BRPI0709625A2 - composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereÈmero, um enantiÈmero, ou uma mistura dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios e de doença, para o tratamento de doença ou prevenção de doenças, para o tratamento de distúrbio, e para preparar um composto - Google Patents

composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereÈmero, um enantiÈmero, ou uma mistura dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios e de doença, para o tratamento de doença ou prevenção de doenças, para o tratamento de distúrbio, e para preparar um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0709625A2
BRPI0709625A2 BRPI0709625-9A BRPI0709625A BRPI0709625A2 BR PI0709625 A2 BRPI0709625 A2 BR PI0709625A2 BR PI0709625 A BRPI0709625 A BR PI0709625A BR PI0709625 A2 BRPI0709625 A2 BR PI0709625A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
butyl
sulfonyl
benzimidazol
pyran
ylmethyl
Prior art date
Application number
BRPI0709625-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Willian Brown
Ziping Liu
Daniel Page
Zena Qudoumi
Sanjay Srivastava
Maxime Tremblay
Christopher Walpole
Zhong-Young Wei
Hua Yang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0709625A2 publication Critical patent/BRPI0709625A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, UM DIASTEREÈMERO, UM ENANTIÈMERO, OU UMA MISTURA DOS MESMOS, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODOS PARA A TERAPIA DE DISTúRBIOS E DE DOENçA, PARA O TRATAMENTO DE DOENçA OU PREVENçãO DE DOENçAS, PARA O TRATAMENTO DE DISTURBIO, E PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: I, em que R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~ e R~ 4~ são como definidos na descrição, e também sais e composições farmacêuticas incluindo os compostos são preparados. Eles são úteis na terapia, em particular no controle da dor.

Description

compoSTO, UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, UM DIASTEREÔMERO, UM ENANTIÔMERO, OU UMAMISTURA DOS MESMOS, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA A TERAPIA DE DISTÚRBIOS EDE DOENÇA, PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA OU PREVENÇÃODE DOENÇAS, PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIO, E PARAPREPARAR UM COMPOSTO"Fundamentos da invenção
1. Campo da invenção
A invenção refere-se a compostos terapêuticos, composiçõesfarmacêuticas contendo estes compostos, processos de fabricação dos mesmose usos dos mesmos. Particularmente, a presente invenção refere-se acompostos que podem ser efetivos no tratamento da dor, câncer, esclerosemúltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer,distúrbios de ansiedade, distúrbios gastrintestinais e/ou distúrbioscardiovasculares.
2. Discussão da tecnologia relevante
O controle da dor tem sido um campo importante de estudo hámuitos anos. Foi bem demonstrado que ligantes de receptor canabinóide (p.ex., receptor CBi, receptor CB2) incluindo agonistas, antagonistas e agonistasinvertidos produzem alívio da dor em uma variedade de modelos animaisatravés da interação com receptores CBi e/ou CB2. De uma maneira geral,receptores CBj encontram-se localizados predominantemente no sistemanervoso central, enquanto que receptores CB2 encontram-se localizadosprimariamente na periferia, e são restritos primariamente às células e tecidosderivados do sistema imune.
Embora agonistas de receptores CB i, como A9-tetraidrocanabinol (A9-THC) e anadamida, sejam úteis em modelos anti-nocicepção em animais, eles tendem a provocar efeitos colaterais indesejadosno SNC, ρ. ex., efeitos secundários psico-ativos, o potencial de abuso,tolerância e dependência da droga, etc. É de conhecimento geral que estesefeitos secundários indesejados são mediados pelos receptores CB1localizados no SNC. No entanto, há linhas de evidência, sugerindo queagonistas de CBi que atuam em sítios periféricos ou com limitada exposiçãodo SNC podem controlar dor em humanos ou animais com perfil global invivo muito melhorado.
Assim, há uma necessidade de novos ligantes de receptor CBicomo agonistas que podem ser úteis no controle da dor ou no tratamento deoutros sintomas ou doenças relacionadas com efeitos secundários indesejáveisreduzidos ou mínimos sobre o SNC.Descrição das concretizações
A presente invenção proporciona ligantes de receptores CB1que podem ser úteis no tratamento da dor e/ou outras doenças ou sintomasrelacionados.
Exceto se especificado de outra forma nesta descrição, anomenclatura usada nesta descrição segue, de uma maneira geral, osexemplos e regras indicados na obra Nomenclature of Organie Chemistry,seções A, B, C, D, E, F, e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que éincorporada aqui por referência, com referência a seus nomes de estruturasquímicas exemplares e a regras relativas à denominação de estruturasquímicas.
O termo "Cm_n" ou "grupo Cm.n" usado sozinho ou como umprefixo, refere-se a qualquer grupo apresentando de m a η átomos de carbono.
O termo "hidrocarboneto" usado sozinho ou como um sufixoou prefixo, refere-se a qualquer estrutura compreendendo apenas átomos decarbono e hidrogênio até 14 átomos de carbono.
O termo "radical hidrocarboneto" ou "hidrocarbila" usadosozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura comoum resultado da remoção de um ou mais hidrogênios de um hidrocarboneto.
O termo "alquila" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada,monovalente saturado, compreendendo de 1 a cerca de 12 átomos de carbono.
Exemplos ilustrativos de alquila alquilas incluem, embora sem limitação,grupos Ci.6alquila, como grupos metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila,2,2-dimetil-l-propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila,2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila,3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila,isopentila, neopentila, e hexila, e grupos alquila mais longos, como heptila, eoctila. Um alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou doissubstituintes vantajosos.
O termo "alquileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,refere-se a radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada divalentescompreendendo de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, que serve para ligarentre si duas estruturas.
O termo "alquenila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadamonovalente apresentando pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono ecompreendendo pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A duplaligação de um alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com outrogrupo insaturado. Grupos alquenila vantajosos incluem, embora semlimitação, grupos C2-6alquenila, como vinila, alila, butenila, pentenila,hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um alquenila pode ser nãosubstituído ou substituído com um ou dois substituintes vantajosos.
O termo "alquinila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ouramificada apresentando pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono ecompreendendo pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A triplaligação de um grupo alquinila pode ser não conjugada ou conjugada comoutro grupo insaturado. Grupos alquinila vantajosos incluem, embora semlimitação, grupos C2^alquinila, como etinila, propinila, butinila, pentinila,hexinila, metilpropinila, 4-metil-l-butinila, 4-propil-2-pentinila, e 4-butil-2-hexinila. Um alquinila pode ser não substituído ou substituído com um oudois substituintes vantajosos.
O termo "cicloalquila", usado sozinho ou como sufixo ouprefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalentesaturado compreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono.Exemplos de cicloalquilas incluem, embora sem limitação, gruposC3.7cicloalquila, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, eciclo-heptila, e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um cicloalquila podeser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes vantajosos.De preferência, o cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
O termo "cicloalquenila" usado sozinho ou como sufixo ouprefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalenteapresentando pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono ecompreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "cicloalquinila" usado sozinho ou como sufixo ouprefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalenteapresentando pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono ecompreendendo cerca de 7 até cerca de 12 átomos de carbono.
O termo "arila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,referem-se a um radical hidrocarboneto monovalente apresentando um oumais anéis de carbono poliinsaturados apresentando caráter aromático, (p. ex.,4n + 2 elétrons deslocalizados) e compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono.O termo "arileno" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,referem-se a um radical hidrocarboneto divalente apresentando um ou maisanéis de carbono poliinsaturados apresentando caráter aromático, (p. ex., 4n +2 elétrons deslocalizados) e compreendendo de 5 até cerca de 14 átomos decarbono, que serve para ligar entre si duas estruturas.
O termo "heterociclo" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se a uma estrutura contendo anel ou molécula apresentando umou mais heteroátomos multivalentes, selecionados independentemente dentreΝ, O, P e S, como uma parte da estrutura de anel e incluindo pelo menos 3 eaté cerca de 20 átomos no anel/anéis. Heterociclo pode ser saturado ouinsaturado, contendo uma ou mais duplas ligações, e heterociclo pode contermais de um anel. Quando um heterociclo contém mais do que um anel, osanéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis fundidos referem-segeralmente a pelo menos dois anéis compartilhando dois átomos entre si.Heterociclo pode apresentar caráter aromático ou pode não apresentar caráteraromático.
O termo "heteroaromático" usado apenas ou como um sufixoou prefixo, refere-se a uma estrutura contendo anel ou molécula apresentandoum ou mais heteroátomos multivalentes, selecionados independentementedentre Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura de anel e incluindo pelomenos 3 e até cerca de 20 átomos no anel/anéis, em que a estrutura contendoanel ou molécula apresenta um caráter aromático (p. ex., 4n + 2 elétrons deslocalizados).
O termo "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica","heterocíclico", ou "heterociclo" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se a um radical derivado de um heterociclo por meio deremoção de um ou mais hidrogênios do mesmo.
O termo "heterociclila" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se um radical monovalente derivado de um heterociclo pormeio de remoção de um hidrogênio do mesmo.
O termo "heterociclileno" usado sozinho ou como um sufixoou prefixo refere-se a um radical divalente derivado de um heterociclo pormeio de remoção de dois hidrogênios do mesmo, que serve para ligar entre siduas estruturas.
O termo "de seis membros" usado como prefixo refere-se a umgrupo apresentando um anel que contém seis átomos de anel.
O termo "de cinco membros" usado como prefixo refere-se aum grupo apresentando um anel que contém cinco átomos de anel.
Um heteroarila de anel com cinco membros é um heteroarilacom um anel apresentando cinco átomos de anel em que 1, 2 ou 3 átomos deanel são selecionados independentemente dentre Ν, O e S.
Heteroarilas de anel de cinco membros exemplarescompreendem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila,pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila.
Um heteroarila de anel com seis membros é um heteroarilacom um anel apresentando seis átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos deanel são selecionados independentemente dentre Ν, O e S.
Heteroarilas de anel com seis membros exemplarescompreendem piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
O termo "heteroarila" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se a um heterociclila apresentando caráter aromático.
O termo "heterocilcoalquila" usado sozinho ou como umsufixo ou prefixo, refere-se a um anel monocíclico ou policíclicocompreendendo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos umheteroátomo, de preferência, de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentrenitrogênio, oxigênio, e enxofre, e apresentando nenhuma insaturação.Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino,piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolina,tiomorfolinila, tiomorfolina, e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode sernão substituído ou substituído com um ou dois substituintes vantajosos. Depreferência, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico,mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como C3-6heterocicloalquila.
Heterociclo inclui, por exemplo, heterociclos monocíclicos,como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina,pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-diidrofurano, 2,5-diidrofurano tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano,dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-liT-azepina homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-diidro-l,3-dioxepina, e óxido de hexametileno.
Adicionalmente, heterociclo inclui heterociclos aromáticos,por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano,furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol,1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, e 1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo abrangem heterociclospolicíclicos, por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina,tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano,coumarina, diidrocoumarina, benzofurano, 2,3-diidrobenzofurano,isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina,tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina,quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina,fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazol,benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, benzotriazol, tioxantina,carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, e quinolizidina.
Adicionalmente aos heterociclos policíclicos descritos acima,heterociclo inclui heterociclos policíclicos em que a fusão de anéis entre doisou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e maisdo que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de referidosheterociclos ligados em ponte incluem quinuclidina,diazabiciclo[2.2.1]heptano e 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclila inclui, por exemplo, heterociclilas monocíclicos,como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila,pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila,dioxolanila, sulfolanila, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidrofuranila,tetraidrofuranila, tiofanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3-diidropiranila, tetraidropiranila, 1,4-diidropiridinila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepinila,homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-diidro-l,3-dioxepinila, e hexametileno oxidila.
Adicionalmente, heterociclila inclui heterociclilas aromáticosou heteroarila, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,tienila, furila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila,isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, e 1,3,4 oxadiazolila.
Adicionalmente, heterociclila compreende heterociclilaspolicíclicos (incluindo tanto aromáticos como também não-aromáticos), porexemplo, indolila, indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila,isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, coumarinila,diidrocoumarinila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, isobenzofuranila,cromenila, cromanila, isocromanila, xantenila, fenoxatiinila, tiantrenila,indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, ftalazinila, naftiridinila,quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, fenantridinila,perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2-benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila,benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila, e uinolizidinila.
Adicionalmente aos heterociclilas policíclicos descritos acima,heterociclila inclui heterociclilas policíclicos em que a fusão de anel entredois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis emais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de referidosheterociclilas ligados em ponte incluem quinuclidinila,diazabiciclo[2.2.1]heptila; e 7-oxabiciclo[2.2.1]heptila.
O termo "alcóxi" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, refere-se a radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionadodentre um radical hidrocarboneto. Alcóxi exemplares inclui metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi, epropargilóxi.
O termo "amina" ou "amino" refere-se a -NH2.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"Halogenado", usada como um prefixo de um grupo, significaque um ou mais hidrogênios no grupo são substituídos com um ou maishalogênios.
"RT", "r.t." ou "rt" significa temperatura ambiente [t.a.].
"DMF" refere-se a dimetil formamida.
"DIPEA" refere-se a N,N-diisopropiletilamina.
"HATU" refere-se a hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio.
Um aspecto da invenção é um composto de Fórmula I, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereômero, um enantiômero,ou uma mistura dos mesmos:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
R1 e selecionado dentre C1-10alquila, C2-Ioalquenila, Ci-ioalcóxi,C6-ioaril-C1-6alquila, C6.ioaril-C(=0)-Ci.6alquila, C3-10cicloalquil-Ci.6alquila,C-6scicloalquenil-Ci-ôalquila, C3_6heterociclil-C1-6alquila, C3^heterociclil-C(=0)-C1-6alquila, C6-10arila, C6-10aril-C(=0)-, C3.i0cicloalquila, C4.gcicloalquenila, C3-6heterociclila e C3.6heterociclil-C(=0)-; em que referidoC1_10alquila, C2-10alquenila, Ci.ioalcóxi, C6-ioaril-Ci.6alquila, C6-10aril-C(=0)-C1_6alquila, C3_10cicloalquil-C,_6alquila, C4_8CÍcloalquenil-C1-6alquila, C3.6heterociclil-C1_6alquila, C3_6heterociclil-C(=0)-Ci_6alquila, C6-ioarila, C6-ioaril-C(=0)-, C3-10cicloalquila, C4_8cicloalquenila, C3^heterociclila ou C3.6heterociclil-C(=0)- é opcionalmente substituído por um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,15 etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(=0)R5, -S(=0)2-NR5R6, -C(=O)-NR5R6,-NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6;
R é selecionado do grupo que consiste de Ci_i0alquila, C2-10alquenila, C2_10alquinila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquil-C1-6alquila, C4.8cicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterocicloalquil-C1-6alquila, C4.8cicloalquenilae C3-6heterocicloalquila, em que referido Ci_ioalquila, C2.ioalquenila,C2-10alquinila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquil-Ci.6alquila, C4-8cicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterocicloalquil-C1-6alquila, C4-8cicloalquenila ouC3-6heterocicloalqmla usado na definição R é opcionalmente substituído porum ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR5R6;R3 e R4 são selecionados independentemente dentre -H, -OH,amino, R7 e -O-R7, em que R7 é selecionado independentemente dentre C1-6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, fenila e benzila, em que R3eR4 não são -H ao mesmo tempo, e emque referido C1-6alquila, C2-alquenila, C2alquinila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, fenila ou benzila na definição de R é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi, e -NR5R6; ou R3 e R4 em conjunto com onitrogênio conectado aos mesmos formam um anel heterociclo com 5 ou 6membros, em que referido anel é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi,hidróxi, -(CH2)m-C(^O)NR5R6, -(CH2)mNH-C(^O)NR5R6, -(CH2)m-N(R5)C(=0)R6, -(CH2)m-N(R5)C(O)-OR6, -(CH2)m-C(=0)-0R6, -(CH2)m-O-C(=0)-R6, -(CH2)m-OR6, e -NR5R6; e
em que R5 eR6 são selecionados independentemente dentre -H, Calquila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ouhalogênio, C3-6cicloalquil-Co-malquila opcionalmente substituído com -OH,metóxi, etóxi ou halogênio, C2^alquenila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, e um Ci.6alquileno divalente opcionalmentesubstituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio que, em conjunto com outroR5 ou R6 divalente formam uma porção de um anel; e
m é O, 1, 2 ou 3,
Em uma concretização particular, R1 é selecionado dentre C3.7cicloalquil-Ci_2alquila e C2.6heterocicloalquil-Ci_2alquila, em que referido C3.7cicloalquila ou C2.6heterocicloalquila é opcionalmente substituído com umou mais grupos selecionados dentre carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano,nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e amino.
Em outra concretização particular, R1 é selecionado dentreciclo-hexilmetila e tetraidropiranilmetila, em que referido ciclo-hexilmetila outetraidropiranilmetila é opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -C(=0)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,etóxi, metila, etila, hidróxi, e amino.
Em uma concretização adicional, R1 é selecionado dentreciclo-hexilmetila e tetraidropiranilmetila, em que referido ciclo-hexilmetila outetraidropiranilmetila é opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados dentre metila, hidróxi, cloro, flúor e bromo.
Em uma outra concretização adicional, R1 é selecionado dentreciclo-hexilmetila e tetraidropiran-4-ilmetila, em que referido ciclo-hexilmetilaou tetraidropiran-4-ilmetila é opcionalmente substituído com um ou maisgrupos selecionados dentre cloro e flúor.
Em uma outra concretização adicional, R1 é selecionado dentreciclo-hexilmetila, (4,4-difluorociclo-hexil)metila, (4-fluorociclo-hexil)metilae tetraidro-2H-piran-4-ilmetila.
Em outra concretização particular, R é selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, Cs^cicloalquila, e C3-6cicloalquil-C1-2alquila, em quereferido C1-6alquila, C2-6alquenila, Cs^cicloalquila, ou C3-6cicloalquil-C1-2alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, e hidróxi.
Em uma concretização adicional, R é selecionado dentre etila,propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila,1,1-dimetil-l-propila, 3-metil-l-butila, e 2,2 dimetil-1 -propila, em quereferido propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-l-propila, 3-metil-l-butila, ou 2,2 dimetil-1-propila éopcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentrehalogênio, metóxi e etóxi.
Em uma outra concretização adicional, R é selecionado dentre1,1-difluoroetila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-l-propila, 3-metil-l-butila, e 2,2 dimetil-1-propila.
Em uma outra concretização adicional, R2 é selecionado dentret-butila, 1,1-difluoroetila e 1,1-dimetil-l-propila.
Em outra concretização particular, R3 e R4 em conjunto com onitrogênio conectado aos mesmos formam um anel heterociclo com 5 ou 6membros, em que referido anel é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi,hidróxi, carbóxi, -(CH2)m-C(=0)NR5R6 e -NR5R6, em que R5 e R6 sãoselecionados independentemente dentre -H, C1-6alquila opcionalmentesubstituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, C3-6cicloalquil-Co-malquilaopcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, C2-6alquenila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, eum C1-6alquileno divalente opcionalmente substituído com —OH, metóxi,etóxi ou halogênio que, em conjunto com outro R5, R6 ou R7 divalenteformam uma porção de um anel; e
m é O, 1, 2 ou 3,
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma concretização adicional, de fórmula I é representado por,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R8 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alquilahalogenado, hidróxi-Ci.4alquila, C3.6cicloalquila, C3_6cicloalquil-C1-2alquila,metóxi-C1-4alquila, etóxi-Ci.4alquila, e C2_4alquenila; R9 é selecionado dentrehidrogênio, hidróxi, halogênio, isocianato, metóxi, etóxi, Ci.4alquila, Ci.4alquila halogenado, fenila, benzila, amino, C3_6CÍdoalquila, Cs-ôcicloalquil-C1-2alquila, e Ci.4alcoximetila; X é selecionado dentre -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -C(O)-NHCH2-, -NH-C(=0)CH2-, -NH-C(^O)-NH-,-O-<formula>formula see original document page 15</formula>
é um heterociclo com 5 ou 6 membros que contém opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado dentre OeN em seu anel adicionalmenteao nitrogênio mostrado. Particularmente,
é selecionado dentre piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila, morfolinila,pirazolila, pirrolila e pirrolidinila.
nitrogênio conectado aos mesmos formam um anel heterociclo com 5 ou 6membros selecionado dentre piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila,morfolinila, pirazolila, pirrolila e pirrolidinila, em que referido piperidinila,isoxazolindinila, azetidinila, morfolinila, pirazolila, pirrolila ou pirrolidinila éopcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentremetila, ciclopropila, amino, ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonila, 2-hidroxietilaminocarbonila, ispropilaminocarbonila,ciclobutanilaminocarbonila, etilaminocarbonila, ciclopropilaminocarbonila,metoxicarbonila, etoxicarbonila, hidroxicarbonila, t-butoxicarbonila, t-butoxicarbonilamino, alilaminocarbonila, metilaminocarbonila, flúor,aminocarbonila, 2-fluoroetilaminocarbonila, propilaminocarbonila,ciclopropilmetilaminocarbonila, ciclobutilmetilaminocarbonila, fenila,trifluorometila, metóxi, etila, metoximetila, benzila, t-butoxicarbonilamino,etilaminocarbonilamino, isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidroxietilaminocarbonilamino, hidróxi, etilaminocarbóxi, acetilamino,propionilamino, etilaminocarbonilmetila, 2-fluoroetilaminocarbonilmetila,2,2-difluoroetilaminocarbonila, 2,2-difluoroetilaminocarbonilmetila,acetilaminometila, ciclopropilcarbonilaminometila, propionilaminometila, emetilaminocarbonilmetila.
Em uma concretização adicional, R3 e R4 em conjunto com oEm outra concretização, R3 e R4 são selecionadosindependentemente dentre C1-6alquila, C3-6CÍcloalquila, fenila, benzila, C3-6CÍcloalquil-C1-4alquila, C2-6alquenila e C1-6alcóxi.
Deve-se compreende que, quando compostos da presenteinvenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos da invençãopodem existir em, e ser isolados como, formas enantioméricas oudiaestereoméricas, ou como uma mistura racêmica. A presente invençãoinclui quaisquer possíveis enantiômeros, diastereômeros, racemizados oumisturas dos mesmos, de um composto de Fórmula I. As formas opticamenteativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, por meiode separação cromatográfica quiral de um racemizado, por meio de síntese demateriais de partida opticamente ativos ou por meio de síntese assimétricabaseada em procedimentos descritos a seguir.
Deve-se considerar também que determinados compostos dapresente invenção podem existir como isômeros geométricos, por exemplo,isômeros E e Z de alquenos. A presente invenção inclui qualquer isômerogeométrico de um composto de Fórmula I. Deve-se compreender também quea presente invenção compreende tautômeros dos compostos da fórmula I.
Deve-se compreender que determinados compostos dapresente invenção podem existem em formas solvatadas, por exemplo,hidratadas, e também formas não-solvatadas. Deve-se compreendertemperatura que a presente invenção compreende todas essas formassolvatadas dos compostos da fórmula I.
Também são compreendidos no escopo da invenção sais doscompostos da fórmula I. De uma maneira geral, sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser obtidos usando-seprocedimentos convencionais bem conhecidos na arte, por exemplo, reagindo-se um composto suficientemente básico, por exemplo, uma alquil amina comum ácido vantajoso, por exemplo, HCl ou ácido acético, dando um ânionfisiologicamente aceitável. Também pode ser possível preparar um metalalcalino correspondente (como sódio, potássio, ou lítio) ou um sal de metalalcalino terroso (como um cálcio) por meio de tratamento de um composto dapresente invenção apresentando um próton vantajosamente ácido, como umácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um metal alcalino oualcóxido ou hidróxido de metal alcalino terroso (como o etóxido oumetóxido), ou uma amina orgânica vantajosamente básica (como colina oumeglumina) em um meio aquoso, seguido de técnicas de purificaçãoconvencionais.
Em uma concretização, o composto de Fórmula I acima podeser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,particularmente, um sal de adição de ácido, como um cloridrato, bromidrato,fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Verificou-se agora que os compostos da invenção apresentamatividade como farmacêuticos, em particular como moduladores ou ligantes,como agonistas, agonistas parciais, agonista invertido ou antagonistas dereceptores CBj. Mais particularmente, os compostos da invenção apresentamatividade como agonista dos receptores CB1 e são úteis na terapia,especificamente para alívio de várias condições de dor, como dor crônica, dorneuropática, dor aguda, dor de câncer, dor causada por artrite reumatóide,enxaqueca, dor visceral etc. No entanto, esta lista não deve ser compreendidacomo sendo exaustiva. Adicionalmente, compostos da presente invenção sãoúteis em outros estados de doença em que a disfunção de receptores CBi estápresente ou implicada. Adicionalmente, os compostos da invenção podem serusados para tratar câncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia deHuntington, mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, distúrbiosgastrintestinais e distúrbios cardiovasculares.
Compostos da invenção são úteis como imunomoduladores,especificamente para doenças autoimunes, como artrite, para enxertos de pele,transplantes de órgãos e necessidades cirúrgicas similares, para doenças docolágeno, várias alergias, para uso como agentes anti-tumor e agentesantivirais.
Compostos da invenção são úteis em estados de doença emque a degeneração ou disfimção de receptores canabinóides estão presentes ouimplicados naquele paradigma. Isto pode envolver o uso de versões marcadasisotopicamente dos compostos da invenção em técnicas diagnosticas eaplicações de formação de imagem, como tomografia de emissão de pósitron(ΡΈΎ, positron emission tomography).
Compostos da invenção são úteis para o tratamento de diarréia,depressão, ansiedade e transtornos relacionadas com o estressse, comodistúrbios do estresse pós-traumático, distúrbio do pânico, distúrbio deansiedade generalizada, fobia social, e distúrbio obsessivo compulsivo,incontinência urinária, ejaculação precoce, várias doenças mentais, tosse,edema pulmonar, diversos distúrbios gastrintestinais, p. ex. constipação,distúrbios gastrintestinais funcionais, como Síndrome do intestino irritável eDispepsia funcional, mal de Parkinson e outros distúrbios motores, lesãocerebral traumática, acidente vascular, cardioproteção após infartomiocárdico, lesão espinhal e adição de drogas, incluindo o tratamento deabuso de álcool, nicotina, opióides e outras drogas, e para distúrbios dosistema nervoso simpático, por exemplo, hipertensão.
Compostos da invenção são úteis como um agente analgésicopara uso durante anestesia geral e tratamento com anestesia monitorada.Combinações de agentes com diferentes propriedades são usadosfreqüentemente para se obter um equilíbrio de efeitos necessários para mantero estado anestésico (p. ex. amnésia, analgesia, relaxamento muscular esedação). Inclui-se nesta combinação anestésicos inalados, hipnóticos,ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.Outro aspecto da presente invenção é o uso de um compostode acordo com Fórmula I, para a inibição de relaxamentos transientes doesfíncter esofágico inferior (TLESRs, transient lower esophageal sphincterrelaxations) e, assim, para o tratamento ou prevenção de distúrbio do refluxogastro-esofagal (GERD, gastroesophagal reflwc disorder). Considerou-se queo mecanismo principal por trás do refluxo depende de um esfíncter esofagalinferior hipotônico. No entanto, p. ex. Holloway & Dent (1990)Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, mostrou que a maior parte dosepisódios de refluxo ocorrem durante relaxamentos transientes do esfíncteresofágico inferior (TLESRs), i.e. relaxamentos não disparados pordeglutições. Em outras concretizaões adicionais da presente invenção, oscompostos de acordo com Fórmula I são úteis para a prevenção de refluxo,tratamento ou prevenção de regurgitação, tratamento ou prevenção de asma,tratamento ou prevenção de laringite, tratamento ou prevenção de doençapulmonar e para o controle da falha no desenvolvimento.
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de umcomposto de acordo com Fórmula I, para a fabricação de um medicamentopara a inibição de relaxamentos transientes do esfíncter esofagal inferior, parao tratamento ou prevenção de GERD, para a prevenção de refluxo, para otratamento ou prevenção de regurgitação, tratamento ou prevenção de asma,tratamento ou prevenção de laringite, tratamento ou prevenção de doençapulmonar e para o controle da falha no desenvolvimento.
Outro aspecto adicional da presente invenção é o uso de umcomposto de acordo com Fórmula I para a fabricação de uma droga para otratamento ou prevenção de distúrbios gastrintestinais funcionais, comodispepsia funcional (FD). Outro aspecto adicional da presente invenção é ouso de um composto de acordo com Fórmula I para a fabricação de uma drogapara o tratamento ou prevenção de síndrome do intestino irritável (IBS,irritable bowel syndrome), como IBS predominante de constipação, IBSpredominante de diarréia ou IBS predominante de movimento alternante dointestino. Exemplos de síndrome do intestino irritável (IBS) e distúrbiosgastrintestinais funcionais (FGD), como dispepsia funcional (FD), sãoilustrados por Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW,Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders andFunctional Abdominal Pain [Distúrbios funcionais do intestino e dorabdominal funcional]. Em: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG,Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional GastrointestinalDisorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment [Distúrbiosgastrintestinais funcionais: diagnóstico, patofisiologia e tratamento], 2 ed.McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 e Drossman DA,Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG e Whitehead WE. Rome II: Amultinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders[Um documento de consenso multinacional sobre distúrbios gastrintestinaisfuncionais], Gut 45 (SupU), II1-II81, 9-1-1999.
Também inclui-se no escopo da presente invenção o uso dequalquer um dos compostos de acordo com a Fórmula I acima, para afabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma dascondições discutidas acima.
Um aspecto adicional da invenção é um método para otratamento de um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidasacima, com o que se administra uma quantidade efetiva de um composto deacordo com a fórmula I acima, a um paciente que necessita de referidotratamento.
Assim, a invenção proporciona um composto de Fórmula I, ousolvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidopreviamente para uso na terapia.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona ouso de um composto de Fórmula I, ou um solvato ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido previamente na fabricação de uma drogapara uso na terapia.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" tambéminclui "profilaxia" exceto se houver indicações específicas em contrário. Otermo "terapêutico" e "terapeuticamente" deveriam ser interpretados de formacorrespondente. O termo "terapia" no contexto da presente invençãocompreende adicionalmente administrar uma quantidade efetiva de umcomposto da presente invenção, para mitigar um estado de doença pre-existente, agudo ou crônico, ou uma condição recorrente. Esta definiçãotambém compreende terapias profiláticas para a prevenção de condiçõesrecorrentes e terapia continuada para distúrbios crônicos.
Os compostos da presente invenção são úteis na terapia,especificamente para a terapia de diversas condições de dor incluindo, emborasem limitação: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor decâncer, e dor visceral.
No uso para terapia em um animal de sangue quente, como umhumano, o composto da invenção pode ser administrado em forma de umacomposição farmacêutica convencional por meio de qualquer via, incluindooralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, por viaintranasal, intraperitonealmente, intratoracicamente, intravenosamente,epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por meio deinjeção nas juntas.
Em uma concretização da invenção, a via de administraçãopode ser oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da via de administração, da gravidadeda doença, idade e peso do paciente e de outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico responsável, quando da determinação do regimeindividual e do nível de dosagem mais apropriados para um paciente emparticular.Para a preparação de composições farmacêuticas a partir doscompostos desta invenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis,podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós,tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas revestidas, e supositórios.
Um carreador sólido pode compreender uma ou maissubstâncias, que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes,solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentesdesintegradores de tabletes; ele também pode ser um material encapsulante.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que seencontra em uma mistura com o composto finamente dividido da invenção, ouo componente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com ocarreador apresentando as propriedades de ligação necessárias em proporçõesvantajosas e compactado à forma e tamanho desejados.
Para a preparação de composições para supositórios, uma ceracom baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo emanteiga de cacau, é fundida primeiro, e o ingrediente ativo é dispersado namesma, por exemplo, por meio de agitação. A mistura homogênea fundida éentão despejada em moldes de tamanho apropriado, e deixada resinar esolidificar.
Carreadores vantajosos compreendem carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido,tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera combaixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e análogos.
O termo composição também se destina a incluir a formulaçãodo componente ativo com material encapsulante como um carreador,proporcionado uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outroscarreadores) é envolvido por um carreador e encontra-se então associado como mesmo. De maneira análoga, inclui-se pílulas revestidas.
Tabletes, pós, pílulas revestidas, e cápsulas podem ser usadoscomo formas de dosagem sólidas vantajosas para administração oral.
Composições em forma líquida incluem soluções, suspensões,e emulsões. Por exemplo, soluções estéreis de água e de água e propilenoglicol dos compostos ativos podem ser preparações líquidas vantajosas paraadministração parenteral. Composições líquidas também podem serformuladas em solução em polietileno glicol aquoso.
Soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-secorantes vantajosos, agentes flavorizantes, estabilizadores, e agentesespessantes conforme desejado. Suspensões aquosas para uso oral podem serpreparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em águajuntamente com um material viscoso, como gomas sintéticas naturais, resinas,metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensãoconhecidos na arte das formulações farmacêuticas.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica incluirá, de preferência, de 0,05 % a 99 % em peso (porcento empeso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto dainvenção, em que todos os percentuais em peso baseiam-se na composiçãototal.
E possível determinar uma quantidade terapeuticamenteefetiva para a prática da presente invenção, por meio do uso de critériosconhecidos por alguém com prática ordinária na arte e que incluem a idade,peso e resposta do paciente individual, e interpretado dentro do contexto dadoença que está sendo tratada ou que está sendo prevenida.
O escopo da invenção compreende o uso de qualquercomposto de Fórmula I como definido acima para a fabricação de ummedicamento.
Também se inclui no escopo da invenção o uso de qualquercomposto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapiade dor.
Adicionalmente, proporciona-se o uso de qualquer compostode acordo com Fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapiade várias condições de dor, incluindo, embora sem limitação: dor aguda, dorcrônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer, e dor visceral.
Um aspecto adicional da invenção é um método para terapiade um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidas acima, como que se administra uma quantidade efetiva de um composto de acordo com afórmula I acima a um paciente que necessita de referida terapia.
Adicionalmente, proporciona-se uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Particularmente, proporciona-se uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamenteaceitável para terapia, mais particularmente para a terapia da dor.
Adicionalmente, proporciona-se uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamenteaceitável em qualquer uma das condições discutidas acima.
Em uma concretização adicional, um composto de Fórmula Iou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivodo mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendoum composto de Fórmula I podem ser administrados concorrentemente,simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente com um ou maiscomposto(s) farmaceuticamente ativo(s), selecionados dentre os seguintes:
(i) antidepressivos, como amitriptilina, amoxapina, bupropion,citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina duloxetina, elzasonano,escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona,maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina,reboxetina, robalzotano, sertralina, sibutramina, tionisoxetina,tranilcipromaína, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e seusmetabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativos;
(ii) antipsicóticos atípicos incluindo, por exemplo, quetiapina eseus metabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s); amisulprida,aripiprazol, asenapina, benzisoxidila, bifeprunox, carbamazepina, clozapina,cloropromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona,haloperidol, iloperidona, lamotrigina, lítio, loxapina, mesoridazina,olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina,fenilbutilpiperidina, pimozida, procloroperazina, risperidona, quetiapina,sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina,trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona eequivalentes dos mesmos;
(iii) antipsicóticos incluindo, por exemplo, amisulprida,aripiprazol, asenapina, benzisoxidila, bifeprunox, carbamazepina, clozapina,cloropromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona,haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina,paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina,pimozida, procloroperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona,suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico,zopiclona, zotepina, ziprasidona e seus equivalentes e metabólito(s) eisômero(s) farmaceuticamente ativo(s);
(iv) ansiolíticos incluindo, por exemplo, alnespirona,azapironas, benzodiazepinas, barbituratos, como adinazolam, alprazolam,balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam,clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina,estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam,lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam,quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam,uldazepam, zolazepam e seus equivalentes e metabólito(s) e isômero(s)farmaceuticamente ativo(s);
(v) anticonvulsivos incluindo, por exemplo, carbamazepina,valproato, lamotrogina, gabapentina e seus equivalentes e metabólito(s) eisômero(s) farmaceuticamente ativo(s);
(vi) terapias de Alzheimer incluindo, por exemplo, donepezil,memantina, tacrina e seus equivalentes e metabólito(s) e isômero(s)farmaceuticamente ativo(s);
(vii) terapias de Parkinson incluindo, por exemplo, deprenila,L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB, como selegina e rasagilina,inibidores de comP, como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores dereabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina,agonistas de dopamina e inibidores de óxido nítrico sintase neuronial e seusequivalentes e metabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s);
(viii) terapias para enxaqueca incluindo, por exemplo,almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina,dicloroalfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisurida, naratriptano, pergolida,pramipexol, rizatriptano, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptano, zomitriptano,e seus equivalentes e metabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s);
(ix) terapias para acidente vascular incluindo, por exemplo,abciximab, ativase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase,repinotano, traxoprodila e seus equivalentes e metabólito(s) e isômero(s)farmaceuticamente ativo(s);
(x) terapias para incontinência urinária devida a bexigasuperativa incluindo, por exemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina,propiverina, robalzotano, solifenacina, tolterodina e seus equivalentes emetabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s);(xi) terapias para dor neuropática incluindo, por exemplo,gabapentina, lidoderm, pregablina e seus equivalentes e metabólito(s) eisômero(s) farmaceuticamente ativo(s);
(xii) terapias de dor nociceptiva, como celecoxib, etoricoxib,lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno,paracetamol e seus equivalentes e metabólito(s) e isômero(s)farmaceuticamente ativo(s);
(xiii) terapias para insônia incluindo, por exemplo, alobarbital,alonimida, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral,cloperidona, cloretato, dexclamol, etoclorovinol, etomidato, glutetimida,halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital,metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol,roletamida, triclofós, secobarbital, zaleplona, zolpidem e seus equivalentes emetabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s); e
(xiv) estabilizadors de humor incluindo, por exemplo,carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, lítio, olanzapina,quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil, e seus equivalentes emetabólito(s) e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s).
