BRPI0608900A2 - composto de piperidina 3,4,5-substituìda, uso e processo para produção dos mesmos e formulação farmacêutica - Google Patents

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BRPI0608900A2
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Keiichi Masuya
Fumiaki Yokokawa
Osamu Irie
Takeru Ehara
Kazuhide Konishi
Masaki Suzuki
Atsuko Nihonyanagi
Atsushi Toyao
Takanori Kanazawa
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE PIPERIDINA 3,4,5-SUBSTITUìDA, USO E PROCESSO PARA PRODUçãO DOS MESMOS E FORMULAçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos de piperidina 3,4,5-substituida, estes compostos para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de refina; o uso de um composto dessa classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto dessa classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de piperidina 3,4,5-substituida, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto de piperidina 3,4,5-substituida, um método para a produção de um composto de piperidina 3,4,5-substituida, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese. Os compostos são os de fórmula 1, em que os substituintes são como definidos no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE PIPERIDINA 3,4,5-SUBSTITUÍDA".
A presente invenção refere-se a compostos de piperidina 3,4,5-substituída, estes compostos para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; ao uso de um composto dessa classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; ao uso de um composto dessa classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de piperidina 3,4,5-substituída, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto de piperidina 3,4,5-substituída, um método para a produção de um composto de piperidina 3,4,5-substituída, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.
R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;
R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, ou acila;
W é uma porção selecionada das fórmulas IA, IB e IC,
A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I
R1<formula>formula see original document page 3</formula>
onde o asterisco (*) representa a posição em que a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e onde
Xi, X2) X3, X4 e X5 são independentemente selecionados de carbono e nitrogênio, onde X4 na fórmula IB e X^ na fórmula IC podem ter um 5 desses significados ou alternativamente ser selecionados de S e O, onde os átomos de carbono e nitrogênio do anel podem conter o número necessário de hidrogênio ou substituintes R3 ou (se presente dentro das limitações dadas abaixo) R4 para completar o número de ligações que saem do carbono de um anel até quatro, do nitrogênio de um anel até três; com a condição de 10 que na fórmula IA pelo menos 2, de preferência pelo menos 3 de Xi a X5 sejam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de X^ a X4 seja carbono, de preferência pelo menos dois de Xi a X4 sejam carbono;
yé 0,1, 2 ou 3;
zéO, 1,2, 3 ou 4
(a porção obrigatória) R3 que só pode estar ligada a qualquer
um de Xi, X2, X3 e X4 (no lugar de um hidrogênio e substituindo o mesmo) é CrC7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila
não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterifica-do, mercapto não-substituído ou substituído, sulfinila não-substituída ou substituída (-S(=0)-), sulfonila não-substituída ou substituída (-S(=0)2-), a-mino, amino mono- ou di-substituído, carbóxi, carbóxi esterificado ou amida-do, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro ou ciano, com a condição de que se R3 é hidrogênio então y e z são 0 (zero);
R4 (que de preferência está ligado a um átomo de anel diferente daquele em que R3 está ligado) é - se y ou z é 2 ou mais, independentemente - selecionado de um grupo de substituintes que consiste em d-C7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterí-ficado ou esterificado, mercapto não-substituído ou substituído, sulfinila não-10 substituída ou substituída (-S(=0)-), sulfonila não-substituída ou substituída (-S(=0)2-), amino, amino mono- ou di-substituído, carbóxi, carbóxi esterificado ou amidado, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro e ciano;
G é metileno, óxi (-0-), tio (-S-), imino (-NH-) oü imino substituído (-NR8-) onde R8 é alquila não-substituída ou substituída; e 15 R5 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, arila não-
substituída ou substituída ou acila ou, se G é metileno, pode ter um desses significados ou alternativamente ser alquilóxi não-substituído ou substituído; ou G-R5 é halo;
R6 é hidrogênio, Ci-Cy-alquila ou halo;
ou G-R5 e R6 juntos são oxo (=0) e/ou G-R5 é hidróxi e R6 é hi-
dróxi;
R7 é hidrogênio, hidróxi, halo, CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, cicloalquiia, cicloalquil halo-substituído, Ci-C7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi ou ciano; e
T é carbonil (-C(=0)-);
ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
Os compostos da presente invenção apresentam atividade inibi-tória sobre a enzima natural renina. Por conseguinte, os compostos de fór- mula I podem ser empregados para o tratamento (este termo incluindo também profilaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças selecionados de, inter alia, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiênciacardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, reste- nose subseqüente à angioplastia, pressão intra-ocular alta, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, mal de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, especialmente na medida em que estas doenças podem ser moduladas pela inibição da renina.
Listadas abaixo encontram-se as definições de vários termos u-
sados para descrever os compostos da presente invenção bem como seu uso e síntese, materiais de partida e intermediários e outros. Estas definições, seja substituindo uma, mais de uma ou todas as expressões gerais ou símbolos usados na presente descrição e portanto oferecendo modalidades preferidas da invenção, de preferência se aplicam aos termos que são usados em todo o relatório descritivo a menos que de alguma forma limitados em casos específicos seja isoladamente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "d-C?-" define uma porção com até e inclusive no máximo 7, especialmente até e inclusive no máximo 4, átomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia reta e ligada por um carbono terminal ou um carbono não terminal. Alquil inferior ou Ci-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou de preferência CrC4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, ter-butila.
Halo ou halogenio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo,
mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; onde halo for mencionado, isto pode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogenio estão presentes, por exemplo, em halo-CrC7-alquila, tal como trifluormetila, 2,2-difluoretila ou 2,2,2-trifluoretila.
Alquila não-substituída ou substituída é de preferência CrC2o-
alquila, mais preferivelmente CrC7-alquila, que é de cadeia reta ou ramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), e que é não-substituído ousubstituído com uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de arila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente fenila ou naftila cada um deles sendo não-substituído ou substituído como descrito abaixo para arila não-substituída ou substituída, heterociclila não- substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente pirrolila, fu-ranila, tienil (= tiofenil), tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperi-dinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuran-onila, tetrahidro-piranila, indo-lila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H.3H-1,4-benzodioxinila ou benzo[1,2,5]oxadiazolila cada um deles sendo não-substituído ou substituído como descrito abaixo para heterociclila não-substituída ou substituída, no caso de R5 especialmente com um ou mais, por exemplo, um a três substituíntes independentemente selecionados dehalo, tal como cloro, (VCyalquila, tal como metila, e CrC7-alcanoíla, tal como acetila; cicloalquila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila cada um deles sendo não-substituído ou substituído como descrito abaixo para cicloalquila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, d-C7-alcóxi, halo-CrC7- alcóxi, tal como trifluormetóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoíla-ou naftoilóxi, Ci-C7-alquiltio, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluormetiltio, Cr C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, d-C7-alcanoiltio, benzoíla- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(CrC7-alquila e/ou Ci-C7-alcóxi-Ci-C7alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, CT^-alcanoilamino, benzoíla- ou naftoilamino, Ci-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, CTC7- alquil-carbonila, d-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-carbonila, ciano, d-Cy-alquenileno ou -alquinileno, CrC7-alquilenodióxi, sul-fenil (-S-OH), sulfinil (-S(=0)-OH), CrC7-alquilsulfinil (CrC7-alquil-S(=0)-),fenil- ou naftilsulfinila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituídacom um ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonil (-S(0)2OH), CrC7-alquilsulfonil (CrC7-alquil-S02-), fenil- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é não-substituída ousubstituída com um ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminos- sulfonila e na posição 2 ou em posição superior em relação ao carbono deligação (já que de outra forma resultaria alcanoíla não-substituída ou substi-tuída que se enquadra em acil) oxo.
Alquenila não-substituída ou substituída de preferência possui 2a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é mais pre-ferivelmente C2-C7-alquenila que é não-substituído ou substituído como des-crito acima para alquila não-substituída ou substituída. Exemplos são vinilaou alila.
Alquinila não-substituída ou substituída de preferência possui 2 a20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é mais preferi-velmente C2-C7-alquinila que é não-substituído ou substituído como descritoacima para alquila não-substituída ou substituída. Um exemplo é prop-2-inila.
Arila não-substituída ou substituída de preferência é uma porçãoaril monocíclico ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, especialmentefenil (muito preferido), ou naftil (muito preferido), e é não-substituído ousubstituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções, de prefe-rência independentemente selecionadas do grupo que consiste em de umsubstituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno uma ligação está presente no lugar de alqui-leno ligado, r e s, cada um independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-,-C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV;-NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- onde V é hidrogênio oualquila não-substituída ou substituída como definido abaixo; especialmenteselecionado de Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila ehalo-CrC7-alquila;, por exemplo, CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou ter-butila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila,Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci -C7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-aiquiloxicarbonil-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, tal como aminometila,(N-) mono- ou (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, mo- no-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-0-CO-NH-Ci-C7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-d-C7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi,Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilóxi, carbóxi-CrC7-alquilóxi, CrC7-alquiloxi-carbonil-Ci-C7-alcóxi, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alqui-lóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- oufenil-CrC7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino, d-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, CrC7-alquil-carbonila, halo-C-i-C7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbo- nila, amino-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(d-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilcarbonila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, hidróxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alco-xicarbonila, amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcoxicarbonila, N-mono- ouN,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoílaou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminossulfonila;
de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila,especialmente como definido abaixo para heterociclila, de preferência sele-cionado de pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-d-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-pirazo-lidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-CrC7-alquil-oxetidinila, piridila,pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuran-onila, tetrahidro-piranila, indolila, indazolila, 1 H-indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila,2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H.3H-1,4-ben-zodioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-CrC7-alquila ou -Ci-C7-alquilóxi onde heterociclila é como definido abaixo, de preferência selecionado depirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(CrC7-al-quila, fenila, naftila, fenil-d-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidinonila,triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila,piperazinila, tetrahidrofuranonila, indolila, indazolila, 1 H-indazanila, benzofu- ranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzo-xazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; tal comobenzila ou naftilmetila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluormetila, fenilóxi- ounaftilóxi-Ci-C7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila,di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-
Ci-C7-alquila, benzoíla- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonila-mino-Ci-C7-alquila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituídacom uma ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ounaftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, halo, es-pecialmente flúor ou cloro, hidróxi, fenil-Ci-C7-alcóxi onde fenila é não-subs- tituída ou substituída com CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-CrC7-alcóxi, tal comotrifluormetóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-Ci-C7-alquilóxi, benzoíla- ou naftoilóxi, halo-CrCr-alquiltio, tal como tri-fluormetiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, benzoíla- ou naf-toiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoíla- ou naftoi- lamino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ou naftila é não-substituída ousubstituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-d-C^alquilsulfonilamino,carboxila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxicarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbo- nila, (N,N-) di-ÍCrC^alquiO-amino-d-CT-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, d-C7-alquiloxifenila e/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbo-nila, ciano, CrC7-alquileno que é não-substituído ou substituído com atéquatro substituitnes CrC7-alquila e ligado a dois átomos adjacentes do anelda porção arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a doisátomos adjacentes do anel da porção arila, sulfenila, sulfinila, d-C7-alquil- sulfinila, fenil- ou naftilsulfinila onde fenila ou naftila é não-substituída ousubstituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sul-fonila, Ci-C7-alquilsulfonila, halo-Ci-C7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsul-fonila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-al-quilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é não-substituída ousubstituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções d-Cralcóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonila, sul-famoíla e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenila-, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila. Especialmente de preferência arila éfenila ou naftila, cada um deles sendo não-substituído ou substituído com umou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, d-C7-alcóxi-CrC7-alquila, CrC^alcóxi-CrCralcóxi-Ci-d-alquila, amino-CrC7-alquila, Ci-C^alcóxi-CrCralquilamino-Ci-CT-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila,CrC7-alcoxicarbonil-CrC7-alquila, halo, especialmente flúor, cloro ou bromo,hidróxi, CrC7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, N-CrC^alcanoilamino-d-Cralcóxi, carboxil-CrC7-alquilóxi,Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquilóxi, carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, morfolino-Ci-C7-alcóxi, piridil-CrC7-alcóxi, amino, CrC7-alcanoilamino, d-C7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla, N-(CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-carbamoíla,pirazolila, pirazolil-CrC7-alcóxi, 4-CrC7-alquilpiperidin-1-ila, nitro e ciano.
Heterociclila não-substituída ou substituída é de preferência umsistema de anel monocíclico ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturadoou saturada de preferência com 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomosno anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos inde-pendentemente selecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído),oxigênio, enxofre (-S-, -S(=0)- ou -S-(=0)2-). e é não-substituído ou substitu-ído com um ou mais, por exemplo, até três, substituintes de preferência in-dependentemente selecionados dos substituintes mencionados acima paraarila e de oxo. De preferência, heterociclila (que é não-substituído ou substi-tuído como acaba de ser mencionado) é selecionado das seguintes porções(o asterisco assinala o fim da ligação que se liga ao resto da molécula defórmula I):<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
onde em cada caso em que um NH está presente a ligação com o asteriscoconectando a respectiva porção heterociclila ao resto da molécula o H podeser substituído pela referida ligação e/ou o H pode ser substituído com umsubstituinte, de preferência da maneira definida acima. Especialmente prefe-5 rido como heterociclila é pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirimidinila, pirazo-lila, pirazolidinonil (= oxo-pirazolidinil), triazolila, tetrazolila, 1,3-oxazolila,oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidini-la, tetrahidrofuran-onil (= oxo-tetrahidrofuranil), tetrahidro-piranila, indolila,indazolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquino-linila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila,2H,3H-1,4-benzodioxinila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, piridila, indolila, 1H-indazolila, quinolila, isoquinolila ou 1-benzotiofenila; cada um deles sendonão-substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, até três, subs-tituintes como mencionados acima para arila substituída, de preferência in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquila,hidróxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-Ci-C7-àlcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcóxi,Ci-C7-alcanoíla, C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla e N-d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla. No caso de heterociclos que incluem ummembro de anel NH, os substituintes, desde que ligados via um átomo decarbono ou oxigênio, estão de preferência ligados ao nitrogênio ao invés doH.
Cicloalquila não-substituída ou substituída é de preferência C3-C-io-cicloalquil mono- ou policíclico, mais preferivelmente monocíclico, quepode incluir uma ou duas ligações duplas (por exemplo, em cicloalquenil)e/ou triplas (por exemplo, em cicloalquinil), e é não-substituído ou substituídocom um ou mais, por exemplo, um a três substituintes de preferência inde-pendentemente selecionados dos substituintes mencionados acima paraarila. Preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclohep-tila.
Acila é de preferência aril-carbonila ou -sulfonila não-substituídaou substituída, heterociclil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substitu-ída, cicloalquil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, formilaou alquil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, ou (especial-mente se G é óxi ou de preferência se ele é NR8, especialmente imino (NH))no caso de acil R5) alquil-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ousubstituída, aril-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída,heterociclil-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída, ciclo-alquil-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituídaou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída)-aminocarbonila, com a condição de que nos ca-sos de porções ligadas a -oxicarbonil G é NR8, de preferência NH; ondearila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substitu- ida, cicloalquila não-substituída ou substituída e alquila não-substituída ousubstituída são de preferência como descritos acima. Preferido é CrC7-alcanoíla, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla ou naftoíla não-substituída ou mono-, di- ou tri-(haloe/ou G-i-C7-alquil)-substituído, tal como 4-metil-benzoíla, Cs-Cs-cicloalquil- carbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não-substituída oufenil-substituído, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, CrC7-alquilsulfo-nila, tal como metilsulfonil (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-CrC7-alquil-sulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonil (não-substituído, ou [Ci-C7-alquil-, fenil-, halo-alquil inferior-, halo, oxo-CrC7- alquil- CrC7-alquilóxi-, fenil-Ci-C7-alcóxi-, halo-CrC7-alquilóxi-, phenóxi-, d-C7-alcanoilamino-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou Ci-C7-alquilsulfonil-]substi-tuído), tal como fenilsulfonil (= benzenossulfonil), naftaleno-1-sulfonila, nafta-leno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluormetil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro- benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-difluor-benzenossulfonila,2,6-difluor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro-benzenossulfonila, 3,4-dicloro-ben-zenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila,3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-ben-zenossulfonila, 4-trifluormetóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossul- fonila, 3-trifluormetil-benzenossulfonila, 4-fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benze-nossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal comoquinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonil (Ci-C7-alcanoilamino e/ou Ci-C7-alquil)-substituído, tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonil(halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, ou fenila ou naftil N-mono- ou N.N-di-íd-C^alquila, (não-substituído ou halo-substituído), fenil-Ci-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, talcomo N-ter-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil- aminocarbonila, N-ciclohexil-aminocarbonila, CrC7-alquilaminocarbonila oufenil-CrC7alquilaminocarbonila, ou (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, CrC7-alcoxicar-bonila, tal como ter-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fénil-CrC7-alquiloxicarbonila. "-Oxicarbonil-" significa -0-C(=0)-, "aminocarbonila" significa no
caso de mono-substituição -NH-C(=0)-, no caso de substituição dupla tam-bém o segundo hidrogênio é substituído pela porção correspondente. Porexemplo, Ci-C7-alcoxicarbonila é d-C7-alquil-0-C(=0)-.
Hidróxi eterificado ou esterificado é especialmente hidróxi que é esterificado com acila como definido acima, especialmente em d-C7-ãlcanoilóxi; ou de preferência eterificado com alquila* alquenila, alquinila,arila, heterociclila ou cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ousubstituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas correspondentes. Especialmente preferido é d- C7-alquilóxi não-substituído ou especialmente CrC7-alquilóxi substituído,especialmente com um substituinte selecionado de C-i-C7-alcóxi; fenila, te-trazolila, tetrahidrofuran-onila, oxetidinila, 3-(d-C7-alquil)-oxetidinila, piridilaou 2H,3H-1,4-benzodioxinila, cada um deles sendo não-substituído ou subs-tituído com um ou mais, de preferência até três, por exemplo, 1 ou doissubstituintes independentemente selecionados de CrC7-alquila, hidróxi, d-C7-alcóxi, fenilóxi onde fenila é não-substituída ou substituída, de preferênciaaté três vezes, com Ci-C7-alcóxi e/ou halo, fenil-CrC7-alcóxi onde fenila énão-substituída ou substituída, de preferência até três vezes, com C1-C7-alcóxi e/ou halo; halo, amino, N-mono- ou N,N-di(Ci-C7-alquila, fenila, naftila,fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)amino, Ci-C7-alcanoilamino, carbóxi,N-mono- ou N,N-di(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-d-C7-alquila ou naftil-5 CrC7-alquil)-aminocarbonila, morfolino, morfolino-CrC7-alcóxi, piridil-Ci-C7-alcóxi, pirazolila, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-1-jla e ciano; ou selecionado de mor-folino;
ou arilóxi não-substituído ou substituído com arila não-substituídaou substituída como descrito acima, especialmente fenilóxi com fenila que é10 não-substituído ou substituído, de preferência até três vezes, com d-C7-alcóxi e/ou halo; ou
heterociclilóxi não-substituído ou substituído com heterociclilanão-substituída ou substituída como descrito acima, de preferência tetrahi-dropiranilóxi.
15 Mercapto substituído pode ser mercapto que é tioesterifiçado
com acila como definido acima, especialmente com alcanoilóxi inferior; ou depreferência tioeterifiçado com alquila, alquenila, âlquinila, arila, heterociclilaou cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ou substituído e é depreferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substi-
20 tuídas correspondentes. Especialmente preferido é CrC7-alquiltio não-subs-tituído ou especialmente CrC7-alquiltio substituído ou ariltio não-substituídoou substituído com CrC7-alquila ou arila não-substituída ou substituída co-mo acaba de ser descrito para as porções correspondentes na definição dehidróxi eterifiçado.
25 Sulfinila ou sulfonila substituída pode ser substituído com alquila,
alquenila, âlquinila, arila, heterociclila ou cicloalquila cada um deles sendonão-substituído ou substituído e é de preferência como descrito acima paraas porções não-substituídas ou substituídas correspondentes. Especialmen-te preferido é Ci-Cy-alquilsulfinila ou -sulfonila não-substituída ou especial-
30 mente CrC7-alquilsulfinila ou -sulfonila substituída ou aril-sulfinila ou -sul-fonila não-substituída ou substituída com Ci-C7-alquila ou arila não-subs-tituída ou substituída como acaba de ser descrito para as porções corres-pondentes na definição de hidróxi eterificado.
Em amino mono- ou di-substituído, amino é de preferência subs-tituído com um ou mais substituintes selecionados de um acila, especialmen-te CrC7-alcanoíla, fenilcarbonil (= benzoíla), CrC7-alquilsulfonila ou fenilsul-fonila onde fenila é não-substituída ou substituída com um a 3 grupos C1-C7-alquila, e de uma ou duas porções selecionadas de alquila, alquenila, alqui-nila, arila, heterociclila e cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ousubstituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas correspondentes. Preferido é d-C7-alcanoil-amino, mono- ou di-(fenila, naftila, CrC7-alcóxi-fenila, Ci-C7-alcoxinaftila,naftil-C-i-C7-alquila ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbonilamino (por exemplo, 4-meto-xibenzoilamino), mono- ou di-(Ci-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenila, naftila, CrC7-alcóxi-fenila, CrC7-alcoxinaftila,fenil-CrC7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-naftil-Ci-C7-alquila ou Cr C7-alcóxi-fenil-Ci-C7-alquil)-amino.
Carbóxi esterificado é de preferência alquiloxicarbonila, ariloxi-carbonila, heterocicliloxicarbonila ou cicloalquiloxicarbonila, onde alquila,arila, heterociclila é cicloalquila são não-substituídos ou substituídos e asporções correspondentes e seus substituintes são de preferência como des-crito acima. Preferido é Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila,fenoxicarbonila ou naftoxicarbonila.
Em carbóxi amidado, a parte amino ligado ao carbonila na fun-ção amido (D2N-C(=0)-) onde cada D é independentemente um do outrohidrogênio ou um substituinte amino) é não-substituída ou substituída como descrito para amino substituído, mas de preferência sem acila como substi-tuinte amino. Preferido é mono- ou di-(CrC7-alquila e/ou C-i-C7-alcóxi-Ci-C7alquil)-aminocarbonila ou mono- ou di-(CrC7-alquiloxifenila, C-i-C7-alquil-oxinaftila, naftil-CrC7-alquila ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila.
Em sulfamoíla substituído, a parte amino ligado ao sulfonila nafunção sulfamoíla (D2N-S(=0)2-) onde cada D é independentemente um dooutro hidrogênio ou um substituinte amino) é não-substituída ou substituídacomo descrito para amino substituído, mas de preferência sem acila comosubstituinte amino. Preferido é mono- ou di-(CrC7-alquila e/ou d-C7-alcóxi-Ci-C7alquil)-aminossulfonila ou mono- ou di-(CrC7-alquiloxifenila, C1-C7-alquiloxinaftila, naftil-CrC7-alquila ou fenil-CrC7-alquil)-aminossulfonila.
Ci-C7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída e C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída eseus substituintes são como definidos acima para as porções alquil (não-)substituído, alquinil (não-)substituído e alquinil (não-)substituído correspon-dentes porém com o número dado de átomos de carbono nas porções alqui-la, alquenila ou alquinila. As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos na
fórmula I podem ser empregadas independentemente umas das outras parasubstituir definições mais genéricas e por conseguinte para definir modalida-des especialmente preferidas da invenção, onde as definições restantes po-dem ser mantidas amplas como definido nas modalidades da invenção defi- nidas acima de abaixo.
Definições preferidas para G, R5 e R6
Como G, óxi, imino (NH) ou NR8 onde R8 é CrC7-alquila ou(não-substituído ou halo)-fenil-C-i-C7-alquila são preferidos.
