BRPI0710849A2 - composto, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para a terapia de uma condição, e de uma doença, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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Yun-Xing Cheng
Xuehong Luo
Miroslaw Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS PARA A TERAPIA DE UMA CONDIçãO, E DE UMA DOENçA, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO Compostos de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis: na qual X, R~ 1~, R~ 2~ e R~ 3~ são como definidos no relatório descritivo bem como sais e composições farmacêuticas incluindo os compostos são preparados. São úteis em terapia, em particular no manejo de dor.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA A TERAPIA DE UMACONDIÇÃO, E DE UMA DOENÇA, E, PROCESSO PARA PREPARARUM COMPOSTO"
Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) aoPedido de No. 60/746.187, depositado aos 2 de maio de 2006, que é por meiodeste aqui incorporado em sua totalidade como referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. Campo da invenção
A presente invenção refere-se aos agonistas de receptoresmuscarínicos. A presente invenção também proporciona composiçõescompreendendo tais agonistas, e métodos com os mesmos para tratar doençasmediadas por receptor muscarínico. Particularmente, a presente invenção estárelacionada aos compostos que podem ser efetivos no tratamento de dor, malde Alzheimer, e/ou esquizofrenia.
2. Discussão da tecnologia relevante
O neurotransmissor acetilcolina liga-se em dois tipos dereceptores colinérgicos: a família ionotrópica de receptores nicotínicos e afamília metabtrófica de receptores muscarínicos. Receptores muscarínicospertencem à grande superfamília de receptores copulados em proteína G(GPCRs) ligada em membrana plasmática e mostram um grau notavelmentealto de homologia através de espécies e subtipo de receptor. Estes receptoresmuscarínicos M1-M5 são predominantemente expressados dentro do sistemanervoso parassimpático que exerce controle excitatório e inibitório sobre ostecidos centrais e periféricos e participam em numerosas funções fisiológicas,incluindo batimento cardíaco, excitação, cognição, processamento sensorial, econtrole motor.
Agonistas muscarínicos tais como muscarina e pilocarpina, eantagonistas muscarínicos, tal como atropina têm sido conhecidos há umséculo, mas pouco progresso tem sido feito na descoberta dos compostosseletivos de subtipo de receptor, tornando deste modo difícil designar funçõesespecíficas para os receptores individuais. Veja, e.g., DeLapp, N. et al.," Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central NervousSystem", J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al.,"Muscarinic Receptor Subtypes", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp.633-673 (1990); Caulfield, Μ. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function", Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379(1993); Caulfield, Μ. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII."Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors", Pharmacol. Rev., 50,pp. 279-290 (1998).
A família Muscarínica de receptores é o alvo de um númerogrande de agentes farmacológicos usados para várias doenças, incluindodrogas principais para COPD, asma, incontinência urinária, glaucoma,esquizofrenia, Alzheimer1S (inibidores AchE), e Dor.
Por exemplo, tem sido mostrado que agonistas de receptormuscarínico de ação direta são antinociceptivos em uma variedade demodelos animais de dor aguda (Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L.,Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. "Role of muscarinic receptorsubtypes in central antinociception", Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.;Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. "Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses toformalin dor in male rats". Brain Res. 830:292-300, 1999.).
Uns poucos estudos têm examinado o papel de ativação dereceptor muscarínico em estado de dor crônica ou neuropática. Nestesestudos, foi mostrado que a elevação direta e indireta de tono colinérgicomelhora alodinia tátil após administração intratecal em um modelo de ligaçãoespinhal de dor neuropática em ratos e estes efeitos de novo foram revertidospor antagonistas muscarínicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., ParkΡ.-Η., Han S.-M., Lee D.-M. "The antiallodynic effects of intrathecalcholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic dor", Anesthesiology90:492-494, 1999; Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H.,Han S. M. "Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergisticantiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury". Can J Anaesth49:178-84, 2002.). Assim, tem sido mostrado que ativação direta ou indiretade receptores muscarínicos tanto provoca atividade analgésica aguda quantomelhora a dor neuropática. Agonistas muscarínicos e ACHE-Is não sãoamplamente usados clinicamente devido à sua propensão para induzir umapletora de eventos adversos quando administrados a humanos. Os efeitoscolaterais indesejáveis incluem salivação e sudorese excessivas, motilidadegastrointestinal aumentada, e bradicardia dentre outros eventos adversos.Estes efeitos colaterais estão associados com a expressão ubíqua da famíliamuscarínica de receptores através do corpo.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
Até o presente momento, cinco subtipos de receptoresmuscarínicos (M1-M5) têm sido clonados e seqüenciados de uma variedadede espécies, com distribuições diferenciais no corpo. Portanto, foi desejávelproporcionar moléculas que permitam modulação seletiva, por exemplo, dereceptores muscarínicos controladores de função nervosa central sem tambémativação de receptores muscarínicos controladores de funções cardíacas,gastrointestinais ou glandulares.
Também há uma necessidade de métodos para tratamento dedoenças mediadas por receptor muscarínico.
Também há uma necessidade de moduladores de receptoresmuscarínicos que são seletivos como para os subtipos M1-M5.
O termo "grupo Cm-n" ou "Cm-n " refere-se a qualquer grupopossuindo m a η átomos de carbono.
O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto decadeia linear ou ramificada monovalente saturado compreendendo 1 a cercade 12 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de alquilas incluem, mas nãosão limitados a, grupos C1-6alquila, tais como metila, etila, propila, isopropila,2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila,pentila, isopentila, neopentila, e hexila, e grupos alquila mais longos, taiscomo heptila, e octila. Uma alquila pode estar não substituída ou substituídacom um ou dois substituintes adequados.
O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto decadeia linear ou ramificada monovalente possuindo pelo menos uma ligaçãodupla de carbono-carbono e compreendendo pelo menos 2 a até cerca de 12átomos de carbono. A ligação dupla de uma alquenila pode estar nãoconjugada ou conjugada em outro grupo insaturado. Grupos alquenilaadequados incluem, mas não são limitados aos grupos C2-6alquenila, taiscomo vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila,hexadienila, 2-etil-hexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Uma alquenila pode estar não substituída ou substituída com um oudois substituintes adequados.
O termo "ciclo-alquila" refere-se a um radical hidrocarbonetocontendo anel monovalente saturado compreendendo pelo menos 3 a até cercade 12 átomos de carbono. Exemplos de ciclo-alquilas incluem, mas não sãolimitados a, grupos C3-7ciclo-alquila, tais como ciclo-propila, ciclo-butila,ciclo-pentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila, e terpenos cíclicos e bicíclicossaturados. Uma ciclo-alquila pode estar não substituída ou substituída comum ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a ciclo-alquila é um anelmonocíclico ou um anel bicíclico.
O termo "ciclo-alquenila" refere-se a um radicalhidrocarboneto contendo anel monovalente possuindo pelo menos umaligação dupla de carbono-carbono e compreendendo pelo menos 3 a até cercade 12 átomos de carbono.
O termo "arila" refere-se a um radical hidrocarbonetomonovalente possuindo um ou mais anéis de carbono poliinsaturadospossuindo caráter aromático, (e.g., 4n + 2 elétrons delocalizados) ecompreendendo 5 a até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "heterociclo" refere-se a uma molécula ou estruturacontendo anel possuindo um ou mais heteroátomos multivalentes,independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estruturade anel e incluindo pelo menos 3 e a até cerca de 20 átomos no(s) anel(eis).Heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais ligaçõesduplas, e heterociclo pode conter mais do que um anel. Quando umheterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem estar fusionados ounão-fusionados. Anéis fusionados geralmente referem-se a pelo menos doisanéis que compartilham dois átomos entre eles. Heterociclo pode possuircaráter aromático ou podem não possuir caráter aromático.
O termo "heteroaromático" refere-se a uma molécula ouestrutura de anel possuindo um ou mais heteroátomos multivalentes,independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estruturade anel e incluindo pelo menos 3 e a até cerca de 20 átomos no(s) anel(éis),no qual a molécula ou estrutura contendo anel possui um caráter aromático(e.g., 4n + 2 elétrons delocalizados).
O termo "grupo heterocíclico", "agrupamento heterocíclico","heterocíclico", ou "heterociclo-" refere-se a um radical derivado de umheterociclo pela remoção de um ou mais hidrogênios do mesmo.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical monovalentederivado de um heterociclo pela remoção de um hidrogênio do mesmo.
O termo "heterociclileno" refere-se a um radical divalentederivado de um heterociclo pela remoção de dois hidrogênios do mesmo, queserve para ligar duas estruturas juntas.
O termo "heteroarila" refere-se a uma heterociclila possuindocaráter aromático.
O termo "heterociclo-alquila" refere-se a um anel monocíclicoou policíclico compreendendo átomos de carbono e de hidrogênio e pelomenos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio, e enxofre, e possuindo nenhuma insaturação. Exemplosde grupos heterociclo-alquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila,piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tio-morfolinila,tio-morfolino, e piranila. Um grupo heterociclo-alquila pode estar nãosubstituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.Preferivelmente, o grupo heterociclo-alquila é um anel monocíclico oubicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, no qual o anel15 compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aquireferido como C3-6heterociclo-alquila.
O termo "heteroarileno" refere-se a um heterociclilenopossuindo caráter aromático.
O termo "heterociclo-alquileno" refere-se a um heterociclilenoque não possui caráter aromático.
O termo "de seis membros" refere-se a um grupo possuindoum anel que contém seis átomos no anel.
O termo "de cinco membros" refere-se a um grupo possuindoum anel que contém cinco átomos no anel.
Uma heteroarila de anel de cinco membros é uma heteroarilacom um anel possuindo cinco átomos no anel no qual 1, 2 ou 4 átomos deanel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Heteroarilas de anel de cinco membros exemplares são tienila,furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila,isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila.
Uma heteroarila de anel de seis membros é uma heteroarilacom um anel possuindo seis átomos no anel no qual 1, 2 ou 3 átomos de anelsão independentemente selecionados de Ν, O e S.
Heteroarilas de anel de seis membros exemplares são piridila,pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
Heterociclo inclui, por exemplo, heterociclos monocíclicos taiscomo: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina,pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-di-hidro-furano, 2,5-di-hidro-furano tetra-hidro-furano, tiofano, piperidina,1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, piperazina, morfolina, tio-morfolina, pirano,tiopirano, 2,3-di-hidro-pirano, tetra-hidro-pirano, 1,4-di-hidro-piridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetra-hidro-l//-azepina homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-di-hidro-l,3-dioxepina, e óxidode hexametileno.
Em adição, heterociclo inclui heterociclos aromáticos, porexemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano,pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol,tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, e 1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo inclui heterociclos policíclicos,por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetra-hidro-quinolina,isoquinolina, tetra-hidro-isoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, di-hidro-cumarina, benzofurano, 2,3-di-hidro-benzofurano, isobenzofurano, cromeno,cromano, isocromano, xanteno, fenoxantiina, tiantreno, indolizina, isoindol,indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina,pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina,fenoxazina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol,benzimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina,pirolizidina, e quinolizidina.
Em adição aos heterociclos policíclicos descritos acima,heterociclo inclui heterociclos policíclicos nos quais a fusão de anéis entredois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis emais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de taisheterociclos ligados em ponte incluem quinuclidina, diazabiciclo-[2.2.1]heptano e 7-oxabiciclo-[2.2.1]heptano.
Heterociclila inclui, por exemplo, heterociclilas monocíclicas,tais como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila,pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila,dioxolanila, sulfolanila, 2,3-di-hidro-furanoila, 2,5-di-hidro-fliranoila, tetra-hidro-furanoila, tiophanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridinila,piperazinila, morfolinila, tio-morfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3-di-hidro-piranila, tetra-hidro-piranila,1,4-di-hidro-piridinila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepinila,homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-di-hidro-l,3-dioxepinila, ehexametileno-oxidila.
Em adição, heterociclila inclui heterociclilas aromáticas ouheteroarila, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,tienila, fiirila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila,isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, e 1,3,4 oxadiazolila.
Adicionalmente, heterociclila inclui heterociclilas policíclicas(incluindo tanto aromáticas quanto não-aromáticas), por exemplo, indolila,indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetra-hidro-quinolinila, isoquinolinila,tetra-hidro-isoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, cumarinaila, di-hidro-cumarinaila, benzofuranila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, isobenzofuranila,chromenila, cromanoila, isocromanoila, xanthenila, fenoxantiinaila,tianthrenila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, ftalazinila,naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, fenantridinila,perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2-benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila,benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila, equinolizidinila.
Em adição às heterociclicas policíclicas descritas acima,heterociclila inclui heterociclicas policíclicas nas quais a fusão de anéis entredois ou mas anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis emais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de taisheterociclos ligados em ponte incluem quinuclidinila, diazabiciclo-[2.2.1]heptila; and 7-oxabiciclo-[2.2.1]heptila.
O termo "alcoxila" refere-se aos radicais de fórmula geral -O-R, no qual R é selecionado de um radical hidrocarboneto. Alcoxila exemplarinclui metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, t-butoxila,isobutoxila, ciclo-propil-metoxila, alil-oxila, e propargil-oxila.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"RT" or "rt" significa temperatura ambiente.
Em um aspecto, uma modaldiade da invenção proporciona umcomposto de Fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável,diastereômeros, enantiômeros, ou misturas dos mesmos:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qualR1 é selecionado de C6-Joarila, C2-Siheteroarila, C3_5heterociclo-alquila, C6_ioaril-Ci_3alquila, C2-9heteroaril-Ci.3alquila, C3_5heterociclo-alquil-Ci.3alquila, C^ciclo-alquila, C3.6ciclo-alquil-Ci_3alquila, e C^alquila, no qualcitadas C6.10arila, C2^heteroarila, C6_ioaril-Ci_3alquila, C6_i0aril-O-Ci_3alquila,C2.9heteroaril-Ci.3alquila, C3.6CÍclo-alquila, C3.6CÍclo-alquil-Ci.3alquila, e Ci.6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6.i0arila, Ci.pheteroarila, C3.5heterociclo-alquila, C6_ioaril-Ci_3alquila, C6_ioaril-0-Ci.3alquila, C2.9heteroaril-Ci.3alquila, C3.5heterociclo-alquil-C^alquila,-CN,-SR,-OR,-O(CH2)m-OR, R,-C(O)-R,-CO2R,-SO2R,-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(^O)-NR2,-(CH2)mNHC(=0)-R,-(CH2)mN[C(=0)-R]2,-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]2,-(CH2)mNHS(O)2-R, e-C(0)-NR2;
R e R são independentemente selecionados de Ci_6alquila, C2-6alquenila, e Ci^alcoxila na qual citadas Ci_6alquila, C2^alquenila, e Ci_6alcoxila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de amino, halogênio, Ci^alcoxila e -CN; ouR2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, na qualcitada heterociclo-alquila está opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados de C6_i0arila, C2^heteroarila, C3.6cicl0-alquila, C3.5heterociclo-alquila, C6-Ioaril-Ci^alquila, C2.9heteroaril-Ci.3alquila, C3.5heterociclo-alquil-Ci.3alquila,-CN,-SR,-OR,-(CH2)mOR, R,-C02R;-S02R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(0)-NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, Ci.6alquila, C2.6alquenila ou Ci.6alquila halogenada; e
X é selecionado de -C(O)-,-C(O)-NH-,-C(0)-0-e-S(O)2-,
com a condição de que
quando X é -C(O)-e R2 e R3
juntos com o nitrogênioconectado nos mesmos formam citada piperdinila; R1 não é 4-amino-5-cloro-2-alcoxil-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alcoxil-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alquil-alcoxila-fenila, 4-butóxi-fenila, 3-butóxi-fenila, 4-pentil-óxi-fenila, 4-isobutóxi-fenila, 4-benzioloxi-fenila e 7-(2,3-di-hidro)-benzofiiranila.
Em uma modalidade particular, os R2 e R3 de fórmula I juntoscom o nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, naqual citada heterociclo-alquila está opcionalmente substituída com um oumais grupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-10alquila, C2-9heteroaril-C1-3 alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR5-(CH2)mOR, R,-CO2R;-SO2R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=O)-NR2.
Em outra modalidade, R2 e R3 de fórmula I juntos com onitrogênio conectado nos mesmos formam um grupo selecionado depiperdinila, l,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino, (4-etil-benzil)-(metil)-amino,metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, e azepan-l-ila, no qual citadapiperdinila, l,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino, (4-etil-benzil)-(metil)-amino,metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, e azepan-l-ila estãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila, C3-5heterociclo-alquila, Cô-ioaril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, Ca.sheterociclo-alquil-C1-3salquilaj-CN,-SR,-OR,-(CH2)mOR, R,-C02R;-S02R;-S02NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2.
Em outra modalidade particular, R1 de fórmula I é selecionadode 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, etila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila, piridinila,piridinil-etila, 1-benzofüranila, benzotienila, fiirila, imidazolila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila, tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, 1-H-1,2,3,-benzotriazol-1-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1-benzofuran-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, lH-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[1,2,a]piridinila, 2-3-dioxo-2,3 -di-hidro-1H-indol-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; pirazolila,1H-tetrazol-1-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila,opcionalmente substituída com 1Η-pirozol-1-ila, fluoro, cloro, trifluorometila,metoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila, ciano, bromo, 1,3-oxazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, (4-oxopiperidin-1 -il)-carbonila, piridin-3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino, 1,1,-dioxido-tio-morfolin-4-ila, amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila, acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1-oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-1-ila, etiltio, acetil-amino, dimetil-amino, 1H-pirrol-l-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila,fenila, metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila, 1Η-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
Em outra modalidade particular, R2 e R3 formula I juntos como nitrogênio conectado nos mesmos formam um grupo selecionado depiperdinila, 1,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino, (4-etil-benzil)-(metil)-amino,metil-( 1 -metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, e azepan-1-ila, no qual citadapiperdinila, 1,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino,(4-etil-benzil)-(metil)-amino,metil-(1-metil-piirolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, e azepan-1-ila estãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados de fenila,benzila, metila, fluoro, trifluorometila, metoxila, alil-oxila,(2E)-but-2-en-l-iloxila, (alil-óxi)metila, metóxi-metila, etóxi-metila, propila, butila, pentila,hexila, ciclo-pentila, piridin-4-il-metila, etoxila, butoxila, 2-metóxi-etoxila,ciclo-hexila, e tienil-metila.
Em outra modalidade particular, R2 e R3 de fórmula I juntoscom o nitrogênio conectado nos mesmos formam um grupo selecionado depiperdinila, na qual citada piperdinila está opcionalmente substituída com umou mais grupos selecionados de fenila, benzila, metila, fluoro, trifluorometila,metoxila, alil-oxila, (2E)-but-2-en-1-il-oxila, (alil-óxi)-metila, metóxi-metila,etóxi-metila, propila, butila, pentila, hexila, ciclo-pentila, piridin-4-il-metila,etoxila, butoxila, 2-metóxi-etoxila, ciclo-hexila, e tienil-metila.
Em uma outra modalidade particular, os compostos sãoselecionados de
trans-(+/-)-4-fluoro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-{+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -6-(trifluorometil)-nicotinamida;
trans-{+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1 -il)-benzamida;
íraw-(+/-)-5-cloro-iV-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzofuran-2-carboxamida;
trans-(+/-)-2-(4-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-(+/-)-4-(difluorometóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-{-) 4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-3-ciclo-pentil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil] -propanamida;
trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-(+/-)-3-(2-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-(+/-)-4-fôrc-butil-N-[2-(piperidin-l-il-meti])-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-ciano-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-bromo-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-cloro-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-{+l-)-6-{lH-imidazol-1 -il)-iV-[2-(piperidin-1 il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;
trans-(+/-)-4-(l,3-oxazol-5-il)-N-[-2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-6-metóxi-N-[2-(piperídin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;
trans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1 -il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-(+/-)-4-[(4-oxo-piperidin-1 -il)-carbonil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-2-piridin-3-il-acetamida;
trans-(+/-)-2-{[(butil-amino)-carbonil]-amino}-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-(+/-)- 4-( 1,1 -dióxido-tio-morfolin-4-il)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-(amino-sulfonil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-2-morfolin-4-il-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]isonicotinamida;
trans-(+/-)-4-[(dietil-amino)-metil]-N- [2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-{+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzotiofeno-3-carboxamida;
trans-(+/-)-4-acetil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-[(3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)- 1 -oxo-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-indane-4-carboxamida;
trans-(+/-)-5-[(dimetil-amino)-metil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-2-furamida;
trans-(+/-)-1 -metil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1H-imidazol-4-carboxamida;
trans-(+/-)-2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-{+/-)-N-[2-{piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida;
trans-(+/-)-5-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-7-(trifluorometil)-pirazolo[ 1,5-a]-pirimidina-2-carboxamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-pirazina-2-carboxamida;
trans-(+/-)-4-(etil-tio)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1,3 -benzotiazol-6-carboxamida;
trans-(+/-)-4-(acetil-amino)--N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-5-metóxi-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-lH-indol-2-carboxamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]tiofeno-3-carboxamida;
trans-(+/-)-2-fenil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(trifluorometóxi)-benzamida;
trans-(+/-)-3-(2-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-pirazolo[l,5-a]-pirimidina-3-carboxamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-cianobenzamida;trans)-3-(3-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans)-6-fluoro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4H-1,3-benzodioxina-8-carboxamida;
trans-{+l-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-acetamida;
trans-(+/-)-4-cloro-2,5-difluoro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-li/-indol-6-carboxamida;
trans-(+/-)-3-(1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -il)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-3-(2-tienil)-propanamida;
trans-{+/-)-2-(1-benzofuran-4-il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-(+/-)-4-(dimetil-amino)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-3-piridin-3-ilpropanamida;
trans-{+l-)A,6-dimetil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -nicotinamida;
trans-{+l-)-3 -(5 -metil-2-furil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-carboxamida;
trans-(+/-)-2-ciclo-propil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -acetamida;
trans-(+/-)-5-metóxi-N-[2-(piperídin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzofuran-2-carboxamida;
trans-(+/-)-N-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]- lH-indazol-3-carboxamida;
trans-(+/-)-6-(etil-tio)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;
trans-(+/-)-N[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1H-indol-4-carboxamida;
trans-(+/-)-2-cloro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-3-ciano-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-2-metil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
trans-(+/-)-3 -cloro-4-metil-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-carboxamida;
trans-(+/-)-3-(5-metil- 1H-pirazol-l -il)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-{+/-)-3 -metóxi-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-(+/-)- 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-(+/-)-N~[ 2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;
trans-(+/-)-5-metil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-carboxamida;
trans-(+/-)-1 -etil-5-metil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1H-pirazol-4-carboxamida;
trans-(+/-)-5-etóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-2-furamida;trans-(+/-)-3-(4-fluoro-fenóxi)-iV-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;
trans-(+/-)-3-fluoro-4-metóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-propil-benzamida;
trans-{+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-hexanamida;
trans-(+/-)-4-butóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-4-cloro-2-fluoro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
trans-(+/-)-2-oxo-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-5-carboxamida;
trans-(+/-)-2-(4-etóxi-fenil)-AL[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;
trans-(+/-)-3-fenil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-isoxazol-5-carboxamida;
trans-(+/-)-2-metóxi-5-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-4-metóxi -N- {2-[(4-fenil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida;
trans-(+/-)-N- { 2- [(3,5 -dimetil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-
hexil } -4-metóxi-benzamida;
trans-(+/-)-N- { 2- [(4-fluoro-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -4-metóxi-benzamida;
trans-(+/-)-4-mQtóxi-N-(2-{[4-(trifluorometil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(4-metóxi-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-N-(2-{[3-(trifluorometil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-H-{2-[(3-fenil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1 i7-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[3-(metóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;
trans-(+/-)-6-(1H-imidazol-1-il)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;
trans (±)6-(1H-imidazol-1-il)-N-(-2-{[(3R)-3-pentil-piperidin1-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;
trans (±)6-(1H-imidazol-1-il)-N-(2-{[(35)-3-pentil-piperidin1-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{(2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-) -N- {2- [(3 -hexil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N- {2-[(3-hexil-piperidin- 1-il)-metil]-ciclo-hexil} -4-( 1H-pirazol-1 -il)-benzamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-1 -il-benzamida;
trans-(+/-)-N- { (2- [(3 -butil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} -6-(1h-pirazol-l-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-1-il-benzamida;
trans-(+/-)-N- {2-[(3-butil-piperidin- 1-il)-metil]-ciclo-hexil }-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-) -N- {2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1/7-pirazol-1-il)-benzamida;
cis-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-( 2- {[4-(alil-óxi)-piperidin-1-il] -metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-[2-{{4-[{2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-íl}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-l-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;
trans-(+/-) -N- [2-({ 3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-l-il)-benzamida;
trans-(+/-)-N- [2-({ 3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(±)- N-2-( { 3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil] -4-bromo-benzamida;
trans-(±)-(N-2-( { 3 -[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-3-(4-cloro-fenil)-propanamida
trans -{±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil] -piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-3-(2-metóxi-fenil)-propanamida
trans-(±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-ciano-benzamida
trans -(±)- N-[(2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-fluoro-benzamida
trans-{±)-N-[(2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-cloro-benzamida
trans -{±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-[(dietil-amino)-metil]-benzamida
ínms-(±)-N-[2-( {3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-benzamida;
trans (±) [-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(±)- [2-({(3 S)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N- {2-[(4-benzil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N- {2-[(4-ciclo-pentil-piperazin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -6-( 1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[metil-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-( 1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-6-( 1H-pirazol-1 -il)-N~(2-{[4-(piridin-4-il-metil)-piperazin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[metil-(piridin-3 -il-metil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2- {[(4-etil-benzil)-(metil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-{+/-)-N-{ 2- {[metil-( 1 -metil-pirrolidin-3 -il)-amino] -metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-{+/-)-N-{ 2- {[metil-(3 -metil-butil)-amino]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-{+/-)-N-{ 2- {[metil-(propil)-amino]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[benzil-(metil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N- {2- [(4-propil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} - 6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-( 2- {[2-(metóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2- {[butil-(metil)-amino]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-( 2- {[butil-(etil)-amino]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-6-( 1H-pirazol-1-il)-N-(2-{[2-(3-tienil-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N- {2-[(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-metóxi-benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-N- {2-[(4-metil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-{2-[(4-metil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)-4-metóxi-N-[2-(morfolin-4-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;
cis-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil} -4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;
trans-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;
trans-(+/-)-N-[2-(azepan-l-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;
trans-{+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil} -4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;
trans-(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-uréia;
trans-(V-)-N-(4-ciano-fenil)-N'-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia;
trans-(+/-)-N-(4-metóxi-fenil)-N'-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-uréia;
trans-(+/-)-2-metóxi-4-metil-N'-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzeno-sulfonamida;
trans-(+/-)-3-({[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-amino} -sulfonil)-tiofeno-2-carboxilato de metila;
trans-(+/-)-5-[2-(metil-tio)-pirimidin-4-il]-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-sulfonamida;
trans-(+/-)-1-(4-cloro-fenil)-N'-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -metanosulfonamida;
trans-(+/-y)-N-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(l,3-oxazol-5-il)-benzamida;
trans-(+/-)-N- { 2- [(3 -butil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -6-(trifluorometil)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-meti]]-ciclo-hexil}-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;trans-(+/-)-Ν-{2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -3 -(4-cloro-fenil)-propanamida;
Trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-imidazol-1 -il)-benzamida;
trans-(+/-)-N-(2- {[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-N-(2- {[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1,3-oxazol-5-il)-benzamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H- imidazol-1 -il)-benzamida;
trans-(+/-)-N-2- {[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[3-propil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-4-( 1H-imidazol-1-il)-N-{2-[(3-propil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)-N-(2-{[3-isobutil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;
trans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1 -il)-N-{2-[(3-isobutil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)4-bromo-N- {2-[(3-propil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;
trans-(+/-)3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} -propanamida;
trans-(+/-)-4-bromo-N-{2-[(3 -butil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil}-benzamida;
trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-[(dietil-amino)-metil]-benzamida;
trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-propanamida;
N-[(1S,2R)-2-({4-[(2£)-but-2-en-1 -il-óxi]-piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-{(15,2R)-2-[(4-butóxi-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(l//-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-(1S,2R)-2- {[(3R)-3 -(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-(lH-pirazol-1 -il)-benzamida;
N-(lR,2S)-2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-( lH-pirazol-1 -il)-benzamida;
N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N- [(\R,2S)-2-{(3R)-3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N- [(\R,2S)-2-{(3R)-3 - [(alil-óxi)-metil]-piperidin-1 -il} - metil)-ciclo-hexil]-6-(177-pirazol-l-il)-nicotinamida
N- [(1 S,2R)-2-({(3R)-3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(li/-imidazol-l-il)-nicotinamida;
N-(( 1 S,2R)-2-{[(37?)-3 -etóxi-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida;
N-(( 1 S,2R)-2- {[(3i?)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(etil-tio)-nicotinamida;
N-{{ 1 S,2R)-2- {[(3i?)-3 -etóxi-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida;
N- [(1 S,2R)-2-(aze pan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-(lH-pirazol-1 -il)-benzamida;
N- [(1S, 2i?)-2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-(( 1 S,2R)-2-{[(3i?)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-( 1/7-pirazol-1 -il)-benzamida;N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-( 1H-pirrol-1 -il)-benzamida;
N-{{1S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperídin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-(lH-pirrol-1 -il)-benzamida;
N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida;
N-[(1S,2R)-2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(lH-pirazol-l-il)-benzamida;
N-[(1S,2R)-2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida;
N-((1S,2R)-2-{[(3D)-3-(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-3-ciclo-pentil-propanamida;
N-(( lS,2R)-2-{ [(3S)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;
3-(4-cloro-fenil)-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-propanamida;
N-((1S,2R)-2- {[(3S)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida;
4-[(dietil-amino)-metil] -N-((1S,2R)-2- {[(3S)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
N- [(1S,2R)-2-{{(3R)-3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(l//-imidazol-1 -il)-nicotinamida;
4-cloro-N-(( 1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
N-{{ IS,2R)~2~ {[(3^)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
N-(( 1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-ciclo-hexano-carboxamida;
N-(( 1S ,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-2-fenil-acetamida;
N-(( 1 S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-3 -fenil-propanamida;
N-(( 1 S,2R)-2- {[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-2,3-di-hidro-1 -benzofuran-5-carboxamida;
2-ciclo-pentil-N-(( 1S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-acetamida;
sal de cloridrato de 2-cloro-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il] -metil} -ciclo-hexil)-3 -fluoro-isonicotinamida;
sal de cloridrato de (2S)-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-cromano-2-carboxamida;
sal de cloridrato de (2R)-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-cromano-2-carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4,6-dimetil-nicotinamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-2,7-dimetil-imidazo[ 1,2-a]-piridina-3 -carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-2-(3-metóxi-fenil)-acetamida;
sal de cloridrato de 2-(2,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperídin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-acetamida;
sal de cloridrato de N2-acetil-Nl-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóximetil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-glicinamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-5,7-dimetil-pirazolo [ 1,5 -a] -pirimidina-2-carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil>piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepina-6-carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil>piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil>piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida;
sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil>piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-( 1 H-tetrazol-1 -il)-benzamida;
4-[(dietil-amino)-metil]-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;
N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;
N-(( 1 S,2R)-2-{[(3i?)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4- {[(metil-sulfonil)-amino]-metil} -benzamida;
4- [(acetil-amino)-metil] -N-{{ 1 S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
4- [(diacetil-amino)-metil] -N-(( 1 S,2R)-2-{[(3i?)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida;N-(( 1 S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-4-{[(etil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida;
4- {[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metil} -N-((1S,2R)-2-{[(3?)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
N-((1 S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-4-({[(metil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-benzamida;
4-( {[(dimetil-amino)-carbonil] -amino} -metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida;
N-((1 S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzamida;
N-(( 1 S,2R)-2- {[3-ciclo-hexil-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
N-(( 1 S,2R)-2- {[3-fenil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, a invenção proporciona um compostode Fórmula V, um seu sal farmaceuticamente aceitável, diastereômero,enantiômero, ou mistura dos mesmos:
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual
R1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6.?oaril-C,_3alquila, C2-9heteroaril-C-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6cicl0-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitada C6-10arila, C2-9heter1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6-10arila, C1-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-0-C1-3alquila5 C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN5-SR,-OR5-O(CH2)m-OR, R5-C(O)-R5-CO2R5-SO2R5-SO2NR25 halogênio5-N02,-NR25-(CH2)mNR25-(CH2)mNHC(=0)-NR2,-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]2,-(CH2)mNHC(=0)-R5-(CH2)mN[C(=0)-R]25-(CH2)mNHS(=O)2-R5 e-C(=0)-NR2; e
R4 é selecionado de C6-10arila5 C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila,C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3 alquila, C2-9heteroaril-C-33alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN5 -SR5 -OR5 -(CH2)mOR ,-O(CH2)mOR,-O(CH2)mNR25-(CH2)mO(CH2)nOR5-(CH2)mO(CH2)nNR25 R,-CO2R-SO2R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR25-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, C1-6alquila,C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenada;
com a condição de que
R1 não é 4-amino-5-cloro-2-alcoxil-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alcoxil-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alquil-alcoxila-fenila, 4-butóxi-fenila, 3-butóxi-fenila, 4-pentil-óxi-fenila, 4-isobutóxi-fenila, 4-benzioloxi-fenila e 7-(2,3-di-hidro)-benzofuranila.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula V é selecionadode C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila,C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C3-6alquila, no qual citada C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C3-6alquila estãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados de IH-pirozol-l-ila, fluoro, cloro, trifluorometila, metoxila, difluorometoxila,trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila, ciano, bromo,1,3-oxazol-5-ila, 1Η-imidazol-1-ila, (4-oxo-piperidin-1-il)-carbonila, piridin-3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino, 1,1 ,-dióxido-tio-morfolin-4-ila,amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila, acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1 -oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-l-ila, etil-tio, acetil-amino, dimetil-amino, lH-pirrol-1-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila, fenila, metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila,1H-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
Em outra modalidade particular, R1 de fórmula V éselecionado de 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, etila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila,piridinila, piridinil-etila, 1-benzofiiranila, benzotienila, furila, imidazolila,pirazolo[1,5-a]-pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila,tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, 1-H-1,2,3,-benzotriazol-1-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1 -benzo furan-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, 1Η-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[l,2,a]-piridinila, 2-3 -dioxo-2,3 -di-hidro-1H-indol-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; pirazolila, 1H-tetrazol-1-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, que estão opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR,-O(CH2)m-OR, R,-C(=O)-R,-CO2R5-SO2R5-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(=0)-NR2,-NHC(=O)-R,-(CH2)mNHC(=O)-R5-(CH2)mN[C(=O)-R]25-N[C(=O)R]2,-(CH2)mNS(=O)2-R, e-C(=O)-NR2.
Em outra modalidade particular, R1 de fórmula V éselecionado de 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, etila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila,piridinila, piridinil-etila, 1-benzofuranila, benzotienila, furila, imidazolila,pirazolo[1,5-a]-pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila,tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, 1-H-1,2,3,-benzotriazol-1-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1-benzofuran-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, 1H-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[1,2,a]-pirídinila, 2-3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-1 ,4-benzoxazinila; pirazolila, lH-tetrazol-1-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepinila, que estão opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos selecionados de lH-pirozol-1-ila, fluoro, cloro, trifluorometila,metoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila, ciano, bromo, 1,3-oxazol-5-ila, lH-imidazol-1-ila, (4-oxo-piperidin-1-il)-carbonila, pirídin-3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino,1,1 ,-dióxido-tio-morfolin-4-ila, amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila, acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1-oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-1-ila, etil-tio, acetil-amino, dimetil-amino, 1H-pirrol-1-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila,fenila, metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila, 1Η-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
Em outra modalidade particular, R4 de fórmula V éselecionado de fenila, benzila, metila, fluoro, trifluorometila, metoxila, alil-oxila, (2E)-but-2-en-1-il-oxila, (alil-óxi)-metila, metóxi-metila, etóxi-metila,propila, butila, pentila, hexila, ciclo-pentila, piridin-4-il-metila, etoxila,butoxila, 2-metóxi-etoxila, ciclo-hexila, e tienil-metila.
