ES2477868T3 - Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV Download PDF

Info

Publication number
ES2477868T3
ES2477868T3 ES06758484.7T ES06758484T ES2477868T3 ES 2477868 T3 ES2477868 T3 ES 2477868T3 ES 06758484 T ES06758484 T ES 06758484T ES 2477868 T3 ES2477868 T3 ES 2477868T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
nr4r5
title compound
mixture
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06758484.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Heiko Kroth
Tim Feuerstein
Frank Richter
Jurgen Boer
Michael Essers
Bert Nolte
Matthias Schneider
Matthias Hochguertel
Fritz-Frieder Frickel
Arthur Taveras
Christoph Steeneck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alantos Pharmaceuticals Holding Inc
Original Assignee
Alantos Pharmaceuticals Holding Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36694223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2477868(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alantos Pharmaceuticals Holding Inc filed Critical Alantos Pharmaceuticals Holding Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2477868T3 publication Critical patent/ES2477868T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:**Fórmula** en donde Qb es CH o N; y Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S>=O, S(>=O)2, C(>=O), (C>=O)N(R4), S(>=O)2N(R4), C>=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)>=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(>=O)t-, -(C>=O)O-, -(C>=NRa)N(R4)-, -(C>=NRa)-, N(C>=O)NR4NR5, N(C>=O)R4, N(C>=O)OR4, NS(>=O)2NR4NR5, NS(>=O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5; R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo; R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido; Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, o C(O)NR4R5; cada vez que aparecen R20 y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos.

Description

Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) basados en pirrolidina y tiazolidina y a estos compuestos para usar en métodos para tratar la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2, así como la alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la homeostasis de la glucosa y complicaciones asociadas con la diabetes para inhibir la DPP-IV con dichos inhibidores de pirrolidina y tiazolidina amido cíclicos y ureido cíclicos.
Antecedentes de la invención
La diabetes resulta de la aparición de uno más de diferentes factores causales, y se caracteriza por una elevación anormal en los niveles de glucosa en el plasma (hiperglucemia). La hiperglucemia persistente o no controlada da lugar a una mayor probabilidad de morbosidad y mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la glucosa normalmente está asociada con cambios en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, o se debe a otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas.
Los pacientes aquejados de la diabetes mellitus de tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), tienen, en especial, un mayor riesgo de padecer complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. El control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión es crítico en la gestión clínica y tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.
Los productos terapéuticos actualmente disponibles para tratar la diabetes de tipo 2, aunque son eficaces, tienen limitaciones reconocidas. Los compuestos basados en sulfonilureas (p. ej., tolbutamida, glipizida, etc.), que estimulan las células beta pancreáticas para secretar más insulina, están limitados por el desarrollo de tejidos resistentes a los inhibidores, que los convierten en ineficaces o inefectivos, inclusos con dosis altas. Por otra parte, los compuestos de biguanida, aumentan la sensibilidad a la insulina, para así producir la corrección de la hiperglucemia en alguna medida. Sin embargo, las biguanidas clínicamente usadas tales como la fenformina y metmorfina pueden inducir efectos secundarios tales como acidosis láctica, náuseas y diarrea.
Los compuestos de tipo glitazona más recientes (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo, dando como resultado la corrección parcial o completa de los niveles elevados en el plasma de glucosa sin la aparición de hipoglucemia. Las glitazonas usadas actualmente son agonistas del receptor activado por los proliferadores de peroxisomas (PPAR), y se les atribuye la responsabilidad de la mejora en la sensibilización de insulina. Sin embargo, se sabe que se producen efectos secundarios graves (p. ej., toxicidad hepática) con algunas glitazonas tales como, por ejemplo, troglitazona. Los compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV (“DPP-IV”, “DPP-4” o “DP-IV”) también se están investigando como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y en particular de la diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, los documentos WO 97/40832, WO 98/19998, y patente de EE.UU. nº 5.939.560.
La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membrana que se encuentra en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T de la circulación (donde la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de algunos péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a una variedad de otros péptidos (p. ej. GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
La utilidad de los inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que la DPP-IV in vivo inactiva fácilmente el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). El GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postrasduccional de proglucagón en el intestino delgado. El GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de saciedad, y ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones del GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 2, y potencialmente la obesidad. Para apoyar esta reivindicación, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. El GLP-1(7-36) es degradado rápidamente in vivo y se ha mostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 de aproximadamente 1,5 min). Basándose en un estudio de ratones genéticamente criados con inactivación de DPP-IV y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DP-IV selectivos, se ha mostrado que la DPP-IV es una enzima degradante principal de GLP-1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) es degradado por la DPP-IV de forma eficaz a GLP-1(9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico frente a GLP-1(7-36). Por lo tanto, la inhibición de la DPP-IV in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1(9-36) y servir para mejorar la afección diabética.
GLP-1 y GIP son incretinas que son producidas tras la ingestión de alimento, y que estimulan la producción de insulina. La inhibición de la DPP-IV produce una menor inactivación de las incretinas, lo que a su vez, da como resultado un aumento de su eficacia en la estimulación de la producción pancreática de insulina. Por lo tanto, la
inhibición de la DPP-IV da como resultado un aumento del nivel de insulina en el suero. Puesto que las incretinas son producidas tras el consumo de alimento solo, no se espera que la inhibición de la DPP-IV aumente los niveles de insulina cuando no es necesario, previniendo de esta forma la disminución excesiva del azúcar en la sangre (hipoglucemia). Por lo tanto, la inhibición de la DPP-IV se espera que aumente los niveles de insulina sin aumentar
5 el riesgo de hipoglucemia, disminuyendo de esta forma los efectos secundarios perjudiciales asociados con los secretagogos de insulina actualmente usados. Aunque los inhibidores de la DPP-IV no se han estudiado exhaustivamente como productos terapéuticos para enfermedades distintas de la diabetes, se espera que tengan otras potenciales utilidades terapéuticas.
Se conocen inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), por ejemplo, de los documentos WO 03/037327, WO
10 2005/033099, JP 2004-002367 y WO 2004/110436, para el tratamiento de enfermedades mediadas por la DPP-IV, tales como la diabetes.
Estos documentos describen en particular moléculas que contienen un heterociclo tricíclico condensado unido a grupos cíclicos de 5 miembros que contienen nitrógeno, por una cadena que contiene un acetil-amino.
Jiaang W-T et al, “Novel isoindoline compounds for potent and selective inhibition of prolyl dipeptidase DPP8”,
15 Bioorganic & medicinal chemistry letters, Oxford, GB, Vol. 15, No. 3, 1 February 2005, p. 687-691, describen derivados de isoquinolina e isonindolina como otros inhibidores de dipeptidil peptidasa.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una clase de inhibidores basados en pirrolidina de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV). En particular, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que inhiben la DPP-IV de tipo
20 pirrolidina y tiazolidona (“inhibidores de DPP-IV”).
Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I):
A-B-D (I)
y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:
B es:
en donde
Qb es CH o N; y
Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(=O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4 NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4 NR5, NS(=O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5;
R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo;
R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido;
Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, o C(O)NR4R5; cada vez que aparecen R20 y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
R50
es, cada vez que aparece, R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21;
cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t- alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo,
heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
R9 es H o alquilo C1-6;
R10 es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, B(OH)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
R11
y R12 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
Qa es CH o N;
U es -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -O-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, o un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
W es -CH2-, -S-, -CHF- o -CF2-;
Z es C;
m es 1, o 2;
n es 0, 1, o 2;
p es de 0 a 6;
q es de 0 a 6; y
t es 0, 1, o 2.
Se describe un método para preparar un compuesto de la siguiente fórmula:
que comprende (a) acoplar una prolinamida con cloruro de fumarilo para proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula:
(b) deshidratar las carboxamidas del compuesto de la etapa (a) en ciano para proporcionar un compuesto de fórmula:
y (c) escindir el enlace C=C con un agente oxidante: (1) en presencia de metanol y después añadiendo un agente de reducción a la mezcla de reacción, o (2) y haciendo reaccionar los productos de escisión con un agente de reducción y posteriormente añadiendo metanol a la mezcla de productos de escisión.
También se describe un método para preparar un compuesto de la siguiente fórmula:
10 que comprende: (a) acoplar un compuesto de fórmula:
con cloruro de fumarilo para proporcionar un compuesto de fórmula
(b) deshidratar la carboxamida en el compuesto de la etapa (a) para proporcionar un compuesto de fórmula: 5
y (c) escindir el enlace C=C con un agente oxidante: (1) en presencia de metanol y después añadiendo un agente de reducción a la mezcla de reacción, o (2) y haciendo reaccionar los productos de escisión con un agente de reducción y posteriormente añadiendo metanol a la mezcla de productos de escisión.
Los compuestos de la presente invención que tienen uno o más carbonos ópticamente activos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales, mezclas de enantiómeros y enantiómeros individuales, tautómeros, atropoisómeros y rotámeros, estando todas las formas isómeras incluidas en la presente invención. Los compuestos descritos en esta invención que contienen dobles enlaces olefínicos incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z. Todos los compuestos mencionados antes están incluidos dentro del alcance de la invención.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para usar en métodos de inhibición de la enzima DPP-IV.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (I) para usar en métodos de tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicada la enzima dipeptidil peptidasa-IV, tales como diabetes, y en particular diabetes de tipo 2.
La presente invención también proporciona métodos para obtener los compuestos que inhiben la DPP-IV y composiciones farmacéuticas que los comprenden solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima DPP-IV, en particular la diabetes de tipo 2.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los términos “alquilo” o “alquil”, como se usan en la presente memoria, solos o como parte de otro grupo, indican grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, que preferiblemente tienen de 1 a 10 carbonos en la cadena normal, lo más preferiblemente grupos alquilo inferior. Los grupos no sustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los sustituyentes de ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo (p. ej., para formar un grupo bencilo), cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2-CO-), carbamoilo sustituido ((R4)(R5)N-CO- en donde R4 o R5 son como se definen más adelante, excepto que al menos uno de R4 o R5 no es hidrógeno), amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (-SH).
Los términos “alquil- inferior” o “alquilo inferior”, como se usan en el presente documento, indican dichos grupos opcionalmente sustituidos como se han descrito antes para alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena normal.
El término “alcoxi” indica un grupo alquilo como se ha descrito antes, unido por un conector oxígeno (-O-).
El término “alquenilo” como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, indica grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono en la cadena, y que preferiblemente tienen de 2 a 10 carbonos en la cadena normal. Los grupos no sustituidos de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, isobutenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares. Los sustituyentes de ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2-CO-), carbamoilo sustituido ((R4)(R5)N-CO- en donde R4 o R5 son como se definen más adelante, excepto que al menos uno de R4 o R5 no es hidrógeno), amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (-SH).
El término “alquinilo” como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, indica grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono en la cadena, y que preferiblemente tienen de 2 a 10 carbonos en la cadena normal. Los grupos no sustituidos de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares. Los sustituyentes de ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2-CO-), carbamoilo sustituido ((R4)(R5)N-CO- en donde R4 o R5 son como se definen más adelante, excepto que al menos uno de R4 o R5 no es hidrógeno), amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (-SH).
El término “cicloalquilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, indica sistemas anulares de hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente sustituidos, incluyendo sistemas anulares con puente, que contienen de forma conveniente de 1 a 3 anillos y de 3 a 9 carbonos por anillo. Los grupos no sustituidos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a uno o más grupos alquilo como se ha descrito antes, o uno o más grupos descritos antes como sustituyente de alquilo.
Los términos “aril” o “arilo”, como se usan en la presente memoria, solos o como parte de otro grupo, indican grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente 1 o 2 anillos y de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los grupos no sustituidos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo y naftilo. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a uno o más grupos nitro, grupo alquilo como se ha descrito antes, o uno o más grupos descritos antes como sustituyente de alquilo.
El término “heterociclo” o “sistema heterocíclico” indica un grupo heterociclilo, hetercoclilenilo o heteroarilo como se describen en el presente documento, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico o tricíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definido antes está condensado con uno o más grupos heterociclo, arilo o cicloalquilo. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2Hpirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo.
“Heterociclenilo” indica un sistema anular de hidrocarburo monocíclico o multicíclico, no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos, de forma conveniente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos, en los que uno o más átomos de carbono en el sistema anular son heteroelementos distintos de carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. Los tamaños de los anillos del sistema de anillos pueden incluir de 5 a 6 átomos en el anillo. Las designaciones aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclenilo definen que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar también opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. “Heterociclenilo” como se usa en la presente memoria, incluye a modo de ejemplo y no como limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta ahora), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc”; 82:5566 (1960). Los grupos azaheterociclenilo de ejemplos incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los ejemplos de grupos oxaheterociclenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, y fluorodihidrofuranilo. Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico de ejemplo es el 7oxabiciclo[2.2.1]heptenilo.
“Heterociclilo” o “heterocicloalquilo”, indica un sistema anular monocíclico o multicíclico, saturado, no aromático, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos, de forma conveniente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos, en los que uno o más átomos de carbono en el sistema anular son heteroelementos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de los anillos del sistema anular pueden incluir de 5 a 6 átomos en el anillo. Las designaciones aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclilo definen que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, como se define en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar también opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido.
“Heterociclilo” como se usa en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y no como limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta ahora), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc”; 82:5566 (1960). Los anillos de heterociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, teitrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
“Heteroarilo” indica un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos, en los que uno o más de los átomos en el sistema de anillos son heteroelementos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de los anillos del sistema de anillos pueden incluir de 5 a 6 átomos en el anillo. El “heteroarilo” puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, como se define en la presente memoria. Las designaciones aza, oxa o tia como un prefijo antes del heteroarilo definen que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Heteroarilo como se usa en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y no como limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta ahora), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc”; 82:5566 (1960). Los grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido de ejemplo incluyen, pero no se limitan a pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,3triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzotiazolilo, dioxolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, morfolino, oxadiazolilo, oxazinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, 5-tioxo-1,2,4diazolilo, tiomorfolino, tiofenilo, tiopiranilo, triazolilo y triazolonilo.
El término “amino” indica el radical -NH2 en el que uno o ambos de los átomos de hidrógeno se pueden sustituir por un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido. Los grupos amino de ejemplo incluyen, pero no se limitan a nbutilamino, terc-butilamino, metilpropilamino y etildimetilamino.
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo cicloalquil-alquilo en donde un cicloalquilo como se ha descrito antes, está unido por un alquilo, como se ha definido antes. Los grupos cicloalquilalquilo pueden contener un resto alquilo inferior. Los grupos cicloalquilalquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, y ciclohexilpropilo.
El término “arilalquilo” indica un grupo arilo como se ha descrito antes unido por un alquilo, como se ha definido antes.
El término “heteroarilalquilo” indica un grupo heteroarilo como se ha descrito antes unido por un alquilo, como se ha definido antes.
El término “heterociclilalquilo” o “heterocicloalquilalquilo” indica un grupo heterociclilo como se ha descrito antes unido por un alquilo, como se ha definido antes.
Los términos “halógeno” o “halogeno-”, como se usan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo indican cloro, bromo, flúor o yodo.
El término “halogenoalquilo” indica un grupo halógeno como se ha descrito antes unido por un alquilo, como se ha definido antes. Fluoroalquilo es un grupo de ejemplo.
El término “aminoalquilo” indica un grupo amino como se ha definido antes unido por un alquilo, como se ha definido antes.
La frase “sistema anular bicíclico condensado en donde al menos un anillo está parcialmente saturado” indica un
grupo bicíclico de anillos condensados de 8 a 13 miembros, en donde al menos uno de los anillos no es aromático. El grupo de anillos tiene átomos de carbono y opcionalmente 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolilo y benzocicloheptilo.
La frase “sistema anular tricíclico condensado en donde al menos un anillo está parcialmente saturado” indica un grupo tricíclico de anillos condensados de 9 a 18 miembros, en donde al menos uno de los anillos no es aromático. El grupo de anillos tiene átomos de carbono y opcionalmente 1-7 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a fluoreno, 10,11-dihidro-5Hdibenzo[a,d]ciclohepteno y 2,2a,7,7a-tetrahidro-1H-ciclobuta[a]indeno.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto original se modifica haciendo sus sales de ácido o base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan, a sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como, pero no limitado a clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como, pero no limitado a acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Los disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a medios no acuosos como éteres, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445.
La frase “farmacéuticamente aceptable” indica aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, basado en el buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones en proporción con una relación de beneficio/riesgo adecuada.
“Sustituido” se pretende que indique que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa “sustituido”, se sustituyen por una selección del grupo o grupos indicados, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando una sustitución es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyente 2 hidrógenos en el átomo.
Salvo que los restos de un compuesto de la presente invención se definan como que no están sustituidos, los restos del compuesto pueden estar sustituidos. Además de cualquier sustituyente proporcionado antes, los restos de los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de, pero no limitado a:
alquilo C1-4;
alquenilo C2-C4;
alquinilo C2-C4;
CF3;
halógeno;
OH;
O-(alquilo C1-4);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
COCF3;
OC(O)-(alquilo C1-4);
OC(O)NH-(alquilo C1-4); OC(O)N(alquilo C1-4)2; OC(S)NH-(alquilo C1-4); OC(S)N(alquilo C1-4)2;
5 ONO2; SH; S-(alquilo C1-4); S(O)-(alquilo C1-4); S(O)2-(alquilo C1-4);
10 SC(O)-(alquilo C1-4); SC(O)O-(alquilo C1-4); NH2; N(H)-(alquilo C1-4); N(alquilo C1-4)2;
15 N(H)C(O)-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)-(alquilo C1-4); N(H)C(O)-CF3; N(CH3)C(O)-CF3; N(H)C(S)-(alquilo C1-4);
20 N(CH3)C(S)-(alquilo C1-4); N(H)S(O)2-(alquilo C1-4); N(H)C(O)NH2; N(H)C(O)NH-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)NH-(alquilo C1-4);
25 N(H)C(O)N(alquilo C1-4)2; N(CH3)C(O)N(alquilo C1-4)2; N(H)S(O)2NH2); N(H)S(O)2NH-(alquilo C1-4); N(CH3)S(O)2NH-(alquilo C1-4);
30 N(H)S(O)2N(alquilo C1-4)2; N(CH3)S(O)2N(alquilo C1-4)2; N(H)C(O)O-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)O-(alquilo C1-4); N(H)S(O)2O-(alquilo C1-4);
35 N(CH3)S(O)2O-(alquilo C1-4); N(CH3)C(S)NH-(alquilo C1-4); N(CH3)C(S)N(alquilo C1-4)2;
N(CH3)C(S)O-(alquilo C1-4); N(H)C(S)NH2; NO2; CO2H; CO2-(alquilo C1-4); C(O)N(H)OH; C(O)N(CH3)OH; C(O)N(CH3)OH; C(O)N(CH3)O-(alquilo C1-4); C(O)N(H)-(alquilo C1-4); C(O)N(alquilo C1-4)2; C(S)N(H)-(alquilo C1-4); C(S)N(alquilo C1-4)2; C(NH)N(H)-(alquilo C1-4); C(NH)N(alquilo C1-4)2;
C(NCH3)N(H)- (alquilo C1-4);
C(NCH3)N(alquilo C1-4)2;
C(O)-(alquilo C1-4); C(NH)-(alquilo C1-4); C(NCH3)-(alquilo C1-4); C(NOH)-(alquilo C1-4); C(NOCH3)-(alquilo C1-4); CN; CHO; CH2OH; CH2O-(alquilo C1-4); CH2NH2; CH2N(H)-(alquilo C1-4);
CH2N(alquilo C1-4)2; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterociclilo. El término “escinde” o “escindir” significa dividir una molécula compleja en al menos dos moléculas separadas.