Referidas combinações empregam os compostos destainvenção na faixa de dosagem aqui descrita, e o outro composto ou compostosfarmaceuticamente ativos dentro das faixas de dosagens aprovadas e/ou nadosagem descrita na referência de publicação.
Outro aspecto da invenção compreende um método depreparar os compostos da presente invenção.
Em uma concretização, o método da invenção é um métodopara preparar um composto de Fórmula I,
<formula>formula see original document page 27</formula>compreendendo a etapa de reagir um composto de Fórmula II,
<formula>formula see original document page 28</formula>
com um composto de R3R4NH, opcionalmente na presença de uma base,como NaH ou DMAP, um solvente, como THF ou MeCN, em que Y éselecionado dentre Cl, Br, F, metóxi e OH; e R1, R2, R3 e R4 são definidoscomo acima.
Compostos da presente invenção podem ser preparados deacordo com as vias sintéticas como ilustrado nos Esquemas de 1 a 5.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula>Esquema 3
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 4
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 5
<formula>formula see original document page 29</formula>Avaliação biológica
Ligação de receptor hCBi e IiCB2
Membranas de receptor CBi humano da Receptor Biology(IiCB1) ou receptor CB2 humano da BioSignal (IiCB2) são descongeladas a 37°C, passadas 3 vezes através de uma agulha n° 25 de ponta rombuda, diluindo-se no tamponador de ligação de canabinóide (50 mM de Tris, 2,5 mM deEDTA, 5 mM de MgCl2, e 0,5 mg/ml de BSA livre de ácido graxo, pH 7,4) efrações contendo a quantidade apropriada de proteína são distribuídos emplacas de 96 poços. As IC50 dos compostos da invenção para IiCB1 e hCB2 sãoavaliadas a partir de curvas dose-resposta de 10 pontos realizadas com H-CP55.940 a de 20000 a 25000 dpm por poço (de 0,17 a 0,21 nM) em umvolume final de 300 μΐ. A ligação total e a ligação não-específica sãodeterminadas na ausência e na presença de 0,2 μΜ de HU210,respectivamente. As placas são submetidas a agitação suficiente para se obterum vórtice e incubadas durante 60 minutos à temperatura ambiente, filtradasatravés de Unifilters GF/B (previamente encharcados com 0,1 % depolietilenoimina) com o colheitador Tomtec ou Packard usando-se 3 ml detamponador de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 0,5 mg de BSA pH7,0). Os filtros são secados durante 1 hora a 55°C. A radioatividade (cpm) écontada em um TopCount (Packard) após adição de 65 μΐ/poço de líquido decintilação MS-20.
Ligação de GTPyS IiCB1 e IiCB2
Membranas de receptor CB1 humano da Receptor Biology(IiCB1) ou receptor CB2 humano (BioSignal) são descongeladas a 37 °C,passadas 3 vezes através uma agulha n° 25 de ponta rombuda e dilui-se notamponador de ligação de GTPyS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2, pH 7,4, 0,1 % de BSA). AEC50 e Emax dos compostos da invenção são avaliadas a partir de curvas dose-resposta de 10 pontos em 300 μΐ com a quantidade apropriada de proteína demembrana e de 100000 a 130000 dpm de GTPg35S por poço (de 0,11 a 0,14nM). A ligação estimulada basal e máxima é determinada na ausência e napresença de 1 μΜ (hCB2) ou 10 μΜ (IiCB1) de Win 55,212-2respectivamente. As membranas são pré-incubadas durante 5 minutos com56,25 μΜ (hCB2) ou 112,5 μΜ (IiCB1) de GDP antes da distribuição emplacas (15 μΜ (IiCB2) ou 30 μΜ (IiCB1) GDP final). As placas sãosubmetidas a agitação suficiente para se obter um vórtice e incubadas durante60 minutos à temperatura ambiente, filtradas em Unifilters GF/B (pré-encharcados com água) com o colheitador Tomtec ou Packard usando-se 3 mlde tamponador de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 50 mM deNaCl, pH 7,0). Os filtros são secados durante 1 hora a 55 °C. A radioatividade(cpm) é contada em um TopCount (Packard) após adição de 65 μl/poço delíquido de cintilação MS-20. Estudos de reversão de antagonistas sãorealizados da mesma maneira que (a) se realiza uma curva dose-resposta deagonista na presença de uma concentração constatne de antagonista, ou (b) serealiza uma curva dose-resposta de antagonista na presença de umaconcentração constante de agonista.
Com base nos ensaios acima determina-se, com a equação aseguir, a constante de dissociação (Ki, dissociation constant) para umcomposto particular da invenção no sentido de um receptor particular:
Ki = IC50/(l+[rad]/Kd),
em que IC5o é a concentração do composto da invenção em que se observou50% de deslocamento;
[rad] é uma concentração padrão ou de referência do liganteradioativo naquele momento; e
Kd é a constante de dissociação do ligante radioativo nosentido do receptor particular.
Usando os ensaios mencionados acima, a Ki no sentido dereceptores CB1 humanos para determinados compostos exemplificados dainvenção é medida como situando-se na faixa de 0,88 - 8710 nM. A EC5Q nosentido de receptores CBi humanos para determinados compostosexemplificados da invenção é medida como situando-se na faixa de cerca de0,58-1768 nM. A Emax no sentido de receptores CBi humanos paradeterminados compostos exemplificados da invenção é medida comosituando-se na faixa de cerca de 106 a 149 %.
A tabela a seguir mostra determinadas atividades biológicaspara alguns dos compostos exemplificados.
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
EXEMPLOS
A invencao sera descrita mais detalhadamente com os Exemplos a seguir, que descrevem metodos com os quais compostos dapresente invencao podem ser preparados, purificados, analisados e testados biologicamente, e que nao devem ser interpretados como limitando ainvencao.
Exemplo 1
2-t-butil-N,N-dietil-1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamidaEtapa Α: 2- t-butil-N,N-dietil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Cloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- IH-benzimidazol-5-sulfonila (61,2 mg, 0.165 mmol) (ver Etapas B, C, D, E, F, Ge H a seguir para preparação), foi adicionado a uma solução de dietilamina(0,2 ml, 1,93 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) em MeCN (5 ml). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente,diluída com EtOAc (60 ml), lavada com NH4Cl (2x5 ml), NaCl (2x5 ml) esecada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel dando 20,5 mg (30 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,13(t, J=7,13 Hz, 6 H), 1,46 - 1,63 (m, 4 H), 1,66 (s, 9 H), 2,25 - 2,48 (m, 1 H),3,22 - 3,29 (m, 4 H), 3,31 - 3,41 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 4,50 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,89 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 7,96 - 8,04 (m, 1 H), 8,14 (d, J= 1,17 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 408,0; Cale. analit. para C21H33N303S+1,00 TFA+0,1 H20+0,30 EtOAc(549,84): C, 52,86; H, 6,71; N, 7,64 Encontrado: C,52,91; H, 6,52; N, 7,61.
Etapa B: N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 34</formula>4-Fluoro-3-nitro-anilina (54,2 g, 0,347 mol) foi adicionado de
maneira fracionada a anidrido acético (200 ml) à temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente.O sólido castanho foi recolhido e secado in vácuo dando o composto titular.
Rendimento: 67,5 g (98 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 2,04(s, 3 H), 7,51 (dd, J=I 1,23, 9,08 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, J=9,08, 4,00, 2,93 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=7,03, 2,73 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H).
Etapa C: 7V-{3-Nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
4-Aminometil tetraidropirano (13,7 g, 0,119 mol) foiadicionado a uma solução de N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acetamida (20,2 g,0,102 mol) e TEA (20,9 ml, 15,2 g, 0,15 mol) em EtOH (350 ml). A misturade reação foi agitada de um dia para o outro em refluxo. O sólido vermelho-alaranjado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado invácuo. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavadocom H2O, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de flash em sílica-gel usando EtOAccomo eluente. Rendimento Total: 28,9 g (97 %). RMN 1H (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ 1,4 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,89 - 2,00 (m, 1H), 2,18(s, 3 H), 3,22 (dd, J=6,44, 5,66 Hz, 2 H), 3,42 (dt, J=I 1,86, 2,05 Hz, 2 H),4,02 (dd, J=10,94, 3,71 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,20 (br.s, 1 H),7,81 (dd, J=9,37, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,10 - 8,12 (m, 1H).
Etapa D: TV-{3-Amino-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
Y° 9.<formula>formula see original document page 36</formula>
7V-{3-Nitro-4-[(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)amino] fenil}acetamida (28,9 g, 98,5 mmol) foi dissolvido em 1,0 1 de EtOAc contendouma quantidade catalítica de 10 % de Pd/C. A solução foi sacudida sobatmosfera de H2 (40 psi [276 kPa]) usando-se um dispositivo de hidrogenaçãode Parr de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi filtradaatravés de celite e o solvente foi evaporado. Rendimento: 25,9 g (99 %).RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,4 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,82- 1,91 (m, 1H), 2,13 (s, 3 H), 2,99 (d, J=6,64, 2 H), 3,42 (dt, J=I 1,86, 2,05Hz, 2 H), 4,02 (dd, J=10,94, 3,71 Hz5 2 H), 6,84 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,20(br.s, 1 H), 7,81 (dd, J=9,37, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,10 -8,12 (m, 1 H).
Etapa E: N- {5-(acetilamino)-2-[(tetraidro-2i:/-piran-4-ilmetil)amino]fenil} -2,2-dimetilpropanamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
N-{3 - Amino-4- [(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)amino] fenil}acetamida (25,9 g, 98,6 mmol) e DIPEA (20,6 ml, 15,4 g, 118 mmol) foramdissolvidos em 500 ml de DCM. Cloreto de trimetilacetila (12,7 ml, 12,5 g,103 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a solução foi agitadadurante 3 h a O°C e 1 h à temperatura ambiente. O sólido rosa foi recolhidopor meio de filtração, lavado com H2O e secado in vácuo. Rendimento: 33,1 g(97 %); MS (ESI) (M+H)+ = 348,05.Etapa F: N-[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]acetamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
N-{5-(acetilamino)-2-[(tetraidro-2N-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (33,1 g, 95,3 mmol) foi dissolvida em AcOH(250 ml). A solução foi aquecida a 120°C durante 8h. Após evaporação dosolvente, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 ml), lavado com NaOH 2N(3x50 ml), salmoura (50 ml) e secado sobre Na2S04 anidro. O produto brutofoi recristalizado de EtOAc. Rendimento: 29,0 g (92 %). RMN 1H (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ 1,48 - 1,54 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H),2,24 - 2,35 (m, 1 H), 3,28 - 3,35 (m, 2 H), 3,96 (t, J= 2,83 Hz, 1 H), 3,99 (t,J= 3,03 Hz, 1 H), 4,19 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,27 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,34(br.s, 1 H), 7,57 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=I,95 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+= 330,04.
Etapa G: 2-t-Butil-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
N-[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida (20,7 g, 62,8 mmol) foi dissolvido em 37 % deHCl (120 ml). A solução foi aquecida a 950C durante 20 h. Apósconcentração, obteve-se 20,4 g (100 %) de um sólido púrpura. RMN 1H (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,47 - 1,52 (m, 4 H), 1,54 (s, 9 H), 2,23 - 2,31(m, 1 H), 3,28 - 3,36 (m, 2 H), 3,96 (t, J= 3,12 Hz, 1 H), 3,97 - 4,00 (m, 1 H),4,13 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,66 (dd, J=8,40, 2,15 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=2,15 Hz,1 Η), 7,10 (d, J=8,40 Hz5 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 288,0.
Etapa H: Cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-\H-benzimidazol-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 38</formula>
Cloridrato de 2-í-Zmtil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-IH-benzimidazol-5-amina (10,2 g, 31,4 mmol) foi dissolvido em ácido clorídricoconcentrado (100 ml) e acético (25 ml). Adicionou-se por gotejamento umasolução de NaNO2 (2,6 g, 37,7 mmol) em H2O (5 ml). A temperatura foimantida abaixo de - 2 0°C. Após agitação durante 30 min a - 2°C, a solução dediazônio foi despejada em uma solução saturada de SO2 em AcOH (100 ml) a0°C. Adicionou-se uma solução de CuCl2 (2,5 g, 18,8 mmol) em H2O (5 ml).A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C e 4 h à temperaturaambiente, diluída com gelo-H20 (100 ml), e extraída com CH2Cl2 (8x200 ml).As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO,*. Apósconcentração, obteve-se 10,9 g (93 %) de um sólido amarelo. RMN 1H (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,46 - 1,58 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 2,17 - 2,49(m, 1 H), 3,22 - 3,43 (m, 2 H), 3,93 - 4,07 (m, 2 H), 4,27 (d, ./=7,42 Hz, 2 H),7,50 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 8,46 (d, J= 1,76 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 370,92.
Exemplo 2
2-t-Butil-5-( piperidin-1 -ilsulfonilV 1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil> 1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-277-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (61 mg, 0,17 mmol), piperidina (0,2 ml, 2,0mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) em MeCN (5 ml). O produto brutofoi purificado por meio de MPLC usando-se Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel dando 31 mg (45 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,40 (m, 2 H), 1,47 - 1,64 (m, 8H), 1,65 (s, 9 H), 2,25 - 2,48 (m, 1 H), 2,92 - 3,05 (m, 4 H), 3,29 - 3,39(m, 2 H), 3,88 - 3,98 (m, 2 H), 4,50 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,69,1,66 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 420,0; Cale. analit. para C22H33N3O3S+1,10 TFA+ 0,50H20+0,10 CH3OH(557,23): C, 52,38; H, 6,42; N, 7,54; Encontrado: C,52,38; H, 6,43; N, 7,58.Exemplo 3
2-t-Butil-5-(isoxazolidin-2-ilsulfonil)-1 -rtetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 40</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A, usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (61 mg, 0,17 mmol), cloridrato de isoxazolidina (44 mg, 0,40mmol), DIPEA (0,2 ml, 149 mg, 1,15 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol)em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoHex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 24 mg (36 %) de um sólido brancocomo o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,43 - 1,61(m, 4 H), 1,63 (s, 9 H), 2,02 - 2,19 (m, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 1 H), 3,29 - 3,38(m, 2 H), 3,64 - 3,73 (m, 2 H), 3,86 (t, J=7,13 Hz, 2 H), 3,88 - 3,96 (m, 2 H),4,49 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,98 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,24 (d,J=0,78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 408,0; Cale. analit. paraC20H29N3O4S+1,20 TFA+0,20 EtOAc(561,99): C, 49,58; H, 5,70; N, 7,48;Encontrado: C, 49,74; H, 5,53; N, 7,46.
Exemplo 4
2-f-Butil-5-IY4-metilpiperidin-1 -iDsulfonill-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiD-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 40</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (72 mg, 0,19 mmol), 4-metilpiperidina (0,2 ml, 168 mg, 1,69mmol) e DMAP (69 mg, 0,61 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando38 mg (45 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,90 (d, J=5,86 Hz5 3 H), 1,16 - 1,34(m, 3 H), 1,49 - 1,64 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H), 1,67 - 1,73 (m, 2 H), 2,23 - 2,32(m, 2 H), 2,33 - 2,44 (m, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 2 H), 3,73 - 3,82 (m, 2 H), 3,91- 3,98 (m, 2 H), 4,52 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,84 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H),8,03 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =434,0; Cale. analit. para C23H35N3O3S+1,10 TFA +0,40 CH3OH (571,86): C,53,77; H, 6,65; N, 7,35; Encontrado: C, 53,76; H, 6,69; N, 7,33.Exemplo 5
5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 41</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), azetidina (34 ul, 26 mg, 0,50 mmol) e DMAP(82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 37 mg (46 % derendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,52 - 1,65 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,32 - 2,47 (m, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 2 H), 3,74 - 3,84 (m, 4 H), 3,90 - 4,01(m, 2 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1 H), 8,09 (d,J=8,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 392,0; Cale.analit. para C20H29N3O3S+1,20 TFA +0,40 EtOAc+ 0,1 H2O (556,60): C,50,93; Η, 5,94; Ν, 7,55; Encontrado: C, 50,98; Η, 5,68; Ν, 7,50.
Exemplo 6
2-^Butil-Λ^-ciclobutil-l-ftetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), ciclobutilamina (43 ul, 36 mg, 0,50 mmol) eDMAP (82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 35 mg (42% de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 1,48 - 1,66 (m, 6 H), 1,68 (s, 9 H), 1,72 - 1,87(m, 2 H), 1,95 - 2,08 (m, 2 H), 2,28 - 2,50 (m, 1 H), 3,31 - 3,41 (m, 2 H), 3,68- 3,83 (m, 1 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,96 (dd, J=8,80, 1,6 Hz, 1 H), 8,04(d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 406,0; Cale. analit. para C2iH3iN303S+l,20 TFA +0,60 EtOAc+0,2 H2O (598,86): C, 51,75; H, 6,29; N, 7,02; Encontrado: C, 51,70; H, 6,25;N, 7,03.Exemplo 7
2-f-Butil-iV-ciclopropil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-/-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), ciclopropilamina (35 ul, 29 mg, 0,50 mmol) eDMAP (82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 34 mg (43% de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 0,45 - 0,51 (m, 2 H), 0,51 - 0,58 (m, 2 H), 1,49- 1,65 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 2,10 - 2,22 (m, 1 H), 2,30 - 2,45 (m, 1 H), 3,31 -3,41 (m, 2 H), 3,89 - 3,99 (m, 2 H), 4,54 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,99 (dd, J=8,8,1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI)10 (M+H)+ = 392,0; Cale. analit. para C20H29N3O3S+!,30 TFA +0,40 EtOAc+0,5 H2O (584,02): C, 49,77; H, 5,95; N, 7,20; Encontrado: C, 49,78; H, 5,86; N, 7,20.
Exemplo 8
2-f-Butil-7V-ciclo-hexil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-?-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), ciclo-hexilamina (57 ul, 50 mg, 0,50 mmol) eDMAP (82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 39 mg (44% de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 1,09 - 1,23 (m, 6 H), 1,49 - 1,59 (m, 4 H), 1,58- 1,66 (m, 4 H), 1,68 (s, 9 H), 2,31 - 2,46 (m, 1 H), 2,96 - 3,10 (m, 1 H), 3,31 -3,40 (m, 2 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,99 (dd, J=8,7,1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI)(Μ+Η)+ = 434,0; Cale. analit. para C23H35N3O3S+1,10 TFA +0,40 EtOAc+0,3 H2O (599,69): C, 53,68; H, 6,71; N, 7,01; Encontrado: C, 53,61; H, 6,74;N, 7,02.
Exemplo 9
2-t-Butil-5-(morfolin-4-ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmeti)-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 44</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), morfolina (44 ul, 44 mg, 0,50 mmol) eDMAP (82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 43 mg (50% de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 1,47 - 1,62 (m, 4 H), 1,65 (s, 9 H), 2,28 - 2,43(m, 1 H), 2,92 - 3,04 (m, 4 H), 3,29 - 3,40 (m, 2 H), 3,64 - 3,74 (m, 4 H), 3,88- 3,98 (m, 2 H), 4,51 (d, J= 7,42 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H),8,03 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 1,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =422,0; Cale. analit. para C2iH3iN304S+0,90 TFA +0,20 EtOAc+ 0,80 H2O(556,22): C, 50,96; H, 6,36; N, 7,55; Encontrado: C, 50,94; H, 6,46; N, 7,51.
Exemplo 10
2-t-Butil-N-fenil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonamidaSeguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (76 mg, 0,20 mmol), anilina (46 ul, 47 mg, 0,50 mmol) e DMAP(82 mg, 0,67 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 43 mg (50 % derendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,40 - 1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H), 2,21 - 2,38 (m, 1H), 3,29 - 3,35 (m, 2 H), 3,85 - 3,93 (m, 2 H), 4,45 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,96 -7,04 (m, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 2 H), 7,84 - 7,89 (m, 1 H),7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,06 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 428,0;Cale. analit. para C23H29N3O3 S+1,10 TFA +0,30 EtOAc+ 0,2 H2O (583,03):C, 54,39, H, 5,69; N, 7,21; Encontrado: C, 54,43; H, 5,68; N, 7,22.
Exemplo 11
2-t-Butil-5-( 1 H-pirazol-1 -ilsulfonil]1 -[tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 45</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A, usandocloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila(76 mg, 0,20 mmol), pirazol (34 mg, 0,50 mmol) e DMAP (82 mg, 0,67 mmol)em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoHex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 46 mg (56 % de rendimento) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,36 -1,54 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,15 - 2,41 (m, 1 H), 3,23 - 3,38 (m, 2 H), 3,88 (m, 2H), 4,37 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,47 (dd, J=2,73, 1,56 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=I,37 Hz,1 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 8,26 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,30 (d,J=2,73 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 403,0; Cale. analit. para C2oH26N403S+0,50TFA +0,20 EtOAc (477,15): C, 54,88; Η, 5,94; Ν, 11,74; Encontrado: C, 54,78;Η, 5,83; Ν, 11,69.
Exemplo 12
2-?-Butil-7V-metil-iV-fenil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A, usandocloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila(132 mg, 0,36 mmol), N-metilanilina (0,1 ml, 99 mg, 0,92 mmol) e DMAP (120mg, 0,98 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio deMPLC usando Hex/EtOAc (4:1) em sílica-gel, dando 59 mg (38 % derendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,42 - 1,60 (m, 4 H), 1,63 (s, 9 H), 2,24 - 2,43 (m, 1 H), 3,19 (s,3 H), 3,28 - 3,41 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 4,48 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,03 - 7,12 (m,2 H), 7,20 - 7,35 (m, 3 H), 7,60 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=I,17 Hz, 115 H), 7,94 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 442,0; Cale. analit. paraC24H31N3O3S+1,00 TFA+0,20 EtOAc+ 0,10 H2O (575,04): C, 55,98; H, 5,92; N,7,31; Encontrado: C, 55,89; H, 5,87; N, 7,30.
Exemplo 13
2-f-Butil-N-metil-7V-(3 -metilbutilV 1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil V1H-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-t-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (82 mg, 0,22 mmol), metil (3-metilbutil)amina (45 mg, 0,44mmol) e DMAP (54 mg, 0,44 mmol) em MeCN (4 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando57 mg (60 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,89 (d, J=6,64 Hz, 6 H), 1,39 (q,J=6,90 Hz, 2 H), 1,46-1,61 (m, 5 H), 1,64 (s, 9 H), 2,26 - 2,43 (m, 1 H), 2,70(s, 3 H), 2,97 - 3,06 (m, 2 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,86 - 3,97 (m, 2 H), 4,48(d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,81 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,07 (d, J=I,37 Hz5 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 436,0; Cale. analit. paraC23H37N303S+0,70 TFA +0,30 EtOAc+ 0,5 H2O (550,89): C, 55,82; H, 7,52;N, 7,63; Encontrado: C, 55,90; H, 7,46; N, 7,63.
Exemplo 14
2-t-Butil-N-isobutil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol- 5 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-t-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (82 mg, 0,22 mmol), isobutil(metil)amina (38 mg, 0,44 mmol) eDMAP (54 mg, 0,44 mmol) em MeCN (4 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 54 mg (58% de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOL-D4) δ 0,91 (d, J=6,64 Hz, 6 H), 1,46-1,61 (m, 4 H),1,64 (s, 9 H), 1,82 - 1,95 (m, 1 H), 2,25 - 2,45 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (d,J=7,42 Hz, 2 H), 3,29 - 3,40 (m, 2 H), 3,87 - 4,00 (m, 2 H), 4,49 (d, J=7,42Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,08 (d,J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 422,0; Cale. analit. paraC22H35N3O3S+*),90 TFA +0,20 EtOAc (541,85): C, 54,53, H, 6,98; N, 7,75;Encontrado: C, 54,53; H, 6,99; N, 7,77.
Exemplo 15
TV, 2-Di-f-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (82 mg, 0,22 mmol), í-butilamina (32 mg, 0,44 mmol) e DMAP(54 mg, 0,44 mmol) em MeCN (4 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 40 mg (41 % derendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,17 (s, 9 H), 1,49 - 1,64 (m, 4 H), 1,66 (s, 9 H),2,29 - 2,44 (m, 1 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,87 - 3,97 (m, 2 H), 4,52 (d,15 J=7,62 Hz, 2 H), 7,97 - 8,05 (m, 2 H), 8,21 (dd, J=I,46, 0,68 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 408,0; Cale. analit. para C21H33N3O3S+1,200 TFA +0,20EtOAc+ 0,1 H2O (563,83): C, 51,55; H5 6,44; N, 7,45; Encontrado: C, 51,59;H, 6,28; N, 7,41.
Exemplo 16
2-[-Butil-JV-ciclo-hexil-JV-metil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-lH-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (82 mg, 0,22 mmol), ciclo-hexil(metil)amina (50 mg, 0,44 mmol)e DMAP (54 mg, 0,44 mmol) em MeCN (4 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando58 mg (59 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, metanol-D4) δ 1,22 - 1,32 (m, 2 H), 1,33 - 1,44 (m, 4 H),1,47 - 1,62 (m, 6 H), 1,65 (s, 9 H), 1,66 - 1,74 (m, 2 H), 2,27 - 2,44 (m, 1 H),2,76 (s, 3 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,68 - 3,81 (m, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 2 H),4,50 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,79 Hz,1 H), 8,12 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 448,0; Cale. analit. paraC24H37N3O3S+!,00 TFA +0,30 EtOAc+ 0,2 H2O (591,70): C, 55,21; H, 6,95;N, 7,10; Encontrado: C, 55,22; H, 6,85; N, 7,08.
Exemplo 17
2-t-Butil-N-metóxi-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-IH-benzimidazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (82 mg, 0,22 mmol), cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (43mg, 0,44 mmol) e DMAP (54 mg, 0,44 mmol) em MeCN (4 ml). O produtobruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 22 mg (25 % de rendimento) de um sólido branco como ocomposto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,41 - 1,55 (m, 4 H),1,57 (s, 9 H), 2,26 - 2,40 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 3,30 - 3,37 (m, 2 H), 3,76 (s,3 H), 3,86 - 3,95 (m, 2 H), 4,38 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,73(dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=0,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =396,0; Cale. analit. para C19H29N304S+0,30 EtOAc (421,96): C, 57,50; H,7,50; N, 9,96; Encontrado: C, 57,88; H, 7,48; N, 9,95
Exemplo 18
2-t-Butil-5-r(3-ciclopropil- ΙΗ-pirazol-1 -i Psulfonill-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1 H-benzimidazol
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (93 mg, 0,25 mmol), 3-ciclopropil-lH-pirazol (54 mg, 0,50 mmol)e DMAP (92 mg, 0,75 mmol) em MeCN (5 ml). Ό produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando mg (27 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,62 - 0,75 (m, 2 H), 0,87 - 0,99 (m, 2H), 1,43 - 1,59 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H), 1,81 - 1,96 (m, 1 H), 2,24 - 2,42 (m, 1H), 3,31 - 3,39 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,18 (d,15 J=2,73 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=8,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,15(d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 442,8;Cale. analit. para C23H30N4O3Sh-I9IO TFA+0,10 H2O (569,31): C, 53,12; H,5,54; N, 9,83; Encontrado: C, 53,13; H, 5,62; N, 9,76.
Exemplo 19
2-t-Butil-S - IY 4-metil-1 H-pirazol-1 -iPsulfonill -1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazolSeguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-/-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (371 mg, 1,0 mmol), 4-metil-li/-pirazol (164 mg, 2,0 mmol) eDMAP (366 mg, 3,0 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando165 mg (40 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,41 - 1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H),2,05 (s, 3 H), 2,22 - 2,47 (m, 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 4,43(d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J= 8,8,1,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 1 H), 8,28 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 416,8.
Exemplo 20
2-t-Butil-5 - IY 3 -metil-1 H-pirazol-1 -iDsulfonill -1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (371 mg, 1,0 mmol), 3-metil-l//-pirazol (164 mg, 2,0 mmol) eDMAP (367 mg, 3,0 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando116 mg (28 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,39 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 2,17 (s, 3 H),2,23 - 2,33 (m, 1 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 4,42 (d, J=7,62 Hz, 2H), 6,31 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 7,88 - 7,99 (m, 2 H), 8,18 (d, J=2,73 Hz, 1 H),8,28 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 416,8.Exemplo 21
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiO-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil I -1 H-pirazol-3 -amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa A: 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -1H- pirazol-3 -amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-N-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-H-benzimidazol-5-sulfonila (1,46 g, 3,93 mmol), 1H-pirazol-3-ilcarbamato de í-butila (0,80 g,4,33 mmol) (ver a etapa B a seguir para a preparação), e DMAP (1,47 g, 12,0mmol) em MeCN (40 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando EtOAc em sílica-gel, dando 0,31 g (19 %) de um sólido branco comoo composto titular. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,25 - 1,44 (m, 4 H),1,46 (s, 9 H), 2,05 - 2,24 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 4,28 (d,J=7,03 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,78 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=8,79,1,76 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 8,00 (d,J=2,93 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 417,8; Cale. analit. paraC20H27N5O3S+1,30 TFA+0,10 EtOAc (575,78): C, 48,19; H, 5,09; N, 12,16;Encontrado: C, 48,12; H, 5,02; N, 12,29.Etapa Β. lH-pirazol-3-ilcarbamato de t-butila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Dicarbonato de di-t-butila (1,83 g, 8,4 mmol) foi adicionado auma solução de lH-pirazol-3-amina (0,58 g, 7,0 mmol) em THF (15 ml). Amistura de reação foi agitada durante o fim-de-semana à temperaturaambiente. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 0,84 g (66 %)de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz5 DMSO-D6) δ 1,47 (s, 9 H), 3,28 (s, 2 H), 5,74 (d, J= 2,93 Hz, 1 H), 7,80 (d, <7=2,73Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 183,8.
Exemplo 22
N-Cl-([2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazol-5-íl]sulfonil]-1 H-pirazol-3 -il)ciclobutanocarboxamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Adicionou-se cloreto de ciclobutanocarbonila (30 mg, 30 ul,0,26 mmol) a uma solução de 1 - {[2N-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-1 H-pirazol-3-amina (37 mg, 0,087 mmol)(ver Exemplo 21 para a preparação) e DIPEA (34 mg, 46 ul, 0,26 mmol) emCH2CI2 (10 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro àtemperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando14,3 mg (33 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOL-D4) δ 1,41 - 1,56 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 2 H), 2,17 - 2,27 (m, 2 H), 2,26 - 2,37(m, 1 Η), 3,10 - 3,24 (m, 1 Η), 3,25 - 3,35 (m, 2 Η), 3,84 - 3,95 (m, 2 Η), 4,41(d, J=7,62 Hz, 2 Η), 6,87 (d, J=2,93 Hz, 1 Η), 7,88 (d, J=8,9 Hz, 1 Η), 7,92(dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1 Η), 8,18 (d, J=2,93 Hz5 1 H), 8,25 (d, J=I,56 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 499,8; Cale. analit. para C25H33N504S+0,80 TFA+0,205 EtOAc+0,10 H2O (612,68): C, 54,11; H, 5,86; N, 11,43; Encontrado: C,54,12; H, 5,92; N, 11,34.Exemplo 23
1 - {r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I -1 H-pirazol-4-carbaldeído
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-sulfonila (3,26 g, 8,8 mmol), l//-pirazol-4-carbaldeído(1,01 g, 10,5 mmol) e DMAP (2,15 g, 17,6 mmol) em MeCN (70 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1)em sílica-gel, dando 1,12 g (30 %) de um sólido branco como o compostotitular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,39 - 1,56 (m, 4 H), 1,58(s, 9 H), 2,21 - 2,36 (m, 1 H), 3,29 - 3,33 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 4,40 (d,J=7,42 Hz, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 7,92 -7,97 (m, 1 H), 8,25 (t, J=0,68 Hz5 1 H), 8,29 (d, J=l,76 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 430,7; Cale. analit. para C2iH26N404S+0,80 TFA +0,30CH3CN +0,20 H20(537,67): C, 51,83; H, 5,27; N, 11,20; Encontrado: C,51,79; H, 5,20; N, 11,16.Exemplo 24
1 - (r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetiD-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil} -N-(2-hidroxietilVlH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa A: 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-il] sulfonil}-//-(2-hidroxietil)-l//-pirazol-4-carboxami da
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etanolamina (29 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (122 ul, 90 mg,0,70 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-il] sulfonil} - 177-pirazol-4-carboxílico (4,0 ml, 0,23 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação).Agitação durante 20 min, adicionou-se HATU (117 mg, 0,47 mmol). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente,diluída com H2O (100 ml), e extraída com EtOAc (3x50 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl(2x10 ml) e secadas sobre Na2SO^ O produto bruto foi purificado por meiode MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1-9:1) em sílica-gel, dando 80 mg (71%) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOL-D4) δ 1,41 - 1,57 (m, 4 H), 1,60 (s, 9 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H),3,24 - 3,34 (m, 2 H), 3,40 (t, J=5,66 Hz, 2 H), 3,63 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 3,86 -3,94 (m, 2 H), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,95(d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J =8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=0,78 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=I, 17 Hz, 1 H), 8,78 (s,1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 490,3.Etapa Β: Ácido 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Adicionou-se oxona (344 mg, 0,56 mmol) a uma solução de 1-{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -lH-pirazol-4-carbaldeído (201 mg, 0,47 mmol) (ver exemplo 23 para apreparação) em DMF (8 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para ooutro à temperatura ambiente e usada diretamente na etapa A. MS (ESI)(M+H)+ = 447,09.
Exemplo 25
1 - ([2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazol-5-ill sulfonil I -N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando iso-propilamina (9 mg, 0,15 mmol), DIPEA (28 ul, 21 mg, 0,16mmol), ácido l-{[2-Hbutil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (0,073 mmol) eHATU (44 mg, 0,12 mmol) em DMF (2,5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel,dando 25 mg (70 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,17 (d, J=6,45 Hz, 6 H), 1,40 - 1,56(m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 2,18 - 2,40 (m, 1 H), 3,23 - 3,39 (m, 2 H), 3,81 -3,96 (m, 2 H), 4,02 - 4,18 (m, 1 H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,91 (d,J=8,8 Hz, 1 Η), 7,9 8 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 Η), 8,04 (s, 1 Η), 8,33 (d,J=I,76 Hz, 1 Η), 8,77 (d, J=O,78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 488,0;Cale. analit. para C24H33N504S+0,70 TFA+0,50 EtOAc+0,40 H2O(624,71): C, 53,64; H, 6,21; N, 11,21; Encontrado: C, 53,58; H, 6,23; N,11,28.
Exemplo 26
l-( [2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil) -N-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando ciclobutilamina (13 ul, 10 mg, 0,15 mmol), DIPEA (28 ul, 21 mg,0,16 mmol), ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lJíí-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (0,073 mmol) eHATU (44 mg, 0,12 mmol) em DMF (2,5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel,dando 17 mg (47 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,40 - 1,56 (m, 4 H), 1,58 (s, 9 H), 1,67 -1,79 (m, 2 H), 1,96 - 2,09 (m, 2 H), 2,22 - 2,34 (m, 3 H), 3,25 - 3,34 (m, 2H), 3,83 - 3,94 (m, 2 H), 4,34 - 4,39 (m, 1 H), 4,41 (d, J=7,62 Hz, 2 H),7,90 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,97(dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=0,59 Hz,1 H), 8,33 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=0,59 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 499,8; Cale. analit. para C25H33N504S+0,70 TFA+0,30EtOAc+0,20 H2O (613,09): C, 54,66; H, 6,00; N, 11,42; Encontrado: C,54,63; H, 5,95; N, 11,51.Exemplo 27
1 - {[2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-illsulfonin -N-etil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando etilamina (73 uL, 2,0 M em THF, 0,15 mmol), DIPEA (28 ul, 21 mg,0,16 mmol), ácido 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (0,073 mmol) e HLATU(44 mg, 0,12 mmol) em DMF (2,5 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 17 mg (48 %)de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,15 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,40 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 9H), 2,21 - 2,41 (m, 1 H), 2,79 (s, 1 H), 3,29 - 3,35 (m, 4 H), 3,84 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=9,0, 1,7 Hz,1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,33 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 474,0; Cale. analit. para C23H31n5o4s+0,70 TFA+0,30 EtOAc+0,40 H2O(590,66): C, 52,67; H, 5,96; N, 11,86; Encontrado: C, 52,63; H, 5,99; N,11,81.
Exemplo 28
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazol-5-ill sulfonil} -N-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 58</formula>Método A
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando ciclopropilamina (10 ul, 8 mg, 0,15 mmol), DIPEA (28 ul, 21 mg,0,16 mmol), ácido 1 - {[2H-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil} - lH-pirazol-4-carboxílico (0,073 mmol) e HATU(44 mg, 0,12 mmol) em DMF (2,5 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 27 mg (76 %)de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 0,51 - 0,59 (m, 2 H), 0,69 - 0,79 (m, 2 H), 1,40 - 1,56 (m, 4H), 1,59 (s, 9 H), 2,22 - 2,35 (m, 1 H), 2,70 - 2,79 (m, 1 H), 3,25 - 3,34 (m, 2H), 3,85 - 3,93 (m, 2 H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 1 H),7,98 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=0,59 Hz, 1 H), 8,33 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,74 (d, J=0,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 486,0; Cale. analit. paraC24H31N504S+1,0 TFA (599,63): C, 52,08; H, 5,38; N, 11,68; Encontrado: C,52,25 H, 5,16; N, 11,92.
