BRPI0709606B1 - suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada - Google Patents

suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada Download PDF

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BRPI0709606B1
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BR
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resin
complex
drug
suspension
coating
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BRPI0709606-2A
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English (en)
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Ketan Metha
Yu-Hsing Tu
Original Assignee
Tris Pharma, Inc
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Publication date
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Publication of BRPI0709606B1 publication Critical patent/BRPI0709606B1/pt
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Abstract

<b>formulações de liberação modificada contendo complexos fármaco-resina de troca iônica.<d> a presente invenção provê um complexo de fármaco-resina de troca iônica com revestimento, compreendendo um núcleo composto por um fármaco formando um complexo com uma resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável. o complexo formado pelo fármaco e resina de troca lônica é misturado a um retardante de liberação, o revestimento contém um polímero de acetato de polivinila e um plastificante. são descritos métodos para formação e produtos contendo este complexo com revestimento.

Description

(54) Título: SUSPENSÃO LÍQUIDA ADMINISTRÁVEL ORALMENTE COM CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA (51) Int.CI.: A61K 9/50; A61K 9/00; A61K 9/10; A61K 9/14; A61K 9/16; (...).
(52) CPC: A61K 9/5021; A61K 9/0053; A61K 9/0056; A61K 9/0095; A61K 9/10; (...).
(30) Prioridade Unionista: 16/03/2006 US 60/783,181.
(73) Titular(es): TRIS PHARMA, INC.
(72) Inventor(es): KETAN METHA; YU-HSING TU.
(86) Pedido PCT: PCT US2007006572 de 15/03/2007 (87) Publicação PCT: WO 2007/109104 de 27/09/2007 (85) Data do Início da Fase Nacional: 15/09/2008 (57) Resumo: FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO MODIFICADA CONTENDO COMPLEXOS FÁRMACO-RESINA DE TROCA IÔNICA. A presente invenção provê um complexo de fármaco-resina de troca iônica com revestimento, compreendendo um núcleo composto por um fármaco formando um complexo com uma resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável. O complexo formado pelo fármaco e resina de troca Iônica é misturado a um retardante de liberação, O revestimento contém um polímero de acetato de polivinila e um plastificante. São descritos métodos para formação e produtos contendo este complexo com revestimento.
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SUSPENSÃO LÍQUIDA ADMINISTRÁVEL ORALMENTE COM CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA.
Antecedentes da invenção [0001] A presente invenção refere-se a preparados farmacêuticos, contendo complexo fármaco-resina de troca iônica, submetido a tratamento para que exiba características de liberação controlada no trato gastrointestinal.
[0002] Uma característica importante da terapia farmacêutica é o efeito por tempo prolongado de um fármaco, sendo que, em muitas circunstâncias, quanto mais prolongado for o tempo, tanto maior o benefício.
[0003] O uso de resinas de troca iônica para formação de complexo fármaco-resina de troca iônica é bem conhecido e está descrito, por exemplo, na patente US N° 2.990.332.
[0004] Nesta patente, é exposto o uso de resina de troca iônica na formação de complexo com fármacos iônicos e, pelo mesmo, o atraso na liberação do fármaco, presente nestes complexos. Esta liberação retardada do fármaco foi considerada de duração relativamente curta. Desde então, houve publicações e patentes adicionais (por exemplo, as patentes US N— 3 138 525, 3 499 960, 3 594 470, a patente belga 729 827; a patente alemã 2 246 037) que descreveram o uso destes complexos de resina de troca iônica com revestimentos de barreira permeáveis à difusão de água do complexo fármaco-resina de troca iônica revestido para alterar a liberação de fármacos do complexo fármaco-resina de troca iônica.
[0005] Formas farmacêuticas de liberação sustentada ou prolongada de vários fármacos são conhecidas e estão à disposição no mercado. No entanto, existem somente poucos produtos disponíveis que oferecem liberação sustentada de fármaco, proveniente das
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2/82 partículas muito finas de complexos revestidos de fármaco-resina de troca iônica. A publicação recente de um pedido de Patente US, US 2005/0181050 A1, publicada em 18 de agosto de 2005, menciona que existem poucos líquidos modificados de liberação, contendo partículas de resina de troca iônica carregadas com fármaco, disponíveis no mercado. Afirma ainda que esses produtos requerem várias etapas lentas, além de ter que ser conduzida uma etapa potencialmente perigosa de revestimento a partir de uma solução à base de solvente. As autoridades reguladoras exigem que estes solventes sejam completamente removidos dos produtos farmacêuticos antes de sua ingestão.
[0006] Raghunathan, na Patente US N— 4 221 778 e 4 847077, e
Raghunathan et al. no J. Pharm. Sc/., Vol. 70, pág. 379-384, Abril 1981, descrevem o tratamento de complexos formados por fármaco e resina de troca iônica com agentes impregnantes (de solvatação) hidrofílicos e solúveis em água, como polietilenoglicol e outros, para que complexos fármaco-resina de troca iônica possam ser revestidos com uma barreira permeável à difusão de água. Estas publicações indicam que o fármaco-resina de troca iônica tendia a se expandir quando em contato com água, fazendo com que a camada de revestimento se rompesse e liberasse prematuramente o fármaco, exercendo, pelo mesmo, um impacto negativo sobre a finalidade do revestimento (ou seja, controle da liberação). Foram efetuadas tentativas para minimizar essa ruptura da camada de revestimento com agentes impregnantes (solvatação) que visavam o controle da expansão do complexo fármaco-resina de troca iônica. Outras patentes descrevendo variações desse tipo de produto são mencionadas na Publicação do Pedido de Patente US 2003/0099711 A1, seção 0006.
[0007] Além disso, Kelleher et al., na Patente US N° 4 996 047,
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3/82 descrevem utilizar teor do fármaco acima de um valor especificado no complexo fármaco-resina de troca iônica para evitar a expansão deste complexo e minimizar, pelo mesmo, a ruptura do revestimento. Umemoto et al. descrevem, na Patente US N° 5 368 852, que apesar de o uso de agentes impregnantes, certos conservantes utilizados no preparado líquido tendem a causar a ruptura do revestimente de barreira à difusão do complexo fármaco-resina de troca iônica. Umemoto et al. relataram ter resolvido a questão envolvendo ruptura da membrana de revestimento pelo uso de um conservante que não causa esse efeito.
[0008] Uma outra patente, Patente US N° 6 001 392, concedida em 14 de dezembro de 1999, descreve certos polímeros à base de acrilato (por exemplo, sistema de polímeros EUDRAGIT) e etilcelulose (por exemplo, SURELEASE, AQUACOAT) para revestir o complexo fármaco-resina de troca iônica, empregando revestimento à base de solvente ou de água para prolongar a liberação do fármaco do complexo fármaco-resina de troca iônica. Não foram expostos dados significativos, referentes à integridade do filme de revestimento. Além disso, não há dados relatados ou evidências de liberação prolongada do fármaco do complexo revestido fármaco-resina de troca iônica, além de aproximadamente 12 horas. Um pedido de patente publicado mais recentemente, US 2003/0099711 A1, descreve o uso de polímero de etilcelulose em sistema de revestimento à base de água. Esta publicação descreve ainda o uso de revestimento entérico, como revestimento opcional acrescentado, para retardar a liberação do fármaco. Na literatura, há relatos desfavoráveis referentes ao uso de dispersões aquosas à base de etilcelulose como revestimentos para complexos de fármaco-resina de troca iônica.
[0009] Da mesma forma, há também relatos desfavoráveis, associados a polímeros utilizados anteriormente em sistemas de
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4/82 revestimento de dispersão aquosa à base de acrilato e metacrilato para revestir complexos fármaco-resina de troca iônica. Entre esses obstáculos observados consta força significativa de aderência na aplicação do revestimento e durante a cura, que dificulta o processo de revestimento de complexos formados por fármaco e resina de troca iônica e/ou requer a adição de outros componentes, como material antiaderência para neutralizar essa propriedade indesejável.
Sumário da invenção [00010] A invenção provê preparados farmacêuticos compreendendo fármaco(s) unido(s) a uma resina de troca iônica, resultando em um complexo fármaco-resina de troca iônica, a mistura deste complexo com um polímero insolúvel em água que retarda a liberação e o revestimento desta mistura com uma membrana de difusão altamente flexível, substancialmente sem aderência, não iônica, insolúvel em água, permeável à água, sendo esta de preferência à base de água, e provê uma membrana de revestimento que mantém a integridade de seu filme, provendo ainda liberação modificada controlável do(s) produto(s) farmaceuticamente ativos no trato gastrointestinal por até aproximadamente 24 horas.
[00011] Em uma característica, a presente invenção provê composições farmacêuticas que podem ser ingeridas, compreendendo revestimentos de barreira à difusão, substancialmente livres de aderência, não-iônicos, permeáveis à água, para complexos fármacoresina de troca iônica que não requerem uso de solventes orgânicos para dissolver a composição do revestimento, não utiliza composições de polímeros à base de etilcelulose ou acrilato ou outros revestimentos convencionais empregados até agora para revestir complexos constituídos por fármaco e resina, não requerem o uso de agentes impregnantes (de solvatação), proporcionam excelentes revestimentos com integridade de filme e são capazes de prover liberação
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5/82 prolongada controlável de até aproximadamente 24 horas de fármacos provenientes dos complexos formados por fármaco e resina de troca iônica.
[00012] Em uma outra característica, a presente invenção provê composições farmacêuticas, compreendendo revestimentos de barreira à difusão, permeáveis à água, para complexos fármaco-resina de troca iônica que são à base de água, provêem revestimentos altamente flexíveis que são aplicados de maneira substancialmente sem aderências, facilitam o processamento destes revestimentos, na presença de níveis aceitáveis de plastificante, mantêm a integridade do filme de revestimento e minimizam o rompimento da camada de revestimento, mesmo depois que este for submetido à alto nível de tensão física, incluindo a etapa de compressão de uma operação para formação de comprimidos.
[00013] Em ainda uma outra característica, a presente invenção provê um revestimento altamente flexível com o possível benefício de reduzir uso abusivo de narcóticos ou de substâncias farmacêuticas controladas. O revestimento flexível pode reduzir a capacidade dos indivíduos de ficarem altos instantaneamente, ao tornar mais difícil o rompimento do revestimento de barreira por mastigação ou outro meio mecânico, graças à resistência aumentada deste revestimento flexível à ruptura fácil.
[00014] Em uma outra característica, a presente invenção provê composições farmacêuticas orais, compreendendo um complexo formado por fármaco e resina de troca iônica que não necessita revestimento entérico para que liberação possa ser prolongada por até aproximadamente 24 horas.
[00015] Em ainda uma outra característica, a presente invenção provê composições farmacêuticas orais compreendendo um complexo formado por fármaco e resina de troca iônica que pode ser formulado
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6/82 de forma que a liberação de um ou mais fármacos destes complexos possa ser ajustada e programada, combinando-se a aplicação de um agente retardante de liberação associado a revestimento de barreira à difusão permeável à água que é à base de água, e cujo uso não era até agora destinado para filmes de revestimento de complexos fármaco-resina de troca iônica.
[00016] Uma outra vantagem desejável, previamente relatada quando resinas de troca iônica são utilizadas, é uma possível redução de sabores não desejados, às vezes associados à formulação de ingestão oral, quando sabor insuportável ou desagradável do princípio ativo pode ser um impedimento para recomendação de regime oral do medicamento.
[00017] Uma outra característica da presente invenção é prover um método de fabricação de complexos formados por fármaco e resina de troca iônico que confere flexibilidade, nível mais alto de eficiência de ligação e que traz benefícios ao carregamento e processamento do fármaco à produção destes complexos.
[00018] Foi observado pelos inventores que o uso de revestimentos em filme conhecidos até agora em sistema de polímeros EUDRAGIT à base de acrilato pode levar à aglomeração das partículas durante aplicação e/ou cura, especialmente cura em alta temperatura. Ademais, foi observado pelos inventores que estes sistemas de polímeros à base de acrilato causam aglomeração e migração de cor, na presença de corantes em suspensão líquida de ingestão oral, quando armazenados por período acima de aproximadamente um mês. Além disso, os inventores observaram que sistemas de revestimento à base de etilcelulose causam floculação quando em suspensão líquida, dando origem, pelo mesmo, a sistema de revestimento defeituoso.
[00019] Por conseguinte, a presente invenção destina-se a
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7/82 dificuldades reconhecidas pela técnica e àquelas não relatadas, as quais os inventores previamente acreditam estão associadas a complexos formados por fármaco e resina de troca iônica da técnica anterior. Essas e outras vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir da invenção. Descrição detalhada da invenção [00020] A presente invenção provê uma composição de fármacoresina de troca iônica com revestimento para uso posterior em formulação contedo componentes convencionais farmaceuticamente aceitáveis para que composições que possam ser ingeridas possam ser providas. A apresentação farmacêutica final das composições pode ser em preparados líquidos, como suspensões, ou preparados sólidos como comprimidos, cápsulas, géis líquidos, pós, prensados, lâminas, etc. Em uma concretização preferida, o revestimento é à base de água. No entanto, a invenção pode utilizar sistemas não aquosos, à base de solventes, isoladamente (desde que removido o excesso de solvente) ou associados a revestimento à base de água.
[00021] Partículas de liberação controlada, contendo fármaco farmaceuticamente ativo, podem ser fabricadas revestidas com sistema à base de água, fornecendo produtos seguros. É exposto o uso de revestimentos à base de água, o uso de um retardante de liberação e métodos de fabricação.
[00022] Os inventores constataram que, utilizando um fármacoresina de troca iônica com revestimento de barreira à difusão permeável à água, conforme aqui descrito, é obtida liberação prolongada do fármaco do complexo formado por fármaco-resina de troca iônica sem necessitar o uso de agentes impregnantes (de solvatação) solúveis, conforme esses termos são definidos na Patente US N° 4 221 778.
