BRPI0709880A2 - processo para preparaÇço e Ácidos carboxÍlicos cÍclicos beta-arÍlicos ou heteroarÍlicos e-nantiomericamente enriquecidos - Google Patents
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Abstract
<B>PROCESSO PARA PREPARAÇçO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CÍCLICOS BETA-ARÍLICOS OU HETEROARÍLICOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de ácido <225>-aril ou heteroaril carboxílico cis-substituídos em diastereo-e enantiosseletividade elevadas por hidrogenação enatiosseletiva de acordo com o seguinte esquema em que X é-C(R)(R')-,-N(R")-,-O-,-S(O)~ o~-,C(O)N(R")C(O)-; R e R' são independentemente um do outros hidrogênio, C~ 1-7~alcóxi, hidróxi ou -(CH~ 2~)~ p~-Ar; R" é hidrogênio, C~ 1-7~-alquila, C~ 1-7~-alquila substituída por halogÊnio, -S(O)~ o~-C~ 1-7~-alquila,-S(O)~ o~-Ar, -S(O)~ o~-NRR', _(CH~ 2~)~ p~-Ar,-C(O)-C~ 1-7~-alquila,-C(O)-Ar,-C(O)-NRR' ou -C(O)O-C~ 1-7~-alquila; Ar é aril^ 1^; n é 0,1,2 ou3; m é 0,1,ou3; o é 0,1ou 2; p é 0,1, ou 2; e sais correspondentes destes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CÍCLICOS BETA-ARÍLICOS OU HETEROARÍLICOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUE-CIDOS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode derivados de ácido carboxílico cíclico β-arílico ou heteroarílico cis-substituído em diastereo- e enantiosseletividade elevada por hidrogenaçãoenantiosseletiva de acordo com o seguinte esquema
<forumla>formula see original document page 2</formula>
em que
X é-C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- ou -C(O)-;R e R' são independentemente um do outro hidrogênio, C1^7-alquila, C1^7-alquila substituída por halogênio, C1^7-alcóxi, hidróxi ou -(CH2)p-Ar;R" é hidrogênio, C1^7-alquila, C1^7-alquila substituída por halogênio, -S(O)o-C1^7-alquila,
-S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1^7-alquila, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR'ou
-C(O)O-C1^-7-alquila;
Ar é aril1 ou heteroaril1;
n é 0, 1, 2 ou 3;
m é 0, 1, 2 ou 3;
o é 0, 1 ou 2;
p é 0, 1, ou 2;
e sais correspondentes destes.
Um outro objetivo da presente invenção são novos compostosda fórmula I, que foram preparados pelo processo acima mencionado.
1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e
1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico,
1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1,3-dicarboxílico e1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1,3-dicarboxílico,1-terc-butil éster de ácido (-)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico e 1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico,1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-metóxi-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico,1-terc-butil éster de ácido (+)-4-fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-4-fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico1-terc-butil éster de ácido (+)-3-fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico e 1 -terc-butil éster de ácido (-)-3-fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico,ácido (-)-2-fenil-ciclopentenocarboxílico eácido (+)-2-fenil-ciclopentenocarboxílico,1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico, 1 -terc-butil éster de ácido (-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico,1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico,ácido (3R,4R)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico e ácido (3RS,4F!S)^ -benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico,ácido (-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,ácido (+)-4-fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico eácido (-)-4-fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico.
Os compostos da fórmula I podem ser empregados como mate- riais de partida ou intermediários para a preparação de compostos farmaceu-ticamente ativos, especialmente para compostos, os quais podem ser em-pregados para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
O termo "arila1" refere-se a um radical mono ou policarbocíclicomonovalente aromático, tal como fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substituintes, indepen-dentemente por C1-7-alquila, hidróxi,
C1-7-alcóxi, -O-C1-7-alquila substituída por halogênio, -O-benzila, -OC(O)-C1-7-alquila,
-0C(0)-fenila, halogênio, C-alquila substituída por halogênio, ciano, ami-no, mono- ou Cli-C1-7-alquil amino, -NHC(0)-C1-7-alquila, -NHC(0)-fenila, -S(0)0-amino, -S(0)0-mono- ou di-C1-7-alquil amino, -S(0)0-C1-7-alquila, -S(0)0-C1-7-alquila substituída por halogênio, nitro, -C(O)OH, -C(0)-0-C1-7-alquila, -C(0)-0-C1-7-alquila substituída por halogênio, -C(0)-0-fenila, -C(O)-C1-7-alquila, -C(0)-C1-7-alquila substituída por halogênio, -C(0)-amino, -C(O)-mono- ou di-C1-7-alquil amino, -C(O)-NH-fenila ou similar(es).
O termo "heteroarila1" denota um radical aromático de 5 ou 6membros heterocíclico monovalente, em que os heteroátomos são selecio-nados de ?, O ou S, por exemplo os grupos tiofenila, indolila, piridinila, piri-midinila, imidazolila, piperidinila, furanila, pirrolila, isoxazoliía, pirazolila, pira-zinila, benzo[1.3]dioxolila, benzo{b}tiofenila ou benzotriazolila, que podemser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, independente-mente por C1-7-alquila, hidróxi, C1-7-alcóxi, -0-C1-7-alquila substituída por ha-logênio, -O-benzila, -OC(O)-Cwalquila, -0C(0)-fenila, halogênio, C1-7-alquila substituída por halogênio, ciano, amino, mono- ou di-C1-7-alquil ami-no, -NHC(0)-C1-7-alquila, -NHC(0)-fenila, -S(0)0-amino, -S(0)0-mono- ou di-C1-7-alquil amino, -S(0)0-C1-7-alquila, -S(0)0-C1-7-alquila substituída por halo-gênio, nitro, -C(O)OH, -C(0)-0-C1-7-alquila, -C(0)-0-C1-7-alquila substituídapor halogênio, -C(0)-0-fenila, -C(O)-CwaIquiIa, -C(0)-C1-7-alquila substituí-da por halogênio, -C(0)-amino, -C(0)-mono- ou di-C1-7-alquil amino, -C(O)-NH-fenil ou similar(es).
A síntese dos derivados de ácido carboxílico cíclico ß-arílico ouheteroarílico cis-substituídos da fórmula geral I é muito pobremente descritana literatura. A razão parece ser a relutância da ligação dupla tetrassubstitu-ída dos compostos da fórmula Il para passar por hidrogenação catalítica.
O processo para hidrogenação enantiosseletiva homogênea co-mo descrito na presente invenção oferece um método viável para a reduçãodos compostos da fórmula II aos compostos da fórmula I. A redução podeser realizada muito mais economicamente, com menos etapas de processosob condições moderadas com rendimentos elevados. Também, os produtosintermediários brutos podem principalmente ser empregados nasetapas de reação subseqüentes sem a necessidade de quaisquer etapas depurificação adicionais.
Nenhum exemplo é relatado na literatura para este tipo de con-versão (J.M. Brown em E.N. Jacobsen, A. Pfaltz1 H. Yamamoto, Compre-hensive Asymmetric Catalysis, Vol I, p. 163 ff., Springer 1999). Os catalisa-dores homogêneos para esta conversão devem ser ativos sob condiçõesrelativamente suaves, a fim de permitir a obtenção das seletividades diaste-reo- (isto é, relação cis/trans) e enantio- (isto é, relação R,R/S,S) elevadas. Apartir dos ácidos cis-configurados altamente e enantiomericamente enrique-cidos da fórmula I também os ácidos correspondentes com trans-estruturasão facilmente acessíveis por epimerização do centro α à função carboxílica.
A redução enantiosseletiva direta dos ácidos Il carboxílicos α, β-insaturados substituídos por β-arila ou heteroarila cíclicos aos derivados I deácido β-aril ou heteroaril carboxílico ou β-arila cíclica cis-substituída cíclicoscis-substituídos nunca foi descrita antes na literatura. A síntese de um ácidoenantiomericamente puro do tipo I foi descrita em Bioorg. Med. Chem. Lett.1998, 8, 2495. A trilha sintética descrita padece de três desvantagens princi-pais quando comparada à presente invenção:
1)0 derivado de éster de um ácido tipo Il foi hidrogenado ao éster RACÊ-MICO de I, o qual foi consecutivamente saponificado sob condições cuida-dosamente controladas para o ácido I RACÊMICO. Após a formação de salcom uma amina quiral os sais diastereoméricos devem ser separados porcristalização. O enantiômero puro foi gerado por tratamento com ácido. Emcomparação com nossa hidrogenação enantiosseletiva direta este procedi-mento é tedioso, requer pelo menos três etapas adicionais e não é átomo-econômico quando pelo menos 50% do material é perdido durante a separa-ção dos enantiômeros na forma de seus sais diastereoméricos.
2) A saponificação do cis-éster RACÊMICO é problemática e pode induzirepimerização parcial ao trans-éster ou ácido, resultando na perda de materi-al.
3) O método descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495 não é ge-ral: Sob as condições de hidrogenação empregando-se gruposPd/C aromáticos tais como grupos indol ou funcionais sobre o anel aromáti-co, por exemplo, substituintes de nitro, cloro, bromo ou iodo, os quais sãosensíveis à redução, não são normalmente tolerados. Cloro, bromo ou iodosão normalmente substituídos por hidrogênio sob tais condições. As condi-ções reacionais descritas na presente invenção empregando-se um comple-xo de paládio homogêneo são compatíveis com tais grupos redutíveis.
O seguinte esquema descreve o procedimento conhecido usualcomo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495:
<formula>formula see original document page 6</formula>
separação de sais diasteroméricos (sais de enantiômeros) por cristalização.
A hidrogenação enantiosseletiva de ácidos Il carboxílicos α, β-insaturados substituídos por β-arila ou heteroarila cíclicos é o método ape-nas para fornecer o acesso direto aos derivados I de ácido β-arilcarboxílicocíclico cis-substituído enantiomericamente enriquecidos.
O acesso sintético a tais compostos I é geralmente particular-mente difícil como a forma eis- substituída é termodinamicamentemenos estável do que a forma trans. Desse modo, os procedimentos sintéti-cos sob condições de equilíbrio normalmente dão origem às misturascis/trans ou predominantemente a forma trans. De fato, a epimerização sele-tiva do centro quiral α ao grupo carboxila dos derivados I de ácido β-aril ouheteroaril carboxílico cíclico cis-substituído enantiomericamente enriquecidosaos isômeros IV trans é efetivamente feita como segue:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é C1-7-alquila ou benzila, Ar é aril1 ou heteroaril1. Vantajosamente, a integridade estereoquímica do estereocentro Dparaa função carboxílica transportando o grupo arila ou heteroarila é preservadadurante a epimerização. Portanto, a hidrogenação enantiosseletiva dos áci-dos Il como descrita aqui é única a fim de que permita o acesso a todos osestereoisômeros possíveis dos ácidos β-aril ou heteroaril carboxílicos cícli- cos e seus derivados na forma enantiomericamente enriquecida ou pura, istoé, os ácidos I cis-substituídos e seus derivados bem como os ácidos V e és-teres IV trans-substituídos e seus derivados.
Os compostos da fórmula I ou V puros ou enantiomericamente enri-quecidos quirais e seus derivados são de maior interesse, por exemplo, co- mo intermediários ou materiais de partida para a preparação de uma sériede compostos farmaceuticamente ativos.
Fiduxosin (ABT-980), antagonista de aia-adrenoreceptor, desenvolvimentode composto em Abbot para o tratamento de hiperplasia de próstata benig-na, Organic Process Research & Development 2004, 8, 897-902 e asreferências citadas nele.Rota sintética:
<formula>formula see original document page</formula>
Agonistas de receptor de Melanocortina-4 para o tratamento de obesidade.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4431 & 2005, 15, 4023 (Merck Sharp &Dohme):
<formula>formula see original document page</formula>
Agonistas de receptor de Melanocortina-4 para o tratamento de obesidade.W002068388; J. Org. Chem. 2005, 70, 3592 (Merck Sharp & Dohme):<formula>formula see original document page</formula>
Antagonistas de CCR5 de receptor de Quimiocina para o tratamento de in-fecções virais. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941 (Merck Sharp &Dohme):<formula>formula see original document page 10</formula>
Antaqonistas de CCR5 de receptor de Quimiocina para o tratamento de in-fecções virais. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437 (Merck Sharp &Dohme):<formula>formula see original document page 11</formula>
antagonistas de CCR5.
