méto-dos são particulares úteis para tratar um mamífero que esteja experimentan-do ou seja suscetível a instabilidade da bexiga ou incontinência urinária. Osmétodos da invenção incluem prevenção, tratamento ou inibição de condi-ções urinárias relacionadas à bexiga e instabilidade da bexiga, incluindo ins-tabilidade da bexiga idiopática, enurese noturna, noctúria, disfunção de es-vaziamento e incontinência urinária (incluindo, por exemplo, incontinência deestresse, incontinência de urgência e/ou incontinência mista). Também étratável ou prevenível com os métodos desta invenção a instabilidade dabexiga secundária à hipertrofia prostática, assim como é um método paraaumentar o tônus uretral e reduzir vazamentos de urina indesejáveis, mesmoem uma pessoa de outra forma saudável. Por exemplo, os métodos da in-venção são aplicáveis para aliviar vazamentos de urina que freqüentementeocorrem em mulheres durante o primeiro ano após o parto.
Em outras modalidades, os presentes compostos são utilizáveispara o tratamento de retenção de urina ou dissinergia do esfíncter detrussor.Pacientes que sofrem de retenção de urina incluem aqueles que sofrem delesões da medula espinhal ou pacientes homens com hiperplasia prostáticabenigna.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula Itambém são utilizáveis na promoção do retardo temporário da urinação,sempre que desejável. Os compostos de fórmula I podem ser utilizados, deacordo com a presente invenção, para estabilizar a bexiga em qualquer con-texto aplicável. Os métodos da invenção podem, portanto, ser utilizados parapermitir ao receptor um controle da urgência e freqüência da urinação.Em algumas modalidades da invenção, os compostos de fórmulaI são administrados a um mamífero necessitado para o tratamento, preven-ção, inibição e/ou melhora da incontinência urinária de urgência (tambémconhecida como instabilidade da bexiga, bexiga neurogênica, disfunção deesvaziamento, bexiga hiperativa, superatividade do detrussor, hiperreflexiado detrussor ou bexiga não inibida) ou incontinência urinária mista. Os usosda invenção incluem, mas não se limitam a, aqueles para atividades e insta-bilidades da bexiga em que a urgência urinária está associada a prostatite,hipertrofia prostática, cistite intersticial, infecções do trato urinário ou vagini-te. Os métodos desta invenção também podem ser usados para auxiliar nainibição ou correção das condições de Síndrome de Freqüência-Urgência ebexiga preguiçosa, também conhecida como síndrome do esvaziamento in-freqüente.
Os métodos desta invenção também podem ser usados paratratar, prevenir, inibir ou limitar a incontinência urinária, instabilidade urináriaou urgência urinária associada a ou resultante da administração de outrasmedicações, incluindo diuréticos, antagonistas de vasopressina, agentesanticolinérgicos, sedativos ou agentes hipnóticos, narcóticos, agonistas alfa-adrenérgicos ou bloqueadores do canal de cálcio.
Os métodos desta invenção são utilizáveis para induzir ou auxili-ar o controle da bexiga urinária ou prevenir ou tratar as doenças aqui descri-tas em seres humanos necessitados desse alívio, incluindo usos adultos epediátricos. Também podem ser utilizados para aplicações veterinárias, par-ticularmente incluindo métodos de controle de bexigas de cães e gatos. Ca-so desejado, os presentes métodos também podem ser usados com animaisde fazenda, como ovinos, bovinos, suínos e eqüinos.
Os métodos da invenção envolvem a distribuição de compostosde fórmula I por qualquer via de administração apropriada incluindo, por e-xemplo, oral, bucal, sublingual, retal, nasal, parenteral, intravenosa, ou ou-tros modos. Em geral, os compostos podem ser formulados para distribuiçãopor liberação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou con-trolada.Para os métodos da invenção que utilizam distribuição oral, essadistribuição pode ser realizada usando-se formulações sólidas ou líquidas,por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, géis, pelí-culas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões. Em certas modalidades, oscompostos são administrados como comprimidos ou cápsulas orais ou com-posto puro ou formulações farmacêuticas em pó ou granulares. Essas prepa-rações podem ser formulações mastigáveis ou líquidas mistas ou materiaisou líquidos alimentares, caso desejado, por exemplo, para facilitar a adminis-tração a crianças ou a indivíduos cuja capacidade de engolir comprimidosesteja comprometida ou a animais. Exemplos de formulações orais contidasem cápsulas de gelatina dura podem incluir aquelas em que o composto ati-vo compreende de cerca de 45% a 50%, em peso, da formulação. Celulosemicrocristalina compreende de cerca de 43% a cerca de 47%, povidonacompreende de cerca de 3% a cerca de 4%, e dióxido de silício e estearatode magnésio compreendem, cada um, de cerca de 0,3% a cerca de 0,7%,cada um em peso.