Método B
Etapa A: 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]sulfonil} -N-ciclopropil- lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (0,98 g, 60 %, 25 mmol) a umasolução de N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida (0,49 g, 3,5 mmol) (veretapas BeCa seguir para a preparação) em 40 ml de THF-DMF (3:1) a 0°C.Agitação durante lha O0C e 0,5 h à temperatura ambiente, adição de cloretode 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila(1,30 g, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 0°C, extintacom NaHCC>3 (10 ml) e extraída com EtOAc (3x50 ml). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com NaCl (20 ml) e secadas sobre Na2SO4. Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) emsílica-gel, dando 0,54 g (33 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,52 - 0,59 (m, 2 H), 0,71 - 0,79 (m, 2H), 1,39 - 1,57 (m, 4 H), 1,60 (s, 9 H), 2,22 - 2,37 (m, 1 H), 2,71 - 2,79 (m, 1H), 3,26 - 3,34 (m, 2 H), 3,86 - 3,93 (m, 2 H), 4,43 (d, J=I,62 Hz, 2 H), 7,91 -7,95 (m, 1 H), 7,97 - 8,01 (m, 1 H), 8,03 (d, /=0,78 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=I,37Hz, 1 H), 8,74 (d, J= 0,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 485,8.
Etapa B: Cloreto de lH-pirazol-4-carbonila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura de ácido lH-pirazol-4-carboxílico (1,03 g, 9,2mmol) em cloreto de tionila (20 ml) foi aquecida durante 18 h em refluxo.Após evaporação, obteve-se 1,16 g (97 %) de um sólido branco.Etapa C: N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de ciclopropilamina (0,52 ml, 0,43 g, 7,5 mmol)e trietilamina (1,4 ml, 1,01 g, 10, 0 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionada auma suspensão de cloreto de 17/-pirazol-4-carbonila (0,69 g, 5,3 mmol) emCH2Cl2 (20 ml) a O0C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outroà temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando EtOAc em sílica-gel, dando 0,79 g (99%) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,
METANOL-D4) δ 0,52 - 0,62 (m, 2 H), 0,72 - 0,82 (m, 2 H), 2,69 - 2,86 (m,1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H).Exemplo 29
2-t-Butil-5-( 1 H-pirrol-1 -ilsulfonil)-1 -Ctetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (139 mg, 60 %, 3,5 mmol) auma solução de pirrol (200 ul, 194 mg, 2,9 mmol) em THF (10 ml). Agitaçãodurante 3 h à temperatura ambiente, adição de cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (185 mg, 0,5mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperaturaambiente, extinta com NH4Cl (5 ml), diluída com EtOAc (50 ml), lavada comNaCl (2x20 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 70 mg (35 %)de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,36 - 1,53 (m, 4 H), 1,55 (s, 9 H), 2,18 - 2,38 (m, 1 H),3,22 - 3,35 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 4,33 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,22 - 6,31 (m, 2H), 7,13 - 7,29 (m, 2 H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 401,8; Cale. analit. paraC2iH27N303S+0,30 H2O (406,94): C, 61,98; H, 6,84; N, 10,33; Encontrado: C,62,10; H, 6,90; N, 10,43.
Exemplo 30
1 - {("2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiP-1 H-benzimidazol-5-il]sulfonin -lH-pirrol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 61</formula>Etapa A: 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-li/-pirrol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando 1H-pirrol-3-carboxilato de metila (0,16 g, 1,3 mmol) (ver etapa B a seguir para apreparação), hidreto de sódio (0,18 g, 60 %, 4,5 mmol) e cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (0,48 g, 1,3mmol) em THF (10 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 0,16 g (27 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,46- 1,54 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,15 - 2,32 (m, 1 H), 3,25 - 3,37 (m, 2 H), 3,79(s, 3 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 4,22 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,62 (dd, J=3,32, 1,56Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,74 -7,81 (m, 2 H), 8,33 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 459,8; Cale.analit. para C23H29N305S+0,10 EtOAc+0,30 H2O (474,98): C, 59,43, H, 6,45;N, 8,85; Encontrado: C, 59,34; H, 6,60; N, 8,84.
Etapa Β: 1 //-pirrol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Adicionou-se carbonato de potássio (0,65 g, 5,4 mmol) a umasolução de ácido 1//-pirrol-3-carboxílico (0,50 g, 4,5 mmol) em DMF (10ml). Agitação durante 2 h à temperatura ambiente, adição de iodeto de metila(0,34 ml, 0,77 g, 5,4 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro àtemperatura ambiente, diluída com H2O (50 ml), e extraída com EtOAc (3x50ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (10 ml) esecadas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando Hex/EtOAc (7:3) em sílica-gel, dando 0,17 g (30 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ3,82 (s, 3 H), 6,56 - 6,72 (m, 1 H), 6,73 - 6,83 (m, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 1 H).
Exemplo 31
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil I -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Método A
Etapa A: 1 -{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil }-N-etil-lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando N-etil-1H-pirrol-3-carboxamida (2,7 g, 20 mmol) (ver etapa B a seguir para apreparação), hidreto de sódio (4,0 g, 60 %, 100 mmol) e cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (6,1 g, 16 mmol)em THF (250 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoHex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 4,0 g (53 %) de um sólido branco comoo composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,13 (t, J=7,23 Hz,3 H), 1,41 - 1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H), 2,24 - 2,38 (m, 1 H), 3,24 - 3,35 (m,4 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H), 4,44 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J=3,32, 1,56Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,77 - 7,82 (m, 1 H), 7,95 - 7,98(m, 2 H), 8,24 - 8,30 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 472,8; Cale. analit. paraC24H32N4O4S+1,20 TFA+0,10 EtOAc+0,30 H2O (624,86): C, 51,71; H, 5,58;N, 8,97; Encontrado: C, 51,73; H, 5,66; N, 8,91.Etapa Β: 7V-etil-l//-pirrol-3-carboxamida
Adicionou-se DIPEA (10,4 ml, 7,8 g, 60 mmol) a uma soluçãode l//-pirrol-3-carboxílico ACID (2,2 g, 20 mmol) e cloridrato de etilamina(2,5 g, 30 mmol) em DMF (50 ml) a 0°C. Agitação durante 20 min, adição deHATU (9,9 g, 26 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada de um dia parao outro à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (300 ml), lavada comH2O (3x30 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando EtOAc em sílica-gel, dando 4,0 ml de uma solução doproduto desejado em DMF. Quantidades pequenas do produto desejado foram novamente purificadas por meio de MPLC usando-se EtOAc em sílica-gelpara RMN. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,22 (t, J= 7,23 Hz, 3H), 3,39 - 3,51 (m, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 6,37 - 6,42 (m, 1 H), 6,77 (dd, /=4,98,2,44 Hz, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 1 H), 8,85 (t, 1 H).
Método B
Etapa A: l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il] sulfonil} -7V-etil-li7-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando DIPEA (105 ul, 78 mg, 0,60 mmol), ácido l-{[2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il] sulfonil }-l//-pirrol-3-carboxílico (0,85 mmol) (ver Etapas BeCa seguir para a preparação) emDMF (15 ml), HATU (582 mg, 1,53 mmol) e cloridrato de etilamina (154 mg,1,87 mmol). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC em sílica-gelusando EtOAc, dando 0,32 g (81 %) de um sólido branco como o compostotitular. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,19 (t, J= 7,23 Hz, 3 H),1,45 - 1,54 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,15 - 2,33 (m, 1 H), 3,26 - 3,35 (m, 2 H),3,36 - 3,44 (m, 2 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 4,22 (d, J=I,42 Hz, 2 H), 5,79 (t,/=5,66 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J=3,22, 1,66 Hz, 1 H), 7,17 (dd, ./=3,32, 2,15 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,59 Hz, 1 H), 7,62 (dd, /=2,34, 1,76 Hz, 1 H), 7,76 (dd,J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 8,32 (d, /=1,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 473,3.
Etapa B: 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-m-benzimidazol-5 -il] sulfonil} - lH-pirrol-3 -carbaldeído
<formula>formula see original document page 65</formula>
Adicionou-se NaH (0,49 mg, 60 %, 12,4 mmol) a uma soluçãode lH-Pirrol-3-carbaldeído (0,21 mg, 2,47 mmol) em THF (30 ml) a O°C. Amistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente e resfriada novamente a O°C.
Adicionou-se lentamente cloreto de 2-í-òutil-l-(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (1,1 g, 2,97 mmol), deixando-se a reaçãoaquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi extinta com NaHCOs (5 ml), diluída com EtOAc (100 ml), lavada comsalmoura (2x15 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC em sílica-gel usando Hexano/EtOAc (1:1) dando 0,44 g(34 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ 1,45 - 1,55 (m, 4 H), 1,56 (s, 9 H), 2,16 - 2,31 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 2 H), 3,94 - 4,02 (m, 2 H), 4,22 (d, /=7,42 Hz, 2 H), 6,67(dd, J=3,42, 1,66 Hz, 1 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 7,44 (d, J= 8,79 Hz, 1 H),7,76 - 7,82 (m, 2 H) 8,36 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 430,00.Etapa C: Ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Adicionou-se oxona (784 mg, 1,28 mmol) a uma solução de 1-{[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} -lH-pirrol-3-carbaldeído (366 mg, 0,85 mmol) em DMF (15 ml). A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e usadadiretamente na etapa A. MS (ESI) (M+H)+ = 445,88
Exemplo 32
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil) -N-ciclopropil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa A: 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} - N-ciclopropil- l/7-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando N-ciclopropil-lH-pirrol-3-carboxamida (49 mg, 0,33 mmol) (ver etapa B aseguir para a preparação), hidreto de sódio (100 mg, 60 %, 2,5 mmol) ecloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-benzimidazol-5-sulfonila (122 mg, 0,33 mmol) em THF (6 ml) e DMF (0,5 ml). O produtobruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 82 mg (51 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 0,50 - 0,56 (m, 2 H), 0,69 - 0,76 (m, 2 H),1,40 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 2,29 (m, 1 H), 2,67 - 2,76 (m, 1 H), 3,24 -3,34 (m, 2 H), 3,84 - 3,93 (m, 2 H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,64 (dd,J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,78 - 7,82 (m, 1 H),7,90 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=l,56 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 484,7; Cale. analit. para C25H32N4O4S+1,10TFA+0,10 H2O (611,88): C, 53,40; H, 5,49; N, 9,16; Encontrado: C, 53,44;
H, 5,53; N, 9,18.
Etapa B: iV-ciclopropil-li/-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 31, etapa B,usando DIPEA (0,87 ml, 0,65 g, 5,0 mmol), ácido l//-pirrol-3-carboxílico(0,25 g, 2,3 mmol), ciclopropilamina (0,14 g, 2,5 mmol) e HATU (1,0 g, 2,7mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando EtOAc em sílica-gel a 52 mg (15 %) do produto titular. RMN 1H (400MHz, METANOL-D4) δ 0,42 - 0,63 (m, 2 H), 0,66 - 0,83 (m, 2 H), 2,60 -2,80 (m, 1 H), 6,49 (dd, J=2,93, 1,56 Hz, 1 H), 6,69 (dd, /=2,73, 1,95 Hz, 1H), 7,30 (t, J=I,76 Hz, 1 H).
Exemplo 33
1 - (r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil} -N-ciclobutil-1 H-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 67</formula>Etapa A: 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-Ar-ciclobutil-lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Adicionou-se DIPEA (0,1 ml, 74 mg, 0,57 mmol) a umasolução de ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxílico (0,078 mmol) (veretapa B a seguir para a preparação) e ciclobutilamina (0,1 ml, 83 mg,1,17 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C. Agitação durante 20 min, adição deHATU (100 mg, 0,31 mmol) a O0C. A mistura de reação foi agitada deum dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com H2O (50 ml) eextraída com EtOAc (3x25 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com H2O (2x10 ml), NaCl (10 ml) e secada sobre Na2SO4. Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (3:7)em sílica-gel a 30 mg (78 %) de um sólido branco como o compostotitular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,41 - 1,57 (m, 4 H), 1,60(s, 9 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,95 - 2,09 (m, 2 H), 2,20 - 2,35 (m, 3 H),3.25 - 3,34 (m, 2 H), 3,85 - 3,93 (m, 2 H), 4,33 - 4,41 (m, 1 H), 4,43 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=3,32, 2,34Hz, 1 H), 7,81 - 7,84 (m, 1 H), 7,91 - 7,95 (m, 1 H), 7,95 - 7,99 (m, 1 H),8.26 (dd, J=I,66, 0,68 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 498,8; Cale. analit.para C26H34N404S+0,90 TFA+0,80 H2O (615,68): C, 54,23; H, 5,98; N,9,10; Encontrado: C, 54,25; H, 6,02; N, 9,12.Etapa Β: Acido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Adicionou-se hidróxido de lítio (25 mg, 1,0 mmol) à misturade 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2if-piran-4-ilmetil)- l/7-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirrol-3-carboxilato de metila (90 mg, 0,2 mmol) em 10 ml deTHF-H2O (7:3) a O0C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outroà temperatura ambiente e acidificada a pH=l. Após evaporação e secagem emvácuo, o resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml) e então usado diretamente naetapa A. Pureza: >80 % (verificada por meio de LCMS). MS (ESI) (M+H)+ =445,99.
Exemplo 34
N-Alil-1 - (l~2-t-butil-1-C tetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1 H-benzimidazol-5 -í 1~| sulfonil }-l H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 33, etapa A,usando DIPEA (0,1 ml, 74 mg, 0,57 mmol), ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirrol-3-carboxílico(0,078 mmol) (ver a etapa B no exemplo 33 para a preparação), alilamina (0,1ml, 76 mg, 1,33 mmol) e HATU (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (5 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (3:7) emsílica-gel a 32 mg (85 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,41 - 1,57 (m, 4 H), 1,60 (s, 9 H), 2,20 -2,41 (m, 1 Η), 3,24 - 3,38 (m, 2 Η), 3,84 - 3,97 (m, 4 Η), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2Η), 5,03 - 5,10 (m, 1 Η), 5,10 - 5,19 (m, 1 Η), 5,75 - 5,94 (m, 1 Η), 6,67 (dd,J=3,32, 1,76 Hz, 1 Η), 7,30 (dd, J=3,42, 2,25 Hz, 1 Η), 7,79 - 7,85 (m, 1 Η),7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η), 7,970 (dd, dd = 9,0, 1,8 Hz, 1 Η), 8,27 (d, J= 1,76Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 484,7; Cale. analit. para C25H32N404S+0,90TFA+0,20 H2O (590,85): C, 54,48; H, 5,68; N, 9,48; Encontrado: C, 54,53;H, 5,69; N, 9,57.
Exemplo 35
1 - ([2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 33, etapa A,usando DIPEA (0,37 ml, 274 mg, 2,2 mmol), ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5-il] sulfonil} -1 //-pirrol-3 -carboxílico(0,12 mmol) (ver a etapa B no exemplo 33 para a preparação), cloridrato demetilamina (100 mg, 1,45 mmol) e HATU (150 mg, 0,40 mmol) em DMF (5ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc(3:7) em sílica-gel a 25 mg (45 %) de um sólido branco como o compostotitular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,41 - 1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 9H), 2,21 - 2,41 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 3,23 - 3,35 (m, 2 H), 3,83 - 3,96 (m, 2H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,63 (dd, J=3,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,30 (dd,J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,98(dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=0,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =458,8; Cale. analit. para C23H30N4O4S+1,50 TFA (629,62): C, 49,60; H, 5,04;N, 8,90; Encontrado: C, 49,53; H, 5,00; N, 9,10.Exemplo 36
1 - ([2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil I -N-(2-hidroxietil)-1 H-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa A: 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-(2-hidroxietil)- lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 33, etapa A,usando DIPEA (47 ul, 35 mg, 0,27 mmol), ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxílico(60 mg, 0,14 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação), etanolamina (17mg, 0,27 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol) em DMF (5 ml). O produtobruto foi purificado por meio de MPLC usando EtOAc/MeOH (9:1) em sílica-gel, dando 48 mg (72 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,42 - 1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H), 2,23 -2,36 (m, 1 H), 3,25 - 3,34 (m, 2 H), 3,38 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 3,61 (t, J=5,76Hz, 2 H), 3,86 - 3,94 (m, 2 H), 4,44 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J=3,32,1,76 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,82 - 7,85 (m, 1 H), 7,94 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, dd, J=8,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 1,17 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 489,3.Etapa Β: Ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Adicionou-se butil lítio (7,0 ml, 2,0 M, 14 mmol) a umasolução de ácido l//-pirrol-3-carboxílico (0,67 g, 6,0 mmol) em THF (35 ml)a -78°C. Agitação durante 45 min a -78°C e 30 min a 0°C, adição de cloretode 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila(1,86 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro àtemperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 ml), lavada com HCl 2N(2x20 ml), NaCl (20 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando CH2Cl2ZMeOH (20:1) em sílica-gel a0,40 g (18 %) de um sólido branco como o composto titular. MS (ESI)(M+H)+ = 445,98.
Exemplo 37
1-1 r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil I azetidin-3 -amina
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa A: 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il] sulfonil} azetidin-3 -amina
<formula>formula see original document page 72</formula>(1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)carbamato de í-butila (0,84 g, 1,66mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratadacom TFA (5 ml) durante 1 h à temperatura ambiente. Após a evaporação, oresíduo foi dissolvido em H2O (20 ml), neutralizado com NaOH 2N a pH=10,e extraído com CH2Cl2 (5x30 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com NaCl (10 ml) e secadas sobre Na2SO4. Após concentração, 0,58g (86 %) de um sólido branco foi obtido como o composto titular. RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 1,45 - 1,62 (m, 4 H), 1,63 (s, 9 H), 2,28 - 2,44(m, 1 H), 3,30 - 3,39 (m, 2 H), 3,82 - 3,89 (m, 3 H), 3,89 - 3,97 (m, 2 H), 3,99- 4,10 (m, 2 H), 4,48 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,85 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H),7,98 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =407,0; Cale. analit. para C20H30N4O3S+2,10 TFA+0,20 CH3OH+0,20 H2O(656,01): C, 44,67; H, 5,12; N, 8,54 Encontrado: C, 44,68; H, 5,15; N, 8,56.
Etapa B: (l-{[2-t-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)carbamato de t-butila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (0,74 g, 2,0 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de í-butila (0,35 g, 2,0mmol) e DMAP (0,75 g, 6,1 mmol) em MeCN (60 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando0,84 g (83 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,32 (s, 9 H), 1,49 - 1,64 (m, 4 H), 1,66 (s, 9 H),2,29 - 2,45 (m, 1 H), 3,30 - 3,41 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,88 - 4,01 (m, 4 H),4,03 - 4,14 (m, 1 H), 4,52 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,90 (dd, J=8,59, 1,37 Hz, 1Η), 8,05 (d, J=8,79 Hz, 1 Η), 8,15 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =506,8; Cale. analit. para C25H38N405S+0,90 TFA+0,10 EtOAc+0,50 H2O(628,31): C, 52,19; H, 6,53; N, 8,92; Encontrado: C, 52,13; H, 6,53; N, 8,84.
Exemplo 39
5 2-t-Butil-5-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonill-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2N-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (90 mg, 0,24 mmol), 3,3-difluoroazetidina (45 mg, 0,49 mmol) eDMAP (59 mg, 0,49 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando68 mg (66 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,46 - 1,63 (m, 4 H), 1,65 (s, 9 H), 2,27 - 2,44 (m, 1H), 3,30 - 3,39 (m, 2 H), 3,89 - 3,98 (m, 2 H), 4,20 (t, J=12,30 Hz, 4 H), 4,51(d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,93 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,19 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 427,8; Cale. analit. paraC20H27F2N3O3S+!, 10 TFA+ 0,3 CH3CN (565,26): C, 48,45; H, 5,17; N, 8,18;Encontrado: C, 48,42; H, 4,86; N, 8,20.
Exemplo 40
2-(1,1-DimetilpropiD-5-( 1 H-pirazol-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 74</formula>Etapa A: 2-( 1,1 -dimetilpropil)-5 -(1H-pirazol-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 75</formula>
usando cloreto de 2-(l ,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila e (287 mg, 0,746 mmol) (ver Etapas B, C5 D e E aseguir para a preparação), pirazol (152 mg, 2,24 mmol) e DMAP (182 mg,1,49 mmol) em MeCN (15 ml). O produto bruto foi purificado por meio deMPLC usando Hex/EtOAc (3:7) em sílica-gel, dando 305 mg (98 %) de umsólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,
CLOROFÓRMIO-D) d 0,73 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,37 - 1,52 (m, 4 H),l,54 (s,6 H), 1,90 (q, J=7,49 Hz, 2 H), 2,20 - 2,34 (m, 1 H), 3,24 - 3,34 (m, 2 H),3,87-3,90 (m, 2 H), 4,34 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,47 (dd, J=2,73, 1,56 Hz, 1 H),7,73 (dd, J= 1,56, 0,59 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,79, 0,39 Hz, 1 H), 7,86 (dd,J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,22 - 8,27 (m, 1 H), 8,31 (dd, J=2,73, 0,59 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 417,3; Cale. analit. para C2iH28N403S+0,l H2O (418,35): C,60,29; H, 6,79; N, 13,39; Encontrado: C, 60,32; H, 6,58; N, 13,77.
Etapa B: A^-{5-(acetilamino)-2-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilbutanamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa E,usando 7V-{3-Amino-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida(10,5 g, 40 mmol), DMAP (2,4 g, 20 mmol) e cloreto de 2,2-dimetilbutirila(5,9 g, 44 mmol) em 350 ml de DCM. Rendimento: 14,2 g (98 %); RMN 1H(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 0,94 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,29 (s, 6 H),1,32 - 1,46 (m, 2 H), 1,66 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 1,68 - 1,75 (m, 2 H), 1,78 -1,90 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,97 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 2 H),3,77 - 3,86 (m, 1 H), 3,94 - 4,06 (m, 2 H), 6,75 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (dd, J=8,59, 2,54 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,55 (d, J=2,34 Hz, 1 H);
MS (ESI) (M+H)+= 362,06.
Etapa C: N- [2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] acetamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa F,usando N-{5-(acetilamino)-2-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} -2,2-dimetilbutanamida (5,12 g, 14,2 mmol) em AcOH (60 ml). Rendimento: 2,30g (47 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 0,78 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 10 H), 1,86 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,22 - 2,37(m, 1 H), 3,24 - 3,38 (m, 2 H), 3,91 - 4,02 (m, 2 H), 4,17 (d, J=7,42 Hz, 2 H),7,26 (d, J=8,5Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,53 (dd, J=8,69, 2,05 Hz, 1 H), 7,67 (d,J= 1,95 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 344,05.
Etapa D: 2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2f/-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa G,usando N-[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]acetamida (2,08 g, 6,06 mmol) em 37 % de HCl (20 ml).
Rendimento: 1,81 g (99 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ0,79 (t, J=I,52 Hz, 3 H), 1,42 - 1,51 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H), 1,84 (q, J=7,425 Hz, 2 H), 2,15 - 2,37 (m, 1 H), 3,25 - 3,38 (m, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,92 - 4,03(m, 2 H), 4,12 (d, J= 7,42 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J=8,50, 2,25 Hz, 1 H), 7,06 (d,J= 2,15 Hz, 1 H), 7,10 (d, .7=8,01 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 301,98.
Etapa E: Cloreto de 2-( 1,1 -dimetilpropil)- l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- IH-benzimidazol-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa H,usando 2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-amina (7,44 g, 24,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado(50 ml), NaNO2 (2,04 g, 29,6 mmol), CuCl2 (2,00 g, 14,9 mmol) e SO2saturado em AcOH (100 ml). Rendimento: obteve-se 9,04 g (95 %) de umsólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 0,92 (t, J= 7,03Hz, 3 H), 1,51 - 1,69 (m, 4 H), 1,82 (s, 6 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 2,27 - 2,44(m, 1 H), 3,37 (t, J= 11,03 Hz, 2 H), 4,04 (dd, J= 11,23, 2,64 Hz, 2 H), 4,51(dd, J= 3,32 Hz, 2 H), 7,86 - 7,97 (m, J= 7,62 Hz, 1 H), 8,12 (d, /=7,03 Hz, 1H), 8,99 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 384,94.
Exemplo 41
1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 77</formula>Etapa A: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de metilamina (24 mg, 0,36 mmol), DIPEA (104 ul, 77 mg,0,59 mmol), ácido 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (0,18 mmol) (verEtapas BeCa seguir para a preparação) e HATU (109 mg, 0,29 mmol) emDMF (3 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoHex/EtOAc (1:9) em sílica-gel, dando 78 mg (92 %) de um sólido brancocomo o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,78 (t,J=7,52 Hz, 3 H), 1,40 - 1,57 (m, 4 H),l,59 (s, 6 H), 1,95 (q, J=7,29 Hz, 2 H),2,21 - 2,37 (m, 1 H), 2,82 (s, 3 H), 3,25 - 3,35 (m, 2 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H),4,42 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J=0,59 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=0,59 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 474,0; Cale. analit. para C23H3 !N5O4S+1,10 TFA+0,4 H2O (606,23): C, 49,93; H, 5,47; N, 11,55; Encontrado: C, 49,95; H, 5,44;N, 11,48.
Etapa B: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- IH-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1H-pirazol-4-carbaldeído
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-( 1,1-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (2,12 g, 5,5 mmol), l//-pirazol-4-carbaldeído (0,48g, 5,0 mmol) e DMAP (0,73 g, 6,0 mmol) em MeCN (20 ml). O produto brutofoi purificado por meio de MPLC usando CH2CbZEtOAc (1:1) em sílica-gel,dando 0,53 g (24 %) de um sólido branco como o composto titular. MS (ESI)(M+H)+ = 444,92.
Etapa C: Ácido 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2/f-piran-4-ilmetil)-1//-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 //-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Adicionou-se oxona (534 mg, 0,869 mmol) a uma solução de1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2/7-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil} - li/-pirazol-4-carbaldeído (322 mg, 0,724 mmol) em DMF (8 ml).A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperaturaambiente e usada diretamente para a etapa A. MS (ESI) (M+H)+ = 460,92.
Exemplo 42
1 - {|"2-( 1,1 -DimetilpropilV 1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-etil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de etilamina (29 mg, 0,36 mmol), DIPEA (104 ul, 77 mg,0,59 mmol), ácido 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirazol-4-carboxílico (0,18 mmol) eHATU (109 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 53 mg (61%) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) d 0,77 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,15 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,39 -1,57 (m, 4 H), 1,58 (s, 6 H), 1,94 (q, J=7,68 Hz, 2 H), 2,19 - 2,37 (m, 1 H),3,24 - 3,40 (m, 4 H), 3,83 - 3,94 (m, 2 H), 4,41 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=8,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,34 (d, J=I,17Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H).; MS (ESI) (M+H)+ = 488,0; Cale. analit. paraC24H33N504S+0,9 TFA+ 0,3 H2O (595,65): C, 52,02; H, 5,84; N, 11,76;
Encontrado: C, 52,01; H, 5,66; N, 11,91.
Exemplo 43
N-Ciclopropil-1-(G2-(U -dimetilpropiQ- 1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil) -1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando ciclopropilamina (21 mg, 25 ul, 0,36 mmol), DIPEA (104 ul, 77 mg,0,59 mmol), ácido 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxílico (0,18 mmol) eHATU (109 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 38 mg (42%) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) d 0,54 - 0,61 (m, 2 H), 0,74 - 0,82 (m, 5 H), 1,42 - 1,58 (m, 4 H), 1,60 (s, 6 H), 1,96 (q, J=7,55 Hz, 2 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 2,73 - 2,80(m, 1 H), 3,26 - 3,36 (m, 2 H), 3,86 - 3,95 (m, 2 H), 4,42 (d, J=7,42 Hz, 2 H),7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J =8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,34 (d,J=I,76 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 500,0; Cale. analit. paraC25H33N504S+0,6 TFA+ 1,0 H2O (586,07): C, 53,70; H, 6,12; N, 11,95;
Encontrado: C, 53,65; H, 5,98; N, 12,02.Exemplo 44
1 -{[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil) -N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando isopropilamina (21 mg, 31 ul, 0,36 mmol), DIPEA (104 ul, 77 mg,0,59 mmol), ácido l-{[2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (0,18 mmol) eHATU (109 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:2) em sílica-gel, dando 67 mg (74%) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOL-D4) δ 0,79 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,20 (d, J=6,64 Hz, 6 H), 1,42 -1,58 (m, 4 H), 1,61 (s, 6 H), 1,97 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,22 - 2,41 (m, 1 H),3,26 - 3,37 (m, 2 H), 3,87 - 3,96 (m, 2 H), 4,06 - 4,19 (m, 1 H), 4,43 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,98 - 8,03 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H),8,07 (s, 1 H), 8,36 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =502,0; Cale. analit. para C25H35N5O4S+1,0 TFA+ 0,6 H2O (626,48): C, 51,76;H, 5,99; Ν, 11,18; Encontrado: C, 51,77; H, 5,96; Ν, 11,27.
Exemplo 45
1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil) -1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando DIPEA (105 ul, 78 mg, 0,60 mmol), ácido l-{[2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-il]sulfonil} - l//-pirazol-4-carboxílico (0,20 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol) e amônia saturada emDMF (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoCH2Cl2MeOH (20:1) em sílica-gel, dando 17 mg (18 %) de um sólido brancocomo o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,78 (t,J=7,52 Hz, 3 H), 1,41 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,95 (q, J=7,42 Hz, 2 H),2,20 - 2,37 (m, 1 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 3,90 (dd, J=I 1,82, 3,22 Hz, 2 H),4,42 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1 H), 8,36 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=0,59 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 460,3.
Exemplo 46
1 - (\2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-i lmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil) -N-(2-fluoroetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento do exemplo 24, etapa A, usandoDIPEA (118 ul, 88 mg, 0,68 mmol), ácido l-{[2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-il] sulfonil}-li/-pirazol-4-carboxílico (0,22 mmol), HATU (94 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 2-fluoroetilamina (48 mg, 0,45 mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 90 % deCH3CN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 73 mg (52 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ0,82 (t,J=7,52 Hz, 3 H), 1,40 - 1,70 (m, 10 H), 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 2,15 -2,34 (m, 1 H), 3,31 (td, J=I 1,18, 2,44 Hz, 2 H), 3,65 (q, J=4,95 Hz, 1 H), 3,72(q, J=5,01 Hz, 1 ?), 4,00 (d, J=I 1,13 Hz, 2 ?), 4,22 - 4,38 (m, 2 ?), 4,54 (dt,J=47,31, 4,76 Hz, 2 ?), 7,13 (t, /=5,57 Hz, 1 ?), 7,49 - 7,64 (m, 1 ?), 7,92 -8,05 (m, 2 ?), 8,50 - 8,61 (m, 2 H); MS (ESI) (M+H)+ 506,2.
Exemplo 47
1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] siúfonil 1-1 H-pirrol-3 -carboxamida
Etapa A: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil}-1H-pirrol-3-carboxamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando DIPEA (105 ul, 78 mg, 0,60 mmol), ácido l-{[2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} - lH-pirrol-3 -carboxílico (0,20 mmol) (ver Etapas BeCa seguir para a preparação), HATU(114 mg, 0,30 mmol) e amônia saturada em DMF (5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC invertida usando CH3CN/H20 (30-60 %) dando52 mg (45 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, CD3OD) d 0,78 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,41 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H),1,95 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,20 - 2,37 (m, 1 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 3,90 (dd,J=I 1,82, 3,22 Hz, 2 H), 4,42 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H),8,01 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,36 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,79 (d,J=0,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 460,3.Etapa B: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2/7-piran-4-ilmetil)-\H-benzimidazol-5-il] sulfonil} - l//-pirrol-3 -carbaldeído
<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usandocloreto de 2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 - (tetraidro-2//-p iran-4-i lmeti1)-1 //-benzimidazol-5-sulfonila (0,66 g, 1,7 mmol), l//-pirrol-3-carbaldeído (0,14 g,1,4 mmol) e hidreto de sódio (0,29 g, 60 %, 7,2 mmol) em THF (15 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) emsílica-gel, dando 0,45 g (71 %) de um sólido branco como o composto titular.MS (ESI) (M+H)+ = 443,93
Etapa C: Ácido 1-{[2-(IJ-dimetilpropilVl-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetilV 1//-benzimidazol-5-illsulfonil)-l//-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Adicionou-se oxona (148 mg, 0,24 mmol) a uma solução de 1-{[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5 -il]sulfonil}-1 //-pirrol-3-carbaldeído (89 mg, 0,20 mmol) em DMF (8 ml). Amistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente eusada diretamente na etapa A. MS (ESI) (M+H)+ =460,06.
Exemplo 48
1 - {Γ2-( 1,1 -DimetilpropilV 1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetiiy l/Z-benzimidazol-5 -ill sulfonil} -7V-metil-1//-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>Etapa A: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando N-metil-lff-pirrol-3-carboxamida (57 mg, 0,46 mmol) (ver etapa B a seguir paraa preparação), hidreto de sódio (110 mg, 60 %, 2,76 mmol), cloreto de 2-(l,l-dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila(352 mg, 0,92 mmol) em THF (10 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de MPLC usando EtOAc em sílica-gel, dando 134 mg (62 %) de umsólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4)δ 0,77 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,40 - 1,56 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,94 (q, J=7,42Hz, 2 H), 2,19 - 2,37 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 3,24 - 3,36 (m, 2 H), 3,84 - 3,94(m, 2 H), 4,41 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,63 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,29 (dd,J=3,32, 2,34 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=2,15, 1,76 Hz, 1 H), 7,88 - 7,92 (m, 1 H),7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,26 (dd, J=I,56, 0,59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =473,0; Cale. analit. para C24H32N4O4S+1,0 TFA (586,63): C, 53,23; H, 5,67;N, 9,55; Encontrado: C, 53,28; H, 5,77; N, 9,42.
Etapa B: N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
DIPEA (284 mg, 381 ul, 2,2 mmol) foi adicionado a umasolução de ácido l/f-pirrol-3-carboxílico (111 g, 1,0 mmol) e cloridrato demetilamina (222 mg, 3,3 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C. Agitação durante 20min, adição de HATU (570 g, 1,5 mmol) a 0°C. A mistura de reação foiagitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com EtOAc(100 ml), lavada com H2O (3x10 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto brutofoi purificado por meio de MPLC usando EtOAc sobre sílica-gel.Rendimento: 57 mg (46 %). RMN 1H (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ 2,89(s, 3 H), 5,89 (s, 1 H), 6,36 - 6,44 (m, 1 H), 6,75 - 6,79 (m, 1 H), 7,34 - 7,40(m, 1 H).
Exemplo 49
l-{ \2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando7V-etil-l//-pirrol-3-carboxamida (166 mg, 1,2 mmol) (ver a etapa B noexemplo 31 para a preparação), hidreto de sódio (240 mg, 60 %, 6,0mmol) e cloreto de 2-(l,l-dimetilpropil)-l-(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-sulfonila (385 mg, 1,0 mmol) em THF (20 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando EtOAc em sílica-gel, dando 195 mg (40 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,78 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,13 (t,J=7,23 Hz, 3 H), 1,41 - 1,56 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,95 (q, J=7,49 Hz, 2H), 2,21 - 2,35 (m, 1 H), 3,24 - 3,34 (m, 4 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H), 4,42(d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J=3,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=3,32,2,34 Hz, 1 H), 7,78 - 7,82 (m, 1 H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 487,0;Cale. analit. para C25H34N4O4S+1,0 TFA+ 0,1 H2O (602,46): C, 53,83; H,5,89; N, 9,30; Encontrado: C, 53,79; H, 6,00; N, 9,19.Exemplo 50
N-Ciclopropil-1 - ([2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando N-ciclopropil-l#-pirrol-3-carboxamida (49 mg, 0,33 mmol) (ver a etapa B noexemplo 32 para a preparação), hidreto de sódio (110 mg, 60 %, 2,75 mmol) ecloreto de 2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2i/-piran-4-ilmetil)- IH-benzimidazol-5-sulfonila (354 mg, 0,92 mmol) em THF (10 ml). O produtobruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (3:7) em sílica-gel, dando 137 mg (83 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,50 - 0,57 (m, 2 H), 0,69 - 0,75 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,42 - 1,56 (m, 4 H), 1,60 (s, 6 H), 1,95 (q,J=7,62 Hz, 2 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 2,67 - 2,75 (m, 1 H), 3,23 - 3,35 (m, 2H), 3,84 - 3,93 (m, 2 H), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J=3,32, 1,76 Hz,1 H), 7,28 (dd, J=3,32, 2,15 Hz, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 7,90 - 8,01 (m, 2H), 8,26 (d, J=0,78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 499,0; Cale. analit. paraC26H34N4O4S+!,2 TFA (635,48): C, 53,68; H, 5,58; N, 8,82; Encontrado: C,53,65; H, 5,61; N,8,56.