Inibidores do Fator Xa como agentes antitrombóticos. Bioorg. Med. Chem.Lett. 1999, 9, 1195 (DuPont):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Paroxetina de inibidor de recaptação de serotonina seletiva comercializadapara o tratamento de depressão e ansiedade. Processo para apreparação de paroxetina: W00129031:
<formula>formula see original document page 12</formula>
paroxetina
Inibidor de captação de Dopamina e norepinefrina (+)-CPCA, potencialmenteútil para o tratamento de anseio e dependência de cocaína. O Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 305, 143:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Antagonistas de receptor de Taquicinina, potencialmente útil para prevenirou remediar disfunção do trato urinário inferior, doenças do órgão digestivoou doenças do nervoso central. W02005068427:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Antagonistas de receptor de Neurocinina-1 dual e inibidores de re-captaçãode serotonina seletiva, úteis, por exemplo, para o tratamento de depressãoe/ou ansiedade. US20060020011:<formula>formula see original document page 13</formula>
O acesso sintético aos materiais de partida Il para a hidrogena-ção enantiosseletiva é direto a partir de β-cetoésteres Vll facilmente disponí-veis. Diversos de tais compostos Vll são comercialmente disponíveis. Oscompostos Vll podem também ser preparados de uma maneira direta a partirde cetonas Vl por tratamento consecutivo de uma cetona Vl com uma baseadequada, por exemplo, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio,alquillítio com ou sem aditivos tal como Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletlenodiamina,lítio, alcóxido de sódio ou potássio, ou hidreto de sódio em um solvente ade-quado tal como tetraidrofurano seguido por uma fonte da porção de carboxi-lato, por exemplo, um carbonato ou cloroformiato de alquila ou benzila. β-cetoésteres Vll podem ser transformados em triflatos Vlll por tratamento combases tal como hidreto de sódio e um agente de triflação tal como N-feniltrifluorometanossulfonimida. O acoplamento de um triflato Vlll com umagente de arilação tal como, por exemplo, haleto de arilzinco ou ácidoarilborônico ou éster empregando-se um catalisador de paládio adequado talcomo tetracis(trifenilfosfina)paládio fornece ésteres IX os quais são saponifi-cados na maneira usual para ácidos II.
Síntese dos materiais de partida:<formula>formula see original document page 15</formula>
grupo de saída, por exemplo, halogênio, ciano, alcóxi
em que R1 é Ci-7-alquila ou benzila, Ar é aril1 ou heteroaril1, X é -C(R)(R')-, -N(R")-,
-O-, -S(O)0-, C(O)N(Rm), -N(Rm)C(O)- ou -C(O)-; ReR' são independente-mente um do outro hidrogênio, Ci-7-alquila, Cw-alquila substituída por halo-gênio, Ci-7-alcóxi, hidróxi ou -(CH2)p-Ar; R" é hidrogênio, Cwalquila, C1-7-alquila substituída por halogênio, S(0)0-Ci-7-alquila, S(O)0-Ar1 S(O)0-NRR11 -(CH2)p-Ar1 -C(O)-Ci-7-alquila, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' ou -C(0)0-Ci-7-alquila; ηe m são independentemente um do outro 0,1, 2 ou 3;o é O, 1 ou 2; ρ é O, 1, ou 2;
Como ilustrado pelos exemplos acima, os ácidos I e V, em que X= NR", são de interesse particular como precursores para a síntese de, porexemplo, ingredientes farmaceuticamente ativos. Etil éster de ácido 1-BenziI-3-oxo-piperidina-4-carboxílico e metil e etil éster de ácido 1-benzil-4-οχο-piperidina-3-carboxílico são comercialmente disponíveis e são assim os ma-teriais de partida mais convenientes Vl 1-1 para a síntese dos ácidos II, emque X = NR" en = 1 em = 2oun = 2em = 1. Por razões práticas pode servantajoso mudar o grupo de N- proteção de benzila para terc-butoxicarbonila (BOC)1 por exemplo, como descrito no esquema 2.
Esquema 2
em que R1 é C-i-7-alquila ou benzila, Ar é aril1 ou heteroaril1, m, η são inde-pendentemente um do outro 1, 2 ou 3;
Os ácidos II-2 ou II-3, em que η e m = 1, podem alternativamenteser preparados por meio da rota descrita no esquema 3: cicloadição Dipolar2+3 de éster Xl de ácido aril-propinóico com um ileto de azometina formadoin situ sob as condições reacionais de X induz ao IX-2, que pode ser saponi-ficado diretamente da maneira usual para o ácido II-2 ou transformado em Il-3 após mudança do grupo de proteção e saponificação.Esquema 3
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1 é C1-7-alquila ou benzila e Ar é como acima definido.
O ácido II-4 é preparado por meio da rota descrita no esquema4: cicloadição de Dipolar 3+2 de tiol XIV com o éster XVI fosfônico para for-necer tiofeno XVII, o qual é saponificado diretamente da maneira usual parao ácido II-4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 17</formula>
A invenção pode ser descrita em detalhes como segue:
Materiais de Partida:<formula>formula see original document page 18</formula>
Os ácidos Il tetrasubstituídos podem, por exemplo, ser os seguintes:
ácidos 2-aril/heteroaril-ciclopent-1-erio carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-furan-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-tiofeno-3-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril-2,5-diidro-1 H-1A6-tiofeno-3-carboxílicos,
ácido 2-aril/heteroaril-cicloexil-1-eno carboxílico,
ácidos 4-aril/heteroaril -1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetraidro-piridina-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-diidro-2H-piran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-3,6-diidro-2H-piran-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril -3,6-diidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetraidro-1A6-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 1,1 -dioxo-5-aril/heteroaril -1,2,3,6-tetraidro-1A6-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril -1,2,5,6-tetraidro-1A4-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 1 -oxo-4-aril/heteroaril -2,5-diidro-1 H-1A4-tiofeno-3-carboxílicos,
ácido 2-fenil-cicloept-1 -enocarboxílico,
ácido 2-fenil-ciclooct-1-enocarboxílico e sais correspondentes destes.
Produtos:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os ácidos I podem ser os seguintes:
ácidos 2-aril/heteroaril-ciclopentano carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2l5-diidro-1H-pirrolidina-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidrofuran-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-tiofeno-3-carboxílicos,
ácidos 1,1 -dioxo-4-aril/heteroaril-tetraidro-1A6-tiofeno-3-carboxílicos,ácidos 1 -oxo-4-aril/heteroaril- tetraidro-1λ^4-tiofeno-3-carboxílicos,ácido 2-aril/heteroaril-cicloexano carboxílico,ácidos 4-aril/heteroaril-piperidina-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-piperidina-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-piran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-tetraidro-piran-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-tetraidro-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1,l-dioxo-4-aril/heteroaril-hexaidro-1λ^6-tiopiran-S-carboxílicos,ácidos 1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-hexaidro-1λ^6-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-hexaidro-1λ^4-tiopiran-3-carboxílicos,ácido 2-fenil-cicloeptano carboxílico,ácido 2-fenil-ciclooctano carboxílico e sais correspondentes destes.
Catalisadores:
Catalisadores de complexo de rutênio:
Nos catalisadores de complexo de rutênio, o rutênio é caracteri-zado pela oxidação número II. Tais complexos de rutênio podem opcional-mente compreender outros ligantes, neutros ou aniônicos. Exemplos de taisligantes neutros são, por exemplo, olefinas, por exemplo etileno, propileno,cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benzeno, he-xametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno, ou também solventes taiscomo, por exemplo tetraidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitri-la, acetona, tolueno e metanol. Exemplos de tais ligantes aniônicos sãoCH3COO", CF3COO" ou haletos. Se o complexo de rutênio é carregado, â-nions de não-coordenação tais como haletos, BF4", CIO4", SbF6", PF6',B(fenil)4", B(3,5-di-trifluorometil-fenil)4", CF3SO3", C6H5SO3" estão presentes.
Os complexos de rutênio adequados em questão podem ser re-presentados, por exemplo pela seguinte fórmulaRu(Z)2D [Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)p
XVII XVIII
em que Z representa halogênio ou o grupo A-COO, A representa alquila infe-rior, aril^2, alquila inferior halogenada ou aril^2 halogenado, D representa umIigante de difosfina quiral, B representa um ânion de não-coordenação como definido acima e L1 representa um Iigante neutro comoacima definido, ρ representa os números 1 e 2, os Iigantes podem ser iguaisou diferentes, m representa o número 1, 2 ou 3.
Estes complexos podem, em princípio, ser fabricados de uma maneiraconhecida per si, por exemplo, de acordo com B. Heiser e outro, Tetrahe-dron: Asymmetry 1991, 2, 51 ou N. Feiken e outro, Organometallics 1997,16, 537 ou J.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908 ou K. Mashima eoutros, J. Org. Chem. 1994, 53, 3064 e as referências citadas neles.
Convenientemente e preferivelmente, os complexos de rutêniosão fabricados, por exemplo, reagindo-se um complexo da fórmula
[Ru(Z1)2(L1)mIp(H2O)q XIX
em que Z1 representa halogênio ou um grupo A1-COO, A1 representa alqui-Ia inferior ou alquila inferior halogenada, L1 representa um Iigante neutrocomo acima definido, m representa o número 1, 2 ou 3, ρ representa o nú-mero 1 ou 2 e q representa o número 0 ou 1, com um Iigante de difosfinaquiral. Onde m representa o número 2 ou 3, os Iigantes podem ser iguais oudiferentes.
Tipicamente, os catalisadores de rutênio exemplificados dentroda presente invenção podem ser preparados de acordo com o método des-crito por M.P. Fleming e outro, US 6.545.165 B1, para a preparação de difos-finas de dicarboxilato de rutênio quiral.
Catalisadores de complexo de ródio:
Nos catalisadores de complexo de ródio o ródio é caracterizadopela oxidação número I, e contém um Iigante de fosfina quiral. Tais comple-xos de ródio podem opcionalmente compreender outros ligantes, neutros ouaniônicos.
Exemplos de tais ligantes neutros são, por exemplo, olefinas, porexemplo etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, 1,5-hexadieno, nor-bornadieno (nbd = biciclo-[2.2.1]hepta-2,5-dieno), (Z,Z)-1,5-ciclooctadieno(cod) ou outros dienos que formam facilmente complexos solúveis com ródioou rutênio, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno, outambém solventes tais como, por exemplo tetraidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila, acetona, metanol e piridina.
Exemplos de tais Iigantes aniônicos são haletos ou o grupo A-COO", em que A representa alquila inferior, aril2, alquila inferior halogenadaou aril2 halogenado. Preferivelmente, A-COO é CH3COO" ou CF3COO". Se ocomplexo de ródio for carregado, ânions de não-coordenação tal como umhaleto, BF4", CIO4", SbF6", PF6", B(fenil)4", B(3,5-di-trifluorometil-fenil)4",CF3SO3", C6H5SO3" estão presentes.
Os catalisadores preferidos compreendendo ródio e uma difosfi-na quiral são da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
[Rh(difosfina quiral)LX] ou [Rh(difosfina quiral)L]+A"em que X é um haleto tal como Cl", Br" ou I", L é um Iigante neutro como a-cima definido e A é um ânion de um oxiácido ou um ácido complexo tal comoCIO4, PF6, BR4; em que R é halógênio ou aril2, SbF6 ou AsF6. Se L é um Ii-gante compreendendo duas ligações duplas, por exemplo, 1,5-ciclooctadieno, apenas um tal L está presente. Se L é um Iigante compreen-dendo apenas uma ligação dupla, por exemplo, etileno, dois tais L estãopresentes.
Um catalisador de complexo de ródio pode ser preparado, porexemplo, por reação de precursores de ródio tal como por exemplo, di-D4-cloro-bis[D4-(Z,Z)-1,5-ciclo- octadieno]diródio(l) ([Rh(cod)CI]2), di-p-cloro-bis[D4-norbornadieno]-diródio(l) ([Rh(nbd)CI]2), bis[D4-(Z,Z)-1,5-ciclooctadieno]ródio tetra- fluoroborato ([Rh(Cod)2JBF4) ou bis[D4-(Z,Z)-ciclooctadienojródio perclorato ([Rh(cod)2]CI04) com um Iigante de difosfinaquiral em um solvente aquoso ou orgânico inerte adequado (por exemplo deacordo com os métodos descritos em Experimental Chemistry, 4- edição,Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society ofJapan, 1991, Maruzen ou J. Am. Chem. Soe. 1971, 93, 2397 ou E. Jacob-sen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlin (1999) e referências citadas neles).
Os catalisadores de complexo de rutênio ou ródio como descri-tos acima podem também ser preparados in situ, isto é, exatamente antes douso e sem isolação. A solução na qual um tal catalisador é preparadopode já conter o substrato para a hidrogenação enantiosseletiva ou a solu-ção pode ser misturada com o substrato exatamente antes da reação de hi-drogenação ser iniciada.
O ligante de difosfina quiral é caracterizado pela fórmula (3), (4),(5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) ou (16).
