BRPI0709608A2 - derivado de quinolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste - Google Patents

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BRPI0709608A2
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aryl
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cyclohexylamino
fluoro
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BRPI0709608-9A
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Yuji Koga
Takao Okuda
Susumu Watanuki
Takashi Kamikubo
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Moritomo
Jiro Fujiyasu
Michihito Kageyama
Toshio Uemura
Jun Takasaki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

DERIVADO DE QUINOLONA OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DESTE. [PROBLEMAS] Fornecer um composto tendo um excelente efeito inibitório sobre a agregação plaquetária. [MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS] Divulgado é um derivado de quinolona tendo um alquila inferior, um cicloalquila ou semelhantes na posição 1; -N(R^ 0^)C(O)-alquileno inferior-CO~ 2~R^ 0^, um alquileno inferior-CO~ 2~R^ 0^, um alquenileno inferior- CO~ 2~R^ 0^, -O-alquenileno inferior-CO~ 2~R^ 0^, -O-(alquileno inferior que pode ser substituído por -CO~ 2~R^ 0^)-arila, -O-alquenileno inferior-CO~ 2~R^ 0^ (em que R^ 0^ representa H ou um alquila inferior) na posição 3; um halogênio na posição 6; e um grupo amino substituído por um substituinte tendo uma estrutura cíclica na posição 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Foi descoberto que o derivado de quinolona tem um excelente efeito que inibe P2Y12Y. Também foi descoberto que o derivado de quinolona tem um excelente efeito inibitório sobre a agregação plaquetária. Portanto, o derivado de quinolona ou o sal farmaceuticamente aceitável deste é útil como um inibidor de agregação plaquetária.

Description

"DERIVADO DE QUINOLONA OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVELDESTE"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a um produto farmacêutico, particularmente umnovo derivado de quinolona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é útil comoum inibidor de agregação plaquetária ou um inibidor de P2Y12.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Desde a descoberta por Donne et al. em 1842, plaquetas sangüíneas foramconsideradas durante um longo período de tempo como um componente do sanguenecessário para a hemostasia. Hoje em dia, foi revelado que plaquetas não apenassimplesmente desempenham o papel principal no mecanismo hemostático mas tambémmostram propriedades multifuncionais clinicamente notáveis tais como preocupação naconcretização de arteriosclerose, doenças do órgão circulatório incluindo doençastrombóticas, metástase, inflamação, reação de rejeição depois de transplantação e reaçãoimune.
No geral, terapias para reperfusão sangüínea com agentes farmacêuticos oumétodos físicos foram realizadas para doenças trombóticas e doenças isquêmicas.Entretanto, um fenômeno em que a ativação, aderência e agregação de plaquetas sãoaceleradas depois de realizar revascularização devido à decomposição de tecidosvasculares incluindo células endoteliais, ou colapso do equilíbrio fibrinólise-coagulação ousemelhantes causado pelo medicamento por si só, foi recentemente descoberto e causaproblemas clínicos. Por exemplo, foi revelado que depois da recirculação por uma terapiatrombolítica usando t-PA ou semelhantes, capacidade de fibrinólise e capacidade decoagulação são ativadas e colapsos do equilíbrio fibrinólise-coagulação sistêmicos.Clinicamente, isto resulta em reobstrução que tem causado um problema terapeuticamenteamplo (Referência da não patente 1).
Por outro lado, uma terapia PTCA ou um método stent permanente foi rapidamentese popularizando e conquistando um certo resultado para o tratamento de doenças combase em angina pectoris, infarto do miocárdio e semelhantes, constrição da artéria coronáriae constrição da aorta. Entretanto, visto que estes métodos terapêuticos danificam tecidosvasculares incluindo células endoteliais, obstrução coronária aguda, e ainda reconstriçãoque ocorre no estágio crônico, foram causa de problemas. Plaquetas estão adquirindo umpapel importante em vários efeitos trombolíticos da doença (reobstrução e semelhantes)depois de uma tal revascularização. Assim, a efetividade de um agente anti-plaquetário éesperada, mas efeitos suficientes dos agentes anti-plaquetários convencionais não foramconfirmados.
Como agentes preventivos ou terapêuticos para tais doenças do órgão do sistemacirculatório, aspirina, cilostazol, prostaglandina I2, prostaglandina E1, ticlopidina, clopidogrel,dipiridamol e semelhantes inibidores de agregação plaquetária foram usados. Também nosúltimos anos, um antagonista de GPIIb/llla que inibe a etapa final da agregação plaquetáriatem forte atividade de inibição da agregação plaquetária foi desenvolvido, mas seu uso élimitado à infusão por gotejamento intravenoso na fase aguda da trombose (Referência danão patente 2).
Nos últimos anos, foi revelado que, com respeito à ticlopidina e clopidogrel que sãousados como agentes anti-plaquetários, estes estão exercendo atividade inibitória deagregação plaquetária através da inibição de P2Y12 como um receptor de ADP pelos seusmetabólitos ativos. De acordo com isso, um derivado de triazolo[4,5-D]pirimidina (Referênciada Patente 1), derivados de piperazina e/ou homopiperazina (Referência da Patente 2 eReferência da Patente 3), um derivado de pirazolidinodiona (Referência da Patente 4), umderivado de isoquinolinona (Referência da Patente 5) e semelhantes foram relatados comocompostos tendo atividade inibitória de P2Y12.
Por outro lado, Referências da Patente 6 e 7 são conhecidas como derivados de quinolona.
Na Referência da Patente 6, um composto representado por uma fórmula (A) tendoação antimicrobiana é conhecido, mas o controle da atividade inibitória de agregaçãoplaquetária por estes derivados não é conhecida. Além disso, sua estrutura é diferente do20 composto da presente invenção em termos que a porção que corresponde a R5 docomposto da presente invenção é um ácido carboxílico, éster ou carbamoila.
<formula>formula see original document page3</formula>
(Na fórmula, R1 representa -OR9, grupo amino ou grupo alquilamino inferior, e R9átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção carbóxi. Ver o dito jornal oficial para outrossímbolos.)
fórmula (B) tem atividade inibitória de P2Y12. Entretanto, sua estrutura é diferente docomposto da presente invenção em termos que a porção que corresponde a R5 docomposto da presente invenção é carbamoila.<formula>formula see original document page 4</formula>
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Na Referência da Patente 8, é relatado que um composto representado por umafórmula (C) tem atividade inibitória de P2Y12. Entretanto, sua estrutura é diferente docomposto da presente invenção em termos que a porção que corresponde a R5 docomposto da presente invenção é carbamoila.
<formula>formula see original document page 4</formula>
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Referência da não patente 1: "Journal of American College of Cardiology", 1988,vol. 12, p. 616-623
Referência da não patente 2: "Sogo Rinsho (Synthetic Clinic)", 2003, vol. 52, p.1516-1521
Referência da Patente 1: Publicação Internacional WO 00/34283
Referência da Patente 2: Publicação Internacional WO 02/098856
Referência da Patente 3: Publicação Internacional WO 03/022214
Referência da Patente 4: Publicação Internacional WO 05/000281
Referência da Patente 5: Publicação Internacional WO 05/035520
Referência da Patente 6: Publicação Internacional WO 98/23592
Referência da Patente 7: Publicação Internacional WO 05/009971
Referência da Patente 8: Publicação Internacional WO 06/077851
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO TEM PARA RESOLVER
Sob uma tal situação, é intensamente desejado desenvolver um agente anti-plaquetário com um alto perfil de segurança, com um menor efeito adverso de hemorragia ecom eficácias farmacêuticas distintas, não apenas na fase aguda mas também na fasecrônica. Assim, é um objetivo da invenção desenvolver um inibidor de agregação plaquetáriaou um inibidor de P2Y12 tendo um alto efeito farmacológico e um equilíbrio vantajoso entreo efeito farmacológico e o perfil de segurança.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Consequentemente, os presentes inventores conduziram estudos intensivos com oobjetivo de superar os problemas acima mencionados e, como um resultado, descobriramque um novo derivado de quinolona tem excelente atividade inibitória de agregaçãoplaquetária ou atividade inibitória de P2Y12 e tem excelente farmacocinética, e desse modo,realizada a presente invenção.
Isto é, a presente invenção diz respeito a um derivado de quinolona representadopela fórmula geral seguinte (I) ou um sal farmacêutica mente aceitável deste.
<formula>formula see original document page 5</formula>
[Símbolos na fórmula representam os significados seguintes,
R1: cicloalquila ou alquileno inferior-cicloalquila,
em que o cicloalquila em R1 pode ser substituído,
R2:-H ou halogênio,
R3: -H1 halogênio, -OR0 ou -O-alquileno inferior-arila,
R0: o mesmo ou diferente um do outro e cada um representa -H ou alquila inferior,
R4: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-cicloalquila,cicloalquila ou grupo heterocíclico,
em que cicloalquila e grupo heterocíclico em R4 podem ser respectivamentesubstituídos,
R5: -NO2, -CN, alquila inferior, alquenila inferior, halogênio-alquenila inferior, -L-Ra, -C(O)R0,
-O-Rb, -N(R6)2, alquileno inferior-N(R6)(Rc), -N(R6)C(O)-Rd, alquileno inferior- N(R6)C(O)-Rd, alquileno inferior-N(R0)C(O)O-alquila inferior, -N(R0)C(O)N(R0)-Re, alquilenoinferior-N(R0)C(O)N(R°)-Re, -N(R0)S(O)2N(R0)C(O)-Rd, -CH=NOH1 cicloalquila, grupoheterocíclico, (2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metila ou (4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metila,
em que cicloalquila e grupo heterocíclico em R5 podem ser respectivamente substituídos,
R6: H, alquila inferior, alquileno Inferior-CO2R0 ou alquileno Inferior-P(O)(ORp)2,em que alquileno inferior em R6 pode ser substituído,
L: alquileno inferior ou alquenileno inferior que pode ser respectivamentesubstituído
Ra: -OR0, -CN, -O-alquileno inferior-arila, -O-alquileno inferior-CO2R0, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R0)-arila, -C(O)N(R0)-S(O)2-alquila inferior, -C(O)N(R0)-S(O)2-arila, -C(0)N(R°)-S(0)2-grupoheterocíclico, -NH2OH1 -OC(O)R01 -OC(0)-halogênio-alquíla inferior, -P(O)(ORp)2l arila ougrupo heterocíclico,
em que arila e grupo heterocíclico em Ra podem ser substituídos,Rp: R0, alquileno inferior-OC(0)-alquila inferior, alquileno inferior-OC(0)-cicloalquila, alquileno inferior-OC(0)0-alquila inferior, alquileno inferior-OC(0)0-cicloalquila, ou alquilenoinferior-grupo heterocíclico,
em que grupo heterocíclico em Rp pode ser substituído,
Rb: H, cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, alquileno inferior-Rba ou alquenilenoinferior-Rba,
em que alquileno inferior, alquenileno inferior, cicloalquila, arila e grupoheterocíclico em Rb podem ser substituídos,
Rba: -OR0, -0-Si(alquila inferior)3, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(Rg)-S(0)2-alquila inferior, -C(O)N(R0)-S(O)2-arila, -C(NH2)=NOH, -C(NH2)=NO-C(O)R0, -C(NH2)=NO-C(0)-alquileno inferior-C(O)R0, -C02-alquileno inferior- arila, -P(O)(ORp)2, -C(O)R0, -C(0)-arila, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,em que arila e grupo heterocíclico em Rba podem ser substituídos,Rc: H, alquila inferior, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-C02R°, alquilenoinferior-C(0)NHOH, alquileno inferior-C(0)N(R°)2, alquileno Inferior-P(O)(ORp)2, alquilenoinferior-arila, alquileno inferior-grupo heterocíclico, arila ou grupo heterocíclico,em que alquileno inferior, arila e grupo heterocíclico em Rc podem ser substituídos,
Rd: alquila C1-7, alquenila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-Rda,alquenileno inferior-Rda, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,
em que alquileno inferior, alquenileno inferior, cicloalquila, arila e grupoheterocíclico em Rd podem ser substituídos,
Rda: -CN, -OR0, -OC(O)R0, -O-alquileno inferior-CO2R0, -O-arila, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R0)2, -C02-alquileno inferior-N(R0)2, -P(O)(ORp)2, -N(R6)2, -N(R0)C(O)R0, -C(O)N(R0)-arila, -C(0)N(R°)-(alquileno inferiorque pode ser substituído com -CO2R0)-arila, -N(R0)C(O)-arila, -N(R0)C(O)-OR0, -N(R0)C(O)-O-alquileno inferior-arila, -N(R°)S(0)2-arila, -S-grupo heterocíclico, -C(O)N(R0)-grupoheterocíclico, -N(R°)C(0)-grupo heterocíclico, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,em que cicloalquila, arila e grupo heterocíclico em Rda podem ser substituídos,Re: alquileno inferior-CO2R0, alquileno inferior-C(0)NHOH, alquileno inferior-C(O)N(R0)2, alquileno inferior-grupo heterocíclico, arila, grupo heterocíclico, -S(0)2-arilaou -S(0)2-grupo heterocíclico,
em que arila e grupo heterocíclico em Re podem ser substituídos,
X: CH ou N1
A: C(R7) ou N1R7: -H e alquila inferior,
ou R4 e R7 podem juntos formar alquileno inferior que pode ser substituído,
com a condição que
7-(cicloexilamino)-1 -etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrila sejaexcluído. O mesmo deve aplicar-se em seguida.]
Além disso, este pedido diz respeito a um produto farmacêutico, particularmente uminibidor do receptor P2Y12 e/ou um inibidor de agregação piaquetária, que compreende umderivado de quinolona representado pela fórmula geral (I) ou um sal deste como oingrediente ativo.
Além disso, este pedido também diz respeito ao uso de um composto representadopela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de uminibidor do receptor P2Y12 e/ou um inibidor de agregação piaquetária, e a um método paratratar uma doença do órgão do sistema circulatório estritamente relacionada à formação decoágulo de sangue por agregação piaquetária, que compreende administrar uma quantidadeeficaz de um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste a um paciente.
Isto é, (1) uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nafórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um carregadorfarmaceuticamente aceitável.
(2) A composição farmacêutica de (1) que é um inibidor de agregação piaquetária.
(3) A composição farmacêutica de (1) que é um inibidor de P2Y12.
(4) Uso de um composto descrito na fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste para a fabricação de um inibidor de agregação piaquetária ou um inibidor deP2Y12.
EFEITO DA INVENÇÃO
Visto que o composto da presente invenção tem excelente atividade inibitória deagregação piaquetária ou atividade inibitória de P2Y12, ele é útil como um produtofarmacêutico, particularmente um inibidor de agregação piaquetária ou um inibidor deP2Y12. Consequentemente, o composto da presente invenção é útil como um agentepreventivo e/ou terapêutico para uma doença do órgão do sistema circulatório estritamenterelacionada à formação de coágulo de sangue por agregação piaquetária, tal como anginainstável, infarto do miocárdio agudo e sua prevenção secundária, reobstrução e reconstriçãodepois de cirurgia de ponte de safena da artéria coronária, operação de PTCA ou operaçãode stent permanente, aceleração de trombólise da artéria coronária e prevenção dareobstrução e semelhantes, doenças isquêmicas; ataque isquêmico cerebral transitório(TIA), infarto cerebral, hemorragia subaracnóide (vasospasmo) e semelhantes, acidentescerebrovasculares; doença oclusiva arterial crônica e semelhantes, doenças arteriaisperiféricas; e semelhantes, e como um agente auxiliar durante o período da operaçãocirúrgica cardíaca ou operação cirúrgica vascular.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
O seguinte descreve a presente invenção ainda em detalhe.