“Productos de escisión” son las moléculas separadas que resultan de la escisión. El término “metabolito” se refiere a una composición que resulta de un proceso metabólico. Los ejemplos de los resultados de metabolismo en los compuestos de la presente invención incluyen la adición de -OH, hidrólisis y escisión.
El término “polimorfos” se refiere a diferentes estructuras cristalinas de los compuestos de la presente invención. Esto puede incluir, pero no se limita a morfologías cristalinas (y materiales amorfos), todas las formas de redes cristalinas, y todos los estados. Las sales de la presente invención pueden ser cristalinas y pueden existir como más de un compuesto polimorfo. Cada polimorfo forma otro aspecto de la invención. Los hidratos, así como las formas anhidras de la sal también están abarcados por la invención.
“Teoc” es 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
"Et" es etilo (-CH2CH3) o etileno (-CH2CH2-).
"Me" es metilo (-CH3) o metileno (-CH2-).
"Boc" es terc-butiloxicarbonilo.
"PhCH2" es bencilo.
La expresión “resto tricíclico farmacéuticamente aceptable” se entiende que incluye, pero no se limita a benzocicloheptapiridilo, benzodiazepinilo, y benzozapinilo.
En otra realización de la presente invención, los compuestos que inhiben la DPP-IV se usan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima DPP-IV.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención se usan en combinación con otro fármaco que modifica la enfermedad. Los ejemplos de otros fármacos que modifican la enfermedad incluyen, pero no se limitan a: (a) otros inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) tales como vildagliptina (Novartis), sitagliptina (Merck&Co.), saxagliptina (BMS); (b) sensibilizadores de insulina que incluyen (i) agonistas de PPARγ tales como glitazonas (p. ej. troglitazona, pioglitazona, edaglitazona, rosiglitazona, y similares) y otros ligandos del PPAR, incluyendo agonistas dobles de PPARα/γ tales como muraglitazar (BMS) y tesaglitazar (AstraZeneca), y agonistas de PPARα tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrate, fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B); (c) insulina o miméticos de insulina; (d) incretina y miméticos de incretina tales como (i) Exenatida disponible en Amylin Pharmaceuticals, (i) amilina y miméticos de amilina tales como acetato de pramlintida, disponible como Symlin®, (iii) GLP-1, miméticos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1, (iv) GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; (e) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina, tales como tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, meglitinidas, y repaglinida; (f) inhibidores de α-glucosidasa (tales como acarbosa y miglitol); (g) antagonistas del receptor de glucagón; (h) PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor de PACAP; (i) agentes de reducción del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, y rosuvastatina, y otras estatinas), (ii) secuestrantes tales como colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPARα tales como derivados del ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas dobles de PPARα/γ tales como muraglitazar (BMS) y tesaglitazar (AstraZeneca), (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimiba, (vii) inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa tales como avasimiba, y (viii) antioxidantes tales como probucol; (j) agonistas de PPAR tales como GW-501516 de GSK; (k) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentemina, sibutramina, orlistat, antagonistas del neuropéptido Y1 o Y5, inhibidores de MTP, inhibidor de la escualeno sintasa, inhibidor de lipoxigenasa, inhibidor de ACAT, antagonistas del receptor Neuropéptido canabinoide CB-1, antagonistas y agonistas inversos del receptor de CB-1, inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, supresores del apetito (1) agonistas del receptor adrenérgico, agonistas del receptor de melanocortina, en particular, agonistas del receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina, y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH); (m) inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales; (n) agentes dirigidos al uso en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, azalfidina, e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2; (o) agentes antihipertensivos tales como inhibidores de ACE (enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, fosinoprol, ramipril, spirapril, tandolapril), bloqueadores del receptor de angiotensina-II (AT-1) (losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, eprosartán), bloqueadores beta y bloqueadores de canales de calcio; y (p) activadores de glucoquinasa (GKA); (q) agentes que se pueden usar para prevenir, retrasar el avance o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos o un fármaco para mejorar la memoria tales como fármacos antiinflamatorios, antioxidantes, agentes neuroprotectores, antagonistas del receptor de glutamato, inhibidores de la acetilcolina esterasa, inhibidores de, inhibidores de butirilcolinesterasa, inhibidores de MAO, agonistas o antagonistas de dopamina, inhibidores de gamma y beta secretasas, inhibidores de la agregación de amiloide, péptido beta amiloide, anticuerpos contra el péptido beta amiloide, inhibidores de la acetilcolinesterasa, activadores de glucoquinasa, agentes dirigidos a modular GABA, NMDA, canabinoide, AMPA, kainato, fosfodiesterasa (PDE), PKA, PKC, CREB o sistemas nootrópicos; (r) promotores del crecimiento de leucocitos dirigidos al tratamiento y prevención de la producción reducida de la médula ósea, enfermedades infecciosas, trastornos dependientes de hormona, enfermedades inflamatorias, VIH, alergias, leucocitopenia y reumatismo; (s) inhibidor de SGLT2; (t). inhibidor de la glucógeno fosforilasa; (u) inhibidores de aP2; (v) inhibidor de aminopeptidasa N, (w) inhibidores de vasopeptidasa como inhibidores de neprilisina y/o inhibidores de ACE o inhibidor doble de NEP/ACE; (x)
secretagogo de la hormona del crecimiento para potenciar los niveles de hormona del crecimiento y para tratar el retraso del crecimiento/enanismo, o trastornos metabólicos o donde el trastorno es una lesión, o una herida que necesita curar, o un paciente mamífero que se recupera de cirugía; (y) moduladores del receptor de 5-HT 3 o 5-HT 4 (tegaserod, cisaprida, nor-cisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, buspirona, norcisaprida, cilansetrón, ramosetrón, azasetrón, ondansetrón, etc.); (Za) inhibidores de aldosa reductasa; (Zb) inhibidores de sorbitol dehidrogenasa; (Zc) inhibidores de AGE; (Zd) agonista de eritropoyetina tal como EPO, miméticos de EPO y agonistas del receptor de EPO.
En un aspecto adicional, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención se usan en el tratamiento de enfermedades o síntomas mediados por una enzima DPP-IV. Los ejemplos de enfermedades o síntomas mediados por una enzima DP-IV incluyen, pero no se limitan a diabetes de tipo II (tipo 2) y trastornos relacionados, tales como hiperglucemia, tolerancia a la glucosa baja, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus 30 secuelas, reestenosis vascular, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, otras afecciones inflamatorias, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, glaucoma, glomeruloesclerosis, ulceraciones del pie y colitis ulcerosa, motilidad gastrointestinal alterada, síndrome X, hiperandrogenismo ovárico, síndrome del ovario poliquístico, síndrome premenstrual, otros trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente. En el Síndrome X, también conocido como síndrome metabólico, se cree que la obesidad promueve la resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemia, hipertensión y riesgo cardiovascular aumentado, deficiencia de la hormona del crecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, invasión tumoral y metástasis, hipertrofia prostática benigna, gingivitis, osteoporosis, fragilidad en el envejecimiento, lesión intestinal, hipertrofia prostática benigna (HPB), y motilidad de los espermatozoides/anticoncepción masculina.
En un aspecto adicional, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención son útiles para prevenir, retrasar el avance o para el tratamiento de enfermedades o daños cardiacos tempranos o cardiovasculares tempranos, enfermedades o daños renales, insuficiencia cardíaca o enfermedades asociadas con la insuficiencia cardíaca, como (i) enfermedades o daños cardiovasculares, p. ej., hipertrofia cardiaca, remodelación cardíaca después de un infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en miocardiopatía dilatada o hipertrófica, miocardiopatía tal como miocardiopatía dilatada o miocardiopatía hipertrófica, hipertrofia mesangial, o miocardiopatía diabética, hipertrofia del ventrículo izquierdo o derecho, arritmias, trastornos del ritmo cardíaco, síncope, angina de pecho, reoclusión en derivación cardíaca, claudicación intermitente, disfunción diastólica y/o sistólica, miopatía diabética, prevención de accidente cerebrovascular en la insuficiencia cardíaca congestiva, engrosamiento hipertrófico en la media en arterias y/o de grandes vasos, hipertrofia de la vasculatura mesentérica o arteriosclerosis, preferiblemente aterosclerosis en pacientes mamíferos con hipertensión de la diabetes; (ii) enfermedades renales o daños como la hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva o hipertrofia mesangial; (iii) insuficiencia cardíaca para tratar como secundaria a la miocardiopatía dilatada idiopática y/o enfermedad isquémica coronaria.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención se usan en la prevención, el retraso del inicio, retraso del avance o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y para mejorar la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje, en donde (i) el trastorno neurodegenerativo es la demencia, demencia senil, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, demencia relacionada con Alzheimer, coreas de Huntington, discinesia tardía, hipercinesias, manía, enfermedad de Parkinson, síndrome de Steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, traumatismo nervioso y cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral I con amiloidosis, inflamación cerebral, ataxia de Friedrich, trastornos de confusión aguda, trastornos de confusión agudos con necrocitosis apoptótica, esclerosis lateral amiotrófica, glaucoma, y enfermedad de Alzheimer; (ii) trastornos cognitivos como deficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia, deterioro de la memoria inducida por la edad, deficiencias cognitivas asociadas con la psicosis, deterioro cognitivo asociado con la diabetes, deficiencias cognitivas asociadas con post-accidente cerebrovascular, defectos de memoria asociados con la hipoxia, deficiencias cognitivas y de atención asociadas con demencia senil, trastornos de deficiencia de atención, problemas de memoria asociados con deterioro cognitivo leve, función cognitiva deteriorada asociado con demencia vascular, problemas cognitivos asociados con tumores cerebrales, enfermedad de Pick, deficiencias cognitivas debidas al autismo, deficiencias cognitivas después de terapia electroconvulsiva, deficiencias cognitivas asociadas con lesión cerebral por traumatismo, trastornos amnésicos, delirios, deficiencia de vitaminas, demencias, función cognitiva deteriorada asociado con la enfermedad de Parkinson, trastornos de déficit de atención; (iii) prevención de deterioro de la memoria como resultado de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, SIDA, lesión cerebral, aneurisma cerebral, epilepsia, accidente cerebrovascular, exposición tóxica, retraso mental en los niños, enfermedad de Huntington; (iv) para mejorar la velocidad y potencial de aprendizaje en los contextos educativos y de rehabilitación.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención se usan para estimular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tiene o tiene riesgo de tener cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de células basales, incluyendo cánceres del tracto binario, vejiga, sistema urinario, hueso, cerebro, de mama, de cuello uterino, endometrial, ovárico, de útero, coriocarcinoma, sistema nervioso central, cánceres de colon y rectal, cáncer de tejido conectivo, cáncer del sistema digestivo, esófago,
gástrico, estómago, laringe, hígado, pancreático, colorrectal, cánceres renales; cánceres del sistema urinario; cánceres de los ojos, cabeza y cuello, la cavidad oral, piel, próstata; cánceres de las vías biliares, testicular, de tiroides; neoplasia intraepitelial, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide crónica; y otros cánceres del sistema respiratorio, de pulmón, de pulmón de células pequeñas, pulmón de células no pequeñas; linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; melanoma, mieloma, neuroblastoma, retinoblastoma, fibrosarcoma (sarcoma óseo o de tejido conectivo), rabdomiosarcoma; y otros cánceres, incluyendo afecciones neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, como liposarcoma.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias crónicas tales como trastornos autoinmunitarios tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, alergias o asma.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento del dolor, dolor neuropático, dolor reumatoide, dolor de osteoartritis, complementos de anestesia en pacientes mamíferos que se someten cirugía, dolor crónico en el cáncer avanzado, tratamiento de la diarrea refractaria, dolor biliar causado por cálculos biliares.
En otro aspecto, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención son útiles para el tratamiento de pacientes mamíferos que se someten a trasplante de islotes/páncreas, para prevenir o retrasar el rechazo de trasplante, o rechazo de aloinjerto en trasplante, para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 1, y para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas en general.
Además, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención son útiles para el tratamiento de pacientes mamíferos con acné, trastornos de la piel (p.ej., trastornos de la pigmentación o psoriasis), escleroderma, micosis; ansiedad, neurosis de ansiedad, trastorno de depresión mayor, abuso de fármacos, adicción al alcohol, insomnio, fatiga crónica, apnea del sueño; anorexia nerviosa; epilepsia; migraña; encefalomielitis; osteoartritis, osteoporosis, osteoporosis inducida por calcitonina; disfunción sexual masculina y femenina, infertilidad; diabetes tipo 1; inmunosupresión, infección por el VIH; hematopoyesis, anemia; y para la reducción de peso.
En un aspecto adicional, los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención son útiles para prevenir, retrasar el avance o el tratamiento de (i) infecciones bacterianas de Escherichia coli, Staphylococcus, Streptoococcus, Pseudomonas, infección por Clostridium difficile, Legionella, Pneumococcus, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Neisseria, Shigella, Salmonella, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Spirillum, Treponema, Actinomyces, Borrelia, Corynebacterium, Nocardia, Gardnerella, Campylobacter, Spirochaeta, Proteus, Bacteriodes, Helicobacter pylori, e infección por ántrax; (ii) infección micobacteriana de tuberculosis y lepra; (iii) infección vírica por VIH, virus del Herpes simple 1, virus del Herpes simple 2, citomegalovirus, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus Epstein Barr, rotavirus, adenovirus, virus influenza A, virus respiratorio sincitial, virus de la varicela-zoster, viruela, viruela del mono y SARS; (iv) infección por hongos de candidiasis, tiña, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis, aspergilosis, cromomicosis, infecciones por micetoma, pseudalesqueriasis, infección por tiña versicolor; (v) infección parasitaria por amebiasis, Trypanosoma cruzi, Fascioliasis, Leishmaniasis, Plasmodium, oncocercosis, Paragonimiasis, Trypanosoma brucei, Pneumocystis, Trichomonas vaginalis, Taenia, Hymenolepsis, Echinococcus, esquistosomiasis, neurocisticercosis, Necator americanus y Trichuris trichuria.
Los compuestos de esta invención son adecuados para la administración oral, sublingual, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol) o administración nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que se van a tratar y de la naturaleza del principio activo. Los compuestos de esta invención se presentan de forma conveniente en forma farmacéutica unitaria y se preparan por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Los compuestos que inhiben la DPP-IV de la presente invención se sintetizan por el método general mostrado en los esquemas 1-14.
Esquemas generales
Esquemas sintéticos generales para preparar los bloques estructurales tricíclicos de esta invención:
Esquema 1
Derivados de bromotolueno disponibles en el comercio se tratan con n-butil-litio y se calientan, seguido de tratamiento con hielo seco en un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado. Alternativamente, el ácido se 5 puede preparar por reacción de Grignard seguido de tratamiento con hielo seco en un disolvente adecuado. La esterificación del compuesto seguido de bromación con NBS y posterior conversión en la sal de fosfonio en un disolvente adecuado y calentamiento, da el compuesto deseado. La reacción de Wittig de la sal de fosfonio con un aldehído adecuado en un disolvente adecuado y calentamiento, seguido de saponificación del resto éster y posterior hidrogenación catalítica da el compuesto deseado. La ciclación del compuesto con ácido polifosfórico en sulfolano y 10 calentamiento da el compuesto deseado, después de purificación. Para R1 = COOMe el producto tricíclico de la etapa del ácido polifosfórico se trató con cloruro de tionilo en un alcohol. La reducción de la cetona con un hidruro metálico en un disolvente adecuado da el compuesto después de purificación. El tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado. Con el fin de obtener los compuestos con R1 = R2 = COOMe, el producto tricíclico de la etapa del ácido polifosfórico con R1 = COOH y R2 = Br se trató con CuCN
15 en un disolvente adecuado, seguido de saponificación del nitrilo en el ácido. La formación del éster usando cloruro de tionilo en un alcohol y reducción de la cetona con un hidruro metálico en un disolvente adecuado da el compuesto después de purificación. El tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado.
Esquema sintético alternativo para preparar bloques estructurales tricíclicos de esta invención:
Esquema 2
Derivados de bromotolueno disponibles en el comercio se tratan con magnesio en una reacción de Grignard seguido de tratamiento con hielo seco en un disolvente adecuado para dar el ácido deseado. Este ácido después se trata con 5 sec-butil-litio en un disolvente adecuado a temperatura inferior. El anión se añade a temperatura inferior a una disolución de un cloruro de bencilo disponible en el comercio en un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado. La ciclación del compuesto con ácido polifosfórico en sulfolano y calentamiento da el compuesto deseado. Para obtener los compuestos con R1 = R2 = COOMe, el producto tricíclico de la etapa del ácido polifosfórico con R1 = R2 = Cl se trató con KCN, un catalizador de Pd, un ligando adecuado y una base adecuada, en un disolvente
10 adecuado para dar el compuesto diciano, que se convirtió en el diácido por tratamiento con base en un disolvente adecuado. La formación del éster usando cloruro de tionilo en un alcohol y reducción de la cetona con un hidruro metálico en un disolvente adecuado, da el compuesto después de purificación. El tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado.
Esquema sintético general para preparar bloques estructurales de aldehído de esta invención:
15 Esquema 3
Prolinamida disponible en el comercio se trata con cloruro de fumarilo en un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado. Este compuesto después se trata con cloruro de oxalilo en dimetilformamida para dar el compuesto deseado después de purificación. Alternativamente, el producto de acoplamiento de prolinamida con 20 cloruro de fumarilo se puede tratar con anhídrido del ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado. La ozonolisis de este compuesto a -78ºC en un disolvente adecuado, seguido de tratamiento
reductor da el compuesto final deseado como una mezcla del aldehído y su hemiacetal metílico. El tratamiento de la amida del ácido 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico, preparado de acuerdo con el
documento WO 01/68603, de la misma forma descrita antes, da el compuesto final deseado que contiene un resto ciclopropilo en la posición 4,5 del resto de pirrolidina. Esquema sintético general para preparar compuestos tricíclicos de esta invención con R3 = H: Esquema 4
La reacción de cloruros tricíclicos sustituidos o no sustituidos con un derivado de amino en un disolvente adecuado, como se ha descrito antes, da el producto final deseado después de purificación. Los cloruros tricíclicos sustituidos o 10 no sustituidos se tratan en un disolvente adecuado con un exceso de aminas adecuadas para dar el producto final deseado después de purificación. En el caso de que el producto de reacción contenga grupos protectores de amino adicionales, tales como Boc, se escinden por tratamiento con ácido para dar el compuesto deseado. El uso de estas aminas para una reacción de sustitución nucleófila en un disolvente adecuado con un derivado de bromo adecuado da el producto final deseado después de purificación. Alternativamente, las aminas se tratan con un aldehído
15 adecuado (D-CHO) por aminación reductora para dar el compuesto final después de purificación.
Esquema sintético general para preparar compuestos tricíclicos de esta invención con Z=N:
Esquema 5
Los triciclos sustituidos o no sustituidos que contienen un nitrógeno en la posición bencílica doble se tratan con
20 bromuro de bromoacetilo y se calientan para dar los compuestos deseados. El tratamiento de estos compuestos con azida sódica o cianuro sódico en un disolvente adecuado y calentamiento da los compuestos azido o ciano deseados después de purificación. La hidrogenación catalítica o reducción con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado da los compuestos amina deseados. El uso de estas aminas para una reacción de sustitución nucleófila en un disolvente adecuado con un derivado de bromo adecuado da el producto final deseado después de
25 purificación.