[00023] O padrão de liberação de fármaco das composições da
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8/82 presente invenção pode ser ainda controlado ou modificado pela combinação do fármaco e resina para formação da matriz do complexo fármaco-resina de troca iônica, antes de ser aplicado o revestimento de barreira à difusão permeável em água. Polímeros insolúveis em água, úteis no revestimento de barreira, incluem um único polímero ou misturas deste que podem ser selecionados entre polímeros de etilcelulose, acetato de polivinila, polímeros comom ftalato de celulose, polímeros e copolímeros à base de acrílico (tais como, por exemplo, aqueles disponíveis sob o nome da marca EUDRAGIT) ou qualquer combinação destes polímeros ou sistemas de polímeros insolúveis, definidos nesta exposição como retardante de liberação. O sistema de revestimento de barreira à difusão permeável à água, contando ou não com retardante de liberação, pode ser formulado de modo que a duração de tempo desejada para taxa de liberação de fármaco destes complexos formados por fármaco-resina de troca iônica seja atingida. Estes sistemas de revestimento poderiam ser ainda configurados pela incorporação de plastificantes hidrofílicos ou lipofílicos, individualmente ou em combinação, em dispersão ou suspensão contendo o polímero do revestimento de barreira. Estes plastificantes incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, triacetina, acetato de trietila, sebacato de dibutila, óleo vegetal, lipídeos, etc.
[00024] Acetato de polivinila, graças a sua alta resistência à tensão, na presença de um plastificante(s), fornece um filme de revestimento flexível a ser utilizado como o revestimento de barreira à difusão permeável à àgua que mantém a integridade de seu filme, mesmo quando submetido a uma grande força física e tensão, conforme durante uma etapa de compressão em máquina de formação de comprimidos ou na trituração exercida por triturador de grãos de café, moinho, etc. Estes revestimentos, mesmo com a adição de plastificante, permanecem substancialmente sem aderência e
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9/82 favoráveis ao processo durante a operação de revestimento em leito fluidizado Wurster ou em outra operação de revestimento e não causam aglomeração durante o revestimento de partículas muito finas de fármaco-resinas de troca iônica. Aglomeração (às vezes, denominada empedramento ou formação de caroços), durante a operação de revestimento, pode impedir a circulação de ar, destruir o padrão de circulação e/ou obstruir o bico do atomizador, aumentando, dessa forma, a possibilidade de revestimento imperfeito ou irregular das partículas de fármaco-resina de troca iônica.
[00025] Foi constatado que, empregando as composições acima descritas, é possível obter composições de liberação controlada altamente flexíveis e uso de um sistema de revestimento substancialmente antiaderentes durante a aplicação e cura do revestimento. Além disso, as composições da invenção não requerem o uso de agente impregnante (de solvatação) para controlar a expansão ou, de outra forma, impedir a ruptura da membrana de revestimento. Dessa forma, as composições da presente invenção são capazes de prover liberação programada e prolongada de fármacos de complexos de fármaco-resina de troca iônica, utilizando os sistemas de revestimento de barreira à difusão à base de água, descritos nesta exposição.
[00026] O termo liberação programada é utilizado para descrever um perfil predeterminado de liberação de fármaco do complexo formado por fármaco e resina de troca iônica para até aproximadamente 24 horas.
[00027] Graças ao prolongamento da liberação do fármaco de até aproximadamente 24 horas, as composições da presente invenção possuem vantagens concomitantes: em vez de tomar duas ou três doses por dia, uma pessoa pode tomar uma dose uma vez ao dia que supriria (liberaria) o fármaco mais uniformemente do que ocorreria se
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10/82 tivesse tomado várias vezes ao dia. Esse regime é especialmente vantajoso no caso de crianças pequenas, pessoas idosas ou outros com dificuldade para engolir formas farmacêuticas sólidas maiores, como comprimidos ou cápsulas.
[00028] Os fármacos-resinas de troca iônica com revestimento da presente invenção são formulados em formas farmacêuticas finais que podem ser ingeridas, como suspensão líquida ou comprimido de desintegração em jejum que não precisam ser engolidos. Foi observado também que, em relação a uso em composições líquidas, o revestimento formador do filme da presente invenção para o complexo de fármaco-resina de troca iônica, quando formulado em suspensão líquida, não produz aglomerados indesejáveis e migração de cor das partículas suspensas no líquido, em presença de corante, cujo uso é desejável em medicamentos a serem tomados por crianças. Por conseguinte, estas composições de liberação prolongada podem aumentar a adesão.
[00029] Conforme utilizado nesta exposição, o termo liberação modificada refere-se a composições da invenção que são caracterizadas por liberação de fármaco de um complexo de fármacoresina de troca iônica da invenção por um período de, pelo menos, aproximadamente 8 horas e, de preferência, de até aproximadamente 24 horas. Para produto de liberação de 24 horas, em uma característica, menos do que 50% do fármaco é liberado do complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em aproximadamente 12 horas desde a administração. Em uma outra característica, menos do que 60% do fármaco é liberado do complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em aproximadamente 12 horas desde a administração. Em ainda uma outra característica, menos do que 70% do fármaco é liberado do complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em aproximadamente 12 horas desde a administração.
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Em ainda outras concretizações, menos do que 80% ou mais do fármaco é liberado do complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em aproximadamente 12 horas desde a administração. O termo liberação modificada pode incluir, por exemplo, composições que são formulações de liberação ampliada, formulações de liberação sustentada ou formulações de liberação retardada.
[00030] Conforme utilizado nesta exposição, em referência a valores numéricos aqui providos, o termo aproximadamente pode indicar uma variação de, no máximo, 10%. O termo compreende, compreendendo e suas variantes incluem outros componentes, integrantes e etapas. O termo consiste, consistindo e suas variantes incluem outros componentes, integrantes e etapas.
[00031] Uma descrição detalhada dos componentes das composições da presente invenção é apresentada a seguir:
Resina de troca iônica [00032] O escopo desta invenção contempla compostos farmaceuticamente ativos, seguros para ingestão, que formam um complexo com uma resina de troca iônica e são produzidos de acordo com as Boas Práticas de Fabricação (BPF) para produtos químicofarmacêuticos a granel. Estes compostos são, tipicamente, destinados para administração oral e administração via tubo nasogástrico.
[00033] Resinas de troca iônica, cujo uso é adequado nesses preparados, são insoloúveis em água e compreendem matriz orgânica e/ou inorgânica farmacologicamente inerte, contendo grupos funcionais iônicos ou capazes de ser ionizados sob condições apropriadas de pH. A matriz orgânica pode ser sintética (por exemplo, polímeros ou copolímeros de ácido acrílico, de ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenzeno sulfonado) ou parcialmente sintética (por exemplo, celulose e dextranos modificados). A matriz inorgânica compreende, de preferência, sílica gel, modificado pela adição de
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12/82 grupos iônicos. Grupos iônicos ligados covalentemente podem ser fortemente ácidos (por exemplo, ácido sulfônico, ácido fosfórico), fracamente ácidos (por exemplo, ácido carboxílico), fortemente básicos (por exemplo, amina primária), fracamente básicos (por exemplo, amônio quarternário) ou uma combinação de grupos ácidos e básicos. Em geral, os tipos de trocadores iônicos, cujo uso é adequado em cromatografia por troca iônica e para aplicações como deionização de água, são adequados para uso na liberação controlada de preparados farmacológicos. Estes trocadores iônicos são descritos por H. F. Walton em Principles of Ion Exchange (pág.: 312-343) e Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography (pág.: 344-361) em Chromatography. (E. Heftmann, editor), van Nostrand Reinhold Company, New York (1975). Resinas de troca iônica que podem ser utilizadas na presente invenção possuem capacidade de troca de aproximadamente 6 miliequivalentes (meq)/grama e, de preferência, aproximadamente 5,5 meq/grama ou abaixo.
[00034] O tamanho das partículas de troca iônica é, tipicamente, de aproximadamente 5 mícrons a aproximadamente 750 mícrons, de preferência, o tamanho de partícula varia de aproximadamente 40 mícrons a aproximadamente 250 mícrons para apresentações farmacêuticas líquidas, embora partículas de até aproximadamente 1.000 mícrons possam ser utilizadas para apresentações farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos e cápsulas. Tamanhos de partícula substancialmente abaixo do limite inferior são geralmente difíceis de manusear em todas as etapas do processamento. De modo geral, partículas não revestidas de fármacoresina de troca iônica da invenção tenderão a se aproximar do limite inferior desse intervalo, enquanto que partículas revestidas de fármaco-resina de troca iônica da invenção tenderão a se aproximar do limite superior deste intervalo. Entretanto, tanto partículas não
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13/82 revestidas como revestidas de fármaco-resina de troca iônica podem ser criadas nesta variação de tamanho.
[00035] Resinas de troca iônica, disponíveis no mercado, com forma esférica e diâmetros de até aproximadamente 1.000 mícrons são arenosas em apresentações farmacêuticas líquidas e apresentam tendência maior de se romperem quando submetidas a ciclos de secagem-hidratação. Ademais, acredita-se que a distância maior a ser percorrida por um íon em deslocamento ao se difundir nestas partículas grandes, e a distância maior a ser percorrida pelo fármaco deslocado ao se difundir para fora destas partículas grandes causem um prolongamento mensurável, porém não prontamente controlado, da liberação quando os complexos formados por fármaco e resina de troca iônica não são revestidos. A liberação de fármaco de complexos não-revestidos de fármaco-resina de troca iônica, com tamanhos de partícula que variam de aproximadamente 40 mícrons a 250 mícron, é relativamente rápida. O controle satisfatório da liberação do fármaco destes complexos é obtido por aplicação do revestimento de barreira à difusão e pode ser modificado pela inclusão de retardante de liberação, conforme descrito nesta exposição.
[00036] Partículas de forma regular e irregular podem ser utilizadas como resinas. Particulas de forma regular são aquelas cuja forma é substancialmente como as geométricas, como esférica, elíptica, cilíndrica e semelhantes, sendo exemplificadas pela Dow XYS40010.00 e Dow XYS-40013.00 (The Dow Chemical Company). Partículas com forma irregular são todas aquelas cuja forma não é considerada regular, como as com formas amorfas e partículas com áreas de superfície aumentadas, resultantes de canais de superfície ou distorções. Resinas de troca iônica de forma irregular são exemplificadas pela Amberlite IRP-69 (Rohm and Haas). Duas resinas preferidas desta invenção são Amberlite IRP-69 e Dow XYS-40010.00.
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As duas são polímeros sulfonados, compostas por poliestireno em ligação cruzada e contendo aproximadamente 8% de divinilbenzeno, com capacidade de troca inônica de aproximadamente 4,5 a 5,5 meq/g de resina seca (forma de H+). A diferença essencial entre as duas é a forma física. Amberlite IRP-69 é constituída por partículas de forma irregular com tamanho que varia de aproximadamente 5 mícrons a aproximadamente 149 mícrons, produzidas por trituração das esferas originais de tamanho maior da Amberlite IRP-120. O produto Dow XYS-40010.00 é constituído por partículas esféricas com tamanho que varia de 45 mícrons a 150 mícrons.
[00037] Outras resinas adequadas de troca iônica incluem resinas de troca aniônica, como as que foram descritas na técnica e estão à disposição no mercado. Estas resinas são especialmente bem adequadas para uso com fármacos ácidos, incluindo, por exemplo, ácido nicotiníco, ácido mefanímico, indometacina, diclofenac, repaglinida, cetoprofeno, ibuprofeno, ácido valpróico, lansoprazol, ambroxol, omeprazol, acetominofeno, topiramato e carbemazepina, pentobarbital, varfarina, triamtereno e prednisolona, bem como prófármacos, sais, isômeros, polimorfos e solvatos dos mesmos, assim como outros fármacos aqui identificados e/ou conhecidos na técnica.
[00038] Resina de colestiramina, uma resina de troca aniônica tipo 1 de base forte em pó com matriz de poliestireno e grupos funcionais de amônio quarternário, é um exemplo de resina de troca aniônica. O ânion trocável é geralmente cloreto que pode ser trocado ou substituído virtualmente por qualquer espécie aniônica. A resina PUROLITE® A430MR é uma resina de colestiramina, disponível comercialmente. Conforme descrita por seu fabricante, esta resina possui tamanho de partícula, em média, inferior a 150 mícrons, pH no intervalo de 4-6 e capacidade de troca de 1,8 - 2,2 eq/grama seca. Outra resina de colestiramina disponível de grau farmacêutico é a
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DUOLITE® AP143/1094 [Rohm and Haas], cujo tamanho de partícula, conforme descrição pelo fabricante, está na faixa de 95%, inferior a 100 mícrons e de 40%, inferior a 50 mícrons. A literatura comercial fornecida pelos fornecedores destas e de outras resinas é aqui incorporada por referência neste pedido (PUROLITE A-430 MR; DOW Cholestryramine USP, Formulário N° 177-01877-204, Dow Chemical Company; DUOLITE AP143/1083, Rohm and Haas Company, IE566EDS - Fev 06).
[00039] Resinas de troca catiônica, por exemplo, AMBERLITE IRP69, são especialmente bem adequadas para uso com fármacos e outras moléculas com funcionalidade catiônica, incluindo, por exemplo, acicloguanosina, tinidazol, deferiprona, cimetidina, oxicodona, remacemida, nicotina, morfina, hidrocodona, rivastigmina, dextrometorfano, propanolol, betaxolol, 4-aminopiridina, clorfeniramina, paroxetina, duloxetina HCl, atomoxetina HCl, risperidona, atovacona, esmolol, naloxona, fenilpropranolamina, gemifloxacina, oximorfinona, hidromorfinona, nalbuferina e O-desmetilvenlafaxina, bem como prófármacos, sais, isômeros, polimorfos e solvatos destes, assim como outros fármacos aqui identificados e/ou conhecidos na técnica. Resinas de troca catiônica são selecionadas de imediato para uso destes fármacos básicos ou de outros fármacos aqui identificados e/ou conhecidos pelos versados na técnica.
