JPH06316522A - 細胞接着阻害剤 - Google Patents

細胞接着阻害剤

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JPH06316522A
JPH06316522A JP6035879A JP3587994A JPH06316522A JP H06316522 A JPH06316522 A JP H06316522A JP 6035879 A JP6035879 A JP 6035879A JP 3587994 A JP3587994 A JP 3587994A JP H06316522 A JPH06316522 A JP H06316522A
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JP
Japan
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dihydro
amino
salt
substituent
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Withdrawn
Application number
JP6035879A
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English (en)
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Akio Miyake
昭夫 三宅
Shohei Nakamura
昌平 中村
Hideto Fukushi
英人 福士
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【目的】抹消動脈閉塞、急性心筋梗塞等の予防・治療
剤、抗腫瘍剤、骨粗鬆症予防・治療剤等として有用な細
胞接着阻害剤を提供する。 【構成】１，７−ジ置換−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸または１，７−ジ置換−４−オキソ−３−ナフ
チリジンカルボン酸誘導体を含有する細胞接着阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は細胞接着阻害作用を有す
る４−オキソ−３−キノリンカルボン酸または４−オキ
ソ−３−ナフチリジンカルボン酸誘導体を有効成分とす
る動物細胞の接着阻害剤、新規４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸誘導体及びその製造法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】本発明は一般に細胞接着を調節または阻
害することにより各種疾患に対する治療剤を提供するこ
とに関する。動物細胞の細胞外基質に対する接着性に関
与する因子として、フィブロネクチン、ビトロネクチ
ン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジ
ン、フィブリノーゲン、及びフォンビレブラント（von
Willebrand）因子などが知られている。これらのタンパ
ク質は、トリペプチドの−Arg−Gly−Asp−を細胞認識
部位として含む。このトリペプチドは、二つの膜に結合
したサブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質であ
る受容体インテグリン（integrin）に属する少なくとも
一つのタンパク質によって認識される（E. Ruoslahti a
nd M. D. Pierschbacher， Science， ２３８，４９１
（１９８７））。
【０００３】アミノ酸配列−Arg−Gly−Asp−を認識す
る構造的に関連するインテグリン受容体は、血小板の細
胞外表面糖タンパク質 ＧＰ IIb/IIIaや内皮細胞、白血
球、リンパ球、単球、顆粒球に発現していることが知ら
れている。アミノ酸配列−Arg−Gly−Asp−を有する化
合物は細胞接着因子が結合する被接着部位と競合的に結
合することにより、細胞接着因子が結合することを阻害
する。このような細胞接着阻害物質としては例えば H−
Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−OH が知られている。
【０００４】血管が障害を受けると、血管内皮下のコラ
ーゲンなどで血小板が活性化され、血小板へのフィブリ
ノーゲンの結合すなわち血小板凝集が生じ、血栓が形成
される。血小板とフィブリノーゲンの相互作用は ＧＰ
IIb/IIIaを介して起こり、これが血小板凝集の重要な特
徴である。細胞接着阻害物質はトロンビン、エピネフリ
ン、ＡＤＰ、コラーゲンなどの血小板凝集惹起物質によ
る血小板凝集を阻害する事が出来る。また細胞接着阻害
物質は癌細胞の転移の抑制（転移先での接着固定化の阻
止）のための薬剤として期待されている。従来公知の細
胞接着阻害物質として、−Arg−Gly−Asp−のアミノ酸
配列を含む 線状ペプチドあるいは環状ペプチドが知ら
れている（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミス
トリー（J. Biol. Chem.），２６２，１７２９４（１９
８７），特開平２−１７４７９７など）。
【０００５】一方、キノロンカルボン酸系化合物は従来
抗菌剤として有用であることが知られており、幾つか市
販されているが、細胞接着阻害作用を有することは全く
知られていない。例えば、特開昭６１−２５１６６７号
には、式
【化８】 （Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基）又はピロリジル
環上に置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ基又
はアミノ低級アルキル基を有することのある１−ピロリ
ジル基を示す。Ｒ2はチエニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子又は低級アルキル基を有することのあるチエニ
ル基、チアゾリル基、ピリジル環上に置換基としてオキ
ソ基を有することのあるピリジル基、ピロリル基、フリ
ル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基又はモルホ
リノ基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされ
るベンゾヘテロ環化合物又はその塩が抗菌剤等として有
用であることが記載されているが、細胞接着阻害作用に
ついては全く開示されていない。
【０００６】また、ＷＯ９３／１３０９１には、式
【化９】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい環状アミノ基、置換
基を有していてもよいシクロ低級アルケニル基又は式
Ｒ3−(ＣＨ2)m−Ａ−（ここで、Ｒ3は水素原子又は置換
基を有していてもよいアミノ基を示し、Ａは酸素原子又
は硫黄原子を示し、ｍは０〜３の数を示す）で表される
基を示し、Ｚは窒素原子又はＣ−Ｒ4（ここで、Ｒ4は水
素原子又はハロゲン原子を示す）を示し、Ｗは３個以上
のヘテロ原子を有し、そのうち少なくとも２個のヘテロ
原子が窒素原子である置換基を有していてもよい５員複
素環式基を示し、ｎは０〜２の数を示す〕で表わされる
キノロン誘導体又はその塩が抗菌剤等として有用である
ことが記載されているが、細胞接着阻害作用については
全く開示されていない。さらに、特開平４−１５４７６
５号には、式
【化１０】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子等を示し、Ｒ2
は、水素原子、ハロゲ
【化１１】 （Ｒ16は、ハロゲン原子等を、ｍは０〜３の整数を示
す）を示し、Ｗは、基−(ＣＨ2)p−（ｐは３〜５の整
数）又は基−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)q−（ｑは１〜３の整
数）を示し、該基−(ＣＨ2)p−及び基−ＣＨ＝ＣＨ−
(ＣＨ2)q−はカルボキシル基、オキソ基等で置換されて
いてもよい〕で表されるベンゾヘテロ環化合物がバソプ
レシン拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤等として有用
であることが記載されているが、細胞接着阻害作用につ
いては全く開示されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従来公知の細胞接着阻
害物質のペプチド誘導体は、活性の強さにおいても充分
とは言えず、経口吸収性も満足されていない。またこれ
らペプチド誘導体はアミノペプチダーゼやカルボキシペ
プチダーゼ、種々のエンドペプチダーゼ例えばセリンプ
ロテアーゼなどの酵素によって加水分解され、これらの
酵素の存在する溶液中や生体内での安定性が不十分で、
医薬品として充分に満足できるものには至っていなかっ
た。したがって、医薬として充分に満足できる細胞接着
阻害剤の開発が望まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決する目的で、非ペプチド系の新規な細胞接着阻害
剤の探索研究を進めた結果、基本構造として４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸又は４−オキソ−３−ナフチ
リジンカルボン酸の１位および７位に置換基を有する場
合には、１位および７位の置換基の種類およびその他の
部位における置換基の有無、種類にかかわらず、抗菌作
用、バソプレシン拮抗作用とは全く相違する作用である
細胞接着阻害作用を予想外にも有することを初めて見出
し、これに基づいて本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は（１）１，７−ジ置換−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸または１，７−ジ置換−４−オキソ
−３−ナフチリジンカルボン酸誘導体を含有する細胞接
着阻害剤、（２）式：
【化１２】 〔式中、ＺはＣＨまたはＮを示し、Ｒ1は水素原子また
はカルボキシル保護基を示し、Ｒ2は有機基を示し、ま
たはＲ2はＺで示されるＣＨ基の炭素原子と結合して、
窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含んでい
てもよい５ないし７員環を形成していてもよく、この５
ないし７員環は置換基を有していてもよく、Ｒ3は有機
基を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベン
ゼン環またはピリジン環を示す〕で表される化合物また
はその塩を含有する前記（１）記載の細胞接着阻害剤、
【０００９】（３）式
【化１３】 〔式中、Ｚ1はＣＸ（Ｘはハロゲン原子、シアノ基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチ
オ基を示す）またはＮを、Ｒ2'は有機基を、Ｒ4は水素
原子またはハロゲン原子を、Ｒ5は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコシキ基、アミノ基またはモノまたジ低
級アルキルアミノ基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩を含有する前記
（２）記載の細胞接着阻害剤、（４）式
【化１４】 〔式中、Ｒ14およびＲ15は水素原子またはハロゲン原子
を、Ｒ16は置換基を有していてもよい２−チアゾリル基
または置換基を有していてもよいフェニル基を、その他
の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物または
その塩、
【００１０】（５）式
【化１５】 〔式中、Ｙ1はハロゲン原子を、その他の記号は前記と
同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 Ｒ3−Ｈ （III） 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（４）記載の化合物の製造法などに関する。上記式中、
ＺはＣＨまたはＮを示す。上記式中、Ｒ1は水素原子ま
たはカルボキシル保護基を示す。
【００１１】Ｒ1で示されるカルボキシル保護基とは、
カルボン酸エステルのエステル残基を示し、比較的容易
に開裂して、対応する遊離カルボキシル基を生じるもの
を意味する。例えばＣ1-4アルコキシ，ベンジルオキ
シ，フェニル，ニトロ，ハロゲンおよびシリルより選ば
れた１ないし３個で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基（メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、２，
２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチ
ルなど）またはＣ2-6アルケニル基（例えば、アリルな
ど）などエステルを形成するタイプの保護基；例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジメチルフ
ェニルシリルなどシリルエステル（Ｃ1-6アルキルシリ
ルエステル，フェニルシリルエステル等）を形成するタ
イプの保護基などが挙げられる。
【００１２】カルボキシル基の保護基の別種の好適な例
として、生体内でプロドラッグとして作用するエステル
を形成するタイプの保護基が挙げられる。該保護基の好
適な例としては、置換Ｃ1-4アルキル基、例えば３−フ
タリジル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、アセトキシメチル、１−ア
セトキシエチル、ピバロイルオキシメチル、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボ
ニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチルなどが挙げられる。上記式中、Ｒ2は有
機基を示し、またはＲ2はＺで示されるＣＨ基の炭素原
子と結合して窒素原子、酸素原子および／または硫黄原
子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成していても
よく、この５ないし７員環は置換基を有していてもよ
い。Ｒ2で示される有機基としては、例えば、それぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素、複素環、アルコキ
シまたはアミノ基等が用いられる。Ｒ2で示される有機
基中の炭化水素基としては、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、ベンゼン環が縮合してい
てもよいシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリ
ール基、アラルキル基等が用いられる。Ｒ2で示される
有機基中の複素環基およびその他の本願明細書中で用い
られる複素環基としては、非芳香族複素環基または芳香
族複素環基が用いられる。「非芳香族複素環基」の好適
な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
どの窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１
〜３個含む４〜６員非芳香族複素環基などが用いられ
る。
【００１３】「芳香族複素環基」の好適な例としては、
例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの窒素原子、
酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜
６員芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの窒素原子、酸素原
子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳
香族複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜５個
含む２環性または３環性芳香族縮合複素環基などが用い
られる。
【００１４】Ｒ2で示される有機基中のアルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、tert−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチル
ブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチ
ルブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基が用いられ、なか
でもメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシなどが好ましい。Ｒ2で示
される有機基中の炭化水素基および複素環基はそれぞれ
適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有してい
てもよく、該置換基としては、例えば低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、ベンゼン環が縮
合していてもよいシクロアルキル基、アリール基、複素
環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基、４ないし７員環状アミノ
基、アミジノ基、グワジニノ基、アシル基、カルバモイ
ル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換カ
ルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルフ
ァモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、シク
ロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオ
キシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジ
ド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられ
る。
【００１５】Ｒ2で示される有機基中のアルコシキ基お
よびアミノ基は、例えば、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ベンゼン環が縮合していてもよいシクロアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、上記した
Ｒ2で示される有機基中の複素環基等の置換基で１また
は２個置換されていてもよい。Ｒ2がＺで示されるＣＨ
基の炭素原子と結合して、形成される窒素原子、酸素原
子および／または硫黄原子を含んでいてもよい５ないし
７員環としては、例えば、
【化１６】 などが用いられる。この５ないし７員環は、上記したＲ
2で示される有機基中の炭化水素基および複素環基にお
ける置換基と同様の置換基によって１または２個置換さ
れていてもよい。Ｒ2で示される有機基としては、例え
ば、式 −(ＣＨ2)n−Ｒ6 〔式中、Ｒ6は置換基を有していてもよいフェニル基ま
たは置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素
環基を、ｎは１ないし３の整数を示す〕で表される基な
どが好ましい。Ｒ6で示される５または６員芳香族複素
環基としては、フリル，チエニル，ピロリル，オキサゾ
リル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリ
ル，イミダゾリル，ピラゾリル，１，２，３−オキサジ
アゾリル，１，２，４−オキサジアゾリル，１，３，４
−オキサジアゾリル，フラザニル，１，２，４−チアジ
アゾリル，１，２，４−チアジアゾリル，１，３，４−
チアジアゾリル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，
４−トリアゾリル，テトラゾリル，ピリジル，ピリダジ
ニル，ピリミジニル，ピラジニル等の窒素原子、酸素原
子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜３個有する芳香族複
素環基が好ましい。それらのうち、特にチアゾリルが好
ましい。
【００１６】Ｒ6で示されるフェニル基または５または
６員芳香族複素環基の置換基としては、低級アルキル，
ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシル，アミノ，モノま
たはジ低級アルキルアミノ，４ないし７員環状アミノ，
低級アルコキシ，低級アルキルカルボニルオキシ、シア
ノ等が用いられ、置換基の数は１ないし５個、とりわけ
１ないし３個が好ましい。上記式中、Ｒ3は有機基を示
す。Ｒ3で示される有機基としては、キノロンカルボン
酸系抗菌剤の７位置換基として用いられるものが全て用
いられるが、目的の効果が達成される限りにおいては、
特に限定されるものではなく、一般には窒素原子を有す
る有機基（塩基性基）が好ましい。具体的には、以下の
〜に記載する基などが用いられる。 式Ａで示される置換されていてもよいアミノ基
【化１７】 〔式中、Ｒ7は水素、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示し、Ｒ8およびＲ9は水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基または置換基を有してい
てもよい低級アルケニル基を示し、またはＲ8とＲ9で隣
接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素
複素環基を形成していてもよく、Ｙは直鎖または分枝状
Ｃ2-8アルキレン基、シクロアルキレン基，シクロアル
ケニレン基,芳香族炭化水素基または複素環基を示し、
ｎ1及びｎ2は０〜３の整数を示す。〕
【００１７】Ｒ7で示される低級アルキル基、Ｒ8および
Ｒ9で示される低級アルキル基、低級アルケニル基、お
よびＲ8とＲ9で隣接する窒素原子とともに形成される含
窒素複素環基は、上記したＲ2で示される有機基中の炭
化水素基および複素環基の置換基と同様の置換基で１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ8とＲ9で隣接する窒素原
子とともに形成される含窒素複素環基としては、上記し
たＲ2で示される有機基中の複素環基の例示中の窒素原
子を含有した基がここでも用いられる。Ｙで示される直
鎖または分枝状Ｃ2-8アルキレン基としては、例えば、
エチレン、プロピレン等が用いられる。Ｙで示されるシ
クロアルキレン基としては、例えば、シクロプロピレ
ン、シクロブチレン等のＣ3-7シクロアルキレン基等が
用いられる。Ｙで示されるシクロアルケニレン基として
は、例えば、シクロプロピニレン、シクロブチニレン等
のＣ3-7シクロアルケニレン基等が用いられる。Ｙで示
される芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニレン
基等が用いられる。Ｙで示される複素環基としては、Ｒ
2で示される有機基で例示した複素環基からさらに水素
原子を１個除いた基が用いられる。
【００１８】式Ａで示される置換されていてもよいアミ
ノ基として具体的には例えば、２−アミノエチルアミ
ノ，３−アミノプロピルアミノ，４−アミノブチルアミ
ノ，５−アミノペンチルアミノ，Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ，Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ−エチルアミノ，Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノ，Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチ
ルアミノ，Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ，２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ，３−（Ｎ
−メチルアミノ）プロピルアミノ，４−（Ｎ−メチルア
ミノ）ブチルアミノ，５−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチ
ルアミノ，Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ，Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メ
チルアミノ，Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メ
チルアミノ，２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル
アミノ，３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピルア
ミノ，４−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）ブチルアミ
ノ，Ｎ−（２−シクロプロピルアミノエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ，Ｎ−（３−シクロプロピルアミノプロピ
ル）−Ｎ−メチルアミノ，２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルアミノ，３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピルアミノ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル
アミノ，Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ，Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノ，Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ
−メチルアミノ，Ｎ−（５−ジメチルアミノペンチル）
−Ｎ−メチルアミノ，２−（ピロリジノ）エチルアミ
ノ，３−（ピロリジノ）プロピルアミノ，４−（ピロリ
ジノ）ブチルアミノ，５−（ピロリジノ）ペンチルアミ
ノ，２−（ピペリジノ）エチルアミノ，３−（ピペリジ
ノ）プロピルアミノ，４−（ピペリジノ）ブチルアミ
ノ，５−（ピペリジノ）ペンチルアミノ，２−（モルホ
リノ）エチルアミノ，３−（モルホリノ）プロピルアミ
ノ，４−（モルホリノ）ブチルアミノ，５−（モルホリ
ノ）ペンチルアミノ，２−（ピペラジノ−１−イル）エ
チルアミノ，３−（ピペラジン−１−イル）プロピルア
ミノ，４−（ピペラジン−１−イル）ブチルアミノ，５
−（ピペラジン−１−イル）ペンチルアミノ，２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ，３−
（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ，
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ノ，１，２−ジアミノシクロペンタン，１，３−ジアミ
ノシクロペンタン，１−アミノ−２−メチルアミノシク
ロペンタン，１−アミノ−２−ジメチルアミノシクロペ
ンタン，１，２−ジアミノシクロヘキサン，１，３−ジ
アミノシクロヘキサン，１，４−ジアミノシクロヘキサ
ン，１−アミノ−２−メチルアミノシクロヘキサン，１
−アミノ−３−メチルアミノシクロヘキサン，１−アミ
ノ−４−メチルアミノシクロヘキサン，１−アミノ−２
−ジメチルアミノシクロヘキサン，１−アミノ−３−ジ
メチルアミノシクロヘキサン，１−アミノ−４−ジメチ
ルアミノシクロヘキサン，１−アミノ−２−アミノメチ
ルシクロヘキサンなどが挙げられる。
【化１８】
【００１９】式Ｂで示される置換されていてもよい含
窒素アルキルチオ基
【化１９】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕例えば、２−ア
ミノエチルチオ，３−アミノプロピルチオ，４−アミノ
ブチルチオ，５−アミノペンチルチオ，２−メチルアミ
ノエチルチオ，３−メチルアミノプロピルチオ，４−メ
チルアミノブチルチオ，５−メチルアミノペンチルチ
オ，２−（ジメチルアミノ）エチルチオ，３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルチオ，４−（ジメチルアミノ）ブチ
ルチオ，５−（ジメチルアミノ）ペンチルチオ，２−
（ピペラジン−１−イル）エチルチオ，２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）エチルチオなどが挙げられ
る。
【化２０】
【００２０】式Ｃで示される置換されていてもよい含
窒素アルコキシ基
【化２１】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕例えば、２−ア
ミノエトキシ，３−アミノプロポキシ，４−アミノブト
キシ，５−アミノペンチルオキシ，２−メチルアミノエ
チルチオ，３−メチルアミノプロピルチオ，４−メチル
アミノブチルチオ，５−メチルアミノペンチルチオ，２
−（ジメチルアミノ）エチルチオ，３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルチオ，４−（ジメチルアミノ）ブチルチ
オ，２−（ピペラジン−１−イル）エチルチオ，２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルチオなどが
挙げられる。
【化２２】
【００２１】式Ｄ１〜１９で示される置換されていて
もよい環状アミノ基
【化２３】
【００２２】Ｄ１式においては、ｌは２〜６の整数を示
し、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、水素，ヒド
ロキシ基，アミノ基，ハロゲン原子，低級アルキル基，
シクロアルキル基，低級アルコキシ基，Ｎ−モノ又は
Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基，シクロアルキルアミノ基，４
ないし７員環状アミノ基，Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換
アミノ低級アルキル基，モノ又はジ置換アミノ低級アル
コキシ基，アミジノ基，グアニジノ基，アミジノ低級ア
ルキル基，グアニジノ低級アルキル基，アミジノ低級ア
ルコキシ基，グアニジノ低級アルコキシ，置換されてい
てもよいアシルオキシ基、置換されていてもよいカルバ
モイルオキシ基、置換されていてもよいアシルアミノ
基、置換されていてもよいアシルアミノ低級アルキル基
または置換されていてもよいアリール基を示す。これら
の置換基はＤ−１式で示される環状アミノ基の同一原子
上又は異なった原子上に置換してもよい。Ｄ−１式で示
される環状アミノ基としては、例えば、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等が用いられる。
【００２３】
