RS56032B1 - Tableta koja sadrži 5-hidroksi-1h-imidazol-4-karboksamid - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

Predmetni pronalazak se odnosi na tabletu koja sadrži (1) 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid ili njegovu so, ili njegov hidrat, i (2) silicijum dioksid.

STANJE TEHNIKE

Pošto 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid (dalje takođe označen kao Jedinjenje A) ili njegova so, ili njegov hidrat ima potentno karcinostatsko delovanje, on je medicinski korisno jedinjenje kao antikancerski agens (Patentni dokument 1). Naročito, to je antikancerski agens koji ispoljava potentnu efikasnost protiv solidnih karcinoma, protiv kojih je konvencionalna hemioterapija razmotrena kao teška, i takođe je veoma bezbedan antikancerski agens koji pokazuje manje sporednih reakcija, i prema tome to je jedinjenje za koje se očekuju kliničke primene u širokom opsegu doznih oblika kao što su oralni agens, injekcija, mast, i supozitorija. Tablete koje sadrže Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat su oralno administrirane u količini od jedne do nekoliko tableta istovremeno.

Saopšteno je da veličina okruglih tableta koje se lako uzimaju 7 do 8 mm u prečniku, i veličina elipsoidnih tableta koje se lako uzimaju je 9 mm - glavna osa (Ne-patentni dokument 1).

Generalno, tablete kojima može lako da se rukuje i koje su pogodne za uzimanje treba da imaju odgovarajuću tvrdoću. Da bi se proizvele tablete koje imaju zahtevanu tvrdoću pomoću metode diretnog tabletiranja, sadržaj aditiva u tabletama treba da bude 60% ili više, poželjno 70% ili više, mase tableta (Ne-patentni dokument 2).

Poznata je metoda za povećanje sadržaja baze u tabletama pomoću korišćenja veziva i metode vlažne granulacije (Ne-patentni dokument 3). Dalje, tvrdoća tableta može takođe biti povećana korišćenjem granula za pravljenje tableta granulisanih pomoću metode vlažne ili suve granulacije da se poveća moć vezivanja granula u vreme pravljenja tableta.

Bilo koja tableta koja ima visok sadržaj Jedinjenja A ili soli istog, ili njegovog hidrata, veličina koja se lako uzima, i svojstvo superiornog rastvaranja koja nije poznata do sada.

Reference za stanje tehnike

Patentni dokument

Patentni dokument 1: Neispitana objava japanskog patenta (Japanese Patent Unexamined Publication) (Kokai) br.53-32124

Ne-patentni dokumenti

Ne-patentni dokument 1: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci. (Iryo Yakugaku), tom 32, str. 842-848, 2006

Ne-patentni dokument 2: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., tom.8, str.76-93, 2005

Ne-patentni dokument 3: Strategy and new technology for preparation of pharmaceutical formulations (Iyakuhin Seizaika Horyaku do Shin-gijutsu), Poglavlje 2, str.

47, 2007, CMC Publishing

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

Cilj koji treba da se postigne uz pomoć predmetnog pronalaska

U cilju da se proizvedu tablete koje imaju zahtevanu trvrdoću pomoću metode direktnog tabletiranja, sadržaj aditiva je zahtevan da bude viši od određenog nivoa, i viši sadržaj aktivnog sastojka rezultuje u većoj veličini tableta. Međutim, tablete koje imaju veličinu od 9 mm ili veću su teške za uzimanje naročito od strane dece i pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, čak i od strane uobičajenih odraslih pacijenata, jer takve velike tablete izazivaju osećanja otpora i pritiska, i tako degradiraju usklađenost lekova. Metoda za povećanje moći vezivanja čestica u vreme pravljenja tablete da bi se povećala tvrdoća tableta obezbeđuje zahtevanu tvrdoću, ali povećanje moći vezivanja čestica umanjuje svojstvo rastvaranja.

Za poboljšanje usklađenosti lekova, postoje željene tablete koje smanjuju broj tableta koje treba uzeti, i lako se uzimaju. To jest, poželjno je razviti tabletu koja ima visok sadržaj Jedinjenja A ili njegove soli, ili njegovog hidrata, i ima veličinu koja je laka za uzimanje.

Sredstva za postizanje cilja

Pod takvim uslovima kao što je pomenuto iznad, pronalazač predmetnog pronalska izveo je razna istraživanja. Kao rezultat, pronalazač predmetnog pronalaska pronašao je da tableta koja sadrži (1) 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid ili njegovu so, ili njegov hidrat, i (2) silicijum dioksid može da postigne gorepomenuti cilj, i ostvari predmetni pronalazak.

Predmetni pronalazak obezbeđuje ono što sledi.