Em uma outra modalidade, os dois substituintes no anel ciclo-hexila de fórmula I ou V estão em posições trans.
Será entendido que quando compostos da presente invençãocontêm um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existirem, e serem isolados como, formas enantioméricas ou diastereoméricas, oucomo uma mistura racêmica. A presente invenção inclui quaisquer possíveisenantiômeros, diastereômeros, racematos ou suas misturas, de um compostode Fórmula I ou V. As formas opticamente ativas do composto da invençãopodem ser preparadas, por exemplo, por separação cromatográfica quiral deum racemato, por síntese a partir de materiais opticamente ativos ou porsíntese assimétrica baseada nos procedimentos descritos adiante.
Também será reconhecido que certos compostos da presenteinvenção podem existir como isômeros geométricos, por exemplo isômeros Ee Z de alquenos. A presente invenção inclui qualquer isômero geométrico deum composto de Fórmula I ou V. Também será adicionalmente entendido quea presente invenção inclui tautômeros dos compostos de Fórmula I ou V.
Também será entendido que certos compostos da presenteinvenção podem existir nas formas solvatadas, por exemplo hidratadas, bemcomo não-solvatadas. Será adicionalmente entendido que a presente invençãoinclui todas as tais formas solvatadas dos compostos de Fórmula I ou V.
Dentro do escopo da invenção também estão os sais doscompostos de Fórmula I ou V. Geralmente, sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos da presente invenção podem ser obtidos usando procedimentospadrão bem conhecidos na arte, por exemplo, pela reação de um compostosuficientemente básico, por exemplo uma alquil-amina com um ácidoadequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para dar um ânionfisiologicamente aceitável. Também pode ser possível preparar umcorrespondente sal de metal alcalino (tal como de sódio, potássio, ou lítio) ouum sal de metal alcalino-terroso (tal como de cálcio) pelo tratamento de umcomposto da presente invenção possuindo um próton ácido adequado, talcomo um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxidoou alcóxido (tal como o metóxido ou o etóxido) de metal alcalino ou de metalalcalino-terroso, ou uma amina orgânica adequadamente básica (tal comocolina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido por técnicas depurificação convencionais.
Em uma modalidade, o composto de Fórmula I ou V acimapode ser convertido em um seu solvato ou sal farmaceuticamente aceitável,particularmente, um sal de adição de ácido tal como cloridrato, bromidrato,fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metano-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato.
Agora temos verificado que os compostos da invençãopossuem atividade como fármacos, em particular como agonistas dereceptores Ml. Mais particularmente, os compostos da invenção exibematividade seletiva como agonista dos receptores Ml e são úteis em terapia,especialmente para alívio de várias condições dolorosastais como dor crônica,dor neuropática, dor aguda, dor de câncer, dor causada por artrite reumatóide,enxaqueca, dor visceral etc. Esta lista contudo não deve ser interpretada comoexaustiva. Adicionalmente, compostos da presente invenção são úteis emoutros estados doentios nos quais disfunção de receptores Ml está presente ouimplicada. Ademais, os compostos da invenção podem ser usados para tratarcâncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington,esquizofrenia, mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, depressão,obesidade, distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardíacos.
Em uma modalidade particular, os compostos podem serusados para tratar esquizofrenia ou mal de Alzheimer.
Em outra modalidade, os compostos podem ser usados paratratar dor.
Em outra modalidade particular, os compostos podem serusados para tratar dor neuropática.
Compostos da invenção são úteis como imunomoduladores,especialmente para doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos depele, transplantes de órgãos e necessidades cirúrgicas similares, para doençasde colágeno, várias alergias, para uso como agentes anti-tumor e agentes anti-virais.
Compostos da invenção são úteis em estados doentios ondedegeneração ou disfunção de receptores Ml está presente ou implicadanaquele paradigma. Este pode envolver o uso de versões isotopicamentemarcadas dos compostos da invenção em técnicas diagnosticas e aplicaçõesde imagem tal como tomografía de emissão de pósitron (PET).
Compostos da invenção são úteis para o tratamento de diarréia,depressão, anxiedade e distúrbios relacionados com estresse tais comodistúrbios de estresse pós-traumático, distúrbio de pânico, distúrbio deansiedade generalizada, fobia social, e distúrbio compulsivo obsessivo,incontinência urinária, ejaculação precoce, várias doenças mentais, tosse,edema pulmonar, vários distúrbios gastrointestinais, e.g. constipação,distúrbios gastrointestinais funcionais tais como Síndrome do IntestinoIrritável e Dispepsia Funcional, mal de Parkinson e outros distúrbios motores,lesão cerebral traumática, derrame cerebral, cardioproteção após infarto domiocárdio, obesidade, lesão espinhal e dependência de droga, incluindo otratamento de abuso de álcool, nicotina, opióide e outra droga e paradistúrbios do sistema nervoso simpático por exemplo hipertensão.
Compostos da invenção são úteis como um agente analgésicopara uso durante anestesia e cuidado anestésico monitorado. Combinações deagentes de propriedades diferentes são muitas vezes usadas para alcançar umequilíbrio de efeitos necessários para manter o estado anestésico (e.g.amnésia, analgesia, relaxação muscular e sedação). Incluídos nestacombinação estão anestésicos, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadoresneuromusculares e opióides.
Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquerum dos compostos de acordo com a Fórmula I ou V acima, para a manufaturade medicamento para o tratamento de qualquer uma das condiçõesmencionadas acima.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamentode um indivíduo sofrendo de qualquer uma das condições mencionadasacima, pelo qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com aFórmula I ou V acima, é administrada a um paciente em necessidade de taltratamento.
Assim, a invenção proporciona um composto de Fórmula I ouV ou seu solvato ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido aquiacima para uso em terapia.
Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o usode um composto de Fórmula I ou V ou de um seu solvato ou salfarmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima na manufatura de ummedicamento para uso em terapia.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia"também inclui "profilaxia" a não ser que haja indicações específicas docontrário. O termo "terapêutico" e "terapeuticamente" deve ser entendidocorrespondentemente. O termo "terapia" dentro do contexto da presenteinvenção adicionalmente inclui administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da presente invenção, para mitigar quer um estado doentio pre-existente, agudo ou crônico, quer uma condição recorrente. Esta definiçãotambém inclui terapias profiláticas para prevenção de condições recorrentes eterapia continuada para distúrbios crônicos.
Os compostos da presente invenção são úteis em terapia,especialmente para a terapia ode várias condições dolorosas incluindo, masnão limitadas a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor dorsal, dor decâncer, e dor visceral. Em uma modalidade particular, os compostos são úteisem terapia para dor neuropática. Em uma terapia ainda mais particular, oscompostos são úteis em terapia para dor crônica neuropática.Em uso parar terapia em um animal de sangue quente tal comoum humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma decomposição farmacêutica convencional por qualquer rota incluindo oral,intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica,intravenosa, epidural, intratecal, transdermal, intracerebroventricular e porinjeção nas articulações
Em uma modalidade da invenção, a rota de administraçãopode ser oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da rota de administração, da severidadeda doença, da idade e do peso do paciente e de outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico atendente, quando se determinam o regimeindividual e o nível de dosagem mais apropriados para um paciente particular.
Para preparar composições farmacêuticas a partir doscompostos desta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertespodem ser quer sólidos quer líquidos. Preparações na forma sólida incluempós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, cachets, e supositórios.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, lubrificantes,agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes de tablete;também pode ser um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está emuma mistura com o composto finamente dividido da invenção, ou ocomponente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com oveículo possuindo as propriedades de ligação necessárias em proporçõesadequadas e compactado na forma e no tamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de fusãobaixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é dispersado nela por exemplo,por agitação. A mistura homogênea fundida é então derramada em moldes detamanho conveniente e permitida esfriar e solidificar.
Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, lactose, açúcar, dextrina, amido, tragacanto, metil-celulose,sódio-carbóxi-metil-celulose, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, esemelhante.
O termo composição também é intencionado para incluir aformulação do componente ativo com material encapsulante como um veículoproporcionando uma cápsula no qual o componente ativo (com ou sem outrosveículos) é circundado por um veículo que está portanto em associação comele. Similarmente, cachets estão incluídos.
Tabletes, pós, cachets, e cápsulas podem ser usados comoformas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
Composições na forma líquida incluem soluções, e emulsões.Por exemplo, soluções aquosas ou em propileno-glicol / água estéreis doscompostos ativos podem ser preparações líquidas adequadas paraadministração parenteral. Composições líquidas também podem serformiladas em solução aquosa de poli(etileno-glicol).
Soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas por dissolução do componente ativo em água e adição decolorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores,e agentes espessantesadequados conforme desejado. Suspensões aquosas para uso oral podem serpreparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em águajuntamente com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais,resinas, metil-celulose, sódio-carbóxi-metil-celulose, e outros agentes desuspensão conhecidos na arte de formulação farmacêutica.
Dependendo do modo de ação, a composição farmacêuticapreferivelmente incluirá de 0,05% a 99%p (por cento em peso), maispreferivelmente de 0,10 a 50%p, de composto da invenção, todas aspercentagens em peso sendo baseadas na composição total.Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática dapresente invenção pode ser determinada pelo uso de critérios conhecidosincluindo a idade, o peso e a resposta do paciente individual, e interpretadosdentro do contexto da doença que está sendo tratada ou que está sendoprevenida, por uma pessoa ordinariamente experiente na arte.
Dentro do escopo da invenção está o uso de qualquercomposto de fórmula I ou V como definida acima para a manufatura demedicamento.
Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquercomposto de fórmula I ou V para a manufatura de medicamento para a terapiade dor.
Adicionalmente é proporcionado o uso de qualquer compostode acordo com Fórmula I ou V para a manufatura de medicamento para aterapia de várias condições dolorosas incluindo, mas não limitadas a: doraguda, dor crônica, dor neuropática, dor dorsal, dor de câncer, e dor visceral.
Um outro aspecto da invenção é um método para terapia de umindivíduo sofrendo de qualquer uma das condições mencionadas acima, peloqual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou Vacima, é administrada a um paciente em necessidade de tal terapia.
Adicionalmente, é proporcionada uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou V ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, em associação com um veículofarmaceuticamente aceitável.
Particularmente, é proporcionada uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou V ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, em associação com um veículofarmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para terapiade dor.
Ademais, é proporcionada uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I ou V ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, em associação com um veículofarmaceuticamente aceitável para uso em qualquer uma das condiçõesmencionadas acima.
Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona amethod of preparing os compostos da presente invenção.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um processopara preparar um composto de Fórmula II, compreendendo:
<formula>formula see original document page 42</formula>
reagir um composto de Fórmula III com um composto de R1-COCl ou R1-COOH,
<formula>formula see original document page 42</formula>
no qual R1 R2 , e R3 são definidos como aqueles de fórmula Iou V.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de Fórmula IIIcom um composto de R1-COCl ou R1-COOH é realizada na presença de umabase, tal como diisopropil-etilamina, ou trietil-amina, opcionalmente napresença de catalisador tal como HATU.
Em outra modalidade, a invenção proporciona um processopara preparar um composto de Fórmula IV, compreendendo:<formula>formula see original document page 43</formula>
reagir um composto de Fórmula III com um composto de
<formula>formula see original document page 43</formula>
no qual R1 R2 , e R3 são definidos como aqueles de fórmula Iou V.
Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de Fórmula IIIcom um composto de R1SO2Cl é realizada na presença de uma base, tal comodiisopropil-etilamina, ou trietil-amina.
Em outra modalidade, a invenção proporciona um processopara preparar um composto de Fórmula VI, compreendendo
<formula>formula see original document page 43</formula>
reagir um composto de Fórmula III com R1NCO,
<formula>formula see original document page 43</formula>
no qual R1 R2 , e R3 são definidos como aqueles de fórmula Iou V.
Compostos da presente invenção também podem serpreparados de acordo com as rotas de síntese como mostradas em Esquemas1-17.
Esquema 1. (Exemplos 1-88)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 2. (Exemplos 89-96)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 3. Exemplos 146-149)
<formula>formula see original document page 44</formula>Esquema 4. (Exemplos 150-155)
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Esquema 5. (Exemplos 131-145, 192, 193)
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Esquema 6. (Exemplos 101-106)
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Esquema 7. (Exemplos 97-100 e 118-128, 168-170, 180)
<table>table see original document page 45</column></row><table>Esquema 8. (Exemplos 107-115, 163-167, 172-179)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 9. (Exemplos 159-162)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 10. (Exemplos 156-158)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 11 (Exemplo 200)
<formula>formula see original document page 46</formula>Esquema 12 (Exemplo 129, 183-191, 194-198, 201-203, 209-231).
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 13 (Exemplo 130, 204-206, 208)
<formula>formula see original document page 47</formula>Esquema 14 (Exemplo 171, 232-235)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 15 (Exemplo 207, 236-239)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 16 (Exemplo 240, 241)
<formula>formula see original document page 48</formula>Esquema 17 (Exemplo 116, 117, 181, 182)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Avaliação biológica
Ensaio FLIPR™ de mobilização de cálcio em Ml dehumano, Ml de rato, M3 de humano e M5 de humano
A atividade de composto na presente invenção (EC50 ou IC50)foi medida usando um ensaio de imagem baseado em placa 384 que monitoraliberação de Ca2+ intracelular induzida por droga em células inteiras. Ativaçãode receptores hMl (subtipo 1 de receptor Muscarínico de humano 1, .acessoem banco de genes de NM_000738), rMl (subtipo 1 de receptor Muscarínicode rato, acesso em banco de genes de NM_080773), hM3 (subtipo 3 dereceptor Muscarínico de humano, acesso em banco de genes deNM_000740NM_000740) e hM5 (subtipo 5 de receptor Muscarínico dehumano, acesso em banco de genes de NM 0121258) expressados em célulasCHO (células de ovário de hamster chinês, ATCC) foi quantificada em uminstrumento Molecular Devices FLIPR II™ como um aumento em sinalfluorescente. Inibição de hM3 e hM5 pelos compostos foi determinada pelodecréscimo em sinal fluorescente em resposta à ativação de acetil-colina 2 nM.Células CHO foram plaqueadas em placa revestida depolilisina preta-384 (Costar) a 8.000 células/cavidade/50μl por 24 horas ou4000 células/cavidade por 48 horas em uma incubadora umidificada (5% deCO2 e 37°C) em meio DMEM/F12 sem agente de seleção. Antes doexperimento o meio de cultura celular foi removido das placas por inversão.Uma solução de carregamento de 30μl de solução salina equilibrada de Hank,Hepes 10 mM e Probenicid 2,5 mM em pH 7,4 (Cat no. 311-520-VL, Wisent)com corante indicador de cálcio 2μΜ (FLUO-3AM, Molecular ProbesF14202) foi adicionada em cada cavidade. As placas foram incubadas a 37°Cpor 60 minutos antes do início do experimento. A incubação foi terminada porlavagem das células quatro vezes em tampão de ensaio, deixando 25 μΐ detampão por cavidade. Placas de células foram então transferidas para oFLIPR, prontas para adições de composto.
No dia de experimento, acetil-colina e compostos foramdiluídos em faixa de concentração tripla (diluição serial de 10 pontos) paraadição pelo instrumento FLIPR. Para todos os ensaios de cálcio, uma leiturade linha base foi tomada por 30 segundos seguido pela adição de 12,5μl (25μlpara hMl e rM1) de compostos, resultando em um volume de cavidade totalde 37,5μl (50μl para hMl e rM1). Dados foram coletados a cada 1,6 segundospor 300 segundos. Para hM3 e hM5 um adicional de 12,5μl de acetil-colina (2nM final) foi adicionado em 300 segundos. Após esta adição de acetil-colina(produzindo um volume final de 50μl), o FLIPR continuou a coletar dados acada 2 segundos por 240 segundos. A emissão de fluorescência foi lidausando filtro 1 (emissão a 520-545 nm) pelo FLIPR em câmera CCDacoplada.
Dados de saída de mobilização de cálcio foram calculadoscomo a unidade de fluorescência relativa (RFU) máxima menos o valormínimo para a janela de leitura de ambos o composto e o agonista (excetopara hM1 e rM1 usando apenas a RFU máxima). Dados foram analisadosusando ajustes sigmoidais de programa de ajuste de curva não-linear (XLfitversion 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK). Todos osvalores de EC50 e IC50 são relatados como médias geométricas de. 'n'experimentos independentes. Usando os ensaios mencionados acima, as IC50e EC50 para receptores hMl, ratMl, hM3 e hM5 de humano para a maioriados compostos são medidas dentro da faixa de 1—>30.000 nM. O Emax (efeitomáximo, inibição de antagonista ou agonismo) para receptores hMl dehumano, ratoMl, hM3 e hM5 para a maioria dos compostos é medido dentroda faixa de 0-110 %.
Ligação de GTPyS em receptor hM2
Membranas produzidas de células de ovário de hamster chinês(CHO) expressando o receptor M2 de humano clonado (subtipo 2 de receptorMuscarínico de humano, acesso em banco de genes de NM_000739), foramobtidas de Perkin-Elmer (RBHM2M). As membranas foram descongeladas a37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta cega de calibre 23,diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM,NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,4, DTT 100μΜ). Os EC50,IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados das curvas de respostaà dose de 10 pontos (faixa de concentração tripla) feitas em 60μ1 em placa desuperfície de ligação não-específica de 384 cavidades (Corning). Dezmicrolitros da placa de curvas de resposta à dose (concentração 5X) foramtransferidos para outra placa de 384 cavidades contendo o seguinte: 10μg demembranas de hM2, 500μg de glóbulos Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP emum volume de 25μ1. Um adicional de 15μ1 contendo 3,3X (55.000 dpm) deGTPy S (0,4 nM final) foi adicionado nas cavidades resultando em umvolume de cavidade total de 50μ1. Ligação de GTPy35S estimulada basal emáxima foi determinada na ausência e na presença de 30 μΜ de agonista deacetil-colina. A mistura de membranas/glóbulos foi pré-incubada por 15minutos na temperatura ambiente com GDP 25 μΜ antes da distribuição emplacas (12,5 μΜ final). O reverso da estimulação induzida por acetil-colina(2μΜ final) de ligação de GTPy S foi usado para ensaiar as propriedades deantagonista (IC5o) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutosna temperatura ambiente com agitação, então foram centrifugadas a 2.OOOrpmpor 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer).
Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustessigmoidais do programa de ajuste de curva não-linear (XLfit version 5.0.6 deID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de ligação de GTPy35Sestimulada-percentual vs. Iog (ligante molar).
Todos os valores de EC50 e IC50 são relatados como médiasgeométricas de 'n' experimentos independentes. Baseado nos ensaios acima,as EC50 para receptores M2 de humano para a maioria dos compostos dainvenção são medidas dentro da faixa de cerca de entre 200 e >30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição de antagonista ou agonismo) sobre receptoresM2 de humano para a maioria dos compostos da invenção foi medido dentroda faixa de erca de 0-120 %. A IC50 foi a concentração do composto dainvenção no qual inibição de 50% de estimulação de ligação de GTPy Sacetil-colina tem sido observada. A IC5o para receptores M2 de humano para amaioria dos compostos da invenção foi medida dentro da faixa de entre 40 e>90.000 nM.
Ligação de GTPyS em receptor hM4
Membranas produzidas de células de ovário de hamster chinês(CHO) expressando o receptor M4 de humano clonado (subtipo 4 de receptorMuscarinico de humano, acesso em banco de genes de NM_000741), foramobtidas de Perkin-Elmer (RBHM4M). As membranas foram descongeladas a37°C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta cega de calibre 23,diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM,NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,4, DTT ΙΟΟμΜ). Os EC50,IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados das curvas de respostaà dose de 10 pontos (faixa de concentração tripla) feitas em 60μ1 em placa desuperfície de ligação não-específica de 384 cavidades (Corning). Dezmicrolitros da placa de curvas de resposta à dose (concentração 5X) foramtransferidos para outra placa de 384 cavidades contendo o seguinte: IC^g demembranas de hM4, 500μg de glóbulos Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP emum volume de 25μl. Um adicional de 15μl contendo 3,3X (55.000 dpm) deGTPγ35S (0,4 nM final) foi adicionado nas cavidades resultando em umvolume de cavidade total de 50μl. Ligação de GTPγ35S estimulada basal emáxima foi determinada na ausência e na presença de 30 μΜ de agonista deacetil-colina. A mistura de membranas/glóbulos foi pré-incubada por 15minutos na temperatura ambiente com GDP 40 μΜ antes da distribuição emplacas (20 μΜ final). O reverso da estimulação induzida por acetil-colina(10μΜ final) de ligação de GTPγ35S foi usado para ensaiar as propriedades deantagonista (IC50) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutosna temperatura ambiente com agitação, então foram centrifugadas a 2.000rpmpor 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer).
Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustessigmoidais do programa de ajuste de curva não-linear (XLfit version 5.0.6 deID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de ligação de GTPγ35Sestimulada-percentual vs. log (ligante molar).
Todos os valores de EC50 e IC50 são relatados como médiasgeométricas de 'n' experimentos independentes. Baseado nos ensaios acima,as EC50 para receptores M4 de humano para a maioria dos compostos dainvenção são medidas dentro da faixa de cerca de entre 300 e >30.000 nM. OEmax (efeito máximo, inibição de antagonista ou agonismo) sobre receptoresM4 de humano para a maioria dos compostos da invenção foi medido dentroda faixa de erca de 0-120 %. A IC50 foi a concentração do composto dainvenção no qual inibição de 50% de estimulação de ligação de GTPy35Sacetil-colina tem sido observada. A IC5o para receptores M4 de humano para amaioria dos compostos da invenção foi medida dentro da faixa de entre 3.000e >30.000 nM.
Certos compostos da invenção foram testados usando um oumais dos ensaios acima. Alguns dos resultados estão sumariados em Tabela 1abaixo.
Tabela 1. Certas propriedades biológicas para certos compostos dainvenção
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLOS
A invenção será adicionalmente descrita com mais detalhepelos seguintes Exemplos que descrevem métodos por meio dos quais oscompostos da presente invenção podem ser preparados, purificados,analisados e biologicamente testados, e que não devem ser entendidos comolimitando a invenção.
Exemplo 1. trans-(+/-)-4-fluoro-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexilj-benzamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A. A preparação de [2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em uma solução de cloridrato de 2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexanona (5,0 g, 21,6 mmol) em NH3 7N em MeOH (50 mL) foi adicionadoPd 10% / C (0,5 g) e a mistura foi hidrogenada a 276 kPa durante a noite.Filtração de catalisador e concentração de MeOH deu uma mistura cis/transde [2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (3,94 g, 93%), que foi usadasem purificação adicional.
Etapa Β. A preparação de írara-(+/-)-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexila]-carbamato de benzila<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma solução de [2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (bruta de Etapa A, 3,94 g, 20,1 mmol) em diclorometano (80 mL) foiadicionada uma solução de Na2COs (4,0 g) em água (100 mL), então cloro-formiato de benzila (3,44 g, 20,1 mmol) foi adicionado lentamente em 5 min.A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A faseorgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL),seca sobre Na2SO4, obteve-se o produto bruto como mistura cis/trans(razão ~1:3, 6,3 g), que foi separada pelo uso de HPLC em fase reversa para dar trans-(+/-)-isômero 4,8 g (54%) como seu sal de TFA. MS (M+l): 331,1.
Etapa C. A preparação de ír<ms-(+/-)-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -amina
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma solução de sal de TFA de trans-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila (8,85 g, 20,0 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado Pd 10% / C (1,0 g) e a mistura foi hidrogenada a 276kPa por 6h. Filtração de catalisador e concentração de MeOH deu trans-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina como seu sal de TFA (6,18 g,99%), que foi usada sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de trans-(+/-)-4-fluoro-iV-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida<formula>formula see original document page 58</formula>
Na solução de íram-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (0,4 mmol) em DCM seco (5 mL) foi adicionado cloreto de 4-fluoro-benzoila (0,5 mmol) seguido por diisopropil-etil-amina (1,0 mmol), a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foi extinta com água(5 mL). DCM (10 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (5 mL)e salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado comHPLC em fase reversa para dar íraws-(+/-)-4-fluoro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (84 mg,49%) como seu sal de TFA. MS (M+l):319,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δppm 1,17-1,30 (m, 1 H), 1,31-1,41 (m, 2 H), 1,41-1,57 (m, 2 H), 1,71-1,88 (m, 6 H), 1,91-2,00 (m, 2 H),2,02-2,11 (m, 1 H), 2,72-2,85 (m, 1 H), 2,91-3,05 (m, 2 H), 3,11-3,23 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 1 H), 3,53-3,61 (m, 1 H), 3,65-3,79 (m, 2 H), 7,18 (t, J=8,79Hz, 2 H), 7,84-7,95 (m, 2 H).
Exemplo 2. trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Na solução de cloridrato de trans-{+l-)-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (116 mg, 0,5 mmol) em DMF seco (5 mL) foiadicionado 6-(1H-pirazol-l-il)-ácido nicotínico (113 mg, 0,6 mmol) seguidopor HATU (228 mg, 0,6 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,18 mL, 1,0 mmol).A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foi extintacom água (5 mL). O solvente foi removido in vácuo. DCM (15 mL) foiadicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seca sobre Na2SC^. O produto bruto foi purificado com HPLC em fase reversapara dar íra«s-(+/-)-Af-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-( l//-pirazol-1 -il)-nicotinamida (156 mg,71%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 368,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,20-1,62 (m, 5 H), 1,72-1,93 (m,7 H), 1,95-2,15 (m, 3 H), 2,76-2,90 (m, 1 H), 2,94-3,06 (m, 2 H), 3,16-3,24(m, 1 H), 3,39-3,50 (m, 1 H), 3,59 (d, J=I 1,33 Hz, 1 H), 3,74-3,85 (m, 1 H),6,55 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,01 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,38 (dd,J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=I,95 Hz, 1 H).
Exemplo 3. íra«s-(+/-)-AL[2-(piperidin-l-iI-metiI)-ciclo-hexil]-6-(trifluorometil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(trifluorometil)-nicotinamida (143 mg, 65%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 370,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,17-1,62 (m, 5 H), 1,71-1,93 (m,8 H), 1,95-2,11 (m, 2 H), 2,81 (s, 1 H), 2,94-3,08 (m, 2 H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,39-3,49 (m, 1 H), 3,54-3,63 (m, 1 H), 3,75-3,86 (m, 1 H), 7,93 (d,J=8,20 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J=8,20, 1,47 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
Exemplo 4. /râr«5-(+/-)-7V-[2-(piperidiii-l-il-metil)-cic]o-hexil]-4-(LBT-pirazol-1-il)-benzamida<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol- 1-il)-benzamida (121 mg, 66%) como sua base livre. MS (M+l): 367,3- 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,99-1,18 (m, 1 H), 1,26-1,46 (m, 4 H),1,47-1,62 (m, 4 H), 1,65-1,83 (m, 3 H), 1,94 (d, J=12,69 Hz, 1 H), 2,06-2,23(m, 2 H), 2,31-2,53 (m, 6 H), 3,54-3,64 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H),7,83-7,89 (m, 2 H), 7,91-7,98 (m, 2 H), 8,31 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
Exemplo 5. trans-(+/-)-5-cloro-N-[2-(piperidiii-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1-benzofuran-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-5-cloro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1-benzofuran-2-carboxamida (93 mg, 62%) como sua base livre. MS (M+l): 375,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,01-1,15 (m, 1 H) 1,25-1,38 (m, 3 H),1,39-1,49 (m, 2 H), 1,50-1,63 (m, 4 H), 1,66-1,80 (m, 3 H), 1,86 (d, J=13,28Hz, 1 H), 2,12 (dd, J=12,79, 5,18 Hz, 1 H), 2,21 (d, J=I 1,33 Hz, 1 H), 2,27-2,52 (m, 5 H), 3,47-3,59 (m, 1 H), 7,37-7,46 (m, 2 H), 7,48-7,55 (m, 1 H),7,73 (d, J=I,95 Hz, 1 H).
Exemplo 6. trans-(+/-)-2-(4-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-2-(4-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -acetamida (94 mg, 68%) como sua base livre. MS (M+l): 345,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,90-1,05 (m, 1 H), 1,13-1,31 (m, 3 H),1,33-1,46 (m, 3 H), 1,46-1,58 (m, 4 H), 1,61-1,76 (m, 2 H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 2 H), 2,07-2,19 (m, 3 H), 2,21-2,36 (m, 2 H), 3,31-3,36 (m,1H), 3,37 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 6,84 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,59 Hz,2H).
Exemplo 7. trans-(+/-)-4-(difluorometóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-4-(difluorometóxi)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (163 mg, 67%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 367,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,00-1,15 (m, 1 H), 1,24-1,45 (m, 5 H),1,44-1,59 (m, 4 H), 1,58-1,69 (m, 1 H), 1,69-1,82 (m, 2 H), 1,93 (d, J=13,09Hz, 1 H), 2,05-2,18 (m, 2 H), 2,28-2,46 (m, 5 H), 3,49-3,61 (m, 1 H), 6,92 (t,J=73,63 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,85 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 8. trans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-cicIo-hexil]-benzamida<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (194 mg, 47%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 375,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,17-1,60 (m, 5 H), 1,70-1,96 (m, 8 H),2,00-2,17 (m, 2 H), 2,81 (t, J=11,13 Hz, 1 H), 2,88-3,03 (m, 2 H), 3,13 (d,J=12,50 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,41 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,56 (d, J=11,71Hz, 1 H), 3,68-3,79 (m, 3 H), 4,10-4,20 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,59 Hz, 2 H),7,87 (d, J=8,59 Hz, 2 H).
Exemplo 9. trans-(+)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (Isômero 1)
<formula>formula see original document page 62</formula>
a = absoluto desconhecido
ISÔMERO 1
O produto racêmico de Exemplo 8 (98 mg, sal de HCl) foiseparado por coluna AD quiral (IPA 15% em Hexanos) para dar trans-(+)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (27 mg,31%) como sua base livre. [a]20D +35,3 (c2,0, MeOH). MS (M+l): 375,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm. 1,17-1,60 (m, 5 H), 1,70-1,96 (m,8 H), 2,00-2,17 (m, 2 H), 2,81 (t, J=11,13 Hz, 1 H), 2,88-3,03 (m, 2 H), 3,13(d, J=12,50 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,41 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,56 (d,J=11,71 Hz, 1 H), 3,68-3,79 (m, 3 H), 4,10-4,20 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,59 Hz,2 H), 7,87 (d, J=8,59 Hz, 2 H).Exemplo 10. trans-(-) 4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (Isômero 1)
<formula>formula see original document page 63</formula>
a = absoluto desconhecido
ISÔMERO 2
O produto racêmico de Exemplo 8 (98 mg, sal de HCl) foiseparado por coluna AD quiral (IPA 15% em Hexanos) para dar trans-(-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (29 mg,33%) como sua base livre. [a]20D -31,5 (c2,0, MeOH). MS (M+l): 375,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,17-1,60 (m, 5 H), 1,70-1,96 (m,8 H), 2,00-2,17 (m, 2 H), 2,81 (t, J=11,13 Hz, 1 H), 2,88-3,03 (m, 2 H), 3,13(d, J=12,50 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,56 (d,J=11,71 Hz, 1H), 3,68-3,79 (m, 3 H), 4,10-4,20 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,59 Hz,2 H), 7,87 (d, J=8,59 Hz, 2 H).
Exemplo 11. trans-(+/-)-3-ciclo-pentil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-3-ciclo-pentil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamid(117 mg, 82%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 321,3; 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,09-1,41 (m, 5 H), 1,46-1,66 (m, 7H), 1,71-2,02(m, 14 H), 2,19-2,26 (m, 2 H), 2,76-2,85 (td, J=12,35, 3,03 Hz, 1 H), 2,92(dd, J=13,48, 9,57 Hz, 1 H), 2,97 (td, 7=11,91, 3,91 Hz, 1 H), 3,06 (dd,J= 13,28, 2,93 Hz, 1 H), 3,39-3,45 (m, /=12,50 Hz, 1 H), 3,47-3,59 (m, 2 H).Exemplo 12. trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-{+/-)-3 -(4-cloro-fenil)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida (76 mg, 46%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 363,1; 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,09-1,36 (m, 4 H), 1,45-1,56 (m, 1 H),1,62-1,94 (m, 10 H), 2,48 (td, J=12,69, 2,93 Hz, 1 H), 2,52 (t, J= 7,23 Hz, 2H), 2,66-2,75 (m, 2 H), 2,79 (dd, 7=13,28, 9,57 Hz, 1 H), 2,84-2,98 (m, 2 H),3,30-3,35 (m, ./=13,09 Hz, 1 H), 3,40-3,48 (m, 2 H), 7,22 (d, J= 8,59 Hz, 2 H),7,29 (d, J=8,59 Hz, 2 H).
Exemplo 13. trans-(+/-)-3-(2-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -propanamida (109 mg, 69%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 359,3; 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,10-1,35 (m, 4 H), 1,43-1,52 (m,1 H), 1,64-1,89 (m, 9 H), 1,94-2,01 (m, 1 H), 2,43-2,58 (m, 3 H), 2,77-2,83(m, 3 H), 2,84-2,97 (m, 2 H), 3,30-3,35 (m, 1 H), 3,40-3,49 (m, 2 H), 3,81 (s,3 H), 6,84 (td, J=7,37, 1,07 Hz, 1 H), 6,92 (d, /=8,20 Hz, 1 H), 7,13 (dd,J=7,42, 1,56 Hz, 1 H), 7,19 (td, J= 7,81, 1,76 Hz, 1 H).
Exemplo 14. í#*a«s-(+/-)-4-terrc-butil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, mas usadamistura cis/trans de [2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (razão ~ 1:3,0,35 mmol). Após o mesmo procedimento, o produto bruto foi purificado comHPLC em fase reversa para dar íra«í-(+/-)-4-terc-butil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (34 mg, 21%) como seu sal de TFA. MS(M+1): 357,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,32 (s, 9 H),1,30-1,59 (m, 6 H), 1,67-1,89 (m, 6 H), 1,90-2,01 (m, 2 H), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 1 H), 2,90-3,04 (m, 2 H), 3,06-3,19 (m, 1 H), 3,40 (d,J= 12,01 Hz, 1 H), 3,57 (d, J= 12,01 Hz, 1H), 3,70-3,81 (m, 1 H), 7,50 (d,J=8,40 Hz, 2 H), 7,77 (d, J=8,40 Hz, 2 H).
Exemplo 15. ím«s-(+/-)-4-metóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1 (etapa D),obtevese trans-(+/-)-4-metóxi-A^2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (134 mg, 82%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 331,2. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,17-1,59 (m, 5 H), 1,68-1,89 (m, 7 H),1,90-1,99 (m, 2 H), 2,05 (d, J=12,30 Hz, 1 H), 2,73-2,84 (m, 1 H), 2,93-3,04(m, 2 H), 3,13 (dd, J=13,28, 2,73 Hz, 1 H), 3,40 (d, J=12,30 Hz, 1 H), 3,58 (d,J= 12,30 Hz, 1 H), 3,71-3,80 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 6,98 (d, J=8,89 Hz, 2 H),7,81 (d, J=8,89 Hz, 2 Η).