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
R4 é alquila inferior;
R5 é alquila inferior;
R6 independentemente é arila2, heteroarila2, cicloalquila ou alquilainferior;R7 é N(alquila inferior)2 ou piperidinila;
R8 é alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi ou alquila inferior-C(0)0-;
R9 e R10 independentemente são hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior oudi(alquila inferior)amino; ou
R8 e R9 os quais são ligados ao mesmo grupo fenila, ou R9 e R10 os quaissão ligados ao mesmo grupo fenila, ou ambos R8, tomados juntos, são -X-(CH2)n-Y-, em que X é -O- ou -C(O)O-, Y é -O- ou -N(alquila inferior)- e η éum número inteiro de 1 a 6, ou um grupo CF2; ou
R8 e R9, ou R9 e R101 juntamente com os átomos de carbono aos quais elessão ligados, formam um anel de naftila, tetraidronaftila ou dibenzofurano;
R11 e R12 independentemente são alquila inferior, cicloalquila, fenila, nãftilaou heteroarila, substituídos com de O a 7 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior,di(alquila inferior)amino, morfolino, fenila e tri(alquila inferior)silila;
Se R11 for fenila, ele é substituído com de O a 5, preferivelmentede O a 3 substituintes como acima descrito.
A não ser que de outro modo indicado, as seguintes definiçõessão apresentadas para ilustrarem e definir o significado e o escopo dos vá-rios termos empregados para descrever a invenção aqui.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, comflúor, bromo e cloro sendo preferidos.
O termo "alquila inferior", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia reta ou ra-mificada de um a sete átomos de carbono, preferivelmente um a quatro áto-mos de carbono. Este termo é também exemplificado por radicais tais comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, 3-metilbutila, n-hexila, 2-etilbutila e similar(es). Os resíduos de alqui-la inferior preferíveis são metila e etila, com metila sendo especialmente pre-ferida.
O termo "alquila inferior halogenada" refere-se a um grupo alqui-la inferior como acima definido em que pelo menos um dos hidrogênios dogrupo alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferível-mente flúor ou cloro. Entre os grupos alquila inferior halogenadospreferidos estão trifluorometila, difluorometila, fluorometila e clorometila.
O termo "alcóxi" refere-se ao grupo R1-O-, em que R1 é alquila. Otermo "alcóxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R1 é um grupo alquilainferior como acima definido. Exemplos de grupos alcóxi inferior são por e-xemplo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi e hexilóxi, commetóxi sendo especialmente preferido.
O termo "arila2" refere-se a um radical mono ou policarbocíclicomonovalente aromático, tal como fenila ou naftila, preferivelmente fenila, quepode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, indepen-dentemente por C1-7-alquila, C1-7-alcóxi, halogênio, C1-7-alquila substituídapor halogênio, ciano, azido, amino, mono- ou di-C1-7-alquil amino, SO2H,SCVaIquiIa inferior, nitro, C(0)0-C1-7-alquila, C(0)-mono- ou di-C1-7-alquilamino, hidróxi ou similar(es).
O termo "heteroarila2" denota um radical aromático de 5 ou 6membros heterocíclico monovalente, em que os heteroátomos são selecio-nados de Ν, O ou S, por exemplo, os grupos tiofenila, indolila, piridinila, piri-midinila, imidazolila, piperidinila, furanil, pirrolila, isoxazolila, pirazolila, pirazi-nila, benzo[1.3]dioxolila, benzo{b}tiofenila ou benzotriazolila, que podem seropcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, independentemen-te por C1-7-alquila, C1-7-alcóxi, halogênio, C1-7-alquila substituída por halogê-nio, ciano, azido, amino, mono- ou di-C1-7-alquil amino, SO2H, S02-alquilainferior, nitro, C(0)0-Ci-7-alquila, C(0)-mono- ou di-C1-7-alquil amino, hidróxiou similar(es).
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical carbocíclico mono-valente de três a oito, preferivelmente quatro a seis átomos de carbono. Estetermo é também exemplificado por radicais tais como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e cicloexila, com ciclopentila e cicloexila sendo preferidos. Taisresíduos de cicloalquila podem ser opcionalmente mono-, di- ou trissubstituí-dos, independentemente, por alquila inferior ou por halogênio.
Em uma modalidade mais preferida, o catalisador é da fórmulaRu(Z)2D, em que a difosfina quiral é caracterizada pela fórmula (7), (9), (10)ou (12) e em que Z é CH3COO1 CF3COO ou um halogenídeo ahalogeneto.
Preferivelmente, a difosfina quiral é selecionada do grupo con-sistindo em (R) e (S)-enantiômeros : MeOBIPHEP1 BIPHEMP, TMBTP, 2-Naftil)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP, 2-(Tienil)-MeOBIPHEP,3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP, TriMeOBIPHEP, (R1R1S1S)-Mandifos, BnOBIPHEP1 BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP,iPrOBIPHEP, p-Fenil-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP,3,5-Xil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-BIPHEMP, BINAP e 2-Furil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, 2-Furil-MeOBIPHEP, BITIANP, DuanPHos, C2-Tunafos, f-BINAPHANE, Stilacat 4/1, TOLFER Stilacat 4/2 ou Stilacat 3/1/1.Mais preferivelmente, a difosfina quiral é ((S,)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP,3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, fSj-2-Furil-MeOBIPHEP ou BITIANP. Cadauma destas difosfinas quirais individualmente constitui uma modalidade pre-ferida da presente invenção.
Solventes para os complexos de rutênio:
Álcoois, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos clorinados, dióxido decarbono líquido ou supercrítico, THF ou água. Os solventes preferidos sãoálcoois.
Solventes para os complexos de ródio:
Alvanóis ou hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno, tolueno, trifluorotolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano, diclorore-tano, etc., ou poliálcoois tal como etileno glicol, ou amidas tal como DMF,DMA, N-metilpirrolidinona, ou dióxido de carbono líquido ou supercrítico, a-cetonitrila ou DMSO.
Os solventes podem ser empregados sozinhos ou como misturade solventes acima mencionados.
A concentração de solventes é 1-50% em peso, preferencial-mente 5-20%.
Aditivos:
Bases: aminas terciárias, tais como NEt3,1-Pr2NEt,aminas secundárias, tal como iPr2NH,aminas primárias, tais como CeH5CH2NH2, 1-fenil-benzilamina,(R) ou (S)),
diaminas, tais como etileno diamina, tetrametiletileno diamina,sais de ácidos carboxílicos tal como NaOAc, de alcoolatos, tal como NaOEt,ou de NaOH.
Sais de amônio tetrasubstituído, tal como BU4NX (X= F, Cl, Br, I).Os aditivos preferidos são aminas terciárias como acima descri-tas.
As quantidades de base é na faixa de 0,1-100 equivalentes, pre-ferivelmente 0,1-1,2 equivalentes molares. A faixa mais preferida é 0,15-1equivalente molar.
Condições Reacionais:
Pressão: 0,1-15 MPa (1-150 bar), preferivelmente 1-10 MPa (10-100 bar).
Temperatura: 10-100°C, preferivelmente 20-80°C.
Relação de substrato/catalisador (s/c): 5-30000, preferivelmente 100-10000
Descrição Geral
Com referência à invenção, o processo para a preparação dederivados de ácido β-arilcarboxílico cíclico enantiomericamente enriquecidoda fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
compreende hidrogenação enantiosseletiva homogênea catalítica de umcomposto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que
X é -C(R)(R')-, -N(Rn)-, -O-, -S(O)0-, C(O)N(Rn), -N(Rn)C(O)- ou -C(O)-;ReR' são independentemente um do outro hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alquila substituída por halogênio, C1-7-alcóxi, hidróxi ou -(CH2)p-Ar;R" é hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7- alquila substituída por halogênio, -S(0)0-C1-7-alquila,
-S(O)0-Ar1 -S(O)0-NRR', -(CH2)p-Ar1 -C(0)-C1-7-alquila, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR'ou
-C(0)0-Ci-7-alquila;
Ar é aril1 ou heteroaril1;
néO, 1, 2 ou 3;
m é O, 1, 2 ou 3;
o é O, 1 ou 2;
pé 0,1, ou 2;
e sais correspondentes destesna presença de um catalisador compreendendoRu(Z)2D Xll
em que Z representa halogênio ou o grupo A-COO, A representa alquila infe-
rior, aril2, alquila inferior halogenada ou aril2 halogenado e D representa umLigante de difosfina quiral, ou compreende[Rh(difosfina quiral)LX] ou [Rh(difosfina quiral)L]+A"
em que X é Cl", Br" ou I", L é um Iigante neutro, selecionado do grupo consis-tindo em etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno,tetraidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila, acetona ou me-tanol,
A é um ânion de um oxiácido ou um ácido complexo selecionadodo grupo consistindo em CIO4, PF6, BR4, em que R é halogênio ou arila,SbF6 ou AsF6,
para produzir o referido composto da fórmula (I).
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma caixa de luvas uma autoclave equipada com um suple-mento de vidro e uma barra de agitação magnética é carregado com umcomposto da fórmula II, por exemplo com ácido 2-fenil-cicloex-1-eno-carboxílico, com um catalisador de rutênio, tal como [RuíOAcMífl)^-furil)-MeOBIPHEP], com um aditivo, por exemplo, trietilamina e um solvente,tal como metanol. A hidrogenação assimétrica é realizada durante cerca de42 horas a 20 - 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio. Após resfriar à temperaturaambiente a pressão é liberada da autoclave, o solvente é diluído com terc-butil metil éter, extraído, seco e concentrado à vácuo para fornecer um com-posto da fórmula I, por exemplo, ácido (-)-2-fenil-cicloexano carboxílico.
Os valores de excesso enantiomérico (ee) foram determinadospor GC quiral ou HPLC.Experimental:
Lista de abreviações para os Iigantes empregados:BIPHEMP1 (6,6,-Dimetilbifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina)pTol-BIPHEMP1 (6,6'-Dimetilbifenil-2,2'-diil)bis(di-p-tolilfosfina)3,5-Xil-BIPHEMP1 Fosfina, [6,6'-dimetóxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bis[bis3,5-
dimetilfenil)-
MeOBIPHEP1 (6,6'-Dimetilbifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina)(2-Naftil)- (6,6'-Dimetilbifenil-2,2'-diil)bis(di-2-naftilfosfin)
MeOBIPHEP1
6-MeO-2-Naftil- (6,6'-Dimetilbifenil-2,2'-diil)bis(di-2-(6-metoxi)-
MeOBIPHEP1 naftilfosfina)
3,5-Xyl,4-MeO- (6,6'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-
MeOBIPHEP1 4-metoxifenil)fosfina)
3,5-t-Bu- (6,6'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-
MeOBIPHEP1 fenil)fosfina)
2-Furil- (6,6'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil)bis(2-tienil)fosfina)
MeOBIPHEP1
2-Tienil- (6,6'-Dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di-2-furilfosfina)
MeOBIPHEP1
pFenil- (6,6'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'diil)bis[bis([1,1'-bifenil]-4-)
MeOBIPHEP1 il)- fosfina
pAn- (6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil-2,2'-diil)bis[bis(4-metoxifenil)-
MeOBIPHEP1 fosfina
pTol- (6,6'-Dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(di(p-tolil)fosfina]
MeOBIPHEP1
3,5-Xil- [6,6'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bis[bis(3,5-
MeOBIPHEP1 dimetilfenil)fosfina
(CAS Reg. No. 394248-45-4 (R))
TriMeOBIPHEP1 Fosfina, (4,4',5,5',6,6,-hexametóxi[1,1'-bifenil]-2,2'-
diil)bis[difenil]
BenzoiIBIPHEP6 (6,6'-Dibenzoiloxibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfin)
tButilCOOBI- Diil éster de ácido, 2,2-dimetil-,6,6'-bis(difenilfosfino)PHEP6 [1,1 '-bifenil]-2,2'- propanóico
iPrOBIPHEP1 (6,6l-Di-2-propoxibifenil-2,2,-diil)bis(difenilfosfin)
BnOBIPHEP1 (6,6Dibenziloxibifenil2,2diiObisídifenilfosfin)
BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil(comercialmente disponível de Fluka)
DIOP1,4-Bis-(difenilfosfino)-1,4-dideóxi-2,3-0.isopropilideno-treitol (comercialmente disponível de Fluka)
BITIANP23,3'-bisdifenilfosfanil-1 H,1 'H-[4,4']-biisotiocromenilaBICP32,2,-bis(difenilfosfino)-(1S,1,S,2S,2,S)-1I1,-biciclopentilaC2-Tunaphos3
f-BINAPHANE DuanPhos32I2'-Di-terc-butil-2,3,2',3'-tetraidro-1 Η,1 Ή-(1,1 ')-biisofosfinolil
(6,6'-0-[1,2-etileno]-oxibifenil-2,2,-diil)-bis(difenil)fosfina1,r-Bis-ÍÍSJ^.S-diidro-SH-dinafto^.l-ciV^^elfosfepino)-ferroceno
PHANEPHOS 4,12-Bis(difenilfosf ino)[2.2]-paraciclofano2I2,,5,5,-Tetrametil-414,-bis(difenilfosfino)-313,-bitiofeno
TMBTP51,1 '-Bis[(dimetilamino)fenilmetil]-2,2'-bis(difenildifosfino)-ferroceno
Mandifos 1,1 '-bis-[((1 -A/,A/-Dimetilamino)etilferrocenil)-(fenilfosfino)]ferroceno
TOLFERStilacat 4/27Stilacat 3/1/17
2,2'-(bis-[((1-/\/,A/-Dimetilamino)etilferrocenil)-fenilfosfino]-4-tolilether
Stilacat 4/17 2-[1 -[(A/-Metil-A/-difenilfosfino)amino]etil]-1 -[(1 -naftil)fenilfosfino]ferroceno
1) Estes Iigantes são conhecidos e/ou podem ser preparados de acordo comos exemplos ou métodos como descritos nos documentos de pedido de pa-tente EP O 398 132, WO 92/16535, EP O 104 375 ou EP O 580 331.