[1] Tableta koja sadrži (1) 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid ili njegovu so, ili njegov hidrat, i (2) silicijum dioksid.

[2] Tableta prema [1], koja dalje sadrži aditiv.

[3] Tableta prema [2], gde aditiv sadrži aditiv koji se sastoji od agensa za dezintegraciju.

[4] Tableta prema bilo kom od [1] do [3], gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od silika gela, anhidrida silicijuma, koloidnog silicijum dioksida, lake anhidrovane silicijumove kiseline, i hidratisanog silicijum dioksida.

[5] Tableta prema bilo kom od [1] do [3], gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od lake anhidrovane silicijumove kiseline i hidratisanog silicijum dioksida.

[6] Tableta prema bilo kom od [1] do [5], gde je sadržaj silicijum dioksida 0.1 do 20% mase tablete.

[7] Tableta prema [3], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od derivata celuloze, derivata skroba, i derivata polivinilpirolidona.

[8] Tableta prema [3], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, karmeloze, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, kroskarmeloza natrijuma, natrijum karboksimetil skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i krospovidona.

[9] Tableta prema [3], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, i delimično preželatiniziranog skroba.

[10] Tableta prema [3], gde je agens za dezintegraciju karmeloza kalcijum.

[11] Tableta prema bilo kom od [1] do [10], gde sadržaj 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamida ili njegova so, ili njegov hidrat je 0.3 do 95% mase tablete.

[12] Metoda za proizvodnju tableta prema bilo kom od [1] do [11], gde je tableta napravljena korišćenjem granulisanog praha proizvedenog pomoću metode vlažne granulacije.

[13] Metoda za proizvodnju prema [12], gde je metoda vlažne granulacije metoda “fluidized bed” granulacije.

[14] Tableta dobijena tabletiranjem granulisanih čestica koja sadrži (1) 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid ili njegovu so, ili njegov hidrat, i (2) silicijum dioksid.

[15] Tableta prema [14], koja je dobijena tabletiranjem granulisanog praha dalje sadrži aditiv.

[16] Tableta prema [14], gde aditiv je aditiv koji sadrži agens za dezintegraciju.

[17] Tableta prema bilo kom od [14] do [16], gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od silika gela, anhidrida silicijuma, koloidnog silicijum dioksida, lake anhidrovane silicijumove kiseline, i hidratisanog silicijum dioksida.

[18] Tableta prema bilo kom od [14] do [16], gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od lake anhidrovane silicijumove kiseline i hidratisanog silicijum dioksida.

[19] Tableta prema bilo kom od [14] do [18], gde je sadržaj silicijum dioksida 0.1 do 20% mase tablete.

[20] Tableta prema [16], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od derivata celuloze, derivata skroba, i derivata polivinilpirolidona.

[21] Tableta prema [16], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, karmeloze, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, kroskarmeloza natrijuma, natrijum karboksimetil skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i krospovidona.

[22] Tableta prema [16], gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, i delimično preželatiniziranog skroba.

[23] Tableta prema [16], gde je agens za dezintegraciju karmeloza kalcijum.

[24] Tableta prema bilo kom od [14] do [23], gde sadržaj 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamida ili njegova so, ili njegov hidrat je 0.3 do 95% mase tablete.

Efekat predmetnog pronalaska

Tableta predmetnog pronalaska ima visok sadržaj Jedinjenja A ili njegove soli, ili njegovog hidrata, i ima veličinu koja se lako uzima kao tableta, i pokazuje svojstvo superiornog rastvaranja.

Načini za izvođenje predmetnog pronalaska

Dalje, predmetni pronalazak će biti detaljno objašnjen.

Simbol "%" korišćen za predmetni pronalazak označava maseni procenat, ukoliko nije posebno naznačeno. Opsezi numeričkih vrednosti prikazani sa “do” u predmetnom pronalasku označavaju opsege uključujući numeričke vrednosti naznačene pre i posle “do” kao minimalne i maksimalne vrednosti, redom. U predmetnom pronalasku, kada su dve ili više vrsta supstanci koje odgovaraju jednoj komponenti kompozicije prisutne u kompoziciji, količina komponente označava ukupnu količinu dve ili više vrsta supstanci prisutnih u kompoziciji, ukoliko nije posebno naznačeno.

Kada je izraz "Jedinjenje A ili njegova so, ili njegov hidrat" korišćen u ovom pronalasku u pogledu Jedinjenja A (takođe u pogledu indikacije "5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid"), namera je da se označi bilo koje izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja A; soli jedinjenja A, hidrata Jedinjenje A, i hidrata soli Jedinjenja A, ukoliko nije posebno naznačeno, i izraz “sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat" znači da sadrži najmanje jedno izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja A, soli Jedinjenja A, hidrata od Jedinjenja A, i hidrata soli Jedinjenja A, ukoliko nije posebno naznačeno.