Esquema 6
Las cetonas tricíclicas sustituidas o no sustituidas con Y = C(R4)=C(R5) se tratan con ácido malónico a temperaturas elevadas para dar el producto final deseado después de purificación. Estos compuestos se convierten en las
5 correspondientes amidas por tratamiento con cloroformiato de isobutilo y amoniaco. Estas amidas después se convierten en los productos de amina deseados con Y = C(R4)=C(R5), por reducción con hidruro de litio y aluminio seguido de hidrogenación catalítica con un catalizador adecuado. El uso de estas aminas para una reacción de sustitución nucleófila en un disolvente adecuado con un derivado de bromo adecuado descrito antes, da el producto final deseado después de purificación.
10 El tratamiento de las cetonas tricíclicas en una reacción de Reformatskij da el producto deseado después de purificación. La reducción con LiAlH4 en un disolvente adecuado da los productos de alcohol con R3 = OH después de purificación. La activación de uno de los grupos hidroxilo con cloruros de sulfonilo en un disolvente adecuado seguido de tratamiento con NaN3 da los compuestos deseados después de purificación. La reducción de los productos de reacción azida con un catalizador en un disolvente adecuado da los compuestos amina deseados
15 después de purificación. El uso de estas aminas para una reacción de sustitución nucleófila en un disolvente adecuado con un derivado de bromo adecuado descrito antes, da los productos finales deseados después de purificación.
El tratamiento de las aminas con R3 = OH con ácido en un disolvente adecuado da los productos de amina insaturados deseados. El uso de estas aminas para la reacción de sustitución nucleófila en un disolvente adecuado
20 con un derivado de bromo adecuado descrito antes, da los productos finales deseados después de purificación.
Esquemas sintéticos generales (7-9) para preparar compuestos tricíclicos de esta invención con R3 = nitrilo, amida, tetrazolilo o N-alquilo-tetrazolilo
Esquema 7
Los cloruros de suberilo sustituidos o no sustituidos se tratan en un disolvente adecuado con un ligero exceso de AgCN y se calientan para dar el producto deseado después de purificación. El compuesto que contiene nitrilo 5 después se trata con hidruro sódico en un disolvente adecuado y se calienta. Después, la mezcla se trata a t.a. con un dibromoalcano adecuado y se calienta para dar un compuesto intermedio que después de tratamiento con azida sódica y ftalimida potásica en un disolvente adecuado y calentamiento, da el compuesto deseado después de purificación. El tratamiento de la mezcla después de adición de hidruro sódico a t.a. con un sulfamidato adecuado en un disolvente adecuado, da el compuesto protegido con Teoc después de calentamiento durante varias horas y
10 posterior purificación.
La hidrogenación catalítica de los compuestos con R’ = N3 en un disolvente adecuado y en presencia de un ligero exceso de ácido da los compuestos de amina libres. El acoplamiento de estas aminas con un aldehído adecuado (CHO-D) por aminación reductora y posterior purificación da los compuestos finales deseados con R3 = CN.
Esquema 8
La hidrogenación catalítica de compuestos con R3 = CN y R’ = N3 en un disolvente adecuado y en presencia de un ligero exceso de ácido da los compuestos de amina libre. El tratamiento de los productos de hidrogenación con 5 ácido sulfúrico da los compuestos deseados después de purificación. En el caso de R1 = R2 ≠ COOH, las aminas se hacen reaccionar con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado para dar los compuestos finales deseados con R3 = CONH2 y R1 = R2 ≠ COOH, CONR4R5, COOMe. En el caso de R1 = COOH, las aminas después se tratan con Boc2O en un disolvente adecuado para dar las aminas protegidas con Boc. Estos compuestos después se tratan con cloroformiato de etilo, seguido de tratamiento con una amina para dar los compuestos deseados
10 después de purificación. Los compuestos después se tratan con ácido, seguido de reacción con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado para dar los compuestos finales deseados con R3 = CONH2 y R1 = CONR4R5 después de purificación.
Los compuestos con R3 = CN y R’ = N-ftaloilo se tratan con un exceso de trimetilsililazida y Bu2SnO en un disolvente adecuado y se calientan para dar los compuestos deseados con R3 = tetrazolilo y R’ = N-ftaloilo. En el caso de R1 = 15 R2 ≠ COOH, los compuestos se tratan con hidrato de hidrazina a temperatura elevada en un disolvente adecuado para dar las aminas deseadas con R3 = tetrazolilo. La reacción de estas aminas con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado con R3 = tetrazolilo y R1 = R2 ≠ COOH, CONR4R5, COOMe después de purificación. En el caso de R1 = COOMe, los compuestos se tratan con una amina adecuada en un disolvente adecuado para dar los compuestos de amina libre. La protección de las aminas con Boc2O da los
20 productos protegidos con Boc después de purificación. La saponificación de los restos éster da los derivados de ácido carboxílico protegidos con NH-Boc deseados. Los derivados de ácido después se tratan con cloroformiato de etilo, seguido de una amina para dar los productos deseados después de tratamiento con ácido. La reacción de estas aminas con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado con R3 = tetrazoilo y R1 = CONR4R5 después de purificación.
Esquema 9
Los compuestos protegidos con NH-Teoc con R3 = CN y R1 = R2 = COOMe o R1 = R2 = halógeno, se trataron con hidrocloruro de hidroxilamina y un exceso de base a temperaturas elevadas en un disolvente adecuado para dar los 5 compuestos deseados con R3 = CONH2 después de purificación. Los mismos compuestos protegidos con NH-Teoc también se hacen reaccionar con azida sódica y cloruro amónico en un disolvente adecuado para dar los compuestos deseados con R3 = tetrazoilo después de purificación. La reacción adicional del compuesto con R3 = tetrazoilo con yoduro de metilo y base en un disolvente adecuado conduce a la formación del compuesto deseado con R3 = N-Me después de purificación. Para los compuestos con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = 10 COOMe, halógeno, el grupo protector Teoc se elimina por tratamiento con ácido para dar los compuestos de amina deseados. La reacción de estas aminas con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado da el compuesto final deseado con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = COOMe, halógeno, después de purificación. Para los compuestos con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = COOMe, los restos éster se eliminan por tratamiento con base en un disolvente adecuado para dar los derivados de ácido carboxílico deseados 15 después de purificación. El tratamiento de estos compuestos con cloroformiato de etilo, seguido de una amina da los compuestos de amina deseados con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = CONR4R5 después de purificación. La escisión del grupo protector Teoc con ácido da los correspondientes compuestos de amina. La reacción de estas aminas con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado da los compuestos finales deseados con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = CONR4R5 después de purificación. Para obtener los compuestos finales
20 deseados con R3 = tetrazoilo, N-Me-tetrazoilo y R1 = R2 = COOH después de purificación, se omiten las etapas de formación de amida 2 y 3.
Esquema sintético general para preparar compuestos tricíclicos de esta invención con R3 = heteroarilo (p. ej., oxadiazolina o trifluoroxadiazol)
Esquema 10
Los compuestos protegidos con NH-Teoc con R3 = CN y R1 = R2 = COOMe, se trataron con hidrocloruro de hidroxilamina y una base a temperaturas elevadas, seguido de carbonato de dietilo en un disolvente adecuado para 5 dar los compuestos deseados con R3 = oxadiazolina después de purificación. En el caso de usar anhídrido del ácido trifluoroacético y base en un disolvente adecuado para la etapa 2 del esquema anterior, se obtienen los compuestos deseados con R3 = CF3-oxadiazol, después de purificación. Los compuestos con R3 = oxadiazolina y R3 = CF3oxadiazol después se tratan con base para dar los derivados de ácido dicarboxílico. Estos ácidos se tratan con cloroformiato de etilo, seguido de una amina para dar los compuestos protegidos con NH-Teoc con R3 =
10 oxadiazolina, CF3-oxadiazol y R1 = R2 = CONR4R5 después de purificación. La escisión del grupo protegido con Teoc con ácido da los compuestos de amina correspondientes. La reacción de estas aminas con un aldehído (D-CHO) en un disolvente adecuado da los compuestos finales deseados con R3 = oxadiazolina, CF3-oxadiazol y R1 = R2 = CONR4R5 después de purificación.
Esquema sintético general para preparar compuestos tricíclicos de esta invención con R3 = tetrazol e Y = CONR4
15 Esquema 11
Los derivados de antraquinona se tratan con azida sódica y ácido sulfúrico en un disolvente adecuado para dar los compuestos deseados. Estos compuestos después se tratan con haluros de alquilo y base en un disolvente adecuado para obtener los compuestos deseados después de purificación. La reacción de estos compuestos con
isocianuro de tosilmetilo y base en un disolvente adecuado, seguido de tratamiento con dibromoetano y ftalimida potásica, da los compuestos deseados con R3 = CN y R’ = N-ftaloilo después de purificación. La reacción de estos compuestos con trimetilsililazida y óxido de dibutilestaño en un disolvente adecuado da los compuestos con R3 = tetrazoilo y R’ = N-ftaloilo. La escisión del grupo protector con hidrato de hidrazina da las aminas deseadas, que se
5 hacen reaccionar con un aldehído adecuado (D-CHO) en un disolvente adecuado para dar el compuesto final deseado con R3 = tetrazoilo. El compuesto final deseado con R3 = tetrazoilo y R4 = H se puede obtener omitiendo la etapa de alquilación con haluros de alquilo en el esquema anterior.
Esquema sintético general para preparar compuestos con piperazinonas con puente de esta invención con R14a,b = (=O)
10 Esquema 12
Un derivado de hidroxil-prolina disponible en el comercio se trata con base y se alquila con bromuro de alilo en un disolvente adecuado para dar el aminoácido protegido con alilo después de purificación. Este compuesto después se trata a -30ºC con una base adecuada, anhídrido tríflico y después un diaminoácido protegido de forma adecuada en 15 un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado después de purificación. Después de escisión del resto éster con paladio(0) en un disolvente adecuado, el compuesto se trata con EDCI y una base en un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado después de purificación. La escisión del grupo protector Fmoc por tratamiento con una base adecuada da el producto deseado. La amina libre después se trata en presencia de una base soportada sobre polímero adecuado, con cloruros de sulfonilo, cloruros de ácido o isocianatos, para dar los
20 compuestos deseados después de purificación. La eliminación del grupo protector Boc con ácido en un disolvente adecuado da los compuestos finales deseados después de purificación.
Partiendo de los enantiómeros de los derivados de aminoácidos anteriores, y procediendo por los procedimientos generales descritos antes, se pueden preparar los derivados de piperazinona enantiómeros.
Esquema sintético general para preparar compuestos con piperazinonas con puente de esta invención con R13a,b = 25 (=O)
Esquema 13
Después de eliminar el grupo Fmoc del aminoácido disponible en el comercio con Et2NH, la amina primaria se trata en un disolvente adecuado con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar los productos deseados. Alternativamente, el éster del hidroxi-aminoácido protegido con N-Boc disponible en el comercio se puede tratar con anhídrido del ácido trifluoroacético. La reacción de sustitución nucleófila del triflato con aminas disponibles en el comercio da los productos deseados, después de saponificación del resto éster con base y purificación. Estos compuestos después se tratan con EDCI y una base en un disolvente adecuado para dar las amidas cíclicas después de purificación. Estos compuestos se convierten en los productos deseados por eliminación del grupo protector Boc. Estos compuestos después se hacen reaccionar en un disolvente adecuado con un sulfamidato cíclico, derivado de un derivado de serina, en presencia de base. La saponificación del éster del producto de reacción con una base adecuada da los compuestos ácido deseados después de purificación. El tratamiento posterior de los ácidos libres con EDCI en presencia de una base adecuada y un derivado de amina adecuado, seguido de eliminación ácida del grupo protector Boc da los compuestos deseados después de purificación.
Partiendo de los enantiómeros de los derivados de aminoácidos y aminas anteriores, y procediendo por procedimientos generales como se ha descrito antes, se pueden preparar los derivados de piperazinona enantiómeros.
Esquema sintético general para preparar compuestos con piperazinas con puente de esta invención con R13a,b y
R14a,b = H
Esquema 14
El derivado de piperazina con puente disponible en el comercio se trata con un éster de aziridina disponible en el comercio en un disolvente adecuado, para dar el compuesto deseado después de purificación. Después de eliminación ácida del grupo protector Boc, el producto deseado reacciona en presencia de una base con un cloruro de ácido o cloruro de ácido sulfónico para dar los productos deseados después de purificación. Después de saponificación básica, los ácidos libres se tratan con EDCI en presencia de una base adecuada y un derivado de amina adecuado para dar los compuestos deseados después de purificación. El grupo protector Cbz después se elimina por tratamiento con TMSI y posterior purificación para dar los compuestos finales deseados.
Partiendo de los enantiómeros de los derivados de aminas y aziridina anteriores, y procediendo por procedimientos generales como se ha descrito antes, se pueden preparar los derivados de piperazina enantiómeros.
Como puede verse por los esquemas genéricos, cada una de las estructuras “B” se une a las estructuras “A” en su lado izquierdo y a las estructuras “D” en su lado derecho, como se representa cada uno a continuación. El compuesto A-B-D elige un “A”
Las estructuras “B” se eligen de:
Convenientemente, B es una de estructura (a), (b), (c) y (d). Más convenientemente, B es de estructura (b). Las estructuras “D” se eligen de:
Los sustituyentes se seleccionan como sigue: Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(=O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
10 anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, -CONR4R5; R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo; Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4 o C(O)NR4R5;
R20
cada vez que aparecen y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
15 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos
opcionalmente sustituidos;
R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo, o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, y el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido;
R50
es, cada vez que aparece, R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20, C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21;
cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos. Convenientemente, R7 y R8 son independientemente H o alquilo.
R9 es H o alquilo C1-6, convenientemente H.
R10 es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, B(OH)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos. Convenientemente R10 es CN.
R11
y R12 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
Qa es CH o N;
Qb es CH o N;
U es -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -O-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, o un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Convenientemente U es CH2.
W es -CH2-, -S-, -CHF- o -CF2-;
Z es C;
m es 1, o 2;
n es 0, 1, o 2;
p es de 0 a 6;
q es de 0 a 6; y
t es 0, 1, o 2. En una realización [2], R20
cada vez que aparecen y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
R50, cada vez que aparece, se selecciona de R4 opcionalmente sustituido o no sustituido, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20, C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21;
cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos;
R9 es H o alquilo C1-6; R10 es -H o -CN; U es CH2 o -C(O)-; W es -CH2-, -S- o -CF2-; Y es -CH2-CH2-; m es 1, 2; n es 0, 1, o 2; p es 0 1 o 2; q es de 0 a 6; y
t es 0, 1, o 2. En otra realización, el compuesto se define además como: B es de estructura (b); Qb es CH; U es (-CH2-)p; p es 1; R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo; y R9 es H. En otra realización, el compuesto se define además como: B es de estructura (b), (c) o (d); Qb es N; U es (-CH2-)p; y p es de 1 a 3 y q es 2. En otra realización, el compuesto se define además como:
Y es -CH2-CH2-; y B es de estructura (a) o (b); En otra realización del compuesto de fórmula (I): R10 es -CN. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) como se ha descrito antes, se usa para prevenir o tratar una
afección seleccionada de una enfermedad cardiaca temprana, enfermedades o daños cardiovasculares tempranos, enfermedades o daños renales, insuficiencia cardiaca y enfermedades asociadas con la insuficiencia cardiaca. Se describe un método para preparar un compuesto de la siguiente fórmula:
10 que incluye (a) acoplar una prolinamida con cloruro de fumarilo para proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula:
(b) deshidratar las carboxamidas del compuesto de la etapa (a) a ciano para proporcionar un compuesto de fórmula:
15 (c) escindir el enlace C=C con un agente oxidante:
(1) en presencia de metanol y después añadiendo un agente de reducción a la mezcla de reacción, o
(2) y haciendo reaccionar los productos de escisión con un agente de reducción y posteriormente añadiendo metanol a la mezcla de productos de escisión. El método se define además porque la etapa de reducción (b) se lleva a cabo usando cloruro de oxalilo y piridina en 20 DMF o (2) con TFAA en CH2Cl2. El método se define además porque la etapa de escisión (c) se lleva a cabo con ozono.
El método se define además porque el agente de reducción en la etapa (c)(1) o (c)(2) es sulfuro de dimetilo. También se describe un método para preparar un compuesto de la siguiente fórmula:
25 que incluye:
(a) acoplar un compuesto de fórmula:
con cloruro de fumarilo para proporcionar un compuesto de fórmula
(b)
deshidratar la carboxamida en el compuesto de la etapa (a) para proporcionar un compuesto de fórmula:
(c)
escindir el enlace C=C con un agente oxidante:
(1) en presencia de metanol y después añadiendo un agente de reducción a la mezcla de reacción, o
(2) y haciendo reaccionar los productos de escisión con un agente de reducción y posteriormente 10 añadiendo metanol a la mezcla de productos de escisión.
El método se define además porque la etapa de reducción (b) se lleva a cabo usando cloruro de oxalilo y piridina en DMF o con TFAA en CH2Cl2.
El método se define además porque la etapa de escisión (c) se lleva a cabo con ozono.
El método se define además porque el agente de reducción en la etapa (c)(1) o (c)(2) es sulfuro de dimetilo.
15 Ejemplos
Los compuestos de la presente invención que tienen uno o más carbonos ópticamente activos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales, mezclas de enantiómeros y enantiómeros individuales, tautómeros, atropoisómeros y rotámeros, estando todas las formas isómeras incluidas en la presente invención. Los compuestos descritos en esta invención que contienen dobles
20 enlaces olefínicos incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z. También están incluidas en esta invención todas las formas de sales, polimorfos, hidratos y solvatos. Todos los compuestos mencionados antes están incluidos dentro del alcance de la invención.
La actividad de inhibición de la DPP-IV de los compuestos inhibidores de DPP-IV de la presente invención se puede medir usando cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica. Se describe un ensayo in vitro convencional para
25 medir la actividad inhibidora de la DPP-IV.
La síntesis de los compuestos que inhiben la DPP-IV de la invención y su ensayo de actividad biológica, se describen en los siguientes ejemplos que no se pretende que sean limitantes de ninguna forma.
Ejemplos y métodos
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin más purificación. Los espectros de protón (1H) se registraron en un espectrómetro de RMN de 250 MHz en disolventes deuterados. La cromatografía se llevó a cabo usando gel de sílice Roth (Si 60, 0,06-0,2 mm) y disolventes orgánicos adecuados como se indica en los ejemplos específicos. Se usó cromatografía ultrarrápida en gel de sílice Roth (Si 60, 0,040,063 mm). La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice con detección UV. La cromatografía en capa fina preparativa (Prep-TLC) se llevó a cabo con placas de gel de sílice de 0,5 mm o 1 mm (Merck Si 60, F254) y los disolventes indicados en los ejemplos específicos.
Ejemplo preparativo 1
La prolinamida (5 g) disponible en el comercio se trató primero con bromuro de bromacetilo (4,2 ml) en CH2Cl2 y después con anhídrido del ácido trifluoroacético en CH2Cl2 como se describe en el documento WO 10 98/19998 para dar el compuesto del título (7,85 g; 83%).
