BRPI0709764A2 - derivados de biciclooctano, processo de preparaÇço e uso farmacÊutico do mesmo - Google Patents

derivados de biciclooctano, processo de preparaÇço e uso farmacÊutico do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0709764A2
BRPI0709764A2 BRPI0709764-6A BRPI0709764A BRPI0709764A2 BR PI0709764 A2 BRPI0709764 A2 BR PI0709764A2 BR PI0709764 A BRPI0709764 A BR PI0709764A BR PI0709764 A2 BRPI0709764 A2 BR PI0709764A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heterocycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BRPI0709764-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Peng Cho Tang
Zhigang Lin
Lei Zhang
Qian Wang
Jialiang Yang
Yang Wang
Fuqiang Zhao
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38563103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0709764(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Publication of BRPI0709764A2 publication Critical patent/BRPI0709764A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/337—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing hydroxy groups
    • C07C49/345—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

<B>DERIVADOS DE BICICLOOCTANO, PROCESSO DE PREPARAÇçO E USO FARMACÊUTICO DO MESMO<D>A presente invenção refere-se a novos derivados de diciclooctano representados pela fórmula geral (1), processo de preparação e as composições farmacêuticas contendo-os, e aos usos para tratamento especialmente para inibidor de dipeptidil peptidase (DPPIV), em que cada grupo substituinte de fórmula geral (1) é como definido na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BICICLOOCTANO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO FARMA-CÊUTICO DO MESMO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de bicicloocta-no, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-ose uso terapêutico do mesmo, particularmente seu uso farmacêutico comoinibidor de dipeptidil peptidase IV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Diabetes refere-se a um processo de doença derivado a partir demúltiplos fatores causadores e caracterizado por níveis elevados de glicosede plasma ou hiperglicemia junto com distúrbio de metabolismo de açúcar,gordura e proteína causado por secreção de insulina e/ou os defeitos de a-ção. Diabetes é uma doença antiga, e devido à falta absoluta ou relativa nocorpo humano de insulina que resulta em concentrações aumentadas deglicose no sangue, que em grande parte descarrega na urina com mais be-bida, mais urina, mais comida, perda de peso, vertigem, fraqueza e outrossintomas.
Dipeptidil peptidase-IV (DPPIV) é um serina protease que clivadipeptídeos N-terminais a partir de uma cadeia de peptídeo contendo, prefe-rivelmente, um resíduo de prolina na penúltima posição. Embora o papel bio-lógico de DPPIV em sistemas mamíferos não tenha sido completamente es-tabelecido, acredita-se que desempenha um importante papel no metabolis-mo de neuropeptídeo, ativação de Célula T, ligação de células de câncer aoendotélio e à entrada de HIV em células linfóides (W098/19998).
Mais recentemente, foi descrito que DPPIV é responsável porinibir a secreção de peptídeo glucagon-símile (GLP)-I. Mais particularmente,DPPIV cliva o dipeptídeo His-Ala de terminal amina de GLP-1, que degradaGLP-1(7-36)NH2 ativo em GLP-1 (9-36)NH2 inativo (Endocrinology, 1999,140: 5356-5363). Sob a condição fisiológica, a meia-vida de GLP-1 é curta, ometabólito inativo de GPP-1 degradado por DPPIV pode combinar com oreceptor de GLP-1 para antagonizar o GLP-1 ativo, assim a resposta fisioló-gica ao GPL-1 é reduzida. O GLP-1 endógeno ao mesmo tempo que exóge-no pode ser completamente protegido pelo inibidor de DPPIV, de ser desati-vado por DPPIV, e a bioatividade de GLP-1 pode ser significativamente au-mentada (5-10 vezes). Uma vez que GLP-1 é um estimulador principal desecreção de insulina pancreática e pode diretamente causar efeito sobre adisposição de glicose, o inibidor de DPPIV é bem útil para tratar diabetesmelito não insulino-dependente (NIDDM) (US6110949).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se a compostosda fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, ciclo-alquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila,heterociclo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é se-lecionado a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 membrostambém substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4l -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquila amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
em que Ri e R2 são ligados juntos com o átomo para formar umanel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consis-te em Ν, O e S1 e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formados tam-bém são substituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros assim for-mados também são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
η é um número inteiro de 0 a 4;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.Além disso, a presente invenção inclui os compostos de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, ciclo-alquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila,heterociclo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é se-lecionado a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 membrostambém substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
Ri e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquila amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
em que Ri e R2 são ligados juntos com o átomo para formar umanel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consis-te em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formados sãocada qual substituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos ao átomo de N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados também são substituídos por um ou mais grupos que consis-tem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina,alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoal-quila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico,halogênio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6;
m é um número inteiro de 0 a 6.
Preferivelmente, nos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis do mesmo,
R é heterociclo aminocarbonil alquila, em que o heterociclo éselecionado a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 mem-bros também substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
R1 é hidrogênio ou hidroxila; R2 é selecionado a partir do grupoque consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4l -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquilamino, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocilco alquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
Preferivelmente, nos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis do mesmo, R é a fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hi-drogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que aalquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substitu-ída por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a -mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heteroalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
X é C, S ou O.
Preferivelmente, η é 0.
- ----- Em outro aspecto, esta invenção fornece compostos de fórmula
(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os compostos de fórmula(I) estão na forma livre farmaceuticamente aceitável e nas formas de sais deadição de ácido, em que os sais compreendem os sais formados com osácidos selecionados a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácidometanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acéticoe ácido trifluoroacético, preferivelmente, os ácidos são ácido clorídrico e áci-do trifluoroacético.
Esta invenção refere-se ao processo de preparação dos com-postos de fórmula (I), em que o processo de preparação compreende as se-guintes etapas de:
<formula>formula see original document page 9</formula>
reagir o material de partida tetraidro-pentaleno-2,5-diona(l-1a) com etilenoglicol e um catalisador de ácido p-toluenossulfônico através de refluxo nosolvente de benzeno, para produzir 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona protegido (1-1 b);
<formula>formula see original document page 9</formula>
reduzir o 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona (Mb) obtido porNaBH4 em temperatura ambiente para proporcionar 3-hidróxi-7,7-(etilidenoacetal)biciclo[3.3.0]octano (1-1 c);
<formula>formula see original document page 9</formula>
reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (Mc) obtido com10 ácido oxálico no solvente misturado de acetato de etila e água para produzir5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona (1-1 e);
<formula>formula see original document page 9</formula>ou reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (1-1 c) obtidocom isocianato diferente e trimetilclorossilano em temperatura ambiente oucom reagente de Grignard diferente no solvente de éter e em seguida acidifi-cá-lo também por ácido clorídrico a 2N para produzir os compostos da fórmula (Md);
<formula>formula see original document page 10</formula>
reagir os compostos de fórmula (Ma) ou fórmula (1-1 d) ou fórmula (Me),cada qual independentemente com amina diferente equivalente no solventede metanol sob a presença de trietoxiboroidreto de sódio e trietilamina emtemperatura ambiente para produzir os compostos de fórmula (IA); em que:
Ré selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, ciclo-alquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila,heterociclo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é se-lecionado a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 membrostambém substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a -mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heteroci-20 cloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2GH2Q)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ida por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquila amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
em que Ri e R2 são ligados juntos com o átomo para formar umanel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consis-te em Ν, O e S1 e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formados sãosubstituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila, heteroa-rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, a-minocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heteroci-cloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados também são substituídos por um ou mais grupos que consis-tem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina,alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoal-quila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico,halogênio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6;
m é um número inteiro de O a 6.
Preferivelmente, no processo de preparação descrito acima, emque R é heterociclo aminocarbonil alquila, em que o heterociclo é seleciona-do a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 membros tam-bém substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila, he-teroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo ami-da, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, he-terocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
Ri é hidrogênio ou hidroxila; R2 é selecionado a partir do grupoque consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila—amina, alquila amina, grupo-amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ou alquila;drogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que aalquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substitu-ída por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste emalquila, CiCloaIquiIaj arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-
r é um número inteiro de 1 a 6;
m é um número inteiro de 0 a 6.
Preferivelmente, R é a fórmula:
em que, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hi-R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heteroalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
X é C, Sou O.
Além disso, o processo de preparação descrito acima tambémcompreende que, os compostos de fórmula (IA) obtidos através da purifica-ção, são reagidos diretamente com ácido no solvente de éter sob um banhode água gelada, para produzir o sal de adição de ácido do mesmo, ou reagi-dos com dicarbonato de diterc-butila para proteger o átomo de nitrogênio,purificados os compostos por cromatografia de coluna em sílica-gel, em se-guida reagidos com ácido no solvente de éter sob um banho de água geladapara produzir o sal de adição de ácido do mesmo, em que os ácidos são á-cido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidocítrico, ácido acético e ácido trifluoroacético, preferivelmente, os ácidos sãoácido clorídrico e ácido trifluoroacético.
Além disso, no processo de preparação descrito acima, em queos compostos de fórmula (1-1 a) ou fórmula (1-1 d) ou fórmula (1-1 e), são cadaqual independentemente reagidos com RNH2 equivalente no solvente demetanol sob a presença de trietoxiboroidreto de sódio e trietilamina em tem-peratura ambiente, para produzir os compostos de fórmula (IA); em que
R é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, ciclo-alquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila,heterociclo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é se-lecionado a partir do grupo que consiste em anel hetero de 5 ou 6 membros,também substituído por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio.
Preferivelmente, R é a fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
em que:
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heteroalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
X é C, S ou O.
Em uma modalidade particularmente preferida, os compostos defórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis que consistem em:
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Além disso, esta invenção refere-se a compostos como interme-diários na síntese de compostos de fórmula (I) tendo a seguinte fórmula (I-1d) ou (l-1e):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hete-roarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 ou -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, arila ou heteroarila também é substituída por um ou mais gru-pos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquila ami-na, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e és-ter carboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em Ν, O e S1 e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6;
m é um número inteiro de 0 a 6.
Além disso, esta invenção refere-se ao processo de preparaçãode compostos de fórmula (1-1 d) ou (1-1 e), em que o processo de preparaçãocompreende as seguintes etapas de:
reagir o material de partida tetraidro-pentaleno-2,5-diona (1-1 a)com etileno glicol e um catalisador de ácido p-toluenossulfônico através derefluxo no solvente de benzeno para produzir 7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona protegido (1-1 b);
reduzir o 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona (1-1 b)obtido por NaBH4 em temperatura ambiente para proporcionar 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (1-1 c);<formula>formula see original document page 20</formula>
reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (I-1 c)obtido com ácido oxálico no solvente misturado de acetato de etila e águapara produzir 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona (I-1 e);
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (I-1c) obtido com isocianato diferente e trimetilclorossilano em temperaturaambiente, ou com reagente de Grignard diferente no solvente de éter e emseguida também acidificá-lo por ácido clorídrico a 2N para produzir os com-postos da fórmula (I-1d).
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica que compreende compostos ou sais do mesmo de fórmula (I),em uma dose terapêutica eficaz, bem como veículo farmaceuticamente acei-tável.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um uso dos com-postos ou sais de fórmula (I) na preparação de um medicamento como uminibidor de dipeptidil peptidase IV (DPPIV).
Em outras palavras, é pretendido que esta invenção forneça osnovos derivados de biciclooctano de fórmula (IB) e seus tautômeros, enanti-ômeros, não-enantiômeros, raceme, e sais farmaceuticamente aceitáveis, emetabólitos e precursores metabólicos ou pró-fármacos.