Exemplo 16. trans-(+/-)-4-ciano-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexilj-benzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1 (etapa D),obteve-se trans-(+/-)-4-ciano-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (198 mg, 74%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 326,0. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,18-1,59 (m, 5 H), 1,71-2,00 (m, 8 H),2,01-2,18 (m, 2 H), 2,76-2,90 (m, 1 H), 2,92-3,07 (m, 2 H), 3,17 (d, J=I 1,91Hz, 1 H), 3,44 (d, J=12,ll Hz, 1 H), 3,58 (d, J=12,ll Hz, 1 H), 3,71-3,84 (m,1 H), 7,84 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 8,04 (d, J=8,20 Hz, 2 H).
Exemplo 17. trans-(+/-)-4-bromo-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-cicIo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1 (etapa D),obteve-se trans-{+/-)-4-bromo-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (123 mg, 74%) como seu sal de HCl. MS (M+l): 379,0. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,15-1,61 (m, 6 H), 1,73-1,92 (m, 6 H),1,93-2,18 (m, 3 H), 2,70-2,88 (m, 1 H), 2,95-3,06 (m, 2 H), 3,16 (dd, J=13,28,2,73 Hz, 1 H), 3,55-3,70 (m, 2 H), 3,72-3,84 (m, 1 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,59 Hz, 2 H).Exemplo 18. fra«s-(+/-)-4-cloro-N-[2-(piperidiii-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1 (etapa D),obteve-se trans-(+/-)-4-cloro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (93 mg, 42%) como seu sal de HCl. MS (M+1): 335,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,23-1,60 (m, 6 H), 1,73-1,92 (m, 7 H),1,93-2,12 (m, 2 H), 2,74-2,89 (m, 1 H), 2,94-3,08 (m, 2 H), 3,16 (dd, J=13,28,2,73 Hz, 1 H), 3,38-3,50 (m, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 3,72-3,83 (m, 1 H),7,50 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,85 (d, J=8,59 Hz, 2 H).
Exemplo 19. trans(+/-)-6-(1H-imidazol-1-il)-N-[2-(piperidin-1il-metil)-cicIo-hexil]-nicotinamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-{+/-)-6-{ 177-imidazol-1 -il)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida (94 mg, 51%) como sólidos brancos. MS (M+1): 368,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,99-1,18 (m, 1 H), 1,26-1,45 (m,4 H), 1,45-1,62 (m, 4 H), 1,61-1,70 (m, 1 H), 1,70-1,82 (m, 2 H), 1,90-1,99(m, 1 H), 2,07-2,17 (m, 2 H), 2,23-2,49 (m, 6 H), 3,54-3,66 (m, 1 H), 7,16 (s,1 H), 7,80 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,34 (dd, J=8,50, 2,25 Hz, 1 H),8,60 (d, 1 H), 8,91 (d, J=I,95 Hz, 1 H).Exemplo 20. trans-{+/-)-4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[-2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (123 mg, 67%) como sólidos brancos. MS (M+l): 368,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,02-1,19 (m, 1 H), 1,24-1,44 (m,4 H), 1,44-1,60 (m, 4 H), 1,61-1,71 (m, 1 H), 1,71-1,82 (m, 2 H), 1,88-1,99(m, 1 H), 2,07-2,18 (m, 2 H), 2,24-2,48 (m, 6 H), 3,51-3,63 (m, 1 H), 7,64 (s,1 H), 7,77-7,85 (m, 2 H), 7,88-7,94 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H).
Exemplo 21. trans-(+/-)-6-metóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-6-metóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida (56mg, 42%) como sólidos brancos. MS (M+l): 332,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 0,96-1,19 (m, 1 H), 1,27-1,41 (m, 3 H), 1,43-1,51(m, 2 H), 1,54-1,68 (m, 4 H), 1,70-1,85 (m, 3 H), 1,90-2,09 (m, 2 H), 2,30-2,46 (m, 1 H), 2,50-2,81 (m, 5 H), 3,56-3,67 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 6,84 (d,J=8,79 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=8,69, 2,44 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
Exemplo 22. trans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1-il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-setrans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1-il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (56 mg, 42%) como sólidos brancos. MS (M+l): 367,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,00-1,23 (m, 1 H), 1,24-1,50 (m, 6 H),1,50-1,66 (m, 5 H), 1,66-1,86 (m, 3 H), 1,89-2,22 (m, 2 H), 2,28-2,77 (m, 4H), 3,51-3,70 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,60-7,73 (m, 3 H), 7,98 (d, J= 8,79 Hz,2 H), 8,25 (s, 1 H).
Exemplos 23-88: Compostos listados na seguinte tabelaforam preparados como descrito em Exemplo 2:
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 89. trans-(+/-)-4-metóxi-N{2-[(4-fenil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
Etapa A. A preparação de trans-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de carbonato de sódio (1,26 g, 12,2 mmol) emágua (20 mL) foi adicionada em uma suspensão de sal de cloridrato de trans-(+/-)-[2-amino-ciclo-hexil]-metanol (1,00 g, 6,10 mmol) em diclorometano(25 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A soluçãofoi diluída com água (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com diclorometano (2x75mL). As fases orgânicas foram lavadas comsalmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. Um sólidobranco foi obtido (l,45g). O produto foi usado diretamente na etapa seguintesem purificação adicional.
Etapa Β. A preparação de íram-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de fórobutila
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução 2M de cloreto de oxalila em diclorometano (4,57mL, 9,14 mmol) foi esfriada para -78°C sob nitrogênio e adicionada em umasolução de dimetil-sulfóxido (1,30 mL, 18,3 mmol) em diclorometano (6 mL)a —78°C sob nitrogênio via cânula. Após 10 minutos, uma solução do produtode etapa A (trans-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila, 6,10 mmol) em diclorometano (6 mL) a -78°C sob nitrogênio foiadicionada na mistura reacional via cânula. A mistura foi agitada a -78°C sobnitrogênio por 10 minutos e então trietil-amina (3,40 mL, 24,4 mmol) foiadicionada em gotas. A reação foi agitada a -78°C sob nitrogênio por 20minutos, então foi permitida aquecer para O0C durante 1 hora. A reação foiextinta com água (25 mL) e diluída com diclorometano (50 mL). As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x75mL).As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquososaturado, salmoura, secas sobre Na2SO^ filtradas, e concentradas em vácuo.Um sólido amarelo foi obtido (l,34g, 97%). 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12-1,27 (m, 2 H), 1,29-1,52 (m, 2 H), 1,40 (s,9 H), 1,70-1,82 (m, 3 H), 1,96-2,10 (m, 2 H), 3,68-3,80 (m, 1 H), 4,42-4,49(m, 1 H), 9,56 (d, /=4,10 Hz, 1 H).
Etapa C. A preparação de trans-(+/-)-{2-[(4-fenil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de ferc-butila<formula>formula see original document page 80</formula>
4-Fenil-piperidina (97 mg, 0,60 mmol) foi adicionada em umasolução de ír<3«5-f+/-y)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de ferobutila (114mg, 0,50 mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio(212 mg, 1,00 mmol) foi adicionado na mistura reacional. A reação foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas, e então esfriada para O0C.Água (1 mL) foi adicionada em gotas. Uma solução de hidróxido de sódio IN(10 mL) e diclorometano (30 mL) foram adicionados na mistura. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x15mL).As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobreNa2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. Oleo amarelo foi obtido (200mg). O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
Etapa D. A preparação de sal de cloridrato de trans-(+/-)-{2-[(4-fenil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução 4N de ácido clodrídrico em dioxano (2,0 mL, 8,0mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapaC trans-(+/-)-{-2- [(4-fenil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -carbamato deferc-butila (0,50 mmol) em dioxano (5 mL). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo. Oproduto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.MS (M+l): 273,2.
Etapa Ε. A preparação de trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(4-fenil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Cloreto de 4-metóxi-benzoila (94 mg, 0,55 mmol) foiadicionado em uma solução de produto bruto de etapa D sal de cloridrato detrans-(+/-)-{2-[(4-fenil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -amina (0,50 mmol)e diisopropil-etil-amina (0,348 mL, 2,0 mmol) em diclorometano (3 mL). Areação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacionalfoi diluída com diclorometano. A solução foi lavada com bicarbinato de sódioaquoso saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa. As frações purascombinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido emdioxano (2 mL) e uma solução 4N de ácido clodrídrico em dioxano (0,5 mL,2,0 mmol) foi adicionado. A solução foi concentrada em vácuo. O produto foiliofilizado. O sal de HCl do composto título foi obtido como um sólido brancoem um rendimento de 68% sobre as 3 etapas (149 mg). MS (M+l): 407,3; 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,23-1,61 (m, 4 H), 1,83 (dd, 2 H),1,92-2,17 (m, 7 H), 2,84 (tt, J=I 1,69, 4,44, 4,20 Hz, 1 H), 2,99 (td, J= 12,35,4,20 Hz, 1 H), 3,07 (dd, /=13,28, 9,37 Hz, 1 H), 3,14-3,23 (m, 2 H), 3,53-3,60(m, 1 H), 3,71-3,76 (m, 1 H), 3,79 (td, /=10,94, 3,91 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H),6,99 (d, /=8,98 Hz, 2 H), 7,12-7,25 (m, 3 H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 7,86 (d,J= 8,98 Hz, 2 H).
Exemplo 90. trans-(+/-)-N-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o sa1 de HCl do composto título foi obtido como um sólido branco em umrendimento de 24% sobre as 3 etapas (50 mg). MS (M+1): 389,3; 1H RMN(400 MHz5 METANOL-D4): δ ppm 1,21-1,58 (m, 4 H), 1,75-2,17 (m, 9 H),2,99-3,08 (m, 1 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,45-3,53 (m, 1 H), 3,58-3,80 (m, 4H), 3,83 (s, 3 H), 3,92-3,98 (m, 4 H), 6,98 (d, /= 8,79 Hz, 2 H), 7,84 (d,J=8,98 Hz, 2 H).
Exemplo 91. trans-(+/-)-N-{2-[(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o sal de HCl do composto título foi obtido como um sólido branco em umrendimento de 43% sobre as 3 etapas (84 mg). MS (M+1): 359,3; 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,82 (q, /=12,43 Hz, 1 H), 0,89-0,97 (m,6 H), 1,15-1,66 (m, 5 H), 1,75-2,13 (m, 7 H), 2,33 (t, /=12,21 Hz, 1 H), 2,5515 (t, /=12,11 Hz, 1 H), 3,01 (s, 1 H), 3,09-3,15 (m, 1 H), 3,30-3,39 (m, 1 H),3,48 (s, J= 11,91 Hz, 1 H), 3,75 (td, /=10,89, 4,00 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 6,98(d, /=8,79 Hz, 2 H), 7,84 (s, 2 H).
Exemplo 92. trans-(+/-)-N-{2-[(4-fluoro-piperidiii-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-metóxi-benzamida<formula>formula see original document page 83</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de59% sobre as 3 etapas (51 mg). MS (M+l): 349,3- 1H RMN (400 MHz5METANOL-D4): δ ppm 0,99-1,17 (m, 1 H), 1,23-1,45 (m, 3 H), 1,58-1,87(m, 7 H), 1,91-2,00 (m, 1 H), 2,03-2,11 (m, 1 H), 2,17 (dd, J=12,79, 6,54 Hz,1H), 2,26-2,40 (m, 2 H), 2,44 (dd, J=12,69, 5,47 Hz, 1 H), 2,49-2,62 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,49-4,68 (m, 1 H), 6,98 (d, J=8,79 Hz,2H), 7,78 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 93. trans-(+/-)-4-metóxi-N-(2-{[4-(trifluorometil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de48% sobre as 3 etapas (48 mg). MS (M+l): 399,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm. 1,20-1,64 (m, 4 H), 1,74-1,91 (m, 3 H), 1,92-2,05(m, 3 H), 2,06-2,20 (m, 3 H), 2,49-2,69 (m, 1 H), 2,94 (t, J=12,50 Hz, 1 H),3,05-3,20 (m, 3 H), 3,60 (d, J=I 1,13 Hz, 1 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 3,83-3,87(m, 3 H), 7,00 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 7,88 (d, J=8,40 Hz, 2 H).
Exemplo 94. trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(4-metóxi-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de58% sobre as 3 etapas (52 mg). MS (M+l): 361,3- 1H RMN (400 MHz5METANOL-D4): δ ppmO,98-1,17 (m, 1 H), 1,22-1,48 (m, 4 H), 1,51-1,68 (m,2 H), 1,70-1,99 (m, 5 H), 2,04-2,19 (m, 4 H), 2,42 (dd, J=12,69, 5,47 Hz, 1H), 2,62-2,82 (m, 2 H), 3,15-3,26 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,51-3,61 (m, 1 H),3,84 (s, 3 H), 6,98 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 95. trans-(+/-)-4-metóxi-N-(2-{[3-(trifluorometil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de73% sobre as 3 etapas (58 mg). MS (M+l): 399,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,21-1,65 (m, 6 H), 1,76-1,91 (m, 3 H), 1,90-2,15(m, 5 H), 2,76-2,88 (m, 1 H), 2,95-3,18 (m, 2 H), 3,19-3,26 (m, 1 H), 3,45-3,67 (m, 1 H), 3,66-3,81 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 6,98 (d, J=8,89 Hz, 2 H),7,80 (dd, J=8,89, 2,34 Hz, 2 H).
Exemplo 96. trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(3-fenil-piperidin-l-il)-metil]-cicIo-hexil}-benzamida<formula>formula see original document page 85</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de77% sobre as 3 etapas (63 mg). MS (M+l): 407,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,21-1,58 (m, 5 H) 1,66-1,86 (m, 3 H) 1,86-2,03 (m,5 H) 2,03-2,15 (m, 1 H) 2,79-2,98 (m, 1 H) 3,00-3,12 (m, 2 H) 3,13-3,24 (m,2 H) 3,66-3,80 (m, 2 H) 3,83 (d, J=0,98 Hz, 3 H) 6,91-7,00 (m, 2 H) 7,19-7,35 (m, 5 H) 7,73 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,79 Hz, 1 H).
Exemplo 97. trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A: A preparação de 3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina-l-carboxilato de fórc-butila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma solução de 3-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilatode ferc-butila (0,86 g, 4,0 mmol) em DMF seca (15 mL) foi adicionado NaH(60% , 0,24 g, 6,0 mmol) a O0C sob nitrogênio e a suspensão foi agitada natemperatura ambiente por 30 min. Iodeto de alila (1,51 g, 9,0 mmol) foiadicionado na mistura reacional e agitado durante a noite na temperaturaambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido emdiclorometano (50 mL), lavado com água (30 mL), seco sobre Na2S04.Remoção do solvente deu o produto bruto, que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de 3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina
<formula>formula see original document page 86</formula>
O 3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilabruto de etapa A foi agitado em HCl 4 N em dioxano (10 mL) na temperaturaambiente por 4 h. O solvente foi removido em vácuo e no resíduo foiadicionado dietil-éter para formar sólido, filtrado para dar cloridrato de 3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina como pós amarelos (0,62 g, 81% para duasetapas).
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),cloridrato de 3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina (0,25 mmol) foi adicionado emuma solução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila(57 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio(106 mg, 0,5 mmol) foi adicionado na mistura reacional. A reação foi agitadana temperatura ambiente por 12 horas, e então esfriada para O0C. Após omesmo procedimento, o óleo amarelo foi usado diretamente na etapa seguintesem purificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),o sal de HCl foi obtido e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de írara-(+/-y)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 1 (etapa D), osal de TFA do composto título foi obtido como um sólido branco em umrendimento de 37% sobre as 3 etapas (48 mg). MS (M+l): 401,3. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,22-1,60 (m, 5 H), 1,74-1,87 (m, 4 H),1,90-2,01 (m, 3 H), 2,02-2,23 (m, 2 H), 2,55-2,97 (m, 2 H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,11-3,18 (m, 1 H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 3,36-3,52 (m, 2 H), 3,59-3,68 (m,1 H), 3,71-3,80 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,88-3,98 (m, 2 H), 5,07-5,29 (m, 2H), 5,78-5,94 (m, 1 H), 6,98 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,81 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 98. trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 87</formula>Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 29% sobre as 3etapas (32 mg). MS (M+l): 438,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δppm 0,83-1,00 (m, 1 H), 1,01-1,17 (m, 1 H), 1,25-1,43 (m, 4 H), 1,53-1,79(m, 6 H), 1,77-1,99 (m, 3 H), 2,04-2,19 (m, 2 H), 2,34-2,47 (m, 1 H), 2,68-3,04 (m, 2 H), 3,07-3,26 (m, 2 H), 3,55-3,66 (m, 1 H), 3,78 (d, J=5,47 Hz, 1H), 3,88-3,94 (m, 1 H), 4,98-5,28 (m, 2 H), 5,61-5,98 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H),7,78 (s, 1 H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,26-8,34 (m, 1 H), 8,63 (d, J=2,15Hz, 1 H), 8,85 (d, J=1,76 Hz, 1 H).
Exemplo 99. trans-(+/-)-N-(2-{[3-(metóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa A: A preparação de 3-[(metóxi)-metil]-piperidina-1-carboxilato de ferc-butila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa A):em uma solução de 3-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila(1,72 g, 8,0 mmol) em DMF seca (30 mL) foi adicionado NaH (60% , 0,48 g,12,0 mmol) a 0ºC sob nitrogênio e a suspensão foi agitada na temperaturaambiente por 30 min. Iodeto de metila (12,0 mmol) foi adicionado na misturareacional e agitado durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foiremovido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 mL),lavado com água (50 mL), seco sobre Na2SO4. Remoção do solvente deu oproduto bruto (1,75 g, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de 3-[(metóxi)-metil]-piperidina
<formula>formula see original document page 89</formula>
segundo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa B), o3-[(metóxi)-metil]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila bruto de etapa Afoi tratado com HCl 4 N em dioxano para dar cloridrato de 3-[(metóxi)-metil]-piperidina como pós brancos (1,18 g, 94%).
Etapa C: A preparação de íra«5-(+/-y)-[2-({3-[(metóxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila
<formula>formula see original document page 89</formula>
seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C )):cloridrato de 3-[(metóxi)-metil]-piperidina (0,2 mmol) foi adicionado em umasolução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila (0,2mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (85 mg, 0,4mmol) foi adicionado na mistura reacional. A reação foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas, e então esfriada para OºC. Após o mesmoprocedimento, o óleo amarelo foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-2-({3-[(metóxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo ο procedimento descrito em Exemplo 89 (etapa D), osal de HCl foi obtido e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de trans-(+/-)-N-{2-{[3-(metóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 51% sobre as 3etapas (42 mg). MS (M+1): 412,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δppm 0,82-0,98 (m, 1 H), 1,01-1,14 (m, 1 H), 1,30-1,43 (m, 3 H), 1,53-1,81(m, 7 H), 1,83-1,90 (m, 1 H), 1,91-2,01 (m, 1 H), 2,06-2,18 (m, 2 H), 2,36-2,48 (m, 1 H), 2,71-3,00 (m, 2 H), 3,04-3,11 (m, 1 H), 3,11-3,15 (m, 1 H),3,16 (s, 3 H), 3,21-3,26 (m, 1 H), 3,50-3,70 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H) 8,84 (s, 1H).
Exemplo 100. trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(ljfiT-pirazoI-1-il)-nicotinamida
Etapa A: A preparação de 3-[(etóxi)-metil]-piperidina-1-carboxilato de Térc-butila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa A):em uma solução de 3-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilato de ferc-butila(1,72 g, 8,0 mmol) em DMF seca (30 mL) foi adicionado NaH (60% , 0,48 g,12,0 mmol) a O0C sob nitrogênio e a suspensão foi agitada na temperaturaambiente por 30 min. Iodeto de etila (12,0 mmol) foi adicionado na misturareacional e agitado durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foiremovido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 mL),lavado com água (50 mL), seco sobre Na2SC^. Remoção do solvente deu oproduto bruto (1,86 g, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de 3-[(etóxi)-metil]-piperidina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa Β), o3-[(etóxi)-metil]-piperidina-l -carboxilato de terc-butila bruta de etapa A foitratado com HCl 4 N em dioxano para dar cloridrato de 3-[(etóxi)-metil]-piperidina como pós brancos (1,31 g, 96%).
Etapa C: A preparação de 1rans-(+/-)-[2-{{3-[(etòxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de térc-butila<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),cloridrato de 3-[(etóxi)-metil]-piperidina (0,2 mmol) foi adicionado em umasolução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila (0,2mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (85 mg, 0,4mmol) foi adicionado na mistura reacional. A reação foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas, e então esfriada para 0°C. Após o mesmoprocedimento, o óleo amarelo foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-2-({3-[(etóxi)-metil] -piperidin-1-il} -metil)-ciclo-hexil] -amina
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),o sal de HCl foi obtido e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de trans-(+/-)-N-{2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 45% sobre as 3etapas (38 mg). MS (M+l): 426,2. 1H RMN (400 MHz5 METANOL-D4): δppm 0,85-0,96 (m, 1 H), 1,03 (t, J=6,93 Hz, 2 H), 1,06-1,11 (m, 1 H), 1,14 (t,J=7,03 Hz, 2 H), 1,25-1,45 (m, 4 H), 1,54-1,82 (m, 6 H), 1,83-1,99 (m, 3 H),2,05-2,20 (m, 2 H), 2,38-2,49 (m, 1 H), 2,71-3,03 (m, 2 H), 3,07-3,24 (m, 2H), 3,36-3,49 (m, 1 H), 3,54-3,67 (m, 1 H), 6,55 (d, J=I,95 Hz5 1 H), 7,78 (s,1 H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J=8,59, 1,37 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H),8,85 (s, 1 H).
Exemplo 101. trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)metil]-ciclo-hexil}-6-(lH-pirazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa A: A preparação de 3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-óxi}-metil)-piperidina-l-carboxilato de térc-butila
<formula>formula see original document page 93</formula>
Em uma solução de 3-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilatode terc-butila (2,15 g, 10,0 mmol) em piridina seca (15 mL) foi adicionadocloreto de Tosila (2,29 g, 12,0 mmol) a O°C, a mistura reacional foi agitada aO°C for 5 h e então na temperatura ambiente por 48h. Água gelada foiadicionada, extraído com DCM (50 mL), seco sobre Na2SO4. Após remoçãodo solvente, o resíduo foi purificado com cromatografia flash para dar ocomposto título como sólidos brancos (3,24 g, 88%).
Etapa Β: A preparação de 3-pentil-piperidina-l-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 94</formula>
n-BuLi (1,6M em Hexanos, 18,8 mL, 30mmol) foi adicionadoem gotas em uma lama agitada de CuI (2,83g, 15 mmol) em Et2O seco (30mL) a -78°C, então aquecido para -45°C e agitado por 40 min para dar umasolução homogênea. A temperatura foi abaixada para -78°C e na mistura foilentamente adicionada uma solução de 3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-óxi}-metil)-piperidina-l-carboxilato de ferc-butila (de etapa A, 1,1 lg, 3,0 mmol)em Et2O (3 mL), então foi aquecida para -45°C e agitada por 20 min,derramada em NH4Cl aq. saturado (30 mL). NH4OH (28%, 10 mL) foiadicionado, extraído com Et2O (3 χ 50 mL), a fase orgânica foi separada, secasobre Na2SO4, concentrada para dar o produto bruto (570 mg, 74%), que foiusado sem purificação adicional.
Etapa C: A preparação de cloridrato de 3-pentil-piperidina
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa B), 3-pentil-piperidina-l-carboxilato de fórobutila bruto de etapa B foi tratado comHCl 4 N em dioxano para dar cloridrato de 3-pentil-piperidina como pósbrancos (423mg, 99%).
Etapa D: A preparação de trans-(+/-) {2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de-terc-butila
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),cloridrato de 3-pentil-piperídina (2,2 mmol) foi adicionado em uma soluçãode trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila (2,2 mmol) emdiclorometano (30 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (935 mg, 4,4 mmol) foiadicionado na mistura reacional. A reação foi agitada na temperaturaambiente por 12 horas, e então esfriada para 0°C. Após o mesmoprocedimento, o óleo amarelo (746mg, 92%) foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),trans-(+/-)-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato deterobutila bruto de etapa D foi tratado com HCl 4 N em dioxano, o sal deHCl (2,0 mmol) foi obtido e sua solução de estoque em DMF (0,1M) foipreparada para ser usada na etapa seguinte.
Etapa F: A preparação de trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (98 mg, 56%). MS (M+l): 438,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,72 (t, J=7,23 Hz, 2 H), 0,84 (t,J=6,93 Hz, 2 H), 0,92-1,15 (m, 6 H), 1,16-1,39 (m, 7 H), 1,49-1,57 (m, 2 H),1,59-1,78 (m, 6 Η), 1,82-2,00 (m, 1 Η), 2,02-2,19 (m, 2 Η), 2,31-2,45 (m, 1Η), 2,60-3,02 (m, 2 Η), 3,45-3,70 (m, 1 Η), 6,49-6,56 (m, 1 Η), 7,76 (s, 1 Η),7,99 (d, J=8,59 Hz, 1 Η), 8,29 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 Η), 8,61 (d, J=2,15 Hz,1H), 8,84 (d, J=I,95 Hz, 1 H).
Exemplo 102.trans-(+/-)-N-2-[(3-pentiI-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (93 mg, 53%). MS (M+l): 437,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,68-0,90 (m, 4 H), 0,94-1,17 (m,6 H), 1,19-1,40 (m, 7 H), 1,48-1,56 (m, 2 H), 1,61-1,80 (m, 6 H), 1,89 (m, 1H), 2,02-2,21 (m, 2 H), 2,32-2,44 (m, 1 H), 2,61-3,02 (m, 2 H), 3,45-3,64 (m,1 H), 6,53 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,80-7,88 (m, 2 H), 7,90-7,95 (m, 2 H), 8,31(d, J=2,54 Hz, 1 H).
Exemplo 103. trans-(+/-)-6-(1H-imidazol-l-il)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-nicotinamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (84 mg, 48%). MS (M+1): 438,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,71-0,90 (m, 4 H), 0,96-1,17 (m,6 H), 1,20-1,41 (m, 7 H), 1,46-1,60 (m, 2 H), 1,60-1,81 (m, 6 H), 1,82-2,00(m, 1 H), 2,03-2,19 (m, 2 H), 2,29-2,45 (m, 1 H), 2,62-3,02 (m, 2 H), 3,51-3,68 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,50, 4,78 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),8,30-8,37 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,90 (d, J=I,95 Hz, 1H).
Exemplo 104. trans_(+/-)-N-{2-[3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-pirrolidin-l-il-nicotinamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (79 mg, 45%). MS (M+l): 441,3. 1 HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,76-0,90 (m, 4 H), 0,95-1,15 (m,6 H), 1,16-1,35 (m, 8 H), 1,36-1,48 (m, 1 H), 1,51-1,65 (m, 3 H), 1,66-1,79(m, 4 H), 1,81-1,96 (m, 1 H), 1,98-2,06 (m, 4 H), 2,06-2,16 (m, 1 H), 2,28-2,41 (m, 1 H), 2,64-3,01 (m, 2 H), 3,40-3,52 (m, 4 H), 3,49-3,60 (m, 1 H),6,47 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,89, 1,86 Hz, 1 H), 8,51 (d, J= 1,95 Hz,1 H).
Exemplo 105. trans-(±)-6-(lH-imidazol-l-il)-N-(-2-{[(3R)-3-pentil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa A: A preparação de (3R)-3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-óxi}-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 97</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 101 (etapa A), ocomposto título foi obtido como sólidos brancos (820 mg, 96%).
Etapa Β: A preparação de (3R)-3 -pentil-piperidina-1-carboxilato de térc-butila
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 101 (etapa Β), ocomposto título foi obtido como um óleo bruto (460 mg, 81%).
Etapa C: A preparação de cloridrato de (3R)-3-pentil-piperidina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa Β), ocomposto título foi obtido as a crude sal de HCl (307 mg, 89%).
Etapa D: A preparação de trans-(±)-(2-{[(3i?)-3-pentil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),obteve-se o composto título como um óleo bruto, que foi usado na etapaseguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de cloridrato de trans-(±)(2-{[(3i?)-3-pentil-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-amina<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),o trans (±)-(2-{[(3R)-3-pentil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato defórc-butila bruto de etapa D foi tratado com HCl 4 N em dioxano, o sal deHCl (~1,6 mmol) foi obtido e sua solução de estoque em DMF (0,1M) foipreparada para ser usada na etapa seguinte.
Etapa F: A preparação de trans-(±)-6-(lH-imidazol-l-il)-N-(2-{[(3R)-3 -pentil-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (43 mg, 39% sobre as 3 etapas). MS(M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,69-0,90 (m, 4H), 0,94-1,19 (m, 6 H), 1,22-1,40 (m, 6 H), 1,47-1,60 (m, 2 H), 1,60-1,83 (m,6 H), 1,83-2,00 (m, 1 H), 2,04-2,20 (m, 2 H), 2,32-2,48 (m, 1 H), 2,63-2,87(m, 1 H), 2,88-3,06 (m, 2 H), 3,51-3,69 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,81 (dd,J=8,50, 4,98 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,29-8,38 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,88-8,94 (m, 1 H).
Exemplo 106. trans (±)-6-(lH-imidazol-l-il)-N-(2-{[(3S)-3-pentil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 99</formula>Etapa A: A preparação de (3S)-3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-óxi}-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 101 (etapa A), ocomposto título foi obtido como sólidos brancos (818 mg, 96%).
Etapa Β: A preparação de (3S)-3-pentil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 101 (etapa Β), ocomposto título foi obtido como um óleo bruto (510 mg, 90%).
Etapa C: A preparação de (3S)-3-pentil-piperidina cloridrato
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 (etapa Β), ocomposto título foi obtido as a crude sal de HCl (345 mg, 90%).
Etapa D: A preparação de trans-(±)-(2-{[(36)-3-pentil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de terc-butila
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),obteve-se o composto título como um óleo bruto, que foi usado na etapaseguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de cloridrato de trans-(±)-(2-{[(35)-3-pentil-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),trans-(±)-(2- {[(3R)-3 -pentil-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-carbamato deterc-butila bruto de etapa D foi tratado com HCl 4 N em dioxano, o sal deHCl (-1,8 mmol) foi obtido e sua solução de estoque em DMF (O5IM) foipreparada para ser usada na etapa seguinte.
Etapa F: A preparação de trans-(±)-6-(lH-imidazol-l-il)-N-(2-{[(35)-3-pentil-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (38 mg, 35% sobre as 3 etapas). MS(M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,68-0,89 (m, 4H), 0,96-1,17 (m, 6 H), 1,20-1,43 (m, 6 H), 1,41-1,60 (m, 2 H), 1,61-1,82 (m,6 H), 1,82-2,02 (m, 1 H), 2,04-2,21 (m, 2 H), 2,32-2,49 (m, 1 H), 2,59-2,87(m, 1 H), 2,90-3,10 (m, Hz, 2 H), 3,52-3,69 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,81 (dd,J=8,50, 4,98 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,29-8,37 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,83-8,95 (m, 1 H).
Exemplo 107. trans-(+/-)-N-{(2-[(3-hexil-piperidin-l-il)-metill-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-l-il-nicotinamida<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa A: A preparação de cloridrato de 3-hexil-piperidina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Em uma solução de 3-hexil-piridina (2,28g, 14,0 mmol) emHOAc (40 mL) foi adicionado Pt2O (0,15g) e a mistura foi hidrogenada natemperatura ambiente (276 kPa) por 5 h. Após ser filtrada e concentrada,NaOH aq. 40% (20 mL) foi adicionado, extraído com EtOAc (3 χ 30 mL),seco sobre Na2SO4, então tratado com HCl 4 N em dioxano, evaporado paradar o sal de HCl como pós brancos (2,54g, 88%).
Etapa Β: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-hexil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de térc-butila
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),obteve-se o composto título como um óleo bruto (635mg, 93%), que foi usadona etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-hexil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de térc-butila
<formula>formula see original document page 102</formula>Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),o trans-(+/-)-{ 2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato defórc-butila bruto de etapa B foi tratado com HCl 4 N em dioxano, o sal deHCl (505mg, 100%) foi obtido e sua solução de estoque em DMF (0,1M) foipreparada para ser usada na etapa seguinte.
Etapa D: A preparação de trans-(+/-)-N- {(2- [(3 -hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (108 mg, 60%). MS (M+l): 452,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,74-0,90 (m, 4 H), 0,97-1,19 (m,8 H), 1,21-1,44 (m, 8 H), 1,50-1,81 (m, 6 H), 1,82-2,01 (m, 2 H), 2,05-2,22(m, 2 H), 2,33-2,49 (m, 1 H), 2,63-3,01 (m, 2 H), 3,46-3,69 (m, 1 H), 6,53-6,56 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,01 (dd, J=8,59, 0,78 Hz, 1 H), 8,26-8,33 (m, 1H), 8,63 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,82-8,87 (m, 1 H).
Exemplo 108. trans-(+/-)-N-{2-[(S-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (104 mg, 57%). MS (M+l): 452,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,73-0,88 (m, 4 H), 0,95-1,17 (m,7 H), 1,19-1,29 (m, 5 H), 1,31-1,41 (m, 3 H), 1,47-1,58 (m, 2 H), 1,61-1,80(m, 6 H), 1,81-2,00 (m, 1 H), 2,03-2,21 (m, 2 H), 2,32-2,45 (m, 1 H), 2,61-3,03 (m, 2 Η), 3,51-3,68 (m, 1 Η), 7,16 (s, 1 Η), 7,80 (dd, J=8,50, 4,98 Hz, 1Η), 7,95 (s, 1 Η), 8,33 (d, J=8,40 Hz, 1 Η), 8,60 (s, 1 Η), 8,90 (s, 1 Η).
Exemplo 109. trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (113 mg, 63%). MS (M+l): 451,2. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,72-0,91 (m, 4 H), 0,95-1,18 (m,7 H), 1,19-1,41 (m, 8 H), 1,49-1,56 (m, 2 H), 1,61-1,80 (m, 6 H), 1,81-1,98(m, 1 H), 2,02-2,24 (m, 2 H), 2,31-2,43 (m, 1 H), 2,60-3,01 (m, 2 H), 3,47-3,63 (m, 1 H), 6,50-6,56 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,82-7,89 (m, 2 H), 7,90-7,94(m, 2 H), 8,31 (d, J=2,15 Hz, 1 H).
Exemplo 110. trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-1-il-benzamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (99 mg, 54%). MS (M+l): 455,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,74-0,92 (m, 4 H), 0,99-1,16 (m,6 H), 1,19-1,34 (m, 8 H), 1,34-1,49 (m, 2 H), 1,51-1,67 (m, 4 H), 1,68-1,80(m, 4 H), 1,81-1,97 (m, 1 H), 1,99-2,06 (m, 4 H), 2,08-2,17 (m, 1 H), 2,26-2,44 (m, 1 H), 2,63-3,00 (m, 2 H), 3,42-3,62 (m, 5 H), 6,49 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,98, 2,34 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,34 Hz, 1 H).Exemplo 111. trans-(+/-)-N-{(2-[3-butil-pipericiin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa A: A preparação de cloridrato de 3-butil-piperidina
<formula>formula see original document page 105</formula>
Em uma solução de 3-butil-piridina (1,35g, 10,0 mmol) emHOAc (30 mL) foi adicionado Pt2O (0,12g) e a mistura foi hidrogenada natemperatura ambiente (276 kPa) por 5 h. Após ser filtrada e concentrada,NaOH aq. 40% (20 mL) foi adicionado, extraído com EtOAc (3 x 30 mL),seco sobre Na2SO4, então tratado com HCl 4 N em dioxano, evaporado paradar o sal de HCl como pós brancos (1,68g, 94%).