Exemplo 51
1 - {\2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil) -N-isopropil-1 H-pirrol-3 -carboxamidaEtapa A: 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5-il]sulfonil}-7V-isopropil-l//-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29, usando N-isopropil-l//-pirrol-3-carboxamida (76 mg, 0,50 mmol) (ver etapa B a seguirpara a preparação), hidreto de sódio (159 mg, 60 %, 3,97 mmol) e cloreto de2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5 -sulfonila (535 mg, 1,39 mmol) em THF (15 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (3:7) em sílica-gel, dando158 mg (64 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOL-D4) δ 0,77 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,15 (d, J=6,64 Hz, 6 H),1,39 - 1,56 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,94 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,19 - 2,38 (m, 1H), 3,23 - 3,35 (m, 2 H), 3,83 - 3,96 (m, 2 H), 4,01 - 4,15 (m, 1 H), 4,41 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=3,12, 2,34 Hz, 1H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,88 - 7,99 (m, 2 H) 8,26 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 501,3; Cale. analit. para C26H36N4O4S+1,2 TFA+0,1 H2O(615,50): C, 55,33; H, 6,11; N, 9,09; Encontrado: C, 55,38; H, 6,16; N, 9,04.Etapa B: AMsopropil-l//-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Adicionou-se DIPEA (284 mg, 381 ul, 2,2 mmol) a umasolução de ácido 1 //-pirrol-3 -carboxíIico (111 g, 1,0 mmol) e isopropilamina(118 mg, 170 ul, 2,0 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C. Agitação durante 20 min,adicionou-se HATU (570 g, 1,5 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitadade um dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 ml),lavada com H2O (3x10 ml) e secada sobre Na2SO4. O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando EtOAc em sílica-gel. Rendimento: 80mg (52 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,19 (d, ./=6,64 Hz,6 H), 3,95 - 4,31 (m, 1 H), 6,52 (dd, J=2,93, 1,56 Hz, 1 H), 6,70 (dd, /=2,93,2,15 Hz, 1 H), 7,31 (t, J=I,76 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H).
Exemplo 52
1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazol--il] sulfonil 1 -N-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo o procedimento do exemplo 24, etapa A, usandoacido 1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxílico (0,22 mmol), cloridratode 2-fluoroetilamina (48 mg, 0,45 mmol), DIPEA (118 ul, 88 mg, 0,68 mmol)e HATU (94 mg, 0,25 mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 90 % de CH3CN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.
Rendimento: 63 mg (45 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J=I,,52Hz, 3 H), 1,44 - 1,60 (m, 4 H), 1,64 (s, 6 H), 1,95 (q, ./=7,49 Hz, 2 H), 2,15 -2,35 (m, 1 H), 3,24 - 3,42 (m, 2 H), 3,64 (q, J=5,14 Hz, 1 H), 3,70 (q, J=5,01Hz, 1 H), 3,94 - 4,09 (m, 2 H), 4,32 (d, J= 7,23 Hz, 2 H), 4,52 (dt, J= 47,21,4.91 Hz, 2 H), 6,57 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,01 (t, J= 5,47 Hz, 1 H), 7,13(dd, J=3,22, 2,25 Hz, 1 H), 7,57 (d, ./=8,79 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=X,86 Hz, 1 H),7.92 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 8,58 (d, J= 1,37 Hz, 1 H).; MS (ESI) (M+H)+= 505,3.Exemplo 53
1 - {f2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetilMH-benzimidazol-5-il1 sulfonil \ -N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa A. 1 -{[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando HATU (37 mg, 0,09 mmol), metilamina em THF (0,07 ml, 2M,0,14 mmol), DIPEA (0,02 ml, 0,10 mmol) e ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação)em DMF (5ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC emsílica-gel usando EtOAc/DCM (1:1) dando o composto titular como umsólido branco, o produto foi convertido a seu sal de TFA. Rendimento: 15mg (29 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,38 - 1,46 (m, 2 H), 1,46 -1,54 (m, 2 H), 1,54 - 1,59 (s, 9 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 3,25- 3,35 (m, 2 H), 3,89 (dd, J=I 1,43, 3,61 Hz, 2 H), 4,36 (d, J=7,42 Hz, 2 H),7,79 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H),8,29 (d, J= 1,95 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 459,8; Cale.analit. para C22H29N5O4S + 0,1 H2O: C, 57,27; H, 6,38; N, 15,18,Encontrado: C, 57,49; H, 6,55; N, 14,34.Etapa ?: Ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico
Adicionou-se oxona (596 mg, 0,97 mmol) a uma solução de 1-{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} -1 H-pirazol-4-carbaldeído (380 mg, 0,88 mmol) (ver exemplo 23 para apreparação) em DMF (15 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para
O outro à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo foidissolvido em DCM, lavado com solução de HCl a 10 % e secada sobreNa2SC^ anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular comosólido branco. Rendimento: 330 mg (74 %); MS (ESI) (M+H)+ = 447,09.
Exemplo 54
1 - {[2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il"| sulfonil} -N-propil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 53, Etapa A,usando n-propilamina (8 mg, 0,13 mmol), HATU (37 mg, 0,09 mmol),DIPEA (0,02 ml, 0,10 mmol) e ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (40 mg,0,09 mmol) em DMF (5ml). O produto bruto foi purificado por meio deMPLC em sílica-gel usando EtOAc/DCM (1:1) dando o composto titularcomo um sólido branco. O produto foi convertido a seu sal de TFA.Rendimento: 32 mg (59 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J=7,52Hz, 3 H), 1,43 - 1,52 (m, 2 H), 1,52 - 1,62 (m, 4 H), 1,64 (s, 9 H), 2,25 - 2,37(m, 1 H), 3,28 - 3,36 (m, 4 H), 3,91 (dd, J=I 1,43, 3,22 Hz, 2 H), 4,48 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 7,99 - 8,11 (m, 3 H), 8,39 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 487,8; Cale. analit. para C24H33N5O4S + 1,7 TFA +1,8H2O: C, 46,10; H, 5,41; N, 9,81, Encontrado: C, 46,15; H, 5,56; N, 9,48.
Exemplo 55
1 - ([2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiO-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil) -N-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 53, Etapa A,etapa A, usando (ciclopropilmetil)amina (10 mg, 0,13 mmol), HATU (37 mg,0,09 mmol), DIPEA (0,02 ml, 0,10 mmol) e ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lif-benzimidazol-5-il] sulfonil} - lií-pirazol-4-carboxílico(40 mg, 0,09 mmol) em DMF (5ml). O produto bruto foi purificado por meiode MPLC em sílica-gel usando EtOAc/DCM (1:1) dando o composto titularcomo um sólido branco, o produto foi convertido a seu sal de TFA.
Rendimento: 28 mg (50 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,17 - 0,27 (m, 2H), 0,45 - 0,54 (m, 2 H), 0,98 - 1,07 (m, 1 H), 1,43 - 1,52 (m, 3 H), 1,55 (dd,J= 12,60, 3,81 Hz, 1 H), 1,62 (s, 9 H), 2,26 - 2,38 (m, 1 H), 3,15 (d, J=7,03Hz, 2 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 3,90 (dd, J=I 1,03, 3,61 Hz, 2 H), 4,45 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 7,93 - 8,04 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 8,36 (d, J=I,37 Hz, 1 H),8,78 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 499,8; Cale. analit. para C25H33N5O4S + 1,6TFA + 4,5 H20: C, 44,38; H, 5,76; N, 9,18, Encontrado: C, 44,45; H, 5,88;N, 8,93.Exemplo 56
1 - (r2-t-Butil-1 -ítetraidro-2H-piran-4-ilmetil> 1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I -N-(ciclobutilmetil)-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 53, etapa A,usando (ciclobutilmetil)amina (12 mg, 0,13 mmol), HATU (37 mg, 0,09 mmol),DIPEA (0,02 ml, 0,10 mmol) e ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2f/-piran-4-ilmetil)-l#-benzimidazol-5-il]sulfom^ (40 mg, 0,09mmol) em DMF (5ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC emsílica-gel usando EtOAc/DCM (1:1) dando o composto titular como um sólidobranco, o produto foi convertido a seu sal de TFA. Rendimento: 27 mg (48 %);RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,43 - 1,51 (m, 3 H), 1,55 (dd, J=12,30, 3,91 Hz,1 H), 1,61 (s, 9 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,81 -1,93 (m, 2 H), 1,99 - 2,10 (m, 2 H),2,26 - 2,37 (m, 1 H), 2,48 - 2,59 (m, 1 H), 3,26 - 3,36 (m, 4 H), 3,90 (dd, J=I 1,13,3,71 Hz, 2 H), 4,45 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,94 - 8,04 (m, 2 H), 8,05 (d, J=0,78 Hz, 1H), 8,36 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 513,7; Cale.analit. para C26H35N5O4S + 1,8 TFA + 2,4 H2O: C, 46,65; H, 5,50; N, 9,19,Encontrado: C, 46,74; H, 5,61; N, 8,97.
Exemplo 57
24-Butil-5-r(3-metilpiperidin-l-il)sulfonil]-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 93</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,
usando cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29 mmol), 3-metilpiperidina (146 mg, 1,47 mmol),DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 41 mg (25 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ0,88 (d, J= 6,45 Hz, 3 H), 1,50 - 1,65 (m, 4 H), 1,64 - 1,78 (m, 14 H), 1,90 -2,00 (m, 1 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 2,33 - 2,44 (m, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 2,64 Hz, 2 H), 3,57 - 3,69 (m, 2 H), 3,90 - 4,00 (m, 2 H), 4,53 (d, J=I,42 Hz, 2 H),7,85 (dd, J=S,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 1,17 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 434,0; Cale. analit. para C23H35N3O3S + 1,3 TFA +0,1 H2O: C, 52,68; H, 6,30; N, 7,20, Encontrado: C, 52,65; H, 6,20; N, 7,23
Exemplo 58
2-t-Butil-5-[(3-fenilpiperidin-l-il)sulfonil]-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1 H-benzimidazol
usando 3-fenilpiperidina (238 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29 mmol), DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 22 mg (12 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,41-1,64 (m, 5 H), 1,66 (s, 9 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 1,93 (m, 2 H),
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,2,25 - 2,44 (m, 3 Η), 2,77 - 2,89 (m, 1 Η), 3,35 (t, J=I 1,23 Hz, 2 Η), 3,75 -3,89 (m, 2 Η), 3,94 (dd, J=IO,94, 3,52 Hz, 2 Η), 4,52 (d, J=7,62 Hz, 2 Η),7,13 - 7,22 (m, 3 Η), 7,27 (t, J=7,13 Hz, 2 Η), 7,84 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1 Η),8,03 (d, J=8,79 Hz, 1 Η), 8,07 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 496,0;5 Cale. analit. para C28H37N3O3S + 1,3 TFA + 0,2 H2O: C, 56,76; H, 6,02; N,6,49, Encontrado: C, 56,85; H, 5,82; N, 6,08.
Exemplo 59
2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-5- {[4-(trifluorometil)piperidin-1 -il] sulfonil M H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando 4-(trifluorometil)piperidina (225 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (120mg, 0,29 mmol), DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofílizado dando ocomposto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 98 mg(55 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,49 - 1,57 (m, 4 H), 1,57 - 1,64(m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 1,92 (d, J=I 1,33 Hz, 2 H), 2,08 - 2,21 (m, 1 H),2,38 (td, J=12,30, 2,34 Hz, 2 H), 3,35 (td, J=I 1,67, 2,44 Hz3 2 H), 3,85 -3,99 (m, 4 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,87 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H),8,05 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=2,15 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+=487,8; Cale. analit. para C23H32F3N3O3S + 1,5 TFA: C, 47,42; H, 5,13; N,6,38, Encontrado: C, 47,42; H, 5,14; N, 6,26.Exemplo 60
2-t-Butil-5-[(4-metoxipiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando cloridrato de 4-metoxipiperidina (223 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg,0,29 mmol), DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 90 % de MeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 42 mg (25 %); RMN 1H (400 MHz,CD3OD) δ 1,50 - 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,66 (m, 3 H), 1,68 (s, 9 H), 1,82 - 1,92(m, 2 H), 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 2,96 - 3,06 (m, 2 H), 3,07 - 3,16 (m, 2 H), 3,18- 3,23 (m, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,36 (td, J=I 1,52, 2,73 Hz, 2 H), 3,95(dd, J=12,01, 2,83 Hz, 2 H), 4,55 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,88 (dd, J=8,79, 1,76Hz, 1 H), 8,05 - 8,12 (m, 2 H); MS (ESI) (M+H)+= 450,0; Cale. analit. paraC23H35N3O4S + 1,4 TFA + 0,2 H2O: C, 50,56; H, 6,05; N, 6,86, Encontrado:C, 50,71; H, 6,13; N, 6,31.
Exemplo 61
2-t-Butil-5-[(4,4-difluoropiperidin-l-il)sulfonill-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-1H-benzimidazolSeguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,
usando cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (231 mg, 1,47 mmol), cloreto de2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (120mg, 0,29 mmol), DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 53 mg (31 %); RMN 1H (400 MHz,CD3OD) δ 1,49 - 1,65 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H), 1,99 - 2,14 (m, 4 H), 2,30 - 2,43(m, 1 H), 3,16 - 3,26 (m, 4 H), 3,35 (td, J=I 1,57, 2,44 Hz, 2 H), 3,94 (dd,J=I 1,62, 3,03 Hz5 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =456,0; Cale. analit. para C22HsiF2N3O3S + 1,2 TFA + 0,8 H2O: C, 48,30; H,5,61; N, 6,92, Encontrado: C, 48,33; H, 5,60; N, 6,87.
Exemplo 62
2-t-Buti 1-5-IY3,3-difluoropiperidin-1 -iDsulfonill-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil V1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando cloridrato de 3,3-difluoropiperidina (231 mg, 1,47 mmol), cloreto de2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5-sulfonila (12020 mg, 0,29 mmol), DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 73 mg (43 %); RMN 1H (400 MHz,CD3OD) δ 1,49 - 1,64 (m, 4 H), 1,67 (s, 9 H), 1,72 - 1,82 (m, 2 H), 1,82 - 1,96(m, 2 Η), 2,30 - 2,45 (m, 1 Η), 3,10 - 3,17 (m, 2 Η), 3,31 - 3,40 (m, 4 Η), 3,94(dd, J=I 1,33, 3,32 Hz, 2 Η), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 Η), 7,88 (dd, J=8,79, 1,56Hz, 1 Η), 8,05 (d, J=8,79 Hz, 1 Η), 8,12 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 456,0; Cale. analit. para C22H31F2N3O3S + 1,5 TFA: C, 47,92; H,5,23; N, 6,71, Encontrado: C, 48,14; H, 5,37; N, 6,23.
Exemplo 63
2-t-Butil-5-IY2-etilpiperidin-1 -iDsulfonill-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiiy 1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando 2-etilpiperidina (167 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29 mmol),DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 40 mg (24 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ0,86 (t, J=7,42 Hz, 3 H), 1,07-1,21 (m, 1 H), 1,29 - 1,46 (m, 2 H), 1,46 - 1,64(m, 6 H), 1,66 - 1,70 (m, 11 H), 2,30 - 2,44 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,31 - 3,40(m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 3,89 - 4,02 (m, 3 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,92 -7,99 (m, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 8,17 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 448,0; Cale. analit. para C24H37N3O3S + 1,6 TFA: C, 51,85; H,6,18; N, 6,67, Encontrado: C, 51,91; H, 5,93; N, 6,50.Exemplo 64
2-t-Butil-5-[(3-fenilpirrolidin-1 -iOsulfonill-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando 3-fenilpirrolidina (217 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29mmol) e DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 50 mg (28 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,50 - 1,58 (m, 2 H), 1,61 (dd, J=12,30, 3,91 Hz, 1 H), 1,68 (s, 9 H), 1,79 -1,91 (m, 1 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 3,15 - 3,25 (m, 2 H),3,31 - 3,43 (m, 4 H), 3,51 - 3,61 (m, 1 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 3,94 (dd,J=IO,84, 3,81 Hz, 2 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,05 - 7,11 (m, 2 H), 7,12 -7,24 (m, 3 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 1 H), 8,17 (d, J=I,56 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 482,0; Cale. analit. para C27H35N3O3S +1,1 TFA: C,57,77; H, 5,99; N, 6,92, Encontrado: C, 58,04; H, 5,81; N, 6,48.
Exemplo 65
2-t-Butil-5- {[2-('metoximetinpirrolidin-1 -ill sulfonil 1-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-benzimidazolSeguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando 2-(metoximetil)pirrolidina (170 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-1-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29mmol) e DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCNzH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 53 mg (31 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,47 - 1,58 (m, 4 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,78 - 1,92 (m, 2 H),2,29 - 2,42 (m, 1 H), 3,12 - 3,22 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,37 -3,46 (m, 3 H), 3,58 (dd, J=9,47, 3,81 Hz, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,95 (dd,J=I 1,23, 3,42 Hz, 2 H), 4,48 - 4,57 (m, 2 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,01 - 8,07(m, 1 H), 8,17 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 450,0; Cale. analit.para C23H35N3O4S + 1,8 TFA: C, 48,65; H, 5,68; N, 6,40, Encontrado: C,48,61; H, 5,70; N, 6,42.
Exemplo 66
2-t-Butil-5-|Y3,3-difluoropirrolidin-1 -iQsulfonilj -1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (210 mg, 1,47 mmol), cloretode 2-t-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila(120 mg, 0,29 mmol) e DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml).O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando ocomposto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 108 mg(65 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 - 1,54 (m, 2 H), 1,55 - 1,63(m, 2 Η), 1,65 (s, 9 Η), 2,21 - 2,42 (m, 3 Η), 3,34 (td, J=I 1,77, 2,44 Hz, 2Η), 3,45 (t, J=7,32 Hz, 2 Η), 3,58 (t, J=12,89 Hz, 2 Η), 3,94 (dd, J=IO,84,4,00 Hz, 2 Η), 4,48 (d, J=7,62 Hz, 2 Η), 7,87 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 Η),7,94 - 8,00 (m, 1 Η), 8,15 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 442,0;Cale. analit. para C2IH29F2N3O3S + 0,8 TFA + 0,1 H2O: C, 50,78; H, 5,66;N, 7,86, Encontrado: C, 50,75; H, 5,55; N, 7,42.
Exemplo 67
2-t-Butil-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiO-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando pirrolidina (105 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29 mmol) e DMAP(180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foi purificado pormeio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 54 mg (35 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,51 - 1,58 (m, 2 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,71 - 1,78 (m, 4 H),2,31 - 2,44 (m, 1 H), 3,22 - 3,28 (m, 4 H), 3,35 (td, J=I 1,57, 2,64 Hz, 2 H),3,90 - 3,99 (m, 2 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,95 (dd, J=8,79, 1,76 Hz5 1H), 8,07 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =406,0; Cale. analit. para C2IH31N3O3S + 0,1 MeCN: C, 48,96; H, 5,51; N,7,49, Encontrado: C, 49,17; H, 5,34; N, 7,13.Exemplo 68
5-[(3-Benzilpirrolidin-1 -il)sulfonill-2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando 3-benzilpirrolidina (238 mg, 1,47 mmol), cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (120 mg, 0,29mmol) e DMAP (180 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 ml). O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90% de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 49 mg (27 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,40 - 1,53 (m, 3 H), 1,52 - 1,62 (m, 3 H), 1,65 (s, 9 H), 1,76-1,91 (m, 1 H),2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,40 - 2,48 (m, 2 H), 2,66 - 2,80 (m, 1 H), 2,92 (dd,J=9,96, 7,23 Hz, 1 H), 3,19 - 3,34 (m, 2 H), 3,35 - 3,44 (m, 1 H), 3,90 (dd,J=I 1,43, 3,81 Hz, 2 H), 4,48 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,94 - 7,05 (m, 1 H), 7,08 -7,16 (m, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 - 7,33 (m, 1 H), 7,85 (dd, J=8,79,1,76 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 496,0; Cale. analit. para C28H37N3O3S + 0,9 TFA: C, 59,82; H,6,38; N, 7,02, Encontrado: C, 59,82; H, 6,25; N, 6,93.Exemplo 69
1 - (r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil I -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida
Etapa A. 1 -{[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Adicionou-se HATU (45 mg, 0,11 mmol) e ciclopropilamina(10 mg, 0,16 mmol) a uma solução de ácido l-{[2-/-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-4-carboxílico (50mg, 0,10 mmol) (ver etapas BeCa seguir para a preparação) e DIPEA (20 ul,0,11 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1h e o solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio deHPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 50 % de MeCNVH2O eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.
Rendimento: 30 mg (45 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,36 - 0,44 (m, 2H), 0,62 - 0,70 (m, 2 H), 1,51 - 1,61 (m, 4 H), 1,61 - 1,67 (m, 2 H), 1,69 (s, 9H), 1,71 - 1,80 (m, 3 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 2,32 - 2,39 (m, 1 H), 2,43 (td,J=I 1,77, 3,03 Hz, 2 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 3,35 (td, J=I 1,52, 2,73 Hz, 2 H),3,73 - 3,81 (m, 2 H), 3,94 (dd, J=10,84, 3,22 Hz, 2 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,88 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,05 - 8,12 (m, 2 H); MS (ESI) (M+H)+ =502,8; Cale. analit. para C26H38N4O4S + 2,0 TFA + 0,8 H2O: C, 48,36; H,5,63; Ν, 7,52, Encontrado: C, 48,37; Η, 5,65; Ν, 7,32.
Etapa Β. 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-4-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 104</formula>
Cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (400 mg, 0,98 mmol) foi adicionado a uma soluçãode piperidina-4-carboxilato de metila (703 mg, 4,90 mmol) e DMAP (600 mg,4,90 mmol) em MeCN (50 ml). A mistura de reação foi agitada de um diapara o outro à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O produtofoi purificado por meio de MPLC usando de 50 a 90 % de EtOAc/Heptano emsílica-gel dando o composto titular como óleo incolor. Rendimento: 182 mg(38 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,48 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H),1,76 - 1,89 (m, 2 H), 1,91 - 2,00 (m, 2 H), 2,17 - 2,34 (m, 2 H), 2,48 (td,/=11,28, 2,83 Hz, 2 H), 3,27 - 3,39 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,65 - 3,70 (m, 1H), 3,95 - 4,04 (m, 2 H), 4,25 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,42 (dd, J=8,59, 0,59 Hz,1 H), 7,64 (dd, ./=8,40, 1,76 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J=1,66, 0,49 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+= 478,0.
Etapa C. Ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Adicionou-se NaOH (0,75 ml, 2M, 1,5 mmol) a uma soluçãode 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-4-carboxilato de metila (173 mg, 0,36 mmol) em 10 mlde MeOH-H2O (1:1) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitadade um dia para o outro e diluída com água (40 ml). O solvente foi concentradoa 40 ml. A solução resultante foi neutralizada com solução de HCl e o produtofoi extraído com EtOAc e secado sobre Na2S04 anidro. O solvente foiconcentrado dando o composto titular como sólido branco. Rendimento: 60mg (95 %); MS (ESI) (M+H)+= 464,0.
Exemplo 70
l-( [2-t-Butil-1 -ítetraidro-2H-piran-4-ilmetiiy 1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil} -N-etilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa A. 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-etilpiperidina-3 -carboxamida
THF (80 mg, 0,16 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido l-{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5 -il] sulfonil}piperidina-3-carboxílico (50 mg, 0,10 mmol) (ver etapas BeCa seguir para apreparação) e DIPEA (20 μM, 0,11 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C. A misturade reação foi agitada durante Iheo solvente foi concentrado. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 50 % de MeCN/H20 e liofilizada dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 46 mg (70 %); RMN 1H (400 MHz,
HATU (45 mg, 0,11 mmol) e solução de etilamina 2M emCD3OD) δ 1,09 (t, J=7,23 Hz, 3 Η), 1,26 - 1,39 (m, 1 Η), 1,50 - 1,58 (m, 2 Η),1,58 - 1,66 (m, 2 Η), 1,68 (s, 9 Η), 1,76 - 1,87 (m, 2 Η), 2,23 (td, J=I 1,77,2,83 Hz, 1 Η), 2,30 - 2,42 (m, 2 Η), 2,43 - 2,52 (m, 1 Η), 3,16 (q, J=7,36 Hz,2 Η), 3,36 (td, J=I 1,57, 2,64 Hz, 2 Η), 3,71 - 3,82 (m, 2 Η), 3,94 (dd, J=I 1,13,3,32 Hz, 2 Η), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 Η), 7,85 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,06(d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 490,8;Cale. analit. para C25H38N4O4S + 1,3 TFA + 0,3 H2O: C, 51,45; H, 6,24; N,8,70, Encontrado: C, 51,41; H, 6,27; N, 8,64.
Etapa Β. 1 -{[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} piperidina-3 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 106</formula>
Cloreto de 2-?-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (400 mg, 0,98 mmol) foi adicionado a uma soluçãode piperidina-3-carboxilato de etila (771 mg, 4,90 mmol) e DMAP (600 mg,4,90 mmol) em MeCN (50 ml). A mistura de reação foi agitada de um diapara o outro à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O produtofoi purificado por meio de MPLC usando de 50 a 90 % de EtOAc/Heptano emsílica-gel dando o composto titular como óleo incolor. Rendimento: 182 mg(38 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J= 7,13 Hz, 3 H), 1,29-1,38(m, 1 H), 1,49 - 1,57 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 1,63 - 1,83 (m, 2 H), 1,91 - 2,02(m, 1 H), 2,30 (td, /=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,44 (t, J= 11,13 Hz, 1 H), 2,57 -2,69 (m, 1 H), 3,28 - 3,40 (m, 2 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 3,91 (dd, J=I 1,82,3,81 Hz, 1 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 4,13 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,25 (d, J=I,23Hz, 2 H), 7,43 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,59, 1,76 Hz, 1 H), 8,19 (d,J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+491,9.Etapa C. Ácido 1 -1 r2-f-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1//-benzimidazol-5-il]sulfoniüpiperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 107</formula>
NaOH (0,75 ml, 2M, 1,5 mmol) foi adicionado a uma soluçãode 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila (158 mg, 0,36 mmol) em 10 ml deMeOH-H2O (1:1) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada deum dia para o outro e diluída com água (40 ml). O solvente foi concentrado a40 ml. A solução resultante foi neutralizada com solução de HCl e o produtofoi extraído com EtOAc e secado sobre Na2SÜ4 anidro. O solvente foiconcentrado dando o composto titular como sólido branco. Rendimento: 108mg (72 %); MS (ESI) (M+H)+= 464,0.Exemplo 71
1 - (r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I -N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 70 etapa A,usando ciclopropilamina (9 mg, 0,16 mmol), HATU (45 mg, 0,11 mmol), 1-{[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxílico ACID (50 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (20µL, 0,11 mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio deHPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 50 % MeCN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 40 mg (60 %); RMN 1H (400 MHz5 CD3OD) δ 0,39 - 0,52 (m, 2H), 0,63 - 0,74 (m, 2 H), 1,26 - 1,39 (m, 1 H), 1,50 - 1,59 (m, 3 H), 1,61 (dd,J=12,01, 4,20 Hz, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,75 - 1,85 (m, 2 H), 2,22 (td, J=I 1,82,2,15 Hz, 1 H), 2,34 (t, J=I 1,13 Hz, 1 H), 2,37 - 2,48 (m, 2 H), 2,57 - 2,65 (m,1 H), 3,36 (td, J=I 1,52, 2,54 Hz, 2 H), 3,69 - 3,80 (m, 2 H), 3,95 (dd, J=I 1,52,3,52 Hz, 2 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,86 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,07(d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 502,8;Cale. analit. para C26H38N4O4S + 1,6 TFA + 0,1 H2O: C, 51,06; H, 5,84; N,8,16, Encontrado: C, 51,17; H, 5,97; N, 7,63.
Exemplo 72
1 -({ 2-t-Butil-1 - Γ(4,4-difluorociclo-hexil)metill -1 H-benzimidazol- 5 -il) sulfonilVN-metil- lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa A. l-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
HATU (39 mg, 0,10 mmol) e metilamina (50 ul, 2M em THF,0,10 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1 //-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-1H- pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol)(ver etapas B, C, D, E, F, G, Η, I e J a seguirpara a preparação) e DIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). A misturade reação foi agitada durante 4 h e o solvente foi concentrado. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 90 % de MeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 15 mg (26 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,44 - 1,60 (m, 3 H), 1,62 (s, 9 H), 1,64 - 1,78 (m, 3 H), 2,03 - 2,20(m, 3 H), 2,93 (d, J=4,69 Hz, 3 H), 4,32 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,73 - 6,80 (m, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,01 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,49(s, 1 H), 8,57 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 494,3; Cale. analit.para C23H29F2N5O3S + 1,0 TFA + 0,2 H2O: C, 49,13; H, 5,01; N, 11,46,Encontrado: C, 49,22; H, 5,00; Ν, 11,32.
Etapa B. [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]carbamato de t-butila
<formula>formula see original document page 109</formula>
4-N-Boc-aminometil ciclo-hexanona (1,00 g, 4,4 mmol) foidissolvido em 30 ml de DCM a 0°C. Adicionou-se DAST (1,45 ml, 11,0mmol) por gotejamento e a solução foi agitada à temperatura ambiente de umdia para o outro. A solução foi lavada com solução aquosa de KHSO4 a 5 %,solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura e secada sobre MgSO4 anidro.
O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash usandohexano/EtOAc (3:1) sobre sílica-gel. Rendimento: 508 mg (46 %); RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1,19 - 1,36 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,51 - 1,56 (m, 1 H),1,59 - 1,75 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,01-2,16 (m, 2 H), 3,03 (t, J= 6,54Hz, 2 H), 4,62 (br.s, 1 H).Etapa C. Cloridrato de [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amina
<formula>formula see original document page 110</formula>
[(4,4-Difluorociclo-hexil)metil]carbamato de í-butila (505 mg,2,03 mmol) foi agitado em 5 ml de IM de HCl/AcOH à temperatura ambientedurante 2 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter, filtradoe secado. Rendimento: 330 mg (88 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,28 -1,40 (m, 2 H), 1,71 - 1,82 (m, 2 H), 1,84 (d, J=3,12 Hz, 2 H), 1,86 - 1,89 (m,1 H), 2,03 - 2,15 (m, 2 H), 2,85 (d, J=7,03 Hz, 2 H).
Etapa D: N-(4-{[(4,4-Difluorociclo-hexil)metil] amino } -3 -nitrofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acetamida (1,15 g, 5,84 mmol) ecloridrato de [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amina (1,30 g, 7,59 mmol) foramagitados em 30 ml de EtOH contendo TEA (2,40 ml, 17,5 mmol) a 80°Cdurante 48 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc elavado com solução aquosa de KHS04 a 5 %, solução aquosa saturada deNaHCO3, solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2S04 anidro. Oproduto foi cristalizado de EtOAc. O licor-mãe remanescente foi purificadopor meio de cromatografia de flash em sílica-gel usando hexano/acetona (2:1)como eluente. Rendimento: 1,50 g (78 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,66 - 1,77 (m, 2 H), 1,77 - 1,86 (m, 1 H), 1,89 - 1,93(m, 1 H), 1,93 - 1,97 (m, 1 H), 2,10 - 2,17 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,23 (dd,J=6,74, 5,76 Hz, 2 H), 6,83 (d, J= 9,37 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,80 (dd,J= 9,18, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 2,54 Hz, 2 H).Etapa E: N-( 3 - Amino-4- {[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] amino} fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-(4-{[(4,4-Difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida (1,48 g, 4,52 mmol) foi dissolvido em 50 ml de EtOAc contendouma quantidade catalítica de 10 % de Pd/C. A solução foi sacudida em umdispositivo de hidrogenação de Parr sob atmosfera de H2 (45 psi [310,5 kPa])à temperatura ambiente durante 24 h. A solução foi filtrada através de Celite eo solvente foi evaporado. Rendimento: 1,32 g (98 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,31 - 1,43 (m, 2 H), 1,64 - 1,73 (m, 2 H), 1,74 - 1,82 (m, 1 H), 1,89- 1,93 (m, 1 H), 1,93 - 1,96 (m, 1 H), 2,08 - 2,17 (m, 5 H), 3,00 (d, ./=6,64 Hz,2 H), 3,27 - 3,46 (m, 2 H), 6,55 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=8,40, 2,34Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,13 (d, ./=2,34 Hz, 1 H).
Etapa F: N-{2-í-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- l//-benzimidazol-5-il} acetamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-(3-Amino-4- {[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] amino} fenil)acetamida (1,32 g, 4,44 mmol) foi dissolvido em 100 ml de DCM contendoDMAP (108 mg, 0,89 mmol). Adicionou-se por gotejamento cloreto detrimetilacetila (0,60 ml, 4,88 mmol) e a solução foi agitada à temperaturaambiente durante 2 h. A solução foi lavada com solução aquosa saturada deNaHCO3, solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2SO4 anidro.Parte do produto precipitou-se durante as lavagens e foi filtrado. A faseorgânica foi evaporada e combinada com o precipitado. O produto foidissolvido em 30 ml de AcOH e colocado em 6 tubos fechadoshermeticamente (5 ml/tubo). Cada tubo foi aquecido a 15O°C em uminstrumento de micro-ondas Personal Chemistry durante 2,5 h. As fraçõesforam combinadas e o solvente foi evaporado. O produto foi dissolvido emEtOAc e lavado com solução aquosa de NaHCO3, solução aquosa saturada deNaCl e secado sobre Na2S O4 anidro, O produto foi purificado por meio decromatografia de flash em sílica-gel usando acetona/hexanos (2:1) comoeluente. Rendimento: 1,11 g (68 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,40 -1,49 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,60 - 1,65 (m, 2 H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,96 -2,06 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,15 - 2,23 (m, 1 H), 4,28 (d, ./=7,62 Hz, 2 H),7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,85 (d, J=Xi76 Hz, 1 H).
Etapa G: 2-í-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
N- {2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}acetamida (500 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em 10 ml de2M de HCl-EtOH (1:1). A solução foi dividida em dois tubos fechadoshermeticamente (5 ml/tubo). Cada tubo foi aquecido a 120°C em uminstrumento de micro-ondas Personal Chemistry durante 1 h. As fraçõesforam combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com 2 MNaOH e extraído (3X) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com soluçãoaquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2SO4 anidro. O solvente foievaporado. Rendimento: 440 mg (99 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,40- 1,52 (m, 2 H), 1,52 - 1,54 (m, 9 H), 1,56 - 1,66 (m, 4 H), 1,68 - 1,75 (m, 2Η), 2,07 - 2,17 (m, 3 Η), 4,14 (d, J=I,62 Hz, 2 Η), 6,65 (dd, ./=8,50, 2,25 Hz,1 Η), 7,04 - 7,09 (m, 2 Η).
Etapa Η. Cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de NaNÜ2 (1,8 g, 26 mmol) em água (6 ml) foiadicionada lentamente a uma solução de 2-í-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-amina (7,7g, 23 mmol) em 60 ml de 37 % deHCl-AcOH (2:1) a O0C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C. Amistura de reação foi adicionada a uma mistura de SO2 líquido (-60 ml), CuC12»2H20 (1,6 g, 9 mmol) e AcOH (30 ml) a -20°C. A mistura resultantefoi deixada aquecer a O0C e agitada durante 5 h. A mistura de reação foidespejada sobre gelo (500 ml) enquanto se agitava vigorosamente. A misturade reação extinta foi agitada durante 30 min a O0C. O produto foi extraídocom DCM frio e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobreNa2S04 anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular purocomo sólido bege. Rendimento: 9,5 g (95 %); MS (ESI) (M+H)+= 404,9.Etapa I. 1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- l//-benzimidazol-5-il} sulfonil)- l//-pirazol-4-carbaldeído
<formula>formula see original document page 113</formula>
Cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-li7- benzimidazol-5-sulfonila (0,8 g, 1,9 mmol) foi adicionado a uma solução delH-pirazol-4-carbaldeído (0,6 g, 6,2 mmol) e DMAP (1,5 g, 12 mmol) emDCE (70 ml) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperaturaambiente e agitada durante 3 h. O solvente foi concentrado e o produto foipurificado por meio de cromatografia de flash em sílica-gel usandoDCM/EtOAc (1:1) como eluente dando o composto titular como sólidobranco. Rendimento: 0,34 g (36 %); MS (ESI) (M+H)+= 465,0.
Etapa J. Ácido l-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carboxílico
Adicionou-se Oxone® (0,60 g, 0,97 mmol) a uma solução de1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carbaldeído (0,41 g, 0,88 mmol) em DMF (15 ml).
A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperaturaambiente e o solvente foi concentrado. O produto foi recuperado em DCM,lavado com solução de HCl a 10 %, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro.
O solvente foi concentrado dando o composto titular puro como sólidobranco. Rendimento: 0,38 g (89 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 -1,53 (m, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,59 - 1,75 (m, 4 H), 2,02 - 2,20 (m, 3 H), 4,25(d, /=7,42 Hz, 2 H), 7,46 (d, ./=8,59 Hz, 1 H), 7,99 (dd, /=8,69, 1,86 Hz, 1H), 8,01 - 8,08 (m, 2 H), 8,47 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,68 (d, J= 0,59 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+= 481,0.Exemplo 73
1-( (2-t-Butil-1 - rí4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5 -il) sulfonil)-N-etil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando etilamina (51 ul, 2 M em THF, 0,10 mmol), HATU (39 mg, 0,10mmol), ácido 1 -({2-í-butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) eDIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 20 mg (34 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ1,20 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,43 - 1,57 (m, 2 H), 1,59 (s, 9 H), 1,61 - 1,76 (m, 3H), 2,03 - 2,23 (m, 2 H), 3,28 - 3,47 (m, 4 H), 4,29 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,35(t, J=5,57 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=0,59 Hz, 1 H), 7,97(dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=0,59 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=I,56 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+= 507,8; Cale. analit. para C24H3IF2N5O3S + 0,4 TFA + 0,2H2O: C, 53,32; H, 5,77; N, 12,54, Encontrado: C, 53,36; H, 5,77; N, 12,53.