[00040] As resinas de troca iônica selecionadas podem ser ainda tratadas pelo fabricante ou o comprador para maximizar a segurança para uso farmacêutico ou para melhorar o desempenho das composições. As impurezas presentes nas resinas podem ser removidas ou neutralizadas pelo uso de agentes comuns de quelação, antioxidantes, conservantes como edetato dissódico, bissulfeto de sódio e assim por diante, pela incorporação dos mesmos em qualquer etágio de preparação, seja antes ou durante a formação de complexo
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16/82 ou posteriormente. Estas impurezas, juntamente com o seu agente de quelação ao qual foram ligadas, podem ser removidas antes de tratamento posterior da resina de troca iônica com um retardante de liberação e revestimento de barreira contra difusão.
Fármacos [00041] Os fármacos, cujo uso é adequado nestes preparados, em termos de natureza química, são moléculas ácidas, básicas, anfotéricas ou zwitteriônicas. Estes fármacos incluem pequenas moléculas, além de moléculas maiores selecionadas, incluindo grupamentos químicos e biológicos, como, por exemplo, uma proteína ou fragmento desta (por exemplo, peptídeo, polipeptídeo, etc.), enzima, anticorpo ou fragmento de anticorpo.
[00042] Os fármacos, cujo uso é adequado nestes preparados, incluem fármacos para o tratamento de doenças do trato respiratório como, por exemplo, expectorantes antitussígenos, como fosfato de dihidrocodeína, fosfato de codeína, noscapina, cloridrato de noscapina, cloridrato de fenilpropanolamina,, guaiacolssulfonato de potássio, fendizoato de cloperastina, bromidrato de dextrometorfano e cloridrato de cloperastina; broncodilatores como cloridrato de dl-metilefedrina e sacarinato de dl-metilefedrina; e antihistamínicos como fexofenadina HCl- ou maleato de dl-clorfeniramina. Outros fármacos úteis para invenção incluem fármacos para tratamento de distúrbios do trato digestivo como, por exemplo, antiespasmódicos do trato digestivo, incluindo bromidrato de escopolamina, cloridrato de metixeno e cloridrato de diciclomina, fármacos para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central como, por exemplo, fármacos antipsicóticos, incluindo derivados de fenotizaina (cloridrato de clorpromazina, etc.) e compostos semelhantes à fenotiazina (cloridrato de clorprotexeno, etc.), fármacos antisiolíticos como derivados de benzodiazepina (cloridrato de clordiazepóxido, diazepam, etc.), alprazolam, etc.,
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17/82 antidepressivos como compostos de imipramina (cloridrato de imipramina, etc.), respiradona, sertalina HCl semelhante a SSRIs, paroxiteno HCl, venlafaxina HCl, etc., analgésicos antipiréticos como salicilato de sódio, e hipnóticos como fenobarbital sódico; fármacos opióides analgésicos como alfentanil, aliprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desmorfina, dextromoramida, dexocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimexoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoteptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanil etonitazeno, heroína, hidrocodona, hidromorfinona, hidroxipetidina, isometadona, cetobermidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfinano, lofentanil, meperidina, meptazinol metazocina, metadona, metopom, morfina, sulfato de morfina, mirofina, nalbufina, narceína, cicomorfina, norlevorfanol, nometadonel nalorfina, normofina, norpipanona, ópio, oxicodona, ixmimorfinona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenmorfinano, fenazocina, fenoperidina, iminodina, piritamida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, proposifeno, sufenanil, tramadol, tilina, sais destes, misturas de qualquer um dos precedentes, mistura de agonistas/antagonistas de mu, combinações de antagonistas de um e semelhantes; e fármacos para o tratamento de distúrbios do sistema respiratório como, por exemplo, dilatadores coronarianos, incluindo cloridrato de etafenona, antagonistas de cálcio como cloridrato de verapamil, fármacos hipotensivos como cloridrato de hidrazina, cloridrato de propranolol e cloridrato de clonidina, vasodilatadores/vasoconstritores periféricos como cloridrato de tolazolina, respiradona, outros agentes respiratórios como predinisolona, fosfato sódico de prednisolona, albuterol, sulfato de albuterol, terbutalina, etc. Antibióticos podem ser úteis também, incluindo macrolídeos como fosfato de oleandomicina, tetraciclinas
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18/82 como cloridrato de tetraciclina, estreptomicinas como fradiomicina, sulfato, e fármacos penicilínicos como amoxicilina, dicloxacilina sódica, cloridrato de pivmecilinam e carbenicilinindanil sódico. Fármacos quimioterápicos podem ser utilizados também como fármacos de sulfa como sulfisomidina sódica, fármacos antituberculínicos como sulfato de canamicina e fármacos contra protozoários como cloridrato de amodiaquina. Um efeito excelente de liberação sustentada é obtido em fármacos básicos para o trato respiratório como fosfato de dihidrocodeína, cloridrato de dl-metil-efedrina e cloridrato de fenilpropanolamina. Fármacos ácidos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, por exemplo, ácido dihidrocólico, diflunisal, ácido etacrínico, fenoprofeno, furosemide, genfibrozil, ibuprofeno, naproxeno, fenitoína, progencide, sulindac, teofilina, ácido salicílico e ácido acetilsalicílico. Fármacos básicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, por exemplo, acetofenazina, amitriptilina, anfetamina, benzotropina, biperideno, bromodifenildramina, bromofeniramina, carbinoxamina, cloperastina, clorciclizina, corfeniramina, clorfenoxamina, clorpromazina, clemastina, clomifeno, clonidina, codeína, ciclizina, ciclobenzaprina, ciproheptadina, desipramina, dexbromofeniramina, dexclorfeniramina, dextroanfetamina, dextrometorfano, diciclomina, difemanil, difenidramina, doxepina, doxilamina, ergotamina, flufenazina, haloperidol, hidrocodona, hidroxicloroquina, hidroxizina, hiosciamina, imipramina, levopropoxifeno, maprotilina, meclizina, mepenzolato, meperidina, mefentermina, mesoridazina, metformina, metadona, metilefedrina, metildilazina, metilescopolamina, metilsergide, metoprolol, nortriptileno, noscapina, nilindrina, oxibutinina, oxicodona, oximorfinona, orfenadrina, papaverina, pentazocina, fendimetrazina, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina, promazina, propoxifeno, propanolol, pseudoefedrina,
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19/82 pirilamina, quinidina, escopolamina, dextrometorfano, clorfeniramina e codeína. Fármacos anfotéricos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, por exemplo, ácido aminocapróico, ácido aminossalicílico, hidromorfinona, isoxurprina, levorfanol, melfalano, morfina, ácido nalidíxico e ácido para-aminossalicílico.
[00043] Outros fármacos contemplados incluem metilfenidato, dexmetilfenidato, oximorfinona, codeína, hidrocodona, clorfeniramina, niacina, aspirina, sais destes e combinações destes. Sais incluem, entre outros, metilfenidato HCl, dexmetilfenidato HCl, oximorfinona HCl, fosfato de codeína, bitartarato de hidrocodeína, sulfato de albuterol, fosfato de albuterol, maleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina, metformina HCl, oxibutinina HCl, sulfato de albuterol, cloridrato de saligenina, cloridrato de cetrizina, ranitidina HCl, todos individualmente ou em combinações.
[00044] Fármacos representativos de outras classes adequadas e fármacos específicos, porventura não mencionados nesta exposição, podem ser encontrados na Patente US 5 900 882 (colunas 7 a 11), cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência neste pedido de patente. Ademais, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, isômeros, polimorfos e solvatos dos fármacos identificados acima podem ser utilizados na presente invenção. Além disso, a base livre dos sais listados especificamente pode ser substituída por outros sais farmaceuticamente aceitáveis, ou utilizada como a base livre ou uma forma de pró-fármaco.
Complexos fármaco-resina de troca iônica.
[00045] Ligação do fármaco ou combinação de fármaco selecionados para a resina de troca iônica poderão ser unidos empregando métodos conhecidos na técnica. Qualquer técnico no assunto poderá determinar facilmente o método apropriado, de acordo com o fármaco. Tipicamente, quatro reações gerais são utilizadas para
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20/82 ligação de um fármaco básico, ou sejam, (a) resina (forma de Na+ ) mais fármaco (forma de sal); (b) resina (forma de Na+) mais fármaco (como base livre); (c) resina (forma de H+) mais fármaco (forma de sal); e (d) resina (forma de H+) mais fármaco (como base livre). Todas estas reações, exceto (d), possuem subprodutos catiônicos e estes subprodutos, por competição com o fármaco catiônico por sítios de ligação na resina, reduzem a quantidade de fármaco ligado em equilíbrio. Em relação a fármacos básicos, a ligação estequiométrica do fármaco à resina ocorre somente através da reação (d).
[00046] Quatro reações análogas de ligação podem ser conduzidas para ligar um fármaco ácido a uma resina de troca aniônica. Estas são (a) resina (forma de Cl-) mais fármaco (forma de sal); (b) resina (forma de Cl- ) mais fármaco (como ácido livre); (c) resina (forma de OH-) mais fármaco (forma de sal); (d) resina (forma de OH-) mais fármaco (como ácido livre). Todas estas reações, exceto (d), possuem subprodutos iônicos e os ânions gerados, quando as reações ocorrem, competem com o fármaco aniônico por sítios de ligação na resina, resultando em níveis reduzidos de fármaco ligado em equilíbrio. Em relação a fármacos ácidos, a ligação estequiométrica do fármaco à resina ocorre somente através da reação (d). A ligação pode ser realizada, por exemplo, em lote ou processo em coluna, conforme é conhecido na técnica.
[00047] Tipicamente, o complexo fármaco-resina de troca iônica assim formado é coletado por filtração e lavado com solventes apropriados para remoção de qualquer fármaco não ligado ou de subprodutos. Os complexos podem ser secos por ar em bandejas, em secador de leito fluidizado ou outro secador adequado, em temperatura ambiente ou temperatura elevada.
[00048] Para preparar os complexos, a equilibração do lote é a prática preferida ao se carregar um fármaco em resinas de troca iônica
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21/82 em pó finamente dividido. Devido a seu tamanho fino de partícula, a resina de troca iônica não se presta a operações convencionais de coluna, utilizadas com resinas de troca iônica. A capacidade total de troca iônica representa a capacidade máxima alcançável de troca de cátions ou ânions, medida sob condições laboratoriais ideais. A capacidade que será realizada quando um fármaco for carregado em resina de troca iônica será influenciada por fatores como a seletividade inerente da resina de troca iônica pelo fármaco, a concentração do fármaco na solução a ser carregada e a concentração de íons competidores, presentes também na solução a ser carregada. A taxa de carregamento será afetada pela atividade do fármaco e suas dimensões moleculares, bem como o nível de expansão existente da fase constituída por polímeros durante o carregamento.
[00049] Quando for utilizado lote ou processo em equilíbrio para carregamento de um fármaco na resina de troca iônica, é geralmente desejável carregar tanto quanto possível da substância de valor na resina de troca iônica. A transferência completa do fármaco da solução de carregamento não é possivelmente em um único estágio de equilíbrio. De acordo com o mesmo, mais de uma equilibração pode ser precisa para ser atingido o carregamento desejado na resina de troca iônica. O uso de dois ou mais estágios de carregamento, separando a resina da fase líquida entre estágios, é uma maneira de se obter carregamento máximo do fármaco na resina de troca iônica, embora ocorra perda do fármaco da fase líquida do estágio final.
[00050] Apesar de experimentos laboratoriais cuidadosamente controlados serem requeridos para estabelecer condições de carregamento preciso e de eluição, é possível utilizar alguns princípios gerais. Capacidade alta de carregamento será favorecida por densidade alta de carga no fármaco. Uma taxa alta de carregamento é favorecida em peso molecular mais baixo. Concentrações mais altas
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22/82 do fármaco na solução de carregamento, com quantidade mínima de íons competidores, favorecerão também capacidade mais alta de adsorção.
[00051] A quantidade de fármaco que pode ser carregada em uma resina variará tipicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 75%, em peso das partículas do fármaco-resina de troca iônica. Qualquer versado na técnica, exibindo experiência limitada, pode determinar o carregamento ótimo de qualquer complexo de fármaco e resina. Em uma concretização, pode ser empregado carregamento de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% em peso, de preferência, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% em peso das partículas do fármaco-resina de troca iônica. Carregamentos típicos de aproximadamente 25% em peso das partículas do fármaco-resina de troca iônica podem ser vantajosamente empregados.
[00052] Dessa forma, em uma característica, a invenção provê complexos de fármaco-resina de troca iônica, compreendendo fármaco carregado em uma resina de troca iônica conforme descrito neste pedido. Os fármacos e resinas de troca iônica podem ser selecionados rapidamente dentre aqueles fármacos e resinas descritos neste pedido. A invenção provê ainda matrizes de fármaco-resina de troca iônica, definidas da forma como segue.
Retardantes de liberação [00053] A taxa de liberação de fármacos das composições da presente invenção pode ser ainda prolongada ou modificada por tratamento do complexo de fármaco-resina de troca iônica, antes que ser aplicado o revestimento de barreira à difusão permeável à água, descrito nesta exposição, com um retardante de liberação, sendo este um polímero insolúvel em água ou uma combinação de polímeros insolúveis em água.