<formula>formula see original document page 20</formula>em que:
X é C, S ou O;
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5l -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquila amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
em que Ri e R2 são ligados juntos com o átomo para formar umanel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consis-te em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formados sãosubstituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila, heteroa-rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, a-minocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heteroci-cloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
η é um número inteiro de 0 a 4;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
Preferivelmente, esta invenção refere-se a compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de fórmula (IC):
<formula>formula see original document page 22</formula>
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquila amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
em que R₁ e R₂ são ligados juntos com o átomo para formar umanel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consis-te em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formados tam-bém são substituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;
R₃ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros assim for-mados também são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6;
m é um número inteiro de O a 6.
Esta invenção também refere-se a compostos como intermediá-rios na síntese de compostos de fórmula (lB) tendo a seguinte fórmula (l-1 d)ou (l-1 e):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hete-roarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila também é substituída por um ou mais gruposque consistem em alquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquila amina,grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e éstercarboxílico;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila eheterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila também é substituída por um ou mais grupos que consistem emalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroa-riloxila, halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila,trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e Ffe são ligados juntos com o átomo de N pa-ra formar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados a partirdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros as-sim formados são substituídos por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquila-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê-nio ou-NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6; e
m é um número inteiro de 0 a 6.
Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (IB) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente:
R1 é hidrogênio ou hidroxila, R2 é selecionado a partir do grupoque consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila também é substitu-ída por um ou mais grupos que consistem em alquila, halogênio, arila, hidro-xila, amina, alquilamino, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocilco alquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila,cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila também é substituída porum ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido car-boxílico e éster carboxílico;
R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila, cicloaiquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloaiquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-Ia também é substituída por um ou mais grupos que consistem em alquila,cicloaiquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico ou éster carboxílico;
enquanto isso, R4 e R5 são ligados juntos com o átomo de N para formar oanel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8 membros tam-bém contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo queconsiste em N, O e S, e os anéis hetero de 3 a 8 membros assim formadossão substituídos por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila, he-teroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo ami-da, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, he-terocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênioou alquila;
r é um número inteiro de 1 a 6; e
m é um número inteiro de 0 a 6.
Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (IB) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente, X é C, S ou O.
Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (IB) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente, η é 0.
Um processo de preparação de compostos de fórmula (IC) ousais farmaceuticamente aceitáveis, em que os compostos de fórmula (1-1 a),fórmula (1-1 d) ou fórmula (1-1 e), são cada qual independentemente reagidoscom amina diferente no solvente de metanol sob a presença de trietoxiboroi-dreto de sódio e trietilamina em temperatura ambiente para produzir os com-postos de fórmula (IC);
Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (IB) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, em que os compostos de fórmula (IB) estãoem forma livre farmaceuticamente aceitável e nas formas de sais de adiçãode ácido, e fornecem os sais farmaceuticamente aceitáveis (não-tóxicos,fisiologicamente aceitáveis) do mesmo; em que os sais farmaceuticamenteaceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em cloridrato,metanossulfonato, sulfato, fosfato, citrato, acetato e trifluoroacetato. Preferi-velmente, os sais são cloridrato e trifluoroacetato. Mais preferivelmente, ossais são cloridrato.
MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DE INVENÇÃO
A fim de completar a objeção da invenção, a invenção aplica aseguinte solução técnica:
Um processo de preparação de compostos de fórmula (IC) ou desais farmaceuticamente aceitáveis da invenção, que compreende as seguin-tes etapas de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
reagir o material de partida tetraidro-pentaleno-2,5-diona (1-1 a)com etileno glicol e um catalisador de ácido p-toluenossulfônico através derefluxo no solvente de benzeno para produzir 7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona protegido (1-1 b); em seguida reduzir a 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona (I-1b) obtida, por NaBH4 em tem-peratura ambiente para proporcionar 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano (I-1c); reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano (I-1c) obtido, com ácido oxálico no solvente misturadode acetato de etila e água, para produzir 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona(I-1e); ou reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano (I-1c)obtido, com isocianato diferente e trimetilclorossilano em temperatura ambi-ente ou com reagente de Grignard diferente no solvente de éter e em segui-da também acidificá-lo por ácido clorídrico a 2N para produzir os compostosda fórmula (I-1d); reagir os compostos de fórmula (I-1a) ou fórmula (I-1d) oufórmula (I-1e), cada qual independentemente com amina diferente equivalen-te no solvente de metanol sob a presença de trietoxiboroidreto de sódio etrietilamina em temperatura ambiente, para produzir os compostos de fórmu-la (IC); reagir os compostos de fórmula (IC) através de purificação direta-mente com ácido no solvente de éter sob um banho de água gelada, paraproduzir os sais de adição de ácido do mesmo, ou reagir os compostos comdicarbonato de diterc-butila para proteger o átomo de nitrogênio, purificar oscompostos por cromatografia de coluna em sílica-gel, em seguida reagir oscompostos com ácido no solvente de éter sob um banho de água gelada,para produzir os sais de adição de ácido do mesmo.
Esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica quecompreende um composto ou sal em uma dose terapêutica eficaz, bem co-mo veículo farmaceuticamente aceitável ou esta invenção refere-se a umuso dos compostos ou sais na preparação de um medicamento como uminibidor de dipeptidil peptidase IV. Em outras palavras, esta invenção tam-bém fornece a composição que compreende o composto anterior em umadose terapêutica eficaz, e o uso dos compostos na preparação de um medi-camento como um inibidor de dipeptidil peptidase IV.
MÉTODOS DE IMPLEMENTAÇÃO ESPECÍFICOS
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, porémos exemplos não deveriam ser considerados como Iimitantes do escopo dainvenção.EXEMPLOS
A determinação de estrutura do composto foi confirmada porRMN e MS. Os desvios químicos por RMN foram determinados em ppm (10-6). RMN é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. O solventefoi clorofórmio deuterado (CDCI3) e sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-d6) com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Os desvios químicosforam determinados em ppm (10-6).
MS é determinada por um espectrômetro de massa FINNIGA NLCQ Ad (ESI).
IC50 é determinada por um NovoStar ELIASA (BMG Co. German).
Sílica-gel em camada fina é placa de sílica-gel yantai huanghaiHSGF254 ou qingdao GF254.
Cromatografia de coluna geralmente utiliza sílica-gel de malha200-300 yantai huanghai, como veículo.
DMSO-D6: dimetil sulfóxido deuterado;
CDCI3: clorofórmio deuterado.
Exemplo 1
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 1
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
Preparação de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1 b
Em um frasco com fundo redondo de 250 ml equipado com umsegregador de água, tetraidro-pentaleno-2,5-diona 1a (3 g, 21 mmols) e eta-no-1,2-diol (1,03 mL, 18,5 mmols), foram dissolvidos em 150 mL de benzenosob agitação, em seguida, ácido 4-metilbenzenossulfônico (50 mg, 0,21mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aque-cida em refluxo durante a noite, e em seguida, resfriada em temperaturaambiente. O solvente de benzeno foi removido sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir ocomposto do título 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (1,8 g,rendimento 56%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESI) 183,5 [M+1].
Preparação de 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c
7,7-(Etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (1 g, 5,5mmols) foi dissolvido em 15 mL de metanol, boroidreto de sódio (0,4 g, 11mmols) em batelada, foi adicionado em um banho de água gelada. Na con-clusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 1-2 horas. A reação foi interrompida adicionando-se acetona. A mis-tura foi extraída com acetato de etila (50 mL χ 3). A fase orgânica combina-da foi lavada com 50 mL de salmoura saturada, secada em sulfato de sódioanidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o com-posto do título 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1,01 g,rendimento 99,9%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESI) ,185,2 [M+1].
Preparação de 3-metóxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.Ojoctano 1d
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1 g, 5,4mmols) foi dissolvido em 30 mL de tetraidrofurano, em seguida hidreto de desódio (522 mg, 10,9 mmols) foi adicionado sob agitação. Na conclusão daadição, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambi-ente, em seguida adicionada com iodeto de metila (1,35 mL, 21,7 mmols), eaquecida em refluxo durante 3 horas. A reação foi interrompida adicionando-se água gelada, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (30 mLχ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 30 mL de salmoura satura-da, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelpara produzir o composto do título 3-metóxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano 1d (944 mg, rendimento 88%) como um óleo incolor.MS m/z (ESI) 199,6 [M+1].
Preparação de 5-metóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 1e
3-Metóxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1d (994 mg,5,02 mmols) foi dissolvido na mistura de 30 mL de acetato de etila e 10 mLde água, em seguida ácido etanodióico (632 mg, 5,02 mmols) foi adicionadosob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente até que a cromatografia em camada fina (TLC) mos-trou o material de partida desaparecido, a mistura reacional foi extraída comacetato de etila (30 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 30mL de salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-metóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 1e (610 mg, rendimento 79%) como um óleo ama-relo claro.MS m/z (ESI) 155,1 [M+1J.
Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f
1) Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(2-carbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico
Glicina de N-terc-butiloxicarbonila (5 g, 28,56 mmols) e L-pirrolidina-2-carboxamida (3,25 g, 28,50 mmols) foram dissolvidos em 75 mLde Ν,Ν-dimetilformamida a 0 ,em seguida 1-hidroxibenzotriazol (11,8 g,87,3 mmols) e N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (11,3 g, 59 mmols)e trietilamina (12,1 mL, 87,3 mmols) foram adicionados sob agitação. Naconclusão da adição, a mistura reacional foi naturalmente elevada para tem-peratura ambiente, agitada durante a noite. A mistura resultante foi concen-trada sob pressão reduzida abaixo de 50 , extraída com acetato de etila(200 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmourasaturada, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por recristalização com acetato deetila para produzir o composto do título terc-butil éster de ácido [2-(2-carbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (7,42 g, rendimento 95,8%)como um pó branco.
MS m/z (ESI) 272,1 [M+1].
2) Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f
Em frasco de três gargalos seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio, 286 mL de piridina, terc-butil éster de ácido [2-(2-carbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico (13,5 g, 49,8 mmols) e imidazol (7,11 g, 104,6mmols), foram adicionados em ordem, oxicloreto de fósforo (19 mL, 204,2mmols) foi adicionado a -35 sob agitação. Na conclusão da adição, a mistu-ra reacional foi agitada durante 1 hora a -35 , em seguida naturalmente ele-vados para temperatura ambiente e reagida durante 0,5 hora. Piridina foievaporada, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (200 mL χ
3). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmoura saturada,secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelpara produzir o composto do título terc-butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (10,7 g, rendimento 84,9%) como umpó branco.
MS m/z (ESI) 254,3 [M+1].
Preparação de 1 -[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 1g
Terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (740 mg, 2,92 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometa-no, em seguida ácido trifluoroacético (6,71 mL, 87,6 mmols) foi adicionadoem um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacionalfoi agitada a 0 ,até que a reação foi concluída. Diclorometano e ácido triflu-oroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL demetanol, adicionado em ordem com trietilamina (0,813 mL, 5,844 mmols), 5-metóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 1e (310 mg, 1,948 mmol) e boroidreto detriacetóxi de sódio (1,65 g, 7,792 mmols). Na conclusão da adição, a misturareacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentradasob pressão reduzida, adicionada com 20 mL de solução de carbonato desódio saturada, extraída com diclorometano (20 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 10 mL de salmoura saturada, a fase de diclorome-tano foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para produzir o composto do título 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 1g (200 mg, rendimento25 35,3%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 292,7 [M+1],
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,79 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (m, 2H),3,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,36-1,98 (m, 6H), 1,85 (m, 3H),1,62 (m, 2H), 1,53-1,14 (m, 2H).Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 1
1-[2-(5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 1g (200 mg, 0,687 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, umasolução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL de éter foi adicionada em umbanho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado para produzir ocomposto do título cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 1 (180 mg, rendimento 80%) como um póbranco.
MS m/z (ESI) 292,7 [M+1].