Exemplo 74
1-C (2-t-Butil-1 - |"(4,4-difIuorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5 -il) sulfonil VN-propil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 115</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando rc-propilamina (120 ul, 86 mg, 1,5 mmol), HATU (39 mg, 0,10 mmol),ácido 1 -({2-í-butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-li/-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (20 ul,0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado por meio deHPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 19 mg (31 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J=7,42Hz, 3 H), 1,5 (m, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,58 - 1,76 (m, 4 H), 2,01 - 2,20 (m, 3H), 2,31 (m, 2 H), 3,28 - 3,38 (m, 2 H), 4,25 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,03 (t,J=5,66 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 2 H), 8,42 (d,J=I,56 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 521,8.
Exemplo 75
1 -({2-t-Butil-1 -r(4,4-difluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il) sulfonil)-N-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando ciclopropilamina (120 ul, 98 mg, 1,7 mmol), HATU (39 mg, 0,10mmol), ácido 1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)- lH-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) eDIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 20 mg (33 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ0,53 - 0,64 (m, 2 H), 0,76 - 0,88 (m, 2 H), 1,38 - 1,53 (m, 2 H), 1,52 - 1,59(m, 9 Η), 1,59 - 1,77 (m, 3 Η), 2,01 - 2,22 (m, 3 Η), 2,73 - 2,93 (m, 2 Η), 4,26(d, J=7,42 Hz, 2 Η), 6,39 (d, J=I,95 Hz, 1 Η), 7,45 (d, J=8,59 Hz, 1 Η), 7,85 -7,96 (m, 2 Η), 8,39 (d, J=I,56 Hz, 1 Η), 8,46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =519,8; Cale. analit. para C25H31F2N5O3S + 1,0 TFA + 0,1 MeCN: C, 51,23; H,5,11; N, 11,20, Encontrado: C, 51,37; H, 5,06; N, 11,17.
Exemplo 76
1 -({2-t-Butil- l-r(4,4-difluorociclo-hexil)metill-lH-benzimidazol-5-il) sulfonil)-N-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando ciclobutilamina (120 ul, 100 mg, 1,4 mmol), HATU (39 mg, 0,10mmol), ácido 1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) eDIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 22 mg (36 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ1,40 - 1,55 (m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,60-1,81 (m, 4 H), 1,87 - 2,02 (m, 2 H),2,03 - 2,22 (m, 3 H), 2,28 - 2,45 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 4,26 (d, J=7,42 Hz, 2H), 4,43 - 4,58 (m, 1 H), 6,22 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,79 Hz, 1 H),20 7,89 - 7,96 (m, 2 H), 8,42 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=0,78 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 533,8; Cale. analit. para C26H33F2N5O3S + 0,6 TFA + 0,2H2O: C, 53,94; H, 5,66; N, 11,56, Encontrado: C, 53,92; H, 5,51; N, 11,57.Exemplo 77
1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexiDmetill-1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil)-N-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando (ciclopropilmetil)amina (120 ul, 98 mg, 1,4 mmol), HATU (39 mg,0,10 mmol), ácido l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) eDIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 17 mg (28 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ0,20 - 0,28 (m, 2 H), 0,49 - 0,57 (m, 2 H), 0,94 - 1,07 (m, 1 H), 1,42 - 1,55(m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,60 - 1,76 (m, 3 H), 2,02 - 2,20 (m, 3 H), 3,24 (dd,J=7,23, 5,47 Hz, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 4,27 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,29 (t, J=5,37Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 7,96 (d,J=0,78 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=0,78 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ 533,8; Cale. analit. para C26H33F2N5O3S + 1,0 TFA: C, 51,93; H,5,29; N, 10,81, Encontrado: C, 51,98; H, 5,31; N, 10,81.Exemplo 78
l-((2-t-Butil-l-[((4,4-difluorociclo-hexil)metil1-lH-benLZÍmidazol-5-il) sulfonil)-N-(ciclobutilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando (ciclobutilmetil)amina (120 ul, 100 mg, 1,17 mmol), HATU (39 mg,0,10 mmol), ácido l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-1H-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) eDIPEA (20 ul, 0,11 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 23 mg (37 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δI,41 - 1,54 (m, 1 H), 1,56 (s, 9 H), 1,60 - 1,77 (m, 5 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H),2,00 - 2,20 (m, 5 H), 2,26 (s, 2 H), 2,45 - 2,59 (m, 1 H), 3,40 (dd, J=7,32, 5,76Hz, 2 H), 4,25 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 5,97 (t, J=5,66 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,59Hz, 1 H), 7,88 - 7,95 (m, 2 H), 8,41 (d, J= 1,37 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=0,78 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 547,8; Cale. analit. para C27H35F2N5O3S + 0,3 TFA +0,2 H2O: C, 56,62; H, 6,15; N, 11,96, Encontrado: C, 56,71; H, 6,16; N,II,86.Exemplo 79
1 -[(2-t-Butil-l-ÍY 4.4-difluorociclo-hexil)metin-1 H-benzimidazol-5-il) sulfoniD-N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando isopropilamina (120 ul, 83 mg, 1,4 mmol), HATU (39 mg, 0,10 mmol),ácido 1 -({2-í-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)- lH-pirazol-4-carboxílico (45 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (20 ul, 0,11mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 28mg (47 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J=6,44 Hz, 6 H), 1,43 - 1,54(m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,59 - 1,75 (m, 3 H), 2,03 - 2,20 (m, 3 H), 2,81 (s, 1 H),4,16 - 4,23 (m, 1 H), 4,26 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 5,89 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,42 -7,49 (m, 1 H), 7,89 - 7,95 (m, 2 H), 8,41 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=0,78 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 521,8; Cale. analit. para C25H33F2N5O3S + 0,3 TFA +0,3 H2O: C, 54,79; H, 6,09; N, 12,48, Encontrado: C, 54,78; H, 6,19; N, 12,46.
Exemplo 80
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil) -N-metilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 120</formula>Etapa Α. 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-metilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
HATU (70 mg, 0,18 mmol) e metilamina (0,6 ml, 2 M s emTHF, 1,2 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} pirrolidina-3 -carboxílico (75 mg, 0,16 mmol) (ver etapas BeC seguintes para apreparação) e DIPEA (35 ul, 0,20 mmol) em DMF (5 ml). A mistura dereação foi agitada durante 4 h e o solvente foi concentrado. O produto brutofoi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal deTFA correspondente. Rendimento: 25 mg (26 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,51 - 1,66 (m, 4 H), 1,73 (s, 9 H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H), 2,11 - 2,25(m, 1 H), 2,25 - 2,39 (m, 1 H), 2,72 (d, J=4,49 Hz, 4 H), 3,01 - 3,14 (m, 1 H),3,25 - 3,45 (m, 4 H), 3,85 (dd, J=I0,64, 8,11 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=I 1,13 Hz, 2H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,33 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 462,8; Cale. analit. para C23H34N4O4S +1,7 TFA + 0,2 H2O: C, 48,04; H, 5,51; N, 8,49, Encontrado: C, 48,01; H,5,46; N, 8,33.Etapa ?. 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma suspensão de cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (1,21 g, 3,26 mmol) em DCE (25 ml)foi adicionada lentamente a uma solução de cloridrato de 3-(metoxicarbonil)pirrolidina (0,46 g, 3,58 mmol) e DIPEA (5,6 ml, 32,6 mmol)em DCE (80 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3 h e o solvente foiconcentrado. O produto foi purificado por meio de MPLC em sílica-gelusando EtOAc como eluente dando o composto titular como sólido branco.Rendimento: 0,60 g (39 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 1,49 - 1,56 (m, 3H), 1,55 - 1,58 (m, 1 H), 1,59 (s, 9 H), 1,93 - 2,13 (m, 2 H), 2,20 - 2,36 (m, 1H), 2,89 - 3,01 (m, 1 H), 3,28 - 3,41 (m, 5 H), 3,60 (s, 3 H), 3,61 - 3,66 (m, 1H), 3,94 - 4,06 (m, 2 H), 4,25 (d, ./=7,42 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J=8,50, 0,49 Hz,1 H), 7,72 (dd, J=8,59, 1,76 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J= 1,76, 0,59 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+= 464,0.
Etapa C. Ácido 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxílico
NaOH (2 ml, 2 M, 4,0 mmol) foi adicionado a uma solução de1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxilato de metila (570 mg, 1,22 mmol) em umamistura a 1:1 de Me0H:H20 (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro e diluída com água (100 ml). Osolvente foi concentrado a 100 ml. A solução resultante foi neutralizada comsolução de HCl, o produto foi extraído com EtOAc e secado sobre Na2SO4anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular como sólidobranco. Rendimento: 480 mg (87 %); MS (ESI) (M+H)+= 450,1.
Exemplo 81
1 - {r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil) -N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 80, etapa A,usando ciclopropilamina (100 ul, 82 mg, 1,4 mmol), HATU (70 mg, 0,18mmol), ácido 1 -{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxílico (75 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (35 ul,0,20 mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio deHPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 27 mg (26 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,39 - 0,52 (m, 2H), 0,62 - 0,74 (m, 2 H), 1,50 - 1,67 (m, 4 H), 1,74 (s, 9 H), 1,82 - 1,95 (m, 1H), 2,04 - 2,21 (m, 1 H), 2,26 - 2,40 (m, 1 H), 2,54 - 2,75 (m, 2 H), 3,02 - 3,14(m, 1 H), 3,26 (t, J=9,96 Hz, 1 H), 3,31 - 3,46 (m, 3 H), 3,69 (dd, J=10,35,8,01 Hz, 1 H), 4,03 (d, J=I 1,13 Hz, 2 H), 4,42 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,95 (d,J=2,73 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,69, 1,27 Hz, 1 H),8,18 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 488,7; Cale. analit. para C25H36N4O4S + 1,6TFA + 0,4 H2O: C, 49,94; Η, 5,71; Ν, 8,26, Encontrado: C, 49,87; Η, 5,70; Ν,8,29.
Exemplo 82
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} - N-isopropilpirrolidina-3-carboxamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 80, etapa A,usando isopropilamina (100 ul, 69 mg, 1,17 mmol), HATU (70 mg, 0,18mmol), ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li7-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxílico (75 mg, 0,16 mmol)e DIPEA (35 ul, 0,20 mmol) em DMF (5 ml O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a90 % de MeCN/H20 e IiofIlizado dando o composto titular como o sal deTFA correspondente. Rendimento: 47 mg (46 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,08 (dd, J=6,44, 2,73 Hz, 6 H), 1,53 - 1,68 (m, 4 H), 1,74 (s, 9 H), 1,84 - 1,99 (m, 1 H), 2,01-2,16 (m, 1 H), 2,27 - 2,42 (m, 1 H), 2,60 -2,76 (m, 1 H), 3,04 - 3,17 (m, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,30 - 3,45 (m, 3H), 3,62 (dd, J=10,25, 8,11 Hz, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 1 H), 4,03 (d,J=I 1,13 Hz, 2 H), 4,43 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,41 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,66(d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,79, 1,37 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=I,17 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 491,0; Cale. analit. para C25H38N4O4S + 2,1 TFA:C, 48,04; H, 5,54; N, 7,67, Encontrado: C, 48,06; H, 5,56; N, 7,60.Exemplo 83
1 - {[2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetiD-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil I -N-ciclobutilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 80, etapa A,usando ciclobutilamina (100 ul, 83 mg, 1,17 mmol ), HATU (70 mg, 0,18mmol), ácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}pirrolidina-3-carboxílico (75 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (35 ul,0,20 mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio deHPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 72 mg (70 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 - 1,63 (m, 4H), 1,66 (dd, J=I0,55, 7,81 Hz, 2 H), 1,74 (s, 9 H), 1,79 - 1,95 (m, 3 H), 2,02- 2,15 (m, 1 H), 2,16 - 2,28 (m, 2 H), 2,28 - 2,40 (m, 1 H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1 H), 3,24 (t, J=9,96 Hz, 1 H), 3,29 - 3,43 (m, 3 H), 3,67(dd, J=10,25, 8,11 Hz, 1 H), 4,03 (d, J=I 1,33 Hz, 2 H), 4,19 - 4,32 (m, 1 H),4,42 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,79 Hz, 1 H),7,77 (dd, J=8,69, 1,07 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 503,0;Cale. analit. para C26H38N4O4S + 1,6 TFA + 0,2 H2O: C, 50,92; H, 5,85; N,8,13, Encontrado: C, 50,95; H, 5,85; N, 7,89.Exemplo 84
(3 S)-1 - (r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiO-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa A. (3 S)-1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol--il] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Adicionou-se HATU (198 mg, 0,52 mmol) e ciclopropilamina(30 mg, 0,52 mmol) a uma solução de ácido (3S)~ 1 -{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxíli (220mg, 0,47 mmol) (ver etapas BeCa seguir para a preparação) e DIPEA (100 ul,0,56 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para ooutro à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O produto bruto foipurificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 %de MeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 108 mg (37 %); [a]D -66,0° (c = 1,28, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,44 - 0,59 (m, 2 H), 0,68 - 0,80 (m, 2 H), 1,37 -1,50 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 5 H), 1,65 - 1,82 (m, 11 H), 2,24 - 2,43 (m, 2 H),2,53 (td, J=I 1,38, 2,25 Hz, 1 H), 2,62 - 2,75 (m, 2 H), 3,28 - 3,44 (m, 2 H), 3,55(d, J=I 1,91 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J=12,40, 3,22 Hz, 1 H), 3,96 - 4,10 (m, 2 H), 4,38(d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,63 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,70 (dd,J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 502,8;Cale. analit. para C26H38N4O4S + 1,2 TFA + 0,5 H2O Calculated: C, 52,60; H,6,25; N, 8,64, Encontrado: C, 52,53; H, 6,19; N, 8,63.
Etapa B. (35)-1 -{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma suspensão de cloreto de 2-?-butil-1 -(tetraidro-2/7-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (300 mg, 0,80 mmol) em DCE (5 ml)foi adicionada lentamente a uma solução de (3S)-piperidina-3-carboxilato deetila (140 mg, 0,88 mmol) e DIPEA (1,4 ml, 8,0 mmol) em DCE (25 ml). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente eo solvente foi concentrado. O produto foi purificado por meio de MPLC emsílica-gel usando de 60 a 90 % de EtOAc/heptano como eluente dando ocomposto titular como sólido branco. Rendimento: 276 mg (69 %). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,33 (td, J= 12,21, 3,32 Hz, 1H), 1,50 - 1,57 (m, 3 H), 1,59 (s, 9 H), 1,62 - 1,73 (m, 2 H), 1,73 - 1,83 (m, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,30 (td, J=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,44 (t, J= 11,13Hz, 1 H), 2,58 - 2,69 (m, 1 H), 3,28 - 3,40 (m, 2 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 3,91(dd, J= 11,43, 3,81 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J= 11,33, 2,93 Hz, 2 H), 4,13 (q, J= 7,23Hz, 2 H), 4,25 (d, J= 7,42 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,59 Hz, 1 H), 7,64 (dd,J=8,59, 1,76 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 1,76 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+= 492,0.Etapa C. Ácido (35)-1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} piperidina-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 127</formula>Adicionou-se NaOH (0,15 ml, 2Μ, 0,3 mmol) a uma soluçãode (3 S)-1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila (265 mg, 0,54 mmol) em umamistura a 1:1 de MeOHiH2O (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro e diluída com água (50 ml). Osolvente foi concentrado a 50 ml. A solução resultante foi neutralizada comsolução de HCl, o produto foi extraído com EtOAc e secado sobre Na2S04anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular como sólidobranco. Rendimento: 220 mg (88 %); MS (ESI) (M+H)+= 464,1.
Exemplo 85
(3 R)-1 - {r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil> lH-benzimidazol-5-íl~| sulfonil I -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A. (3 R)-1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Adicionou-se HATU (212 mg, 0,56 mmol) e ciclopropilamina(32 mg, 0,56 mmol) a uma solução de ácido (3R)~ 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxílico(236 mg, 0,51 mmol) (ver etapas BeCa seguir para a preparação) e DIPEA(105 ul, 0,61 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada de umdia para o outro à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. Oproduto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertidausando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titularcomo o sal de TFA correspondente. Rendimento: 164 mg (52 %); [a]D +64,9°(c = 1,34, MeOH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 50,45 - 0,58 (m, 2 H), 0,67 -0,82 (m, 2 H), 1,50 - 1,64 (m, 5 H), 1,63 - 1,84 (m, 12 H), 2,25 - 2,46 (m, 2H), 2,55 (t, ./=9,67 Hz, 1 H), 2,62 - 2,78 (m, 2 H), 3,26 - 3,44 (m, 2 H), 3,50 -3,61 (m, 1 H), 3,62 - 3,74 (m, 1 H), 3,95 - 4,11 (m, 2 H), 4,37 (d, J= 7,03 Hz,2 H), 7,59 (d, J= 8,98 Hz, 1 H), 7,68 - 7,79 (m, 1 H), 8,16 - 8,28 (m, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 502,8; Cale. analit. para C26H38N4O4S + 1,2 TFA + 0,7 H2O:C, 52,31; H, 6,28; N, 8,59, Encontrado: C, 52,24; H, 6,23; N, 8,59.
Etapa B. (3R)-1 -{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperidina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma suspensão de cloreto de 2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (300 mg, 0,80 mmol) em DCE (5 ml)foi adicionada lentamente a uma solução de (3i?)-piperidina-3-carboxilato deetila (140 mg, 0,88 mmol) e DIPEA (1,4 ml, 8,0 mmol) em DCE (25 ml). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente eo solvente foi concentrado. O produto foi purificado por meio de MPLC emsílica-gel usando de 60 a 90 % EtOAc/Heptano dando o composto titularcomo sólido branco. Rendimento: 265 mg (66 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,26 (t, J=I,U Hz, 3 H), 1,33 (td, J= 12,55, 4,00 Hz, 1 H), 1,50 -1,57 (m, 3 H), 1,59 (s, 9 H), 1,62-1,71 (m, 2 H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 1,90 -2,02 (m, 1 H), 2,22 - 2,38 (m, 2 H), 2,44 (t, J= 11,03 Hz, 1 H), 2,57 - 2,69 (m,1 H), 3,28 - 3,41 (m, 2 H), 3,70 (d, J=I 1,33 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J= 11,43, 3,81Hz, 1 H), 4,01 (dd, J= 11,23, 2,83 Hz, 2 H), 4,13 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 4,25 (d,J= 7,42 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,59 Hz, 1 H), 7,64 (dd, ./=8,40, 1,76 Hz, 1 H),8,18 (d, J= 1,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 492,0.
Etapa C. Ácido (3 R)-1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} piperidina-3 -carboxílico
Adicionou-se NaOH (0,5 ml, 2 M, 1,0 mmol) a uma solução de(3R)~ 1 - {[2-r-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}piperídina-3-carboxilato de etila (255 mg, 0,52 mmol) em umamistura a 1:1 de MeOHiH2O (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro e diluída com água (50 ml). Osolvente foi concentrado a 50 ml. A solução resultante foi neutralizada comsolução de HCl, o produto foi extraído com EtOAc e secado sobre Na2S04anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular como sólidobranco. Rendimento: 236 mg (98 %); MS (ESI) (M+H)+= 464,1.Exemplo 86
4-( (2-t-Butil-l-r(4,4-difluorociclo-hexil)metil1-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil VN-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa A. 4-( {2-t-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamidaCloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-li/-benzimidazol-5-sulfonila (0,95 g, 2,35 mmol) foi adicionado a uma soluçãode jV-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida (0,8 g, 2,6 mmol) (ver as etapas Be C a seguir para a preparação) e DIPEA (0,82 ml, 4,7 mmol) em DCE (80ml) a 80°C. A mistura de reação foi agitada durante Iheo solvente foiconcentrado. O produto foi purificado por meio de MPLC em sílica-gelusando de 60 a 90 % EtOAc/Heptano dando o composto titular como sólidobranco. Rendimento: 1,1 g (71 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,39 - 0,54(m, 2 H), 0,69 - 0,80 (m, 2 H), 1,49 - 1,69 (m, 3 H), 1,72 (s, 9 H), 1,75 - 1,86(m, 3 H), 2,09 (t, J=10,84 Hz, 1 H), 2,2 (m, 3 H), 2,38 - 2,50 (m, 1 H), 2,61 -2,71 (m, 1 H), 3,56 (d, J=I 1,9-1 Hz, 1 H), 3,67 (td, J=I 1,52, 1,95 Hz, 1 H),3,91 - 4,06 (m, 3 H), 4,44 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 6,58 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 7,63 -7,73 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 538,8; Cale. analit. paraC26H36F2N4O4S + 2,2 TFA: C, 46,25; H, 4,88; N, 7,10, Encontrado: C, 46,26;H, 5,00; N, 6,95.
Etapa B. 9//-fluoren-9-ilmetil 2-[(ciclopropilamino)carbonil]morfolino-4-carboxilato
<formula>formula see original document page 131</formula>
HATU (1,17 g, 3,0 mmol) e ciclopropilamina (0,17 g, 3,0mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-[(9//-fluoren-9-ilmethoxy)carbonil]morfolino-2-carboxílico (1,0 g, 2,9 mmol) e DIPEA (0,56ml, 3,2 mmol) em DMF (50 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h àtemperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O produto foi recuperadasem EtOAc e lavado com água, solução saturada de NaHCO3, água esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidro e o solvente foiconcentrado dando o composto titular que foi usado para a etapa seguinte sempurificação adicional. MS (ESI) (M+H)+= 393,0.Etapa C. N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Adicionou-se lentamente NaOH (1 ml, 2 M, 2,0 mmol) a umasolução de 9H-fluoren-9-ilmetil 2-[(ciclopropilamino)carbonil]morfolino-4-carboxilato (1,0 g, 2,6 mmol) em MeOH (70 ml) à temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada durante 3 h e o solvente foi concentrado. Oproduto foi recuperado em água (50 ml) e a mistura foi neutralizada a pH 7usando solução de HCl. O produto foi extraído com EtOAc e secado sobreNa2S04 anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular que foiusado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 0,8 g.
Exemplo 87
4-{[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil) -N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (0,50 g, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução deN-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida (0,34 g, 2,0 mmol) e DIPEA (1,1 ml,6,7 mmol) em DCE a 50°C. A mistura de reação foi agitada durante 4 h e osolvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento:0,38 g (46 %); RMN 1H (400 MHz, CDl3) δ 0,37 - 0,55 (m, 2 H), 0,68 - 0,80(m, 2 H), 1,52 - 1,65 (m, 4 H), 1,72 (s, 9 H), 2,11 (t, J=I 1,72 Hz, 1 H), 2,26 -2,38 (m, 1 H), 2,47 (td, J=I 1,62, 2,93 Hz, 1 H), 2,60 - 2,71 (m, 1 H), 3,30 -3,43 (m, 2 Η), 3,59 (d, J=I 1,72 Hz5 1 Η), 3,68 (td, J=I 1,57, 2,44 Hz, 1 Η),3,92 - 4,10 (m, 5 Η), 4,41 (d, J=7,23 Hz, 2 Η), 6,54 (d, J=3,52 Hz, 1 Η), 7,63 -7,69 (m, 1 Η), 7,70 - 7,77 (m, 1 Η), 8,14 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+= 504,8.
Exemplo 88
(3S)-l-( r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetiD-1 H-benzimidazol-5-íl~| sulfonil 1 -N-ciclopropilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa A. (3 S)-1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclopropilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Adicionou-se cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-li/-benzimidazol-5-sulfonila (95 mg, 0,25 mmol) a uma solução detrifluoroacetato de (35)-3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidínio (100 mg,0,38 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação) e DIPEA (0,22 ml, 1,27mmol) em DCE (15 ml) a 50°C. A mistura de reação foi agitada durante 3h eo solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 41mg (26 %); [a]D -10,5° (c = 0,43, MeOH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ0,40 - 0,56 (m, 2 H), 0,62 - 0,74 (m, 2 H), 1,50 - 1,66 (m, 4 H), 1,73 (s, 9 H),1,85 - 1,99 (m, 1 H), 2,05 - 2,21 (m, 1 H), 2,25 - 2,41 (m, 1 H), 2,57 - 2,68(m, 1 Η), 2,71 - 2,84 (m, 1 Η), 3,04 - 3,16 (m, 1 Η), 3,26 (t, J=9,96 Hz, 1 Η),3,30 - 3,43 (m, 3 Η), 3,72 (dd, J=IO,16, 8,01 Hz, 1 Η), 4,02 (d, J=I 1,33 Hz, 2Η), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,64 (d, J=8,59 Hz, 1 Η), 7,79 (d,J=8,01 Hz, 1 Η), 8,29 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 488,7.
Etapa B. Trifluoroacetato de (35)-3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidínio
<formula>formula see original document page 134</formula>
HATU (0,97 g, 2,5 mmol) e ciclopropilamina (0,14 g, 2,5mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (3S)-l-(t-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (0,50 g, 2,3 mmol) e DIPEA (0,48ml, 2,7 mmol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3 h eo solvente foi concentrado. O produto foi recuperado em EtOAc e lavado comágua, solução saturada de NaHCOs, água e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre MgSO4 anidro e o solvente foi concentrado dando (3S)-3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidina-l-carboxilato de í-butila como sólidobranco. O intermediário foi recuperado em TFA (5 ml) e agitado durante 2 h.O solvente foi concentrado dando o composto titular como óleo amarelo quefoi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 0,21 g (33 %).
Exemplo 89
(3S)1 -( (2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-ciclopropilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (103 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma soluçãode trifluoroacetato de (35)-3-[(ciclopropilamino)carbonil]pirrolidínio (100mg, 0,38 mmol) e DIPEA (0,22 ml, l,27mmol) em DCE (15 ml) a 50°C. Amistura de reação foi agitada durante 3 h e o solvente foi concentrado. Oproduto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertidausando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titularcomo o sal de TFA correspondente. Rendimento: 53 mg (32 %); RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ 0,39 - 0,52 (m, 2 H), 0,62 - 0,73 (m, 2 H), 1,48 - 1,85(m, 16 H), 2,03 - 2,28 (m, 4 H), 2,62 (s, 1 H), 2,66 - 2,77 (m, 1 H), 3,04 - 3,19(m, 1 H), 3,26 (t, J=9,28 Hz, 1 H), 3,35 (t, J=8,ll Hz, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 1H), 4,42 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,78 (d,J=8,01 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 522,8.
Exemplo 90
(3 SV1 -( (2-t-Butil-I-IY 4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil)-N-metilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa A. (3 S)-1 -({2-t-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
HATU (80 mg, 0,21 mmol) e metilamina (0,1 ml, 2 M emTHF, 0,21 mmol) foram adicionadas a uma solução de ácido (35)-l-({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- l//-benzimidazol-5-il} sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) (ver as etapas BeCa seguirpara a preparação) e DIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). A misturade reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e osolvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 75mg (60 %); [a]D -46,2° (c = 1,17, MeOH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ1,31-1,67 (m, 6 H), 1,71 (s, 9 H), 1,8 (m, 4 H), 2,08 - 2,28 (m, 4 H), 2,34 -2,52 (m, 2 H), 2,66 (t, J=I 1,43 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=4,49 Hz, 3 H), 3,78 (dd,J=12,01, 3,22 Hz, 1 H), 4,42 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=4,49 Hz, 1 H),7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =510,8.
Etapa B. (35)-1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 136</formula>
Adicionou-se lentamente cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (1,2 g, 2,9 mmol) auma solução de (35)-piperidina-3-carboxilato de etila (0,7 g, 4,4 mmol) eDIPEA (2,6 ml, 14 mmol) em DCE (50 ml) a 80°C. A mistura de reação foiagitada durante Iheo solvente foi concentrado. O produto foi purificado pormeio de MPLC em sílica-gel usando de 60 a 90 % EtOAc/Heptano dando ocomposto titular como sólido branco. Rendimento: 1,5 g (96 %); MS (ESI)(M+H)+ = 526,0.Etapa C. Ácido (35)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l/í-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Adicionou-se NaOH (2 ml, 2 M, 4,0 mmol) a uma solução de(3iS)-l-({2-í-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] - l/J-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxilato de etila (1,4 g, 2,7 mmol) em 80 ml deMeOH-H2O (1:1) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada deum dia para o outro e diluída com água (80 ml). O solvente foi concentrado a80 ml. A solução resultante foi neutralizada com HCl 2 Ν. O produto foiextraído com EtOAc e secado sobre Na2S04 anidro. O solvente foiconcentrado dando o composto titular como sólido branco. Rendimento: 1,3 g(95 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 - 1,27 (m, 1 H), 1,27 - 1,39 (m, 1H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,62 (s, 9 H), 1,68 (s, 3 H), 1,70 - 1,86 (m, 4 H), 1,93- 2,06 (m, 1 H), 2,08 - 2,25 (m, 2 H), 2,33 (t, J= 12,11 Hz, 1 H), 2,46 (t,J=I0,94 Hz, 1 H), 2,53 - 2,66 (m, 1 H), 3,69 (d, J= 11,72 Hz, 1 H), 3,89 (d,J= 9,96 Hz, 1 H), 4,31 (d, J= 7,23 Hz, 2 H), 7,48 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,67 (d,J= 8,20 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 498,1.Exemplo 91
f 3 SVl -((2-t-Butil-1 - IY 4,4-difluorociclo-hexil)metill -1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-etilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando etilamina (0,1 ml, 2 M em TH, 0,21 mmol), HATU (80 mg, 0,21mmol), ácido (3S)-1 -({2-í-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 64 mg (50 %); [a]D -51,4° (c = 1,16, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,36 - 1,66 (m, 4 H),1.71 (s, 11 H), 1,74 - 1,87 (m, 4 H), 2,09 - 2,28 (m, 3 H), 2,35 - 2,53 (m, 2 H),2,66 (t, J-11,03 Hz, 1 H), 3,19 - 3,33 (m, 2 H), 3,57 (d, J=12,30 Hz5 1 H),3.72 (dd, J=I 1,72, 2,73 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,58 (t, J=5,37 Hz,1 H), 7,59 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 524,8;
Exemplo 92
(3S)l-({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-propilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando w-propilamina (0,15 ml, 108 mg, 1,8 mmol), HATU (80 mg, 0,21mmol), ácido (35)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 60 mg (45 %); [a]D -54,6° (c = 1,18, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,40 - 1,58 (m, 5 H),1,58 - 1,66 (m, 1 Η), 1,66 - 1,71 (m, 10 Η), 1,71 - 1,84 (m, 4 Η), 2,10 - 2,26(m, 3 Η), 2,38 - 2,47 (m, 1 Η), 2,53 (t, J= 10,06 Hz, 1 Η), 2,69 (t, J-11,03 Hz,1 Η), 3,14 - 3,25 (m, 2 Η), 3,53 (d, J=I 1,91 Hz, 1 Η), 3,67 (dd, J=12,30, 3,12Hz, 1 Η), 4,40 (d, J=7,42 Hz, 2 Η), 6,50 (t, J=5,27 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J=8,79Hz, 1 Η), 7,68 (dd, J=8,59, 1,56 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+ = 538,8;
Exemplo 93
DSVl-C (2-t-Butil- I-IY 4,4-difluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il) sulfonil VN-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando ciclopropilamina (0,15 ml, 123 mg, 2,1 mmol)), HATU (80 mg, 0,21mmol), ácido (35)-1 -({2-/-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 72 mg (55 %); [oc]D -56,6° (c = 1,14, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,46 - 0,57 (m, 2 H), 0,68 - 0,81 (m, 2 H), 1,35- 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,62 (m, 3 H), 1,63 - 1,69 (m, 2 H), 1,68 - 1,73 (m, 9H), 1,73 - 1,87 (m, 4 H), 2,10 - 2,28 (m, 3 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 2,51 (t,J=I0,16 Hz, 1 H), 2,60 - 2,74 (m, 2 H), 3,54 (d, J=12,69 Hz, 1 H), 3,66 (d,J=10,74 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 6,65 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 7,55 -7,63 (m, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 8,12 - 8,21 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =536,8.Exemplo 94
(3 SV1 -((2-t-Butil-I-IY 4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il|sulfonil)-N-ciclobutilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando ciclobutilamina (0,15 ml, 124 mg, 1,8 mmol), HATU (80 mg, 0,21mmol), ácido (35)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCNTH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 68 mg (51 %); [a]D -63,0° (c = 1,23, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 - 1,63 (m, 4 H), 1,63 - 1,69 (m, 2 H), 1,70- 1,73 (m, 11 H), 1,73 - 1,84 (m, 4 H), 1,83 - 1,99 (m, 2 H), 2,11 - 2,24 (m, 3H), 2,24 - 2,33 (m, 2 H), 2,33 - 2,43 (m, 1 H), 2,49 (t, J=10,35 Hz, 1 H), 2,63(t, J=I 1,13 Hz, 1 H), 3,53 (d, J=12,69 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J=12,40, 3,22 Hz, 1H), 4,27 - 4,38 (m, 1 H), 4,41 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,53 (d, J=7,62 Hz, 1 H),7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 8,15 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+= 551,0.
Exemplo 95
(3S)-l-( (2-t-Butil-1 - IY4,4-difluorociclo-hexinmetill -1 H-benzimidazol-5 -il)sulfonil)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 140</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando (ciclopropilmetil)amina (0,15 ml, 122 mg, 1,7 mmol), HATU (80 mg,0,21 mmol), ácido (3.S)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCNZH2O e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 60 mg (44 %); [oc]D -55,5° (c = 1,11, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,20 (m, 2 H), 0,45 - 0,54 (m, 2 H), 0,89 - 1,02(m, 1 H), 1,42 - 1,63 (m, 4 H), 1,70 (s, 10 H), 1,72 - 1,86 (m, 5 H), 2,10 - 2,26(m, 3 H), 2,39 - 2,54 (m, 2 H), 2,65 (t, J= 10,94 Hz, 1 H), 3,05 - 3,13 (m, 2 H),3,56 (d, J=I 1,52 Hz, 1 H), 3,70 (dd, J=I 1,72, 2,73 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=7,42Hz, 2 H), 6,51 (t, J=5,08 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=8,79, 1,37Hz, 1 H), 8,19 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 550,8.
Exemplo 96
(3S)-1 -((2-t-Butil- I-[(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il]sulfoniD-N-fciclobuti Imeti]piperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,usando (ciclobutilmetil)amina (0,15 ml, 124 mg, 1,5 mmol), HATU (80 mg,0,21 mmol), ácido (35)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 55 mg (40 %); [a]D -53,4° (c =1,12, MeOH);RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ 1,42 - 1,62 (m, 4 Η), 1,62 - 1,68 (m, 2 Η), 1,70(s, 11 Η), 1,73 - 1,82 (m, 4 Η), 1,82 - 1,95 (m, 2 Η), 1,98 - 2,09 (m, 2 Η), 2,11- 2,25 (m, 3 Η), 2,38 - 2,51 (m, 2 Η), 2,55 (t, J=IO,74 Hz, 1 Η), 2,71 (t,J=IO,94 Hz, 1 Η), 3,21 - 3,31 (m, 2 Η), 3,49 (d, J=12,ll Hz, 1 Η), 3,61 (dd,J= 12,30, 3,32 Hz, 1 Η), 4,41 (d, J=7,23 Hz, 2 Η), 6,39 (t, J=5,76 Hz, 1 Η),7,59 (d, J=8,79 Hz, 1 Η), 7,69 (dd, J=8,69, 1,27 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=I,17 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 564,8.
Exemplo 97
(3 SV1-C (2-t-Butil- I-IY 4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-isopropilpiperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
usando isopropilamina (0,15 ml, 104 mg, 1,75 mmol), HATU (80 mg, 0,21mmol), ácido (35)-1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1//-benzimidazol-5-il}sulfonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (40 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 75 mg (57 %); [a]D -55,1° (c = 1,35, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J=6,93 Hz, 6 H), 1,44 - 1,62 (m, 4 H),1,62 - 1,73 (m, 11 H), 1,73 - 1,84 (m, 4 H), 2,10 - 2,27 (m, 3 H), 2,32 - 2,43(m, 1 H), 2,50 (t, J=10,55 Hz, 1 H), 2,65 (t, J=I 1,03 Hz, 1 H), 3,53 (d,J=I 1,72 Hz, 1 H), 3,63 (dd, J=I 1,23, 3,03 Hz, 1 H), 3,95 - 4,09 (m, 1 H), 4,41(d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,13 (d, J=7,03 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,65 - 7,72(m, 1 H), 8,15 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 538,8.
Quiral
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 90, etapa A,Exemplo 98
(3S)-1-({2-t-Butil-1-[(4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa A. (3 S)-1-({ 2-t-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
HATU (86 mg, 0,22 mmol) e metilamina (0,8 ml, 2 M emTHF, 1,6 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (35)-1 -({2-?-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1 //-benzimidazol-5-il} sulfonil)pirrolidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) (ver as etapas BeCa seguir para apreparação) e DIPEA (72 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). A mistura dereação foi agitada durante 1 h. e o solvente foi concentrado. O produto brutofoi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a90 % de MeCN^O e liofilizado dando o composto titular como o sal deTFA correspondente. Rendimento: 65 mg (53 %); [a]D -7,3° (c = 1,04,
MeOH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 - 1,69 (m, 3 H), 1,72 (s, 9 H),1,74 - 1,84 (m, 3 H), 1,86 - 1,97 (m, 1 H), 2,10 - 2,25 (m, 4 H), 2,72 (d,J=4,69 Hz, 4 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,27 (t, J=10,16 Hz, 1 H), 3,36 (td,J=9,37, 3,32 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J=10,45, 7,91 Hz, 1 H), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2H), 6,98 (d, J=4,30 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,69, 1,46Hz, 1 Η), 8,29 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 497,2.
Etapa B. Trifluoroacetato de (3S)-3-carboxipirrolidínio
<formula>formula see original document page 144</formula>
Acido (3S)-l-(t-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (0,5g, 2,34 mmol) foi agitado em TFA (20 ml) durante 3 h. O solvente foiremovido dando o composto titular como óleo amarelo que foi usado na etapaseguinte sem purificação adicional. Rendimento: 0,50 g (99 %).