Etapa Β: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de férc-butila
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas C),obteve-se o composto título como um óleo bruto (597mg, 94%), que foi usadona etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: A preparação de {2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de terc-butila<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D),o trans-(+/-)-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato deterc-butila bruto de etapa B foi tratado com HCl 4 N em dioxano, o sal deHCl (490mg, 100%) foi obtido e sua solução de estoque em DMF (0,1M) foipreparada para ser usada na etapa seguinte.
Etapa D: A preparação de trans-(+/-)-N- {(2- [(3 -butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (73 mg, 49%). MS (M+l): 424,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,64-0,89 (m, 4 H), 0,97-1,16 (m,5H), 1,24-1,40 (m, 6 H), 1,47-1,60 (m, 2 H), 1,62-1,80 (m, 6 H), 1,82-2,00(m, 1 H), 2,03-2,23 (m, 2 H), 2,31-2,45 (m, 1 H), 2,64-3,05 (m, 2 H), 3,49-3,69 (m, 1 H), 6,51-6,59 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,00 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,15Hz, 1 H).
Exemplo 112. trans-(+/-)-N-{2-(3-butil-piperidiii-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-l-il-benzamida<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (86 mg, 58%). MS (M+l): 427,2. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,72-0,89 (m, 4 H), 0,96-1,20 (m,6 H), 1,22-1,36 (m, 6 H), 1,48-1,66 (m, 3 H), 1,67-1,80 (m, 4 H), 1,82-1,98(m, 1 H), 2,00-2,07 (m, 5 H), 2,08-2,17 (m, 1 H), 2,30-2,44 (m, 1 H), 2,59-3,00 (m, 2 H), 3,38-3,62 (m, 5 H), 6,49 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,98,2,15 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
Exemplo 113. trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (69 mg, 47%). MS (M+l): 424,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,65-0,92 (m, 4 H), 0,96-1,20 (m,6 H), 1,21-1,40 (m, 6 H), 1,41-1,60 (m, 3 H), 1,61-1,81 (m, 6 H), 1,83-2,00(m, 1 H), 2,04-2,21 (m, 2 H), 2,33-2,43 (m, 1 H), 2,58-3,04 (m, 2 H), 3,51-3,69 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,50, 5,37 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H),8,30-8,38 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,87-8,93 (m, 1 H).
Exemplo 114. trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1l-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o compostotítulo foi obtido como sólidos brancos (76 mg, 51%). MS (M+l): 423,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 0,66-0,91 (m, 4 H), 0,97-1,10 (m,4 H), 1,19-1,38 (m, 6 H), 1,41-1,56 (m, 3 H), 1,61-1,81 (m, 6 H), 1,80-1,98(m, 1 H), 2,03-2,22 (m, 2 H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 2,58-3,05 (m, 2 H), 3,46-3,70 (m, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,82-7,89 (m, 2 H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,31 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
Exemplo 115. cis-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa A. A preparação de cis-(+/-)-[2-{hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila
<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa A), ocomposto título foi obtido como sólidos brancos (386 mg, 96%) e foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Β. A preparação de cis-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo ο mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa Β), ocomposto título foi obtido como sólidos brancos (365 mg, 99%) e foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C. A preparação de cis-(+/-)-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa C), ocomposto título foi obtido como óleos sem cor (543 mg, 96%) e foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.
Etapa D. A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-{2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa D), ocomposto título foi obtido como sal de HCl (389 mg, 79%) e foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.
Etapa Ε. A preparação de cis-(+/-)-N-{2 - [(3 -butil-p iperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -6-( 1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, obteve-se ocomposto título 92 mg (54%). MS (M+l): 424,3· 1H RMN (400 MHz5METANOL-D4): δ ppm 0,71-0,94 (m, 4 H), 0,99-1,35 (m, 8 H), 1-^1-1,65(m, 6 H), 1,69-1,94 (m, 8 H), 2,21-2,38 (m, 1 H), 2,79-3,12 (m, 2 H), 4,04-4,31 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,81 (dd, /=8,59, 2,54 Hz, 1 H), 7,95 (d, /=1,17Hz, 1 H), 8,32 (d,J=8,20 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H).
Exemplo 116. trans-(+/-)-N-(2-{[4-(alil-oxi)piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-l-41)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa A: A preparação de 4-(alil-óxi)-piperidin-l-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 110</formula>
Em uma solução de 4-(hidróxi)-piperidin-l-carboxilato deterc-butila (1,0 g, 5,0 mmol) em DMF seca (20 mL) foi adicionado NaH (60%,0,38 g, 10 mmol) a 0°C sob nitrogênio e a suspensão foi agitada natemperatura ambiente por 30 min. Brometo de alila (0,52mL, 6,0 mmol) foiadicionado na mistura reacional e agitado durante a noite na temperaturaambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido emdiclorometano (50 mL), lavado com água (30 mL), seco sobre Na2SO,*.Remoção do solvente deu o produto bruto, que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de 4-(alil-óxi)-piperidina<formula>formula see original document page 111</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 Etapa Β, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 61%sobre 2 etapas (545mg).
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-{ 2-{[4-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de tere-butila
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa C. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-{2-{ [4-(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa D. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de trans-(+/-)-N-(2-{[4-(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-( l/Z-pirazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 111</formula>Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o sal de HCldo composto título foi obtido como um sólido amarelo em um rendimento de34% sobre as 3 etapas (75 mg). MS (M+l): 424,0. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,23-1,58 (m, 4 H), 1,69-2,25 (m, 9 H), 2,89-3,14(m, 2 H), 3,18-3,30 (m, 2 H), 3,42-3,83 (m, 4 H), 3,95-4,04 (m, 2 H), 5,07-5,15 (m, 1 H), 5,21-5,28 (m, 1 H), 5,82-5,93 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 7,79 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,15Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H). Anal. Cale. para C24H33N5O2- 2 HCl · 0,55 C4H8O2 C,57,75; H, 7,29; N, 12,85. Encontrado: C, 58,07; H, 7,63; N, 13,10.
Exemplo 117. trans-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lJy-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Etapa A: A preparação de 4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-carboxilato de térc-butila
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 115 (Etapa A). O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato 4-[(22s)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do 97 Etapa Β, o sal decloridrato de o composto título foi obtido como um sólido branco em umrendimento de 76% sobre 2 etapas (725mg).Etapa C: A preparação de trans-(+/-) (2-{[4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de fórc-butila
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa C. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(+/-)-(2-{[4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa D. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 267,0.
Etapa Ε: A preparação de trans-(+/-)-N-(2-{[4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o sal de HCldo composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de40% sobre as 3 etapas (75 mg). MS (M+l): 438,3- 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,22-2,19 (m, 16 H), 2,97-3,12 (m, 2 H), 3,17-3,26(m, J= 13,28, 13,28, 1,95 Hz, 1 H), 3,42-3,83 (m, 5 H), 3,88-3,96 (m, 2 H),5,47-5,58 (m, 1 Η), 5,64-5,74 (m, 1 Η), 6,56 (dd, J=2,54, 1,76 Hz, 1 Η), 7,79(d, J=I,37 Hz, 1 Η), 8,02 (d, J=8,59 Hz, 1 Η), 8,34-8,39 (m, 1 Η), 8,64 (d,J=2,34 Hz5 1 Η), 8,90 (s, 1 Η). Anal. Cale. para C25H35N5O2 · 2,55 HCl · 0,7C4H8O2 C, 56,38; H, 7,34; N, 11,83. Encontrado: C, 56,18; H, 7,70; N, 12,18.
Exemplo 118. trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-pirrolidin-l-iI-nicotinamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, o sal de HCldo composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de40% sobre as 3 etapas (101 mg). MS (M+1): 441,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 1,20-1,55 (m, 5 H), 1,74-1,85 (m, 3 H), 1,91-2,00(m, 2 H), 2,03-2,24 (m, 6 H), 2,68-2,88 (m, 1 H), 2,92-3,00 (m, 2 H), 3,19-3,27 (m, 1 H), 3,42 (dd, J=9,28, 4,59 Hz, 1 H), 3,47-3,70 (m, 8 H), 3,75 (td,J=10,40, 2,44 Hz, 1 H), 3,90-3,95 (m, 2 H), 5,09-5,15 (m, 1 H), 5,20 (dq,J=5,49, 1,68 Hz, 1 H), 5,24 (dq, J=5,42, 1,71 Hz, 1 H), 5,79-5,91 (m, 1 H),7,14 (d, J=9,57 Hz, 1 H), 8,40-8,45 (m, 1 H), 8,52 (dd, J=6,45, 1,56 Hz, 1 H).
Exemplo 119. trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-oxi)-metil]piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, a base livredo composto título foi obtida como um sólido branco em um rendimento de61% sobre as 3 etapas (80 mg). MS (M+1): 437,3. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,83-1,02 (m, 1 H), 1,02-1,18 (m, 2 H), 1,23-1,52 (m, 3 Η), 1,56-1,84 (m, 8 Η), 1,86-1,99 (m, 1 Η), 2,07 (dd, J=12,60, 6,15Hz, 1 Η), 2,37-2,48 (m, 1 Η), 2,56-2,74 (m, 2 Η), 3,03-3,27 (m, 2 Η), 3,30-3,49 (m, 2 Η), 3,69 (dt, J=5,47, 1,37 Hz, 1 Η), 3,98 (dt, J=5,66, 1,37 Hz, 1 Η),5,00-5,11 (m, 1 Η), 5,22 (dq, J=10,35, 1,51, 1,27 Hz, um diast 1 Η), 5,30 (dq,J= 17,28, 1,59 Hz, um diast 1H) 5,71 (ddt, J=17,19, 10,35, 5,66 Hz, um diast 1H), 5,94 (ddt, J=I7,38, 10,55, 5,66 Hz, um diast 1 H), 6,46-6,55 (m, 1 H),7,73-7,78 (m, 3 H), 7,95 (dd, J=8,69, 3,42 Hz, 2 H), 7,99 (dd, J=5,96, 2,05Hz, 1 H), 8,93 (s, um diast 1 H), 9,03 (s, um diast 1 H).
Exemplo 120. trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, a base livredo composto título foi obtida como um sólido branco em um rendimento de45% sobre as 3 etapas (59 mg). MS (M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,86-1,01 (m, 1H), 1,03-1,19 (m, 2H), 1,23-1,84 (m, 11 H), 1,90-1,99 (m, 1 H), 2,09 (dd, J=12,79, 4,39 Hz, 1 H), 2,43 (t,J=I 1,43 Hz, 1 H), 2,55-2,75 (m, 2 H), 3,03-3,28 (m, 2 H), 3,31-3,48 (m, 2 H),3,71 (d, J=5,47 Hz, 1 H), 4,00 (dt, J=5,81, 1,29 Hz, 1 H), 5,02-5,10 (m, 1 H),5,23 (dq, J=10,35, 1,46, 1,17 Hz, um diast 1 H), 5,30 (dq, J=17,19, 1,63 Hz,um diast 1 H), 5,70 (ddt, J=17,19, 10,35, 5,47 Hz, um diast 1 H), 5,95 (ddt,J=17,19, 10,35, 5,66 Hz, um diast 1 H), 7,21-7,24 (m, 1 H), 7,39 (ddd, J=8,50,1,66, 0,78 Hz, 1 H), 7,68 (dt, J=6,25, 1,46 Hz, 1 H), 8,30 (ddd, J=8,40, 3,52,2,34 Hz, 1 H), 8,41 (dt, J=7,62, 0,98 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 9,21 (s, um diast1 H), 9,29 (s, um diast 1 H).
Exemplos 121-128
O mesmo procedimento descrito em Exemplo 120 foiseguido para preparar Exemplos 121-128
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Exemplo 129. ím«s-f+)-[2-({(3l?)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexiI]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa A: A preparação de (3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 115 (Etapa A). O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de (3R)-3-[(alil-óxi)-metil] -piperidina
<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 Etapa Β, osal de cloridrato de o composto título foi obtido como um sólido branco emum rendimento de 80% sobre 2 etapas (397mg).
Etapa C: A preparação de trans-(±)-[2-{{{3R)-3-[(alil-oxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil] -carbamato de térc-butila
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa C. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(±)-[2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil] -amina
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa D. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 267,2.
Etapa Ε: A preparação de trans-(+)-[2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, a base livredo composto título foi obtida como um sólido branco em um rendimento de36% sobre as 3 etapas (130 mg). MS (M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,86-1,02 (m, 1 H), 1,08-1,80 (m, 13 H), 1,94 (t,J=10,74 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J=13,28, 4,88 Hz, 1 H), 2,42 (t, J=10,25 Hz5 1 H),2,56-2,75 (m, 2 H), 3,06-3,18 (m, 1 H e um diast 1H) 3,24 (dd, J=9,18, 8,01Hz, um diast 1 H), 3,32-3,48 (m, 1 H), 3,38 (dd, J=9,28, 4,98 Hz, 1 H), 3,71(d, J=5,47 Hz, 1 H), 3,99 (dt, J=5,81, 1,29 Hz5 1 H), 5,01-5,11 (m, 1 H), 5,22(dq, J=10,35, 1,46, 1,17 Hz, um diast 1 H), 5,30 (dq, J=17,26, 1,60 Hz, umdiast 1 H), 5,70 (ddt, J=17,19, 10,55, 5,47 Hz, um diast 1 H), 5,94 (ddt,J=17,19, 10,35, 5,66 Hz, um diast 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,39 (ddd, J=8,59, 1,76,0,78 Hz, 1 H), 7,68 (dt, J=6,05, 1,17 Hz, 1 H), 8,28-8,32 (m, 1 H), 8,41 (d,J=7,42 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 9,21 (s, um diast 1 H), 9,29 (s, um diast 1 H).
Exemplo 130. trans-^-[2-({(3S)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(l^
Etapa A: A preparação de (3S)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina-1-carboxilato de fórc-butila<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 115 (Etapa A). O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Β: A preparação de cloridrato de (3S)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina
<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 97 Etapa Β, osal de cloridrato de o composto título foi obtido como um sólido branco emum rendimento de 75% sobre 2 etapas (372mg).
Etapa C: A preparação de trans-(±)-[2-({(35)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1 -il}-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa C. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: A preparação de cloridrato de trans-(±) [2-({(3S)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto título foi preparado seguindo o mesmoprocedimento do Exemplo 89 Etapa D. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 267,2.
Etapa E: A preparação de trans-(±) [2-({(3S)-3-[(alil-oxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, a base livredo composto título foi obtida como um sólido branco em um rendimento de41% sobre as 3 etapas (205 mg). MS (M+l): 438,3. MS (M+l): 438,3. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): d ppm 0,86-1,02 (m, 1H), 1,08-1,80(m, 13 H), 1,94 (t, J=10,74 Hz, 1H), 2,10 (dd, J=13,28, 4,88 Hz, 1H), 2,42 (t,J=10,25 Hz, 1H), 2,56-2,75 (m, 2 H), 3,06-3,18 (m, 1H e um diast 1H) 3,24(dd, J=9,18, 8,01Hz, um diast 1H), 3,32-3,48 (m, 1H), 3,38 (dd, J=9,28,4,98 Hz, 1H), 3,71 (d, J=5,47 Hz, 1H), 3,99 (dt, J=5,81, 1,29 Hz, 1H), 5,01-5,11 (m, 1H), 5,22 (dq, J=10,35, 1,46, 1,17 Hz, um diast 1H), 5,30 (dq,J=I7,26, 1,60 Hz, um diast 1H), 5,70 (ddt, J=I7,19, 10,55, 5,47 Hz, um diast1H), 5,94 (ddt, J=17,19, 10,35, 5,66 Hz, um diast 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39(ddd, J=8,59, 1,76, 0,78 Hz, 1H), 7,68 (dt, J=6,05, 1,17 Hz, 1H), 8,28-8,32(m, 1H), 8,41 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,21 (s, um diast 1H), 9,29(s, um diast 1H).Exemplos 131-145
<formula>formula see original document page 123</formula>
Procedimento:
Em um formato de placa, uma solução 0,3 OM de amina emdiclorometano (0,80 mL, 0,22 mmol) foi adicionada em uma solução 0,40Mde írara-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila emdiclorometano (0,50 mL, 0,20 mmol). Triacetóxi-boro-hidreto de sódio sólido(85 mg, 0,40 mmol) foi adicionado nas misturas reacionais. As misturasforam agitadas na temperatura ambiente por 72 horas. Uma solução dehidróxido de sódio IN (0,45 mL, 0,45 mmol) foi adicionada. As misturasforam filtradas em Hydromatrix e lavadas com diclorometano. As misturasforam concentradas.
Os compostos brutos foram dissolvidos em diclorometano(0,80 mL) e ácido trifluoroacético (0,15 mL) foi adicionado. As reações foramagitadas na temperatura ambiente por 8 horas e concentradas.
Uma solução 0,2M de ácido 6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotínico emdimetil-acetamida (1,1 mL, 0,22 mmol) foi adicionada nos compostos brutos,seguido por diisopropil-etil-amina (0,14 mL, 0,8 mmol) e uma solução 0,55Mde HATU em dimetil-acetamida (0,41 mL, 0,22 mmol). As reações foramagitadas na temperatura ambiente por 16 horas e concentradas. Os compostosbrutos foram dissolvidos em 0,60 mL de diclorometano. Uma solução dehidróxido de sódio IN (0,20 mL) foi adicionada. As misturas foram filtradasem Hydromatrix e lavadas três vezes com diclorometano. As misturas foramconcentradas.
Os compostos foram purificados por LC preparativa em fasereversa de pH alto - MS.
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplo 146. íra/ií-^+Z-^-TV-fl-^^-difluoro-piperidin-l-il)-metil]-cicIo-hexil}-4-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa A: A preparação de 4-metil-benzeno-sulfonato de trans-(+/-y)-{2-[(?erc-butóxi-carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-metila
<formula>formula see original document page 125</formula>
Em uma solução de 2,41 g (10,6 mmol) de trans-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila (Exemplo 89, etapa A)em piridina seco (20 mL) foi adicionado cloreto de Tosila (2,53 g, 13,25mmol) a 0°C, a mistura reacional foi agitada a 0°C por 5 h e então natemperatura ambiente por 48h. Agua gelada foi adicionada, extraído comDCM (50 mL), seco sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o resíduo foipurificado com cromatografia flash para dar o composto título como sólidosbrancos (4,02 g, 87%).
Etapa Β: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 126</formula>
Em uma solução de 4-metil-benzeno-sulfonato de trans-(+/-)-{2-[(fórc-butóxi-carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-metila (192 mg, 0,5 mmol) inTHF (5 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoro-piperidina (95 mg, 0,6mmol) seguido por DIPEA (1,5 mmol). A solução foi refluxada por 5h. Apósser esfriada para temperatura ambiente, DCM (30 mL) foi adicionado,extraído com NaOH IN (10 mL), seca sobre Na2SO4. Após remoção dosolvente, o produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-N-{2-[(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -4-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 89 (etapas D aΕ), o composto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de27% sobre 2 etapas (32 mg, sal de TFA). MS (M+l): 367,3. 1H RMN (400MHz, METANOL-D4): δ ppml,22-l,63 (m, 4 H), 1,78-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,03 (m, 2 Η), 2,04-2,12 (m, 1 Η), 2,26-2,45 (m, 4 Η), 3,10-3,20 (m, 2 Η),3,25-3,29 (m, 1 Η), 3,33-3,45 (m, 1 Η), 3,54-3,68 (m, 1 Η), 3,73-3,83 (m, 2Η), 3,85 (s, 3 Η), 7,00 (d, J=8,79 Hz, 2 Η), 7,83 (d, J=8,79 Hz, 2 Η).
Exemplo 147. fra«s-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(4-metil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-beazamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Seguindo o mesmo procedimento descrito em Exemplo 146(etapas B e C), o composto título foi obtido como seu sal de TFA (18 mg,16% para 3 etapas). MS (M+l): 345,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4):δ ppm0,99 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,21-1,56 (m, 6 H), 1,60-1,73 (m, 1 H), 1,77-1,90 (m, 4 H), 1,91-2,01 (m, 2 H), 2,01-2,10 (m, 1 H), 2,73-2,87 (m, 1 H),2,95-3,17 (m, 3 H), 3,37-3,47 (m, 1 H), 3,59-3,67 (m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,85 (s, 3 H), 7,00 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 148. íra«s-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-{2-[(4-metil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Seguindo o mesmo procedimento descrito em Exemplo 146(etapas B e C), o composto título foi obtido como seu sal de TFA (14 mg,11% para 3 etapas). MS (M+1): 389,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4):δ ppm 0,99 (d, J=6,44 Hz, 3 H), 1,22-1,58 (m, 6 H), 1,62-1,74 (m, 1 H), 1,76-1,91 (m, 4 H), 1,91-2,01 (m, 2 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 2,71-2,86 (m, 1 H),2,97-3,17 (m, 3 H), 3,38-3,48 (m, 1 H), 3,41-3,44 (m, 3 H), 3,58-3,69 (m, 1Η), 3,73-3,83 (m, 3 Η), 4,11-4,22 (m, 2 Η), 7,02 (d, J=8,79 Hz, 2 Η), 7,82 (d,J=8,79 Hz, 2 Η).
Exemplo 149. trans-(+/-)-4-metóxi-N-[2-(morfolin-4-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o mesmo procedimento descrito em Exemplo 146(etapas B e C), o composto título foi obtido como seu sal de TFA (42 mg,31% para 3 etapas). MS (M+l): 333,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4):δ ppm 1,20-1,61 (m, 4 H), 1,78-1,91 (m, 2 H), 1,93-2,03 (m, 2 H), 2,04-2,13(m, 1 H), 2,97-3,14 (m, 2 H), 3,15-3,27 (m, 2 H), 3,39 (d, J=12,20 Hz, 1 H),3,57 (d, J= 12,20 Hz, 1 H), 3,73-3,84 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,94-4,08 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,89 Hz, 2 H), 7,83 (d, J=8,89 Hz, 2 H).
Exemplo 150. cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A. A preparação de cis-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1 (Etapa B),612 mg de cloridrato de (+/-) czs-[2-amino-ciclo-hexil]-metanol (3,69 mmol)foi tratado com Na2CO3 e cloro-formiato de benzila para dar cw-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto 0,95 g (98%).
Etapa Β. A preparação de cw-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa B),obteve-se cw-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto 923 mg(98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C. A preparação de cis-(+/-)-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa C),c/s-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de benzila de etapa B (1,8 mmol)foi tratado com NaBH(OAc)3 para dar cw-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila 520 mg (88%), que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de c«-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 129</formula>A solução de cis-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto (0,3 mmol) em KOH 40% / MeOH (8 mL, 1:1v/v) foi agitada sob refluxo por 5h. A mistura reacional foi esfriada paratemperatura ambiente, extraída com DCM (3 χ 10 mL), seca sobre Na2SO4,concentrada para dar cis-(+/-)~ [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -aminabruta (50 mg, 85%), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε. A preparação de cz's-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, a cis-(+/-)-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-amina bruta de etapa D foi convertida emamida para dar czj-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (49 mg, 38%). MS (M+l): 389,0. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,25 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 1,31-1,61 (m, 4 H),1,63-1,78 (m, 4 H), 1,82-2,02 (m, 6 H), 2,30-2,44 (m, 1 H), 2,73-2,90 (m, 2H), 2,91-3,02 (m, 2 H), 3,36-3,49 (m, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,61 (q,J=6,95 Hz, 2 H), 3,78-3,85 (m, 2 H), 4,14-4,20 (m, 2 H), 4,23-4,31 (m, 1 H),6,97 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 7,09 (d, J=7,03 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,40 Hz, 2 H).
Exemplo 151. cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida
<formula>formula see original document page 130</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 150 (de etapa Ca Etapa E), obteve-se cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(pirrolidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida (38 mg, 27% para 3 etapas) como seu sal de TFA. MS(M+l): 375,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm. 1,25 (t,J=6,99 Hz, 3 H), 1,29-1,58 (m, 3 H), 1,64-1,82 (m, 4 H), 1,83-1,94 (m, 1 H),2,02-2,19 (m, 4 H), 2,18-2,29 (m, 1 H), 2,95-3,14 (m, 4 H), 3,61 (q, J=6,99Hz, 2 H), 3,66-3,78 (m, 2 H), 3,79-3,85 (m, 2 H), 4,14-4,21 (m, 2 H), 4,27-4,38 (m, 1 H), 6,86 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,76 (d,J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 152. cis-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 150 (de etapa Ca Etapa E), obteve-se cw-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida (24 mg, 16% para 3 etapas) como seu sal de TFA. MS(M+l): 377,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,20 (t, J=7,03Hz, 3 H) 1,24-1,37 (m, 7 H) 1,43-1,56 (m, 2 H) 1,61-1,71 (m, 1 H) 1,74-1,91(m, 4 H) 2,20-2,31 (m, J=3,71 Hz, 1 H) 2,73-2,88 (m, 1 H) 2,92-3,01 (m, 1 H)3,05-3,16 (m, 1 H) 3,18-3,26 (m, 2 H) 3,36-3,47 (m, 1 H) 3,58 (q, J=6,97 Hz,2 H) 3,75-3,81 (m, 2 H) 4,11-4,21 (m, 2 H) 4,24-4,32 (m, 1 H) 7,02 (d, J=8,79Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,79 Hz, 2 H)
Exemplo 153. trans-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa A. A preparação de trans-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 132</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 150 (Etapa A),612 mg de cloridrato de trans-(+/-)-[2-amino-ciclo-hexil]-metanol (3,69mmol) foi tratado com Na2COs3 e cloro-formiato de benzila para dar trans-(+/-)-[2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto 0,92 g (95%).
Etapa Β. A preparação de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 132</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa B),obteve-se trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto 890mg (97%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C. A preparação de íra«s-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila
<formula>formula see original document page 132</formula>Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 89 (etapa C), oaldeído de etapa B (1,8 mmol) foi tratado com NaBH(OAc)3 para dar trans-(+/-)-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto 543 mg(92%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de trans-(+/-)-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 133</formula>
A solução de írara-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de benzila bruto (0,25 mmol) em KOH 40% / MeOH (6 mL, 1:1v/v) foi agitada sob refluxo por 5h. A mistura reacional foi esfriada paratemperatura ambiente, extraído com DCM (3x10 mL), seca sobre Na2SO4,concentrada para dar íra«5-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]aminabruta, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε. A preparação de trans-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2, a trans-{+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina bruta de etapa D foi convertidaem amida para dar trans-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida (33 mg, 26% para 2 etapas) como seu sal de TFA. MS(M+l): 389,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,25 (t,J=6,95 Hz, 3 H), 1,29-1,45 (m, 4 H), 1,69-1,90 (m, 6 H), 1,93-2,05 (m, 2 H),2,06-2,16 (m, 2 Η), 2,53-2,66 (m, 2 Η), 3,18-3,35 (m, 4 Η), 3,61 (q, J=6,95Hz, 2 Η), 3,64-3,70 (m, 1 Η), 3,77-3,83 (m, 2 Η), 3,84-3,92 (m, 1 Η), 4,14-4,19 (m, 2 Η), 6,94 (d, J=8,79 Hz, 2 Η), 7,93 (d, J=8,79 Hz, 2 Η), 7,96 (d,J=7,03 Hz, 1 Η).
Exemplo 154. trans-(+/-)-N-[2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 153 (de etapa Ca Etapa E), obteve-se írara-(+/-)-N-[2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida (32 mg, 21% para 3 etapas) como seu sal de TFA. MS(M+l): 403,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,19 (t, J=7,03Hz, 3 H), 1,26-1,54 (m, 4 H), 1,60-1,72 (m, 4 H), 1,75-1,91 (m, 7 H), 1,91-1,99 (m, 1 H), 2,05 (d, J-11,72 Hz, 1 H), 2,92-3,01 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 3,39-3,49 (m, 2 H), 3,58 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 3,70-3,76 (m, 1 H), 3,76-3,81 (m, 2 H), 4,12-4,20 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,79 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 155. trans-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 153 (de etapa Ca Etapa E), obteve-se íraw-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida (28 mg, 19% para 3 etapas) como seu sal de TFA.MS (M+l): 377,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm. 1,16-1,24(m, 6 H), 1,28 (t, J=7,13 Hz, 3 H), 1,30-1,61 (m, 4 H), 1,76-1,89 (m, 3 H),1,90-1,98 (m, 1 H), 2,05 (d, J=I 1,91 Hz, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,10-3,26(m, 5 H), 3,58 (q, J=7,13 Hz, 2 H), 3,71-3,81 (m, 3 H), 4,11-4,20 (m, 2 H),7,00 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=8,79 Hz, 2 H).
Exemplo 156. trans-(+/-)-N-(4-clorofenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia
<formula>formula see original document page 135</formula>
Diisopropil-etil-amina (0,127 mL, 0,732 mmol) foi adicionadaem uma suspensão de sal de cloridrato de írara-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (98 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL). A mistura reacionalfoi adicionada em l-cloro-4-isocianato-benzeno (54 mg, 0,36 mmol). Areação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 12 horas. Asolução foi concentrada em vácuo. O produto foi purificado por LCpreparativa / MS em pH alto (água e acetonitrila tamponada em pHIO combicarbonato de amônio e hidróxido de amônio). O produto puro cristalizoudas frações obtidas após LC preparativa / MS. A base livre do composto títulofoi obtida como agulhas brancas (30 mg, rendimento de 24%). MS (M+l):350,3; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,95-1,11 (m, 2 H),1,18-1,38 (m, 2 H), 1,37-1,53 (m, 7 H), 1,55-1,76 (m, 5 H), 2,06 (dd, J= 12,89,2,15 Hz, 1 H), 2,23 (s, 1 H), 2,35 (dd, J=12,99, 9,67 Hz, 1 H), 2,39-2,44 (m, 1H), 2,51 (s, 1 H), 3,21 (td, J=10,79, 3,22 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 7,21-7,32(m, 4 H), 7,85 (s, 1 H).
Exemplo 157. trans-(+/-)-N-(4-ciano-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia<formula>formula see original document page 136</formula>
O procedimento descrito em Exemplo 156 foi seguido. Asfrações de LC preparativa / MS haviam sido evaporadas porque o produto nãocristalizou. A base livre de trans-(+/-)-N-(4-ciano-fenil)-N'-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia foi obtida como um sólido branco (47 mg,rendimento 66%). MS (M+l): 341,3; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,02-1,12 (m, 2 H), 1,21-1,38 (m, 2 H), 1,43-1,77 (m, 12 H), 2,14(d, J=11,72 Hz, 1 H), 2,27-2,42 (m, 2 H), 2,43-2,51 (m, 1 H), 3,24 (td,J=10,89, 3,61 Hz, 1 H), 3,24 (td, J=10,89, 3,61 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,44-7,51 (m, 2 H), 7,51-7,57 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H).
Exemplo 158. trans-(+/-)-N-(4-metóxi-fem\)-N'-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia
<formula>formula see original document page 136</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 156, obteve-se abase livre de trans-(+/-)-N-(4-metóxi-fenil)-N'-[2-(piperidm-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia (40 mg, 34%) como agulhas brancas. MS (M+l): 346,3; 1H RMN15 (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,95-1,10 (m, 2 Η), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,31-1,44 (m, 7 H), 1,55-1,73 (m, 5 H), 2,02 (dd, J=12,79, 2,64 Hz, 1 H),2,19 (s, 1 H), 2,35 (dd, J= 12,79, 9,08 Hz, 1 H), 2,37-2,47 (m, 2 H), 3,24 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,91 (s, 1 H), 6,81-6,88 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,98Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H).
Exemplo 159. trans-(+/-)-2-metóxi-4-metil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzeno-sulfonamida<formula>formula see original document page 137</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (81 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (4 mL) foiadicionado cloreto de 2-metóxi-4-metil-benzeno-sulfonila (66 mg, 0,3 mmol)seguido por trietil-amina (37mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 5 h, extinta com água (5 mL), extraída comNaHCO3 aq. saturado, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar produto brutoque foi purificado com HPLC em fase reversa. O composto título foi obtidocomo sólidos brancos (84 mg, 74%). MS (M+l): 381,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4): δ ppm 0,82-0,95 (m, 1 H), 1,00-1,25 (m, 3 H), 1,40-1,50(m, 3 H), 1,52-1,64 (m, 7 H), 1,69-1,84 (m, 2 H), 2,02 (dd, J=I 1,91, 6,25 Hz,1 H), 2,22-2,35 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,41-2,49 (m, 2 H), 2,69-2,79 (m, 1H), 3,92 (s, 3 H), 6,87 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,67 (d, J=IM Hz,1 H).
Exemplo 160-162
O mesmo procedimento descrito em Exemplo 151 foi seguidopara preparar Exemplos 160-162.
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>
Exemplo 163. trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidiii-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(l,3-oxazol-5-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil-amina (72 mg, 0,25 mmol) em DMF seca (3mL) foi adicionado ácido 4-(l,3-oxazol-5-il)-benzóico (56 mg, 0,3 mmol)seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foiextinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL)foi adicionado e a mistura foi lavada com NaHCOs saturado (10 mL) esalmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado comHPLC em fase reversa para dar trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(l,3-oxazol-5-il)-benzamida (52 mg,49%) como pósbrancos. MS (M+l): 424,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm0,68-0,90 (m, 4 H), 0,98-1,17 (m, 4 H), 1,22-1,46 (m, 7 H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 5 H), 1,81-2,01 (m, 2 H), 2,02-2,27 (m, 2 H), 2,34-2,53 (m,1 H), 2,63-3,08 (m, 2 H), 3,48-3,69 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 2 H), 8,29 (d, J=I,56 Hz, 1 H).
Exemplo 164. trans-N-{2-[(3-butil-piperidiii-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(trifluorometil)-nicotinamida<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil-amina (72 mg, 0,25 mmol) em DMF seca (3mL) foi adicionado ácido 6-(trifluorometil)-nicotínico (57 mg, 0,3 mmol)seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foiextinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL)foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC em fasereversa para dar trans-(+/-)-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(trifluorometil)-nicotinamida (66 mg,62%) como um pó branco. MS (M+l):426,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,75-0,82 (m, 2 H), 0,83-0,92 (m, 2 H), 0,98-1,18 (m, 5 H), 1,22-1,41 (m, 6 H), 1,46-1,59 (m, 2 H),1,61-1,81 (m, 5 H), 1,82-1,99 (m, 1 H), 2,02-2,19 (m, 2 H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,63-3,01 (m, 2 H), 3,52-3,69 (m, 1 H), 7,92 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,34-8,44 (m, 1 H), 9,08 (d, J=4,10 Hz, 1 H).
Exemplo 165. ^aiis-(V->7V-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil-amina (72 mg, 0,25 mmol) em DMF seca (3 mL) foi adicionado ácido 4-(2-metóxi-etóxi)-benzóico (58 mg, 0,3 mmol)seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foiextinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL)foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seco sobre Na2SC^. O produto bruto foi purificado com HPLC em fasereversa para dar /rara-f+A^-A^- {2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida (76 mg,71%) como um pó branco. MS (M+l):431,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,77-0,92 (m, 4 H), 0,96-1,07 (m, 2 H), 1,07-1,19 (m, 4 H), 1,20-1,41 (m, 5 H), 1,46-1,64 (m, 4 H),1,66-1,81 (m, 4 H), 1,82-1,98 (m, 1 H), 2,04-2,19 (m, 2 H), 2,29-2,43 (m, 1H), 2,64-2,79 (m, 1 H), 2,81-2,98 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,45-3,62 (m, 1 H),3,69-3,77 (m, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 6,98 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,76 (d, J=7,62Hz, 2 H).