RMN 1H  (CDCl3) 2,05- 2,40 (m, 4H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 4,70-4,86 (m, 1H).
Ejemplo preparativo 2
Etapa A
Se disolvió L-prolinamida (25 g) disponible en el comercio en CH2Cl2 (1200 ml) y se añadieron trietilamina (30 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,9 g). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de fumarilo (11,7 ml). La mezcla oscura se agitó a t.a. durante 16 h y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota TFAA (77 ml) con agitación y la disolución se dejó calentar a t.a. a lo largo de 6 h. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 a 2 días. Se añadió hielo (500 g) seguido de la adición cuidadosa de disolución saturada de NaHCO3 (600 ml). Tras cesar la evolución de gas, la fase orgánica se separó y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (350 ml), H2O (350 ml), y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (28,6 g; 98%).
RMN 1H  (CDCl3) 2,12-2,30 (m, 8H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,73-3,89 (m, 2H), 4,72-4,83 (m, 2H), 7,26 (s, 2H).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (9,6 g) se disolvió en CHCl3 (90 ml) y MeOH (90 ml) y se enfrió a -78ºC. A -78ºC se pasó un flujo lento de ozono (procedente de un cilindro de O2) a través de la mezcla durante 3 h. La mezcla se purgó con N2 y se añadió sulfuro de dimetilo (6 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, se dejó que alcanzara la t.a. y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 100:0 -> 92:8) para dar el compuesto del título como una mezcla del aldehído y el hemiacetal metoxi en una relación ~ 1:9 (8,9 g; 69%).
RMN 1H  (D2O) 2,10-2,38 (m, 4H), 3,32 (s,3H), 3,60-3,84 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 5,5 (s, 9/10H), 7,9 (s, 1/10 H).
Ejemplo preparativo 3
Etapa A
Se disolvió 2-ciano-3-metilpiridina disponible en el comercio (25 g) en t-butanol (50 ml) y se agitó a 80°C. Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a lo largo de un periodo de 45 min. Tras completarse la adición del ácido, se continuó agitando a 80ºC durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y tolueno (125 ml). El pH se ajustó a 10 con amoniaco acuoso al 25% (110 ml). La fase orgánica separada se concentró a vacío dando el producto deseado (27 g, 90%).
RMN 1H  (CDCl3) 1,4 (s, 9H), 2,7 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (s ancho, 1H), 8,4 (m, 1 H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A (12 g) anterior se disolvió en THF (150 ml) y se enfrió a -64°C. Se añadió nbutil-litio (1,6 M en hexano, 77 ml) a lo largo de un periodo de 30 min. Después de añadir bromuro sódico (0,6 g) se continuó agitando durante 30 min a -64°C. Se añadió cloruro de m-clorobencilo (11 g) mientras la temperatura se mantenía por debajo de -55°C La mezcla se agitó durante 2 h a -60°C y durante 2 h adicionales a -10°C. Posteriormente, la reacción se inactivó con agua (100 ml) y se concentró. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío dando el compuesto del título (22 g; 82 %).
RMN 1H  (CDCl3) 1,4 (s, 9H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H), 8,0 (s ancho, 1H), 8,4 (m, 1H)
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B (21,5 g) anterior se disolvió en oxicloruro de fósforo (80 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se concentró y se neutralizó con disolución acuosa de NaOH al 50%. Se separó el sólido y se lavó con isopropanol caliente para dar el compuesto del título (10,4 g; 63%)
RMN 1H  (CDCl3) 2,9-3,0 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H)
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C (10 g) anterior se disolvió en ácido trifluorosulfónico (80 ml) y se agitó a 60°C durante 1 h. A t.a. se añadió gota a gota HCl acuoso 6 N (80 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h y posteriormente se vertió sobre hielo. Después de neutralización con disolución acuosa de NaOH al 50%, se separó el precipitado, se lavó con agua y se recristalizó en isopropanol/agua (3:1) dando el compuesto del título. Las aguas madre se concentraron y el residuo se lavó con agua y cloroformo para dar compuesto del título adicional (9,4 g; 94%).
RMN 1H  (MeOD-d4) 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,9 (d, 1H)
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D (700 mg) anterior se disolvió en MeOH (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaBH4 (95 mg) en una porción. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 h. La reacción se acidificó con HCl 1 N y posteriormente se llevó a pH 12 con NaOH 1 N. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con CHCI3 (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando el compuesto del título (705 mg; 100%).
RMN 1H  (MeOD-d4) 3,0-3,4 (m, 4H), 6,1(s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,3-8,4 (m, 1H) Etapa F El compuesto del título de la etapa E (370 mg) anterior se disolvió en tolueno (5 ml) y se enfrió a -15°C. Se añadió
lentamente cloruro de tionilo (286 mg) y se dejó que la reacción llegara a t.a. y avanzara durante la noche. La disolución se neutralizó con trietilamina y se usó directamente en la siguiente etapa. Ejemplo preparativo 4
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 3 etapa E (285 mg) se disolvió en etanol (10 ml) y se añadieron Pd/C
10 al 10% (100 mg) y formiato amónico (916 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Posteriormente, la reacción se trató con agua (20 ml) y se extrajo dos veces con cloroformo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano 1:4) para dar el compuesto del título (200 mg; 82%).
RMN 1H  (MeOD-d4) 2,9-3,1 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 15 1H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A (200 mg) anterior se disolvió en tolueno (5. ml) y se enfrió a -15°C. Se añadió lentamiente cloruro de tionilo (235 mg) y se dejó que la reacción llegara a t.a. y avanzara durante la noche. La disolución se neutralizó con trietilamina y se usó directamente.
20 Ejemplo preparativo 5
A una disolución enfriada (12ºC) de etilendiamina (30 ml) disponible en el comercio se añadió en 5 min cloruro de dibenzosuberilo (3,3 g) disponible en el comercio. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y después se añadió K2CO3 (5,8 g). Después de 30 min adicionales a t.a., la mezcla se filtró, las sales se lavaron con 5 ml de etilendiamina y los
25 filtrados se concentraron. El residuo se disolvió en 80 ml de EtOAc, 20 ml de H2O y 5 ml de disolución de NH4OH (25%). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (3,4 g; 93%; MH+ = 253).
Ejemplo preparativo 6-9
Los compuestos del título de los ejemplos preparativos 6 a 9 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito
30 en el ejemplo preparativo 5 usando los cloruros y aminas indicados en la siguiente tabla. En el caso de que cloruros no se disolvieran en las aminas después de 10 min, se añadió CH3CN o THF hasta obtener una disolución
transparente.
Ejemplo preparativo 10
Etapa A
Se suspendieron cloruro de dibenzosuberilo (300 mg) disponible en el comercio y 4-N-Boc-amino-piperidina (290
5 mg) en CH3CN (10 ml). Después de 10 min, se añadió K2CO3 (545 mg) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y H2O (15 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (460 mg; 89%; MH+ = 393).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (460 mg) se disolvió en una disolución de HCl 4 M en dioxano (20 ml). 10 La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró para dar el compuesto del título (335 mg; 97%; MH+ = 293).
Ejemplo preparativo 11-12
Los compuestos del título de los ejemplos preparativos 11 y 12 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 10 usando los cloruros y aminas indicados en la siguiente tabla.
Ejemplo preparativo 13
Etapa A
A una suspensión de AgCN (4,7 g) en CH3CN (60 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió a t.a. una disolución de cloruro de dibenzosuberilo (6 g) disponible en el comercio en CH3CN (60 ml) y benceno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a t.a. y se filtró. Las sales se lavaron con 20 ml de CH3CN y los filtrados se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 1:9) para dar el compuesto del título (5 g; 87%; MNa+ = 242).
Etapa B
Una suspensión de LiAlH4 (360 mg) en Et2O (20 ml) se trató lentamente con una disolución de AICI3 (950 mg) en Et2O (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min y después se añadió el compuesto del título de la etapa A anterior (1,03 g) en 5 min. La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min y después se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la adición de H2O (20 ml) y disolución de NH4OH al 25% (6 ml), la mezcla se filtró y las sales se lavaron con H2O (20 ml) y Et2O (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (157 mg; 15%; MH+ = 224).
Ejemplo preparativo 14
Etapa A
A una disolución de iminodibencilo (5 g) disponible en el comercio en tolueno (25 ml) se añadió bromuro de bromoacetilo (4,35 ml) disponible en el comercio. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min, se enfrió y se concentró. Una parte del producto bruto (800 mg) se disolvió en DMA (6 ml) y se trató con NaN3 (815 mg). La mezcla se calentó a 60-70ºC durante la noche y se diluyó con EtOAc (30 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se trató con EtOAc/ciclohexano (1:9) (2 ml), se trató con ultrasonidos durante 2 min y los disolventes se separaron mediante jeringa. El residuo se secó para dar el compuesto del título (483 mg; 69 %; MH+ = 279).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (483 mg) se disolvió en MeOH (25 ml) y se añadió Pd/C al 10% (100 mg). La mezcla se hidrogenó durante 1 h, se filtró y el catalizador se lavó con MeOH (10 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (415 mg; 95 %; MH+ = 253).
Etapa C
A una suspensión de LiAlH4 (242 mg) en THF (6 ml) se añadió una disolución del compuesto del título de la etapa B anterior (322 mg) en THF (6 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min. La mezcla se enfrió a 0ºC, se inactivó con H2O (0,3 ml) y se diluyó con disolución de NH4OH al 15% (0,3 ml) y H2O (0,8 ml). La mezcla se agitó a
t.a. durante 45 min, se filtró y las sales se lavaron con THF (8 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (79 mg; 26%; MH+ = 239).
Ejemplo preparativo 15
Etapa A
Una mezcla de dibenzosuberenol (1,5 g) disponible en el comercio y ácido malónico (830 mg) se calentó a 160
5 170ºC durante 2 h. Se añadió una mezcla de H2O (5 ml) y HCl 0,1 M (5 ml) y la mezcla se enfrió a t.a. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y H2O (10 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2 -> CH2Cl2/acetona, 9:1) para dar el compuesto del título (775 mg; 43%; MNa+ = 273).
Etapa B
10 Una mezcla del compuesto del título de la etapa A anterior (775 mg) y trietilamina (0,59 ml) en THF (20 ml) se enfrió a -40ºC y se trató con cloroformiato de isobutilo. Después de agitar a -40ºC durante 1 h, la mezcla se filtró y las sales se lavaron con THF (5 ml). Después, los filtrados se trataron a 0ºC con NH4OH al 25% (15 ml) durante 1 h 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se trató con CHCI3 (1,5 ml), el disolvente se separó con jeringa y el residuo se secó para dar el compuesto del título
15 (677 mg; 88%; MH+ = 250).
Etapa C
A una suspensión de LiAlH4 (513 mg) en THF (15 ml) se añadió una disolución del compuesto del título de la etapa B anterior (677 mg) en THF (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se inactivó con H2O (0,65 ml) y se diluyó con disolución de NaOH 4 M (2,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 45 min, se filtró
20 y las sales se lavaron con THF (15 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (560 mg; 88%; MH+ = 236).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (350 mg) se disolvió en MeOH (15 ml) y se añadieron Pd/C al 10% (300 mg) y HCl 1 M (1,5 ml). La mezcla se hidrogenó durante la noche, se filtró y el catalizador se lavó con MeOH
25 (10 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y disolución saturada de NaHCO3 (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (232 mg; 66%; MH+ = 238).
Ejemplo preparativo 16
Etapa A
El compuesto intermedio del ejemplo preparativo 14 etapa A (1 g) se disolvió en DMA (6 ml) y se trató con NaCN
5 (368 mg). La mezcla se calentó a 60-70ºC durante la noche y se diluyó con EtOAc (50 ml) y H2O (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2) para dar el compuesto del título (282 mg; 34%; MH+ = 263).
Etapa B
A una suspensión de LiAlH4 (123 mg) en THF (6 ml) se añadió una disolución del compuesto del título de la etapa A
10 anterior (282 mg) en THF (6 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h, se enfrió a 0ºC y se trató con H2O (0,2 ml) y NaOH 4 M (0,8 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 45 min, se trató con MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5 -> CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (32 mg; 12%; MH+ = 253).
Ejemplo preparativo 17
Etapa A
A una suspensión de magnesio (701 mg) en Et2O (7 ml) se añadió lentamente bromuro de etilo (2,15 ml). Después de la formación del reactivo de Grignard, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente una disolución de dietilamina (3 ml) en Et2O (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a 5ºC y se trató con una
20 mezcla de dibenzosuberona (3 g) disponible en el comercio y acetato de terc-butilo (1,95 ml) en Et2O (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a t.a. y se vertió en agua helada que contenía un exceso de NH4Cl. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml), la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 1:9) para dar el compuesto del título (3,5 g; 75%; MNa+ = 347).
25 Etapa B
A una suspensión de LiAlH4 (346 mg) en THF (12 ml) se añadió una disolución del compuesto del título de la etapa A anterior (2 g) en THF (12 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió a 0ºC y se trató con NaOH 4 M (4,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 45 min y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se
disolvió en EtOAc (100 ml), H2O (10 ml) y disolución saturada de NH4Cl (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 3:7) para dar el compuesto del título (937 mg; 60%; MNa+= 277).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (937 mg) se disolvió en benceno (1,5 ml) y piridina (1,5 ml). La mezcla se enfrió a 5ºC y se trató con una disolución de cloruro de p-tosilo en benceno (1,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 7 h, se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con HCl 0,1 M (10 ml), disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El compuesto intermedio bruto se disolvió en DMA (9 ml) y se trató con NaN3 (1,2 g). La mezcla se calentó a 70ºC durante la noche y se separó la DMA. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 1:4) para dar el compuesto del título (704 mg; 68%; MNa+= 302).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (200 mg) se disolvió en MeOH (8 ml) y se añadió Pd/C al 10% (40 mg). La mezcla se hidrogenó durante 1 h 30 min, se filtró y el catalizador se lavó con MeOH (10 ml). Los filtrados se concentraron para dar el compuesto del título (175 mg; 96%; MH+ = 254).
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (75 mg) se disolvió en EtOH (1 ml) y se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y disolución saturada de NaHCO3 (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (67 mg; 96%; M+ - NH3= 219).
Ejemplo preparativo 18
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 13 etapa A (1,1 g) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió a una suspensión de NaH (132 mg) en THF (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a t.a. y se trató con 1,2-dibromoetano (0,9 ml) en THF (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a t.a. y se filtró. Las sales se lavaron con THF (5 ml) y los filtrados se concentraron. El residuo se disolvió en DMA 10 (12 ml) y se trató con NaN3 (1,6 g). La mezcla se calentó a 60-70ºC durante la noche y se separó la DMA. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y H2O (10 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 1:9) para dar el compuesto del título (1,14 g; 78%; MH+ = 289).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (510 mg) se disolvió en MeOH (20 ml) y se añadieron Pd/C al 10% (150 mg) y HCl 2 M (0,9 ml). La mezcla se hidrogenó durante 1 h 30 min, se filtró y el catalizador se lavó con MeOH
(10 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5 a CH2Cl2/MeOH, 4:1) para dar una mezcla del compuesto del título y la amidina cíclica <450 mg; 96%; MH+ = 263).
Etapa C
Los compuestos del título de la Etapa B anterior (350 mg) se trataron con 2 ml de H2SO4 al 57%. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h, se enfrió a t.a. y se diluyó con H2O (10 ml). La mezcla se hizo alcalina (pH ~ 11) por adición de NaOH al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1 a CH2Cl2/MeOH (7 M NH3), 9:1) para dar una mezcla del compuesto del título y la amidina cíclica (223 mg; 60%; MH+ = 281).
Ejemplo preparativo 19
Etapa A
Se disolvió (S)-2-aminopropan-1-ol (2;0 g) disponible en el comercio en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió Boc2O (6,4g) . Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, el disolvente se separó para dar el compuesto del título (4,7 g, 99%).
RMN 1H  (CDCl3): 1,10 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,40 (s, 1H), 3,45-3,70 (m, 2H), 3:75-3,80 (m, 1H), 4,80 (s, 1H).
Etapa B
Se disolvió imidazol (4,1 g) en CH2Cl2 (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,3 ml) disuelto en CH2Cl2 (10 ml) y la suspensión resultante se dejó calentar a t.a. Se continuó agitando durante 1h a t.a. y después la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió una disolución del compuesto del título, de la etapa A anterior (1,8 g) en CH2Cl2 (50 ml) a lo largo de un periodo de 1 h y la mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el coadyuvante de filtración se lavó bien con CH2Cl2. La fase orgánica se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 100 ml.
Se añadió una disolución de NaIO4 (4,3 g) en agua (100 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió Ru(IV)O2 hidrato (150 mg) y la suspensión negra se agitó durante 2 h a 0ºC. Después se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron. El tratamiento del filtrado con carbón activado (2 g) durante 30 min elimina las cantidades en trazas de rutenio. La mezcla se volvió a filtrar y se evaporó para dar el compuesto del título (1,5 g, 63%).
RMN 1H  (CDCl3): 1,45 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 4,14 (dd, 1H), 4,29-4,42 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H).
Ejemplo preparativo 20
El compuesto del título del ejemplo preparativo 20 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 19 usando el aminoalcohol indicado en la siguiente tabla.
Ejemplo preparativo 21
Etapa A
A una disolución agitada de 2-(S)-aminopropanol (17,4 g) disponible en el comercio en agua (200 ml) se añadió una disolución de trietilamina (32 ml) en dioxano (200 ml). Se añadió a la disolución 1-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona (60 g) disponible en el comercio. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se diluyó con agua (200 ml), se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con Et2O (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar el compuesto del título (44,2 g; 87%).
RMN 1H  (CDCl3): 0,02 (s, 9H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1:20 (d, 3H), 2,80 (s ancho, 1H), 3,40-3,80 (m, 3H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,85 (s, 1H).
Etapa B
Se disolvió imidazol (96 g) en CH2Cl2 (1200 ml) y se enfrió a 0ºC. Se diluyó cloruro de tionilo (30,8 ml) con CH2Cl2 (600 ml) y se añadió gota a gota. La suspensión resultante se dejó calentar a t.a. Se continuó agitando durante 1 h a
t.a. y después la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió una disolución del compuesto del título de la etapa A anterior (44,2 g) en CH2Cl2 (1200 ml) a lo largo de un periodo de 1 h y la mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite, el coadyuvante de filtración se lavó con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 700 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 1000 ml.
Se añadió una disolución de NaIO4 (100 g) en agua (1000 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió RuO2 x H2O (1 g) y la suspensión negra se agitó durante 2 h a 0ºC. Después se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. Las fases se separaron y la fase orgánica se trató con carbón granulado (~20 g). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h, se filtró a través de Celite y el filtrado se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (50,7 g, 89%).
RMN 1H  (CDCl3): 0,02 (s, 9H), 1,00-1,15 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 4,15 (dd, 1H), 4,35-4,45 (m, 3H), 4,65 (dd, 1H).
Ejemplo preparativo 22-23
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 21, pero usando los aminoalcoholes indicados en la siguiente tabla, se obtuvieron los compuestos del título.
Ejemplo preparativo 24-46 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 21 pero usando los aminoalcoholes indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos deseados.