Exemplo 2
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Preparação de 3-etoxil-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 2a
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1 g, 5,4mmols) foi dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano, hidreto de sódio a 50%(521 mg) foi adicionado sob agitação. Na conclusão da adição, a misturareacional foi agitada durante 1 hora, em seguida adicionada com iodeto deetila (0,869 mL, 10,86 mmols) e aquecida em refluxo durante 3 horas. A rea-ção foi interrompida adicionando-se água gelada, a mistura reacional foi ex-traída com acetato de etila (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lava-da com 15 mL de salmoura saturada, a fase de acetato de etila foi secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título 3-etoxil-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 2a(1,15 g, rendimento 100%) como um óleo amarelo claro.MS m/z (ESI) 213,2 [M+1].
Preparação de 5-etóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 2b
3-Etoxil-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 2a (1,15 g, 5,4mmols) foi dissolvido na mistura de 30 mL de acetato de etila e 10 ml_ deágua, em seguida ácido etanodióico (1,368 g, 10,85 mmols) foi adicionadosob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente até que TLC mostrasse o material de partida 2a desa-parecido, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (50 mL χ 3).A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmoura saturada, afase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-etóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 2b (871 mg, rendimento 80%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 169,3 [M+1].
Preparação de 1 -[2-(5-etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2c
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (903 mg, 3,57 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometa-no em um banho de água gelada, ácido trifluoroacético (8,2 mL, 107,1mmols) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agi-tada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido trifIuoro-acético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL de me-tanol, adicionado em ordem com trietilamina (0,993 mL, 7,143 mmols), 5-etóxi-hexaidro-pentalen-2-ona 2b (400 mg, 2,38 mmols) e boroidreto de tria-cetóxi de sódio (2,017 g, 9,52 mmols) em temperatura ambiente. A misturareacional foi concentrada e adicionada com 50 mL de solução de carbonatode sódio saturada, em seguida extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Afase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmoura saturada, a fasede diclorometano foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia de coluna para produzir o composto do título 1-[2-(5-etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2c (182 mg, rendimento30%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 306,5 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,78 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,65 (m, 2H),3,44 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,15 (m, 3H).
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2
1-[2-(5-Etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2c (182 mg, 0,598 mmol) foi disperso em 15 mL de éter, umasolução de ácido clorídrico a 0,5 N em 3 mL de éter foi adicionada em umbanho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado para produzir ocomposto do título cloridrato de 1-[2-(5-etóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 2 (160 mg, rendimento 80%) como um póbranco.
MS m/z (ESI) 306,4 [M+1].
Exemplo 3
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-ildietil-carbamato 3
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
Preparação de 5,5-(etilideno acetal)-octaidro-pentalen-2-ila dietil-carbamato3a
Sob uma atmosfera de argônio, 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1,3 g, 7,065 mmols) foi dissolvido em 18 mL depiridina, em seguida 4-dimetilamino piridina (0,26 g, 2,12 mmols) foi adicio-nado, cloreto de dietilamino formila (2,68 mL, 21,20 mmols) foi adicionadogota a gota sob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiaquecida durante a noite em refluxo. Piridina foi evaporada depois que a re-ação foi concluída, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (50mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmoura satu-rada, o acetato de etila foi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5,5-(etilidenoacetal)-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3a (1,57 g, rendimento 88%)como um óleo amarelo claro.
MS m/z (ESI) 284,3 [M+1].
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3b
5,5-(Etilideno acetal)-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3a(140 mg, 4,947 mmols) foi dissolvido na mistura de 60 mL de acetato de etilae 15 mL de água, em seguida ácido etanodióico (623 mg, 4,947 mmols) foiadicionado sob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente até que TLC mostrasse o material de par-tida 3a desaparecido, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila(60 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmourasaturada, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3b (1,02 g, rendimento 86%) como umpó branco.
MS m/z (ESI) 240,5 [M+1].
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3c
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (530 mg, 2,1 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano,em seguida ácido trifluoroacético (4,8 mL, 63 mmols) foi adicionado sob agi-tação em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura rea-cional foi agitada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano eácido trifluoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em20 mL de metanol, adicionado em ordem com trietilamina (0,88 mL, 6,3mmol), 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3b (500 mg, 2,1 mmols)e boroidreto de triacetóxi de sódio (1,34 g, 6,3 mmol). A mistura reacional foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada e adicionadacom 50 mL de solução de carbonato de sódio saturada, extraída com diclo-rometano (50 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mL desalmoura saturada, o diclorometano foi secado em sulfato de sódio anidroso,filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3c (400 mg, rendimento 50%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 377,2 [M+1],
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 5,07 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,92-3,40 (m,4H), 3,25 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,69 (m,1H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,50-1,23 (m, 2H), 1,11 (m, 6H).Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3
5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3c (200 mg, 0,53 mmol) foi disperso em 15 ml_ de éter,uma solução de 3 mL de ácido clorídrico a 0,5N em éter foi adicionada emum banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado para produziro composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dietil-carbamato 3 (180 mg, rendimento82%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 377,3 [M+1].
Exemplo 4
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4
<formula>formula see original document page 39</formula>
Preparação de 5,5-(etilideno acetal)-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato4a
Sob uma atmosfera de argônio, 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1,3 g, 7,065 mmols) foi dissolvido em 15 mL depiridina, em seguida 4-dimetilamino piridina (0,26 g, 2,120 mmols) foi adicio-nado, cloreto de formila de dimetilamino (1,95 mL, 21,20 mmols) foi adicio-nado gota a gota sob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacionalfoi aquecida durante a noite em refluxo. Piridina foi evaporada depois que areação foi concluída, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (50mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de salmoura satu-rada, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso, fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5,5-(etilideno acetal)-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4a (1,8 g, rendi-mento 67%) como um óleo amarelo claro.MS m/z (ESI) 256,0 [M+1].
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4b
Em um banho de água gelada, 5,5-(etilideno acetal)-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido dimetil-carbâmico 4a (830 mg, 3,255 mmols) foidissolvido na mistura de acetato de etila (60 mL) e água (10 mL), em segui-da ácido etanodióico (410 mg, 3,255 mmols) foi adicionado sob agitação. Naconclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambien-te até que TLC mostrasse o material de partida 4a desaparecido, e a misturareacional foi extraída com acetato de etila (50 mL χ 3). A fase orgânica com-binada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para produzir o composto do título 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il és-ter de ácido dimetil-carbâmico 4b (600 mg, rendimento 87%) como um óleoamarelo claro.
MS m/z (ESI) 212,2 [M+1].
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4c
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (835 mg, 3,3 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano,em seguida ácido trifluoroacético (7,66 mL, 100 mmols) foi adicionado sobagitação em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a misturareacional foi agitada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano eácido trifluoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em30 20 mL de metanol, adicionado em ordem com trietilamina (0,922 mL, 6,6mmols), 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido dimetil-carbâmico 4b(460 mg, 2,2 mmols) e boroidreto de triacetóxi de sódio (1,86 g, 8,8 mmols).A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente, concentrada sobpressão reduzida, adicionada com 20 mL de solução de carbonato de sódiosaturada, extraída com diclorometano (60 mL χ 3). A fase orgânica combi-nada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o diclorometano foi seca-do em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzi-
. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4c (400 mg, rendimento 52%) comoum pó branco.
MS m/z (ESI) 349,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 5,06 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,01-3,37 (m,4H), 2,89 (s, 6H), 2,42 (m, 2H), 2,36-2,05 (m, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,54-1,26(m, 2H).
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4
5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4c (230 mg, 0,661 mmol) foi disperso em 15 mL de éter,em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 4 mL de éter foi adi-cionada sob agitação em um banho de água gelada. O sólido resultante foicentrifugado para produzir o composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il dimetil-carbamato 4(200 mg, rendimento 78,7%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 349,2 [M+1].
Exemplo 5
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5
<formula>formula see original document page 41</formula>Preparação de 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 5a
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (2,0 g,10,87 mmols) foi dissolvido na mistura de 60 mL de acetato de etila e 20 mLde água, em seguida ácido etanodióico (2,739 g, 21,74 mmols) foi adiciona-do. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente até que TLC mostrasse o material de partida 1cdesaparecido, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (60 mLχ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de salmoura satura-da, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 5a (1,12 g, rendimento 75%) como um óleo amare-lo claro.
MS m/z (ESI) 141,3 [M+1].
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il acetato 5b
Em um frasco de três gargalos seco, 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 5a (0,7 mg, 5 mmols) foi dissolvido em piridina (15 mL), emseguida 4-dimetilamino piridina (0,18 g, 1,5 mmol) foi adicionado, anidridoacético (0,94 mL, 10 mL) foi adicionado gota a gota sob agitação. Na conclu-são da adição, a mistura reacional foi aquecida durante a noite em refluxo.Piridina foi evaporada depois que a reação foi concluída, a mistura reacionalfoi extraída com acetato de etila (50 mL χ 3). A fase orgânica combinada foilavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de acetato de etila foi seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o composto do título 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il acetato 5b (480mg, rendimento 53,4%) como um óleo amarelo claro.
MS m/z (ESI) 183,6 [M+1].
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5c
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (1,01 mg, 4,0 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometanoe ácido trifluoroacético (9,2 mL, 120 mmols) em um banho de água gelada.Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 0 até que a rea-ção fosse concluída. Diclorometano e ácido trifluoroacético foram evapora-dos. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL de metanol e adicionado emordem com trietilamina (1,12 mL, 8,0 mmols), 5-oxo-octaidro-pentalen-2-iléster de ácido acético 5b (486 mg, 2,67 mmols) e boroidreto de triacetóxi desódio (1,97 g, 9,34 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente, concentrada e adicionada com 20 mL de solução de carbonato desódio saturada, extraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de diclorome-tano foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para produzir o composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5c (950 mg) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 320,3 [M+1].
Preparação de 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il acetato 5d
5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5c (produto bruto 950 mg) foi dissolvido em diclorometano (30 mL),carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmols), dicarbonato de diterc-butila (1,08g, 5 mmols) foram adicionados em ordem em um banho de água gelada. Naconclusão da adição, a mistura reacional foi agitada até que TLC mostrasseo material de partida 5c desaparecido e adicionada com água para interrom-per a reação, a mistura reacional foi extraída com diclorometano (80 mL χ3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada,o diclorometano foi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il acetato 5d (350 mg, rendimento 36%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 320,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 5,16 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,98-3,37 (m,4H), 2,45 (m, 2H), 2,36-1,94 (m, 12H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,54-1,24(m, 2H).
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5
5-{Terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il acetato 5d (350 mg, 0,835 mmol) foi dispersoem 20 mL de éter, uma solução de ácido clorídrico a 0,5N foi adicionada em4 mL de éter em um banho de água gelada. Depois que TLC mostrou o ma-terial de partida 5d desaparecido, o sólido resultante foi separado por croma-tografia preparativa para produzir o composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il acetato 5 (140mg, rendimento 47%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 320,3 [M+1].
Exemplo 6
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-ila fenil-carbamato 6
<formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6a
Cloreto de tricarbonila (2,97 g, 0,1 mol) foi dissolvido em 20 mLde tolueno, uma solução de amidobenzeno (2,73 mL, 0,3 mol) em 10 mL detolueno foi adicionada gota a gota sob agitação em um banho de água gela-da. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 0,5 horaem temperatura ambiente, durante outras 2 horas a 50°C, em seguida aque-cida em refluxo durante 2 horas e resfriada em temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi filtrada para remover a substância insolúvel.