Exemplo 166. trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-3-(4-cIoro-fenil)-propanamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3 -butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil-amina (72 mg, 0,25 mmol) em DMF seca (3mL) foi adicionado ácido 3-(4-cloro-fenil)-propanóico (55 mg, 0,3 mmol)seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foiextinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL)foi adicionado e lavado com NaHCC>3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seco sobre Na2SC^. O produto bruto foi purificado com HPLC em fasereversa para dar íra«5-^+/-y)-#-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-3-(4-cloro-fenil)-propanamida (65 mg,62%) como pós brancos. MS (M+l):419,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,83-1,02 (m, 6 Η), 1,05-1,20 (m, 4 H), 1,21-1,41 (m, 8 H), 1,48-1,62 (m, 2 H), 1,61-1,77 (m, 4 H),1,79-1,88 (m, 1 Η), 1,91-2,10 (m, 2 Η), 2,39-2,49 (m, 2 Η), 2,65-2,79 (m, 2Η), 2,80-3,00 (m, 2 Η), 3,30-3,38 (m, 1 Η), 7,11-7,31 (m, 4 Η).
Exemplo 167. trans-("+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexiI}-4-(l//-imidazol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil-amina (72 mg, 0,25 mmol) em DMF seca (3mL) foi adicionado ácido 4-(l//-imidazol-l-il)-benzóico (56 mg, 0,3 mmol)seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e a reação foiextinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL)foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC em pH altopara dar trans-(+/-)-N- { 2- [(3 -butil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -4-( 1H-imidazol-l-il)-benzamida (52 mg,49%) como um pó branco. MS (M+l):423,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,66-0,96 (m, 5 H), 0,98-1,18 (m, 5 H), 1,21-1,44 (m, 6 H), 1,48-1,62 (m, 2 H), 1,64-1,85 (m, 5 H),1,82-2,03 (m, 1 H), 2,05-2,23 (m, 2 H), 2,29-2,47 (m, 1 H), 2,62-3,01 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=8,30, 4,39 Hz,2H), 7,97 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 8,26 (s, 1 H).
Exemplo 168. trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidiii-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(ljfiT-imidazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 141</formula>Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-({3-[(etóxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (73 mg, 0,25 mmol) em DMFseca (3 mL) foi adicionado ácido 6-(1/7-imidazol-1-il)-nicotínico (57 mg, 0,3mmol) seguido por HATXJ (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4 O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-N-{2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(l//-imidazol-l-il)-nicotinamida (67 mg,63%) como um póbranco. MS (M+l): 426,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,83-0,97 (m, 1 H), 1,00-1,20 (m, 4 H), 1,27-1,45 (m, 3 H), 1,51-1,81 (m, 6 H),1,83-2,00 (m, 2 H), 2,04-2,19 (m, 2 H), 2,32-2,49 (m, 1 H), 2,70-3,01 (m, 2H), 3,07-3,25 (m, 2 H), 3,38-3,50 (m, 1 H), 3,56-3,69 (m, 1 H), 4,49-4,71 (m,3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,29-8,39 (m, 1 H),8,60 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H).
Exemplo 169. trans-(+/-)-N-(2-{[3(etóxi-metil)-piperidin-1-il] -metil}-ciclo-hexil)-4-(1,3-oxazol-5-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)~2-({3-[(etóxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (73 mg, 0,25 mmol) em DMFseca (3 mL) foi adicionado ácido 4-(1,3-oxazol-5-il)-benzóico (56 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(l,3-oxazol-5-il)-benzamida (62 mg,58%) como um pó branco.MS (M+l): 426,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,92 (s, 1 H),1,00-1,19 (m, 4 H), 1,24-1,44 (m, 4 H), 1,51-1,81 (m, 8 H), 1,84-1,97 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 2 H), 2,36-2,48 (m, 1 H), 2,69-2,88 (m, 1 H), 2,88-3,04 (m,1 H), 3,07-3,24 (m, 2 H), 3,37-3,48 (m, 1 H), 3,53-3,64 (m, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 2 H), 7,87-7,94 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H).
Exemplo 170. trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lH-imidazol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Em uma solução de cloridrato trans-(+/-)-2-{{3 - [(etóxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (73 mg, 0,25 mmol) em DMFseca (3 mL) foi adicionado ácido 4-(lH-imidazol-l-il)-benzóico (56 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-N-{2- {[3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-(lH-imidazol-l-il)-benzamida (56 mg,53%) como um póbranco. MS (M+l): 425,3. 1H RMN (400 MHz5 METANOL-D4) δ ppm 0,86-0,99 (m, 1 H), 1,02-1,21 (m, 5 H), 1,24-1,48 (m, 4 H), 1,57-1,82 (m, 8 H),1,88-2,01 (m, 2 H), 2,04-2,25 (m, 2 H), 2,33-2,54 (m, 1 H), 2,73-3,03 (m, 1H), 3,10-3,24 (m, 2 H), 3,38-3,49 (m, 1 H), 3,54-3,66 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H),7,67 (s, 1 H), 7,70 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,91-8,00 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H).Exemplo 171. trans-(+/-)-N-2-{[3-(etoxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida
Etapa A: A preparação de trans-(+/-)-{4-{[(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amino]-carbonil}-benzil)-carbamatode terc-butila
<formula>formula see original document page 144</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-{{3-[(etóxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (147 mg, 0,5 mmol) em DMFseca (5 mL) foi adicionado ácido 4-{[(férc-butóxi-carbonil)-amino]-metil}-benzóico (126 mg, 0,5 mmol) seguido por HATU (190 mg, 0,5 mmol) ediisopropil-etil-amina (0,10 mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1 h, e a reação foi extinta com água (5 mL). Osolvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL) foi adicionado e lavado comNaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO4. Oproduto bruto trans-(+/-)-(4-{[(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amino]-carbonil}-benzil)-carbamato de terobutila (240 mg,98%)foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 488,36.
Etapa ?: A preparação de sal de HCl de trans-(+/-)-4-(amino-metil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
O produto bruto de etapa A {trans-(+/-)-{4-{[(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amino]-carbonil}-benzil)-carbamatode terc-butila, 122 mg, 0,25 mmol) foi tratado com HCl 4 N em dioxano (5mL), a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente for 5h.Remoção de solvente deu o intermediário desejado trans-(+/-)-4-(amino-metil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamidacomo seu sal de HCl.
Etapa C. A preparação de trans-(+/-)-N-2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-4- {[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
O produto bruto de etapa B (sal de HCl de trans-(+/-)A-(amino-metil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida, ~ 0,25 mmol) foi recolhido em diclorometano (5 mL), trietil-amina (0,14 mL, 1,0 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de metil-sulfonila (0,3 mmol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambientefor 3 h. A reação foi extinta com água (5 mL). DCM (30 mL) foi adicionado elavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobreNa2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC de pH alto para dar ocomposto título (68 mg, 59%) como um pó branco. MS (M+l): 466,3. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,84-1,03 (m, 1 H), 1,05-1,19 (m, 4H), 1,26-1,45 (m, 4 H), 1,51-1,71 (m, 6 H), 1,83-1,98 (m, 3 H), 2,06-2,22 (m,2 H), 2,38-2,52 (m, 1 H), 2,67-2,80 (m, 1 H), 2,87 (d, J=I,37 Hz, 3 H), 2,93-3,07 (m, 1 H), 3,09-3,26 (m, 2 H), 3,33 (q, J=7,23 Hz, 1 H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 7,47 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,79 (dd,J=8,10, 1,66 Hz, 2 H).
Exemplo 172. trans-(+/-)-N-(2-{[3-propil-piperidiii-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(H-imidazol-l-il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 146</formula>
Etapa A. A preparação de cloridrato de 3-propil-piperidina
<formula>formula see original document page 146</formula>
Em uma solução de 3-propil-piridina (5,0 g, 41,3 mmol) emHOAc (60 mL) foi adicionado Pt2O (0,5 g) e a mistura foi hidrogenada natemperatura ambiente (276 kPa) por 5 h. Após ser filtrada e concentrada,NaOH aq. 40% (50 mL) foi adicionado, extraído com EtOAc (3 χ 50 mL),seco sobre Na2SO4, então tratado com HCl 4 N em dioxano, evaporado paradar o sal de HCl como pós brancos (6,56 g, 97%).
Etapa Β: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de fórc-butila
<formula>formula see original document page 146</formula>
O sal de HCl de etapa A (cloridrato de 3-propil-piperidina, 328mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma solução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila (454 mg, 2,0 mmol) em diclorometano (16mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, e entãotriacetóxi-boro-hidreto de sódio (636 mg, 3,00 mmol) foi adicionado namistura reacional. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas,e então esfriada para O0C. Água (1 mL) foi adicionada em gotas. Uma soluçãode hidróxido de sódio IN (20 mL) e diclorometano (80 mL) foramadicionados na mistura. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom diclorometano (2x3 OmL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre Na2SCO4, filtradas, e concentradas em vácuo. Ocomposto título foi obtido como um óleo bruto (554mg, 82%), que foi usadona etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de ferobutila
<formula>formula see original document page 147</formula>
O produto bruto de etapas B foi tratado com HCl 4 N emdioxano (10 mL), agitado na temperatura ambiente por 3 h. Apósconcentrado, o composto título foi obtido como seu sal de HCl (520mg, 95%),que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de trans-(+/-)-N-{ 2-{[3-propil-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-6-( 1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)2-({3-propil-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (69 mg, 0,25 mmol) em DMF seca(3 mL) foi adicionado ácido 6-( l//-imidazol-1 -il)-nicotínico (57 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SCO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-N-(2-{[3-propil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(17/-imidazol-l-il)-nicotinamida (65 mg,63%) como um pó branco.MS (M+l): 410,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,65-0,91 (m,5 H), 1,00-1,18 (m, 4 H), 1,22-1,43 (m, 5 H), 1,52-1,61 (m, 2 H), 1,63-1,84(m, 5 H), 1,86-2,01 (m, 1 H), 2,06-2,21 (m, 2 H), 2,31-2,49 (m, 1 H), 2,66-3,01 (m, 2 H), 3,55-3,70 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1H), 7,95 (s, 1 H), 8,34 (dd, J=8,59, 1,56 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
Exemplo 173. trans-(+/-)-4-{lH-imidazol-1-il)-N-{2-[{3-propil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-({3-propil-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (69 mg, 0,25 mmol) em DMF seca(3 mL) foi adicionado ácido 4-(lH-imidazol-l-il)-benzóico (56 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-4-{1H-imidazol-1 -il)-N-{2-[(3-propil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida (74 mg,72%) como um pó branco. MS(M+l): 409,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,65-0,91 (m, 5H), 0,97-1,06 (m, 1 H), 1,06-1,20 (m, 3 H), 1,21-1,45 (m, 5 H), 1,53-1,83 (m,7 H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 2,06-2,24 (m, 2 H), 2,36-2,51 (m, 1 H), 2,64-3,01(m, 2 H), 3,50-3,66 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,62-7,68 (m, 1 H), 7,70 (d,J=7,62 Hz, 2 H), 7,97 (d, J=8,01 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=2,93 Hz, 1 H).
Exemplo 174. trans-(+/-)-N-(2-{[3-isobutil-piperidin-l-il]-metill-ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-l-il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 149</formula>
Etapa Α. A preparação de cloridrato de 3-isobutil-piperidina
<formula>formula see original document page 149</formula>
Em uma solução de 3-isobutil-piridina (2,5 g, 18,5 mmol) emHOAc (40 mL) foi adicionada Pt2O (0,2 g) e a mistura foi hidrogenada natemperatura ambiente (276 kPa) por 5 h. Após ser filtrada e concentrada,NaOH aq. 40% (30 mL) foi adicionado, extraída com EtOAc (3 χ 40 mL),seca sobre Na2SO^ então tratada com HCl 4 N em dioxano, evaporada paradar o sal de HCl como pós brancos (2,92 g, 89%).
Etapa Β: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-isobutil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de íerc-butila
<formula>formula see original document page 149</formula>
O sal de HCl de etapa A (cloridrato de 3-isobutil-piperidina,356 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma solução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila (454 mg, 2,0 mmol) em diclorometano(16 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, eentão triacetóxi-boro-hidreto de sódio (636 mg, 3,00 mmol) foi adicionado namistura reacional. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas,e então esfriada para O°C. Água (1 mL) foi adicionada em gotas. Uma soluçãode hidróxido de sódio 1N (20 mL) e diclorometano (80 mL) foramadicionados na mistura. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom diclorometano (2x3 OmL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. Ocomposto título foi obtido como um óleo bruto (624mg, 89%), que foi usadona etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: A preparação de trans-(+/-)-{2-[(3-isobutil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 150</formula>
O produto bruto de etapas B foi tratado com HCl 4 N emdioxano (10 mL), agitado na temperatura ambiente por 3 h. Após concentrada,o composto título foi obtido como seu sal de HCl (543mg, 94%), que foiusado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de trans-(+/-)-N-(2- {[3-isobutil-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-( 1H- imidazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 150</formula>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/~)-2-{{3>-isobuú\-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (73 mg, 0,25 mmol) em DMF seca(3 mL) foi adicionado ácido 6-(1H-imidazol-1-il)-nicotínico (57 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-N-(2- {[3-isobutil-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-imidazol-l-il)-nicotinamida (62 mg,58%) como um pó branco.MS (M+l): 424,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,65 (dd,J=5,96, 2,44 Hz, 3 H), 0,76-0,97 (m, 5 H), 0,99-1,16 (m, 2 H), 1,23-1,51 (m, 5H), 1,59-1,86 (m, 8 H), 1,85-2,04 (m, 1 H), 2,06-2,27 (m, 2 H), 2,36-2,54 (m,1 H), 2,62-3,09 (m, 2 H), 3,54-3,71 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 1 H), 8,36 (dd, J=5,66, 2,93 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,84-8,97 (m, 1H).
Exemplo 175. trans-(+/-)-4-(lH-imidazol-l-il)-N-{2-[(3-isobutil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
<table>table see original document page 151</column></row><table>
Em uma solução de cloridrato de trans-(+/-)-2-{{3-isobutil-piperidin- l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina (73 mg, 0,25 mmol) em DMF seca(3 mL) foi adicionado ácido 4-(lH-imidazol-l-il)-benzóico (56 mg, 0,3mmol) seguido por HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,10mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e areação foi extinta com água (5 mL). O solvente foi removido em vácuo. DCM(15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura(10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado com HPLC empH alto para dar trans-(+/-)-4-(lH-imidazol-l-il)-N-{2-[(3-isobutil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida (74 mg,72%) como um pó branco. MS(M+l): 423,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,60-0,69 (m, 3H), 0,78-0,97 (m, 5 H), 0,97-1,19 (m, 2 H), 1,23-1,51 (m, 5 H), 1,56-1,82 (m,8 H), 1,82-2,11 (m, 2 H), 2,10-2,28 (m, 1 H), 2,37-2,57 (m, 1 H), 2,72-3,15(m, 2 H), 3,51-3,70 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=8,50, 1,46 Hz, 2 H), 7,97 (d, J=8,40 Hz5 2 H), 8,25 (s, 1 H).Exemplo 176. trans(+/-)4-bromo-N-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o procedimento de copulação com HATU descritoem Exemplo 173: O composto título foi obtido como um sólido branco emum rendimento de 50% (111 mg). MS (M+l): 421,3. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,68 (dd, J=7,13 Hz, 3 H um isômero), 0,74-0,86(m, 1 H), 0,93 (t, J=7,32 Hz, 3 H um isômero), 0,96-1,92 (m, 18 H), 2,04 (dd,J=12,79, 3,61 Hz, 1 H), 2,30-2,67 (m, 3 H), 3,10 (d, J=10,35 Hz, 1 H), 3,39 (t,J=10,06 Hz, 1 H), 7,50-7,57 (m, 2 H), 7,71 (t, J=7,71 Hz, 2 H), 9,18 (d,J= 17,5 8 Hz, 1 H).
Exemplo 177. trans-(+/-)3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-propanamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 173, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 52%(112 mg). MS (M+l): 405,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δppm 0,77-1,06 (m, 3 H), 0,85 (t, J=7,23 Hz, 3 H um isômero), 0,89 (t, J=7,32Hz, 3 H um isômero), 1,08-1,47 (m, 9 H), 1,52-2,03 (m, 8 H), 2,16-2,59 (m, 5H), 2,82-3,03 (m, 3 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 7,10-7,16 (m, 2 H), 7,19-7,25 (m,2 H), 8,16 (amida NH, um isômero), 8,23 (amida NH, um isômero).
Exemplo 178. trans-(+/-)-4-bromo-N-{2-[(3-butil-piperidin-<formula>formula see original document page 153</formula>
l-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 165: ocomposto título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 52%(80 mg). MS (M+l): 435,3. 1H RMN (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm0,72-1,46 (m, 15 H), 1,48-1,87 (m, 8 H), 1,99-2,25 (m, 2 H), 2,37-2,86 (m, 3H), 3,20 (s, 1 H), 3,51 (s, 1 H), 7,48-7,59 (m, 2 H), 7,77 (d, J=7,42 Hz, 2 H),9,03 (s, 1 H).
Exemplo 179. trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil}-4- [(dietil-amino)-metil] -benzamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 165: ocomposto título foi obtido como um sólido amarelo em um rendimento de12% (18 mg). MS (M+l): 442,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δppm 0,72-0,95 (m, 5 H), 0,96-1,46 (m, 17 H), 1,50-1,95 (m, 7 H), 2,03-2,46(m, 3 H), 2,47-2,65 (m, 5 H), 2,75 (s, 1 H), 3,26 (s, 1 H), 3,47-3,76 (m, 3 H),7,35-7,48 (m, 2 H), 7,89 (s, 2 H), 8,80 (s, 1 H).
Exemplo 180. trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-propanamida
<formula>formula see original document page 153</formula>Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2: o composto
título foi obtido como um sólido branco em um rendimento de 50% (111 mg).MS (M+l): 421,3- 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,85-1,05 (m, 3 H), 1,16 (dd, J=7,03 Hz, 3 H um isômero), 1,21 (t, J=7,03 Hz, 3 Hum isômero), 1,22-2,03 (m, 13 H), 2,17-2,47 (m, 5 H), 2,83-3,01 (m, 3 H),3,15-3,32 (m, 3 H), 3,37-3,50 (m, 2 H), 7,11-7,18 (m, 2 H), 7,21-7,25 (m, 2H), 8,04 (br s, 1H). Anal. Cale. para C24 H37 Cl N2 O2: C, 68,47; H, 8,86; N,6,65. Verificado: C, 68,03; H, 8,63; N, 6,57.
Exemplo 181. N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-but-2-en-1-il-oxi]-piperidin-1-il}-meti)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
trans-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-but-2-en-1 -il-óxi]-piperidin-l -il}-metil)-ciclo-hexil]-6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida de Exemplo 117 foiseparada em coluna AD quiral (etanol 10% em Hexanos), e a segunda fraçãofoi coletada para dar o composto título como um enantiômero (M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,05-1,16(m, 2 H), 1,25-1,47 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,59-1,67 (m, 3 H), 1,71 (dq,J=6,27, 1,29 Hz, 2 H), 1,73-1,81 (m, 3 H), 2,03 (t, J=9,37 Hz5 1 H), 2,10 (d,J=12,50 Hz, 1 H), 2,38 (s, 1 H), 2,43 (dd, J=12,89, 9,57 Hz, 1 H), 2,50 (s, 1H), 2,63 (dd, J=12,69, 2,34 Hz, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 3,35-3,48 (m, 2 H), 3,88(dt, J=6,01, 1,10 Hz, 2 H), 5,51-5,61 (m, 1 H), 5,64-5,74 (m, 1 H), 6,49 (dd,J=2,64, 1,66 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J= 1,66, 0,68 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J=8,50, 0,68Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J=2,64, 0,68 Hz, 1 H),8,87 (dd, J=2,25, 0,68 Hz, 1 H), 9,11 (s, 1 H). Anal. Cale. para C25 H35 N502 . 0,55 H2 O: C, 67,10; H, 8,13; N, 15,65. Verificado: C, 67,14; H, 8,19; N,15,56. Coluna Chiralpak AD, coluna de 4,6 mm χ 250 mm isopropanol 10% /hexano 90%, 1 pico em ll,423min, K': 1,75 >99%(215nm), >99%(254nm),
trans-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-but-2-en-1 -il-óxi]-piperidin-l -il}->99%(280nm).
Exemplo 182. N-{(1S,2R)-2-[(4-butóxi-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto título foi obtido da hidrogenação de N-[(1S,2R)-2-({4- [(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida de Exemplo 181. MS (M+l): 440,3- 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,91 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,06-1,24 (m, 2 H),1,24-1,45 (m, 4 H), 1,44-1,58 (m, 3 H), 1,60-1,94 (m, 8 H), 2,05-2,31 (m, 2H), 2,41-2,70 (m, 3 H), 2,87-3,04 (m, 1 H), 3,31-3,44 (m, 1 H), 3,38 (t, J=6,54Hz, 2 H), 3,46-3,55 (m, 1 H), 6,48 (dd, J=2,64, 1,66 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=0,98Hz, 1 H), 8,03 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,73Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H).
Exemplos 183 e 184. N-(lS,2R)-2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida e N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Etapa A: A preparação de (3R)-3-hidróxi-piperidin-1-carboxilato de ferc-butila
<formula>formula see original document page 155</formula>
Em uma solução de sal de ácido clorídrico de (3R)-3-hidróxi-piperidina (2,0 g, 14,6 mmol) em água (50 mL) e diclorometano (40 mL)foram adicionados carbonato de sódio (4,12 g, 29 mmol) e dicarbonato de di-férc-butila (3,5 g, 16 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A reação foi diluída com água (50 mL) e diclorometano (50mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano (2x30mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O produtofoi purificado por cromatografia em coluna (heptano 30% a 70% em acetatode etila). O produto foi obtido como óleo incolor (2,32 g, 79%). 1HRMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,42-1,54 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H),1,69-1,80 (m, 1 H), 1,86-1,93 (m, 1 H), 2,20-2,72 (m, 1 H), 2,99-3,16 (m, 2H), 3,56 (d, J= 4,49 Hz, 1 H), 3,50-3,60 (d, J=I,56 Hz, 1 H), 3,73-3,84 (m,1H).
Etapa Β: A preparação de (3Z?)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 156</formula>
Em uma solução de (3i?)-3-hidróxi-piperidin-1-carboxilato deférc-butila (300 mg, 1,5 mmol) em DMF seca (5 mL) foi adicionado hidretode sódio (60%, 115 mg, 3,0 mmol) a 0°C sob nitrogênio e a suspensão foiagitada na temperatura ambiente por 30 min. 1-bromo-2-metóxi-etano (0,17mL, 1,8 mmol) foi adicionado na mistura reacional e agitado durante a noitena temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 0°C e Hidreto desódio (60%, 58 mg, 1,5 mmol) foi adicionado, então 1-bromo-2-metóxi-etano(0,17 mL, 1,8 mmol). A mistura reacional foi agitada na 50°C por 2 horas.Hidreto de sódio (60%, 58 mg, 1,5 mmol) foi adicionado, então 1-bromo-2-metóxi-etano (0,17 mL, 1,8 mmol). A reação foi agitada na 50°C por 2 horase então esfriada para temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (1mL) a 0°C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido emdiclorometano (30 mL) e água (25 mL). As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com diclorometano (2x30mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrada, econcentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna(50% heptano em acetato de etila). O produto foi obtido como óleo incolor(328 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) d ppm 1,38-1,53(m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,89-3,00 (m,2 H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,39 (s, 3 H), 3,51-3,56 (m, 2 H), 3,59-3,73 (m, 2H).
Etapa C: A preparação de cloridrato de (3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidina
<formula>formula see original document page 157</formula>
(3R)-3-(2-Metóxi-etóxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila de etapa A foi agitado em HCl 4 N em dioxano (3 mL) e dioxano (10mL) na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido emvácuo. O produto foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa D: A preparação de trans (±)-terc-butila (2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de
<formula>formula see original document page 157</formula>
O produto de etapa C foi adicionado em uma solução de trans-(±)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de ferc-butila (290 mg, 4,40 mmol) emdiclorometano (13 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (530 mg, 2,54 mmol) foiadicionado em porções na mistura reacional. A reação foi agitada natemperatura ambiente durante a noite, e então esfriada para O0C. Água (5 mL)foi adicionada em gotas. Uma solução de hidróxido de sódio 1N (40 mL) ediclorometano (50 mL) foram adicionados na mistura. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x3OmL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4,filtradas, e concentradas em vácuo. O produto foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação adicional.
Etapa Ε: A preparação de cloridrato de trans(±)-(2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução 4N de ácido clodrídrico em dioxano (6,0 mL,24,0 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa Dtrans(±)-(2- {[(3R)-3 -(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-carbamato de terc-butila (1,27 mmol) em dioxano (20 mL). A reação foiagitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido emvácuo. MS (M+1): 271,2.
Etapa F: A preparação de trans(±)-N-(2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1 -il)-benzamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Na solução de cloridrato de trans(±)-(2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina (161 mg, 0,47 mmol) emDMF seca (10 mL) a 0°C foi adicionado ácido 6-(1H-imidazol-1-il)-benzóico(98 mg, 0,52 mmol) seguido por diisopropil-etil-amina (0,33 mL, 1,88 mmol)e HATU (198 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi removido em vácuo. Uma solução de hidróxidode sódio 1N (20 mL) e diclorometano (30 mL) foram adicionados na mistura.As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano(2x30mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo.
Etapa G: Separação de dois diastereoisômeros
<formula>formula see original document page 159</formula>
As misturas de diastereoisômeros de etapa F foram separadascom HPLC em pH alto em fase reversa para dar ambos os diastereoisômeros.
Isômero 1 (N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lH-pirazol-1-il)-benzamida, sólido branco (41 mg,20%)):. MS (M+l): 441,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm1,03-1,48 (m, 5 H), 1,53-1,68 (m, 3 H), 1,68-1,80 (m, 3 H), 1,84 (br s, 1 H),1,96 (t, J=I 1,03 Hz, 1 H), 2,02-2,14 (m, 2 H), 2,43-2,55 (m, 2 H), 2,60 (d,J=10,35 Hz, 1 H), 3,33 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,43-3,50 (m, 2 H),3,51-3,57 (m, 2 H), 3,60-3,68 (m, 1 H), 3,69-3,77 (m, 1 H), 6,51 (dd, J=2,54,15 1,76 Hz, 1 H), 7,72-7,79 (m, 3 H), 7,93 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=2,54Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H). Anal. Cale. para C25 H36 N4 O3 . 0,7 H2 O: C, 66,26;H, 8,32; N, 12,36. Verificado: C, 66,96; H, 8,32; N, 12,36.
Isômero 2 (N-(lR,2S)-2-{[(3i?)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(li7-pirazol-l-il)-benzamida): sólido branco (37 mg,18%), MS (M+l): 441,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm1,03-1,16 (m, 2 H), 1,25-1,50 (m, 4 H), 1,53-1,82 (m, 7 H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,10 (d, J= 12,69 Hz, 1 H), 2,41 (dd, J=12,01, 9,86 Hz, 2 H), 2,56-2,69 (m,2 H), 3,20 (s, 1 H), 3,23 (br s, 3 H), 3,35-3,51 (m, 5 H), 6,50 (dd, J=2,54, 1,76Hz, 1 H), 7,74-7,77 (m, 2 H), 7,77-7,80 (m, 1 H), 8,00 (d, J=2,15 Hz, 1 H),8,05 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 8,96 (br s, 1 H).Exemplos 185 e 186: N-[(1R,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-Μetil]-piperidin-1-il}-Μetil)-ciclo-hexil-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamidae N-[(l^?,25)-2-({(3R)-3-[(aliI-óxi)-metiI]-piperidin-l-iI}-metil)-ciclo-hexil]-6-(l/f-pirazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Seguindo o procedimento de copulação com HATU descritoem Exemplo 129, Etapa E: a trans(±)-N-[2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida da
diastereo-mistura foi preparada a partir de cloridrato de trans(±)-[2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina, então a misturadiastereomérica foi separada por coluna AD quiral (isopropanol 15% emHexanos) para dar compostos diastereoisoméricos puros.
Fração 1: (N-[(lR,2S)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida): MS (M+l): 438,3.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88-1,03 (m, 1 H), 1,04-1,17 (m, 2 H), 1,24-1,48 (m, 2 H), 1,53-1,87 (m, 10 H), 2,09 (d, J=12,69 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=12,89, 9,77 Hz, 1 H), 2,60-2,74 (m, 2 H), 3,03-3,18 (m, 3 H),3,43 (tt, J=10,55, 3,12 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 4,98-5,10 (m, 2 H),5,62-5,75 (dddd, J=17,24, 10,55, 5,57, 5,32 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J=2,54, 1,56Hz, 1 H), 7,76 (d, J=0,78 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=8,50,2,25 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=2,54 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1H). Anal. Cale. para C25 H35 N5 O2: C, 68,62; H, 8,06; N, 16,00. Verificado:C, 68,30; H, 7,89; N, 15,93. Coluna Chiralpak AD, coluna de 4,6 mm χ 250mm isopropanol 10% / hexano 90%, 1 pico em 8,163min, K': 0.,97>99%(215nm), >99%(254nm), >99%280nm)Fração 2: (N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1 -il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida): MS(M+l): 438,3.1H RMN (400 MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,90 (qd, J=12,40, 3,81 Hz,1 H), 1,01-1,18 (m, 2 H), 1,19-1,44 (m, 3 H), 1,45-1,57 (m, 2 H), 1,59-1,82(m, 5 H), 1,94 (dd, 2 H), 2,07 (d, J=12,89 Hz, 1 H), 2,43 (dd, J=12,50, 10,16Hz, 1 H), 2,61 (t, J=11,23 Hz, 2 H), 3,23 (t, J=8,50 Hz, 1 H), 3,31-3,47 (m, 3H), 3,99 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 5,18-5,35 (m, 2 H), 5,94 (ddd, J=22,61, 10,60,5,66 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,01 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,25 (dd,J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=I,56 Hz, 1 H),9,21 (s, 1 H). Anal. Cale. para C25 H35 N5 O2: C, 68,82; H, 8,06; N, 16,00.Verificado: C, 68,30; H, 7,83; N, 15,73. Coluna Chiralpak AD, coluna de 4,6mm χ 250 mm isopropanol 10% , 1 pico em 12,653min, K': 2,05>99%(215nm), >99%(254nm), >99%(280nm)
Exemplos 187 e 188. N-(lR,2S)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamidae N-[(15,2R)-2-({(3i?)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
A trans(±)-7V- [2-( { (3i?)-3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(l//-imidazol-l-il)-nicotinamida da diastereo-mistura deExemplo 129 foi separada por coluna AD quiral (etanol 10% em Hexanos)para produzir dois diastereoisômeros puros.
Fração 1: (7^-[(l^,2lS)-2-({(3i?)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(l//-pirazol-l-il)-nicotinamida): MS (M+l): 438,3.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,96 (qd, J= 12,11, 3,32 Hz,1 H), 1,05-1,18 (m, 2 H), 1,26-1,48 (m, 2 H), 1,52-1,89 (m, 10 H), 2,10 (d,J= 13,28 Hz, 1 H), 2,44 (t, J=10,84 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J=3 5,74, 10,94 Hz, 2H), 3,03-3,18 (m, 3 H), 3,44 (t, J=10,16 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=5,47 Hz, 2 H),5,00-5,12 (m, 2 H), 5,62-5,78 (m, J=I7,31, 10,67, 5,47, 5,22 Hz, 1 H), 7,22 (t,1 Η), 7,39 (dd, J=8,40, 0. 78 Hz5 1 Η), 7,67 (t, J=I,37 Hz, 1 Η), 8,30 (dd,J=8,50, 2,25 Hz, 1 Η), 8,40 (s, 1 Η), 8,89 (d, J= 1,95 Hz, 1 Η), 9,21 (s, 1 Η).Coluna Chiralpak OD, coluna de 4,6 mm χ 250 mm Etanol 10% / hexano90%, 1 pico em 10,672min, K': 1,57, >99%(215nm), >99%(254nm),>99%(280nm)
Fração 2: ((7V-[(l,S,2^)-2-({(3Ã)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-( li/-pirazol-1 -il)-nicotinamida (MS (M+l): 438,3.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,85-0,99 (m, 1 H), 1,02-1,58 (m, 6 H), 1,59-1,84 (m, 6 H), 1,95 (t, J=10,35 Hz, 2 H), 2,09 (d, J=13,09Hz, 1 H), 2,43 (t, J= 10,84 Hz, 1 H), 2,60 (s, 2 H), 3,24 (dd, J=9,08, 7,91 Hz, 1H), 3,31-3,48 (m, 3 H), 4,00 (dt, J=5,71, 1,34 Hz, 2 H), 5,20-5,34 (m, 2 H),5,89-6,00 (ddt, J=17,16, 10,42, 5,74 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,50,0,68 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 8,31 (dd, J=8,40, 2,34 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H),8,89 (d, J=I,76 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H). Coluna Chiralpak OD, coluna de 4,6mm χ 250 mm Etanol 10% / hexano 90%, 1 pico em 13,684min, K': 2,30,>99%(215nm), >99%(254nm), >99%(280nm)
Exemplo 189. (N-((lSf2JÍ)-2-{[(3JÍ)-3-etóxi-piperídin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida
Etapa A. A preparação de 3R-(etóxi)-piperidin-l-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 162</formula>
Em uma solução de 3R-(hidróxi)-piperidin-1-carboxilato deférc-butila (145 mg, 0,72 mmol) em DMF seca(3 mL) foi adicionado NaH(60% ,55 mg,1,44 mmol) a 0°C sob nitrogênio e a suspensão foi agitada natemperatura ambiente por 30 min. Iodeto de etila (0,07 mL, 0,86 mmol) foiadicionado na mistura reacional e agitado durante a noite na temperaturaambiente. Extinto com água. Extraído com diclorometano (3 χ 20 mL), lavadocom salmoura, seco sobre Na2SO4. Remoção de solvente deu 146 mg deproduto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(M+l): 230,1 (m-55): 174,0
Etapa Β. A preparação de sal de cloridrato de 3R-(etóxi)-piperidina
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH (8,0 mL,10,0 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa A 3R-(etil-óxi)-piperidin-l-carboxilato de ferobutila (0,72 mmol). A reação foiagitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada emvácuo para dar 153 mg de produto bruto. O produto foi usado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 130,0.