Nesta descrição, o "alquila inferior", "alquenila inferior", "alquileno inferior" e
"alquenileno inferior" significam respectivamente cadeias de hidrocarboneto tendo de 1 a 6átomos de carbono que podem estar na forma de cadeia reta ou cadeia ramificada, a menosque de outro modo observado.
Consequentemente, o "alquila inferior" significa um alquila C1-6, e exemplosilustrativos deste incluem metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, ou estruturas deisômeros deste tais como isopropila, terc-butila ou semelhantes, preferivelmente um alquilaC1-5, mais preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila ou 3-pentila.
O "alquenila inferior" significa um alquenila C2-6, e ele pode ter duas ou maisligações duplas. Exemplos ilustrativos deste incluem etenila, propenila, butenila, pentenila,hexenila, butadienila e semelhantes, dos quais preferido é um alquenila C2-3 e mais preferidoé etenila ou propenila.
O "alquileno inferior" significa um grupo divalente em que um hidrogênio é removidode uma posição opcional do "alquila inferior", e é ilustrativamente metileno, metilmetileno,etileno, propileno, butileno ou semelhantes, preferivelmente um alquileno C^4, maispreferivelmente metileno, metilmetileno, etileno ou propileno.
O "alquenileno inferior" significa um grupo divalente em que um hidrogênio éremovido de uma posição opcional do "alquenila inferior", e é ilustrativamente vinileno,propenileno, butenileno ou semelhantes, preferivelmente um alquenileno C2-3, maispreferivelmente vinileno, propenileno.
O "halogênio" significa um grupo monovalente de átomo de halogênio, e flúor, cloro,bromo, iodo ou semelhantes podem ser citados ilustrativamente, dos quais flúor ou cloro épreferido.
O "halogênio-alquila inferior" significa um grupo em que pelo menos um átomo dehidrogênio opcional do "alquila inferior" anteriormente mencionado é substituído com o"halogênio" anteriormente mencionado, e exemplos ilustativos deste incluem trifluorometila,trifluoroetila ou semelhantes, dos quais trifluorometila é preferido.
O "halogênio-alquenila inferior" significa um grupo em que pelo menos um átomo dehidrogênio opcional do "alquenila inferior" anteriormente mencionado é substituído com o"halogênio" anteriormente mencionado, e exemplos ilustrativos deste incluem fluorovinila,clorovinila ou semelhantes.
O "cicloalquila" significa um anel hidrocarboneto não aromático C3.10, e ele podeformar um anel ligado em ponte ou um anel spiro, parcialmente tendo uma ligaçãoinsaturada ou sendo condensado com anel benzeno. Entretanto, quando o anel benzeno écondensado, o membro de ligação está presente no anel não aromático. Exemplosilustrativos deste incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclooctila,cicloexenila, ciclooctadienoila, adamantila, norbornila, indanila tendo um membro de ligaçãona posição 1 a 3 e semelhantes. Preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexilae mais preferido é ciclopentila ou cicloexila.
O "arila" significa um anel hidrocarboneto aromático Οβ-Μ monocíclico a tricíclico, eexemplos ilustrativos deste incluem fenila, naftila ou semelhantes, dos quais fenila é preferido. Além disso, um anel cicloalquila C5.8 pode ser condensado. Entretanto, quando umanel cicloalquila é condensado, o membro de ligação está presente no anel aromático. Porexemplo, ele pode formar indanila tendo um membro de ligação nas posições 4 a 7, outetraidronaftila tendo um membro de ligação nas posições 5 a 8.
O "anel hetero" é um nome geral que inclui "anel heteroaromático" e "anel nãoheteroaromático". O "anel heteroaromático" significa um anel heteroaromático monocíclicoque é um grupo aromático monocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 dos mesmos oudiferentes heteroátomos selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio eenxofre, um anel heteroaromático bicíclico em que anéis heteroaromáticos monocíclicos sãocondensados ou um anel heteroaromático monocíclico é condensado com anel benzeno, ouum anel heteroaromático tricíclico em que um anel heteroaromático bicíclico é condensadocom um anel heteroaromático monocíclico ou anel benzeno. Exemplos ilustrativos desteincluem pirrolila, furila, tienila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, furazanila,piridila, piranila, tiopiranila, piridazinila, pirimidinila, pirazila, indolila, isoindolila, indolizinila,benzofurila, benzotienila, benzoimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzoxazolila,benzotiazolila, benzoxadiazonila, quinolila, isoquinolila, cromenila, benzotiopiranila,ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, benzodioxolila, benzodioxinila,benzodioxepinila, carbazolila e semelhantes, e o átomo de nitrogênio e/ou átomo de enxofreconstituindo estes anéis podem ser oxidados. Além disso, estes anéis podem serparcialmente saturados. Preferido é piridila, furila, tienila, indolila ou quinolila. O "anel não heteroaromático" significa um anel não heteroaromático monocíclico de3 a 10 membros, preferivelmente monocíclico de 5 a 7 membros, saturado ou parcialmentesaturado que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, um anel nãoheteroaromático bicíclico em que anéis não heteroaromáticos monocíclicos são anéiscondensados ou um anel não heteroaromático monocíclico é anel condensado com um anelnão heteroaromático monocíclico, um anel cicloalquila C5.8, anel benzeno ou um anelheteroaromático, ou um anel não heteroaromático tricíclico em que um anel nãoheteroaromático bicíclico é anel condensado com um anel cicloalquila C5^, anel benzeno ouum anel heteroaromático. Estes podem formar óxido ou dióxido através da oxidação do S ouN como o átomo do anel ou podem formar um anel ligado em ponte ou um anel spiro.Exemplos ilustativos destes incluem hidropiridila, diidropirrolila, diidrooxazolila, diidrotiazolila,diidroimidazolila, piperidila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirazolidinila,imidazolidinila, pirrolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, azepanila, homopiperazinila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropirimidinila, cromanila, dioxoranila,homomorfolinila e semelhantes. Preferido é pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinilaou piperazinila.O termo "pode ser substituído" significa "não substituído" ou "substituído com osmesmos ou diferentes grupos substituintes 1 a 5".Na especificação, os substituintes aceitáveis como aqueles para a frase "que podeser substituído" satisfatoriamente incluem aqueles para uso de rotina na técnica comosubstituintes para os grupos individuais. Além disso, quando dois ou mais grupos estãopresentes semelhante ao caso do R0 de -N(R0)2, grupos respectivos podem ser os mesmosou diferentes um do outro.Como o grupo substituinte aceitável do "alquileno inferior" que pode ser substituídoem R6, halogênio preferivelmente pode ser citado.Preferivelmente1 um grupo selecionado do grupo G1 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "alquileno inferior" e "alquenileno inferior" que podem sersubstituídos em L; o "alquileno inferior" e "alquenileno inferior" que podem ser substituídosem Rb; o "alquileno inferior" que pode ser substituído em Rc; o "alquileno inferior" e"alquenileno inferior" que podem ser substituídos em Rd; e o "alquileno inferior", formado porR4 e R71 que podem ser substituídos.Grupo G1: halogênio, -OR0, -CO2R0 e -C02-alquileno inferior-arila.Preferivelmente, um grupo selecionado do grupo G2 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "cicloalquila" que pode ser substituído em R1; o"cicloalquila" que pode ser substituído em R4; o "cicloalquila" que pode ser substituído emR5; o "cicloalquila" que pode ser substituído em Rb; o "cicloalquila", que pode ser substituídoem Rd; e o "cicloalquila", que pode ser substituído em Rda.Grupo G2: halogênio, alquila inferior, -OR01-CO2R0 e -C(0)-arila.Preferivelmente, um grupo selecionado do grupo G3 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "arila" que pode ser substituído em Ra; o "arila" que podeser substituído em Rb; o "arila" que pode ser substituído em Rba; o "arila" que pode sersubstituído em Rc; o "arila" que pode ser substituído em Rda; e o "arila" que pode sersubstituído em Re.Grupo G3: halogênio, -CN1 alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, -CO2R0 e -O-alquileno inferior-CO2R0.Preferivelmente1 um grupo selecionado do grupo G4 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "arila" que pode ser substituído em Rd.
Grupo G4: halogênio, -CN1-NO2, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, -C(O)R01 -CO2R01 alquileno Inferior-CO2R0, -O-alquileno ínferior-CO2R0, -OC(O)R0, -N(R0)2, -S(0)2-alquila inferior, arila e grupo heterocíclico. Entretanto, oarila e grupo heterocíclico no grupo G4 podem ser substituídos com um grupo selecionadode um grupo Q.
Grupo Q: halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, oxo e -CO2R0.
Preferivelmente, um grupo selecionado do grupo G5 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "grupo heterocíclico" que pode ser substituído em R4; o"grupo heterocíclico" que pode ser substituído em R5; o "grupo heterocíclico" que pode sersubstituído em Ra; o "grupo heterocíclico que pode ser substituído em Rb; o "grupoheterocíclico" que pode ser substituído em Rp; o "grupo heterocíclico" que pode sersubstituído em Rba; e o "grupo heterocíclico" que pode ser substituído em Re.
Grupo G5: halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, oxo, -CO2R0, alquileno inferior-C(O)R0, alquileno Inferior-CO2R0 e -S(O)2-alquila inferior.
Preferivelmente, um grupo selecionado do grupo G6 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "grupo heterocíclico" que pode ser substituído em Rc; e o"grupo heterocíclico" que pode ser substituído em Rda.
Grupo G6: halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, oxo, -CO2R01 alquileno Inferior-C(O)2R0, -S(0)2-alquila inferior, arila, -S-alquileno inferior -arila e grupo heterocíclico.
Sob este aspecto, o arila e grupo heterocíclico no grupo G6 podem ser substituídoscom um grupo selecionado do grupo Q anteriormente mencionado.
Preferivelmente, um grupo selecionado do grupo G7 seguinte pode ser citado comoo grupo substituinte aceitável do "grupo heterocíclico" que pode ser substituído em Rd.
Grupo G7: halogênio, nitro, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O- halogênio-alquila inferior, oxo, -CO2R0, alquileno Inferior-CO2R01 -N(R0)2, -S(0)2-alquilainferior, -S(0)2-arila, arila, alquileno inferior-arila, grupo heterocíclico, alquileno inferior-grupoheterocíclico e -S-alquileno inferior-C02R°.
Sob este aspecto, o arila e grupo heterocíclico no grupo G7 podem ser substituídoscom um grupo selecionado do grupo Q anteriormente mencionado.
Uma forma de realização preferida na presente invenção é mostrada a seguir.(a) Preferido como R1 é cicloexila ou ciclopropilmetila, mais preferivelmentecicloexila.(b) Preferido como R2 é -F.
(c) Preferido como R3 é -H,-OH ou -F, mais preferido é -H.
(d) Preferido como R4 é alquila inferior ou cicloalquila, mais preferivelmenteisopropila, 3-pentila ou ciclopentila, ainda preferido é isopropila, 3-pentila ou ciclopentila.
(e) Preferido como R5 é -N(R°)C(0)-alquileno inferior-CO2R0, -N(R0)C(O)-alquenileno inferior-CO2R0, alquileno inferior-CO2R0, alquenileno inferior-CO2R0, -O-alquenileno inferior-CO2R0, -0-(alquileno inferior que pode ser substituído com -C02R°)-arila,-O-alquenileno inferior-CO2R0, -0-(alquenileno inferior que pode ser substituído com -C02R°)-arila ou -O-alquenileno inferior-tetrazolila, mais preferivelmente -N(R0)C(O)-alquilenoinferior-CO2R0, alquileno inferior-CO2R0, alquenileno inferior-CO2R0, -O-alquileno inferior-C02R°,-0-(alquileno inferior que pode ser substituído com -CO2R0)-arila ou -O-alquenilenoInferior-CO2R0, ainda preferivelmente alquenileno inferior-CO2R0 ou -O-alquileno inferior-CO2R0.
(f) Preferido como X é CH.
(g) Preferido como A é CH.
Além disso, um composto que consiste de uma combinação dos grupos preferidosdo (a) ao (g) acima mencionados é mais preferível.
Também, uma outra forma de realização preferida do composto da presenteinvenção representado pela fórmula geral (I) é mostrada a seguir.
(1)0 composto descrito na fórmula geral (I), em que X é CH.
(2) O composto descrito em (1), em que R3 é -H1-OH ou -F.
(3) O composto descrito em (2), em que A é CH.
(4) O composto descrito em (3), em que R1 é cicloexila ou ciclopropilmetila.
(5) O composto descrito em (4), em que R2 é -F.
(6) O composto descrito em (5), em que R4 é alquila inferior ou cicloalquila.
(7) O composto descrito em (6), em que R5 é -N(R°)C(0)-alquileno inferior-CO2R0,alquileno inferior-CO2R0, alquenileno inferior-CO2R0, -O-alquileno inferior-CO2R0, -O-(alquileno inferior que pode ser substituído com -C02R°)-arila ou -O-alquenileno inferior-CO2R0.
(8) Um composto descrito na fórmula geral (I)1 que é selecionado do grupo que
consiste de
ácido 4-{[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-
il]amino}-4-oxobutanóico,
ácido 5-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-
il]amino}-5-oxopentanóico,
ácido (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrílico,ácido (2S)-24[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-3-fenilpropanóico,
ácido (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1 -isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-iljacrílico,acido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1 -isopropil-4-oxo-1,4-diídroquinolin-3-il]óxi}-3-fenilpropanóico,ácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}propanóico, eácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}propanóico,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.Também, existe um caso em que os compostos da presente invenção formam sais,e tais sais são incluídos nos compostos da presente invenção contanto que eles sejam saisfarmaceuticamente aceitáveis. Exemplos ilustrativos destes incluem sais de adição de ácidocom ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico,ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes), ou ácidos orgânicos (porexemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácidosuccínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidoaspártico, ácido glutâmico e semelhantes), sais com bases inorgânicas incluindo metais (porexemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes) ou com bases orgânicas (porexemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e semelhantes), sais de amônioe semelhantes.Além disso, os compostos da presente invenção podem ter um átomo de carbonoassimétrico em alguns casos dependendo do tipo de grupos substituintes, e isômerosópticos com base neste podem estar presentes. A presente invenção inclui todas asmisturas e formas isoladas destes isômeros ópticos. Também, tautômeros estão presentesnos compostos da presente invenção em alguns casos, e a presente invenção inclui formasseparadas destes isômeros ou misturas destes. Além disso, uma substância marcada, istoé, um composto em que pelo menos um átomo do composto da presente invenção ésubstituído por um radioisótopo ou isótopo não radioativo, também é incluída na presenteinvenção.Além disso, vários tipos de hidrato e solvato e polimorfismo do composto dapresente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste também são incluídos. Emrelação a isto, como uma matéria certamente, os compostos da presente invenção não sãolimitados aos compostos descritos nos Exemplos que são descritos mais tarde, e todos osderivados representados pela fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes sãoincluídos aqui.