Ejemplo preparativo 47
Etapa A
5 Se añadió una suspensión de NaH (132 mg) en THF (10 ml) a una disolución del ejemplo preparativo 13 etapa A (1,1 g) en THF (20 ml) y se calentó a 60ºC durante 1 h. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución del ejemplo preparativo 19 (1,2 g) en THF (10 ml). La suspensión se calentó a 60ºC durante 4 h y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La separación de los disolventes y la cromatografía en columna (EtOAc/hexano, 1:4) dieron el compuesto del título (1,7
10 g, 90%, MH+ = 377).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (1,5 g) se disolvió en H2SO4 al 57% y la disolución se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se descartó y se añadió disolución acuosa de KOH al 50% a la fase acuosa hasta pH > 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
15 75 ml). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar el compuesto del título. (600 mg, 53%).
RMN 1H  (CDCl3): 0,95 (d, 3H), 1,82 (s, 2H), 2,37-2,58 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 5,60 (s, 2H), 7,087,24 (m, 6H), 7,40-7,48 (m, 2H).
Ejemplo preparativo 48
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 47 usando el sulfamidato del ejemplo preparativo 20 como se indica en la siguiente tabla.
Ejemplo preparativo 49 5
Etapa A
Se disolvió 2,5-dibromotolueno (8,28 ml) disponible en el comercio en hexano (90 ml) y se trató con una disolución de butil-litio en hexano 1,6 M (160 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 20 h, se enfrió a t.a. y se vertió sobre una mezcla de hielo seco en Et2O (750 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a., se filtró y el precipitado se lavó con 90 ml de Et2O. El precipitado se trituró con 140 ml de ácido acético glacial para dar el compuesto del título (10 g; 92%).
RMN 1H (DMSO-d6) 2,58 (s, 3H), 7,80-7,90 (m, 3H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (13 g) se suspendió en MeOH (300 ml) y se trató lentamente con cloruro de tionilo (15,7 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h para convertirse en una disolución transparente. Los disolventes se concentraron para dar el compuesto del título (13,3 g; 88%; MH+ = 209).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (13,3 g) se disolvió en CCl4 (500 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (10,7 g) disponible en el comercio. La mezcla se calentó a 80ºC y se añadió AIBN (327 mg) disponible en el comercio. La mezcla después se irradió con una bombilla de luz de 100 W y se calentó a 100-105ºC durante 2 h 30 min. La mezcla enfriada se filtró y el precipitado se lavó con 50 ml de CCI4. Los filtrados se concentraron y el residuo se disolvió en CH3CN (180 ml). La mezcla se trató con trifenilfosfina (16 g) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró hasta ~ 100 ml y se añadió Et2O (500 ml). La mezcla se dejó reposar a t.a. durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con Et2O (30 ml) para dar el compuesto del título (20 g; 57%).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (20 g) se suspendió en CH3CN (160 ml) y se añadió 4fluorobenzaldehído (5,4 ml) disponible en el comercio. La mezcla después se trató con DBN (10 ml) disponible en el comercio y se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen y se vertió en H2O (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (2 x 75 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se suspendió en H2O (240 ml) y MeOH (20 ml) y se añadió KOH (20 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y se lavó con CH2Cl2 (3 x 75 ml). La fase acuosa se acidificó (pH ~ 1) por adición de HCl concentrado, se filtró, el precipitado se lavó con H2O (20 ml) y se secó al aire. El residuo se disolvió en MeOH (900 ml) y se añadió Pd/C al 10% (1,5 g). La mezcla se hidrogenó durante 1 h, se filtró, el catalizador se lavó con MeOH (50 ml) y se concentró para dar el compuesto del título (8,6 g; 82%; MH+ = 289).
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (1,44 g) se suspendió en sulfolano (9 ml) y se trató con ácido polifosfórico (30 g). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 170-175ºC durante 3 h y se vertió sobre hielo-agua (150 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se trató con cloruro de tionilo (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O (100 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2) para dar el compuesto del título (960 mg; 67%; MH+ = 285).
Etapa F
El compuesto del título de la etapa E (1420 mg) se disolvió en CHCl3 (20 ml) y MeOH (20 ml) y se trató con NaBH4 (230 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y se vertió sobre hielo-agua (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (1420 mg; 99%, M++Na = 309).
Etapa G
El compuesto del título de la etapa F anterior (1420 mg) se disolvió en THF (20 ml) y se trató con cloruro de tionilo (0,91 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se concentró sin calentamiento. El residuo se disolvió en CH3CN (17 ml) y se trató con AgCN (785 mg). La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 h 30 min, se filtró y las sales se lavaron con CH3CN (40 ml). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2) para dar el compuesto del título (1160 mg; 79%; MH+ = 296).
Etapa H
El compuesto del título de la etapa G anterior (1327 mg) se disolvió en THF desgasificado (15 ml) y se añadió a una suspensión de NaH (119 mg) en THF desgasificado (5 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h 15 min y se enfrió a t.a. La mezcla después se trató con 1,2-dibromoetano (0,81 ml) en THF (1 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 4 h 30 min. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con 100 ml de EtOAc, 10 ml de salmuera y 10 ml de disolución saturada de NH4CI. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se
disolvió en DMA (10 ml) y se trató con NaN3 (720 mg). La mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h y se diluyó con EtOAc (100 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 0,1 M (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano, 1:4) para dar el compuesto del título (931 mg; 57%; MH+ = 365).
Etapa I
El compuesto del título de la etapa H anterior (1050 mg) se disolvió en MeOH (40 ml). La mezcla se trató con HCl concentrado (0,25 ml) y Pd/C al 10% (250 mg). La mezcla se hidrogenó durante 1 h, se filtró y el catalizador se lavó con MeOH (20 ml). Los filtrados se concentraron para dar una mezcla del compuesto del título y la amidina cíclica en una relación 9:1 (950 mg; 97%; MH+ = 339).
Etapa J
Los compuestos del título del etapa I anterior (950 mg) se trataron con H2SO4 al 57% (5 ml) y se calentaron en atmósfera de N2 a 90ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O (80 ml) y se hizo alcalina (pH ~ 10) por adición de NaOH al 50%. La mezcla se lavó con EtOAc (20 ml) y la fase acuosa se diluyó con dioxano (40 ml). La mezcla se trató con un exceso de Boc2O y se agitó a t.a. durante 16 h mientras el pH se mantenía a pH ~ 10,0. La mezcla se acidificó a pH ~ 4,0 por adición de HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para eluir el producto secundario la amidina cíclica seguido de CH2Cl2/MeOH (4:1) para dar el compuesto del título (282 mg, 23%; MNa+ = 465).
Etapa K
El compuesto del título de la etapa J anterior (135 mg) se disolvió en THF (6 ml) y trietilamina (0,056 ml). La mezcla se enfrió a -40ºC y se trató con cloroformiato de etilo (0,031 ml). La mezcla se agitó a -40ºC durante 1 h, se diluyó con 4 ml de THF y se trató a 0ºC con disolución acuosa de amoniaco al 33% (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después 1 h a t.a. La mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con salmuera (25 ml), disolución saturada de NH4CI (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (97 mg, 72%, MNa+ = 464).
Etapa L
El compuesto del título de la etapa K anterior (94 mg) se trató con disolución de HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) y el matraz se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 5 ml de H2O. La mezcla se filtró a través de una unidad de filtro Millex VV (0,1 µM) y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (65,8 mg, 82%, MH+ = 342).
Ejemplo preparativo 50
Etapa A El compuesto del título del ejemplo preparativo 13 etapa A (3,3 g) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió lentamente a
una suspensión de NaH (540 mg) en THF (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a t.a. y se trató con 1,2-dibromoetano (4 ml). La reacción se agitó a 60°C durante la noche, se enfrió a t.a. y se filtró. Se separó el disolvente dando el compuesto del título (4,8 g; 98%)
RMN 1H  CDCl3 2,9-3,2 (m, 6H), 3,2-3,4 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,9-8,0 (m, 2H)
5 Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (1,5 g) y ftalimida potásica (13,8 g) se suspendieron en DMF (20 ml) y se agitaron a 100°C durante la noche. El precipitado se separó y la reacción se concentró a vacío. La cromatografía del residuo en sílice (EtOAc/ciclohexano) dio el compuesto del título (1,4 g; 78%).
RMN 1H  CDCl3 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,6-7,7 (m, 2H), 10 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 2H)
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (1,40 g) se disolvió en tolueno (30 ml) y se trató con óxido de dibutilestaño (446 mg) y trimetilsililazida (2,3 ml). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 90°C durante la noche. Se añadieron óxido de dibutilestaño (200 mg) y trimetilsililazida (2,3 ml) adicionales y la reacción se continuó durante
15 24 h a 90°C. Se separó el disolvente y el residuo se trató con EtOAc (30 ml) y HCl 1 N (30 ml) a 50ºC durante 1 h. Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (600 mg, 39%, MH+ =436).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (200 mg) se disolvió en etanol (5 ml) y se trató con hidrazina hidrato
20 (100 mg) a t.a. La disolución se calentó a 80°C durante 2 h y después se agitó durante 1 h a t.a. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con CHCl3 y se filtró de nuevo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, 43%, MH+ = 306).
Ejemplo preparativo 51
Etapa A
Se diluyó 2-bromo-4-fluorotolueno (5 g) disponible en el comercio con éter dietílico (10 ml). Se añadió aproximadamente 1/3 de la disolución resultante a virutas de magnesio (761 mg) que se cubrieron con una capa de Et2O (25 ml). Se añadió gota a gota la disolución de 2-bromo-4-fluorotolueno restante después de iniciarse la reacción. La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h. El reactivo de Grignard se vertió sobre una mezcla de hielo seco triturado en Et2O (750 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. El disolvente se separó, el residuo resultante se trató con EtOAc (100ml) y se extrajo con disolución acuosa de HCl 1 N (100ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2,3 g; 56%).
RMN 1H  CDCl3 2,5 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,7 (m, 1H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (2,3 g) se disolvió en THF (50 ml). Se añadieron yoduro de metilo (0,95 ml) y N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2,3 g; 90%).
RMN 1H  CDCl3 2,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H)
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (8,9 g) y N-bromosuccinimida (14 g) disponible en el comercio se suspendieron en CCl4 (500 ml). La mezcla se calentó a 80ºC y se añadió AIBN (270 mg). La mezcla se irradió con una bombilla de 100 W de luz y se calentó a 100-105ºC durante 3,5 h. La mezcla enfriada se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en CH3CN (150 ml). La mezcla se trató con trifenilfosfina (14 g), se calentó a reflujo durante 3 h y después se concentró. El residuo se suspendió en CH3CN (160 ml) y se trató con 3-fluorobenzaldehído (6,5 g) disponible en el comercio y DBN (13 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen y se vertió en H2O (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x 150 ml), la fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se suspendió en mezcla de H2O/MeOH 1:1 (100 ml) y se trató con KOH (30 g). La mezcla se agitó a 60ºC durante la noche, se enfrió a t.a. y se lavó con CHCl3 (3 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó (pH ~ 1) por adición de HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo bruto se suspendió en sulfolano (20 ml) y se trató con ácido polifosfórico (25 g). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 200ºC durante 2 h, se vertió en hielo-agua (150 ml) y se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O y se extrajo con H2O. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (4,0 g; 31%; MH+ = 245).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (5,4 g) se disolvió en CHCl3 (5 ml) y MeOH (30 ml) y se trató con NaBH4 (1,4 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y se concentró. El residuo se suspendió en CHCl3 (50 ml) y se extrajo con HCl acuoso (50 ml; pH = 1). La fase orgánica se separó, se concentró, después se volvió a suspender en tolueno y se concentró de nuevo. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml). Se añadió SOCI2 (3,94 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche a t.a. El disolvente se separó y el material restante se suspendió en tolueno y se concentró, El residuo se disolvió en CH3CN (50 ml) y se trató con AgCN (2,96 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/Ciclohexano) para dar el compuesto del título (4,4 g; 78%).
RMN 1H  CDCl3 3,1-3,2 (m, 4H), 5;3 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H)
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (1,5 g) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió lentamente a t.a. a una suspensión de NaH (212 mg) en THF (10 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 30 min, después se enfrió a 0°C y se trató con 1,2-dibromoetano (2,3 ml). La reacción se agitó a 60°C durante 3 h, se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (2,1 g; 99%).
RMN 1H  CDCl3 2,8-3,0 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 6,8-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H)
Etapa F
El compuesto del título de la etapa E anterior (2,1 g) y ftalimida potásica (5,4 g) se suspendieron en DMF (30 ml) y se agitaron a 60ºC durante la noche. Se separó el disolvente y el residuo se disolvió en CHCI3, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (1,91. g; 76%)
RMN 1H  CDCl3 2,8-3,2 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 6H)
Etapa G
El compuesto del título de la etapa F (1,90 g) se disolvió en tolueno (20 ml) y se trató con óxido de dibutilestaño (553 mg) y trimetilsililazida (3,7 ml). La mezcla se calentó en una atmósfera de N2 a 90°C durante 4 d. La reacción se inactivó con disolución acuosa de HCl 1 N (20 ml) y se agitó durante 1 h a 50ºC. Las fases se separaron, la fase
5 acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (600 mg, 33%, MH+ = 472).
Etapa H
El compuesto del título de la etapa G anterior (300 mg) se disolvió en etanol (5 ml) y se trató con hidrazina hidrato (127 mg). La disolución se agitó a 80ºC durante 2 h y posteriormente se agitó durante 1 h a t.a. Se separó el 10 disolvente y el residuo se trató con HCl 1N (20 ml) y CHCI3 (10 ml). Se separó la fase acuosa, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (240 mg, 100% MH+ = 342).
Ejemplo preparativo 52
Etapa A
15 2,4-Diclorotolueno (24,6 g) disponible en el comercio y cianuro de cobre(I) seco (50 g) en N-metilpirrolidona (130 ml) se calentaron a reflujo (200-216ºC) durante 4 d. Mientras estaba caliente (110ºC), la mezcla se vertió en un matraz que contenía disolución acuosa de NH4OH al 33% (390 ml) y tolueno (100 ml) y se agitó para romper los conglomerados. Después, la mezcla se enfrió a t.a., se añadió Et2O (100 ml) y se filtró a través de tela. El precipitado se lavó (2 x 100 ml Et2O/CHCl3 1:1). El filtrado oscuro se vertió en un embudo de separación y se separaron las
20 fases con la ayuda de Et2O (100 ml) adicional. La fase acuosa se extrajo con Et2O/CHCl3 1:1 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de NH4OH al 10% (4x110 ml, hasta que la fase básica ya no era azul) con H2O (100 ml), y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El
residuo se mezcló con NaOH (24,8 g) y se añadió dietilenglicol (275 ml) junto con unas gotas de H2O. La mezcla se calentó a 215-220ºC durante la noche. La mezcla enfriada se diluyó con H2O (220 ml) y se acidificó a pH 1 con HCl acuoso al 10%. La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con HCl 0,1 N (50 ml). El sólido se cristalizó en ácido acético glacial para dar el compuesto del título (18,4 g, 78%; MH+ = 181).
Etapa B
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa B, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa A anterior (22,1 g) para dar el compuesto del título (30,0 g, 100%).
RMN 1H (CDCl3) : 2,65 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,32 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etapa C
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa C, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa B anterior (30,0 g). A diferencia del ejemplo citado, la mezcla final se dejó reposar a lo largo de un fin de semana para formar un precipitado. Después de filtración se obtuvo el compuesto del título bruto (38,0 g, 100%; [M-Br]+ = 469).
Etapa D
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa D, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa C anterior (38,0 g). A diferencia del ejemplo citado, la hidrogenación se llevó a cabo durante 2 días. (29,2 g, 77%; MH+ = 289).
Etapa E
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa E, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa D anterior (4,32 g) y se obtuvo el compuesto del título (1,77 g, 41%; MH+ = 285).
Etapa F
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa F, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa E anterior (2,39 g) y se obtuvo el compuesto del título (2,45 g, 100%; MNa+ = 309).
Etapa G
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa G, se hizo reaccionar el compuesto del título de la etapa F anterior (3,07 g) y se obtuvo el compuesto del título (2,17 g, 69%; MH+ = 296).
Etapa H
El compuesto del título de la etapa G anterior (2,17 g) se disolvió en THF (30 ml) y se añadió a una suspensión de NaH (250 mg) en THF (9 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h 15 min y se enfrió a t.a. La mezcla después se trató con 1,2-dibromoetano (1,6 ml) en THF (3,7 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 4 h 30 min. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con 200 ml de EtOAc, 20 ml de salmuera y 20 ml de disolución saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2) para dar el bromoetilo intermedio (1,42 g, 50%; [MNH4]+ = 419) y material de partida (636 mg, 24%). El compuesto de bromoetilo (1,42 g) se disolvió en DMF anhidra (18 ml) y se trató con ftalimida potásica (1,96 g). La suspensión se agitó a 80ºC durante la noche. El disolvente se separó y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto del título (1525 mg; 92%; MH+ = 469).
Etapa I
El compuesto del título de la etapa H anterior (1475 mg) se disolvió en tolueno anhidro (25 ml) y se trató con óxido de dibutilestaño (784 mg) y trimetilsililazida (8,3 ml). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 90ºC durante 3 días. Se separó el disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO3 al 10%. (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto del título (1216 mg, 75%, MH+ = 512).
Etapa J
El compuesto del título de la etapa I anterior (1216 mg) se disolvió en MeOH anhidro (14 ml) y Et3N (0,66 ml). La mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió N,N'-dimetilamino-propilamina (0,71 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 25 h y posteriormente se evaporó, se añadió tolueno (10 ml), se evaporó de nuevo y se secó en HV. El residuo se disolvió en dioxano (8 ml) y H2O (8 ml). A la disolución ligeramente turbia se añadió Boc2O (2,6 g) y Et3N (1,2 ml) y la mezcla
se agitó a t.a. durante la noche. Después de evaporar el disolvente, se añadió H2O (20 ml) y la disolución se acidificó a pH ~ 4,0 por adición de HCl 1 M y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto del título (567 mg, 50%, MNa+ = 504).
Ejemplo preparativo 53
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 52 (215 mg) se disolvió en THF (4 ml) y se añadió disolución de NH4OH al 33% (40 ml). La disolución se agitó en un recipiente cerrado a 80ºC durante la noche. La mezcla de 10 reacción se dejó enfriar a t.a. y posteriormente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto, que consistía en una mezcla de la amida (MNa+ = 489) y el ácido libre (MNa+ = 490), se disolvió en THF anhidro (8,5 ml) y se añadió trietilamina (0,28 ml). El precipitado resultante se disolvió por adición de CH3CN anhidro (6 ml). La mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió lentamente cloroformiato de etilo (0,17 ml). La mezcla se agitó a -25ºC durante 1 h y se dejó calentar a 0ºC. A 0ºC se añadió disolución de NH3/MeOH 7 M (10 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y
15 durante 1 h a t.a. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en H2O (14 ml) y THF (3 ml). El pH se ajustó a pH ~ 4,0 por adición de HCl 0,1 y la fase acuosa, después de adición de salmuera (10 ml), se extrajo con EtOAc que contenía THF al 10% (4 x 33 ml) y CH2Cl2 que contenía THF al 10% (1 x 25 ml)). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (241 mg; 100%, MNa+ = 489).
20 Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (240 mg) se suspendió/disolvió en CH2Cl2/MeOH 4:1 (5 ml) y se añadió una disolución de HCl en dioxano 4 M (7 ml) después de lo cual se obtuvo una disolución transparente. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc que contenía THF al 10% (25 ml) y HCl 0,01 N (25 ml). La fase orgánica se extrajo con H2O (25 ml) y HCl 0,01 N (25 ml). Las fases acuosas combinadas se
25 concentraron para dar el compuesto del título (162 mg, 90%, MH+ = 367).