【化２４】 を示し、Ｒ12は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
複素環基、置換されていてもよいアシル基または置換さ
れていてもよい低級アルコキシカルボニル基を示し、ｍ
は１または２を示し、ｍ'は１〜３の整数を示し、その
他の記号は前記と同意義を示す。具体的には例えば、ピ
ペラジニル基，ホモピペラジンニル基，モルホリノ基，
チオモルホリノ基，チアゾリジニル基，オキサゾリジニ
ル基，３−オキソ−１−ピペラジニル基などが挙げられ
る。Ｄ３，４，１６及び１７式中、Ｒ13は水素原子，ヒ
ドロキシ基，アミノ基，ハロゲン原子，低級アルキル
基，シクロアルキル基，低級アルコキシ基，Ｎ−モノ又
はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基，シクロアルキルアミノ基，
Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルキル基，Ｎ
−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルコキシ基，ア
ミジノ基，グアニジノ基，アミジノ低級アルキル基，グ
アニジノ低級アルキル基，アミジノ低級アルコキシ基，
グアニジノ低級アルコキシ基，置換されていてもよいア
シルオキシ基、置換されていてもよいカルバモイルオキ
シ基、置換されていてもよいアシルアミノ基または置換
されていてもよいアシルアミノ低級アルキル基を示す。
Ｄ４〜Ｄ１８式において、Ｒ12およびｍは前記と同意義
を示す。
【００２４】上記式中、Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13で
示されるアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アシ
ルアミノ基、アシルアミノ低級アルキル基、アリール
基、複素環基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ア
シル基およびアルコキシカルボニル基は、上記したＲ2
で示される有機基中の炭化水素基および複素環基の置換
基と同様の置換基で１または２個置換されていてもよ
い。Ｄ５，６，７及び８式で示される複素環基として次
のものが挙げられる。
【化２５】 Ｄ１〜４で示される基の好ましい具体例を次に示す。
【００２５】３−アミノアゼチジニル基，３−アセチル
アミノアゼチジニル基，３−メチルアミノアゼチジニル
基，３−ジメチルアミノアセチジニル基，３−アミノメ
チルアゼチジニル基，３−アミノエチルアゼチジニル
基，３−アミジノエチルアゼチジニル基，３−グアニジ
ノエチルアゼチジニル基，ピロジニル基，３，４−ジヒ
ドロピロリジニル基，３−アミノピロジニル基，３−メ
チルアミノピロリジニル基，３−ジメチルアミノピロリ
ジニル基，３−エチルアミノピロリジニル基，３−ジエ
チルアミノピロリジニル基，３−アセチルアミノピロリ
ジニル基，３−アミノメチルピロリジニル基，３−メチ
ルアミノメチルピロリジニル基，３−ジメチルアミノメ
チルピロリジニル基，３−エチルアミノメチルピロリジ
ニル基，３−ジエチルアミノメチルピロリジニル基，３
−（１−アミノエチル）ピロリジニル基，３−（２−ア
ミノエチル）ピロリジニル基，３−（１−アミノ−１−
メチルエチル）ピロリジニル基，３−（１−メチルアミ
ノエチル）ピロリジニル基，３−（１−ジメチルアミノ
エチル）ピロリジニル基，３−アミノ−５−メチルピロ
リジニル基，３−アミノ−５−メチルピロリジニル基，
３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニル基，３−ジ
メチルアミノ−４−メチルピロリジニル基，３−エチル
アミノ−４−メチルピロリジニル基，３−ジエチルアミ
ノ−４−メチルピロリジニル基，３−メチルアミノメチ
ル−４−メチルピロリジニル基，３−エチルアミノメチ
ル−４−メチルピロリジニル基，３−ジメチルアミノメ
チル−４−メチルピロリジニル基，３−アミノ−４−メ
トキシピロリジニル基，３−メチルアミノ−４−メトキ
シピロリジニル基，３−ジメチルアミノ−４−メトキシ
ピロリジニル基，３−アミノ−４−フルオロピロリジニ
ル基，３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジニル
基，３−（２−アミノエトキシ）ピロリジニル基，３−
（２−メチルアミノエトキシ）ピロリジニル基，３−
（２−ジメチルアミノエトキシ）ピロリジニル基，３−
（３−アミノプロポキシ）ピロリジニル基，３−（３−
メチルアミノプロポキシ）ピロリジニル基，３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）ピロリジニル基，３−
〔（２−ジメチルアミノエチルアミノ）カルボニルオキ
シ〕ピロリジニル基，３−〔（ピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ〕ピロリジニル基，３−〔（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ〕ピロリジ
ニル基，３−アミノピペリジノ基，４−アミノピペリジ
ノ基，３−メチルアミノピペリジノ基，４−メチルアミ
ノピペリジノ基，３−ジメチルアミノピペリジノ基，４
−ジメチルアミノピペリジノ基，３−メチルアミノメチ
ルピペリジノ基，４−メチルアミノメチルピペリジノ
基，３−ジメチルアミノメチルピペリジノ基，４−ジメ
チルアミノメチルピペリジノ基，３−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）ピペリジノ基，４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）ピペリジノ基，ピペラジニル基，４−メチ
ルピペラジニル基，３−メチルピペラジニル基，４−ア
セチルピペラジニル基，４−（アミノエチル）ピペラジ
ニル基，４−（２−メチルアミノエチル）ピペラジニル
基，４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジニル
基，４−（４−ピリジル）ピペラジニル基，４−（３−
ピリジル）ピペラジニル基，４−（２−ピリジル）ピペ
ラジニル基，４−（４−ピリジルメチル）ピペラジニル
基，４−（３−ピリジルメチル）ピペラジニル基，４−
（２−ピリジルメチル）ピペラジニル基，ホモピペラジ
ニル基，４−メチルホモペララジニル基，３−アミノメ
チルモルホリノ基，３−メチルアミノメチルモルホリノ
基，３−ジメチルアミノメチルモルホリノ基，１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基，４−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル基，４−アミノメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル基，３−アミノメチル
−３−ピイロリン−１−イル基，３−メチルアミノメチ
ル−３−ピイロリン−１−イル基，３−ジメチルアミノ
メチル−３−ピロリン−１−イル基，２−アミノメチル
イソインドリン−１−イル基などが挙げられる。
【００２６】４ないし７員環状アミンで置換されたア
ミノ、チオールまたは水酸基 例えば、４−ピペリジニルアミノ，４−ピペラジニルチ
オ，４−ピペリジニルオキシなどが挙げられる。上記式
中、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
またはピリジン環を示す。かかる置換基は特に限定され
ないが、キノリン環またはナフチリジン環の５位の置換
基としては、ハロゲン原子、低級アルコシキ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基等が好ましく、６位の置換基
としては、ハロゲン原子が好ましく、８位の置換基とし
ては、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級
アルコシキ基、低級アルキルチオ基等が好ましい。すな
わち、化合物（Ｉ）は、式：
【化２６】 〔式中、Ｚ1はＣＸ（Ｘはハロゲン原子、シアノ基、低
級アルキル基、低級アルコシキ基または低級アルキルチ
オ基を示す）またはＮを、Ｒ2′は有機基を、Ｒ4は水素
原子またはハロゲン原子を、Ｒ5は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコシキ基、アミノ基またはモノまたはジ
低級アルキルアミノ基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩が好ましい。Ｒ2'で
示される有機基としては、前記Ｒ2で示される有機基と
同様のものが用いられる。また、化合物（Ｉ）またはそ
の塩中、式
【化２７】 〔式中、Ｒ14およびＲ15は水素原子またはハロゲン原子
を、Ｒ16は置換基を有していてもよい２−チアゾリル基
または置換基を有していてもよいフェニル基を、その他
の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物または
その塩は新規化合物である。
【００２７】式（IV）中、Ｒ3で示される有機基として
は、式(Ｉ)中のＲ3で示される有機基と同様のものが用
いられるが、４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル基、４−（４−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル
基または式
【化２８】 〔式中、ｎ3は１ないし４の整数を、ｎ4は０または１
を、ｎ5は０ないし３の整数を示す〕で表される基など
が好ましく用いられる。とりわけ、４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル基または４−（４−ピペリジ
ニル）ピペリジン−１−イル基などが好ましい。Ｒ16は
置換基を有していてもよい２−チアゾリル基が好まし
い。Ｒ16で示される２−チアゾリル基およびフェニル基
の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチルなどが用いられ、置換基の数
は１ないし３個が好ましい。
【００２８】式（Ｅ）で表される基において、アミジノ
基はベンゼン環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、３位または４位に置換しているものが好ましい。化
合物（IV）中、７−〔４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、７−〔４−（４−ピペリジニル）ピペリジン−１−
イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−１、４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、６，８−
ジフルオロ−７−〔４−（４−ピペリジニル）ピペリジ
ン−１−イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
７−（４−アミジノベンゾイル）アミノ−１−（２−チ
アゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、７−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノメチル−１−（２−チアゾリルメチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、７−〔２−（４−アミジノベンゾイル）アミノ〕エ
チル−１−（２−チアゾリルメチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔３−
（４−アミジノベンゾイル）アミノ〕プロピル−１−
（２−チアゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４−（４−アミ
ジノベンゾイル）ピペラジン−１−イルー１−（２−チ
アゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、７−〔２−（４−アミジノベン
ゾイル）アミノエチルアミノ−１−（２−チアゾリルメ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸または７−〔３−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノプロピルアミノ−１−（２−チアゾリルメチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸またはそれらの塩などが好ましく、とりわけ
６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸または６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−ピペリ
ジニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリ
ルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸またはそれらの塩が好ましい。
【００２９】本願明細書で用いられる用語の意味は次の
通りである。「低級アルキル基」、および「低級アルキ
ルチオ基」、「モノ又はジ低級アルキルアミノ基」、
「Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルキル
基」、「アミジノ低級アルキル基」、「グアニジノ低級
アルキル基」または「アシルアミノ低級アルキル基」に
おける低級アルキル基または部分の好適な例としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジ
メチルブチル、２−エチルブチルなどのＣ1-6アルキル
基などが挙げられ、なかでもメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが好まし
い。
【００３０】「低級アルケニル基」、および「低級アル
ケニルオキシ基」における低級アルケニル基または部分
の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−
エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセ
ニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルなどのＣ2-6アルケニル基などが挙
げられ、なかでもビニル、アリル、イソプロペニル、２
−メチル−１−プロペニルなどが好ましい。「低級アル
キニル基」の好適な例としては、例えばエチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニル基などが挙
げられ、なかでもエチニル、１−プロピニル、２−プロ
ピニルなどが好ましい。
【００３１】「シクロアルキル基」、および「シクロア
ルキルオキシ基」または「シクロアルキルアミノ基」に
おけるシクロアルキル部分の好適な例としては、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
のＣ3-10シクロアルキル基などが挙げられる。「ベンゼ
ン環が縮合していてもよいシクロアルキル基」における
ベンゼン環が縮合したシクロアルキル基としては、１−
インダニル、２−インダニルなどのベンゼン環が縮合し
たＣ4-7シクロアルキル基などが挙げられる。「シクロ
アルケニル基」の好適な例としては、例えば２−シクロ
ペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−