Em relação a isto, todos os compostos que são convertidos em organismo vivo noscompostos da presente invenção representados pela fórmula geral anteriormentemencionada (I), assim chamados pró medicamentos, também são incluídos nos compostosda presente invenção. Como os grupos que podem formar pró medicamentos doscompostos da presente invenção, os grupos descritos em Prog. Med., 5: 2157 - 2161 (1985),e os grupos descritos em "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7 BunshiSekkei (Molecular Design), páginas 163 - 198, publicado por Hirokawa Shoten em 1990,podem ser exemplificados.
(Métodos de Produção)
O composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável destepodem ser produzidos utilizando-se vários métodos de síntese convencionalmenteconhecidos fazendo uso das características com base na sua estrutura básica ou tipo dosgrupos substituintes. Métodos de produção típicos são exemplificados a seguir. Em relaçãoa isto, dependendo dos tipos de grupo funcional, existe um caso eficaz a partir do ponto devista da tecnologia de produção em substituir o dito grupo funcional com um grupo deproteção apropriado, isto é, um grupo que pode ser facilmente convertido no dito grupofuncional, no estágio de material de partida a intermediário. Em seguida, o compostodesejado pode ser obtido removendo-se o grupo de proteção como demanda a ocasião.Exemplos do grupo funcional incluem grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo amino esemelhantes, e como seus grupos de proteção, os grupos de proteção descritos porexemplo em "Protective Groups in Organic Synthesis (terceira edição)" editado por Greene eWuts, podem ser citados, os quais podem ser opcionalmente usados em resposta àscondições de reação.
Primeiro método de produção
<formula>formula see original document page 14</formula>
(Nas fórmulas, L1 representa um grupo de partida tal como halogênio, -O-metanossulfonila, -O-p-toluenossulfonila ou semelhantes. O mesmo deve aplicar-se emseguida.)
(Etapa A)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-a) da presente invenção éproduzido reduzindo-se um composto (1).
Como a reação de redução desta etapa, uma reação de redução de ácidocarboxílico ou éster geralmente usada por aqueles habilitados na técnica pode ser utilizada.Por exemplo, esta pode ser realizada sob refluxo por esfriamento ao aquecimento usandoequimolar para o excesso de quantidade de um agente redutor tal como hidreto de lítio ealumínio, hidreto de diisobutilalumínio, boroidreto de sódio ou semelhantes, em um solventecom reação inerte, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF)1 dioxano, hidrocarbonetoshalogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida(DMF)1 Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA)1 N-metilpirrolidona (NMP)1 sulfóxido de dimetila(DMSO)1 acetonitrila, álcoois tais como metanol, etanol, e água. Além disso, quando ocomposto (1) é um ácido carboxílico em que R0 é -Η, o ácido carboxílico também pode serreduzido depois de convertê-lo em um derivado reativo. Como o derivado reativo do ácidocarboxílico, um acilimidazol obtido por reação com 1,1'-carbonildiimidazol (CDI)1 um anidridode ácido misto obtido por reação com cloroformiato de isobutila, etc., e semelhantes podemser citados.
(Etapa B)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-b) da presente invenção éproduzido oxidando-se o composto (l-a) da presente invenção.
Na reação de oxidação desta etapa, uma reação de oxidação de álcool geralmenteusada por aqueles habilitados na técnica pode ser usada. Por exemplo, isto pode serrealizado sob temperatura ambiente ao aquecimento usando o equivalente para o excessode quantidade de dióxido de manganês como um agente oxidante, em um solvente taiscomo os hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados ou semelhantesanteriormente mencionados.
(Etapa C)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-c) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (l-b) da presente invenção a uma reação do rearranjoda oxidação (Baeyer-ViIIiger) e depois à hidrólise.
A reação do rearranjo da oxidação desta etapa pode ser realizada sob temperaturaambiente ao aquecimento usando o equivalente para o excesso de quantidade de ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético, peróxido de hidrogênio aquoso ou semelhantes como oagente oxidante, em um solvente com reação inerte tais como os hidrocarbonetosaromáticos, hidrocarbonetos halogenados, ácido acético, água ou semelhantesanteriormente mencionados.
A reação de hidrólise desta etapa pode ser realizada usando uma reação dehidrólise de éster geralmente usada por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, elapode ser realizada sob esfriamento ao aquecimento em um solvente com reação inerte taiscomo os hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, DMF,DMA, NMP, DMSO, piridina, água ou semelhantes anteriormente mencionados na presençade ácido mineral tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou semelhantesou ácido orgânico tais como ácido fórmico, ácido acético ou semelhantes, ou na presençade uma base tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou amônia ou semelhantes.
Dependendo do tipo dos compostos, o composto (l-c) pode ser obtido em algunscasos adiantando-se à hidrólise em um acidente vascular cerebral na reação do rearranjo daoxidação.
(Etapa D)Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-d) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (l-c) da presente invenção a uma reação desubstituição nucleofílica.
A reação de substituição nucleofílica desta etapa pode ser realizada usando umequivalente para o excesso de quantidade de um composto (2), sob temperatura ambienteao aquecimento em um solvente tais como os hidrocarbonetos aromáticos, éteres,hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMA, NMP, DMSO ou semelhantes anteriormentemencionados, na presença de uma base tais como carbonato de potássio, potássio-terc-butóxi, hidreto de sódio, trietilamina ou semelhantes.Segundo método de produção
<formula>formula see original document page 16</formula>(Nas fórmulas, R10 e R11 significam -H1 halogênio, -CO2R0 ou alquila inferior ou arilaque podem ser respectivamente substituídos, e R20 significa uma parte residual do reagentede Horner-Emmons (4), R21 significa uma parte residual do sal de fosfônio (5), Xa" significaCl-, Br- ou semelhantes, contra-ânion, e R22 significam uma parte residual do composto ilida(6).)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-e) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (l-b) da presente invenção a uma reação dealquilação redutiva.
A reação de alquilação redutiva desta etapa pode utilizar uma reação de alquilaçãoredutiva geralmente usada por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, o métododescrito em "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)" editado por TheChemical Society of Japan, Vol. 20 (1992) (Maruzen) ou semelhantes pode ser citado. Édesejável realizar a reação sob refluxo por esfriamento ao aquecimento usando o agenteredutor tais como boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, ou semelhantes semsolvente ou em um solvente com reação inerte tais como os hidrocarbonetos halogenados,hidrocarbonetos aromáticos, éteres, álcoois, ésteres incluindo acetato de etila ousemelhantes anteriormente mencionados, ácido acético ou semelhantes. Dependendo doscompostos, é vantajoso em alguns casos realizar a reação na presença de ácido orgânicotais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou semelhantes, ácido mineral,ácido fórmico, ácido acético ou semelhantes ou ácido de Lewis tais como cloreto detitânio(IV), ortotitanato de tetraisopropila ou semelhantes. Além disso, também pode serrealizada sob temperatura ambiente ao aquecimento em uma atmosfera de hidrogênio sobpressão habitual à pressurização usando, por exemplo, paládio-carbono, ródio-carbono,níquel Raney, platina ou semelhantes como o catalisador, em um solvente com reaçãoinerte tais como os hidrocarbonetos aromáticos, ésteres, éteres, hidrocarbonetoshalogenados, DMF, DMA, NMP1 acetonitrila, ácido acético ou semelhantes anteriormentemencionados. Dependendo do composto, é vantajoso em alguns casos efetuar progressoestável da reação para permitir que ele reaja com um ácido (preferivelmente ácido clorídrico,ácido acético ou semelhantes).
(Etapa F)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-f) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (l-b) da presente invenção à reação de Horner-Emmons ou Wittig.
A reação de Horner-Emmons ou Wittig desta etapa pode utilizar um métodogeralmente usado por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, quando o reagente deHorner-Emmons (4) ou sal de fosfônio (5) é usado, a reação pode ser realizada sobesfriamento ao aquecimento usando carbonato de potássio, potássio-terc-butóxi, hidreto desódio, n-butil n-butil lítio ou semelhantes, alquil lítio ou semelhantes como uma base, em umsolvente tais como os hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados,DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrila ou semelhantes anteriormente mencionados.Também, quando o composto ilida (6) é usado, a reação pode ser realizada sob esfriamentoao aquecimento em um solvente tais como os hidrocarbonetos aromáticos, éteres,hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrila ou semelhantesanteriormente mencionados.
(Etapa G)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-g) da presente invenção é produzido reduzindo-se a ligação dupla do composto (l-f) da presente invenção.
A reação de redução desta etapa pode utilizar um método geralmente usado poraqueles habilitados na técnica. Por exemplo, ela também pode ser realizada sobtemperatura ambiente ao aquecimento em uma atmosfera de hidrogênio sob pressãohabitual à pressurização usando paládio-carbono, níquel Raney, platina ou semelhantescomo o catalisador, em um solvente com reação inerte tais como os hidrocarbonetosaromáticos, ésteres, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMA, NMP, ácido acéticoou semelhantes anteriormente mencionados. Dependendo do composto, é vantajoso emalguns casos efetuar progresso estável da reação para permitir que ele reaja com um ácido(preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético ou semelhantes).
Terceiro método de produção
<formula>formula see original document page 18</formula>
(Nas fórmulas, L2 representa um grupo de partida tal como halogênio, -O-metanossulfonila, -O-p-toluenossulfonila ou semelhantes. O mesmo deve aplicar-se emseguida.)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-h) da presente invenção é produzido submetendo-se um composto (7) a uma reação de substituição nucleofílica.
A reação de substituição nucleofílica desta etapa pode ser realizada usando umcomposto (7) e o composto (8) em quantidades equimolares, ou um deles em um excessode quantidade, sob temperatura ambiente ao aquecimento sem solvente ou em um solventetais como os hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMSO, ésteres incluindo acetato de etila ou semelhantes anteriormente mencionados,acetonitrila, álcoois ou semelhantes. Dependendo dos compostos, é vantajoso em algunscasos realizar na presença de uma base orgânica (trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou semelhantes são adequadamenteusados) ou uma base de sal metálico (carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, potássio-terc-butóxi ou semelhantes sãoadequadamente usados).
(Etapa I)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-i) da presente invenção éproduzido reduzindo-se o composto (l-h) da presente invenção.
A reação de redução de nitro desta etapa pode utilizar um método geralmenteusado por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, ela também pode ser realizada sobtemperatura ambiente ao aquecimento em uma atmosfera de hidrogênio sob pressãohabitual à pressurização usando paládio-carbono, níquel Raney, platina ou semelhantescomo o catalisador, em um solvente com reação inerte tais como os hidrocarbonetosaromáticos, ésteres, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMA, NMP, ácido acéticoou semelhantes anteriormente mencionados. Dependendo do composto, é vantajoso emalguns casos efetuar progresso estável da reação para permitir que ele reaja com um ácido(preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético ou semelhantes).
Quarto método de produção
<formula>formula see original document page 19</formula>
(Etapa J)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-j) da presente invenção é
produzido desidratando-se um composto (9).
A reação de desidratação desta etapa pode utilizar um método que pode sergeralmente usado na reação de desidratação da amida por aqueles habilitados na técnica.Por exemplo, ela pode ser realizada sob temperatura ambiente ao aquecimento usandopentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, anidrido trifluoroacético ou semelhantes comoum agente desidratante, sem solvente ou em um solvente com reação inerte tais comohidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres ou semelhantes.Entretanto, quando anidrido trifluoroacético é usado como o agente desidratante, o grupoamino da posição 7 de quinolona é trifluoroacetilado em alguns casos dependendo do tipodo composto, de modo que exista um caso de requerer hidrólise para o pós tratamento. Ummétodo que geralmente é usado na hidrólise da amida por aqueles habilitados na técnicapode ser utilizado na hidrólise.(Etapa Κ)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-k) da presente invenção éproduzido reduzindo-se o composto (l-j) da presente invenção.
A reação de redução de nitrila desta etapa também pode ser realizada sobtemperatura ambiente ao aquecimento em uma atmosfera de hidrogênio sob pressãohabitual à pressurização usando paládio-carbono, níquel Raney1 platina ou semelhantescomo o catalisador, em um solvente com reação inerte tais como os hidrocarbonetosaromáticos, ésteres, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF1 DMA, NMP, ácido acéticoou semelhantes anteriormente mencionados. Dependendo do composto, é vantajoso emalguns casos efetuar progresso estável da reação para permitir que ele reaja com um ácido(preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético ou semelhantes).
Quinto método de produção
<formula>formula see original document page 20</formula>
(Nas fórmulas, J representa ligação única ou alquileno inferior, e R12 é R6 ou Rc. Omesmo deve aplicar-se em seguida.)
(Etapa L)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-m) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (1-1) da presente invenção a uma reação desubstituição nucleofílica ou reação de alquilação redutiva.
A reação de substituição nucleofílica e a reação de alquilação redutiva desta etapapodem ser realizadas respectivamente da mesma maneira como na etapa D e na etapa E.
(Etapa M)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-n) da presente invenção éproduzido submetendo-se o composto (l-m) da presente invenção a uma reação desubstituição nucleofílica ou reação de alquilação redutiva.
A reação de substituição nucleofílica e a reação de alquilação redutiva desta etapapodem ser realizadas respectivamente da mesma maneira como na etapa D e na etapa E.
Sexto método de produção<formula>formula see original document page 21</formula>
(Etapa N)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-p) da presente invenção éproduzido por uma reação de amidação de um composto (l-o) da presente invenção com umcomposto (10) ou um derivado reativo deste.
A reação de amidação desta etapa pode utilizar uma amidação que pode sergeralmente usada por aqueles habilitados na técnica. Particularmente, um método queutiliza agente de condensação tais como carbonildiimidazol (CDI), cloridreto de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCI), dicicloexilcarbodiimida, difenilfosforil azida,cianeto de dietilfosforila ou semelhantes, um método que é realizado por intermédio de umanidrido de ácido misto usando cloroformiato de isobutila, cloroformiato de etila esemelhantes, e um método que é realizado por intermédio de um haleto de ácido usandocloreto de tionila, oxicloreto de fósforo ou semelhantes são adequados. As condições dereação podem ser opcionalmente selecionadas dependendo do derivado reativo e do agentede condensação a serem usados, e isto é geralmente realizado sob esfriamento, sobesfriamento até a temperatura ambiente, ou sob temperatura ambiente ao aquecimento emum solvente com reação inerte tais como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetosaromáticos, éteres, DMF, DMSO ou semelhantes. Dependendo da reação, é vantajoso emalguns casos realizar na presença de uma base orgânica (trietilamina, diisopropiletilamina,N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou semelhantes são adequadamenteusados) ou uma base de sal metálico (carbonato de potássio, carbonato de césio ousemelhantes são adequadamente usados).
Sétimo método de produção
<formula>formula see original document page 21</formula>
(Nas fórmulas, L3 representa um grupo de partida tal como -O-alquila inferior, -O-p-nitrofenila ou semelhantes.)(Etapa O)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (l-r) da presente invenção éproduzido por formação de uréia de um composto (l-q) da presente invenção.