2 Síntese e caracterização descrita em: Benincori, T.; Brenna, E.; Sannicolo1F.; Trimarco1 L.; Antognazza, P.; Cesarotti1 E.; Demartin, F.; Pilati, T. J. Org.Chem. 1996, 61, 6244.
3 Comercialmente disponível de Chiral Quest Inc., Princeton Corporate Pla-za, Monmouth Jct., NJ08852, USA4 Comercialmente disponível de Strem Chemicals Inc. D-77672 Kehl
5 Comercialmente disponível de Chemi S.p. A., Via dei Lavoratori1 CinaselloBalsamo, Milano 20092, Itália.
6 Síntese de acordo com: Bulliard1 Michel; Laboue1 Blandine; Roussiasse,
Sônia. Emprego de difosfinobifenilas substituídas por acilóxi opticamenteativas como Iigantes para isomerização ou hidrogenação assim, catalizada,WO 2002012253 A1.
7 Comercialmente disponível de Phoenix Chemicals, 34 Thursby Road1 CroftBusiness Park, Bromborough, Wirral1 Merseyside CH62 3PW, UK.
Hidrogenações Enantiosseletivas:
Exemplo 1 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-Flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e
1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(4-Flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) autoclave de 35ml equipada com um suplemento de vidro de 15 ml e uma barra de agitaçãomagnética foi carregado com 0,300 g (0,934 mmol) de 1-terc-butil éster deácido 4-(4-flúor-fenil)-5l6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico, 9,67 mg(0,00936 mmol) de [Ru(OAc)2((S)-3,5-Xil-4-MeO)-MeOBIPHEP], 15 mg (0,16mmol, 0,16 eq.) de trietilamina e 5 ml de metanol. A hidrogenação assimétri-ca foi realizada durante 42 horas a 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio. Apósresfriar à temperatura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solu-ção de metanol foi diluída com 50 ml de terc-butil metil éter e extraída comduas porções de 50-ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M.A camada aquosa foi derramada sobre gelo, acidificada com solução de áci-do clorídrico aquosa a 2M gelada para pH 1 e extraída com duas porções de100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo parafornecer 1 -terc-butil éster de ácido (-0-(3/?,4fl)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico em 89% de rendimento (0,27 g) e com 96,6% ee.
MS m/e (%): 322 (M-H+, 100).
Método GC para determinação ee:
Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml de aproximadamente a 0,5 M de solu-ção de diazometano em dietil éter em temperatura ambiente. Após a evapo-ração do excesso de diazometano e dietil éter sob uma corrente suave deargônio o resíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etila. Coluna de BGB-175, 10 m*0,1 mm*df 0,1 pm, hidrogênio 230 kPa, relação de cisão 1 : 300;temperatura gradiente 100 - 200°C, programa com 2°C/minuto; temperaturado injetor 200°C, temperatura do detector 210°C. Tempos de retenção:
46,59 minutos (metil éster de ácido (+)), 46,76 minutos (metil éster de ácido(-))
A configuração absoluta foi determinada como descrita abaixoapós transformação do composto do título em seu isômero trans 1-terc-butiléster de ácido (-)-(3S,4f?)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico (se-qüência de reação descrita nos exemplos 1 de Ill e I de V).
De uma maneira similar, porém em uma autoclave de 6 ml, 35 ml ou185 ml, as reações na tabela 1 foram realizadas.
Tabela 1:
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>formula see original document page 33</column></row><table>
a) autoclave de 35 ml. ^ de autoclave de 6 ml. c^de autoclave de 185 ml. d)[a]D = -54,44 (c = 0,369, CHCI3). e) [a ]D = + 56,26 (c = 0,446, CHCI3).Exemplo 2 de I
1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(1H-lndol-3-il)-piperidina-1,3-dicarbo-xílico e
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(1H-lndol-3-il)-piperidina-1,3-dicarbo-xílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteudo < 2 ppm) uma autoclave de185 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com 1,00 g (2,92mmols) de 1-terc-butil éster de ácido 4-(1H-indol-3-il)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico, 8,88 mg (0,0117 mmol) de [Ru(OAc)2((H)^-IunI)-MeOBIPHEP], 295 mg (2,92 mmols, 1,0 eq.) de trietilamina e 20 ml de meta-nol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 42 horas a 80°C sob400 Kpa de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pressão foiliberada da autoclave, a solução de metanol foi diluída com 200 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 100 mL de uma solução dehidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foi derramada sobre ge-Io, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2M gelada parapH 1 e extraída com três porções de 200 mL de acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas à vácuo para fornecer 1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(1 H-indol-3-il)-piperidina-1,3-dicarboxílico em 89% de rendimento e com 98,8%ee.
MS m/e (%): 245 (M+H+, 19).Método de HPLC para determinação ee:
Coluna Chiralpak-OD-H, 25 cm*4,6 mm, 90% de n-heptano e10% de etanol com 1% de ácido trifluroacético, fluxo 0,8 ml/minuto, 25°C,0,002 ml de volume de injeção, 222 nm. Tempos de retenção: ácido (-)13,4minutos, ácido (+) 21,6 minutos.
De uma maneira similar, porém em uma autoclave de 6 ml ou 185 ml,as reações na tabela 2 foram realizadas.
Tabela 2:
<table>table see original document page 34</column></row><table>
a) autoclave de 6 ml. b) autoclave de 185 ml. c) [a ]D = -94,46 (c = 0,29, Me-OH). d) [a]D = +93,53 (c = 0,265 MeOH).
Exemplo 3 de I
1-terc-butil éster de ácido (-)-4-o-Tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico e1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-o-Tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 35</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo ^ 2 ppm) uma autoclave de35 ml equipado com um suplemento de vidro de 15 ml e uma barra de agita-ção magnética foi carregado com 300 mg (0,945 mmol) de 1 -terc-butil ésterde ácido 4-o-tolil-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico, 7,2 mg (0,0094mmol) de [Ru(OAc)2((R)-(2-furil)-MeOBIPHEP], 95,9 mg (0,945 mmol, 1,0eq.) de trietilamina e 6 ml de metanol. A hidrogenação assimétrica foi reali-zada durante 42 horas a 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio. Após resfriar àtemperatura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de me-tanol foi diluída com 100 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas por-ções de 100 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A ca-mada aquosa foi derramada sobre gelo, acidificada com solução de ácidoclorídrico aquosa a 2M gelada para pH 1 e extraída com três porções de 100mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas so-bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer 1-terc-butil éster de ácido (-)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico em 75% de rendi-mento e com 99,1% ee. A cristalização de acetato de etila / n-heptano forne-ceu 1-terc-butil éster de ácido (-)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico com>99,9% ee.
MS m/e (%): 318 (M-H+, 100).
[a]D = -79,03 (c = 0,612, CHCI3)
Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-ADH, 25 cm*4,6 mm, 85% de n-heptano + 15% de etanolcom 1% de ácido trifluroacético, fluxo 0,7 ml/minuto, 20°C, 0,005 ml de vo-lume de injeção, 215 nm. Tempos de retenção: ácido (-) 8,1 minutos, ácido(+) 8,8 minutos.
De uma maneira similar, porém em uma autoclave de 6 ml ou 35ml, as reações na tabela 3 foram realizadas.Tabela 3:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
a) autoclave de 35 ml. b) autoclave de 6 ml.Exemplo 4 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-Metóxi-fenil)-piperidiria-1,3-dicarbo-xílico
<formula>formula see original document page 36</formula>Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo £ 2 ppm) umaautoclave de 6 ml equipada com um suplemento de vidro e uma barra deagitação magnética foi carregada com 50 mg (0,15 mmol) de 1-terc-butil és-ter de ácido 4-(3-metóxi-fenil)-5,6-diidro-2/-/-piridina-1,3-dicarboxílico, 7,7 mg(0,0069 mmol) de [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP], 17,2 mg(0,172 mmol, 1,15 eq.) de trietilamina e 1 ml de metanol para fornecer umasuspensão alaranjada. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 66horas a 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambi-ente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de metanol foi diluídacom 30 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30 ml deuma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foi der-ramada sobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2Mgelada para pH 1 e extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, fil-tradas e concentradas à vácuo para fornecer 1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-metóxi-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico em 80% de rendimento e com96,6% ee.MS m/e (%): 334 (M-H+, 100).[a]D = +54,27 (c = 0,387, CHCI3)Método de HPLC para determinação de ee:
10% de etanol com 1% de ácido trifluroacético, fluxo 1 ml/minuto, 30°C,0,002 ml de volume de injeção, 215 nm, 266 nm. Tempos de retenção: ácido(-) 8,0 minutos, ácido (+) 11,0 minutos.Exemplo 5 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-3-Fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-3-Fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) uma autoclave de35 ml equipado com um suplemento de vidro de 15 ml e uma barra de agita-ção magnética foi carregado com 400 mg (1,32 mmol) de 1-terc-butiléster de ácido 5-fenil-3,6-diidro-2H-piridina-1,4-dicarboxflico, 14,7 mg(0,0131 mmol) de [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP], 133,1 mg(1,319 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina e 8 ml de metanol. A hidrogenação as-simétrica foi realizada durante 66 horas a 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio.Após resfriar à temperatura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, asolução de metanol foi diluída com 100 ml de terc-butil metil éter e extraídacom duas porções de 100 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosaa 1 Μ. A camada aquosa foi derramada sobre gelo, acidificada com soluçãode ácido clorídrico aquosa a 2M gelada para pH 1 e extraída com três por-ções de 150 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo-ram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para for-necer 1-terc-butil éster de ácido (+)-3-fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico em100% de rendimento e com 98,0% ee.
MS m/e (%): 304 (M-H+, 100).
[a]D =+67,17 (c = 0,636, CHCI3)Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-IA, 25 cm*4,6 mm, 50% de n-heptano + 50%(90% de n-heptano + 10% de etanol + 0,1% de ácido trifluoroacético ), fluxo0,8 ml/minuto, 25°C, 0,002 ml de volume de injeção, 215 nm. Tempos deretenção: ácido (+) 11,8 minutos, ácido (-) 12,8 minutos.
De uma maneira similar, porém em uma autoclave de 6 ml ou 35ml, as reações na tabela 5 foram realizadas.
Tabela 5:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 6 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-Fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-4-Fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo ^ 2 ppm) uma autoclave de35 ml equipado com um suplemento de vidro de 15 ml e uma barra de agita-ção magnética foi carregado com 0,300 g (0,989 mmol) de 1-terc-butil ésterde ácido 4-fenil-5,6-diidro-2/-/-piridina-1,3-dicarboxílico, 3,01 mg (0,00396mmol) de [Ru(OAc)2((fl)-2-Furil)-MeOBIPHEP], 99 mg (0,989 mmol, 1 eq.)de trietilamina e 6 ml de metanol. A hidrogenação assimétrica foi realizadadurante 68 horas a 80°C sob 400 Kpa de hidrogênio. Após resfriar à tempe-ratura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de metanol foidiluída com 50 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 50ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosafoi derramada sobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosaa 2M gelada para pH 1 e extraída com duas porções de 100 ml_ de acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer 1-terc-butil éster deácido (-)-(4-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico em 93% de rendimento (0,28 g)e com 97,3% ee.
MS m/e (%): 306 (M+H+, 100%).
[oc]d = -59,80 (c = 0,351, CHCI3).