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1,0 g, 5,4mmols) foi dissolvido em 20 mL de cloreto de etileno em um banho de águagelada, em seguida o isocianato anterior e trimeticlorosilicano (70 ul, 0,55mmol) foram adicionados, em seguida naturalmente elevados para tempera-tura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente, adicionada com água para interromper a reação, com dicloro-metano (30 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 30 mL desalmoura saturada, a fase de diclorometano foi secada em sulfato de sódioanidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A concentração foi adicionada com 20 mL de acetato de etila e 5mL de ácido clorídrico a 2N, agitada durante 1 hora a 35°C e extraída comacetato de etila (30 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 30mL de salmoura saturada, o acetato de etila foi secado em sulfato de sódioanidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto dotítulo 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6a (1,0 g, rendimento 75%)como um pó branco.MS m/z (ESI) 260,4 [M+1].
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (750 mg, 2,96 mmols) foi dissolvido em 20 ml_ de diclorometa-no, em seguida ácido trifluoroacético (6,8 ml_, 90 mmols) foi adicionado sobagitação em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a misturareacional foi agitada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano eácido trifluoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em20 mL de metanol, adicionado em ordem com trietilamina (1,03 mL, 7,1mmols), 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6a (640 mg, 2,47mmols) e boroidreto de triacetóxi de sódio (2,1 g, 9,9 mmols). A mistura rea-cional foi agitada em temperatura ambiente, concentrada e adicionada com20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, extraída com diclorome-tano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de sal-moura saturada, o diclorometano foi secado em sulfato de sódio anidroso,filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il fenil-
carbamato 6b (300 mg, rendimento 30,6%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 397,6 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,55 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,01 (m, 1H),5,32 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,32-3,93 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H),2,40-1,95 (m, 7H), 1,94-1,60 (m, 6H).Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6
5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6b (300 mg, 0,758 mmol) foi disperso em 15 mL de éter,em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL de éter foi adi-cionada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugadopara produzir o composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il fenil-carbamato 6 (200 mg, rendimento61%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 397,3 [M+1].Exemplo 7
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7
<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-ila isopropil-carbamato 7a
Cloreto de tricarbonila (2,97 g, 0,1 mol) foi dissolvido em 20 mLde tolueno, em seguida uma solução de isopropilamina (2,6 mL, 30 mmols)em 10 mL de tolueno foi adicionada gota a gota em um banho de água gela-da. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 0,5 horaem temperatura ambiente, durante outras 2 horas a 50°C, em seguida aque-cida em refluxo durante 2 horas e resfriada em temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi filtrada para remover a substância insolúvel.
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.OJoctano 1c (1,0 g, 5,4mmols) foi dissolvido em cloreto de etileno (20 mL) em um banho de águagelada, o isocianato anterior e trimeticlorosilicano (70 ul, 0,55 mmol) foi adi-cionado, em seguida naturalmente elevados para temperatura ambiente. Naconclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noite em tem-peratura ambiente e adicionada com água para interromper a reação, a mis-tura reacional foi extraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o diclorometano foisecado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão re-duzida.
A concentração foi adicionada com 20 mL de acetato de etila e 5mL de ácido clorídrico a 2N, agitada durante 1 hora a 35°C e extraída comacetato de etila (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15mL de salmoura saturada, a fase de etila foi secada em sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título5-oxo-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7a (1,01 g, rendimento81,8%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 226,2 [M+1],
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (843 mg, 3,33 mmols) foi dissolvido em 30 mL de diclorometa-no, em seguida ácido trifluoroacético (7,66 mL, 100 mmols) foi adicionadoem um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacionalfoi agitada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácidotrifluoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mLde metanol e adicionado em ordem com trietilamina (1,3 mL, 9,6 mmols), 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido isopropil-carbâmico 7a (500 mg,2,22 mmols) e boroidreto de triacetóxi de sódio (2,2 g, 10 mmols). A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente, concentrada sob pressãoreduzida e adicionada com 20 mL de solução de carbonato de sódio satura-da, em seguida extraída com diclorometano (60 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de dicloreme-tano foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para produzir o composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-ila isopropil-carbamato 7b (1,9 g)como um pó branco, o produto bruto foi diretamente utilizado na outra rea-ção.
MS m/z (ESI) 363,5 [M+1].
Preparação de 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7c
5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7b (1,9 g, 2,22 mmols) foi dissolvido em diclorometano(30 mL), em seguida carbonato de potássio (1,53 g, 11,1 mmol), dicarbonatode diterc-butila (1,21 g, 5,35 mmols) foram adicionados em ordem em umbanho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente até que o material de partida 7b desapare-cesse, e adicionada com água para interromper a reação, a mistura reacio-nal foi extraída com diclorometano (60 mL χ 3). A fase orgânica combinadafoi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o diclorometano foi secado emsulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7c (630 mg, rendimen-to 61,2%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 463,3 [M+1],
¹H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5,15 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,01 (m, 2H),3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,38-2,00 (m, 6H), 1,98-1,60 (m,6H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (m, 6H).
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7
Em um frasco de três gargalos seco, foi adicionado 30 ml de di-clorometano, 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7c (360 mg, 0,779 mmol)foi disperso em 15 mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a0,5N em 3 mL de éter foi adicionada em um banho de água gelada. Depoisque o material de partida 7c desapareceu, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna, paraproduzir o composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il isopropil-carbamato 7 (150 mg, rendimento66%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 363,1 [M+1].
Exemplo 8
Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparação de 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8a
Cloreto de tricarbonila (2,97 g, 0,1 mol) foi dissolvido em tolueno(20 mL), em seguida uma solução de terc-butilamina (3,16 mL, 30 mmols)em tolueno (10 mL) foi adicionada gota a gota em um banho de água gelada.Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 0,5 hora emtemperatura ambiente, durante outras 2 horas a 50°C, em seguida aquecidaem refluxo durante 2 horas e resfriada em temperatura ambiente. A misturareacional foi filtrada para remover a substância insolúvel.
3-Hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (1,0 g, 5,4mmols) foi dissolvido em cloreto de etileno (20 mL), e o isocianato anterior etrimeticlorosilicano (70 ul, 0,55 mmol) foram adicionados em um banho deágua gelada, em seguida naturalmente elevados para temperatura ambiente.Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente e adicionada com água para interromper a reação, amistura reacional foi extraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgâni-ca combinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o diclorometanofoi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressãoreduzida.
A concentração foi adicionada com 10 mL de acetato de etila e 5mL de ácido clorídrico a 2N, agitada durante 1 hora a 35°C, e extraída comacetato de etila (60 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15mL de salmoura saturada, o acetato de etila foi secado em sulfato de sódioanidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto dotítulo 5-oxo-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8a (1,03 g, rendimento79,4%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 240,2 [M+1].
Preparação de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (794 mg, 3,318 mmols) foi dissolvido em 30 mL de diclorome-tano, em seguida ácido trifiuoroacético (7,2 mL, 94,18 mmol) foi adicionadoem um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacionalfoi agitada a 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácidotrifiuoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mLde metanol e adicionado em ordem com trietilamina (0,87 mL, 6,276 mmols),5-oxo-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8a (500 mg, 2,092 mmols) eboroidreto de triacetóxi de sódio (1,744 g, 8,368 mmols). A mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida eadicionada com 20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, extraídacom diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com15 mL de salmoura saturada, a fase de diclorometano foi secada em sulfatode sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produziro composto do título 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8b (1,5 g) como um pó branco, o produtobruto foi diretamente utilizado na outra reação.MS m/z (ESI) 377,3 [M+1],
Preparação de 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8c 5-[2-(2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8b (1,5 g, 2,09 mmols) foi dissolvido em 30 mL de di-clorometano, carbonato de potássio (1,44 g, 10,46 mmols), dicarbonato dediterc-butila (1,14 g, 5,23 mmols) foram adicionados em ordem em um banhode água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada atéque o material de partida 8b desaparecesse, em seguida adicionada comágua para interromper a reação, a mistura reacional foi extraída com diclo-rometano (60 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL desalmoura saturada, o diclorometano foi secado em sulfato de sódio anidroso,filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8c (280 mg, rendimento 28,1%) como umpó branco.
MS m/z (ESI) 477,1 [M+1]. Preparação de cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8
Em um frasco de três gargalos seco, foi adicionado 30 ml de di-clorometano, 5-{terc-butoxicarbonil-[2-(2 -ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amina}-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8c (210 mg, 0,441 mmol) foi disperso em 15 mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a0,5N em 3 mL de éter foi adicionada em um banho de água gelada. Depoisque o material de partida 8c desapareceu, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna paraproduzir o composto do título cloridrato de 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-octaidro-pentalen-2-il terc-butil-carbamato 8 (100 mg, rendimento55%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 377,5 [M+1],1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 5,11 (m, 1 Η), 4,76 (m, 1Η), 3,64 (m, 2Η),2,44 (m, 2Η), 2,33-2,09 (m, 8Η), 2,06 (m, 2Η), 1,74-1,64 (m, 5Η), 1,47 (s,9Η), 1,33 (m, 9Η).
Exemplo 9
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-pirrolidina-2-carbonitrila 9
<formula>formula see original document page 53</formula>
Preparação de 5-etil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 9a
Magnésio (243 mg, 10 mmols) foi adicionado a 20 mL de éter eligeiramente aquecido. A mistura foi adicionada com iodo em quantidadecatalítica e brometo de etila gota a gota (0,75 mL, 10 mmols) ao mesmotempo que mantendo o sistema de reação ligeiramente em ebulição durante1 hora. A mistura reacional foi adicionada gota a gota com uma solução de7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (0,8 g, 4,4 mmols) em 5mL de éter e em seguida agitada durante 2 horas, adicionada com 10 mL deácido clorídrico a 2N para interromper a reação por outras 2 horas de agita-ção, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (30 mLχ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 30 mL de salmoura satura-da, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-etil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 9a (420 mg, rendimento 57%) como um óleoamarelo claro.
MS m/z (ESI) 169,2 [M+1].
Preparação de 1 -[2-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2- carbonitrila 9b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (949 mg, 3,75 mmols) foi dissolvido em 30 ml_ de diclorometa-no, ácido trifluoroacético (8,62 ml_, 112,5 mmols) foi adicionado em um ba-nho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitadaa 0 até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido trifluoroacéti-co foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 ml_ de metanol eadicionado em ordem com trietilamina (1,04 mL, 7,5 mmols), 5-etil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 9a (420 mg, 2,5 mmols) e boroidreto de triacetóxide sódio (2,385 g, 11,25 mmols). A mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e adicionada com 20 mLde solução de carbonato de sódio saturada, em seguida extraída com diclo-rometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL desalmoura saturada, a fase de diclorometano foi secada em sulfato de sódioanidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o com-posto do título 1 -[2-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 9b (700 mg) como um pó branco, o produto bruto foidiretamente utilizado na outra reação.MS m/z (ESI) 306,4 [M+1].
Preparação de terc-butil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-carbamato 9c
1-[2-(5-Etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2- carbonitrila 9b (700 mg, 2,5 mmols) foi dissolvido em 30 mL dediclorometano, em seguida carbonato de potássio (1,09 g, 6,25 mmols), di-carbonato de diterc-butila (1,38 g, 12,5 mmols) foram adicionados em ordemem um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional30 foi agitada em temperatura ambiente até que o material de partida 9b desa-parecesse, em seguida adicionada com água para interromper a reação, amistura reacional foi extraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgâni-ca combinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de diclo-rometano foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para produzir o composto do título terc-butil-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-carbamato 9c (355 mg,rendimento 35%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 406,2 [M+1],
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,78 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 3H), 2,48 (m,2H), 2,34-2,08 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,68-1,39 (m, 17H), 0,93 (m, 3H).