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23/82 [00054] Vantajosamente, o retardante de liberação não forma uma camada separada sobre o complexo do fármaco-resina de troca iônica, porém forma uma matriz com o mesmo. Exemplos de retardantes de liberação adequados incluem, entre outros, um polímero de acetato de polivinila ou uma mistura de polímeros contendo o mesmo (por exemplo, KOLLICOAT SR 30D), acetatos de celulose, polímeros de etilcelulose (por exemplo, AQUACOAT® ECD-30 ou SURELEASE®), polímeros ou copolímeros à base de acrílico (representados, por exemplo, pela família EUDRAGIT de resinas acrílicas), ftalato de celulose, ou qualquer combinação destes polímeros ou sistemas de polímeros insolúveis em água, todos estes definidos no presente como retardantes de liberação. Estes retardantes quando utilizados podem prolongar ou alterar ainda a liberação do fármaco do complexo fármaco-resina de troca iônica revestido e maximizar a obtenção do perfil desejado de liberação. Além disso, o uso de retardante de liberação permite em alguns casos diminuir a espessura do revestimento, necessária para ser obtida liberação prolongada do fármaco de até 24 horas. Estes retardantes podem ser utilizados em forma substancialmente pura ou de preparado comercial, obtido de um fornecedor. O retardante de liberação preferido é polímero de acetato de polivinila, conforme descrito nesta exposição, ou polímero acrílico da família EUDRAGIT. Exemplos de polímeros acrílicos adequados da família EUDRAGIT podem incluir, entre outros, um copolímero compreendendo acrilato de etila e metacrilato de metila (por exemplo, EUDRAGIT NE-30D), ou EUDRAGIT RS, RL30D, RL100, ou NE, os quais são polímeros extremamente independentes de pH; embora menos desejável, certos membros dependentes de pH da família de polímeros EUDRAGIT, por exemplo, os polímeros L, S e E, podem ser selecionados.
[00055] A quantidade de polímero acrescentada como retardante de
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24/82 liberação varia tipicamente de aproximadamente 3% a aproximadamente 30% ou mais em peso das partículas não revestidas de fármaco-resina de troca iônica. De preferência, o retardante de liberação, se utilizado, varia entre aproximadamente 5% e aproximadamente 20% e, o mais preferível, varia de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, em peso das partículas não revestidas do fármaco-resina de troca iônica, dependendo da natureza do complexo de fármaco-resina de troca iônica e do perfil desejado de liberação do(s) agente(s) farmacêutico(s).
[00056] Estes retardantes de liberação podem ser acrescentados durante a formação do complexo de fármaco-resina de troca iônica, quer no início, durante o meio ou depois que uma quantidade substancial de complexos tenha sido formada. Na concretização mais preferida, o retardante é acrescentado após a formação de complexo de fármaco-resina de troca iônica. Depois de se misturarem, as partículas do complexo do fármaco-resina de troca iônica com o retardante, a mistura é secada e triturada apropriadamente. Em algumas circunstâncias, a trituração é conduzida antes de ter sido concluída a secagem do complexo e, em seguida, mais uma vez após trituração para serem obtidas as características desejadas do complexo.
[00057] Uma outra concretização é o uso de agente impregnante (de solvatação) como retardante de liberação, incorporado no complexo de fármaco-resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável, antes de ser adicionado o revestimento à base de água. Este agente impregnante (de solvatação) é um agente hidrofílico (solúvel em água), exemplificado pelos materiais, descritos por exemplo na Patente US N° 4 221 778 e Publicação de pedido de
Patente US N° US 2003/009971 A1, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência neste pedido de patente. Exemplos
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25/82 específicos de agentes impregnantes adequados incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona (por exemplo, KOLLIDON® K30) manitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e sorbitol.
Sistema de revestimento [00058] O sistema de revestimento utilizado na presente invenção confere várias vantagens ao preparo do complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica. Mais especialmente, os polímeros utilizados no revestimento da invenção são insolúveis em água e geralmente não iônicos, por natureza. Os polímeros de revestimento evitam problemas associados com força relativamente alta de aderência, encontrados na aplicação e cura de sistemas de revestimento da técnica anterior (incluindo, por exemplo, polímeros iônicos e aqueles do sistema de polímeros da marca EUDRAGIT®). Foi constatado, pelos presentes inventores, que estes problemas com força de aderência de sistemas da técnica anterior resultam em empilhamento indesejável das partículas revestidas e requerem processamento adicional para separar partículas revestidas com estes polímeros. Foram efetuadas tentativas para resolver este problema anteriormente na técnica, incluindo, por exemplo, a adição de agentes antiaderência a sistemas de revestimento da técnica anterior. No entanto, estes agentes não resolvem satisfatoriamente estes problemas. Além disso, foi constatado, pelos presentes inventores, que os sistemas de revestimento bem conhecidos da técnica anterior, baseados em uso de muitos polímeros da marca EUDRAGIT® (3 polímeros iônicos) exibiam empecilhos adicionais por outros motivos, visto causarem problemas quanto à estabilidade física, incluindo aglomeração e migração de cor quando um corante é utilizado para formulações em suspensão líquida.
[00059] O sistema de revestimento da presente invenção pode ser
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26/82 aplicado sob a forma de dispersão substancialmente antiaderentes, sem problemas de empilhamento associados a certos sistemas de revestimento da técnica anterior durante o processo de revestimento e cura em alta temperatura. Além disso, o sistema de revestimento da invenção provê um revestimento de barreira de alta resistência à tensão.
[00060] Em uma concretização, a camada de revestimento de barreira e de aproximadamente 5% a aproximadamente 200%, em peso, do complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica. Em uma outra concretização, a camada de revestimento é de aproximadamente 25 % a aproximadamente 50% em peso do complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica, de aproximadamente 30% a aproximadamente 45% em peso do complexo não-revestido, ou de aproximadamente 35 a aproximadamente 40% em peso do complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica.
[00061] Adequadamente, a presente invenção provê um revestimento de barreira compreendendo um polímero insolúvel em água, constando de polímero de acetato de polivinila ou de mistura de polímeros compreendendo um polímero de acetato de polivinila. Em uma concretização, o revestimento de barreira contém ainda um plastificante que pode facilitar o revestimento uniforme do complexo de fármaco-resina de troca iônica e que aumenta a resistência à tensão da camada de revestimento de barreira.
[00062] As dispersões de revestimento à base de água da presente invenção, utilizadas para prover revestimento de barreira à difusão, são caracterizadas por força de aderência relativamente baixa, na ausência ou presença de plastificante(s), e proporcionam alto percentual de alongamento do filme do polímero (elasticidade), em cisão, na presença ou ausência de plastificante(s). Mais
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27/82 especificamente, o revestimento em filme de polímero é caracterizado por exibir força de aderência, conforme medida pelo método de Hossel, descrito por P. Hossel, Cosmetics and Toiletries, 111 (8) 73 (1996), a 20°C/80% UR e 30°C/75%UR de aproximadamente 2 ou menos, na presença ou ausência de plastificante, e de preferência de aproximadamente 0,5 ou menos.
[00063] O uso de barreira em filme com força de aderência relativamente baixa da presente invenção, empregando polímero de acetato de polivinila (PVA) facilita processamento mais rápido e mais fácil da composição de revestimento e permite o uso de quantidades menores de plastificante. Isso permite que o alongamento (elasticidade) e flexibilidade do filme de revestimento sejam melhores, uma propriedade desejável do filme de polímero, sem aumentar significativamente a força de aderência para níveis não desejáveis, em decorrência de uso de plastificante.
[00064] Um sistema de revestimento útil na invenção, de preferência contendo polímero de acetato de polivinila, é caracterizado por ser capaz de formar filme em temperatura relativamente baixa, ou seja, aproximadamente 20 °C ou menos, sem plastificante. A combinação de plastificante com sistema de polímero de acetato de polivinila pode diminuir ainda mais a temperatura de formação de filme do sistema à base de acetato de polivinila.
[00065] Dessa forma, os critérios de seleção para o plastificante incorporado na composição da dispersão de polímeros à base de água baseiam-se na capacidade de melhorar a alta flexibilidade ou alongamento (elasticidade) do revestimento em filme, em cisão, medido pelo analisador de textura TA-XT2 HiR (Stable Microsystems) e pelo método relatado pelo fabricante em sua literatura [ou seja, JanPeter Mittwollen, Evaluation of the Mechanical Behavior of Different Sustained Release Polymers, Business Briefing: Pharmagenerics,
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2003, pág. 1-3, BASF], em, pelo menos, aproximadamente 100%, pelo menos, aproximadamente 125% e, de preferência, em um intervalo entre aproximadamente 150% e aproximadamente 400%, ao mesmo tempo em que não aumentando substancialmente a força de aderência do filme do polímero acima de aproximadamente 2 (em que o filme é medido pelo método de Hossel, mencionado acima, independente de qualquer composição sobre a qual ele tenha sido depositado). Os intervalos mais altos de elasticidade são geralmente atingidos com revestimentos da presente invenção, utilizando quantidade relativamente baixa de platificante. O uso de quantidade relativamente baixa de plastificante não permite que o plastificante atinja níveis suficientemente altos que afetem desfavoravelmente as propriedades do revestimento. Foi constatado que esses objetivos são atingidos ao ser utilizado percentual relativamente mais baixo em peso do(s) plastificante(s) selecionado(s), com base no percentual em peso dos sólidos presentes na composição aquosa de polímeros que formam o filme.
[00066] O percentual utilizado de plastificante, ou o combinado de uma mistura de plastificantes, varia, geralmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50% em peso da camada de revestimento, mais preferivelmente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 20% em peso da camada de revestimento sobre o complexo revestido do fármaco-resina de troca iônica. De preferência, a quantidade de plastificante variando de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% em peso da camada de revestimento, com base no complexo revestido, proporciona as propriedades mais desejadas.
[00067] Plastificantes adequados são solúveis em água e insolúveis em água. Exemplos de plastificantes adequados incluem, por exemplo, sebacato de dibutila, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, citrato de trietila, acetil citrato de trietila, acetil citrato de tributila, citrato
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29/82 de tributila, triacetina e Soluphor® P (2-pirrolidona), e misturas destes. Outros plastificantes são descritos na publicação do pedido de patente US 2003/0099711 A1, 29 de maio de 2003, página 4 (0041), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente. [00068] A composição do revestimento da presente invenção é aplicada, de preferência, na forma de dispersão aquosa de revestimento à base de polímero de acetato de polivinila (PVA). PVA é insolúvel em água em temperatura ambiente e pode pode ser utilizado em forma substancialmente pura ou como mistura. Misturas comerciais contêm primariamente um polímero de acetato de polivinila, um estabilizante e quantidades mínimas de tensoativo como lauril sulfato de sódio. Mais especificamente, a solução de revestimento à base de água preferida é KOLLICOAT SR 30 D (BASF Corporation), cuja composição é de aproximadamente 27% de polímero de PVA, aproximadamente 2,7% de polivinilpirrolidona (PVP) e aproximadamente 0,3% lauril sulfato de sódio (Teor sólido de 30% p/p). Consultar também a Patente US 6.066.334 que é aqui incorporada por referência neste pedido. PVP e o tensoativo ajudam a estabilizar a dispersão aquosa de PVA. Estes componentes estabilizantes estão presentes geralmente em quantidade que totaliza menos do que aproximadamente 10% p/p, de preferência, menos do que aproximadamente 5% p/p. Em uma concretização, se for utilizado PVA em forma substancialmente pura, é possível dissolvê-lo em solvente não aquoso adequado para fornecer uma solução de revestimento para o complexo de fármaco-resina de troca iônica.
[00069] Em uma concretização particularmente desejável, os inventores constataram que é possível obter liberação modificada ótima quando a dispersão aquosa de KOLLICOAT® SR-30D é curada. De preferência, o revestimento é curado por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Em concretizações alternativas, o
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30/82 revestimento é curado por aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas e, de preferência, por aproximadamente 5 horas em alta temperatura, por exemplo, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 ° C e, de preferência, aproximadamente 60 °C. [00070] Quando o revestimento de barreira compreende polímero de PVA, a quantidade deste polímero é de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% p/p da camada final de revestimento de barreira, de, pelo menos, aproximadamente 75%, de, pelo menos, aproximadamente 80%, aproximadamente 85% p/p camada final de revestimento de barreira.
[00071] Quando o revestimento de barreira compreende também PVP como componente estabilizante (por exemplo, conforme presente em KOLLICOAT® SR 30D), a camada final de revestimento de barreira contém geralmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% p/p de polivinil pirrolidona.
[00072] A taxa de liberação dos presentes revestimentos de polímeros à base de água da invenção, destinados a fornecer composições farmacêuticas em apresentação final de ingestão oral, como em suspensão líquida, comprimidos, etc., são configurados para fornecer o perfil desejado de liberação de fármacos por um período de aproximadamente 8 a 24 horas e, de preferência, de 12 a 24 horas. Esta taxa de liberação programável pode ser controlada principalmente por duas variáveis, ou seja, a espessura do revestimento de barreira à difusão do revestimento em filme polimérico e, opcionalmente, porém preferido, o uso de componente retardante de liberação, conforme descrito acima, adicionado ao complexo do fármaco-resina de troca iônica, formando uma matriz fina particulada antes de ser conduzida a etapa de revestimento com filme polimérico. O retardante de liberação é, de preferência, um polímero insolúvel em água, conforme previamente descrito, como dispersão de PVA que
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31/82 possui a mesma composição de sólidos, ou semelhante, da dispersão aquosa preferida de revestimento à base de polímeros formadores de filme, descrita neste relatório, utilizada na etapa de revestimento, ou um polímero à base de acrílico, disponível no mercado sob o nome de marca EUDRAGIT®, fabricado por Rohm Pharma Polymers. As propriedades de diferentes composições EUDRAGIT®, disponíveis no mercado, são descritas em literatura da Rohm Pharma e são descritas também na patente US 6 419 960 (coluna 10-11), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente. Outros polímeros insolúveis em água incluem aqueles listados na coluna 10, linhas 4153 da patente US 6 419 960, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido.