Etapa C. A preparação de ((IR*, 2S*)-2-{[(3£)-3-etóxi-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de férc-butila
<formula>formula see original document page 163</formula>
Produto bruto de etapa B sal de cloridrato de (3R)-3-etóxi-piperidina (153 mg, 0,60 mmol) foi adicionado em uma solução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de fórc-butila (136 mg crude, 0,72 mmol)em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (254 mg, 1,2 mmol) foiadicionado na mistura reacional. A reação foi agitada na temperaturaambiente por 12Horas. Água (1 mL) foi adicionada em gotas. Uma solução dehidróxido de sódio 2N (10 mL) e diclorometano (30 mL) foram adicionadosna mistura. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano (2x15mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo para dar167 mg de produto bruto. MS (m+1): 341,3. O produto foi usado diretamentena etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de sal de cloridrato de trans-2- {[(3i?)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH (8,0 mL,10,0 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa C trans-(2- {[(3i?)-3-etóxi-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-carbamato de terobutila(0,50 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante umanoite. Solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH foi adicionada atéconversão total se a reação não estava completa. A mistura foi concentradaem vácuo. O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificaçãoadicional. MS (M+1): 241,2
Etapa Ε. A preparação de A^-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma solução de ácido pirazina-2-carboxílico (75 mg, 0,6mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,18 mL, 1,0mmol) em DMF seca (5 mL) foi agitado na temperatura ambiente por 10minutos. Sal de cloridrato de trans-(+/-)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (143 mg, 0,5 mmol) foi adicionado nasolução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma noite,mas sem conversão total. Então 1,2 eq de ácido carboxílico, 1,2 eq de HATUe 4 eq de DIPEA foram adicionados na mistura, que foi agitada por 3 dias. Osolvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL) foi adicionado e lavado comNaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO4. Remoçãode solvente deu as misturas diastereoméricas brutas de trans(±)-N-(2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida. Asmisturas diastereoméricas foram separadas com HPLC preparativa em pHalto. A primeira fração foi coletada para dar o produto o composto título (N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida como sua base livre (15 mg). MS (M+l): 347,3 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 0,98-1,18 (m, 3H), 1,21 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 1,24-1,51(m, 3H), 1,51-1,82 (m, 6H), 1,87 (t, /= 10,64 Hz, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H),2,09-2,19 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 2H), 2,56 (d, J= 9,96 Hz, 1H), 3,20 (s, 1H),20 3,39-3,69 (m, 4H), 8,51 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,40(s, 1H)
Exemplo 190. N-((15,2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(etil-tio)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma solução de ácido 6-(etil-tio)-nicotínico (81 mg, 0,44mmol), HATU (168 mg, 0,44 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,12 mL, 0,88mmol) em DMF seca (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10minutos. Sal de cloridrato de íra«5-2-{[(3jR)-3-etóxi-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina descrito em Exemplo 189 Etapa D (68 mg, 0,22 mmõl) foiadicionado na solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente duranteuma noite, mas sem conversão total. Então 1,2 eq de ácido carboxílico, 1,2 eqde HATU e 4 eq de DIPEA foram adicionados na mistura, que foi agitada por3 dias. O solvente foi removido em vácuo. DCM (15 mL) foi adicionado elavado com NaHCOs saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobreNa2SC>4. O produto bruto foi submetido à preparação em LC preparativa depH alto - MS. A primeira fração foi coletada para dar o composto título N-((IS,2i?)-2- {[(3Z?)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(etil-tio)-nicotinamida (15 mg) como sua base livre. MS (M+l): 406,1. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 0,99-1,42 (m, 5H), 1,18 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 1,36 (t, J=7,32Hz, 3H), 1,48-1,82 (m, 4H), 1,88-2,16 (m, J= 20,70 Hz, 4H), 2,33-2,64(m, 3H), 3,07-3,31 (m, 4H), 3,40 (d,J = 5,86 Hz, 2H), 3,47-3,66 (m, 3H),7,17 (d, J= 8,20 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,79 (d, J= 18,75 Hz, 2H).
Exemplo 191. N-((lS2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-viperidiii-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-l-il-nicotinamida
Seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 189: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-íl-nicotinamida (16 mg, 33 %) foi obtida como sua base livre. MS (M+l): 415,3.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,12 (d, J= 21,09 Hz, 2H), 1,20 (t,J =6,54 Hz, 3H), 1,24-1,47 (m, 5H), 1,48-1,85 (m, 7H), 1,86-2,18 (m, 7H), 2,21-2,85 (m, 3H), 3,06-3,40 (m, J = 56,44 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,62 (d, 2H),3,80-4,07 (m, 1H), 6,32 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,46-9,02 (m, 1H)
Exemplo 192. 7V-[(15,2i?)-2-(azepaii-l-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(lH-pirazol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
Etapa A. trans-(+/-) [2-(azepan-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 167</formula>
Azepano (0,27 mL, 2,40 mmol) foi adicionado em umasolução de trans-(+/-)-[2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila de EliseBalaux (273 mg bruto, 1,2 mmol) em diclorometano (12 mL). A reação foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos, e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (254 mg, 1,2 mmol) foi adicionado na mistura reacional. Areação foi agitada na temperatura ambiente por 12Horas. Agua (1 mL) foiadicionada em gotas. Uma solução de hidróxido de sódio 2N (15 mL) ediclorometano (30 mL) foram adicionados na mistura. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x20mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre Na2SC4,filtrada, e concentradas em vácuo. MS (m+l): 311,3. 421 mg foram obtidos.O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa Β. A preparação de sal de cloridrato de trans-(+/-)-[2-(azepan-1 -il-metil)-1 -etilpentil]-amina
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH (6,0 mL,7,20 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa Atrans-(+/~) [2-(azepan-l-il-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de fórc-butila (1,20mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. Reação nãofoi completada. 3 mL de solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH foramadicionados e a mistura foi agitada por 4 horas. Ainda não completada,excesso de solução 1,25N de ácido clodrídrico em MeOH foi adicionado eagitado na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada emvácuo .para dar 563,6 mg de produto bruto. O produto foi usado diretamentena etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 211,1.
Etapa C. A preparação de trans-(+/-)-7V-[2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-( lH-pirazol-1 -il)-benzamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma solução de ácido pirazina-2-carboxílico (135 mg, 0,72mmol), HATU (273 mg, 0,72 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,42 mL, 2,4mmol) em DMF seca (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10minutos. Sal de cloridrato de trans-(+/-)-[2-(a.zQpan-1 -il-metil)-1 -etilpentil]-amina crude (0,6 mmol) foi adicionado na solução. A mistura foi agitada natemperatura ambiente durante uma noite, mas sem conversão total. Então 1,2eq de ácido carboxílico, 1,2 eq de HATU e 4 eq de DIPEA foram adicionadosna mistura, que foi agitada por 3 dias. O solvente foi removido em vácuo.DCM (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) esalmoura (10 mL), seco sobre Na2SO^ O produto bruto foi purificado comHPLC em fase reversa de pH alto para dar a trans-(+/-)-N-[2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida. MS (M+l): 381,2
Etapa D: A preparação de N-[(1S,2R)-2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-( 1H-pirazol-1 -il)-benzamida
A mistura racêmica de etapa C foi separada por coluna ADquiral com EtOH 10% /Hex. como eluente para dar a N-[(1S,2R)-2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(H-pirazol-1-il)-benzamida (10 mg , 9 % em duasetapas) como sua base livre. MS (M+l): 381,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 1,06 (d, J = 7,42Hz, 2H), 1,20-1,47 (m, 4H), l,47-l,67(m, 6H), 1,67-1,80 (m, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 2H), 2,63(d,J = 11,91 Hz, 4H), 3,36-3,50 (m, 1H), 6,47-6,52 (m, 1H), 7,70-7,78 (m,3H), 7,92 (d, J= 8,20 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 2,34 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
Exemplo 193. N-[(1S,2R)-2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
Seguindo o mesmo procedimento do exemplo 192, a misturaracêmica de trans-N-[2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida foi obtida e separada em coluna AD com EtOH 10% /Hex.como eluente. A primeira fração foi coletada para dar N-[(1S,2R)-2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida 15 mg (13% em duasetapas) como sua base livre. MS (M+l) : 382,3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 0,95-1,19 (m, 3H), 1,22-1,47 (m, 3H), 1,49-1,61 (m,J= 6,84 Hz, 1H),1,61 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 3H), 2,27-2,45 (m, 3H), 2,48-2,58 (m, 3H), 2,64(d, J = 13,28 Hz, 4H), 3,38-3,49 (m, J =10,45, 10,45 Hz, 1H), 6,48 (m, 1H),7,76 (d, J= 0,78 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,60 (d, J=2,54 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,44 (s, 1H)
Exemplo 194: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-oxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(l-pirazol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma solução de ácido pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,64mmol), HATU (304 mg, 0,80 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,28 mL, 1,60mmol) em DMF seca (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10minutos. O sal de cloridrato de TRANS-(+/-)-(2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina (100 mg, 0,31 mmol) foi adicionado na solução.A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma noite. Então 1,2eq de ácido pirazina-2-carboxílico, 1,2 eq de HATU e 4 eq de DIPEA foramadicionados na mistura, que foi agitada por 3 dias. O solvente foi removidoem vácuo. DCM (15 mL) foi adicionado e lavado com NaHCO3 saturado (10mL) e salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificadocom LC de pH alto - MS para separar dois diastereoisômeros. A primeirafração foi coletada para dar o composto título N-(( 1S,2R)-2- {[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-( lH-pirazol-1 -il)-benzamida 16 mg(25 %) como sua base livre. MS (M+l) : 423,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0,99-1,49 (m, 6H), 1,49-1,68 (m, 4H), 1,73 (q, J = 9,96 Hz, 3H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,89 Hz, 1H), 2,39-2,55 (m, 2H) 2,61 (d, J =10,94Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 3,37-3,52 (m, 2H), 4,05 (ddd, J = 31,10,12,55, 5,57 Hz, 2Η), 5,18 (dd, J = 10,35, 0,98 Hz, 1Η), 5,29 (dd, J = 17,19,1,56 Hz, 1Η), 5,85-5,98 (m, 1Η), 6,45-6,54 (m, 1Η), 7,70-7,79 (m, 2Η), 7,91(d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 2,34 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
Exemplos 195 e 196. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-iÍ]-metiI}-ciclo-hexi,i)-4-(lH-pirrol-l-il)-benzamida e N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-iI]-metil}-ciclo-hexiI)-4-(lJfir-pirrol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 171</formula>
Etapa A. A preparação de trans-N-(2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lH-pirrol-1 -il)-benzamida
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma solução ácido 4-(lH-pirrol-l-il)-benzóico (94 mg, 0,50mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol) e umas poucas gotas de diisopropil-etil-amina em DMF seca (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10minutos. Sal de cloridrato de trans(±)-(2- {[(3R)-3-etóxi-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (162 mg, 0,50 mmol) foi adicionado nasolução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma noite. Osolvente foi removido em vácuo. Resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) elavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobreNa2SO4. O produto bruto foi purificado por LC prep. de pH alto - MS para daras misturas diastereoméricas trans-±-N-(2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida como sua base livre.MS(M+1): 424,3
Etapa B. Separação quiral de trans-N-(2- {[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1 -il)-benzamida
A trans-N-(2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida da diastereo-mistura foi separadaem colula AD quiral, eluente i-PrOH 10% /Hexano para obter dois isômeros.
Isômero 1 (64 mg): N-((lR,2S)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lH-pirrol-1-il)-benzamida como suabase livre. MS (M+l): 424,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,83-0,96(m, 1H), 1,00 (t, J = 6,93 Hz, 3H), 1,03-1,16 (m, 2H), 1,20-1,48 (m, 2H),1,49-1,67 (m, 5H), 1,73 (d, J =9,57 Hz5 5H), 2,05 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 2,41(dd,J = 12,21, 10,06 Hz, 1H), 2,51-2,72 (m, 2H), 2,97-3,11 (m, 3H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,42 (t, J = 10,45 Hz, 1H), 6,36 (t, 2H), 7,12 (t, J = 2,15 Hz,2H), 7,41 (d,J = 8,40 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 8,90 (s, 1 H)
Isômero 2: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida 68 mg foi obtida comosua base livre. MS (M+l): 424,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,78-0,98 (m, 1H), 1,01-1,17 (m, 2H), 1,24 (t,J= 7,03 Hz, 3H), 1,27-1,44 (m, 2H),1,42-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,84-1,98 (m, 2H),2,05 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 12,69, 9,77 Hz, 1H), 2,59 (t, J =11,52 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,38-3,55 (m,3H), 6,36-6,40 (m, 2H), 7,15 (t, J = 2,15 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,59 Hz, 2H),7,90 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,98 (s, 1H)
Exemplos 197 e 198. N-((lR,2S)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-l-il-nicotinamida e N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida<formula>formula see original document page 173</formula>
Etapa A. A preparação de trans-N-(2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidm-l-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma solução ácido 6-pirrolidin-l-il-nicotínico (96 mg, 0,50rnmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol) e umas poucas gotas de diisopropil-etil-amina em DMF seca (5 mL) foi agitado na temperatura ambiente por 10minutos. Sal de cloridrato de trans(±)-(2- {[(37?)-3-etóxi-piperidin-1 —il]—metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (162 mg, 0,50 mmol) foi adicionado nasolução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma noite. Osolvente foi removido em vácuo. Resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) elavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobreNa2SO4. O produto bruto foi purificado por LC prep. de pH alto - MS para dara mistura diastereomérica trans-N-{2- {[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 —il]—metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-l-il-nicotinamida 123 mg (57 %) como suabase livre. MS(M+1): 429,3
Etapa B. Separação quiral de trans-N-(2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida
A trans-N-{ 2- {[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-( l//-pirrol-1 -il)-benzamida 123 mg (57 %) da diastereo-misturafoi separada em colula AD quiral, eluente /-PrOH 10% /Hexano para dar doisisômeros:Isômero 1: N-((1 R,2S)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida 5 mg (8 %) como suabase livre. MS (M+l): 429,3. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 0,80-1,15(m, 2H), 1,03 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,14-1,51 (m, 2H), 1,49-1,67 (m, 4H),1,67-1,79 (m, 6H), 1,94-2,08 (m, 4H), 2,38 (dd, J= 12,60, 9,28 Hz, 1H), 2,53(d, J = 11,33 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 6,45 Hz, 1H), 3,03 (d,J = 10,35 Hz, 1H),3,12 (d, J = 5,08 Hz, 2H), 3,14-3,26 (m, 3H), 3,37-3,53 (m, 6H), 6,29 (d, J =8,79 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,79, 2,15 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, J= 1,76Hz, 1 H)
Isômero 2: N-((1S,2R)-2-{[(3)-3-(etóxi-metiO-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida 10 mg (16 %) foi obtidocomo sua base livre. MS (M+l): 429,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm0,77-0,99 (m, 1H), 1,00-1,16 (m, 2H), 1,21 (t, J = 6,74 Hz, 3H), 1,26-1,57(m, 6H), 1,60-1,79 (m, 6H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 4H), 2,28-2,46(m, 1H), 2,46-2,65 (m, 2H), 3,12-3,39 (m, 3H), 3,38-3,55 (m, 6H), 6,29 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1 H)
Exemplo 199. N-[(1S,2R)-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma solução de trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida (0,050 g, 0,14 mmol) em EtOH (2,5mL) foi submetida à HPLC em fase quiral de escala preparativa (ColunaChiralpak AD, 21 mm x 250 mm, 20 μm, EtOH 15% / Hexanos 85% com0,1% de modificador dietil-amina, vazão de fluxo de 18 mL/min). Frações doprimeiro enantiômero eluindo foram coletadas, concentradas, e liofilizadas deCH3CN/H20 para dar o composto título como um sólido branco (23 mg,45%). MS (M+l): 367,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 1,04-1,15 (m, 1 H), 1,24-1,84 (m, 13 H), 1,90-1,99 (m, 1 H), 2,08-2,21 (m, 2 H),2,28-2,50 (m, 4 H), 3,59 (td, J=10,7, 4,1 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J=2,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1 H), 7,85-7,90 (m, 2 H), 7,92-7,99 (m, 2 H), 8,33 (dd,J=2,7, 0,6 Hz, 1 H).
Exemplo 200. iV-[(15,2jR)-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexiI]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Método 1: Abordagem de separação quiral
Uma solução de írara-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida (0,10 g, 0,27 mmol) em EtOH (2,5mL) foi submetida à HPLC em fase quiral de escala preparativa (ColunaChiralpak AD, 21 χ 250 mm, 20 □m, EtOH 15% / Hexanos 85% com 0,1%de modificador dietil-amina, vazão de fluxo de 18 mL/min). Frações doprimeiro enantiômero eluindo foram coletadas, concentradas, e liofilizadas deCH3CN/H20 para dar o composto título como um sólido quase branco(0,0372 g, 37%). MS (M+l): 368,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δppm 1,01-1,17 (m, 1 H), 1,23-1,85 (m, 13 H), 1,89-2,01 (m, 1 H), 2,06-2,23(m, 2 H), 2,29-2,55 (m, 4 H), 3,62 (td, J=IO,7, 3,8 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J= 2,6,1,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=I,0 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J= 8,6, 0,6 Hz, 1 H), 8,32 (dd,J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J= 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 8,87 (dd, J=2,2, 0,7 Hz, 1H). Anal. Cale. para C2IH29N5O- 0,4 H2O: C, 67,32; H, 8,02; N, 18,69.Verificado: C, 67,34; H, 7,81; N, 18,52.
Método 2: Abordagem de síntese de material inicial quiralEtapa A: [(liS',25)-2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de9H-fluoren-9-il-metila
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de ácido (1S,2S)-2- {[(9H-fluoren-9-il-metóxi)-carbonil]-amino}-ciclo-hexano-carboxílico (0,948 g, 2,59 mmol) em THF (18mL) foi esfriada para 0°C, e Et3N (1,1 mL, 7,9 mmol) e cloro-formiato deisopropila (4,9 mL de 1M em tolueno, 4,9 mmol) foram adicionados. Asolução resultante foi agitada por 10 min, e então uma solução de NaBH4(0,353 g, 9,33 mmol) em H2O (3,5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitadapor 5 h, e NaBH4 adicional (0,050 g, 1,3 mmol) em H2O (0,5 mL) foiadicionado. Após agitação por um adicional de 30 min, uma porção final deNaBH4 (0,030 g, 0,79 mmol) em H2O (0,3 mL) foi adicionada e a reação foiagitada por mais 30 min. A reação foi então diluída com H2O (50 mL) eextraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (95:5 CH2Cl2:MeOH) paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,711 g, 78%). MS(M+l): 352,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,00-1,37(m, 3 H), 1,44-1,53 (m, 1 H), 1,60-1,82 (m, 4 H), 1,90-2,00 (m, 1 H), 3,08-3,20 (m, 1 H), 3,24-3,37 (m, 1 H), 3,38-3,51 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 1 H),4,20 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J=10,7, 6,4 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J= 10,7, 6,6Hz, 1 H), 4,60 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,32 (td, J=7,4, 1,2 Hz, 2 H), 7,36-7,45 (m,2 H), 7,58 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,71-7,80 (m, 2 H).
Etapa B: [(15',25r)-2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato defórc-butila<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma mistura de [(1 S,2S)-2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de 9//-fluoren-9-il-metila (0,700 g, 1,99 mmol) e morfolina (11mL) em DMF (11 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Amistura foi derramada em H2O (300 mL) em um funil de separação e lavadacom hexanos (4 χ 150 mL). A fase aquosa foi então extraída com CH2CI2 (4 χ150 mL). Os extratos de CH2Cl2 combinados foram secos sobre Na2SO4,filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (5mL), e Na2CO3 (0,208 g, 1,96 mmol) dissolvido em H2O (10 mL) foiadicionado, seguido por dicarbonato de di-ferobutila (0,393 g, 1,8 mmol) eCH2Cl2 adicional (3 mL). A mistura resultante foi agitada por 22 h. Ascamadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x15mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas,e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna (95:5 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar o composto título como umsólido branco (0,363 g, 79% sobre 2 etapas). MS (M+l): 230,1. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,98-1,39 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H), 1,47-1,58 (m, 1 H), 1,61-1,82 (m, 3 H), 1,87-2,01 (m, 1 H), 3,23-3,46 (m, 2 H),3,49-3,60 (m, 1 H), 3,69-3,80 (m, 1 H), 4,43 (d, Jr= 8,0 Hz, 1 H).
Etapa C: [(15,,25)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Cloreto de oxalila (0,084 mL, 0,96 mmol) foi adicionado emgotas em uma solução de DMSO seco (0,14 mL, 2,0 mmol) em CH2Cl2 seco(2 mL) esfriado em um banho frio a -78°C. A mistura resultante foi agitadapor 10 min, e então uma solução de [(lS,2S)-2-(hidróxi-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de fórobutila (0,148 g, 0,64 mmol) em CH2Cl2 (0,6 mL + 2 χ 0,3mL) foi adicionada em gotas. Após agitação por um adicional de 10 min,Et3N (0,36 mL, 2,6 mmol) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada por20 min a -78°C e 1,5 h a O°C. H2O (5 mL) e CH2Cl2 (5 mL) foram entãoadicionados, as camadas separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2adicional (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadassucessivamente com uma solução saturada de NH4Cl (10 mL) e entãosalmoura (10 mL) antes de serem secas sobre Na2SO4, filtradas, econcentradas em vácuo para proporcionar uma amostra do composto títulocomo um sólido amarelo (0,174 g, quantitativo). O composto foi usado emetapas subseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 228,1.
Etapa D: sal de cloridrato de [(1S,2R))-2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-amina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de [(lS,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato deférc-butila bruto (0,081 g, ~ 0,30 mmol) e piperidina (0,035 mL, 0,35 mmol)em CH2Cl2 seco (6 mL) foi agitada por 30 min a 5°C. NaBH(OAc)3 (0,127 g,0,60 mmol) foi adicionado na reação e a mistura resultante foi permitidaaquecer lentamente para temperatura ambiente e foi agitada por 14 h. Areação foi esfriada para O0C, e água (3 mL) foi adicionada, seguida porNaOH 1 N (3 mL) e CH2Cl2 (10 mL). As camadas foram separadas, e a faseaquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2x10 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc (0,75 mL), e HCl 4 N em dioxano (0,75 mL,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 h e então concentrada emvácuo para proporcionar o composto título. O composto foi usado em etapassubseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 197,1.
Etapa E: N-[(1S,2R)-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de ácido 6-(1H-pirazol-1-il)-nicotínico (0,0622 g,0,33 mmol), HATU (0,125 g, 0,33 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,073 mL,0,42 mmol) em DMF seca (1 mL) foi agitada a 0°C por 10 min. Umasuspensão de sal de cloridrato de [(1S,2R)-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-amina (~0,30 mmol) e diisopropil-etil-amina bruto (0,14 mL, 0,80mmol) em DMF (0,5 mL + 2 x 0,5 mL) foi então adicionada na reação, e amistura resultante foi agitada a O°C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 16h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (5 mL) e umasolução saturada de NaHCO3 em água (5 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2Cl2 adicional (3x5 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, eo resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) paraproporcionar o composto título como um sólido amarelo claro (0,0574 g, 52%sobre as 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H2O. MS (M+l): 368,3. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,00-1,16 (m, 2 H), 1,21-1,81(m, 13 H), 2,02-2,25 (m, 3 H), 2,38 (dd, /=13,1, 10,0 Hz, 1 H), 2,44-2,71 (m,2 H), 3,33-3,46 (m, 1 H), 6,48 (dd, J= 2,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J= 1,7, 0,7Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=8,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,61(dd, J= 2,7, 0,8 Hz5 1 Η), 8,89 (dd, J= 2,3, 0,8 Hz, 1 Η), 9,41 (s, 1 Η)
Exemplo 201. iV-((15^,2i?)-2-{[(3i?)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lJíT-pirrol-l-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa A: (3R)-3-hidróxi-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma suspensão de sal de cloridrato de (3i?)-piperidin-3 -ol(3,17 g, 0,023 mol) em CH2Cl2 (40 mL) foi tratada com Na2CO3 (5,13 g,0,048 mol) dissolvido em H2O (80 mL), seguido por dicarbonato de di-terc-butila (5,53 g, 0,025 mol) e CH2Cl2 adicional (24 mL). A mistura resultantefoi agitada por 21 h. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraídacom CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO^ filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (CH2Cl2:MeOH 9:1) para proporcionar o compostotítulo como um óleo incolor (5,07 g, quantitativo). MS (M+l): 202,0. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,40-1,56 (m, 2 H), 1,44 (s, 9H), 1,67-1,80 (m, 1 H), 1,80-1,93 (m, 1 H), 2,95-3,22 (m, 2 H), 3,47 (d, J= 5,1Hz, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 3,64-3,78 (m, 2 H).
Etapa B: sal de cloridrato de (3R)-3 -(alil-óxi)-piperidina
<formula>formula see original document page 180</formula>
NaH (0,60 g de 60% em óleo, 15 mmol) foi lavado comhexanos (2x10 mL), e então suspenso em DMF seca (12 mL) e esfriado paraO°C. Uma solução de (3R)-3-hidróxi-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila(1,51 g, 7,5 mmol) em DMF seca (6 mL + 2x2 mL) foi lentamenteadicionada, e a mistura resultante foi agitada por 30 min a O°C. Brometo dealila (0,78 mL, 9,0 mmol) foi adicionado, e a reação foi permitida aquecerpara temperatura ambiente e agitar por 13 h. A reação foi esfriada para O°C,H2O (2 mL) foi adicionada, e então a reação foi concentrada em vácuo. Oresíduo foi particionado entre CH2CI2 (50 mL) e H2O (25 mL). As camadasforam separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2 χ25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ25 mL) e então secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc (9 mL), e HCl 4 N em dioxano (8,9 mL, 36mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 h e então concentrada emvácuo. O sólido resultante foi lavado com Et2O e seco em vácuo paraproporcionar o composto título (1,19 g, 89% sobre 2 etapas) como um sólidolaranja higroscópico. O composto foi usado em etapas subseqüentes sempurificação adicional. MS (M+l): 142,0.
Etapa C: sal de cloridrato de ((1R,2S)-2{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina e sal de cloridrato de ((lS,2R)-2-{[(3R)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 181</formula>Uma mistura de [trans-(+/-)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamatode terc-butila bruto (1,38 g, -6,1 mmol) e sal de cloridrato de (3R)-3-(alil-óxi)-piperidina (1,19 g, 6,7 mmol) em CH2Cl2 seco (60 mL) foi agitada por 30min na temperatura ambiente. NaBH(OAc)3 (2,58 g, 12 mmol) foi adicionadona reação e a mistura resultante foi agitada por 16 h. A reação foi esfriadapara 0°C, e água (25 mL) foi adicionada, seguida por NaOH 1 N (25 mL) eCH2Cl2 (60 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraídacom CH2Cl2 adicional (2 χ 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre Na2SO^ filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foidissolvido em EtOAc (14 mL), e HCl 4 N em dioxano (14 mL, 56 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada por 2 h e então concentrada em vácuo. Oóleo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 e hexanos e concentrado em vácuopara dar uma espuma amarela clara. A espuma foi triturada com Et2O duasvezes e seca em vácuo para proporcionar o composto título (1,89 g, 95%sobre duas etapas) como um sólido amarelo. O composto foi usado em etapassubseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 253,0.
Etapa D: N-((lR,2S)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil} -ciclo-hexil)-4-( 1 /f-pirrol-1 -il)-benzamida e AA-((1R,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de 4-(lH-pirrol-l-il)-benzóico ácido (0,144 g,0,77 mmol), HATU (0,293 g, 0,77 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,17 mL,0,98 mmol) em DMF seca (2 mL) foi agitada a O0C por 10 min. Uma soluçãode uma mistura de sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto e sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina (0,228 g, -0,7mmol) e diisopropil-etil-amina (0,32 mL, 1,8 mmol) em DMF (1+2x1 mL)foi então adicionada na reação, e a mistura resultante foi agitada a O0C por 30min e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por um adicionalde 15h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido emCH2Cl2 (8 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 em água (8 mL). Amistura foi passada através de um cartucho de extração Varian Chem Elut™,e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional (3x12 mL). O extrato orgânicofoi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por LC em fase reversade escala preparativa / MS (gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendoNH4HCO3 10 mM). O primeiro estereoisômero do produto a eluir, N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(lH-pirrol-l-il)-benzamida, foi obtido como um sólido branco (0,0577 g, 20%) apósliofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 422,2. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,02-1,49 (m, 6 H), 1,54-1,83 (m, 6 H), 1,94-2,06 (m, 2 H), 2,11 (dd, J=13,0, 1,5 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J= 12,9, 9,2 Hz, 2 H),2,57-2,65 (m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 1 H), 3,38-3,54 (m, 2 H), 3,95-4,15 (m, 2H), 5,20 (ddd, J=10,4, 3,1, 1,4 Hz, 1 H), 5,30 (ddd, J=17,2, 3,4, 1,7 Hz, 1 H),5,85-6,01 (m, 1 H), 6,34-6,43 (m, 2 H), 7,10-7,18 (m, 2 H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 2 H), 8,66 (d, J=2,9 Hz, 1 H).
Exemplo 202. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-3-ciclo-pentil-propanamida
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de ácido 3-ciclo-pentil-propanóico (0,11 mL,0,77 mmol), HATU (0,293 g, 0,77 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,17 mL,0,98 mmol) em DMF seca (2 mL) foi agitada a 0°C por 10 min. Uma soluçãode uma mistura de sal de cloridrato de ((li?,2S)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto e sal de cloridrato de ((IS,2R)~2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (0,228 g,-0,7 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,32 mL, 1,8 mmol) em DMF (1+2x1mL) foi então adicionada na reação, e a mistura resultante foi agitada a 0°Cpor 30 min e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por umadicional de 15h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foirecolhido em CH2Cl2 (8 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 em água (8mL). A mistura foi passada através de um cartucho de extração Varian ChemElut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional (3 χ 12 mL). O extratoorgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por LC em fasereversa de escala preparativa / MS (gradiente CH3CN 65-85% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM). O primeiro estereoisômero do produto a eluir,N-(( 1S,2R)-2- {[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-3-ciclo-pentil-propanamida, foi obtido como um óleo ligeiramente amarelo (0,0361 g,14%) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 377,5. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,87-1,88 (m, 23 H), 1,93-2,21 (m, 5 H),2,32-2,46 (m, 2 H), 2,50-2,62 (m, 1 H), 3,02-3,13 (m, 1 H), 3,21-3,33 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 3,96-4,12 (m, 2 H), 5,18 (ddd, J= 10,4, 2,9, 1,4 Hz, 1H), 5,29 (ddd, J= 17,2, 3,4, 1,7 Hz, 1 H), 5,82-6,00 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H).
Exemplo 203. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-oxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de ácido 6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotínico (0,146 g,0,77 mmol), HATU (0,293 g, 0,77 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,17 mL,0,98 mmol) em DMF seca (2 mL) foi agitada a O0C por 10 min. Uma soluçãode uma mistura de sal de cloridrato de ((li?,2S)-2-{[(3i?)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto e sal de cloridrato de ((15,2R)- 2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (0,228 g,—0,7 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,32 mL, 1,8 mmol) em DMF (1+2x1mL) foi então adicionada na reação, e a mistura resultante foi agitada a 0ºCpor 20 min e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por umadicional de 14h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (8 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 em água (8mL). A mistura foi passada através de um cartucho de extração Varian ChemElut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional (3 χ 12 mL). O extratoorgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por LC em fasereversa de escala preparativa / MS (gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM). O primeiro estereoisômero do produto a eluir,N-(( 1S,2R)-2- {[(3R)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-( 1H-pirazol-1-il)-nicotinamida, foi obtido como um sólido ligeiramente laranja(0,0627 g, 21%) após liofilização de CH3CN/H2O. MS (M+l): 424,3. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,00-1,48 (m, 6 H), 1,52-1,85 (m, 6 H), 1,89-2,18 (m, 3 H), 2,34-2,53 (m, 2 H), 2,62 (d, J=10,7 Hz, 1 H),3,19 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 3,36-3,53 (m, 2 H), 3,86-4,15 (m, 2 H), 5,16 (d,J=10,4 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1 H), 5,80-5,98 (m, J= 22,6, 10,7,5,8 Hz, 1 H), 6,42-6,54 (m, 1 H), 7,76 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,60 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 8,84 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H). Anal. Cale. para C24H33N5O2- 0,1 H2O: C, 67,77; H, 7,87;N, 16,46. Verificado: C, 67,84; H, 7,79; N, 16,43.
Exemplo 204. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 186</formula>
Etapa Α: sal de cloridrato de (3S)-3-(alil-óxi)-piperidina
<formula>formula see original document page 186</formula>
NaH (0,20 g de 60% em óleo, 5,0 mmol) foi adicionado emporções em uma solução de (3S)-3-hidróxi-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,514 g, 2,6 mmol) dissolvido em DMF seca. A mistura resultante foiagitada por 30 min, e então iodeto de alila (0,3 mL, 2,5 mmol) foi adicionado,e a reação foi agitada por 2 h. A reação foi esfriada para 0°C, H2O foiadicionada, e então a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foiparticionado entre CH2CI2 e H2O. As camadas foram separadas, e a camadaaquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional. As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foidissolvido em HCl 4 N em dioxano (3,8 mL, 15 mmol). A mistura foi agitadapor 16 h e então concentrada em vácuo. O composto foi usado em etapassubseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 142,1.
Etapa B: sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 186</formula>Uma mistura de [(lS,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato terc-butila de bruto (0,0770 g, ~0,3 mmol) e sal de cloridrato de (35)-3-(alil-óxi)-piperidina (0,0640 g, 0,36 mmol) em CH2Cl2 seco (6 mL) foi agitada por 30min a 5°C. NaBH(OAc)3 (0,127 g, 0,6 mmol) foi adicionado na reação e amistura resultante foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitadapor 14 h. A reação foi esfriada para 0°C, e água (3 mL) foi adicionada,seguida por NaOH 1 N (3 mL) e CH2Cl2 (10 mL). As camadas foramseparadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2x10 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas, econcentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (0,75 mL), e HCl4 N em dioxano (0,75 mL, 3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por1,5h e então concentrada em vácuo para proporcionar o composto título, quefoi usado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l):253,2.
Etapa C: iV"-((15,2R)-2-{[(35)-3-(alil-óxi)-piperidin-l-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de ácido 6-( 1H-pirazol-1-il)-nicotínico (0,0624 g,0,33 mmol), HATU (0,126 g, 0,33 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,073 mL,0,42 mmol) em DMF seca (1 mL) foi agitada a O0C por 10 min. Uma soluçãode sal de cloridrato de ((15,2i?)-2-{[(35)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,14 mL, 0,8mmol) em DMF (0,5 + 2 χ 0,5 mL) foi então adicionada na reação, e amistura resultante foi agitada a O0C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 21h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cb (4 mL) e umasolução saturada de NaHCOs em água (4 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2Cl2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, eo resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,0656 g, 52% sobreas 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 424,3. 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94-1,85 (m, 12 H), 1,97-2,79 (m, 7H), 3,17-3,58 (m, 2 H), 3,73-4,04 (m, 2 H), 4,99 (d, J=IO,4 Hz, 1 H), 5,13 (d,J=I7,4 Hz, 1 H), 5,67-5,93 (m, 1 H), 6,47 (dd, J= 2,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (d,J=1,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=8,6, 0,4 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=SJ, 1,9 Hz, 1 H),8,60 (dd, J= 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=I5O Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H). Anal.Cale. para C24H33N5O2- 0,2 H2O: C, 67,48; H, 7,88; N5 16,39. Verificado: C,67,46; H, 7,65; N5 16,26.
Exemplo 205. 7ν-((1£,2Λ)-2-{[(35)-3-(βίόχi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa A: sal de cloridrato de (35)-3-(etóxi-metil)-piperidina
<formula>formula see original document page 188</formula>
NaH (0,271 g de 60% em óleo, 6,8 mmol) foi lavado comhexanos (2x10 mL), e então suspenso em DMF seca (6 mL) e esfriado para0°C. Uma solução de (35)-3-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,730 g, 3,4 mmol) em DMF seca (3 mL + 2x1 mL) foi lentamenteadicionada, e a mistura resultante foi agitada por 30 min a 0°C. Iodeto de etila(0,33 mL, 4,1 mmol) foi adicionado, e a reação foi permitida aquecer paratemperatura ambiente e agitar por 40 h. A reação foi esfriada para 0°C, H2O(1 mL) foi adicionada, e então a reação foi concentrada em vácuo. O resíduofoi particionado entre CH2Cl2 (25 mL) e H2O (15 mL). As camadas foramseparadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2x15 mL).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x15 mL)e então secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foidissolvido em EtOAc (5 mL), e HCl 4 N em dioxano (4,3 mL, 17 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada por 16 h e então concentrada em vácuo. Osólido resultante foi lavado com Et2O e seco em vácuo para proporcionar ocomposto título (0,725 g, quantitativo sobre 2 etapas) como um sólido branco.O composto foi usado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. MS(M+l): 144,1.