Método de GC para determinação de ee:
Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml de aproximadamente de uma soluçãode diazometano em dietil éter em temperatura ambiente a 0,5 M. Apósa evaporação do excesso de diazometano e dietil éter sob uma corrente su-ave de argônio o resíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etila. ColunaBGB-172, 30 m*0,25 mm*df 0,25 μηι, hidrogênio 150 kPa, relação de cisão 1: 20; temperatura gradiente 180 - 230°C, programa com 2°C/minuto; tempe-ratura do injetor 210°C, temperatura do detector 240°C. Tempos de reten-ção: 19,90 minutos (metil éster de ácido (+)), 20,23 minutos (metil éster deácido (-)).
De uma maneira similar, porém com complexos quirais diferen-tes, bases ou solventes, as reações na tabela 6 foram realizadas (todas emautoclave de 35 mis).
Tabela 6:
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
De uma maneira similar, porém em temperaturas diferentes, tempos dereação diferentes e sob várias pressões de hidrogênio, as reações na tabela
6.1 foram realizadas. Escala: 50 mg, S/C = 25
Tabela 6.1:
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>formula see original document page 42</column></row><table>
a autoclave de 35 ml, b MeOH Técnico e NEt3, autoclave carregado sob ar.Exemplo 7 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-Fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico e1-terc-butil éster de ácido (-)-4-Fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo ( 2 ppm) uma autoclave de6 ml equipado com um suplemento de vidro e uma barra de agitação magné-tica foi carregado com 2,16 mg (0,0066 mmol) [Ru(OAc)2(COD)], 6,71 mg(RC,Spl,SP)-TOLFER Stilacat 4/2 (0,00725 mmol) e metanol (1 ml). Asolução catalisadora correspondente foi aquecida a 60°C durante a noite (18horas no total), resfriada à temperatura ambiente e carregada com 0,05 g(0,165 mmol) 1-terc-butil éster de ácido 4-fenil-5,6-diidro-2/-/-piridina-1,3-dicarboxílico e 16,7 mg (0,165 mmol, 1 equiv.) de trietilamina. A hidrogena-ção assimétrica foi realizada durante 66 horas a 80°C sob 400 Kpa de hidro-gênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pressão foi liberada da ^υιο-clave, a solução de metanol foi diluída com 30 ml de terc-butil metil éter eextraída com duas porções de 30 ml_ de uma solução de hidróxido de sódioaquosa a 1M. A camada aquosa foi derramada sobre gelo, acidificada comsolução de ácido clorídrico aquosa a 2M gelada para pH 1 e extraída comduas porções de 50 ml_ de acetato de etila. As camadas orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuopara fornecer 1-terc-butil éster de ácido (+)-(4-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico em 91% de rendimento (0,046 g) e com 97,3% ee.MS m/e (%): 306 (M+H+, 100%).Método GC para determinação de ee:
Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml de aproximadamente 0,5 M soluçãode diazometano em dietil éter em temperatura ambiente. Após a evaporaçãodo excesso diazometano e dietil éter sob uma corrente suave de argônio oresíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etila. Coluna BGB-172, 30m*0,25 mm*df 0,25 μιτι, hidrogênio 150 kPa, relação de cisão 1 : 20; tempe-ratura gradiente 180 - 230°C, programa com 2°C/minuto; temperatura doinjetor 210°C, temperatura do detector 240°C. Tempos de retenção: 19,90minutos (metil éster de ácido (+)), 20,23 minutos (metil éster de ácido (-)).
Em analogia ao experimento acima descrito, porém com Iigantes qui-rais diferentes, as reações na tabela 7 foram realizadas.
Tabela 7:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 8 de I
Ácido (-)-2-Fenil-cicloexano carboxílico e
ácido (+)-2-Fenil-cicloexano carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) uma autoclave de6 ml_ equipada com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregada com 50 mg (0,25 mmol) de ácido 2-fenil-cicloex-1-eno-carboxílico, 11,1 mg (0,00989 mmol) de [Ru(OAc)2((fí)-2-furil)-MeOBIPHEP],24,9 mg (0,247 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina e 1 ml de metanol. Ahidrogenação assimétrica foi realizada durante 42 horas a 80°C sob 400 kpa(40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pressão foiliberada da autoclave, a solução de metanol foi diluída com 30 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30 mL de uma solução dehidróxido de sódio aquosa a 1 Μ. A camada aquosa foi derramada sobre ge-lo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2M gelada para pH1 e extraída com duas porções de 50 mL de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e con-centradas à vácuo para fornecer ácido (-)-2-fenil-cicloexano carboxílico em100% de rendimento e com 95,1% ee.
MS m/e (%): 203 (M-H+, 100).
[a]D = -76,42 (c = 0,254, CHCI3)Método de HPLC para determinação de ee:15 Coluna Chiralpak-IA, 25 cm*4,6 mm, 95% de n-heptano + 5% de isopropanolcom 1% de ácido trifluoroacético , fluxo 0,8 ml/minuto, 20°C, 0,002 ml devolume de injeção, 215 nm. Tempos de retenção: ácido (+) 7,6 minutos, áci-do (-) 8,2 minutos.
As reações na tabela 8 foram realizadas de acordo com o pro-cedimento acima.
Tabela 8:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 9 de I
Ácido (-)-2-Fenil-ciclopentenocarboxílico e
ácido (+)-2-Fenil-ciclopentenocarboxílico<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) uma autoclave de6 mL equipado com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregado com 50 mg (0,27 mmol) de ácido 2-fenil-ciclopent-1-enocarboxílico, 8,1 mg (0,011 mmol) de [Ru(OAc)2((fí)-(2-furil)-MeOBIPHEP], 26,8 mg (0,266 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina e 1 ml de meta-nol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 68 horas a 80°C sob400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pres-são foi liberada da autoclave, a solução de metanol foi diluída com 30 ml deterc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30 mL de uma soluçãode hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foi derramada sobregelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2M gelada parapH 1 e extraída com duas porções de 50 mL de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e con-centradas à vácuo para fornecer ácido (-)-2-fenil-ciclopentenocarboxílico em98% de rendimento e com 97,1 % ee.MS m/e (%): 189 (M-H+, 100).
[a]D = -85,22 (c = 0,277, CHCI3)
Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-IA, 25 cm*4,6 mm, 93% de n-heptano + 7% de isopropanolcom 1% de ácido trifluoroacético, fluxo 0,8 ml/minuto, 20°C, 0,002 ml de vo-lume de injeção, 215 nm. Tempos de retenção: ácido (+) 7,2 minutos, ácido(-) 7,8 minutos.
As reações na tabela 9 foram realizadas de acordo com o procedimen-to acima.
Tabela 9:
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 10 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-(3/?,4fl)-4-(Fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico e
1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(Fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) uma autoclave de185 ml equipada com um agitador mecânico foi carregada com 4,46 g (15,4mmols) de 1-terc-butil éster de ácido 4-(fenil)-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico, 173 mg (0,154 mmol) de [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP], 771 mg (7,62 mmols, 0,5 eq.) de trietilamina e 50 ml de meta-nol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 48 horas a 80°C sob400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pres-são foi liberada da autoclave, a solução de metanol foi diluída com 200 ml deterc-butil metil éter e extraída com duas porções de 200 ml de uma soluçãode hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foi derramada sobregelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2M gelada parapH 1 e extraída com três porções de 300 ml de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e con-centradas à vácuo para fornecer 3,95 g (88%) 1-terc-butil éster de ácido (+)-(3/=?,4/:?)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico com 90,5% ee. A cristalizaçãode cicloexano/acetato de etila 9:1 forneceu 2,80 g de Ί-terc-butil éster deácido (+)-(3/?,4fí)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico com 98,4% ee.MS m/e (%): 290 (M-H+, 100).
[a]D = +51,71 (c = 0,700, CHCI3)
Método de HPLC para determinação de ee:
Uma amostra de 1 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml de aproximadamente de solução dia-zometano a 0,5 M em dietil éter em temperatura ambiente. Após a evapora-ção do excesso de diazometano e dietil éter sob uma corrente suave de ar-gônio o resíduo foi dissolvido em 1 ml de etanol. Coluna Chiralpak-ADH, 25cm*4,6 mm, 93% de n-heptano + 7% de etanol, fluxo 0,7 ml/minuto, 25°C,0,005 ml de volume de injeção, 210 nm. Tempos de retenção: 11,3 min (me-til éster de ácido (-)), 14,6 minutos (metil éster de ácido (+)).Determinação da configuração absoluta
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido (+)-(3fí,4/?)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (300 mg, 1,03 mmol, 98,4% ee) e trietila-mina (167 mg, 1,65 mmol) em 10 ml de tetraidrofurano foi adicionado cloro-formiato de isobutila (211 mg, 1,54 mmol) a -10°C. Após 30 minutos a solu-ção de 2-mercaptopiridina N-óxido (275 mg, 2,16 mmol) e trietilamina (223mg, 2,20 mmols) em 6 ml de tetraidrof urano foi adicionada. Após a adiçãocompleta a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas no escuro. Após a filtragem e lavagem com 15 ml de tetrai-drofurano 2-metil-1-propanotiol (1,02 g, 11,3 mmol) a mistura foi agitada sobirradiação com uma lâmpada de mercúrio de pressão elevada durante 20horas. Após interromper bruscamente com de solução de hidróxido de sódioaquosa a 2 M a mistura foi extraída com três porções de terc-butil metil éter.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos so-bre sulfato de sódio e concentrados à vácuo. O resíduo foi purificado pordestilação Kugelrohr à vácuo elevado para fornecer 206 mg (81%) de terc-butil éster de ácido f/^-3-fenil-pirrolidina-l-carboxílico.
MS m/e (%): 248 (M+H+, 10).
[a]D = +13,52 (c = 0,192, diclorometano)
Lit.: Α. I. Meyers, L. Snyder, J. Org. Chem. 1993, 58, 36. [a]D = +10,3 (c =1,03, diclorometano)
A solução de terc-butil éster de ácido (7?)-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (140 mg, 0,566 mmol) em 4,5 ml de solução a 1,25 M de ácidoclorídrico em metanol foi agitada a 40°C durante 2 horas. Após a evaporaçãodo solvente o resíduo foi dissolvido na mistura de terc-butil metil éter e desolução de hidróxido de sódio aquosa a 2 Μ. A mistura foi extraídacom três porções de terc-butil metil éter. Os extratos orgânicos combinadosforam secos sobre sulfato de sódio e concentrados à vácuo. O resíduo foipurificado por destilação de Kugelrohr à vácuo elevado para fornecer 51 mg(61%) de (7?>3-fenil-pirrolidina.
MS m/e (%): 148 (M+H+, 100).
[a]D = -22,32 (c = 0,408, EtOH)
Lit.: C.C. Tseng e outro Chem. Pharm. Buli. 1977, 25, 166. Para o enantiô-mero YS,)
[a]D =+22,7 (c = 2,36, EtOH)
De uma maneira similar, porém em uma autoclave de 6 ml ou 35ml, as reações na tabela 10 foram realizadas.
Tabela 10:
<table>table see original document page 48</column></row><table>
a)autoclave de 35 ml. b) autoclave de 6 ml.
Exemplo 11 de I
1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico e
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xíl ico<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 2 ppm) uma autoclave de6 mL equipada com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregada com 50 mg (0,154 mmol) de 1-terc-butil éster de ácido4-(4-cloro-fenil)-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico, 4,7 mg (0,0062 mmol) de[Ru(OAc)2((fl>2-furil)-MeOBIPHEP], 15,4 mg (0,154 mmol, 1,0 eq.) de trieti-Iamina e 1 ml de metanol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante42 horas a 80°C sob 400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à tempe-ratura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de metanol foidiluída com 30 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30mL da solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foiderramada sobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a2M gelada para pH 1 e extraída com duas porções de 50 mL de acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas à vácuo para fornecer 1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 80% de rendimento e com98,3% ee.
MS m/e (%): 324 (M-H+, 100).
[α]D = -50,37 (c = 0,326, CHCI3)
Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-ADH, 25 cm*4,6 mm, 85% de n-heptano +15% de etanol com 0,5% de ácido trifluoroacético, fluxo 0,7 ml/minuto, 20°C,0,002 ml de volume de injeção, 215 nm. Tempos de retenção: ácido (+) 10,6minutos, ácido (-) 11,8 minutos.
As reações na tabela 11 foram realizadas de acordo com o pro-cedimento acima.
Tabela 11:
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 12 de I
1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-Flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico e
1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(3-Flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo < 02 ppm) uma autoclave de6 mL equipado com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregado com 50 mg (0,16 mmol) de 1-terc-butil éster de ácido 4-(3-flúor-fenil)-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico, 7,4 mg (0,0065 mmol) de[Ru(Oac)2((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP], 16,4 mg (0,163 mmol, 1,0 eq.)de trietilamina e 1 ml de metanol. A hidrogenação assimétrica foi realizadadurante 42 horas a 80°C sob 400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar àtemperatura ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de me-tanol foi diluída com 30 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas por-ções de 30 mL da solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camadaaquosa foi derramada sobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídricoaquosa a 2M gelada para pH 1 e extraída com duas porções de 50 mL deacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sul-fato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer 1-terc-butil és-ter de ácido (+)-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 77% de ren-dimento e com 87,1% ee.
