BRPI0709606A2 - formulações de liberação modificada contendo complexos fármaco-resina de troca iÈnica - Google Patents

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BRPI0709606A2
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complex
ion
coating
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Metha Ketan
Tu Yu-Hsing
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Tris Pharma, Inc
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Publication of BRPI0709606B1 publication Critical patent/BRPI0709606B1/pt
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Abstract

<B>FORMULAçõES DE LIBERAçãO MODIFICADA CONTENDO COMPLEXOS FáRMACO-RESINA DE TROCA IÈNICA.<D> A presente invenção provê um complexo de fármaco-resina de troca iónica com revestimento, compreendendo um núcleo composto por um fármaco formando um complexo com uma resina de troca iónica farmaceuticamente aceitável. O complexo formado pelo fármaco e resina de troca lónica é misturado a um retardante de liberação, O revestimento contém um polímero de acetato de polivinila e um plastificante. São descritos métodos para formação e produtos contendo este complexo com revestimento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE LIBERAÇÃO MODIFICADA CONTENDO COMPLEXOS FÁR-MACO-RESINA DE TROCA IÔNICA".
Antecedentes da invenção
A presente invenção refere-se a preparados farmacêuticos,contendo complexo fármaco-resina de troca iônica, submetido a tratamentopara que exiba características de liberação controlada no tratogastrointestinal.
Uma característica importante da terapia farmacêutica é o efeitopor tempo prolongado de um fármaco, sendo que, em muitas circunstâncias,quanto mais prolongado for o tempo, tanto maior o benefício.
O uso de resinas de troca iônica para formação de complexofármaco-resina de troca iônica é bem conhecido e está descrito, porexemplo, na patente US Nq 2.990.332.
Nesta patente, é exposto o uso de resina de troca iônica naformação de complexo com fármacos iônicos e, pelo mesmo, o atraso naliberação do fármaco, presente nestes complexos. Esta liberação retardadado fármaco foi considerada de duração relativamente curta. Desde então,houve publicações e patentes adicionais (por exemplo, as patentes US N— 3138 525, 3 499 960, 3 594 470, a patente belga 729 827; a patente alemã 2246 037) que descreveram o uso destes complexos de resina de troca iônicacom revestimentos de barreira permeáveis à difusão de água do complexofármaco-resina de troca iônica revestido para alterar a liberação de fármacosdo complexo fármaco-resina de troca iônica.
Formas farmacêuticas de liberação sustentada ou prolongada devários fármacos são conhecidas e estão à disposição no mercado. Noentanto, existem somente poucos produtos disponíveis que oferecemliberação sustentada de fármaco, proveniente das partículas muito finas decomplexos revestidos de fármaco-resina de troca iônica. A publicaçãorecente de um pedido de Patente US, US 2005/0181050 A1, publicada em18 de agosto de 2005, menciona que existem poucos líquidos modificadosde liberação, contendo partículas de resina de troca iônica carregadas comfármaco, disponíveis no mercado. Afirma ainda que esses produtosrequerem várias etapas lentas, além de ter que ser conduzida uma etapapotencialmente perigosa de revestimento a partir de uma solução à base desolvente. As autoridades reguladoras exigem que estes solventes sejamcompletamente removidos dos produtos farmacêuticos antes de suaingestão.
Raghunathan, na Patente US N- 4 221 778 e 4 847077, eRaghunathan et al. no J. Pharm. Sci., Vol. 70, pág. 379-384, Abril 1981,descrevem o tratamento de complexos formados por fármaco e resina detroca iônica com agentes impregnantes (de solvatação) hidrofílicos esolúveis em água, como polietilenoglicol e outros, para que complexosfármaco-resina de troca iônica possam ser revestidos com uma barreirapermeável à difusão de água. Estas publicações indicam que o fármaco-resina de troca iônica tendia a se expandir quando em contato com água,fazendo com que a camada de revestimento se rompesse e liberasseprematuramente o fármaco, exercendo, pelo mesmo, um impacto negativosobre a finalidade do revestimento (ou seja, controle da liberação). Foramefetuadas tentativas para minimizar essa ruptura da camada de revestimentocom agentes impregnantes (solvatação) que visavam o controle daexpansão do complexo fármaco-resina de troca iônica. Outras patentesdescrevendo variações desse tipo de produto são mencionadas naPublicação do Pedido de Patente US 2003/0099711 A1, seção 0006.
Além disso, Kelleher et al., na Patente US N2 4 996 047,descrevem utilizar teor do fármaco acima de um valor especificado nocomplexo fármaco-resina de troca iônica para evitar a expansão destecomplexo e minimizar, pelo mesmo, a ruptura do revestimento. Umemoto etal. descrevem, na Patente US N9 5 368 852, que apesar de o uso deagentes impregnantes, certos conservantes utilizados no preparado líquidotendem a causar a ruptura do revestimente de barreira à difusão docomplexo fármaco-resina de troca iônica. Umemoto et al. relataram terresolvido a questão envolvendo ruptura da membrana de revestimento pelouso de um conservante que não causa esse efeito.Uma outra patente, Patente US N9 6 001 392, concedida em 14de dezembro de 1999, descreve certos polímeros à base de acrilato (porexemplo, sistema de polímeros EUDRAGIT) e etilcelulose (por exemplo,SURELEASE, AQUACOAT) para revestir o complexo fármaco-resina detroca iônica, empregando revestimento à base de solvente ou de água paraprolongar a liberação do fármaco do complexo fármaco-resina de trocaiônica. Não foram expostos dados significativos, referentes à integridade dofilme de revestimento. Além disso, não há dados relatados ou evidências deliberação prolongada do fármaco do complexo revestido fármaco-resina detroca iônica, além de aproximadamente 12 horas. Um pedido de patentepublicado mais recentemente, US 2003/0099711 A1, descreve o uso depolímero de etilcelulose em sistema de revestimento à base de água. Estapublicação descreve ainda o uso de revestimento entérico, comorevestimento opcional acrescentado, para retardar a liberação do fármaco.Na literatura, há relatos desfavoráveis referentes ao uso de dispersõesaquosas à base de etilcelulose como revestimentos para complexos defármaco-resina de troca iônica.Da mesma forma, há também relatos desfavoráveis, associadosa polímeros utilizados anteriormente em sistemas de revestimento dedispersão aquosa à base de acrilato e metacrilato para revestir complexosfármaco-resina de troca iônica. Entre esses obstáculos observados constaforça significativa de aderência na aplicação do revestimento e durante acura, que dificulta o processo de revestimento de complexos formados porfármaco e resina de troca iônica e/ou requer a adição de outroscomponentes, como material antiaderência para neutralizar essapropriedade indesejável.Sumário da invençãoA invenção provê preparados farmacêuticos compreendendofármaco(s) unido(s) a uma resina de troca iônica, resultando em umcomplexo fármaco-resina de troca iônica, a mistura deste complexo com umpolímero insolúvel em água que retarda a liberação e o revestimento destamistura com uma membrana de difusão altamente flexível, substancialmentesem aderência, não iõnica, insolúvel em água, permeável à água, sendoesta de preferência à base de água, e provê uma membrana derevestimento que mantém a integridade de seu filme, provendo aindaliberação modificada controlável do(s) produto(s) farmaceuticamente ativosno trato gastrointestinal por até aproximadamente 24 horas.
Em uma característica, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas que podem ser ingeridas, compreendendo revestimentos debarreira à difusão, substancialmente livres de aderência, não-iônicos,permeáveis à água, para complexos fármaco-resina de troca iônica que nãorequerem uso de solventes orgânicos para dissolver a composição dorevestimento, não utiliza composições de polímeros à base de etilcelulose ouacrilato ou outros revestimentos convencionais empregados até agora pararevestir complexos constituídos por fármaco e resina, não requerem o usode agentes impregnantes (de solvatação), proporcionam excelentesrevestimentos com integridade de filme e são capazes de prover liberaçãoprolongada controlável de até aproximadamente 24 horas de fármacosprovenientes dos complexos formados por fármaco e resina de troca iônica.
Em uma outra característica, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas, compreendendo revestimentos de barreira àdifusão, permeáveis à água, para complexos fármaco-resina de troca iônicaque são à base de água, provêem revestimentos altamente flexíveis que sãoaplicados de maneira substancialmente sem aderências, facilitam oprocessamento destes revestimentos, na presença de níveis aceitáveis deplastificante, mantêm a integridade do filme de revestimento e minimizam orompimento da camada de revestimento, mesmo depois que este forsubmetido à alto nível de tensão física, incluindo a etapa de compressão deuma operação para formação de comprimidos.
Em ainda uma outra característica, a presente invenção provêum revestimento altamente flexível com o possível benefício de reduzir usoabusivo de narcóticos ou de substâncias farmacêuticas controladas. Orevestimento flexível pode reduzir a capacidade dos indivíduos de ficarem"altos" instantaneamente, ao tornar mais difícil o rompimento dorevestimento de barreira por mastigação ou outro meio mecânico, graças àresistência aumentada deste revestimento flexível à ruptura fácil.
Em uma outra característica, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas orais, compreendendo um complexo formadopor fármaco e resina de troca iônica que não necessita revestimento entéricopara que liberação possa ser prolongada por até aproximadamente 24horas.
Em ainda uma outra característica, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas orais compreendendo um complexo formado porfármaco e resina de troca iônica que pode ser formulado de forma que aliberação de um ou mais fármacos destes complexos possa ser ajustada eprogramada, combinando-se a aplicação de um agente retardante deliberação associado a revestimento de barreira à difusão permeável à águaque é à base de água, e cujo uso não era até agora destinado para filmes derevestimento de complexos fármaco-resina de troca iônica.
Uma outra vantagem desejável, previamente relatada quandoresinas de troca iônica são utilizadas, é uma possível redução de saboresnão desejados, às vezes associados à formulação de ingestão oral, quandosabor insuportável ou desagradável do princípio ativo pode ser umimpedimento para recomendação de regime oral do medicamento.
Uma outra característica da presente invenção é prover ummétodo de fabricação de complexos formados por fármaco e resina de trocaiônico que confere flexibilidade, nível mais alto de eficiência de ligação e quetraz benefícios ao carregamento e processamento do fármaco à produçãodestes complexos.
Foi observado pelos inventores que o uso de revestimentos emfilme conhecidos até agora em sistema de polímeros EUDRAGIT à base deacrilato pode levar à aglomeração das partículas durante aplicação e/oucura, especialmente cura em alta temperatura. Ademais, foi observado pelosinventores que estes sistemas de polímeros à base de acrilato causamaglomeração e migração de cor, na presença de corantes em suspensãolíquida de ingestão oral, quando armazenados por período acima deaproximadamente um mês. Além disso., os inventores observaram quesistemas de revestimento à base de etilcelulose causam floculação quandoem suspensão líquida, dando origem, pelo mesmo, a sistema derevestimento defeituoso.
Por conseguinte, a presente invenção destina-se a dificuldadesreconhecidas pela técnica e àquelas não relatadas, as quais os inventorespreviamente acreditam estão associadas a complexos formados por fármacoe resina de troca iônica da técnica anterior. Essas e outras vantagens dapresente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada aseguir da invenção.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção provê uma composição de fármaco-resinade troca iônica com revestimento para uso posterior em formulação contedocomponentes convencionais farmaceuticamente aceitáveis para quecomposições que possam ser ingeridas possam ser providas. Aapresentação farmacêutica final das composições pode ser em preparadoslíquidos, como suspensões, ou preparados sólidos como comprimidos,cápsulas, géis líquidos, pós, prensados, lâminas, etc. Em uma concretizaçãopreferida, o revestimento é à base de água. No entanto, a invenção podeutilizar sistemas não aquosos, à base de solventes, isoladamente (desdeque removido o excesso de solvente) ou associados a revestimento à basede água.
Partículas de liberação controlada, contendo fármacofarmaceuticamente ativo, podem ser fabricadas revestidas com sistema àbase de água, fornecendo produtos seguros. É exposto o uso derevestimentos à base de água, o uso de um retardante de liberação emétodos de fabricação.
Os inventores constataram que, utilizando um fármaco-resina detroca iônica com revestimento de barreira à difusão permeável à água,conforme aqui descrito, é obtida liberação prolongada do fármaco docomplexo formado por fármaco-resina de troca iônica sem necessitar o usode agentes impregnantes (de solvatação) solúveis, conforme esses termossão definidos na Patente US N° 4 221 778.
O padrão de liberação de fármaco das composições da presenteinvenção pode ser ainda controlado ou modificado pela combinação dofármaco e resina para formação da matriz do complexo fármaco-resina detroca iônica, antes de ser aplicado o revestimento de barreira à difusãopermeável em água. Polímeros insolúveis em água, úteis no revestimento debarreira, incluem um único polímero ou misturas deste que podem serselecionados entre polímeros de etilcelulose, acetato de polivinila, polímeroscomom ftalato de celulose, polímeros e copolímeros à base de acrílico (taiscomo, por exemplo, aqueles disponíveis sob o nome da marca EUDRAGIT)ou qualquer combinação destes polímeros ou sistemas de polímerosinsolúveis, definidos nesta exposição como "retardante de liberação". Osistema de revestimento de barreira à difusão permeável à água, contandoou não com "retardante de liberação", pode ser formulado de modo que aduração de tempo desejada para taxa de liberação de fármaco destescomplexos formados por fármaco-resina de troca iônica seja atingida. Estessistemas de revestimento poderiam ser ainda configurados pelaincorporação de plastificantes hidrofílicos ou lipofílicos, individualmente ouem combinação, em dispersão ou suspensão contendo o polímero dorevestimento de barreira. Estes plastificantes incluem, por exemplo,propilenoglicol, polietilenoglicol, triacetina, acetato de trietila, sebacato dedibutila, óleo vegetal, lipídeos, etc.
Acetato de polivinila, graças a sua alta resistência à tensão, napresença de um plastificante(s), fornece um filme de revestimento flexível aser utilizado como o revestimento de barreira à difusão permeável à águaque mantém a integridade de seu filme, mesmo quando submetido a umagrande força física e tensão, conforme durante uma etapa de compressãoem máquina de formação de comprimidos ou na trituração exercida portriturador de grãos de café, moinho, etc. Estes revestimentos, mesmo com aadição de plastificante, permanecem substancialmente sem aderência efavoráveis ao processo durante a operação de revestimento em leitofluidizado Wurster ou em outra operação de revestimento e não causamaglomeração durante o revestimento de partículas muito finas de fármaco-resinas de troca iônica. Aglomeração (às vezes, denominada"empedramento" ou "formação de caroços"), durante a operação derevestimento, pode impedir a circulação de ar, destruir o padrão decirculação e/ou obstruir o bico do atomizador, aumentando, dessa forma, apossibilidade de revestimento imperfeito ou irregular das partículas defármaco-resina de troca iônica.