A reação de formação de uréia pode ser realizada sob temperatura ambiente aoaquecimento usando quantidades equivalentes do composto (l-q) e um composto (11), ouum deles em um excesso de quantidade, em um solvente com reação inerte tais comohidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, DMF1 DMSO ousemelhantes. Dependendo da reação, é vantajoso em alguns casos realizar na presença deuma base orgânica (trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno ou semelhantes sãoadequadamente usados) ou uma base de sal metálico (carbonato de potássio, carbonato decésio ou semelhantes são adequadamente usados).
Além disso, vários compostos representados pela fórmula (I) também podem serproduzidos a partir de compostos obtidos da maneira acima, opcionalmente combinando-seetapas tais como alquilação, acilação, reação de substituição, oxidação, redução, hidrólise esemelhantes convencionalmente conhecidas, que podem ser geralmente utilizadas poraqueles habilitados na técnica. Particularmente, os compostos (l-a), (l-b), (l-c), (l-h), (l-i) e (I-j) da presente invenção também são úteis como os intermediários da síntese dos compostosda presente invenção.
(Síntese de compostos de partida)
Os compostos de partida a serem usados na produção do composto (I) da presenteinvenção podem ser sintetizados usando os métodos seguintes, métodosconvencionalmente conhecidos ou métodos modificados destes.
(Síntese 1 do material de partida)
<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto (1-a) pode ser produzido usando o método descrito na Referência da
Patente 7 ou um método modificado deste.(Etapa P)
Esta etapa é uma etapa em que o composto (9) é produzido pela amidação docomposto (1-a).
Com respeito à reação de amidação desta etapa, ela pode ser produzida porexemplo, pelo método descrito na etapa N.(Síntese 2 do material de partida)
<formula>formula see original document page 23</formula>
(Etapa Q)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (14) é produzido por uma reação decondensação de um composto (12) com um éster ortofórmico e reação de adição-eliminaçãosubseqüente por um composto (13).
A reação de condensação desta etapa por um éster ortofórmico pode ser realizadasob temperatura ambiente ao aquecimento usando-se um reagente que captura álcooisgerados a partir do éster ortofórmico como um solvente tal como anidrido acético, ouusando-se um reagente que captura álcoois gerados a partir do éster ortofórmico em um solvente com reação inerte tais como hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetosaromáticos, DMF1 DMSO, ésteres, acetonitrila ou semelhantes.
A reação de adição-eliminação depois da reação de condensação acimamencionada pode ser realizada sob esfriamento, temperatura ambiente ou aquecimento emum solvente com reação inerte tais como álcoois, hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, DMF, DMSO ou semelhantes. Em relação a isto, a reaçãotambém pode ser realizada usando excesso de quantidade do composto (13). Dependendodos compostos, é vantajoso em alguns casos realizar na presença de uma base orgânica(trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina ousemelhantes são adequadamente usados) ou uma base de sal metálico (carbonato depotássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio,potássio-terc-butóxi ou semelhantes são adequadamente usados).
(Etapa R)
Esta etapa é uma etapa em que um composto (7) é produzido por uma reação deciclização intramolecular do grupo amino do composto (14).
A reação de ciclização intramolecular desta etapa pode ser realizada sobesfriamento, temperatura ambiente ou aquecimento em um solvente com reação inerte taiscomo hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, DMF, DMSO ousemelhantes. Dependendo dos compostos, é vantajoso em alguns casos realizar napresença de uma base orgânica (trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno ou semelhantes sãoadequadamente usados) ou uma base de sal metálico (carbonato de potássio, carbonato decésio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, potássio-terc-butóxi ousemelhantes são adequadamente usados).
O composto da presente invenção produzido desta maneira é isolado e purificadodiretamente como livre ou como um sal deste aplicando-se um tratamento da formação desal da maneira usual. O isolamento e purificação são realizados utilizando-se operaçõesquímicas gerais tais como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração,recristalização, vários tipos de cromatografia e semelhantes.
Vários tipos de isômeros podem ser isolados da maneira usual fazendo uso dadiferença nas propriedades fisicoquímicas entre isômeros. Por exemplo, uma misturaracêmica pode ser convertida em um isômero opticamente puro por um método deresolução racêmica geral incluindo por exemplo converter sais de diastereômero com ácidoopticamente ativo tal como um ácido tartárico e resolução óptica subseqüente. Também,uma mistura de diastereômero pode ser separada, por exemplo, por uma recristalizaçãoparcial ou vários tipos de cromatografia. Além disso, um composto opticamente ativotambém pode ser produzido usando um composto opticamente ativo apropriado como omaterial de partida.
A composição farmacêutica que contém um ou mais compostos da presenteinvenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como o ingrediente ativo é preparadausando carregadores e enchedores e outros agentes aditivos geralmente usados napreparação de produtos farmacêuticos.
Sua administração pode estar na forma de administração oral por tabletes, pílulas,cápsulas, grânulos, pós, soluções e semelhantes, ou administração parenteral por injeçõesintravenosas, intramusculares ou semelhantes, supositórios, preparações percutâneas,preparações transnasais, inalações e semelhantes. Sua dose é opcionalmente decididalevando-se em consideração o sintoma, idade, sexo e semelhantes do objetivo a ser tratadoem resposta a cada caso, mas no caso de administração oral, geralmente éaproximadamente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por dia, por adulto, e esta é administrada emuma porção ou dividindo-se em 2 a 4 porções. Também, no caso de administraçãointravenosa, é administrada dentro da faixa de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por adulto, uma ouduas ou mais vezes ao dia. Além disso, no caso de administração transnasal, éadministrada dentro da faixa de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por adulto, uma ou duas ou maisvezes ao dia.
Como a composição sólida para administração oral pela presente invenção,tabletes, pós, grânulos e semelhantes são usados. Em uma tal composição sólida, uma oumais substâncias ativas são misturadas com pelo menos um diluente inerte tal comolactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido,polivinilpirrolidona, aluminossilicato de magnésio ou semelhantes. De acordo com o modousual, a composição pode conter agentes aditivos exceto o diluente inerte, tais comolubrificante (por exemplo, estearato de magnésio ou semelhantes), agente desintegrante(por exemplo, celulose glicolato de cálcio ou semelhantes), um agente estabilizante, agentesolubilizante e semelhantes. Quando necessário, tabletes ou pílulas podem ser revestidoscom um revestimento ou película de açúcar de uma substância gástrica ou entérica, taiscomo da sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ousemelhantes.
A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções,suspensões, xaropes, elixires e semelhantes farmaceuticamente aceitáveis e contém um diluente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol EtOH. Além do diluenteinerte, esta composição pode conter um agente umectante, um agente de suspensão esemelhantes, agentes auxiliares, assim como adoçantes, flavores, aromáticos e anti-sépticos.
Como as injeções para administração parenteral, soluções, suspensões e emulsõesaquosas ou não aquosas assépticas são incluídas. Como as soluções e suspensõesaquosas, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica são incluídas.Como as soluções e suspensões não aquosas, por exemplo, existem propileno gilcol,polietileno glicol, óleo de oliva ou semelhantes, óleo vegetal, EtOH ou semelhantes, álcoois,polissorbato 80 e semelhantes. Uma tal composição pode ainda conter agentes auxiliarestais como um anti-séptico, um agente umectante, um agente emulsificador, um agentedispersante, um agente estabilizante, um agente solubilizante ou semelhantes. Estes sãoesterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias,combinação de um germicida ou irradiação. Estes também podem ser usados produzindo-secomposições sólidas estéreis e dissolvendo-os em água estéril ou um solvente estéril parainjeção antes de seu uso.
Atividades farmacológicas dos compostos da presente invenção foram verificadaspelos testes seguintes.
Método de teste (1) Teste de medição da atividade de inibição de agregaçãoplaquetária humana
Uma amostra de sangue foi coletada a partir de voluntários saudáveis (adultomacho) usando uma seringa contendo 1/10 de volume de solução de citrato de sódio 3,8 %e centrifugada a 160 χ g durante 10 minutos, desse modo separando plasma rico emplaquetas (PRP) do sobrenadante. Sangue remanescente depois da coleta de PRP foicentrifugado a 1.800 χ g durante 10 minutos para separar plasma pobre em plaquetas (PPP). O número de plaquetas no PRP foi medido por um contador de célula sangüínea automático(MEK-6258, Nihon Kohden Corp.), e depois o número de plaquetas foi ajustado a 3 χ 108/mladicionando-se PPP a PRP e usado no teste seguinte. O ADP como um indutor deagregação plaquetária foi adquirido da MC Medicai. A agregação plaquetária foi medidausando um agregômetro (MCM Hematracer 212; MC Medicai). Isto é, 80 μΙ de PRP de 3 *108 plaquetas/ml e 10 μΙ de uma solução do composto de teste ou um solvente (DMSO 10 %ou DMSO 10 %-hidroxipropil-p-ciclodextrina 9 %-d-manitol 4,5 %) foram incubados a 37 0Cdurante 1 minuto, e depois 10 μΙ de ADP (50 μΜ) foram adicionados a estes para induziragregação plaquetária, e mudanças na luz emitida foram registradas durante 5 minutos. Arazão de inibição foi calculada usando a área sob a curva de agregação plaquetária comoum índice. Os resultados a 10 μΜ (concentração final) de compostos da presente invençãosão mostrados na Tabela 1.Em relação a isto, REx representa número do exemplo de referência, e Ex númerodo composto de Exemplo. Além disso, Exemplos de Referência 1 e 2 são os compostos deExemplo descritos na Referência da Patente 7 anteriormente mencionada, e foramproduzidos de acordo com o método descrito na dita referência da patente.Exemplo de Referência 1 (Exemplo 467 da Referência da Patente 7)ácido 4-({[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]carbonil}amino)butanóicoExemplo de Referência 2 (Exemplo 6 da Referência da Patente 7)ácido ({[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]carbonil}amino)acético[Tabela 1]
<table> table see orginal document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Método de teste (2) Teste de substituição para a ligação de P2Y12 humano com 2-metiltio-ADP (2-MeS-ADP)
Uma célula C6-15 foi inoculada em uma placa de Petri de 10 cm a uma densidadede células de 1 χ 10^6 usando meio DMEM e cultivada durante 1 dia, e depois 8 μ9 de umplasmídeo pEF-BOS-dfhr-P2Y12 humano e 0,8 μο de pEF-BOS-neo (Nucleic acid Res., 18,5322, 1990) foram transferidos ao gene usando um reagente de transfecção (LipofectAMINE2000; mfd. pela GIBCO BRL).
24 horas depois da operação de transferência de gene anteriormente mencionada,as células do gene transferido foram recuperadas, colocadas em suspensão em meioDMEM, suplementadas com 0,6 mg/ml de G 418 (mfd. pela GIBCO BRL) e depoissucessivamente diluídas e inoculadas novamente em uma placa de Petri de 10 cm. Ascolônias apareceram depois de 2 semanas e foram individualmente obtidas e usadas noteste seguinte como células C6-15 com expressão de proteína de P2Y12 (WO 02/36631,Mol. Pharmacol., 60, 432, 2001).
Depois de cultivar as células C6-15 com expressão de proteína de P2Y12, ascélulas foram recuperadas. As células foram lavadas com PBS, e depois colocadas emsuspensão em Tris-HCl 20 mM (pH 7,4) contendo 5 mmol/l de EDTA e um conjunto decoquetel inibidor da protease Complete® (mfd. pela Boehringer-Mannheim) ehomogeneizadas usando Polytron. Depois de realizar ultracentrifugação, o precipitado foicolocado em suspensão em Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo EDTA 1 mM, NaCl 100 mMe Complete®, e isto foi usado como uma fração da membrana.
Uma porção de 100 μl da fração da membrana da célula C6-15 com expressão deproteína de P2Y12 (100 μg/ml) obtida acima foi misturada com 1,5 μl de uma solução docomposto de teste e 50 μΙ de [3H]-2-MeS-ADP 0,75 nM (80 Ci/mmol, mfd. pela AmershamPharmacia Biotech) ou [33P]-2-MeS-ADP 0,75 nM (2100 Ci/mmol, mfd. pela Perkin Elmer),incubada na temperatura ambiente durante 1 hora em Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendoNaCl 100 mM e MgCl2 50 mM, e depois recuperada em um filtro de vidro usando um extratorde célula. Um microcintilador foi adicionado ao filtro de vidro, e a radioatividade foi medidausando um contador de cintilação líquida. Aqueles a que o solvente sozinho foi adicionado e1,5 μΙ de ADP 250 μΜ foram adicionados no teste anteriormente mencionado ao mesmotempo que foram considerados como ligação total e ligação não específica, e suaradioatividade foi medida. Considerando-se a ligação total e a ligação não específica comorazão de inibição de 0 % e 100 % respectivamente, a razão de inibição (%) de cadacomposto a ser testado foi calculada. Os resultados a 30 nM (concentração final) decompostos da presente invenção são mostrados na Tabela 2.
[Tabela 2]
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Método de teste (3) Teste de inibição de agregação plaquetária no rato e mediçãoda concentração do composto de teste no plasma
Adicionando-se solução aquosa de hidróxido de sódio ao composto da presenteinvenção, solução ou suspensão aquosa de metilcelulose 0,5 % foi preparada. O líquidoassim preparado foi oralmente administrado usando uma sonda para um rato SD macho (5 a7 semanas de idade) depois de 12 horas ou mais de jejum. Depois de 2 horas daadministração do composto, sangue foi coletado usando uma seringa contendo 1/10 dovolume de solução de citrato de sódio 3,8 %. Da mesma maneira como no método de Teste(1), PPP e PRP de 3 χ 108 plaquetas/ml foram preparados. Uma porção de 90 μl do PRP de3 χ 108 plaquetas/ml foi incubada a 37 ° C durante 1 minuto, e depois 10 μl de ADP (50 μΜ)foram adicionados a esta para induzir a agregação plaquetária, e mudanças na luz emitidaforam registradas durante 5 minutos. A razão de inibição foi calculada usando a área sob acurva de agregação plaquetária como um índice.
A concentração no plasma foi medida usando o PPP preparado acima. De modo apreparar uma curva padrão, um PPP de um rato SD para que o composto não fosseadministrado também foi separado, e aquele no qual o composto da presente invenção foisucessivamente diluído com este PPP (a partir de 30 μΜ a 0,0003 μΜ na concentração final:opcionalmente selecionado em resposta para cada composto) também foi preparado. Uma porção de 100 μΙ do PPP de um rato a qual o composto da presente invenção foiadministrado e o PPP contendo o composto diluído da presente invenção foram misturadoscom o mesmo volume de água destilada, e ácido tricloroacético 5 % foi ainda adicionado aestes e misturado. Depois de deixar repousar em gelo durante 10 minutos, um sobrenadantefoi recuperado por uma operação de centrifugação. O sobrenadante foi neutralizadoadicionando-se 3 μΙ de base de Tris 2 M a este e misturando-se. Uma porção de 150 μΙ dafração da membrana da célula C6-15 com expressão de proteína de P2Y12 (200 μg/ml) foimisturada com 50 μΙ deste PPP tratado com ácido tricloroacético (dependendo do composto,PPP diluído com Tris-HCI 50 mM (pH 7,4) contendo NaCI 100 mM e MgCI2 50 mM foiusado). Além disso, 50 μΙ de [3H]-2-MeS-ADP 0,75 nM (80 Ci/mmol, mfd. pela Amersham Pharmacia Biotech) ou [33P]-2-MeS-ADP 0,75 nM (2100 Ci/mmol, mfd. pela Perkin Elmer) foiadicionado a esta e incubado na temperatura ambiente durante 1 hora em Tris-HCI 50 mM(pH 7,4) contendo NaCI 100 mM e MgCI2 50 mM, seguido por recuperação em um filtro devidro usando um extrator de célula. Um microcintilador foi adicionado ao filtro de vidro, e aradioatividade foi medida usando um contador de cintilação líquida. Usando a curva de inibição de ligação calculada a partir dos resultados medidos derivados de PPP contendo ocomposto sucessivamente diluído da presente invenção como uma curva padrão, aconcentração do composto da presente invenção no PPP foi convertida a partir dosresultados medidos derivados do rato para que o composto da presente invenção fosseadministrado.