Etapa C. Ácido (35)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 144</formula>
Cloreto de 2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-sulfonila (1,2 g, 2,9 mmol) foi adicionado a uma solução detrifluoroacetato de (3S)-3-carboxipirrolidínio (0,50 g, 2,3 mmol) e DIPEA (3ml, 17 mmol) em DCE (20 ml) a 80°C. A mistura de reação foi agitadadurante 2 h e o solvente foi concentrado. O produto foi purificado por meio deMPLC em sílica-gel usando 30 % acetona em DCM contendo 1 % de AcOHdando o composto titular como sólido branco. Rendimento: 600 mg (42 %);MS (ESI) (M+H)+ = 484,1.Exemplo 99
(3 SVl -( (2-t-Butil-1 -r(4.4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-etilpirrolidina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 98, etapa A,usando etilamina (0,11 ml, 2 M em TH, 0,22 mmol), HATU (86 mg, 0,22mmol), ácido (3 S)-1 -({2-f-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- Ii/-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (72 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % deMeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 52 mg (40 %); [oc]D -8,9° (c = 1,17, MeOH);RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,49 - 1,62 (m, 2 H),1,63 - 1,70 (m, 1 H), 1,72 (s, 9 H), 1,75 - 1,84 (m, 3 H), 1,85 - 1,98 (m, 1 H),2,05 - 2,28 (m, 4 H), 2,64 - 2,79 (m, 1 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 3,14 - 3,30(m, 3 H), 3,35 (td, J=9,28, 3,71 Hz, 1 H), 3,73 (dd, J=10,45, 8,11 Hz, 1 H),4,43 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,76 (t, J=4,78 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,79 Hz, 1 H),7,77 (dd, J=8,79, 1,17 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 511,3.
Exemplo 100
(3 S)-1 -( {2-t-Butil-1 -r(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il)sulfonil)-N-isopropilpirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 145</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 98, etapa A,
usando isopropilamina (0,15 ml, 103 mg, 1,75 mmol), HATU (86 mg, 0,22mmol), ácido (3 S)-1 -({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidina-3-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) eDIPEA (72 ul, 0,22 mmol) em DMF (15 ml) obteve-se o sal de TFA docomposto titular como sólido branco. Rendimento: 51 mg (39 %); [a]D -10,7°(c = 1,10, MeOH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 1,08 (dd, J=6,64, 2,54 Hz, 6H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,63 - 1,70 (m, 1 H), 1,73 (s, 9 H), 1,76 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,99 (m, 1 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 2,12 - 2,27 (m, 4 H), 2,62 - 2,76(m, 1 H), 3,06 - 3,17 (m, 1 H), 3,19 - 3,28 (m, 1 H), 3,32 (td, J=9,18, 3,91 Hz,1 H), 3,61 (dd, J=10,35, 8,20 Hz, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 1 H), 4,44 (d, J=7,23Hz, 2 H), 6,32 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=8,79, 1,37 Hz, 1 H), 8,12 (d,J=I,17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 525,3.
Exemplo 101
t-Butila G1-C ( 2-t-butil-1 - G(4,4-difluorociclo-hexiQmetin -1 H-benzimidazol- 5-il) sulfonil)azetidin-3 -il] carbamato usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH~benzimidazol-5-sulfonila (0,41 g, 1,0 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de t-butila (0,17 g, 1,0 mmol) e DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) em MeCN (20 ml). Oproduto bruto foi purificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) emsílica-gel, dando 0,40 g (74 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) d 1,33 (s, 9 H), 1,48 - 1,62 (m, 2 H),1,64 (s, 9 H), 1,67 - 1,87 (m, 4 H), 1,98 - 2,15 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 1 H),3,62 (t, J=7,03 Hz, 2 H), 3,96 (t, J=8,l 1 Hz, 2 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,51
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,(d, J=7,42 Hz5 2 Η), 7,86 (dd, J=9,18, 1,17 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,14 (d, J= 1,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 541,3; Cale. analit. paraC26H38F2N4O4S^-I5OO TFA+ 0,20 EtOAc(674,72): C, 51,62; H, 6,07; N, 8,30;Encontrado: C, 51,73; H, 5,94; N, 8,27.Exemplo 102
1 -((2-t-Butil-1 -|"(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il j sulfoniQazetidin-3 -amina
<formula>formula see original document page 147</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 37, Etapa A,usando [ 1 -({2-í-butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]carbamato de í-butila (0,34 g, 0,63 mmol) e TFA (5ml) em CH2Cl2 (10 ml). Rendimento: 0,26 g (93 %). RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,47 - 1,57 (m, 2 H), 1,61 (s, 9 H), 1,63 - 1,84 (m, 4 H),1,98-2,13 (m, 2 H), 2,16 - 2,32 (m, 1 H), 3,79 - 3,90 (m, 3 H), 3,97 - 4,08(m, 2 H), 4,45 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,75 - 7,84 (m, 1 H), 7,86 - 7,92 (m, 1 H),8,14 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 441,3; Cale. analit. paraC21H30F2N402S+2,10 TFA (680,01): C, 44,51; H, 4,76; N, 8,24; Encontrado:C, 44,48; H, 4,65; N, 8,43.
Exemplo 103
N- Γ1-C ( 2-t-Butil-1 - r(4,4-difluorociclo-hexil)metill -1 H-benzimidazol-5 -il}sulfonil)azetidin-3-il~|ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 147</formula>Adicionou-se cloreto de ciclopropano carbonila (16 ul, 19 mg,0,18 mmol) a uma solução de l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-amina (52 mg, 0,12 mmol) (verExemplo 102 para a preparação) e DIPEA (41 ul, 31 mg, 0,24 mmol) emCH2Cl2 (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 4 h à temperaturaambiente, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NaHCO3 (2x10 ml) esecada sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando Hex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 60 mg (99 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,66- 0,71 (m, 2 H), 0,71 - 0,77 (m, 2 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 2H), 1,65 (s, 9 H), 1,68 - 1,86 (m, 4 H), 1,99 - 2,13 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 1H), 3,67 (dd, J=8,69, 6,15 Hz, 2 H), 4,00 (dd, J=8,8, 7,8 Hz, 2 H), 4,23 - 4,37(m, 1 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,90 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,03 (d,J=8,59 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 509,3; Cale.analit. para C25H34F2N4O3S+1,20 TFA+ 0,1 H2O (647,26): C, 50,85; H, 5,51;N, 8,66; Encontrado: C, 50,81; H, 5,52; N, 8,43.
Exemplo 104
N-[1-(( 2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil1 -1 H-benzimidazol-5 -il I sulfonil)azetidin-3 -illpropanamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 103, usandoanidrido propiônico (50 ul, 51 mg, 0,39 mmol), l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-amina(51 mg, 0,12 mmol) (ver Exemplo 102 para a preparação) e DIPEA (41 ul, 31mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (5 ml). O produto bruto foi purificado por meiode MPLC usando Hex/EtOAc (1:4) em sílica-gel, dando 60 mg (100 %) deum sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,00 (t, J=7,62 Hz5 3 H), 1,48 - 1,63 (m, 2 H), 1,66 (s, 9 H), 1,68 - 1,84(m, 4 H), 2,01 - 2,06 (m, 2 H), 2,07 (q, J=7,62 Hz, 2 H), 2,18 - 2,35 (m, 1 H),3,68 (dd, J=8,69, 6,15 Hz, 2 H), 4,00 (dd, J=8,8, 7,8 Hz, 2 H), 4,22 - 4,33 (m,1 H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,90 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,04 (d,J=8,79 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 497,2; Cale.analit. para C24H34F2N4O3S+1,20 TFA+ 0,40 H2O (640,66): C, 49,49; H, 5,66;N, 8,75 Encontrado: C, 49,49; H, 5,58; N, 8,82.
Exemplo 105
N- [1 -((2-t-Butil-1-IY 4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5 -il} sulfoniDazetidin-3-il1-N'-etiluréia
<formula>formula see original document page 149</formula>
Etapa A: 7V-[l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-7V-etiluréia
Uma solução de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5-[(3-isocianatoazetidin-l-il)sulfonil]-l//-benzimidazol em THF (4,0 ml, 0,095mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação) foi adicionada a uma soluçãode etilamina (100 ul, 2,0 M em THF, 0,2 mmol) em THF (2,0 ml). A misturade reação foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, diluída com EtOAc(50 ml), lavada com NaHCO3 (2x5 ml) e secada sobre Na2SO4. O produtobruto foi purificado por meio de MPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) emsílica-gel, dando 21 mg (44 %) de um sólido branco como o composto titular.RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,02 (t, J=7,13 Hz5 3 H), 1,51 - 1,64(m, 2 H), 1,66 (s, 9 H), 1,69 - 1,87 (m, 4 H), 2,01-2,15 (m, 2 H), 2,21 - 2,37(m, 1 H), 3,04 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 3,62 (dd, J=8,ll, 6,74 Hz, 2 H), 3,99 (t,J=8,10 Hz, 2 H), 4,16 - 4,29 (m, 1 H), 4,54 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,90 (dd,J=8,59, 1,56 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 512,3; Cale. analit. para C24H35F2N5O3S+1,40 TFA+ 0,50H2O (680,28): C, 47,32; H, 5,54; N, 10,29; Encontrado: C, 47,36; H, 5,57; N,10,32.
Etapa B: 2-/-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5-[(3-isocianatoazetidin-1 -il)sulfonil] -1 //-benzimidazol
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-amina (125 mg, 0,29 mmol) (verExemplo 102 para a preparação) e DIPEA (109 ul, 81 mg, 0,63 mmol) em THF(6 ml) foi adicionada a uma solução de trifosgênio (34 mg, 0,14 mmol) em THF(6 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 a 0°C e 30 min àtemperatura ambiente, depois usada diretamente na etapa seguinte.
Exemplo 106
N-Γ1-C (2-t-Butil- I-IY 4,4-difluorociclo-hexiDmetiH-1 H-benzimidazol-5-il|sulfonil)azetidin-3-ill-N'-ciclopropiluréia
<formula>formula see original document page 150</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 105, Etapa A,usando 2-/-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5-[(3-isocianatoazetidin-1 -il)sulfonil]-l//-benzimidazol (0,095 mmol) e ciclopropilamina (13 ul, 11 mg,0,19 mmol) em THF (6,0 ml). O produto bruto foi purificado por meio deMPLC usando EtOAc/MeOH (20:1) em sílica-gel, dando 22 mg (44 %) deum sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,29 - 0,40 (m, 2 H), 0,57 - 0,66 (m, 2 H), 1,49 - 1,64 (m, 2 H), 1,67 (s,9 H), 1,70 - 1,86 (m, 4 H), 1,99-2,15 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,31 -2,41 (m, 1 H), 3,65 - 3,78 (m, 2 H), 3,94 - 4,06 (m, 2 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H),4,55 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,79 Hz,1 H), 8,18 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 524,3; Cale. analit. paraC25H35F2N5O3S+!,20 TFA+ 0,60 H20+0,40 EtOAc (711,33): C, 49,64; H,5,75; N, 9,85; Encontrado: C, 49,62; H, 5,71; N, 9,83.
Exemplo 107
Ν-Γ1-Γ (2-t-Butil-1 -r(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-N'-('2-hidroxietil)uréia
<formula>formula see original document page 151</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 105, Etapa A,usando 2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5-[(3-isocianatoazetidin-1 -il)sulfonil]-l//-benzimidazol (0,095 mmol) e etanolamina (12 ul, 12 mg, 0,19mmol) em THF (6,0 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLCusando EtOAc/MeOH (20:1) em sílica-gel, dando 22 mg (44 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,49- 1,65 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,70 - 1,86 (m, 4 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,19 -2,36 (m, 1 H), 3,13 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,48 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,64 (dd,J=8,50, 6,35 Hz, 2 H), 3,99 (t, J=8,l 1 Hz, 2 H), 4,17 - 4,27 (m, 1 H), 4,55 (d,<formula>formula see original document page 152</formula>
J=7,42 Hz, 2 Η), 7,93 (dd, J=8,79, 1,76 Hz5 1 Η), 8,06 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,17 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 528,3; Cale. analit. paraC24H35F2N504S+0,90 TFA+ 1,0 H20+0,10 EtOAc (658,29): C5 47,99; H,5,93; N, 10,64; Encontrado: C, 47,99; H, 5,95; N, 10,68.
Exemplo 108
5-(Azetidin-1 -ilsulfonilV 2-t-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexiQmetil1 -1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (122 mg, 0,3 mmol), azetidina (41 ul, 34 mg, 0,6mmol) e DMAP (73 mg, 0,6 mmol) em MeCN (5 ml). O produto bruto foipurificado por meio de MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando88 mg (69 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOL-D4) δ 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,65 (s, 9 H), 1,69 - 1,93 (m, 4H), 1,98 - 2,19 (m, 4 H), 2,21 - 2,34 (m, 1 H), 3,73 - 3,82 (m, 4 H), 4,51 (d,J=7,42 Hz, 2 H), 7,84 (dd, J=8,59, 1,76 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,59 Hz, 1 H),8,13 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 426,2.
Exemplo 109
2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5 -C1 H-pirazol-1 -ilsulfonil)-1H-benzimidazolSeguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-?-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (202 mg, 0,5 mmol) e pirazol (186 mg, 2,7 mmol)em MeCN (6 ml). O produto bruto foi purificado por meio de MPLC usandoHex/EtOAc (1:1) em sílica-gel, dando 164 mg (75 %) de um sólido brancocomo o composto titular. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,43 -1,54 (m, 1 H), 1,56 (s, 9 H), 1,59 - 1,80 (m, 4 H), 2,01 - 2,22 (m, 3 H), 2,49 -2,79 (m, 1 H), 4,24 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,38 (dd, J=2,73, 1,56 Hz, 1 H), 7,43(d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H),8,15 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ =437,3; Cale. analit. para C21H26F2N4O^O,2 H2O (440,13): C, 57,31; H, 6,05;N, 12,73; Encontrado: C, 57,23; H, 6,05; N, 12,83.
Exemplo 110
1 -((2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil~l-1 H-benzimidazol-5-il) sulfoniDazetidin-3-ol
<formula>formula see original document page 153</formula>
Cloridrato de 3-hidroxiazetidina (162 mg, 1,5 mmol) foidissolvido em 7 ml de diclorometano seco. Adicionou-se NJV-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol) e a mistura foi resfriada a 0°C.Adicionou-se lentamente cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (400 mg, 1 mmol) à mistura dereação que foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura foi diluída com EtOAc que foi lavada com água, depois salmoura esecada sobre Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo dando um produtobruto que foi purificado por meio de LCMS usando coluna com alto pH egradiente de acetonitrila de 40-70 % dando 340 mg (62 %) de um sólidobranco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,56- 1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,73 - 1,84 (m, 4 H), 2,01 - 2,14 (m, 3 H), 3,45 -3,51 (m, 2 H), 4,01 (dd, J=8,79, 6,84 Hz, 2 H), 4,34 - 4,43 (m, 1 H), 4,58 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,18 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 442,3; Cale. analit. paraC2IH29F2N3O3S + 4,9 C2HO2F3 + 5,0 H2O + 2,7 CH3CN: C, 39,47; H, 4,14; N,6,31; Encontrado: C, 39,48; H, 4,14; N, 6,30.
Exemplo 111
1 -({2-t-Butil-1 - IY4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)azetidin-3-il etilearbamato
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-li/-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-ol (100 mg, 0,23mmol) em 2 ml de diclorometano seco adicionou-se trietilamina (3 ul, 0,023mmol) e isocianato de etila (0,11 ml, 1,4 mmol), respectivamente. A misturade reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e entãoconcentrada. O produto bruto foi purificado por meio de LCMS usandocoluna com pH elevado com gradiente de 40 a 70 % de acetonitrila dando 100mg (85 %) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,00 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,48 - 1,57 (m, 2 H), 1,59 (s, 9H), 1,63 - 1,83 (m, 4 H), 2,04 (d, J=26,56 Hz, 2 H), 2,18 - 2,31 (m, 1 H), 3,00(q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,63 (dd, J=9,18, 5,08 Hz, 2 H), 4,01 - 4,09 (m, 2 H),4,42 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 7,79 - 7,84 (m, 1 H), 8,10 (s, 1H); MS (APPI) (M+H)+= 513,3; Cale. analit. para C24H34F2N4O4S + 1,1 TFA:C, 49,32; H, 5,54; N, 8,78; Encontrado: C, 49,31; H, 5,42; N, 8,59.Exemplo 112 e 113
(2S)4-({2-t-butil-1 - r(4,4-difluorociclo-hexiDmetil1 -1 H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-etilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
(2R)4-( í 2-t-butil-1 - [( 4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-etilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Etapa A: 4-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-etilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ácido 4-( {2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)morfolino-2-carboxílico (500 mg, 1 mmol) (ver asetapas BeCa seguir para a preparação) foi dissolvido em DMF (10 ml).Adicionou-se cloreto de etilamina (122 mg, 1,5 mmol) e NJf-diisopropiletilamina (1 ml, 5 mmol) e a mistura de reação foi resfriada a 0°C.
Adicionou-se de maneira fracionada HATU (456 mg, 1,2 mmol) e a reaçãofoi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foiconcentrada, extraída com EtOAc e lavada com bicarbonato de sódio, água,depois salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto foipurificado por meio de LCMS usando coluna com alto pH e gradiente de 40 a70 % de acetonitrila dando 200 mg (40 %) como mistura racêmica sólidabranca do composto titular. Os dois enantiômeros foram separados em umacoluna quiral com OD [densidade óptica] de 5 mícrons usando 20 % deetanol/hexano.
Exemplo 112 (iosômero-1): RMN 1H (400 MHz, METANOL-
D4) δ 1,04 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,46 - 1,56 (m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,61 - 1,70(m, 3 H), 1,70 - 1,81 (m, 1 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 2,39(m, 1 H), 2,74 (q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,17 (dd, J=7,23, 3,91 Hz, 2 H), 3,68 (m, 1H), 3,87 - 3,94 (m, 1 H), 4,01 (dd, J=10,45, 2,83 Hz, 2 H), 4,40 (d, J=7,62 Hz,2 H), 7,64 (dd, J=8,59, 1,56 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d,J=I,76 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+ = 527,3; Cale. analit. paraC2jH29F2N3O3S + 4,9 C2HO2F3 + 5,0 H2O + 2,7 CH3CN: C, 39,47; H, 4,14; N,6,31; Encontrado: C, 39,48; H, 4,14; N, 6,30.
Exemplo 113 (iosômero-2): RMN 1H (400 MHz, ΜΕΤΑΝΟΕ-Ι 5 D4) δ 1,04 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,46 - 1,56 (m, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 1,61 - 1,70(m, 3 H), 1,70-1,81 (m, 1 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 2,39(m, 1 H), 2,74 (q, J=7,23 Hz, 2 H), 3,17 (dd, J=7,23, 3,91 Hz, 2 H), 3,68 (m, 1H), 3,87 - 3,94 (m, 1 H), 4,01 (dd, J=I0,45, 2,83 Hz, 2 H), 4,40 (d, J=7,62 Hz,2 H), 7,64 (dd, J=8,59, 1,56 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d,J=I,76 Hz, 1 H). MS (APPI) (M+H)+= 527,3; Cale. analit. paraC25H36F2N4O4S + 1,7 TFA: C, 47,34; H, 5,27; N, 7,78; Encontrado: C, 47,44;H, 5,20; N, 7,71.
Etapa B: Cloridrato de ácido morfolino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Adicionou-se (R,S)-Boc-2-carboximorfolina (3 g, 13 mmol) aHCl 4 N em dioxano (15 ml) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Remoção do solventefoi produzida 2,2 g (100 %) do produto desejado como um sal de HCl. RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 2,79 - 2,86 (m, 1 η), 2,87 - 2,94 (m, 2 Η),3,21 (dd, J=12,50, 3,52 Hz, 1 Η), 3,51 (m, 1 Η), 3,79 (m, 1 Η), 4,07 (dd,J=9,77, 3,12 Hz, 1 Η).
Etapa C: Ácido 4-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)morfolino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-sulfonila (1,6 g, 4 mmol), jV^V-diisopropiletilamina (3,5 ml,mmol) e cloridrato de ácido morfolino-2-carboxílico (1,0 g, 6 mmol) em10 cloreto de metileno (10 ml). Obteve-se 1,5 g de produto bruto que foi passadoà etapa A. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,53 (d, J= 13,67 Hz, 2 H),1,59 (s, 12 H), 1,63 - 1,78 (m, 6 H), 1,98 - 2,12 (m, 3 H), 3,22 (q, J= 7,36 Hz,1 H), 3,72 (m, 1 H), 4,42 (d, J= 7,42 Hz, 2 H), 7,69 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,81(d, J= 8,40 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H).
Exemplo 114 e 115
(2SV2-t-Butil-5-IY 4-metilpiperidin-1 -iPsulfonill-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo ο mesmo procedimento do Exemplo 112, Etapa
A, usando ácido 4-({2-/-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-li/-benzimidazol-5-il}sulfonil)morfolino-2-carboxílico (500 mg, 1 mmol),iV,Af-diisopropiletilamina (1 ml, 5 mmol), cloridrato de isopropilamina(143 mg, 1,5 mmol) e HATU (456 mg, 1,2 mmol) em (10 ml) DMF. Oproduto bruto foi purificado por meio de LCMS usando coluna de pHeivado com gradiente de 40 a 70 % de acetonitrila dando 410 mg (76 %)como mistura racêmica sólida branca do composto titular. Os doisenantiômeros foram separados em uma coluna quiral com OD de 5mícrons usando 20 % de etanol/hexano.
Exemplo 114 (isômero 1): [a]D: -49,6° (c = 1,05, MeOH);RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,97 (d, J=6,64 Hz, 3 H), 1,02 (d,J=6,64 Hz, 3 H), 1,38 - 1,47 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,53-1,61 (m, 3 H),1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,89 - 2,02 (m, 2 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 2,31 (m, 1H), 3,48 (d, J= 13,09 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,78 - 3,84 (m, 1 H), 3,84 -3,89 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=IO,35, 2,93 Hz, 2 H), 4,31 (d, J=7,42 Hz, 2 H),7,57 (dd, J=8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=I,76Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 541,3; Cale. analit. para C26H38F2N4O4S +1,1 TFA: C, 50,85; H, 5,92; N, 8,41; Encontrado: C, 50,93; H, 5,88; N,7,75;
Exemplo 115 (isômero 2): [a]D: +50,0° (c = 1,05, MeOH);RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,97 (d, J=6,64 Hz, 3 H), 1,02 (d,J=6,64 Hz, 3 H), 1,38 - 1,47 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,53 - 1,61 (m, 3 H),1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,89 - 2,02 (m, 2 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 2,31 (m, 1H), 3,48 (d, J= 13,09 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,78 - 3,84 (m, 1 H), 3,84 -3,89 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=10,35, 2,93 Hz, 2 H), 4,31 (d, J=7,42 Hz, 2 H),7,57 (dd, J=8,69, 1,46 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=I,76Hz, 1 H).MS (APPI) (M+H)+= 541,3; Cale. analit. para C26H38F2N4O4S +2,0 TFA: C, 46,87; H, 5,24; N, 7,29; Encontrado: C, 46,90; H, 5,18; N,7,18.Exemplo 116
(2RV4-C ( 2-t-Butil-1 - r(4,4-difluorociclo-hexi0metil1 -1 H-benzimidazol-5 -iü sulfonilVN-metilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 112, Etapa A,usando ácido 4-({2-^butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l/f-benzimidazol-5-il}sulfonil)morfolino-2-carboxílico (500 mg, 1 mmol), jV^Y-diisopropiletilamina(1 ml, 5 mmol), metilamina (0,75 ml, 2,OM em THF, 1,5 mmol) e HATU (456mg, 1,2 mmol) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado por meio deLCMS usando coluna com pH elevado e gradiente de acetonitrila de 40 a 70 %dando 400 mg (78 % de rendimento) como mistura racêmica sólida branca do
composto titular. Os dois enantiômeros foram separados em uma coluna quiral
com OD de 5 mícrons usando 20 % de etanokhexano. [a]D: +37,4 (c = 1,00,
MeOH). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,37 - 1,46 (m, 2 H), 1,48 (s, 9H), 1,53 - 1,73 (m, 4 H), 1,88 - 2,01 (m, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H),2,59 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,77 - 3,85 (m, 1 H), 3,87 - 3,96(m, 2 H), 4,30 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,54 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 7,67 (d,J=8,59 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=I,76 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 513,3; Cale.
analit. para C24H34F2N4O4S + 1,5 TFA: C, 47,44; H, 5,23; N, 8,20; Encontrado: C,
47,54; H, 4,91; N, 8,00.
Exemplo 117
(3R)-1 -((2-t-Butil-I-IT 4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il) sulfonil)pirrolidin-3 -ol
<formula>formula see original document page 159</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, usandocloreto de 2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-sulfonila (50 mg, 0,12 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,48 mmol) ecloridrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol (23 mg, 0,19 mmol) em (1 ml) cloreto demetileno. O produto bruto foi purificado por meio de LCMS usando colunacom pH elevado e gradiente de acetonitrila de 40 a 70 %, dando 42 mg (61 %de rendimento) de um sólido branco como o composto titular. RMN 1H (400MHz, METANOl-D4) δ 1,43 - 1,52 (m, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,60 - 1,69 (m, 3H), 1,90 - 2,01 (m, 3 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 3,05 - 3,11 (m, 1 H), 3,20 - 3,25(m, 2 H), 3,26 - 3,34 (m, 3 H), 4,13 - 4,18 (m, 1 H), 4,44 (d, J=7,62 Hz, 2 H),7,81 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 7,89 - 7,93 (m, 1 H), 8,04 (d, J= 1,17 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 455,2; Cale. analit. para C22H3IF2N3O3S + 1,3 TFA +0,50 H2O + 0,2 CH3CN: C5 48,75; H, 5,46; N, 7,16; Encontrado: C, 48,78; H,5,48; N, 7,11.
Exemplo 118
N-[(3R)-1 -((2-t-Butil- I-[(4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3 -ill acetamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (300 mg, 0,74 mmol), A^V-diisopropiletilamina (0,5ml, 3 mmol) e (3R)-(+)-3-acetamidopirrolidina (142 mg, 1,1 mmol) em (1 ml)cloreto de metileno. O produto bruto foi purificado por meio de LCMSusando coluna com pH elevado e gradiente de acetonitrila de 40 a 70 % dandomg (4 % de rendimento) de um sólido branco como o composto titular.25 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,51 - 1,65 (m, 3 H), 1,69 (s, 9 H),1,71 - 1,77 (m, 4 Η), 1,78 (s, 3 Η), 1,93 - 2,12 (m, 3 Η), 2,21 - 2,33 (m, 1 Η),3,15 (dd, J=IO,35, 4,69 Hz, 1 Η), 3,21 - 3,28 (m, 1 Η), 3,37 - 3,49 (m, 2 Η),4,00 - 4,11 (m, 1 Η), 4,58 (d, J=7,42 Hz, 2 Η), 7,91 (d, J=8,59 Hz, 1 Η), 8,09(d, J=8,79 Hz, 1 Η), 8,12 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 496,6; Cale. analit.para C24H34F2N4O3S + 4,2 TFA + 2,9 H2O + 2,4 CH3CN: C, 39,67; H, 4,58;N, 7,16; Encontrado: C, 39,69; H, 4,61; N, 7,96.
Exemplo 119
(3 S V1 -( (2-t-Butil- l-r(4,4-difluorociclo-hexil)metill-lH-benzimidazol-5-il) sulfonil)pirrolidin-3 -amina
<formula>formula see original document page 161</formula>
Etapa A: (3S)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)pinOlidin-3-amina
<formula>formula see original document page 161</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 112, etapa B,usando [(35)-1 -( {2-/-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- 1/f-benzimidazol-5-il}sulfonil)pinOlidin-3-il]carbamato de í-butila (2,8 g, 5mmol) (ver a etapa B a seguir para a preparação), e HCl 4N em dioxano (50ml). Rendimento: 2,0 g (82 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,45 -1,56 (m, 3 H), 1,63 (s, 9 H), 1,65 - 1,80 (m, 4 H), 1,94 - 2,05 (m, 2 H), 3,10 -3,18 (m, 1 H), 3,33 - 3,42 (m, 2 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H),3,70 - 3,80 (m, 1 H), 4,53 (d, J=7,23 Hz, 2 H), 7,96 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,11(d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 455,3; Cale. analit.para C22H32F2N4O2S + 2,5 HCl + 1,2 H2O: C, 46,57; H, 6,56; N, 9,88;Encontrado: C, 46,73; ?, 6,55; ?, 9,40.
Etapa B: [(35)-1 -({2-/-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-il]carbamato de t-butila
<formula>formula see original document page 162</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (2 g, 5 mmol), iV^V-diisopropiletilamina (3,5 ml, 20mmol) e (3S)-(-)-3-(í-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1,4 g, 7,5 mmol) in(10 ml) cloreto de metileno. O produto bruto foi purificado por meio de10 MPLC em sílica-gel usando de 8 a 70 % de EtOAc/hexano. Rendimento: 2,77g (100 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) d 1,35 (s, 9 H) 1,52 (d,J=Il,72 Hz, 4 H) 1,58 (s, 9 H) 1,62 - 1,73 (m, 4 H) 1,75 - 1,81 (m, 1 H) 1,93 -2,00 (m, 1 H) 3,03 - 3,10 (m, 1 H) 3,24 - 3,29 (m, 2 H) 3,35 - 3,47 (m, 3 H)4,40 (d, J=I,Al Hz, 2 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,09 (d, J= 1,37 Hz, 1 H).
Exemplo 120
N- G(3 SV1 -( (2-t-Butil-1 - r(4,4-difluorociclo-hexil)metill -1 H-benzimidazol-5 -il}sulfonil)pirrolidin-3-illciclopropanocarboxamida
Cloridrato de (3S)-l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-amina (200 mg, 0,41mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 ml) seguido de adição de NiN-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,64 mmol). A mistura de reação foi resfriada aO0C seguido de adição de cloreto de ciclopropanocarbonila (43 mg, 0,41mmol) por gotejamento e a mistura foi deixada aquecer à temperaturaambiente. A reação foi extinta com metilamina e concentrada sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado em LCMS usando coluna com pH baixo egradiente de acetonitrila de 30 a 60 % dando 160 mg (65 %) de sólido brancocomo composto titular. [<x]D -2,2 0 (c = 0,98, MeOH); RMN 1H (400 MHz5METANOl-D4) δ 1,45 - 1,56 (m, 3 H), 1,63 (s, 9 H), 1,65 - 1,80 (m, 4 H),1,94 - 2,05 (m, 2 H), 3,10 - 3,18 (m, 1 H), 3,33 - 3,42 (m, 2 H), 3,46 - 3,54(m, 1 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 4,53 (d, J=7,23 Hz, 2 H),7,96 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H); MS (ESI)(M+H)+=523; Cale. analit. para C26H36F2N4O3S + 2,0 TFA: C, 48,00; H, 5,10;N, 7,46; Encontrado: C, 48,15; H, 5,02; N, 7,25.
Exemplo 121
N-1Y3 S)-l-( {2-t-Butil-l-r(4,4-difIuorociclo-hexil)metil1-lH-benzimidazol-5-insulfonil)pirrolidin-3-illpropanamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 120, usandocloreto de (3 S)-1 -({2-í-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-amina (200 mg, 0,41 mmol), NJV-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,64 mmol), anidrido propiônico (53 μl, 0,41mmol) em cloreto de metileno (3 ml). O produto bruto foi purificado emLCMS usando coluna com baixo pH e gradiente de acetonitrila de 30 a 60 %dando 160 mg (62 %) de sólido branco como composto titular. [a]D -2,9 0 (c= 1,10, MeOH); RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,01 (t, J=7,62 Hz, 3H), 1,56 - 1,65 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,72 - 1,83 (m, 5 H), 1,95 - 2,04 (m, 3Η), 2,04 - 2,12 (m, 2 Η), 2,22 - 2,31 (m, 1 Η), 3,15 (dd, J=IO,45, 4,98 Hz, 1Η), 3,25 - 3,29 (m, 1 Η), 3,44 (dd, J=IO,55, 6,25 Hz, 1 Η), 3,46 - 3,51 (m, 1Η), 4,02 - 4,09 (m, 1 Η), 4,58 (d, J=7,62 Hz, 2 Η), 7,94 (dd, J=8,79, 1,76 Hz,1 Η), 8,09 (d, J=8,79 Hz, 1 Η), 8,15 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+=511; Cale. analit. para C25H36F2N4O3S + 1,8 TFA + 0,2 H2O: C, 47,74; H,5,35; N, 7,79; Encontrado: C, 47,75; H, 5,33; N, 7,78.
Exemplo 122
N-IY 3 SV1 { 2-t-Butil-1 - IT4,4-difluorociclo-hexinmetin-1 H-benzimidazol-5 -il}sulfonil)pirrolidin-3-il]acetamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 120, usando(3 S)-1 -({2-t-butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-amina (200 mg, 0,41 mmol), TV^-diisopropiletilamina(0,3 ml, 1,64 mmol), anidrido acético (39 μl, 0,41 mmol) em cloreto demetileno (3 ml). O produto bruto foi purificado em LCMS usando coluna combaixo pH e gradiente de acetonitrila de 30 a 60 % dando 160 mg (64 %)sólido branco como composto titular. [a]D -3,4 0 (c = 1,10, MeOH); RMN 1H(400 MHz, METANOL-D4) δ 1,53 - 1,65 (m, 3 H), 1,70 (s, 9 H), 1,72 - 1,77(m, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,95-2,13 (m, 4 H), 2,21 - 2,33 (m, 1 H), 3,16 (dd,J=10,35, 4,69 Hz, 1 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 3,39 - 3,42 (m, 1 H), 3,43 - 3,50(m, 1 H), 4,01 - 4,09 (m, 1 H), 4,59 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,79,1,56 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+=497;Exemplo 123 e 124
(2SV4-C (2-t-butil-1 - IY 4,4-difluorociclo-hexinmetill -1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil VN-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
(2R)-4-((2-t-Butil-14f4^-difluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
Etapa A. (2i?)-4-({2-í-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-A^-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (1,1 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma solução detrifluoroacetato de 2-[(ciclopropilamino)carbonil]morfolin-4-io (0,92 g, 3,2mmol) (ver a etapa B a seguir para a preparação) e DIPEA (1,5 ml, 8,1 mmol)em DCE a 80°C. A mistura de reação foi agitada durante lhe lavada comsolução saturada de NaHCC>3, água e salmoura. O solvente foi concentradodando o composto titular racêmico como sólido branco. Os enantiômerosforam separados por meio de HPLC preparativa quiral dando os compostostitulares.Exemplo 123 (iosômero-1): 76 mg (4 %); [a]D: -35,1° (c =
1,29, CD3OD); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,39 - 0,53 (m, 2 H), 0,62 -0,75 (m, 2 H), 1,49 - 1,65 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,70 - 1,86 (m, 4 H), 2,00 -2,14 (m, 2 H), 2,24 (dd, J=I 1,62, 10,45 Hz, 2 H), 2,45 (td, J=I 1,52, 3,32 Hz,1 H), 2,57 - 2,66 (m, 1 H), 3,60 (d, J=I 1,52 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,86 -3,94 (m, 1 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 4,56 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,88 (dd,J=8,69, 1,66 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=I,56 Hz, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 539,3.
Exemplo 124 (iosômero-2): Rendimento: 70 mg (4 %); [a]D+40,2° (c = 1,05, CD3OD); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,40 - 0,54 (m, 2H), 0,62 - 0,74 (m, 2 H), 1,48 - 1,63 (m, 2 H), 1,65 (s, 9 H), 1,68 - 1,76 (m,J= 15,62 Hz, 4 H), 1,77 - 1,84 (m, 1 H), 1,99 - 2,13 (m, 2 H), 2,22 (dd,J=I 1,43, 10,45 Hz, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 2,57 - 2,66 (m, 1 H), 3,67 (td,J=I 1,47, 2,83 Hz, 1 H), 3,86 - 3,93 (m, 1 H), 3,96 - 4,06 (m, 2 H), 4,52 (d,J=7,42 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1 H),8,09 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 539,3.
Etapa B. Trifluoroacetato de 2-[(ciclopropilamino)carbonil]morfolin-4-io
<formula>formula see original document page 166</formula>
HATU (3,7 g, 9,7 mmol) e ciclopropilamina (0,53 g, 9,3mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-{t-butoxicarbonil)morfolino-2-carboxílico (2,0 g, 8,9 mmol) em DMF. Amistura de reação foi agitada durante 3 h e o solvente foi concentrado. Oresíduo foi recuperado em EtOAc e lavado com solução saturada de NaHCO3,água e salmoura. O solvente foi concentrado e o sólido bege resultante foitratado com TFA (50 ml) durante 3 h. O solvente foi concentrado dando ocomposto titular como óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional. Rendimento: 2,1 g (99 %).Exemplo 125
1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil1 -1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 72, etapa A,usando HATU (87 mg, 0,22 mmol), ácido l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-lH-pirazol-4-carboxílico (100mg, 0,20 mmol), DIPEA (0,36 ml, 2,8 mmol) e amônia gasosa em DMF (6ml). O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida usando de 10 a 90 % de MeCNZH2O e liofilizado dando o compostotitular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 46 mg (46 %); RMN1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,60 (s, 9 H), 1,62-1,71 (m, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 1 H), 1,96 - 2,10 (m, 4 H), 2,11 - 2,26 (m, 1 H), 4,44 (d,J=7,42 Hz5 2 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,06 (d, J=0,59Hz, 1 H), 8,36 (d, J= 1,56 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=0,59 Hz, 1 H); MS (ESI)(M+H)+479,9.