Foi constatado que, empregando as composições acimadescritas, é possível obter composições de liberação controlada altamenteflexíveis e uso de um sistema de revestimento substancialmenteantiaderentes durante a aplicação e cura do revestimento. Além disso, ascomposições da invenção não requerem o uso de agente impregnante (desolvatação) para controlar a expansão ou, de outra forma, impedir a rupturada membrana de revestimento. Dessa forma, as composições da presenteinvenção são capazes de prover liberação programada e prolongada defármacos de complexos de fármaco-resina de troca iônica, utilizando ossistemas de revestimento de barreira à difusão à base de água, descritosnesta exposição.
O termo "liberação programada" é utilizado para descrever umperfil predeterminado de liberação de fármaco do complexo formado porfármaco e resina de troca iônica para até aproximadamente 24 horas.
Graças ao prolongamento da liberação do fármaco de atéaproximadamente 24 horas, as composições da presente invenção possuemvantagens concomitantes: em vez de tomar duas ou três doses por dia, umapessoa pode tomar uma dose uma vez ao dia que supriria (liberaria) ofármaco mais uniformemente do que ocorreria se tivesse tomado váriasvezes ao dia. Esse regime é especialmente vantajoso no caso de criançaspequenas, pessoas idosas ou outros com dificuldade para engolir formasfarmacêuticas sólidas maiores, como comprimidos ou cápsulas.
Os fármacos-resinas de troca iônica com revestimento dapresente invenção são formulados em formas farmacêuticas finais quepodem ser ingeridas, como suspensão líquida ou comprimido dedesintegração em jejum que não precisam ser engolidos. Foi observadotambém que, em relação a uso em composições líquidas, o revestimentoformador do filme da presente invenção para o complexo de fármaco-resinade troca iônica, quando formulado em suspensão líquida, não produzaglomerados indesejáveis e migração de cor das partículas suspensas nolíquido, em presença de corante, cujo uso é desejável em medicamentos aserem tomados por crianças. Por conseguinte, estas composições deliberação prolongada podem aumentar a adesão.
Conforme utilizado nesta exposição, o termo "liberação modificada" refere-se a composições da invenção que são caracterizadaspor liberação de fármaco de um complexo de fármaco-resina de troca iônicada invenção por um período de, pelo menos, aproximadamente 8 horas e, depreferência, de até aproximadamente 24 horas. Para produto de liberação de24 horas, em uma característica, menos do que 50% do fármaco é liberadodo complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção emaproximadamente 12 horas desde a administração. Em uma outracaracterística, menos do que 60% do fármaco é liberado do complexo defármaco-resina de troca iônica da invenção em aproximadamente 12 horasdesde a administração. Em ainda uma outra característica, menos do que70% do fármaco é liberado do complexo de fármaco-resina de troca iônicada invenção em aproximadamente 12 horas desde a administração. Emainda outras concretizações, menos do que 80% ou mais do fármaco éliberado do complexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção emaproximadamente 12 horas desde a administração. O termo "liberaçãomodificada" pode incluir, por exemplo, composições que são formulações deliberação ampliada, formulações de liberação sustentada ou formulações deliberação retardada.
Conforme utilizado nesta exposição, em referência a valoresnuméricos aqui providos, o termo "aproximadamente" pode indicar umavariação de, no máximo, 10%. O termo "compreende", "compreendendo" esuas variantes incluem outros componentes, integrantes e etapas. O termo"consiste", "consistindo" e suas variantes incluem outros componentes,integrantes e etapas.
Uma descrição detalhada dos componentes das composições dapresente invenção é apresentada a seguir:
Resina de troca iônica
O escopo desta invenção contempla compostosfarmaceuticamente ativos, seguros para ingestão, que formam um complexocom uma resina de troca iônica e são produzidos de acordo com as BoasPráticas de Fabricação (BPF) para produtos químico-farmacêuticos a granel.Estes compostos são, tipicamente, destinados para administração oral eadministração via tubo nasogástrico.
Resinas de troca iônica, cujo uso é adequado nessespreparados, são insoloúveis em água e compreendem matriz orgânica e/ouinorgânica farmacologicamente inerte, contendo grupos funcionais iônicos oucapazes de ser ionizados sob condições apropriadas de pH. A matrizorgânica pode ser sintética (por exemplo, polímeros ou copolímeros de ácidoacrílico, de ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenzeno sulfonado)ou parcialmente sintética (por exemplo, celulose e dextranos modificados). Amatriz inorgânica compreende, de preferência, sílica gel, modificado pelaadição de grupos iônicos. Grupos iônicos ligados covalentemente podem serfortemente ácidos (por exemplo, ácido sulfônico, ácido fosfórico), fracamenteácidos (por exemplo, ácido carboxílico), fortemente básicos (por exemplo,amina primária), fracamente básicos (por exemplo, amônio quarternário) ouuma combinação de grupos ácidos e básicos. Em geral, os tipos detrocadores iônicos, cujo uso é adequado em cromatografia por troca iônica epara aplicações como deionização de água, são adequados para uso naliberação controlada de preparados farmacológicos. Estes trocadores iônicossão descritos por H. F. Walton em "Principies of Ion Exchange" (pág.: 312-343) e " Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography"(pág.: 344-361) em Chromatography. (E. Heftmann, editor), van NostrandReinhold Company, New York (1975). Resinas de troca iônica que podemser utilizadas na presente invenção possuem capacidade de troca deaproximadamente 6 miliequivalentes (meq)/grama e, de preferência,aproximadamente 5,5 meq/grama ou abaixo.
O tamanho das partículas de troca iônica é, tipicamente, deaproximadamente 5 mícrons a aproximadamente 750 mícrons, depreferência, o tamanho de partícula varia de aproximadamente 40 mícrons aaproximadamente 250 mícrons para apresentações farmacêuticas líquidas,embora partículas de até aproximadamente 1.000 mícrons possam serutilizadas para apresentações farmacêuticas sólidas, por exemplo,comprimidos e cápsulas. Tamanhos de partícula substancialmente abaixo dolimite inferior são geralmente difíceis de manusear em todas as etapas doprocessamento. De modo geral, partículas não revestidas de fármaco-resinade troca iônica da invenção tenderão a se aproximar do limite inferior desseintervalo, enquanto que partículas revestidas de fármaco-resina de trocaiônica da invenção tenderão a se aproximar do limite superior desteintervalo. Entretanto, tanto partículas não revestidas como revestidas defármaco-resina de troca iônica podem ser criadas nesta variação detamanho.
Resinas de troca iônica, disponíveis no mercado, com formaesférica e diâmetros de até aproximadamente 1.000 mícrons são arenosasem apresentações farmacêuticas líquidas e apresentam tendência maior dese romperem quando submetidas a ciclos de secagem-hidratação. Ademais,acredita-se que a distância maior a ser percorrida por um íon emdeslocamento ao se difundir nestas partículas grandes, e a distância maior aser percorrida pelo fármaco deslocado ao se difundir para fora destaspartículas grandes causem um prolongamento mensurável, porém nãoprontamente controlado, da liberação quando os complexos formados porfármaco e resina de troca iônica não são revestidos. A liberação de fármacode complexos não-revestidos de fármaco-resina de troca iônica, comtamanhos de partícula que variam de aproximadamente 40 mícrons a 250mícron, é relativamente rápida. O controle satisfatório da liberação dofármaco destes complexos é obtido por aplicação do revestimento debarreira à difusão e pode ser modificado pela inclusão de retardante deliberação, conforme descrito nesta exposição.Partículas de forma regular e irregular podem ser utilizadascomo resinas. Partículas de forma regular são aquelas cuja forma ésubstancialmente como as geométricas, como esférica, elíptica, cilíndrica esemelhantes, sendo exemplificadas pela Dow XYS-40010.00 e Dow XYS-40013.00 (The Dow Chemical Company). Partículas com forma irregular sãotodas aquelas cuja forma não é considerada regular, como as com formasamorfas e partículas com áreas de superfície aumentadas, resultantes decanais de superfície ou distorções. Resinas de troca iônica de forma irregularsão exemplificadas pela Amberlite IRP-69 (Rohm and Haas). Duas resinaspreferidas desta invenção são Amberlite IRP-69 e Dow XYS-40010.00. Asduas são polímeros sulfonados, compostas por poliestireno em ligaçãocruzada e contendo aproximadamente 8% de divinilbenzeno, comcapacidade de troca inônica de aproximadamente 4,5 a 5,5 meq/g de resinaseca (forma de H+). A diferença essencial entre as duas é a forma física.Amberlite IRP-69 é constituída por partículas de forma irregular comtamanho que varia de aproximadamente 5 mícrons a aproximadamente 149mícrons, produzidas por trituração das esferas originais de tamanho maiorda Amberlite IRP-120. O produto Dow XYS-40010.00 é constituído porpartículas esféricas com tamanho que varia de 45 mícrons a 150 mícrons.
Outras resinas adequadas de troca iônica incluem resinas detroca aniônica, como as que foram descritas na técnica e estão à disposiçãono mercado. Estas resinas são especialmente bem adequadas para uso comfármacos ácidos, incluindo, por exemplo, ácido nicotiníco, ácido mefanímico,indometacina, diclofenac, repaglinida, cetoprofeno, ibuprofeno, ácidovalpróico, lansoprazol, ambroxol, omeprazol, acetominofeno, topiramato ecarbemazepina, pentobarbital, varfarina, triamtereno e prednisolona, bemcomo pró-fármacos, sais, isômeros, polimorfos e solvatos dos mesmos,assim como outros fármacos aqui identificados e/ou conhecidos na técnica.
Resina de colestiramina, uma resina de troca aniônica tipo 1 debase forte em pó com matriz de poliestireno e grupos funcionais de amônioquarternário, é um exemplo de resina de troca aniônica. O ânion trocável égeralmente cloreto que pode ser trocado ou substituído virtualmente porqualquer espécie aniônica. A resina PUROLITE® A430MR é uma resina decolestiramina, disponível comercialmente. Conforme descrita por seufabricante, esta resina possui tamanho de partícula, em média, inferior a 150mícrons, pH no intervalo de 4-6 e capacidade de troca de 1,8 - 2,2 eq/gramaseca. Outra resina de colestiramina disponível de grau farmacêutico é aDUOLITE® AP143/1094 [Rohm and Haas], cujo tamanho de partícula,conforme descrição pelo fabricante, está na faixa de 95%, inferior a 100mícrons e de 40%, inferior a 50 mícrons. A literatura comercial fornecidapelos fornecedores destas e de outras resinas é aqui incorporada porreferência neste pedido (PUROLITE A-430 MR; DOW Cholestryramine USP,Formulário Ns 177-01877-204, Dow Chemical Company; DUOLITEAP143/1083, Rohm and Haas Company, IE-566EDS - Fev 06).
Resinas de troca catiônica, por exemplo, AMBERLITE IRP-69,são especialmente bem adequadas para uso com fármacos e outrasmoléculas com funcionalidade catiônica, incluindo, por exemplo,acicloguanosina, tinidazol, deferiprona, cimetidina, oxicodona, remacemida,nicotina, morfina, hidrocodona, rivastigmina, dextrometorfano, pròpanolol,betaxolol, 4-aminopiridina, clorfeniramina, paroxetina, duloxetina HCI,atomoxetina HCI, risperidona, atovacona, esmolol, naloxona,fenilpropranolamina, gemifloxacina, oximorfinona, hidromorfinona,nalbuferina e O-desmetilvenlafaxina, bem como pró-fármacos, sais,isômeros, polimorfos e solvatos destes, assim como outros fármacos aquiidentificados e/ou conhecidos na técnica. Resinas de troca catiônica sãoselecionadas de imediato para uso destes fármacos básicos ou de outrosfármacos aqui identificados e/ou conhecidos pelos versados na técnica.
As resinas de troca iônica selecionadas podem ser aindatratadas pelo fabricante ou o comprador para maximizar a segurança parauso farmacêutico ou para melhorar o desempenho das composições. Asimpurezas presentes nas resinas podem ser removidas ou neutralizadaspelo uso de agentes comuns de quelação, antioxidantes, conservantes comoedetato dissódico, bissulfeto de sódio e assim por diante, pela incorporaçãodos mesmos em qualquer etágio de preparação, seja antes ou durante aformação de complexo ou posteriormente. Estas impurezas, juntamente como seu agente de quelação ao qual foram ligadas, podem ser removidas antesde tratamento posterior da resina de troca iônica com um retardante deliberação e revestimento de barreira contra difusão.Fármacos
Os fármacos, cujo uso é adequado nestes preparados, emtermos de natureza química, são moléculas ácidas, básicas, anfotéricas ouzwitteriônicas. Estes fármacos incluem pequenas moléculas, além demoléculas maiores selecionadas, incluindo grupamentos químicos ebiológicos, como, por exemplo, uma proteína ou fragmento desta (porexemplo, peptídeo, polipeptídeo, etc.), enzima, anticorpo ou fragmento deanticorpo.