１−イルなどのＣ4-7シクロアルケニル基などが挙げら
れる。「アリール基」、および「アリールオキシ基」ま
たは「アリールチオ基」におけるアリール部分とは、単
環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適
な例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリルなどのＣ6-14アリール基などが挙げ
られ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
などが好ましい。
【００３２】「アラルキル基」、および「アラルキルオ
キシ基」または「アラルキルチオ基」におけるアラルキ
ル部分としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）
メチルなどのＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基などが
挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好まし
い。「Ｎ−モノ置換アミノ基」、および「Ｎ−モノ置換
アミノ低級アルキル基」または「Ｎ−モノ置換アミノ低
級アルコキシ基」におけるＮ−モノ置換アミノ部分と
は、置換基１個を有するアミノ基を意味し、該置換基の
例としては、例えば低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、複素環基、アラルキル基、アミノ基、
アシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基などが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ
基」、および「Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルキル基」
または「Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルコキシ基」にお
けるＮ，Ｎ−ジ置換アミノ部分とは、置換基２個を有す
るアミノ基を意味し、該置換基の一方の例としては、上
記「Ｎ−モノ置換アミノ基」における置換基と同様のも
のが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など
が挙げられる。「４ないし７員環状アミノ」としては、
例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級ア
ルキル基、アラルキル基、アリール基などを有する１−
ピペラジニルなどが挙げられる。
【００３３】「アシル基」、および「アシルオキシ
基」、「アシルアミノ基」または「アシルアミノ低級ア
ルキル基」におけるアシル部分とは、ホルミル基、アル
カノイル基。アルケノイル基、シクロアルカンカルボニ
ル基、アルカンスルホニル基などの脂肪族アシル基；ア
ロイル基、アリールアルカノイル基、アリールアルケノ
イル基、アレーンスルホニル基などの芳香族アシル基；
芳香族複素環カルボニル基、芳香族複素環アルカノイル
基などの複素芳香族アシル基；ならびに非芳香族複素環
カルボニル基（脂肪族複素環カルボニル基）などを意味
する。「アルカノイル基」とは、アルキルカルボニル基
を意味し、その好適な例としては、例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどのＣ1-6アル
キル−カルボニル基が挙げられる。「アルケノイル基」
とは、アルケニルカルボニル基を意味し、その好適な例
としては、例えばアクリロイル、メタクロリルイル、ク
ロトノイル、イソクロトノイルなどのＣ2-6アルケニル
−カルボニル基が挙げられる。
【００３４】「シクロアルカンカルボニル基」とは、シ
クロアルキルカルボニル基を意味し、その好適な例とし
ては、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタ
ンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基などのＣ4-7シクロアルキル−カ
ルボニル基が挙げられる。「アルカンスルホニル基」と
は、アルキルスルホニル基を意味し、その好適な例とし
ては、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニルなどのＣ1-6アルキル−スルホニル基が挙げられ
る。「アロイル基」とは、アリールカルボニル基を意味
し、その好適な例としては、例えばベンゾイル、ｐ−ト
ルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのＣ6-
14アリール−カルボニル基が挙げられる。「アリールア
ルカノイル基」とは、アリール基で置換されたアルキル
カルボニル基を意味し、その好適な例としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアト
ロポイル、フェニルブチリルなどのＣ6-14アリール−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。
【００３５】「アリールアルケノイル基」とは、アリー
ル基で置換されたアルケニルカルボニル基を意味し、そ
の好適な例としては、例えばシンナモイル、アトロポイ
ルなどのＣ6-14アリール−Ｃ2-6アルケニルカルボニル
基が挙げられる。「アレーンスルホニル基」とは、アリ
ールスルホニル基を意味し、その好適な例としては、例
えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど
のＣ6-14アリール−スルホニル基が挙げられる。「芳香
族複素環カルボニル基」の好適な例としては、例えばフ
ロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
ピロールカルボニル、オキサゾールカルボニル、チアゾ
ールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾール
カルボニルなどが挙げられる。「芳香族複素環アルカノ
イル基」とは、芳香族複素環基が置換したアルキルカル
ボニル基を意味し、その好適な例としては、例えばチエ
ニルアセチル、チエニルプロパノイル、フリルアセチ
ル、チアゾリルアセチル，１，２，４−チアジアゾリル
アセチル、ピリジルアセチルなどの芳香族複素環−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。
【００３６】「非芳香族複素環カルボニル基」の好適な
例としては、例えばアゼチジニルカルボニル、ピロリジ
ニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなどが挙げら
れる。「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」とは、窒素原子
上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該
置換基の例としては上記「モノ置換アミノ基」における
置換基と同様のものが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−ジ置換カ
ルバモイル基」とは、窒素原子上に２個の置換基を有す
るカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例として
は上記「Ｎ−モノ置換アミノ基」における置換基と同様
のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基などが挙げら
れる。また２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状
アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合のＮ，Ｎ
−ジ置換カルバモイル基の例としては、例えば１−アゼ
チジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピ
ペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペ
ラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル基、アラ
ルキル基、アリール基などを有する１−ピペラジニルカ
ルボニルなどが挙げられる。「Ｎ−モノ置換スルファモ
イル基」とは、窒素原子上に１個の置換基を有するスル
ファモイル基を意味し、該置換基の例としては、例えば
低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素
環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基などが挙げられる。
【００３７】「Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基」と
は、窒素原子上に２個の置換基を有するスルファモイル
基を意味し、該置換基の一方の例としては上記「Ｎ−モ
ノ置換スルファモイル基」における置換基と同様のもの
が挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基などが挙げられ
る。また２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状ア
ミノ基を形成する場合もあり、この様な場合のＮ，Ｎ−
ジ置換スルファモイル基の例としては、例えば１−アゼ
チジニルスルホニル、１−ピロリジニルスルホニル、ピ
ペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、１−ピペ
ラジニルスルホニルおよび４位に低級アルキル基、アラ
ルキル基、アリール基などを有する１−ピペラジニルス
ルホニルなどが挙げられる。「低級アルコキシカルボニ
ル基」の好適な例としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペ
ンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニ
ル、tert−ペンチルオキシカルボニルなどのＣ1-6アル
コキシ−カルボニル基が挙げられ、なかでもメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
などが好ましい。
【００３８】「低級アルコキシ基」、および「モノ又は
ジ置換アミノ低級アルコキシ基」、「アミジノ低級アル
コキシ基」または「グアニジノ低級アルコキシ基」にお
ける低級アルコキシ部分の好適な例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２
−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシなどの
Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられ、なかでもメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシなどが好ましい。「ハロゲン」の好適な例とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げら
れ、なかでもフッ素、塩素、臭素などが好ましい。特に
フッ素及び塩素が好ましい。
【００３９】化合物（I）または（IV）の塩としては薬
学的に許容される塩が用いられ、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酒、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げら
れ、酸性のアミン酸との塩の好適な例としては、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。
【００４０】化合物（I）またはその塩が水和物として
存在し得る。従って、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。化合物（I）またはその塩が、不
斉炭素を有するものが含まれ、それらは光学活性体とし
て存在し得る。これらの光学異性体もまた本発明の化合
物に包含される。さらに、化合物（I）またはその塩が
複数の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異な
る立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体も
本発明に含まれる。化合物（I）またはその塩は、自体
公知の方法またはそれに準じた方法によって製造し得
る。例えば、ドイツ国特許出願公開第３，１４２，８５
４号、ヨーロッパ特許出願公開第１１３，０９１号、ド
イツ国特許出願公開第３，４２０，７４３号、ドイツ国
特許出願公開第３，４２０，７４３号、ドイツ国特許出
願第３，３１８，１４５号、ドイツ国特許出願公開第
３，４２０，７４３号、ヨーロッパ特許出願公開第３，
３１８，１４５号、ヨーロッパ特許出願公開第４７，０
０５号、ヨーロッパ特許出願公開第１５３，５８０号、
ヨーロッパ特許出願公開第１５３，５８０号、ドイツ国
特許出願公開第３，４０９，９２２号、ヨーロッパ特許
出願公開第１３１，８３９号、ヨーロッパ特許出願公開
第１３１，８３９号、ヨーロッパ特許出願公開第１５
４，７８０号、ヨーロッパ特許出願公開第１５４，７８
０号、ヨーロッパ特許出願公開第１５４，７８０号、特
開昭５４−１３８５８２号、特開昭５５−３３４５３号
などに記載の方法またはそれに準じた方法によって製造
できる。
【００４１】また、化合物（I）またはその塩は、例え
ば、式：
【化２９】 〔式中、Ｙ1はハロゲン原子を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式： Ｒ3−Ｈ （III） 〔式中、Ｒ3は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩とを反応させることによって製造できる。
化合物（IV）またはその塩は、公知の方法、例えば、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Me
d. Chem.），２３，１３５８（１９８０）などに記載の
方法、またはそれに準じた方法によって製造できる。す
なわち、化合物（IV）またはその塩は、式
【化３０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩と、化合物（III）またはその塩とを反応
させることによって製造できる。
【００４２】化合物（II）または（V）またはその塩と
化合物（III）またはその塩との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下行われる。ここで溶媒として
は、例えば、メタノール，エタノール，イソプロパノー
ル等のアルコール類、アセトン，メチルエチルケトン等
のケトン類、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリド
ン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、ピリジン，ピユリン等のピリジン類等が用いられ
る。塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素
化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化
物、ナトリウムメトキサイド，ナトリウムエトキサイド
等のアルカリ金属アルコキシド類等の無機塩基、トリエ
チルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ−７−エン等の有機塩基等が用いられる。化合物
（II）または（V）またはその塩１モルに対し、化合物
（III）またはその塩を１〜５モル、好ましくは１〜２
モル用いる。反応温度は１５〜２００℃、好ましくは８
０〜１２０℃、あるいは溶媒の沸点程度に加熱して、１
〜２４時間程度反応させる。なお、本反応で、Ｒ1がカ
ルボキシル基の保護基である場合には通常の加水分解に
よりＲ1が水素原子である化合物に導くことができる。
該加水分解反応は、通常の加水分解の反応条件をいずれ
も適用でき、具体的には例えば、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化バリウム，炭酸カリウム等の塩基
性化合物、硫酸，塩酸，酢酸等の酸性化合物の存在下、
水、メタノール，エタノール，イソプロパノール等のア
ルコール類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン，エチレングライコール，ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸等の溶媒またはそれらの混合
溶媒中にて行われる。反応は１５〜２００℃程度、好ま
しくは１５〜１５０℃程度で進行し、反応時間は０．５
〜３０時間程度である。化合物（II），（III）または
（V）の塩としては、上記した化合物（I）または（IV）
の塩と同様のものが用いられる。
【００４３】本発明において、出発物質として用いる化
合物（II）またはその塩は公知の方法またはそれに準じ
た方法により製造し得る。公知方法により得られる化合
物（II）の例として次のものが挙げられる。７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特
許出願公開第３，１４２，８５４号）、１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願公
開第１１３，０９１号）、６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特許出願公開
第３，４２０，７４３号）、８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特許出願公
開第３，４２０，７４３号）、１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特許出願公開
第３，３１８，１４５号）、６，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特許出願公
開第３，４２０，７４３号）、１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６,７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−
キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジクロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（ヨー
ロッパ特許出願公開第３，３１８，１４５号）、９，１
０−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１，４〕ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸（ヨーロッパ特許出願公
開第４７，００５号）、８，９−ジフルオロ−６，７−
ジヒドロ−５−メチル−１−カルボン酸、７−クロロ−
６−フルオロ−フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（ヨーロッ
パ特許出願公開第１５３，５８０号）、７−クロロ−６
−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開第１５３，５８０
号）、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ドイツ国特許出願公開第３，４０９，９２２号）、
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ニ
トロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボ
ン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−ク
ロロ−７−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ヨーロッパ特許出願公開第１３１，８３９号）、６
−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開第１３１，８３
９号）、６，７，８−トリフルオロ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開第１５４，
７８０号）、６，７，８−トリフルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開
第１５４，７８０号）、６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キ
ノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願公開第１５４，
７８０号）、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。
【００４４】本反応で出発物質として用いる化合物
（V）またはその塩は公知の方法、例えばジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），１１，１６０（１９６８），ジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストリー（J. heterocyclic
Chem.），２２，１０２２（１９８５）等に記載の方
法、またはそれに準じた方法により合成できる。本発明
の細胞接着阻害剤は、化合物（Ｉ）またはその塩をその
まま用いてもよいし、あるいは薬理学的に許容されうる
担体と混合することによっても製造される。薬理学的に
許容されうる担体としては、製剤素材として慣用の各種
有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を常法に従って用いることもでき
る。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ
−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸などが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。結合
剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、
Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが用いられる。溶剤の好適な例としては、
例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化
剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが用いられる。等張化剤の好適
な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ
−マンニトールなどが用いられる。緩衝剤の好適な例と
しては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩
などの緩衝液などが用いられる。無痛化剤の好適な例と
しては、例えばベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸
エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など
が用いられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
【００４５】本発明の細胞接着阻害剤は、例えば錠剤、
ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤、硬質または軟質ゼラチ
ンカプセル、溶液、乳濁液、懸濁液、坐剤、スプレー剤
あるいは注射剤等の剤形で用いることができる。錠剤、
ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプ
セルを製造するために、化合物（Ｉ）またはその塩をラ
クトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩等の薬学的に不活性な無
機または有機賦形剤と混合することができる。軟質ゼラ
チンカプセルに対する適当な賦形剤の例は、植物油、ワ
ックス、脂肪、半固体および液状のポリオール等であ
る。しかしながら、化合物（Ｉ）またはその塩の特性が
適当である場合は、軟質ゼラチンカプセルを使用する場
合に、何れの賦形剤も必要でない。溶液、乳濁液および
懸濁液を製造するために、化合物（Ｉ）またはその塩を
適当な水、ポリオール、シュクロース、転化糖、グルコ
ース等の賦形剤と混合することができる。坐剤を製造す
るために、化合物（Ｉ）またはその塩を天然または硬化
油、ワックス、脂肪、半液状または液状のポリオール等
と混合することができる。スプレー剤を製造するため
に、化合物（Ｉ）またはその塩をジメチルエーテル等の
噴射剤と混合することができる。注射剤を製造するため
に、化合物（Ｉ）またはその塩を水、アルコール、ポリ
オール、グリセロールまたは植物油等と混合することが
できる。これらの製剤は、適当量（好ましくは製剤全体
に対して１０〜１００Ｗ／Ｗ％程度）の化合物（Ｉ）ま
たはその塩を用いて常法に従って製造できる。
【００４６】上記したような方法で得られた本発明の製
剤は、低毒性であり、血小板のフィブリノーゲンレセプ
ター（糖蛋白質 IIb/IIIa）に対するフィブリノーゲ
ン、フィブロネクチンおよびフォンウィルブランド因子
（von Willebrand factor）の結合、および、様々な型
の細胞の表面上の相当するレセプターに対するそれらの
およびビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンのよ
うな他の粘着性蛋白質の結合を阻害する等の細胞接着阻
害作用を有する。それ故に、本発明の細胞接着阻害剤
は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影
響を与え、特に、該剤は、血小板血栓形成を妨害するの
で、ヒトを含む哺乳動物の末梢動脈閉塞、急性心筋梗塞
（ＡＭＩ）、深部静脈血栓、肺塞栓、解離性動脈瘤、一
過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中および他の閉塞関連
障害、不安定狭心症、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗
血症、外科または感染性ショック、術後および分娩後外
傷、各種動脈の血管形成術、心肺および冠状動脈バイパ
ス外科手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓性血小板
減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ゼン息、急性または慢性の腎
疾患・糖尿、炎症、動脈硬化、溶血性尿毒症性症候群
（ＨＵＳ）、対称性末梢性壊死、褥創、移植臓器の拒絶
反応の治療または予防に用いることができる。また、本
発明の細胞接着阻害剤は血栓溶解剤の作用増強とＰＴＣ
Ｒ（経皮的冠動脈血行再建術）後の再閉塞防止、ＰＴＣ
Ａ（経皮的冠動脈形成術）後の再閉塞防止、透析による
血小板減少症の防止、ヘパリン誘発血小板減少症、人工
血管および臓器による血栓防止に用いることができるほ
か、癌転移を阻害し抗腫瘍剤としても又、細菌の臓器へ
の湿潤を防止し抗感染剤として使用できる。更に、本発
明の細胞接着阻害剤は、ヘパリン，アスピリン，ホーフ
ァリンのような抗血小板薬や抗凝固薬と併用することも
できる。また本発明の細胞接着阻害剤は破骨細胞で骨吸
収を抑制し、骨粗鬆症のような骨の代謝異常疾患の予防
治療にも使用できる。
【００４７】本発明の細胞接着阻害剤は、上記したよう
な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、
ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット等）
に対して経口的または非経口的に投与することができ
る。投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルート
などによって異なるが、一般に、１日につき有効成分と
して約０．１〜２０mg／kg、好ましくは約０.５〜４mg
／kgの投与量が末梢動脈閉塞の成人に対する経口投与に
おいて適当である。静脈注射等非経口的に使用する場合
には、１日につき成人に対し約０．０１〜２．０mg／k
g，好ましくは約０．０５〜０．４mg／kgの投与量が適
当である。
【００４８】
【実施例】以下、試験例、参考例、製造例および実施例
により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。 試験例１ ＧＰIIｂ／IIIａとフィブリノーゲンとの結
合阻害活性 （１）ヒト赤白血球（Human Erythroleukemia）由来細
胞株(以下ＨＥＬ細胞と称する)の培養 ＨＥＬ（ＨＥＬ９２．１．７；ＡＴＣＣ番号はＴＩＢ１
８０）細胞はＡＴＣＣ（Rockville, MD, U.S.A.）から
購入した。培地には４０mM Ｎ−２−ヒドロキシエチル
ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（以下ＨＥＰ
ＥＳと称する）（pＨ７．０）、０．２％ ＮaＨＣ
Ｏ3、１００μg／mlカナマイシン、及び１０％ＦＣＳを
含むＲＰＭＩ培地（GIBCO Laboratories, Grand Islan
d, NY, U.S.A.）を用いた。３７℃、５％ＣＯ2存在下で
培養し、３−４日おきに４−５倍希釈となるように新鮮
な培地に継代した。
【００４９】（２）ＨＥＬ細胞からＧＰIIｂ／IIIａの
精製 ＧＰIIｂ／IIIａの精製はL. A. Fitzgerald ら〔J. Bio
l. Chem., 262, 3936(1987)〕の方法を以下のように改
変して行った。精製操作は記述のない限りすべて室温で
行った。培養７日目のＨＥＬ細胞培養液（浮遊細胞）か
ら遠心分離（1,000×ｇ，１０分間，４℃）によって細
胞を集め、１mM ＥＤＴＡと１５０mM ＮaＣlを含む２０
mM Tris−ＨＣl(pＨ７.５)で洗浄後、可溶化緩衝液（２
０mM Tris−ＨＣl，１５０mM ＮaＣl，１％Triton Ｘ−
１００，１mM ＭgＣl2，１mM ＣaＣl2，０.１mM （ｐ−
アミジノフェニル）メタンスルホニル フルオライド
（以下ＡＰＭＳＦと称する），１０nM leupeptin，０.
０２％ ＮaＮ3，pＨ７.４）に懸濁し、４℃で３０分間
穏やかに撹拌し、ＧＰIIｂ／IIIａを可溶化した。４℃
で遠心分離（100,000×ｇ，１時間）して細胞残渣を除
き、細胞抽出液を得た。細胞抽出液をカラム緩衝液（２
０mM Tris−ＨＣl，１５０mM ＮaＣl，０.１％Triton
Ｘ−１００，１mM ＭgＣl2，１mM ＣaＣl2，０.１mM Ａ
ＰＭＳＦ，１nMleupeptin，０.０５％ＮaＮ3，pＨ７.