Exemplo 126
1 -((2-t-Butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil~l -1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
Etapa A. 1 -({2-t-butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-metil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
HATU (0,24 g, 0,64 mmol) e metilamina (0,32 ml, 2 M emTHF5 0,64 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1 -({2-í-butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]- l//-benzimidazol-5-il} sulfonil)- l//-pirrol-3-carboxílico (0,28 g, 0,58 mmol) (ver etapas B, C, D, E, F, G, Η, I, e J seguirpara a preparação) e DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) em DMF (5 ml). A misturade reação foi agitada durante Iheo solvente foi concentrado. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida usandode 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o salde TFA correspondente. Rendimento: 0,13 g (55 %); RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,15 - 1,33 (m, 1 H), 1,33 - 1,58 (m, 4 H), 1,59 - 1,67 (m, 10 H),1,67-1,81 (m, 1 H), 1,90 - 2,27 (m, 1 H), 2,90 (d, J=4,88 Hz, 3 H), 4,19 -4,34 (m, 2 H), 4,36 - 4,98 (m, 1 H), 6,49 - 6,59 (m, 1 H), 6,58 - 6,89 (m, 1 H),7,04 - 7,15 (m, 1 H), 7,42 - 7,58 (m, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 1 H), 7,82 - 7,95(m, 1 H), 8,48 - 8,65 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 475,3.
Etapa B: [(4-fluorociclohex-3-en-l-il)metil]carbamato de í-butila
<formula>formula see original document page 168</formula>
4-N-Boc-aminometil ciclo-hexanona (4,95 g, 21,8 mmol) foidissolvido em THF (80 ml). Adicionou-se DAST (4,3 ml, 32,7 mmol) porgotejamento e a solução foi agitada a 50°C durante 5 h. O solvente foiconcentrado e o produto foi purificado por meio de cromatografia de flash emsílica-gel usando hexanos/EtOAc (3:1) como eluente. Rendimento: 1,62 g (30%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 - 1,42 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,70 -1,80 (m, 2 H), 1,82 - 1,90 (m, 1 H), 2,09 - 2,17 (m, 1 H), 2,17 - 2,29 (m, 2 H),3,04 - 3,11 (m, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 5,11 - 5,19 (m, 1 H).
Etapa C: Cloridrato de [(4-fluorociclohex-3-en-l-il)metil]amina
<formula>formula see original document page 169</formula>
[(4-Fluorociclo-hex-3-en-l-il)metil]carbamato de Z-butila (1,62g, 7,06 mmol) foi agitado em 25 ml de IM de HCl/AcOH à temperaturaambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado e o produto foi precipitada eméter, filtrado e secado sob vácuo. Rendimento: 1,13 g (97 %). RMN 1H (400MHz5 CD3OD) δ 1,44 - 1,53 (m, 1 H), 1,80 - 1,89 (m, 2 H), 1,90 - 1,98 (m, 1H), 2,16 - 2,23 (m, 2 H), 2,26 - 2,34 (m, 1 H), 2,88 (d, J=6,25 Hz, 2 H), 5,12 -5,19 (m, 1 H).
Etapa D: 7V-(4-{[(4-Fluorociclohex-3-en-l-il)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acetamida (460 mg, 2,32 mmol) ecloridrato de [(4-fluorociclo-hex-3-en-l-il)metil]amina (350 mg, 2,11 mmol)foram agitados em 20 ml de EtOH contendo TEA (0,735 ml, 5,28 mmol) a75°C durante 48 h. O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido emEtOAc e lavado com KHSO4 aquoso a 5 %, solução aquosa saturada deNaHCO3, salmoura e secado sobre MgS04 anidro. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de flash em sílica-gel usandohexanos/acetona (2:1) como eluente. Rendimento: 553 mg (85 %). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1,51 - 1,61 (m, 1 Η), 1,84 - 1,93 (m, 1 Η), 1,96 - 2,03(m, 2 Η), 2,16 - 2,18 (m, 3 Η), 2,22 - 2,32 (m, 3 Η), 3,26 (td, J=6,05, 2,93 Hz,2 Η), 5,19 (dt, J=I6,45, 2,61 Hz, 1 Η), 6,84 (d, J= 9,37 Hz, 1 Η), 7,21 (s, 1 Η),7,79 (dd, J= 9,18, 2,54 Hz, 1 Η), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 2 Η).
Etapa E: Ν-(3 -Amino-4- {[(4-fluorociclo-hexil)metil] amino } fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
N-(4- {[(4-Fluorociclo-hex-3-en-1 -il)metil] amino} -3-nitrofenil)acetamida (340mg, 1,11 mmol) foi dissolvida em 25 ml de EtOAccontendo uma quantidade catalítica de 10 % de Pd/C. A solução foi sacudidasob atmosfera de H2 (40 psi [276 kPa]) usando um dispositivo dehidrogenação de Parr à temperatura ambiente durante 48h. A solução foifiltrada através de Celite e o solvente foi evaporado. Rendimento: 308 mg (99%). MS (ESI) (M+H)+ = 279,95.
Etapa F: N- {2-t-Butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il}acetamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
N-( 3 - Amino-4- {[(4-fluorociclo-hexil)metil] amino } fenil)acetamida (300 mg, 1,07 mmol) e DMAP (25 mg, 0,214 mmol) foramdissolvidos em DCM (10 ml). Cloreto de trimetilacetila (0,145 ml, 1,18mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução foi agitada à temperaturaambiente durante 1 h. A solução foi lavada com solução aquosa de NaHCO3,salmoura e secada sobre MgSO4 anidro. O resíduo foi dissolvido em 5 ml deAcOH e foi aquecido a 150°C durante 2,5 h usando um aparelho de micro-ondas Personal Chemistry. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvidoem EtOAc e lavado com solução aquosa de NaHCO3, salmoura e secadosobre MgSO4 anidro. O produto bruto foi purificado por meio decromatografia de flash em sílica-gel usando acetona/hexano (2:1) comoeluente. Rendimento: 196 mg (53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 -
5 1,25 (m, 2 H), 1,37 - 1,45 (m, 1 H), 1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,54 - 1,57 (m, 9 H),1,70 - 1,78 (m, 2 H), 1,70 - 1,77 (m, 1 H), 2,02 - 2,08 (m, 1 H), 2,10 - 2,17(m, 1 H), 2,19 - 2,21 (m, 3 H), 4,12 - 4,19 (m, 2 H), 4,53 -4,90 (m, 1 H), 7,21- 7,29 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 7,64 - 7,67 (m, 1 H).
Etapa G: 2-í-Butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-amina
<formula>formula see original document page 171</formula>
N- {2-í-Butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]- l/Z-benzimidazol-5-il}acetamida (190 mg, 0,550 mmol) foi aquecida em 5 ml de 2 M deHCl/EtOH (1:1) a 120°C durante 1 h usando um aparelho de micro-ondasPersonal Chemistry. O solvente foi evaporado. O resíduo foi basificado com2M de NaOH e extraído (3X) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada comsolução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2SO4 anidro. O solventefoi evaporado. Rendimento: 154 mg (92 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ1,28 - 1,39 (m, 2 H), 1,41 - 1,50 (m, 1 H), 1,53 - 1,59 (m, 1 H), 1,61 - 1,64(m, 9 H), 1,69 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 1,95 - 2,22 (m, 3 H), 4,37 - 4,83 (m, 3 H),7,11 - 7,13 (m, 1 H), 7,15 - 7,18 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H).
Etapa H. Cloreto de 2-í-butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]- l/Z-benzimidazol-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 171</formula>Uma solução de NaNO2 (0,21 g, 3,0 mmol) em água (0,5 ml)
foi adicionada lentamente a uma solução de 2-í-Butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-li/-benzimidazol-5-amina (0,84 g, 2,7 mmol) em 6 ml deAcOH/HCl (1:2) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C. Amistura de reação foi adicionada a uma mistura de SO2 líquido (~6 ml),CuCl2 2H20 (0,19 g, 1,1 mmol) e AcOH (3 ml) a -20°C. A mistura resultantefoi deixada aquecer a 0°C e agitada durante 3 h. A mistura de reação foidespejada sobre gelo (50 ml) enquanto se agitava vigorosamente. A misturade reação extinta foi agitada durante 30 min a 0°C. O produto foi extraído com DCM frio e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobreNa2SO4 anidro. O solvente foi concentrado dando o composto titular purocomo sólido bege. Rendimento: 0,98 g (92 %); MS (ESI) (M+H)+= 387,2.
Etapa I. 1 -({2-í-Butil- l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)- lH-pirrol-3 -carbaldeído
<formula>formula see original document page 172</formula>
lH-pirrol-3-carbaldeído (0,13 g, 1,4 mmol) em THF (30 ml) a 0°C. A misturade reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante lheresfriada a 0°C. Adicionou-se cloreto de 2-?-butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (0,37 g, 0,96 mmol) à mistura dereação e isto foi agitado durante 1 h. A mistura de reação foi extinta comsolução saturada de NaHCOs (30 ml) e o solvente foi concentrado.Adicionou-se água (50 ml) ao resíduo e o produto foi extraído com DCM(tratamento). O solvente foi concentrado e o produto foi purificado por meiode MPLC em sílica-gel usando de 50 a 80 % de EtOAc/heptano dando ocomposto titular como sólido branco. Rendimento: 0,25 g (57 %); MS (ESI)(M+H)+= 445,9.
Etapa J. Ácido l-({2-?-butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Adicionou-se Oxone® (0,36 g, 0,53 mmol) a uma solução de1 -( { 2-í-butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil] -1 //-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-l//-pirrol-3-carbaldeído (0,23 g, 0,53 mmol) em DMF (15 ml). A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e o solventefoi concentrado. O produto foi recuperado em DCM, lavado com solução deHCl a 10 %, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro. O solvente foiconcentrado dando o composto titular puro como sólido branco. Rendimento:0,26 g (99 %). MS (ESI) (M+H)+= 462,1.
Exemplo 127
l-( {2-t-Butil-1 - r(4-fluorociclo-hexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 126, etapa A,usando amônia gasosa, HATU (58 mg, 0,15 mmol), ácido l-({2-í-butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirrol-3-carboxílico (64 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (30 ul, 0,17 mmol) em DMF (5 ml).
0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida usando de 10 a 90 % de MeCNZH2O e liofilizado dando o compostotitular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 29 mg (36 %); RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 - 1,34 (m, 1 H), 1,34 - 1,53 (m, 4 H), 1,52 - 1,64(m, 10 H), 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,88 - 2,24 (m, 1 H), 4,15 - 4,28 (m, 2 H),4,33 - 4,97 (m, 1 H), 6,63 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 H), 7,09 - 7,22 (m, 1 H),7,40 - 7,53 (m, 1 H), 7,76 (dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H), 7,81 - 7,91 (m, 1 H),8,32 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 461,2.
Exemplo 128
1 -({2-t-Butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-ciclopropil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 126, etapa A,usando ciclopropilamina (10 mg, 0,17 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol),ácido 1 -({2-í-butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)- l/f-pirrol-3-carboxílico (64 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (30 ul, 0,17mmol) em DMF (5 ml). O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparativa de fase invertida usando de 10 a 90 % de MeCN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 36mg (42 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,59 (m, 2 H), 0,69 - 0,88 (m, 2H), 1,12 - 1,33 (m, 2 H), 1,33 - 1,55 (m, 2 H), 1,57 - 1,70 (m, 10 H), 1,73 (m,3 H), 1,89 - 2,31 (m, 1 H), 2,64 - 2,88 (m, 1 H), 4,24 - 4,38 (m, 2 H), 4,37 -5,02 (m, 1 H), 6,45 - 6,62 (m, 1 H), 6,69 - 6,93 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,49 -7,62 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,79 - 7,96 (m, 1 H), 8,40 - 8,57 (m, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 501,3.
Exemplo 129
1 -((2-t-Butil-1 -|Y4-fluorociclo-hexil)metil"|-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-(2-hidroxietilV 1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 126, etapa A,usando 2-hidroxietilamina (10 mg, 0,17 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol),ácido l-({2-^butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-li7-benzimidazol-5-il}sulfonil)^l//-pirrol-3-carboxílico (64 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (30 ul, 0,17 mmol) emDMF (5 ml O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida usando de 10 a 90 % de MeCNZH2O e liofilizado dando o compostotitular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 26 mg (30 %); RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1,14 -1,30 (m, 1 H), 1,32 -1,51 (m, 3 H), 1,51 - 1,64 (m, 10H), 1,71 (d, J=12,50 Hz, 1 H), 1,89 - 2,24 (m, 3 H), 3,47 (q, J=5,08 Hz, 2 H), 3,60- 3,78 (m, 2 H), 4,16 - 4,32 (m, 2 H), 4,35 - 4,97 (m, 1 H), 6,56 - 6,70 (m, 1 H),7,08 - 7,21 (m, 1 H), 7,40 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 - 7,62 (m, 1 H), 7,71 - 7,87 (m, 2H), 8,30 (d, J=I,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 505,3.
Exemplo 130
1 -((2-t-Butil-1 - |Y4-fluorociclo-hexil)metil~|-1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil)-N-etil-1 H-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 175</formula>Adicionou-se NaH (30 mg, 60 %, 0,74 mmol) a uma soluçãode 7V-etil- l/7-pirrol-3-carboxamida (50 mg, 0,36 mmol) em THF (5 ml) a O0C.A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitadadurante lhe resinada a 0°C. Adicionou-se cloreto de 2-/-butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (90 mg, 0,24 mmol) àmistura de reação e isto foi agitado durante 1 h. A mistura de reação foiextinta com solução saturada de NaHCOs (5 ml) e o solvente foi concentrado.Adicionou-se água (15 ml) ao resíduo e o produto foi extraído com DCM(tratamento). O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa de faseinvertida dando o sal de TFA do composto titular como sólido branco.Rendimento: 46 mg (31 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (t, J=7,23Hz, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,35 - 1,58 (m, 2 H), 1,58 - 1,68 (m, 9 H), 1,68 - 1,79(m, 1 H), 1,95 - 2,23 (m, 2 H), 3,34 - 3,46 (m, 2 H), 4,27 (dd, J= 15,14, 7,52Hz, 2 H), 4,37 - 4,60 (m, 1 H), 4,77 - 4,98 (m, 1 H), 6,52 - 6,58 (m, 1 H), 7,0815 - 7,16 (m, 1 H), 7,45 - 7,58 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,84 - 7,93 (m, 1H), 8,54 (dd, J=I8,85, 1,66 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 437,7.
Exemplo 131:
1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
Ácido 1 -({2-í-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1 //-benzimidazol-5-il}sulfonil)-li/-pirazol-4-carboxílico (56 mg, 0,116 mmol),HATU (53 mg, 0,139 mmol) e etanolamina (8 ul, 0,139 mmol) foram agitadosem 5 ml de DMF contendo DIPEA (30 ul, 0,174 mmol) à temperaturaambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado. O produto foi dissolvido emEtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHC03, salmoura e secadasobre MgSO4 anidro. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado pormeio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.
Rendimento: 36 mg (49 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,45 -1,57 (m, 2 H), 1,60 (s, 9 H), 1,61 - 1,70 (m, 2 H), 1,71 - 1,79 (m, 1 H), 1,81 -1,88 (m, 1 H), 1,98 - 2,09 (m, 3 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,84 (d, ./=7,03 Hz,1 H), 3,40 (t, J= 5,66 Hz, 2 H), 3,63 (t, J=5,66 Hz, 2 H), 4,45 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,92 - 7,97 (m, 1 H), 8,00 - 8,04 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,37 (d, J= 1,56Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 524,3.
Exemplo 132
2-t-Butil-l-r(4,4-difluorociclo-hexinmetill-5-rr3-fluoroazetidin-l-il)sulfonill-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 177</formula>
1 -({2-í-Butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-ol (78 mg, 0,177 mmol) foi dissolvidoem 5 ml de DCM a 0°C sob nitrogênio. Adicionou-se DAST (0,035 ml, 0,266mmol) por gotejamento e a solução foi agitada à temperatura ambientedurante 2 h. Adicionou-se mais 0,035 ml de DAST e a solução foi agitada àtemperatura ambiente durante mais 2 h. A solução foi lavada com soluçãoaquosa saturada de NaHCO3, salmoura e secada sobre MgSO4 anidro. Osolvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio de HPLC de faseinvertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado dando o compostotitular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 37 mg (37 %). RMN1H (400 MHz, METANOl-D4) δ 1,55 (t, 2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,67 - 1,75 (m, 3Η), 1,75 - 1,82 (m, 1 Η), 2,00 - 2,10 (m, 2 Η), 2,20 - 2,29 (m, 1 Η), 3,73 - 3,85(m, 2 Η), 4,05 - 4,16 (m, 2 Η), 4,51 (d, 7=7,42 Hz, 2 Η), 5,00 - 5,21 (m, 1 Η),7,89 (dd, J=8,69, 1,66 Hz, 1 H,) 8,01 (d, ./=8,20 Hz, 1 Η), 8,16 (d, J=I,17 Hz,1 H); MS (ESI) (M+H)+= 443,95.
Exemplo 133
1 -f (2-t-Butil-1 -rftrans-4-fluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil VN-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 178</formula>
Acido l-( {2-í-butil-1 -[(/ra«s-4-fluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-li/-pirazol-4-carboxílico (30 mg, 0,0649 mmol)(ver as etapas BeCa seguir para a preparação), HATU (30 mg, 0,0779mmol) e ciclopropilamina (6 ul, 0,0779 mmol) foram agitados em 1 ml deDMF contendo DIPEA (17 ul, 0,0974 mmol) à temperatura ambiente durante1 h. O solvente foi evaporado. O produto foi dissolvido em EtOAc e lavadocom solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura e secado sobre MgS04 anidro. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio deHPLC de fase invertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizadodando o composto titular como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 25mg (63 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,52 - 0,58 (m, 2 H), 0,72- 0,78 (m, 2 H), 1,24-1,41 (m, 4 H), 1,58 (s, 9 H), 1,60 - 1,67 (m, 2 H), 2,00 - 2,10 (m, 3 H), 2,71 - 2,79 (m, 1 H), 4,34 - 4,55 (m, 3 H), 7,85 - 7,89 (m, 1 H),7,95 - 7,99 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,33 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H); MS(ESI) (M+H)+ = 501,94.Etapa Β: l-({2-t-Butil-l-[(trans-4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carbaldeído
<formula>formula see original document page 179</formula>
Cloreto de 2-í-butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-sulfonila (400 mg, 1,03 mmol), pirazol-4-carboxaldeído (300mg, 3,09 mmol) (ver Exemplo 126, etapa H para a preparação) e DMAP(catalítico) foram agitados em 10 ml de DCM contendo DIPEA (0,90 ml, 5,15mmol) à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi lavada com soluçãoaquosa saturada de NaHCO3, salmoura e secada sobre MgSO4 anidro. Oproduto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash em sílica-gelusando hexanos/EtOAc (1:1) como eluente. Rendimento: 131 mg (28 %).RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,16 - 1,26 (m, 2 H), 1,35 - 1,48(m, 2 H), 1,54 - 1,56 (m, 9 H), 1,72 (dd, ./=8,69, 3,03 Hz, 2 H), 1,95 - 2,04(m, 1 H), 2,11 - 2,19 (m, 2 H), 4,17 - 4,21 (m, 2 H), 4,37 - 4,46 (m, 1 H), 4,50- 4,59 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,69, 1,86 Hz, 1 H),8,08 (s, 1 H), 8,44 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H).
Etapa C: Ácido l-({2-í-butil-l-[(ír<3«5-4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
l-({2-t-Butil-l-[(íra«5-4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carbaldeído (130 mg, 0,291 mmol)e oxona (215 mg, 0,349 mmol) foram agitados em 10 ml de DMF àtemperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado. Oresíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura e secado sobreMgSO4 anidro. Rendimento: 135 mg (99 %). MS (ESI) (M+H)+ = 463,06.Exemplo 134
l-({2-t-Butil-1 - [ftrans-4-fluorociclo-hexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il}sulfonil)-N-etil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 133, etapa A,usando ácido 1 -({2-í-butil- l-[(íra«5-4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico (30 mg, 0,0649 mmol),HATU (30 mg, 0,0779 mmol), DIPEA (0,017 ml, 0,0974 mmol) e etilamina(40 ul, 2 Mem THF, 0,0779 mmol) em DMF (1 ml). O produto foi purificadopor meio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 28 mg (71 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,15 (t,J=I,Ti Hz, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H), 1,61 - 1,68 (m, 2 H), 2,01- 2,09 (m, 3 H), 3,30 - 3,34 (m, 2 H) 4,35 - 4,53 (m, 3 H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 7,97 - 8,02 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,35 (d, J= 1,37 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 489,98.Exemplo 135
1 -(( 2-t-Butil-1 -r(trans-4-fluorociclo-hexil)metil1-1 H-benzimidazol-5-il I sulfonil)-N-(2-hidrc)xietiP-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 181</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 133, etapa A,usando ácido l-({2-í-btil-l-[(/rara-4-fluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico (30 mg, 0,0649 mmol),HATU (30 mg, 0,0779 mmol), DIPEA (0,017 ml, 0,0974 mmol) eetanolamina (0,005 ml, 0,0779 mmol) em DMF (1 ml). O produto foipurificado por meio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 e liofilizado dando o composto titular como o sal de TFAcorrespondente. Rendimento: 28 mg (70 %). RMN 1H (400 MHz,METANOL-D4) δ 1,24 - 1,43 (m, 4 H), 1,58 (s, 9 H), 1,60 - 1,68 (m, 2 H),2,01 - 2,09 (m, 3 H), 3,40 (t, J= 5,76 Hz, 2 H), 3,63 (t, 7=5,76 Hz, 2 H), 4,33 -4,54 (m, 3 H), 7,86 - 7,90 (m, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 8,05 (d, J=0,78 Hz,1 H), 8,34 (d, J=I,37 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 505,90.
Exemplo 136
1 {2-t-Butil- l-íftrans-4-fluorociclo-hexiQmetill-1 H-benzimidazol-5-il} sulfonil VN-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 181</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 133, etapa A,usando ácido 1 -({2-í-butil-1 -[(írara-4-fluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-l//-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 0,0849 mmol),HATU (40 mg, 0,102 mmol), DIPEA (0,023 ml, 0,127 mmol) e metilamina(52 ul, 2 Mem THF, 0,102 mmol) em DMF (1 ml). O produto foi purificadopor meio de HPLC de fase invertida usando de 10 a 50 % de CH3CN/H20 eliofilizado dando o composto titular como o sal de TFA correspondente.Rendimento: 20 mg (39 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,26 -1,40 (m, 4 H), 1,58 (s, 9 H), 1,60 - 1,67 (m, 2 H), 2,01 - 2,09 (m, 3 H), 2,82(s, 3 H), 4,33 - 4,55 (m, 3H), 7,86 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,95 - 7,99 (m, 1 H),8,02 (d, J= 0,59 Hz, 1 H), 8,33 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=0,78 Hz, 1 H);MS (ESI) (M+H)+ = 476,3.Exemplo 137
2-(l-{ r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I azetidin-3-il)-N-etilacetamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa A: 2-( 1 - {[2-/-Butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1 //-benzimidazol-5-il] sulfonil} azetidin-3 -il)-iV-etilacetamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de etilamina (36 mg, 0,44 mmol), DIPEA (1 ml), ácido (1-{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)acético (100 mg, 0,22 mmol) (ver etapa B a seguirpara a preparação) e HATU (161 mg, 0,44 mmol) em DMF (2,5 ml), deu ocomposto titular como seu sal de TFA (32 mg, 23 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,66 (m, 4 H), 1,73 (s, 9 H), 2,28 (d, J = 7,8Hz, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,35 (m, 4 H), 3,88 (t,J=8,0 Hz, 2 H), 4,02 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 4,43 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 6,31 (m, 1H),7,75 (s, 2 H), 8,05 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 477,2.
Etapa B: Ácido (1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} azetidin-3 -il)acético
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (700 mg, 1,9 mmol), cloridrato de ácido azetidin-3-ilacético (495mg, 3,3 mmol) e DIPEA (4 ml) em DAlF (20 ml), obteve-se o compostotitular como um produto bruto (600 mg, 70 %), que foi usado diretamente naEtapa A.
Exemplo 138
2-C1-1 [2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I azetidin-3 -ilV N-(2-fluoroetil)acetamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de (2-fluoroetil)amina (44 mg, 0,44 mmol), DIPEA (1 ml),ácido (1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5- il]sulfonil}azetidin-3-il)acético (100 mg, 0,22 mmol) e HATU (161 mg, 0,44mmol) em DMF (2,5 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA183
(16 mg, 12 %). MS (ESI) (M+H)+495,3.Exemplo 139
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiQ-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil) -N-(2-fluoroetil)-lH-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 31, método B,usando cloridrato de 2-fluoroetilamina (0,70 g, 6,98 mmol), NJV-diisopropiletilamina (2,13 ml, 12,3 mmol), HATU (1,46 g, 3,83 mmol) eácido 1 - {[2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il]sulfonil}-l//-pirrol-3-carboxílico (3,49 mmol) em DAlF (90 ml). O produtobruto foi purificado por meio de MPLC em sílica-gel usando EtOAc dando ocomposto titular como sólido branco. Rendimento: 0,74 g (35 %). RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 1,40 - 1,46 (m, 5 H), 1,51 (dd, J=13,28, 3,71Hz, 2 H), 1,57 (s, 9 H), 3,52 (td, J=26,02, 5,15 Hz, 2 H), 3,86 (dd, J=I 1,52,3,52 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 4,43 (m, 2 H), 6,64 (dd, J=3,32, 1,56Hz, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,80 - 7,83 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 2 H), 8,24(d, J=I, 17 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 491,3.
Exemplo 140
1 - {["2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-(2,2-difluoroetil V1 H-pirrol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 31, método B,usando 2,2-difluoroetilamina (138 mg, 1,7 mmol), AyV-diisopropiletilamina(0,8 ml, 4,4 mmol), HATU (646 mg, 1,7 mmol) e ácido l-{[2-í-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-carboxílico (1,1 mmol) em DMF (15 ml). O produto bruto foi purificado emLCMS usando coluna com pH elevado e gradiente de acetonitrila de 40 a 70% dando 9 mg (2 % de rendimento) do composto titular. RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,43 - 1,51 (m, 3 H), 1,51 - 1,58 (m, 2 H), 1,60 (s, 9 H),3,22 (q, J=7,36 Hz, 1 H), 3,33 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,68 - 3,76(m, 1 H), 3,90 (dd, J=10,64, 3,42 Hz, 2 H), 4,43 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 5,90 (m,1 H), 6,68 (dd, J=3,03, 1,46 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,90- 7,99 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 509,3.
Exemplo 141
N- {[1 -( (2-t-Butil- 1[4,4-difluorociclo-hexiDmetiH-1 H-benzimidazol-5-il|sulfoni0azetidin-3-il]metil Ipropanamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa A: N- {[ 1 -( {2-tButil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)azetidin-3-il]metil}propanamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-sulfonila (81 mg, 0,2 mmol), 7V-(azetidin-3-ilmetil)propanamida (sal de TFA, 102 mg, 0,4 mmol) (ver etapa B a seguirpara a preparação) e DIPEA (1 ml) em CH2Cl2 (10 ml), obteve-se o compostotitular como seu sal de TFA (64 mg, 51 % de rendimento). RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 0,99 (t, J=7,7 Hz, 3H), 1,58 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,73 (m,4H), 2,00 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,04 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,54 (m, 1 H), 3,00(d, J=6,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 3,80 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,57 (d,J=7,5 Hz, 2 H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H);MS (ESI) (M+H)+ =511,3.
Etapa B: 7V-(Azetidin-3-ilmetil)propanamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
Adicionou-se anidrido propanóico (286 mg, 2,2 mmol) emuma solução de 3-(aminometil)azetidina-l-carboxilato de í-butila (200 mg,1,08 mmol) e trietilamina (1 ml) em CH2Cl2 (20 ml) à temperatura ambiente.Após 2 h, a mistura de reação foi condensada. O resíduo foi dissolvido emCH2Cl2 (10 ml) e tratado com TFA (10 ml) à temperatura ambiente durante 1h. Evaporação de solventes deu o produto desejado como seu sal de TFA, quefoi usado diretamente na Etapa A.
Exemplo 142
N- {[1 -( (2-t-Butil- I-IY 4,4-difluorociclo-hexiDmetiH-l H-benzimidazol-5-il I sulfonil)azetidin-3 -illmetil} ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 186</formula>Etapa A: 7V-{[l-({2-í-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]metil}ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 187</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (81 mg, 0,2 mmol), 7V-(azetidin-3-ilmetil)ciclopropanocarboxamida (sal de TFA, 107 mg, 0,4 mmol) (ver etapaB a seguir para a preparação) e DIPEA (1 ml) em CH2Cl2 (10 ml), obteve-se ocomposto titular como seu sal de TFA (39 mg, 31 % de rendimento). RMN 1H(400 MHz, CD3OD) δ 0,64 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,67 (s, 9 H), 1,73 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1 H),3,00 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,48 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,55(d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s,1H); MS (ESI) (M+H)+= 523,3.
Etapa B: N-(Azetidin-3-ilmetil)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 187</formula>
Adicionou-se cloreto de ciclopropanocarbonila (315 mg, 3,0mmol) em uma solução de 3-(aminometil)azetidina-l-carboxilato de í-butila(372 mg, 2,0 mmol) e trietilamina (1 ml) em CH2Cl2 (20 ml) à temperaturaambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi condensada. O resíduo foidissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e tratado com TFA (10 ml) à temperaturaambiente durante 1 h. Evaporação dos solventes deu o produto desejado comoseu sal de TFA, que foi usado diretamente na Etapa A.Exemplo 143
Ν-[(1-{2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1 H-benzimidazol-5-illsulfonil)azetidin-3-il)metillpropanamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A, usando cloreto de 2-^butil-l-(tetraidro-2/7-piran-4-ilmetil)-l/7-benzimidazol-5-sulfonila (74 mg, 0,2 mmol), 7V-(azetidin-3-ilmetil)propanamida (sal deTFA, 102 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (1 ml) em CH2Cl2 (10 ml), obteve-se ocomposto titular como seu sal de TFA (58 mg, 49 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,58 (m, 4 H), 1,69 (s, 9 H), 2,01 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,38 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,99 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,33 (m, 2 H),3,46 (m, 2 H), 3,80 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 4,56 (d, J=7,4 Hz, 2 H),7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1H); MS (ESI)(M+H)+= 477,2.
Exemplo 144
N- ΓΓ1 - (r2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiD-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil) azetidin-3 -il)metil] ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)- l//-benzimidazol-5-sulfonila (74 mg, 0,2 mmol), 7V-(azetidin-3-ilmetil)ciclopropanocarboxamida (sal de TFA, 107 mg, 0,4 mmol) e DIPEA(1 ml) em CH2Cl2 (10 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA(56 mg, 46 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,70 (m, 4H),1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 4 H), 1,71 (s, 9 H), 2,38 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 3,00(d, J=8,0 Hz, 2H), 3,35 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 3,83 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,93(m, 2 H), 4,58 (d, J=7,4 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,16(d, J=8,8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 489,3.Exemplo 145
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-ciclopropil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa A: 1 -{[2-r-Butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetü)-l//-benzimidazol-5-il] sulfonil}-iV-ciclopropil-3 -metil-1 //-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (120 mg, 60 %, 3,0 mmol) auma solução de Ar-ciclopropil-3-metil-l//-pirazol-4-carboxamida (150 mg,0,91 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação) em 8 ml de DMF a -10°C. Após 20 min adicionou-se cloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-sulfonila (150 mg, 0,41 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 10 min a 0°C, extinta com NH4Cl (20 ml) e EtOAc(100 ml). As fases orgânicas foram lavadas com NaCl e secadas sobreNa2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC dando o compostotitular como seu sal de TFA (82 mg, 33 % de rendimento). RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 0,55 (m, 2 H), 0,73 (m, 2H), 1,53 (m, 4 H), 1,59 (s, 9 H),2,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3 H), 2,71 (m, 1H), 3,29 (m, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 4,41(d, J=7,3 Hz, 2 Η), 7,88 (d, J=8,88 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,88 Hz, 1H), 8,29 (s,
1 H), 8,65 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 500,3.
Etapa B: N-Ciclopropil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29 (Etapa B e Cno Método B), usando ácido 3-metil-lH-pirazol-4-carboxí Iico (252 mg, 2,0mmol) e ciclopropilamina (285 mg, 5,0 mmol), obteve-se o composto brutodesejado (310 mg, 94 %), que foi usado diretamente na Etapa A.
Exemplo 146
1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ill sulfonil I -N-etil-3 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
Etapa A: 1 -{[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} N-etil-3 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 145, usandocloreto de 2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (100 mg, 0,27 mmol) e N-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida(150 mg, 1,0 mmol) (ver etapa B a seguir para a preparação), obteve-se ocomposto titular como seu sal de TFA (25 mg, 15 % de rendimento). RMN 1H(400 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=7,2 Hz, 3 H), 1,53 (m, 4 H), 1,63 (s, 9 H),2,31 (s, 4 Η), 3,29 (m, 2 Η), 3,88 (m, 2 Η), 4,05 (m, 1 Η), 4,48 (d, J=7,3 Hz, 2Η), 8,04 (s, 2 Η), 8,37 (s, 1 Η), 8,68 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 488,3.
Etapa B: N-Etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 29 (Etapas B eC em Método B), usando ácido 3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (252 mg, 2,0mmol) e etilamina (225 mg, 5,0 mmol), obteve-se o composto bruto desejado(306 mg, 100 %), que foi usado diretamente na Etapa A.
Exemplo 147
2-[1 -( (2-t-Butil-1 -r(4,4-difluorociclo-hexinmetill-1 H-benzimidazol-5-iüsulfonil)azetidin-3-il]-N-etilacetamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Etapa A: 2-[1 -((2-f-Butil-l-r(4,4-difluorociclo-hexil)metill-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-ill-7V-etilacetamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de etilamina (164 mg, 2,0 mmol) (ver as etapas BeCaseguir para a preparação), DIPEA (1 ml), ácido [l-({2-í-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)azetidin-3 -il] acético(310 mg, 0,64 mmol) (ver etapa C a seguir para a preparação) e HATU (230mg, 0,64 mmol) em DMF (6,0 ml), obteve-se o composto titular como seu salde TFA (49 mg, 12 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,01(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,59 (m, 2 H), 1,70 (s, 9 H), 1,75 (m, 4H), 2,01 (m, 2H),2,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,25 (m, 1H), 2,68 (m, 1 H), 3,05 (q, J=7,4 Hz, 2H),3,47 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 3,85 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,58 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,88(d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ =511,0.
Etapa B: Cloridrato de ácido azetidin-3-ilacético
<formula>formula see original document page 192</formula>
Ácido [l-(í-butoxicarbonil)azetidin-3-il]acético (2,15 g, 10mmol) foi tratado com HCl 4 N em dioxano (40 ml) durante 4 h à temperaturaambiente. A mistura de reação foi condensado dando o composto desejadocomo seu sal de HCl, que foi usado diretamente na Etapa A.Etapa C: Ácido [l-({2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5 -il} sulfonil)azetidin-3 -il] acético
<formula>formula see original document page 192</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, Etapa A,usando cloreto de 2-í-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l//-benzimidazol-5-sulfonila (1,06 g, 2,6 mmol), cloridrato de ácido azetidin-3-ilacético (1,17 g, 7,8 mmol) e DIPEA (4 ml) em CH2Cl2 (20 ml), obteve-se ocomposto titular como prduto bruto (930 mg, 74 % de rendimento), que foiusado diretamente na Etapa A.Exemplo 148
2-[1 -({2-t-Butil-1 -r(4.4-difluorociclo-hexinmetill -1 H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-N-ciclopropilacetamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando ciclopropilamina (114 mg, 2,0 mmol), DIPEA (1 ml), ácido [l-({2-t-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- l/7-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]acético (310 mg, 0,64 mmol) e HATU (230 mg, 0,64mmol) em DMF (6,0 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA(54 mg, 12 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,37 (m, 2 H),0,59 (m, 2H), 1,54 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 1,77 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,19(d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 3,45 (m, 2H), 3,83 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,57 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H),8,05 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+523,3.
Exemplo 149
2-[1 -((2-t-Butil- I-IY 4,4-difluorociclo-hexil)metill-1 H-benzimidazol-5-il)sulfonil)azetidin-3-ill-N-metilacetamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando cloridrato de metilamina (136 mg, 2,0 mmol), DIPEA (1 ml), ácido[1 -({2-í-Butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]acético (310 mg, 0,64 mmol) e HATU (230 mg, 0,64mmol) em DMF (6,0 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA(41 mg, 10 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,59 (m, 2 H),1,67 (s, 9 H), 1,72 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,57 (s,3H), 2,68 (m, 1 H), 3,50 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,56 (d,J=7,5 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H);MS (ESI) (M+H)+= 497,0.Exemplo 150
N-Ciclopropil-1 - (Í2~( 1,1 -difluoroetilV 1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1H-benzimidazol-5 -ill sulfonil} -1 H-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa A: N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-il] sulfonil }-li7-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (80 mg, 60 %, 2,0 mmol) a umasolução de iV-ciclopropil-l//-pirazol-4-carboxamida (70 mg, 0,5 mmol) em 4ml de DMF a -10°C. Após 10 min, adicionou-se cloreto de 2-(l,l-difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-sulfonila(100 mg, 0,23 mmol) (ver etapas B, C e D a seguir para preparação). Amistura de reação foi agitada durante 10 min a 0°C, extinta com NH4Cl (10ml) e EtOAc (50 ml). As fases orgânicas foram lavadas com NaCl e secadassobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC dando ocomposto titular como seu sal de TFA (12 mg, 11 % de rendimento). RMN 1H(400 MHz, METANOl-D4) δ 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 1,44 (m, 4 H), 2,24(t, J=I9,5 Hz, 3 Η), 2,26 (m, 1Η), 2,75 (m, 1Η), 3,88 (m, 2Η), 4,37 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44 (s,1H), 8,74 (s, 1H); MS (APPI) (M+H)+= 494,0.