MS m/e (%): 308 (M-H+, 100).
Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-ADH, 25 cm*4,6 mm, 85% de n-heptano +15% de etanol com 0,5% de ácido trifluoroacético, fluxo 0,7 ml/minuto,20°C, 0,002 ml de volume de injeção, 215 nm. Tempos de retenção: ácido (-)9,3 minutos, ácido (+) 11,2 minutos.
A reação na tabela 12 foi realizada de acordo com o procedimento acima.
Tabela 12:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
a) [α]D = -46,03 (c = 0,341, CHCl3).
Exemplo 13 de I
Ácido (3R,4R)-1-Benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico eácido (3RS,4RS)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparação do racemato:
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo O2 ppm) uma autoclave de6 mL equipada com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregada com 50 mg (0,18 mmol) de ácido 1-benzil-4-fenil-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-carboxílico, 5,5 mg (0,0072 mmol) de Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP), 17,9 mg (0,179 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina e 1 ml de metanol.
A hidrogenação racêmíca foi realizada durante 42 horas a 80°C sob 400 kpa(40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente a pressão foiliberada da autoclave. A mistura reacional foi diluída com 30 ml de terc-butilmetil éter e extraída com duas porções de uma solução de hidróxido de só-dio aquosa a 1M. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi derra-mada sobre gelo. O pH foi ajustado para pH 6 empregando-se de so-lução de ácido clorídrico aquoso a 2 M. Após a extração com três porções dediclorometano (3 χ 50 ml) as camadas orgânicas combinadas foram secassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer ácido(3RS, 4RS)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico em 40% de produção (20 mg).
MS m/e (%): 280 (M-H+, 100).
Hidroqenação enantiosseletiva:
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo O2 ppm) uma autoclave de6 mL equipada com um suplemento de vidro e uma barra de agitação mag-nética foi carregada com 50 mg (0,18 mmol) de ácido 1-benzil-4-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxílico, 8,0 mg (0,0072 mmol) de [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP], 17,9 mg (0,179 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina e1 ml de metanol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 68 horasa 80°C sob 400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura am-biente a pressão foi liberada da autoclave e o solvente foi evaporado à vá-cuo. O resíduo foi redissolvido em 2 ml de etanol e 0,050 ml de trietilamina(0,355 mmol) e 43 mg (0,20 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foramadicionados. A mistura reacional foi purgada com argônio antes da adição dePd / C (10%) e em seguida carregada com hidrogênio. A mistura reacionalfoi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hi-drogênio e em seguida filtrada através de Decalite. O filtrado foi diluído com30 ml de ferc-butil metil éter e extraído com duas porções de uma solução dehidróxido de sódio aquosa a 1M. As camadas foram separadas e a fase a-quosa foi derramada sobre gelo. O pH foi ajustado para pH 1 empregando-se solução de ácido clorídrico aquoso a 2 M. Após a extração com três por-ções de diclorometano (3 χ 50 ml) as camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílicoem 6% de rendimento e com 97,4% ee.
MS m/e (%): 290 (M-H+, 100).
Método de HPLC para determinação de ee:Coluna ChiraIpak-ADH1 25 cm*4,6 mm, 93% de n-heptano +7% de etanol, fluxo 0,7 ml/minuto, 25°C, 0,003 ml de volume de injeção, 210nm. Tempos de retenção: 11,3 min (metil éster de ácido (-)), 14,6 minutos(metil éster de ácido (+)).
As reações na tabela 13 foram realizadas de acordo com o pro-cedimento acima.Tabela 13:
<table>table see original document page 54</column></row><table>
a) Rotação óptica e ee de 1 -terc-butil éster de ácido {+)-(3R,4R)- ou (-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico obtido após a desbenzilação eproteção de N-terc-butoxicarbonila do produto de hidrogenação primária deácido {3R,4R)- ou (3S,4S)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico.
Exemplo 14 de 1
Ácido (+)-4-Fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico eácido (-)-4-Fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo ( 2 ppm) uma autoclave de6 mL equipado com um suplemento de vidro e uma barra de agitaçãomagnética foi carregado com 0,050 g (0,242 mmol) de ácido 4-fenil-2,5-diidrotiofeno-3-carboxílico, 36,92 mg (0,0485 mmol) de [Ru(OAc)2((R)-2-Furil)-MeOBIPHEP], 24,5 mg (0,242 mmol, 1 eq.) de trietilamina e 1 ml demetanol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 70 horas a 80°Csob 400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente apressão foi liberada da autoclave, a solução de metanol foi diluída com 30 mlde terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30 mL de uma solu-ção de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosa foi derramadasobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2M geladapara pH 1 e extraída com duas porções de 50 mL de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradase concentradas à vácuo para fornecer ácido (+)-4-fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico em 60% de produção (0,03 g) e com 98,1% ee.MS m/e (%): 207 (M+-H1 100).
[α]D = +33,93 (c = 0,342, CHCI3)
Método GC para determinação de ee:
Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml de aproximadamente de solução dediazometano a 0,5 M em dietil éter em temperatura ambiente. Após a evapo-ração do excesso de diazometano e dietil éter sob uma corrente suave deargônio o resíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etila. Coluna BGB-172, 60 m*0,25 mm*df 0,25 μηι, hidrogênio 150 kPa, relação de cisão 1 : 50;temperatura gradiente 160 - 230°C, programa com 2°C/minuto; temperaturado injetor 210°C, temperatura do detector 230°C. Tempos de retenção:33,11 minutos (metil éster de ácido (+)), 33,57 minutos (metil éster de ácido(-)).
As reações na tabela 14 foram realizadas de acordo com o procedi-mento acima.
Tabela 14:
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 15 de I
Ácido (-)-2-Fenil-ciclooctanocarboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em uma caixa de luvas (O2 conteúdo ( 2 ppm) uma autoclave de35 ml equipada com um suplemento de vidro de 15 ml e uma barra de agita-ção magnética foi carregada com 0,050 g (0,217 mmol) de ácido 2-fenil-ciclooct-1-eno-carboxílico, 9,31 mg (0,00868 mmol) de [Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)l]l, 2,2 mg (0,0217 mmol, 0,1 eq.) de trietilamina e 1 mlde metanol. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 42horas a 80°C sob 400 kpa (40 bar) de hidrogênio. Após resfriar à temperatu-ra ambiente a pressão foi liberada da autoclave, a solução de metanol foidiluída com 30 ml de terc-butil metil éter e extraída com duas porções de 30mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada aquosafoi derramada sobre gelo, acidificada com solução de ácido clorídrico aquosaa 2M gelada para pH 1 e extraída com duas porções de 50 mL de acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas à vácuo para fornecer ácido (-)-(2-fenil)-ciclooctanocarboxílico em 76% de produção (0,036 g) e com 45,9% ee.
MS m/e (%): 231 (M-H+, 100).
[α]D = -3,97 (c = 0,504, CHCI3)
Método GC para determinação de ee:
Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida emmetil éster por tratamento com 0,5 ml aproximadamente de solução de dia-zometano a 0,5 M em dietil éter em temperatura ambiente. Após a evapora-ção do excesso diazometano e dietil· éter sob uma corrente suave de argônioo resíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etila. Coluna BGB-172, 60m*0,25 mm*df 0,25 μιη, hidrogênio 150 kPa, relação de cisão 1 : 50; tempe-ratura gradiente 160 - 230°C, programa com 2°C/minuto; temperatura doinjetor 210°C, temperatura do detector 230°C. Tempos de retenção: 32,66minutos (metil éster de ácido (+)), 32,85 minutos (metil éster de ácido (-)).
De uma maneira similar, as reações na tabela 15 foram realizadas.
Tabela 15:
<table>table see original document page 56</column></row><table>a Produção não determinada
Síntese de ácidos carboxílicos Il α,β-insaturados substituídos por β-arila cíclicos como materiais de partida para as hidrogenações enanti-osseletivas:
Exemplo 1 de Ii
1-terc-butil éster de ácido 4-(4-Flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
a) 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-
Trifluorometanossulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico (8,64 g, 33,5 mmols) em 230 ml de THF foiadicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo, 55%, 3,26 g, 74,6 mmols)a 0°C. Após agitação durante 30 minutos a 0°C N-feniltrifluoro-metanossulfonimida (20,4 g, 56,0 mmols) foi adicionado. O banho de águagelada foi removido e a mistura reacional foi agitada durante 2 dias. A inter-rupção brusca com gelo foi seguida por concentração à vácuo para removerTHF. O resíduo foi diluído com terc-butil metil éter e lavado com três porçõesde solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A camada orgânica foi lava-da com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A concentração à vácuoforneceu o composto do título bruto com uma pureza de 90% (11,4 g, 26,4mmols, 71%).
MS m/e (%): 334 (M+H+ -C4H8, 100).
b) 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-Flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma mistura de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (10,1 g,25,9 mmols), solução de brometo de 4-fluorofenilzinco (em THF a 0,5 M186,3 ml, 43,1 mmols) e 290 ml de THF foi adicionado tetra-cis(trifeniltosfina)paládio(0) (0,83 g, 0,72 mmol) em temperatura ambiente.
Após agitação durante 6 horas a reação foi interrompida bruscamente comgelo. A mistura foi diluída com terc-butil metil éter e lavada com solução decarbonato de sódio aquosa a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com duasporções de terc-butil metil éter. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas à vá-cuo. A purificação do resíduo por cromatografia instantânea (heptano / etil)forneceu o composto do título como um resíduo amorfo levemente amarela-do (6,8 g, 71%).
MS m/e (%): 336 (M+H+, 10).
c) 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-Flúor-fenil)-5.6-diidro-2H-piridina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (6,8 g, 20 mmols), 100 mlde 1,4-dioxano e 100 ml de NaOH a 2 M foi agitada em temperatura ambien-te durante 20 horas. Após a extração da mistura reacional com duas porçõesde terc-butil metil éter, as camadas orgânicas combinadas foram extraídascom solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (100 ml). As camadas a-quosas combinadas foram resfriadas a O°C pela adição de gelo (150 g) eacidificadas para pH 1 com solução de ácido clorídrico aquosa a 4 M gelada(70 ml). A camada aquosa foi extraída com três porções de 150 ml de aceta-to de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(50 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas à vácuo. A cristalizaçãodo ácido bruto (6,4 g) de uma mistura de n-heptano e acetato de etila (19 : 1,120 ml) forneceu o composto do título como cristais brancos (5,1 g, 78%).
MS m/e (%): 320 (M-H+, 100).
Exemplo 2 de Il
1-terc-butil éster de ácido 4-(1H-lndol-3-il)-5,6-diidro-2H-piridina-153-dicarboxílico
a) 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-[1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-3-in-5,6-diidro-2H-piridina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol(23,0 g, 74,1 mmols) em THF seco (280 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C uma solução de terc-butM\o em pentano (1,7 M, 87,2 ml, 148 mmols).
À solução alaranjada resultante foi adicionado gota a gota uma solução re-centemente preparada de cloreto de zinco seco (11,1 g, 81,5 mmols) emTHF seco (110 ml) a -78°C. Após a adição ser concluída, a mistura reacionalfoi deixada vagarosamente aquecer à temperatura ambiente durante um pe-ríodo de 1,5 hora. A esta mistura foram adicionados uma solução de 3-metiléster de 1-terc-butil éster de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-5,6-diidro-2A7-piridina-1,3-dicarboxílico (19,6 g, 50,3 mmols) em THF (130 ml) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,75 g, 1,51 mmol). Após agitação durante 64horas em temperatura ambiente a reação foi interrompida bruscamente comgelo. A mistura foi diluída com terc-butil metil éter e lavada com de soluçãode carbonato de sódio aquosa a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída comduas porções de terc-butil metil éter. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concen-tradas à vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia instantânea (hep-tano / etila) forneceu o composto do título como um resíduo amorfo (18,0 g, 76%).
MS m/e (%): 471 (M+H+, 85).
b) 1-terc-butil éster de ácido 4-(1H-lndol-3-il)-5.6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi obtido como um sólido marrom-claroapós trituração de THF em produção comparável de acordo com o procedi-mento descrito acima para a preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se 3-metiléster de 1-terc-butil éster de ácido 4-[1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-3-il]-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico no lugar de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico naetapa c).