Os fármacos, cujo uso é adequado nestes preparados, incluemfármacos para o tratamento de doenças do trato respiratório como, porexemplo, expectorantes antitussígenos, como fosfato de dihidrocodeína,fosfato de codeína, noscapina, cloridrato de noscapina, cloridrato defenilpropanolamina,, guaiacolssulfonato de potássio, fendizoato decloperastina, bromidrato de dextrometorfano e cloridrato de cloperastina;broncodilatores como cloridrato de dl-metilefedrina e sacarinato de dl-metilefedrina; e antihistamínicos como fexofenadina HCI- ou maleato de dl-clorfeniramina. Outros fármacos úteis para invenção incluem fármacos paratratamento de distúrbios do trato digestivo como, por exemplo,antiespasmódicos do trato digestivo, incluindo bromidrato de escopolamina,cloridrato de metixeno e cloridrato de diciclomina, fármacos para tratamentode distúrbios do sistema nervoso central como, por exemplo, fármacosantipsicóticos, incluindo derivados de fenotizaina (cloridrato declorpromazina, etc.) e compostos semelhantes à fenotiazina (cloridrato declorprotexeno, etc.), fármacos antisiolíticos como derivados debenzodiazepina (cloridrato de clordiazepóxido, diazepam, etc.), alprazolam,etc., antidepressivos como compostos de imipramina (cloridrato deimipramina, etc.), respiradona, sertalina HCI semelhante a SSRIs, paroxitenoHCI1 venlafaxina HCI, etc., analgésicos antipiréticos como salicilato de sódio,e hipnóticos como fenobarbital sódíco; fármacos opióides analgésicos comoalfentanil, aliprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida,buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desmorfina,dextromoramida, dexocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina,dimexoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona,eptazocina, etoteptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentaniletonitazeno, heroína, hidrocodona, hidromorfinona, hidroxipetidina,isometadona, cetobermidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfinano,lofentanil, meperidina, meptazinol metazocina, metadona, metopom, morfina,sulfato de morfina, mirofina, nalbufina, narceína, cicomorfina, norlevorfanol,nometadonel nalorfina, normofina, norpipanona, ópio, oxicodona,ixmimorfinona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenmorfinano,fenazocina, fenoperidina, iminodina, piritamida, profeptazina, promedol,properidina, propiram, proposifeno, sufenanil, tramadol, tilina, sais destes,misturas de qualquer um dos precedentes, mistura deagonistas/antagonistas de mu, combinações de antagonistas de um esemelhantes; e fármacos para o tratamento de distúrbios do sistemarespiratório como, por exemplo, dilatadores coronarianos, incluindo cloridratode etafenona, antagonistas de cálcio como cloridrato de verapamil, fármacoshipotensivos como cloridrato de hidrazina, cloridrato de propranolol ecloridrato de clonidina, vasodilatadores/vasoconstritores periféricos comocloridrato de tolazolina, respiradona, outros agentes respiratórios comopredinisolona, fosfato sódico de prednisolona, albuterol, sulfato de albuterol,terbutalina, etc. Antibióticos podem ser úteis também, incluindo macrolídeoscomo fosfato de oleandomicina, tetraciclinas como cloridrato de tetraciclina,estreptomicinas como fradiomicina, sulfato, e fármacos penicilínicos comoamoxicilina, dicloxacilina sódica, cloridrato de pivmecilinam ecarbenicilinindanil sódico. Fármacos quimioterápicos podem ser utilizadostambém como fármacos de sulfa como sulfisomidina sódica, fármacosantituberculínicos como sulfato de canamicina e fármacos contraprotozoários como cloridrato de amodiaquina. Um efeito excelente deliberação sustentada é obtido em fármacos básicos para o trato respiratóriocomo fosfato de dihidrocodeína, cloridrato de dl-metil-efedrina e cloridrato defenilpropanolamina. Fármacos ácidos que podem ser utilizados na presenteinvenção incluem, por exemplo, ácido dihidrocólico, diflunisal, ácidoetacrínico, fenoprofeno, furosemide, genfibrozil, ibuprofeno, naproxeno,fenitoína, progencide, sulindac, teofilina, ácido salicílico e ácidoacetilsalicílico. Fármacos básicos que podem ser utilizados na presenteinvenção incluem, por exemplo, acetofenazina, amitriptilina, anfetamina,benzotropina, biperideno, bromodifenildramina, bromofeniramina,carbinoxamina, cloperastina, clorciclizina, corfeniramina, clorfenoxamina,clorpromazina, clemastina, clomifeno, clonidina, codeína, ciclizina,ciclobenzaprina, ciproheptadina, desipramina, dexbromofeniramina,dexclorfeniramina, dextroanfetamina, dextrometorfano, diciclomina,difemanil, difenidramina, doxepina, doxilamina, ergotamina, flufenazina,haloperidol, hidrocodona, hidroxicloroquina, hidroxizina, hiosciamina,imipramina, levopropoxifeno, maprotilina, meclizina, mepenzolato,meperidina, mefentermina, mesoridazina, metformina, metadona,metilefedrina, metildilazina, metilescopolamina, metilsergide, metoprolol,nortriptileno, noscapina, nilindrina, oxibutinina, oxicodona, oximorfinona,orfenadrina, papaverina, pentazocina, fendimetrazina, fentermina, fenilefrina,fenilpropanolamina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina, promazina,propoxifeno, propanolol, pseudoefedrina, pirilamina, quinidina,escopolamina, dextrometorfano, clorfeniramina e codeína. Fármacosanfotéricos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, porexemplo, ácido aminocapróico, ácido aminossalicílico, hidromorfinona,isoxurprina, levorfanol, melfalano, morfina, ácido nalidíxico e ácido para-aminossalicílico.
Outros fármacos contemplados incluem metilfenidato,dexmetilfenidato, oximorfinona, codeína, hidrocodona, clorfeniramina,niacina, aspirina, sais destes e combinações destes. Sais incluem, entreoutros, metilfenidato HCI, dexmetilfenidato HCI, oximorfinona HCI, fosfato decodeína, bitartarato de hidrocodeína, sulfato de albuterol, fosfato dealbuterol, maleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina,metformina HCI, oxibutinina HCI, sulfato de albuterol, cloridrato desaligenina, cloridrato de cetrizina, ranitidina HCI, todos individualmente ouem combinações.
Fármacos representativos de outras classes adequadas efármacos específicos, porventura não mencionados nesta exposição, podemser encontrados na Patente US 5 900 882 (colunas 7 a 11), cujo conteúdo éaqui incorporado em sua totalidade por referência neste pedido de patente.Ademais, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, isômeros,polimorfos e solvatos dos fármacos identificados acima podem ser utilizadosna presente invenção. Além disso, a base livre dos sais listadosespecificamente pode ser substituída por outros sais farmaceuticamenteaceitáveis, ou utilizada como a base livre ou uma forma de pró-fármaco.Complexos fármaco-resina de troca iônica.
Ligação do fármaco ou combinação de fármaco selecionadospara a resina de troca iônica poderão ser unidos empregando métodosconhecidos na técnica. Qualquer técnico no assunto poderá determinarfacilmente o método apropriado, de acordo com o fármaco. Tipicamente,quatro reações gerais são utilizadas para ligação de um fármaco básico, ousejam, (a) resina (forma de Na+ ) mais fármaco (forma de sal); (b) resina(forma de Na+) mais fármaco (como base livre); (c) resina (forma de H+) maisfármaco (forma de sal); e (d) resina (forma de H+) mais fármaco (como baselivre). Todas estas reações, exceto (d), possuem subprodutos catiônicos eestes subprodutos, por competição com o fármaco catiônico por sítios deligação na resina, reduzem a quantidade de fármaco ligado em equilíbrio.Em relação a fármacos básicos, a ligação estequiométrica do fármaco àresina ocorre somente através da reação (d).
Quatro reações análogas de ligação podem ser conduzidas paraligar um fármaco ácido a uma resina de troca aniônica. Estas são (a) resina(forma de Cl") mais fármaco (forma de sal); (b) resina (forma de Cl") maisfármaco (como ácido livre); (c) resina (forma de OH") mais fármaco (forma desal); (d) resina (forma de OH") mais fármaco (como ácido livre). Todas estasreações, exceto (d), possuem subprodutos iônicos e os ânions gerados,quando as reações ocorrem, competem com o íármaco aniónico por sítiosde ligação na resina, resultando em níveis reduzidos de fármaco ligado emequilíbrio. Em relação a fármacos ácidos, a ligação estequiométrica dofármaco à resina ocorre somente através da reação (d). A ligação pode serrealizada, por exemplo, em lote ou processo em coluna, conforme éconhecido na técnica.
Tipicamente, o complexo fármaco-resina de troca iônica assimformado é coletado por filtração e lavado com solventes apropriados pararemoção de qualquer fármaco não ligado ou de subprodutos. Os complexospodem ser secos por ar em bandejas, em secador de leito fluidizado ou outrosecador adequado, em temperatura ambiente ou temperatura elevada.
Para preparar os complexos, a equilibração do lote é a práticapreferida ao se carregar um fármaco em resinas de troca iônica em pófinamente dividido. Devido a seu tamanho fino de partícula, a resina de trocaiônica não se presta a operações convencionais de coluna, utilizadas comresinas de troca iônica. A capacidade total de troca iônica representa acapacidade máxima alcançável de troca de cátions ou ânions, medida sobcondições laboratoriais ideais. A capacidade que será realizada quando umfármaco for carregado em resina de troca iônica será influenciada por fatorescomo a seletividade inerente da resina de troca iônica pelo fármaco, aconcentração do fármaco na solução a ser carregada e a concentração deíons competidores, presentes também na solução a ser carregada. A taxa decarregamento será afetada pela atividade do fármaco e suas dimensõesmoleculares, bem como o nível de expansão existente da fase constituídapor polímeros durante o carregamento.
Quando for utilizado lote ou processo em equilíbrio paracarregamento de um fármaco na resina de troca iônica, é geralmentedesejável carregar tanto quanto possível da substância de valor na resina detroca iônica. A transferência completa do fármaco da solução decarregamento não é possivelmente em um único estágio de equilíbrio. Deacordo com o mesmo, mais de uma equilibração pode ser precisa para seratingido o carregamento desejado na resina de troca iônica. O uso de doisou mais estágios de carregamento, separando a resina da fase líquida entreestágios, é uma maneira de se obter carregamento máximo do fármaco naresina de troca iônica, embora ocorra perda do fármaco da fase líquida doestágio final.
Apesar de experimentos laboratoriais cuidadosamente
controlados serem requeridos para estabelecer condições de carregamentopreciso e de eluição, é possível utilizar alguns princípios gerais. Capacidadealta de carregamento será favorecida por densidade alta de carga nofármaco. Uma taxa alta de carregamento é favorecida em peso molecularmais baixo. Concentrações mais altas do fármaco na solução decarregamento, com quantidade mínima de íons competidores, favorecerãotambém capacidade mais alta de adsorção.
A quantidade de fármaco que pode ser carregada em umaresina variará tipicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente75%, em peso das partículas do fármaco-resina de troca iônica. Qualquerversado na técnica, exibindo experiência limitada, pode determinar ocarregamento ótimo de qualquer complexo de fármaco e resina. Em umaconcretização, pode ser empregado carregamento de aproximadamente10% a aproximadamente 40% em peso, de preferência, deaproximadamente 15% a aproximadamente 30% em peso das partículas dofármaco-resina de troca iônica. Carregamentos típicos de aproximadamente25% em peso das partículas do fármaco-resina de troca iônica podem servantajosamente empregados.
Dessa forma, em uma característica, a invenção provêcomplexos de fármaco-resina de troca iônica, compreendendo fármacocarregado em uma resina de troca iônica conforme descrito neste pedido. Osfármacos e resinas de troca iônica podem ser selecionados rapidamentedentre aqueles fármacos e resinas descritos neste pedido. A invenção provêainda matrizes de fármaco-resina de troca iônica, definidas da forma comosegue.
Retardantes de liberação
A taxa de liberação de fármacos das composições da presenteinvenção pode ser ainda prolongada ou modiíicada por tratamento docomplexo de fármaco-resina de troca iônica, antes que ser aplicado orevestimento de barreira à difusão permeável à água, descrito nestaexposição, com um retardante de liberação, sendo este um polímeroinsolúvel em água ou uma combinação de polímeros insolúveis em água.
Vantajosamente, o retardante de liberação não forma umacamada separada sobre o complexo do fármaco-resina de troca iônica,porém forma uma matriz com o mesmo. Exemplos de retardantes deliberação adequados incluem, entre outros, um polímero de acetato de polivinila ou uma mistura de polímeros contendo o mesmo (por exemplo,KOLLICOAT SR 30D), acetatos de celulose, polímeros de etilcelulose (porexemplo, AQUACOAT® ECD-30 ou SURELEASE®), polímeros oucopolímeros à base de acrílico (representados, por exemplo, pela famíliaEUDRAGIT de resinas acrílicas), ftalato de celulose, ou qualquer combinação destes polímeros ou sistemas de polímeros insolúveis em água,todos estes definidos no presente como "retardantes de liberação". Estesretardantes quando utilizados podem prolongar ou alterar ainda a liberaçãodo fármaco do complexo fármaco-resina de troca iônica revestido emaximizar a obtenção do perfil desejado de liberação. Além disso, o uso de retardante de liberação permite em alguns casos diminuir a espessura dorevestimento, necessária para ser obtida liberação prolongada do fármacode até 24 horas. Estes retardantes podem ser utilizados em formasubstancialmente pura ou de preparado comercial, obtido de um fornecedor.O retardante de liberação preferido é polímero de acetato de polivinila, conforme descrito nesta exposição, ou polímero acrílico da famíliaEUDRAGIT. Exemplos de polímeros acrílicos adequados da famíliaEUDRAGIT podem incluir, entre outros, um copolímero compreendendoacrilato de etila e metacrilato de metila (por exemplo, EUDRAGIT NE-30D),ou EUDRAGIT RS, RL30D, RL100, ou NE, os quais são polímeros extremamente independentes de pH; embora menos desejável, certosmembros dependentes de pH da família de polímeros EUDRAGIT, porexemplo, os polímeros L, S e E, podem ser selecionados.A quantidade de polímero acrescentada como retardante deliberação varia tipicamente de aproximadamente 3% a aproximadamente30% ou mais em peso das partículas não revestidas de fármaco-resina detroca iônica. De preferência, o retardante de liberação, se utilizado, variaentre aproximadamente 5% e aproximadamente 20% e, o mais preferível,varia de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, em peso daspartículas não revestidas do fármaco-resina de troca iônica, dependendo danatureza do complexo de fármaco-resina de troca iônica e do perfil desejadode liberação do(s) agente(s) farmacêutico(s).
Estes retardantes de liberação podem ser acrescentadosdurante a formação do complexo de fármaco-resina de troca iônica, quer noinício, durante o meio ou depois que uma quantidade substancial decomplexos tenha sido formada. Na concretização mais preferida, oretardante é acrescentado após a formação de complexo de fármaco-resinade troca iônica. Depois de se misturarem, as partículas do complexo dofármaco-resina de troca iônica com o retardante, a mistura é secada etriturada apropriadamente. Em algumas circunstâncias, a trituração éconduzida antes de ter sido concluída a secagem do complexo e, emseguida, mais uma vez após trituração para serem obtidas as característicasdesejadas do complexo.