Como R5 hidrogênio, Ci-C7-alquila não-substituída ou C1-C7-alquila substituída com até três grupos hidróxi, ou Ci-C7-alquila, de preferên-cia metila ou etila, substituído com um ou dois, de preferência um grupo car-bóxi ou aminocarbonila, (não-substituído ou halo)-fenil-CrC7-alquila, C1-C7-alcanoíla, tal como 3,3-dimètil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla ou naftoíla não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 4-metil-benzoíla, C3-C8-cicloalquilcarbo-nila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não-substituída ou fenil-substituído, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, Ci-Cralquilsulfonila, talcomo metilsulfonil (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-CrC7-alquilsulfonila,tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonil (não-substituído,ou [Ci-C7-alquil-, fenil-, halo-alquil inferior-, halo, oxo-CrC7-alquil- CrC7-alquilóxi-, fenil-CrC7-alcóxi-, halo-Ci-C7-alquilóxi-, fenóxi-, CrC7-alcanoil-amino-, ciano-, d-C7-alcanoil- e/ou Ci-C7-alquilsulfonil-]substituído), tal co-mo naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopro-pil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluormetil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfo-nila, 2,4-difluor-benzenossulfonila, 2,6-difluor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfo-nila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 4-trifluormetóxi-benze-nossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3-trifluormetil-benzenossulfonila,
4- fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 4-acetilami- no-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila,
3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenossulfonila, 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro-tiofeno-2-sulfo-nila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonil (d-C7-alcanoilamino e/ou Ci-C7-alquil)-substituído, tal como 2-acetilamino-4-metil- tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonil (halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como
5- cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, fenila ou naftil N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, (não-substituídoou halo-substituído), fenil-CrC7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila ou Cs-Cs-ciclo-alquil)-aminocarbonila, tal como N-ter-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-
aminocarbonila, N-benzil-aminocarbonila, N-ciclohexil-aminocarbonila, ou(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-oxi-carbonila, por exemplo, CrC7-alcoxicarbonila, tal como ter-butiloxicarbonilaou isobutiloxicarbonila, ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila são preferidos; ou Gé metileno e R5 é fenila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, hidróxi, CrC7-alcóxi-Ci-
C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi ou Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi; ou G-R5 éhalo, especialmente flúor, especialmente se R6 for halo, de preferência flúor.Mais preferivelmente, R5 é hidrogênio, d-C7-alquila não-substituída, ou d-C7-alquila substituída com até três, por exemplo, um, grupos hidróxi, ou d-C7-alquila, de preferência metila ou etila, substituída com um ou dois, de pre-
ferência um grupo carbóxi ou aminocarbonila, fenila ou naftil N-mono- ouN,N-di-(CrC7-alquila, (não-substituído ou halo-substituído), fenil-Ci-C7-alqui-la, naftil-Ci-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfo-nila, tal como metilsulfonila, Ci-C7-alcanoíla, ou G é metileno e R5 é fenila,Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, hidroxi ou d-C7-alcóxi, ou G-R5 é halo, especi-almente flúor.
Exemplos preferidos para G-R5 são os mostrados abaixo: OH, F, OMe, OC(0)NHEt, NH2, CH2OH, CH2OMe,<formula>formula see original document page 25</formula> ou o antípoda
dos mesmos.
Quando se encontra mencionado que G-R5 e R6 juntos são oxo(=0) e/ou G-R5 é hidroxi e R6 é hidroxi ou onde oxo também pode estar
presente na forma hidratada com dois grupos hidroxi, queremos dizer que oscompostos correspondentes (assim como precursores dos mesmos) podemestar presentes na forma ceto (C=0), na forma hidratada (C(OH)2) ou comouma mistura dos mesmos (resultante de um equilíbrio). Os compostos dafórmula I onde G-R5 e R6 têm outros significados mencionados acima ouabaixo diferentes daqueles em que G-R5 e R6 juntos são oxo e/ou G-R5 éhidroxi e R6 é hidroxi são preferidos sobre aqueles em que G-R5 e R6 juntossão oxo e/ou G-R5 é hidroxi e R6 é hidroxi.
R6 é como definido neste relatório, de preferência hidrogênio,halogênio, tal como F, OH ou CrC7-alquila, tal como metila, mais preferivel- mente hidrogênio, halogênio ou metila. Quando R6 é halogênio, G-R5 tam-bém são de preferência halogênio. Mais preferivelmente nesta modalidade,tanto R6 quanto G-R5 são F. Quando R6 é OH ou Ci-C7-alquila, tal comometila, G-R5 também
e de preferência OH.
Definições preferidas para R1Como R1, d-Cy-alquila, halo-CrC7-alquila, por exemplo, 3,3,3-trifluoretila ou C3-C8-ciclopropila é especialmente preferido. R1 é mais prefe-rivelmente C3-C8-cicloalquila, ainda mais preferivelmente C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila.Definições preferidas para R2
R2 de preferência tem um dos significados dados para R2 dife-rente de acila. Mais especialmente R2 é alquila não-substituída ou substituí-da, arila não-substituída ou substituída ou heterociclila não-substituída ousubstituída. Em uma primeira modalidade R2 é de preferência alquila não-
substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para alquila são Ci - C7 alquila de cadeiareta ou ramificada que pode ser substituído ou não-substituído. Exemplospreferidos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou ter-butila, mais preferivelmente metila, etila ou isopropila, mais preferivel-mente metila. A porção alquila é de preferência substituída. Quando a por-ção alquila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída,mais preferivelmente mono-substituída. Substituintes adequados para a por-ção alquila são como definidos neste relatório, de preferência O-C1-C4- alquila, halo, hidróxi, fenila não-substituído ou substituído, de preferênciasubstituído, naftila não-substituída ou substituída, de preferência substituído,fenil- ou naftilóxi não-substituído ou substituído, de preferência substituído,fenil- ou naftil-CrCy-alquilóxi não-substituído ou substituído, de preferênciasubstituído, heterociclila não-substituída ou substituída, de preferência subs-tituído, cicloalquila não-substituída ou substituída, de preferência não-substituído, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, aminocarbonil N-mono- ouN,N-di-substituído, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila não-substituído ou substituído, de preferência substituído, naftila não-substituídaou substituída, de preferência substituído, fenil- ou naftilóxi não-substituído ou substituído, de preferência substituído, ou heterociclila não-substituída ousubstituída, de preferência substituído. A porção heterociclila neste contextoé de preferência monocíclica ou bicíclica. Preferidos são sistemas de anelaromático, ou em particular se for contemplada uma porção bicíclica, siste-mas de anel parcialmente saturados, em particular onde um dos anéis é a-romático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, os mais preferidossão aromáticos. A porção heterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1, heteroátomos selecionadosde O, N ou S, mais preferivelmente S ou N. Exemplos particularmente prefe-ridos incluem anéis de 6 membros de preferência contendo um átomo denitrogênio, em particular piridila; ou sistemas de anel bicíclicos de preferên-cia contendo um átomo de N ou S, em particular indolila, 1 H-indazolila, qui- nolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 9-xantenil, ou 1-benzotiofenila, onde cada porção mencionadaacima como sendo substituída, em particular fenila, naftila, piridila, indolila,1 H-indazolila, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila ou 1 -benzotiofenila é não-substituída ou substitu- ida com um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em CrG7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila,Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC^alcóxi-CrC^alcóxi-CrCT-alquila, d-C7-al-canoilóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino- Ci-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquila, halo,hidróxi, Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carbamoíla-CrC7-alquila,carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi, CrC7-alca-noíla, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carboxi-
Ia, carbamoíla e N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla, mais preferivelmented-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, halo, d-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alcóxi, e, carbamoíla-CrC7-alquila, em particular metila, hidróxi-propila, hidroxil-butila, metóxi-propila, Cl,F, metóxi, metóxi-propilóxi, carbóxi-etilóxi e, carbamoíla-propila. A porção heterociclila é de preferência substituída no N, se presente.
Em uma segunda modalidade R2 é de preferência arila não-substituída ou substituída.Exemplos preferidos de arila incluem fenila ou naftila, mais prefe-rivelmente fenila. Quando a porção arila é substituída, ela é de preferênciamono- ou di-substituída.. Mais preferivelmente arila é di-substituído. Substi-tuintes adequados são como definidos neste relatório, de preferência C1-C7- alquila, -0-d-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, -0-halo-CrC7-alquila, halo, hi-dróxi, nitro, amino, amino-CrC7-alquila, carboxila, ciano, hidróxi-d-d-alquila, d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila,Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, d-d-alcanoilóxi-d-d-alquila, d-d-alcóxi-d-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, d-d-alca- noilamino, N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-amino, N-d-d-alcanoil-N-d-d-alcóxi-Ci-C7-alquil-amino, CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, d-d-alcoxicarbonil-d-d-alquila, CrC7-alcóxi-C1-C7-alcóxi,amino-d-d-alcóxi, N-d-d-alcanoilamino-d-d-alcóxi, carbamoíla-d-d-alquila, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-CrC7-alquila, N-d-d-haloalquilcarbamoil- d-C7-alquila, carbamoíla-d-d-alcóxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi,d -d-alcanoíla, C1 -d-alquilóxi-d -d-alcanoíla, d -C7-alcóxi-d -d-alca-noíla, carbamoíla e N-d-d-alcóxi-d-d-alquilcarbamoíla, mais preferivel-mente d-d-alquila, -O-d-d-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, ciano, hidró-xi-Ci-d-alquila, Ci-d-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, d-d-alcanoilamino-d-d-alqui- Ia, d-d-alcanoilamino, N-Ci-d-alcóxi-CrC7-alquil-amino, N-d-d-alcanoil-N- d-C^alcóxi-d-d-alquil-amino, em particular, metila, O-metila, Cl, Br,CN, metoxipropilóxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, e N(metoxipro-pil)(acetil)-amino.
Em uma terceira modalidade R2 é de preferência heterociclilanão-substituída ou substituída.
A porção heterociclila é de preferência mono- ou bicíclica, maispreferivelmente bicíclica. Preferidos são sistemas de anel aromáticos, ousistemas de anel parcialmente saturados, em particular onde um dos anéis éaromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, os mais preferidossão parcialmente saturados. A porção heterociclila tem de preferência 1,2ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 2, heteroátomos se-lecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. O sistema de anelcontém de preferência uma porção oxo. Exemplos particularmente preferidosincluem anéis bicíclicos de 10 membros de preferência contendo um átomode nitrogênio, em particular, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-oni- Ia, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onila; ou sistemas de anel de 9 membros bicícli-cos de preferência contendo um átomo de N, em particular indolila, 1H-indazolila, benzotiofenila, imidazo[1,2-a]piridila ou 3H-benzooxazol-2-onila,onde cada heterociclila é não-substituída ou substituída com um ou mais,por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados do gru-
po que consiste em CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilóxi-CrC7-al-quila, amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, car-bóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-
alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi,N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoíla-Ci-C7-alquila, carbamoíla-d-C7-alcóxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carboxila, carbamoílae N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla, mais preferivelmente CrC7-alquila,
halo, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, carbamoíla-CrC7-alquila, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7-alquila, N-Ci-C7-haloalquilcarbamoil-CrC7-alquila, emparticular metila, pentila, metóxi-propila, metóxi-butila, etóxi-etila, hidróxi-butila, metoxipropilóxi, F, CH3-C(0)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2,
N(CH2CH3)-CO-CH2, N(CH2CF3)-CO-CH2. A porção heterociclila é de prefe-rência substituída no N se presente.
Portanto de preferência R2 é fenil-CrC7-alquila, di-(fenil)-d-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila, fenila, naftila, piridil-d-Cralquila, indolil-CrC7-alquila, 1H-indazolil-CrC7-alquila, quinolil-CrC7-alquila, isoquinolil-CrC7-
alquila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-CrC7-alquila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-CrC7-alquila, 9-xantenil-Ci-C7-alquila, 1-benzotiofenil-CrC7-alqui-la, piridila, indolila, 1H-indazolila, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 9-xantenila ou 1-benzotiofe-nila, 3,4-Dihidro-1H-quinolin-2-onila, 4H-Benzo[1,4]tiazin-3-onila, 3H-benzo-oxazol-2-onila, onde cada fenila, naftila, piridila, indolila, 1 H-indazolila, quino-lila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila ou 1-benzotiofenila é não-substituída ou substituída com um oumais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cy-alquiia, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-CrC7-alquila,Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila,carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquila, halo, hidróxi, d-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi,Ci-C7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alca- noíla, carboxila, carbamoíla e N-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoila; maispreferivelmente R2 é fenil-Ci-C7-alquila, di-(fenil)-CrC7-alquila, fenila, indolil-Ci-C7-alquila, 1 H-indazolil-Ci-C7-alquila, 9-xantenil-CrC7-alquila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, onde cadafenila, indolila, 1 H-indazolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-onila ou 9-xantenila é não-substituído ou substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em CrC^alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-d-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquila, halo, Cr C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi e CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla.
Exemplos particularmente preferidos para R2 sãoDefinições preferidas para W
Como W, prefere-se uma porção da fórmula IA ou IC.
Em uma porção W da fórmula IA, de preferência um de Xi e X2 énitrogênio ou CH, ao passo que o outro e X3, X4 e X5 são CH. Em uma porção W se a fórmula IC, de preferência Xi é CH2, NH,
SouOe um de X2, X3 e X4 é N, ao passo que os outros são CH, com a con-dição de que esteja presente pelo menos um nitrogênio de anel (N ou nocaso ou Xi NH). R3 está então de preferência ligado a X2 ou mais preferi-velmente a X4 ou especialmente a X3 no lugar de um hidrogênio. O especialista na técnica vai entender que um substituinte R3 (e,
onde presente, R4) só pode estar presente na posição e no lugar de um hi-drogênio ligado a membro do anel a X4 selecionado de CH, CH2 ou NH demodo que só está presente carbono tetravalente ou nitrogênio trivalente(que, no caso de formação de sal, pode no entanto ser protonado para se tornar tetravalente e em seguida positivamente carregado).
Mais preferivelmente, W é uma porção da fórmula (IA) tal comofenila ou piridila, de preferência fenila. Em uma outra modalidade W é umaporção da fórmula (IC) tal como oxazol.Definições preferidas para vez y é de preferência 0 ou 1, mais preferivelmente 0, e z é 0 ou 1,
mais preferivelmente 0.
Em uma modalidade preferida da invenção, R3 está ligado a X3ou a X4 na fórmula IA, fórmula IB ou fórmula IC. Em uma outra modalidadepreferida, R3 está ligado a X1 na fórmula IA ou fórmula IB ou a X2 na fórmula IA, fórmula IB ou fórmula IC.Definições preferidas para R3
Como R3, fenila, piridila, hidroxifenila, mono- ou di-(CrC7-alquilóxi) fenil-Ci-C7-alquilóxi, são especialmente preferidos.
Mais preferivelmente, estas porções estão ligadas a X3 ou a X4ou no caso da fórmula IA e IB a Xi ou X2, no caso da fórmula IC a X2. Maisgeralmente, R3 é hidrogênio ou mais preferivelmente uma porção diferente de hidrogênio selecionada das definições para R3 dadas neste relatório.
Em uma primeira modalidade, R3 é de preferência arila substitu-ída ou não-substituída.
Exemplos preferidos de arila incluem fenila ou naftila, mais prefe-rivelmente fenila. Em uma modalidade, R3 é de preferência fenila não-substituído. Em uma outra modalidade, R3 é fenila substituída. Quando aporção arila é substituída, ela é de preferência mono- di- ou trissubstituída,mais preferivelmente mono- ou di-substituída. Mais preferivelmente arila émono-substituído. Substituintes adequados são como definidos neste relató-rio, de preferência CrC7-alquila, hidróxi, CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquenila, halo-Ci-C7-alquilóxi, fenil-d-C7-alcóxi onde fenila é não-substituída ou substituída com C-i-C7-alcóxi e/ouhalo, carbóxi-CrC7-alquilóxi, CrC7-alquilóxi-carbonil-CrC7-alquilóxi, hidróxi-Ci-C7-alquilóxi, amino-Ci-C7-alquilóxi, carbóxi-hidróxi-CrC7-alquilóxi, amino-carbonil-CrC7-alquilóxi, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonil-CrC7-alquilóxi, N-mono- ou N,N-di-(hidroxil-CrC7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquilóxi, -alquilsulfonilamino-CrC7-alquilóxi, alquilsulfonilaminocarbonil-d-C7-alquilóxi, halo, amino. Mais preferivelmente o substituinte é selecionadode halo tal como F, hidroxila, ciano, CrC7-alquilóxi tal como metóxi.
Em uma segunda modalidade, R3 é de preferência heterociclila substituída ou não-substituída.
A porção heterociclila é de preferência mono- ou bicíclica, maispreferivelmente monocíclica. Preferidos são sistemas de anel aromáticos,sistemas de anel saturados ou parcialmente saturados, em particular ondeum dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, os mais preferidos são parcialmente saturados. A porção heterociclila tem depreferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1,heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Osistema de anel contém de preferência uma porção oxo. Exemplos particu-larmente preferidos incluem anéis monocíclicos de 4, 5 ou 6 membros depreferência contendo um átomo de nitrogênio, em particular, piridila, tiofenila,pirazolila, piridazinila, piperidila, azetidinila, tetrazolila, triazolila, 1,2,3,6-tetrahidropiridila, e pirrolila, especificamente piridila. Cada heterociclila énão-substituída ou substituída com um ou mais, por exemplo, até três, depreferência 1, substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-Cyalquila, hidróxi-d-Cralquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila,Ci-C7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoilamino-C-i-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil-CrCr-alquila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alcóxi, ami-no-Ci -C7-alcóxi, N-Ci -C7-alcanoilamino-Ci -C7-alcóxi, carbamoíla-Ci -Cralquila, carbamoíla-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoíla, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carboxila, carbamoíla, N-mono- ouN,N-di-(Ci-C7-alquil)amino e amino, mais preferivelmente de CrC7-alquila,amino-Ci-C7-alquila, d-C7-alcóxi, carbóxi-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alcóxi, carboxila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino e amino, em parti-cular metila, amino, dimetilamino, carbóxi, carboximetila, aminometila, metó-xi, e carboximetóxi. De preferência heterocicilila é não-substituída.
Ia como explicado acima, em particular c 3
Em uma terceira modalidade R3 é de preferência hidroxila ou CrC7-alcóxi, de preferência etóxi ou metóxi, mais preferivelmente metóxi.
Nesta modalidade R4 de preferência está ausente. Nesta moda-lidade R2 è de preferência alquila substituída como explicado acima, em par-<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma quarta modalidade R3 é de preferência hidroxil eterifi-
cado.
Quando R3 é heterociclila, R2 é de preferência substituído alqui-Hidroxil eterificado é como definido neste relatório, de preferên-
cia o H do grupo OH foi substituído por um alquila substituída ou não-substituída. Exemplos preferidos para alquila são Ci - C7 de cadeia reta ouramificada que pode ser substituído ou não-substituído. Exemplos preferidosincluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou ter-butila,mais preferivelmente metila, etila ou isopropila, mais preferivelmente metila.Em uma modalidade a porção alquila é de preferência substituída tal comomono-substituída. Exemplos de substituintes adequados são como definidosneste relatório, de preferência CrC7-alquilóxi tal como metóxi; arila, tal como fenila, que pode ser substituído com um a três, de preferência dois substitu-intes como definidos neste relatório, por exemplo, CrC7-alquilóxi tal comometóxi; e heterociclila tal como sistemas de anel mono- ou bicíclicos, maispreferivelmente monocíclicos, de preferência aromáticos ou saturados, tendode preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1, heteroátomos selecionadosde O, N ou S, mais preferivelmente O ou N, em particular anéis de 5 ou 6membros tal como piridila ou tetrahidrofuranila, que pode ser substituído comum a três, de preferência um substituinte como definido neste relatório, porexemplo, amino, -mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino. O substituinte maispreferido é arila como definido acima.
Nesta modalidade R4 de preferência está ausente. Nesta moda-
lidade R2 é de preferência alquila substituída como explicado acima, em par-
ticular<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplos particularmente preferidos para W-R3 são
<formula>formula see original document page 34</formula>Mais preferido éDefinições preferidas para R4
Como R4, hidróxi, halo, tal como F, ou Ci-C7-alcóxi são especi-almente preferidos ou R4 está ausente. Em uma outra modalidade R4 é CrC7-alquila, tal como metila. Mais preferivelmente, R4 está ausente.Definições preferidas para TT é de preferência metileno (-CH2-) ou carbonil (-C(=0)-), maispreferivelmente carbonila.
Em todas as definições acima e abaixo o especialista na técnicavai, sem experimentação ou considerações desnecessárias, ser capaz dereconhecer quais são relevantes (por exemplo, aquelas que são suficiente-mente estáveis para a produção de fármacos, por exemplo, tendo uma meia-vida de mais de 30 segundos) e são portanto de preferência abrangidas pe-las presentes reivindicações e que somente ligações e substituições quimí-camente viáveis (por exemplo, no caso de ligação duplas ou triplas, hidrogê-nio contendo grupos amino ou hidróxi e outros) estão abrangidas, assim co-mo formas tautoméricas quando presentes. Por exemplo, de preferência, pormotivos de estabilidade ou viabilidade química, em -G-R5 G e o átomo deligação como parte de R5 não são simultaneamente óxi mais óxi, tio maisóxi, óxi mais tio ou tio mais tio. Substituintes que se ligam via um O ou S quefaz parte dos mesmos de preferência não são ligados a nitrogênio, por e-xemplo, em anéis.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde estão presentesgrupos formadores de sal, tais como grupos básicos ou ácidos, que podemexistir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, uma fai-xa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especial-mente em forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de á-cido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino),especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicosadequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídri-co, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, porexemplo, os ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exem- pio, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido suc-cínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspárti-co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico,ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ben-zenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico,ácido ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ououtros ácidos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, podem ser formados sais com bases, por exemplo, saismetálicos ou sais de amônio, tais como sais de metal alcalino ou de metalalcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio,ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais comomonoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, oubases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I também pode formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação também é possível usarsais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos.Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou com-postos livres são empregados (onde aplicável compreendidos em preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos na formalivre e na forma de seus sais, inclusive os sais que podem ser usados comointermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostosou sais dos mesmos, qualquer referência feita a "compostos", "materiais departida" e "intermediários" acima e abaixo, especialmente aos compostos dafórmula I, deve ser entendida como indicando também um ou mais sais dosmesmos ou uma mistura de um composto livre correspondente e um ou maissais dos mesmos, todas elas incluindo também qualquer solvato, precursormetabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal dequalquer um ou mais destes, conforme apropriado e conveniente e a menosque de outra forma explicitamente mencionado. Diferentes formas cristalinastambém podem ser obtidas e portanto também estão incluídas.Onde a forma plural é usada para compostos, materiais de parti-da, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios eoutros, ela refere-se a um (preferido) ou mais compostos, sais, preparaçõesfarmacêuticas, doenças, distúrbios individuais ou outros, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é usado, ele inclui o plural ou de preferênciao singular.
Os compostos da presente invenção possuem dois ou mais cen-tros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. As configura-ções absolutas preferidas são aquelas especificamente indicadas neste rela-
tório. No entanto, quaisquer diastereoisômeros, enantiomeros ou enantiome-ros geométricos isolados ou puros possíveis, e misturas dos mesmos, porexemplo, misturas de enantiomeros, tais como racematos, estão abrangidospela presente invenção.
Como descrito acima, a presente invenção fornece derivados de
piperidina 3,4,5-substituída de fórmula I, estes compostos para uso no tra-tamento (profilático e/ou terapêutico) de uma doença (= condição, distúrbio)em um animal de sangue quente, especialmente um humano, de preferênciauma doença dependente da atividade (especialmente inadequada) de reni-na, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula
I, métodos para preparar o referido composto ou a preparação farmacêutica,e métodos para tratar condições dependentes da atividade (especialmenteinadequada) de renina por administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula I, ou uma composição farmacêuti-ca do mesmo.
Atividade "inadequada" de renina de preferência refere-se a um
estado de um animal de sangue quente, especialmente um humano, onde arenina mostra uma atividade de renina que é alta demais na situação dada(por exemplo, devido a um ou mais de má regulação, superexpressão, porexemplo, devido à ampliação de gene ou rearranjo de cromossomas ou in-
fecção por microorganismos tais como vírus que expressam um gene aber-rante, atividade anormal, por exemplo, levando a uma falsa especificidadepara substrato ou uma renina hiperativa, por exemplo, produzida em quanti-dades normais, atividade baixa demais de produto de atividade de reninaremovendo caminhos, alta concentração de substrato e/ou outros) e/outransporta ou suporta uma doença ou distúrbio dependente de renina men-cionado acima e abaixo, por exemplo, por atividade de renina alta demais.
Esta atividade inadequada de renina pode, por exemplo, compreender umaatividade maior que a normal, ou ainda uma atividade na faixa normal ouainda abaixo da normal que, no entanto, devido ao acima exposto, proces-sos paralelos e/ou subseqüentes, por exemplo, sinalização, efeito reguladorsobre outros processos, concentração mais alta de substrato ou produto eoutros, leva ao suporte ou manutenção direta ou indireta de uma doença oudistúrbio, e/ou uma atividade que suporta o desencadeamento e/ou a pre-sença de uma doença ou distúrbio de qualquer outra maneira. A atividadeinadequada de renina pode ou não ser dependente de outros mecanismosparalelos que suportam o distúrbio ou doença, e/ou o efeito profilático outerapêutico pode ou não incluir outros mecanismos além da inibição de reni-na. Portanto "dependente" quer dizer "dependente inter alia", (especialmentenos casos em que uma doença ou distúrbio é realmente dependente exclu-sivamente da renina) de preferência como "dependente principalmente",mais preferivelmente como "dependente de forma essencialmente exclusiva". Uma doença dependente da atividade (especialmente inadequada) derenina também pode ser uma doença que simplesmente responde à modu-lação da atividade de renina, respondendo especialmente de forma benéfica(por exemplo, diminuindo a pressão sangüínea) no caso de inibição de reni-na.