Formulações de doses finais [00073] Os complexos de fármaco-resina de troca iônica da presente invenção podem ser rapidamente formulados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com métodos bem conhecidos de versados na técnica. Em uma concretização, estas formulações contêm um complexo de fármaco-resina de troca iônica substancialmente revestido da invenção, opcionalmente com um retardante de liberação. Em uma outra concretização, estas formulações podem conter também uma quantidade selecionada de complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica, opcionalmente com retardante de liberação, conforme descrito nesta exposição. Em certas formulações, estão presentes misturas de complexos revestidos e não-revestidos de fármaco-resina de troca iônica. Estas formulações podem conter qualquer relação adequada de produto revestido para não-revestido.
[00074] Por exemplo, uma formulação da invenção, compreendendo o componente ativo dextrometorfano, contém desejavelmente uma mistura de complexo revestido e não-revestido
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32/82 de fármaco de troca iônica da invenção, a fim de ser atingido o perfil ótimo de liberação. A relação entre o complexo não-revestido de dextrometorfano-resina de troca iônica e o complexo revestido de dextrometorfano-resina de troca iônica presentes pode ser de 100:1 a 1:100 em peso. Em certas concretizações, a relação pode ser de aproximadamente 30:70, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, ou de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, em peso.
[00075] Em ainda uma outra concretização, as formulações da invenção podem conter mais de um componente ativo. Por exemplo, a formulação pode conter mais de fármaco carregado em resina de troca iônica para formar um complexo da invenção. Como um outro exemplo, a formulação pode conter um primeiro complexo de fármacoresina de troca iônica da invenção em combinação com um outro componente ativo (fármaco) que pode estar em um segundo complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção. Em ainda um outro exemplo, a formulação pode conter um complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em combinação com um ou mais componentes que não estão em um complexo de fármaco-resina de troca iônica.
[00076] O complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica da invenção pode ser formulado para administração por qualquer via adequada, incluindo, exemplo, via oral, tópica, intraperitoneal, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transoral, intranasal, lipossomal, inalação, vaginal, liberação local (por exemplo, por cateter ou stent), subcutânea, intra-adiposa, intra-articular- intra-tecal. De preferência, o complexo é formulado para administração oral.
[00077] A composição do fármaco-resina de troca iônica assim preparada pode ser armazenada para uso futuro, ou formulada imediatamente associada a veículos convencionais farmaceuticamente
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33/82 aceitáveis para preparar composições finais que podem ser ingeridas para administração por via oral, tubo nasogástrico ou por outros meios. As composições desta invenção podem assumir, por exemplo, a forma de preparados líquidos, como suspensões, ou sólidos, como cápsulas, comprimidos, tabletes, sublinguais, pós, prensados, lâminas, géis, incluindo géis líquidos, etc. Em uma concretização, é formulado um comprimido da invenção sob a forma de comprimido de desintegração oral. Estes comprimidos de dissolução oral podem desintegrar-se na boca em menos de aproximadamente 60 segundos.
[00078] As composições de fármaco-resina de troca iônica com revestimento podem ser formuladas com veículos ou excipientes convencionais farmaceuticamente aceitáveis e técnicas bem estabelecidas. Sem limitar-se a estes, estes veículos ou excipientes convencionais incluem diluentes, ligantes e adesivos (ou seja, derivados de celulose e derivados acrílicos), lubrificantes (ou seja, estearato de magnésio ou de cálcio ou óleos vegetais, polietilenoglicóis, talco, lauril sulfato de sódio, monoestearato de polioxietileno), espessantes, solubilizantes, umectantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores, adoçantes e materiais diversos como tampões e adsorventes a fim de ser preparada uma composição farmacêutica em particular. Os agentes estabilizantes podem incluir conservantes e antioxidantes, entre outros componentes, que serão imediatamente evidentes para qualquer técnico no assunto.
[00079] Espessantes adequados incluem, por exemplo, tragancanto, goma xantana, amido, acácia e éteres de alquilas menores de celulose (incluindo os derivados hidróxi e carbóxi dos éteres de celulose). Exemplos de celulose incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina (MCC) e MCC com
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34/82 carboxilmetilcelulose sódica. Em uma concretização, tragacanta é utilizada e incorporada em quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0% em peso por volume (p/v) da composição e, mais preferivelmente, aproximadamente 0,5% p/v da composição. Goma xantana é utilizada em quantidade de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,5% p/v e, de preferência, de aproximadamente 0,25% p/v.
[00080] As composições de resina de troca iônica de liberação sustentada podem incluir uma composição umectante para conferir mais viscosidade e estabilidade ao líquido. Umectantes adequados, úteis nas formulações finais, incluem glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol e misturas destes.
[00081] As composições líquidas orais da presente invenção podem compreender também um ou mais tensoativos em quantidades de até aproximadamente 5,0% p/v e, de preferência, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 3,0% p/v da composição total. Os tensoativos úteis no preparo das composições finais da presente invenção são geralmente materiais orgânicos que auxiliam na estabilização e dispersão dos ingredientes em sistemas aquosos para uma composição homogênea adequada. De preferência, os tensoativos de escolha são não-iônicos, como monooleato de poli(oxietileno)(20) de sorbitano e monooleato de sorbitano. Estes tensoativos são conhecidos comercialmente como TWEENS e SPANS e produzidos em uma extensa variedade de estruturas e pesos moleculares.
[00082] Embora qualquer um entre alguns tensoativos possa ser utilizado, é empregado, de preferência, um composto do grupo constituído por copolímeros de polissorbato (sorbitan-mono-9octadecenoato-poli(oxi-1,2-etanodiol)). Este composto possui também funções adicionais de manter aromatizantes e adoçantes homogeneamente dissolvidos e dispersos em solução.
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35/82 [00083] Polissorbatos adequados incluem polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 80 e misturas destes. O preferível é empregar polissorbato 80. O componente tensoativo compreenderá de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0% p/v da composição total e, de preferência, compreenderá aproximadamente 0,1% p/v do peso total da composição.
[00084] Pode ser empregado um segundo emulsificante/tensoativo útil em combinação com polissorbatos e este é, de preferência, um poloxâmero como Poloxâmero 407. O Poloxâmero 407 possui HLB (equilíbrio hidrofílico/lipofílico) de aproximadamente 22 e é vendido sob o nome comercial de Pluoronic-127 (BASF - NJ). Os dois tensoativos podem ser empregdos em quantidades substancialmente equivalentes. Por exemplo, o Poloxâmero 407 e polissorbato 80 podem ser empregados juntos, cada um em níveis de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 4,0% p/v do peso total da formulação.
[00085] É possível obter suspensões aquosas por dispersão das composições fármaco-resina de troca iônica em veículo aquoso adequado, opcionalmente com a adição de agente(s) adequado(s) que melhora(m) a viscosidade (por exemplo, derivados de celulose, goma xantana, etc.). É possível obter suspensões não aquosas por dispersão das composições precedentes em veículo adequado em base não aquosa, opcionalmente com a adição de agente(s) adequado(s) que melhora(m) a viscosidade (por exemplo, gorduras hidrogenadas comestíveis, estado em alumínio, etc.). Veículos nãoaquosos adequados incluem, por exemplo, óleo de amêndoa, óleos de amendoim, óleo de soja ou óleos vegetais fracionados como óleo de coco fracionado.
[00086] Conservantes úteis incluem, entre outros, benzoato de sódio, ácido benzóico, sorbato de potássio, sais de edetato
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36/82 (conhecidos também como sais de ácido etilenodiamino tetraacético ou EDTA, como EDTA dissódico), parabenos (por exemplo, metila, etila, propila ou butil-hidroxibenzoatos, etc.) e ácido sórbico. Entre os conservantes úteis estão incluidos agentes quelantes, alguns dos quais listados acima e outros agentes quelantes, por exemplo, ácido nitrilotriacético (NTA); ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA), ácido hidroxietiletilenodiamino triacético (HEDTA), ácido dietilenotriamino pentacético (DPTA), ácido 1,2-diaminopropano tetraacético (1,2PDTA); ácido 1,3-diaminopropano tetraacético (1,3-PDTA); 2,2etilenodioxibis[etilimiodi(ácido acético)] (EGTA); 1,10-bis(2-piridilmetil)1,4,7,10-tetra-azadecano (BPTETA); etilenodiamino (EDAMINE); ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N, N, N', N'-tetra-acético (CDTA); etilenodiamino-N, N'-diacetato (EDDA); metossulfato de fenazina (PMS); 2, 6-dicloro-indofenol (DCPIP); Bis(carboximetil)diaza-18coroa-6 (CROWN); porfina; clorofil; dimercaprol (2, 3-dimercapto-1propanol); ácido cítrico; ácido tartárico; ácido fumárico; ácido málico; e sais destes. Os conservantes listados acima são exemplares, porém cada conservante deverá ser avaliado em cada formulação, para assegurar a compatibilidade e eficácia do conservante. Métodos de avaliação da eficácia de conservantes em formulações farmacêuticas são conhecidos de versados na técnica. Conservantes preferidos são os conservantes de parabeno, incluindo metila, etila, propila e butila parabeno. Metila e propila parabeno são os mais preferidos. De preferência, tanto metil como propil parabeno estão presentes na formulação, sendo a relação de metil parabeno para propil parabeno de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 16:1, de preferência, 9:1.
[00087] Na circunstância de serem utilizados adoçantes auxiliares, a presente invenção contempla a inclusão daqueles adoçantes bem conhecidos na técnica, incluindo adoçantes naturais e artificiais. Dessa
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37/82 forma, os adoçantes adicionais podem ser escolhidos da lista seguinte não limitante: Agentes adoçantes solúveis em água, como monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como xilose, ribose, glicose, manose, galactose, frutose, xarope de milho rico em frutose, dextrose, sacarose, açúcar, maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar como sorbitol, xilitol, manitol e misturas destes;
[00088] Em geral, a quantidade de adoçante variará com a quantidade de adoçantes selecionados para uma formulação líquida em particular. Esta quantidade será normalmente de 0,001 a aproximadamente 90% em peso, por volume da composição líquida final, quando for utilizado adoçante de fácil extração. Os adoçantes solúveis em água descritos acima são utilizados, de preferência, em quantidades que variam de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% em peso por volume e, o mais preferível, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% em peso por volume da composição líquida final. Por outro lado, a quantidade utilizada dos adoçantes artificiais (por exemplo, sacralose, acesulfame K e adoçantes à base de dipeptídeos) varia de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5,0% e, o mais preferível, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5% em peso por volume da composição líquida final. Estas quantidades são comumente necessárias para obter nível desejado de doçura, independente do nível de sabor obtido de óleos de sabor.
[00089] Aditivos adequados de sabor incluem sabores naturais e artificiais, e mentas como hortelã, mentol, baunilha artificial, cravo, vários sabores de frutas, óleos essenciais, individuais ou misturados (por exemplo, timol, eucaliptol e salicilato de metila) e semelhantes são contemplados. A quantidade empregada de aditivos de sabor é normalmente uma questão de preferência, subordinado a fatores como
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38/82 tipo de sabor, sabor individual e concentração desejada. Dessa forma, é possível variar a quantidade para se obter o resultado desejado no produto final. Estas variações estão ao alcance da capacidade de versados na técnica sem necessidade de experiência exagerada. As quantidades utilizadas dos aditivos de sabor variarão dependendo do sabor individual e podem, por exemplo, ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3% em peso por volume do peso da composição final.
[00090] Os corantes úteis na presente invenção incluem os pigmentos como dióxido de titânico e podem ser incorporados em quantidades de até aproximadamente 1% em peso por volume e, de preferência, de até aproximadamente 0,6% em peso por volume. Além disso, os colorantes podem incluir corantes adequados para aplicações em alimentos, fármacos e cosméticos, e conhecidos como corantes D&C e F.D.& C. e semelhantes. Os materiais aceitáveis para o espectro precedente de uso são, de preferência, solúveis em água. Exemplos ilustrativos incluem corante indigóide, conhecido como F.D.& C. Azul N° 2, que é o sal dissódico do ácido 5,5'indigotindissulfônico. Igualmente, o corante conhecido como F.D. &
C. Verde N°1 compreende um corante de trifenilmetano e é o sal monossódico de 4-[4-N-etil p-sulfobenzilamino)difenilmetileno]-[1-(Netil-N-p-sulfoniobenzil)-2,5-ciclohexadienimina]. Uma récita completa de todos os corantes F.D. & C. e D. & C. e suas estruturas químicas correspondentes pode ser encontrada na enciclopédia Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, nas páginas 857884, cujo texto é, de acordo com o mesmo, aqui incorporado por referência neste pedido.
[00091] Óleos e gorduras adequados que podem ser utilizados incluem gorduras animais ou vegetais parcialmente hidrogenadas, como óleo de coco, óleo de palmiste, sebo bovino, banha de porco e
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39/82 os semelhantes. As quantidades geralmente utilizadas desses ingredientes, em relação ao produto comestível, são de até aproximadamente 7,0% em peso e, de preferência, até aproximadamente 3,5% em peso do produto final.
[00092] Agentes umidificantes podem ser empregados também nas composições da invenção para facilitar a dispersão de quaisquer ingredientes hidrofóbicos. A concentração de agentes umidificantes, na composição, deve ser selecionada para ser atingida dispersão ótima do ingrediente na composição com a menor concentração possível do agente umidificante. Cabe observar que concentração excessiva do agente umidificante pode provocar a floculação da composição, como em suspensão. Versados na técnica são bem versados em métodos empíricos adequados para determinar os agentes umidificantes e concentrações apropriadas para se obter dispersão ótima e evitar floculação. Agentes umidificantes adequados estão listados na Farmacopéia US 29.
[00093] Em uma outra característica, a invenção provê um produto contendo um complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica.