Uma outra concretização é o uso de agente impregnante (desolvatação) como retardante de liberação, incorporado no complexo defármaco-resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável, antes de seradicionado o revestimento à base de água. Este agente impregnante (desolvatação) é um agente hidrofílico (solúvel em água), exemplificado pelosmateriais, descritos por exemplo na Patente US Ne 4 221 778 e Publicaçãode pedido de Patente US N9 US 2003/009971 A1, cujos conteúdos são aquiincorporados por referência neste pedido de patente. Exemplos específicosde agentes impregnantes adequados incluem propilenoglicol,polietilenoglicol, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona (por exemplo,KOLLIDON® K30) manitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose e sorbitol.Sistema de revestimento
O sistema de revestimento utilizado na presente invençãoconfere várias vantagens ao preparo do complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica. Mais especialmente, os polímeros utilizados norevestimento da invenção são insolúveis em água e geralmente não iônicos,por natureza. Os polímeros de revestimento evitam problemas associadoscom força relativamente alta de aderência, encontrados na aplicação e curade sistemas de revestimento da técnica anterior (incluindo, por exemplo,polímeros iônicos e aqueles do sistema de polímeros da marca EUDRAGIT®). Foi constatado, pelos presentes inventores, que estesproblemas com força de aderência de sistemas da técnica anterior resultamem empilhamento indesejável das partículas revestidas e requeremprocessamento adicional para separar partículas revestidas com estespolímeros. Foram efetuadas tentativas para resolver este problema anteriormente na técnica, incluindo, por exemplo, a adição de agentesantiaderência a sistemas de revestimento da técnica anterior. No entanto,estes agentes não resolvem satisfatoriamente estes problemas. Além disso,foi constatado, pelos presentes inventores, que os sistemas de revestimentobem conhecidos da técnica anterior, baseados em uso de muitos polímeros da marca EUDRAGIT® (3 polímeros iônicos) exibiam empecilhos adicionaispor outros motivos, visto causarem problemas quanto à estabilidade física,incluindo aglomeração e migração de cor quando um corante é utilizado paraformulações em suspensão líquida.
O sistema de revestimento da presente invenção pode ser aplicado sob a forma de dispersão substancialmente antiaderentes, semproblemas de empilhamento associados a certos sistemas de revestimentoda técnica anterior durante o processo de revestimento e cura em altatemperatura. Além disso, o sistema de revestimento da invenção provê umrevestimento de barreira de alta resistência à tensão.
Em uma concretização, a camada de revestimento de barreira ede aproximadamente 5% a aproximadamente 200%, em peso, do complexonão-revestido de fármaco-resina de troca iônica. Em uma outraconcretização, a camada de revestimento é de aproximadamente 25 % aaproximadamente 50% em peso do complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica, de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%em peso do complexo não-revestido, ou de aproximadamente 35 aaproximadamente 40% em peso do complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica.Adequadamente, a presente invenção provê um revestimento debarreira compreendendo um polímero insolúvel em água, constando depolímero de acetato de polivinila ou de mistura de polímeros compreendendoum polímero de acetato de polivinila. Em uma concretização, o revestimentode barreira contém ainda um plastificante que pode facilitar o revestimentouniforme do complexo de fármaco-resina de troca iônica e que aumenta aresistência à tensão da camada de revestimento de barreira.As dispersões de revestimento à base de água da presenteinvenção, utilizadas para prover revestimento de barreira à difusão, sãocaracterizadas por força de aderência relativamente baixa, na ausência oupresença de plastificante(s), e proporcionam alto percentual de alongamentodo filme do polímero (elasticidade), em cisão, na presença ou ausência deplastificante(s). Mais especificamente, o revestimento em filme de polímero écaracterizado por exibir força de aderência, conforme medida pelo métodode Hõssel, descrito por P. Hõssel, Cosmetics and Toiletries, 111 (8) 73(1996), a 20°C/80% UR e 30°C/75%UR de aproximadamente 2 ou menos,na presença ou ausência de plastificante, e de preferência deaproximadamente 0,5 ou menos.O uso de barreira em filme com força de aderência relativamentebaixa da presente invenção, empregando polímero de acetato de polivinila(PVA) facilita processamento mais rápido e mais fácil da composição derevestimento e permite o uso de quantidades menores de plastificante. Issopermite que o alongamento (elasticidade) e flexibilidade do filme derevestimento sejam melhores, uma propriedade desejável do filme depolímero, sem aumentar significativamente a força de aderência para níveisnão desejáveis, em decorrência de uso de plastificante.Um sistema de revestimento útil na invenção, de preferênciacontendo polímero de acetato de polivinila, é caracterizado por ser capaz deformar filme em temperatura relativamente baixa, ou seja, aproximadamente20 °C ou menos, sem plastificante. A combinação de plastificante comsistema de polímero de acetato de polivinila pode diminuir ainda mais atemperatura de formação de filme do sistema à base de acetato de polivinila.
Dessa forma, os critérios de seleção para o plastificanteincorporado na composição da dispersão de polímeros à base de águabaseiam-se na capacidade de melhorar a alta flexibilidade ou alongamento(elasticidade) do revestimento em filme, em cisão, medido pelo analisador detextura TA-XT2 HiR (Stable Microsystems) e pelo método relatado pelofabricante em sua literatura [ou seja, Jan-Peter Mittwollen, Evaluation of theMechanical Behavior of Different Sustained Release Polyme rs, BusinessBriefing: Pharmagenerics, 2003, pág. 1-3, BASF], em, pelo menos,aproximadamente 100%, pelo menos, aproximadamente 125% e, depreferência, em um intervalo entre aproximadamente 150% eaproximadamente 400%, ao mesmo tempo em que não aumentandosubstancialmente a força de aderência do filme do polímero acima deaproximadamente 2 (em que o filme é medido pelo método de Hõssel,mencionado acima, independente de qualquer composição sobre a qual eletenha sido depositado). Os intervalos mais altos de elasticidade sãogeralmente atingidos com revestimentos da presente invenção, utilizandoquantidade relativamente baixa de platificante. O uso de quantidaderelativamente baixa de plastificante não permite que o plastificante atinjaníveis suficientemente altos que afetem desfavoravelmente as propriedadesdo revestimento. Foi constatado que esses objetivos são atingidos ao serutilizado percentual relativamente mais baixo em peso do(s) plastificante(s)selecionado(s), com base no percentual em peso dos sólidos presentes nacomposição aquosa de polímeros que formam o filme.
O percentual utilizado de plastificante, ou o combinado de umamistura de plastificantes, varia, geralmente, de aproximadamente 2 aaproximadamente 50% em peso da camada de revestimento, maispreferivelmente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 20% empeso da camada de revestimento sobre o complexo revestido do fármaco-resina de troca iônica. De preferência, a quantidade de plastificante variandode aproximadamente 5% a aproximadamente 10% em peso da camada de revestimento, com base no complexo revestido, proporciona as propriedadesmais desejadas.
Plastificantes adequados são solúveis em água e insolúveis emágua. Exemplos de plastificantes adequados incluem, por exemplo, sebacatode dibutila, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, citrato de trietila, acetil citrato de trietila, acetil citrato de tributila, citrato de tributila,triacetina e Soluphor® P (2-pirrolidona), e misturas destes. Outrosplastificantes são descritos na publicação do pedido de patente US2003/0099711 A1, 29 de maio de 2003, página 4 (0041), cujo conteúdo éaqui incorporado por referência neste pedido de patente.
A composição do revestimento da presente invenção é aplicada,de preferência, na forma de dispersão aquosa de revestimento à base depolímero de acetato de polivinila (PVA). PVA é insolúvel em água emtemperatura ambiente e pode pode ser utilizado em forma substancialmentepura ou como mistura. Misturas comerciais contêm primariamente um polímero de acetato de polivinila, um estabilizante e quantidades mínimas detensoativo como Iauril sulfato de sódio. Mais especificamente, a solução derevestimento à base de água preferida é KOLLICOAT SR 30 D (BASFCorporation), cuja composição é de aproximadamente 27% de polímero dePVA, aproximadamente 2,7% de polivinilpirrolidona (PVP) e aproximadamente 0,3% Iauril sulfato de sódio (Teor sólido de 30% p/p).Consultar também a Patente US 6.066.334 que é aqui incorporada porreferência neste pedido. PVP e o tensoativo ajudam a estabilizar a dispersãoaquosa de PVA. Estes componentes estabilizantes estão presentesgeralmente em quantidade que totaliza menos do que aproximadamente 10% p/p, de preferência, menos do que aproximadamente 5% p/p. Em umaconcretização, se for utilizado PVA em forma substancialmente pura, épossível dissolvê-lo em solvente não aquoso adequado para fornecer umasolução de revestimento para o complexo de fármaco-resina de troca iônica.
Em uma concretização particularmente desejável, os inventoresconstataram que é possível obter liberação modificada ótima quando adispersão aquosa de KOLLICOAT® SR-30D é curada. De preferência, orevestimento é curado por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24horas. Em concretizações alternativas, o revestimento é curado poraproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas e, de preferência, poraproximadamente 5 horas em alta temperatura, por exemplo,aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C e, de preferência,aproximadamente 60 °C.
Quando o revestimento de barreira compreende polímero dePVA, a quantidade deste polímero é de aproximadamente 70% aaproximadamente 90% p/p da camada final de revestimento de barreira, de,pelo menos, aproximadamente 75%, de, pelo menos, aproximadamente80%, aproximadamente 85% p/p camada final de revestimento de barreira.
Quando o revestimento de barreira compreende também PVPcomo componente estabilizante (por exemplo, conforme presente emKOLLICOAT® SR 30D), a camada final de revestimento de barreira contémgeralmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% p/p de polivinilpirrolidona.
A taxa de liberação dos presentes revestimentos de polímeros àbase de água da invenção, destinados a fornecer composiçõesfarmacêuticas em apresentação final de ingestão oral, como em suspensãolíquida, comprimidos, etc., são configurados para fornecer o perfil desejadode liberação de fármacos por um período de aproximadamente 8 a 24 horase, de preferência, de 12 a 24 horas. Esta taxa de liberação programávelpode ser controlada principalmente por duas variáveis, ou seja, a espessurado revestimento de barreira à difusão do revestimento em filme polimérico e,opcionalmente, porém preferido, o uso de componente "retardante deliberação", conforme descrito acima, adicionado ao complexo do fármaco-resina de troca iônica, formando uma matriz fina particulada antes de serconduzida a etapa de revestimento com filme polimérico. O retardante deliberação é, de preferência, um polímero insolúvel em água, conformepreviamente descrito, como dispersão de PVA que possui a mesmacomposição de sólidos, ou semelhante, da dispersão aquosa preferida derevestimento à base de polímeros formadores de filme, descrita nesterelatório, utilizada na etapa de revestimento, ou um polímero à base deacrílico, disponível no mercado sob o nome de marca EUDRAGIT®,fabricado por Rohm Pharma Polymers. As propriedades de diferentescomposições EUDRAGIT®, disponíveis no mercado, são descritas emliteratura da Rohm Pharma e são descritas também na patente US 6 419960 (coluna 10-11), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência nestepedido de patente. Outros polímeros insolúveis em água incluem aqueleslistados na coluna 10, linhas 41-53 da patente US 6 419 960, cujo conteúdoé aqui incorporado por referência neste pedido.
Formulações de doses finais
Os complexos de fármaco-resina de troca iônica da presenteinvenção podem ser rapidamente formulados com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, de acordo com métodos bem conhecidos deversados na técnica. Em uma concretização, estas formulações contêm umcomplexo de fármaco-resina de troca iônica substancialmente revestido dainvenção, opcionalmente com um retardante de liberação. Em uma outraconcretização, estas formulações podem conter também uma quantidadeselecionada de complexo não-revestido de fármaco-resina de troca iônica,opcionalmente com retardante de liberação, conforme descrito nestaexposição. Em certas formulações, estão presentes misturas de complexosrevestidos e não-revestidos de fármaco-resina de troca iônica. Estasformulações podem conter qualquer relação adequada de produto revestidopara não-revestido.
Por exemplo, uma formulação da invenção, compreendendo ocomponente ativo dextrometorfano, contém desejavelmente uma mistura decomplexo revestido e não-revestido de fármaco de troca iônica da invenção,a fim de ser atingido o perfil ótimo de liberação. A relação entre o complexonão-revestido de dextrometorfano-resina de troca iônica e o complexorevestido de dextrometorfano-resina de troca iônica presentes pode ser de100:1 a 1:100 em peso. Em certas concretizações, a relação pode ser deaproximadamente 30:70, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente1:10, ou de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, em peso.
Em ainda uma outra concretização, as formulações da invençãopodem conter mais de um componente ativo. Por exemplo, a formulaçãopode conter mais de fármaco carregado em resina de troca iônica paraformar um complexo da invenção. Como um outro exemplo, a formulaçãopode conter um primeiro complexo de fármaco-resina de troca iônica dainvenção em combinação com um outro componente ativo (fármaco) quepode estar em um segundo complexo de fármaco-resina de troca iônica dainvenção. Em ainda um outro exemplo, a formulação pode conter umcomplexo de fármaco-resina de troca iônica da invenção em combinaçãocom um ou mais componentes que não estão em um complexo de fármaco-resina de troca iônica.
O complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica dainvenção pode ser formulado para administração por qualquer via adequada,incluindo, exemplo, via oral, tópica, intraperitoneal, transdérmica, sublingual,intramuscular, retal, transoral, intranasal, lipossomal, inalação, vaginal,liberação local (por exemplo, por cateter ou stent), subcutânea, intra-adiposa, intra-articular- intra-tecal. De preferência, o complexo é formuladopara administração oral.
A composição do fármaco-resina de troca iônica assimpreparada pode ser armazenada para uso futuro, ou formuladaimediatamente associada a veículos convencionais farmaceuticamenteaceitáveis para preparar composições finais que podem ser ingeridas paraadministração por via oral, tubo nasogástrico ou por outros meios. Ascomposições desta invenção podem assumir, por exemplo, a forma depreparados líquidos, como suspensões, ou sólidos, como cápsulas,comprimidos, tabletes, sublinguais, pós, prensados, lâminas, géis, incluindogéis líquidos, etc. Em uma concretização, é formulado um comprimido dainvenção sob a forma de comprimido de desintegração oral. Estescomprimidos de dissolução oral podem desintegrar-se na boca em menos deaproximadamente 60 segundos.As composições de fármaco-resina de troca iônica comrevestimento podem ser formuladas com veículos ou excipientesconvencionais farmaceuticamente aceitáveis e técnicas bem estabelecidas.Sem limitar-se a estes, estes veículos ou excipientes convencionais incluemdiluentes, Iigantes e adesivos (ou seja, derivados de celulose e derivadosacrílicos), lubrificantes (ou seja, estearato de magnésio ou de cálcio ou óleosvegetais, polietilenoglicóis, talco, Iauril sulfato de sódio, monoestearato depolioxietileno), espessantes, solubilizantes, umectantes, desintegrantes,corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores, adoçantes e materiaisdiversos como tampões e adsorventes a fim de ser preparada umacomposição farmacêutica em particular. Os agentes estabilizantes podemincluir conservantes e antioxidantes, entre outros componentes, que serãoimediatamente evidentes para qualquer técnico no assunto.Espessantes adequados incluem, por exemplo, tragancanto,goma xantana, amido, acácia e éteres de alquilas menores de celulose(incluindo os derivados hidróxi e carbóxi dos éteres de celulose). Exemplosde celulose incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, celulosemicrocristalina (MCC) e MCC com carboxilmetilcelulose sódica. Em umaconcretização, tragacanta é utilizada e incorporada em quantidade deaproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0% em peso por volume (p/v)da composição e, mais preferivelmente, aproximadamente 0,5% p/v dacomposição. Goma xantana é utilizada em quantidade de aproximadamente0,025 a aproximadamente 0,5% p/v e, de preferência, de aproximadamente0,25% p/v.As composições de resina de troca iônica de liberaçãosustentada podem incluir uma composição umectante para conferir maisviscosidade e estabilidade ao líquido. Umectantes adequados, úteis nasformulações finais, incluem glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol emisturas destes.As composições líquidas orais da presente, invenção podemcompreender também um ou mais tensoativos em quantidades de atéaproximadamente 5,0% p/v e, de preferência, de aproximadamente 0,02 aaproximadamente 3,0% p/v da composição total. Os tensoativos úteis nopreparo das composições finais da presente invenção são geralmentemateriais orgânicos que auxiliam na estabilização e dispersão dosingredientes em sistemas aquosos para uma composição homogêneaadequada. De preferência, os tensoativos de escolha são não-iônicos, comomonooleato de poli(oxietileno)(20) de sorbitano e monooleato de sorbitano.Estes tensoativos são conhecidos comercialmente como TWEENS e SPANSe produzidos em uma extensa variedade de estruturas e pesos moleculares.