Jedinjenje A ili njegova so, ili njegov hidrat korišćen za predmetni pronalazak može biti proizveden pomoću, na primer, metode opisane u Primeru za pripremanje 1 koji će biti pomenut kasnije.

Sadržaj Jedinjenja A ili soli istog, ili hidrata istog može biti od 0.3 do 95%, poželjno 20 do 90%, poželjnije 40 do 85%, mase tablete.

Silicijum dioksid korišćen u predmetnom pronalasku može biti izmešan u granulisanim česticama, ili izvan granulisanih čestica.

Sadržaj silicijum dioksida može biti 0.1 do 20%, poželjno 0.5 do 15%, poželjnije 1 do 5%, mase tablete.

Sadržaj silicijum dioksida je poželjno 0.3 do 3% mase tablete.

Termin "masa tablete" korišćen u ovom pronalasku za tablete obložene filmom označava masu tablete pre oblaganja, ukoliko nije posebno naznačeno.

Silicijum dioksid nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, silika gel, silicijumov anhidrid, koloidni silicijum dioksid, laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu, i hidratisani silicijum dioksid. Laka anhidrovana silicijumova kiselina i hidratisani silicijum dioksid su poželjni.

Aditiv nije posebno ograničen, i primeri uključuju, na primer, agens za dezintegraciju, vezivo, lubrikant, ekscipijens, agens za korigovanje, agens za bojenje, agens za poboljšanje ukusa, kiselinu, surfaktant, i plastifikator. Agens za dezintegraciju, vezivo, lubrikant, i ekscipijens su poželjni, jedan ili više od ovih aditiva mogu biti korišćeni u kombinaciji, ukoliko nije posebno naznačeno, i njihove količine koje se mešaju nisu posebno ograničene, i mogu biti odgovarajuće određene u zavisnosti od svake svrhe tako da je njihov efekat dovoljno izražen.

Agens za dezintegraciju nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, derivate celuloze kao što je karmeloza kalcijum, karmeloza, nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza, i kroskarmeloza natrijum; derivati skroba kao što je natrijum karboksimetil skrob i delimično preželatinizirani skrob; i derivati polivinilpirolidona kao što je krospovidon. Karmeloza kalcijum, nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza, delimično preželatinizirani skrob, i karmeloza su poželjni, i karmeloza kalcijum je poželjnija.

Agens za dezintegraciju može biti izmešan u granulisane čestice, ili izvan granulisanih čestica.

Sadržaj agensa za dezintegraciju može biti 1 do 20%, poželjno 3 do 15%, poželjnije 5 do 10%, mase tablete.

Vezivo nije posebno ograničeno, i primeri uključuju, na primer, hidroksipropilcelulozu, polivinil alkohol, povidon, hipromelozu, karmeloza natrijum, metilcelulozu, guma arabiku, i dekstrin. Hidroksipropilceluloza i polivinil alkohol su poželjni.

Sadržaj veziva može biti 1 do 20%, poželjno 2.5 do 10%, mase tablete.

Lubrikant nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, talk, i saharozne estre masnih kiselina. Magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat su poželjni, i magnezijum stearat je poželjniji.

Sadržaj lubrikanta može biti 0.1 do 5%, poželjno 0.2 do 5%, poželjnije 0.5 do 3%, mase tablete.

Ekscipijens nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, šećerne alkohole, kao što su eritritol, manitol, ksilitol i sorbitol; saharide kao što je saharoza, šećer u prahu, laktoza, i glukoza; ciklodekstrine kao što je α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γ-ciklodekstrin, hidroksipropil-β-ciklodekstrin, i sulfobutil etar-β-ciklodekstrin natrijum; celuloze kao što su kristalna celuloza i mikrokristalna celuloza; i skrob kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob i delimično preželatinizirani skrob. Manitol, laktoza, kukuruzni skrob, i delimično preželatinizirani skrob su poželjni, i laktoza i kukuruzni skrob su poželjniji.

Agens za korigovanje nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, aspartam, saharin, steviju, thaumatin, i acesulfam kalijum.

Agens za bojenje nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, titanijum dioksid, gvožđe seskvioksid, žuti gvožđe seskvioksid, crni oksid gvožđa, Food Red No. (boja za hranu crvena br.) 102, Food Yellow No. (boja za hranu žuta br.) 4, i Food Yellow No.5.

Agens za poboljšanje ukusa nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, isparljiva ulja kao što je ulje pomorandže, ulje limuna, pepermint ulje, i ulje ananasa; esencije kao što su esencija pomorandže i esencija peperminta; arome kao što su aroma višnje, aroma vanile i voćna aroma; puderasti parfemi kao što su Mikron Jabuke, Mikron Banane, Mikron Breskve, Mikron Jagode, i Mikron Pomorandže; vanilin; i etil vanilin.