Ejemplo preparativo 54
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 49 Etapa C (47,6 g) se suspendió en CH3CN (350 ml) y se añadió 3
5 bromobenzaldehído (13,9 ml) disponible en el comercio. Después de añadir DBN (24 ml), la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla enfrió y el precipitado se recogió por filtración para dar la olefina trans (7,5 g). Las aguas madre se concentraron hasta la mitad de su volumen y se vertieron en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml), la fase orgánica se lavó con HCl al 5% (2 x 80 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. A este residuo se añadió la olefina trans anterior y la mezcla se suspendió en H2O (500 ml), MeOH (60 ml) y dioxano (60 ml).
10 Después de añadir KOH (47 g) la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y se lavó con CH2Cl2 (3 x 100 ml). La fase acuosa se hizo básica (pH ~ 1) por adición de HCl concentrado, se filtró, el precipitado se lavó con H2O (150 ml) y se secó al aire para dar el compuesto del título como una mezcla de olefinas cis/trans (26,5 g; 88%; MH+ = 347).
Etapa B
15 El compuesto del título de la etapa A anterior (6 g) se disolvió en MeOH (450 ml) y EtOAc (150 ml). Después de añadir una suspensión de Pt/C al 5% (2,5 g) en HCl al 10% (5 ml) y MeOH (10 ml), la mezcla se hidrogenó durante 6
h. La mezcla se filtró, el catalizador se lavó con MeOH (60 ml) y los filtrados se evaporaron para dar el compuesto del título (5,5 g, 91%).
RMN 1H  (DMSO-d6) 8 2,81-2,90 (m, 2H), 3,13-3,27 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 2 H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 20 7,85-7,95 (m, 3H)
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (4 g) se suspendió en sulfolano (9 ml) y se trató con ácido polifosfórico (30 g). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 175-180ºC durante 2 h 30 min y se vertió en hielo-agua (250 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título
25 bruto (3,56 g; 94%; MH+ = 331).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (3,5 g) se disolvió en N-metilpirrolidona (25 ml) y se añadió CuCN (900 mg). La mezcla se calentó a 200ºC durante 8 h, se enfrió a t.a. y se diluyó con H2O (200 ml) y HCl 1 M (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se disolvió en dioxano (50 ml) y se añadió HCl concentrado (50 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h y se evaporaron los disolventes. El residuo se suspendió en MeOH (75 ml), se trató con SOCl2 (1,5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h 30 min. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, se diluyó con Et2O (300 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (80 ml) y salmuera (80 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/hexano, 1:4) para dar el compuesto del título (1040 mg; 27%; MH+ = 325).
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (1040 mg) se disolvió en CHCl3 (15 ml) y MeOH (15 ml) y se añadió NaBH4 (150 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se diluyó con agua helada (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2 -> CH2Cl2/acetona, 95:5) para dar el compuesto del título (817 mg, 78%, MNa+ = 349).
Etapa F
El compuesto del título de la etapa E anterior (817 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se trató con SOCl2 (0,46 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en CH3CN (10 ml) y benceno (5 ml) y se añadió a una suspensión de AgCN (406 mg) en CH3CN (10 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 5 h, se filtró y las sales se lavaron con CH3CN (10 ml). Los filtrados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2) para dar el compuesto del título (572 mg, 68%, MH+ = 336).
Etapa G
El compuesto del título de la etapa F anterior (676 mg) se suspendió en THF (20 ml) y DMF (5 ml) y se trató en atmósfera de N2 con NaH (106 mg). La mezcla se calentó a ~ 95ºC durante 75 min, se enfrió a t.a. y se trató con una disolución de 1,2-dibromoetano (0,7 ml) en THF (3 ml). La mezcla después se calentó a 95ºC durante 10 h, se enfrió a t.a. y se trató con disolución saturada de NH4Cl (15 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DMA (8 ml) y se trató con ftalimida potásica (554 mg). La mezcla se calentó a 60ºC durante la noche, se separó el disolvente y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y H2O (15 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (15 ml) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2) para dar el compuesto del título (740 mg, 72%, MNH4+ = 526).
Etapa H
El compuesto del título de la etapa G anterior (600 mg) se suspendió en tolueno (5 ml) y se trató con óxido de dibutilestaño (138 mg) y trimetilsililazida (1,45 ml). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 90-95ºC durante 3 d y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en MeOH (10 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml), agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título (415 mg, 68%, MH+ = 552).
Etapa I
El compuesto del título de la etapa H anterior (415 mg) se disolvió en MeOH (6 ml) y trietilamina (0,23 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió 3-dimetilaminopropilamina (0,23 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH (10 ml), se volvió a concentrar y se secó en HV. El residuo se disolvió en dioxano (5 ml) y H2O (5 ml) y el pH se ajustó a pH = 8-9 por adición de KOH 1 M. La mezcla después se trató con Boc2O (870 mg) y se agitó durante la noche. La mezcla se ajustó a pH = 4 por adición de HCl 1 M y se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice gel (CH2Cl2/MeOH, 95:5 -> 4:1) para dar el compuesto del título (227 mg, 58%, MH+= 522).
Etapa J
El compuesto del título de la etapa I anterior (227 mg) se disolvió en dioxano (10 ml) y se añadió KOH 1 M (3,75 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y el pH se ajustó a pH = 4 por adición de HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, que contenía THF al 10% (2 x 150 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (177 mg, 82%; MH+ = 494).
Ejemplo preparativo 55
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 54, pero usando 3-fluorobenzaldehído en la etapa A y omitiendo la etapa D, se obtiene el compuesto deseado.
Ejemplo preparativo 56
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 54 (177 mg) se disolvió en THF (6 ml) y se añadió trietilamina (0,2 ml). El precipitado se disolvió/suspendió por adición de CH3CN (3 ml). La mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió
10 lentamente cloroformiato de etilo (0,1 ml). La mezcla se agitó a -25ºC durante 1 h y se dejó calentar a 0ºC. A 0ºC se añadió disolución de NH3/MeOH 7 M (7 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y 1 h a t.a. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en H2O (10 ml) y THF (2 ml). El pH se ajustó a pH ~ 4,0 por adición de HCl 100 mM y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml) que contenía THF al 10%. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (110 mg; 62%, MNa+ = 514).
15 Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (103 mg) se disolvió en THF (2 ml) y se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en H2O (20 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 8 ml). La fase acuosa se concentró, el residuo se disolvió en HCl 50 mM (6 ml) y se filtró a través de una unidad de filtración Millex VV (0,1 µM). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (90 mg,
20 94%, MH+ = 392).
Ejemplo preparativo 57
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 56, pero usando el compuesto del título del ejemplo preparativo 55, se obtiene el compuesto deseado.
Ejemplo preparativo 58
Etapa A
Una suspensión of NaH (66 mg) en THF (10 ml) se añadió a una disolución del compuesto del título del ejemplo
5 preparativo 13 etapa A (0,57 g) en THF (20 ml) y se calentó a 65ºC durante 1 h. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución del ejemplo preparativo 21 (0,74 g) en THF (10 ml). La suspensión se calentó a 65ºC durante 5 h y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La separación de los disolventes y la cromatografía en columna (EtOAc/hexano, 1:4) dieron el compuesto del título (630 mg, 58%, MH+ = 421).
10 Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (632 mg) se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con NaN3 (1,2 g) y NH4Cl (963 mg). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 110ºC durante 3 d y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 9:1) dio el compuesto del título (350 mg, 51%, MH+ = 464).
Etapa C
15 El compuesto del título de la etapa B anterior (350 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se trató con TBAF-3H2O. La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y se evaporó el disolvente. La TLC preparativa usando CH2Cl2/MeOH (4:1) dio el compuesto del título (121 mg, 50%, MH+ = 320).
Ejemplo preparativo 59
Etapa A
Se diluyó 2-bromo-5-cloro-tolueno (123 g) disponible en el comercio con Et2O (70 ml) y 10% de esta disolución se añadió a una mezcla de Mg (15,2 g) y yodo (3 cristales) en Et2O (250 ml). Después de iniciarse la reacción de Grignard, se añadió el resto del material de partida a una velocidad tal que se mantuviera un reflujo suave. Después de completarse la adición del material de partida, la mezcla se calentó a una temperatura del baño de aceite de 60ºC durante 45 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en una mezcla de hielo seco en Et2O (1800 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. a lo largo de un periodo de 2 h y se separó el disolvente. El residuo se disolvió con EtOAc (1200 ml) y se lavó con HCl 3 N (3 x 1000 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (94,3 g, 92%)
RMN 1H  (DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 12,9 (s ancho, 1H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (47 g) se disolvió en THF (500 ml) y la mezcla se enfrió a -60ºC. A -60ºC se añadió lentamente una disolución de sec-BuLi 1,3 M (455 ml) en hexano de forma que se mantuviera la temperatura interna por debajo de -30ºC. El precipitado empezó a disolverse después de la adición de más de la mitad de la disolución de sec-BuLi. Después de completarse la adición de sec-BuLi, la disolución rojo oscuro se agitó a -50ºC durante 1 h. Después, la disolución del anión se transfirió mediante cánula a una disolución enfriada (-40ºC) de bromuro de 3-cloro-bencilo (62,3 g) disponible en el comercio en THF (150 ml). La adición del anión era a una velocidad tal que se mantuviera a -40ºC durante la adición. Después de completarse la adición del anión, la mezcla se agitó a -40ºC durante 1 h y después se dejó calentar a t.a. a lo largo de un periodo de 3 h. La reacción se inactivó por adición de NaOH 2 M (1000 ml) y el THF se separó a vacío. La disolución que quedaba se extrajo con ciclohexano (2 x 500 ml) y la fase acuosa se acidificó a pH = 1 por adición de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml), la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (71 g, 87%).
RMN 1H (acetona-d6) 2,83-2,91 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 7,13-7,40 (m, 6 H), 7,98 (d, 1H).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (71 g) se suspendió en sulfolano (250 ml) y se añadió PPA (700 g). La mezcla se agitó con un agitador mecánico y se calentó a una temperatura del baño de aceite de 170ºC durante 9 h. La mezcla caliente (~120ºC) después se vertió sobre hielo triturado (4000 g) y se agitó durante la noche. El precipitado se dejó sedimentar durante 30 min y se decantó la fase acuosa. El residuo se disolvió en Et2O (1500 ml) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (50 g, 75%).
RMN 1H  (CDCl3) 3,16 (s, 4 H), 7,23 (d, 2 H), 7,32 (dd, 2 H), 8,0 (d, 2H)
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (25 g) se disolvió en tolueno (160 ml) y se añadió a una mezcla de KCN (11,7 g), dipiperidinometano (7,26 ml), sulfolano (2 ml) y 1,4-bis-(difenilfosfino)-butano (6 g). La mezcla se
desgasificó y se trató con ultrasonidos con una corriente de nitrógeno, y después se añadió acetato de paladio (II) (1,6 g). La mezcla después se calentó en un recipiente de reacción de vidrio sellado a una temperatura del baño de 160ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con CH2Cl2 (800 ml) y se lavó con H2O (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (90 ml) y se trató con ultrasonidos. La suspensión después se trató con ciclohexano (400 ml) y se dejó reposar durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (18 g, 77%, MH+ = 259).
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (18 g) se suspendió en EtOH (75 ml) y H2O (20 ml) y se añadió KOH (19,3 g). La mezcla se calentó a una temperatura del baño de aceite de 100ºC durante 12 h, se concentró y el residuo se disolvió en H2O (500 ml). La fase acuosa se acidificó a pH = 1 por adición de HCl concentrado y el precipitado se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (19,5 g, 95%, MH+ = 297).
Etapa F
El compuesto del título de la etapa E anterior (19,5 g) se suspendió en MeOH (600 ml) y se trató con cloruro de tionilo (29 ml). La mezcla después se calentó a una temperatura del baño de aceite de 90ºC durante 3 h, la mezcla caliente se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (800 l) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (18,8 g, 88%, MH+ = 325).
Etapa G
El compuesto del título de la etapa F anterior (18,8 g) se disolvió en CHCl3 (250 ml) y MeOH (250 ml). La mezcla después se trató con NaBH4 (2,47 g) en pequeñas porciones. Después de completarse la adición del agente de reducción, la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se vertió sobre hielo-agua (800 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2 a CH2Cl2/acetona, 98:2 a CH2Cl2/acetona, 95:5) para dar el compuesto del título (11,9 g, 63%, MNa+=349).
Etapa H
El compuesto del título de la etapa G anterior (11,9 g) se disolvió en THF (150 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A 0ºC se añadió cloruro de tionilo (6,5 ml) y la mezcla se dejó calentar a t.a. durante la noche. Después, el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título bruto.
RMN 1H (CDCl3) 2,93-3,05 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 6,10 (s, 1H), 7:40 (d, 2H), 7,78-7,86 (m, 4H).
Etapa I
El compuesto del título de la etapa H anterior se disolvió en CH3CN (300 ml) y benceno (95 ml). Después de añadir AgCN (5,9 g) la mezcla se calentó a una temperatura del baño de aceite de 95ºC durante 2 h 45 min. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y las sales se lavaron con CH2Cl2 (100 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/acetona, 98:2) para dar el compuesto del título (11,3 g, 92%, MH+ = 336).
Ejemplo preparativo 60
Etapa A El compuesto del título del ejemplo preparativo 59 etapa C (9,5 g) se disolvió en CHCl3 (100 ml) y MeOH (60 ml) a
0°C. La mezcla después se trató con NaBH4 (1,64 g) en porciones pequeñas. Después de completarse la adición del agente de reducción, la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se usó sin más purificación (9 g, 90%, MNa+ = 301).
Etapa B
El compuesto del título bruto de la etapa A anterior (9 g) se disolvió en THF (100 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A 0ºC se añadió cloruro de tionilo (7,1 ml) y la mezcla se dejó calentar a t.a. durante la noche. Después se separó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (9,2 g).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (9,2 g) se disolvió en CH3CN (180 ml) y benceno (60 ml). Después de añadir AgCN sólido (5,2 g) la mezcla se calentó a una temperatura del baño de aceite de 90ºC durante 2,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite mientras estaba caliente y las sales se lavaron con CH2Cl2 (200 ml). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título bruto (8,66 g, 93%, MH+ = 288).
Ejemplo preparativo 61
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 59 (3,8 g) se suspendió en THF (50 ml) y DMF (35 ml). La mezcla se trató en atmósfera de N2 con NaH (408 mg) y la mezcla se calentó a una temperatura del baño de aceite de ~ 95ºC durante 90 min, se enfrió a t.a. y se trató con el compuesto del título del ejemplo preparativo 21 (4,78 g). La mezcla después se calentó a 90-95ºC durante 4 h, se enfrió a t.a. y se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (75 ml) y salmuera (90 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título (5 g, 82%, MH+ = 537).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (5 g) se disolvió en DMA (90 ml) y se trató con NaN3 (5,9 g) y NH4Cl (4,8 g). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 a 100-105ºC durante 50 h. La mezcla enfriada se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (600 ml) y H2O (200 ml). La capa acuosa se acidificó a pH = 4 por adición de HCl 1 M y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 100 mM (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH 9:1 -> 4:1) para dar el compuesto del título (4 g, 74%, MH+ = 580).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (4 g) se disolvió en dioxano (153 ml). Después de la adición de KOH 1 M (42,5 ml), la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró y después se añadieron 43 ml de HCl 1 M. El precipitado se disolvió en EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas se combinaron. Después se separó el disolvente para dar el compuesto del título (3,9 g, cuant. MH+ = 552).
Ejemplo preparativo 62-64
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 61, pero usando los sulfamidatos y compuestos de los ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtuvieron los compuestos del título.
Ejemplo preparativo 65
Si se trata el compuesto del título del ejemplo preparativo 59 de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo preparativo 61, pero usando el sulfamidato indicado en la siguiente tabla, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 66
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 61 etapa A (1000 mg) se suspendió en MeOH (10 ml) y se añadieron
5 hidrocloruro de hidroxilamina (517 mg) y una disolución de metóxido sódico 5,5 M en MeOH (1,4 ml). La mezcla se calentó en una botella de presión a 110ºC durante 12 h y después se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 1:3 -> 1:1) para dar el compuesto del título (210 mg, 20%, MH+ = 570).
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (180 mg) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadieron metóxido sódico
10 (233 mg) y carbonato de dietilo (1130 mg). La mezcla se calentó a 110ºC en una botella de presión durante la noche. Se separó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (CHCl3) para dar el compuesto del título (110 mg, 58%, M+ - 27 = 568).
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (110 mg) se disolvió en THF (25 ml) y se trató con KOH 1 M (6 ml).
15 Después de agitar a t.a. durante la noche, se añadió HCl 1 M (2,8 ml) y los disolventes se separaron para dar el compuesto del título bruto (105 mg, cuant., M+ - 27 = 540)
Ejemplo preparativo 67
Etapa A
20 Se suspendió hidrocloruro de hidroxilamina (401 mg) en MeOH anhidro (14 ml) y se añadió una disolución de metóxido sódico 5,5 M en MeOH (0,946 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 45 min y se añadió el compuesto del título del ejemplo preparativo 61 etapa A (1400 mg). La mezcla resultante se calentó en un recipiente cerrado a 100ºC durante la noche y posteriormente se dejó enfriar a t.a. Debido a la conversión incompleta, se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (401 mg) y una disolución de metóxido sódico 5,5 M en MeOH (0,946 ml) y la mezcla
25 se calentó de nuevo a 100ºC durante 20 h. Después de enfriar a t.a., las sales se separaron por filtración y se lavaron con EtOAc (15 ml) y CHCl3 (15 ml). Las fases orgánicas unidas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 8:2 -> 6:4) para dar el compuesto del título del ejemplo preparativo 66 etapa A (300 mg, 20%, MH+ = 570) y el compuesto del título (1130 g, 74% MNa+ = 577).
Etapa B
30 El compuesto del título de la etapa A anterior (1380 g) se disolvió en THF (30 ml) y se trató con KOH 1 M (9 ml). Después de agitar a t.a. durante la noche, se añadió KOH 1 M (9 ml) y se continuó agitando durante 22 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 M a pH 2-3, se extrajo con EtOAc/THF 10/1 (4x 40 ml) y los extractos orgánicos se lavaron salmuera (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del título (1220 mg, cuant., M+ - 27 = 499, MNa+ = 549). Ejemplo preparativo 68
Etapa A
5 El producto de N-hidroxiamidina del ejemplo preparativo 66 etapa A (300 mg) se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml), la disolución se enfrió a 0ºC y se añadieron trietilamina (147 µl) y anhídrido trifluoroacético (103 µl). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Debido a la conversión incompleta, se añadieron trietilamina (221 µl) y anhídrido trifluoroacético (155 µl) a 0° C y se continuó agitando a t.a. durante 3 d. Se añadieron diclorometano (9 ml) y agua (10 ml) a la mezcla agitada. Después de 5 min, la fase orgánica separada se lavó con salmuera (5 ml), se
10 secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 8:2 -> 7:3) para dar los compuestos del título A (267 mg, 68%, MNa+ = 766) y B (36 mg, 10%, MNa+ = 670).