Os resultados são mostrados na Tabela 3. Como um resultado da avaliação pelométodo acima mencionado, foi revelado que o composto da presente invenção mostraexcelente atividade de inibição de agregação plaquetária por administração oral e tambémmostra excelente farmacocinética.
[Tabela 3]
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrativamente descrita com base nos exemplos, mas apresente invenção não é restrita por estes exemplos. Em relação a isto, visto que novassubstâncias são incluídas nos compostos de partida a serem usados nos Exemplos,métodos de produção de tais compostos de partida são descritos como exemplos deprodução.
Em relação a isto, símbolos nos exemplos de produção e Exemplos representam ossignificados seguintes (o mesmo deve aplicar-se em seguida).
Rf: número do exemplo de produção, Ex: número do Exemplo, N°: número docomposto, Dados: dados físicos (Sal: sal (Nenhuma descrição significa forma livre, e onumerai antes do componente de ácido mostra a razão da composição. Por exemplo,quando 2HCI é descrito, ele mostra que o composto é dicloridreto. Oxa: oxalato, TFA:trifluoroacetato)), RMN: δ (ppm) de pico característico em 1H-RMN, El: El-MS (M+ a menosque de outro modo observado), FAB: FAB-MS (Pos) (M+ + 1a menos que de outro modo observado), ESI: ESI-MS (Pos) (M+ + 1a menos que de outro modo observado), ACPI:ACPI-MS (Pos) (M+ + 1 a menos que de outro modo observado), ESI(Neg): ESI-MS (Neg)(M~ - 1 a menos que de outro modo observado), FAB(Neg): FAB-MS (Neg) (M~ - 1 a menosque de outro modo observado), Me: metila, Et: etila, nPr: propila normal, iPr: isopropila, cPr:ciclopropila, nBu: butila normal, iBu: isobutila, tBu: terc-butila, cBu: ciclobutila, cPen: ciclopentila; cHex: cicloexila, Ph: fenila, Bn: benzila, Boc: terc-butoxicarbonila, Ac: acetila,Bz: benzoila, TBDMS: terc-butildimetilsilila. Syn: método de produção (O numerai mostraque, similar ao composto do Exemplo tendo o número como seu Número do exemplo, ele foiproduzido usando o material de partida correspondente. Quando Rf é adicionado antes donumerai, ele mostra que, similar ao composto do exemplo de produção tendo o númerocomo seu número do exemplo de produção, ele foi produzido usando o material de partidacorrespondente. Quando dois ou mais numerais são escritos, mostra-se que ele foiproduzido realizando-se métodos de produção correspondentes partindo do primeironumerai.), RSyn: método de produção (O numerai mostra que, similar ao composto doexemplo de produção tendo o número como seu número do exemplo de produção, ele foi produzido usando o material de partida correspondente. Quando E é adicionado antes donumerai, ele mostra que, similar ao composto do Exemplo tendo o número como seuNúmero do exemplo, ele foi produzido usando o material de partida correspondente.).
Exemplo de Produção 1
2,6 g de 1,1'-carbonildiimidazol foram adicionados a uma suspensão de DMF 30 ml5 de 4,0 g de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico, seguido por agitação a 100 0C durante 13,5 horas. 10 ml de amônia aquosa28% foram adicionados a esta sob resfriamento em gelo, seguido por agitação sobresfriamento em gelo durante 75 minutos e na temperatura ambiente durante 5 horas.Depois da evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, etanol foi adicionado, eaquecimento sob refluxo foi realizado. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, osmateriais insolúveis foram coletados por filtração e secos para obter 3,7 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxamida.
Exemplo de Produção 2
0,87 ml de trietilamina e 0,4 ml de cloroformiato de isobutila foram adicionados a 20ml de solução de diclorometano de 1,0 g de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico a 0 °C, seguido por agitação a 0 0C durante 30 minutos.Depois, 315 mg de cloridreto de Ν,Ο-dimetilidroxilamina foram adicionados a esta, seguidopor agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. Clorofórmio e cloreto de amôniosaturado aquoso foram adicionados à mistura de reação, as camadas foram separadas, e acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar emsulfato de sódio anidro e filtração subseqüente, o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. Purificando-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna em gel de sílica,obteve-se 950 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-N-metóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxamida. Exemplo de Produção 3
5 g de 2-nitro-1-(2,4,5-trifluorofenil)etanona foram dissolvidos em 100 ml de anidridoacético, e 4,0 ml de ortoformiato de trietila foram adicionados a este na temperaturaambiente, seguido por agitação a 130 0C durante 3 horas e concentração sob uma pressãoreduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 100 ml de diclorometano, e uma solução dediclorometano 50 ml de 2,5 ml de ciclopentilamina foi adicionada sob resfriamento em gelo,seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, água foi adicionada,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódioanidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvidoem 80 ml de 1,4-dioxano, e uma solução de dioxano 20 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno 3,6 ml foi adicionada na temperatura ambiente, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 3 horas. Vertendo-se a mistura de reação resultante em águaesfriada em gelo e coletando-se os materiais insolúveis por filtração, obteve-se 1,8 g de 1-ciclopentil-6,7-difluoro-3-nitroquinolino-4(1H)-ona.
Exemplo de Produção 4
Sob resfriamento em gelo, 11,5 g de triacetoxiboroidreto de sódio foramadicionados em porções pequenas a uma solução de 4,0 g de 3,4,5-trifluoroanilina eciclopentanona 3,6 ml em dicloroetano 150 ml e ácido acético 3,1 ml, e, depois de elevar atéa temperatura ambiente, agitada durante 3,5 horas. Hidrogenocarbonato de sódio saturadoaquoso foi adicionado a esta, seguido por extração com clorofórmio e secagem subseqüenteem sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 5,4 g de N-ciclopentil-3,4,5-trifluoroanilina.
Exemplo de Produção 5
3,2 ml de (etoximetileno)malonato de dietila foram adicionados a 3,3 g de N-ciclopentil-3,4,5-trifluoroanilina, seguido por agitação a 130 0C durante 4 horas. Purificando-se por cromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se 2,2 g de {[ciclopentil(3,4,5-trifluorofenil)amino]metileno}malonato de dietila.
Exemplo de Produção 6
5,7 g de ácido polifosfórico foram adicionados a 2,2 g de {[ciclopentil(3,4,5-trifluorofenil)amino]metileno}malonato de dietila, seguido por agitação a 140° C durante 40minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e os materiais insolúveis foramcoletados por filtração. Isto foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e cloreto de sódiosaturado aquoso e seco em sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o solvente foievaporado para obter 1,4 g de 1-ciclopentil-5,6,7-trifluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila.
Exemplo de Produção 7
42 % de ácido hidrofluobórico foram adicionados a 1,1 g de 1-ciclopentil-5,6,7-trifluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila, seguido por aquecimento a 90 0Cdurante 20 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e os materiais insolúveis assimformados foram coletados por filtração e secos para obter 1,4 g de um composto de boro. A1,4 g deste composto de boro foram adicionados 15 ml de DMSO e 0,97 ml decicloexilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foiadicionada à mistura de reação, e os materiais insolúveis foram coletados por filtração.Depois de secar, 30 ml de etanol e 15 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 1 Mforam adicionados a esta, seguido por agitação a 80°C durante 1,5 horas. Depois daconclusão da reação, os materiais insolúveis foram removidos por filtração, água e éterdietílico foram adicionados ao filtrado para realizar separação de camadas, e ácido clorídrico1 M foi adicionado à camada aquosa. O precipitado formado foi coletado por filtração e secopara obter 1,0 g de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-5,6-difluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico.
Exemplo de Produção 8
Sob resfriamento em gelo, 3,2 ml de n-butil lítio (solução de hexano 1,60 M) foramadicionados a uma solução de THF 2,4 ml de álcool benzílico 0,58 ml, seguido por agitaçãodurante 1 hora. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, seguido pela adição de8,0 ml de tolueno para a suspensão. A suspensão preparada foi adicionada a umasuspensão de tolueno de 400 mg de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-5,6-difluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico, que foi preparada em um recipiente separado, seguido poragitação na temperatura ambiente durante 6 horas. Depois, ácido clorídrico 1 M foiadicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio e lavagem comcloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e filtraçãosubseqüente, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Recristalizando-se oresíduo resultante usando acetato de etila, obteve-se 400 mg de ácido 5-(benzilóxi)-7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico.
Exemplo de Produção 9
900 mg de 1-ciclopentil-7-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etilaforam dissolvidos em 6,4 ml de ácido acético, e 0,8 ml de ácido clorídrico 6 M foi adicionado,seguido por agitação durante a noite a 120 °C. A mistura de reação resultante foi esfriadaaté a temperatura ambiente, e os materiais insolúveis foram coletados por filtração e lavadoscom água para obter 710 mg de ácido 1-ciclopentil-7-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico.
Exemplo de Produção 10
1,02 g de cloridreto de 1-ciclobutiletilamina e 1,05 ml de trietilamina foramadicionados sob resfriamento em gelo a uma solução de THF 15 ml de 2,0 g de 2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-etoxiacrilato de etila, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação resultante, seguido porextração com éter e lavagem com água e cloreto de sódio saturado aquoso. Depois desecar em sulfato de magnésio anidro, concentração sob uma pressão reduzida foi realizada.315 mg de hidreto de sódio 55 % foram adicionados sob resfriamento em gelo a umasolução de dioxano 30 ml do resíduo resultante, seguido por agitação durante a noite a80 °C. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 M, seguido por extração comclorofórmio e lavagem com água e cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar emsulfato de sódio anidro e concentração subseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 1,13 g de 1-(1-ciclobutiletil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila.
Da mesma maneira como nos Exemplos de Produção 1 a 10, Compostos doExemplo de Produção 11 a 27 mostrados nas Tabelas 4 a 9 foram produzidos usandomateriais de partida correspondentes, respectivamente. Estruturas e dados fisicoquímicosdos Compostos do Exemplo de Produção são mostrados nas Tabelas 4 a 9.
Exemplo 1
250 mg de 3-amino-7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoroquinolino-4(1H)-ona e127 mg de ácido 4-etóxi-4-oxobutanóico foram dissolvidos em 20 ml de DMF, e 170 mg decloridreto de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida e 160 mg de 1-hidroxibenzotriazolforam adicionados, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente.Adicionando-se água à mistura de reação e coletando-se os materiais insolúveis por filtração,obteve-se 220 mg de 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-4-oxobutanoato de etila.
Exemplo 2
200 mg de 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-4-oxobutanoato de etila foram dissolvidos em 2,0 ml de THF e 2,0 ml de etanol, e1,3 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de adicionar ácido clorídrico 1 M e água aesta, os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 180 mg de ácido 4-{[7-(cicloexilamino)-1-cidopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-4-oxobutanóico.
Exemplo 3
200 mg de {(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfonato de dietila foram dissolvidos em 2,0 ml de clorofórmio, e 0,4 ml debromotrimetilsilano foi adicionado, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Etanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por concentração sob umapressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante, e os materiaisinsolúveis foram coletados por filtração para obter 120 mg de bromidreto do ácido {(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfônico^
Exemplo 4
169 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução mista de10 ml de 1,2-dicloroetano e 0,05 ml de ácido acético de 142 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído e 66 mg de 4-aminofenol,seguido por agitação durante 24 horas. Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foiadicionado a esta, seguido por extração com clorofórmio. Depois de secar em sulfato desódio anidro e filtração subseqüente, concentração sob uma pressão reduzida foi realizada.O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica e depoiscristalizado a partir de acetato de etila para obter 46 mg de [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-{[(4-hidroxifenil)amino]metil}quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 5
250 mg de cloridreto de 3-(aminometil)-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona foram dissolvidos em 25 ml de THF1 e 0,11 ml de (2-oxopropil)fosfonato de dietila e 123 mg de triacetoxiboroidreto de sódio, 0,16 ml detrietilamina e 1,25 ml de ácido acético foram adicionados nesta ordem, seguido por agitaçãodurante a noite na temperatura ambiente. Água foi adicionada, e os materiais insolúveisforam coletados por filtração e depois purificados por cromatografia em coluna em gel desílica para obter 135 mg de [2-({[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)propil]fosfonato de dietila.
Exemplo 6
170 mg de 4-({[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)butanoato de etila foram dissolvidos em 2,0 ml de piridina, e 0,040 ml deanidrido acético foi adicionado, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Depois de concentrar a mistura de reação sob uma pressão reduzida, água foiadicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi seca em sulfato de sódio anidro e depois filtrada e concentrada sob uma pressãoreduzida. Purificando-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna em gel de sílica,obteve-se 165 mg de 4-(acetil{[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)butanoato de etila.Exemplo 7180 mg de cloroformiato de 4-nitrofenila foram dissolvidos em 3,0 ml dediclorometano, e 140 mg de cloridreto de 3-aminopropanoato de etila e 0,15 ml de piridinaforam adicionados, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente. Água foiadicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada edepois concentrada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante porcromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se 180 mg de 3-{[(4-nitrofenóxi)carbonil]amino}propanoato de etila. 180 mg de 3-{[(4-nitrofenóxi)carbonil]amino}propanoato de etila foram dissolvidos em 2,0 ml de diclorometano,e 220 mg de 3-amino-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona e 0,15 mlde piridina foram adicionados, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro e depoisfiltrada e concentrada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante porcromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se 120 mg de 3-[({[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoato de etila.Exemplo 8287 mg de [(5-cloro-2-tienil)sulfonil]carbamato de etila foram dissolvidos em 5,0 mlde tolueno, e 250 mg de 3-amino-7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropilquinolin-4(1H)-onaforam adicionados, seguido por agitação durante a noite a 110 °C. A mistura de reação foiesfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão reduzida. Depois,acetato de etila foi adicionado e os materiais insolúveis foram coletados por filtração, dessemodo obtendo 280 mg de 5-cloro-N-({[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}carbonil)tiofeno-2-sulfonamida.
Exemplo 9
224 mg de cloridreto de 2-amino-N-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acetamida foram dissolvidos em 5,0 ml de DMF, e 228 mg decarbonato de potássio e 0,18 ml de bromoacetato de etila foram adicionados, seguido poragitação durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente, água foi adicionada, e os materiais insolúveis foram coletados por filtração paraobter 35 mg de 2,2'-[(2-{[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-2-oxoetil)imino]diacetato de dietila.