Kiselina nije naročito ograničena, i primeri uključuju, na primer, hidroksikarboksilne kiseline, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, i jabučnu kiselinu su poželjne.

Surfaktant nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, natrijum lauril sulfat, dioktil natrijum sulfosukcinat, polisorbate, i polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje.

Plastifikator nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, trietil citrat, Makrogol, triacetin, i propilen glikol.

Površina tablete predmetnog pronalaska može biti obložena filmom pomoću agensa za oblaganje, ako je potrebno.

Agens za oblaganje nije naročito ograničen, i primeri uključuju, na primer, hipromelozu, aminoalkil metakrilat kopolimer E, aminoalkil metakrilat kopolimer RS, etilcelulozu, celuloza acetat ftalat, hipromeloza estar ftalne kiseline, kopolimer L metakrilne kiseline, kopolimer LD metakrilne kiseline, kopolimer S metakrilne kiseline, polivinil alkohol, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, kopolimer polivinil alkohola/akrilne kiseline/metil metakrilata, i polivinil alkohol polietilen glikol graft kopolimer. Hipromeloza i polivinil alkohol su poželjni, i hipromeloza je poželjnija.

Primeri soli Jedinjenja A u pogledu predmetnog pronalaska uključuju uobičajeno korišćene soli bazne grupe ili kisele grupe.

Primeri soli bazne grupe uključuju, soli sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina; soli sa organskim karboksilnim kiselinama kao što su tartarna kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, trihlorsirćetna kiselina, i trifluorosirćetna kiselina; i soli sa sulfonskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mezitilensulfonska kiselina, i naftalensulfonska kiselina.

Primeri soli kisele grupe uključuju, na primer, soli sa alkalnim metalima kao što su natrijum i kalijum; soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcijum i magnezijum: amonijumove soli; i soli sa organskim bazama koje sadrže azot kao što su trimetilamin, trietilamin, tributilamin trometamol, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dietilamin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-β-fenetilamin, i N,N'-dibenziletilendiamin.

Među gorepomenutim solima, poželjne soli Jedinjenja A su farmakološki prihvatljive soli.

Primeri hidrata Jedinjenja A ili soli istog u pogledu predmetnog pronalaska uključuju hidrat Jedinjenja A proizveden pomoću metode opisane u neispitanoj objavi japanskog patenta - Japanese Patent Unexamined Publication (Kokai) Br.58-24569, hidrat Jedinjenja A proizveden pomoću metode opisane u objavi međunarodnog patenta WO2009/035168, hidrat Jedinjenja A proizveden pomoću metode opisane u Primeru za pripremanje 1 pomenutom kasnije, i tako dalje, i hidrat Jedinjenja A proizveden pomoću metode opisane u Primeru za pripremanje 1 je poželjan.

Kada je tableta predmetnog pronalaska administrirana, metod administracije, doza, i učestalost administracije mogu biti odgovarajuće odabrani u skladu sa starošću, težinom, i simptomima pacijenata. Obično može biti administrirana u takvoj količini da efikasnost može biti ispoljena, i takva količina može biti administrirana jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno u delovima. Može obično biti administrirana odrasloj osobi u količini od 10 do 5000 mg, poželjno 200 do 2500 mg, po danu u smislu količine Jedinjenja A, jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno po danu u delovima.

Primeri metode za proizvodnju tablete predmetnog pronalaska uključuju metodu za proizvodnju granulisanog praha pomoću metode suve ili vlažne granulacije, dodavanjem jednog ili više ekscipijensa, agensa za dezintegraciju, lubrikanta, i tako dalje kako je zahtevano da se pripremi izmešani prah za pravljenje tableta, i pravljenje tableta sa prahom za pravljenje tableta.

Kao metoda za proizvodnju granulisanog praha, metoda vlažne granulacije je poželjna.

Metoda vlažne granulacije nije naročito ograničena, i primeri uključuju, na primer, metodu “fluidized bed” granulacije, metodu granulacije sa centrifugalnim valjanjem, metodu granulacije sa agitacijom, metodu granulacije sa agitacijom velike brzine, metodu granulacije sa valjanjem, metodu vlažne granulacije sa pulverzacijom, i metodu granulacije sa ekstruzijom. Metoda “fluidized bed” granulacije, metoda granulacije sa centrifugalnim valjanjem, metoda granulacije sa agitacijom velike brzine, metoda granulacije sa valjanjem, i metoda vlažne granulacije sa pulverzacijom su poželjni, i metoda “fluidized bed” granulacije je naročito poželjna.