４）で平衡化した Heparin-SepharoseＣＬ−６Ｂカラム
（Pharmacia ＬＫＢ）およびＤＥＡＥ−トヨパール６５
０Ｍカラム（東ソー）を通過させた。通過画分を前記の
カラム緩衝液で平衡化したＣonＡ−Sepharoseカラム（P
harmacia ＬＫＢ）に負荷してＧＰIIb／IIIaを吸着さ
せ、０.５Ｍのメチルα−Ｄ−マンノピラノシドを含む
同カラム緩衝液で溶出した。得られた溶出画分を限外濾
過装置（アミコン社，分画分子量10,000）を用いて４℃
で濃縮した後、同カラム緩衝液で平衡化したSephacryl
Ｓ−３００カラム（Pharmacia ＬＫＢ）によるゲル濾過
を行い、精製標品を取得した。
【００５０】（３）ヒトフィブリノーゲンのビオチン化 Ｉ. Ｆ. Charo らの方法〔I．F．Charoら，J. Biol. Ch
em., 266, 1415(1991)〕に従って行った。ヒトフィブリ
ノーゲン（Kabi Vitrum AB）をＰＢＳで５mg／mlとなる
ように溶解後、０.１Ｍ ＮaＣlを含む０.１Ｍ炭酸緩衝
液（pＨ８．２）に対して４℃で透析した。透析後、遠
心分離（100,000×ｇ，３０分間）によって不溶物を除
き、同緩衝液で１mg／mlとなるように希釈した。これ
に、sulfo-N-hydroxysuccinimidobiotin（Pierce Chami
cal. Co.）を終濃度０．２mg／mlとなるように加えて室
温で３０分間緩やかに混合することによって、フィブリ
ノーゲンをビオチン化した。反応後、０．１Ｍ ＮaＣl
および０．０５％ＮaＮ3を含む０．０５Ｍ Tris−ＨＣl
緩衝液（pＨ７．４）に対して透析した。
【００５１】（４）フィブリノーゲン結合阻害活性測定
法 Ｉ．Ｆ．Charo らの方法を（I. F. Charoら，J. Bio. C
hem., 266, 1415(1991)以下のように改変して行った。
精製したＧＰIIb／IIIaを緩衝液Ａ（２０mＭ Tris−Ｈ
Ｃl，１５０mＭ ＮaＣl，１mＭ ＣaＣl2，０．０２％Ｎ
aＮ3，pＨ７.４）で１μg／mlとなるように希釈し、こ
の希釈液１００μl を９６穴のマイクロプレート（Maxi
sorp；Nunc）に分注し、４℃で静置することによってＧ
ＰIIb／IIIaをマイクロプレートに吸着させた。次いで
緩衝液Ｂ（３５mg／ml ＢＳＡ，５０mＭ Tris−ＨＣl，
１００mＭ ＮaＣl，２mＭ ＣaＣl2，０.０２％ＮaＮ3，
pＨ７．４）１５０μl を加え、３０℃で２時間ブロキ
ングを行なった。緩衝液Ｃ（１mg／ml ＢＳＡ，５０mＭ
Tris−ＨＣl，１００mＭ ＮaＣl，２mＭ ＣaＣl2，pＨ
７．４）で洗浄した。次いで緩衝液Ｃ８０μl ，被検体
溶液１０μl および１００nＭビオチン化フィブリノー
ゲン１０μl を加え、３０℃で３時間または室温で一晩
反応させた。次に緩衝液Ｃ２５０μl で洗浄後、抗ビオ
チンアルカリホスファターゼコンジュゲート（Sigma Ch
emical Co. ；緩衝液Ｃで1,000倍希釈）１００μl を加
え、３０℃で１時間静置した。ｐ−ニトロフェニルホス
フェート溶液（アルカリホスファターゼ発色キット；Bi
o−Rad Laboratories）１００μl を加え、室温で１〜
３時間反応させ、０.４Ｎ ＮaＯＨ １００μl を加えて
反応を停止後、４５nmの吸光度を測定した。フィブリノ
ーゲン結合阻害(％)は以下の式から算出した。
【化３１】 被検体は１×１０-5Ｍ及び１×１０-6Ｍ濃度に調製し、
各濃度の阻害率を求めた。結果を〔表１〕〜〔表９〕に
示す。〔表１〕には、現在抗菌剤として使用されている
キノロンカルボン酸系化合物のフィブリノーゲン結合阻
害活性を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
【表５】
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
【表９】
【００６１】参考例１ １−（チアゾール−２−イル）メチル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 （２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）酢酸エ
チルエステル６．０ｇ，オルトギ酸エチル５．８ｇと無
水酢酸６．３ｇの混合物を２時間還流した。減圧下で留
去後、残渣をエタノール５０ｍｌに溶かし、氷冷下で、
２−アミノメチルチアゾール２．８ｇを加えて、２時間
撹拌した。反応物を氷水１００ｍｌに加えて析出した結
晶を濾取、乾燥した。得られた結晶８．０ｇをジメチル
ホルムアミド５０ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナト
リウム２．０ｇを加えて、１００〜１１０℃で２時間加
熱撹拌した。反応物を氷水１００ｍｌに加え、ジクロロ
メタン（１００ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
て、エチル １−（チアゾール−２−イル）メチル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸５．４ｇを得た。つい
で、エステル体５．０ｇを硫酸３ｍｌ、酢酸２０ｍｌと
水１８ｍｌの混合液に溶解し１１０〜１２０℃で１．５
時間撹拌した。反応物を氷水１００ｍｌに加えて析出し
た。結晶濾取し、水洗、乾燥して標記化合物４．４ｇを
得た。 融点：２１３−２１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．１５（１Ｈ，ｓ），６．
１８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０−
８．３５（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
【００６２】参考例 2〜4 参考例 1と同様の方法で以下の〔表１０〕の参考例 2〜
4の化合物を得た。
【表１０】
【００６３】参考例 5 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-チアゾリルメチル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン
酸エチルエステル 1.5gを DMF 30 ml に懸濁し 60％油
性水素化ナトリウム 0.43 g を加えた後、 窒素気流中、
80 ℃ で 20 分間撹拌した。 本溶液に 4-クロロメチル
チアゾール 塩酸塩 1.9 g を加え、 同温で 15 時間撹拌
した後、 反応液を濃縮乾固した。 残留物を CHCl3に溶解
し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、 減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 1/2) で精製し6,7,8-
トリフルオロ-1-(4-チアゾリルメチル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル 0.46 g
を無色粉末として得た。 本品を酢酸−水(3 ml−3ml)の
混合液に懸濁し、 硫酸 0.33 mlを加えた後、 120 ℃で 3
0 分間撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した結
晶を濾取し、 題記化合物 0.38 g を無色粉末として得
た。 融点 : 240 - 243 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ14Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ 計算値 : Ｃ, 49.42 ; Ｈ, 2.07 ; Ｎ, 8.23. 実測値 : Ｃ, 48.97 ; Ｈ, 2.13 ; Ｎ, 7.97.
【００６４】参考例 6および 7 参考例 5 と同様の方法で、 〔表１１〕の参考例 6 およ
び 7 の化合物を得た。
【表１１】
【００６５】参考例 8 エチル 6,7,8-トリフルオロ--1-(2-メトキシベンジル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキリン-3-カルボン酸 (2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)酢酸 エチルエス
テル 2.6 g, オルトギ酸エチル 2.5 g, 無水酢酸 2.7 g
の混合物を２時間加熱還流した。 減圧下で留去後、残渣
をエタノール 25 ml に溶解し、 氷冷下で、 2-メトキシ
ベンジルアミン1.4 gを加えて、 ２時間撹拌した。反応
液を氷水中に析出した結晶をろ取した。本品をジメチル
ホルムアミド 25 ml に溶解し、 60％油性 水素化ナトリ
ウム 1.0g を加え、100 ℃で２時間撹拌した。反応液を
氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去して、題記化合物 0.96ｇ を無色結晶として得た。 融点 : 203 - 204 ℃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) : 1.40 (3H, t, J = 7Hz), 3.80
(3H, s) 4.39 (2H, q, J= 7Hz), 5.50 (2H, d, J = 3H
z), 6.9 - 7.05 (3H, m), 7.3 (1H, m), 8.16 (1H, dd
d, J = 2.8,10.0 Hz), 8.58 (1H, s)
【００６６】製造例１ １−エチル−６−フルオロ−７−〔４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号：３） ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．３１
ｇ，（４−ピリジル）ピペラジン０．３３ｇ及びピリジ
ン２mlの混合液を１２５℃で１時間撹拌した。冷後、反
応液を氷水に加えて析出した結晶を濾取し、エチルエー
テルで洗浄後、エタノールから再結晶して標記化合物
０．１ｇを得た。 融点：２９４−２９６℃（分解） 元素分析：Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｏ3・１／２Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，６２.２１； Ｈ，５.４７； Ｎ，
１３.８２ 実測値 (％)：Ｃ，６２.３３； Ｈ，５.４２； Ｎ，
１３.７３
【００６７】製造例２ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１−（チアゾール−２−イル）メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩（化合物番号：５０） １−（チアゾール−２−イル）メチル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸０．２７ｇ，４−メチルピペラジン０．
３４ｇとピリジン３mlの混合物を１００℃で２時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣に水５mlを加えて
１Ｎ−塩酸でｐＨ５とし析出した結晶を濾取、乾燥して
標記化合物０．２１ｇを得た。 融点：２５０−２５２℃ 元素分析：Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，４８.９８； Ｈ，４.３３； Ｎ，
１２.０３ 実測値 (％)：Ｃ，４９.２８； Ｈ，４.２０； Ｎ，
１１.９９
【００６８】製造例３ ６，７−ジフルオロ−７−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−７−イル）−１
−（チアゾール−２−イル）メチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号：
５１） １−（チアゾール−２−イル）メチル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸０．３４ｇ，５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン０．５ｇおよびＮ
−メチルピロリドン２mlの混合物を６０〜７０℃で２時
間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣に水１０mlを加え、
クロロホルム（２０ml×３）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をエ
チルエーテルから結晶化させ標記化合物０．０６ｇを得
た。 融点：２１０−２１３℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ15Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ・１／２Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，５２.９７； Ｈ，３.５６； Ｎ，
１５.４５ 実測値 (％)：Ｃ，５２.７２； Ｈ，３.４５； Ｎ，
１５.２３
【００６９】製造例４ １−（２−カルバモイルオキシエチル）−６，８−ジフ
ルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番
号：１１） １−（２−カルバモイルオキシエチル）−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸０．２４ｇ，ピペラジン０．２４ｇ及
びピリジン３mlの混合物を１００℃で１時間撹拌した。
減圧下で濃縮して残留物を水に加え、酢酸でｐＨ５．０
とし析出した結晶を濾取した。結晶を水洗、乾燥後、含
水メタノールから再結晶して標記化合物０．１２ｇを得
た。 融点：２０４−２０６℃ 元素分析：Ｃ17Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ5・２Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，４７.２２； Ｈ，５.１３； Ｎ，
１２.９６ 実測値 (％)：Ｃ，４７.０５； Ｈ，４.８６； Ｎ，
１２.８６
【００７０】製造例５ １−シクロプロピル−６，８−ジルオロ−７−（２−ジ
メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−７−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合
物番号：２８）１−シクロプロピル−６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−シヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸と（２−ジメチルアミノメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン
を用いて製造例１と同様に操作して、標記化合物を得
た。 融点：１８０−１８３℃ 元素分析：Ｃ22Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3・３．５Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，５２.１７； Ｈ，５.９７； Ｎ，
１３.８３ 実測値 (％)：Ｃ，５１.９０； Ｈ，５.６３； Ｎ，
１３.８３
【００７１】製造例６ １−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジフルオロ−
７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピラジン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号：１０） １−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸と５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピラジンを用いて製造例１と同様に操作
して、標記化合物を得た。 融点：２５３−２５５℃ 元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，５４.１４；Ｈ，４.２９；Ｎ，１４.