Etapa B: sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma mistura de [(1S,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato deterc-butila bruto (0,316 g,~1,2 mmol) e sal de cloridrato de (3S)-3-(etóxi-metil)-piperidina (0,315 g,~1,5 mmol) em CH2Cl2 seco (24 mL) foi agitadapor 30 min a 5°C. NaBH(OAc)3 (0,521 g, 2,5 mmol) foi adicionado na reaçãoe a mistura resultante foi permitida aquecer para temperatura ambiente eagitar por 15 h. A reação foi esfriada para OºC, e água (12 mL) foiadicionada, seguido por NaOH 1 N (12 mL) e CH2Cl2 (40 mL). As camadasforam separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2 χ 40mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas,e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (3 mL), e HCl 4N em dioxano (3 mL, 12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 6 he então concentrada em vácuo para proporcionar o composto título, que foiusado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 255,2.
Etapa C: N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etoxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de ácido 4-(2-metóxi-etóxi)-benzóico (0,0669 g,0,34 mmol), sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,31 mmol), e diisopropil-etil-amina(0,14 mL, 0,80 mmol) em DMF seca (2 mL) foi esfriada para O0C, e HATU(0,130 g, 0,34mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado. Diisopropil-etil-amina adicional (0,073 mL, 0,42 mmol) foi então adicionada, e a misturaresultante foi agitada a OºC por 30 min e então aquecida para temperaturaambiente e agitada por um adicional de 15h. A reação foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (4 mL) e uma solução saturada deNaHCOs em água (4 mL). A mistura foi passada através de um cartucho deextração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional(3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foipurificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS (gradienteCH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionar ocomposto título como um óleo ligeiramente amarelo (0,0410 g, 31% sobre as3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 433,3. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,84-0,98 (m, 1 H), 0,98-1,12 (m, 4 H),1,14-1,45 (m, 2 H), 1,47-1,82 (m, 11 H), 2,02 (dd, J= 12,8, 1,7 Hz, 1 H), 2,39(dd, J=12,9, 9,4 Hz, 1 H), 2,49-2,67 (m, 2 H), 2,96-3,28 (m, 5 H), 3,34-3,43(m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,71-3,78 (m, 2 H), 4,09-4,17 (m, 2 H), 6,87-6,94 (m,2 H), 7,73-7,80 (m, 2 H), 8,68 (d, J= 2,3 Hz, 1 H). Anal. Cale. paraC25H40N2O4- 0,5 H2O: C, 68,00; H, 9,36; N, 6,34. Verificado: C, 67,93; H,9,28; N, 6,64.
Exemplo 206. 3-(4-cloro-fenil)-N-((lS,2R)-2-{[(35)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metiI}-ciclo-hexil)-propanamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma mistura de ácido 3-(4-cloro-fenil)-propanóico (0,0630 g,0,34 mmol), sal de cloridrato de ((1 S,2R)-2- {[(3S>3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,31 mmol), e diisopropil-etil-amina(0,14 mL, 0,80 mmol) em DMF seca (2 mL) foi esfriada para O0C, e HATU(0,130 g, 0,34mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado. Diisopropil-etil-amina adicional (0,073 mL, 0,42 mmol) foi então adicionada, e a misturaresultante foi agitada a O0C por 30 min e então aquecida para temperaturaambiente e agitada por um adicional de 15h. A reação foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (4 mL) e uma solução saturada deNaHCO3 em água (4 mL). A mistura foi passada através de um cartucho deextração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional(3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foipurificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS (gradienteCH3CN 65-85% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionar ocomposto título como um óleo ligeiramente amarelo (0,0455 g, 35% sobre as3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 421,3- 1H RMN (400MHz5 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,83-1,06 (m, 3 H), 1,14 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,17-1,89 (m, 12 H), 1,98 (dd, J= 12,5, 1,8 Hz, 1 H), 2,25 (dd, 7=12,7, 9,2Hz, 1 H), 2,32-2,46 (m, 3 H), 2,65 (d, /=8,6 Hz, 1 H), 2,77-2,98 (m, 3 H),3,13-3,26 (m, 3 H), 3,33-3,44 (m, 2 H), 7,10-7,17 (m, 2 H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,03 (d, J= 2,9 Hz, 1 H). Anal. Cale. para C24H37ClN2O2: C, 68,47; H,8,86; N, 6,65. Verificado: C, 68,21; H, 8,88; N, 6,41.
Exemplo 207. iV-((15,2i?)-2-{[(35)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-cicIo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa A: ácido 4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzóico
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma suspensão de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-benzoato de metila (0,541 g, 2,7 mmol) em CH2Cl2 seco (7 mL) foi esfriadapara O0C, e cloreto de metano-sulfonila (0,48 mL, 6,2 mmol) e diisopropil-etil-amina (1,5 mL, 8,8 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foipermitida aquecer para temperatura ambiente e agitar por 15 h. A reação foientão diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com H2O (10 mL), uma soluçãoaquosa saturada de NaHCOs (10 mL), e salmoura (10 mL) sucessivamente. Acamada orgânica foi seca sobre Na2SCU, filtrada, e concentrada em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em MeOH (14 mL), e NaOH (1,29 g, 32 mmol)dissolvido em H2O (7 mL) foi adicionado. A reação foi agitada por 16 h e foientão concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (10 mL) eacidulado para pH 1 com HCl 3 Ν. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3χ 50 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO^filtradas, e concentradas em vácuo para proporcionar o composto título comoum pó ligeiramente amarelo (0,60 g, 98% sobre 2 etapas), que foi usado emetapas subseqüentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,88 (s, 3 H), 4,22 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,45 (d, J= 8,6 Hz, 2 H),7,65 (t, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,86-7,95 (m, 2 H), 12,91 (s, 1 H)
Etapa Β: N-(( 1 S,2R)-2-{[(3S> 3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4- {[(metil-sulfonil)-amino]-metil} -benzamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de ácido 4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzóico (0,0782 g, 0,34 mmol), sal de cloridrato de ((1S,,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,31 mmol), ediisopropil-etil-amina (0,14 mL, 0,80 mmol) em DMF seca (2 mL) foiesfriada para O0C, e HATU (0,130 g, 0,34mmol) em DMF seca (0,5 mL) foiadicionado. Diisopropil-etil-amina adicional (0,073 mL, 0,42 mmol) foi entãoadicionada, e a mistura resultante foi agitada a O°C por 30 min e entãoaquecida para temperatura ambiente e agitada por um adicional de 15h. Areação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (4 mL)e uma solução saturada de NaHCOs em água (4 mL). A mistura foi passadaatravés de um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foilavado com CH2Cl2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentradoem vácuo, e o resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escalapreparativa / MS (gradiente 45-65% CH3CN em H2O contendo NH4HCO3 10mM) para proporcionar o composto título como um sólido branco (0,0453 g,31% sobre as 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 466,3.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,73-0,94 (m, 1 H), 0,97-1,14 (m, 5 H), 1,18-1,81 (m, 13 H), 2,03 (dd, J= 12,9, 1,2 Hz, 1 H), 2,35 (dd,J= 12,9, 9,8 Hz, 1 H), 2,46-2,64 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,93-3,10 (m, 3 H),3,25 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,39 (tt, J=IO,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,21-4,42 (m, 2 H),7,38 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,73-7,83 (m, 2 H), 8,94 (d, J= 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 208. 4-[(dietil-amino)-metil]-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de ácido 4-[(dietil-amino)-metil]-benzóico(0,0707 g, 0,34 mmol), sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,31 mmol), e diisopropil-etil-amina (0,14 mL, 0,80 mmol) em DMF seca (2 mL) foi esfriada para O°C,e HATU (0,130 g, 0,34mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado.
Diisopropil-etil-amina adicional (0,073 mL, 0,42 mmol) foi então adicionada,e a mistura resultante foi agitada a O0C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 15h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (4 mL) e umasolução saturada de NaHCO3 em água (4 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2CI2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, eo resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente CH3CN 65-85% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionar o composto título como um sólido amarelo (0,0501 g, 36%sobre as 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 444,5. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,84-0,98 (m, 1 H), 0,98-1,14(m, 10 H), 1,16-1,82 (m, 13 H), 2,04 (dd, J= 12,9, 1,4 Hz, 1 H), 2,39 (dd,J= 12,9, 9,4 Hz, 1 H), 2,49 (q, J= 7,1 Hz, 4 H), 2,60 (t, J= 9,8 Hz, 2 H), 3,02 (d,J=10,9 Hz, 1 H), 3,08 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 3,10-3,24 (m, 2 H), 3,34-3,49 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2 H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 8,77(s, 1 H). Anal. Cale. para C27H45N3O2- 0,3 H2O: C, 72,21; H, 10,23; N, 9,36.Verificado: C, 72,39; H, 10,21; N, 9,08.
Exemplo 209. iY-[(15,2i?)-2-({(3i?)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa A: sal de cloridrato de [(lS,2£)-2-({(3tf)-3-[(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil] -amina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de [(l£,25)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato deterc-butila bruto (1,95 g, 8,6 mmol) e sal de cloridrato de (3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidina bruto (2,08 g, 11 mmol) em CH2CI2 seco (180 mL) foiagitada por 30 min a 5°C. NaBH(OAc)3 (3,64 g, 17 mmol) foi adicionado nareação e a mistura resultante foi permitida aquecer para temperatura ambientee agitar por 15 h. A reação foi esfriada para 0°C, e água (50 mL) foiadicionado, seguido por NaOH 1 N (50 mL). As camadas foram separadas, ea fase aquosa foi extraída com CH2CI2 adicional (3 χ 100 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas, e concentradas emvácuo. O intermediário, [(1S',2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila, foi obtido como um óleo amarelo(2,46 g, 78%) após purificação por cromatografia em coluna (CH2Cl2:MeOH9:1). MS (M+l): 367,3.
O [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il} -metil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butila obtido acima foi dissolvido em EtOAc(17 mL), e HCl 4 N em dioxano (17 mL, 68 mmol) foi adicionado. A misturafoi agitada por 1,5 h e então concentrada em vácuo para proporcionar ocomposto título (2,41 g, quantitativo), que foi usado em etapas subseqüentessem purificação adicional. MS (M+l): 267,2.
Etapa B: N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il} -metil)-ciclo-hexil]-6-( 1H-imidazol-1-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma mistura de ácido 6-( 1H-imidazol-1-il)-nicotínico (1,39 g,7,4 mmol) e sal de cloridrato de [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-l-il}-metil)-ciclo-hexil]-amina bruto (2,41 g, -6,7 mmol) em DMFseca (40 mL) foi esfriada para O0C, e HATU (2,80 g, 7,4 mmol) e diisopropil-etil-amina (4,7 mL, 27 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foipermitida aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por umadicional de 16h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foirecolhido em CH2Cl2 (80 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 em água(80 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída comCH2Cl2 adicional (3 χ 60 mL). As fases orgânicas combinadas foram secassobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna (CH2Cl2:MeOH 9:1), e o produto foi entãodissolvido em CH2Cl2 e tratado com 1 N HCl em éter (8 mL) paraproporcionar o composto título como seu sal de HCl (1,46 g, 43%) apósliofilização de H2O. MS (M+l): 438,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4)δ ppm 1,16-2,37 (m, 14 H), 2,75-2,91 (m, 1 H), 2,96-3,09 (m, 1 H), 3,15-3,29(m, 2 H), 3,42 (dd, J= 9,6, 4,9 Hz, 1 H), 3,48-3,76 (m, 3 H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 2 H), 5,08-5,19 (m, 1 H), 5,20-5,30 (m, 1 H), 5,78-5,95 (m,15 1 H), 7,78-7,84 (m, 1 H), 8,06 (d, /=8,2 Hz, 1 H), 8,39-8,48 (m, 1 H), 8,62(dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 9,10 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 9,86 (s, 1 H).
Exemplo 210. 4-cloro-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa A. A preparação de (3R)-3-(etóxi-metil)-piperidina-1-carboxilato de férc-butila
<formula>formula see original document page 197</formula>
Em uma solução de (3R)-3-(hidróxi-metil)-piperidina-1-carboxilato de terobutila (568 mg, 2,63 mmol) em DMF seca (10 mL) foiadicionado NaH (60% , 200 mg, 5,26 mmol) a 0°C sob nitrogênio e asuspensão foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Iodeto de etila(0,51 mL, 6,32 mmol) foi adicionado na mistura reacional e agitado durante anoite na temperatura ambiente. Extinta com água. Extraído comdiclorometano (3 x 20 mL), lavado com salmoura, seco sobre Na2SCVRemoção do solvente deu o produto bruto, que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional. MS (M+l): 244,2
Etapa Β: A preparação de sal de cloridrato de (3R)-3-(etóxi-metil)-piperidina
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução 4N de ácido clodrídrico em Dioxano (4,5 mL,18,0 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa A (3R)-3-(etóxi-metil)-piperidina-l-carboxilato de fórc-butila (2,63 mmol) emdioxano (5 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Amistura foi concentrada em vácuo. O produto foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação adicional. MS (M+l): 144,1 m: 477 mg
Etapa C. A preparação de ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de férobutila
<formula>formula see original document page 198</formula>
Produto bruto de etapa B sal de cloridrato de (3R)-3-(etóxi-metil)-piperidina (340 mg, 1,89 mmol) foi adicionado em uma solução de[(1S,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato de férc-butila (341 mg de produtobruto, 1,5 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°Cpor 30 min. e então triacetóxi-boro-hidreto de sódio (636 mg, 3,0 mmol) foiadicionado na mistura reacional. A reação foi agitada a de O0C a temperaturaambiente, e agitado na temperatura ambiente por 3,5 h. Agua (5 mL) foiadicionada em gotas. Uma solução de hidróxido de sódio 2N (10 mL) ediclorometano (30 mL) foram adicionados na mistura. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x15mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO^filtradas, e concentradas em vácuo. MS (m+1): 355,4 O produto foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. A preparação de sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma solução 4N de ácido clodrídrico em Dioxano (2,25 mL,9,0 mmol) foi adicionada em uma solução de produto bruto de etapa C((1 S,2R)-2- {[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-carbamato de ferobutila (1,50 mmol) em dioxano (5 mL). A reação foiagitada na temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foiconcentrada em vácuo. O produto foi usado diretamente na etapa seguintesem purificação adicional. 572 mg MS (M+1): 255,3
Etapa Ε. A preparação de 4-cloro-7V-((l,S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma solução de ácido 4-cloro-benzóico (47 mg, 0,30 mmol),HATU (114 mg, 0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,07 mL, 0,40 mmol) emDMF seca (3 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Sal decloridrato de ((1 S,2R)-2- {[(3R)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-amina bruto de etapa D (0,30 mmol) foi adicionado na solução. A mistura foiagitada na temperatura ambiente durante uma noite. O solvente foi removidoem vácuo. Resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHCO3saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO^ O produto brutofoi purificado com HPLC em fase reversa de pH alto para dar 4-cloro-N-((1S ,2R)-2- {[(3 R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida 17,3 mg (15%) como sua base livre. MS (M+l): 393,3 1H RMN(400 MHz, CDCl3) □ ppm 0,82-0,98 (m, J = 9,37 Hz, 1H) 0,98-1,15 (m, J =9,18 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,27-1,55 (m, 4H), 1,57-1,80 (m,6H), 1,80-1,97 (m, 2H), 2,05 (d, J = 11,91 Hz5 1H), 2,40 (s, 1H), 2,57 (s, 2H),3,20 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 3,24-3,32 (m, J = 10,16 Hz, 1H), 3,34 (dd, J =9,28, 5,18 Hz, 1H), 3,37-3,44 (m,J = 11,72 Hz, 1H), 3,44-3,55 (m, 2H), 7,38(d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 9,00 (s, 1H)
Exemplo 211. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metiO-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de ácido benzóico (0,0148 g, 0,12 mmol) e sal decloridrato de ((1 S,2R)-2- {[(3i?)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-amina bruto (0,0351 g, -0,11 mmol) em DMF seca (1 mL) foi esfriadapara O°C, e HATU (0,0460 g, 0,12 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,077 mL,0,44 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi permitida aquecerlentamente para temperatura ambiente e agitado por um adicional de 16h. Areação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (2 mL)e uma solução saturada de NaHCO3 em água (2 mL). A mistura foi passadaatravés de um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foilavado com CH2Cl2 adicional (3x6 mL). O extrato orgânico foi concentradoem vácuo, e o resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escalapreparativa / MS (gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10mM) para proporcionar o composto título como uma goma amarela (0,0234 g,59%) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 359,4. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,77-1,17 (m, 3 H), 1,22 (t, /=7,0 Hz, 3H), 1,25-1,78 (m, 10 H), 1,79-1,97 (m, J= 11,3, 11,3 Hz, 2 H), 2,02 (d, J=12,5Hz, 1 H), 2,39 (dd, /=12,1, 9,8 Hz, 1 H), 2,48-2,66 (m, 2 H), 3,18 (dd, J= 9,3,7,9 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 3,31 (dd, J= 9,4, 5,3 Hz, 1 H), 3,36-3,54 (m, 3 H), 7,33-7,50 (m, 3 H), 7,82 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 8,89 (s, 1 H).Anal. Cale. para C22H34N2O2- 0,6 H2O: C, 71,55; H, 9,61; N, 7,58. Verificado:C, 71,74; H, 9,63; N, 7,36.
Exemplos 212-231: Compostos listados na seguinte tabelaforam preparados como descrito em Exemplo 212:
<table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table>
Exemplo 232. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-meül)-piperiáin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa A. A preparação de (4-{[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-amino]-carbonil} -benzil)-carbamatode terc-butila
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma solução ácido 4- {[(terc-butóxi-carbonil)-amino]-metil} -benzóico (75 mg, 0,30 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol) e umas poucasgotas de diisopropil-etil-amina em DMF seca (3 mL) foi agitada natemperatura ambiente por 10 minutos. Sal de cloridrato de ((1R,2S)-2-{[(3R)-3-etóxi-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (87mg, 0,30 mmol) foiadicionado na solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente duranteuma noite. O solvente foi removido em vácuo. Resíduo foi dissolvido emDCM (15 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL),seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional. MS(M+1): 488,5
Etapa B A preparação de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma solução 4N de ácido clodrídrico em Dioxano (4,5 mL,18,0 mmol) foi adicionado em uma solução de produto bruto de etapa A (4-{[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amino]-carbonil}-benzil)-carbamato de terc-butila (0,30 mmol) em dioxano(5 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A misturafoi concentrada em vácuo. O produto foi usado diretamente na etapa seguintesem purificação adicional. MS (M+l): 388,4
Etapa C. A preparação de N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil) -benzamida
<formula>formula see original document page 207</formula>
Em uma solução de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida bruto (0,3 mmol) de etapa B e diisopropil-etil-amina (poucasgotas) foi adicionado 0,05 mL em DCM (5mL), 0,60 mmol de cloreto demetano-sulfonila. A mistura foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. Solução aquosa de NaHC03 sat. foi adicionada (10 mL), então amistura de ambas as camadas foi derramada em cartuchos VARIAN CHEMELUT™. A coluna foi lavada com DCM (2x20 mL). A camada orgânica foiconcentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por LC prep. de pHalto - MS para dar o composto título N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4- {[(metil-sulfonil)-amino] -metil} -benzamida (42 mg, 30%) como sua base livre. MS (M+l): 466,3 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,79-0,96 (m, 1H), 0,98-1,21 (m, 2H), 1,24 (t, J =6,93 Hz, 3H), 1,28-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,69-1,79 (m, 3H), 1,90 (t, J = 10,64 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 2,40 (dd,J = 11,52, 10,55 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 15,23, 13,67 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H),3,20 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 9,18, 5,08 Hz, 1H),3,37-3,46 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 7,39 (d, J =8,01 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 8,99 (s, 1 H)
Exemplo 233. 4-[(acetil-amino)-metil]-N-((1S,2S)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metiI}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 208</formula>
Em uma solução de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil }-ciclo-hexil)-benzamida bruto (0,3 mmol) de exemplo 13 etapa B e diisopropil-etil-amina(poucas gotas) foi adicionado 0,05 mL em DCM (5mL), 0,60 mmol de cloretode acetila. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente.Solução aquosa de NaHCO3 sat. foi adicionada (10 mL), então a mistura deambas as camadas foi derramada em cartuchos VARIAN CHEM ELUT™. Acoluna foi lavada com DCM (2x20 mL). A camada orgânica foi concentradaem vácuo. O produto bruto foi purificado por LC prep. de pH alto - MS paraobter duas frações, e a fração 1 é o composto título 4-[(acetil-amino)-metil]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida 10 mg como sua base livre. MS (M+l): 430,2 1H RMN (400 MHz5CDCl3) δ ppm 1,18 (s, 3H), 1,21-1,89 (m, 9H), 1,89-2,23 (m, 3H), 2,05 (s,3H), 2,29-2,70 (m, 3H), 2,74-3,17 (m, J = 82,22 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 3H), 3,54-3,72 (m, J =5,66 Hz, 1H), 3,76-3,97 (m, 1H), 4,47 (d,J =5,66 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,95 (s, 2H), 8,25 (s,1H), 11,41 (s, 1 H)
Exemplo 234: 4-[(diacetil-amino)-metiI]-iV-((lS,2l?)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
Fração 2 de Exemplo 233: 4-[(diacetil-amino)-metil]-N-((1 S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida 15 mg como sua base livre. MS (M+l): 472,3 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1,17 (t,J = 6,93 Hz, 3H), 1,35 (t, 5H), 1,71-2,20 (m, 9H), 2,42(s, 6H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 3,23-3,38 (m, 3H), 3,38-3,53(m, 3H), 3,63 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 3,80-3,94 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 7,20 (d, J= 8,20 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,14 (t ,J = 9,67 Hz, 1 H)
Exemplo 235. iY-((15,2i?)-2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-{[(etil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
Em uma solução de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-Ar-((1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida bruto (0,3 mmol) e diisopropil-etil-amina (poucas gotas) foiadicionado 0,05 mL em DCM (5mL), cloreto de etano-sulfonila (0,6 mmol).A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Soluçãoaquosa de NaHCOs saturada foi adicionada (10 mL), então a mistura deambas as camadas foi derramada em cartuchos VARIAN CHEM ELUT™. Acoluna foi lavada com DCM (2x20 mL). A camada orgânica foi concentradaem vácuo. O produto bruto foi purificado por LC prep. de pH baixo - MS para
dar N-(( 1 S,2R)-2- {[QR)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-{[(etil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida 32 mg (15 %) como sal de TFA.MS (M+l): 480,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17 (t, J = 7,03 Hz,3H), 1,23-1,50 (m, 5H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,65-1,87 (m, 3H), 1,86-2,17 (m, 4H), 2,37-2,63 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 3,22-3,33 (m, 3H),3,39-3,52 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6,64 Hz, 1H), 3,79-3,97 (m, 1H), 4,35 (d, J =5,86 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 5,57 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,01 Hz, 2H), 8,27 (t, J = 8,79 Hz, 1H), 11,23 (s, 1 H)
Exemplo 236. 4-{[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metil}-N-((1S,2R)-2- {[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa A: ácido 4-{[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metil}-benzóico
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma suspensão de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-benzoato de metila (0,395 g, 2,0 mmol) em CH2Cl2 seco (5 mL) foi esfriadapara O°C, e cloreto de ciclo-propano-sulfonila (0,46 mL, 4,5 mmol) ediisopropil-etil-amina (1,1 mL, 6,3 mmol) foram adicionados. A misturaresultante foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitar por 89 h.
A reação foi então diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com H2O (10 mL),uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL), e salmoura (10 mL)sucessivamente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, econcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), e NaOH(0,94 g, 24 mmol) dissolvido em H2O (5 mL) foi adicionado. A reação foiagitada por 20 h e foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvidoem H2O (7 mL) e acidulado para pH 1 com HCl 3 Ν. O precipitado resultantefoi coletado por filtração e lavado com H2O para proporcionar o compostotítulo como um sólido amarelo-amarronzado (0,46 g, 93% sobre 2 etapas),que foi usado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. 1H RMN(400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,88-0,96 (m, 2 H), 0,99-1,05 (m, 2 H),2,40-2,48 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 7,46-7,52 (m, 2 H), 7,97-8,02 (m, 2 H).Etapa B: 4-{[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metil}-N-((1S,2R)-2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de ácido 4-{[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metilj-benzóico (0,0842 g, 0,33 mmol) e sal de cloridrato de ((15,2Λ)-2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,30mmol) em DMF seca (3 mL) foi esfriada para O0C, e HATU (0,126 g, 0,33mmol) e diisopropil-etil-amina (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados. Amistura resultante foi agitada a O0C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 16h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Ck (4 mL) e umasolução saturada de NaHCO3 em água (4 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2Cl2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e
O resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente CH3CN 55-75% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,0706 g, 48% sobreas 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 492,3. 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,79-0,97 (m, 3 H), 0,99-1,18 (m, 4H), 1,23 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,26-1,49 (m, 4 H), 1,50-1,79 (m, 7 H), 1,89 (t,J= 10,7 Hz, 2 H), 1,99-2,07 (m, 1 H), 2,26-2,46 (m, 2 H), 2,49-2,65 (m, 2 H),3,12-3,23 (m, 1 H), 3,23-3,54 (m, 4 H), 4,38 (d, J= 2,3 Hz, 2 H), 4,52-4,64 (m,
1H), 7,35-7,43 (m, 2 H), 7,78-7,86 (m, 2 H), 8,97 (s, 1 H). Anal. Cale. paraC26H4IN3O4S-OjI H2O: C, 63,28; H, 8,42; N, 8,51. Verificado: C, 63,25; H,8,80; N, 8,41.
Exemplo 237.7V-((15,2i?)-2-{[(3i?)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-({[(metil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-benzamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa A: ácido 4-({[(metil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-benzóico<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma suspensao de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-benzoato metila (0,257 g, 1,3 mmol) em CH2Cb seco (5 mL) foi tratada comdiisopropil-etil-amina (0,67 mL, 3,8 mmol) e Ι,Γ-carbonil-diimidazol (0,207g, 1,3 mmol). A mistura resultante foi agitada for 15 min, e então metil-amina(1,3 mL de 2M em MeOH, 2,6 mmol) foi adicionada e a reação foi agitadapor um adicional de 132 h. Agua (5 mL) foi adicionada, e a mistura foipassada através de um cartucho de extração Varian Chem Elut™. O cartuchofoi lavado com CH2Cl2 adicional (3x8 mL), e o extrato orgânico foiconcentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (7 mL), e NaOH(0,61 g, 15 mmol) dissolvido em H2O (3,5 mL) foi adicionado. A reação foiagitada por 20 h e foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvidoem H2O (5 mL) e acidulado para pH 1 com HCl 3 Ν. O precipitado resultantefoi coletado por filtração e lavado com H2O para proporcionar o compostotítulo como um sólido branco (0,22 g, 82% sobre 2 etapas), que foi usado emetapas subseqüentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz,
METANOL-D4) δ ppm 2,71 (s, 3 H), 4,37 (s, 2 H), 7,38 (d, J= 4,7 Hz, 2 H),7,97 (d, J= 5,5 Hz, 2 H).
Etapa Β: vV-(( 1 S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -11]-metil} -ciclo-hexil)-4-( {[(metil-amino)-carbonil] -amino } -metil)-benzamida
<formula>formula see original document page 213</formula>Uma mistura de ácido 4-({[(metil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-benzóico (0,0687 g, 0,33 mmol) e sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (~0,30mmol) em DMF seca (3 mL) foi esfriada para O0C, e HATU (0,126 g, 0,33mmol) e diisopropil-etil-amina (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados. Amistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 16h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2CI2 (4 mL) e umasolução saturada de NaHCO3 em água (4 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2CI2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, eo resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente 45-65% CH3CN em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,0630 g, 47% sobreas 3 etapas) após liofilização de CH3CNZH2O. MS (M+l): 445,2. 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,74-0,93 (m, 1 H), 0,96-1,18 (m, 2H), 1,21 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,24-1,49 (m, 4 H), 1,51-1,79 (m, 6 H), 1,79-1,93(m, 2 H), 2,02 (d, J=12,9 Hz, 1 H), 2,36 (dd, J=13,1, 9,6 Hz, 1 H), 2,46-2,58(m, 2 H), 2,79 (d, J=5,1 Hz, 3 H), 3,16 (dd, J= 9,4, 8,2 Hz, 1 H), 3,21-3,29 (m,1 H), 3,29-3,41 (m, 2 H), 3,42-3,53 (m, 2 H), 4,40 (d, J= 5,5 Hz, 2 H), 5,02 (d,J=4,3 Hz, 1 H), 5,32 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,58-7,66 (m,2 H), 9,00 (d, J= 2,7 Hz, 1 H). Anal. Cale. para C25H40N4O3 0,3 H2O: C, 66,72;H, 9,09; N, 12,45. Verificado: C, 66,63; H, 8,77; N, 12,73.
Exemplo 238. 4-({[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa Α: ácido 4-({[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-
benzóico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma suspensão de sal de cloridrato de 4-(amino-metil)-benzoato metila (0,266 g, 1,3 mmol) em CH2CI2 seco (5 mL) foi tratada comtrietil-amina (0,92 mL, 6,6 mmol) e cloreto de dimetil-carbamoila (0,13 mL,1,4 mmol). A mistura resultante foi agitada por 132 h. Água (5 mL) foiadicionada, e a mistura foi passada através de um cartucho de extração VarianChem Elut™. O cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional (3x8 mL), e oextrato orgânico foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido emMeOH (7 mL), e NaOH (0,63 g, 16 mmol) dissolvido em H2O (3,5 mL) foiadicionado. A reação foi agitada por 20 h e foi então concentrada em vácuo.O resíduo foi dissolvido em H2O (5 mL) e acidulado para pH 1 com HCl 3 N.O precipitado resultante foi coletado por fíltração e lavado com H2O paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,20 g, 70% sobre 2etapas), que foi usado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. 1HRMN (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 2,93 (s, 6 H), 4,40 (s, 2 H), 7,38 (d,J= 8,2 Hz, 2 H), 7,93-7,98 (m, 2 H)
Etapa B: 4-({[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma mistura de ácido 4-({[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-metil)-benzóico (0,0733 g, 0,33 mmol) e sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (~0,3 0mmol) em DMF seca (3 mL) foi esfriada para 0°C, e HATU (0,126 g, 0,33mmol) e diisopropil-etil-amina (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados. Amistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min e então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por um adicional de 16h. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2Cl2 (4 mL) e umasolução saturada de NaHCOs em água (4 mL). A mistura foi passada atravésde um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado comCH2Cl2 adicional (3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, eo resíduo foi purificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS(gradiente 45-65% CH3CN em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) paraproporcionar o composto título como um sólido branco (0,0722 g, 52% sobreas 3 etapas) após liofilização de CH3CNZH2O. MS (M+l): 459,2. 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,78-0,93 (m, 1 H), 0,95-1,19 (m, 2H), 1,22 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,24-1,50 (m, 4 H), 1,51-1,78 (m, 6 H), 1,81-1,95(m, 2 H), 2,01 (d, J= 12,9 Hz, 1 H), 2,38 (dd, J= 12,9, 9,4 Hz, 1 H), 2,50-2,63(m, 2 H), 2,89-2,96 (m, 6 H), 3,19 (dd, J= 9,4, 7,8 Hz, 1 H), 3,25 (dd, J=10,7,2,9 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J=9,2, 5,3 Hz, 1 H), 3,35-3,53 (m, 3 H), 4,36-4,55 (m,2 H), 4,65 (t, J= 5,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,75-7,82 (m, 2 H),8,84 (d, J=2,l Hz, 1 H). Anal. Cale. para C26H42N4O3-0,4 H2O: C, 67,04; H,9,26; N, 12,03. Verificado: C, 67,13; H, 9,24; Ν, 11,86.
Exemplo 239. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etoxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzamida
<formula>formula see original document page 217</formula>
Etapa A: ácido 4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzóico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma suspensão de ácido 4-(amino-metil)-benzóico (0,214 g,1,4 mmol) em CH2Cl2 seco (10 mL) foi tratado com trietil-amina (0,98 mL,7,0 mmol) e cloreto de 2-metil-propanoila (0,16 mL, 1,5 mmol). A misturaresultante foi agitada por 132 h. Agua (5 mL) e EtOAc (10 mL) foramadicionados, e a camada aquosa foi acidulada para pH 1 com 1 N HCl. Ascamadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional(3 χ 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4,filtradas, e concentradas em vácuo para proporcionar o composto título comoum sólido ligeiramente amarelo (0,318 g, quantitativo), que foi usado emetapas subseqüentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4) δ ppm 1,14 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,37-2,60 (m, 1 H), 4,33-4,47 (m, 2 H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 2 H).
Etapa B: N-((1S, 2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzamida<formula>formula see original document page 218</formula>
Uma mistura de ácido 4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzóico(0,0730 g, 0,33 mmol) e sal de cloridrato de ((15,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,30 mmol) em DMFseca (3 mL) foi esfriada para 0ºC, e HATU (0,126 g, 0,33 mmol) ediisopropil-etil-amina (0,21 mL, 1,2 mmol) foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 0ºC por 30 min e então aquecida para temperaturaambiente e agitada por um adicional de 16h. A reação foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2CI2 (4 mL) e uma solução saturada deNaHCO3 em água (4 mL). A mistura foi passada através de um cartucho de extração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional(3x8 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foipurificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS (gradiente 45-65% CH3CN em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionar ocomposto título como um sólido branco (0,0534 g, 36% sobre as 3 etapas) após liofilização de CH3CNZH2O. MS (M+l): 458,3. 1H RMN (400 MHz,METANOL-D4) δ ppm 1,10-1,16 (m, 9 H), 1,16-1,65 (m, 5 H), 1,69-1,91 (m,4 H), 1,91-2,27 (m, 5 H), 2,41-2,58 (m, 1 H), 2,66-2,85 (m, 2 H), 2,95-3,19(m, 2 H), 3,20-3,27 (m, 1 H), 3,36-3,57 (m, 4 H), 3,63 (d, J=12,1 Hz, 1 H),3,77 (td, J=10,8, 4,1 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,78- 7,86 (m, 2 H). Anal. Cale. para C27H43N3O3.2,1 HCl: C, 60,70; H, 8,51; N,7,87. Verificado: C, 60,75; H, 8,25; N, 8,10.