Primeri metode za dodavanje veziva u vreme granulacije uključuju (1) metodu raspršivanja veziva rastvorenog u vodi na izmešani prah koji sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat, (2) metodu dodavanja veziva u izmešani prah koji sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat, i raspršivanje vode na smešu, i tako dalje.

Primeri metode za dodavanje silicijum dioksida uključuju (1) metodu za dodavanje silicijum dioksida u obliku praha u izmešani prah koji sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat, (2) metodu za dodavanje silicijum dioksida u obliku praha u granulisani proizvod koji sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat, (3) metodu za disperziju silicijum dioksida i veziva u vodi, i raspršivanje disperzije na izmešani prah koji sadrži Jedinjenje A ili njegovu so, ili njegov hidrat, i tako dalje, metoda pod (3) je poželjna.

Tableta predmetnog pronalaska je poželjno okrugla tableta. Okrugla tableta može imati veličine prečnika od 5 do 9 mm i debljinu od 2 do 5 mm, poželjno prečnik od 7 do 9 mm i debljinu od 3 do 5 mm.

Tableta predmetnog pronalaska poželjno pokazuje opseg rastvaranja Jedinjenja A od 80% ili više, poželjnije 85% ili više, nakon mešanja tokom 15 minuta pri broju revolucija (obrtaja) od 50 rpm u testnom rastvoru koji se sastoji od drugog testnog rastvora za rastvaranje prema Japanskoj Farmakopeji, kako je određeno pomoću test metode za rastvaranje u 16-oj Japanskoj Farmakopeji (metoda sa lopaticom).

Kada je tableta predmetnog pronalaska okrugla tableta koja ima prečnik 8.5 mm, tvrdoća iste je poželjno 30 do 150 N, poželjnije 50 do 130 N.

Zatim, korisnost tablete predmetnog pronalaska će biti objašnjena sa pozivanjem na primere korišćene u testu koji slede.

Za merenje tvrdoće tableta, sprava za merenje tvrdoće tableta 8M (Dr. Schleuniger Pharmatron), ili prenosna sprava za kontrolu PC30 (Okada Seiko) je korišćena.

Test rastvaranja je izveden u skladu sa testom rastvaranja sa metodom sa lopaticom Japanske Farmakopeje. Broj revolucija lopatice je 50rpm. Uzorak je stavljen u 900 mL drugog rastvora u testu za rastvaranje Japanske Farmakopeje, testni rastvor je mešan tokom 15 minuta i sakupljen, i opseg rastvaranja Jedinjenja A (%) je dobijen pomoću metode ekstinkcije.

Primer 1 korišćen u testu

Kao uzorci, tablete iz Primera 1 do 3 i Komparativni primer 1 su korišćeni.

Rezultati merenja tvrdoće tableta i test rastvaranja su prikazani u Tabeli 1.

[Tabela 1]

Tablete koje sadrže laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu (Primeri 1 do 3) pokazale su značajno svojstvo superiornog rastvaranja u poređenju sa tabletom proizvedenom konvencionalnom tehnikom (Objava japanskog patenta (Kokoku) Br.1-37376, Komparativni primer 1). Dalje, tablete iz Primera 1 do 3 su imale dovoljnu tvrdoću.

Primer 2 korišćen u testu

Kao uzorci, tablete iz Primera 4 do 6 i Komparativnog primera 2 su korišćene.

Merenje tvrdoće tableta i test rastvaranja su izvedeni na isti način kao oni iz primera korišćenog u testu 1. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[Tabela 2]

Tablete koje sadrže 3 do 0.3% lake anhidrovane silicijumove kiseline (Primeri 4 do 6) pokazale su superiorno svojstvo rastvaranja u poređenju sa tabletom koja ne sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu (Komparativni primer 2). Naročito, tableta koja sadrži 3% lake anhidrovane silicijumove kiseline (Primer 4) pokazala je veoma superiorno svojstvo rastvaranja. Dalje, tablete iz Primera 4 do 6 su imale dovoljnu tvrdoću.

Primer 3 korišćen u testu

Kao uzorci, tableta koja sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu dodatu nakon granulacije (Primer 7) i tableta koja sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu dodatu pre granulacije (Primer 8) su korišćene.

Merenje tvrdoće tableta i test rastvaranja su izvedeni na isti način kao u Primeru 1. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

[Tabela 3]

Tableta koja sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu dodatu nakon granulacije (Primer 7) i tableta koja sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu dodatu pre granulacije (Primer 8) su pokazale svojstvo superiornog rastvaranja. Zatim, tablete iz primera 7 i 8 su imale dovoljnu tvrdoću.

Primer 4 korišćen u testu

Kao uzorci, neobložene tablete i tablete obložene filmom iz Primera 9 i 10 su korišćene.