Exemplo 10
150 mg de {[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}acetato de etila foram dissolvidos em 3,0 ml de THF, e 0,060 ml de trietilamina e0,060 ml de 5-cloro-5-oxopentanoato de etila foram adicionados, seguido por agitaçãodurante a noite na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguidopor extração com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódiosaturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressãoreduzida. Purificando-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna em gel de sílica,obteve-se 199 mg de 5-[[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](2-etóxi-2-oxoetil)amino]-5-oxopentanoato de etila.
Exemplo 11
200 mg de (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrilato de etila foram dissolvidos em 4,0 ml de etanol, e 50 mg de paládio-carbonoforam adicionados, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente em umaatmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando celite e concentrada sobuma pressão reduzida para obter 200 mg de (3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]propanoato de etila.
Exemplo 12
213 μΙ de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados a uma solução dediclorometano 5,0 ml de 263 mg de (2R)-2-hidróxi-3-fenilpropanoato de benzila e 270 mg detrifenilfosfina a 0 °C, seguido por agitação durante 15 minutos. Depois, 177 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(hidroximetil)quinolin-4(1H)-ona foram adicionados aesta, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada àmistura de reação, seguido por extração com EtOAc e lavagem com cloreto de sódiosaturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e evaporação subseqüentesob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel desílica para obter 160 mg de (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-3-fenilpropanoato de benzila.
Exemplo 13
690 mg de carbonato de potássio e 363 mg de 4-fluorobenzonitrila foramadicionados a uma solução de DMF 10 ml de 344 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-hidroxiquinolin-4(1H)-ona, seguido por agitação durante a noite a 80 0C. Depois daconclusão da reação e esfriamento subseqüente até a temperatura ambiente, cloreto deamônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração comacetato de etila. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e evaporação subseqüente sobuma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílicapara obter 100 mg de 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}benzonitrila.
Exemplo 14
5,0 ml de etanol e 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 6 M foramadicionados a 93 mg de 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}benzonitrila, seguido por aquecimento sob refluxo durante 2 dias. Depois de esfriar, osistema de reação foi neutralizado com ácido clorídrico 1 M. Água foi adicionada e o sólidoprecipitado foi coletado por filtração. Cristalizando-se o sólido resultante a partir de acetatode etila-hexano, obteve-se 65 mg de ácido 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}benzóico.
Exemplo 15
840 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foram dissolvidos em 40 ml de clorofórmio, e 0,47 ml de cianeto de trimetilsilila e0,05 ml de trietilamina foram adicionados sob resfriamento em gelo, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 5,5 horas. Depois de agitar na temperatura ambiente durante1,5 horas depois de adicionar ainda 0,06 ml de cianeto de trimetilsilila, 0,06 ml de cianeto detrimetilsilila foi ainda adicionado a este, seguido por agitação na temperatura ambientedurante 2 dias. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com clorofórmio para obter umsólido. O sólido resultante foi dissolvido em 13 ml de ácido clorídrico concentrado, seguidopor agitação a 100 0C durante 2,5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente,água foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio, secagem em sulfato de sódioanidro e depois concentração sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna em gel de sílica para obter o produto bruto do ácido [7-(cicloexilamino)-l -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)acético. O produtobruto resultante foi lavado com água:metanol (1:2) e acetato de etila. Acetato de etila ehidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foram adicionados ao sólido resultante pararealizar a operação de separação de camada. Ácido clorídrico 1 M foi adicionado à camadaaquosa, seguido por extração com acetato de etila e concentração sob uma pressãoreduzida. Um solvente misto de THF e água foram adicionados ao resíduo resultante e osmateriais insolúveis foram coletados por filtração para obter 149 mg de ácido [7-(cidoexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)acético.
Exemplo 16
52 mg de ácido [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)acético foram dissolvidos em 10 ml de metanol, e 0,4 ml de ácido sulfúricoconcentrado foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora.Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação, seguidopor extração com acetato de etila, lavagem com cloreto de sódio saturado aquoso econcentração sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir demetanol aquoso para obter 53 mg de [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)acetato de metila.
Exemplo 17
146 mg de [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)acetato de metila foram dissolvidos em 10 ml de THF1 e 46 mg de hidreto de sódio60 % foram adicionados sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 30 minutos. Depois, 58 μΙ de bromoacetato de etila foram adicionados àmistura de reação, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 horas. 46 mgde hidreto de sódio 60 % e 10 ml de THF foram ainda adicionados sob resfriamento em gelo,seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, 58 μΙ debromoacetato de etila foram adicionados a esta, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 17 horas. Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado àmistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Depois, a camada orgânica foilavada com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro,concentração foi realizada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica para obter 66 mg de [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](2-etóxi-2-oxoetóxi)acetato de metila.
Exemplo 18
13 g de {(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfonato de dietila foram dissolvidos em 150 ml de clorofórmio, e 27,2 ml debromotrimetilsilano foram adicionados, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Etanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por concentração sob umapressão reduzida. Solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M e éter foram adicionados aoresíduo resultante para realizar operação de separação de camada. Ácido clorídricoconcentrado foi adicionado à camada aquosa, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 2 horas. Depois, os materiais insolúveis foram coletados por filtração elavados com água para obter 10,32 g de ácido {(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfônico.
Exemplo 19
428 mg de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio foram dissolvidos em 5 ml de THF1e 1,2 ml de solução de n-butil lítio hexano 1,6 M foi adicionado sob resfriamento em gelo emuma atmosfera de argônio, seguido por agitação na mesma temperatura durante 30 minutos.Uma solução de THF 5 ml de 178 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foi adicionada sob resfriamento em gelo a esta, seguido poragitação na mesma temperatura durante 15 minutos e depois agitação na temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, seguido porextração com acetato de etila, secagem em sulfato de sódio anidro e depois concentraçãosob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de dioxano, e 5 mlde uma solução de cloreto de hidrogênio dioxano 4 M foi adicionado, seguido por agitaçãona temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em umhidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso esfriado em gelo, seguido por extração comacetato de etila, secagem em sulfato de sódio anidro e depois concentração sob umapressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna em gelde sílica, obteve-se 239 mg do produto bruto de [7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acetaldeído. O produto bruto resultante foi dissolvido em 10 ml deetanol, e 75 mg de boroidreto de sódio foram adicionados, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila, secagem em sulfato de sódio anidro e depois concentraçãosob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colunaem gel de sílica e cristalizado a partir de acetato de etila para obter 18 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(2-hidroxietil)quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 20
856 mg de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio foram dissolvidos em 10 ml deTHF, e 1,8 ml de uma solução de n-butil lítio hexano 1,6 M foi adicionado sob resfriamentoem gelo em uma atmosfera de argônio, seguido por agitação na mesma temperaturadurante 30 minutos. Uma solução de THF 10 ml de 356 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foi adicionada sob resfriamentoem gelo a esta, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A misturade reação foi vertida em água gelada, seguido por extração com acetato de etila, secagemem sulfato de sódio anidro e depois concentração sob uma pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter 552 mg do produto bruto de7-(cicloexilairiino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-[2-metoxivinil]quinolin-4(1H)-ona. 159 mg doproduto bruto resultante foram dissolvidos em 14 ml de dioxano, e 7 ml de uma solução decloreto de hidrogênio dioxano 4 M foi adicionado, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 6 ml de 2-metil-2-propanol, 1 ml de acetonitrila e 2ml de água. Depois, 0,26 ml de 2-metil-2-buteno, 78 mg de diidrogenofosfato de sódiodiidratado e 228 mg de uma solução aquosa de clorito de sódio 79 % foram adicionados sobresfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 14 horas.Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio, secagem em sulfato de sódio anidro e depois concentração sob uma pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica e cristalizado a partirde acetato de etila para obter 5 mg de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acético.
Exemplo 21
199 mg de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-3-(4-hidroxibutil)quinolin-4(1H)-ona foram dissolvidos em 11 ml de 1,2-dicloroetano, e 257 mg de trifenilfosfina e 405 mg detetrabrometo de carbono foram adicionados na temperatura ambiente, seguido por agitaçãodurante 15 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à misturade reação, seguido por extração com clorofórmio, lavagem com cloreto de sódio saturado aquoso, secagem em sulfato de sódio anidro e depois concentração sob uma pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia para obter 78 mg de 3-(4-bromobutil)-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 22
A 557 mg de 3-(4-bromobutil)-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin- 4(1H)-ona foram adicionados 5 ml de trietilfosfito, seguido por agitação a 160 cC durante 4horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduoresultante foi purificado por uma cromatografia em coluna para obter 240 mg de {4-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]butil}fosfonato de dietila.
Exemplo 23
A 2 ml de uma solução de THF e cloreto de isopropil magnésio 2 M foramadicionados 2 ml de THF e, a -78 °C, 0,71 ml de [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietila,seguido por agitação na mesma temperatura durante 5 minutos. Uma solução de THF 10 mlde 358 mg de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foi adicionada às gotas à mistura de reação e, depois da elevação gradual da temperatura até a temperatura ambiente, esta foi agitada durante 2,5 horas. Cloreto desódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração comclorofórmio e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro edepois concentrada sob uma pressão reduzida. Metanol foi adicionado ao resíduo, materiaisinsolúveis foram filtrados, e o filtrado resultante foi evaporado sob uma pressão reduzida.Purificando-se o resíduo resultante por uma cromatografia em coluna, obteve-se 257 mg de{2-[7-(cicloexilamino)-1 -(1 -etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]-1,1 -difluoro-2-hidroxietil}fosfonato de dietila.
Exemplo 24
1,0 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foi dissolvido em 20 ml de DMF, e 2,0 g de carbonato de potássio e 2,8 ml de(dietoxifosforil)acetato de etila foram adicionados, seguido por agitação durante a noite a60 °C. A mistura de reação resultante foi esfriada até a temperatura ambiente, água foiadicionada, e depois os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 1,2 g de(2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrilato de etila.
Exemplo 25 e Exemplo 26
500 mg de ácido {(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfônico foram dissolvidos em 10 ml de acetonitrila, e 86 mg deiodeto de sódio, 0,51 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 194 mg de hidrogenossulfatode tetrabutilamônio e 0,53 ml de pivalato de clorometila foram adicionados nesta ordem,seguido por agitação durante a noite a 80 °C. Cloreto de amônio saturado aquoso foiadicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro e depoisevaporada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante por cromatografiaem coluna em gel de sílica, obteve-se 400 mg de bis{[(2,2-dimetilpropanoil)óxi]metil}{(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]vinil}fosfonato(Exemplo 25) e 190 mg de pivalato de {[{(E)-2-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidro-3-quinolinil]vinil}(hidróxi)fosforil]óxi}metila (Exemplo 26).
Exemplo 27
A uma solução de DMF 5,0 ml de 144 mg de 7-(cicloexilamino)-6-fluoro-3-hidróxi-1-isopropilquinolin-4(1H)-ona foram adicionados 313 mg de carbonato de potássio e 100 μΙ debromoacetato de etila nesta ordem, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação, seguidopor extração com acetato de etila. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e evaporaçãosubseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em gel de sílica para obter 159 mg de {[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}acetato de etila.
Exemplo 28
A uma solução de dioxano 2,9 ml de (2-{[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butila foram adicionados 3,0ml de uma solução cloreto de hidrogênio dioxano 4 M1 seguido por agitação durante a noitena temperatura ambiente. Os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter550 mg de cloridreto de 2-amino-N-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acetamida.
Exemplo 29
A uma solução de DMF 90 ml de 15,0 g de ácido 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxílico foram adicionados 9,9 g de 1,1'-carbonildiimidazol, seguido por agitação a 80°C durante 24 horas. Depois de esfriar, amistura de reação foi vertida em água gelada, e o sólido precipitado foi coletado por filtração.Em seguida, 1,9 g de boroidreto de sódio foi adicionado a 0 0C a uma solução mista de THF200 ml e água 100 ml do sólido resultante, seguido por agitação na mesma temperaturadurante 2 horas. Água foi adicionada, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, eos materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 13,8 g de 7-(cicloexilamino)-1-cíclopentil-6-fluoro-3-(hidroximetil)quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 30
Depois de adicionar 0,32 ml de DMSO a uma solução de diclorometano 7,0 ml de0,20 ml de dicloreto de oxalila a -78°C e agitação durante 30 minutos, uma solução dediclorometano de 330 mg de N-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]-2-(hidroximetil)butanamida foi adicionada a -78°C, seguido por agitaçãodurante 30 minutos. Em seguida, 1,2 ml de trietilamina foi adicionado a esta, e atemperatura foi elevada de -78°C até a temperatura ambiente gastando 2 horas. Cloreto desódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração comacetato de etila, secagem em sulfato de sódio anidro, e evaporação sob uma pressãoreduzida, desse modo obtendo 320 mg do produto bruto de N-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]-2-formilbutanamida. A uma solução dediclorometano 6,4 ml de 320 mg do produto bruto resultante foram adicionados 290 mg de(trifenilfosforanilideno)acetato de metila, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. Evaporando-se a mistura de reação sob uma pressão reduzida epurificando-se a mistura resultante por cromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se220 mg de (2E)-4-({[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}carbonil)hex-2-enoato de metila.
Exemplo 31
A uma solução de THF 8 ml de 400 mg de 3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]propanoato de etila foram adicionados 40 mg de hidretode lítio e alumínio a 0°C, seguido por agitação durante 2 horas. Água foi adicionada àmistura de reação, seguido por filtração através de celite. Depois da evaporação sob umapressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel desílica para obter 288 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(3-hidroxipropil)quinolin-4(1 H)-ona.
Exemplo 32
A uma solução de 1,4-dioxano 5 ml de 300 mg de {[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}acetonitrila foi adicionado 0,8 ml de azidatributilestanho, seguido por aquecimento sob refluxo durante 2 dias. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M e éter foram adicionados,seguido por operação de separação de camada, à camada aquosa foi adicionado ácidoclorídrico 1 M1 seguido por extração com clorofórmio e lavagem com cloreto de sódiosaturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. Adicionando-se éter ao resíduo resultante e coletando-se osmateriais insolúveis por filtração, obteve-se 70 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(1 H-tetrazol-5-ilmetóxi)quinolin-4(1 H)-ona.
Exemplo 33
A uma suspensão de diclorometano 30 ml de 3,69 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxamida foram adicionados a -78 °C, 7,0ml de trietilamina e uma solução de diclorometano 10 ml de 4,0 ml de anidridotrifluoroacético. Depois de elevar gradualmente a temperatura, ela foi agitada natemperatura ambiente durante 2 dias. Depois de adicionar água, ela foi extraída comclorofórmio, seguido por secagem em sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o solventefoi evaporado sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica. Depois de adicionar um solvente misto de 30 mlde THF, 30 ml de metanol e 10 ml de água ao sólido resultante, 2,3 g de carbonato depotássio foram adicionados a este sob resfriamento em gelo. Depois de agitar natemperatura ambiente durante 15 horas, 1,0 g de carbonato de potássio foi adicionado aeste, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 dias. Depois de evaporar osolvente sob uma pressão reduzida, água foi adicionada, seguido por extração comclorofórmio. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e filtração subseqüente, o solventefoi evaporado sob uma pressão reduzida. Lavando-se o resíduo resultante com acetato deetila, obteve-se 2,62 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrila.