Etapa B: N- [2-( 1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
HATU (1,58 g, 4,17 mmol) e N-{3-amino-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida (1,00 g, 3,79 mmol) foram adicionadosa uma solução de ácido 2,2-difluoropropanóico (0,43 g, 3,98 mmol) e DIPEA(0,80 ml, 4,55 mmol) em DMF (100 ml) à temperatura ambiente. A misturade reação foi agitada de um dia para o outro e o solvente foi concentrado. Ointermediário foi aquecido a 80°C durante 3 h em AcOH glacial (100 ml), e osolvente foi concentrado. O produto bruto foi recuperado em DCM (300 ml),lavado com solução saturada de NaHCOs (3 x 100 ml), salmoura e secadosobre MgS04 anidro. O solvente foi concentrado e o produto foi purificadopor meio de MPLC de fase normal usando MeOH a 5 % e acetona a 10 % emDCM dando o composto titular como um sólido branco. Rendimento: 1,07 g(83 %); MS (ESI) (M+H)+ = 338,2.
Etapa C: 2-( 1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de N- [2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]acetamida (1,07 g, 3,17 mmol), soluçãoaquosa 6 M de NaOH (5 ml) e MeOH (5 ml) foi aquecida a 70°C durante 24h. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e o produto foi extraídocom EtOAc (4 ? 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado dando o composto titularcomo sólido branco. Rendimento: 0,90 g (96 %); MS (ESI) (M+H)+ = 296,2.Etapa D: Cloreto de 2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2/7-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila
Uma solução de NaNO2 (2,5g, 36,23 mmol) em 9 ml de águafoi adicionada a uma solução de 2-( 1,1-difluoroetil)-l-(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-l//-benzimidazol-5-amina (11,9 g, 33,28 mmol) em 80 ml deAcOH/HCl (1:2 v/v) a °C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0°C,que foi então despejada de maneira fracionada a uma mistura de SO2 (—80 ml)e CuCl2*2H20 (2,3 g, 13,49 mmol) em AcOH (46 ml) a -3O°C. A mistura foiagitada a O°C durante 2 h e então aquecida gradualmente à temperaturaambiente e agitada durante 5 h. A mistura foi despejada sobre gelo (500 ml)enquanto era agitada vigorosamente. A mistura foi extraída com CH2Cl2 frio(2x500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4anidro. A remoção do solvente em vácuo deu o produto desejado (sal de HCl)como um sólido bege (14,5 g, rendimento de 98,7 %). MS (ESI) (M+H)+=405,01.Exemplo 151
1 - ([2-( 1,1 -DifluoroetilV 1-Ctetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa A: 1 - {[2-( 1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- IH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 150, usandocloreto de 2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonila (100 mg, 0,23 mmol) e N-etil-1H-pirazol-4-carboxamida (60 mg, 0,47 mmol), obteve-se o composto titular como seu salde TFA (10 mg, 9 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,15 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,44 (m, 4 H), 2,24 (t, J=I9,5 Hz, 3H), 2,26 (m, 1H), 3,26 (m, 2H),3,88 (m, 2H), 4,37 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,8 Hz5 1H), 7,99 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); MS (APPI) (M+H)+= 481,85.
Etapa B: iV-Etil- lH-pirazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 28 (Etapa C doMétodo B), usando cloreto de 1 H-pirazol-4-carbonila (0,47 g, 3,6 mmol),etilamina (3,0 ml, 2,0 M em THF, 6,0 mmol) e trietilamina (1,01 g, 1,39 ml,10 mmol) em CH2Cl2 (15 ml), obteve-se o composto titular como um sólidobranco. Rendimento: 0,49 g (97 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,18 (t, J= 7,23 Hz, 3 η) 3,34 (q, ./=7,23 Hz, 2 η) 7,92 (s, 1Η) 8,09 (s, 1 Η).
Exemplo 152
1 - {[2-(1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -ill sulfonil} -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
N-Etil-lH-pirrol-3-carboxamida (50 mg, 0,36 mmol) foidissolvida em THF (3 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Adicionou-se entãoNaH (72 mg, 60 %, 1,8 mmol) e a mistura de reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Amistura de reação foi resfriada a O0C novamente e adicionou-se lentamentecloreto de 2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-benzimidazol-5-sulfonila (114 mg, 0,30 mmol), deixando-se a reação aquecerà temperatura ambiente e isto foi agitado durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi adicionada lentamente a uma mistura agitada de EtOAc e NH4Cl a -20°C,que foi extraída com EtOAc, lavada com NH4Cl, água, depois salmoura.
Concentrada sob vácuo e purificada por meio de LCMS usando coluna compH elevado e gradiente de acetonitrila de 40 a 70 % dando o composto titularcomo um sólido branco. Rendimento: 25 mg (17 %). RMN 1H (400 MHz,METANOl-D4) δ 1,14 (t, J=7,23 Hz, 3 H), 1,32 - 1,41 (m, 2 H), 1,40 - 1,43(m, 3 H), 1,43 - 1,53 (m, 2 H), 2,25 (t, J=19,53 Hz, 5 H), 3,89 (dd, J=I 1,52,2,54 Hz, 2 H), 4,37 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,31 (t, J=2,34 Hz, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H); MS(APPI) (M+H)+= 481,2; Cale. analit. para C22H26F2N4O4S + 0,4 TFA: C,52,05; H, 5,06; N, 10,65; Encontrado: C, 52,41; H, 3,78; N, 10,41.Exemplo 153
N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetin-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil 1-1 H-pirrol-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa A: N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-earboxamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
Adicionou-se oxona (1,33 g, 2,17 mmol) a uma solução de 1-{[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-earbaldeído (0,86 g, 1,97 mmol) (ver etapa B a seguirpara a preparação) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada de umdia para o outro à temperatura ambiente e depois resfriada a O'C. Adicionou-se ciclopropilamina(0,23 g, 0,27 ml, 3,94 mmol) e N,N-diisopropiletilamina(1,02 g, 1,37 ml, 7,88 mmol). Agitando durante 20 min, adicionou-se HATU(1,35 g, 3,55 mmol) de maneira fracionada, e a reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml), eextraída com EtOAc (3x100 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com NaCl (2x20 ml) e secadas sobre Na2SO4. O produto bruto foipurificado por meio de MPLC de fase normal usando EtOAc dando ocomposto titular como um sólido castanho claro. Rendimento: 0,70 g (72 %).RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,51 - 0,59 (m, 2 H), 0,68 - 0,78 (m, 2 H), 1,37 - 1,54 (m, 5 H), 2,25 (t, J=19,43 Hz, 3 H), 2,68 - 2,77 (m, 1 H), 3,27(d, J=2,54 Hz, 1 H), 3,33 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,84 - 3,94 (m, 2 H), 4,38 (d,J=7,62 Hz3 2 Η), 6,65 (dd, J=3,32, 1,56 Hz, 1 Η), 7,30 (dd, J=3,32, 2,34 Hz, 1H), 7,81 - 7,84 (m, 1 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 8,39 (d,J=I,56 Hz, 1 H); MS (APPI) (M+H)+= 493,3; Cale. analit. paraC23H26F2N4O4S + 0,8 TFA: C, 50,61; H, 4,63; N, 9,60; Encontrado: C, 50,84;H, 3,87; N, 9,39.
Etapa B: 1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carbaldeído
Adicionou-se hidreto de sódio (0,55 mg, 60 %, 13,8 mmol) auma solução de lf/-pirrol-3-carbaldeído (0,26 g, 2,7 mmol) em 30 ml de THFa 0°C. Após agitação durante 1 h, adicionou-se cloreto de 2-(l,l-difluoroetil)-
1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonila (0,95 g, 2,5mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 h a O0C, extinta comNaHCO3 (10 ml) e diluída com EtOAc (150 ml). As fases orgânicas foramlavadas com NaCl (2x20 ml) e secadas sobre Na2SO4. O produto foipurificado por meio de MPLC de fase normal usando Hex/EtOAc (1:1) dandoo composto titular como um sólido branco. Rendimento: 0,86 g (79 %); MS(ESI) (M+H)+ = 437,88.
Exemplo 154
2-(l - (r2-t-Butil-1 -ftetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil} azetidin-3 -il)-N-(2,2-difluoroetil)acetamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando (2,2-difluoroetil)amina (36 mg, 0,44 mmol), DIPEA (1 ml), ácido (1-{[2-/-butil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil} azetidin-3-il)acético (100 mg, 0,22 mmol) e HATU (161 mg, 0,44mmol) em DMF (2,5 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA(58 mg, 41 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (m, 4 H),1,75 (s, 9 H), 2,36 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 3,43 (m, 7 H), 4,02 (m,4 H), 4,44 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,62- 5,90 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 513,3.
Exemplo 155
2-(l - {|"2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetilV 1 H-benzimidazol-5-il] sulfonil I azetidin-3 -ilVN-ciclopropilacetamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 24, Etapa A,usando ciclopropilamina (24 mg, 0,44 mmol), DIPEA (1 ml), ácido (l-{[2-í-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} azetidin-3-il)acético (100 mg, 0,22 mmol) e HATU (161 mg, 0,44 mmol) em DMF(2,5 ml), obteve-se o composto titular como seu sal de TFA (34 mg, 25 % derendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,45 (m, 2 H), 0,65 (m, 2H), 1,66(m, 4 H), 1,73 (s, 9 H), 2,25 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H),2,86 (m, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 3,38 (m, 2H), 3,86 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 4,00 (m, 2H), 4,44 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 6,52 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J=8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+= 489,3.

Claims (30)

1. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,um diastereômero, um enantiômero, ou uma mistura dos mesmos,caracterizado pelo fato de que é de fórmula I:<formula>formula see original document page 202</formula>em que:R1 é selecionado dentre CMoalquila, C2. loalquenila, Ci.ioalcóxi,C6-10aril-C1-6alquila, C6-10aril-C(=O)-C1-6alquila, C3-10cloalquil-C1-6alquila,C4-8cicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterociclil-C1.6alquila, C3-6heterociclil-C(=0)-Ci-6alquila, C6.10arila, C6_i0aril-C(=O)-, C3-10cicloalquila, C4.8cicloalquenila, C3.6heterociclila e C3.6heterociclil-C(=0)-; em que referidoC1-6oalquila, C2. loalquenila, CMoalcóxi, C6.10aril-C1-6alquila, C6.ioaril-C(=0)-C1-6alquila, C3-10cicloalquil-C1-6alquila, C4.8CÍcloalquenil-C1.6alquila, C3.6heterociclil-C1-6alquila, C3.6heterociclil-C(=0)-C1.6alquila, C6.ioarila, C6.10aril-C(=O)-, C3-Iocicloalquila, C4.8cicloalquenila, C3.6heterociclila ou C3.6heterociclil-C(=0)- é opcionalmente substituído por um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(=0)R5, -S(^O)2-NR5R6, -C(=0)-NR5R6,-NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6;R é selecionado do grupo que consiste de C1-10alquila, C2.loalquenila, C2-10alquinila, C3.8cicloalquila, C3-8CÍcloalquil-C1-66alquila, C4.8cicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterocicloalquil-C1-6alquila, C4-Scicloalquenilae C3-6heterocicloalquila, em que referido C1-10alquila, C2-10alquenila,C2-10alquinila, Q.gcicloalquila, C3-8cicloalquil-C1-6alquila, C4-8cicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterocicloalquil-C1-6alquila, C4-8CÍcloalquenila ouC3-6heterocicloalquila usado na definição R é opcionalmente substituído porum ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR5R6;R3 eR4 são selecionados independentemente dentre -H, -OH,amino, R7 e -O-R7, em que R é selecionado independentemente dentreC1-6alquila, C2^alquenila, C2-alquinila, Cs^cicloalquila, Cs^cicloalquil-Ci.-4alquila, fenila e benzila, em que R3 e R4 não são -H ao mesmo tempo, e emque referido C1-6alquila, C2-alquenila, C2-alquinila, C3_6cicloalquila, C3.ecicloalquil-C1-6alquila, fenila ou benzila na definição de R é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi, e -NR5R6; ou R3 e R4 em conjunto com onitrogênio conectado aos mesmos formam um anel heterociclo com 5 ou 6membros, em que referido anel é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi,hidróxi, -(CH2)m-C(=0)NR5R6, -(CH2)mNH-C(=0)NR5R6, -(CH2)m-N(R5)C(O)R6, -(CH2)m-N(R5)C(O)-OR6, -(CH2)m-C(O)-OR6, -(CH2)m-O-C(O)-R6, -(CH2)m-OR6, e -NR5R6; eem queR5 eR6 são selecionados independentemente dentre -H, C3-6alquila opcionalmente substituído com OH, metóxi, etóxi ouhalogênio, C3.6cicloalquil-Co.malquila opcionalmente substituído com OH,metóxi, etóxi ou halogênio, C2-6alquenila opcionalmente substituído com-OH, metóxi, etóxi ou halogênio, e um C1-6alquileno divalente opcionalmentesubstituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio que, em conjunto com outroR5 ou R6 divalente formam uma porção de um anel; em é O, 1, 2 ou 3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é selecionado dentre C3-7cicloalquil-C1-2alquila e C2--6heterocicloalquil-C1-2alquila, em que referido C3.7cicloalquila ou C2--6heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -C(O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,etóxi, metila, etila, hidróxi, e amino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é selecionado dentre ciclo-hexilmetila etetraidropiranilmetila em que referido ciclo-hexilmetila outetraidropiranilmetila é opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -C(=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,etóxi, metila, etila, hidróxi, e amino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que:R1 é selecionado dentre ciclo-hexilmetila etetraidropiranilmetila em que referido ciclo-hexilmetila outetraidropiranilmetila é opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados dentre metila, hidróxi, cloro, flúor e bromo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre ciclo-hexilmetila e tetraidropiran-4-ilmetila em que referido ciclo-hexilmetila ou tetraidropiran-4-ilmetila éopcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre cloroe flúor.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre ciclo-hexilmetila, (4,4-difluorociclo-hexil)metila, (4-fluorociclo-hexil)metila e tetraidro-2H-piran-4-ilmetila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de queR2 selecionado dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, C3--6cicloalquila, e C3-6CÍcloalquil-C1-2alquila, em que referido C1-6alquila, C2--6alquenila, Cs^cicloalquila, ou C3-6CÍcloalquil-C1-2alquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, metóxi,etóxi, metila, etila, e hidróxi.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de queR2 é selecionado dentre etila, propila, isopropila, n-butila,isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-l-propila, 3-metil-l-butila, e 2,2 dimetil-1 -propila, em que referido propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila,-3-metil-l-butila, ou 2,2 dimetil-1-propila é opcionalmente substituído com umou mais grupos selecionados dentre halogênio, metóxi e etóxi.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que:R é selecionado dentre 1,1-difluoroetila, propila, isopropila,n-butila, isobutila, t-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1,1-dimetil-1-propila, 3-metil-l-butila, e 2,2 dimetil-1-propila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que:R é selecionado dentre t-butila, 1,1-difluoroetila e 1,1-dimetil--1-propila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:R3 e R4em conjunto com o nitrogênio conectado aos mesmosformam um anel heterociclo com 5 ou 6 membros, em que referido anel éopcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentrecarbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi, carbóxi, -(CH2)m-C(=0)NR5R6 e -NR5R6,em queR5 eR6são selecionados independentementedentre -H, C1-6alquila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ouhalogênio, C3-6CÍcloalquil-Co-malquila opcionalmente substituído com —OH,metóxi, etóxi ou halogênio, C2-6alquenila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio, e um C1-6alquileno divalente opcionalmentesubstituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio que, em conjunto com outroR5, R6 ou R7 divalente formam uma porção de um anel; em é 0, 1, 2 ou 3.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:<formula>formula see original document page 206</formula>de fórmula I é representado por <formula>formula see original document page 206</formula>em que R8 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, C1--4alquila halogenado, hidróxi-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C3^cicloalquil-C1--2alquila, metóxi-C1-4alquila, etóxi-C1-4alquila, e C2-4alquenila; R9 éselecionado dentre hidrogênio, hidróxi, halogênio, isocianato, metóxi, etóxi,C1-4alquila, C1-4alquila halogenado, fenila, benzila, amino, C3-6cicloalquila,C3-6cicl0alquil-Ci.2alquila, e Ci^alcoximetila; X é selecionado dentre -O-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(K))-, -C(=0)-NHCH2-, -NH-C(^O)CH2-, -NH-C(=0)-NH-, -0-C(=0)-NH-, -C(=0)-0-, e -NH-C(^O)-O-;<formula>formula see original document page 206</formula>é um heterociclo com 5 ou 6 membros que contémopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre OeN em seuanel adicionalmente ao nitrogênio mostrado.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que referido<formula>formula see original document page 206</formula>é selecionado dentre piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila,morfolinila, pirazolila, pirrolila e pirrolidinila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:R3 e R4 em conjunto com o nitrogênio conectado aos mesmosformam um anel heterociclo com 5 ou 6 membros selecionado dentrepiperidinila, isoxazolindinila, azetidinila, morfolinila, pirazolila, pirrolila epirrolidinila, em que referido piperidinila, isoxazolindinila, azetidinila,morfolinila, pirazolila, pirrolila ou pirrolidinila é opcionalmente substituídocom um ou mais grupos selecionados dentre metila, ciclopropila, amino,ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonila, 2-hidroxietilaminocarbonila,ispropilaminocarbonila, ciclobutanilaminocarbonila, etilaminocarbonila,ciclopropilaminocarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, hidroxicarbonila,t-butoxicarbonila, t-butoxicarbonilamino, alilaminocarbonila,metilaminocarbonila, flúor, aminocarbonila, 2-fluoroetilaminocarbonila,propilaminocarbonila, ciclopropilmetilaminocarbonila,ciclobutilmetilaminocarbonila, fenila, trifluorometila, metóxi, etila,metoximetila, benzila, t-butoxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino,isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidroxietilaminocarbonilamino,hidróxi, etilaminocarbóxi, acetilamino, propionilamino,etilaminocarbonilmetila, 2-fluoroetilaminocarbonilmetila, 2,2-difluoroetilaminocarbonila, 2,2-difluoroetilaminocarbonilmetila,acetilaminometila, ciclopropilcarbonilaminometila, propionilaminometila, emetilaminocarbonilmetila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de queR3 e R4 são selecionados independentemente dentre C1-6alquila, C3-6CÍcloalquila, fenila, benzila, C3_6cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6alquenila e C1-6alcóxi.
16. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:2-t-Butil-N,N-dietil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;2-t-Butil-5-(piperidin-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-(isoxazolidin-2-ilsulfonil)-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5 - [(4-metilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-N-ciclobutil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-ciclopropil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H--benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-ciclo-hexil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-5-(morfolin-4-ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-N-fenil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-5-( 1 H-pirazol-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-N-metil-N-fenil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-metil-N-(3-metilbutil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-isobutil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)--1 H-benzimidazol-5 -sulfonamida;N,2-Di-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-ciclo-hexil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-N-metóxi-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)--lH-benzimidazol-5-sulfonamida;-2-t-Butil-5-[(3-ciclopropil- ΙΗ-pirazol-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5 - [(3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonyl} -1 H-pirazol-3 -amina;N-( 1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonyl} -1 H-pirazol-3 -il)ciclobutanocarboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirazol-4-carbaldeído;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil}-N-(2-hydroxyetil)- lH-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)~ 1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil }-N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida;-2-t-Butil-5 -(1 H-pirrol-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-l H-benzimidazol;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxilato de metila;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-ciclopropil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclobutil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;N-Alil 1 - {[2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-(2-hidroxietil)-1 H-pirrol-3-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} azetidin-3 -amina;-2-t-Butil-5-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-( 1,1 -Dimetilpropil)-5-( 1 H-pirazol-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H--benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida;N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran--4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil }-N-(2-fluoroetil)-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;N-Ciclopropil- l-{[2-(l,l -dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran--4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-isopropil-lH-pirrol-3-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Dimetilpropil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-propil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-(ciclobutilmetil)-lH-pirazol-4-carboxamida;-2-t-Butil-5 - [(3 -metilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(3-fenilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-l H-benzimidazol;-1-l-l/uiil-i-^lvuuiuiv i I ^ii dii . illíiCLii j i L(trifluorometil)piperidin-1 -il] sulfonil} -1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(4-metoxipiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-l H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(3,3-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(2-etilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(3-fenilpirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro-2H--piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5- {[2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il] sulfonil} -1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil-5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-5-[(3-Benzylpirrolidin-1 -il)sulfonil]-2-t-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil}-N-etilpiperidina-3-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H--benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzirnidazol-5-i!]· sulfonil)-N-stil-1 H-pirazol-4-r>arboxarn^da"-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-propil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 -({ 2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-(ciclobutilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-isopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-metilpirrolidina-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-berLzimidazol-5-il] sulfonil }-N-isopropilpirrolidina-3-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil} -N-ciclobutilpiirolidina-3-carboxamida;(3 S)-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida;(3 R)-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidina-3 -carboxamida;-4-( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida;-4- {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida;(3 S)-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-ciclopropilpirrolidina-3 -carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-metilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-etilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-propilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclobutilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-(ciclobutilmetil)piperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-isopropilpiperidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-etilpirrolidina-3-carboxamida;(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-isopropilpirrolidina-3-carboxamida;[l-({2-t-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]carbamato de t-butila;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-amina;N- [ 1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]ciclopropanocarboxamida;N-[l -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]propanamida;N-[ 1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)azetidin-3 -il]-N'-etiluréia;N-[1-({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-N'-ciclopropiluréia;N-[1-( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-Nl-(2-hidroxietil)uréia;-5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-2-t-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol;-2-t-Butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-5-(lH-pirazol-1 -ilsulfonil)-1 H-benzimidazol;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-ol;etilcarbamato de l-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-ila;(2S)-4-( { 2-t-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-etilmorfolino-2-carboxamida;(2R)-4-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-etilmorfolino-2-carboxamida;(2S)-2-t-Butil-5-[(4-metilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-l H-benzimidazol;(2R)-2-t-Butil-5-[(4-metilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1 -(tetraidro--2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol;(2R)-4-( {2-t-Butil- l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-metilmorfolino-2-carboxamida;(3R)-1-({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5 -il} sulfonil)pirrolidin-3 -ol;N-[(3 R)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-il]acetamida;(3S)-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-amina;N- [(3 S)-1 -({ 2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida;N-[(3S)-l-({2-t-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-il]propanamida;N-[(3 S)-1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)pirrolidin-3-il]acetamida;(2S)-4-({2-t-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida;(2R)-4-({2-t-Butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropilmorfolino-2-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil] -1 H-benzimidazol--5-il} sulfonil)-N-metil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 -[(4-fluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol--5-il}sulfonil)-l H-pirrol-3-carboxamida;-l-({2-t-Butil-l-[(4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol--5-il} sulfonil)-N-ciclopropil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil] -1 H-benzimidazol--5-il}sulfonil)-N-(2-hidroxietil)-l H-pirrol-3-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4-fluorociclo-hexil)metil]-1 H-benzimidazol--5-il}sulfonil)-N-etil-l H-pirrol-3-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)-N-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;-2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -5 - [(3 -fluoroazetidin-1 -il)sulfonil]-1 H-benzimidazol;-l-({2-t-Butil-l-[(trans-4-fluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -( {2-t-Butil-1 - [(trans-4-fluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 -({2-t-Butil-1 -[(trans-4-fluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il} sulfonil)-N-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 -({2-t-Butil- l-[(trans-4-fluorociclo-hexil)metil]-lH--benzimidazol-5-il}sulfonil)-N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida;-2-( 1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} azetidin-3 -il)-N-etilacetamida;-2-( 1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} azetidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-3 -carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil} -N-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirrol-3 -carboxamida;N- {[ 1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} sulfonil)azetidin-3-il]metil}propanamida;N- {[ 1 -({2-t-Butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]metil}ciclopropanocarboxamida;N- [(1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)metil]propanamida;N- [(1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)metil]ciclopropanocarboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-ciclopropil-3 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil }-N-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida;-2- [ 1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-l H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-N-etilacetamida;-2- [ 1 -({2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)azetidin-3-il]-N-ciclopropilacetamida;-2- [ 1 -( {2-t-Butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H-benzimidazol-5 -il} sulfonil)azetidin-3 -il] -N-metilacetamida;N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il] sulfonil }-N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida;-1 - {[2-( 1,1 -Difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -N-etil-1 H-pirrol-3 -carboxamida;N-Ciclopropil-1 - {[2-( 1,1 -difluoroetil)-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- lH-benzimidazol-5-il] sulfonil} -1 H-pirrol-3-carboxamida;-2-( 1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}azetidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)aeetamida; e-2-( 1 - {[2-t-Butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} azetidin-3 -il)-N-eielopropilaeetamida.
17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser N-Ciclopropil-l-{[2-(l, 1-difluoroetil)--1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxamida.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17 caracterizado pelo fato de que é para uso como uma droga.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação deuma droga para a terapia de dor.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação deuma droga para a terapia de distúrbios gastrintestinais funcionais.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação deuma droga para o tratamento da síndrome do intestino irritável.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação deuma droga para o tratamento de ansiedade, câncer, esclerose múltipla, mal deParkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer, e distúrbioscardiovasculares.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
24. Método para a terapia de distúrbios, tais como, distúrbiosgastrintestinais funcionais em um animal de sangue quente, caracterizado pelofato de que compreende a etapa de administrar a referido animal que necessitade referida terapia uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
25. Método para a terapia de doença, tal como, síndrome dointestino irritável em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato deque compreende a etapa de administrar a referido animal que necessita dereferida terapia uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deuma droga para o tratamento da doença de refluxo gastroesofagal (GERD,gastroesophageal reflux diseasé) ou, para a fabricação de uma droga para aprevenção de refluxo ou para a fabricação de uma droga para a inibição derelaxamentos transientes do esfíncter esofágico inferior (TLESRs, transientlower esophageal sphincter relaxations).
27. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deum medicamento para o tratamento de distúrbio gastrintestinal funcional oupara a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença, tal como,dispepsia funcional ou para a fabricação de um medicamento para otratamento da síndrome do intestino irritável (IBS).
28. Método para o tratamento de doença, tal como, doença derefluxo gastroesofagal (GERD) ou prevenção de doenças, tais como, refluxoou inibição de relaxamentos transientes do esfíncter esofágico inferior(TLESRs), caracterizado pelo fato de que uma quantidade farmaceuticamentee farmacologicamente efetiva de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 17, é administrada a um sujeito que necessitade referido tratamento.
29. Método para o tratamento de distúrbio, sendo tratamentode distúrbio gastrintestinal funcional ou para o tratamento de doença, talcomo, dispepsia funcional ou para o tratamento de doença, tal como,síndrome do intestino irritável (IBS), caracterizado pelo fato de que umaquantidade farmaceuticamente e farmacologicamente efetiva de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, é administradaa um sujeito que necessita de referido tratamento.
30. Método para preparar um composto de fórmula I,<formula>formula see original document page 0</formula>caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto defórmula II,<formula>formula see original document page 220</formula>com um composto de R3R4NH,em queY é selecionado dentre Cl, Br, F, metóxi e OH;R1 é selecionado dentre C1-100alquila, C2-10alquenila, C1-10alcóxi,C1-10aril-C1-6quila,C6-10aril-C(=0)-C1-6alquila, C3.i0cicloalquil-C1-6alquila,C^scicloalquenil-C1-6alquila, C3-6heterociclil-C1-6alquila, C3^heterociclil-C(=0)-C1-6alquila, C6-10arila, C6-10aril-C(=0)-, C3-10cicloalquila, C4.gcicloalquenila, C3-6heterociclila e C3-6heterociclil-C(=0)-; em que referidoC1-10alquila, C2-10alquenila, C1-10alcóxi, C6-10aril-C1-6alquila, C6-10aril-C(=0)-C^alquila, C3-10cicloalquil-C1-6alquila, C4-8cicloalquenil-C1-6alquila, C3.6heterociclil-C1-6alquila, C3-6heterociclil-C(=0)-C1-6alquila, C6-10arila, C6.i0aril-C(=O)-, C3-10cicloalquila, C4-8cicloalquenila, C3^heterociclila ou C3. 6heterociclil-C(=0)- é opcionalmente substituído por um ou mais gruposselecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio, ciano, nitro, metóxi,etóxi, metila, etila, hidróxi, -N(R6)-C(=0)R5, -S(=0)2-NR5R6, -C(=0)-NR5R6,-NH-C(=0)-NR5R6 e -NR5R6;R é selecionado do grupo que consiste de C1-100alquila, C2-10quenila, C2-10alquinila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquil-C1-6alquila, C4.gcicloalquenil-C1 -6alquila,C1 -6Iieterocicloalquil-C1 -6alquila, C4-Scicloalquenilae C3-6heterocicloalquila, em que referido C1-10alquila, C2-10alquenila,C2-10alquinila, C3-8CÍcloalquila, C3-8cicloalquil-C1-6alquila, C4_8cicloalquenil-Ci^alquila, C3-6heterocicloalquil-C1-6alquila, C4-8cicloalquenila-ouC3-6heterocicloalquila usado na definição R é opcionalmente substituído porum ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, -(C=O)-NH2, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR5R6;R3 e R4 são selecionados independentemente dentre -H, -OH,amino,R7 e -O-R7 ,em que R7 e selecionado independente dentre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-10alquinila, C3-10cicloalquila, C3-6CÍcloalquil-C1-4alquila, fenila e benzi la, em que R3 e R4 não são -H ao mesmo tempo, e emque referido C2-6 alquila, C2-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6CÍcloalquila, C3.6cicloalquil-C1-44alquila, fenila ou benzila na definição de R é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre carbóxi, halogênio,ciano, nitro, metóxi, etóxi, hidróxi, e -NR5R6; ou R3 e R4 em conjunto com onitrogênio conectado aos mesmos formam um anel heterociclo com 5 ou 6membros, em que referido anel é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre carbóxi, halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi,hidróxi, -(CH2)m-C(O)NR5R6, -(CH2)mNH-C(O)NR5R6, -(CH2)m-N(R5)C(O)R6, -(CH2)m-N(R5)C(O)-OR6, -(CH2)m-C(O)-OR6, -(CH2)m-O-C(O)-R6, -(CH2)m-OR6, e -NR5R6; eem que R5eR6 são selecionados independentemente dentre -H, C1-6-alquila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, etóxi ouhalogênio, C3-6CÍcloalquil-Co-malquila opcionalmente substituído com -OH,metóxi, etóxi ou halogênio, C2-6alquenila opcionalmente substituído com-OH, metóxi, etóxi ou halogênio, e um C1-6alquileno divalente opcionalmentesubstituído com -OH, metóxi, etóxi ou halogênio que, em conjunto com outroR5 ou R6 divalente formam uma porção de um anel; em é O, 1, 2 ou 3.
BRPI0709625-9A 2006-04-18 2007-04-17 composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereÈmero, um enantiÈmero, ou uma mistura dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios e de doença, para o tratamento de doença ou prevenção de doenças, para o tratamento de distúrbio, e para preparar um composto BRPI0709625A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74501106P 2006-04-18 2006-04-18
US60/745011 2006-04-18
PCT/SE2007/000359 WO2007120101A1 (en) 2006-04-18 2007-04-17 Benzimidazole 5-sulfonamide derivatives as cannabinoid 1 (cb1) receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0709625A2 true BRPI0709625A2 (pt) 2011-07-19

Family

ID=38609783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0709625-9A BRPI0709625A2 (pt) 2006-04-18 2007-04-17 composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereÈmero, um enantiÈmero, ou uma mistura dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios e de doença, para o tratamento de doença ou prevenção de doenças, para o tratamento de distúrbio, e para preparar um composto

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7615642B2 (pt)
EP (1) EP2010526A4 (pt)
JP (1) JP2009534379A (pt)
KR (1) KR20080109936A (pt)
CN (1) CN101472917A (pt)
AR (1) AR060472A1 (pt)
AU (1) AU2007239102B8 (pt)
BR (1) BRPI0709625A2 (pt)
CA (1) CA2649287A1 (pt)
CO (1) CO6140035A2 (pt)
EC (1) ECSP088829A (pt)
IL (1) IL194393A0 (pt)
MX (1) MX2008013040A (pt)
NO (1) NO20084785L (pt)
RU (1) RU2008139479A (pt)
TW (1) TW200808769A (pt)
UY (1) UY30289A1 (pt)
WO (1) WO2007120101A1 (pt)
ZA (1) ZA200808692B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2380709T3 (es) * 2004-09-24 2012-05-17 Astrazeneca Ab Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
PT2081572E (pt) * 2006-07-04 2010-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Agonistas de canabinóides de benzimidazolo com um grupo heterocíclico substituído
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP5756800B2 (ja) * 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
WO2011011722A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Vanderbilt University Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
CN104140427A (zh) * 2014-07-05 2014-11-12 湖南华腾制药有限公司 一种四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备方法
FR3030516B1 (fr) * 2014-12-19 2019-12-27 Galderma Research & Development Derives sulfonamides bicycles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
CN112074513B (zh) * 2018-06-27 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 作为优先大麻素2激动剂的吡啶和吡嗪衍生物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB955961A (en) * 1959-09-24 1964-04-22 Gevaert Photo Prod Nv Benzimidazole derivatives
FR1604908A (en) 1965-06-24 1971-05-15 Substd benzimidazoles - with anthelmintic,fungicidal activity and some with antiviral and antibacterial activity
FR5354M (pt) 1965-09-10 1967-09-11
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237597A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
HUP9900625A3 (en) 1995-12-28 2003-04-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the compounds
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
BR0107628A (pt) 2000-01-14 2002-10-08 Schering Ag l,2-diarilbenzimidazóis para tratamento de doenças que estão associadas a uma ativação microglial
US7115645B2 (en) 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
AU2002221239A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005007625A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
EP1758884A2 (en) 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
US20060135773A1 (en) 2004-06-17 2006-06-22 Semple Joseph E Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
EP1773768B8 (en) 2004-07-30 2018-12-26 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
US20060052421A1 (en) 2004-09-09 2006-03-09 Eastman Kodak Company Conjugation agent
WO2006033627A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
WO2006033632A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
WO2006033629A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands
EP1797077B1 (en) 2004-09-24 2012-02-15 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof i
EP1797076A1 (en) 2004-09-24 2007-06-20 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2008514595A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それを含有する組成物、その製造及びその使用ｉｉ
WO2006033630A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
ES2380709T3 (es) 2004-09-24 2012-05-17 Astrazeneca Ab Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
WO2006078941A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
TW200808769A (en) 2008-02-16
AR060472A1 (es) 2008-06-18
AU2007239102B8 (en) 2011-08-11
KR20080109936A (ko) 2008-12-17
NO20084785L (no) 2009-01-09
AU2007239102B2 (en) 2011-07-07
AU2007239102A1 (en) 2007-10-25
JP2009534379A (ja) 2009-09-24
CA2649287A1 (en) 2007-10-25
EP2010526A4 (en) 2011-06-22
ECSP088829A (es) 2008-11-27
US20070244092A1 (en) 2007-10-18
UY30289A1 (es) 2007-11-30
US7615642B2 (en) 2009-11-10
ZA200808692B (en) 2009-07-29
RU2008139479A (ru) 2010-05-27
EP2010526A1 (en) 2009-01-07
CO6140035A2 (es) 2010-03-19
IL194393A0 (en) 2009-08-03
MX2008013040A (es) 2008-10-17
CN101472917A (zh) 2009-07-01
WO2007120101A1 (en) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0709625A2 (pt) composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diastereÈmero, um enantiÈmero, ou uma mistura dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de distúrbios e de doença, para o tratamento de doença ou prevenção de doenças, para o tratamento de distúrbio, e para preparar um composto
ES2377772T3 (es) Derivados de piperidina como agonistas de receptores muscarínicos
AU2007256014B2 (en) Muscarinic receptor agonists that are effective in the treatment of pain, Alzheimer&#39;s disease and schizophrenia
BRPI0710849A2 (pt) composto, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para a terapia de uma condição, e de uma doença, e, processo para preparar um composto
WO2006101434A1 (en) NOVEL TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-b] INDOLE DERIVATIVES AS CB1’ RECEPTOR LIGANDS
JP2010536737A (ja) カンナビノイド受容体リガンド
BRPI0712331A2 (pt) composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, métodos para a terapia de dor, de mal de alzheimer, de esquizofrenia, de ansiedade e de depressão, em um animal de sangue quente, e, processo para preparar um composto
AU2004245296B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2310752T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
ES2310751T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
US20100173941A1 (en) Muscarinic Receptor Agonists that are Effective in the Treatment of Pain, Alzheimer&#39;s Disease and Schizophrenia
WO2008036021A1 (en) Tetrahydro-lh-pyrido [3,4 -b] indole derivatives as cbl receptor ligands
AU2007259425B2 (en) Benzimidazole derivatives which are to be used as anatgonist for the CB1-receptor
US20110086853A1 (en) Therapeutic Compounds
WO2008036022A1 (en) Tetrahydro-lh-pyrido[3,4-b] indole derivatives as cb1 receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2260 DE 29/04/2014.