Exemplo 240. N-((1S,2R)-2-{[3-ciclo-hexil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa A: sal de cloridrato de ((1 S,2R)-2- {[3-ciclo-hexil-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma mistura de [(1S,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato defórobutila bruto (0,136 g, ~ 0,60 mmol) e sal de cloridrato de 3-ciclo-hexil-piperidina (0,147 g, 0,72 mmol) em CH2CI2 seco (12 mL) foi agitada por 30min a 5°C. NaBH(OAc)3 (0,254 g, 1,2 mmol) foi adicionado na reação e amistura resultante foi permitida aquecer lentamente para temperaturaambiente e agitar por 16 h. A reação foi esfriada para O0C, e água (6 mL) foiadicionada, seguido por NaOH 1 N (6 mL) e CH2Cl2 (20 mL). As camadasforam separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2 χ 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO,*, filtradas,e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (1,5 mL), e HCl4 N em dioxano (1,5 mL, 6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1h e então concentrada em vácuo para proporcionar o composto título. Ocomposto foi usado em etapas subseqüentes sem purificação adicional. MS(M+l): 279,2.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-{[3-ciclo-hexil-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma mistura de sal de cloridrato de ((lS,2R)-2-{[3-ciclo-hexil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,6 mmol) e ácido 6-(l H-pirazol-l-il)-nicotínico (0,125 g, 0,66 mmol) em DMF seca (5 mL) foiesfriada para O0C. HATU (0,251 g, 0,66 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,42mL, 2,4 mmol) foram então adicionados na reação, e a mistura resultante foiagitada a O0C por 30 min e então aquecida para temperatura ambiente eagitada por um adicional de 63h. A reação foi concentrada em vácuo, e oresíduo foi recolhido em CH2Cl2 (8 mL) e uma solução saturada de NaHCO3em água (8 mL). A mistura foi passada através de um cartucho de extraçãoVarian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional (2 χ 12mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificadopor LC em fase reversa de escala preparativa / MS (gradiente 75-100%CH3CN em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionar uma misturados compostos do título como um sólido branco (0,0414 g, 15% sobre as 3etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 450,2. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,38-1,91 (m, 26 H), 2,05 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 2,27-2,45 (m, 1 H), 2,47-2,73 (m, 2 H), 3,03-3,22 (m, 1 H), 3,34-3,48 (m,1 H), 6,43-6,50 (m, 1 H), 7,72-7,79 (m, 1 H), 7,94-8,05 (m, 1 H), 8,17-8,29(m, 1 H), 8,56-8,66 (m, 1 H), 8,79-8,92 (m, 1 H), 9,29-9,47 (m, 1 H).
Exemplo 241. N-((1S,2R)-{p-fenil-piperidin-l-ill-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-l-il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 220</formula>Etapa A: sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[3-fenil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de [(1S,2S)-2-formil-ciclo-hexil]-carbamato deterc-butila bruto (0,136 g, - 0,60 mmol) e 3-fenil-piperidina (0,116 g, 0,72mmol) em CH2Cl2 seco (12 mL) foi agitada por 30 min a 5°C. NaBH(OAc)3(0,254 g, 1,2 mmol) foi adicionado na reação e a mistura resultante foipermitida aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitar por 16 h. Areação foi esfriada para O°C, e água (6 mL) foi adicionada, seguida porNaOH 1 N (6 mL) e CH2Cl2 (20 mL). As camadas foram separadas, e a faseaquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional (2 χ 20 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre Na2SO^ filtradas, e concentradas em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc (1,5 mL), e HCl 4 N em dioxano (1,5 mL, 6mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por lhe então concentrada emvácuo para proporcionar o composto título. O composto foi usado em etapassubseqüentes sem purificação adicional. MS (M+l): 273,2.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-{[3-fenil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de sal de cloridrato de ((1S,2R)-2-{[(35)-3-fenil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto e sal de cloridrato de ((1S,2R)~2-{[(3R)-3-fenil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-amina bruto (-0,6 mmol) eácido 6-(1H-pirazol-1-il)-nicotínico (0,125 g, 0,66 mmol) em DMF seca (5mL) foi esfriada para 0°C. HATU (0,251 g, 0,66 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,42 mL, 2,4 mmol) foram então adicionados na reação, e a misturaresultante foi agitada a O0C por 30 min e então aquecida para temperaturaambiente e agitada por um adicional de 63h. A reação foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi recolhido em CH2CU (8 mL) e uma solução saturada deNaHCO3 em água (8 mL). A mistura foi passada através de um cartucho deextração Varian Chem Elut™, e o cartucho foi lavado com CH2Cl2 adicional(2 χ 12 mL). O extrato orgânico foi concentrado em vácuo, e o resíduo foipurificado por LC em fase reversa de escala preparativa / MS (gradienteCH3CN 65-85% em H2O contendo NH4HCO3 10 mM) para proporcionaruma mistura dos compostos do título como um sólido branco (0,131 g, 49%sobre as 3 etapas) após liofilização de CH3CN/H20. MS (M+l): 444,2. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,00-1,51 (m, 5 H), 1,51-2,19(m, 9 H), 2,34-2,53 (m, 2 H), 2,56-2,88 (m, 3 H), 3,18-3,33 (m, 1 H), 3,37-3,51 (m, 1 H), 6,45-6,52 (m, J= 2,1, 2,1 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J= 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,05-7,16 (m, 2 H), 7,20-7,38 (m, 2 H), 7,74-7,80 (m, 1 H), 8,01-8,09 (m,1 H), 8,22-8,34 (m, J= 8,8, 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,85-8,95 (m, 1 H), 9,16 (d, J= 3,9 Hz, 1 H). Anal. Cale. para C27H33N5O: C, 73,11;H, 7,50; N, 15,79. Verificado: C, 72,93; H, 7,50; N, 15,89.

Claims (25)

1. Composto um seu sal farmaceuticamente aceitável,diastereômero, enantiômero, ou mistura dos mesmos, o compostocaracterizado pelo fato de ser de Fórmula I,:<formula>formula see original document page 223</formula>em que:R1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, Ca-sheterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3lquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitadas C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-Ci-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6CÍclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6-10arila, C1-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-0-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-Ci-3alquila,-CN,-SR,-OR,-O(CH2)m-OR, R,-C(=O)-R,-CO2R,-SO2R,-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(=O)-NR2,-NHC(=O)-R,-N[C(=O)R]2,-(CH2)mNHS(=O)2-R,-(CH2)mNHC(=O)-R,-(CH2)mN[C(=O)-R]2, e-C(=O)-NR2;R2 e R3 são independentemente selecionados de C1-6alquila,C2-6alquenila, e C1-6alcoxila no qual citadas C1-6alquila, C2-6alquenila, eC1-6alcoxila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de amino, halogênio, C1-6alcoxila e —CN; ou R2 e R3 juntos como nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, no qualcitada heterociclo-alquila está opcionalmente substituida com um ou maisgrupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila, C3.-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3--5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN5-SR,-OR,-(CH2)mOR, R,-CO2R;-SO2R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2;cada R é independentemente hidrogênio, C1-6alquila,C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenada; eX é selecionado de -C(=0)-,-C(=0)-NH-,-C(=0)-0- e-S(O)2-,com a condição de quequando X é -C(=0)-e R2 e R3 juntos com o nitrogênioconectado nos mesmos formam citada piperdinila; R1 não é 4-amino-5-cloro-2-alcóxi-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alcóxi-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alquil-alcoxil-fenila, 4-butóxi-fenila, 3-butóxi-fenila, 4-pentil-óxi-fenila,4-isobutóxi-fenila, 4-benziolóxi-fenila e 7-(2,3-di-hidro)-benzofuranila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:citados R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nos mesmosformam uma heterociclo-alquila, no qual citada heterociclo-alquila estáopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de C6-10arila,C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN5-SR5-OR5-(CH2)mOR, R,-C02R;-S02R;-S02NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:citados R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nos mesmosformam um grupo selecionado de piperdinila, l,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino,(4-etil-benzil)-(metil)-amino, metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, eazepan-l-ila, no qual citada piperdinila, l,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila,piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino, (4-etil-benzil)-(metil)-amino, metil-( 1 -metil-pirrolidin-3 -il)-amino, metil-(3 -metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-l-ila, eazepan-l-ila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6-ioarila, C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN5-SR,-OR,-(CH2)mOR5 R5-CO2RrSO2RrSO2NR25 halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:citado R1 é selecionado de 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, etila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila, piridinila, piridinil-etila, 1-benzofiiranila,benzotienila, furila, imidazolila, pirazolo[l,5-a]-pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila, tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, l-H-l,2,3,-benzotriazol-l-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1-benzofuran-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, ΙΗ-pirazol-l-ila, 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ila, l,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[l,2,a]-piridinila, 2-3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-indol-l-ila, 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazinila; pirazolila, IH-tetrazol-l-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepinila, opcionalmentesubstituídas com lH-pirozol-l-ila, fluoro, cloro, trifluorometila, metoxila,difluorometoxila, trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila,ciano, bromo, l,3-oxazol-5-ila, lH-imidazol-l-ila, (4-oxo-piperidin-l-il)-carbonila, piridin-3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino, 1,1 ,-dióxido-tio-morfolin-4-ila, amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila,acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1 -oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-1-ila, etil-tio, acetil-amino,dimetil-amino, 1H-pirrol-1-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila, fenila,metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila, 1H-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:citados R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nos mesmosformam um grupo selecionado de piperdinila, 1,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila, piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino,(4-etil-benzil)-(metil)-amino, metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, eazepan-1-ila, no qual citadas piperdinila, 1,4-dixo-8-azaspiro[4,5]dec-8-ila,piperazinila, metil-(2-fenil-etil)-amino, metil-(piridin-3-il-metil)-amino, (4-etil-benzil)-(metil)-amino, metil-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-amino, metil-(3-metil-butil)-amino, metil-(propil)-amino, metil-(butil)-amino, butil-(etil)-amino, dietil-amino, benzil-(metil)-amino, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, eazepan-1-ila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de fenila, benzila, metila, fluoro, trifluorometila, metoxila, alil-oxila, (2E)-but-2-en-1-il-oxila, (alil-óxi)-metila, metóxi-metila, etóxi-metila,propila, butila, pentila, hexila, ciclo-pentila, piridin-4-il-metila, etoxila,butoxila, 2-metóxi-etoxila, ciclo-hexila, e tienil-metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que citados R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nosmesmos formam um grupo selecionado de piperdinila, no qual citadapiperdinila está opcionalmente substituída com um ou mais gruposselecionados de fenila, benzila, metila, fluoro, trifluorometila, metoxila, alil-oxila, (2E)-but-2-en-l-il-oxila,(alil-óxi)-metila, metóxi-metila, etóxi-metila,propila, butila, pentila, hexila, ciclo-pentila, piridin-4-il-metila, etoxila,butoxila, 2-metóxi-etoxila, ciclo-hexila, e tienil-metila.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:trans-(+/-)-4-fluoro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-( IH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-6-(trifluorometil)-nicotinamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -4-( 1H-pirazol-1 -il)-benzamida;trans-(+/-)-5-cloro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzofuran-2-carboxamida;trans-(+/-)-2-(4-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-4-(difluorometóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;trans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;trans-{-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-3-ciclo-pentil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -propanamida;trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil] -propanamida;trans-(+/-)-3-(2-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;trans-(+/-)-4-terc-butil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-metóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-ciano-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-bromo-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-cloro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-6-{1H-imidazol-1-il)-N-[2-(piperidin-1il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;trans-{+/-)-4-(1,3-oxazol-5-il)-N-[-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-6-metóxi-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;trans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1-il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;trans-(+/-)-4-[(4-oxo-piperidin-1-il)-carbonil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-2-piridin-3-il-acetamida;trans-(+/-)-2-{[(butil-amino)-carbonil]-amino}-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-(1,1 -dióxido-tio-morfolin-4-il)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-(amino-sulfonil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-2-morfolin-4-il-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-isonicotinamida;trans-(+/-)-4-[(dietil-amino)-metil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-{+/-)-N- [2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzotiofeno-3 -carboxamida;trans-{+/-)-4-acetil-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-[(3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)- 1 -oxo-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-indane-4-carboxamida;trans-(+/-)-5-[(dimetil-amino)-metil]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -2-furamida; trans-(+/-)- 1 -metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]- 1H-imidazol-4-carboxamida;trans-(+/-)-2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-6- pirrolidin-1-il-nicotinamida;trans-(+/-)-5-metil-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-7-(trifluorometil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidina-2-carboxamida;trans-(+/-)-N-[ 2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-pirazina-2-carboxamida; trans-(+/-)-4-(etil-tio)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;trans-(+/-)-4-(acetil-amino)--N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-5-metóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]--1H-indol-2-carboxamida;trans-(+/-)-N-[ 2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-3-carboxamida;trans-(+/-)-2-fenil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -4-(trifluorometóxi)-benzamida;trans-(+/-)-3-(2-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -propanamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-pirazolo [ 1,5 -a] -pirimidina-3 -carboxamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-cianobenzamida;trans-(+/-)-3 -(3 -cloro-fenil)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;trans-(+/-)-6-fluoro-7V-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]--4H-1,3-benzodioxina-8-carboxamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -2-(tetra-hidro-H-piran-4-il)-acetamida;trans-(+/-)-4-cloro-2,5-difluoro-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-^-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-N-indol-6-carboxamida;trans-(+/-)-3 -(IH-1,2,3 -benzotriazol-1 -il)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -3 -(2-tienil)-propanamida;trans-(+/-)-2-( 1 -benzo furan-4-il)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -acetamida;trans-(+/-)-4-(dimetil-amino)—N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-3-piridin-3-il-propanamida;trans-(+/-)-4,6-dimetil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;trans-(+/-)-3-(5-dimetil-2-furil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-carboxamida;trans-(+/-)-2-ciclo-propil-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-5-metóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1 -benzofiiran-2-carboxamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-l -il-metil)-ciclo-hexil]- l//-indazol-3-carboxamida;trans-(+/-)-6-(etil-tio)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-nicotinamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-( 1//-pirrol-l-il)-benzamida;trans-{+!-)-N-[ 2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-l//-indol-4-carboxamida;trans-(+/-)-2-cloro-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-3-ciano-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-2-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;trans-(+/-)-3-cloro-4-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-carboxamida;trans-(+/-)-3-(5-metil-1H-pirazol-l-il)-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;trans-(+/-)-3-metóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-2-(2,3-di-hidro-1 -benzo furan-5-il)-N-[2-(piperidin--1-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;trans-(+/-)-5-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-carboxamida;trans-(+/-)-1 -etil-5-metil-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -1H-pirazol-4-carboxamida;trans-(+/-)-5-etóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-2-furamida;trans-(+/-)-3-(4-fluoro-fenóxi)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-propanamida;trans-(+/-)-3 -fluoro-4-metóxi-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-propil-benzamida;trans-(+/-)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-hexanamida;trans-(+/-)-4-butóxi-N-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-cloro-2-fluoro-N-[2-(piperidin-l-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-2-oxo-Af-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-2,3-di-hidro-li/-benzimidazol-5-carboxamida;trans-(+/-)-2-(4-etóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-acetamida;trans-(+/-)-3-fenil-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-isoxazol-5-carboxamida;trans-(+/-)-2-metóxi-5-metil-N-{2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(4-fenil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-y)-N-[2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il-metil)-ciclo-hexil] -4-metóxi-benzamida;trans-(+/-)-N-{ 2- [(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -4-metóxi-benzamida;trans-(+/-)-N- {2-[(4-fluoro-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-metóxi-benzamida;trans-(+/-)-4-metóxi-N-(2-{[4-(trifluorometil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-benzamida;trans-(+/-y)-4-metóxi-N-{2-[(4-metóxi-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-)-4-mtíòxi-N-{2-{[3-(trifluorometil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;trans-(+/-)-4-metóxi-N-{2-[(3-feni 1-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida;trans-(+/-)-4-metoxi-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-metóxi-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-{[3-(metóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;trans-(+/-)-6-(1H-imidazol-1-il)-N-{2-[(3-pentil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-pentil-piperidin- l-il)-metil]-ciclo-hexil }-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;trans(±)-6-(1H-imidazol-1-il)-N-(2-{[(3i?)-3-pentil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;trans(±)-6-(1H-imidazol-1-il)-N-(2-{[(3S)-3-pentil-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{(2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-hexil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-1-il-benzamida;trans-(+/-)-N-{(2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-pirrolidin-1-il-benzamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;cis-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-(2-{[4-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-íl}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-) -N- [2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(±)-N-2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-bromo-benzamida;trans-(±)-(N-2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-3-(4-cloro-fenil)-propanamidatrans-(±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-3-(2-metóxi-fenil)-propanamidatrans-(±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-ciano-benzamidatrans-(±)-N-[(2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-fluoro-benzamidatrans-(±)-N-[(2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-cloro-benzamidatrans-(±)-N-[2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-[(dietil-amino)-metil]-benzamidatrans-(±)-N- [2-({3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-benzamida;trans(±)-[2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil] -6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans(±)- [2-( { (3 S)-3 - [(alil-óxi)-metil] -piperidin-1-il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(4-benzil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}--6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(4-ciclo-pentil-piperazin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;trans-(+/-)-7V-(2-{[metil-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+l-)-6-{lH-pirazol-1-il)-N-(2-{[4-(piridin-4-il-metil)-piperazin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;trans-{+l-)-N-{2-{[metil-(piridin-3-il-metil)-amino]-metil} -ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-{+l-)-N-{2-{[(4-etil-benzil)-(metil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-l-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-A^(2-{[metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-( 2-{[metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1 if-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-{+/-)-N-{2-{[metil-(propil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-{+/-)-N-{2-{[benzil-(metil)-amino]-metil}-ciclo-hexiI)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-{2-[(4-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} --6-(1/7-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-{+/-)-N-{2-{[2-(metóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+l-)-N-{2-{[butil-(metil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)--6-(177-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-(2-{[butil-(etil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-6-( 1H-pirazol-1-il)-N-(2-{[2-(3-tienil-metil)-piperidin-1 -il] -metil}-ciclo-hexil)-nicotinamida;trans-(+/-y)-N-{2-[(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metil]-ciclo-hexil} -4-metóxi-benzamida;trans-(+/-)-4-metóxi-N- {2-[(4-metil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-)-4-(2-metóxi-etóxi)-N- {2- [(4-metil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-y)-4-metóxi-N-[2-(morfolin-4-il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N- [2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -benzamida;cis-(+/-)-4-(2-etóxi-etóxi)-N- [2-(pirrolidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-benzamida;cis-(+/-)-N-{2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil }-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;trans-(+/-)-N-[2-(azepan-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;trans-(+/-)-N-{ 2-[(dietil-amino)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-etóxi-etóxi)-benzamida;trans-(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia;trans-(+/-)-N-(4-ciano-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-uréia;trans-(+/-)-N-(4-metóxi-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil] -uréia;trans-(+/-)-1 -(4-cloro-fenil)-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclohexil]-benzeno-sulfcmamida;trans-(+/-)-3 -({[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil] -amino} -sulfonil)-tiofeno-2-carboxilato de metila;trans-(+/-)-5-[2-(metil-tio)pirimidin-4-il]-N-[2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-tiofeno-2-sulfonamida;trans-(+/-)-1 -(4-cloro-fenil)-7V-[2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-metano-sulfoniamLÍda;trans-(-+/-)-N- {2-[(3 -butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(1,3-oxazol-5-il)-benzamida;trans- (+/-)-N- { 2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(trifluorometil)-nicotinamida;trans-(+/-)-7^-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;trans-(+/-)-N- {2-[(3-butil-piperidin-1 -il)-metil]-ciclo-hexil}-3-(4-cloro-fenil)-propanamida;trans-(+/-) -N- { 2- [(3 -butil-piperidin-1-il)-metil] -ciclo-hexil} -A-(lH-imidazol-1 -il)-benzamida;trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-l-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(l ,3-oxazol-5-il)-benzamida;trans-(+/-)-iV-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-imidazol-1-il)-benzamida;trans-(+/-)-N-2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4- {[(metil-sulfonil)-amino]-metil} -benzamida;trans-(+/-) -N-{2- {[3-propil-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;trans-(+/-)-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-N- {2- [(3 -propil-piperidin-1 -il)-metil] -ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-)-N-(2-{[3-isobutil-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;trans-(+/-)-4-(1H-imidazol-1 -il)-N-{2-[(3 -isobutil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil} -benzamida;trans-(+/-)4-bromo-N-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida;trans-(+/-)3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[(3-propil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-propanamida;trans-(+/-)-4-bromo-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-benzamida;trans-(+/-)-N-{2-[(3-butil-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-4-[(dietil-amino)-metil]-benzamida;trans-(+/-)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-{[3-(etóxi-metil)-piperidin--1-il] -metil} -ciclo-hexil)-propanamida;N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-but-2-en-1-il-óxi]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;N-{(1S,2R)-2-[(4-butóxi-piperidin-1-il)-metil]-ciclo-hexil}-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-metóxi-etóxi)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3 -(2-metóxi-etóxi)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida;N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(lH-pirazol-l-il)-nicotinamida;N-[(1R,2S)-2-{{(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-l-il)-nicotinamida;N-[(1R,2S)-2-{{(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol-1 -il)-nicotinamidaN-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil] -piperidin-1 -il} -metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1 -il)-nicotinamida;(N-((1S,2R)-2- {[(3R)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil }-ciclo-hexil)-pirazina-2-carboxamida;N-({1S,2R)-2- {[(3R)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-6-(etil-tio)-nicotinamida;N-{{1S,2R)-2-{[(3R)-3 -etóxi-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;N-[(1S,2R)-2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-4-( 1//-pirazol-1 -il)-benzamida;N- [(1S, 2R)-2-(azepan-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-( 1H-pirazol-1 -il)-nicotinamida;N-{{ 1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirazol-1 -il)-benzamida;N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -cido-hexil)-4-(1H-pirrol-1-il)-benzamida;N-((1S,2R)-2-{ [(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil}-ciclo-hexil)-4-( 1H-pirrol-1 -il)-benzamida;N-(( 1R,2S)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1 -il-nicotinamida;N-({1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-6-pirrolidin-1-il-nicotinamida;N-[(1S,2R)-2-(piperidin-1-il-metil)-ciclo-hexil]-4-(1H-pirazol--1 -il)-benzamida;N- [(1S,2R)-2-(piperidin-1 -il-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-pirazol--1 -il)-nicotinamida;N-(( 1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(alil-óxi)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-pirrol-1 -il)-benzamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-3-ciclo-pentil-propanamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(1H-pirazol-1-il)-nicotinamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(alil-óxi)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1-il)-nicotinamida;N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;-3-(4-cloro-fenil)-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-propanamida;N-((lS,2R)-2-{[(3S)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida;-4-[(dietil-amino)-metil]-iV-((15',2i?)-2-{[(35)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(alil-óxi)-metil]-piperidin-1-il}-metil)-ciclo-hexil]-6-(1H-imidazol-1-il)-nicotinamida;-4-cloro-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;N-((1S,2R)-2- {[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;N-((1S,2R)-2-{[(3 R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-ciclo-hexano-carboxamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-2-fenilacetamida;N-((1S ,2R)-2-{[(3 R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-3-fenilpropanamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida;-2-ciclo-pentil-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-acetamida;2-cloro-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil} -ciclo-hexil)-3 -fluoro-isonicotinamida;N-(( 1S ,2R)-2- {[(3 R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-cromano-2-carboxamida;N-((lS,2R)-2- {[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4,6-dimetil-nicotinamida;sal de cloridrato de N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-imidazo[l,2-a]-piridina-3-carboxamida;N-(( 1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-2-(3-metóxi-fenil)-acetamida;sal de cloridrato de 2-(2,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-acetamida;N2-acetil-N1-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-glicinamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-2-(1H-tetrazol-1-il)-acetamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-5,7-dimetil-pirazolo[l,5-a]-pirimidina-2-carboxamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepina-6-carboxamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina-7-carboxamida;N-((1S ,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil} -ciclo-hexil)-4-(1H-tetrazol-1-il)-benzamida;-4-[(dietil-amino)-metil]-N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il]-metil}-ciclo-hexil)-benzamida;N-((lS,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil}-ciclo-hexil)-4-(2-metóxi-etóxi)-benzamida;N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-benzamida;-4- [(acetil-amino)-metil]-N-(( 1S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-l-il]-metil }-ciclo-hexil)-benzamida;-4- [(diacetil-amino)-metil]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(etóxi-metil)-piperidin-1-il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;N-(( 1 S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4- {[(etil-sulfonil)-amino]-metil} -benzamida;-4- {[(ciclo-propil-sulfonil)-amino]-metil} -7V-(( 1S,2R)-2-{[(3 R)--3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;N-{{ 1 S,2R)-2- {[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-4-( {[(metil-amino)-carbonil] -amino} -metil)-benzamida;-4-( {[(dimetil-amino)-carbonil] -amino} -metil)-iV-(( 1S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-benzamida;N-(( 1 S,2R)-2-{[(3R)-3 -(etóxi-metil)-piperidin-1 -il]-metil} -ciclo-hexil)-4-[(isobutiril-amino)-metil]-benzamida;N-(( 1 S,2R)-2- {[3-ciclo-hexilpiperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)--6-( lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;N-(( 1 S,2R)-2- {[3 -fenilpiperidin-1 -il] -metil} -ciclo-hexil)-6-(lH-pirazol-1 -il)-nicotinamida;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável,diastereômero, enantiômero, ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato deser de Fórmula V:<formula>formula see original document page 244</formula>em que:R1 é selec10nado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitadas C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-i0aril-C1-3alquila, C6-10aril-0-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, eC1-6alquila estão opc10nalmente substituídas com um ou mais gruposselec10nados de C6-10arila, C1-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila,C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-0-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR5-O(CH2)m-OR, R,-C(=0)-R,-CO2R5-SO2Rj-SO2NR2, halogên10,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(=0)-NR2,-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]25-(CH2)mNHC(=0)-R5-(CH2)mN[C(=0)-R]2,-(CH2)mNHS(=0)2-R, e-C(=0)-NR2; eR4 é selec10nado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-6ciclo-alquila,C3-5heterociclo-alquila, C6-i0aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR,-(CH2)mOR,-O(CH2)mOR,-O(CH2)mNR25-(CH2)mO(CH2)nOR5-(CH2)mO(CH2)nNR2, R,-CO2R-SO2R;-SO2NR2, halogên10,-NO25-NR25-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2;cada R é independentemente hidrogên10, C1-6alquila,C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenado;com a condição de queR1 não é 4-amino-5-cloro-2-alcóxi-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alcóxi-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alquil-alcoxil-fenila, 4-butóxi-fenila, 3-butóxi-fenila, 4-pentil-óxi-fenila5 4-isobutóxi-fenila, 4-benziolóxi-fenila e 7-(2,3-di-hidro)-benzofuranila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C3-6alquila, no qualcitadas C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, eC3-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de 1Η-pirozol-1-ila, fluoro, cloro, trifluorometila, metoxila,difluorometoxila, trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila,ciano, bromo, l,3-oxazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, (4-oxo-piperidin-1-il)-carbonila, piridin-3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino, 1,1 ,-dióxido-tio-morfolin-4-ila, amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila,acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1-oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-1-ila, etil-tio, acetil-amino,dimetil-amino, 1H-pirrol-1-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila, fenila,metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila, 1Η-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que citado R1 é selecionado de 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, etila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila, piridinila, piridinil-etila, l-benzofuranila,benzotienila, furila, imidazolila, pirazolo[1,5-a]-pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila, tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, 1-H-1,2,3,-benzotriazol-1-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1-benzofuran-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, 1Η-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[1,2,a]-piridinila, 2-3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; pirazolila, IH-tetrazol-1-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, que estãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados deC6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila,C6-10aril-O-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C6-10-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1--3alquila,-CN,-SR,-OR,-O(CH2)m-OR5 R5-C(O)-R5-CO2R5-SO2R5-SO2NR2,halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(=0)-NR2,-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]2,-(CH2)mNHC(=0)-R,-(CH2)mN[C(=:0)-R]2,-(CH2)mNHS(=0)2-R, e-C(=0)-NR2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que citado R1 é selecionado de 2-ciclo-pentil-etila, ciclo-propil-metila, etila, metila, ciclo-hexila, ciclo-pentil-metila, cromanoila, pentila, 2-fenil-etila, fenila, benzila, piridinila, piridinil-etila, 1-benzofuranila,benzotienila, furila, imidazolila, pirazolo[1,5-a]-pirimidinila, pirazinila, 1,3-benzotiazolila, indolila, indazolila, tienila, 1,3-benzodioxinila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metila, 1-H-1,2,3,-benzotriazol-1-ila, 2-(tien-2-il)-etila, (1-benzofuran-4-il)-metila, 1,3-oxazolila, 1H-pirazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-2H-benzimidazolila, isoxazolila, imidazo[1,2,a]-piridinila, 2-3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; pirazolila, IH-tetrazol-1-il-metila, e 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, que estãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados de 1H-pirozol-1-ila, fluoro, cloro, trifluorometila, metoxila, difluorometoxila,trifluorometoxila, 2-metóxi-etoxila, 2-etóxi-etoxila, t-butila5 ciano, bromo,-1,3-oxazol-5-ila, lH-imidazol-1-ila, (4-oxo-piperidin-1-il)-carbonila, piridin--3-il-metila, [(butil-amino)-carbonil]-amino, 1,1 ,-dióxido-tio-morfolin-4-ila,amino-sulfonila, morfolin-4-ila, dietil-amino-metila, acetila, (3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-metila, 1 -oxo-indan-4-ila, dimetil-amino-metila, metila, pirrolidin-1-ila, etil-tio, acetil-amino, dimetil-amino, 1H-pirrol--1-ila, etila, etoxila, fluoro-fenoxila, propila, fenila, metóxi-carbonila, diacetil-amino, (metil-sulfonil-amino)-metila, (ciclo-propil-sulfonil-amino)-metila,lH-tetrazol-1-ila, pirazolila, metil-amino-carboml-amino, dimetil-amino-carbonil-amino, e (metil-tio)-pirimidin-4-ila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que:R4 é selecionado de fenila, benzila, metila, fluoro,trifluorometila, metoxila, alil-oxila, (2E)-but-2-en-1-iloxila, (alil-óxi)-metila,metóxi-metila, etóxi-metila, propila, butila, pentila, hexila, ciclo-pentila,piridin-4-il-metila, etoxila, butoxila, 2-metóxi-etoxila, ciclo-hexila, e tienil-metila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-12, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para a terapia de dor.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o tratamento de mal de Alzheimer.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o tratamento de esquizofrenia.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações-1-12 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Método para a terapia de uma condição sendo dor em umanimal de sangue quente, caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar ao citado animal em necessidade de tal terapia uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composto como definida em qualquer uma dasreivindicações 1-12.
19. Método para a terapia de uma doença sendo mal deAlzheimer em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato decompreender a etapa de administrar ao citado animal em necessidade de talterapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1-12.
20. Método para a terapia de uma doença sendo esquizofreniaem um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de compreender aetapa de administrar ao citado animal em necessidade de tal terapia umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1-12.
21. Processo para preparar um composto de Fórmula II,caracterizado pelo fato de compreender:<formula>formula see original document page 248</formula>composto de Fórmula III com um composto de R1-COC1 ou R1-COOH,R1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6CÍclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitada C6-10arila, C2-9heteroarila5 C6-10aril-C1-63alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-ioaril-0-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR5-OR,-O(CH2)m-OR, R5-C(=0)-R5-C02R,-SO2R,-SO2NR25 halogênio5-N02,-NR25-(CH2)mNR25-(CH2)mNHC(=0)-NR25-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]2,-(CH2)mNHC(^O)-R,-(CH2)mN[C(=0)-R]2,-(CH2)mNHS(=O)2-R5 e-C(=0)-NR2;R2 e R3 são independentemente selecionados de C1-6alquila,C2-6alquenila5 e C1-6alcoxila no qual citada C1-6alquila5 C2-6alquenila5 eC1-6alcoxila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de amino, halogênio, C1-6alcoxila e -CN; ou R e R juntos como nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, no qualcitada heterociclo-alquila está opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados de C6-10arila, C2-6heteroarila5 C3-6ciclo-alquila,C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila5 C2-9heteroaril-C1-3alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila5-CN5-SR5-OR5-(CH2)mOR5R,-C02R;-S02R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR25-(CH2)mNR25 e-C(=0)-NR2;cada R é independentemente hidrogênio, C1-6alquila5C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenado; ecom a condição de quequando R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nosmesmos formam citada piperdinila; R1 não é 4-amino-5-cloro-2-alcóxi-fenila,4-amino-5-cloro-2-ciclo-alcóxi-fenila, 4-amino-5-cloro-2-ciclo-alquil-alcoxil-fenila, 4-butóxi-fenila, 3-butóxi-fenila, 4-pentil-óxi-fenila, 4-isobutóxi-fenila,4-benziolóxi-fenila e 7-(2,3-di-hidro)-benzofuranila.
22. Processo para preparar um composto de Fórmula IV,caracterizado pelo fato de compreender:<formula>formula see original document page 250</formula>IVreagir um composto de Fórmula III com um composto deR1SO2Cl,<formula>formula see original document page 250</formula>nas quaisR1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo- alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitada C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3 alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, eC1-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila,C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR5-O(CH2)m-OR, R,-C(O)-R,-CO2R,-SO2R,-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(=O)-NR25-NHC(=O)-R5-N[C(=O)R]25-(CH2)mNHC(=O)-R,-(CH2)mN[C(=O)-R]2,- (CH2)mNHS(=O)2-R5 e-C(=O)-NR2;R2 e R3 são independentemente selecionados de C1-6alquila,C2-6alquenila, e C1-6alcoxila no qual citada C1-6alquila, C2-6alquenila, eC1-6alcoxila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de amino, halogênio, C1-6alcoxila e -CN; ou R2 e R3 juntos com o nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, no qualcitada heterociclo-alquila está opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-6cicl0-alquila,C3-5heterociclo-alquila, C6-ioaril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR,-(CH2)mOR, R, CO2R;-SO2R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2; ecada R é independentemente hidrogênio, C1-6alquila,C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenado.
23. Processo para preparar um composto de Fórmula VI,caracterizado pelo fato de:<formula>formula see original document page 251</formula>reagir um composto de Fórmula III com<formula>formula see original document page 251</formula>nas quaisR1 é selecionado de C6-10arila, C2-9heteroarila, C3-5heterociclo-alquila, C6-10aril-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, e C1-6alquila, no qualcitada C6-10arila, C2-9heteroarila, C6-10aril-C1-3alquila, C6-10aril-O-C1-3alquila,C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-6ciclo-alquila, C3-6ciclo-alquil-C1-3alquila, eC1-6alquila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C6-10arila, C2-9heteroarila, C1-2heterociclo-alquila, C3-5oaril-C1.3alquila, C6-ioaril-O-C1-3alquila, C2-9heteroaril-C1-3alquila, C3-5heterociclo-alquil-C1-alquila,-CN,-SR,-OR,-O(CH2)m-OR, R,-C(=O)-R,-CO2R,-SO2R,-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2,-(CH2)mNHC(O)-NR2,-NHC(=0)-R,-N[C(=0)R]2,-(CH2)mNHC(^O)-R,-(CH2)mN[C(=0)-R]2,-(CH2)mNHS(=0)2-R, e-C(=0)-NR2;R2 e R3 são independentemente selecionados de C1-6alquila,C2-6alquenila, e C1-6alcoxila no qual citada C1-6alquila, C2-6alquenila, eC1-6alcoxila estão opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de amino, halogênio, C1-6alcoxila e -CN; ou R2 e R3 juntos como nitrogênio conectado nos mesmos formam uma heterociclo-alquila, no qualcitada heterociclo-alquila está opcionalmente substituída com um ou maisgrupos selecionados de C6-ioarila, C2heteroarila, C3-6CÍclo-alquila,C3-5heterociclo-alquila, C6-ioaril-C1-3alquila, C2^heteroaril-C1-6alquila,C3-5heterociclo-alquil-C1-3alquila,-CN,-SR,-OR,-(CH2)mOR, R,-C02R;-S02R;-SO2NR2, halogênio,-NO2,-NR2,-(CH2)mNR2, e-C(=0)-NR2; ecada R é independentemente hidrogênio, C1-6alquila,C2-6alquenila ou C1-6alquila halogenado.
24. Método para a terapia de uma condição sendo ansiedadeem um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de compreender aetapa de administrar ao citado animal em necessidade de tal terapia umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1-12.
25. Método para a terapia de uma doença sendo depressão emum animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de compreender a etapade administrar ao citado animal em necessidade de tal terapia uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-12.
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