Embora qualquer um entre alguns tensoativos possa serutilizado, é empregado, de preferência, um composto do grupo constituídopor copolímeros de polissorbato (sorbitan-mono-9-octadecenoato-poli(oxi-1,2-etanodiol)). Este composto possui também funções adicionais de manteraromatizantes e adoçantes homogeneamente dissolvidos e dispersos emsolução.
Polissorbatos adequados incluem polissorbato 20, polissorbato40, polissorbato 80 e misturas destes. O preferível é empregar polissorbato80. O componente tensoativo compreenderá de aproximadamente 0,01 aaproximadamente 2,0% p/v da composição total e, de preferência,compreenderá aproximadamente 0,1% p/v do peso total da composição.
Pode ser empregado um segundo emulsificante/tensoativo útilem combinação com polissorbatos e este é, de preferência, um poloxâmerocomo Poloxâmero 407. O Poloxâmero 407 possui HLB (equilíbriohidrofílico/lipofílico) de aproximadamente 22 e é vendido sob o nomecomercial de Pluoronic-127 (BASF - NJ). Os dois tensoativos podem serempregdos em quantidades substancialmente equivalentes. Por exemplo, oPoloxâmero 407 e polissorbato 80 podem ser empregados juntos, cada umem níveis de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 4,0% p/v do pesototal da formulação.
É possível obter suspensões aquosas por dispersão dascomposições íármaco-resina de troca iônica em veículo aquoso adequado,opcionalmente com a adição de agente(s) adequado(s) que melhora(m) aviscosidade (por exemplo, derivados de celulose, goma xantana, etc.). Épossível obter suspensões não aquosas por dispersão das composiçõesprecedentes em veículo adequado em base não aquosa, opcionalmente coma adição de agente(s) adequado(s) que melhora(m) a viscosidade (porexemplo, gorduras hidrogenadas comestíveis, estado em alumínio, etc.).Veículos não-aquosos adequados incluem, por exemplo, óleo de amêndoa,óleos de amendoim, óleo de soja ou óleos vegetais fracionados como óleode coco fracionado.
Conservantes úteis incluem, entre outros, benzoato de sódio,ácido benzóico, sorbato de potássio, sais de edetato (conhecidos tambémcomo sais de ácido etilenodiamino tetraacético ou EDTA, como EDTAdissódico), parabenos (por exemplo, metila, etila, propila ou butil-hidroxibenzoatos, etc.) e ácido sórbico. Entre os conservantes úteis estãoincluídos agentes quelantes, alguns dos quais listados acima e outrosagentes quelantes, por exemplo, ácido nitrilotriacético (NTA); ácidoetilenodiamino tetraacético (EDTA), ácido hidroxietiletilenodiamino triacético(HEDTA), ácido dietilenotriamino pentacético (DPTA), ácido 1,2-diaminopropano tetraacético (1,2-PDTA); ácido 1,3-diaminopropanotetraacético (1,3-PDTA); 2,2-etilenodioxibis[etilimiodi(ácido acético)] (EGTA);1,10-bis(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetra-azadecano (BPTETA); etilenodiamino(EDAMINE); ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N, N, N', Ν'-tetra-acético(CDTA); etilenodiamino-N, Ν'-diacetato (EDDA); metossulfato de fenazina(PMS); 2, 6-dicloro-indofenol (DCPIP); Bis(carboximetil)diaza-18-coroa-6(CROWN); porfina; clorofil; dimercaprol (2, 3-dimercapto-1-propanol); ácidocítrico; ácido tartárico; ácido fumárico; ácido málico; e sais destes. Osconservantes listados acima são exemplares, porém cada conservantedeverá ser avaliado em cada formulação, para assegurar a compatibilidade eeficácia do conservante. Métodos de avaliação da eficácia de conservantesem formulações farmacêuticas são conhecidos de versados na técnica.Conservantes preferidos são os conservantes de parabeno, incluindo metila,etila, propila e butila parabeno. Metila e propila parabeno são os maispreferidos. De preferência, tanto metil como propil parabeno estão presentesna formulação, sendo a relação de metil parabeno para propil parabeno deaproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 16:1, de preferência, 9:1.
Na circunstância de serem utilizados adoçantes auxiliares, apresente invenção contempla a inclusão daqueles adoçantes bemconhecidos na técnica, incluindo adoçantes naturais e artificiais. Dessaforma, os adoçantes adicionais podem ser escolhidos da lista seguinte nãolimitante: Agentes adoçantes solúveis em água, como monossacarídeos,dissacarídeos e polissacarídeos, como xilose, ribose, glicose, manose,galactose, frutose, xarope de milho rico em frutose, dextrose, sacarose,açúcar, maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sólidos de xarope demilho e álcoois de açúcar como sorbitol, xilitol, manitol e misturas destes;
Em geral, a quantidade de adoçante variará com a quantidadede adoçantes selecionados para uma formulação líquida em particular. Estaquantidade será normalmente de 0,001 a aproximadamente 90% em peso,por volume da composição líquida final, quando for utilizado adoçante defácil extração. Os adoçantes solúveis em água descritos acima sãoutilizados, de preferência, em quantidades que variam de aproximadamente5 a aproximadamente 70% em peso por volume e, o mais preferível, deaproximadamente 10 a aproximadamente 50% em peso por volume dacomposição líquida final. Por outro lado, a quantidade utilizada dosadoçantes artificiais (por exemplo, sacralose, acesulfame K e adoçantes àbase de dipeptídeos) varia de aproximadamente 0,005 a aproximadamente5,0% e, o mais preferível, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente2,5% em peso por volume da composição líquida final. Estas quantidadessão comumente necessárias para obter nível desejado de doçura,independente do nível de sabor obtido de óleos de sabor.
Aditivos adequados de sabor incluem sabores naturais eartificiais, e mentas como hortelã, mentol, baunilha artificial, cravo, váriossabores de frutas, óleos essenciais, individuais ou misturados (por exemplo,timol, eucaliptol e salicilato de metila) e semelhantes são contemplados. Aquantidade empregada de aditivos de sabor é normalmente uma questão depreferência, subordinado a fatores como tipo de sabor, sabor individual econcentração desejada. Dessa forma, é possível variar a quantidade para seobter o resultado desejado no produto final. Estas variações estão ao alcance da capacidade de versados na técnica sem necessidade deexperiência exagerada. As quantidades utilizadas dos aditivos de saborvariarão dependendo do sabor individual e podem, por exemplo, ser deaproximadamente 0,01 a aproximadamente 3% em peso por volume do pesoda composição final.
Os corantes úteis na presente invenção incluem os pigmentoscomo dióxido de titânico e podem ser incorporados em quantidades de atéaproximadamente 1% em peso por volume e, de preferência, de atéaproximadamente 0,6% em peso por volume. Além disso, os colorantespodem incluir corantes adequados para aplicações em alimentos, fármacos e cosméticos, e conhecidos como corantes D&C e F.D.& C. e semelhantes.Os materiais aceitáveis para o espectro precedente de uso são, depreferência, solúveis em água. Exemplos ilustrativos incluem coranteindigóide, conhecido como F.D.& C. Azul N2 2, que é o sal dissódico doácido 5,5'indigotindissulfônico. Igualmente, o corante conhecido como F.D. & C. Verde Ne1 compreende um corante de trifenilmetano e é o salmonossódico de 4-[4-N-etil p-sulfobenzilamino)difenilmetileno]-[1-(N-etil-N-p-sulfoniobenzil)-2,5-ciclohexadienimina]. Uma récita completa de todos oscorantes F.D. & C. e D. & C. e suas estruturas químicas correspondentespode ser encontrada na enciclopédia Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, nas páginas 857-884, cujo texto é, de acordo com omesmo, aqui incorporado por referência neste pedido.
Óleos e gorduras adequados que podem ser utilizados incluemgorduras animais ou vegetais parcialmente hidrogenadas, como óleo decoco, óleo de palmiste, sebo bovino, banha de porco e os semelhantes. Asquantidades geralmente utilizadas desses ingredientes, em relação aoproduto comestível, são de até aproximadamente 7,0% em peso e, depreferência, até aproximadamente 3,5% em peso do produto final.Agentes umidiíicantes podem ser empregados também nascomposições da invenção para facilitar a dispersão de quaisqueringredientes hidrofóbicos. A concentração de agentes umidificantes, nacomposição, deve ser selecionada para ser atingida dispersão ótima doingrediente na composição com a menor concentração possível do agenteumidificante. Cabe observar que concentração excessiva do agenteumidificante pode provocar a floculação da composição, como emsuspensão. Versados na técnica são bem versados em métodos empíricosadequados para determinar os agentes umidificantes e concentraçõesapropriadas para se obter dispersão ótima e evitar floculação. Agentesumidificantes adequados estão listados na Farmacopéia US 29.
Em uma outra característica, a invenção provê um produtocontendo um complexo revestido de fármaco-resina de troca iônica.
Em algumas concretizações, os complexos revestidos defármaco-resina de troca iônica da invenção são embalados paraadministração imediata, por exemplo, em embalagem blister, frasco,seringas, embalagens a vácuo, sachês ou outro recipiente adequado. Emoutras concretizações, as composições da invenção estão em formaconcentrada em embalagens, opcionalmente com o diluente exigido para serfeita uma solução final para administração. Em ainda outras concretizações,o produto contém um composto útil na invenção em forma sólida e,opcionalmente, um recipiente separado com uma base adequada emsuspensão ou outro veículo para o complexo de fármaco-resina de trocaiônica, útil na invenção.
Em ainda outras concretizações, as embalagens/kits acimaincluem outros componentes, por exemplo, um aparelho/dispositivo demedição de dose, instruções para diluição, mistura e/ou administração doproduto, outros recipientes, tubos nasogástricos, etc. Outros componentesdesta embalagem/kit serão rapidamente reconhecidos para qualquer técnicono assunto.
Foram descritos dispositivos, e muitos estão à disposição nomercado, destinados a administração dosimetrada de fármacos, incluindodispositivos para infusão controlada (por exemplo, para analgesia controladapor paciente), inaladores dosimetrados e bombas implantáveis. Por exemplo,foram descritos vários dispositivos para dosimetria líquida de frascoscompressíveis (squeezable) [Patente US Nq 6 997 358, Patente US Ns 3 146919, depositada em 1960, Patente US N9 3 567 079, depositada em 1968, eGB 2201395, depositada em 1986]. Na Patente US Ne 6 997 219 é providoum dispositivo para dispensação de composições múltiplas.Métodos e aparelho para liberação de fármacos através de tubosnasogástricos são bem conhecidos de qualquer técnico no assunto.Consultar, por exemplo, E. Bryson, "Drug Administration via NasogastricTube", Nurs Times, 2001, Abr 19-25 97(16):51. A presente invenção podeser rapidamente administrada empregando estes dispositivos. Tubosnasogástricos estão à disposição no mercado e/ou foram descritos.Consultar, por exemplo, a Patente US N9 5 334 166; Patente US N9 5 322073; Patente US N9 4 619 673 e Patente US N9 4 363 323.Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar maisespecificamente as composições de liberação modificada da presenteinvenção e não destinam ser limitantes. Eles são somente para finsilustrativos e percebe-se que mudanças e alterações podem ser efetuadassem se distanciar do espírito e abrangência da invenção.Os Exemplos 1 a 17 são ilustrativos do preparo de complexosrevestidos típicos de fármaco-resina de troca iônica da invenção. Algumasamostras das composições descritas nestes exemplos foram aindaprocessadas em formas farmacêuticas finais, e outras foram armazenadaspara formulação futura e testes de estabilidade em andamento, sobcondições aceleradas e em temperatura ambiente.O Exemplo 18 ilustra as composições de um comprimido dedesintegração oral, empregando as composições da presente invenção.O Exemplo 19 e 20 fornecem as composições contendoEUDRAGIT e AQUACOAT como composições de revestimento queresultaram em migração de cor e causaram floculação/aglomeração.Os Exemplos 21 e 22 ilustram formulações da invenção quereduzem o potencial de abuso dos fármacos, empregando os fármacos-resinas de troca iônica com revestimento da presente invenção.
Preparo de complexo revestido de fármaco-resina
Exemplo 1
Preparo de Complexo Revestido de Morfina-Resina
<table>table see original document page 37</column></row><table>
O Complexo de Morfina-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 450 g de sulfato de morfina em 5 litros de água purificada eadicionando lentamente 807 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 509C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%.501 g de KOLLICOAT® SR-30D foram adicionados, em seguida, lentamenteao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid)para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50gCem estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em tornode 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de telade malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida asecagem abaixo de 50eC até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL® [QUADRO].