０３ 実測値 (％)：Ｃ，５４.２９；Ｈ，４.０８；Ｎ，１３.
７３
【００７２】製造例７ ９−フルオロ−１−メチル−１０−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−
６−カルボン酸（化合物番号：５３） ９，１０−ジフルオロ−１−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕キノキサリン−６−カルボン酸と４−メチルピペラ
ジンを用いて製造例１と同様に操作して、標記化合物を
得た。 融点：２６６−２６９℃ 元素分析：Ｃ18Ｈ21ＦＮ4Ｏ3 計算値 (％)：Ｃ，５９.９９； Ｈ，５.８７； Ｎ，
１５.５５ 実測値 (％)：Ｃ，５９.７１； Ｈ，６.０１； Ｎ，
１５.３６
【００７３】製造例８ ６，８−ジフルオロ−１−（インダン−１−イル）−７
−（ピペラジン−１−イル）１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号：４６） １−（インダン−１−イル）−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸とピペラジンを製造例１と同様に操作して、標記
化合物を得た。 融点：１７０−１７３℃ 元素分析：Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，６１.０６； Ｈ，５.３５； Ｎ，
９.２９ 実測値 (％)：Ｃ，６１.３０； Ｈ，５.１５； Ｎ，
９.１６
【００７４】製造例９ ９−フルオロ−１０−（５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ〔１，２−ａ〕ビラジン−７−イル）−２，３
−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸（化合
物番号：５２） ９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾ
キサジン０．５３ｇ，５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン１．０ｇおよびジメチル
スルホキシド５mlの混合物を１００℃で２時間撹拌し
た。反応液を水に加えて析出した結晶を濾取し、クロロ
ホルム−メタノール（３：１）の混合液から再結晶する
と標記化合物９４mgが得られた。 融点：２６５−２６８℃ 元素分析：Ｃ18Ｈ15ＦＮ4Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏ 計算値 (％)：Ｃ，５７.６８； Ｈ，４.１７； Ｎ，
１４.９５ 実測値 (％)：Ｃ，５７.５８； Ｈ，３.９９； Ｎ，
１４.７８
【００７５】製造例 10 1-ベンジル-6,8-ジフルオロ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 (化合物番号
: 55) 参考例 2 で得た 1-ベンジル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸とピペラジン
を用いて、 製造例 1 と同様に操作して、 題記化合物を
得た。 融点 : 222 - 223 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 61.76 ; Ｈ, 4.94 ; Ｎ, 10.29 実測値 (％) : Ｃ, 61.69 ; Ｈ, 4.93 ; Ｎ, 10.17 製造例 11 6,8-ジフルオロ-1-フェニルエチル-7-(1-ピペラジニル)
-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 (化合
物番号 : 56) 参考例 3 で得た 6,8-ジフルオロ-1-フェニルエチル-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸とピペラジ
ンを用いて、 製造例 1 と同様に操作して、 題記化合物
を得た。 融点 : 255 - 257 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3・3/4Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 61.89 ; Ｈ, 5.31 ; Ｎ, 9.84 実測値 (％) : Ｃ, 62.02 ; Ｈ, 5.83 ; Ｎ, 10.27
【００７６】製造例 12 7-〔4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イル〕-1-(2-チアゾ
リルメチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボ
ン酸 (化合物番号 : 57) 参考例 4 で得た 7-クロロ-1-(2-チアゾリルメチル)-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸と1-(4-ピ
リジル)ピペラジンを用いて、 製造例 1 と同様に操作し
て題記化合物を得た。 融点 : 273 - 276 ℃ 元素分析 : Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ・1/2Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 60.51 ; Ｈ, 4.86 ; Ｎ, 15.34 実測値 : Ｃ, 60.32 ; Ｈ, 5.03 ; Ｎ, 15.46 製造例 13 7-〔4-(4-ピペリジニル)ピペリジン-1-イル〕-1-(2-チ
アゾリルメチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カ
ルボン酸 (化合物番号 : 58) 参考例 4 で得た 7-クロロ--1-(2-チアゾリルメチル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸と4,4'-
ビピペリジンを用いて、 製造例 1 と同様に操作して題
記化合物を得た。 融点 : 249 - 254 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 61.26 ; Ｈ, 6.43 ; Ｎ, 11.91 実測値 : Ｃ, 60.89 ; Ｈ, 6.65 ; Ｎ, 11.93
【００７７】製造例 14 6,8-ジフルオロ-7-(1-ピペラジニル)-1-(2-チアゾリル
メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
塩酸塩 (化合物番号 : 59) 参考例 1 で得た 6,7,8-トリフルオロ-1-(2-チアゾリル
メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
とピペラジンを用いて、 製造例 1 と同様に操作して題
記化合物を得た。 融点 : 269 - 274 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・1/4Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 48.33 ; Ｈ, 3.94 ; Ｎ, 12.52 実測値 : Ｃ, 48.59 ; Ｈ, 4.20 ; Ｎ, 12.69
【００７８】製造例 15 製造例 14と同様の操作により、以下の化合物60-71を得
た。
【表１２】
【００７９】
【表１３】
【００８０】
【表１４】
【００８１】製造例 16 6,8-ジフルオロ-7-(1-ピペラジニル)-1-(4-チアゾリル
メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
塩酸塩 (化合物番号 : 72) 参考例 5 で得た 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-チアゾリル
メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
とピペラジンを用いて製造例 1 と同様の操作により題
記化合物を得た。 融点 : 271 - 278 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 46.91 ; Ｈ, 4.16 ; Ｎ, 12.16 実測値 (％) : Ｃ, 46.63 ; Ｈ, 4.00 ; Ｎ, 12.33 製造例 17 6,8-ジフルオロ-7-〔4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ
ル〕-1-(4-チアゾリルメチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
キノリン-3-カルボン酸 (化合物番号 : 73) 参考例 5 で得た 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-チアゾリル
メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
と 1-(4-ピリジル)ピペラジンを用いて製造例1 と同様
の操作により題記化合物を得た。 融点 : 209 - 212 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ23Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ・7/2Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 50.54 ; Ｈ, 4.79 ; Ｎ, 12.81 実測値 (％) : Ｃ, 50.19 ; Ｈ, 4.37 ; Ｎ, 13.15
【００８２】製造例 18 1-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-7-(1-ピペラジ
ニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(化合物番号 : 74) 参考例 6 で得た 1-(4-クロロベンジル)-6,7,8-トリフ
ルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
とピペラジンを用いて製造例 1 と同様の操作により、題
記化合物を得た。 融点 : 222 - 225 ℃ (分解） 元素分析 ： Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 56.96 ; Ｈ, 4.32 ; Ｎ, 9.49 実測値 (％) : Ｃ, 57.14 ; Ｈ, 4.42 ; Ｎ, 9.75 製造例 19 6,8-ジフルオロ-7-(1-ピペラジニル)-1-(4-ピリジルメ
チル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(化合物番号 : 75) 参考例 7 で得た 6,7,8-トリフルオロ1-(4-ピリジルメ
チル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸と
ピペラジンを用いて製造例 1 と同様の操作により題記
化合物を得た。 融点 : 256 - 259 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3・3Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : Ｃ, 52.86 ; Ｈ, 5.32 ; Ｎ, 12.33 実測値 (％) : Ｃ, 52.98 ; Ｈ, 5.05 ; Ｎ, 11.97
【００８３】製造例 20 6,8-ジフルオロ-1-(2-メトキシベンジル)-7-(1-ピペラ
ジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(化合物番号 76) 参考例 8 で得た エチル 6,7,8-トリフルオロ-1-(2-メ
トキシベンジル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カ
ルボン酸 0.5 g をピリジン 5 ml に懸濁し、ピペラジン
(無水) 0.32 g を加えて、 90 ℃ で２時間撹拌した。
放冷後、反応液に水を加え、析出した結晶をろ取した。
本品をメタノール 5 ml に溶解し、 １Ｎ 水酸化ナトリ
ウム水 1.3 ml を加え 55 ℃ で３０分間撹拌した。減
圧下にメタノールを留去し、残渣に水を加えた後、酢酸
で液性を pH 6 とした。 析出した結晶をろ取し、 題記化
合物 264 mg を無色結晶として得た。 融点 : 209 - 211 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ4・1/2Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : C, 60.27 ; H, 5.06 ; N, 9.58 実測値 (％) : C, 60.83 ; H, 5.43 ; N, 9.33 製造例 21 1-(4-メトキシベンジル)-7-〔4-(4-ピペリジニル)ピペ
リジン-1-イル〕-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カ
ルボン酸 (化合物番号 77) 7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、 4-メト
キシベンジルクロリドおよび4,4'-ビピペリジン２塩酸
を用いて参考例5および製造例1と同様の方法により題記
化合物を無色結晶として得た。 融点：207 - 211 ℃ 元素分析：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ4・２Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : C, 65.73 ; H, 7.29 ; N, 8.21 実測値 (％) : C, 65.48 ; H, 7.23 ; N, 7.96
【００８４】製造例 22 6,8-ジフルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-7-〔4-(4-ピ
ペリジニル)ピペリジン-1-イル〕-1,4-ジヒドロ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸 (化合物番号 78) 4-フルオロベンジルクロリドおよび4,4'-ビピペリジン
２塩酸を用いて参考例5および製造例1と同様の方法によ
り題記化合物を無色結晶として得た。 融点 : 244 - 248 ℃ 元素分析 : Ｃ27Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ3・２Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : C, 60.55 ; H, 6.02 ; N, 7.85 実測値 (％) : C, 60.85 ; H, 5.80 ; N, 7.52 製造例 23 6,8-ジフルオロ-7-〔4-(4-ピペリジニル)ピペリジン-1-
イル〕-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 (化合物番号 79) 4-トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび4,4'-ビ
ピペリジン２塩酸を用いて参考例5および製造例1と同様
の方法により題記化合物を無色結晶として得た。 融点 : 224 - 226 ℃ 元素分析 : Ｃ28Ｈ28Ｆ5Ｎ3Ｏ3・Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : C, 59.26 ; H, 5.33 ; N, 7.40 実測値 (％) : C, 58.98 ; H, 5.26 ; N, 7.41
【００８５】製造例 24 6,8-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-7-〔4-(4-ピ
ペリジニル)ピペリジン-1-イル〕-1,4-ジヒドロ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸 (化合物番号 80) 3-メトキシベンジルクロリドおよび4,4'-ビピペリジン
２塩酸を用いて参考例5および製造例1と同様の方法によ
り題記化合物を無色結晶として得た。 融点 : 256 - 260 ℃ (分解) 元素分析 : Ｃ28Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏ 計算値 (％) : C, 63.50 ; H, 6.28 ; N, 7.93 実測値 (％) : C, 63.49 ; H, 6.08 ; N, 8.15 製造例 25 1-(4-メトキシベンジル)-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 (化合物番号