Merenje tvrdoće tableta i test rastvaranja su izvedeni na isti način kao u Primeru 1. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

[Tabela 4]

Tableta obložena filmom sadrži 221.3 mg hidrata Jedinjenja A (Primer 9, neobložena tableta ima prečnik 8.5 mm), i tableta obložena filmom sadrži 27.7 mg hidrata Jedinjenja A (Primer 10, neobložena tableta ima prečnik 5.5 mm) je pokazala svojstvo superiornog rastvaranja. Zatim, neobložene tablete iz Primera 9 i 10 su imale dovoljno tvrdoću uzimajući u obzir prečnik odgovarajućih tableta.

Primer 5 korišćen u testu

Kao uzorak, tableta obložena filmom iz Primera 11 je korišćena.

Merenje tvrdoće tableta i test rastvaranja su izvedeni na isti način kao u Primeru 1. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.

[Tabela 5]

Tableta obložena filmom koja sadrži hidratisani silicijum dioksid (Primer 11) je pokazala svojstvo superiornog rastvaranja. Zatim, neobložena tableta iz Primera 11 je imala dovoljno tvrdoću.

Primer 6 korišćen u testu

Kao uzorci, neobložene tablete iz Primera 13 i Komparativnog primera 3 su korišćene.

Merenje tvrdoće tableta i test rastvaranja su izvedeni na isti način kao u Primeru 1. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

[Tabela 6]

Tableta koja sadrži 3% lake anhidrovane silicijumove kiseline (Primer 13) pokazala je svojstvo superiornog rastvaranja u poređenju sa tabletom koja ne sadrži laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu (Komparativni primer 3).

Zatim, tableta iz Primera 13 je imala dovoljno tvrdoću.

Zatim, predmetni pronalazak će biti objašnjen sa pozivanjem na primere za pripremanje, primere, i komparativne primere. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen ovim primerima.

Kao hidrat Jedinjenja A, 3/4 hidrata Jedinjenja A proizvedenog prema metodi opisanoj u Primeru za pripremanje 1 je korišćeno.

Kao agens za oblaganje, Opadry 03A48081 (hipromeloza 2910:titanijum oksid:talk = 60:20:20, Colorcon Japan) je korišćen, ukoliko nije posebno naznačeno.

Tablete iz primera i Komparativnog primera su imale kružni oblik (8.5 mm DR), ukoliko nije posebno naznačeno.

Primer pripremanja 1

(1) U atmosferi azota, 2-aminomalonamid (30 g, Tateyama Kasei) i oksalna kiselina (115 mg) su dodati u 2-propanol (600 mL), smeša je zagrejana do 82°C, i zatim trietil ortoformat (106 mL, čistoća 99.5%, Nippoh Chemicals) je dodato u kapima u smešu tokom 10 minuta. Zatim, reakciona smeša je mešana na 84°C tokom 7 sati i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 57°C, i zatim voda (30 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (24 mL) su sukcesivno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je ohlađena do 5°C, i kristali su sakupljeni filtracijom, i isprani sa acetonom (120 mL) da se dobije 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid hidrohlorid dihidrat kao bledo žuti kristali (49 g).

(2) U atmosferi azota, 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid hidrohlorid dihidrat (20.0 g) je dodat u 0.45 mol/L hlorovodonične kiseline (240 mL), i rastvoreno je u njoj zagrevanjem smeše do 50°C. U ovaj rastvor, rastvor natrijum formata (14.3 g) rastvorenog u vodi (40 mL) je dodat u kapima tokom 33 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 5°C, i kristali su sakupljeni filtracijom, isprani smešom acetona (20 mL) i vode (40 mL), i zatim isprani acetonom (60 mL) da se dobije 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid 3/4 hidrat kao bledo žuti kristali (12.8 g).

Primer 1

Hidrat Jedinjenja A (4.5 g) i karmeloza kalcijum (0.5 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) su pomešani u avanu. U ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {2.5 g, vodena suspenzija 8.7% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), 8.7% anhidrovana limunska kiselina (Komatsuya Corporation), i 4.3% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je dodata, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C tokom 2 sata, i propušten kroz sito sa mrežom od 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 300 mg po tableti.

Primer 2

Hidrat Jedinjenja A (6 g), karmeloza kalcijum (0.3 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), laktoza hidrat (0.3 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), i kukuruzni skrob (0.39 g, Nihon Shokuhin Kako) su pomešani u avanu.

U ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {3 g, vodena suspenzija 10% polivinil alkohol (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je dodata, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C preko noći, i zatim propušten kroz sito sa mrežom veličine 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 0.8% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 250 mg po tableti.