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g deKOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.350 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Morfina-Resina, utilizandoo processo de WURSTER que resultou em 45% de ganho de peso. Ascondições do revestimento foram controladas com temperatura inicial de 77-82°C, temperatura do produto de 26-33°C, circulação de ar de 17-18 cfm,pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador 1.0kg/cm2 e taxa de atomização de 5-8 g/min para que fosse obtido umrevestimento uniforme. O Complexo Revestido de Morfina-Resina foi posto,em seguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Exemplo 2
Preparo de Complexo Revestido de Oxicodona-Resina
<table>table see original document page38</column></row><table>
O Complexo de Oxicodona-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 450 g de oxicodona HCI em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.427 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50-C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 15%.500 g de KOLLICOAT® SR-30D foram adicionados, em seguida, lentamenteao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid)para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 509Cem estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em tornode 12%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de telade malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida asecagem abaixo de 50-C até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g deKOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Oxicodona-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 70-80-C, temperatura do produto de 25-31-C, circulação de ar de16-17 cfm, pressão no bocal de 2,5 - 3,0 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1,0 kg/cm2 e taxa de atomização de 3-5 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Oxicodona-Resina foi posto, em seguida, a 60-C por 5 horas para cura.
Exemplo 3
Preparo de Complexo Revestido de Albuterol-Resina
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
O Complexo de Albuterol-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 286 g de sulfato de albuterol em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.837 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50gC até que o teor de umidade fosse aproximadamente 30%. 640 g de KOLLICOAT® SR-3ÓD foram adicionados, em seguida, lentamenteao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid)para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50SCem estufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em tornode 25%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida asecagem abaixo de 50eC até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g de KOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.350 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Albuterol-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 45% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 60eC, temperatura do produto de 31-34eC, circulação de ar de 18-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 3-6 g/min para que fosse obtido umrevestimento uniforme. O Complexo Revestido de Albuterol-Resina foi posto,em seguida, a 60-C por 5 horas para cura.
Exemplo 4
Preparo de Complexo Revestido de Metilfenidato-Resina
<table>table see original document page 41</column></row><table>
O Complexo de Metilfenidato-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 500 g de metilfenidato HCI em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.306 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50eC até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-30%.467 g de EUDRAGIT® ND-30D foram adicionados, em seguida, lentamenteao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid)para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi passada, em seguida,através de tela de malha 10 e secada de novo a 50QC em estufa deconvecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 4-6%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g deKOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Metilfenidato-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 55-62QC, temperatura do produto de 29-31 sC1 circulação de ar de20-24 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Metilfenidato-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 horas para cura.Exemplo 5
Preparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
<table> table see orginal document page 42</column></row><table>
O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado,dissolvendo iniciando 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de águapurificada, aquecida até 75-80QC, e adicionando, em seguida, lentamente,1.758 g da resina AMBERLITE® IRP-69 sob mistura contínua ao mesmotempo em que resfriando até a temperatura ambiente. A dispersão foimisturada por 4 horas e ao final, deixada em repouso para que serestabelecesse antes de ser efetuada a decantação do sobrenandante. Oprocesso de suspensão/decantação foi repetido duas vezes comquantidades suficientes de água purificada. O complexo úmido da resina foisecado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50eC atéque o teor de umidade fosse aproximadamente 20-25%. Em um recipienteseparado, o polímero KOLLIDON K-30 (116 g) foi dissolvido em 1.150 g deágua purificada e aplicado lentamente ao complexo da resina úmida emmisturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. Amassa úmida foi secada, em seguida, a 50gC em estufa de convecçãoVWR® para que o teor de umidade fosse em torno de 4-6%. Os grânulossecos foram moídos, em seguida, através de uma teia de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 762 g deKOLLICOAT® SR-30D, 11 g de triacetina em 427 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 64-719C, temperatura do produto de 27-35eC, circulação de ar de15-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido deDextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 horas paracura.
Exemplo 6
Preparo de Complexo Revestido de Codeina-Resina
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
O Complexo de Codeina-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 500 g de fosfato de codeína em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.856 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao finai, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50°C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-30%.O sistema polimérico EUDRAGIT® NE-30D (668 g) foi misturado com 1.150g de água purificada e adicionado, em seguida, lentamente ao complexoúmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar umamassa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50°C em estufa deconvecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 3-7%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g deKOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Codeína-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 54-68-C: temperatura do produto de 30-35-C, circulação de ar de19-23 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Codeína-Resina foi posto, em seguida, a 60-C por 5 horas para cura.
Exemplo 7
Preparo de Complexo Revestido de Tramadol-Resina
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O Complexo de Tramadol-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 500 g de tramadol HCI em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.345 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50-C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. Opolímero KOLLICOAT® SR-30D (467 g) foi adicionado, em seguida,lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart(Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secadade novo a 50-C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidadeficasse em torno de 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, emseguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50-C até que o teor deumidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida,através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 762 g deKOLLICOAT® SR-30D, 11 g de triacetina em 427 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Tramadol-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 60-66gC, temperatura do produto de 25-33-C, circulação de ar de16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-5 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Tramadol-Resina foi posto, em seguida, a 60-C por 5 horas para cura.
Exemplo 8
Preparo de Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina
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O Complexo de Pseudoefedrina-Resina foi preparado,dissolvendo inicialmente 857 g de pseudoefedrina HCI em 5 litros de águapurificada e adicionando lentamente 1.589 g da resina AMBERLITE® IRP-69,sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final,deixada em repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada adecantação do sobrenandante. A suspensão foi filtrada e lavada 3 vezescom quantidades suficientes de água. O complexo úmido da resina foisecado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®, mantida a 509C atéque o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. O polímeroKOLLICOAT® SR-30D (668 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) paraformar uma massa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50gC emestufa de convecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de30%. Os grânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela demalha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50eC até que o teor de umidade fosse entre 4-6%. Osgrânulos secos foram moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40,empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g deKOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Pseudoefedrina-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 68-72eC, temperatura do produto de 26-32eC, circulação de ar de16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido dePseudoefedrina-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 horas para cura.Exemplo 9
Preparo de Complexo Revestido de Fenilefrina-Resina
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O Complexo de Fenilefrina-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 400 g de fenilefrina HCI em 8 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.165 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 509C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. Opolímero KOLLICOAT® SR-30D (467 g) foi adicionado, em seguida,lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart(Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secadade novo a 50gC em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidadeficasse em torno de 30%. Os grânulos semi-secos foram moídos, emseguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50eC até que o teor deumidade fosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida,através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.A solução de revestimento foi preparada, dispersando 825 g deKOLLICOAT® SR-30D, 12 g de triacetina em 462 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.200 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Fenilefrina-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 40% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 60-72sC, temperatura do produto de 25-34-C, circulação de ar de16-19 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm^2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Fenilefrina-Resina foi posto, em seguida, a 60QC por 5 horas para cura.Exemplo 10Preparo de Complexo Revestido de Hidrocodona-Resina
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O Complexo de Hidrocodona-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 450 g de bitartarato de hidrocodona em 8 kg de água purificadae adicionando lentamente 1.407 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sobmistura contínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixadaem repouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantaçãodo sobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50SC até que o teor de umidade fosse aproximadamente 20-25%.
O polímero KOLLICOAT® SR-30D (500 g) foi adicionado, em seguida,lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart(Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secadade novo a 50-C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidadeficasse em torno de 15-20%. Os grânulos semi-secos foram moídos, emseguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagem abaixo de 50-C até que o teor deumidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida,através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 952 g deKOLLICOAT® SR-30D, 14 g de triacetina em 533 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Hidrocodona-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 55-66-C, temperatura do produto de 26-32-C, circulação de ar de16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-5 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Hidrocodona-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 hours para cura.
Exemplo 11
<table>table see original document page 50</column></row><table><table> table see orginal document page 51</column></row><table>
O Complexo de Venlafaxina-Resina foi preparado, dissolvendo
inicialmente 500 g de venlafaxina HCI em 5 litros de água purificada eadicionando lentamente 1.000 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50QC até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%. Opolímero EUDRAGIT® NE-30D (467 g) foi adicionado, em seguida,lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipo Hobart(Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foi secadade novo a 509C em estufa de convecção VWR® para que o teor de umidadeficasse em torno de 4-6%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida,através de uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.A solução de revestimento foi preparada, dispersando 635 g deKOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g de triacetina em 356 g de água purificada emisturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 900 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Venlafaxina-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 30% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 40-45eC, temperatura do produto de 29-33eC, circulação de ar de40 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica do acelerador1,0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-7 g/min para que fosse obtido umrevestimento uniforme. O Complexo Revestido de Venlafaxina-Resina foiposto, em seguida, a 60SC por 5 horas para cura.Exemplo 12
Preparo de Complexo Revestido de Oxibutinina-Resina
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O Complexo de Oxibutinina-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 300 g de cloridrato de oxibutinina em 8 litros de água purificadae adicionando lentamente 1.586 g da resina AMBERLITE® IRP-69, sobmistura contínua. O pH foi ajustado para 3,9. A dispersão foi misturada por 4horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes deser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo desuspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientesde água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida emestufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50QC até que o teor de umidadefosse aproximadamente 25%. O sistema polimérico KOLLICOAT® SR-30D(540 g) foi adicionado, em seguida, lentamente ao complexo úmido da resinaem misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar uma massauniforme. A massa úmida foi secada de novo a 509C em estufa deconvecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 25%. Osgrânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagema 50eC até que o teor de umidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secosforam moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregandomoinho da marca CO-MILi .
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 761,9 gde KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificadae misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Oxibutinina-Resina1utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 58-729C, temperatura do produto de 26-329C, circulação de ar de16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Oxibutinina-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 horas para cura.
Exemplo 13
Preparo de Complexo Revestido de Metformina-Resina
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O Complexo de Metformina-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 225 g de metformina HC em 4 litros de água purificada eadicionando lentamente 735g da resina AMBERLITE® IRP-69, sob misturacontínua. A dispersão foi misturada por 4 horas e ao final, deixada emrepouso para que se restabelecesse antes de ser efetuada a decantação dosobrenandante. O processo de suspensão/decantação foi repetido duasvezes com quantidades suficientes de água purificada. O complexo úmidoda resina foi secado em seguida em estufa do tipo convecção VWR®,mantida a 50-C até que o teor de umidade fosse aproximadamente 25%.KOLLICOAT® SR-30D (250 g) foi misturado inicialmente a 150 g de águapurificada e a mistura foi adicionada, em seguida, lentamente ao complexoúmido da resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) para formar umamassa uniforme. A massa úmida foi secada de novo a 50eC em estufa deconvecção VWR® para que o teor de umidade ficasse em torno de 20%. Osgrânulos semi-secos foram moídos, em seguida, através de tela de malha40, empregando moinho da marca CO-MIL®, sendo prosseguida a secagema 509C até que o teor de umidade fosse entre 3-7%. Os grânulos secosforam moídos, em seguida, através de uma tela de malha 40, empregandomoinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 761,9 gde KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificadae misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Metformina-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 68-72sC, temperatura do produto de 28-35-C, circulação de ar de16-24 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 5-7 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Metformina-Resina foi posto, em seguida, a 60-C por 5 horas para cura.