[00094] Em algumas concretizações, os complexos revestidos de fármaco-resina de troca iônica da invenção são embalados para administração imediata, por exemplo, em embalagem blister, frasco, seringas, embalagens a vácuo, sachês ou outro recipiente adequado. Em outras concretizações, as composições da invenção estão em forma concentrada em embalagens, opcionalmente com o diluente exigido para ser feita uma solução final para administração. Em ainda outras concretizações, o produto contém um composto útil na invenção em forma sólida e, opcionalmente, um recipiente separado com uma base adequada em suspensão ou outro veículo para o complexo de fármaco-resina de troca iônica, útil na invenção.
[00095] Em ainda outras concretizações, as embalagens/kits acima
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40/82 incluem outros componentes, por exemplo, um aparelho/dispositivo de medição de dose, instruções para diluição, mistura e/ou administração do produto, outros recipientes, tubos nasogástricos, etc. Outros componentes desta embalagem/kit serão rapidamente reconhecidos para qualquer técnico no assunto.
[00096] Foram descritos dispositivos, e muitos estão à disposição no mercado, destinados a administração dosimetrada de fármacos, incluindo dispositivos para infusão controlada (por exemplo, para analgesia controlada por paciente), inaladores dosimetrados e bombas implantáveis. Por exemplo, foram descritos vários dispositivos para dosimetria líquida de frascos compressíveis (squeezable) [Patente US N° 6 997 358, Patente US N° 3 146 919, depositada em 1960, Patente US N° 3 567 079, depositada em 1968, e GB 2201395, depositada em 1986]. Na Patente US N° 6 997 219 é provido um dispositivo para dispensação de composições múltiplas.
[00097] Métodos e aparelho para liberação de fármacos através de tubos nasogástricos são bem conhecidos de qualquer técnico no assunto. Consultar, por exemplo, E. Bryson, Drug Administration via Nasogastric Tube, Nurs Times, 2001, Abr 19-25 97(16):51. A presente invenção pode ser rapidamente administrada empregando estes dispositivos. Tubos nasogástricos estão à disposição no mercado e/ou foram descritos. Consultar, por exemplo, a Patente US N° 5 334 166; Patente US N° 5 322 073; Patente US N° 4 619 673 e Patente US N° 4 363 323.
[00098] Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar mais especificamente as composições de liberação modificada da presente invenção e não destinam ser limitantes. Eles são somente para fins ilustrativos e percebe-se que mudanças e alterações podem ser efetuadas sem se distanciar do espírito e abrangência da invenção.
[00099] Os Exemplos 1 a 17 são ilustrativos do preparo de
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41/82 complexos revestidos típicos de fármaco-resina de troca iônica da invenção. Algumas amostras das composições descritas nestes exemplos foram ainda processadas em formas farmacêuticas finais, e outras foram armazenadas para formulação futura e testes de estabilidade em andamento, sob condições aceleradas e em temperatura ambiente.
[000100] O Exemplo 18 ilustra as composições de um comprimido de desintegração oral, empregando as composições da presente invenção.
[000101] O Exemplo 19 e 20 fornecem as composições contendo EUDRAGIT e AQUACOAT como composições de revestimento que resultaram em migração de cor e causaram floculação/aglomeração.
[000102] Os Exemplos 21 e 22 ilustram formulações da invenção que reduzem o potencial de abuso dos fármacos, empregando os fármacos-resinas de troca iônica com revestimento da presente invenção.
Preparo de complexo revestido de fármaco-resina
Exemplo 1
Preparo de Complexo Revestido de Morfina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Morfina-Resina
Sulfato de morfina 450 g
Água purificada 5 litros
RESINA AMBERLITE IRP-69 807 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 501 g
Complexo revestido de Morfina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 952 g
Triacetina 14 g
Água purificada 533 g
Complexo de morfina-resina 600 g
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42/82 [000103] O Complexo de Morfina-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 450 g de sulfato de morfina em 5 litros de água purificada e adicionando lentamente 807 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. 501 g de KOLLICOAT® SR-30D foram adicionados, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® [QUADRO].
[000104] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g de KOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.350 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Morfina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 45% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 77-82°C, temperatura do produto de 26-33°C, circulação de ar de 17-18 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de
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43/82 atomização de 5-8 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Morfina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 2
Preparo de Complexo Revestido de Oxicodona-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Oxicodona-Resina
Oxicodona HCl 450 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1,427 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 500 g
Complexo Revestido de Oxicodona-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 825 g
Triacetina 12 g
Água purificada 462 g
Complexo de Oxicodona-Resina 600 g
[000105] O Complexo de Oxicodona-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 450 g de oxicodona HCl em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.427 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 15%. 500 g de KOLLICOAT® SR-30D foram adicionados, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 12%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca
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44/82
CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000106] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g de KOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Oxicodona-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 70-80°C, temperatura do produto de 25-31°C, circulação de ar de 16-17 cfm, pressão no bocal de 2,5 - 3,0 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1,0 kg/cm2 e taxa de atomização de 3-5 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Oxicodona-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 3
Preparo de Complexo Revestido de Albuterol-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Albuterol-Resina
Sulfato de albuterol 286 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.837 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 640 g
Complexo Revestido de Albuterol-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 952 g
Triacetina 14 g
Água purificada 533 g
Complexo de Albuterol-Resina 600 g
[000107] O Complexo de Albuterol-Resina foi preparado, dissolvendo
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 50/203
45/82 inicialmente 286 g de sulfato de albuterol em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.837 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 30%. 640 g de KOLLICOAT® SR-30D foram adicionados, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 25%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000108] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g de KOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.350 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Albuterol-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 45% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 60°C, temperatura do produto de 31-34°C, circulação de ar de 18-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 3-6 g/min para que fosse obtido um revestimento
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 51/203
46/82 uniforme. O Complexo Revestido de Albuterol-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 4
Preparo de Complexo Revestido de Metilfenidato-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Metilfenidato-Resina
Metilfenidato HCl 500 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.306 g
Sistema polimérico EUDRAGIT NE-30D 467 g
Ingrediente Quantidade
Complexo Revestido de Metilfenidato-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 635 g
Triacetina 9,5 g
Água purificada 356 g
Complexo de Metilfenidato-Resina 600 g
[000109] O Complexo de Metilfenidato- Resina foi preparado,
dissolvendo inicialmente 500 g de metilfenidato HCl em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.306 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-30%. 467 g de EUDRAGIT® ND-30D foram adicionados, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi passada, em seguida, através de tela de malha 10 e secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 52/203
47/82 torno de 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® . [000110] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g de KOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Metilfenidato-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 55-62°C, temperatura do produto de 29-31°C, circulação de ar de 20-24 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Metilfenidato-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 5
Preparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr 954 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.758 g
Polímero KOLLIDON K-30 116 g
Água purificada 1.150 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 762 g
Triacetina 11 g
Água purificada 427 g
Complexo de Dextrometorfano-Resina 600 g
[000111] O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo iniciando 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 53/203
48/82 água purificada, aquecida até 75-80°C, e adicionando, em seguida, lentamente, 1.758 g da resina AMBERLITE® IRP-69 sob mistura contínua ao mesmo tempo em que resfriando até a temperatura ambiente. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-25%. Em um recipiente separado, o polímero KOLLIDON K-30 (116 g) foi dissolvido em 1.150 g de água purificada e aplicado lentamente ao complexo da resina úmida em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada, em seguida, a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade fosse em torno de 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000112] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 762 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11 g de triacetina em 427 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 64-71°C, temperatura do produto de 27-35°C, circulação de ar de 15-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 54/203
49/82
Exemplo 6
Preparo de Complexo Revestido de Codeína-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Codeína-Resina
Fosfato de codeína 500 g
Água purificada 5 kg
Resina AMBERLITE IRP-69 1.856 g
Sistema polimérico EUDRAGIT NE-30D 668 g
Água purificada 1.150 g
Complexo Revestido de Codeína-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 635 g
Triacetina 9,5 g
Água purificada 356 g
Complexo de codeína-resina 600 g
[000113] O Complexo de Codeína-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 500 g de fosfato de codeína em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.856 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-30%. O sistema polimérico EUDRAGIT® NE-30D (668 g) foi misturado com 1.150 g de água purificada e adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 55/203
50/82 seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000114] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g de KOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Codeína-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 54-68°C, temperatura do produto de 30-35°C, circulação de ar de 19-23 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Codeína-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 7
Preparo de Complexo Revestido de Tramadol-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Tramadol-Resina
Tramadol HCl 500 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.345 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 467 g
Complexo Revestido de Tramadol-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 762 g
Triacetina 11 g
Água purificada 427 g
Complexo de Tramadol-Resina 600 g
[000115] O Complexo de Tramad ol-Resina foi preparado,
dissolvendo inicialmente 500 g de tramadol HCl em 8 litros de água
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 56/203
51/82 purificada e adicionando lentamente 1.345 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O polímero KOLLICOAT® SR-30D (467 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000116] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 762 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11 g de triacetina em 427 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Tramadol-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 60-66°C, temperatura do produto de 25-33°C, circulação de ar de 16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-5 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Tramadol-Resina foi posto, em
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 57/203
52/82 seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 8
Preparo de Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Pseudoefedrina-Resina
Pseudoefedrina HCl 857 g
Água purificada 5 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.589 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 668 g
Ingrediente Quantidade
Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 825 g
Triacetina 12 g
Água purificada 462 g
Complexo de Pseudoefedrina-Resina 600 g
[000117] O Complexo de Pseudoefedrina-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 857 g de pseudoefedrina HCl em 5 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.589 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. A suspensão foi filtrada e lavada 3 vezes com quantidades suficientes de água. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O polímero KOLLICOAT® SR-30D (668 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 30%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 58/203
53/82 prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca COMIL® .
[000118] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g de KOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Pseudoefedrina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 68-72°C, temperatura do produto de 26-32°C, circulação de ar de 16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 9
Preparo de Complexo Revestido de Fenilefrina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Fenilefrina-Resina
Fenilefrina HCl 400 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.165 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 467 g
Complexo Revestido de Fenilefrina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 825 g
Triacetina 12 g
Água purificada 462 g
Complexo de Fenilefrina-Resina 600 g
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 59/203
54/82 [000119] O Complexo de Fenilefrina-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 400 g de fenilefrina HCl em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.165 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O polímero KOLLICOAT® SR-30D (467 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 30%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000120] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g de KOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Fenilefrina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 60-72°C, temperatura do produto de 25-34°C, circulação de ar de 16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 60/203
55/82 atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Fenilefrina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 10
Preparo de Complexo Revestido de Hidrocodona-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Hidrocodona-Resina
Bitartarato de hidrocodona 450 g
Água purificada 8 kg
Resina AMBERLITE IRP-69 1.407 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 500 g
Complexo Revestido de Hidrocodona-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 952 g
Triacetina 14 g
Água purificada 533 g
Complexo de Hidrocodona-Resina 600 g
[000121] O Complexo de Hidrocodona-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 450 g de bitartarato de hidrocodona em 8 kg de água purificada e adicionando lentamente 1.407 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-25%. O polímero KOLLICOAT® SR-30D (500 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 15-20%. Os grânulos semi-secos foram
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56/82 moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50°C até que o teor de umidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.
[000122] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g de KOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Hidrocodona-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 55-66°C, temperatura do produto de 26-32°C, circulação de ar de 16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-5 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Hidrocodona-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 hours para cura.
Exemplo 11
Preparo de Complexo Revestido de Venlafaxina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Venlafaxina-Resina
Venlafaxina HCl 500 g
Água purificada 5 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 1.000 g
Sistema polimérico EUDRAGIT NE-30D 467 g
Complexo Revestido de Venlafaxina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 635 g
Triacetina 9,5 g
Água purificada 356 g
Complexo de Venlafaxina-Resina 600 g
[000123] O Complexo de Venlafaxina-Resina foi preparado,
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57/82 dissolvendo inicialmente 500 g de venlafaxina HCl em 5 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.000 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O polímero EUDRAGIT® NE-30D (467 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000124] A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g de KOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Venlafaxina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 40-45°C, temperatura do produto de 29-33°C, circulação de ar de 40 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1,0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-7 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Venlafaxina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 12
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58/82
Preparo de Complexo Revestido de Oxibutinina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Oxibutinina-Resina
Cloridrato de oxibutinina 300 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 1.586 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 540 g
Complexo Revestido de Oxibutinina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 761,9 g
Triacetina 11,4 g
Água purificada 426,7 g
Complexo de Oxibutinina-Resina 600 g
[000125] O Complexo de Oxibutinina- Resina foi preparado,
dissolvendo inicialmente 300 g de cloridrato de oxibutinina em 8 litros de água purificada e adicionando lentamente 1.586 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. O pH foi ajustado para 3,9. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O sistema polimérico KOLLICOAT® SR-30D (540 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 25%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem a 50°C até
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59/82 que o teor de umidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000126] A solução de revestimento foi preparada, dispersando
761,9 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Oxibutinina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 58-72°C, temperatura do produto de 26-32°C, circulação de ar de 16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Oxibutinina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 13
Preparo de Complexo Revestido de Metformina-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Metformina-Resina
Metformina HCl 225 g
Água purificada 4 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 735 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 250 g
Água purificada 150 g
Ingrediente Quantidade
Complexo Revestido de Metformina-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 761,9 g
Triacetina 11,4 g
Água purificada 426,7 g
Complexo de Metformina-Resina 600 g
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60/82 [000127] O Complexo de Metformina-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 225 g de metformina HC em 4 litros de água purificada e adicionando lentamente 735g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. KOLLICOAT® SR-30D (250 g) foi misturado inicialmente a 150 g de água purificada e a mistura foi adicionada, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem a 50°C até que o teor de umidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000128] A solução de revestimento foi preparada, dispersando
761,9 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Metformina-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 68-72°C, temperatura do produto de 28-35°C, circulação de ar de 16-24 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de
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61/82 atomização de 5-7 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Metformina-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 14
Preparo de Complexo Revestido de Ibuprofeno-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Ibuprofeno-Resina
Ibuprofeno 400 g
Água purificada 8 litros
Resina PUROLITE A430MR 800 g
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 250 g
Ingrediente Quantidade
Complexo Revestido de Ibuprofeno-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 762,9 g
Triacetina 11,4 g
Água purificada 426,7 g
Complexo de Ibuprofeno-Resina 600 g
[000129] O Complexo de Ibuprofen-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 400 g de Ibuprofeno em 8 litros de água purificada (ajustada para pH > 8 com NaOH a 10 N), e adicionado lentemente a 800 g da resina PUROLITE® A430MR, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. KOLLICOAT® SR-30D (250 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de
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62/82
20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem a 50°C até que o teor de umidade fosse entre
4-6%. Os grânulos secos foram moídos de novo através de uma tela de malha 40, empregando moinho CO-MIL® .