81) 4-メトキシベンジルクロリドおよびピペラジンを用いて
参考例5および製造例1と同様の方法により題記化合物を
無色結晶として得た。 融点 : 230 - 235 ℃ 元素分析 : Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4・２Ｈ2Ｏ 計算値 : C, 61.53 ; H, 6.34 ; N, 9.78 実測値 : C, 61.35 ; H, 6.09 ; N, 10.04
【００８６】実施例１ （１）化合物番号５０ ５０ｇ （２）乳糖 １００ｇ （３）トウモロコシ澱粉 １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 ２１０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に
１４ｇの（４）および（５）１ｇを混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、１錠当たり（１）５０ｍｇを含有
する錠剤１０００個を製造した。
【００８７】実施例２ つぎの成分を混合溶解してアンプル注射剤を調整した。 アンプル当たり 化合物番号５０ ５０ｍｇ 塩化ナトリウム １８ｍｇ 注射用蒸留水 適量 全量 ２ｍｌ
【００８８】
【発明の効果】本発明の１，７−ジ置換−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸または１，７−ジ置換−４−オ
キソ−３−ナフチリジンカルボン酸誘導体を含有する細
胞接着阻害剤は、優れた細胞接着阻害作用を有し、この
作用に基づきヒトなどの哺乳動物における抹消動脈閉
塞、急性心筋梗塞、腫瘍、骨粗鬆症などに対する予防・
治療剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/56 498/06 8415−4Ｃ 513/04 ３４３ 8415−4Ｃ 513/06 8415−4Ｃ 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ ３１１ 8415−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ 471/04 １１４ Ａ 7602−4Ｃ 471/06 7602−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４４ 7019−4Ｃ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１，７−ジ置換−４−オキソ−３−キノリ
    ンカルボン酸または１，７−ジ置換−４−オキソ−３−
    ナフチリジンカルボン酸誘導体を含有する細胞接着阻害
    剤。
  2. 【請求項２】式 【化１】 〔式中、ＺはＣＨまたはＮを示し、Ｒ1は水素原子また
    はカルボキシル保護基を示し、Ｒ2は有機基を示し、ま
    たはＲ2はＺで示されるＣＨ基の炭素原子と結合して、
    窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含んでい
    てもよい５ないし７員環を形成していてもよく、この５
    ないし７員環は置換基を有していてもよく、Ｒ3は有機
    基を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環またはピリジン環を示す〕で表される化合物また
    はその塩を含有する請求項１記載の細胞接着阻害剤。
  3. 【請求項３】Ｒ2がそれぞれ置換基を有していてもよい
    炭化水素、複素環、アルコキシまたはアミノ基である請
    求項２記載の細胞接着阻害剤。
  4. 【請求項４】Ｒ2が式 −(ＣＨ2)n−Ｒ6 〔式中、Ｒ6は置換基を有していてもよいフェニル基ま
    たは置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素
    環基を、ｎは１ないし３の整数を示す〕で表される基で
    ある請求項２記載の細胞接着阻害剤。
  5. 【請求項５】フェニル基または５または６員芳香族複素
    環基の置換基が低級アルキル，ハロゲン，ヒドロキシ，
    カルボキシル，アミノ，モノまたはジ低級アルキルアミ
    ノ，４ないし７員環状アミノ，低級アルコキシ，低級ア
    ルキルカルボニルオキシおよびシアノから選ばれる１な
    いし５個である請求項４記載の細胞接着阻害剤。
  6. 【請求項６】５または６員芳香族複素環基がチアゾリル
    基である請求項４記載の細胞接着阻害剤。
  7. 【請求項７】Ｒ3が塩基性基である請求項２記載の細胞
    接着阻害剤。
  8. 【請求項８】Ｒ3が（１）式 【化２】 〔式中、Ｒ7は水素または置換基を有していてもよい低
    級アルキル基を示し、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ水素原
    子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置
    換基を有していてもよい低級アルケニル基を示し、また
    はＲ8とＲ9で隣接する窒素原子と共に置換基を有してい
    てもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、さらに 【化３】 はアミジノ基またはグアニジノ基に変換されていてもよ
    く、Ｙは直鎖または分枝状Ｃ2-8アルキレン基、シクロ
    アルキレン基，シクロアルケニレン基，芳香族炭化水素
    基または複素環基を示し、ｎ1及びｎ2は０ないし３の整
    数を示し、ｌは２ないし６の整数を示し、Ｒ10およびＲ
    11はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコ
    キシ基、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基、シクロ
    アルキルアミノ基、４ないし７員環状アミノ基、Ｎ−モ
    ノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノ低級アルキル基、モノ又は
    ジ置換アミノ低級アルコキシ基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、アミジノ低級アルキル基、グアニジノ低級アルキ
    ル基、アミジノ低級アルコキシ基、グアニジノ低級アル
    コキシ、置換されていてもよいアシルオキシ基、置換さ
    れていてもよいカルバモイルオキシ基、置換されていて
    もよいアシルアミノ基、置換されていてもよいアシルア
    ミノ低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
    ル基を示し、Ｒ12は水素原子、置換されていてもよい低
    級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル
    基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
    もよい複素環基、置換されていてもよいアシル基または
    置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基を示
    し、ｍは１または２を示し、ｍ'は１ないし３の整数を
    示し、およびＲ13は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル
    基、低級アルコキシ基、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換ア
    ミノ基、シクロアルキルアミノ基、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ
    −ジ置換アミノ低級アルキル基、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−
    ジ置換アミノ低級アルコキシ基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、アミジノ低級アルキル基、グアニジノ低級アルキ
    ル基、アミジノ低級アルコキシ基、グアニジノ低級アル
    コキシ基、置換されていてもよいアシルオキシ基、置換
    されていてもよいカルバモイルオキシ基、置換されてい
    てもよいアシルアミノ基または置換されていてもよいア
    シルアミノ低級アルキル基を示す。〕で表される基また
    は（２）４ないし７員環状アミンで置換されたアミノ、
    チオールまたは水酸基である請求項２記載の細胞接着阻
    害剤。
  9. 【請求項９】式 【化４】 〔式中、Ｚ1はＣＸ（Ｘはハロゲン原子、シアノ基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチ
    オ基を示す）またはＮを、Ｒ2'は有機基を、Ｒ4は水素
    原子またはハロゲン原子を、Ｒ5は水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルコシキ基、アミノ基またはモノあるいは
    ジ低級アルキルアミノ基を、他の記号は請求項２記載と
    同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を含有す
    る請求項１記載の細胞接着阻害剤。
  10. 【請求項１０】式 【化５】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはカルボキシル保護基を、
    Ｒ3は有機基を、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ水素原子ま
    たはハロゲン原子を、Ｒ16は置換基を有していてもよい
    ２−チアゾリル基または置換基を有していてもよいフェ
    ニル基を示す〕で表される化合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】Ｒ3が４−（４−ピリジル）ピペラジン
    −１−イル基、４−（４−ピペリジニル）ピペリジン−
    １−イル基または式 【化６】 〔式中、ｎ3は１ないし４の整数を、ｎ4は０または１
    を、ｎ5は０ないし３の整数を示す〕で表される基であ
    る請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ3が４−（４−ピリジル）ピペラジン
    −１−イル基または４−（４−ピペリジニル）ピペリジ
    ン−１−イル基である請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ16が置換基を有していてもよい２−チ
    アゾリル基である請求項１０記載の化合物。
  14. 【請求項１４】２−チアゾリル基またはフェニル基の置
    換基がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびト
    リフルオロメチルから選ばれる１ないし３個である請求
    項１０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】７−〔４−（４−ピリジル）ピペラジン
    −１−イル〕−１−（２−チアゾリルメチル）−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸また
    はその塩、６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−ピリ
    ジル）ピペラジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリル
    メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
    −カルボン酸またはその塩、７−〔４−（４−ピペリジ
    ニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリル
    メチル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
    −カルボン酸またはその塩、６，８−ジフルオロ−７−
    〔４−（４−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル〕−
    １−（２−チアゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩、７−
    （４−アミジノベンゾイル）アミノ−１−（２−チアゾ
    リルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
    −３−カルボン酸またその塩、７−（４−アミジノベン
    ゾイル）アミノメチル−１−（２−チアゾリルメチル）
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
    ン酸またその塩、７−〔２−（４−アミジノベンゾイ
    ル）アミノ〕エチル−１−（２−チアゾリルメチル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
    酸またその塩、７−〔３−（４−アミジノベンゾイル）
    アミノ〕プロピル−１−（２−チアゾリルメチル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
    酸またはその塩、７−〔４−（４−アミジノベンゾイ
    ル）ピペラジン−１−イル〕−１−（２−チアゾリルメ
    チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
    カルボン酸またはその塩、７−〔２−（４−アミジノベ
    ンゾイル）アミノ〕エチルアミノ−１−（２−チアゾリ
    ルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
    ３−カルボン酸またその塩または７−〔３−（４−アミ
    ジノベンゾイル）アミノ〕プロピルアミノ−１−（２−
    チアゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
    ノリン−３−カルボン酸またはその塩である請求項１０
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−
    ピリジル）ピペラジン−１−イル〕−１−（２−チアゾ
    リルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
    −３−カルボン酸またはその塩である請求項１０記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】６，８−ジフルオロ−７−〔４−（４−
    ピペリジニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（２−チ
    アゾリルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
    リン−３−カルボン酸またはその塩である請求項１０記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】式 【化７】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはカルボキシル保護基を、
    Ｒ14およびＲ15は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ16
    は置換基を有していてもよい２−チアゾリル基または置
    換基を有していてもよいフェニル基を、Ｙ1はハロゲン
    原子を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 Ｒ3−Ｈ 〔式中、Ｒ3は有機基を示す〕で表される化合物または
    その塩とを反応させることを特徴とする請求項１０記載
    の化合物の製造法。
JP6035879A 1993-03-09 1994-03-07 細胞接着阻害剤 Withdrawn JPH06316522A (ja)

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