Quando mencionamos uma doença ou distúrbio dependente deatividade inadequada de uma renina (tal como na definição de "uso" do pa-rágrafo seguinte e também especialmente quando mencionamos um com-posto da fórmula I para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico que éde preferência o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente da ati-vidade inadequada de renina, esta refere-se de preferência a qualquer umaou mais doenças ou distúrbios que dependem da atividade inadequada darenina natural e/ou uma ou mais formas alteradas ou modificadas da mes-ma.
Quando subseqüentemente ou acima mencionamos o termo "u-so" (como verbo ou nome) (indicando o uso de um composto da fórmula I oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um método de uso domesmo), este (a menos que de outra forma indicado ou com um sentido dife-rente no contexto) inclui qualquer uma ou mais das modalidades a seguir dainvenção, respectivamente (a menos que de outra forma indicado): o uso notratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especi-almente inadequada) de renina, o uso para a produção de composições far-macêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depen-de da atividade (especialmente inadequada) de renina; um método de usode um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença oudistúrbio que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina;uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da ati-vidade (especialmente inadequada) de renina; e um ou mais compostos dafórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animalde sangue quente, especialmente um ser humano, de preferência uma do-ença que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina; con- forme apropriado e conveniente, a menos que de outra forma indicado.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao trata-mento profilático (por exemplo, retardando ou prevenindo o aparecimento deuma doença ou distúrbio) ou de preferência terapêutico (incluindo porémsem limitação prevenção, retardamento do aparecimento e/ou progressão, paliativo, cura, alívio dos sintomas, redução dos sintomas, melhora do esta-do do paciente, modulação da renina e/ou inibição da renina) das referidasdoenças ou distúrbios, especialmente de uma ou mais das doenças ou dis-túrbios mencionados acima ou abaixo.Modalidades preferidas de acordo com a invençãoOs grupos das modalidades preferidas da invenção mencionados
abaixo não devem ser considerados exclusivos, ao contrário, por exemplo,para substituir expressões ou símbolos genéricos por definições mais espe-cíficas, partes desses grupos de compostos podem alternadas ou trocadasusando as definições dadas acima, ou omitidas, conforme apropriado, e ca-da uma das definições mais específicas, independente de quaisquer outras,pode ser introduzida independentemente ou junto com uma ou mais outrasdefinições mais específicas para outras expressões ou símbolos mais gené-ricos.
Preferido é um composto da fórmula I com a configuração dadana fórmula A a seguir:
(A)
onde R1, R2, R5, R6, R7, T, W e G são como definidos acima ou abaixo, com a condição de que G-R5 e R6 não são juntos oxo, ou um sal (de prefe-rência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, especialmente na formaessencialmente pura (isto de preferência significando em qualquer parte aquimencionada com uma pureza de 80% ou mais, mais preferivelmente comuma pureza de 95% ou mais no que diz respeito à presença de outros isô- meros, especialmente na forma de imagem especular (= antípoda). O enan-tiômero com a configuração da imagem especular (a forma de imagem es-pecular ou antípoda) do composto de fórmula A, i.e., um composto de fórmu-la C,
(C)<formula>formula see original document page 41</formula>
onde os substituintes são como definidos para a fórmula A, é um tanto me- nos preferido.
Preferido é também um composto da fórmula I com a configura-ção dada na fórmula B a seguir:<formula>formula see original document page 42</formula>onde R1, R2, R5, R6, R7, T, W e G são como definidos acima ou abaixo,com a condição de que G-R5 e R6 não são juntos oxo, ou um sal (de prefe-rência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, especialmente na forma essencialmente pura (isto de preferência significando em qualquer parte aquimencionada com uma pureza de 80% ou mais, mais preferivelmente comuma pureza de 95% ou mais no que diz respeito à presença de outros isô-meros, especialmente na forma de imagem especular. O enantiômero cor-respondente com a configuração da imagem especular do composto de fór- mula B é um tanto menos preferido.
Preferido é um composto da fórmula I, onde
R1 é hidrogênio, Ca-Cs-cicloalquila, d-C7-alquila ou halo-alquil
inferior;
R2 é fenil-CrC7-alquila onde fenila é não-substituída ou substitu- ida com uma ou mais, de preferência até três, porções independentementeselecionadas do grupo que consiste em Ci-C7-alquila, halo, Ci-C7-alquilóxi-CrCy-alquilóxi e Ci-C7-alquilóxi; indolila, ou com preferência ligeiramentemenor benzoxazinonila, indolil- ou benzoxazinonil-CrC7-alquila, onde quan-do mencionado acima indolila e benzoxazinila é não-substituído ou substituí- do com um ou mais, de preferência até três, substituintes independentemen-te selecionados de halo, d-C7-alquilóxi e Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila;
W é uma porção da fórmula IA onde um de Xi e X2 é nitrogênioou CH, ao passo que o outro e X3, X4 e X5 são CH; ou uma porção da fórmu-la IC mostrada na reivindicação 1, onde Xi é CH2, NH, S ou O e um de X2, X3 e X4 é N, ao passo que os outros são CH, com a condição de que pelomenos um nitrogênio N do anel ou no caso ou X, NH está presente;z e y são 0;R3 é fenila ou fenil-CrC7-alcóxi, onde em ambos os casos fenilaé não-substituída ou substituída com uma ou mais, de preferência até três,porções independentemente selecionadas de hidróxi e CrC7-alquilóxi; coma condição de que R3 no caso em que W é uma porção da fórmula IA estáligado a X3 ou a X4 ou a X'1 ou a X2, no caso em que W é uma porção dafórmula IA está ligado a X3 ou X4, ou a X2; ou (com preferência ligeiramentemenor) é piridila, por exemplo, 2-piridila;
G é metileno, óxi, tio, imino ou imino substituído -NR8- onde R8é d-Cy-alquila ou fenil-d-d-alquila não-substituído ou halo-substituído; R5 é hidrogênio, CrC7-alquila que é não-substituído ou substitu-
ído com uma ou mais, de preferência até três, porções independentementeselecionadas de fenila, d-d-alcóxi e hidróxi; ou, se G é metileno, pode terum dos significados que acabam de ser mencionados ou alternativamenteser selecionados de fenila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, d-d-alcóxi-d-d-alcóxi-Ci-C7-alquila, d-C7-alcóxi e CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi; ou, se G é óxi,tio, imino ou -NR8-, pode ser selecionado de hidrogênio, d-C7-alquila que énão-substituído ou substituído com uma ou mais, de preferência até três,porções independentemente selecionadas de fenila, d-d-alcóxi e hidróxi,d-Cy-alcanoíla, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla ou naftoíla não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 4-metil-benzoíla, C3-C8-ciclo-alquilcarbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não-substi-tuído ou fenil-substituído, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, CrC7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonil (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-d-C7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil-ou naftil)-sulfonil(não-substituído, ou [CrC7-alquil-, fenil-, halo-alquil inferior-, halo, oxo-d-d-alquil- CrC7-alquilóxi-, fenil-C-i-C7-alcóxi-, halo-d-d-alquilóxi-, fenóxi-, d-d-alcanoilamino-, ciano-, d-C7-alcanoil- e/ou d-C7-alquilsulfonil-]substi-tuído), tal como fenilsulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, to-lueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluor-metil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfoni-la, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-difluor-benzenossulfonila, 2,6-difluor-ben-zenossulfonila, 2,5-dicloro-benzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila,3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-ben-zenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila,4-trifluormetóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3-trifluor- metil-benzenossulfonila, 4-fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benze-nossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenossulfo-nila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal co-mo 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfo-nila, (d-Cy-alcanoilamino e/ou CrC7-alquil)-substituído tiazol-sulfonila, talcomo 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonil (halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridi-na-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, ou fenila ou naftil N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, (não-substituído ou halo-substituído), fenil-CrCy-alquila, naftil-Ci-C^alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-ter-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil-aminocarbonila, N-ciclohexil-aminocarbonila, d-Cy-alquilaminocarbonila ou fenil-C-i-C7alquil-aminocarbonila, e (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, CrC7-alcoxicarbonila, tal como ter- butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila; es-pecialmente de CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilsulfonila, fenilsulfonila e d-C7-alcoxicarbonila. ou G-R5 é halo, especialmente flúor;
R6 é hidrogênio, CrC7-alquila ou halo, especialmente flúor;
ou G-R5 e R6 juntos são oxo como tais e/ou na forma hidratada como dois grupos hidróxi;
R7 é hidrogênio; e
T é carbonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da fórmula I e/ou sais dos mesmos, são fornecidas nos exemplos - ainvenção portanto, em uma modalidade muito preferida, refere-se a umcomposto da fórmula I ou um sal do mesmo, selecionado dos compostosdados nos exemplos, bem como ao uso dos mesmos.Processo de produção
Um composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, é preparado demaneira análoga a métodos que, para outros compostos, são em princípioconhecidos na literatura, de modo que para os novos compostos da fórmula Io processo é novo pelo menos como processo por analogia, especialmentecomo descrito ou por analogia com métodos descritos neste relatório nosexemplos ilustrativos, ou modificações dos mesmos, de preferência em geralpor:(a) para a síntese de um composto da fórmula I onde as porções
são como definidas para um composto da fórmula I, reagir um composto tipoácido carbônico da fórmula II
PG
I
HOOC
onde W, G, R5, R6 e R7 -G-R5 são como definidos para um composto dafórmula I e PG é um grupo protetor, ou um derivado ativo do mesmo, com uma amina da fórmula III,
R1R2-N
(III)
onde R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula I, e removeros grupos protetores para dar o composto da fórmula I correspondente, ou
(b) para a preparação de um composto da fórmula I onde R3 é a-rila não-substituída ou substituída ou alquilóxi não-substituído ou substituídoe W é uma porção da fórmula IA dada acima, reagir um composto da fórmulaIV,<formula>formula see original document page 46</formula>(IV)
onde R1, R2, T, G, R5, R6, R7, Xi, X2, X3, X4, X5, z e R4 são como definidospara um composto da fórmula I, PG é um grupo protetor e L é um grupo des-locável ou hidróxi, com um composto da fórmula V,
onde R3 é como acaba de ser definido e Q é-B(OH)2 ou um grupo deslocá-vel, e remover os grupos protetores para dar o composto da fórmula I cor-respondente,
sos mencionados acima converter um composto de fórmula I obtenível ou uma forma protegida do mesmo em um composto de fórmula I diferente,converter um sal do composto de fórmula I obtenível no composto livre ouem um sal diferente, converter o composto de fórmula I livre obtenível emum sal do mesmo, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de umcomposto de fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer dos materiais de partida (especialmente das
fórmulas II a IV), além dos grupos protetores específicos mencionados, ou-tros grupos protetores podem estar presentes, e quaisquer grupos protetoressão removidos em um estágio apropriado para obter o composto de fórmula Icorrespondente, ou um sal do mesmo. Condições de reação preferidas
acima, assim como para as transformações e conversões, são as seguintes(ou análogas a métodos usados nos exemplos ou como descrito nos mes-mos).
<formula>formula see original document page 46</formula>
(V)
e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces-
As condições de reação preferidas para as reações mencionadas
A reação do item (a) entre um ácido da fórmula II, ou um deriva-do reativo do mesmo, e um amino composto da fórmula III ocorre de prefe-rência em condições de condensação usuais, onde entre os derivados dereativos possíveis de um ácido da fórmula II ésteres reativos (tal como o hi-droxibenzotriazol (HOBT), pentafluorfenila, 4-nitrofenila ou N-hidroxissucci-nimida éster), halogenetos ácidos (tal como o cloreto ou brometo ácido) ouanidridos reativos (tais como anidridos mistos com ácidos alcanóicos inferio-res ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados reativos de ácido car-bônico também podem ser formados in situ. A reação é realizada pela disso-lução dos compostos de fórmulas II e III em um solvente adequado, por e-xemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, A/-metil-2-pirrolidona, cloreto demetileno, ou uma mistura de dois ou mais destes solventes, e pela adição deuma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA)ou A/-metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido da fórmula II for forma-do in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado rea-tivo preferido do ácido carbônico de fórmula III in situ, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluorborato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piri-dil)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametilurônio (TBTU); hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iló-xi)-tripirrolidinofosfônio (PyBOP), cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida/hidroxibenzotriazol ou1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBTou EDC/HOAt) ou HOAt isolado ou com (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. Para recapitulação de alguns outros agentes de acoplamento possí-veis, vide, por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mis-tura reacional é de preferência agitada a uma temperatura entre aproxima-damente -20 e 50°C, especialmente entre 0°C e 30°C, por exemplo, à tem-peratura ambiente. A reação é de preferência efetuada em uma atmosferade um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
A subseqüente remoção de um grupo protetor, por exemplo, PG,tal como ter-butoxicarbonila, metoximetila, benzila, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbo-nila ou ter-butildimetilsilila, ocorre em condições tradicionais, vide também aliteratura mencionada abaixo na seção Condições Gerais de Processo. Porexemplo, ter-butoxicarbonila é removido na presença de um ácido, por e-xemplo, um ácido halídrico, tal como HCI, em um solvente apropriado, porexemplo, um éter, tal como dioxano, ou um álcool, por exemplo, isopropanol,a temperaturas usuais, por exemplo, à temperatura ambiente, a remoção debenzila pode ser obtida, por exemplo, por reação com etil cloroformiato emum solvente apropriado, por exemplo, tolueno, a temperaturas elevadas, porexemplo, de 80 a 110°C, e subseqüente remoção do grupo etoxicarbonilaresultante por hidrólise na presença de uma base, por exemplo, um hidróxi-do de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apro-priado, por exemplo, em um álcool, tal como etanol, a temperaturas eleva-das, por exemplo, de 80 a 120°C, ou por remoção por meio de trimetilsililtrifluoracetato em uma base nitrogenada terciaria, tal como 2,6-lutidina, napresença de um solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogena-do, por exemplo, cloreto de metileno, a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicar-bonila pode ser obtida, por exemplo, por reação com um fluoreto de tetra-alquil inferior amônio, tal como fluoreto de tetraetilamônio, em um solventeou mistura de solventes apropriada, por exemplo, um hidrocarboneto halo-genado, tal como cloreto de metileno, e/ou uma nitrila, tal como acetonitrila,de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo, em condições de re-fíuxo, e a remoção de ter-butildimetilsilila na presença de fluoreto de tetra-butil amônio, por exemplo, na presença de um solvente tal como tetrahidro-furano a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, por exemplo, a cerca da tem-peratura ambiente. Quando um grupo hidróxi está protegido por metoximetilae um grupo imino por ter-butoxicarbonila, estes dois grupos protetores po-dem ser removidos, por exemplo, por tratamento seqüencial primeiro comfluoreto de tetrabutil-amônio em um solvente apropriado, por exemplo, tetra-hidrofurano, seguido de tratamento com trimetilsilil triflato em 2,6-lutidina, emambos os casos a temperaturas preferidas na faixa de 0 a 50°C, por exem- pio, a cerca da temperatura ambiente.
Quando a reação do item (b) ocorre com um composto da fórmu-la IV onde L é um grupo deslocável e com um composto da fórmula V ondeQ é -B(OH)2, L é de preferência halo, tal como bromo ou iodo, ou trifluorme-tilsulfonilóxi, e a reação de preferência ocorre em um solvente apropriado, talcomo dioxano na presença ou ausência de água, uma substância tamponan-te básica, por exemplo, fosfato de potássio ou carbonato de potássio, e umcatalisador, por exemplo, Pd(PPh3)4, de preferência a temperaturas eleva-das, por exemplo, entre 60°C e a temperatura de refluxo da mistura. Quandoa reação do item (b) ocorre com um composto da fórmula IV onde L é hidróxie com um composto da fórmula V onde Q é um grupo deslocável, o grupodeslocável é de preferência halo, por exemplo, bromo ou iodo, e a reação deacoplamento de preferência ocorre na presença de uma base, tal como car-bonato de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo, N,N-dimetilfor-mamida, de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo, de 30 a80°C. A remoção dos grupos protetores pode ocorrer da maneira descritaacima no item (a) e abaixo nas condições gerais de processo. Observe quesempre que-B(OH)2 é mencionado, alternativamente é possível uma porção-B(OU)2 onde as porções OU juntas formam uma ponte alquileno linear ouramificado.
Onde desejado, R2 diferente de hidrogênio pode ser subseqüen-temente introduzido por reação com um composto da fórmula VII onde depreferência D é - a reação de preferência ocorre em condições de substitui-ção usuais, por exemplo, no caso em que uma porção aril R2 deve ser aco-plada e Z é halo, por exemplo, iodo, na presença de cobre (por exemplo,cobre de Vênus), iodeto de sódio e uma base, tal como carbonato de potás-sio, na presença ou de preferência na ausência de um solvente apropriado,por exemplo, a temperaturas elevadas na faixa de, por exemplo, 150 a250°C, ou (especialmente se Z na fórmula VIII for bromo) na presença deuma base forte, tal como um alcoolato de metal alcalino, por exemplo, ter-butilato de sódio, na presença de um catalisador apropriado, tal como [Pd(u-Br)(t-Bu3P)]2, e de um solvente apropriado, por exemplo, um solvente aromá-tico, tal como tolueno, a temperaturas preferidas entre a temperatura ambi-ente e a temperatura de refluxo da mistura, ou (por exemplo, onde a porçãoR2 é alquila não-substituída ou substituída) na presença de um base, talcomo um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, se útilna presença de um halogeneto de metal alcalino, por exemplo, iodeto desódio, em um solvente apropriado, tal como dimetilformamida, de preferênciaa temperaturas elevadas, por exemplo, entre 50°C e a temperatura de reflu- xo da mistura, ou na presença de NaN(TMS)2 em um solvente apropriado talcomo tetrahidrofurano a temperaturas preferidas de -20 a 30°C, por exem-plo, a cerca de 0°C, ou, onde R1 deve ser ligado via um grupo carbonila ousulfonila, em condições de condensação, por exemplo, como descrito acimapara a reação (a). A remoção dos grupos protetores, com ou sem a reaçãoprecedente com um composto da fórmula VIII, ocorre, por exemplo, da ma-neira descrita acima nas condições preferidas para a reação (a).Reações opcionais e conversões
Os compostos de fórmula I, ou formas protegidas dos mesmosobtidas diretamente de acordo com um dos procedimentos precedentes oudepois da introdução de grupos protetores mais uma vez, que são subse-qüentemente incluídos como materiais de partida para conversões mesmoque não especificamente mencionados, podem ser convertidos em compos-tos de fórmula I diferentes de acordo com procedimentos conhecidos, ondenecessário depois da remoção dos grupos protetores.
Quando R2 é hidrogênio em um composto de fórmula I (ou uma
forma do mesmo em que o nitrogênio da piperidina é protegido), este podeser convertido no composto correspondente em que R2 tem um significadodiferente de hidrogênio dado para compostos da fórmula I por reação comum composto de fórmula IIIA,
R2*-D (IIIA)
onde R2* é definido como R2 em um composto da fórmula I e D é um grupodeslocável, por exemplo, na presença de uma amina terciária, tal como trieti-lamina, em um solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano, a temperatu-ras, por exemplo, de 0 a 50°C; ou, T é carbonila, na presença de uma baseforte, tal como bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente apropriado, talcomo tetrahidrofurano, por exemplo, a temperaturas de -20 a 60°C, por e-xemplo, de 0 a 40°C; ou onde D é -CHO (de modo que o composto da fór-mula IIIA é um aldeído) e então R2* é a porção complementar para uma por-ção R2 que inclui um grupo metileno (resultando em um grupo R2*-CH2-),por exemplo, nas seguintes condições de reação: a aminação redutora ocor-re de preferência em condições usuais para aminação redutora, por exem- pio, na presença de um agente hidrogenante apropriado tal como hidrogêniona presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo, triace-toxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, em um solvente a-propriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto demetileno ou 1,2-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por e- xemplo, ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, porexemplo, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente.
Substituintes hidróxi, por exemplo, como substituintes de arila emalquila substituídacom aril R1, R2 ou em outros substituintes arila, podemser transformados em alcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo, por reação de alquilação com o alquil halogeneto alquila não-substituída ousubstituída correspondente, por exemplo, iodeto, na presença de uma base,por exemplo, carbonato de potássio, em um solvente apropriado, por exem-plo, N.N-dimetilformamida, por exemplo, a temperaturas preferidas entre 0 e50°C.
Quando em um composto da fórmula I (ou uma forma protegida
do mesmo onde, por exemplo, o nitrogênio do anel do anel piperidina é N-protegido) G-R5 é hidróxi e R6 é hidrogênio, estes pode ser transformadopor oxidação, por exemplo, com um oxidante apropriado, tal como periodi-nano de Dess-Martin, em um solvente usual, tal como cloreto de metileno, por exemplo, a temperaturas de 0 a 50°C, no composto correspondente on-de G-R5 e R6 juntos formam oxo (=0) por oxidação do C(R6)-G-R5 que éCH(OH) para dar o oxo composto correspondente (onde G-R5 e R6 sãooxo); depois da remoção de quaisquer grupos protetores presentes, é possí-vel obter um composto da fórmula I correspondente onde G-R5 e R6 juntos formam oxo.
Um composto da fórmula I onde G-R5 e R6 juntos formam oxo(ou uma forma protegida do mesmo, por exemplo, protegida no nitrogênio noanel piperidina na fórmula I, por exemplo, como obtido no último parágrafoantes da remoção dos grupos protetores) pode ser convertido em um com-posto da fórmula I onde G-R5 é flúor e R6 é flúor por reação do grupo oxocom um agente fluorante apropriado, especialmente trifluoreto de (dietilami-no)enxofre, em um solvente usual, por exemplo, cloreto de metileno, a tem-peraturas, por exemplo, na faixa de 0 a 50°C; depois da remoção de quais-quer grupos protetores presentes, é possível obter um composto de fórmula Icorrespondente onde G-R5 é flúor e R6 é flúor.
Em um composto da fórmula I (de preferência na forma protegi-da, por exemplo, no nitrogênio no anel piperidina na fórmula I) onde G-R5 éhidróxi e R6 é hidrogênio, a configuração do hidróxi G-R5 pode ser converti-da de uma forma ou a mistura das duas formas possíveis para a configura-ção oposta primeiro por oxidação para dar o composto correspondente ondeG-R5 e R6 juntos formam oxo (obtenível, por exemplo, da maneira descritano parágrafo precedente o último parágrafo) e em seguida seletivamenteoxidação deste composto com um reagente estereosseletivo, por exemplo,tri-sec-butilborohidreto de lítio, em um solvente usual, por exemplo, tetrahi-drofurano, a temperaturas, por exemplo, de -100 a 25°C, por exemplo, a -78°C; depois da remoção de quaisquer grupos protetores presentes, pode ser obtido um composto de fórmula I correspondente onde G-R5 é hidróxi eR6 é hidrogênio com uma configuração enriquecida ou praticamente pura.
Um composto da fórmula I (de preferência na forma protegida,por exemplo, no nitrogênio no anel piperidina na fórmula I) onde G-R5 e R6juntos formam oxo, obtenível, por exemplo, da maneira descrita no parágrafoprecedente aos dois últimos parágrafos, pode ser convertido em compostocorrespondente onde G-R5 é hidróxi e R6 é CrC7-alquila por alquilação comum halogeneto de Ci-C7-alquilmetal, por exemplo, um brometo de d-C7-alquil magnesio, em um solvente apropriado, por exemplo, um éter, tal comotetrahidrofurano, por exemplo, a temperaturas de -30 a 50°C, por exemplo, acerca de 0°C; depois da remoção de quaisquer grupos protetores presentes,é possível obter um composto de fórmula I correspondente onde G-R5 é hi-dróxi e R6 é CrC7-alquila.Um composto da fórmula I (de preferência na forma protegida,por exemplo, no nitrogênio no anel piperidina na fórmula I) onde R5 é hidro-gênio e G é óxi, tio ou imino pode ser convertido no composto corresponden-te onde R5 é N-mono-(arila não-substituída ou substituída, heterociclila não- substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída ou al-quila não-substituída ou substituída)-aminocarbonil (ligado via um grupo-NH-C(=0)-) e G é óxi, tio ou imino por reação com um isocianato da fórmu-la XX,
R5*-NCO. (XX)
onde R5* é arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituídaou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída em condições usuais, por exemplo, na presençade uma base forte, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado,por exemplo, tetrahidrofurano, por exemplo, a temperaturas de -30 a 30°C.
Depois da remoção de quaisquer grupos protetores presentes, é possívelobter um composto de fórmula I correspondente onde R5 é N-mono-(arilanão-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída,cicloalquila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ousubstituída)-aminocarbonil (ligado via um grupo -NH-C(=0)-) e G é óxi, tio ou imino.
Substituintes carbóxi podem ser convertidos em carbóxi esterifi-cado por reação com álcoois correspondentes, por exemplo, CrC7-alcanóis,ou em carbóxi amidado por reação com aminas correspondentes, por exem-plo, em condições de condensação análogas àquelas descritas acima na reação (a).
Substituintes carbóxi esterificados podem ser convertidos emcarbóxi livre por hidrólise, por exemplo, na presença de uma base, tal comohidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo, tetrahidrofu-rano, de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo, a uma tempera- tura entre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura reacional.