MS m/e (%): 341 (M-H+, 100)
Exemplo 3 de II
1-terc-butil éster de ácido 4-o-Tolil-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi obtido como cristais brancos em produ-ções comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima paraa preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(1H-indol-3-il)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se cloreto de o-tolilmagnésio no lugarde 3-lítio-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol recentemente preparado de 3-bromo-1 -(terc-butil-dimetil-silanil)-1 H-indol e terc-butil/litio na etapa a).
MS m/e (%): 316 (M-H+, 100)
Exemplo 4 de II
1-terc-butil éster de ácido 4-(3-Metóxi-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi obtido como cristais esbranquiçados emproduções comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acimapara a preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se iodeto de 3-metoxifenilzinco nolugar de brometo de 4-fluorofenilzinco na etapa b).
MS m/e (%): 332 (M-H+, 100)
Exemplo 5 de Il
1-terc-butil éster de ácido 4-Fenil-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxí-lico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi obtido como cristais esbranquiçados emproduções comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acimapara a preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se iodeto de fenilzinco no lugar debrometo de 4-fluorofenilzinco na etapa b).
MS m/e (%): 302 (M-H+, 100)
Exemplo 6 de II
1-terc-butil éster de ácido 5-Fenil-3,6-diidro-2H-piridina-1,4-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi obtido como um óleo viscoso incolorapós cromatografia de coluna flash em produções comparáveis de acordocom os procedimentos descritos acima para a preparação de 1 -terc-butil és-ter de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empre-gando-se 4-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-oxo-piperidina-1,4-dicarboxílico no lugar de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico na etapa a) e iodeto de fenilzinco no lugar debrometo de 4-fluorofenilzinco na etapa b).
MS m/e (%): 302 (M-H+, 100)
Exemplo 7 de II
Ácido 2-Fenil-cicloex-1 -enocarboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi obtido como cristais brancos em produ-ções comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para apreparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se etiléster de ácido cicloexanona-2-carboxílico no lugar de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico na etapa a) e iodeto de fenilzinco no lugar debrometo de 4-fluorofenilzinco na etapa b).
MS m/e (%): 201 (M-H+, 100)Exemplo 8 de II
Ácido 2-Fenil-ciclopent-1 -enocarboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi obtido como cristais esbranquiçados emproduções comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acimapara a preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2A7-piridina-1,3-dicarboxílico empregando-se metiléster de ácido ciclopenta-nona-2-carboxílico no lugar de 3-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico na etapa a) e iodeto de fenilzinco no lugar debrometo de 4-fluorofenilzinco na etapa b).
MS m/e (%): 187 (M-H+, 100)
Exemplo 9 de Il
1-terc-butil éster de ácido 4-Fenil-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
a) Etil éster de ácido 1-Benzil-4-fenil-2,5-diidro-1/H-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A solução de fenilpropiolato de etila (12,0 g, 68,9 mmols) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamina (26,2 g, 110 mmols) em 180 mlde diclorometano foi resfriada a 0°C com um banho de água gelada. Ácidotrifluoroacético (0,53 ml, 6,9 mmols) foi adicionado vagarosamente, manten-do a temperatura da mistura reacional abaixo de 20°C. Após a adição com-pleta, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em desolução de ácido clorídrico aquosa a 2 M (150 ml) e extraída com três por-ções de n-heptano (3 χ 100 ml). A camada aquosa foi basificada com 32%de solução de hidróxido de sódio aquosa (30 ml) e extraída com três porçõesde acetato de etila (3 χ 150 ml). Os extratos de acetato de etila combinadosforam lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentradossob pressão reduzida. A cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de etila) forneceu o composto do título (17,0 g, 80%) comoum óleo levemente amarelado.
MS m/e (%): 308,5 (Μ+Ι-Γ, 100).
b) 1-terc-butil ésterde ácido 4-Fenil-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-4-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxílico (25,0 g, 81,3 mmols) e cloroformiato de 1-cloroetila (10,7ml, 97,6 mmols) em 450 ml de 1,2-dicloroetano foi aquecida a 50°C durante24 horas. Após a evaporação do solvente o resíduo foi dissolvido em meta-nol e aquecido ao refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi concentradaà vácuo e o cloridrato residual foi redissolvido em uma mistura de 450 ml deTHF e trietilámina (34,0 ml, 244 mmols). Dicarbonato de d\-terc-butila (26,6g, 122 mmols) foi adicionado a 0°C, e a mistura reacional foi agitada durante1 hora. A mistura reacional foi diluída com solução de cloreto de amônio a-quosa saturada e extraída com três porções de terc-butil metil éter (3 χ200ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio e concentradas à vácuo para fornecer 40 g de 3-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-fenil-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico bruto, o qual foicontaminado principalmente com dicarbonato de di-terc-butila e cloreto debenzila, como um óleo amarelo. Uma mistura deste material, 400 ml de 1,4-dioxano e 400 ml de 2 M de solução de hidróxido de sódio aquosa foi agita-da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lavadacom duas porções de hepano. A camada aquosa foi acidificada com soluçãode ácido clorídrico aquosa a 4 M gelada (270 ml). A filtragem e lavagem comágua fria forneceu o composto do título com cristais brancos (19,7 g, 83%).
MS m/e (%): 288 (M-H+, 100).Exemplo 10 de II
1-terc-butil éster de ácido 4-(4-Cloro-fenil)-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi obtido como cristais brancos de acordocom os procedimentos descritos acima para a preparação de 1-terc-butil és-ter de ácido 4-fenil-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico empregando-se (4-clorofenil)propiolato de metila (preparado como descrito por T. Eckert, J. I-paktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327.) no lugar de fenilpropio-Iato de etila na etapa a).
MS m/e (%): 268 (M+H+-C4H9, 100).
Exemplo 11 de II
1-terc-butil éster de ácido 4-(3-Flúor-fenil)-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi obtido como cristais esbranquiçados deacordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de 1-terc-butil éster de ácido 4-fenil-2,5-diidro-pirrol-1,3-dicarboxílico empregando-se(3-fluorofenil)propiolato de metila (preparado como descrito por T. Eckert, J.Ipaktschi1 Synthetic Communications 1998, 28, 327.) no lugar de fenilpropio-Iato de etila na etapa a).
MS m/e (%): 306 (M-H+, 69).Exemplo 12 de II
Ácido 1-Benzil-4-fenil-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 1 -benzil-4-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxílico (1,88 g, 6,12 mmols), 33 ml de 1,4-dioxano e 33 ml de 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. A mistura foi acidificada para pH 4 com solução deácido clorídrico aquosa a 4 M gelada e extraída com três porções de diclo-rometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio e concentradas à vácuo para fornecer 1,2 g de um sólido branco. Atrituração de etanol quente e a filtragem forneceram o composto do título(0,54 g, 32%) como um sólido branco.
MS m/e (%): 278 (M-H+, 100).
Exemplo 13 de II
Ácido 4-Fenil-2,5-diidro-tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi sintetizado em produções comparáveisde acordo com os seguintes procedimentos de literatura empregando-se to-Iueno no lugar de benzeno para a formação de ácido tio benzóico:
a) T. Aoyama, T. Takido1 M. Kodomari, Synth.Comm. 2003, 33(21), 3817;
b) D. H. Martyres , J. E. Baldwin, R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D.J. Watkin, Tetrahedron 2001, 57, 4999;
c) G: M. Coppola, R. E. Damon, H. Xu, Synlett 1995, 11, 1143.MS m/e (%): 205 (M-H+, 100).Exemplo 14 de II
Ácido 2-Fenil-ciclooct-1 -enocarboxílico
a) Etil ésterde ácido 2-Trifluorometanossulfonilóxi-1,2-diidro-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 2-Oxo-ciclooctanocarboxílico (9,65g, 47,2 mmols) em 33 ml de THF foi adicionado hidreto de sódio (suspensãoem óleo, 55%, 4,57 g, 104,8 mmols) a 0°C. Após agitação durante 30 minu-tos a O0C N-feniltrifluorometanossulfonimida (28,17 g, 78,8 mmols) foi adi-cionado. O banho gelado foi removido e a mistura reacional foi agitada du-rante 2 dias. A interrupção brusca com gelo foi seguida por concentração àvácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com terc-butil metil éter e la-vado com três porções de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Aconcentração à vácuo forneceu o composto do título bruto com uma purezade 94% (15,41 g, 93%).
MS m/e (%): 285 ([M-OCH2CH3J+, 100).
b) Etil éster de ácido 2-Fenil-ciclooct-1-enocarboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma mistura de etil éster de ácido 2-Trifluorometanossulfonilóxi-1,2-diidro-1-carboxílico (10,35 g, 29,8 mmols),solução de iodeto de fenilzinco em THF (a 0,5 M), 98,8 ml, 49,4 mmols) e330 ml de THF foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,08 g, 1,78mmol) e cloreto de lítio (1,27 g, 29,8 mmols) em temperatura ambiente. Apósagitação durante 27 horas a reação foi interrompida bruscamente com gelo.A mistura foi diluída com terc-butil metil éter e lavada com solução de carbo-nato de sódio aquosa a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com duas por-ções de terc-butil metil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas àvácuo. A purificação do resíduo por cromatografia instantânea (heptano /acetato de etila 50:1) forneceu o composto do título como um óleo incolor em90% de pureza (4,57 g, 54%).
MS m/e (%): 259 (M+H+, 100%).
c) Ácido 2-Fenil-ciclooct-1-enocarboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 2-Fenil-ciclooct-1-enocarboxílico (3,44 g, 9,02 mmols), 172 ml de 1,4-dioxano e 172 ml de Li-OH a 1 M foi refluxada durante 20 horas. Após resfriar à temperatura ambi-ente e a extração da mistura reacional com duas porções de terc-butil metiléter (440 ml no total), as camadas orgânicas combinadas foram extraídascom solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (220 ml). As camadas a-quosas combinadas foram resfriadas a 0°C pela adição de gelo (150 g) eacidificadas para pH 1 com solução de ácido clorídrico aquosa a 4 M gelada(100 ml). A camada aquosa foi extraída com duas porções de 250 ml de ace-tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra (50 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas à vácuo. A cristali-zação do ácido bruto de uma mistura de n-heptano e acetato de etila (13 : 1,210 ml) forneceu o composto do título como cristais esbranquiçados (2,3 g, 75%).
MS m/e (%): 229 (M-H+, 100).
Procedimento representativo para a epimerização de derivados de áci-do β-arilcarboxílico cíclicos cis-substituídos enantiomericamente enri-quecidos
Exemplo 1 de Ill
3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido (+)-(3fl,4fl)-4-(4-Flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de trifenilfosfina (3,82 g, 14,6 mmols) em 70 mlde tetraidrofurano foi adicionado azodicarboxilato de dietila (2,53 g, 14,6mmols) a 0°C. Após 30' metanol (4,55 ml, 112,0 mmols) e uma solução de 1-terc-butil éster de ácido (3fí,4f?)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico(3,62 g, 11,2 mmols, 93,6% ee) em 30 ml de tetraidrofurano foram adiciona-dos subseqüentemente a 0-5°C. A mistura reacional foi agitada durante 20horas em temperatura ambiente. A interrupção com água foi seguida pelaextração com terc-butil metil éter (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão redu-zida e purificadas por cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de eti-la) para fornecer o composto do título (3,55 g, 94%) como um óleo incolor.
MS m/e (%): 338 (M+H+, 28).
[α]D = +68,69 (c = 0,310, CHCI3)[α]578 = +71,27 (c = 0,310, CHCI3)[α]365 =+221,60 (c = 0,310, CHCI3)
Exemplo 1 de V
1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4fl)-4-(4-Flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico (3,55 g, 10,5 mmols) emetóxido de sódio (1,14 g, 21,1 mmols) em 100 ml de tolueno anidroso foiaquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, amistura reacional foi interrompida bruscamente com água e concentrada àvácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 100 ml de 1,4-dioxano e 50 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M. Após agitarem temperatura ambiente durante 5 horas a mistura foi diluída com água elavada com duas porções de terc-butil metil éter. A camada aquosa foi res-friada a 0°C, acidificada para pH 1 -2 com solução de ácido clorídrico aquosaa 1 M gelada e extraída com três porções de terc-butil metil éter. As cama-das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentra-das à vácuo. A cromatografia de coluna flash e a cristalização de hepta-no/acetato de etila 9:1 (30 ml) forneceram o composto do título como cristaisbrancos (1,76 g, 52%, 97,5% ee).
MS m/e (%): 322 (M-H+, 100).
[α]D = -0,650 (c = 0,154, CHCI3)
Método de HPLC para determinação de ee:
Coluna Chiralpak-OD-H, 25 cm*4,6 mm, 95% de n-heptano + 5% de 2-propanol com 0,1% de ácido trifluoroacético , fluxo de 0,7 ml/minuto, 30°C,0,001 ml de volume de injeção, 210 nm. Tempos de retenção: ácido (-) 9,5minutos, ácido (+) 11,5 minutos.