Exemplo 14
Preparo de Complexo Revestido de Ibuprofeno-Resina
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
O Complexo de Ibuprofen-Resina foi preparado, dissolvendoinicialmente 400 g de Ibuprofeno em 8 litros de água purificada (ajustadapara pH > 8 com NaOH a 10 N), e adicionado Ientemente a 800 g da resinaPUROLITE® A430MR, sob mistura contínua. A dispersão foi misturada por 4horas e ao final, deixada em repouso para que se restabelecesse antes deser efetuada a decantação do sobrenandante. O processo desuspensão/decantação foi repetido duas vezes com quantidades suficientesde água purificada. O complexo úmido da resina foi secado em seguida emestufa do tipo convecção VWR®, mantida a 50°C até que o teor de umidadefosse aproximadamente 25%. KOLLICOAT® SR-30D (250 g) foi adicionado,em seguida, lentamente ao complexo úmido da resina em misturador do tipoHobart (Kitchen Aid) para formar uma massa uniforme. A massa úmida foisecada de novo a 509C em estufa de convecção VWR® para que o teor deumidade ficasse em torno de 20%. Os grânulos semi-secos foram moídos,em seguida, através de tela de malha 40, empregando moinho da marcaCO-MIL®, sendo prosseguida a secagem a 50°C até que o teor de umidadefosse entre 4-6%. Os grânulos secos foram moídos de novo através de umatela de malha 40, empregando moinho CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, dispersando 761,9 gde KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em 426,7 g de água purificadae misturando por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido emprocessador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se 1.050 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Ibuprofeno-Resina,utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% de ganho depeso. As condições do revestimento foram controladas com temperaturainicial de 55-70eC, temperatura do produto de 28-33eC, circulação de ar de16-21 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-7 g/min para que fosseobtido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Ibuprofeno-Resina foi posto, em seguida, a 60eC por 5 horas para cura.Preparo de suspensão
Exemplo 15
Preparo de suspensão de Albuterol
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A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendoinicialmente 4 g de ácido cítrico em 500 g de água purificada no recipienteprincipal, seguido por adição de 600 g de xarope de milho rico em frutose e300 g de sacarose para ser obtida a solução completa. Em recipienteseparado, foram dissolvidos 0,032 g do corante FD&C Amarelo N9 6 e 0,072g do FD&C Vermelho N9 40 em quantidade suficiente de água purificada, etransferidos, em seguida, para o recipiente principal. O amido (50,13 g) foiintroduzido, em seguida, lentamente no recipiente principal, em mistura sobcondições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida dispersãouniforme. Em outro recipiente, 200 g de glicerina foram adicionados eaquecidos até 45-509C, antes de serem adicionados 3,6 g de metilparabenoe 0,4 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos,a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 4,35 g degoma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim ser formadadispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para orecipiente principal, em mistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 22,44 g desabor de morango/banana foram adicionados e a Base de Suspensão dePlacebo foi obtida, ajustando-se o peso final para 1.742,45 g com águapurificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparada asuspensão final, foram dissolvidos 0,55 g de polissorbato 80 em 100 g de água purificada, seguido por adição de 435,6 g de Base de Suspensão dePlacebo. O Complexo Revestido de Albuterol-Resina, preparado conformedescrito no Exemplo (5,54 g) foi, em seguida, introduzido lentamente nadispersão acima, misturando-se suavemente. A suspensão final foi obtidapor ajuste do volume para 500 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
Exemplo 16
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page58</column></row><table>
A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendoinicialmente 8 g de ácido tartárico em quantidade apropriada de águapurificada no recipiente principal, seguido por adição de 1.200 g de xaropede milho rico em frutose e 600 g de sacarose para ser obtida a soluçãocompleta. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,144 g de FD&CVermelho Ns 40 em quantidade suficiente de água purificada, e transferidos,em seguida, para o recipiente principal. A celulose microcristalina AVICELRC-591 (48 g) foi introduzida, em seguida, lentamente no recipienteprincipal, em mistura sob condições de alto cisalhamento para ser obtidadispersão uniforme. Em outro recipiente, 400 g de glicerina foramadicionados e aquecidos até 45-50QC, antes de serem adicionados 7,2 g demetilparabeno e 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenosforam dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperaturaambiente, e 7,68 g de goma xantana foram lentamente introduzidos nasolução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foitransferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sobcondições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensãouniforme. 2,06 g de sabor de cereja foram adicionados e a Base deSuspensão de Placebo foi obtida, ajustando-se o peso final para 3.484,91 gcom água purificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparadaa suspensão final, foram dissolvidos 0,1 g de metilbissulfito e 0,11 g dotensoativo Polissorbato 80 em 20 g de água purificada, seguido por adiçãode 87,12 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido deMorfina-Resina, preparado de acordo com o Exemplo 1 de 3,2 g, foi, emseguida, introduzido lentamente na dispersão acima, misturando-sesuavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 500 mlcom a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
Exemplo 17
Preparo de Suspensão de Oxicodona
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendoinicialmente 8 g de ácido tartárico em quantidade apropriada de águapurificada no recipiente principal, seguido por adição de 1.200 g de xaropede milho rico em frutose e 600 g de sacarose para ser obtida a soluçãocompleta. Em recipiente separado, foram dissolvidos 0,144 g de FD&CVermelho Ns 40 em quantidade suficiente de água purificada, e transferidos,em seguida, para o recipiente principal. A celulose microcristalina AVICELRC-591 (48 g) foi introduzida, em seguida, lentamente no recipienteprincipal, em mistura sob condições de alto cisalhamento para ser obtidadispersão uniforme. Em outro recipiente, 400 g de giicerina foramadicionados e aquecidos até 45-50eC, antes de serem adicionados 7,2 g demetilparabeno e 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenosforam dissolvidos, a solução foi resfriada, em seguida, até a temperaturaambiente, e 7,68 g de goma xantana foram lentamente introduzidos nasolução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foitransferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sobcondições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensãouniforme. 2,06 g de sabor de morango foram adicionados e a Base deSuspensão de Placebo foi obtida, ajustando-se o peso final para 3.484,91 gcom água purificada e misturando até que uniforme. A fim de ser preparadaa suspensão final, foram dissolvidos 0,5 g de metilbissulfito e 0,55 g dotensoativo Polissorbato 80 em 100 g de água purificada, seguido por adiçãode 435,6 g de Base de Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido deOxicodona-Resina, preparado de acordo com o Exemplo 2 (5,66 g), foi, emseguida, introduzido lentamente na dispersão acima, misturando-sesuavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 500 mlcom a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.Exemplo 18
Formulação de Comprimido de Desintegração OralPreparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
<table>table see original document page 61</column></row><table>
O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissolvendo inicialmente 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de águapurificada, aquecida até 75-80sC, seguido pela adição de 1.758 g da resinaAMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, asuspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse e lavadacom água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a 50eCaté que a umidade fosse em torno de 5%. A solução PVP foi preparada,dissolvendo-se 116 g de PVP da KOLLIDON K-30 em 1.151 g de águapurificada, e a solução foi adicionada lentamente ao Complexo deDextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) paraformar uma massa uniforme, secada a 50eC até que a umidade atingisseentre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de umatela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, inicialmentemisturando-se suavemente 635 g de KOLLICOAT® SR-30D, 9,5 g detriacetina em 356 g de água purificada por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado VECTOR®FLM-1, aplicando-se 900 g da solução de revestimento a 600 g do Complexode Dextrometorfano-Resina, utilizando o processo de WURSTER queresultou em 30% de ganho de peso. As condições do revestimento foramcontroladas com temperatura inicial de 62-76eC, temperatura do produto de28-35sC, circulação de ar de 16-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2,pressão atmosférica do acelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6g/min para que fosse obtido um revestimento uniforme. O ComplexoRevestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5horas para cura.
Preparo de Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina
Um Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foipreparado da forma como segue:
<table>table see orignal document page 62</column></row><table>
O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foipreparado, dissolvendo inicialmente 119,28 g de dextrometorfano HBr em 1litro de água purificada, aquecida até 75-80eC, seguido pela adição de223,01 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que serestabelecesse, sendo em seguida decantada e lavada com água purificadaduas vezes e secada em estufa mantida a 50QC até que a umidade fosse emtorno de 5%. O complexo seco da resina foi peneirado manualmente atravésde tela de malha 40.
Preparo de comprimidos
A Resina Revestida de Dextrometorfano e a Resina NãoRevestida de Dextrometorfano deste exemplo foram utilizadas no preparo decomprimidos da forma como segue<table>table see original document page 63</column></row><table>
Um lote pequeno de comprimidos foi preparado, adicionando-seinicialmente quantidades da Resina Não-Revestida e da Revestida deDextrometorfano, silicato de cálcio, zeopharm, dióxido de silicone, celulosemicrocristalina, crospovidona, substituto de áçucar Acessulfame-K,Aspartame e manitol, nas quantidades especificadas na formulação acima,em misturador e misturando-se por 10 minutos. Estearato de magnésio (1,0g) foi adicionado à mistura em pó e misturado por mais 3 minutos. A misturafinal foi descarregada em uma máquina para pressionar comprimidosRIMEK®, equipada com ferramenta côncava convencional de 3/8", ecomprimidos de dureza moderada (3-6 Kp testados pelo analisador dedureza de comprimido VANDERKAMP®) foram comprimidos.
A taxa de liberação da dissolução dos comprimidos de liberaçãoprolongada de dextrometorfano de desintegração oral da invenção foiconduzida em 900 ml 0.4M KH2PO4 em pá, 50 rpm, e os resultados doscomprimidos foram comparáveis aos resultados da suspensão ER.Exemplo 19
Migração de cor de corantes solúveis em água em formulações finaiscontendo Complexos de Fármaco-Resina de Troca lônica revestidos comRevestimento Polimérico da marca EUDRAGIT - Exemplo comparativo
Em uma suspensão de Dextrometorfano, preparada comComplexo de Dextrometorfano-Resina sem revestimento e revestido comEUDRAGIT, foi observada migração de cor; esta migração de cor foi maisacentuada a 40-C/ 75% UR, comparado a 25-C / 60% UR.
Preparo de Complexo Não-revestido e Revestido de Dextrometorfano-
<table>table see original document page 64</column></row><table>
O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foipreparado, dissolvendo inicialmente 119,28 g de dextrometorfano HBr em 1litro de água purificada, aquecida até 75-80-C, seguido pela adição de223,01 g da resina AMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso para que serestabelecesse, sendo em seguida decantada e lavada com água purificadaduas vezes e secada em estufa mantida a 50eC até que o teor de umidadefosse em torno de 5%. O complexo seco da resina foi peneiradomanualmente através de tela de malha 40.
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado,dissolvendo inicialmente 954,2 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de águapurificada, aquecida até 75-80°C, seguido pela adição de 1.784 g da resinaAMBERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, asuspensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, decantada elavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a50°C até que a umidade fosse em torno de 5%. A solução de PVP foipreparada, dissolvendo-se 116 g de KOLLIDON K-30 em -528,4 g de águapurificada, sendo esta adicionada lentamente ao Complexo deDextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (Kitchen Aid) paraformar uma massa uniforme, secada a 50°C até que a umidade atingisseentre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, através de umatela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.
A solução de revestimento foi preparada, misturando-sesuvamente 334,89 g do sistema polimérico Eudragit RS-30D, 0,29g dotensoativo polissorbato 80, 20,25 g de citrato de trietila e 292,2 g de águapurificada por 45 minutos, seguido por adição de 50,19 g de talco, sendoprosseguida a mistura por 1 hora. O processo de revestimento foi conduzidoem processador de leito fluidizado Glatt GPCG-1, aplicando-se 698 g dasolução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfano-Resina,utilizando o Processo de WURSTER que resultou em 28,5% de ganho depeso. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, emseguida, a 60°C por 5 horas para cura.
Preparo de Suspensão de Dextrometorfano<table>table see original document page 66</column></row><table>
A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendoinicialmente 6 g de ácido cítrico em quantidade apropriada de águapurificada do total de 1.015 g no recipiente principal, seguido por adição de300 g de sacarose e 600 g de xarope de milho rico em frutose para serobtida a solução completa. Em recipiente separado, foram dissolvidos0,03278 g de FD&C Amarelo Ne 6 em quantidade suficiente de águapurificada, e transferidos, em seguida, para o recipiente principal. Em outrorecipiente, 100 g de propilenoglicol foram adicionados e aquecidos até 45-50̊C, antes de serem adicionados 3,6 g de metilparabeno e 0,6 g depropilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos, a soluçãofoi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, e 10,51 g de gomatragacanta e 3,59 g de goma xantana foram lentamente introduzidos nasolução a fim de ser formada dispersão uniforme. A goma em dispersão foitransferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sobcondições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida suspensãouniforme. 2,01 g de sabor de laranja foram adicionados e a Base deSuspensão de Placebo foi obtida por adição do restante da água purificada emisturada até que uniforme. A fim de ser preparada a suspensão final, foramdissolvidos 0,22 g do tensoativo Polissorbato 80 em 10 g de água purificada,seguido por adição de 203,15 g de Base de Suspensão de Placebo. 2,69 gde complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Renina e 1 g de ComplexoRevestido de Dextrometorfano-Resina foram introduzidos lentamente nadispersão acima, misturando-se gentilmente. A suspensão final foi obtida porajuste do volume para 200 ml com a quantidade apropriada de águapurificada e mistura até que uniforme.
Quando complexos de fármaco-resina de troca iônica, que forampreparados de acordo com a invenção e revestidos com copolímeros deácido metacrílico, como revestimento de polímero da marca EUDRAGIT,foram misturados com corante na suspensão líquida, o corante tendeu amigrar para a superfície do polímero e resultou em distribuição não uniformede cor no líquido. O uso de polímero da marca EUDRAGIT na suspensãolíquida final, contendo corantes solúveis em água, cria questões relativas àdistribuição de cor não uniforme, em decorrência de migração da cor. Alémdisso, em virtude de a natureza do polímero da marca EUDRAGIT, opolímero causou floculação da resina, resultando em aglomerados em flocosna suspensão líquida.
Exemplo 20
Etilcelulose-Fármaco Revestido - Resina de Troca iônica em Formulação deSuspensão Líquida - Exemplo comparativo
Em suspensão de Dextrometorfano, preparada com complexode dextrometorfano-resina não-revestido e revestido com AQUACOAT®,foram observados flocos soltos e espessos na suspensão. Essa formação foimais pronunciada a AO-CI75% UR do que a 25eC/ 60% UR.Preparo de Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina
<table>table see original document page 68</column></row><table>
A solução de revestimento foi preparada, inicialmentemisturando-se suavemente 460,08 g de AQUACOAT ECD-30 e 33,56 g desebacato de dibutila por 45 minutos, seguido por adição de 115,97 g de água purificada e prosseguindo a mistura por 30 minutos. O processo derevestimento foi conduzido em processador de leito fluidizado Glatt GPCG-1,aplicando-se 615 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo deDextrometorfano-Resina, utilizando o Processo de WURSTER que resultouem 28,9% de ganho de peso. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 60eC por 5 horas para cura.
Preparo de suspensão de Dextrometorfano
<table>table see original document page 68</column></row><table>
A fim de ser preparada a suspensão final, foram dissolvidos 0,22g do tensoativo Polissorbato 80 em 10 g de água purificada, seguido poradição de 203,14 g de Base de Suspensão de Placebo. 1,50 g de complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Renina e 2,68 g de Complexo Revestidode Dextrometorfano-Resina foram introduzidos lentamente na dispersãoacima, misturando-se gentilmente. A suspensão final foi obtida por ajuste dovolume para 200 ml com a quantidade apropriada de água purificada emistura até que uniforme.
Quando as partículas revestidas por etilcelulose foramproduzidas em suspensão líquida, as partículas revestidas se apresentaramem flocos, expandidas e espessadas, indicando que o revestimento deetilcelulose estava pouco aderido à superfície da partícula. Estas partículasrevestidas por etilcelulose exibiram pouca ou nenhuma redução significativana taxa de liberação do fármaco.
Características de resistência a abuso de produtos da invenção
Exemplo 21 - Preparo de Complexo Não-revestido e Revestido deDextrometorfano-Resina
<table>table see original document page 69</column></row><table>
O Complexo Não-revestido de Dextrometorfano-Resina foipreparado, dissolvendo inicialmente 95,42 g de dextrometorfano HBr em 0,8litro de água purificada, aquecida até 75-809C, seguido pela adição de175,82 g da resina AMBERLITE® IRP-69 (anídrica), misturando-sesuavemente por 4 horas. Ao final, a suspensão foi deixada em repouso paraque se restabelecesse, decantada e lavada com água purificada duas vezes,sendo secada em estufa mantida a 50eC até que a umidade fosse em tornode 5%. O complexo seco da resina foi peneirado manualmente através detela de malha 40.
<table>table see original document page 69</column></row><table><table> table see orginal document page 70</column></row><table>
O Complexo de Dextrometorfano-Resina foi preparado, dissol-vendo inicialmente 954 g de dextrometorfano HBr em 8 litros de água purifi-cada, aquecida até 75-809C, seguido pela adição de 1.758 g da resina AM-BERLITE® IRP-69, misturando-se suavemente por 4 horas. Ao final, a sus-pensão foi deixada em repouso para que se restabelecesse, decantada elavada com água purificada duas vezes, sendo secada em estufa mantida a50eC até que a umidade fosse em torno de 5%. A solução de polivinil pirroli-dona (PVP) foi preparada, dissolvendo 116 g de PVP KOLLIDON K-30 em1.151 g de água purificada, sendo a solução adicionada lentamente aoComplexo de Dextrometorfano-Resina em misturador do tipo Hobart (KitchenAid) para formar uma massa uniforme, secada a 50eC até que a umidadeatingisse entre 3-7%. Os grânulos secos foram moídos, em seguida, atravésde uma tela de malha 40, empregando moinho da marca CO-MIL®.A solução de revestimento foi preparada, inicialmente misturan-do-se suavemente 761 g de KOLLICOAT® SR-30D, 11,4 g de triacetina em427 g de água purificada por 1 hora. O processo de revestimento foi condu-zido em processador de leito fluidizado VECTOR® FLM-1, aplicando-se1.050 g da solução de revestimento a 600 g do Complexo de Dextrometorfa-no-Resina, utilizando o processo de WURSTER que resultou em 35% deganho de peso. As condições do revestimento foram controladas com tem-peratura inicial de 59-75eC, temperatura do produto de 27-35sC, circulaçãode ar de 15-20 cfm, pressão no bocal de 2,5 kg/cm2, pressão atmosférica doacelerador 1.0 kg/cm2 e taxa de atomização de 4-6 g/min para que fosse ob-tido um revestimento uniforme. O Complexo Revestido de Dextrometorfano-Resina foi posto, em seguida, a 609C por 5 horas para cura.Preparo de Suspensão de Dextrometorfano ER<table>table see original document page 71</column></row><table>
A fim de preparar a Suspensão de Dextrometorfano ER, a mistu-ra da resina foi preparada por mistura de 0,476 g de resina não revestida dedextrometorfano e 1.596 g de resina revestida de dextrometorfano. Foi efe-tuada, subseqüentemente, a passagem da mistura através de moinho damarca CO-MIL®, equipado com tela de malha 40. A Suspensão de Dextro-metorfano foi preparada, dissolvendo 0,11 g do tensoativo Polissorbato 80 e0,1 g de metabissulfito de sódio em 20 g de água purificada, seguido poradição de 87,12 g de base de suspensão de placebo. A mistura da resina,constituída por Complexo de Dextrometorfano-Resina revestido e não-revestido foi introduzida, lentamente, na dispersão acima, misturando-se su-avemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume para 100 mlcom a quantidade apropriada de água purificada e mistura até que uniforme.