Uma porção -G-R5 onde G é O e R5 é hidrogênio pode ser con-vertida em amino primeiro convertendo o -OH em um grupo deslocável, porexemplo, por halogenaçãõ ou de preferência por reação com um sulfonil ha-logeneto orgânico, tal como metilsulfonil cloreto, na presença de uma basenitrogenada terciária, tal como trietilamina, e na presença de um solventeapropriado, por exemplo, diclorometano, de preferência a temperaturas mais baixas, por exemplo, na faixa de -30 a 20°C, seguida de reação com umaazida de metal alcalino, por exemplo, azida de sódio, em um solvente apro-priado, tal como diclorometano, na presença de uma base nitrogenada terci-ária, por exemplo, trietilamina, e de preferência a temperaturas mais baixas,por exemplo, na faixa de -30 a 20°C. para dar o grupo azido correspondente, que é então convertido no grupo amino, por exemplo, por reação com trifenil-fosfina em um solvente apropriado, por exemplo, tetrahidrofurano na presen-ça de água, de preferência a temperaturas mais baixas, por exemplo, na fai-xa de -30 a 20°C. Alternativamente, reação de um composto onde G-R5 eR6 juntos formam oxo (que pode ser produzido da maneira descrita em um parágrafo precedente) com uma amina R5-NR8H ou R5-NH2) em condiçõesde aminação redutora (por exemplo, condições que podem ser empregadascomo descrito para a reação de um composto da fórmula MIA; alternativa-mente, a reação ocorre na presença de uma peneira molecular, tal comopeneira molecular 3A, na presença de um hidreto complexo apropriado, tal
como cianoborohidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como me-tanol, a temperaturas baixas, por exemplo, de -90 a -50°C, usando, por e-xemplo, um sal acetato da amina R5-NR8H ou R5-NH2) para dar um com-posto da fórmula onde G-R5 é NH-R5 ou NR8-R5 é possível.
Um grupo -G-R5 onde G é NH e R5 é H (sendo assim amino, ob-
tenível, por exemplo, de acordo com o parágrafo precedente com acetato deamônio) pode ser convertido no grupo correspondente onde G é NH e R5 éalquila ou acila não-substituída ou substituída por alquilação ou acilação. Porexemplo, a acilação pode ocorrer usando o halogeneto ácido corresponden-te (por exemplo, o cloreto) na presença de uma base nitrogenada terciária, tal como trietilamina, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, depreferência a temperaturas mais baixas, por exemplo, na faixa de -30 a20°C. Alternativamente, a acilação pode ocorrer com um composto da fór-mula XX como descrito acima em condições de reação análogas àquelas alidescritas.
Em alguns casos, as conversões de preferência ocorrem comcompostos da fórmula I na forma protegida; a subseqüente remoção do gru-po protetor pode ser obtida como acima para a reação (a) e como abaixo naseção "Condições Gerais de Processo", formando um composto de fórmula Icorrespondente.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo for-mador de sal podem ser preparados de maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podem ser for-mados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metáli-cos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos ade-quados, por exemplo, o sal sódico de ácido 2-etil hexanoico, com compostosde metal alcalino ou de metal alcalino terroso orgânicos, tal como os hidróxi-dos, carbonates ou carbonates ácidos correspondentes, tal como hidróxido,carbonato ou carbonato ácido de sódio ou potássio, com compostos de cál-cio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada,sendo de preferência usadas quantidades estequiométricas ou somente umpequeno excesso do agente formador de sal. Sais de adição de ácido decompostos de fórmula I são obtidos da maneira usual, por exemplo, por tra-tamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca aniônicaadequado. Sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos forma-dores de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um gru-po amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização dossais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo,com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íons.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de ma-neira usual no composto livre; sais metálicos e sais de amônio podem serconvertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais deadição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico ade-quado. Em ambos os casos, podem ser usados trocadores de íons adequa-dos.As misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste-reômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de ma-neira conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. Asmisturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus di-astereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografi-a, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação podeocorrer no nível de um dos compostos de partida ou em um composto defórmula I. Os enantiômeros podem ser separados através da formação desais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido qui-ral sem enantiômero, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC,usando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Os intermediários e produtos finais podem ser tratados e/ou puri-ficados de acordo com métodos tradicionais, por exemplo, usando métodoscromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e outros.Materiais de partida
Na descrição a seguir dos materiais de partida e intermediários esua síntese, R1, R2, R2*, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T, G, W, Xi, X2) X3, X4, X5,y, z e PG têm os significados dados acima ou nos exemplos para os respec-tivos materiais de partida ou intermediários, a menos que de outra forma in-dicado diretamente ou pelo contexto. Os grupos protetores, a menos queespecificamente mencionado, podem ser introduzidos e removidos em eta-pas apropriadas para impedir que grupos funcionais, cuja reação não é de-sejada na etapa ou etapas reacionais correspondentes, empregando gruposprotetores, métodos para sua introdução e remoção são como descrito aci-ma ou abaixo, por exemplo, nas referências mencionadas na seção "Condi-ções Gerais de Processo". O especialista na técnica vai ser capaz de decidirfacilmente se e quais grupos protetores são úteis ou necessários.
Um composto da fórmula II onde R7 é hidrogênio e as outrasporções são como definidas para compostos da fórmula II podem, por e-xemplo, ser preparados por redução da ligação dupla em um composto dafórmula VI,<formula>formula see original document page 57</formula>onde Alk é alquila não-substituída ou substituída, de preferência CrC7-alquila, na presença de um redutor apropriado, tal como (i) hidrogênio napresença de um catalisador de metal nobre, por exemplo, em dispersão talcomo Pd sobre carvão ou com um catalisador homogêneo tal comoPd(OAc)2, em um solvente apropriado, por exemplo, um álcool, tal como e-tanol, ou N-metilpirrolidona, ou misturas de dois ou mais dos mesmos, atemperaturas preferidas na faixa de 0 a 50°C, por exemplo, à temperaturaambiente; (ii) na presença de um hidreto complexo, especialmente boro-hidreto de sódio, e, por exemplo, NÍCI2 em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo, a temperaturas de -30 a 30°C, ou de preferência napresença de hidreto misto de sódio e bis(2-metoxietóxi)alumínio em toluenoa temperaturas preferidas na faixa de -50 a 20°C, por exemplo, de -40 a0°C; ou (iii) na presença de um metal redutor, tal como Mg, em um solventeapropriado, por exemplo, um álcool, tal como metanol, a temperaturas prefe-
ridas de -20 a 40°C, resultando em um composto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 57</formula>onde Alk é como definido para os compostos da fórmula VI, que pode então,se desejado em condições de epimerização para dar o composto de fórmulaII correspondente onde o grupo carbóxi e W estão presentes na configura-ção do R1R2N-T- e do W na fórmula IA dada acima, de preferência ser hi-drolisado e portanto convertido no composto de fórmula II correspondente,por exemplo, (i) na presença de um alcoolato da fórmula MeOAIk, onde Me éde preferência um metal alcalino, por exemplo, Na, e Alk é como definidopara a fórmula VI, na presença de um solvente apropriado, por exemplo, oálcool AlkOH correspondente, por exemplo, metanol ou etanol, para obterepimerização, opcionalmente seguida de hidrólise com água, por exemplo, atemperaturas elevadas de 30 a 80°C ou ao refluxo, ou (ii) por adição de umhidróxido metálico, por exemplo, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio,na presença de água a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperaturasentre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura. Se desejado ou útil, gru-pos protetores podem ser introduzidos antes da hidrólise, por exemplo, paraproteger amino ou hidróxi G-R5, tal como metoximetila ou ter-butildimetil-silila.
Um composto da fórmula VI onde G-R5 é OH pode, por exemplo,ser preparado por reação de um epóxido da fórmula VIII,
PG
onde Alk é como definido para a fórmula VI na presença de um alcoolato, talcomo um metanolato de sódio, no álcool correspondente, tal como metanol,de preferência a temperaturas elevadas, por exemplo, entre 50°C e a tempe-ratura de refluxo, o que resulta nos compostos de fórmula VI corresponden-tes.
ser convertido nos grupos-G-R5 correspondentes onde G é tio, imino ouimino substituído (-NR8-) como definido acima de acordo com reações quesão bastante conhecidas na literatura (por exemplo, por substituição nucleo-fílica com um precursor de R5 contendo um grupo SH ou NH2 ou NHR8 de-pois, por exemplo, da transformação de um grupo G-R5 OH na fórmula VIIem um grupo halo ou toluilsulfonila ou metilsulfonil), ou por adição a umcomposto da fórmula VIII seguida de desidratação.
Um composto da fórmula VIII pode, por exemplo, ser preparadopor epoxidação de uma tetrahidropiridina da fórmula IX,
N
W
(VIII)
Um grupo G-R5 OH, por exemplo, na fórmula VII também pode<formula>formula see original document page 59</formula>com um agente epoxidante apropriado, tal como um peroxo ácido orgânico,especialmente ácido m-cloroperbenzóico, em um solvente apropriado, talcomo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, atemperaturas preferidas de -20 a 20°C, por exemplo, a cerca de 0°C, resul-tando no epóxido de fórmula VIII correspondente.
Um composto da fórmula IX pode ser obtido por desvio da liga-ção dupla em uma tetrahidropiridina da fórmula X,
<formula>formula see original document page 59</formula>por exemplo na presença de uma base forte, tal como diisopropilamida delítio, em um solvente apropriado, por exemplo, hexametilfosforoamida e/ou um éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, de preferência a temperaturas bai-xas, por exemplo, de-90 a -50°C.
Um composto de tetrahidropiridínio da fórmula X pode, por e-xemplo, ser preparado por reação de um composto da fórmula XI,
<formula>formula see original document page 59</formula>
onde L é como descrito acima para um composto da fórmula IV e as outrasporções têm os significados descritos para um composto da fórmula X, comum composto da fórmula XII,
W-Q (XII)onde W é como descrito acima para um composto da fórmula I e Q é -B(OH)2 ou um grupo deslocável como definido para um composto da fórmulaV, em condições de reação análogas àquelas descritas na reação (b) acima.
Um composto da fórmula X onde W é um anel da fórmula IC on- de X1 é oxigênio, X2 é N, e cada um de X3 e X4 é CH e R3 está ligado no lu-gar do hidrogênio em X4 pode ser preparado por reação de feniloxazol 4-R3-substituído com um composto da fórmula XI dada acima primeiro por reaçãodo feniloxazol 4-R3-substituído na presença de uma base forte, tal como bu-tillítio, seguida de tratamento com cloreto de zinco, ambas em um solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas baixas, por exemplo,de -90 a -50°C, seguida da adição do composto da fórmula XI e um catali-sador, especialmente Pd(PPh3)4 no mesmo solvente e a temperaturas apro-priadas, por exemplo, de -30 a 30°C, dessa forma obtendo o composto dafórmula X correspondente.
Um composto da fórmula X onde W é uma porção da fórmula IC
onde é O, X2 é CH, X3 é CH e X4 é N e R3 está ligado no lugar do H naposição X3 pode ser preparado a partir de um composto da fórmula XI dadaacima por reação com trimetilsilil-acetileno (Me3-Si-C=CH) na presença, porexemplo, de Cul e uma base nitrogenada terciária, tal como trietilamina, e
um catalisador, por exemplo, Pd(PPh3)4, em um solvente apropriado, tal co-mo dimetilformamida, e a temperaturas apropriadas, por exemplo, de 30 a70°C, para dar o composto de fórmula XIII correspondente,
<formula>formula see original document page 60</formula>AlkOOC
(XIII)
que é então reagido em condições de dessililação, por exemplo, com fluore-to de césio em um solvente apropriado, tal como metanol e/ou água, a uma25 temperatura apropriada, por exemplo, de 0 a 50°C, seguida de reação docomposto acetileno livre (onde na fórmula XIII no lugar do grupo SiMe3 estápresente um hidrogênio) com um carboximidoil halogeneto da fórmula XIV,
R3-C(=NH-OH)-Hal (XIV)
onde Hal é halogênio, especialmente cloro, na presença de uma base nitro-gehada, por exemplo, trietilamina, em um solvente apropriado, por exemplo,cloreto de metileno, e a temperaturas apropriadas, por exemplo, de 0 a50°C; dessa forma obtendo o composto de fórmula X correspondente comanel IC como descrito.
Em um composto da fórmula X onde W contém um substituintenitro em uma posição de R3, o nitro e a ligação dupla no anel tetrahidropiri-dina podem ser reduzidos para dar um grupo amino e um anel piperidina,respectivamente, e em seguida o amino pode ser convertido no amino subs-tituído, por exemplo, por reação com um cloreto ácido complementar emcondições usuais, por exemplo, na presença de uma base nitrogenada, talcomo trietilamina, em um solvente apropriado, por exemplo, cloreto de meti-leno, e a temperaturas usuais, por exemplo, de 0 a 50°C, dessa forma pro-duzindo um composto de fórmula X correspondente.
Um composto da fórmula XI é conhecido ou pode ser preparadode acordo com conhecidos na literatura, por exemplo, de maneira análogaou como descrito nos documentos WO 04/002957 ou US 2003/216441 ou,por exemplo, por halogenação, hidroboração ou acilação (por exemplo, comanidrido de tetrafluoracetato) em condições de reação usuais a partir de umcomposto correspondente onde no lugar de L na fórmula XI está presenteum grupo hidróxi.
Um composto da fórmula VI onde G é metileno (-CH2-) (e R5 éde preferência alquila não-substituída ou substituída, tal como Ci-C7-alcóxi-C1-C7-alquil) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula XIA,
<formula>formula see original document page 61</formula>primeiro por reação do mesmo com uma base forte, tal como hidreto de só-dio, em um solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano, de preferência atemperaturas mais baixas, por exemplo, de -20 a 25°C, e em seguida adiçãode, por exemplo, diisopropilamida de lítio, na presença de hexametilfosforo-amida à mesma temperatura e um composto da fórmula XXI;<formula>formula see original document page 62</formula>
onde R5 é como definido para um composto da fórmula I, de preferênciacomo acaba de ser mencionado antes da fórmula XIA, e Hal é um grupodeslocável, especialmente halogênio, aproximadamente às mesmas tempe-raturas; isto resulta em um composto de fórmula XIB correspondente,
<formula>formula see original document page 62</formula>onde R5 é como acaba de ser definido que pode ser então reagido com umagente acilante introduzindo um grupo deslocável L*, tal como anidrido triflu-oracético, ou outro, na presença de uma amina terciária, tal como N,N-di(isopropil)-N-etilamina, em um solvente apropriado, tal como diclorometa-no, de preferência a temperaturas mais baixas, por exemplo, de -20 a 15°C,para dar um composto de fórmula XIC correspondente,
<formula>formula see original document page 62</formula>onde R5 e L* são como acaba de ser definido. Estes composto pode ser en-tão reagido com um composto da fórmula XII dada acima onde Q é -B(OH)2na presença de um catalisador apropriado, tal como Pd(PPh3)4, na presençade uma base, tal como fosfato de potássio, em um solvente apropriado, talcomo dioxano na presença de água, a temperatura, por exemplo, de 0 a90°C, para dar o composto de fórmula VI correspondente.
Um composto da fórmula IV pode, por exemplo, ser preparadode maneira análoga a um composto da fórmula I porém usando materiais departida (por exemplo, correspondentes àqueles da fórmula II) onde no lugar5 de W está presente a porção
L~tórR4)*
(ID)
onde os símbolos têm os significados dados para um composto da fórmulaIV, L está ligado a um carbono do anel e o asterisco representa o ponto deligação ao resto da molécula. As condições de reação podem ser análogasàqueles descritas no item (a) usadas para a síntese de compostos da fórmu-Ia I, os materiais de partida podem ser análogos àqueles mencionados na-quele item como materiais de partida, por exemplo, análogos dos compostosda fórmula X onde no lugar da porção está presente uma porção da fórmulaID podem ser usados. As condições de reação podem ser aquelas descritaspara os outros materiais de partida dados acima.Os materiais de partida da fórmula IV onde L é hidróxi e os ou-
tros símbolos têm os significados dados na fórmula IV podem, por exemplo,ser preparados a partir dos precursores onde no lugar do hidróxi L está pre-sente um hidróxi protegido por remoção do grupo protetor, por exemplo, nocaso de metoximetila por reação com um ácido, tal como TFA, em um sol- vente apropriado, por exemplo, diclorometano, por exemplo, a temperaturasentre 0 e 50°C. Estes precursores podem ser preparados por analogia comum análogo de um composto da fórmula X e II ou I onde no lugar do grupoW está presente a porção da fórmula ID com hidróxi protegido ao invés de L,de preferência em condições análogas àquelas para os compostos corres- pondentes conforme dado acima.
Compostos da fórmula III, onde R2 está ligado via metileno (co-mo parte de R2), podem, por exemplo, ser preparados por reação de umcomposto da fórmula XV,R2a-CH0 (XV)
(obtenível, por exemplo, a partir dos ácidos correspondentes ou de seus és-teres por redução para um grupo hidroximetila e em seguida oxidação paradar o grupo -CHO, por exemplo, primeiro por redução da função carbóxi na presença de um hidreto complexo apropriado, por exemplo, borano dimetilsulfeto, em um solvente apropriado, por exemplo, tetrahidrofurano, a tempe-raturas preferidas entre-20 e 40°C, para dar o grupo hidroximetileno corres-pondente, e em seguida oxidação para dar o grupo aldeído, por exemplo, napresença de periodinano de Dess Martin, por exemplo, em cloreto de metile-no e/ou água ou do radical livre 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidinilóxi, por exem-plo, em tolueno e/ou etil acetato na presença de brometo de potássio, águae carbonato ácido de potássio, a temperaturas preferidas na faixa de 0 a50°C) onde R2a é uma porção que junto com-CH2- pela qual ela está ligadana fórmula III forma uma porção R2 correspondente em um composto dafórmula I, em condições de aminação redutora, por exemplo, análogas àque-las descritas para a conversão com um aldeído da fórmula MIA acima, comuma amina da fórmula XVI,
R1-NH2 (XVI)
onde R1 é como definido para um composto da fórmula I.Alternativamente, os compostos da fórmula III descritos na rea-
ção (b) acima podem ser preparados por reação de um composto da fórmulaXVII,
R2-LG (XVII)
onde R2 é como definido para os compostos da fórmula I e LG é um grupodeslocável, por exemplo, halo, em condições de reação de substituição usu-ais, por exemplo, na presença de uma base nitrogenada terciária, tal comotrietilamina, em um solvente usual, por exemplo, tetrahidrofurano, por exem-plo, a temperaturas de 0 a 50°C com um composto da fórmula XVI comodescrito acima. Compostos da fórmula XVII podem ser obtidos a partir de30 precursores onde no lugar do LG hidróxi está presente por introdução de LG,por exemplo, por halogenação com halossuccinimidas.Um composto da fórmula III onde R2 é hidrogênio pode ser obti-do a partir de um nitro composto da fórmula XVIII
R2-N02 (XVIII)
onde R2 é como definido para um composto da fórmula I por redução comum redutor, tal como um metal, especialmente ferro, de preferência na formade pó, na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, e um solven-te apropriado, por exemplo, um álcool, tal como etanol, por exemplo, a tem-peraturas entre 10°C e a temperatura de refluxo, por exemplo, a cerca de60°C.
Um grupo halo, por exemplo, bromo, no lugar de Q em um com-posto da fórmula XII ou no lugar de L em um composto da fórmula IV ou nolugar de L em um composto da fórmula XI também pode ser convertido nogrupo-B(OH)2 correspondente, por exemplo, por reação com uma soluçãode um alquil metal alcalino, tal como n-butillítio, em um solvente apropriado,por exemplo, hidrocarbonetos, tal como hexano, e/ou tetrahidrofurano, pri-meiro a temperaturas mais baixas, por exemplo, de -100 a -50°C, com asubseqüente adição de tri-alquila inferior borano, por exemplo, (iPrO)3B, ereação a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, dessa forma produzindo osmateriais de partida correspondentes.
Em um material de partida da fórmula XV, uma porção R2a, ouem um composto da fórmula XVII ou da fórmula XVIII, uma porção R2, ondecada um de R2a ou R2 compreendem um grupo hidróxi ou (por exemplo,como parte de um anel heterocíclico, tal como indol) um grupo imino (-NH-),o hidróxi ou imino pode ser alquilado, por exemplo, com uma porção CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, por reação com alquil-halogeneto ou -arilsulfonato cor-respondente, por exemplo, um Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-halogeneto ou -sulfonato, especialmente um brometo ou iodeto ou tosilato correspondente,por exemplo, na presença de iodeto de potássio, onde necessário na pre-sença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado,tal como N,N-di-(metil)-formamida, por exemplo, a temperaturas de -20 a80°C, tal como de 0 a 60°C, para dar o material de partida alquilado corres-pondente da fórmula XV, XVII ou XVIII, respectivamente.Os materiais de partida da fórmula X também podem ser prepa-rados a partir dos oxo compostos de fórmula XIX correspondentes,
<formula>formula see original document page 66</formula>por reação com uma base forte, por exemplo, diisopropilamida de lítio, emum solvente apropriado, por exemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas maisbaixas, por exemplo, de -30 a 20°C, seguida de proteção do grupo hidróxiresultante, por exemplo, por reação com cloreto de metoximetila, por exem-plo, na mesma mistura reacional a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, esubseqüente transformação do grupo hidróxi em um grupo L, por exemplo,por reação com anidrido de ácido trifluoracético na presença de uma baseapropriada, por exemplo, diisopropiletilamina, em um solvente apropriado, talcomo diclorometano, a temperaturas preferidas de -100 a -50°C.
Outros materiais de partida, sua síntese ou métodos análogospara sua síntese são conhecidos na literatura, encontram-se comercialmentedisponíveis, e/ou podem ser encontrados nos exemplos ou derivados dos
exemplos.
Condições gerais de processo
As condições a seguir em geral se aplicam a todos os processosmencionados acima e abaixo, embora sejam preferidas as condições de re-ação especificamente mencionadas acima ou abaixo.
Em qualquer das reações mencionadas acima e abaixo, grupos
protetores podem ser usados onde apropriado ou desejado, mesmo que istonão esteja especificamente mencionado, para proteger grupos funcionaisque não devem participar em uma dada reação, e eles podem ser introduzi-dos e/ou removidos em estágios apropriados ou desejados. Reações com- preendendo o uso de grupos protetores estão portanto incluídas como pos-síveis sempre que reações sem menção específica à proteção e/ou despro-teção estão descritas neste relatório.No escopo deste relatório somente um grupo facilmente removí-vel que não é um constituinte da produto final desejado particular de fórmulaI é designado como "grupo protetor", a menos que de outra forma indicadono contexto. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, osgrupos protetores propriamente ditos, e as reações apropriadas para suaintrodução e remoção estão descritos, por exemplo, em obras de referênciatradicionais, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Plenum Press, London & New York 1973, em T. W. Greene e P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross e J. Meienhofer),Academic Press, London & New York 1981, em "Methoden der organischenChemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit,"Aminosàuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beach, & Basel 1982, e em Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" {Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Tieme Verlag,Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protetores é que eles podemser facilmente removidos (i.e., sem a ocorrência de reações secundárias in-desejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamenteem condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
Todas as etapas processuais mencionadas acima podem ser e-fetuadas em condições de reação que são conhecidas per se, de preferênciaaquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, usualmente, na pre-sença de solventes ou diluentes, de preferência solventes ou diluentes quesão inertes aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presençade catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo,trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na formade H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reactantes à temperatu- ra reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperaturade cerca de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150oC, por exemplo, de -80 a -60°C, à temperatu-ra ambiente, de -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosfé-rica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em umaatmosfera inerte, por exemplo, em uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais os solventes que são adequados paraqualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especi-ficamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoa-tos inferiores de alquila inferior, por exemplo, etil acetato, ésteres, tais comoéteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo,tetrahidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como
benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol,nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, talcomo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tal como dimetil-formamida ou dimetil acetamida, bases, tal como bases nitrogenadas hete-rocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido
carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, a-nidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal comociclohexano, hexano ou isopentano, ou misturas dos mesmos, por exemplo,soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dosprocessos. Tais misturas de solventes também podem ser usadas no trata-
mento, por exemplo, por cromatografia ou distribuição.
A invenção também refere-se às formas do processo em que umcomposto obtenível como intermediário em qualquer estágio do processo éusado como material de partida e o resto das etapas processuais são reali-zadas, ou em que um material de partida é formado nas condições de rea-
ção ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, na forma protegidaou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordocom a invenção é produzido nas condições de processo e ainda processadoin situ. No processo da presente invenção são de preferência usados os ma-teriais de partida que resultam nos compostos de fórmula I descritos como
sendo preferidos. Dá-se preferência especial a condições de reação que sãoidênticas ou análogas àquelas mencionadas nos exemplos. A invenção tam-bém refere-se a novos compostos de partida e intermediário descritos nesterelatório, especialmente aqueles que levam aos compostos mencionadoscomo preferidos.
Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodos
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores da atividade de renina e, portanto, podem ser empregados para otratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronaria instável, insu-ficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardio-miopatia pós-infarto, síndrome coronaria instável, disfunção diastólica, doen-ça renal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários,restenose subseqüente à angioplastia, pressão intra-ocular alta, glaucoma,crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfra-quecimento cognitivo, mal de Alzheimer, demência, estados de ansiedade edistúrbios cognitivos, e outros.
A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas
compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostofarmacologicamente ativo da presente invenção, isolado ou em combinaçãocom um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ouretal, transdérmica e parenteral a mamíferos, inclusive o homem, para inibira atividade de renina, e para o tratamento de condições associadas com ati-vidade (especialmente inadequada) de renina. Tais condições incluem hiper-tensão, aterosclerose, síndrome coronaria instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto,síndrome coronaria instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fi-brose hepática, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia,vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose subse-qüente à angioplastia, pressão intra-ocular alta, glaucoma, crescimento vas- cular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cogniti-vo, mal de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cogniti-vos e outras.Dessa forma, os compostos farmacologicamente ativos da in-venção podem ser empregados na produção de composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade eficaz do mesmo em conjunto ou em mis-tura com excipientes ou carreadores adequados para aplicação entérica ouparenteral. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendeo ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seussais de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato misto de magnésio e alumí-nio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetilcelulosesódico e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegradores, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
As composições injetáveis são de preferência soluções ou sus-pensões isotônicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente prepara-dos a partir de emulsões ou suspensões oleosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes preservativos, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de misturação, granulação ou revesti-mento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 - 75%, de preferência cercade 1 - 50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção comcarreadores. Carreadores vantajosos incluem solventes absorvíveis farma-cologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hos-pedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na formade uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatóriocontendo o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente umabarreira controladora da taxa para distribuir o composto da pele do hospedei-ro a uma taxa controlada e predeterminada por um período de tempo pro-longado, e meios para prender o dispositivo à pele.
Por conseguinte, a presente invenção fornece composições far-macêuticas como descrito acima para o tratamento de condições mediadaspela atividade de renina, de preferência, hipertensão, aterosclerose, síndro-me coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca,fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável,disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicaçõesresultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, do-enças dos vasos coronários, restenose subseqüente à angioplastia, pressãointra-ocular alta, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldoste-ronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, mal de Alzheimer, demência,estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, assim como métodos de usodas mesmas.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I definido nesta invenção,seja isolado ou em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo,cada um em uma dose terapêutica eficaz relatada na literatura. Tais agentesterapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados e miméti-cos de insulina; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, gipizida gliurida e Amaril; ligandos do receptor de sulfoniluréia insu-linotrópica tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida;ligandos do receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma (PPAR); inibi-dores de tirosina fosfatase-1B protéica (PTP-1B) tal como PTP-112; inibido-res de GSK3 (glicogenio sintase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR taiscomo GW-0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glicosesódio-dependente tal como T-1095; inibidores da glicogenio fosforilase A talcomo BAY R3401; biguanidas tal como metformina; inibidores da alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1 (peptídio-1 semelhante a glicogênio),análogos de GLP-1 tal como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidoresde DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237; b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de 3-hidróxi-3-
metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores da esqualeno sintase; ligandos de FXR (receptor farnesóide X) e LXR (receptor X no fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspiri-na;
c) agentes antiobesidade tal como orlistat; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça taiscomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima conver-sora de angiotensina (ACE) tais como benazeprila, captoprila, enalaprila,fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila e tran-dolaprila; inibidores da bomba da membrana Na-K-ATPase tal como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP taiscomo omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan,em particular valsartan; bloqueadores do receptor p-adrenérgico tais comoacebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol,sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milri-nona; bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, bepridila, diltia-zem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil;antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase.
Outros compostos antidiabéticos específicos foram descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu-ras 1 a 7, que estão aqui incorporadas a título de referência. Um compostoda presente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou de-pois do outro ingrediente ativo, seja separadamente pela mesma via de ad-ministração ou por uma via de administração diferente ou junto na mesmaformulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por código denúmeros, nomes genéricos o nomes comerciais pode ser vista na atual edi-ção do compêndio de referência "The Merck Index" ou em bancos de dados,por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications). Oconteúdo correspondente dos mesmos está aqui incorporado a título de refe-rência.
Por conseguinte, a presente invenção fornece composições far-macêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção isolado ou em combinação com uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico, de preferência sele-cionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidadeou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de antidiabéticos, agen-tes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidêmicos como descrito acima.A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-
cas como descrito acima para uso como medicamento.
A presente invenção refere-se ainda ao uso de composiçõesfarmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação deum medicamento para o tratamento de condições mediadas pela atividade(especialmente inadequada) de renina, de preferência, hipertensão, ateros-clerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hi-pertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndromecoronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepáti-ca, complicações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose subseqüente à angi-oplastia, pressão intra-ocular alta, glaucoma, crescimento vascular anormale/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, mal de Al-zheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e outras.
Portanto, a presente invenção também refere-se a um composto de fórmula I para uso como medicamento, ao uso de um composto de fórmu-la I para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevençãoe/ou o tratamento de condições mediadas pela atividade (especialmente i-nadequada) de renina, e a uma composição farmacêutica para uso em con-dições mediadas pela atividade (especialmente inadequada) de renina com-preendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, em associação com um material diluente ou carreador far- maceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece ainda um método para a prevençãoe/ou o tratamento de condições mediadas pela atividade (especialmente i-nadequada) de renina, que compreende administrar uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um animal desangue quente, especialmente um ser humano, com necessidade de tal tra-tamento.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 - 70 kgpode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de5 e 600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de
composto ativo depende da espécie de animal de sangue quente (especial-mente mamífero, mais especialmente humano), do peso corporal, da idade eda condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o acima exposto a presente invenção tambémfornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por
exemplo, para uso em qualquer método definido neste relatório, compreen-dendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, a ser usado concomitantemente ou em seqüência com pelo menosuma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um outro agenteterapêutico, de preferência selecionado de agentes antidiabeticos, agentes
hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes anti-hipertensivos. O kitpode compreender instruções de administração.
Igualmente, a presente invenção fornece um kit de partes com-preendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um compos-to da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêuti-
ca compreendendo um composto selecionado de um antidiabético, um agen-te hipolipidemico, um agente antiobesidade, um agente anti-hipertensivo, ouum sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na forma de duas unida-des separadas dos componentes (i) e (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método como defi-nido acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitanteou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelomenos uma segunda substância medicamentosa, a referida segunda subs-tância medicamentosa sendo de preferência um antidiabético, um agentehipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, porexemplo, como indicado acima.
De preferência, um composto da invenção é administrado a ummamífero com necessidade do mesmo.
De preferência, um composto da invenção é usado para o trata-mento de uma doença que responde a uma modulação da atividade (espe-cialmente inadequada) de renina.
De preferência, a condição associada com atividade (especial-mente inadequada) de renina é selecionada de hipertensão, aterosclerose,síndrome coronaria instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofiacardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariainstável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, compli-cações resultantes do diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuro-patia, doenças dos vasos coronários, restenose subseqüente à angioplastia,pressão intra-ocular alta, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hipe-raldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, mal de Alzheimer,demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso quecompreende administrar um composto de fórmula I em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, umagente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo.
Em última análise, a presente invenção fornece um método ouuso que compreende administrar um composto de fórmula I na forma deuma composição farmacêutica como descrito neste relatório.As propriedades citadas acima podem ser demonstradas por tes-tes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ca-mundongos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos e tecidos isola-dos e preparações dos mesmos. Os referidos compostos podem ser aplica-dos in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluções a-quosas, e in vivo seja por entérica, parenteral, vantajosamente intravenosa,por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de con-centração in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10"3 molar e10"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de-pendendo da via de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, depreferência entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção pos-suem propriedades inibitórias de enzima. Em particular, eles inibem a açãoda enzima natural renina. A renina passa dos rins para o sangue onde efetuaa clivagem de angiotensinogênio, liberando o decapeptídio angiotensina Ique é então clivada nos pulmões, nos rins e em outros órgãos para formar ooctapeptídio angiotensina II. O octapeptídio aumenta a pressão sangüíneadiretamente por vasoconstricção arterial e indiretamente liberando das glân-dulas adrenais o hormônio retentor de íons de sódio aldosterona, acompa-nhado por um aumento no volume de líquido extracelular cujo aumento podeser atribuído à ação da angiotensina II. Inibidores da atividade enzimática darenina levam a uma redução na formação de angiotensina I, e conseqüen-temente é produzida uma quantidade menor de angiotensina II. A concentra-ção reduzida daquele hormônio peptídico ativo é uma causa direta do efeitohipotensivo de inibidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada inter aliaexperimentalmente por meio de testes in vitro, a redução na formação deangiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasma humano, reninahumana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural).Inter alia podem ser usados os seguintes testes in vitro:
Renina humana recombinante (expressa em células de ovário dehamster chinês e purificada usando métodos convencionais) a uma concen-tração de 7,5 nM é incubada com o composto de teste em várias concentra-ções por 1 hora à temperatura ambiente em tampão Tris-HCI 0,1 M, pH 7,4,contendo 0,05 M NaCI, 0,5 mM EDTA e 0,05% CHAPS. O substrato peptídi-co sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado até uma concentração final de 2 |iM e o au-mento na fluorescência é registrado a um comprimento de onda de excitaçãode 350 nm e a um comprimento de onda de emissão de 500 nm em espec-trofluorímetro de microplacas. Os valores de IC50 são calculados da percen-tagem de inibição da atividade de renina em função da concentração docomposto de teste (ensaio de transferência da energia de ressonância defluorescência, FRET). Os compostos de fórmula I, neste ensaio, podem mos-trar de preferência valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 mM.
Alternativamente, renina humana recombinante (expressa em cé-lulas de ovário de hamster chinês e purificada usando métodos convencio-nais) a uma concentração de 0,5 nM é incubada com o composto de testeem várias concentrações por 2 horas a 37°C em tampão Tris-HCI 0,1 M,pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,05% de CHAPS. Osubstrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado até uma concentração final de4 |iM e o aumento na fluorescência é registrado a um comprimento de ondade excitação de 340 nm e a um comprimento de onda de emissão de 485nm em espectrofluorímetro de microplacas. Os valores de IC50 são calcula-dos da percentagem de inibição da atividade de renina em função da con-centração do composto de teste (ensaio de transferência da energia de res-sonância de fluorescência, FRET). Os compostos de fórmula I, neste ensaio,podem mostrar de preferência valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 mM.
Em um outro ensaio, plasma humano inoculado ("spiked") comrenina humana recombinante (expressa em células de ovário de hamsterchinês e purificada usando métodos convencionais) a uma concentração de 0,8 nM é incubado com o composto de teste em várias concentrações por 2horas a 37°C em 0,1 M Tris/HCI pH 7,4 contendo 0,05 M NaCI, 0,5 mM ED-TA e 0,025% (p/v) CHAPS. O substrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concen-tração final de 2,5 uM. A reação da enzima é interrompida pela adição de umexcesso de um inibidor de bloqueio. 0 produto da reação é separado poreletroforese capilar e quantificado pela medição espectrofotométrica a umcomprimento de onda de 505 nM. Os valores de IC50 são calculados dapercentagem de inibição da atividade de renina em função da concentraçãodo composto de teste. Os compostos de fórmula I, neste ensaio, podemmostrar de preferência valores de IC5o na faixa de 1 nM a 20 mM.
Em um outro ensaio, renina humana recombinante (expressa em células de ovário de hamster chinês e purificada usando métodos conven-cionais) a uma concentração de 0,8 nM é incubada com o composto de testeem várias concentrações por 2 horas a 37°C em 0,1 M Tris/HCI pH 7,4 con-tendo 0,05 M NaCI, 0,5 mM EDTA e 0,025% (p/v) CHAPS. O substrato pep-tídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 uM. A reação da enzima é in-terrompida pela adição de um excesso de um inibidor de bloqueio. O produtoda reação é separado por eletroforese capilar e quantificado pela mediçãoespectrofotométrica a um comprimento de onda de 505 nM. Os valores deIC50 são calculados da percentagem de inibição da atividade de renina em função da concentração do composto de teste. Os compostos de fórmula I,neste ensaio, podem mostrar de preferência valores de IC50 na faixa de 1 nMa20mM.
Em animais deficientes em sal, inibidores de renina provocamuma redução na pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da renina de outras espécies. Para testar inibidores da renina humana, primatas, porexemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser usados, pois a renina huma-na e a renina de primatas são substancialmente homólogas na região enzi-maticamente ativa. Inter alia podem ser usados os seguintes testes in vivo:
Os compostos podem ser testados in vivo em primatas da manei-ra descrita na literatura (vide, por exemplo, Schnell CR et al. Measurement ofblood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained mar-mosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; ou Sch-nell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature,ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proce-edings of the fifth FELASA symposium: Welfare e Science. Eds BRIGHTON.1993.
Exemplos
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção sem limitarseu escopo.
Nos exemplos a seguir o anel piperidina central está apresentadoem uma configuração específica. Contudo, esta pretende incluir também o
composto que é a imagem especular com respeito aos substituintes nesteanel de piperidina central. Em outras palavras, a menos que de outra formaindicado um composto de fórmula I ou um precursor do mesmo está de fatopresente como uma mistura do composto mostrado e da imagem especularcom respeito aos substituintes ligados no anel piperidina central (onde ne-
nhum outro centro quiral está presente, os exemplos são portanto misturasenantioméricas, especialmente racematos). Por exemplo, onde a piperidinatrissubstituida central está representada na seguinte configuração
esta também inclui a imagem especular da fórmula
<formula>formula see original document page 79</formula>
e outras. Em outras palavras, se nenhum outro centro quiral está presente, um composto da fórmula I ou um precursor do mesmo é um racemato. Seoutros centros quirais estiverem presentes, misturas diastereoméricas ouenantioméricas podem estar presentes.
O mesmo se aplica aos intermediários e materiais de partida, amenos que de outra forma indicado ou sugerido pelo contexto.
Em qualquer caso, no entanto, compostos da fórmula I essenci-almente puros onde está presente o composto essencialmente puro na con-figuração representada constituem uma modalidade especialmente preferidada invenção. Eles podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com procedi-mentos tradicionais para a separação de enantiômeros.Condições de HPLC:
Coluna:Taxa de fluxo:Fase móvel:
Gradiente:Detecção:AbreviaçõesAc
AcOH:AcONH4AqBoc
salmoura
Celite
DASTDCM
DIEA ou DIPEA
DMF
EDC
ES-MS
Et
Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 x 4,0 mm.1,0 ml/min
A) TFA/água (0,1 /100, v/v), B) TFA/acetonitrila(0,1/100,v/v)
gradiente linear de 20% B a 100% B em 7 minUVa254nm
acetila
ácido acéticoacetato de amônioaquoso
ter-butoxicarbonila
solução saturada de cloreto de sódio à temperatura am-biente
auxiliar de filtração à base de terra diatomácea (Celite®,The Celite Corporation)trifluoreto de (dietilâmino)enxofrediclorometano reagente de Dess-Martin à base de 1,1,1-triacetóxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona = rea-gente periodinano de Dess MartinN,N-diisopropiletilaminaN,N-dimetilformamida
cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaespectrometria de massa associada à eletroaspersãoetilaFmoc fluoren-9-ilmetila
h hora(s)
HMPA hexametilfosforamida
HOAt 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
iPr isopropila
LAH hidreto misto de lítio e alumínio
LDA diisopropilamida de lítio
m-CPBA ácido 3-cloroperbenzóico
Me metila
min minuto(s)
MOMCI cloreto de metoximetila
MS espectrometria de massa
MsCI cloreto de mesitil MS3A peneira molecular 3A
NBS N-bromossuccinimida
RMN espectroscopia associada com ressonância magnética nuclear
Ph fenila
Red-AI Red-AI® hidreto misto de sódio e bis(2-metoxietóxi)alumínio em tolueno (Sigma Aldrich Co.)
Rf proporção de frentes (proporção da distância de deslocamento do análito para a distância de frente do solvent a partir do ponto inicial, respectivamente)
RP fase invertida
RT ou rt temperatura ambiente
sat. saturado
L-Selectride L-Selectride® = tri-sec-butilborohidreto de L-lítio (Sigma-Aldrich Co.)
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TBDMS ter-butil-dimetilsilila
Tf20 anidrido trifluoracéticoTHFTMSTMSOTfBuTf
tfíef
WSCDEsquema 1:
tetrahidrofuranotrimetilsilol
éster trimetilsilílico do ácido trifluormetanossulfônico
ter-butila
triflato
tempo de retenção= EDC<formula>formula see original document page 82</formula>
W, R1 e R2 são como definidos para as porções correspondentes na fórmula10 I nos exemplos 1 a 18.Exemplo 1:
Uma mistura de intermediário 1.1 (143 mg, 0,22 mmol) e uma so-lução 4 N de HCI (3 ml) em dioxano é agitada em uma atmosfera de N2 àtemperatura ambiente. Depois de agitar por 20 minutos, a mistura reacionalé concentrada à pressão reduzida para dar o composto título do Exemplo 1como um sólido branco; ES-MS: [M+H]+ = 495; HPLC: \Ret= 3,54 min.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma mistura de composto do intermediário 2.1 (75 mg, 0,10mmol) e TBAF 1 M em THF (0,15 ml, 0,15 mmol) em THF é agitada à tempe-5 ratura ambiente. Depois da adição de H20, a mistura reacional é extraídacom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e seca-das (MgS04), e em seguida concentradas à pressão reduzida. Sem purifica-ção, uma mistura da solução resultante, TMSOTf (56 mg, 0,25 mmol) e 2,6-lutidina (54 mg, 0,50 mmol) em CH2CI2 é agitada à temperatura ambiente por0,5 hora. Depois disso, uma pequena quantidade de solução saturada deNaHC03 é adicionada, e a mistura resultante é então concentrada à pressãoreduzida. A solução resultante é purificada por RP-HPLC para dar o exemplocomo um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 537; HPLC: XRet = 5,32 min.Exemplo 3:<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do exemplo 3 é sintetizado por desproteção do in-termediário 3.1 (120 mg, 0,27 mmol) de maneira análoga à preparação doExemplo 1. MS: [M+1]+= 545; HPLC: W= 3,47 min. Os materiais de partida para os exemplos 1 a 3 são preparados
da maneira descrita a seguir:Intermediário 1.1
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de composto do intermediário 1.2 (170 mg, 0,39mmol), ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amina (WO 03/093267) (166 mg,
10 0,77 mmol), EDC (152 mg, 0,77 mmol) e HOAt (152 mg, 0,77 mmol) emDMF (10 ml) é agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por horas e em seguida agitada a 65°C por 2 horas. Depois da adição deH20, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com H20 e salmoura e secadas (MgS04), e em seguida
concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cro-matografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 1.1 como ummaterial amorfo branco; 1H-RMN (CDCI3) 5; 0,49-0,75 (m, 2H), 0,79-0,97 (m,2H), 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,90-3,09 (m,1H), 3,18-3,52 (m, 2H), 3,78 (brt, 1H), 3,85-4,10 (m, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,53
(d, 1H), 4,79-5,02 (m, 2H), 5,21-5,53 (m, 1H), 5,62-5,75 (m, 1H), 6,61 (t, 1H),7,10-7,15 (m, 1H), 7,29-7,55 (m, 9H). Rf = 0,44 (hexano/EtOAc 1:1).
Intermediário 1.2<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de intermediário 1.3 (240 mg, 0,53 mmol) em THF
(10 ml)/MeOH (3 ml)/H20 (2 ml) e solução 8N de KOH (1 ml) é refluxada em uma atmosfera de N2 por 15 horas. Depois de esfriar para a temperaturaambiente, o solvente é removido a vácuo, e ao resíduo são adicionados Et20(30 ml) e H20 (20 ml). A mistura é ajustada para um pH ácido fraco pela len-ta adição de solução 1 N de HCI, e a solução resultante é então extraídacom Et20 (30 ml, 2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (MgS04) e então concentradas à pressão reduzida paradar o Intermediário 1.2 como um material amorfo branco; ES-MS: [M+H-tBu]+= 356; HPLC: W= 4,30 min.Intermediário 1.3<formula>formula see original document page 85</formula> EA (5 ml) e DCM (10 ml), MOMCI (0,15 ml, 2,00 mmols) é adicionado a 0°C.Depois de agitação à temperatura ambiente por 10 horas e adição de H20(15 ml), a mistura reacional é extraída com DCM (30 ml, 2x). As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (MgS04), eentão concentradas à pressão reduzida e submetidas à cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 1.3 como um material amorfo
A uma solução de intermediário 1.4 (411 mg, 1,00 mmol) em Dl-amarelo; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 400; HPLC: W = 4,84 min.Intermediário 1.4
Uma solução de intermediário 1.5 (283 mg, 0,69 mmol) e NaOMeem MeOH (56 mg, 1,03 mmol) em MeOH (1:1, 50 ml) é refluxada a 95°C por10 horas. O solvente é removido a vácuo, e o resíduo é suspendido em DCMe solução saturada de NaHC03. A camada orgânica é lavada com H2O esalmoura, secada em MgS04 e submetida à cromatografia por flash sobresílica gel para dar o Intermediário 1.4 como um material amorfo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 356; HPLC: W= 3,87 min.Intermediário 1.5
Uma mistura de intermediário 1,6 (400 mg, 0,97 mmol) em tolue-no (15 ml) é resfriada para -40°C. À solução resfriada adiciona-se em gotas,durante 10 minutos, Red-AI a 65% (0,47 ml, 1,47 mmol) em tolueno enquan-to a temperatura interna é mantida a < -30°C. A mistura reacional é deixadaesquentar lentamente até 0°C por 2,5 horas e em seguida adicionada a umasolução saturada de NaHS04 (5 ml). Depois da adição de Et20 (50 ml) eH20 (35 ml), a mistura reacional é extraída com Et20 (30 ml, 2x). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (MgSCv),e então concentradas à pressão reduzida e submetidas à cromatografia porflash sobre sílica gel para dar o Intermediário 1.5 como um material amorfoincolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 356; HPLC: W= 4,17 min.Intermediário 1.6
Uma mistura de intermediário 1,7 (128 mg, 0,31 mmol) e NaOMe(25 mg, 0,47 mmol) em MeOH (15 ml) é refluxada a 95°C por 2 horas. De-pois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é concen-trada à pressão reduzida. Depois da adição de solução saturada de NaHC03(15 ml), a mistura reacional é extraída com DCM (30 ml, 2x). As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (MgS04), eentão concentradas à pressão reduzida e submetidas à cromatografia porflash sobre sílica gel para dar o Intermediário 1.6 como um material amorfoincolor; 1H-RMN (CDCI3) 8 1,52 (s, 9H), 1,90 (brs, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,39-3,99 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,43-4,59 (m, 2H), 7,20(d, 1H). 7,35 (t, 1H), 7,40-7,49 (m, 4H), 7,54-7,62 (m, 3H) Rf = 0,19 (hexa-no/EtOAc3:1).
Intermediário 1.7
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de intermediário 1.8 (155 mg, 0,39 mmol) emDCM (10 ml), m-CPBA (243 mg, 0,99 mmol) é adicionado a 0°C. Depois deagitação à temperatura ambiente por 10 horas e adição de solução saturadade NaHC03 (15 ml) e solução de Na2S203 (15 ml) a 0°C, a mistura reacionalé extraída com DCM (30 ml, 2x). As fases orgânicas combinadas são lava-das com H20, salmoura e secadas (MgS04), concentradas à pressão redu-zida e submetidas à cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o In-termediário 1.7 como uma mistura de diastereômeros na forma de um mate-rial amorfo incolor; 1H-RMN (CDCI3) ô 1,43-1,52 (m, 9H), 2,52-2,60 (m,0,7H), 3,15-3,20 (m, 0,3H), 3,35-3,79 (m, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,02-4,38 (m, 2H), 7,32-7,61 (m, 9H). Rf = 0,33 (hexano/EtOAc 3:1).Intermediário 1.8<formula>formula see original document page 88</formula>e HMPA (0,01 ml, 0,52 mmol) em THF (3 ml), uma solução de intermediário1.9 (185 mg, 0,47 mmol) em THF (5 ml) é adicionada em uma atmosfera de N2 a -78°C e mantida em N2 por 5 minutos. A mistura reacional é agitada a -78°C por 1 hora, e em seguida é adicionada a uma solução saturada deNH4CI (15 ml) a 0°C por 10 minutos. Depois da adição de H20, a misturareacional é extraída com Et20 (30 ml, 2x). As fases orgânicas combinadassão lavadas com H20 e salmoura e em seguida secadas (MgS04), concen-tradas à pressão reduzida e submetidas à cromatografia por flash sobre síli-ca gel para dar o Intermediário 1.8 como um óleo incolor; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) S 1,48 (s, 9H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,69-3,78 (m,1H), 3,82-3,99 (m, 1H), 4,32-4,56 (m, 2H), 6,20-6,30 (m, 1H), 7,29-7,60 (m,9H). Rf = 0,33 (hexano/EtOAc 3:1).