[000130] A solução de revestimento foi preparada, dispersando
761,9 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificada e misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Ibuprofeno-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 55-70°C, temperatura do produto de 28-33°C, circulação de ar de 16-21 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-7 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Ibuprofeno-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de suspensão
Exemplo 15
Preparo de suspensão de Albuterol
Ingrediente Quantidade
Base de suspensão de placebo
Água purificada 500 g
Ácido cítrico, anídrico 4 g
FD&C Amarelo N°6 0,032 g
FD&C Vermelho N°40 0,072 g
Xarope de milho 42 rico em frutose 600 g
Metilparabeno 3,6 g
Propilparabeno 0,4 g
Glicerina 200 g
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63/82
Sacarose 300 g
Amido 50,13 g
Goma xantana 4,35 g
Sabor de morango/banana 22,44 g
Água purificada QS 1.742,45 g
Suspensão de Albuterol ER
Água purificada 100 g
Polissorbato 80 0,55 g
Complexo Revestido de Albuterol-Resina (Exemplo 3) 5,54 g
Base de suspensão de placebo 435,6 g
Água purificada QS 500 ml
[000131] A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendo inicialmente 4 g de ácido cítrico em 500 g de água purificada no recipiente principal, seguido por adição de 600 g de xarope de milho rico em frutose e 300 g de sacarose para ser obtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,032 g do corante FD&C Amarelo N° 6 e 0,072 g do FD&C Vermelho N° 40 em quantidade suficiente de água purificada, e transferidos, em seguida, para o recipiente principal. O amido (50,13 g) foi introduzido, em seguida, lentamente no recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida dispersão uniforme. Em outro recipiente, 200 g de glicerina foram adicionados e aquecidos até 45-50°C, antes de serem adicionados 3,6 g de metilparabeno e 0,4 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 4,35 g de goma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 22,44 g de sabor de morango/banana foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foi obtida,
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64/82 ajustando-se o peso final para 1.742,45 g com água purificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,55 g de polissorbato 80 em 100 g de água purificada, seguido por adição de 435,6 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido de Albuterol-Resina, preparado conforme descrito no Exemplo (5,54 g) foi, em seguida, introduzido lentamente na dispersão acima, misturando-se suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 500 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
Exemplo 16
Preparo de Suspensão de Morfina
Ingrediente Quantidade
Base de suspensão de placebo
Ácido tartárico 8 g
FD&C Vermelho N° 40 0,144 g
Sabor de cereja 2,06 g
Xarope de milho 42 rico em frutose 1.200 g
Metilparabeno 7,2 g
Propilparabeno 0,8 g
Glicerina 400 g
Sacarose 600 g
Celulose microcristalina AVICEL RC-591 48 g
Goma xantana 7,68 g
Água purificada QS 3.484,91 g
Ingrediente Quantidade
Suspensão de Morfina ER
Água purificada 20 g
Metabissulfito de sódio 0,1 g
Tensoativo Polissorbato 80 1.758 g
Complexo Revestido de Morfina-Resina (Exemplo 1) 3,2 g
Base de suspensão de placebo 87,12 g
Água purificada QS 100 ml
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65/82 [000132] A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendo inicialmente 8 g de ácido tartárico em quantidade apropriada de água purificada no recipiente principal, seguido por adição de 1.200 g de xarope de milho rico em frutose e 600 g de sacarose para ser obtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,144 g de FD&C Vermelho N° 40 em quantidade suficiente de água purificada, e transferidos, em seguida, para o recipiente principal. A celulose microcristalina AVICEL RC-591 (48 g) foi introduzida, em seguida, lentamente no recipiente principal, em mistura sob condições de alto cisalhamento para ser obtida dispersão uniforme. Em outro recipiente, 400 g de glicerina foram adicionados e aquecidos até 45-50°C, antes de serem adicionados 7,2 g de metilparabeno e 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 7,68 g de goma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 2,06 g de sabor de cereja foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foi obtida, ajustandose o peso final para 3.484,91 g com água purificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,1 g de metilbissulfito e 0,11 g do tensoativo Polissorbato 80 em 20 g de água purificada, seguido por adição de 87,12 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido de Morfina-Resina, preparado de acordo com o Exemplo 1 de 3,2 g, foi, em seguida, introduzido lentamente na dispersão acima, misturando-se suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 500 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
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66/82
Exemplo 17
Preparo de Suspensão de Oxicodona
Ingrediente Quantidade
Base de suspensão de placebo
Ácido tartárico 8 g
FD&C Vermelho N° 40 0,144 g
Sabor de morango 2,06 g
Xarope de milho 42 rico em frutose 1.200 g
Metilparabeno 7,2 g
Propilparabeno 0,8 g
Glicerina 400 g
Ingrediente Quantidade
Base de Suspensão de Placebo (continuação)
Sacarose 600 g
Celulose microcristalina AVICEL RC-591 48 g
Goma xantana 7,68 g
Água purificada QS 3.484,91 g
Suspensão de Oxicodona ER
Água purificada 100 g
Metabissulfito de sódio 0,5 g
Tensoativo Polissorbato 80 0,55 g
Complexo Revestido de Oxicodona-Resina (do Exemplo 2) 5,66 g
Base de suspensão de placebo 435,6 g
Água purificada QS 500 ml
[000133] A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendo inicialmente 8 g de ácido tartárico em quantidade apropriada de água purificada no recipiente principal, seguido por adição de 1.200 g de xarope de milho rico em frutose e 600 g de sacarose para ser obtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,144 g de FD&C Vermelho N° 40 em quantidade
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67/82 suficiente de água purificada, e transferidos, em seguida, para o recipiente principal. A celulose microcristalina AVICEL RC-591 (48 g) foi introduzida, em seguida, lentamente no recipiente principal, em mistura sob condições de alto cisalhamento para ser obtida dispersão uniforme. Em outro recipiente, 400 g de glicerina foram adicionados e aquecidos até 45-50°C, antes de serem adicionados 7,2 g de metilparabeno e 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 7,68 g de goma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 2,06 g de sabor de morango foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foi obtida, ajustando-se o peso final para 3.484,91 g com água purificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,5 g de metilbissulfito e 0,55 g do tensoativo Polissorbato 80 em 100 g de água purificada, seguido por adição de 435,6 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido de Oxicodona-Resina, preparado de acordo com o Exemplo 2 (5,66 g), foi, em seguida, introduzido lentamente na dispersão acima, misturando-se suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 500 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
Exemplo 18
Formulação de Comprimido de Desintegração Oral
Preparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 954 g
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 73/203
68/82
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 (anidro) 1.758 g
PVP da marca KOLLIDON K-30 116 g
Água purificada 1.151 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 635 g
Triacetina 9,5 g
Água purificada 356 g
Complexo de Dextrometorfano-Resina 600 g
[000134] O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 1.758 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse e lavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a 50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. A solução PVP foi preparada, dissolvendo-se 116 g de PVP da KOLLIDON K-30 em 1.151 g de água purificada, e a solução foi adicionada lentamente ao Complexo de Dextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme, secada a 50°C até que a umidade atingisse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000135] A solução de revestimento foi preparada, inicialmente misturando-se suavemente 635 g de KOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 62-76°C,
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 74/203
69/82 temperatura do produto de 28-35°C, circulação de ar de 16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de DextrometorfanoResina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina [000136] Um Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foi preparado da forma como segue:
Ingrediente Quantidade
Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 119,28 g
Água purificada 1 litro
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 223,01 g
[000137] O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 119,28 g de dextrometorfano HBr em 1 litro de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 223,01 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, sendo em seguida decantada e lavada com água purificada duas vezes e secada em estufa mantida a 50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. O complexo seco da resina foi peneirado manualmente através de tela de malha 40.
Preparo de comprimidos [000138] A Resina Revestida de Dextrometorfano e a Resina Não Revestida de Dextrometorfano deste exemplo foram utilizadas no preparo de comprimidos da forma como segue
Ingrediente Quantidade por comprimido Quantidade
Resina Não-Revestida de Dextrometorfano 23,78 mg 4,76 g
Resina Revestida de Dextrometorfano 72,70 mg 14,54 g
Silicato de cálcio 49 mg 9,8 g
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 75/203
70/82
Zeopharm 3,5 mg 0,7 g
Dióxido de silicone 5,0 mg 1,0 g
Celulose microcristalina 24 mg 4,8 g
Substituto de açúcar Acesulfame K 2 mg 0,4 g
Aspartame 5 mg 1,0 g
Hortelã 2,5 mg 0,5 g
Crospovidona 15 mg 3,0 g
Manitol 124 mg 24,8 g
Estearato de Mg 5 mg 1,0 g
Total 331,48 mg 66,30 g
[000139] Um lote pequeno de comprimidos foi preparado, adicionando-se inicialmente quantidades da Resina Não-Revestida e da Revestida de Dextrometorfano, silicato de cálcio, zeopharm, dióxido de silicone, celulose microcristalina, crospovidona, substituto de áçucar Acessulfame-K, Aspartame e manitol, nas quantidades especificadas na formulação acima, em misturador e misturando-se por 10 minutos. Estearato de magnésio (1,0 g) foi adicionado à mistura em pó e misturado por mais 3 minutos. A mistura final foi descarregada em uma máquina para pressionar comprimidos RIMEK®, equipada com ferramenta côncava convencional de 3/8, e comprimidos de dureza moderada (3-6 Kp testados pelo analisador de dureza de comprimido VANDERKAMP®) foram comprimidos.
[000140] A taxa de liberação da dissolução dos comprimidos de liberação prolongada de dextrometorfano de desintegração oral da invenção foi conduzida em 900 ml 0.4M KH2PO4 em pá, 50 rpm, e os resultados dos comprimidos foram comparáveis aos resultados da suspensão ER.
Exemplo 19
Migração de cor de corantes solúveis em água em formulações finais contendo Complexos de Fármaco-Resina de Troca Iônica revestidos com Revestimento Polimérico da marca EUDRAGIT - Exemplo comparativo
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 76/203
71/82 [000141] Em uma suspensão de Dextrometorfano, preparada com Complexo de Dextrometorfano-Resina sem revestimento e revestido com EUDRAGIT, foi observada migração de cor; esta migração de cor foi mais acentuada a 40°C/ 75% UR, comparado a 25°C / 60% UR.
Preparo de Complexo Não-revestido e Revestido de DextrometorfanoResina
Ingrediente Quantidade
Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 119,28 g
Água purificada 1 litro
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 223,01 g
[000142] O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 119,28 g de dextrometorfano HBr em 1 litro de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 223,01 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, sendo em seguida decantada e lavada com água purificada duas vezes e secada em estufa mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse em torno de 5%. O complexo seco da resina foi peneirado manualmente através de tela de malha 40.
Ingrediente Quantidade
Complexo de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 954,2 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 1784,0 g
Polivinil pirrolidona KOLLIDON K-30 116 g
Água purificada 528,4 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Sistema polimérico EUDRAGIT NE-30D 334,89 g
Trietil citrato 20,25 g
Talco 50,19 g
Tensoativo Polissorbato 80 0,29 g
Água purificada 292,2 g
Complexo de Dextrometorfano-Resina 600 g
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 77/203
72/82 [000143] O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 954,2 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 1.784 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, decantada e lavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a 50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. A solução de PVP foi preparada, dissolvendo-se 116 g de KOLLIDON K-30 em -528,4 g de água purificada, sendo esta adicionada lentamente ao Complexo de Dextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme, secada a 50°C até que a umidade atingisse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL® .
[000144] A solução de revestimento foi preparada, misturando-se suvamente 334,89 g do sistema polimérico Eudragit RS-30D, 0,29g do tensoativo polissorbato 80, 20,25 g de citrato de trietila e 292,2 g de água purificada por 45 minutos, seguido por adição de 50,19 g de talco, sendo prosseguida a mistura por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado Glatt GPCG-1, aplicando-se 698 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina, utilizando o Processo de WURSTER que resultou em 28,5% de ganho de peso. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de Suspensão de Dextrometorfano
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 78/203
73/82
Ingrediente Quantidade
Base de suspensão de placebo
Ácido cítrico 6 g
FD&C Amarelo N° 6 0,03278 g
Sabor de laranja 2,01 g
Xarope de milho 42 rico em frutose 600 g
Metilparabeno 3,6 g
Propilparabeno 0,6 g
Propilenoglicol 100 g
Sacarose 300 g
Goma tragacanta 10,51 g
Goma xantana 3,59 g
Água purificada 1.015 g
Suspensão de Dextrometorfano
Água purificada 10 g
Tensoativo Polissorbato 80 0,22 g
Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina 2,68 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina 1,00 g
Base de suspensão de placebo 203,15 g
Água purificada QS 200 ml
[000145] A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendo inicialmente 6 g de ácido cítrico em quantidade apropriada de água purificada do total de 1.015 g no recipiente principal, seguido por adição de 300 g de sacarose e 600 g de xarope de milho rico em frutose para ser obtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,03278 g de FD&C Amarelo N° 6 em quantidade suficiente de água purificada, e transferidos, em seguida, para o recipiente principal. Em outro recipiente, 100 g de propilenoglicol foram adicionados e aquecidos até 45-50°C, antes de serem adicionados 3,6 g de metilparabeno e 0,6 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a
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74/82 temperatura ambiente, e 10,51 g de goma tragacanta e 3,59 g de goma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 2,01 g de sabor de laranja foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foi obtida por adição do restante da água purificada e misturada até que uniforme. A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,22 g do tensoativo Polissorbato 80 em 10 g de água purificada, seguido por adição de 203,15 g de Base de Suspensão de Placebo. 2,69 g de complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Renina e 1 g de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foram introduzidos lentamente na dispersão acima, misturando-se gentilmente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 200 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
[000146] Quando complexos de fármaco-resina de troca iônica, que foram preparados de acordo com a invenção e revestidos com copolímeros de ácido metacrílico, como revestimento de polímero da marca EUDRAGIT, foram misturados com corante na suspensão líquida, o corante tendeu a migrar para a superfície do polímero e resultou em distribuição não uniforme de cor no líquido. O uso de polímero da marca EUDRAGIT na suspensão líquida final, contendo corantes solúveis em água, cria questões relativas à distribuição de cor não uniforme, em decorrência de migração da cor. Além disso, em virtude de a natureza do polímero da marca EUDRAGIT, o polímero causou floculação da resina, resultando em aglomerados em flocos na suspensão líquida.