Preparação de 1-[2-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-pirrolidina-2-carbonitrilaidrocloreto 9
Em um frasco de três gargalos seco, 10 ml de diclorometanoforam adicionados, terc-butil-[2-(2- ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-carbamato 9c (200 mg, 0,4938 mmol) foi dis-perso em 15 mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5Nem 3 mL de éter foi adicionada em um banho de água gelada. Depois que omaterial de partida 9c desapareceu, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna para produziro composto do título 1-[2-(5-etil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-1-20 hidróxi-etil]-pirrolidina-2-carbonitrilaidrocloreto 9 (100 mg, rendimento 59,5%)como um pó branco.
MS m/z (ESI) 306,5 [M+1].
Exemplo 10
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 10
<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>
5-butil-5-hidróxi-tetraidro-pentalen-2-ona 10a
Em um frasco de três gargalos seco, cloreto de butil-magnésio(2N em tetraidrofurano, 4,8 mL) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL), emseguida uma solução de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b(1,46 g, 8 mmols) em 10 mL de tetraidrofurano, foi adicionada gota a gotaem um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacionalfoi agitada durante 2 horas, em seguida adicionada com 2 mL de ácido clorí-drico a 2N para interromper a reação durante outras 2 horas de agitação, eextraída com acetato de etila (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foilavada com salmoura saturada (15 mL χ 1), a fase de acetato de etila foi se-cada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o composto do título 5-butil-5-hidróxi-tetraidro-pentalen-2-ona 10a(620 mg, rendimento 35%) como um óleo amarelo claro.
MS m/z (ESI) 197,2 [M+1].
Preparação de 1 -(2-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila 10b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (1,20 g, 4,7 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano,em seguida ácido trifluoroacético (10,8 mL, 141 mmols) foi adicionado emum banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiagitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido triflu-oroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL demetanol e adicionado em ordem com trietilamina (1,32 mL, 9,5 mmols), 5-butil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 10a (620 mg, 3,16 mmols) e boroi-dreto de triacetóxi de sódio (3,0 g, 14,2 mmols). A mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e adicio-nada com 20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, em seguidaextraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi la-vada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de dicloromatinafoi secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara produzir 1 -(2-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila 10b (1,0 g) como um óleo amarelo claro, o produtobruto foi diretamente utilizado na outra reação.MS m/z (ESI) 334,5 [M+1].1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 4,61 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,34 (m,3H), 2,90 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,70 (m, 2H),1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 0,76 (m, 3H).Preparação de terc-butil-(5-Butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-carbamato 10c
1 -[2-(5-Butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 10b (900 mg, 2,7 mmol) foi dissolvido em 20 mL dediclorometano, em seguida carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmols), dicar-bonato de diterc-butila (1,08 g, 5 mmols) foram adicionados em ordem emum banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiagitada até que o material de partida 10b desaparecesse, em seguida adi-cionada com água para interromper a reação, a mistura reacional foi extraídacom diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com15 mL de salmoura saturada, a fase de dicloremetano foi secada em sulfatode sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o compos-to do título terc-butil-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbamato 10c (350 mg, rendimento 30%) como umpó branco.
MS m/z (ESI) 434,3 [M+1].
Preparação de 1-[2-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilaidrocloreto 10
Em um frasco de três gargalos seco, 10 ml de diclorometanoforam adicionados, terc-butil-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-il)-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbamato 10c (200 mg, 0,462 mmol) foi dis-perso em 15 mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5Nem 3 mL de éter foi adicionada em um banho de água gelada. Depois que omaterial de partida 10c desapareceu, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna para produziro composto do título 1-[2-(5-butil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilaidrocloreto 10 (75 mg, rendimento 44%) comoum pó branco.MS m/z (ESI) 334,2 [M+1],Exemplo 11
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-isopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 11
<formula>formula see original document page 58</formula>
Preparação de 5-hidróxi-5-isopropil-hexaidro-pentalen-2-ona 11a
Magnésio (4,92 g, 40 mmols) foi adicionado a 10 mL de éter eligeiramente aquecido. A mistura foi agitada e adicionada com iodo em quan-tidade catalítica e 2-bromo propano gota a gota (40 mL, 40 mmols), ao mes-mo tempo que mantendo o sistema de reação ligeiramente em ebulição du-rante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada gota a gota com uma solu-ção de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (1,82 g, 10 mmols)em 10 mL de éter e em seguida agitada durante 2 horas, adicionada com 2mL de ácido clorídrico a 2N para interromper a reação durante outras 2 ho-ras de agitação, e extraída com acetato de etiía (80 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para produzir o composto do título 5-hidróxi-5-isopropil-hexaidro-pentalen-2-ona 11a (270 mg, rendimento 15%) como um óleo amarelo claro.MS m/z (ESI) 282,2 [M+1].
Preparação de 1-[2-(5-isopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 11b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (562 mg, 2,22 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometa-no, em seguida ácido trifluoroacético (5,12 mL, 66,8 mmol) foi adicionado emum banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiagitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido triflu-oroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL demetanol e adicionado em ordem com trietilamina (0,62 mL, 4,44 mmols), 5-hidróxi-5-isopropi!-hexaidro-pentalen-2-ona 11a (270 mg, 1,48 mmol) e bo-roidreto de triacetóxi de sódio (1,41 g, 6,66 mmols). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e adi-cionada com 20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, em seguidaextraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi la-vada com 15 mL de salmoura saturada, o diclorometano foi secado em sulfa-to de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o com-posto do título 1 -(2-(5-isopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ílamino)-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila 11b (90 mg, rendimento 20%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 320,4 [M+1 ].
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-isopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 111-[2-(5-lsopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 11a (90 mg, 0,282 mmol) foi disperso em 10mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL deéter foi adicionada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi cen-trifugado para produzir o composto do título cloridrato de 1-(2-(5-isopropil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila 11 (80 mg,rendimento 80%) como um pó amarelo claro.MS m/z (ESI) 320,5 [M+1],Exemplo 12
Preparação de cloridrato de 1-{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-
Preparação de 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 12a
Magnésio (486 mg, 20 mmols) foi adicionado a 20 mL de éter eligeiramente aquecido. A mistura foi agitada e adicionada com iodo em quan-tidade catalítica e 1-bromo-4-flúor-benzeno gota a gota (2,4 mL, 22 mmol) aomesmo tempo que mantendo o sistema de reação ligeiramente em ebuliçãodurante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada gota a gota com uma so-lução de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (1,19 g, 6,54mmols) em 10 mL de éter e em seguida agitada durante 2 horas, adicionadacom 2 mL de ácido clorídrico a 2N para interromper a reação durante outras2 horas de agitação e extraída com acetato de etila (80 mL χ 3). A fase or-gânica combinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase deacetato de etila foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido na mistura de 30 mL de dicloro-metano, 10 mL de água, ácido etanodióico (1,18 g, 9,35 mL) e em seguidafoi agitado durante a noite. A mistura reacional foi extraída com acetato deetila (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de sal-moura saturada, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódioanidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto dotítulo 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 12a (900 mg, rendi-mento 60%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 235,3 [M+1],
Preparação de 1 -{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila 12b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (680 mg, 2,69 mmols) foi dissolvido em 30 mL, em seguidaácido trifluoroacético (6,18 mL, 80,7 mmols) foi adicionado em um banho deágua gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido trifluoroacético fo-ram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL de metanol e adi-cionado em ordem com trietilamina (0,747 mL, 5,37 mmols), 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 12a (420 mg, 1,79 mmol) e boroidreto detriacetóxi de sódio (1,71 g, 8,06 mmols). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e adicionada com20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, em seguida extraída comdiclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mLde salmoura saturada, a fase de dicloremetano foi secada em sulfato de só-dio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o compostodo título 1 -(2-(5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila 12b (110 mg, rendimento 16,6%) como um pó bran-co.
MS m/z (ESI) 372,3 [M+1J.
1H RMN (400 MHZ, CDCI3) δ (ppm) 7,44 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,75 (m, 1H),3,64-3,22 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,36-2,04 (m, 8H), 1,82 (m,
Preparação de cloridrato de 1 -{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila 12
acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila 12b (110 mg, 0,296 mmol) foi disperso em 10mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL deéter foi adicionada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi cen-trifugado para produzir o composto do título cloridrato de 1-{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil)- pirrolidina-2-carbonitrila12 (100 mg, rendimento 83%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 372,4 [M+1],Exemplo 13Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-cicloexil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 13
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparação de 5-cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 13aMagnésio (486 mg, 20 mmols) foi adicionado a 10 mL de éter eligeiramente aquecido. A mistura foi agitada e adicionada com iodo em quan-tidade catalítica e 1-cloro-hexano gota a gota (2,48 mL, 21 mmol) ao mesmotempo que mantendo o sistema de reação ligeiramente em ebulição durante1 hora. A mistura reacional foi adicionada gota a gota com uma solução de7,7 -(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (0,546 g, 3 mmols) em 10mL de éter e em seguida foi agitada durante 2 horas, adicionada com 2 mLde ácido clorídrico a 2N para interromper a reação durante outras 2 horas deagitação e extraída com acetato de etila (80 mL χ 3). A fase orgânica combi-nada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de acetato de etilafoi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido na mistura de 10 mL de acetato de etila, 5mL de água, ácido etanodióico (189 mg, 1,5 mmol) e em seguida agitadadurante 6 horas a 40°C. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila(80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de salmourasaturada, a fase de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidroso,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título 5-cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 13a (110 mg, rendimento 54%)como um pó amarelo claro.MS m/z (ESI) 223,1 [M+1].Preparação de 1 -[2-(5-cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 13b
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (479 mg, 1,89 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano,em seguida ácido trifluoroacético (4,34 mL, 56,7 mmol) foi adicionado em umbanho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agi-tada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido trifluoro-acético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 20 mL de me-tanol, adicionado em ordem com trietilamina (0,66 mL, 4,74 mmols), 5-cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 13a (350 mg, 1,58 mmol) e boroi-dreto de triacetóxi de sódio (0,51 g, 7,11 mmols). A mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, adicio-nada com 20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, é extraída comdiclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mLde salmoura saturada, a fase de diclorometano foi secada em sulfato de só-dio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o compostodo título 1 -[2-(5-cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil)-pirrolidina-2- carbonitrila 13b (90 mg, rendimento 16,0%) como um pó bran-co.
MS m/z (ESI) 360,3 [M+1].
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-cicloexil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 13
pirrolidina-2-carbonitrila 13b (90 mg, 0,28 mmol) foi disperso em 10 mL deéter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL de éter foiadicionada em um banho de água gelada. A mistura reacional foi evaporadapara produzir o composto do título cloridrato de 1-[2-(5-cicloexil-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 13 (80 mg, ren-dimento 80%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 360,2 [M+1].
Exemplo 14
Preparação de cloridrato de 3-{2-[5-(4-Flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila 141-[2-(5-Cicloexil-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-
<formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>
Preparação de 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 14a
Magnésio (486 mg, 20 mmols) foi adicionado a 20 mL de éter eligeiramente aquecido. A mistura foi agitada e adicionada com iodo em quan-tidade catalítica e 1-bromo-4-flúor-benzeno gota a gota (2,1 mL, 22 mmols) ao mesmo tempo que mantendo o sistema de reação ligeiramente em ebuli-ção durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada gota a gota com umasolução de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona 1b (1,19 g, 6,54mmols) em 10 mL de éter e em seguida foi agitada durante 2 horas, adicio-nada com 2 mL de ácido clorídrico a 2N para interromper a reação durante outras 2 horas de agitação, e extraído com acetato de etila (80 mL χ 3). Afase orgânica combinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o ace-tato de etila foi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel para produzir o composto do título 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi- hexaidro-pentalen-2-ona 14a (900 mg, rendimento 60%) como um pó bran-co.