Etapa B
Los compuestos del título A (267 mg; MNa+ = 766) y B (36 mg, MNa+ = 670) de la etapa A anterior se disolvieron en dioxano (11 ml) y se añadió agua (11 ml). La suspensión resultante se trató con NaOH 1 M (3,6 ml). Después de
15 agitar a t.a. durante la noche, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M a pH 2-3, se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (282 mg, cuant., MNa+ = 642 ).
Ejemplo preparativo 69
20 Etapa A
Al compuesto del título del ejemplo preparativo 61 etapa A (500 mg) en DMF anhidra (10 ml) se añadió K2CO3 (123 mg). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota yoduro de metilo (75 µl) a la mezcla agitada. Después de 10 min, la mezcla se dejó llegar a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se diluyó con disolución acuosa saturada de NaCl acidificada (pH 2-3) y se añadió a EtOAc (150 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 8:2 -> 7:3) para dar los compuestos del título: el 1-Me-tetrazol (170 mg, 33%, MH+ = 580) y el 2-Me-tetrazol (163 mg, 32%, MH+ = 580).
Etapa B
5 Los compuestos del título de la etapa A anterior (170 mg del 1-Me-tetrazol y 163 mg del 2-Me-tetrazol) se disolvieron por separado en dioxano (5,5 ml) y se trataron con KOH 1 M (1,5 ml) cada uno. Después de agitar a t.a. durante 3 h, las mezclas de reacción se concentraron hasta 1/3 de sus volúmenes y el pH se ajustó a 3 con HCl 1 M. La suspensión acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar los compuestos del título: el 1-Me-tetrazol (171 mg, cuant., M+ - 27 =
10 524) y el 2-Me-tetrazol (172 mg, cuant., M+ - 27 = 524).
Ejemplo preparativo 70
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 61 (2 g) se disolvió en THF (75 ml) y se añadieron CH3CN (75 ml) y
15 trietilamina (4 ml). La mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió lentamente cloroformiato de etilo (2,3 ml). La mezcla se agitó a -25ºC durante 1 h, se filtró y las sales se lavaron con 35 ml de THF. El filtrado se puso en un baño de enfriamiento (-20ºC) y se añadió una disolución de NH4OH al 33% (30 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min y 15 min a t.a. Puesto que el LC-MS indicaba que la conversión no era completa, la mezcla se concentró. La reacción se repitió usando las mismas condiciones de reacción. Después de la segunda reacción, la LC-MS indicaba
20 que la reacción se había completado. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título bruto junto con sales de la reacción (MNa+ = 572).
Etapa B
El compuesto del título bruto de la etapa A anterior se suspendió en CHCl3 (25 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A 0ºC se añadió TFA (25 ml) y se continuó agitando a 0ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en
25 H2O (15 ml). El pH se ajustó a pH = 7,0 por adición de NaOH 10% y la disolución neutra se cargó en una columna de RP (Merck; gel de sílice 60 RP-18, 40-63 µM). La columna se lavó con H2O para separar las sales, seguido de CH3CN/H2O (1:1) para eluir el compuesto del título (1,3 g, 88%, MH+ = 406).
Ejemplo preparativo 71-87
Por tratamiento de los compuestos de los ejemplos preparativos con las aminas indicadas en la siguiente tabla, de
30 acuerdo con un procedimiento modificado como se describe en el ejemplo preparativo 70, se obtuvieron los compuestos del título en forma de sales de HCl:
Modificaciones:
-
Etapa A: La mezcla bruta de la etapa A se disolvió en H2O y el pH se ajustó a pH = 4,0 por adición de HCl 1 M. La
mezcla después se extrajo con EtOAc, se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se separaron los 35 disolventes.
-
Etapa B: El residuo después de separar el grupo protector Teoc se diluyó con HCl 1 M y la fase acuosa se lavó con EtOAc. La concentración de la fase acuosa dio el compuesto del título como sal de HCl.
Ejemplo preparativo 88
Etapa A
5 Se suspendió antraquinona (8,0 g) disponible en el comercio en CHCl3 (100 ml) y se añadió H2SO4 concentrado (20 mi). El sistema bifásico resultante se agitó rápidamente y se añadió NaN3 (3,1 g) en porciones a t.a. La mezcla se agitó durante 1 h a t.a. y a 30-40ºC (baño de agua) durante otras 3 h. Después de añadir agua helada (80 ml), el precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (8,40 g; 97%; MH+ = 224).
Etapa B
10 El compuesto del título de la etapa A anterior (8,0 g) se disolvió en DMSO (140 ml) en atmósfera de N2 a 10ºC. Después de añadir KOtBu (5,7 g), la mezcla se agitó durante 15 min a esa temperatura. Después de la adición de CH3I (4,2 ml), la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 2 h. Después de añadir HCl 1 M (130 ml) y EtOAc (100 ml), se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo
15 se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (4,88 g; 61%; MH+ = 238).
Etapa C
Se disolvió isocianuro de tosilmetilo en DMSO (10 ml) en atmósfera de N2 a 10ºC y se añadió KOtBu (1,36 g). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió MeOH (0,173 ml). El compuesto del título de la etapa B anterior (0,8 g) se añadió inmediatamente a la mezcla. Después de 10 min, se añadió dibromoetano (1,51 ml) y se continuó agitando durante 1 h a t.a. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se añadió disolución saturada de NH4Cl (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF (40 ml) y se añadió ftalimida potásica (3,13 g) La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 3 h y se concentró. El residuo se suspendió en CHCl3 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/ciclohexano) para dar el compuesto del título (612 mg; 43%; MH+ = 422).
Etapa D
El compuesto del título de la etapa C anterior (0,6 g) se disolvió en tolueno (30 ml) en atmósfera de N2 y se añadieron óxido de dibutilestaño (1,68 g) y trimetilsililazida (8,9 ml). La mezcla después se calentó a 75ºC durante 24
h. La mezcla se concentró, el residuo se suspendió en EtOAc (40 ml) y HCl 1 M (40 ml) y se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió MeOH (10 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (565 mg; 84%; MH+ = 465).
Etapa E
El compuesto del título de la etapa D anterior (0,22 g) se disolvió en EtOH (7 ml) y CHCl3 (3 ml) y la mezcla se calentó a 80°C. Se añadió hidrazina monohidrato (0,108 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. en 1 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró y se disolvió en CHCl3 (20 ml) y HCl 1 M (10ml). La fase acuosa se separó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (85 mg; 48%; MH+ = 335).
Ejemplo preparativo 89 Etapa A
A una disolución del éster etílico del ácido L-piroglutámico (15,7 g) disponible en el comercio en cloruro de metileno (90 ml) se añadió secuencialmente a t.a. dicarbonato de di-terc-butilo (24 g) y una cantidad catalítica de DMAP (120 mg). Después de agitar durante 6 h a t.a. la mezcla de reacción se inactivó con salmuera saturada y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (CH2Cl2) para dar el compuesto del título (16,3 g, 63%, MNa+ = 280).
Etapa B
Una disolución del compuesto del título de la etapa A anterior (16,3 g) en tolueno (100 ml) se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota borohidruro de trietilo (67 ml de una disolución 1,0 M en THF) a lo largo de 90 min. Después de 3 h, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (43 ml) seguido de DMAP (20 mg). A esta mezcla se añadió TFAA (11 ml) y la reacción se dejó que llegara a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas orgánicas se lavaron con HCl 3 N, agua, bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 5:1) para dar el compuesto del título (10,9 g, 72%, MNa+ = 264).
Etapa C
Una disolución del compuesto del título de la etapa B anterior (3,5 g) en 1,2-dicloroetano (75 ml) se enfrió a -15ºC y se añadió gota a gota Et2Zn (25 ml de una disolución 1,0 M en THF). A esta mezcla se añadió gota a gota ClCH2I (4,5 ml) a lo largo de 30 min. Después de agitar durante 18 h a -15ºC, la mezcla se inactivó con disolución acuosa saturada de bicarbonato y el disolvente se evaporó y la reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera.
La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 4:1) para dar el compuesto del título diastereoisómero puro (1,5 g, 41%, MNa+ = 278).
Etapa D
Una disolución del compuesto del título de la etapa C anterior (1,4 g) en MeOH (40 ml) y THF (20 ml) se trató con LiOH 1 N (10 ml) y se agitó durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4,5 con HCl 2 N y se agitó durante 15 min a t.a. La mezcla después se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar el compuesto del título (1,2 g, 96%, MNa+ = 250).
Etapa E
A una disolución del compuesto del título de la etapa D anterior (1,2 g) en THF (20 ml) se añadió a -15°C 4metilmorfolina (710 µl) y después cloroformiato de isobutilo (780 µl) a lo largo de 5 min y después se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -30°C y se trató con una disolución de NH3 en dioxano (25 ml, 0,5 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4,5 con disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (ciclohexano/EtOAc 1:10) para dar el compuesto del título (1,0 g, 84%, MNa+ = 248).
Etapa F
A una disolución agitada del compuesto del título de la etapa E anterior (0,9 g) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió secuencialmente a 0ºC TFA (5 ml). Después de agitar durante 12 h a 0ºC la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,9 g, 100%, MH+ = 127).
Etapa G
El compuesto del título de la etapa F anterior (450 mg) se disolvió en CH2Cl2 (12 ml) y trietilamina (0,4 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió DMAP (25 mg) seguido de cloruro de fumarilo (0,099 ml). La mezcla se agitó a 0ºC y se dejó calentar a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título bruto (MH+ = 333).
Etapa H
A una disolución enfriada (0ºC) de DMF (4 ml) se añadió con cuidado cloruro de oxalilo (0,32 ml). Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min. Después se añadió piridina (0,6 ml) seguido de una disolución del compuesto del título bruto de la etapa G anterior en DMF (2 ml) y CH2Cl2 (4 ml). La mezcla después se agitó a 0ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título (250 mg, 92%, MH+ = 297).
Etapa I
El compuesto del título de la etapa H anterior (328 mg) se disolvió en CHCl3 (3 ml) y MeOH (3 ml). La mezcla después se trató con ozono de acuerdo con el ejemplo preparativo 2 etapa C para dar el compuesto del título (350 mg, 80%, MH+ = 165 (aldehído); MH+= 219 (hemiacetal)).
Ejemplo preparativo 90
Etapa A
A una disolución agitada de hidróxido potásico (1,2 g) en etanol (10 ml) se añadió secuencialmente a t.a. bis(tercbutildicarbonil)amina (4,5 g) disponible en el comercio. Después de agitar durante 1 h a t.a. la mezcla de reacción se
10 inactivó con éter y el precipitado se filtró y se lavó con éter (3x10 ml) para dar el compuesto del título (3,4 g)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (95 mg) se disolvió en CHCl3 (2,25 ml) y se añadió 1,3dimetoxibenceno (0,18 ml). A la mezcla después se añadió TFA (0,75 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h 30 min. La mezcla se concentró, se disolvió en CH3CN (3 ml) y se concentró de nuevo. El residuo se disolvió en HCl
15 100 mM (3 ml) y EtOAc (3 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con EtOAc (2 ml) y se concentró. El residuo se suspendió en CH3CN (1,5 ml), se trató con ultrasonidos durante 1 min y el CH3CN se separó con jeringa. El residuo después se secó en HV para dar el compuesto del título (42 mg, 84%, MH+ = 154).
Ejemplo preparativo 111
20 Etapa A
Se suspendió resina de N-ciclohexilcarbodiimda-N'-metil-poliestireno (1,9 g) disponible en el comercio en 5 ml de diclorometano y se agitó durante 5 min. El aminoácido (468 mg) disponible en el comercio y la amina (86 mg), preparada a partir del hidrocloruro disponible en el comercio por adición de 1 eq. de piridina, se disolvieron en 1,5 ml dimetilformamida y se añadieron a la resina anterior. La mezcla se agitó durante 16 h, se filtró y la resina se lavó con
25 2 x 5 ml diclorometano y 5 ml de metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título (500 mg; 91%).
RMN 1H (CDCl3):  1,45 (9H, s), 2,05-2,30 (4H, m), 3,25-3,40 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,154,25 (1H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 5,50-5,60 (2H, m), 7,25-7,40 (4H, m), 7,557,65 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m).
30 Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (500 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con dietilamina (10 ml). Después de 2 h la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, CH2Cl2/MeOH, 4:1) para dar el compuesto del título (224 mg; 80%).
RMN 1H (CDCl3):  1,45 (9H, s), 1,70 (2H, s), 2,05-2,30 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,70- 3,85 (2H, m), 4,35-4,50 35 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 5,50-5,60 (1H, m).
Los ejemplos preparativos 126-129 se han excluido a propósito.
Ejemplo preparativo 130
Etapa A
El éster terc-butílico del ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (330 mg) disponible en el comercio en THF anhidro (5 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió trimetil-trifluorometilsilano (300 µl), seguido de la adición de fluoruro de tetrabutilamonio (60 µl; 1 M en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y después se agitó durante 1 h. Después de dilución con éter dietílico, la fase orgánica se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar los compuestos del título como una mezcla 1:1 de alcohol y éter de TMS (490 mg, 97%, [MH-Boc]+ = 242 (éter de TMS); [MH-Boc]+ = 170 (alcohol)).
Etapa B
Los compuestos del título de la etapa A anterior (721 mg) en diclorometano (5 ml) se añadieron a periodinano de Dess Martin (2,32 g) en diclorometano (15 ml) mientras se agitaba. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (410 µl) y la mezcla de reacción turbia se agitó durante 17 h a t.a., después de lo cual se recubrió directamente en sílice y se purificó por cromatografía en columna (sílice, ciclohexano/EtOAc 90:10 -> 80:20) para dar el compuesto del título (301 mg, 45%, [MH-Boc]+ = 168).
Etapa C
Al compuesto del título de la etapa B anterior (106 mg) en dioxano (500 µl) se añadió HCl 4 M en dioxano (500 µl) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a t.a. Se añadió éter dietílico (2 ml) y la suspensión se filtró. El precipitado se secó y se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de HCl (81 mg, 91%, MH+ = 186).
Los ejemplos preparativos 131-199 se han excluido a propósito.
Ejemplo preparativo 200-294
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 61 y en el ejemplo preparativo 44, excepto que se usan los sulfamidatos indicados en la siguiente tabla en la etapa A del ejemplo preparativo 61, se obtienen los compuestos del título, listados en la siguiente tabla en la columna producto.
Los ejemplos 295-299 se han excluido a propósito.
Ejemplo preparativo 300
Etapa A Si se trata el compuesto del ejemplo preparativo 59 con el sulfamidato del ejemplo preparativo 22 de acuerdo con el
5 procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 61 etapa A, se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior con NaN3 como se describe en el ejemplo preparativo 61,
etapa B, se obtiene el compuesto del título. Etapa C 10 Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior con anhídrido de ácido acético en piridina a 100ºC durante 2
h, después de separación de la piridina a presión reducida y después de cromatografía en columna, se obtiene el compuesto del título. Etapa D Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo
15 preparativo 70, se obtiene el compuesto del título. Ejemplo preparativo 301-335 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 300, excepto que se usa el compuesto
intermedio adecuado de los ejemplos preparativos y anhídridos o cloruros de ácido y aminas indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 336-399 se excluyeron a propósito.
Ejemplo preparativo 400-434
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 66, excepto que se usa el compuesto intermedio adecuado de los ejemplos preparativos y los hidrocloruros de hidroxilamina y aminas indicados en la siguiente tabla, y se tratan los productos de acuerdo con el ejemplo preparativo 70, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 435-466 se excluyeron a propósito.
Ejemplo preparativo 500
Etapa A Si se trata el compuesto del ejemplo preparativo 300 etapa A con HCl concentrado en ácido acético de acuerdo con
5 el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 49 etapa J, se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
preparativo 70 etapa A, se obtiene el compuesto del título. Etapa C
10 Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 70 etapa A, pero usando hidrazina en lugar de una amina, se obtiene el compuesto del título. Etapa D Si se agita el compuesto del título de la etapa C anterior con 1 eq de isocianato de etilo en DMA, después de separar
la DMA, se obtiene el compuesto del título.
Etapa E
Si se trata el compuesto del título de la etapa D anterior con una disolución acuosa de NaOH al 2% a 100ºC durante varias horas, después de neutralización, precipitación y recristalización en etanol, se obtiene el compuesto del título. Etapa F
5 Si se trata el compuesto del título de la etapa E anterior de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 70 etapa B, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 501-535 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 500, excepto que se usa el compuesto intermedio adecuado de los ejemplos preparativos y las hidrazinas y aminas indicados en la siguiente tabla, se
10 obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 536-599 se excluyeron a propósito.
Etapa A Si se trata el compuesto intermedio del ejemplo preparativo 300 etapa A con HCl gaseoso seco en EtOH/CHCl3 a 0ºC y se deja durante 10 días, después de eliminación de los disolventes, se obtiene el hidrocloruro del imidato. Si se trata el hidrocloruro del imidato con NH3 en EtOH seco y se calienta a reflujo durante 3 h, después de filtración y
5 evaporación del filtrado seguido de recristalización, se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior con Boc2O de acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo preparativo 49 etapa J pero sin el tratamiento con ácido, se obtiene el compuesto del título. Etapa C
10 Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior de acuerdo con el ejemplo preparativo 61 etapa C, se obtiene el compuesto del título. Etapa D Si se trata el compuesto del título de la etapa C anterior de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo
preparativo 70, se obtiene el compuesto del título. 15 Ejemplo preparativo 601-635 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 600, excepto que se usan las aminas y el compuesto intermedio adecuado de los ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 636-679 se excluyeron a propósito.
Ejemplo preparativo 680-687
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 67 y 70, excepto que se usa el compuesto intermedio adecuado de los ejemplos preparativos y las aminas indicadas en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 688-699 se excluyeron a propósito.
Ejemplo preparativo 700
Etapa A Si se trata el compuesto del ejemplo preparativo 300 etapa A con hidrocloruro de hidroxilamina y base de acuerdo
5 con el ejemplo preparativo 67 etapa A, se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior de acuerdo con el ejemplo preparativo 67 etapa B, se
obtiene el compuesto del título. Etapa C
10 Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior con reactivo de Lawesson en tolueno y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h, después de cromatografía en columna se obtiene el compuesto del título. Etapa D Si se trata el compuesto del título de la etapa C anterior con hidrazida de ácido fórmico (Sintesis de Pellizzari), se
obtiene el compuesto del título.
Etapa E
Si se trata el compuesto del título de la etapa D anterior de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo preparativo 70, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 701-735
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 700, excepto que se usan el compuesto intermedio adecuado de los ejemplos preparativos, hidrazidas de ácido y aminas indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 736-779 se excluyeron a propósito. Ejemplo preparativo 780
5 Si se trata el material de partida, que se obtuvo por tratamiento del compuesto del título del ejemplo preparativo 300 etapa A de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo preparativo 500 etapa A-C, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 70 etapa B, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 781-788
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 780, excepto que se usan el compuesto
10 intermedio adecuado de los ejemplos preparativos y las aminas indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los números de ejemplo 789-799 se excluyeron a propósito. Ejemplo preparativo 810
5 Etapa A
Si se tratan la 10,10-dimetil-10H-antracen-9-ona disponible en el comercio y ácido sulfúrico concentrado en cloroformo en un matraz equipado con un refrigerante de reflujo con azida sódica a temperatura ambiente, seguido de calentamiento de esta mezcla a 50ºC y posteriormente se vierte sobre hielo triturado seguido de neutralización con disolución acuosa concentrada de amoniaco, separación y evaporación de la fase orgánica, se obtiene el
10 compuesto del título.