Exemplo 20
Etilcelulose-Fármaco Revestido - Resina de Troca Iônica em
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75/82
Formulação de Suspensão Líquida - Exemplo comparativo [000147] Em suspensão de Dextrometorfano, preparada com complexo de dextrometorfano-resina não-revestido e revestido com AQUACOAT®, foram observados flocos soltos e espessos na suspensão. Essa formação foi mais pronunciada a 40°C/ 75% UR do que a 25°C/ 60% UR.
Preparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Sistema polimérico AQUACOAT ECD-30 460,08 g
Sebacato de dibutila 33,56 g
Água purificada 115,97 g
Complexo Revestido de Morfina-Resina (do Exemplo 18) 600 g
[000148] A solução de revestimento foi preparada, inicialmente misturando-se suavemente 460,08 g de AQUACOAT ECD-30 e 33,56 g de sebacato de dibutila por 45 minutos, seguido por adição de 115,97 g de água purificada e prosseguindo a mistura por 30 minutos. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado Glatt GPCG-1, aplicando-se 615 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina, utilizando o Processo de WURSTER que resultou em 28,9% de ganho de peso. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de suspensão de Dextrometorfano
Ingrediente Quantidade
Suspensão de Dextrometorfano ER
Água purificada 10 g
Tensoativo Polissorbato 80 0,22 g
Complexo Revestido de Morfina-Resina (do Exemplo 18) 1,50 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina 2,68 g
Base de Suspensão de Placebo (do Exemplo 18) 203,14 g
Água purificada QS 200 ml
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 81/203
76/82 [000149] A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,22 g do tensoativo Polissorbato 80 em 10 g de água purificada, seguido por adição de 203,14 g de Base de Suspensão de Placebo.
1,50 g de complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Renina e 2,68 g de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foram introduzidos lentamente na dispersão acima, misturando-se gentilmente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 200 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
[000150] Quando as partículas revestidas por etilcelulose foram produzidas em suspensão líquida, as partículas revestidas se apresentaram em flocos, expandidas e espessadas, indicando que o revestimento de etilcelulose estava pouco aderido à superfície da partícula. Estas partículas revestidas por etilcelulose exibiram pouca ou nenhuma redução significativa na taxa de liberação do fármaco.
Características de resistência a abuso de produtos da invenção
Exemplo 21 - Preparo de Complexo Não-revestido e Revestido de
Dextrometorfano-Resina
Ingrediente Quantidade
Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 95,42 g
Água purificada 0,8 litro
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 175,82 g
[000151] O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 95,42 g de dextrometorfano HBr em 0,8 litro de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 175,82 g da resina AMBERLITE® IRP-69 (anídrica), misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, decantada e lavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a 50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. O complexo seco da
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 82/203
77/82 resina foi peneirado manualmente através de tela de malha 40.
Ingrediente Quantidade
Complexo de Dextrometorfano-Resina
Dextrometorfano HBr USP 954 g
Água purificada 8 litros
Resina AMBERLITE IRP-69 (anídrica) 1.758 g
Polivinil pirrolidona KOLLIDON K-30 116 g
Água purificada 1.151 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
Sistema polimérico KOLLICOAT SR-30D 761 g
Triacetina 11,4 g
Água purificada 427 g
Complexo de Dextrometorfano-Resina 1.200 g
[000152] O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de água purificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 1.758 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, decantada e lavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a 50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. A solução de polivinil pirrolidona (PVP) foi preparada, dissolvendo 116 g de PVP KOLLIDON K-30 em 1.151 g de água purificada, sendo a solução adicionada lentamente ao Complexo de Dextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme, secada a 50°C até que a umidade atingisse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca COMIL® .
[000153] A solução de revestimento foi preparada, inicialmente misturando-se suavemente 761 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g
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78/82 de triacetina em 427 g de água purificada por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 59-75°C, temperatura do produto de 27-35°C, circulação de ar de 15-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de Suspensão de Dextrometorfano ER
Ingrediente Quantidade
Suspensão de Dextrometorfano ER
Água purificada 20 g
Polissorbato 80 0,11 g
Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina 0,476 g
Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina 1.596 g
Metabissulfito de sódio 0,1 g
Base de Suspensão de Placebo (do Exemplo 18) 87,12 g
Água purificada QS 100 ml
[000154] A fim de preparar a Suspensão de Dextrometorfano ER, a mistura da resina foi preparada por mistura de 0,476 g de resina não revestida de dextrometorfano e 1.596 g de resina revestida de dextrometorfano. Foi efetuada, subseqüentemente, a passagem da mistura através de moinho da marca CO-MIL®, equipado com tela de malha 40. A Suspensão de Dextrometorfano foi preparada, dissolvendo 0,11 g do tensoativo Polissorbato 80 e 0,1 g de metabissulfito de sódio em 20 g de água purificada, seguido por adição
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79/82 de 87,12 g de base de suspensão de placebo. A mistura da resina, constituída por Complexo de Dextrometorfano-Resina revestido e nãorevestido foi introduzida, lentamente, na dispersão acima, misturandose suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 100 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
[000155] Uma outra suspensão foi preparada com os mesmos ingredientes e procedimentos, exceto que a mistura da resina não foi moída com moinho da marca CO-MIL®.
[000156] Foi efetuada a dissolução de ambas as suspensões em 500 ml de HCl a 0,1 N por 1 hora, seguido por 900 ml de tampão em pH 6,8, até completar 24 horas, sob mistura com pás, 50 rpm, e estas foram comparadas. Os resultados indicaram não haver diferenças estatisticamente significativas entre ambas. As forças externas potentes da moagem, aplicadas ao complexo de resina não-revestido e revestido, não alteraram o perfil de dissolução de sua suspensão, quando comparado à suspensão preparada com mistura de resina não moída, indicando que o filme flexível não é rompido.
[000157] O complexo de fármaco-resina com filme de polímero exibiu resistência aumentada a um possível uso excessivo. As partículas revestidas, submetidas a formas mecânicas de trituração, conforme descrito acima, não alteraram os seus perfis de dissolução, indicando que a formação de complexo associado a filme altamente flexível faz com que a remoção do fármaco das partículas revestidas com meios mecânicos comuns seja extremamente difícil.
Exemplo 22
Preparo de Suspensão de Pseudoefedrina
Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 85/203
80/82
Ingrediente Quantidade
Base de suspensão de placebo
Ácido cítrico 8 g
FD&C Amarelo N° 6 0,064 g
FD&C Vermelho N° 40 0,144 g
Sabor de morango/banana 44,88 g
Xarope de milho 42 rico em frutose 1.200 g
Metilparabeno 7,2 g
Propilparabeno 0,8 g
Glicerina 400 g
Sacarose 600 g
Amido 100,26 g
Goma xantana 8,7 g
Água purificada QS 3484,91 g
Suspensão de Pseudoefedrina ER
Água purificada 20 g
Tensoativo Polissorbato 80 0,11 g
Complexo Revestido de Pseudoefedrina- Resina (do Exemplo 8) 3,11 g
Base de suspensão de placebo 87,12 g
Água purificada QS 100 ml
[000158] A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendo inicialmente 8 g de ácido cítrico em quantidade apropriada de água purificada no recipiente principal, seguido por adição de 600 g de sacarose e 1.200 g de xarope de milho rico em frutose para ser obtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,064 g do corante FD&C Amarelo N° 6 e 0,144 g do FD&C Vermelho N° 40 em quantidade suficiente de água purificada, sendo transferidos, em seguida, para o recipiente principal. O amido (100,26 g) foi introduzido, em seguida, lentamente no recipiente principal, em
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81/82 mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida dispersão uniforme. Em outro recipiente, foram adicionados 400 g de glicerina e aquecidos até 45-50°C, antes de serem adicionados 7,2 g de metilparabeno e 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 8,7 g de goma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 44,88 g de sabor de morango/banana foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foi obtida por adição do restante da água purificada e misturada até que uniforme.
[000159] A fim de ser preparada a Suspensão de Pseudoefedrina ER, foi efetuada a passagem de 3,11 g do Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina através do CO-MIL®, equipado com tela de malha 40. A Suspensão de Pseudoefedrina foi preparada, dissolvendo 0,11 g do tensoativo Polissorbato 80 em 20 g de água purificada, seguido por adição de 87,12 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina foi introduzido, em seguida, lentamente na dispersão acima, misturando-se suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 100 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme. [000160] Uma outra suspensão foi preparada com os mesmos ingredientes e procedimentos, exceto que o Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina não foi moído com CO-MIL®.
[000161] Foi efetuada a dissolução de ambas as suspensões em 500 ml de HCl a 0,1 N por 1 hora, seguido por 900 ml de tampão em pH 6,8, até completar 24 horas, sob mistura com pás, 50 rpm, e estas foram comparadas. Os resultados indicaram não haver diferenças
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82/82 estatisticamente significativas entre ambas. As forças externas potentes de moagem, aplicadas ao complexo revestido de resina moído não alteraram o perfil de dissolução de sua suspensão quando comparado à suspensão preparada com resina revestida não moída. [000162] Todas as patentes, publicações de patentes e outras publicações listadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência neste pedido de patente. Embora a invenção tenha sido descrita em referência a uma concretização especialmente preferida, será apreciado que modificações podem ser efetuadas sem se distanciar do espírito da invenção. Estas modificações destinam-se a se ser enquadradas na abrangência das reivindicações anexas.
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada, caracterizada pelo fato de que compreende:
    uma base de suspensão líquida farmaceuticamente aceitável e pelo menos uma partícula complexa de fármaco-resina de troca iônica revestida por barreira, o referido complexo compreendendo um fármaco farmaceuticamente ativo ligado a uma resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável, em que o referido revestimento de barreira é um polímero não iônico insolúvel em água, insolúvel em água de alta resistência à tração, de liberação modificada e curado, o referido revestimento de barreira polimérica é ainda substancialmente livre de aderência quando aplicado a partícula complexa de fármaco- resina de troca iônica como uma suspensão aquosa na ausência de um agente antiaderente, em que o revestimento de barreira de liberação modificada curado compreende polímero de polivinilacetato em quantidade de cerca de 70% a cerca de 95% p/p do referido revestimento barreira e um plastificante.
  2. 2. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento de barreira possui uma aderência de cerca de 2 ou menos, preferencialmente de cerca de 0,5 ou menos, quando medida pelo método de Hossel a 20°C/80% de umidade relativa e 30°C/75% de umidade relativa.
  3. 3. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o revestimento de barreira tem um fator de alongamento de pelo menos cerca de 100% ou na faixa de cerca de 150% a 400%.
  4. 4. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivin
    Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 89/203
    2/3 dicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o revestimento de barreira compreende 5% a 200% em peso do complexo não revestido, 25% a 50% em peso do complexo não revestido ou 30% a 45% em peso do complexo não revestido.
  5. 5. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o revestimento de barreira de liberação modificada compreende ainda um estabilizador e um surfactante.
  6. 6. Suspensão, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o estabilizador é a polivinilpirrolidona.
  7. 7. Suspensão, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o surfactante é lauril sulfato de sódio.
  8. 8. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende cerca de 2,5 a cerca de 25% p/p de sólidos no revestimento.
  9. 9. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o plastificante é selecionado do grupo que consiste em:
    sebacato de dibutil, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, citrato de trietil, citrato de acetil trietil, citrato de acetil tributil, citrato de tributil, citrato de tributil, triacetina, Soluphor P e misturas dos mesmos.
  10. 10. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o plastificante é triacetina.
  11. 11. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o referido revestimento de barreira de liberação modificada curado compreende 70% a 90% p/p de polímero de acetato de polivinil, 5% a 10% p/p de
    Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 90/203
    3/3 polivinilpirrolidona, um surfactante e 2,5% a 25% p/p de um plastificante, com base no peso do revestimento de barreira curada.
  12. 12. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o medicamento é selecionado do grupo que consiste em morfina, oxicodona, albuterol, metilfenidato, dextrometorfano, codeína, tramadol, pseudoefedrina, fenilefrina, hidrocodona, venlafaxina, ibuprofeno, oxibutinina, clonidina, dexclorfeniramina, fexofenadina, difenidramina, fenilpropranolamina, clorfeniramina, anfetamina, naproxeno, diclofenac, paroxetina, amoxicilina e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  13. 13. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a suspensão compreende dois ou mais fármacos farmaceuticamente ativos.
  14. 14. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que as partículas do complexo revestido de resina permutadora de íons de troca de íons estão na faixa de 40 microns a 250 microns de tamanho.
  15. 15. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a base de suspensão líquida farmaceuticamente aceitável é uma base de suspensão aquosa farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870200008604, de 17/01/2020, pág. 91/203
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