MS m/z (ESI) 235,3 [M+1],
Preparação de terc-butil-[2-(4-carbamoil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato14b
N-terc-Butilcarbonil-glicina (0,75 g, 4,31 mmols) e R-tiazolidina-4-carboxamida (1,05 g, 4,31 mmols) foram dissolvidos em 75 mL de acetoni-trilo a 0°C, em seguida 1-hidroxibenzotriazol (1,74 g, 12,93 mmols), N-etil-N-(dimetilaminopropano)-carbodiimida (1,65 g, 8,62 mmols) e trietilamina (1,8mL, 12,93 mmols) foram adicionados sob agitação. Na conclusão da adição,a mistura reacional foi elevada em temperatura ambiente naturalmente eagitada durante 3 horas. Depois que a TLC mostrou o material de partidadesaparecido, o acenitrilo redundante foi removido, e a mistura reacional foiextraída com acetato de etila (100 mL χ 3). A fase orgânica combinada foilavada com 25 mL de salmoura saturada, secada em sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do títuloterc-butil-[2-(4-carbamoil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato 14b (1,15 g,rendimento 92,7%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 290,1 [M+1],
Preparação de terc-butil-[2-(4-cinao-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato 14cEm um frasco de três gargalos seco sob uma atmosfera de ni- trogênio, 20 mL de piridina, terc-butil-[2-(4-carbamoil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato 14b (1,15 g, 3,98 mmols), imidazol (0,57 g, 8,36 mmols) fo-ram adicionados em ordem ao mesmo tempo que mantendo o sistema dereação a -35 oxicloreto de fósforo (1,52 mL, 16,32 mmols) foi adicionadogota a gota sob agitação durante 1 hora a -35 .A mistura reacional foi ele-vada em temperatura ambiente naturalmente, piridina abundante foi evapo-rada, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (100 mL χ 3). Afase orgânica combinada foi lavada com 25 mL de salmoura saturada, seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o composto do título terc-butil-[2-(4-ciano-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato 14c (0,811 g, rendimento 75%) como um pó branco.MS m/z (ESI) 272,3 [M+1].
Preparação de 3-{2- [5-(4-Flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidr-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila 14d
Terc-butil-[2-(4-cinao-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-carbamato 14c(698 mg, 2,58 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, em seguidaácido trifluoroacético (5,93 mL, 77,4 mmols) foi adicionado em um banho deágua gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido trifluoroacético fo-ram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 15 mL de metanol e adi-cionado em ordem com trietilamina (1,04 mL, 7,5 mmols), 5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 14a (600 mg, 2,5 mmols) e boroidreto detriacetóxi de sódio (2,38 g, 11,25 mmols). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e adicionada com20 mL de solução de carbonato de sódio saturada, em seguida extraída comdiclorometano (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com 15 mLde salmoura saturada, o diclorometano foi secado em sulfato de sódio ani-droso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título3-{2- [5-(4-Flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila 14d (80 mg, rendimento 19,6%) como um pó amare-;o claro.
MS m/z (ESI) 390,3 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,35 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,62 (m,1H), 4,39 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 3,10 (m, 1H),2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,00-1,72 (m, 5H).
Preparação de Cloridrato de 3-{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila 14
3-{2-[5-(4-Flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila 14d (80 mg, 0,206 mmol) foi disperso em 10mL de éter, em seguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL deéter foram adicionados em um banho de água gelada. A mistura reacional foievaporada para produzir o composto do título Cloridrato de 3-{2-[5-(4-flúor-fenil)-5-hidróxi-octaidro-pentalen-2-ilamino]-acetil}-tiazolidina-2-carbonitrila14 (80 mg, rendimento 91%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 390,2 [M+1].
Exemplo 15
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15<formula>formula see original document page 68</formula>
Preparação de 1 -[2-(5-oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15a
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico (1,83 g, 7,246 mmols) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano,em seguida ácido trifluoroacético (16,65 mL, 217,4 mmols) foi adicionado emum banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacional foiagitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e ácido triflu-oroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 40 mL demetanol e adicionado em ordem com trietilamina (3,024 mL, 21,74 mmols),tetraidro-pentaleno-2,5-diona 1a (1 g, 7,246 mmols) e boroidreto de triacetóxide sódio (6,142 g, 28,98 mmols). A mistura reacional foi agitada durante anoite em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e adicio-nada com 10 mL de solução de carbonato de sódio saturada, em seguidaextraída com diclorometano (80 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi Ia-vada com 15 mL de salmoura saturada, a fase de diclorometano foi secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título 1-[2-(5-oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15a (100 mg, rendimento 5%) como um pó branco.
MS m/z (ESI) 276,6 [M+1].1H RMN (400 MHzrCDCI3) δ (ppm) 4,69 (m, 1 Η), 3,52 (m, 1 Η), 3,36 (m, 1Η),3,16 (m, 1 Η), 2,66 (m, 2Η), 2,44 (m, 3Η), 2,24-1,98 (m, 8Η), 1,25 (m, 3Η).Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15
1-[2-(5-Oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15a (100 mg, 0,364 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, emseguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 2 mL de éter foi adicio-nada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado paraproduzir o composto do título cloridrato de 1-[2-(5-oxo-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 15 (80 mg, rendimento 70,1%) comoum pó branco.
MS m/z (ESI) 276,2 [M+1],
Exemplo 16
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 16
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparação de 1 -[2-(5-hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 16a
terc-Butil éster de ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1f (903 mg, 3,571 mmols) foi dissolvido em 40 mL de diclorome-tano, em seguida ácido trifluoroacético (8,2 mL, 107,14 mmols) foi adiciona-do em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistura reacio-nal foi agitada a 0 ,até que a reação fosse concluída. Diclorometano e áci-do trifluoroacético foram evaporados. O resíduo acima foi dissolvido em 50mL de metanol e adicionado em ordem com trietilamina (1,49 mL, 10,714mmols), 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona 5a (0,5 g, 3,571 mmols) e boroi-dreto de triacetóxi de sódio (3,02 g, 14,285 mmols). A mistura reacional foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada sob pressãoreduzida e adicionada com 20 mL de solução de carbonato de sódio satura-da, em seguida extraída com acetato de etila (80 mL χ 3). A fase orgânicacombinada foi lavada com 15 mL de salmoura saturada, o acetato de etila foisecado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelpara produzir o composto do título 1-[2-(5-hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 16a (200 mg, rendimento 20,4%) comoum pó branco.
MS m/z (ESI) 278,5 [M+1].
1H RMN (400 MHZ1 CDCI3) δ (ppm) 4,49 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,36 (m, 2H),3,20 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 1,79 (m,2H), 1,31 (m, 3H), 1,05 (m, 2H).
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino) ace-til]pirrolidina-2-carbonitrila 16
1-[2-(5-Hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila 16a (192 mg, 0,686 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, emseguida uma solução de ácido clorídrico a 0,5N em 3 mL de éter foi adicio-nada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado paraproduzir o composto do título cloridrato de 1-(2-(5-hidroxil-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila 16 (80 mg, rendimento 40%) comoum pó branco.
MS m/z (ESI) 278,2 [M+1],
Exemplo 17
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila<formula>formula see original document page 71</formula>
Preparação de 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-benzoato 17a
Uma solução de ácido benzóico (2,68 g, 22 mmols) e azodicar-boxilato de dietila (3,828 g, 22 mmols) em 4 ml_ de éter, foi adicionada comuma solução de 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 1c (3,68 g,20 mmols) e trifenilfosfina (5,786 g, 22 mmols) em 50 mL de éter. Na conclu-são da adição, a mistura reacional foi agitada durante 14 horas em tempera-tura ambiente, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel para produzir o composto do título 7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano-3-benzoato 17a (2,9 g, rendimento 50%) como umóleo incolor.
Preparação de 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 17b
7,7-(Etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-benzoato 17a (2,9 g,10,0 mmols) e hidróxido de potássio (3,2 g, 22 mmols) foram dissolvidos emuma mistura de 73 mL de metanol e 37 mL de água, a mistura reacional foiagitada durante 2 horas a 40°C. A mistura reacional foi extraída com éteracético (50 mL χ 4). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato desódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 17b (1,7g, rendimento 93%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESI) 185,5 [M+1].
Preparação de 3-metóxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 17c3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 17b (0,86 g,4,67 mmols) foi dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano, em seguida hidretode sódio (0,45 g, 9,34 mmols) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mis-tura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, adicio-nada com iodeto de metila (1,162 mL, 18,69 mmols) e aquecida em refluxodurante 2 horas, resfriada e adicionada com água (10 mL) para interrompera reação, extraída com acetato de etila (50 mL χ 4). A fase orgânica combi-nada foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para produzir o composto do título 3-metóxi-7,7-(etilidenoacetal)biciclo[3.3.0]octano 17c para a próxima etapa.
Preparação de 5-metóxi-hexaidropentalen-2-ona 17d
3-Metóxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano 17c (920 mg,4,67 mmols) foi dissolvido na mistura de 50 mL de acetato de etila e 25 mLde água, em seguida ácido etanodióico (1,134 g, 9 mmols) foi adicionadosob agitação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente, adicionada com 50 mL de água, extraí-da com acetato de etila (50 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara produzir o composto do título 5-metóxi-hexaidropentalen-2-ona 17d(0,65 g) como um óleo incolor.MS m/z (ESI) 157,3 [M+1],
Preparação de 1 -[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 17e
5-Metóxi-hexaidropentalen-2-ona 17d (308 mg, 2 mmols) foi dis-solvido em 50 mL de tetraidrofurano, em seguida cloridrato de 1-(2-amina-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila (630 mg, 3,32 mmols) foi adicionado. A mistu-ra reacional foi agitada durante 0,5 hora, e em seguida adicionada com sul-fato de sódio (5 g), boroidreto de triacetóxi de sódio (1,4 g, 6,6 mmols). Naconclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 3 horas emtemperatura ambiente, adicionada com 20 mL de solução de carbonato desódio saturada, extraída com acetato de etila (50 mL χ 5), extraída com di-clorometano (50 mL χ 10). A fase orgânica combinada foi lavada com 50 mLde salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel para produzir o composto do título 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 17e (250 mg,rendimento 43%) como um óleo incolor.MS m/z (ESI) 320,3 [M+1].
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 17
1 -[2-(5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 17e (250 mg, 0,313 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, emseguida uma solução de 2 mL de ácido clorídrico a 0,5N em éter foi adicio-nada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado paraproduzir o composto do título cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 17 (250 mg, rendimento 76,3%)como um pó branco.MS m/z (ESI) 292,6 [M+1].Exemplo 18
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil)]pirrolidina-2-carbonitrila 18
<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula>
Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 18a
5-Metóxi-hexaidropentalen-2-ona 17d (2,5 g, 7,12 mmols) foidissolvido em 50 mL de metanol, em seguida boroidreto de sódio (0,537 g,14,2 mmols) foi adicionado em um banho de água gelada. Na conclusão daadição, a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, e em seguidaadicionada com 10 mL de água e acetona em pequeno volume (2 mL) paraintèrromper a reação, concentrada sob pressão reduzida, extraída com éteracético (50 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato desódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 18a (1,46 g) como umóleo incolor a ser utilizado diretamente na outra reação.
Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido metanossulfô-nico 18b
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 18a (1,47 g, 7,0 mmols) foi dis-solvido em 50 mL de diclorometano, e trietilamina (1,95 ml, 14,0 mmols) foiadicionada, em seguida cloreto de metanossulfonila (0,7 ml, 9,1 mmols) foiadicionado em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mistu-ra reacional foi agitada durante a noite, adicionada com 50 mL de água, ex-traída com diclormetano (50 mL χ 4). A fase orgânica combinada foi secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido metanos-sulfônico 18b (1,13 g, rendimento 69,0%) como um óleo incolor.Preparação de grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 18c
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido metanossulfônico18b (1,13 g, 4,82 mmols), azida de sódio (0,313 g, 4,82 mmols) foram dis-solvidos em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida sob uma atmosfera de argônio,a mistura reacional foi aquecida a 65 durante a noite. A mistura resultantefoi resfriada, concentrada, adicionada com 50 mL de água, em seguida ex-traída com acetato de etila (50 mL χ 4). A fase orgânica combinada foi seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 18c (500 mg, ren-dimento 57%) como um óleo incolor.Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 18d
O grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 18c (0,15 g,0,83 mmol) foi dissolvido em 50 mL de metanol, Pd-C (0,05 g) e clorofórmio(0,1 ml) foram adicionados. Na conclusão da adição, a mistura reacional foihidrogenada durante 3 horas sob 0,3Mpa em temperatura ambiente, filtradae lavada com metanol (10 mL χ 5). O filtrado foi evaporado para produzir ocomposto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 18d (0,16 g) a serutilizado diretamente na próxima etapa.
MS m/z (ESI) 156,5 [M+1],
Preparação de 1 -[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 18e
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 18d (0,16 g, 0,83 mmol), 1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila (143 mg, 0,83 mmol) [J. Med. Chem.2002 45(12), 2362-2365], carbonato de potássio (0,230 g, 1,66 mmol) e iode-to de potássio em quantidade catalítica foram dissolvidos em 100 mL de ace-tonitrilo. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante anoite em temperatura ambiente, adicionada com 20 mL de água, ajustadaem pH >10 com solução de hidróxido de sódio de 1N e extraída com acetatode etila (50 ml χ 8) ao mesmo tempo que mantendo o pH >10 em fase aquo-sa. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 mL),secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelpara produzir o composto do título 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 18e (0,142 g) como um óleo incolor aser utilizado diretamente na outra etapa.MS m/z (ESI) 292,6 [M+1].
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 18
1 -[2-(5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 18e (142 mg, 0,487 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, emseguida uma solução de 2 mL de ácido clorídrico a 0,5N em éter, foi adicio-nada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado paraproduzir o composto do título cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 18 (142 mg, rendimento 89%) como um pó branco.
Exemplo 19
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19
<formula>formula see original document page 76</formula>Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 19a
5-Metóxi-hexaidropentalen-2-ona 1e (2,5 g, 7,12 mmols) foi dis-solvido em 50 mL de metanol, em seguida boroidreto de sódio (0,537 g, 14,2mmols) foi adicionado em um banho de água gelada. Na conclusão da adi-ção, a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em seguida adicio-nada com 10 mL de água e acetona em pequeno volume (2 mL) para inter-romper a reação, concentrada sob pressão reduzida, extraída com éter acé-tico (50 mL χ 3). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódioanidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o com-posto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 19a (1,46 g) como um óleoincolor ser utilizado diretamente na outra reação.
Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido metanossulfô-nico 19b
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ol 19a (1,46 g, 7,12 mmols) foi dis-solvido em 50 mL de diclorometano, e trietilamina (1,98 ml, 14,2 mmols) foiadicionada, em seguida cloreto de metanossulfonila (0,66 ml, 8,54 mmols)foi adicionado em um banho de água gelada. Na conclusão da adição, a mis-tura reacional foi agitada durante a noite, adicionada com 50 mL de água,extraída com diclormetano (50 mL χ 4). A fase orgânica combinada foi seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzi-da, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproduzir o composto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácidometanossulfônico 19b (1,47 g, rendimento 88,1%) como um óleo incolor.Preparação de grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 19c
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-il éster de ácido metanossulfônico19b (1,47 g, 6,27 mmols), azida de sódio (0,408 g, 6,27 mmols) foram dis-solvidos em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida sob uma atmosfera de argônio,a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante a noite. A mistura resultantefoi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL deágua e extraída com acetato de etila (50 mL χ 4). A fase orgânica combina-da foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 19c (540 mg, rendimento 48%) como um óleo incolor.Preparação de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 19d
Grupo azida de 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ila 19c (0,52 g,2,87 mmols) foi disperso em 20 mL de metanol, em seguida Pd-C (0,25 g) foiadicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi hidrogênioadadurante 3 horas sob 0,3Mpa em temperatura ambiente, filtrado e Pd-C foilavado com metanol (10 mL χ 5). O filtrado foi concentrado para produzir ocomposto do título 5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 19d (0,42 g, rendi-mento 92,2%).
MS m/z (ESI) 156,5 [M+1].
Preparação de 1 -[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19e
5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamina 19d (0,42 g, 1,3 mmol), 1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrila (334 mg, 1,9 mmol) [J. Med. Chem.2002 45(12), 2362-2365], carbonato de potássio (0,719 g, 5,2 mmols) e iode-to de potássio (100 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorome-tano. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente, adicionada com 20 mL de água, ajustada em pH>10 com solução de hidróxido de sódio de 1N e extraída com acetato de eti-la (50 mlx8) ao mesmo tempo que mantendo o pH >10 em fase aquosa. Afase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 mL), secadaem sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19e (0,2 g, rendimento 35%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESI) 292,6 [M+1].
Preparação de cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19
1-[2-(5-Metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19e (200 mg, 0,687 mmol) foi disperso em 10 mL de éter, emseguida uma solução de 2 mL de ácido clorídrico a 0,5N em éter foi adicio-nada em um banho de água gelada. O sólido resultante foi centrifugado paraproduzir o composto do título cloridrato de 1-[2-(5-metóxi-octaidro-pentalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrila 19 (180 mg, rendimento 80%) co-mo um pó branco.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Ensaio de DPP IV de Inibição ativa
Para direcionar diretamente ao alvo DPP IV, o método de Detec-ção é o ensaio Luminescent químico, utilizando-se o Protease Assay KitDPP IV-GIo® (cat. G8350) Promega company e Dipeptidilpeptidase IV, Hu-man Placenta (cat. 317630) Calbiochem company. De acordo com o manualdo kit, esta invenção inspecionou a quantidade de cada reagente na quanti-dade experimental, correspondente de enzima DPPIV e métodos de detec-ção de quimioluminescência.
A invenção inspecionou a IC50 das amostras-teste para dois tra-tamentos paralelos, a taxa de inibição de compostos para DPP IV é medidae mostrada na tabela 1.Tabela 1 Compostos para resultados de ensaio de inibição de DPP IV
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
Avaliação preliminar sobre a atividade hipoglicêmica de inibidores deDPPIV
Os efeitos sobre a tolerância à glicose em camundongos ICRnormais dos exemplos 15 e 16 foram determinados. Atividades hipoglicêmi-cas in vivo foram preliminarmentes avaliados.Fármacos-teste:
Procedimento de preparação: os fármacos foram pesados comprecisão e dissolvidos em água duas vezes destilada, bem misturados paraobter suspensão de 0,5 mg/ml, em seguida diluídos em soluções incolores eclaras cuja concentrações foram 0,15, 0,05 e 0,015 mg/ml.Dose administrada: as doses orais foram 0,3, 1, 3, 10 mg/kg e o volume foi20 ml/kg.
Controle positivo:
Nome: LAF-237
Procedimento de preparação: os fármacos foram pesados comprecisão e dissolvidos em água duas vezes destilada, bem misturados paraobter suspensão de 0,5 mg/ml, em seguida diluídos em soluções incolores eclaras cujas concentrações foram 0,15, 0,05 e 0,015 mg/ml. As doses oraisforam 0,3, 1,3, 10 mg/kg e o volume foi 20 ml/kg.Determinação de glicose de soro:
Kits de glicose foram utilizados na determinação de níveis deglicose de soro. Tirados 250 μΙ de fluido de enzima, em seguida adicionar 5μΙ de soro. Estabelecer um tubo vazio (adicionando-se 5 μΙ destilado duasvezes) e o tubo-padrão (adicionando-se 5 μΙ de solução de glicose padrão)simultaneamente, bem misturados banho de água a 37°C durante 20 minu-tos. Ajustar em zero o valor com um tubo vazio. Os níveis de OD(505 nm)foram determinados.
Nível de glicose de soro BG(mmol/l)=ODtUbo de amostra/ODtUbo pa-drãc>x5,55.
Conclusão:
Foi constatado que ambos os exemplos 15 e 16 têm boas ativi-dades de inibidor de DPPIV in vivo, em que o exemplo 16 é ligeiramente me-lhor do que LAF-237.

Claims (22)

1. Compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuti-camente aceitáveis do mesmo:<formula>formula see original document page 83</formula>em que:Ré selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila,haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila, heteroci-clo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é selecionadodo grupo consistindo em anel hetero de 5- ou 6-membros também substituí-do por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloal-quila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila,ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é também substitu-ída por um ou mais grupos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxila,amina, alquil amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácidocarboxílico e éster carboxílico;em que R1 e R2 são ligados entre si com o átomo para formarum anel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N,O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo formado é tambémsubstituído por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila,haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, amino-carbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloal-quila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel de 3 a 8 membros desse modo formadossão também susbstituídos por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;n é um número inteiro de 0 a 4;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
2. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode reivindicação 1, em que os compostos incluem a fórmula (IA):<formula>formula see original document page 84</formula>em que:R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila,haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila, heteroci-clo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é selecionadodo grupo consistindo em anel hetero de 5 ou 6 membros também susbstituí-do por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloal-quila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila,ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é também susbsti-tuída por um ou mais grupos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxi-la, amina, alquil amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;em que R1 e R2 são ligados entre si com o átomo para formarum anel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N,O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo formado é substituídopor um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila,haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, cia-no, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácidocarboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo for-mado é também susbstituído por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
3. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 1, em que:R é heterociclo aminocarbonil alquila, em que o heterociclo éselecionado do grupo consistindo em anel hetero de 5 ou 6 membros tam-bém susbstituído por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, hete-roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida,aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, hetero-cicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;Ri é hidrogênio ou hidroxila;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila,alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilaou heteroarila é também susbstituída por um mais grupos consistindo emalquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, alcoxila,ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e éster carboxílico;R4 e R5 são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, ariia, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-Ia é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo for-mado é substituído por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, he-teroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo ami-da, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, he-terocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;Rç é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0-6.
4. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 1, em que R é a fórmula:em que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila,arila, heteroarila ou heterocicloalquila é também susbstituída por um ou maisgrupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila,amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, aminoalquila, hidro-xialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido carboxílico e éster car-boxílico;R₇ é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa-rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, a-minocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, hetero-alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;X é C, S ou O.
5. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode reivindicação 1, em que η é 0.
6. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 1, em que os compostos de fórmula (I) são naforma livre farmaceuticamente aceitável e as formas de sais de adição deácido, em que os sais compreendem os sais formados com os ácidos sele-cionados do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido metanossulfônico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético e ácido trifluoroa-cético.
7. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 6, em que os ácidos são ácido clorídrico ouácido trifluoroacético.
8. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) comodefinida na reivindicação 1, em que o processo de preparação compreendeas etapas de :<formula>formula see original document page 88</formula>reagir o material de partida tetraidro-pentaleno-2,5-diona(l-1a) com etilenoglicol e um catalisador de ácido p-toluenossulfônico através de refluxo nosolvente de benzeno para fornecer 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona protegido (1-1 b);<formula>formula see original document page 89</formula>reduzir o 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona obtido (1-1 b) porNaBH4 em temperatura ambiente para fornecer 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano (1-1 c);<formula>formula see original document page 89</formula>reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano obtido (1-1 c) comácido oxálico no solvente misto de acetato de etila e água para fornecer 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona (1-1 e);<formula>formula see original document page 89</formula>ou reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano obtido (1-1 c)com diferente isocianato e trimetilclorosilano em temperatura ambiente oucom diferente reagente Grignard no solvente de éter e em seguida acidifi-cando-o também por 2N de ácido clorídrico para fornecer os compostos dafórmula (1-1 d);<formula>formula see original document page 90</formula>reagir os compostos de fórmula (1-1 a) ou fórmula (1-1 d) ou fórmula (1-1 e) ca-da independentemente com diferente amina equivalente no solvente de me-tanol sob a presença de trietoxiboroidreto de sódio e trietilamina em tempe-ratura ambiente para fornecer os compostos de fórmula (IA); em que:Ré selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila,haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila, heteroci-clo aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é selecionadodo grupo consistindo em anel hetero de 5 ou 6 membros também susbstituí-do por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloal-quila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila,ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4,(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que aalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é também susbsti-tuída por um ou mais grupos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxi-la, amina, alquil amina, grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila,ácido carboxílico e éster carboxílico;em que R1 e R2 são ligados entre si com o átomo para formarum anel de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 3 a 8 membros tambémcontém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N,O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membross desse modo formado é substituídopor um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila,haloalcoxila, hidroxila, amina, alquiiamino, grupo amida, aminocarbonila, da-no, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácidocarboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR^4R^5;R^4 e R^5 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquiiamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo for-mado é também susbstituído por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquiiamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR^4R^5;R^6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
9. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8, emque:R é heterociclo aminocarbonil alquila, em que o heterociclo éselecionado do grupo consistindo em anel hetero de 5 ou 6 membros tam-bém susbstituído por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, hete-roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquiiamino, grupo amida,aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, hetero-cicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;R1 é hidrogênio ou hidroxila, e R2 é selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila é também susbstituída por um ou mais gru-pos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquil amina,grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e éstercarboxílico;R4 e R5 são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membross desse modoformados são substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, gru-po amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxial-quila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de O a 6.
10. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8,em que R é a fórmula<formula>formula see original document page 93</formula> em que, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila,arila, heteroarila ou heterocicloalquila é também susbstituída por um ou maisgrupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila,amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, aminoalquila, hidro-xialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido carboxílico e éster car-boxílico;R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa-rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, a-minocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, hetero-alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;XéC, S ou O.
11. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8,em que o processo de preparação também compreende que os compostosobtidos de fórmula (IA) através de purificação são diretamente reagidos comácidos no solvente de éter sob um banho de água gelada para fornecer o salde adição de ácido do mesmo.
12. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8,em que o processo de preparação também compreende que os compostosobtidos de fórmula (IA) são reagidos com dicarbonato de diterc-butila paraproteger átomo de nitrogênio, purificados os compostos por cromatografia decoluna de sílica-gel, em seguida reagidos com ácido no solvente de éter sobum banho de água gelada para fornecer o sal de adição de ácido do mesmo.
13. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 11ou 12, em que os ácidos são ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético ou ácido trifluoroacético.
14. Processo de preparação de reivindicaçãos 11 ou 12, em queos ácidos são ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético.
15. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8,em que os compostos de fórmula (1-1 a) ou fórmula (1-1 d) ou fórmula (I-1 e)são cada independentemente reagidos com RNH2 equivalente no solventede metanol sob a presença de trietoxiboroidreto de sódio e trietilamina emtemperatura ambiente para fornecer os compostos de fórmula (IA); em queR é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila,haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, amida alquila, heteroci- cio aminocarbonil alquila e aminoalquila, em que o heterociclo é selecionadodo grupo consistindo em anel hetero de 5 ou 6 membros também susbstituí-do por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloal-quila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarboni-la, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;
16. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 15,em que R é a fórmula<formula>formula see original document page 94</formula>em que, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é também susbstituída por um ou maisgrupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila,amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, aminoalquila, hidro-xialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, ácido carboxílico e éster car- boxílico; R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila,haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, amino-carbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heteroalquila,ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;X é C, S ou O.
17. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 1, em que os compostos são selecionados dogrupo consistindo em:<formula>formula see original document page 96</formula>
18. Compostos como intermediários na síntese de compostoscomo definidos na reivindicação 1 tendo a seguinte fórmula (1-1d) ou (1-1e):<formula>formula see original document page 96</formula>em que:R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5,(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4l -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5l -NC(O)NR4R5 ou -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, arila ou heteroarila é também susbstituída por um ou maisgrupos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquil amina,grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e éstercarboxílico;R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em Ν, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo for-mado é substituído por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, he-teroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo ami-da, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, he-terocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
19. Processo de preparação dos compostos de fórmula (Md) ou(l-1e) como definidos na reivindicação 18:compreendendo as seguintes etapas de:<formula>formula see original document page 97</formula>reagir o material de partida tetrahidro-pentaleno-2,5-diona(l-1a) com etilenoglicol e um catalisador de ácido p-toluenossulfônico através de refluxo nosolvente de benzeno para fornecer 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona protegido (l-1b);<formula>formula see original document page 97</formula>reduzindo o 7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano-3-ona obtido (l-1b) porNaBH4 em temperatura ambiente para fornecer 3-hidróxi-7,7-(etilideno ace-tal)biciclo[3.3.0]octano (l-1 c);<formula>formula see original document page 97</formula>reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano obtido (1-1 c) comácido oxálico no solvente misto de acetato de etila e água para fornecer 5-hidróxi-hexaidro-pentalen-2-ona (1-1 e);ou reagir o 3-hidróxi-7,7-(etilideno acetal)biciclo[3.3.0]octano obtido (1-1 c)com diferente isocianato e trimetilclorosilano em temperatura ambiente oucom diferente reagente Grignard no solvente de éter e em seguida acidifi-cando-o também por 2N de ácido clorídrico para fornecer os compostos dafórmula (1-1 d);em que:R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5,(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4l -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 e -NR4R5, em que a alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila é também susbstituída por um ou mais gru-pos consistindo em alquila, halogênio, arila, hidroxila, amina, alquil amina,grupo amida, alcoxila, ariloxila, heterocicloalquila, ácido carboxílico e éstercarboxílico;R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci-cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui-la é também susbstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila,halogênio, hidroxila, amina, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano,aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocicloalcoxila, trifluoro-metila, ácido carboxílico e éster carboxílico;enquanto isso, R4 e R5 são ligados entre si com o átomo N paraformar o anel hetero de 3 a 8 membros, em que o anel hetero de 5 a 8membros também contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em N, O e S, e o anel hetero de 3 a 8 membros desse modo for-mados são substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila,heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amina, alquilamino, grupo a-mida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR4R5;R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou alquila;r é um número inteiro de 1 a 6;m é um número inteiro de 0 a 6.
20. Composição farmacêutica compreendendo um composto ousal do mesmo em uma dose terapêutica eficaz como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 7, 17, bem como veículo farmaceuticamente a-ceitável.
21. Uso dos compostos ou sais do mesmo como definidos nareivindicação 1, na preparação de um medicamento como um inibidor dedipeptidil peptidase IV (DPPIV).
22. Uso da composição como definida na reivindicação 20, napreparação de um medicamento como um inibidor dipeptidil peptidase IV(DPPIV).
BRPI0709764-6A 2006-04-05 2007-03-28 derivados de biciclooctano, processo de preparaÇço e uso farmacÊutico do mesmo BRPI0709764A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610066400.8 2006-04-05
CN2006100664008A CN101050194B (zh) 2006-04-05 2006-04-05 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PCT/CN2007/001008 WO2007112669A1 (en) 2006-04-05 2007-03-28 Dicyclooctane derivates, preparation processes and medical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0709764A2 true BRPI0709764A2 (pt) 2011-07-26

Family

ID=38563103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0709764-6A BRPI0709764A2 (pt) 2006-04-05 2007-03-28 derivados de biciclooctano, processo de preparaÇço e uso farmacÊutico do mesmo

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20090176847A1 (pt)
EP (1) EP2006284A4 (pt)
JP (1) JP2009532391A (pt)
KR (1) KR20080109067A (pt)
CN (1) CN101050194B (pt)
AU (1) AU2007234266A1 (pt)
BR (1) BRPI0709764A2 (pt)
CA (1) CA2648028A1 (pt)
MX (1) MX2008012755A (pt)
RU (1) RU2008142973A (pt)
WO (1) WO2007112669A1 (pt)
ZA (1) ZA200808365B (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5165584B2 (ja) * 2006-11-29 2013-03-21 田辺三菱製薬株式会社 Ｎ−（ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン誘導体の製法
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2712352C (en) 2008-01-23 2016-05-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
CN101759563B (zh) * 2009-12-29 2019-05-10 大连凯飞精细化工有限公司 一种选择性还原2,5-二氧代双环[2,2,2]辛烷-1,4-二羧酸酯的方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
CN104030967B (zh) * 2013-03-05 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 一种dpp‑iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp‑iv抑制剂的方法
CN104926706B (zh) * 2014-03-19 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物的盐及其制备方法和应用
CN104478778B (zh) * 2015-01-13 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104496876A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种羟基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104478777B (zh) * 2015-01-13 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104447479B (zh) * 2015-01-13 2016-03-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104447478B (zh) * 2015-01-13 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104496877B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN111606970B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 中国药科大学 一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用
AU2023367021A1 (en) * 2022-10-27 2025-05-01 Emory University Modulators of liver receptor homologue 1 (lrh-1) and uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1221841B (de) * 1965-01-22 1966-07-28 Basf Ag Selektive Herbizide
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP0953567A3 (en) * 1998-04-29 2003-04-02 Pfizer Products Inc. Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009532391A (ja) 2009-09-10
EP2006284A4 (en) 2011-01-05
CN101050194B (zh) 2013-08-21
AU2007234266A1 (en) 2007-10-11
RU2008142973A (ru) 2010-05-10
CA2648028A1 (en) 2007-10-11
CN101050194A (zh) 2007-10-10
MX2008012755A (es) 2009-01-14
ZA200808365B (en) 2010-01-27
US20090176847A1 (en) 2009-07-09
KR20080109067A (ko) 2008-12-16
WO2007112669A1 (en) 2007-10-11
EP2006284A1 (en) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0709764A2 (pt) derivados de biciclooctano, processo de preparaÇço e uso farmacÊutico do mesmo
JP7260718B2 (ja) ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
EP2133077B1 (en) Derivatives of azabicyclo octane, the method of making them and the uses thereof as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
ES2582315T3 (es) Derivado de ftalazinona-cetona, método de preparación de la misma y uso farmacéutico de la misma
KR20220054285A (ko) 피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
AU2010220722B2 (en) Salts of tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine derivatives, preparation methods and pharmaceutical use thereof
CN108707151B (zh) 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
JP2019519513A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び応用
RS58723B1 (sr) Jedinjenje sa kondenzovanim prstenom za upotrebu kao antagonist mineralokortikoidnog receptora
US9000185B2 (en) Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US20180057499A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUND
US20250257077A1 (en) BRIDGED BICYCLIC HETEROCYCLOALKYL PYRIDO-[3,4-d]PYRIDAZINE AMINE DERIVATIVES USEFUL AS NLRP3 INHIBITORS
EP3525788B1 (en) Treatment of synucleinopathies
JP2025516839A (ja) Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼｐｒｏｔａｃおよびその使用方法
JP2020500919A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール
US6297250B1 (en) Pyrimidopyrimidine compounds
AU2017343643B2 (en) HPPK inhibitors useful as antibacterial agents
KR20180020119A (ko) 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도
US6080859A (en) Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same
ES2236672T3 (es) Derivados de imidazolina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2023142803A1 (zh) 抗病毒化合物及其用途
TW202014191A (zh) 具有選擇性ｂａｃｅ１抑制活性的四氫哌喃并衍生物
US20160207950A1 (en) Organometallic n-2-cyano-1-hydroxypropan-2-yl for use as anthelmintics
HK1154574B (en) Salts of tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine derivatives, preparation methods and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.