Primer 3

Hidrat Jedinjenja A (6 g), karmeloza kalcijum (0.3 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), laktoza hidrat (0.225 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), kukuruzni skrob (0.315 g, Nihon Shokuhin Kako), i anhidrovana limunska kiselina (0.15 g, Komatsuya Corporation) su pomešani u avanu. U ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {3 g, vodena suspenzija 10% polivinil alkohol (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je dodata, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C preko noći, i zatim propušten kroz sito sa mrežom veličine 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 0.8% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 250 mg po tableti.

Primer 4

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (0.398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (“minute quantity fluidized bed”, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {7.02 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Primer 5

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (0.632 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (minute quantity fluidized bed, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {7.02 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 1.5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Primer 6

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (0.714 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (minute quantity fluidized bed, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {7.02 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 0.5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Primer 7

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (0.398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (minute quantity fluidized bed, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {7.02 g, vodeni rastvor 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil) i magnezijum stearat (Merck) su dodati u količinama koje odgovaraju 3% i 0.5% na osnovu težine tablete, redom i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Primer 8

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), laktoza hidrat (0.398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), i laka anhidrovana silicijumova kiselina (0.351 g, Aerosil 200, Nippon Aerosil) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (minute quantity fluidized bed, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {7.02 g, vodeni rastvor 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Primer 9

Hidrat Jedinjenja A (442.52 g) samleven korišćenjem mlina “pin mill grinder” (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), karmeloza kalcijum (44.8 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (27.88 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (FD-MP-01, Powrex). Na ovaj izmešan prah, suspenzija veziva {336 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 2% na osnovu težine neobložene tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 280 mg po tableti. Tablete su obložene sa agensom za oblaganje u količini od 12 mg po neobloženoj tableti korišćenjem mašine za oblaganje (DRC-200, Powrex), i zatim podvrgnute tretmanu glaziranja sa karnauba voskom (Polishing Wax 105, Nihon Wax) u količini koja odgovara 0.015% na osnovu težine neobložene tablete da se dobiju tablete obložene filmom.

Primer 10

Hidrat Jedinjenja A (110.64 g) samleven korišćenjem mlina “pin mill grinder” (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), karmeloza kalcijum (22.4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (124.56 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (FD-MP-01, Powrex). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {168 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 2% na osnovu težine neobložene tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 3 kN da se dobiju tablete kružnog oblika (5.5 mm SR) koje imaju težinu od 70 mg po tableti. Tablete su obložene agensom za oblaganje u količini od 5 mg po neobloženoj tableti korišćenjem mašine za oblaganje (DRC-200, Powrex), i zatim podvrgnute tretmanu glaziranja karnauba voskom (Polishing Wax 105, Nihon Wax) u količini koja odgovara 0.015% na osnovu težine neobložene tablete da se dobiju tablete obložene filmom.

Primer 11

Hidrat Jedinjenja A (221.26 g) samleven pomoću mlina “pin mill grinder” (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), karmeloza kalcijum (22.4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (13.94 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (FD-MP-01, Powrex). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {168 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 5% hidratisani silicijum dioksid (Carplex 80, Freund Corporation)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 2% na osnovu težine neobložene tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju neobložene tablete koje imaju težinu od 280 mg po tableti. Tablete su obložene agensom za oblaganje u količini od 12 mg po neobloženoj tableti korišćenjem mašine za oblaganje (DRC-200, Powrex) da se dobiju tablete obložene filmom.

Primer 12

Hidrat Jedinjenja A (221.26 g) samleven pomoću mlina “pin mill grinder” (ALPINE Microgrinder 630, Powrex) je izmešan sa laktoznim hidratom (13.94 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) i karmeloza kalcijumom (22.4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (FD-MP-01, Powrex). Na ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {168 g, vodena suspenzija 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 5% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 2% na osnovu težine neobložene tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 280 mg po tableti. Tablete su obložene agensom za oblaganje {Opadry 03A470001 TAN (60.00% hipromeloze 2910, 20.00% talka, 18.86% titanijum oksida, 1.00% žutog gvožđe seskvioksida, 0.14% crnog oksida gvožđa, Japan Colorcon)} u količini od 10 mg po neobloženoj tableti korišćenjem mašine za oblaganje (DRC-200, Powrex), i zatim podvrgnute tretmanu glaziranja karnauba voskom (Polishing Wax 105, Nihon Wax) u količini koja odgovara 0.015% na osnovu težine dobijene tablete da se dobiju tablete obložene filmom. Kompozicija tableta obloženih filmom je prikazana u Tabeli 7.