Exemplo 34
10 ml de níquel Raney foram lavados três vezes com etanol. 30 ml de etanol, 3 mlde amônia aquosa e 2,5 g de 7-(cicloexilamíno)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrila foram adicionados a este, seguido por agitação durante a noiteem uma atmosfera de hidrogênio. Depois da adição de clorofórmio e filtração subseqüenteusando celite, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foidissolvido em 20 ml de THF1 uma solução de THF 10 ml de 1,8 g de dicarbonato de di-terc-butila foi adicionada sob resfriamento em gelo, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. Uma solução de THF 10 ml de 1,0 g de dicarbonato de di-terc-butilafoi adicionada a este sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 3 dias. Uma solução de THF 10 ml de 1,0 g de dicarbonato de di-terc-butila foi adicionada a este sob resfriamento em gelo, seguido por agitação durante a noitena temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente sob uma pressão reduzida epurificação subseqüente por cromatografia em coluna em gel de sílica, o sólido resultante foirecristalizado a partir de hexano-acetato de etila para obter 1,22 g de {[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila.
Exemplo 35
A 5,50 g de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrila foram adicionados 50 ml de etanol, 3,0 ml de ácido clorídrico concentrado e 0,60g de óxido de platina, seguido por agitação durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio.
Depois de adicionar água, filtração através de celite foi realizada e o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido adicionando-se 30 ml de águae 20 ml de THF1 e 4,0 g de hidrogenocarbonato de sódio e 4,5 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados sob resfriamento em gelo, seguido por agitação sob resfriamentoem gelo durante 1 hora e durante a noite na temperatura ambiente. Depois da evaporaçãodo solvente sob uma pressão reduzida, água foi adicionada, seguido por extração comclorofórmio e secagem em sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem coluna em gel de sílica para obter 5,72 g de {[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila.\Exemplo 36
A 0,31 g de cloridreto de 7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1-pirrolidin-3-il-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrila foram adicionados 5 ml de etanol, 0,2 ml de ácido clorídricoconcentrado e 0,10 g de óxido de platina, seguido por agitação durante a noite em umaatmosfera de hidrogênio. Depois de adicionar água, filtração através de celite foi realizada eo solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante poruma cromatografia em coluna ODS, obteve-se 256 mg de cloridreto de 3-(aminometil)-7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-pirrolidin-3-ilquinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 37
A uma solução de DMSO 40 ml de 2,0 g de 1-ciclopentil-6,7-difluoro-3-nitroquinolin-4(1H)-ona foram adicionados 2,3 ml de cicloexilamina, seguido por agitação durante a noitea 90 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em águaesfriada em gelo, e depois os materiais insolúveis foram coletados por filtração.Recristalizando-se o sólido resultante a partir de etanol, obteve-se 2,5 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-nitroquinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 38
A uma solução de etanol 4 ml de 220 mg de 3-amino-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona foram adicionados 105 mg de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetanol, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente. Em seguida, 48mg de boroidreto de sódio foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitaçãodurante 3 horas. Adicionando-se água à mistura de reação resultante e coletando-se osmateriais insolúveis por filtração, obteve-se 100 mg de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-3-(metilamino)quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 39
A uma solução de diclorometano 100 ml de 13,8 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(hidroximetil)quinolin-4(1H)-ona foram adicionados 67,0 g de dióxido demanganês na temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. Depois daconclusão da reação e filtração subseqüente usando celite, o filtrado foi evaporado sob umapressão reduzida. Cristalizando-se o sólido resultante a partir de acetato de etila, obteve-se13,0 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído.
Exemplo 40
6,1 g de ácido metacloroperbenzóico foram adicionados gradualmente a umasolução de diclorometano 100 ml de 8,0 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carba!deído na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2horas. Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso e hidrogenotiossulfato de sódioaquoso foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitação durante 30 minutos edepois extração com clorofórmio. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e evaporaçãosubseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em gel de sílica para obter 7,7 g de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-hidroxiquinolin-4(1 H)-ona.
Exemplo 41
A uma solução de ácido acético 2,0 ml de 150 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foram adicionados 60 mg de 2-tioxo-1,3-tiazolino-4-ona e 40 mg de acetato de sódio nesta ordem, seguido por agitaçãodurante a noite a 100 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente eevaporada sob uma pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado, e os materiaisinsolúveis foram coletados por filtração para obter 173 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-[(Z)-(4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]quinolin-4(1 H)-ona.
Exemplo 42
A uma solução de THF 15 ml de 762 mg de 3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propóxi)-7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona foi adicionado 1,5 ml de umasolução de THF e fluoreto tetrabutilamônio 1 M na temperatura ambiente, seguido poragitação durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extraçãocom acetato de etila e lavagem com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar emsulfato de sódio anidro, evaporação foi realizada sob uma pressão reduzida. Purificando-seo resíduo por cromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se 273 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(3-hidroxipropóxi)quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 43
A uma solução de THF 10 ml de 500 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-N-metóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxamida foi adicionado 1,2 ml de umasolução de THF e metil lítio 1 M, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3dias. Água foi adicionada à mistura de reação para realizar filtração através de celite. Depoisda evaporação sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica para obter 150 mg de 3-acetil-7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoroquinolin-4(1 H)-ona.
Exemplo 44
A uma solução de diclorometano 5,0 ml de 500 mg de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foram adicionados 0,23 ml defosfito de dietila e 0,22 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno a -40 °C, seguido poragitação durante a noite na temperatura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso foiadicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio e depois lavagemcom cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro eevaporação subseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica para obter 400 mg de [[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il](hidróxi)metil]fosfonato de dietila.
Exemplo 45
A uma solução de DMF 3,2 ml de 160 mg de {[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}acetato de etila foram adicionados 0,05 ml debrometo de benzila e 75 mg de carbonato de potássio, seguido por agitação durante a noitena temperatura ambiente. Adicionando-se água à mistura de reação e coletando-se osmateriais insolúveis por filtração, obteve-se 200 mg de {benzil[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}acetato de etila.
Exemplo 46
A uma solução de THF 4,2 ml de 210 mg de ácido (2E)-3-{7-[(ciclopropilmetil)amino]-6-fluoro-1 -isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il}acrílico foramadicionados 120 mg de 1,1'-carbonildiimidazol, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e os materiais insolúveisforam coletados por filtração. O sólido resultante foi dissolvido em 4,2 ml de DMF1 e 0,11 mlde 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e 150 mg de 5-clorotiofeno-2-sulfonamida foramadicionados, seguido por agitação durante a noite a 80 °C. Adicionando-se água à misturade reação resultante e coletando-se os materiais insolúveis por filtração, obteve-se 145 mgde (2E)-N-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-{7-[(ciclopropilmetil)amino]-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il}acrilamida.
Exemplo 47
Sob resfriamento em gelo, 2,0 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados a umasolução de diclorometano 5 ml de 0,20 g de {[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila. Depois de agitar sobresfriamento em gelo durante 1,5 hora e na temperatura ambiente durante a noite, osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo resultante poruma cromatografia em coluna ODS, obteve-se 184 mg de trifluoroacetato de 3-(aminometil)-7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-tetraidrofuran-3-il)quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 48
A uma solução de DMSO 4,8 ml de 240 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(3-hidroxipropil)quinolin-4(1H)-ona foram adicionados 300 mg de um complexotrióxido de enxofre-piridina e 0,8 ml de trietilamina, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração comclorofórmio e depois lavagem com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar emsulfato de sódio anidro e evaporação subseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 140 mg deum composto de aldeído. A uma solução de DMF 2,8 ml de 140 mg do composto de aldeídoforam adicionados 141 mg de carbonato de potássio e 414 mg de (dietoxifosforil)acetato deetila, seguido por agitação durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente, água foi adicionada, e os materiais insolúveis foram coletados porfiltração. Purificando-se os materiais insolúveis resultantes por cromatografia em coluna emgel de sílica, obteve-se 57 mg de (2E)-5-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]pent-2-enoato de etila.
Exemplo 49
3 ml de acetato de etila e 0,35 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio eacetato de etila 1 M foram adicionados a 0,13 g de ({[7-(cicloexilamino)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila obtido pelo mesmo método do Exemplo 9.Depois da evaporação do solvente sob uma pressão reduzida e adição subseqüente de éter,os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 97 mg de cloridreto de ({[7-(cicloexilamino)-l -etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila.
Exemplo 5010 ml de acetato de etila, 45 mg de ácido oxálico e 10 ml de etanol foramadicionados a 440 mg de ({[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila obtido pelo mesmo método do Exemplo 4.Depois da evaporação do solvente sob uma pressão reduzida e adição subseqüente deacetato de etila, os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 349 mg deoxalato ({[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila.
Exemplo 51
A 0,25 g de oxalato ({[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila foram adicionados água e carbonato depotássio, seguido por extração com clorofórmio. Depois de secar em sulfato de sódio anidroe filtração subseqüente, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. A uma soluçãode etanol 10 ml do resíduo resultante foi adicionado 0,60 ml de solução de hidróxido desódio aquosa 1 M sob resfriamento em gelo, seguido por agitação sob resfriamento em gelodurante 1 hora e na temperatura ambiente durante a noite. Depois da evaporação dosolvente sob uma pressão reduzida, água e ácido trifluoroacético foram adicionados.Purificando-se em uma cromatografia em coluna ODS, obteve-se 251 mg de trifIuoroacetatodo ácido ({[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-4-oxo-1 -(tetraidrofuran-3-il)-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acético.
Exemplo 52
A uma solução de clorofórmio 2,0 ml de 155 mg de [2-(acetil{[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)-1,1-difluoroetil]fosfonato dedietila foi adicionado 0,27 ml de bromotrimetilsilano, seguido por agitação durante a noite natemperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sob uma pressão reduzida, esolução de hidróxido de sódio aquosa 1 M foi adicionada ao resíduo resultante, seguido porpurificação em uma cromatografia em coluna ODS e lavagem com acetato de etila paraobter 100 mg de [2-(acetil{[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)-1,1-difluoroetil]fosfonato de dissódio.
Exemplo 53
A uma solução de etanol 8,0 ml de 280 mg de (2E)-4-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}but-2-enoato de etila foram adicionados 28 mg deródio-carbono (10 %) na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2 horas emuma atmosfera de hidrogênio. Depois da filtração usando celite, o filtrado foi evaporado sobuma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel desílica para obter 202 mg de 4-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}butanoato de etila.
Exemplo 54A uma solução mista de THF 1,0 ml-metanol 1,0 ml de 130 mg de N-[7-(cicloexNamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]-2-[(4R)-2,2-dimetH1,3-dioxolan-4-il]acetamida foi adicionado 0,3 ml de ácido clorídrico 1 M1 seguido poragitação durante a noite na temperatura ambiente. Depois, 0,8 ml de solução de hidróxidode sódio aquosa 1 M foi adicionado, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. A mistura de reação resultante foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M, e depoisos materiais insolúveis foram coletados por filtração e purificados por cromatografia emcoluna em gel de sílica para obter 11 mg de ácido (2R)-4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-2-hidróxi-4-oxobutanóico.
Exemplo 55
A uma solução de THF 2,0 ml de 100 mg de ácido (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrílico foram adicionados 60 mg de 1,1'-carbonildiimidazol, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente.Adicionando-se água à mistura de reação resultante e coletando-se os materiais insolúveispor filtração, um composto acilimidazol foi obtido. A uma solução de DMF 2,0 ml docomposto acilimidazol resultante foi adicionado 0,5 ml de amônia aquosa, seguido poragitação durante a noite a 60 °C. A mistura de reação resultante foi esfriada até atemperatura ambiente, água foi adicionada, e os materiais insolúveis foram coletados porfiltração para obter 58 mg de (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrilamida.
Exemplo 56
A uma solução de etanol 5,0 ml de 500 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foram adicionados 215 mg de cloridreto deaminoacetato de etila, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. Emseguida, 50 mg de paládio-carbono foram adicionados a esta, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura dereação foi filtrada através de celite e depois evaporada sob uma pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica. A umasolução de dioxano 3,6 ml do composto resultante foram adicionados 4,0 ml de uma soluçãode cloreto de hidrogênio dioxano 4 M, seguido por agitação durante a noite na temperaturaambiente. Os materiais insolúveis foram coletados por filtração para obter 320 mg decloridreto de ({[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}amino)acetato de etila.
Exemplo 57
2,0 ml de THF e 0,071 ml de clorotrimetilsilano foram adicionados a 73 mg de zinco,seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois, 200 mg de (2E)-4-bromobut-2-enoato de etila foram adicionados a este, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído, seguido poragitação durante a noite na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódiosaturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro e depois evaporada sob uma pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílicapara obter 30 mg de (2E)-5-[7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]-5-hidroxipent-2-enoato de etila.
Exemplo 58
A uma solução de THF 5 ml de 119 mg de hidreto de sódio 60 % foram adicionados
598 μΙ de (dietoxifosforil)acetato de etila a 0 °C, seguido por agitação durante 30 minutos.Uma solução de THF 5 ml de 400 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(2-oxopropóxi)quinolin-4(1H)-ona foi adicionada a esta na mesma temperatura, seguido poragitação na temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionadocloreto de amônio saturado aquoso, seguido por extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, seca em sulfato de sódio anidro,e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica para obter 200 mg de (2E)-4-{[7-(cicloexilamino)-1-cíclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-3-metilbut-2-enoato de etila.Exemplo 59
A uma suspensão de THF 20 ml de 1081 mg de brometo de (3-benziloxipropil)trifenilfosfônio foram adicionados 258 mg de potássio, terc-butóxido seguidopor agitação durante 1,5 hora. Uma solução de THF 10 ml de 358 mg de 7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foi adicionada a esta, seguidopor agitação durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio saturadoaquoso, seguido por extração com acetato de etila e lavagem com cloreto de sódio saturadoaquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro e concentração subseqüente sob umapressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica paraobter 488 mg de 3-[4-(benzilóxi)but-1-en-1-il]-7-(cicloexilamino)-1-(1-etilpropil)-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 60
A uma solução de diclorometano 2 ml de 100 mg de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico foi adicionado 0,55 ml de isocianato de clorossulfonila, seguido por agitaçãodurante a noite a 40° C. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduoresultante foi dissolvido em 1,5 ml de diclorometano. Depois, 150 mg de 3-amino-7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoroquinolin-4(1H)-ona e 0,91 ml de trietilamina foramadicionados, seguido por agitação durante a noite na temperatura ambiente. Água foiadicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódioanidro e filtração subseqüente, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 64mg de 5-cloro-N-({[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}sulfonil)tiofeno-2-carboxamida.
Exemplo 61
A uma suspensão de DMSO 6 ml de 200 mg de hidreto de sódio 60 % foiadicionado 1,1 g de iodeto de trimetilsulfoxônio, seguido por agitação durante 30 minutos. Àmistura de reação foram adicionados 242 mg de (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrilato de etila, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 1 hora e a 60 °C durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água,seguido por extração com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódiosaturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna emgel de sílica para obter 55 mg de 2-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]ciclopropanocarboxilato de etila.