Uma outra suspensão foi preparada com os mesmos ingredien-tes e procedimentos, exceto que a mistura da resina não foi moída com moi-nho da marca CO-MIL®.
Foi efetuada a dissolução de ambas as suspensões em 500 mlde HCI a 0,1 N por 1 hora, seguido por 900 ml de tampão em pH 6,8, atécompletar 24 horas, sob mistura com pás, 50 rpm, e estas foram compara-das. Os resultados indicaram não haver diferenças estatisticamente signifi-cativas entre ambas. As forças externas potentes da moagem, aplicadas aocomplexo de resina não-revestido e revestido, não alteraram o perfil de dis-solução de sua suspensão, quando comparado à suspensão preparada commistura de resina não moída, indicando que o filme flexível não é rompido.
O complexo de fármaco-resina com filme de polímero exibiu re-sistência aumentada a um possível uso excessivo. As partículas revestidas,submetidas a formas mecânicas de trituração, conforme descrito acima, não alteraram os seus perfis de dissolução, indicando que a formação de com-plexo associado a filme altamente flexível faz com que a remoção do fárma-co das partículas revestidas com meios mecânicos comuns seja extrema-mente difícil.
Exemplo 22
Preparo de Suspensão de Pseudoefedrina _
<table>table see original document page 72</column></row><table>
A Base de Suspensão de Placebo foi preparada, dissolvendoinicialmente 8 g de ácido cítrico em quantidade apropriada de água purifica-da no recipiente principal, seguido por adição de 600 g de sacarose e 1.200g de xarope de milho rico em frutose para ser obtida a solução completa. Emrecipiente separado, foram dissolvidos 0,064 g do corante FD&C Amarelo Ns6 e 0,144 g do FD&C Vermelho Ne 40 em quantidade suficiente de água pu-rificada, sendo transferidos, em seguida, para o recipiente principal. O amido(100,26 g) foi introduzido, em seguida, lentamente no recipiente principal, emmistura sob condições de alta velocidade/cisalhamento para ser obtida dis-persão uniforme. Em outro recipiente, foram adicionados 400 g de glicerina e aquecidos até 45-50sC, antes de serem adicionados 7,2 g de metilparabenoe 0,8 g de propilparabeno. Depois que os dois parabenos foram dissolvidos,a solução foi resfriada, em seguida, até a temperatura ambiente, é 8,7 g degoma xantana foram lentamente introduzidos na solução a fim de ser forma-da dispersão uniforme. A goma em dispersão foi transferida, em seguida, para o recipiente principal, em mistura sob condições de alta velocida-de/cisalhamento para ser obtida suspensão uniforme. 44,88 g de sabor demorango/banana foram adicionados e a Base de Suspensão de Placebo foiobtida por adição do restante da água purificada e misturada até que unifor-me.
A fim de ser preparada a Suspensão de Pseudoefedrina ER, foiefetuada a passagem de 3,11 g do Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina através do CO-MIL®, equipado com tela de malha 40. A Suspensãode Pseudoefedrina foi preparada, dissolvendo 0,11 g do tensoativo Polissor-bato 80 em 20 g de água purificada, seguido por adição de 87,12 g de Basede Suspensão de Placebo. O Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina foi introduzido, em seguida, lentamente na dispersão acima, mistu-rando-se suavemente. A suspensão final foi obtida por ajuste do volume pa-ra 100 ml com a quantidade apropriada de água purificada e mistura até queuniforme.
Uma outra suspensão foi preparada com os mesmos ingredien-tes e procedimentos, exceto que o Complexo Revestido de Pseudoefedrina-Resina não foi moído com CO-MIL®.Foi efetuada a dissolução de ambas as suspensões em 500 mlde HCI a 0,1 N por 1 hora, seguido por 900 ml de tampão em pH 6,8, atécompletar 24 horas, sob mistura com pás, 50 rpm, e estas foram compara-das. Os resultados indicaram não haver diferenças estatisticamente signifi- cativas entre ambas. As forças externas potentes de moagem, aplicadas aocomplexo revestido de resina moído não alteraram o perfil de dissolução desua suspensão quando comparado à suspensão preparada com resina re-vestida não moída.
Todas as patentes, publicações de patentes e outras publica- ções listadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referêncianeste pedido de patente. Embora a invenção tenha sido descrita em referên-cia a uma concretização especialmente preferida, será apreciado que modi-ficações podem ser efetuadas sem se distanciar do espírito da invenção.Estas modificações destinam-se a se ser enquadradas na abrangência dasreivindicações anexas.

Claims (52)

1. Formulação com características de liberação modificada,compreendendo excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, pelo menos,um complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimento, compreen-dendo um fármaco ativo ligado a uma resina de troca iônica farmaceutica-mente aceitável e contando com revestimento de barreira polimérico, nãoiônico, permeável à água, insolúvel em água e de alta resistência à tensão,em que a formulação é um comprimido que se desintegra por via oral, ocomplexo fármaco-resina de troca iônica compreendendo ainda um retardan-te de liberação em uma matriz com o complexo fármaco-resina de troca iônica.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do revestimento de barreira é caracterizado por ser substancialmente antia-derente quando aplicado ao complexo na ausência de um agente antiade-rente.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que o complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentocompreende ainda um retardante de liberação em uma matriz com o com-plexo fármaco-resina de troca iônica.
4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, em que o referido retardante de liberação é selecionado do grupoconstituído por um polímero de acetato de polivinila, um acetato de celulose,polímeros de etilcelulose e ftalato de celulose.
5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, em que o revestimento de barreira possui aderência de aproxima-damente 2 ou menos quando medida pelo método de Hõssel a 20SC/80% deumidade relativa e 30sC/75% de umidade relativa.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, em que o reves-timento de barreira possui aderência de aproximadamente 0,5 ou menos.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, em que o revestimento de barreira possui fator de alongamento de,pelo menos, aproximadamente 100%.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, em que o reves-timento de barreira possui fator de alongamento que varia de aproximada-mente 150% a 400%.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, em que o revestimento de barreira compreende de 5% a 200% empeso do complexo não-revestido.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, em que o re-vestimento de barreira compreende de 25% a 50% em peso do complexonão-revestido.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em queo revestimento de barreira compreende de 30% a 45% em peso do comple-xo não-revestido.
12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, em que o revestimento de barreira é um revestimento curado.
13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, em que o complexo compreende ainda um agente impregnantehidrofílico.
14. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, em que o revestimento de barreira compreende um polímero deacetato de polivinila.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 14, em que o po-límero de acetato de polivinila compreende de aproximadamente 70% a a-proximadamente 95% p/p da camada de revestimento.
16. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações25 de 1 a 15, em que o revestimento de barreira compreende um polímero deacetato de polivinila, um estabilizante, um tensoativo e um plastificante.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, em que o es-tabilizante é polivinilpirrolidona e o tensoativo é Iauril sulfato de sódio.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, em que a po-30 Iivinilpirrolidona compreende de aproximadamente 5 a aproximadamente25% p/p do revestimento.
19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 18, em que o plastificante compreende de aproximadamente 2,5 aaproximadamente 25% p/p dos sólidos no revestimento.
20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 19, em que o plastificante é selecionado do grupo constituído porsebacato de dibutila, polietilenoglicol, polivinil álcool, citrato de trietila, acetiltrietil citrato, acetil tributil citrato, citrato tributil, triacetina, Soluphor P e mistu-ras destes.
21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 20, em que a formulação compreende dois ou mais princípios farma-ceuticamente ativos.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 21, em que a for-mulação compreende, pelo menos, um complexo fármaco-resina de trocaiônica com revestimento, compreendendo um primeiro fármaco farmaceuti-camente ativo, e um segundo complexo fármaco-resina de troca iônica,compreendendo um segundo fármaco farmaceuticamente ativo.
23. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 22, em que a formulação compreende ainda uma mistura de comple-xo fármaco-resina sem revestimento, compreendendo um fármaco farma-ceuticamente ativo ligado a uma resina de troca iônica.
24. Formulação de acordo com a reivindicação 23, em que o fár-maco farmaceuticamente ativo é dextrometorfano.
25. Formulação de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em quea proporção existente entre o complexo fármaco-resina sem revestimento eo complexo fármaco-resina com revestimento é de 30:70 em peso.
26. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 25, a qual é uma suspensão líquida que compreende uma base emsuspensão farmaceuticamente aceitável.
27. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 25, a qual é uma formulação sólida.
28. Formulação de acordo com a reivindicação 27, em que a for-mulação sólida é um comprimido que se desintegra por via oral.
29. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 23, 25 a 28, em que o íármaco é selecionado do grupo constituído pormorfina, oxicodona, albuterol, metilfenidato, dextrometorfano, codeína tra-madol, pseudoefedrina, fenilefrina, hidrocodona, venlafaxina, ibuprofeno,oxibutinina, metformina, clonidina, dexclorfeniramina, fexofenadina, difeni-dramina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, anfetamina, naproxeno, diclofe-nac, selegilina, paroxetina, amoxicilina e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes.
30. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 29, em que o íármaco farmaceuticamente ativo no, pelo menos, únicocomplexo fármaco-resina de troca iônica com revestimento é morfina.
31. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que amorfina é sulfato de morfina.
32. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimento,útil no preparo de formulações de liberação modificada, o referido complexocompreendendo um fármaco farmaceuticamente ativo ligado a uma resinade troca iônica farmaceuticamente aceitável, e com revestimento curado debarreira polimérico não iônica, permeável à água, insolúvel em água e dealta resistência à tensão.
33. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentode acordo com a reivindicação 32, compreendendo ainda um agente im-pregnante hidrofílico.
34. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentode acordo com a reivindicação 32, compreendendo ainda um retardante deliberação insolúvel em água.
35. Complexo de fármaco-resina de troca iônica com revesti-mento em matriz, útil no preparo de formulações de liberação modificada, oreferido complexo compreendendo um fármaco farmaceuticamente ativo li-gado a uma resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável, e com re-vestimento curado de barreira polimérico não iônico, permeável à água, inso-lúvel em água e de alta resistência à tensão, além de um retardante de libe-ração insolúvel em água em uma matriz com o complexo fármaco-resina detroca iônica.
36. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentode acordo com a reivindicação 34 ou Matriz de acordo com a reivindicação-35, em que o retardante de liberação compreende um polímero acrílico.
37. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimento ou matriz de acordo coma reivindicação 36, em que o retardante de libera-ção é selecionado do grupo constituído por polímero de acetato de polivinil,etilcelulose, acetato de celulose, polímeros ou copolímeros à base de acríli-co, ftalato de celulose e misturas destes.
38. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentoou matriz de acordo com a reivindicação 37, em que o retardante de libera-ção compreende um polímero de acetato de polivinila.
39. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentoou matriz de acordo com a reivindicação 37, em que o retardante de libera-ção compreende um copolímero neutro, incluindo etilacrilato e metil metacri-lato.
40. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentoou matriz de acordo com a reivindicação 37, em que o revestimento de bar-reira compreende polímero de acetato de polivinila, um estabilizante, um ten-soativo e um plastificante.
41. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentoou matriz de acordo com a reivindicação 40, em que o plastificante é sele-cionado do grupo constituído por sebacato de dibutila, propilenoglicol, polieti-lenoglicol, polivinil álcool, citrato de trietila, acetil trietil citrato, acetil tributilcitrato, tributil citrato, triacetina, Soluphor P e misturas destes.
42. Complexo fármaco-resina de troca iônica com revestimentoou matriz de acordo com a reivindicação 41, em que o plastificante é triaceti-na.
43. Método de preparo de um complexo fármaco-resina de trocaiônica com revestimento, útil no preparo de formulações de liberação modifi- cada, o referido método compreendendo as etapas de:formação de um complexo fármaco-resina de troca iônica que é compostopor um fármaco farmaceuticamente aceitável e uma resina de troca iônicafarmaceuticamente aceitável;mistura de um retardante de liberação insolúvel em água;aplicação de uma camada de revestimento ao complexo fármaco-resina detroca iônica, compreendendo um revestimento de barreira substancialmenteantiaderentes, de alta resistência à tensão e permeável à água; ecura da referida camada de revestimento.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a referidacamada de revestimento compreende um plastificante.
45. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o reves-timento de barreira é aplicado sob a forma de dispersão à base de água.
46. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o reves-timento de barreira permeável à água compreende um polímero de acetatode polivinila.
47. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o com-plexo fármaco-resina de troca iônica é formado antes de ser acrescentado oretardante de liberação insolúvel em água.
48. Produto para liberação modificada de um fármaco, o referidoproduto compreendendo embalagem incluindo o complexo fármaco-resinaou matriz do complexo fármaco-resina, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 32 a 42.
49. Produto de acordo com a reivindicação 48, em que o produtoé uma embalagem em blister.
50. Produto de acordo com a reivindicação 48, em que a referidaembalagem compreende um frasco.
51. Produto de acordo com a reivindicação 48, em que a referidaembalagem compreende um dispositivo dosimetrado.
52. Produto de acordo com a reivindicação 48, compreendendoum primeiro recipiente contendo uma base em suspensão e um segundorecipiente contendo um complexo fármaco-resina de troca iônica com reves-timento, como definido em qualquer uma das reivindicações de 32 a 42.
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