[Tabela 7]

Primer 13

Hidrat Jedinjenja A (11.06 g), nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza (0.700 g, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical), i laktoza hidrat (1.117 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su pomešani u avanu. U ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {5.444 g, vodena suspenzija 7.7% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda), i 7.7% laka anhidrovana silicijumova kiselina (Aerosil 200, Nippon Aerosil)} je dodata, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C tokom 2 sata, i propušten kroz sito veličine mreže 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 2.0% na osnovu težine tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 8 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 280 mg po tableti.

Komparativni primer 1

Prema metodi opisanoj u objavi japanskog patenta (Kokoku) br. 1-37376, tablete su proizvedene.

Posebno, hidrat Jedinjenja A (6 g), karmeloza kalcijum (0.3 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), laktoza hidrat (0.375 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), i kukuruzni skrob (0.465 g, Nihon Shokuhin Kako) su pomešani u avanu. U ovaj izmešani prah, rastvor veziva {3 g, vodeni rastvor 10% polivinil alkohola (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry)} je dodat, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C preko noći, i zatim propušten kroz sito sa mrežom veličine 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 0.8% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 6 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Komparativni primer 2

Hidrat Jedinjenja A (9.957 g), karmeloza kalcijum (0.585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), i laktoza hidrat (0.749 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su izmešani korišćenjem sušilice za “fluidized bed” granulaciju (minute quantity fluidized bed, Fuji Paudal). Na ovaj izmešani prah, rastvor veziva {7.02 g, vodeni rastvor 5% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda)} je raspršena, i prah je granulisan i osušen. U dobijeni granulisani prah, magnezijum stearat (Merck) je dodat u količini koja odgovara 0.5% na osnovu težine tablete i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem analizatora za postupak tabletiranja kalupljenjem tipom kompresije (TAB FLEX, Okada Seiko) pri pritisku tabletiranja od 10 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 260 mg po tableti.

Komparativni primer 3

Hidrat Jedinjenja A (11.06 g), nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza (0.700 g, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical), i laktoza hidrat (1.537 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) su pomešani u avanu. U ovaj izmešani prah, suspenzija veziva {5.444 g, vodena suspenzija 7.7% hidroksipropilceluloze (HPC-L, Nippon Soda)} je dodata, i smeša je granulisana. Dobijeni granulisani prah je osušen na 40°C tokom 2 sata, i zatim propušten kroz sito sa mrežom veličine 500-µm, magnezijum stearat (Merck) je dodat u prah u količini koja odgovara 2.0% na osnovu težine tablete, i smeša je oblikovana i pretvorena u tablete korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje (HT-P18A, Hata Iron Works) pri pritisku tabletiranja od 8 kN da se dobiju tablete koje imaju težinu od 280 mg po tableti.

Industrijska primenljivost

Tableta predmetnog pronalaska je korisna kao tableta koja ima visok sadržaj Jedinjenja A ili njegove soli, ili njegovog hidrata, i ima veličinu tablete koja dozvoljava lako uzimanje tablete, i pokazuje svojstvo superiornog rastvaranja.

Claims (13)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tableta koja sadrži (1) 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamid ili njegovu so, ili njegov hidrat, i (2) silicijum dioksid.

2. Tableta prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži aditiv.

3. Tableta prema patentnom zahtevu 2, gde se aditiv sastoji od aditiva koji sadrži agens za dezintegraciju.

4. Tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od silika gela, anhidrida silicijuma, koloidnog silicijum dioksida, lake anhidrovane silicijumove kiseline, i hidratisanog silicijum dioksida.

5. Tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde se silicijum dioksid sastoji od jednog ili više odabranog od lake anhidrovane silicijumove kiseline i hidratisanog silicijum dioksida.

6. Tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je sadržaj silicijum dioksida 0.1 do 20% mase tablete.

7. Tableta prema patentnom zahtevu 3, gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od derivata celuloze, derivata skroba, i derivata polivinilpirolidona.

8. Tableta prema patentnom zahtevu 3, gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, karmeloze, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, kroskarmeloza natrijuma, natrijum karboksimetil skroba, delimično preželatiniziranog skroba, i krospovidona.

9. Tableta prema patentnom zahtevu 3, gde se agens za dezintegraciju sastoji od jednog ili više odabranog od karmeloza kalcijuma, nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze, i delimično preželatiniziranog skroba.

10. Tableta prema patentnom zahtevu 3, gde je agens za dezintegraciju karmeloza kalcijum.

11. Tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde sadržaj 5-hidroksi-1H-imidazol-4-karboksamida ili njegove soli, ili njegovog hidrata je 0.3 do 95% mase tablete.

12. Metoda za proizvodnju tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde je tableta napravljena korišćenjem granulisanog praha proizvedenog pomoću metode vlažne granulacije.

13. Metoda za proizvodnju prema patentnom zahtevu 12, gde metoda vlažne granulacije je metoda “fluidized bed” granulacije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5