Determinação da configuração absoluta
A configuração absoluta do composto do título foi determinadacomo (3S,4fí) por comparação da rotação óptica e o tempo de retenção poranálise de HPLC sobre uma coluna Chiralpak-OD-H com os valores de umaamostra de 1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4fl)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico que foi derivado de metil éster de ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-1-metil-piperidina-3-carboxílico (preparado como descrito emW00129031) como segue:
A uma solução de metil éster de ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-1-metil-piperidina-3-carboxílico (575 mg, 2,29 mmols) e cloroformiatode 1-cloroetila (393 mg, 2,75 mmols) em 5 ml de 1,2-dicloroetano foi aqueci-da ao refluxo durante 4 horas. Apos resfriar à temperatura ambiente e eva-poração do solvente à vácuo o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol. Asolução foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, seguido por resfriamento àtemperatura ambiente e concentração à vácuo. O resíduo foi dissolvido em11,5 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa a 2 M e aquecidoao refluxo durante a noite. Após resfriar a mistura reacional a 0°C sobre ba-nho gelado foram adicionados consecutivamente 2,8 ml de uma solução dehidróxido de sódio aquosa a 32% e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,00 g, 4,58 mmols) em 15 ml de 1,4-dioxano. O banho gelado foi re-movido após a adição completa e a agitação foi continuada em temperaturaambiente durante 4 horas. O pH da mistura reacional foi ajustado a 8 pelaadição de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. A lavagem com duasporções de terc-butil metil éter foi seguida por reextração das camadas or-gânicas combinadas com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M. Ascamadas aquosas combinadas foram resfriadas a 0°C, acidificadas para pH1 com solução de ácido clorídrico aquosa a 4 M gelada e extraídas com trêsporções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas à vácuopara fornecer 1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4F?)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico (590 mg, 80%) com 93,8% ee.
MS m/e (%): 322 (M-H+, 100).
[α]D =-0,867 (c = 0,462, CHCI3)
Claims (24)
1. Processo para a preparação de derivados de ácido β-arilcarboxílico cíclico enantiomericamente enriquecidos da fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>em queX é -C(R)(FT)-, -N(Rn)-, -O-, -S(O)0-, C(O)N(Rn)1 -N(R11)C(O)- ou -C(O)-;R e R1 são independentemente um do outro hidrogênio, Ci-7-alquila, C1-7-alquila substituída por halogênio, Ci.7-alcóxi, hidróxi ou -(CH2)p-Ar;R" é hidrogênio, Cw-alquila, C1-alquila substituída por halogênio, -S(O)0-C1-7-alquila,-S(O)0-Ar, -S(O)0-NRR1, -(CH2)p-Ar, -C(0)-Ci.7-alquila, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR1ou-C(0)0-Ci-7-alquila;Ar é arila1 ou heteroarila1;η é O, 1, 2 ou 3;m é O, 1, 2 ou 3;o é O, 1 ou 2;ρ é O, 1, ou 2;e sais correspondentes dos mesmos.compreendendo a hidrogenação enantiosseletiva homogêneacatalítica de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 72</formula>em queX é -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)0-, C(O)N(R11)1 -N(R11)C(O)- ou -C(O)-;R e R1 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-^alquila, C1-7-alquila substituída por halogênio, C-|.7-alcóxi, hidróxi ou -(CH2)p-Ar;R" é hidrogênio, Ci-7-alquila, C1-7- alquila substituída por halogênio, -S(O)0-CwaIquiIa,-S(O)0-Ar, -S(O)0-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-CwaIquiIa1 -C(O)-Ar, -C(O)-NRR'ou-C(0)0-Ci-7-alquila;Ar é arila1 ou heteroarila1;η é O, 1, 2 ou 3;m é O, 1, 2 ou 3;o é O, 1 ou 2;p é 0,1, ou 2;e sais correspondentes dos mesmos, na presença de um catalisador com-preendendoRu(Z)2D [Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)pXVII XVIIIem que Z representa halogênio ou o grupo A-COO, A representa alquila infe-rior, arila2, alquila inferior halogenada ou arila2 halogenada, D representa umIigante de difosfina quiral, B representa um ânion de não-coordenação comoacima definido e L1 representa um Iigante neutro como acima definido, ρ re-presenta os números 1 e 2, os Iigantes podem ser iguais ou diferentes, mrepresenta os números 1, 2 ou 3,ou compreendendo[Rh(difosfina quiral)LX] ou [Rh(difosfina quiral)L]+A"em que X é Cl", Br" ou I", L é um Iigante neutro, selecionado do grupo consis-tindo em etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno,tetraidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila, acetona ou me-tanol,A é um ânion de um oxiácido ou um ácido complexo selecionadodo grupo consistindo em CI04, PF6, BR4, em que R é halogênio ou arila,SbF6 ou AsF6,para produzir o referido composto da fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o Iigantede difosfina quiral é caracterizado pela fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8),(9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) ou (16).<formula>formula see original document page 74</formula>em queR4 é alquila inferior;R5 é alquila inferior;R6 independentemente é arila2, heteroarila2, cicloalquila ou alquila inferiorR7 é N(alquila inferior)2 ou piperidinila;R8 é alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi ou alquila inferior-C(0)0-;R9 e R10 independentemente são hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior oudi(alquila inferior)amino; ouR8 e R9 os quais são ligados ao mesmo grupo fenila, ou R9 e R10 os quaissão ligados ao mesmo grupo fenila, ou ambos R8j tomados juntos, são -X-(CH2)n-Y-, em que X é -O- ou -C(O)O-, Y é -O- ou -N(alquila inferior)- e ηé um número inteiro de 1 a 6, ou um grupo de CF2; ouR8 e R9, ou R9 e R10, juntamente com os átomos de carbono aos quais elessão ligados, formam um anel de naftila, tetraidronaftila ou dibenzofurano;R11 e R12 independentemente são alquila inferior, cicloalquila, fenila, naftilaou heteroarila, substituída com O a 7 substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, di(alquilainferior)amino, morfolino, fenila e tri(alquila inferior)silila.
3. Processo de acordo a das reivindicação 1 ou 2, em que o ca-talisador é da fórmulaRu(Z)2D [Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)pXVII XVIIIem que Z representa halogênio ou o grupo A-COO, A representa alquila infe-rior, arila2, alquila inferior halogenada ou arila2 halogenado, B representa umânion de não-coordenação como acima definido e L1 representa um Iiganteneutro como acima definido, ρ representa os números 1 e 2, m representa osnúmeros 1, 2 ou 3, os Iigantes podem ser iguais ou diferentes e D representaum Iigante de difosfina quiral, onde a difosfina quiral é caracterizada pelafórmula (7), (9), (10) ou (12) como definido na reivindicação 2.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que Z éCH3COO, CF3COO ou um halogeneto.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a difosfinaquiral é selecionada do grupo consistindo em enantiômeros (R) e (S) deMeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, 2-Naftil)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP, 2-(Tienil)-MeOBIPHEP, 3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS,BICP, TriMeOBIPHEP1 (R,R,S,S)-Mandifos, BnOBIPHEP, BenzoilBIPHEP,pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP, iPrOBIPHEP, p-Fenil-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-BIPHEMP,BINAP e 2-Furil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, 2-Furil-MeOBIPHEP, ou BITIANP.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a difosfinaquiral é(S)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, (Sj-2-Furil-MeOBIPHEP ou BITIANP.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 6, em que o catalisador é selecionado do grupo consistindo em enantiô-meros (R) e (S) de [Ru(Ch3COO )2(TMBTP)],[Ru(Cf3COO )2(TMBTP)], [Ru(CH3COO")2(2-naftil)-MeOBIPHEP)],[Ru(CF3COO")2(2-naftil)-MeOBIPHEP)], [Ru(CH3COO")2(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)] e [Ru(CF3COO")2(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)].
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 7, em que a hidrogenação catalítica é realizada em uma pressão de 10 a-1.500 kpa (1 a 150 bar).
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a hidroge-nação catalítica é realizada em uma pressão de 100 a 1.000 Kpa (10 a 100bar).
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, em que a hidrogenação catalítica é realizada em uma temperaturade 10 a 100 °C.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a hidro-genação catalítica é realizada em uma temperatura de 20 a 80 °C.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, em que a hidrogenação catalítica é realizada na presença de umabase.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a baseé selecionada do grupo consistindo em NEt3, i-Pr2NEt, i-Pr2NH,CeHsCH2NH2, 1-fenil-benzilamina, (R) ou (S)), etileno diamina, tetrametileti-Ieno diamina, NaOAc, NaOEt1 NaOH ou em Bu4NX, em que X é F, Cl, Br ou I.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que a hidro-genação catalítica é realizada na presença de NEt3Ou i-Pr2Net.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14, em que a hidrogenação catalítica é realizada em um solvente.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que ahidrogenação catalítica com um Ru-Catalisador é realizada com álcoois, hi-drocarbonetos, hidrocarbonetos clorinados, THF ou água, ou com uma mis-tura dos mesmos.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a hidro-genação catalítica com um Rh-Catalisador é realizada com alcanóis, benze-no, tolueno, triflúor tolueno, diclorometano, diclororetano, etileno glicol, DMF,DMA, N-metilpirrolidinona, acetonitrila ou DMSO ou com uma misturas destes.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a hidro-genação catalítica com um Ru-Catalisador é realizada em um solvente que émetanol ou etanol.
19. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a con-centração de solventes é 1 -50% em peso.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 19, em que a relação de substrato /Catalisador (s/C) é 5: 30000.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 20, em que os compostos da fórmula (I) sãoácidos 2-aril/heteroaril-ciclopentano carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-1 H-pirrolidina-3-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidrofuran-3-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-tiofeno-3-carboxílicos,ácidos 1,1 -dioxo-4-aril/heteroaril-tetraidro-1Â6-tiofeno-3-carboxílicos,ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-tetraidro-1A4-tiofeno-3-carboxílicos,ácido 2-aril/heteroaril-cicloexano carboxílico,ácidos 4-aril/heteroaril-piperidina-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-piperidina-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-piran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-tetraidro-piran-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-tetraidro-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-tetraidro-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1,1 -dioxo-4-aril/heteroaril-hexaidro-1A6-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 1,1-dioxo-5-aril/heteroaril- hexaidro-1A6-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1 -oxo-4-aril/heteroaril-hexaidro-1 A4-tiopiran-3-carboxílicos,ácido 2-fenil-cicloeptano carboxílico,ácido 2-fenil-ciclooctano carboxílico e sais correspondentes dos mesmos.
22. Compostos da fórmula I como definidos na reivindicação 1,quais compostos são-1-terc-butil éster de ácido (+)-(3/?,4fl)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1,3-dicarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (-)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (+)-4-o-tolil-piperidina-1,3-dicarboxílico,-1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-metóxi-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (+)-4-fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (-)-4-fenil-piperidina-1,3-dicarboxílico,-1 -terc-butil éster de ácido (+)-3-fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (-)-3-fenil-piperidina-1,4-dicarboxílico,ácido (-)-2-fenil-ciclopentenocarboxílico eácido (+)-2-fenil-ciclopentenocarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e-1 -terc-butil éster de ácido (+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico,-1-terc-butil éster de ácido (+)-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e-1-terc-butil éster de ácido (-)-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico,ácido (3R,4R)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico eácido (3fíS,4RS)-1 -benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico,ácido (-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,ácido (+)-4-fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico eácido (-)-4-fenil-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 20, em que os compostos de partida da fórmula (II) sãoácidos 2-aril/heteroaril-ciclopent-1-eno carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-furan-3-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-diidro-tiofeno-3-carboxílico,ácidos 1,1-dioxo-4-aril-2,5-diidro-1 H-1A6-tiofeno-3-carboxílicos,ácido 2-aril/heteroaril-cicloexil-1-eno carboxílico,ácidos 4-aril/heteroaril -1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetraidro-piridina-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-diidro-2H-piran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril-3,6-diidro-2H-piran-4-carboxílicos,ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 5-aril/heteroaril -3,6-diidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1,1 -dioxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetraidro-1A6-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 1,1-dioxo-5-aril/heteroaril -1,2,3,6-tetraidro-1A6-tiopiran-4-carboxílicos,ácidos 1 -oxo-4-aril/heteroaril -1,2,5,6-tetraidro-1A4-tiopiran-3-carboxílicos,ácidos 1 -oxo-4-aril/heteroaril -2,5-diidro-1 H-1A4-tiofeno-3-carboxílicos,ácido 2-fenil-cicloept-1-enocarboxílico,ácido 2-fenil-ciclooct-1-enocarboxílico e sais correspondentes destes.
24. Invenção como anteriormente definida.
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