Intermediário 1.9<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma mistura de solução 2 M LDA (0,26 ml, 0,52 mmol) em THFUma mistura de éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico do ácido
4-trifluormetanossulfonilóxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (14 g, 36mmols) relatado em (WO 04/002957 ou US2003/216441), ácido 3-bifenilborônico (11,9 g, 43 mmols), K3PO4 (15,3 g, 72 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,25 g, 1,1 mmol) em dioxano (150 ml) é agitada em uma atmosfera de N2 a80°C por 5 horas. Depois da adição de H20, a mistura reacional é extraídacom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmou-ra e secadas (Na2S04), concentradas à pressão reduzida e cromatografiapor flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 1.9 como um material a-morfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 394; HPLC: W = 5,12 minIntermediário 2.1
tetizado por condensação do Intermediário 2.2 (120 mg, 0,27 mmol) com ointermediário 2.4 (193 mg, 0,75 mmol) de maneira análoga ao intermediário 1.1. MS: [M+1]+= 752; HPLC: \Ret = 6,53 min.Intermediário 2.2
Uma mistura de composto do intermediário 2.3 (220 mg, 0,41mmol) e LiOH 2 M (1,3 ml, 2,6 mmols) em THF-MeOH (1:1, 3 ml) é agitada àtemperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente,
<formula>formula see original document page 89</formula>
OTBDMS
O composto do intermediário 2.1 (75 mg, 0,10 mmol, 20%) é sin-LiOH 2 M (2,6 ml, 5,2 mmols) em THF-MeOH (1:1, 3 ml) é adicionado à mis-tura reacional. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente poruma noite e acidificada por uma solução de ácido cítrico. A mistura reacionalé extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas (MgS04), e então concentradas à pressão reduzida para daro Intermediário 2.2 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 456; HPLC:tf?e/ = 5,92 min.Intermediário 2.3<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de composto do intermediário 1.4 (300 mg, 0,73 mmol), TBDMSCI (131 mg, 0,87 mmol), e 1H-imidazol (74 mg, 1,1 mmol) emDMF (3 ml) é agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Depois da adiçãode H2O, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas com-binadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04), e em seguida concentra-das à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 2.3 como um óleo incolor(220 mg, 0,41 mmol, 57%); ES-MS: [M+H-tBu]+ = 470; HPLC: tRet = 6,28 min.Intermediário 2.4
<formula>formula see original document page 90</formula>Uma mistura de intermediário 2,5 (780 mg, 3,6 mmols), ciclopro-pilamina (410 mg, 7,2 mmols), AcOH (0,5 ml) e NaBH(OAc)3 (1,1 g, 5,4 mmols) em DCM (3 ml) e MeOH (1 ml) é agitada em uma atmosfera de N2 a0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura rea-cional é resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHC03 eextraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20,salmoura e secadas (Na2S04). Concentração à pressão reduzida e cromato- grafia por flash sobre sílica gel dão o Intermediário 2.4 como um óleo ama-relo; ES-MS: [M+H]+ = 202; HPLC: W = 2,67 minIntermediário 2.5
<formula>formula see original document page 91</formula>A uma mistura de indol-3-carboxaldeído (1,0 g, 6,9 mmols), éster3-metóxi-propílico do ácido tolueno-4-sulfônico (2,1 g, 9,0 mmols) e Kl (1,1 g,7,0 mmols) em DMF (15 ml), NaH (320 mg, 7,5 mmols) é adicionado emuma atmosfera de N2 a 0°C. Depois de agitar a 50°C por 4 horas, a misturareacional é suplementada com H20 e extraída com EtOAc. As fases orgâni-cas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). Con-centração à pressão reduzida e cromatografia por flash sobre sílica gel dão o
Intermediário 2.5 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 218, HPLC: tRet =3,18 min.Intermediário 3.1<formula>formula see original document page 91</formula>
O Intermediário 3.1 é sintetizado por condensação do Interme-diário 1.2 (120 mg, 0,27 mmol) com o intermediário 3.2 (273 mg, 1,09 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfobranco; ES-MS: [M+H]+ = 689; HPLC: W= 5,22 minutos.
Intermediário 3.2
<formula>formula see original document page 92</formula>
O Intermediário 3.2 é sintetizado por aminação redutora do In-termediário 3.3 (2,50 g, 11,1 mmols) e ciclopropilamina (1,16 ml, 16,7mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 2.4 usando Na-BH3CN como agente redutor. Óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+ = 266; HPLC:W = 2,48 min.
Intermediário 3.3
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de intermediário 3,4 (4,2 g, 18,6 mmols) e Mn02 (10g, 115 mmols) em tolueno (100 ml) é agitada à temperatura ambiente por13,5 horas. Em seguida, mais MnC*2 (5 g, 57,5 mmols) é adicionado, e a mis-tura resultante é ainda agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistu-ra é filtrada através de Celite e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo épurificado por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 3.3 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 225, HPLC: tfleí = 3,59 min.
Intermediário 3.4
<formula>formula see original document page 92</formula>Uma mistura de intermediário 3,5 (5 g, 19,7 mmols) e LAH (528mg, 20 mmols) em THF (110 ml) é agitada em uma atmosfera de N2 a 0°Cpor 3 horas. Depois da adição de H20, a mistura reacional é extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e5 secadas (Na2S04). Concentração à pressão reduzida e cromatografia porflash sobre sílica gel dão o Intermediário 3.4 como um óleo incolor; ES-MS:[M+H]+ = 227; HPLC: W = 2,85 min.Intermediário 3.5
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma mistura de éster metílico do ácido 3-metóxi-5-hidroxiben- zóico (23,2 g, 127 mmols éster 3-metóxi-propílico do ácido tolueno-4-sulfônico (40,7 g, 167 mmols) e Kl (2,23 g, 13,4 mmols) em DMF (350 ml),K2C03 (53,1 g, 384 mmols) é adicionado em uma atmosfera de N2. Depoisde agitar a 60°C por 17 horas, a mistura reacional é suplementada com H20e extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (Na2S04). Concentração à pressão reduzida e cromatografia porflash sobre sílica gel dão o Intermediário 3.5 como um óleo incolor; ES-MS:[M+H]+ = 255, HPLC: \Ret = 3,80 min.
Os exemplos a seguir (como racematos ou de preferência naforma essencialmente pura) listados na Tabela 1 são sintetizados de manei- ra análoga à preparação dos exemplos 1-3 ou de maneira descrita acima oupor métodos descritos acima e abaixo. Uma vez que não comercialmentedisponíveis ou disponíveis por síntese análoga a métodos ou de maneiraaqui descrita, os métodos de síntese dos intermediários para a preparaçãodos compostos dos exemplos 4-18 estão descritos na Tabela 1 abaixo. Oasterisco (*) indica o fim da ligação à qual a respectiva porção está ligada aoresto da molécula de acordo com a seguinte fórmula:<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>Intermediário 4.1
Intermediário 4.1 é sintetizado por condensação do Intermediá-rio 1.2 (500 mg, 1,13 mmol) com o sal cloridrato de ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (387 mg, 1,70 mmol) de maneira análoga à preparação do In-termediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+ = 599 HPLC: XRet =5,53 minutos.Intermediário 5.1
A uma solução de intermediário 1.2 (88 mg, 0,26 mmol) em DCM(2 ml), 1-cloro-/V,/V-2-trimetilpropanoamina (67 ml, 0,48 mmol) é adicionadoem uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Depois de agitação àtemperatura ambiente por 0,5 hora, o Intermediário 5.2 (66 mg, 0,22 mmol)e Et3N (0,067 ml, 0,48 mmol) são adicionados e agitados em uma atmosferade N2 a 0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente por 1 hora, umasolução saturada de NaHC03 é adicionada. A mistura é extraída com DCM e secada em Na2S04. A camada orgânica é concentrada e purificada por cro-matografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 5.1. ; ES-MS:M+H = 688; HPLC: \fíet = 4,87 min.<formula>formula see original document page 101</formula>
O Intermediário 5.3 (1,08 g, 2,96 mmols) é tratado com solução
4 N de HCI em 1,4-dioxano (10 ml) à temperatura ambiente por 2 horas. Amistura reacional é concentrada à pressão reduzida para dar o Intermediário 5.2. Pó branco; ES-MS: M+H = 265; HPLC: tfle/ = 2,05 min.Intermediário 5.3
(20 ml), NaH (208 mg, 5,19 mmols) é adicionado em uma atmosfera de N2 a0°C. Depois de agitar a 50°C por 0,5 hora, Etl (411 ml, 5,19 mmols) é adi-cionado à mistura e esta é agitada a 50°C por 12 horas. A mistura reacionalfoi resfriada bruscamente com H20 e extraída com EtOAc. As fases orgâni-cas combinadas são lavadas com H20 e secadas em Na2S04. Concentraçãoà pressão reduzida e cromatografia por flash sobre sílica gel dão o Interme-diário 5.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 309; HPLC: XRet= 4,03 min.
Intermediário 5.4<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de intermediário 5.4 (1,59 g, 4,72 mmols) em THFUma mistura de intermediário 5,5 (1,36 g, 5,74 mmols), Boc20
(2,9 g, 12,6 mmols), e Et3N (1,92 ml, 7,8 mmols) em THF (20 ml) é agitadaem uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 2 horas. Depois daadição de H20, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgâni- cas combinadas são lavadas com H20 e secadas (Na2S04). Concentração àpressão reduzida e cromatografia por flash sobre sílica gel dão o Intermedi-ário 5.4 como um amorfo incolor; ES-MS: M+H = 337; HPLC: W = 3,67 min.Intermediário 5.5
(260 mg, 5 mmols) em EtOH (5 ml) - 5N HCI (0,4 ml, 2 mmols) é agitada emuma atmosfera de N2 a 60°C por 3,5 horas. Depois da adição de solução 6 Nde KOH, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas são secadas (Na2S04) e concentradas à pressão reduzida paradar o Intermediário 5.5. óleo castanho; ES-MS: [M+H]+ = 237; HPLC: W =
1,78 min.
Intermediário 5.6
3,00 mmols) em DMF (5 ml) a 0°C, éster 3-metóxi-propílico do ácido tolueno-4-sulfônico (1,1 g, 4,50 mmols) e Kl (49,8 mg, 0,3 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada a 60°C por 8,5 horas, e água é despejada namesma. A mistura resultante é extraída com EtOAc, os extratos orgânicoscombinados são secados (Na2S04). Concentração à pressão reduzida ecromatografia por flash sobre sílica gel dão o Intermediário 5.6. Pó amarelo;
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de intermediário 5,6 (266 mg, 1 mmol) e pó de ferro
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg,ES-MS: [M+H]+ = 267; HPLC: tfíef = 3,18 min.Intermediário 6.1
O Intermediário 6.1 é sintetizado por condensação do Interme-diário 1.2 (70 mg, 0,16 mmol) com o intermediário 6.2 (51 mg, 0,19 mmol) demaneira análoga à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: [M]+ = 691 HPLC: XRet= 5,35 minutos.Intermediário 6.2
O"
Uma mistura de intermediário 3.3 (236 mg, 0,816 mmol), ciclo-propilamina (0,35 ml, 4,1 mmols), e trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmols) em THF(3 ml) é agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Depois de diluição comEtOAc, a mistura é lavada com água (x 2) e salmoura e em seguida secada(Na2S04). Concentração à pressão reduzida dá o Intermediário 6.2. Óleoincolor; ES-MS: [M+H]+ = 268; HPLC: tRet = 2,43 min.Intermediário 7.1O Intermediário 7.1 é sintetizado por condensação do Interme-diário 1.2 (70 mg, 0,16 mmol) com o intermediário 7.2 (54 mg, 0,21 mmol) demaneira análoga à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: [M]+ = HPLC: tfíef = minutos. Intermediário 7.2<formula>formula see original document page 104</formula>
O Intermediário 7.2 é sintetizado por condensação do Interme-diário 3.3 (217 mg, 0,75 mmol) e etilamina (0,6 ml, 30-40% em MeOH) demaneira análoga à preparação do Intermediário 6.2. Óleo incolor; ES-MS:[M+H]+ = 254; HPLC: W = 2,37 min. Intermediário 8.1<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma mistura de intermediário 8.2 (271 mg, 0,4 mmol) e Inter-mediário 3.3 (116 mg, 0,4 mmol) em THF (5 ml), uma solução 1 M deNaN(TMS)2 em THF (0,4 ml, 0,4 mmol) é adicionada em uma atmosfera deN2 a 0°C. Depois de agitação a 40°C por 19 horas e adição de H20, a mistu- ra reacional é extraída com EtOAc . As fases orgânicas combinadas são se-cadas (Na2S04). Concentração à pressão reduzida e RP-HPLC dão o Inter-mediário 8.1 como um material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 675; H-PLC: tflef=5,45 min.Intermediário 8.2
O composto do intermediário 8.2 é sintetizado por condensaçãodo Intermediário 1.2 (176 mg, 0,4 mmol) com trifluoretilamina (0,038 ml,0,48 mmol) de maneira análoga ao intermediário 1.1. MS: [M+H]+= 523; H- PLC: W= 4,59 min.Intermediário 9.1
\o
O composto do intermediário 9.1 é sintetizado por condensaçãodo Intermediário 9.2 (170 mg, 0,41 mmol) com o intermediário 2.4 (111 mg,0,53 mmol) de maneira análoga ao intermediário 1.1. MS: [M+H]+= 652; H- PLC: W= 5,39 min.Intermediário 9.2
O composto do intermediário 9.2 é sintetizado por hidrólise do In-termediário 9.3 (197 mg, 0,46 mmol) com KOH 8 N (0,5 ml, 4,0 mmols) demaneira análoga ao intermediário 1.2. MS: [M+H-tBu]+= 356; HPLC: W =4,26 min.Intermediário 9.3mmol), NaH (60% óleo, 23 mg, 0,59 mmol), e CH3I (166 mg, 1,1 mmol) emDMF (2 ml) é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois da adiçãode H20, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas com-binadas são lavadas com H20 e secadas (MgSClO, e então concentradas àpressão reduzida para dar o Intermediário 9.3 como um óleo incolor; ES-MS:[M+H]+= 426; HPLC: W= 4,85 min.Intermediário 10.1
CH2CI2 ( 5 ml) é adicionado TFA ( 5 ml) à temperatura ambiente. Depois deagitar por 4 horas, a mistura reacional é concentrada à pressão redutora. Auma solução do resíduo em CH2CI2 são adicionados Et3N ( 501 ul, 3,6mmols ) e Boc20 ( 392 mg, 1,8 mmol ) à temperatura ambiente. Depois deagitar por 12 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é acidifiçadacom uma solução 1 N de KHS04 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica
Uma mistura de composto do intermediário 1.4 (200 mg, 0,49
O
A uma solução de Intermediário 10.2 ( 700 mg, 0,92 mmol) emé lavada com salmoura, secada em Na2SC>4, e concentrada. Cromatografia por flash sobre sílica gel dá o Intermediário 10.1 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 703; HPLC: tRet = 4,52 min.
Intermediário 10.2
<formula>formula see original document page 107</formula>
O Intermediário 10.2 é sintetizado por alquilação do Intermediário 10.3 (300 mg, 0,465 mmol) com t-butil bromoacetato (138 ul, 0,93 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 9.3. Material a-morfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 645; HPLC: W = 4,59 minutos.
Intermediário 10.3
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma mistura do composto título do Exemplo 3 (70 mg, 0,13 mmol), NaOH aquoso 1 N (0,15 ml, 0,15 mmol) e Boc20 (42 mg, 0,19 mmol) em dioxano (10 ml) é agitada à temperatura ambiente por 10 horas. O dio-xano é removido a vácuo e H20 e Et20 são adicionados ao resíduo. A mistura reacional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 10.3 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 645; HPLC: XRet = 7,75 min. Intermediário 11.1
A uma solução de Intermediário 10.1 (100 mg, 0,14 mmol) em THF são adicionados Et3N e isobutil cloroformiato (16 ul, 0,168 mmol) a 0°C. Depois de agitar por 1 hora a 0 °C, à mistura reacional é adicionada amônia aquosa (25%) a 0°C. Depois de agitar por 1,5 hora a 0 °C, a mistura reacional é diluída com H20 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2S04, e concentrada. Purificação por RP-HPLC dá o Intermediário 11.1 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 702; H- PLC:tflef= 4,35 min. Intermediário 12.1
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de Intermediário 10.1 (100 mg, 0,14 mmol) em THF são adicionados Et3N e isobutil cloroformiato (16 ul, 0,168 mmol) a 0°C. Depois de agitar por 1 hora a 0 °C, os materiais brancos são removidos da mistura reacional por filtração através de um chumaço de celite, e em seguida o filtrado é concentrado à pressão redutora. Ao resíduo resultante emTHF são adicionados NaBH4 (27 mg, 0,7 mmol) e H20 (0,5 ml) a 0 °C. Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com H20 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2S04, e concentrada. Purificação por RP-HPLC dá o Intermediário 12.1 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 689; HPLC: W = 4,60 min. Intermediário 13.1<formula>formula see original document page 109</formula>
DCM (3 ml) à temperatura ambiente, (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (44,8 ml,0,33 mmol) é adicionada. Depois de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, piridina (54,8 ml, 0,678 mmol) e 6-ciclopropilamino-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (62,4 mg, 0,226 mmol) dissolvidas em DCM (5 ml) são adicionadas a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite, H20 é adicionada e extraída com DCM, secada em Na2S04, concentrada à pressão reduzida e submetida à croma-tografia sobre sílica gel para dar o Intermediário 13.1 como um amorfo branco ES-MS: M+H =700; HPLC: W =4,64 min Intermediário 14.1
A uma solução de intermediário 1.2 (98,4 mg, 0,22 mmol) em
<formula>formula see original document page 109</formula>A uma solução de Intermediário 14.2 (90 mg, 0,117 mmol) em THF é adicionado TBAF (1M em THF, 0,4 mmol). Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura resultante é acidificada com uma solução 1 N de KHS04 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2S04, e concentrada para dar o Intermediário 14.1 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: W = 4,75 min. Intermediário 14.2
<formula>formula see original document page 110</formula>
O Intermediário 14.2 é sintetizado por condensação do Intermediário 14.3 (190 mg, 0,35 mmol) com o intermediário 2.4 (90,4 mg, 0,35 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 2.1. Material a-morfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 770; HPLC: tflef = 5,95 minutos. Intermediário 14.3<formula>formula see original document page 110</formula>
O Intermediário 14.3 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 14.4 (165 mg, 0,35 mmol) de maneira análoga à preparação do Interme- diário 2.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 474; HPLC: W = 5,49 minutos.Intermediário 14.4
O Intermediário 14.4 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 14.5 (150 mg, 0,35 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 488; HPLC: W= 6,30 5 minutos.
Intermediário 14.5
O Intermediário 14.5 é sintetizado por acoplamento cruzado do Intermediário 14.6 (380 mg, 0,79 mmol) e ácido 4-fluorfenilborônico (165 mg, 1,18 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.9. Ma-10 terial amorfo branco; ES-MS: [M -lBu+H]+ = 374; HPLC: W = 4,30 minutos. Intermediário 14.6
O Intermediário 14.6 é sintetizado por sulfonilação do Intermediário 14.7 (350 mg, 0,13 mmol) de maneira análoga à preparação do In-termediário 27.5. Material amorfo branco; ES-MS: [M-lBu+H]+ = 428; HPLC: tfíet = 4,22 minutos. Intermediário 14.7
O Intermediário 14.7 é sintetizado por desproteção e em segui-5 da proteção do Intermediário 14.8 (500 mg, 0,1,26 mmol) de maneira análoga à preparação do Exemplo 2 . Material amorfo branco; ES-MS: [M-lBu +H]+ = 296; HPLC: W = 3,22 minutos. Intermediário 14.8
O Intermediário 14.8 é sintetizado por redução do Intermediá-10 rio 14.9 (1,4 g, 3,56 mmols ) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.5. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 396; HPLC: W = 3,60 minutos.
Intermediário 14.9
O Intermediário 14.9 é sintetizado por isomerização do Inter-mediário 14.10 (4,2 g, 10,7mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.6. Material amorfo branco; ES-MS: [M-lBu +H]+ = 338; HPLC: W = 3,65 minutos. Intermediário 14.10
O Intermediário 14.10 é sintetizado por oxidação do Intermediário 14.11 (3,3 g, 8,7 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.7. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 338; HPLC: tfíef= 4,12 minutos.
Intermediário 14.11
O Intermediário 14.11 é sintetizado por isomerização do Intermediário 14.12 (4,1 g, 10,8 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.8. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 378; HPLC: tfíeí = 4,27 minutos. Intermediário 14.12
O Intermediário 14.12 é sintetizado por proteção do Intermediário 14.13 (5 g, 15 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermedia-rio 1.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 378; HPLC: tfígt= 4,39 minutos.
Intermediário 14.13
O Intermediário 14.12 é sintetizado por reação de acoplamento 5 cruzado de ácido 3-fenilborônico ( 8,5 g, 61,7 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.9. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 334; HPLC: W= 3,79 minutos. Intermediário 15.1 diário 15.2 de maneira análoga à preparação do exemplo 2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 728; HPLC: W = 4,75 minutos. Intermediário 15.2
\
o
O Intermediário 15.1 é sintetizado por desproteção do Interme-
\
oO Intermediário 15.2 é sintetizado por reação de condensação do Intermediário 15.3 de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+ = 842; HPLC: W = 5,85 minutos. Intermediário 15.3
HO^>^>*0.TBDMS 0 S>
O Intermediário 15.3 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 15.4 de maneira análoga à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 602; HPLC: \Ret = 5,37 minutos. Intermediário 15.4
O \
o
O Intermediário 15.4 é sintetizado por proteção do Intermediá-10 rio 15.5 (450 mg, 0,897 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 616; HPLC: W = 6,17 minutos.
Intermediário 15.5
,N 1
OHA uma solução de Intermediário 14.7 em DMF são adicionados
K2CO3 (189 mg, 1,37 mmol) e brometo de 3,5-dimetoxibenzila (316 mg, 1,37 mmol). Depois de agitar a 40 °C por 17 horas, a mistura reacional é diluída com H20 e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, 5 secada em Na2S04, e concentrada. Purificação por RP-HPLC dá o Intermediário 15.5 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 503; HPLC: W = 4,34 min.
Intermediário 16.1 Nem MeOH é agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente. Concentração à pressão redutora dá o resíduo bruto. Ao resíduo bruto em CH2CI2 (5 ml) são adicionados Et3N e Boc20. Depois de agitar por 18 horas, a mistura reacional é diluída com H20 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em Na2S04. Concentração à pressão reduzida e cromatografia de coluna sobre sílica gel dá o Intermediário 16.1 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 585; HPLC: W = 3,72 min. Intermediário 16.2
Uma mistura de intermediário 16.2 (500 mg, 0,637 mmol) e HCI 2O Intermediário 16.2 é sintetizado por condensação do Inter-
mediário 16.3 (480 mg, 0,97 mmol) com o intermediário 3.2 (308 mg, 1,16 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.1. Material a-morfo branco; ES-MS: [M= 743; HPLC: W = 5,57 minutos. Intermediário 16.3<formula>formula see original document page 117</formula>DMF são adicionados imidazol ( 376 mg, 5,52 mmols) e TBDMSCI ( 832 mg, 5,52 mmols) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 7 dias, a mistura reacional é diluída com KHS04 aquoso a 5% e extraída com Et20. A camada orgânica é lavada com H20 e com salmoura, secada em Na2S04. Concentração à pressão reduzida dá o resíduo bruto.
1,54 mg, 18,4 mmols) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 dias, a mistura reacional é diluída com KHS04 aquoso a 5% e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada H20 e com salmoura, secada em Na2SC>4. Concentração à pressão reduzida e cromatografia de coluna sobre sílica gel dão o Intermediário 16.3 como um amorfo branco; ES-MS: [M-lBu+H]+ = 440; HPLC: XRet= 4,99 min. Intermediário 16.4
A uma solução de Intermediário 16.4 ( 700 mg, 1,84 mmol) em
Ao resíduo bruto em THF/MeOH/H20 é adicionado LiOH H20 (
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de intermediário 14.9 (3 g, 7,5 mmols) em tolueno(60 ml) é resfriada para -40°C. À solução resfriada, é adicionado em gotas, durante 10 minutos, Red-AI a 65% (3,6 ml, 11,3 mmols) em tolueno enquanto a temperatura interna é mantida abaixo de -45°C. Depois de agitar por 3 horas a -40°C, a mistura reacional é resfriada bruscamente por KHS04 a-5 quoso a 5% e com Et20 (30 ml, 2x). A fase orgânica combinada é lavada com H20, salmoura e secada (MgS04), e então concentrada à pressão reduzida para dar o resíduo bruto.