Exemplo 62
A uma solução de metanol 30 ml de 1,5 g de {[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}acetonitrila foram adicionados 1,1 ml de trietilamina e540 mg de cloridreto de hidroxilamina, seguido por aquecimento sob refluxo durante 27horas. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 850 mg de 2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-N'-hidroxietanimidamida.
Exemplo 63
40 μl de diceteno foram adicionados às gotas sob resfriamento em gelo a umasolução de clorofórmio 8 ml de 800 mg de 2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-N'-hidroxíetanimidamida, seguido por agitação sob resfriamentoem gelo durante 6 horas. Evaporando-se o solvente sob uma pressão reduzida, obteve-se180 mg de N'-(acetoacetilóxi)-2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}etanimidamida.
Exemplo 64 e Exemplo 65
5 ml de tolueno e 41 mg de hidreto de sódio 60 % foram adicionados a 180 mg deN'-(acetoacetilóxi)-2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}etanimidamida, seguido por aquecimento sob refluxo durante 24 horas. O solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, e ácido clorídrico diluído foi adicionado ao resíduoresultante, seguido por extração com acetato de etila e lavagem com água e cloreto desódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem coluna em gel de sílica para obter 10 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-[(5-0X0-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metóxi]quinolin-4(1H)-ona (Exemplo 64) e 30 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-{[5-(2-oxopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metóxi}qui4(1H)-ona (Exemplo 65).
Exemplo 66
0,14 ml de isocianato de N-(clorocarbonil) foi adicionado às gotas a -50 °C a umasolução de THF 4 ml de 110 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-[(hidroxiamino)metil]quinolin-4(1H)-ona, seguido por agitação na temperatura ambientedurante 1 hora. Ácido clorídrico 1 M foi adicionado à mistura de reação, seguido porextração com clorofórmio e lavagem com cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secarem sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 45 mg de 2-{[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]metil}-1,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona.
Exemplo 67
A uma solução de DMSO 4 ml de 310 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-(4-hidroxibutil)quinolin-4(1H)-ona foi adicionado 0,7 ml de trietilamina e 620 mg deum complexo trióxido de enxofre-piridina, seguido por agitação na temperatura ambientedurante 24 horas. Adicionando-se ácido clorídrico 1 M e água, os materiais insolúveis foramcoletados por filtração para obter 290 mg de 4-[7-(cicloexílamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]butanal.
Exemplo 68
A 285 mg de 4-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]butanal foram adicionados 9 ml de tolueno e 250 mg de (trifenilfosforanilideno)acetato demetila, seguido por agitação a 80 °C durante 14 horas. O solvente foi evaporado sob umapressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gelde sílica para obter 260 mg de (2E)-6-[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]hex-2-enoato de metila.
Exemplo 69
A 500 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído foram adicionados 5 ml de etanol, 460 mg de acetato de sódio e 290 mg decloridreto de hidroxilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horase a 70 °C durante 12 horas. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e água foiadicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio e lavagem comcloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida para obter 300 mg de oxima de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído.
Exemplo 70
15 ml de metanol, 15 ml de THF e 250 mg de cianoboroidreto de sódio foram
adicionados a 300 mg de oxima de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbaldeído. 2 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio dioxano 4 Mforam adicionados a esta sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperaturaambiente durante 3 horas. Sob resfriamento em gelo, solução de hidróxido de sódio aquosa1 M foi adicionada a esta, seguido por extração com clorofórmio e lavagem subseqüentecom cloreto de sódio saturado aquoso. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica para obter 130 mg de 7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-3-[(hidroxiamino)metil]quinolin-4(1H)-ona.
Exemplo 71
A uma suspensão de THF 50 ml de 1,02 g de ácido 9-(cicloexilamino)-8-fluoro-6-oxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirido[1,2-a]quinolino-5-carboxílico foram adicionados 0,5 ml detrietilamina e 0,4 ml de cloroformiato de isobutila sob resfriamento em gelo, seguido poragitação sob resfriamento em gelo durante 1 hora. Solução aquosa (4 ml) de 431 mg deboroidreto de sódio foi adicionada às gotas a esta a -78 °C, seguido por agitação a -15 °Cdurante 15 minutos e sob resfriamento em gelo durante 30 minutos. Cloreto de amôniosaturado aquoso foi adicionado a esta, seguido por extração com acetato de etila e secagemsubseqüente em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílicapara obter 495 mg de 9-(cicloexilamino)-8-fluoro-5-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetraidro-6H-pirido[1,2-a]quinolin-6-ona.
Da mesma maneira como nos Exemplos 1 a 71 acima mencionados, compostos deExemplo mostrados nas Tabelas 10 a 73 seguintes foram produzidos usando materiais departida correspondentes respectivos. Dados de MS dos compostos de exemplo sãomostrados nas Tabelas 10 a 73 seguintes, e dados de RMN de vários compostos deExemplo nas Tabelas 74 e 75.
Estruturas de outros compostos da presente invenção são mostrados nas Tabelasa 83. Estas podem ser facilmente produzidas pelo uso dos métodos de produção acimamencionados, e os métodos descritos nos exemplos ou os métodos óbvios àqueleshabilitados na técnica, ou métodos modificados destes.
[Tabela 4]<formula>formula see original document page 54</formula>
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[Tabela 5]
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[Tabela 6]<formula>formula see original document page 55</formula>
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[Tabela 7]
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[Tabela 8]<formula>formula see original document page 56</formula>
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[Tabela 9]
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[Tabela 12]
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[Tabela 13]
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[Tabela 14]
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[Tabela 16]
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[Tabela 17]
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[Tabela 18]
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[Tabela 19]
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[Tabela 20]
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[Tabela 21]
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[Tabela 22]<formula>formula see original document page 66</formula> <table>table see original document page 66</column></row><table>[Tabela 24]
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[Tabela 25]
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[Tabela 27]
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[Tabela 28]
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[Tabela 29]
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[Tabela 31]
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[Tabela 33]
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[Tabela 34]
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[Tabela 35]
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[Tabela 36]
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[Tabela 37]
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[Tabela 38]
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[Tabela 39]
<formula> formula see orginal document page 79</formula><table> table see orginal document page 79</column></row><table><table>table see orignal document page 80</column></row><table>
[Tabela 40]
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[Tabela 41]
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[Tabela 42]
<table>table see original document page 82</column></row><table> [Tabela 43]
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[Tabela 44]<formula>formula see original document page 83</formula>
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[Tabela 45]
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[Tabela 47]<formula>formula see original document page 85</formula>
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[Tabela 48]
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[Tabela 49]
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
[Tabela 50]
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[Tabela 51]<formula>formula see original document page 88</formula>
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[Tabela 52]
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[Tabela 53]
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[Tabela 54]
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[Tabela 55]
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[Tabela 56]
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[Tabela 57]
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[Tabela 58]<table>table see original document page 95</column></row><table>[Tabela 59]
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
[Tabela 60]
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[Tabela 61]
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[Tabela 62]
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[Tabela 63]
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[Tabela 64]
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[Tabela 65]
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[Tabela 67]
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[Tabela 68]
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[Tabela 69]
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[Tabela 70]
<table>table see original document page 107</column></row><table>
[Tabela 71]<table>table see original document page 108</column></row><table>
[Tabela 72]
<table>table see original document page 108</column></row><table>
[Tabela 73]
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[Tabela 74]
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table>
[Tabela 75]
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[Tabela 76]<formula>formula see original document page 112</formula>
<table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>
[Tabela 78]
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[Tabela 79]
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[Tabela 80]
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[Tabela 81]
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[Tabela 82]
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[Tabela 83]
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APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Visto que os derivados de quinolona da presente invenção ou sais destes têmexcelente atividade inibitória de agregação plaquetária ou atividade inibitória de P2Y12, elessão úteis como um produto farmacêutico, particularmente um inibidor de agregaçãoplaquetária ou um inibidor de P2Y12. Consequentemente, os compostos da presenteinvenção são úteis como um agente preventivo e/ou terapêutico para uma doença do órgãodo sistema circulatório estritamente relacionada à formação de coágulo de sangue poragregação plaquetária, tais como angina instável, infarto do miocárdio agudo e suaprevenção secundária, reobstrução e reconstrição depois da cirurgia de ponte de safena daartéria coronária, operação de PTCA ou operação de stent permanente, aceleração detrombólise da artéria coronária e prevenção da reobstrução e doenças isquêmicassemelhantes; ataque isquêmico cerebral transitório (TIA) infarto cerebral, hemorragiasubaracnóide (vasospasmo) e acidentes cerebrovasculares semelhantes; doença oclusivaarterial crônica e semelhantes, e doenças arteriais periféricas, e semelhantes; e como umagente auxiliar no tempo da operação cirúrgica cardíaca ou operação cirúrgica vascular.

Claims (13)

1. Derivado de quinolona, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado poruma fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste<formula>formula see orignal document page 120</formula>[símbolos na fórmula representam os significados seguintes,R1: cicloalquila ou alquileno inferior-cicloalquila,em que cicloalquila em R1 pode ser substituído,R2: -H ou halogênio,R3: -H1 halogênio, -OR0 ou -O-alquileno inferior-arila,R0: o mesmo ou diferente um do outro e cada um representa -H ou alquila inferior,R4: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-cicloalquila,cicloalquila ou grupo heterocíclico,em que cicloalquila e grupo heterocíclico em R4 podem ser respectivamentesubstituídos,R5: -NO2, -CN, alquila inferior, alquenila inferior, halogênio-alquenila inferior, -L-Ra,-C(O)R0, -O-Rb, -N(R6)2, alquileno inferior-N(R6)(Rc), -N(R6)C(O)-Rd, alquileno inferior-N(R6)C(O)-Rd, alquileno inferior-N(R0)C(O)O-alquila inferior, -N(R0)C(O)N(R0)-Re, alquilenoinferior-N(R0)C(O)N(R°)-Re, -N(R0)S(O)2N(R0)C(O)-Rd, -CH=NOH, cicloalquila, grupoheterocíclico, (2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metila ou (4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metila,em que cicloalquila e grupo heterocíclico em R5 podem ser respectivamentesubstituídos,R6: H, alquila inferior, alquileno Inferior-CO2R0 ou alquileno Inferior-P(O)(ORp)2,em que alquileno inferior em R6 pode ser substituído,L: alquileno inferior ou alquenileno inferior que pode ser respectivamentesubstituídoRa: -OR0, -CN, -O-alquileno inferior-arila, -O-alquileno inferior-C02R°, -C(O)R01-CO2R01 -C(O)NHOH1 -C(O)N(R6)2l -C(0)N(R°)-arila, -C(O)N(R0)-S(O)2-alquila inferior,-C(O)N(R0)-S(O)2-arila, -C(O)N(R0)-S(O)2-grupo heterocíclico, -NH2OH1 -OC(O)R01 -OC(O)-halogênio-alquila inferior, -P(O)(ORp)2, arila ou grupo heterocíclico,em que arila e grupo heterocíclico em Ra podem ser substituídos,Rp: R01 alquileno inferior-OC(0)-alquila inferior, alquileno inferior-OC(0)-cicloalquila,alquileno inferior-OC(0)0-alquila inferior, alquileno inferior-OC(0)0-cicloalquila, ou alquilenoinferior-grupo heterocíclico,em que o grupo heterocíclico em Rp pode ser substituído,Rb: H, cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, alquileno inferior-Rba ou alquenilenoinferior-Rba,em que alquileno inferior, alquenileno inferior, cicloalquila, arila e grupoheterocíclico em Rb podem ser substituídos,Rba: -OR0, -0-Si(alquila inferior)3, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(Rc)-S(0)2-alquila inferior, -C(O)N(R0)-S(O)2-arila, -C(NH2)=NOH, -C(NH2)=NO-C(O)R0,-C(NH2)=NO-C(0)-alquileno inferior-C(0)R°, -C02-alquileno inferior-arila, -P(O)(ORp)2,-C(O)R0, -C(0)-arila, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,em que arila e grupo heterocíclico em Rba podem ser substituídos,Rc: H, alquila inferior, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-CO2R0, alquilenoInferior-C(O)NHOH, alquileno inferior-C(0)N(R°)2, alquileno Inferior-P(O)(ORp)2, alquilenoinferior-arila, alquileno inferior-grupo heterocíclico, arila ou grupo heterocíclico,em que alquileno inferior, arila e grupo heterocíclico em Rc podem ser substituídos,Rd: alquila C1-7, alquenila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-Rda,alquenileno inferior-Rda, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,em que alquileno inferior, alquenileno inferior, cicloalquila, arila e grupoheterocíclico em Rd podem ser substituídos,Rda: -CN, -OR0, -OC(O)R0, -O-alquileno inferior-CO2R0, -O-arila, -CO2R0,-C(O)NHOH, -C(O)N(R0)2, -C02-alquileno inferior-N(R0)2, -P(O)(ORp)2, -N(R6)2, -N(R0)C(O)R0, -C(0)N(R°)-arila, -C(O)N(R0)-(alquileno inferior que pode ser substituído com -C02R°)-arila, -N(R0)C(O)-arila, -N(R0)C(O)-OR0, -N(R0)C(O)-O-alquileno inferior-arila, -N(R°)S(0)2-arila, -S-grupo heterocíclico, -C(O)N(R0)-grupo heterocíclico, -N(R0)C(O)-grupoheterocíclico, cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico,em que cicloalquila, arila e grupo heterocíclico em Rda podem ser substituídos,Re: alquileno Inferior-CO2R01 alquileno inferior-C(0)NHOH, alquileno inferior-C(O)N(R0)2, alquileno inferior-grupo heterocíclico, arila, grupo heterocíclico, -S(0)2-arila ou-S(0)2-grupo heterocíclico,em que arila e grupo heterocíclico em Re podem ser substituídos,X: CH ou N,A: C(R7) ou N,R7: -H e alquila inferior,ou R4 e R7 podem juntos formar alquileno inferior que pode ser substituído,com a condição que7-(cicloexilamino)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carbonitrilaseja excluído.
2. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que X é CH.
3. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelofato de que R3 é -H1-OH ou -F.
4. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelofato de que A é CH.
5. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelofato de que R1 é cicloexila ou ciclopropilmetila.
6. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelofato de que R2 é-F.
7. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelofato de que R4 é alquila inferior ou cicloalquila.
8. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelofato de que R5 é -N(R°)C(0)-alquileno inferior-C02R°, alquileno Inferior-CO2R0, alquenilenoInferior-CO2R0, -O-alquileno inferior-C02R°, -0-(alquileno inferior que pode ser substituídocom -C02R°)-arila ou -O-alquenileno inferior-C02R°.
9. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que é selecionado do grupo que consiste deácido 4-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-4-oxobutanóico,ácido 5-{[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]amino}-5-oxopentanóico,ácido (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrílico,ácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-3-fenilpropanóico,ácido (2E)-3-[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1 -isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]acrílico,ácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}-3-fenilpropanóico,ácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-1 -ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}propanóico, eácido (2S)-2-{[7-(cicloexilamino)-6-fluoro-1 -isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-3-il]óxi}propanóico,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ocomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste descrito de acordo com areivindicação 1, e um carregador farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, descrita de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor de agregação plaquetária.
12. Composição farmacêutica, descrita de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor de P2Y12.
13. Uso do composto, descrito de acordo com a reivindicação 1 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricaçãode um inibidor de agregação plaquetária ou um inibidor de P2Y12.
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