Formas de dosagem oral de liberação modificada e liberaçãopulsátil podem conter excipientes como aqueles detalhados para formas dedosagem de liberação imediata juntamente com excipientes adicionais queajam como modificadores da taxa de liberação, estes revestindo e/ou estan-do incluídos no corpo do dispositivo. Modificadores da taxa de liberação in-cluem, mas não se limitam exclusivamente a, hidroxipropilmetil celulose, me-til celulose, carboximetil celulose sódica, etil celulose, acetato de celulose,óxido de polietileno, goma xantano, carbômero, copolímero de metacrilato deamônio, óleo de mamona hidrogenado, cera de carnaúba, cera de parafina,acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, copolímerode ácido metacrílico e suas misturas. Formas de dosagem oral de liberaçãomodificada e liberação pulsátil podem conter um ou uma combinação de ex-cipientes modificadores da taxa de liberação. Excipientes modificadores dataxa de liberação podem estar presentes dentro da forma de dosagem, istoé, dentro da matriz, e/ou sobre a forma de dosagem, isto é, sobre a superfí-cie ou revestimento.Formulações de dosagem oral de dispersão ou dissolução rápi-da (FDDFs) podem conter os seguintes ingredientes: aspartame, acesulfamepotássio, ácido cítrico, croscarmelose sódica, crospovidona, ácido diascórbi-co, acrilato de etila, etil celulose, gelatina, hidroxipropilmetil celulose, estea-rato de magnésio, manitol, metacrilato de metila, sabor de menta, polietilenoglicol, sílica pirogênica, dióxido de silício, amido glicolato de sódio, estearilfumarato de sódio, sorbitol, xilitol. Os termos dispersão ou dissolução, con-forme aqui usados para descrever FDDFs, são dependentes da solubilidadeda substância farmacológica usada, isto é, quando a substância farmacoló-gica é insolúvel, pode-se preparar uma forma de dosagem de dispersão rá-pida e, quando a substância farmacológica é solúvel, pode-se preparar umaforma de dosagem de dissolução rápida.
Para os métodos da invenção que utilizam distribuição intrave-nosa, essa administração pode ser, por exemplo, intracavernosa, intraveno-sa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intra-esternal, intracranial, intramuscular ou subcutânea, ou por técnicas de inje-ção por infusão ou sem agulha. Para essa administração parenteral, oscompostos de fórmula I podem ser preparados e mantidos em formulaçõesIiofilizadas convencionais e reconstituídos antes da administração com umasolução salina aceitável para via intravenosa, como uma solução salina a0,9%. O pH da formulação intravenosa pode ser ajustado, conforme se sabena técnica, com um ácido aceitável para via intravenosa e farmaceuticamen-te, como ácido metanossulfônico.
Os compostos de fórmula I também podem ser administradospor via intranasal ou por inalação e são convenientemente distribuídos naforma de uma apresentação de inalador de pó seco ou spray de aerossol porum recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, comou sem o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometa-no, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano, como1,1,1,2-tetrafIuoroetano (HFA 134A®) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano(HFA 227EA®), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de umaerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada colo-cando-se uma válvula para distribuir uma quantidade medida. O recipientepressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador pode conter umasolução ou suspensão do composto ativo, por exemplo, usando uma misturade etanol, e o propelente como o solvente, que também pode conter um Iu-brificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos,por exemplo, de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem serformulados para conter uma mistura em pó dos compostos da invenção euma base em pó adequada, como Iactose ou amido.
Formulações em aerossol ou pó seco são, de preferência, pre-paradas de modo que cada dose medida ou "borrifada" contenha de 1 μρ a50 mg de um composto da invenção para distribuição ao paciente. A dosediária total com um aerossol estará na faixa de 1 μρ a 50 mg, que pode seradministrada em uma única dose ou, mais comumente, em doses divididasao longo do dia.
Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser adminis-trados na forma de um supositório ou pessário ou podem ser aplicados topi-camente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento oupós para empoação. Os compostos da invenção também pode ser adminis-trados por via dérmica ou transdérmica, por exemplo, com o uso de um em-plastro cutâneo, depósito ou injeção subcutânea. Também podem ser admi-nistrados por vias pulmonares ou retais.
Para aplicação tópica à pele, os compostos de fórmula I podemser formulados como um ungüento adequado contendo o composto ativo emsuspensão ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dosseguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol,composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alter-nativamente, podem ser formulados como uma loção ou creme adequado,em suspensão ou dissolvidos em, por exemplo, uma mistura de um ou maisdos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietileno gli-col, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearí-lico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Os compostos de fórmula I também podem ser usados em com-binação com uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são conhecidas para formarcomplexos de inclusão e de não inclusão com moléculas farmacológicas. Aformação de um complexo de fármaco-ciclodextrina pode modificar a solubi-lidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou propriedades de estabili-dade de uma molécula farmacológica. Complexos de fármaco-ciclodextrinasão em geral utilizáveis para a maioria das formas de dosagem e vias deadministração. Como uma alternativa à formação direta de complexo com ofármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, por exem-plo, como um veículo, diluente ou solubilizador. Alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas são as mais comumente usadas, e exemplos adequados sãodescritos nos pedidos de patentes internacionais publicados W091/11172,W094/02518 e W098/55148.

Claims (16)

1. Método de tratamento de incontinência urinária em um mamí-fero, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 26</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:------ designa uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é 0 ou 1;R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R, -OR, -C1-6perfluoroalquila ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbono aos quais estãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ou insaturado, emque o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados de halogênio, -R, ou OR; eR5 e R6 são, cada um independentemente, -R.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que rrrr desig-na uma ligação simples.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que:R1 é R, OR, halogênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila; eR2 é R, OR, halogênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que pelo menosum de R1 e R2 é -OH.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que R3 e R4 sãotomados juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados pa-ra formar um anel de 5 a 8 elementos saturado ou insaturado, em que o ditoanel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente se-lecionados de halogênio, -R ou OR.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito com-posto é da fórmula l-a ou l-b:<formula>formula see original document page 27</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito com-posto é da fórmula l-c ou l-d:<formula>formula see original document page 27</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o dito com-posto é da fórmula Il ou III:<formula>formula see original document page 27</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito com-posto é da fórmula l-e ou l-f:<formula>formula see original document page 28</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o ditocomposto é da fórmula IV ou V:<formula>formula see original document page 28</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é selecionado de:-2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//] quinolina;-2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4 ] dia-zepino [6,7,1-//] quinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -ij] quinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1-//] quinolina;-2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y] quinolina;-1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-ij] quinolina;- 1 -f lúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1 -ij] quinolina;- 1 -(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1 -ij] quinolina;- 1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diaze-pino [6,7,1-ij] quinolina;- 1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo- hep-ta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -ij] quinolina;- 4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-ij] qui-nolina;- 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij] quinolina;(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-ij]quinolina;(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij] quinolina; ou(9a S, 14ar)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij] quinolina;- 4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decaidro-9/-/-[1,4] diazepino [6,7,1-cfe] fenantridi-na;- 1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,-hi] indol;- 1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi] indol;(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;- 6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;- 2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;(2R)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b]-[1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;rel-(4R,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol;-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indol;-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol;(7bR, 10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol; e(7bS,10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,1 -hi] indol;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o ditocomposto é o sal cloridrato.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 12, em que a incontinência urinária é incontinência de urgência.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que a incon-tinência urinária é secundária a hipertrofia prostática.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 12, em que a incontinência urinária é incontinência de estresse e urgên-cia mista.ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:rm designa uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é O ou 1;R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN1 -R, -OR, C1-6perfluoroalquila ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbono aos quais estãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ou insaturado, emque o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados de halogênio, -R ou OR; eR5 e R6 são, cada um independentemente, -R,na fabricação de um medicamento para o tratamento de incontinência uriná-ria em um mamífero.
16. Uso de um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 31</formula>
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