Uma mistura do resíduo bruto e NaOMe em MeOH é refluxada a 80°C por 5 horas. O solvente é removido à pressão reduzida, e o resíduo é suspendido em DCM e KHS04 aquoso a 5%. A camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, secada em MgS04 e submetida à cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 16.4 e o éster correspondente como materiais amorfos brancos; o ácido; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 326; HPLC: W =3,13 min; o éster; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 340; HPLC: tfíef = 3,70min.
Intermediário 17.1
O Intermediário 17.1 é sintetizado por alquilação do Intermediário 16.1 (90mg, 0,15 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 15.5. Material amorfo branco; ES-MS: [M +H]+ = 599; HPLC: \Ret = 20 4,05 minutos.Intermediário 18.1
O Intermediário 18.1 é sintetizado por reação de acoplamento cruzado do Intermediário 18.2 (290 mg, 0,41 mmol) e ácido 4-fenilborônico (110 mg, 0,8 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 1.9. 5 Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 661; HPLC: W = 3,97 minutos. Intermediário 18.2
O Intermediário 18.2 é sintetizado por sulfonilação do Intermediário 18.3 (250 mg, 0,43 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.5. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 717; HPLC: 10 Xfíet = 4,59 minutos.<formula>formula see original document page 120</formula>
R1, R2, R6 e W são como definidos para as porções correspondentes na fórmula I nos exemplos 19 a 23 a seguir: Exemplo 19:
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do exemplo 19 é sintetizado por desproteção do Intermediário 19.1 (79 mg, 0,12 mmol) com TMSOTf (0,02 ml, 0,12 mmol) e 2,6-lutidina (0,024ml, 0,24 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 2. MS: [M+H]+ = 565; HPLC: tRef = 3,65 min.Exemplo 20:<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do exemplo 20 é sintetizado por desproteção do Intermediário 20.1 (61 mg, 0,10 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1. MS: [M+H]+ = 495; HPLC: W = 3,77 min. Exemplo 21:<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do exemplo 21 é sintetizado por desproteção do Intermediário 21.1 (18 mg, 0,03 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1. MS: [M+H]+ = 509; HPLC: W = 3,84 min. Exemplo 22:<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do exemplo 22 é sintetizado por desproteção do In-
termediário 22.1 (18 mg, 0,03 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1.
MS: [M+H]+ = 509; HPLC: tRet = 3,72 min.Exemplo 23:
O composto do exemplo 23 é sintetizado por desproteção do Intermediário 23.1 (80 mg, 0,11 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1. MS: [M+H]+= 616; HPLC: W= 3,65 min. 5 Os materiais de partida para os exemplos 19 a 23 são prepara-
dos da maneira descrita a seguir: Intermediário 19.1
A uma solução do composto de Intermediário 19.2 (80 mg, 0,12 mmol) em DCM (10 ml); DAST (0,035ml, 0,261 mmol) é lentamente adicio- nado a 0°C. Depois disso, a mistura reacional é agitada por 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida a reação é resfriada bruscamente pela adição de NaHC03 aquoso saturado a 0°C. A mistura resultante é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resul-tante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 19.1 como um óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+ = 665; HPLC: W = 5,42 min.Intermediário 19.2
Uma mistura de intermediário 10,3 (61 mg, 0,10 mmol) e periodi-nano de Dess-Martin (60 mg, 0,14 mmol) em DCM (15 ml) é agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a 5 suspensão é filtrada através de um chumaço de Celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 19.2 como um material amorfo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 643; HPLC: W = 5,07 min. Intermediário 20.1 A uma solução de Intermediário 20.2 (80 mg, 0,14 mmol) em
THF (15 ml), uma solução de L-Selectride 1,0 M em THF (0,14ml, 0,14 mmol) é lentamente adicionada a -78°C. Depois de agitar por 30 minutos a -78°C, a reação é resfriada bruscamente pela adição de NaHC03 aquoso saturado a -78°C. A mistura resultante é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 20.1 como um material amorfo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 595; HPLC: XRet= 5,39 min.Intermediário 20.2
O Intermediário 20.2 é sintetizado por proteção e oxidação do composto título do Exemplo 1 (250 mg, 0,50 mmol) de maneira análoga aos intermediários 19.2. MS: [M+H]+ = 596; HPLC: W = 5,64 min.
Intermediários 21.1 &22.1
A uma solução de Intermediário 20.2 (80 mg, 0,14 mmol) em THF (15 ml), uma solução de MeMgBr 1,0 M em THF (0,14ml, 0,14 mmol) é lentamente adicionada a 0°C. Depois de agitar por 10 horas à temperatura ambiente, a reação é resfriada bruscamente pela adição de NaHC03 aquoso saturado à temperatura ambiente. A mistura resultante é extraída com Et2<D. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por HPLC para dar o Intermediário 21.1 como um óleo incolor ES-MS: [M+H]+ = 609; HPLC: W = 5,35 min.) e o Intermediário 22.1 como um óleo incolor ES-MS: [M+H]+ = 609; HPLC: W= 5,55 min.)Intermediário 23.1
A uma solução de Intermediário 10.3 (80 mg, 0,12 mmol) e etil isocianato (0,03 ml, 0,37 mmol) em THF (15 ml), NaH (10,0 mg, 0,24 mmol) é adicionado 0°C. Depois de agitar por 26 horas à temperatura ambiente, a reação é resfriada bruscamente pela adição de NH4CI aquoso saturado a 0°C. A mistura resultante é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 23.1 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 716; HPLC: W = 5,03 min. Esquema 4:
R2i!rÇl0
NH4OAc NaBH3CN MS3A
MeOH -78-RT
Y R5*COCI or (R5*CO)20 or R5*S02CI,
R1 i^N> Et3N or pyridine
2'NYT*NH« ■
o w
H
CG R5*
4N HCI Dioxane
R1 f">
CG = CO, SO,
R1, R2 e W são como definidos para as porções correspondentes na fórmula I, R5* é uma porção ligada via o grupo de ligação CG que junto com CG forma uma porção correspondente R5 nos exemplos 24 a 26 a 15 seguir:Exemplo 24:
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do exemplo 24 é sintetizado por desproteção do Intermediário 24.1 (43 mg, 0,06 mmol) com uma solução 4 N de HCI em dio-xano (3 ml,) de maneira análoga ao Exemplo 1. MS: [M+H]+ = 622; HPLC: XRet= 3,52 min.
Exemplo 25:
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do exemplo 25 é sintetizado por desproteção do Intermediário 25.1 (46 mg, 0,08 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1. MS: [M+H]+ = 454; HPLC: W = 3,17 min.
<formula>formula see original document page 126</formula>
O Exemplo 26 é sintetizado por desproteção do Intermediário 26.1 (21 mg, 0,031 mmol) de maneira análoga ao Exemplo 1 usando HCI 4 N. Sólido incolor; ES-MS: [M]+ = 586; HPLC: tRet = 3,42 min.
Os materiais de partida para os exemplos 24 e 26 são prepara-dos da maneira descrita a seguir:
Intermediário 24.1
A uma mistura do composto de Intermediário 24.2 (80 mg, 0,12
mmol) e NEt3 (0,02 ml, 0,11 mmol) em DCM (5 ml), MsCI (0,01 ml, 5 0,09 mmol) é adicionado a -78°C. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a suspensão é diluída com DCM e H20. A mistura resultante é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas (MgS04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o 10 Intermediário 24.1 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 722; HPLC: W= 4,87 min. Intermediário 24.2
0,78 mmol), AcONH4 (600 mg, 0,78 mmol), e peneiras moleculares 3A (2 g) 15 em MeOH (30 ml), NaBH3CN (50 mg, 0,78 mmol) é adicionado a -78°C por 10 minutos. Depois de agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de um chumaço de Celite que é ainda lavado com DCM. O filtrado é concentrado e diluído com DCM e solução saturada de NaHC03.
A uma mistura de composto do Intermediário 19.2 (500 mg,Depois de extração com DCM, a fase orgânica é secada (MgS04) e em seguida concentrada à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por HPLC para dar o Intermediário 24.2 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 644; HPLC: W = 3,97 min. Intermediário 25.1
O composto do Intermediário 25.1 é sintetizado por aminação redutora do Intermediário 25.2 (200 mg, 0,36 mmol) de maneira análoga ao Intermediário 24.2. ES-MS: [M+H]+= 554; HPLC: tfleí= 4,07 min. Intermediário 25.2
O composto do Intermediário 25.2 é sintetizado por proteção e oxidação do Exemplo 4 (350 mg, 0,63 mmol) de maneira análoga aos Intermediários 19.2 e 10.3. ES-MS: [M+H]+= 553; HPLC: W = 5,34 min. Intermediário 26.1
A uma mistura do composto de Intermediário 24.2 (80 mg, 0,12mmol) e piridina (0,012 ml, 0,15 mmol) em DCM, AcCI (0,009 ml, 0,124 mmol) é adicionado a -78°C. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com H20 e DCM. Depois de extração com DCM, a fase orgânica é secada (MgS04) e em seguida concentrada à pres-5 são reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel para dar o Intermediário 26.1 como um óleo incolor; ES-MS: [M]+ = 686; HPLC: XRet = 4,67 min. Esquema 5:
W, R1 e R2 são como definidos para as porções corresponden-10 tes na fórmula I nos exemplos 27 a 37 a seguir:Exemplo 27:
Uma mistura de intermediário 27.1 (12,1 mg, 0,02 mmol) em HCI-dioxano 4 N (3 ml) é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. Depois de concentração, o resíduo resultante é purificado por RP-HPLC para dar o 5 exemplo 27 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 497, HPLC: W= 3,90 min.
Intermediário 27.1:
Uma mistura do composto de Intermediário 27.2 (44,5 mg, 0,098 mmol), ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (25,6 mg, 0,121 mmol),
10 EDC (27,7 mg, 0,121 mmol), Et3N (0,0338 ml, 0,242 mmol) e HOAt (16,46 mg, 0,121 mmol) em DMF (5 ml) é agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 10 horas e em seguida agitada a 70 °C por uma noite. Depois da adição de H20, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e salmoura e secadas(Na2S04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. A solução resultante é purificada por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 27.1 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 597, HPLC: \fíet =5,74 min.
Intermediário 27.2:<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de Intermediário 27.3 (55,5 mg, 0,12 mmol) em MeOH (5 ml) em uma atmosfera de N2) NaOCH3 (25,8 mg, 0,47 mmol) é adi- cionado à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada a 65°C por uma noite. Depois da adição de KOH 1 N (1 ml), a solução resultante é reflu-xada por 3 horas. Depois de esfriar para 0°C, HC11 N é adicionado à mistura reacional e a mistura resultante é extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e então concentradas à pressão reduzi- da para dar o Intermediário 27.2 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 384, HPLC: W = 4,47 min. Intermediário 27.3:<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de intermediário 27.4 (61,1 mg, 0,135 mmol) e Mg (57 mg, 2,34 mmols) em MeOH (5 ml) em uma atmosfera de N2 é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Depois de evaporação, NH4CI é adicionado à mistura reacional e a mistura resultante é extraída com CH2CI2. Asfases orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e então concentradas à pressão reduzida para dar o Intermediário 27.3 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 398, HPLC: W = 5,12 min. Intermediário 27.4:
<formula>formula see original document page 132</formula>
ácido 3-bifenilborônico (117,4 mg, 0,592 mmol) em dioxano (5 ml) em uma atmosfera de N2, Pd(PPh3)4 (57,1 mg, 0,049 mmol) e K3PO4 (158 mg, 0,744 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada a 80 °C por uma noite. Depois da adição de H20, a mistura reacional é
extraída corri EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas (Na2S04) e em seguida concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 27.4 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 396, HPLC: tflef= 5,18 min.
Intermediário 27.5:
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de Intermediário 27.5 (138,7 mg, 0,31 mmol) e
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de Intermediário 27.6 (99,6 mg, 0,31 mmol) e i-Pr2NEt (0,207 ml, 1,2 mmol) em CH2CI2 (5 ml) em uma atmosfera de N2, Tf20 (0,18 mmol, 1,089 mmol) é adicionado a 0 °C. A mistura resultante éagitada a O °C por uma noite. Depois da adição de NaHCÜ3 aquoso, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 27.5 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-BOC]+ = 348, HPLC: W= 4,68 min.
Intermediário 27.6:<formula>formula see original document page 133</formula>
THF (5 ml), NaH (81 mg, 2,0 mmols) é adicionado a 0°C. Depois de agitar a 0 °C por 15 minutos, 2M LDA (1,0 ml, 2,0 mmols) e HMPA (0,7 ml, 4,0 mmols) são adicionados à mistura reacional. Depois de agitar a 0°C por 15 minutos, éter 2-cloroetil metílico é adicionado à solução resultante. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Depois da adição de NH4CI aquoso, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas (Na2S04), e então concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 27.6 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 260, HPLC: W = 3,60, 4,22 min. Intermediário 27.7:
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de Intermediário 27.7 (552 mg, 2,0 mmols) em
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura de cloridrato de carboxilato de metil 4-oxo-3-piperidina (10 g, 0,052 mol), Boc20 (11,3 g, 0,052 mol), e Et3N (7,24 ml,0,052 mol) em THF (60 ml) é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois da adição de NaHC03 aquoso, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas (Na2S04) e concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia por flash sobre sílica gel para dar o Intermediário 27.7 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 202, HPLC: tfíef= 3,22, 3,97 min.
Os exemplos a seguir listados na Tabela 2 (como racematos ou de preferência na forma essencialmente pura) são sintetizados de maneira
análoga à preparação do exemplo 27 ou de maneira descrita acima. Uma vez que não comercialmente disponíveis ou disponíveis por síntese análoga a métodos ou de maneira aqui descrita, os métodos de síntese dos intermediários para a preparação dos compostos dos exemplos 28-37 estão descritos na Tabela 2 abaixo. O asterisco (*) indica o fim da ligação à qual a res-
pectiva porção está ligada ao resto da molécula de acordo com a seguinte fórmula:Tabela 2
<table>table see original document page 135</column></row><table>Tabela 2 - continuação
<table>table see original document page 136</column></row><table>Tabela 2 - continuação
<table>table see original document page 137</column></row><table>Tabela 2 - continuação
<table>table see original document page 138</column></row><table>Intermediário 28.1<formula>formula see original document page 139</formula>
O Intermediário 28.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 28.2 (44,1 mg, 0,094 mmol) e ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (21,4 mg, 0,094 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.1. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =629 ; HPLC: W =6,09 min. Intermediário 28.2<formula>formula see original document page 139</formula>
O Intermediário 28.2 é sintetizado por isomerização e hidrólise do Intermediário 28.3 (894,9 mg, 1,84 mmol) de maneira análoga à prepa- ração do Intermediário 27.2. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu =416 ; HPLC: W =5,20 min. Intermediário 28.3<formula>formula see original document page 139</formula>
O Intermediário 28.3 é sintetizado por redução do Intermediário 28.4 (1,46 g, 3,02 mmols) de maneira análoga à preparação do Interme-diário 27.3. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu =430 ; HPLC: W =5,74 min. Intermediário 28.4
O Intermediário 28.4 é sintetizado por acoplamento do Inter- mediário 28.5 (1,56 g, 3,2 mmols) e ácido 3-bifenil borônico ( 773 mg, 3,9 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.4. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu =428 ; HPLC: AW =5,80 min.
Intermediário 28.5
<formula>formula see original document page 140</formula>
O Intermediário 28.5 é sintetizado por reação do Intermediário
28.6 (1,5 g, 4,3 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.5. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu =424 ; HPLC: tRet =5,32 min. Intermediário 28.6
<formula>formula see original document page 140</formula>
O Intermediário 28.6 é sintetizado por alquilação do Intermedi-
ário 28.7 (2,13 g, 7,8 mmols) e brometo de benzila (1,1 ml, 9,36 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.6. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu 292 ; HPLC: W=4,43, 5,11 min.Intermediário 32.1 & 33.1
<formula>formula see original document page 141</formula>
O Intermediário 32.1 & 33.1 é sintetizado por condensação do
Intermediário 32.2 & 33.2 (174,5 mg, 0,34 mmol) e ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (86,6 mg, 0,409 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.1. Dois diastereômeros foram separados por cromatografia sobre sílica gel. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =669 ; HPLC: W=6,30 min. Intermediário 32.2 & 33.2<formula>formula see original document page 141</formula>
drólise do Intermediário 32.3 & 33.3 (230 mg, 0,437 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.2. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =521 ; HPLC: tflef =5,55, 5,65 min. Intermediário 32.3 & 33.3<formula>formula see original document page 141</formula>O Intermediário 32.2 & 33.2 é sintetizado por isomerização e hi-
<formula>formula see original document page 141</formula>
O Intermediário 32.3 & 33.3 é sintetizado por redução do Inter-mediário 32.4 & 33.4 (222,5 mg, 0,42 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.3. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =526 ; HPLC: W =6,22 min. Intermediário 32.4 & 33.4
O Intermediário 32.4 & 33.4 é sintetizado por acoplamento do
Intermediário 32.5 & 33.5 (291,5 mg, 0,561 mmol) e ácido 3-bifenil borônico (133,3 mg, 0,673 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.4. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =524 ; HPLC: W =5,62min. 10 Intermediário 32.5 & 33.5
<formula>formula see original document page 142</formula>
O OTf Intermediário 32.5 & 33.5 é sintetizado por reação do Intermediário 32.6 & 33.6 (438,6 mg, 1,13 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.5. Material amorfo branco; um sólido branco; Rf (0,32, hexano/EtOAc = 4/1); HPLC: \Ret =5,25min. Intermediário 32.6 & 33.6
<formula>formula see original document page 142</formula>
O Intermediário 32.6 & 33.6 é sintetizado por alquilação do Intermediário 27.7 (1,822 g, 6,6 mmols) e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila(1,17 ml, 6,6 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.6. Material amorfo branco; um sólido branco; Rf (0,57, hexano/EtOAc = 4/1) HPLC: XRet =5,20, 5,82 min. Intermediário 34.1 & 35.1<formula>formula see original document page 143</formula>
Intermediário 34.2 & 35.2 (315,3 mg, 0,74 mmol) e ciclopropil-[4-fluor-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-ilmetil]amina (237,6 mg, 0,860 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.1. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H =684 ; HPLC: tRet =5,62 min. 10 Intermediário 34.2 & 35.2<formula>formula see original document page 143</formula>
drólise do Intermediário 34.3 e 35.3 (2,04 g, 4,6 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.2. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H-tBu =370 ; HPLC: W =4,30 min.
O Intermediário 34.1 & 35.1 é sintetizado por condensação do
O Intermediário 34.2 & 35.2 é sintetizado por isomerização e hi-Intermediário 34.3 & 35.3
O Intermediário 34.3 & 35.3 é sintetizado por redução do Intermediário 34.4 & 35.4 (1,147 g, 0,42 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.3. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-5 MS: M+H-tBu =384 ; HPLC: W =4,93, 5,02 min. Intermediário 34.4 & 35.4
O Intermediário 34.4 & 35.4 é sintetizado por acoplamento do Intermediário 34.5 & 35.5 (2,09 g, 4,8 mmols) e ácido 3-bifenil borônico (1,43 g, 7,23 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 10 27.4. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H -Boc=338 ; HPLC: W =4,60 min. Intermediário 34.5 & 35.5
O OTf
O Intermediário 34.5 & 35.5 é sintetizado por reação do Intermediário 34.6 & 35.6 (1,02 g, 3,4 mmols) de maneira análoga à preparação 15 do Intermediário 27.5. Material amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H -Boc=334 ; HPLC: W=4,14 min.Intermediário 34.6 & 35.6
O Intermediário 34.6 & 35.6 é sintetizado por alquilação do Intermediário 27.7 (2,278 g, 8,3 mmols) e cloreto de metoximetila (0,62 ml, 8,3 mmols) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.6. Mate-5 rial amorfo branco; um sólido branco; ES-MS: M+H -Boc=202 ; HPLC: tfíef =3,53,4,12 min. Intermediário 36.1 & 37.1
O Intermediário 36.1 & 37.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 27.2 (131,8 mg, 0,3 mmol) e ciclopropil-[4-fluor-1-(3-metoxi-10 propil)-1H-indol-3-ilmetil]amina (91,1 mg, 0,33 mmol) de maneira análoga à preparação do Intermediário 27.1. Amorfo branco; ES-MS: M+H =698 ; H-PLC: tfleí =5,80 min.
Exemplo 38: Cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo co-15 mo ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos exemplos precedentes, são preparadas da seguinte maneira.
Composição
o
20
Ingrediente ativo Lauroglicol
250 g
2 litrosProcesso de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspendido em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e triturado em um pulverizador por via úmida para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 um. Porções de 0,419 g da mis-5 tura é então introduzido em cápsulas de gelatina mole usando uma máquina de encher cápsulas.
Exemplo 74: Comprimidos compreendendo compostos da fórmula I
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos exemplos 10 1 a 73 precedentes são preparados com a seguinte composição, seguindo
procedimentos tradicionais. Composição
Ingrediente ativo 100 mg
Lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
Estearato de magnésio 5 mg
447 mg
Produção: O ingrediente ativo é misturado com os materiais car-
readores e prensado por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, diâmetro da matriz 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, EUA). PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (18)

1. Composto da fórmula IondeR1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, ou acila;W é uma porção selecionada das fórmulas IA, IB e IC,onde o asterisco (*) representa a posição em que a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e ondeX-i, X2> X3, X4 e X5 são independentemente selecionados de carbono e nitrogênio, onde X4 na fórmula IB e na fórmula IC podem ter um desses significados ou alternativamente ser selecionados de S e O, onde os átomos de carbono e nitrogênio do anel podem conter o número necessário de hidrogênio ou substituintes R3 ou se presente dentro das limitações da das abaixo R4 para completar o número de ligações que saem do carbonode um anel até quatro, do nitrogênio de um anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2 de Xi a X5 sejam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de X, a X4 seja carbono;yéO, 1,2 ou 3; zéO, 1,2, 3 ou 4R3 que só pode estar ligado a qualquer um de X1t X2, X3 e X4 é d-Cr-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, mercapto não-substituído ou substituído, sulfinila não-substituída ou substituída, sulfonila não-substituída ou substituída, amino, amino mono- ou di-substituído, carbóxi, carbóxi esterificado ou amidado, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro ou ciano, com a condição de que se R3 é hidrogênio então y e z são 0;R4 é - se y ou z é 2 ou mais, independentemente - selecionado de um grupo de substituintes que consiste em d-C7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C7-alqui-nila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterificado ou esteri- ficado, mercapto não-substituído ou substituído, sulfinila não-substituída ou substituída, sulfonila não-substituída ou substituída, amino, amino mono- ou di-substituído, carbóxi, carbóxi esterificado ou amidado, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro e ciano;G é metileno, óxi, tio, imino ou imino substituído -NR8- onde R8 é alquila não-substituída ou substituída; eR5 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída ou acila ou, se G é metileno, pode ter um desses significados ou alternativamente ser alquilóxi não-substituído ou substituído;ou G-R5 é halo; R6 é hidrogênio, CrC7-alquila ou halo;ou G-R5 e R6 juntos são oxo e/ou G-R5 é hidróxi e R6 é hidróxi;R7 é hidrogênio, hidróxi, halo, CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila,cicloalquila, cicloalquil halo-substituído, CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi ou ciano; eT é carbonil (-C(=0)-); ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ondeR1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída; R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, ou acila;W é uma porção selecionada das fórmulas IA, IB e IC como mos- trado na reivindicação 1,onde o asterisco (*) representa a posição em que a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e ondeXi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados de carbono e nitrogênio, onde X4 na fórmula IB e X1 na fórmula IC podem ter um desses significados ou alternativamente ser selecionados de S e O, onde os átomos de carbono e nitrogênio do anel podem conter o número necessário de hidrogênio ou substituintes R3 ou R4 para completar o número de ligações que saem do carbono de um anel até quatro, do nitrogênio de um anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2, de preferência pelo menos 3 de X-i a X5 sejam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de X1 a X4 seja carbono, de preferência pelo menos dois de X1 to X4 sejam carbono;yé 0,1, 2 ou 3; zéO, 1,2, 3 ou 4 R3 que só pode estar ligado a qualquer um de X1( X2, X3 e X4 aoinvés de um hidrogênio e substituindo o mesmo é CrC7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída,C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, mercap-to não-substituído ou substituído, sulfinila não-substituída ou substituída, sulfonila não-substituída ou substituída, amino, amino mono- ou di-substi-tuído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro ou ciano, com a condição de que se R3 é hidrogênio então y e z são 0;R4 que de preferência está ligado a um átomo de anel diferentedaquele ao qual R3 está ligado é - se y ou z é 2 ou mais, independentemente - selecionado de um grupo de substituintes que consiste em d-C7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, mercapto não-substituído ou substituído, sulfinila não-substituída ou substituída, sulfonila não-substituída ou substituída, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoíla não-substituído ou substituído, nitro e ciano;G é metileno, óxi, tio, imino ou imino substituído -NR8- onde R8 é alquila não-substituída ou substituída; e R5 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída ou acila ou, se G é metileno, pode ter um desses significados ou alternativamente ser alquilóxi não-substituído ou substituído; ou G-R5 é halo;R6 é hidrogênio, Ci-C7-alquila ou halo; ou G-R5 e R6 juntos são oxo e/ou G-R5 é hidróxi e R6 é hidróxi;R7 é hidrogênio, hidróxi, halo, CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, cicloalquila, cicloalquil halo-substituído, CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi ou ciano; eT é carbonila; onde, onde mencionado,halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; com a condição de que onde ha-Io for mencionado, isto pode significar que um ou mais, de preferência até três, átomos de halogênio estão presentes, por exemplo, em halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluormetila, 2,2-difluoretila ou 2,2,2-trifluoretila;alquila não-substituída ou substituída é de preferência CrC2o- alquila, mais preferivelmente Ci-C7-alquila, que é de cadeia reta ou ramificada uma ou, se desejado e possível, mais vezes, e que é não-substituído ou substituído com uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de arila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente fenila ou naftila cada um deles sendo não-substituído ou substituído comodescrito abaixo para arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente pirrolila, fu-ranila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, pi-perazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuran-onila, tetrahidro-piranila, indolila, 1H- indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H,3H-1,4-ben-zodioxinila ou benzo[1,2,5]oxadiazolila cada um deles sendo não-substituído ou substituído como descrito abaixo para heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila cada um deles sendo não-substituído ou substituído como descrito abaixo para cicloalquila não-substituída ou substituída, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluormetóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoíla- ounaftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluormetiltio, d-C7-alcóxi-C-i-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, CrC7-alcanoiltio, benzoíla- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(CrC7-alquila e/ou Ci-C7-alcóxi-CrC7alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino, benzoíla- ou naftoilamino, d-C7-alquilsulfonil- amino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbo-nila, CrC7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-d-Cy-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alqueníleno ou -alquinileno, CrC7-alquilenodióxi, sulfenila, sulfinila, C1-C7- alquilsulfinila, fenila- ou naftilsulfinila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, fenila- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alquila, fenil- ou naftil- CrCralquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila;alquenila não-substituída ou substituída de preferência possui 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é mais pre-ferivelmente C2-C7-alquenila que é não-substituído ou substituído como des- crito acima para alquila não-substituída ou substituída, sendo especialmente vinila ou alila;alquinila não-substituída ou substituída de preferência possui 2 a átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é mais preferi-velmente C2-C7-alquinila que é não-substituído ou substituído como descrito 20 acima para alquila não-substituída ou substituída, sendo especialmente prop-2-inila;arila não-substituída ou substituída de preferência é uma porção mono- ou biçíclico arila com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muito preferido) ou naftila (muito preferido), e é não-substituído ou substitu- ido com uma ou mais, especialmente uma a três, porções, de preferência independentemente selecionadas do grupo que consiste em- um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente no lugar de alquileno ligado, r e s, cada um independen- temente do outro, são 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- onde V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido abaixo; especialmente selecionado de d-d-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-CrC7-alquila;, por exemplo, CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,sec-butila ou ter-butila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, d-d-alcóxi-d-d-alcóxi-d-d-alquila, CrC7-alcanoilóxi-CrC7-alquila, d-d-alquiloxicarbonil-d-d-alquila, amino-CrC7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(d-d-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-d-d-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, d-d-alquil-0-CO-NH-Ci-C7-alquila, d-d-alquilsulfonilamino-d-d-alquila, d-d-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-CrC7-alquila, d-d-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, d-d-alcanoilamino- Ci-C7-alquilóxi, carbóxi-C1-C7-alquilóxi, d-d-alquiloxicarbonil-d-d-alcóxi, mono- ou di-(d-d-alquil)-aminocarbonil-d-d-alquilóxi, d-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-d-d-alquil)-amino, N-mono-d-d-alcóxi-d-d-alquilamino, d-d-alcanoilamino, d-C7-alquilsulfonilamino, d-d-alquií-carbonila, halo-d-C7-alquilcarbonila, hidróxi-d-d-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-Crd-alquilcarbonila, amino-d-d-alquil-carbonila, (N-) mono-ou (N,N-) di-(d-d-alquil)-amino-Ci-C7-alquilcarbonila( d-d-alcanoilamino-d-d-alquilcarbonila, d-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-Ci-d-alcoxicarbonila, C1 -C7-alcóxi-d -C7-alcoxicarbonila, amino-Ci-d-alcoxi-carbonila, (N-) mono-(d-C7-alquil)-amino-d-d-alcoxicarbonila, CrC7- alcanoilamino-Crd-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(d-d-alquil)-aminocarbonila, N-Ci-d-alcóxi-d-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(d-d-alquil)-aminossulfonila;- de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, de preferência sele- cionado de pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(d-d-alquila, fenila, naftila, fenil-d-d-alquila ou naftil-d-d-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-d-d-alquil-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidro-furan-onila, tetrahidro-piranila, indolila, indazolila, 1 H-indazolila, benzofurani-la, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxa-zinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H.3H-1,4-benzodioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-CrC7-alquila ou -C1-C7-alquilóxi onde heterociclila é como definido abaixo, de preferência selecionado de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(d-C7-alquila, fenila, naflila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-pirazolidi-nonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperi- dinila, piperazinila, tetrahidrofuran-onila, indolila, indazolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluormetila, feni-lóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-CrC7- alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, benzoíla- ou naftoilamino-CrC7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-C7-alquila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-Ci-C7- alquila, halo, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, fenil-d-C7-alcóxi onde fenila é não-substituída ou substituída com CrC7-alcóxi e/ou halo, halo-Cr C7-alcóxi, tal como trifluormetóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-d-C7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-d-C7-alquilóxi, benzoíla- ou naftoilóxi, halo-d-C7-alquiltio, tal como trifluormetiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7- alquiltio, benzoíla- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, benzoíla- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila ou d-C7-alquila, fenil- ou naf-til-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil-ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alcoxi-carbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, CrC7-alquiloxifenilae/ou CrC7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquileno que é não-substituído ou substituído com até quatro substituintes CrC7-alquila e ligado a dois á-tomos adjacentes do anel da porção arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos adjacentes do anel da porção arila, sulfenila, sulfinila, Ci-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila ou CrC^alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, halo-C-i-C7-alquilsulfonila, hidró- xi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amino-CrC7-alquil-sulfonila, N,N-di-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilsulfonila, CrC7-alcanoil-amino-Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7- alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila-, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila; onde arila é mais preferivelmente fenila ou naftila, cada um deles sendo não-substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC7-alquila, hidróxi- d-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-CrC7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquila, halo, especialmente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, d-C7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carboxil-d-C^alquilóxi, Ci-C7-alcoxicarbonil-CrC7-alquilóxi, carbamoíla-Cr C7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, morfoli-no-CrC7-alcóxi, piridil-Ci-C7-alcóxi, amino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alcanoíla, Ci-CT-alcóxi-d-CT^-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla, N-(d-C7-alcóxi-CrC7-alquil)-carbamoíla, pirazolila, pirazolil-CrC7-alcóxi, 4-CrC7-alquilpi- peridin-1-il, nitro e ciano;heterociclila não-substituída ou substituída é de preferência um sistema de anel mono- ou bi-cíclico, insaturado, parcialmente saturado ousaturado de preferência com 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos no anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e é não-substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, até três, substituin-tes de preferência independentemente selecionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo; de preferência, heterociclila (que é não-substituído ou substituído como acaba de ser mencionado) é selecionado das seguintes porções onde o asterisco assinala o final da ligação que se liga ao resto da molécula de fórmula I:<formula>formula see original document page 156</formula><formula>formula see original document page 157</formula><formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula><formula>formula see original document page 160</formula><formula>formula see original document page 161</formula><formula>formula see original document page 162</formula>onde em cada caso em que um NH está presente a ligação com o asterisco conectando a respectiva porção heterociclila ao resto da molécula o H pode ser substituído pela referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, de preferência da maneira definida acima; onde como heteroci-clil pirrolila, furanila, tienila, tiazolil, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonil (= oxo-pirazolidinil), triazolil, tetrazolil, 1,3-oxazolil, oxetidinila, piridila, pirimidini-Ia, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuran-onil (= oxo-tetrahidrofuranil), tetrahidro-piranila, indolila, indazolila, 1H-indazanila, ben-zofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H.3H-1,4-benzodioxinila, benzo[1,2,5]oxadiazolil, piridila, indolila, 1 H-indazolila, quinolil, isoquinolila ou 1-benzotiofenila é especialmente preferido; cada um deles sendo não-substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, até três, substituin-tes como mencionados acima para arila substituída, de preferência independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC7-alquila, hidróxi- d-Cy-alquila, Ci-C7-alcõxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amino-Ci-Cy-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-Cy-alquilamino-CrC7-alquila, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ct-C7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi, carbamoíla-Ci-C7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7-alcóxi, CrC7- alcanoíla, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla, carbóxi, carbamoíla e N-d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla; onde no caso de heterociclos que incluem um membro de anel NH, os substituintes, desde que ligados via um átomo de carbono ou oxigênio, estão de preferência ligados ao nitrogênio ao invés do H; cicloalquila não-substituída ou substituída é de preferência C3-Cio-cicloalquil mono- ou poiicíclico, mais preferivelmente monocíclico, que pode incluir uma ou duas ligações duplas (por exemplo, em cicloalquenil) e/ou triplas (por exemplo, em cicloalquinil), e é não-substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, um a três substituintes de preferência inde- pendentemente selecionados dos substituintes mencionados acima para arila, onde ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila são especialmente preferidos;acila é de preferência aril-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, heterociclil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substitu- ida, cicloalquil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, formila ou alquil-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, ou - especialmente se G é óxi ou de preferência se ele é NR8, especialmente imino(NH)) no caso de acil R5 - alquil-oxicarbonila qu -oxisulfonila não-substituída ou substituída, aril-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída, heterociclil-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída, cicloalquil-oxicarbonila ou -oxisulfonila não-substituída ou substituída ou N-5 mono- ou N,N-di-(arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída ou al-quila não-substituída ou substituída)-aminocarbonila, com a condição de que nos casos de porções ligadas a -oxicarbonil G é NR8, de preferência NH;onde arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-subs- tituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída e alquila não-substituída ou substituída são de preferência como descrito acima; onde Ci-C7-alcanoíla, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla ou naftoíla não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou Ci-C7-alquil)-substituído, tal como 4-metil-benzoíla, C3-C8-cicloal- quilcarbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não-substituída ou fenila substituída, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, CrC7-alquilsul-fonila, tal como metilsulfonil (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-Ci-C7-alquil-sulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonila (não-substituída, ou [CrC7-alquil-, fenil-, halo- alquil inferior-, halo, oxo-CrC7- alquil- Ci-C7-alquilóxi-, fenil-Ci-C7-alcóxi-, halo-CrC7-alquilóxi-, fenóxi-, d-C7-alcanoilamino-, ciano-, Ci-C7-alcanoil- e/ou CrC7-alquilsulfonil-] substituído), tal como benzenossulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-tri-fluormetil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossul- fonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-difluor-benzenossulfonila, 2,6-difluor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro-benzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfo-nila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfo-nila, 4-trifluormetóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3- trifluormetil-benzenossulfonila, 4-fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfo-nila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benze-nossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonil (Ci-C7-alcanoilamino e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonil (halo e/ou d- C7-alquil)-substituído, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piri-dina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, e/ou fenila ou naftil N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, (não-substituído ou halo-substituído), fenil-Ci-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-ter-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil-aminocar- bonila, N-ciclohexil-aminocarbonila, CrC7-alquilaminocarbonila ou fenil-Cr C7alquilaminocarbonila, ou (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Gi-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, CrC7-alcoxicarbonila, tal como ter-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-CrCT-alquiloxicar-bonila são especialmente preferidos; "-oxicarbonil-" significa -0-C(=0)-, "aminocarbonila" significa nocaso de mono-substituição-NH-C(=0)-, no caso de substituição dupla também o segundo hidrogênio é substituído pela porção correspondente;hidróxi eterificado ou esterificado é especialmente hidróxi que é esterifiçado com acila como definido acima, especialmente em d-C7-alcanoilóxi; ou de preferência eterificado com alquila, alquenila, alquinii, arila, heterociclila ou cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ou substituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas correspondentes; onde- não-substituído ou especialmente substituído d-C7-alquilóxi, especialmente com um substituinte selecionado de Ci-C7-alcóxi; fenila, te-trazolil, tetrahidrofuran-onila, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila ou 2H.3H-1,4-benzodioxinila, cada um deles sendo não-substituído ou substituído com um ou mais, de preferência até três, por exemplo, 1 ou dois substituintes independentemente selecionados de d-C7-alquila, hidróxi, d- C7-alcóxi, fenilóxi onde fenila é não-substituída ou substituída, de preferência até três vezes, com CrC7-alcóxi e/ou halo, fenil-CrC7-alcóxi onde fenila é não-substituída ou substituída, de preferência até três vezes, com CrC7-alcóxi e/ou halo; halo, amino, N-mono- ou N,N-di(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)amino, CrC7-alcanoilamino, carbóxi, N-mono- ou N,N-di(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, morfolino, morfolino-CrC7-alcóxi, piridil-CrC7-5 alcóxi, pirazolila, 4-CrC7-alquilpiperidin-1-ila e ciano; ou selecionado de morfolino;- arilóxi não-substituído ou substituído com arila não-substituída ou substituída como descrito acima, especialmente fenilóxi com fenila que é não-substituído ou substituído, de preferência até três vezes, com CrC7- alcóxi e/ou halo; ou- heterociclilóxi não-substituído ou substituído com heterociclila não-substituída ou substituída como descrito acima, de preferência tetrahi-dropiranilóxisão especialmente preferidos; mercapto substituído é mercapto que é tioesterificado com acilacomo definido acima, especialmente com alcanoilóxi inferior; ou de preferência tioeterifiçado com alquila, alquenila, alquinil, arila, heterociclila ou cicloal-quila cada um deles sendo não-substituído ou substituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas cor- respondentes; onde CrC7-alquiltio não-substituído ou especialmente CrC7-alquiltio substituído ou ariltio não-substituído ou substituído com Ci-C7-alquila ou arila não-substituída ou substituída como acaba de ser descrito para as porções correspondentes na definição de hidróxi eterificado são especialmente preferidos; sulfinila ou sulfonila substituído são substituídos com alquila, al-quenila, alquinil, arila, heterociclila ou cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ou substituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas correspondentes; onde CrC7-alquilsulfinila ou -sulfonila não-substituída ou especialmente CrC7-alquilsulfi- nila ou -sulfonila substituída ou aril-sulfinila ou -sulfonila não-substituída ou substituída com Ci-C7-alquila ou arila não-substituída ou substituída como acaba de ser descrito para as porções correspondentes na definição de hi-dróxi eterificado são especialmente preferidos;em amino mono- ou di-substituído, amino é de preferência substituído com um ou mais substituintes selecionados de um acil, especialmente CrC7-alcanoíla, fenilcarbonila, CrC7-alquilsulfonila ou fenilsulfonila onde fenila é não-substituída ou substituída com um a 3 grupos CrC7-alquila; e uma ou duas porções selecionadas de alquila, alquenila, alquinil, arila, hete-rociclila e cicloalquila cada um deles sendo não-substituído ou substituído e é de preferência como descrito acima para as porções não-substituídas ou substituídas correspondentes; onde CrC7-alcanoilamino, mono- ou di- (fenila, naftila, Ci-C7-alcóxi-fenila, CrC7-alcoxinaftila, naftil-Ci-C7-alquila ou fenil-CrC7-alquil)-carbonilamino (por exemplo, 4-metoxibenzoilamino), mono- ou di-(CrC7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenila, naftila, Ci-C7-alcóxi-fenila, CrC7-alcoxinaftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-naftil-d-C7-alquila ou CrC7-alcóxi-fenil-Cr C7-alquil)-amino são especialmente preferidos;carbóxi esterificado é de preferência alquiloxicarbonila, ariloxi-carbonila, heterocicliloxicarbonila ou cicloalquiloxicarbonila, onde alquila, arila, heterociclila e cicloalquila são não-substituídos ou substituídos e as porções correspondentes e seus substituintes são de preferência como des- crito acima; onde Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, feno-xicarbonila ou naftoxicarbonila são especialmente preferidos;em carbóxi amidado, a parte amino ligada ao carbonila na função amido (D2N-C(=0)-) onde cada D é independentemente um do outro hidrogênio ou um substituinte amino) é não-substituída ou substituída como des- crito para amino substituído, mas de preferência sem acila como substituinte amino; onde mono- ou di-(d-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7alquil)-aminocarbonila ou mono- ou di-(CrC7-alquiloxifenila, CrC7-alquiloxinaftila, naftil-CrC7-alquila ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila são especialmente preferidos; em sulfamoíla substituído, a parte amino ligada ao sulfonila nafunção sulfamoíla é não-substituída ou substituída como descrito para amino substituído, mas de preferência sem acila como substituinte amino; ondemono- ou di-(Ci-C7-alquila e/ou Ci-C7-alcóxi-Ci-C7alquil)-aminossulfonila ou mono- ou di-(Ci-C7-alquiloxifenila, Ci-C7-alquiloxinaftila, naftil-CrC7-alquila ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila são especialmente preferidos; eCrC7-alquila não-substituída ou substituída, C2-C7-alquenila não-5 substituída ou substituída e C2-C7-alquinila não-substituída ou substituída e seus substituintes são como definidos acima para as porções alquila (não-)substituída, alquinila (não-)substituída e alquinila (não-)substituída correspondentes, porém com o número dado de átomos de carbono nas porções alquila, alquenila ou alquinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ondeR1 é hidrogênio, Ca-Cs-cicloalquila, C-i-C7-alquila ou halo-alquilinferior; R2 é fenil-CrC7-alquila onde fenila é não-substituída ou substitu-ída com uma ou mais, de preferência até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C-i-C7-alquila, halo, CrC7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi e CrC7-alquilóxi; indolila, ou com preferência ligeiramente menor benzoxazinonila, indolil- ou benzoxazinonil-CrC7-alquila, onde quan- do mencionado acima indolila e benzoxazinila é não-substituído ou substituído com um ou mais, de preferência até três, substituintes independentemente selecionados de halo, CrC7-alquilóxi e Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila;W é uma porção da fórmula IA onde um de e X2 é nitrogênio ou CH, ao passo que o outro e X3, X4 e X5 são CH; ou uma porção da fórmu- Ia IC mostrada na reivindicação 1, onde Xi é CH2, NH, S ou O e um de X2) X3 e X4 é N, ao passo que os outros são CH, com a condição de que pelo menos um nitrogênio N do anel ou no caso ou Xi NH esteja presente; z e y são 0;R3 é fenila ou fenil-Ci-C7-alcóxi, onde em ambos os casos fenila é não-substituída ou substituída com uma ou mais, de preferência até três, porções independentemente selecionadas de hidróxi e CrC7-alquilóxi; com a condição de que R3 no caso em que W é uma porção da fórmula IA estáligado a X3 ou a X4 ou a ^ ou a X2, no caso em que W é uma porção da fórmula IA está ligado a X3 ou X4, ou a X2; ou (com preferência ligeiramente menor) é piridila, por exemplo, 2-piridila;G é metileno, óxi, tio, imino ou imino substituído -NR8- onde R8 é Ci-C7-alquila ou fenil-CrC7-alquila não-substituída ou halo-substituída;R5 é hidrogênio, CrC7-alquila que é não-substituída ou substituída com uma ou mais, de preferência até três, porções independentemente selecionadas de fenila, Ci-C7-alcóxi e hidróxi; ou, se G é metileno, pode ter um dos significados que acabam de ser mencionados ou alternativamente ser selecionados de fenila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-C-i-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi e CrC^alcóxi-d-Cy-alcóxi; ou, se G é óxi, tio, imino ou -NR8-, pode ser selecionado de hidrogênio, CrC7-alquila que é não-substituído ou substituído com uma ou mais, de preferência até três, porções independentemente selecionadas de fenila, CrC7-alcóxi e hidróxi, CrC7-alcanoíla, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla ou naftoíla não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou Ci-C7-alquil)-substituído, tal como 4-metil-benzoíla, C3-C8-cicloal-quilcarbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não-substituída ou fenil-substituído, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, CrC7-alquilsul- fonila, tal como metilsulfonil (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-CrC7-alquil-sulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil-ou naftil)-sulfonil (não-substituído, ou [Ci-C7-alquil-, fenil-, halo-alquil inferior-, halo, oxo-CrC7-alquil- Ci-C7-alquilóxi-, fenil-CrC7-alcóxi-, halo-Ci-C7-alquilóxi-, fenóxi-, Cr C7-alcanoilamino-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou CrC7-alquilsulfonil-] substituí- do), tal como fenilsulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolue-no-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluormetil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-difluor-benzenossulfonila, 2,6-difluor-benzenos-sulfonila, 2,5-dicloro-benzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5- dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenos-sulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 4-tri-fluormetóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3-trifluormetil-benzenossulfonila, 4-fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossul-fonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-5 cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonil(CrC7-alcanoilamino e/ou Ci-C7-alquil)-substituído, tal como 2-acetilamino-·4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonil (halo e/ou CrC7-alquil)-substituído, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-·4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, ou fenila ou naftil N-mono- ou N,N-di-10 (Ci-C7-alquila, (não-substituído ou halo-substituído), fenil-CrC7-alquila, naf-til-CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-ter-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil-aminocarbonila, N-ciclohexil-aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila ou fenil-CrC7 alquila-minocarbonila, e (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-C-i-C7-alquila e/ou naftil-15 CrC7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, CrC7-alcoxicarbonila, tal como ter-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila; especialmente de Ci-C7-alcanoíla, CrC7-alquilsulfonila, fenilsulfonila, CrC7-alcoxicarbonila. ou G-R5 é halo, especialmente flúor;R6 é hidrogênio, d-C7-alquila ou halo, especialmente flúor; ou G-R5 e R6 juntos são oxo como tal e/ou na forma hidratadacomo dois grupos hidróxi;R7 é hidrogênio; eT é carbonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 com uma configuração relativa dada na seguinte fórmula A:<formula>formula see original document page 170</formula>onde R1, R2, R5, R6, R7, T.WeG são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, com a condição de que G-R5 e R6 não são juntos oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-5 vindicações 1 a 3 com uma configuração relativa dada na seguinte fórmula B:<formula>formula see original document page 171</formula>onde RI, R2, R5, R6, R7, T, W e G são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, com a condição de que G-R5 e R6 não são juntos oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, selecionado do grupo de compostos com as fórmulas<formula>formula see original document page 171</formula>e/ou o antípoda do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>e/ou o antípoda do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes^ mo.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, selecionado do grupo de compostos com as fórmulas<formula>formula see original document page 175</formula>e/ou o antípoda do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, selecionado do grupo de compostos com as fórmulase/ou o antipoda do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 com the fórmulae/ou o antipoda do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 3, selecionado do grupo de compostos da fórmula<formula>formula see original document page 177</formula>onde R1, R2, W, Ra e Rb têm os significados dados na tabela a seguir:<table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>
12. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de um animal de sangue quente.
13. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso de acordo com a reivindicação 8 no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina.
14. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-10 mente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 11 para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina.
15. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina.
16. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e pelo menos um material carreador farmaceuticamente aceitável.
17. Método de tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, especialmente um humano, como necessidade de tal tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
18. Processo para produção de um composto da fórmula I de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo(a) reagir um composto tipo ácido carbônico da fórmula II<formula>formula see original document page 180</formula>onde W, G, R5, R6 e R7 -G-R5 são como definidos para um composto dafórmula I e PG é um grupo protetor, ou um derivado ativo do mesmo, comuma amina da fórmula III,<formula>formula see original document page 180</formula>onde R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula I, e remover os grupos protetores para dar o composto da fórmula I correspondente, ou(b) para a preparação de um composto da fórmula I onde R3 é a-rila não-substituída ou substituída ou alquilóxi não-substituído ou substituído e W é uma porção da fórmula IA dada acima, reagir um composto da fórmula IV,<formula>formula see original document page 180</formula>*5 (IV) 10 onde R1, R2, T, G, R5, R6, R7, Xi, X2, X3, X4) X5, z e R4 são como definidos para um composto da fórmula I, PG é um grupo protetor e L é um grupo des-locável ou hidróxi, com um composto da fórmula V,R3-Q (V) onde R3 é como acaba de ser definido e Q é -B(OH)2 ou um grupo deslocá- vel, e remover os grupos protetores para dar o composto da fórmula I correspondente,e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces-sos mencionados acima converter um composto de fórmula I obtenível ou uma forma protegida do mesmo em um composto de fórmula I diferente, converter um sal do composto de fórmula I obtenível no composto livre ou em um sal diferente, converter o composto de fórmula I livre obtenível em um sal do mesmo, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômeros individuais;onde em qualquer dos materiais de partida, além dos grupos protetores específicos mencionados, outros grupos protetores podem estar presentes, e quaisquer grupos protetores são removidos em um estágio apro- priado para obter o composto de fórmula I correspondente, ou um sal do mesmo.
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