Etapa B
Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior con el sulfamidato del ejemplo preparativo 22 como se describe en el ejemplo preparativo 800, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 811-812
15 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 810, excepto que se usan las azepinas y los sulfamidatos indicados en la siguiente tabla, se obtienen los productos de amina deseados.
Los ejemplos 813-829 se han excluido a propósito. Ejemplo preparativo 1300
5 Etapa A Si se trata antraquinona disponible en el comercio con 1,5-2 equivalentes de bromo y algo de yodo a 160ºC, y
después se trata la mezcla con disolución acuosa de hidróxido sódico a reflujo, se obtiene el compuesto del título después de cristalización en ácido acético glacial. Etapa B
10 Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior con H2SO4 concentrado caliente, se trata la disolución obtenida con Al en polvo a t.a. y se agita la mezcla a t.a. durante 3 h, se obtiene el compuesto del título, después de tratamiento acuoso y cromatografía en gel de sílice.
Etapa C Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa D,
15 etapa E y etapa F, se obtiene el compuesto del título. Etapa D Si se trata el compuesto del título de la etapa C anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa G, se
obtiene el compuesto del título. Etapa E 20 Si se trata el compuesto del título de la etapa D anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa H, se obtiene el compuesto del título.
Etapa F
Si se trata el compuesto del título de la etapa E anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa I, se obtiene el compuesto del título. Etapa G
5 Si se trata el compuesto del título de la etapa F anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa A, se obtiene el compuesto del título.
Etapa H Si se trata el compuesto del título de la etapa G anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa B, se obtiene el compuesto del título.
10 Etapa I
Si se trata el compuesto del título de la etapa H anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa C, se obtiene el compuesto del título Ejemplo preparativo 1301
15 Etapa A
Si se trata el compuesto del título del ejemplo preparativo 1300 como se describe en el ejemplo preparativo 71 etapa A se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior como se describe en el ejemplo preparativo 71 etapa B, se
20 obtiene el compuesto del título. Ejemplo preparativo 1302-1309 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 1300, excepto que se usan los
sulfamidatos en la etapa G, y el producto obtenido se trata de acuerdo con el ejemplo preparativo 1301 con la amina indicada en la siguiente tabla, se obtiene el compuesto del título deseado como la sal de HCl.
Los ejemplos 1310-1349 se han excluido a propósito. Ejemplo preparativo 1350
Etapa A
Si se trata una disolución de ácido 4-cloroantranílico disponible en el comercio en agua y ácido clorhídrico concentrado a 0ºC, con una disolución de nitrato sódico en agua a lo largo de 45 min y se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 1 h, se obtiene la disolución de la sal de diazonio después de filtración. Si es tata una disolución de 5 hidrocloruro de hidroxilamina disponible en el comercio en agua a 10ºC con una disolución acuosa de hidróxido sódico y se vierte con cuidado la mezcla en una disolución acuosa de sulfato de cobre (II) hidratado y disolución de amoniaco concentrado, se obtiene una disolución azul después de filtración. Si se añade con cuidado la disolución de la sal de diazonio anterior a la disolución azul a lo largo de un periodo de 1 h, y después se calienta la mezcla a reflujo, seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado, se obtiene un precipitado después de 3 h. Si se
10 recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se disuelve en una disolución de bicarbonato sódico, se obtiene una disolución transparente después de tratamiento con carbón y filtración. Si se añade un exceso de ácido clorhídrico acuoso 6 M y se recoge el precipitado, se obtiene el compuesto del título después de cristalización en EtOH.
Etapa B
15 Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior a 400ºC durante 25 min y después se sublima la mezcla a 250ºC a una presión de 2 mm, se obtiene el compuesto del título después de cristalización en benceno.
Etapa C
Si se trata el compuesto del título de la etapa B anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa D, etapa E y etapa F, se obtiene el compuesto del título.
20 Etapa D
Si se trata el compuesto del título de la etapa C anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa G, se obtiene el compuesto del título.
Etapa E
Si se trata el compuesto del título de la etapa D anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa H, se 25 obtiene el compuesto del título.
Etapa F
Si se trata el compuesto del título de la etapa E anterior como se describe en el ejemplo preparativo 59 etapa I, se obtiene el compuesto del título.
Etapa G
30 Si se trata el compuesto del título de la etapa F anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa A, se obtiene el compuesto del título.
Etapa H
Si se trata el compuesto del título de la etapa G anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa B, se obtiene el compuesto del título.
35 Etapa I
Si se trata el compuesto del título de la etapa H anterior como se describe en el ejemplo preparativo 61 etapa B, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 1351
40 Etapa A Si se trata el compuesto del título del ejemplo preparativo 1350 como se describe en el ejemplo preparativo 71 etapa A se obtiene el compuesto del título. Etapa B Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior como se describe en el ejemplo preparativo 71 etapa B, se
obtiene el compuesto del título. Ejemplo preparativo 1352-1359 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el ejemplo preparativo 1350, excepto que se usan los
sulfamidatos en la etapa G, y se trata el producto obtenido de acuerdo con el ejemplo preparativo 1351 con la amina
indicada en la siguiente tabla, se obtiene el compuesto del título deseado en forma de la sal de HCl.
Los ejemplos 1360-1399 se han excluido a propósito. Ejemplo 1
5 El compuesto del título del ejemplo preparativo 5 (378 mg) y 419 mg K2CO3 se suspendieron en 3 ml THF y se enfriaron a 0ºC. Se añadió lentamente una disolución del ejemplo preparativo 1 (109 mg) en 1 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con 30 ml de EtOAc y 10 ml de H2O, las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH, 4:1) para dar el compuesto del título (66 mg; 39 %; MH+ = 389).
10 Ejemplo 2-14
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que se usan los compuestos de los ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo 15
Se tomó una parte alícuota del compuesto del título del ejemplo preparativo 3 y se separó el disolvente. El residuo (67 mg) se disolvió en DMF (2 ml) y trietilamina (0,1 ml). El compuesto del título del ejemplo preparativo 90 (71 mg) se añadió y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. El disolvente se separó y el residuo se purificó por TLC preparativa TLC (CHCl3/MeOH (+ trietilamina al 0,1%), 4:1) para dar el compuesto del título (12 mg; 13 %; MH+ = 381).
Ejemplo 16
10 El compuesto del título del ejemplo preparativo 18 etapa B (100 mg) y el ejemplo preparativo 2 (68 mg) se disolvieron en 2 ml de EtOH y 1 ml de H2O. El pH de la disolución se ajustó a pH ~ 6 por adición de disolución de HCl 0,1 M y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 min. Después de añadir NaCNBH3 (24 mg) el pH se mantuvo a pH ~ 6 por adición de HCl 0,1 M y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con 30 ml de EtOAc y 15 ml de disolución saturada de NaHCO3/salmuera (1:1), las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4 y
15 se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título
(25.9 mg; 17 %; M+ = 399).
Ejemplo 17-47
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 16, disolviendo la amina en una mezcla de EtOH/H2O o MeOH/H2O y ajustando el pH a pH ~ 6-8 mediante HCl 0,1 M, NaOAc 3 M o NaOH 1 M, excepto que se usaron los
20 compuestos de los ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se prepararon los siguientes compuestos. En el caso de que la reacción no se completara en 24 h, evaluado por HPLC, se añadieron aldehído del ejemplo preparativo 2 u 89 y NaCNBH3 adicionales, y la reacción se continuó durante otros 1-3 días.
Para los productos obtenidos, se usaron los siguientes métodos de purificación:
Método A: cromatografía en sílice usando mezclas de CH2Cl2/MeOH; o
25 Método B: el producto precipitó en la mezcla de reacción por adición de HCl 1 M a pH 1-3 y el precipitado se lavó con MeOH; o
Método C: la mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen y el producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (21,5 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18 (2), 5 µM; flujo = 15 ml/min o 10 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18 (2), 5 µM; flujo = 3 ml/min) usando acetonitrilo (disolvente B; ácido fórmico al 0,1%) y H2O (disolvente A;
30 ácido fórmico al 0,1%) como eluyentes y un gradiente adecuado, que aumenta el disolvente B de 0% a 100% a lo largo de un periodo de 18 min.
Ejemplo 100-184
Si se siguen los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 71 y ejemplos 28 o 29 pero usando las aminas, ácidos carboxílicos y aldehídos de los ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtiene el producto indicado.
Los ejemplos 185-199 se han excluido a propósito. Ejemplo 200-389 Si se siguen los procedimientos indicados en los ejemplos 28 o 29, excepto que se usan los compuestos de los
ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtiene el producto indicado.
Los ejemplos 390-399 se han excluido a propósito. Ejemplo 400-595 Si se siguen los procedimientos indicados en los ejemplos 28 o 29, excepto que se usan los compuestos de los
ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtiene el producto indicado.
Los ejemplos 596-599 se han excluido a propósito. Ejemplo 600-795 Si se siguen los procedimientos indicados en los ejemplos 28 o 29, excepto que se usan los compuestos de los
ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtiene el producto indicado.
Los ejemplos 796-799 se han excluido a propósito.
Ejemplo 800-833
Si se sigue un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 27 o 28, y se tratan los compuestos del título de los ejemplos preparativos de la siguiente tabla como se describe en el ejemplo preparativo 69 y 71, excepto que se usan las aminas indicadas en la siguiente tabla, se obtiene el producto deseado.
Los ejemplos 834-999 se han excluido a propósito. Ejemplo 1000-1168 Si se siguen los procedimientos indicados en los ejemplos 28 o 29, excepto que se usan los compuestos de los
ejemplos preparativos indicados en la siguiente tabla, se obtiene el producto indicado.
Los ejemplos 1710-1799 se han excluido a propósito. Ejemplo 1800
285 Etapa A
Si se trata bromuro de alilo con 1,0 eq. de catecol-borano, se calienta la mezcla a 100ºC, se destila a presión reducida, se trata el compuesto intermedio con 2,0 eq. de pinacol en THF a 0ºC y a temperatura ambiente, se evapora, se disuelve en hexano y se separa el pinacol por filtración, y se destila a presión reducida, se obtiene el compuesto del título.
Etapa B
Si se disuelve cloruro de metileno (1,0 eq.) en THF y después se añaden lentamente nBuLi 1,54 N en hexano (1,1 eq.) a -100ºC, y después se añade el compuesto del título de la etapa A anterior (1,0 eq.), disuelto en THF, enfriado hasta el punto de congelación de la disolución, a la mezcla de reacción, seguido de la adición de una suspensión de cloruro de cinc (0,55 eq.) en THF, enfriada a 0ºC, en varias porciones a la mezcla de reacción, dejando posteriormente que la mezcla se caliente lentamente a temperatura ambiente y agitando durante la noche, entonces, después de la evaporación del disolvente y redisolución del residuo en hexano y lavado con agua, descartando el material insoluble, secado (MgSO4) y evaporación del disolvente, seguido de destilación, se obtiene el compuesto del título.
Etapa C
Si se trata una disolución de LiHMDS en THF recién preparada con 1 eq. del compuesto del título de la etapa B a -78ºC, se obtiene, después de agitación durante la noche a t.a., filtración del precipitado y destilación del filtrado, se obtiene el compuesto del título como un aceite.
Etapa D
Si se trata el compuesto del título de la etapa C anterior con 3 eq. de una disolución de HCl 4 M en dioxano a -78ºC, después de agitación durante 1 h a t.a. y evaporación del disolvente, se obtiene el compuesto del título en forma de la sal de HCl.
Etapa E
Si se trata el compuesto del título de la etapa D anterior con bromuro de bromoacetilo como se describe en el ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
Etapa F
Si se trata el compuesto del título de la etapa E anterior con el compuesto del título del ejemplo preparativo 15 como se describe en el ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título. Etapa G
5 Si se trata el compuesto del título de la etapa F anterior con 6,0 eq. de dietanolamina en THF a temperatura ambiente, se añade Et2O a la mezcla, se separa el precipitado por filtración, se disuelve el sólido en un disolvente adecuado y se añade Dowex AG 50-X8, se filtra y evapora el filtrado, se obtiene el compuesto del título.
Los ejemplos 1801-1849 se han excluido a propósito. Los ejemplos 1851-1899 se han excluido a propósito. 10 Ejemplo 1900
Etapa A
Si se trata el compuesto del título del ejemplo preparativo 130 con bromuro de bromoacetilo como se describe en el ejemplo preparativo 1, se obtiene el compuesto del título.
15 Etapa B
Si se trata el compuesto del título de la etapa A anterior con el compuesto del título del ejemplo preparativo 15 como se describe en el ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
Los ejemplos 1901-1949 se han excluido a propósito.
Ensayo para determinar la inhibición de la DP-IV
20 La actividad inhibidora de los compuestos contra la DPP-IV se puede determinar por sistemas de ensayo in vitro, que están bien establecidos en la técnica. Los resultados de ensayo dados en la tabla 5 se obtuvieron de acuerdo con el siguiente método, usando una versión modificada del ensayo descrito por Leiting et al., en el artículo titulado "Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII" en Biochem. J. Vol. 371, pages 525- 532 (2003):
25 La actividad de la DPP-IV se determinó por fluorometría con Gly-Pro-AMC (donde AMC significa 7-amido-4metilcumarina, Bachem AG, Suiza) como sustrato. La mezcla de reacción contenía 10 µl de DPP-IV 1 ng/µl (R&D Systems GmbH, Alemania) y 80 µl de tampón de Tris/HCl 25 mM, pH 8,0. Los compuestos se suministraron como disoluciones madre en DMSO y se diluyeron en un tampón de ensayo hasta una concentración máxima de DMSO de 1% en el ensayo. Antes de empezar la reacción, la mezcla se incubó durante 30 min a temperatura ambiente. La
30 reacción se inició por adición de 10 µl de disolución de sustrato 100 µM.
La intensidad de la fluorescencia se midió a las longitudes de onda de excitación y emisión de 355 y 460 nm, respectivamente en una placa FluoStar Galaxy Multiwell Plate (BMG Labtech, Alemania). La fluorescencia se determinó 3 y 4 min después de empezar la reacción y se usó el aumento de fluorescencia para determinar la actividad enzimática. Los valores de CI(50) de los compuestos ensayados se determinaron representando
35 gráficamente la actividad enzimática frente a la concentración del compuesto de ensayo y determinando la concentración del compuesto de ensayo que da una inhibición de 50% de la actividad enzimática.
Los valores de K(i) se calcularon usando la ecuación de Michaelis-Menten para inhibición competitiva:
CI(50) = K(i)(1+[S]/Km)
Como se expone en la tabla A, la K(i) para cada compuesto corresponde a: A es K(i) < 6 nM, B es K(i) 6-50 nM, C es 40 K(i) de 51 -500 nM y D es K(i) de 0,5-30 µM.
Tabla A Datos de actividad para la inhibición de la DPP-IV
Actividad (K(i))
1
21 B
2
22 C
3
23 A
4
24 A
5
B
6
26 D
7
27 A
8
28
9
29
10
30
11
31
12
32
13
33
14
34
15
35
16
36
17
37
18
38
19
39
20
40

Claims (41)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I): A-B-D (I)
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:
    10 y D es:
    en donde
    Qb es CH o N; y
    Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(=O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
    R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5;
    R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo;
    R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido;
    Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, o C(O)NR4R5; cada vez que aparecen R20 y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    R50
    es, cada vez que aparece, R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21;
    cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    R9 es H o alquilo C1-6;
    R10 es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, B(OH)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    R11
    y R12 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4
    SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    Qa es CH o N; U es -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N- OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -O-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-,
    -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, o un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; W es -CH2-, -S-, -CHF- o -CF2-; Z es C; m es 1, o 2; n es 0, 1, o 2; p es de 0 a 6; q es de 0 a 6; y t es 0, 1, o 2, seleccionándose el uno o más sustituyentes de los grupos opcionalmente sustituidos, independientemente de: alquilo C1-4;
    alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4; CF3; halógeno; OH; O-(alquilo C1-4); OCH2F; OCHF2; OCF3; COCF3; OC(O)-(alquilo C1-4); OC(O)NH-(alquilo C1-4); OC(O)N(alquilo C1-4)2; OC(S)NH-(alquilo C1-4);
    OC(S)N(alquilo C1-4)2; ONO2; SH; S-(alquilo C1-4);
    S(O)-(alquilo C1-4);
    S(O)2-(alquilo C1-4);
    SC(O)-(alquilo C1-4);
    SC(O)O-(alquilo C1-4); NH2; N(H)-(alquilo C1-4); N(alquilo C1-4)2; N(H)C(O)-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)-(alquilo C1-4); N(H)C(O)-CF3; N(CH3)C(O)-CF3; N(H)C(S)-(alquilo C1-4); N(CH3)C(S)-(alquilo C1-4); N(H)S(O)2-(alquilo C1-4); N(H)C(O)NH2; N(H)C(O)NH-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)NH-(alquilo C1-4); N(H)C(O)N(alquilo C1-4)2; N(CH3)C(O)N(alquilo C1-4)2; N(H)S(O)2NH2); N(H)S(O)2NH-(alquilo C1-4); N(CH3)S(O)2NH-(alquilo C1-4); N(H)S(O)2N(alquilo C1-4)2; N(CH3)S(O)2N(alquilo C1-4)2; N(H)C(O)O-(alquilo C1-4); N(CH3)C(O)O-(alquilo C1-4); N(H)S(O)2O-(alquilo C1-4); N(CH3)S(O)2O-(alquilo C1-4); N(CH3)C(S)NH-(alquilo C1-4); N(CH3)C(S)N(alquilo C1-4)2; N(CH3)C(S)O-(alquilo C1-4); N(H)C(S)NH2; NO2; CO2H; CO2-(alquilo C1-4); C(O)N(H)OH; C(O)N(CH3)OH; C(O)N(CH3)OH; C(O)N(CH3)O-(alquilo C1-4); C(O)N(H)-(alquilo C1-4);
    C(O)N(alquilo C1-4)2; C(S)N(H)-(alquilo C1-4); C(S)N(alquilo C1-4)2; C(NH)N(H)-(alquilo C1-4); C(NH)N(alquilo C1-4)2;
    C(NCH3)N(H)- (alquilo C1-4);
    C(NCH3)N(alquilo C1-4)2;
    C(O)-(alquilo C1-4);
    C(NH)-(alquilo C1-4); C(NCH3)-(alquilo C1-4); C(NOH)-(alquilo C1-4); C(NOCH3)-(alquilo C1-4); CN; CHO; CH2OH; CH2O-(alquilo C1-4); CH2NH2; CH2N(H)-(alquilo C1-4);
    CH2N(alquilo C1-4)2; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterociclilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R20
    cada vez que aparecen y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    R50, cada vez que aparece, se selecciona del grupo que consiste en R4 opcionalmente sustituido o no sustituido, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20, C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21;
    cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquil-(C0-C6)-C(=NRa)NHR4, alquil-(C0-C6)-C(=NR4)NHRa, alquil-(C0-C6)-NR4C(=NR4)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, O-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)OR4, S(O)t-alquil-(C0-C6)-C(O)NR4R5, alquil-(C0-C6)-C(O)NR4-alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4R5, alquil-(C0-C6)NR4-C(O)R5, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)OR4, alquil-(C0-C6)-NR4-C(O)-NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2NR4R5, alquil-(C0-C6)-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo,
    40 heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;
    R9 es -H o alquilo C1-6;
    R10 es -H o -CN U es -CH2 o -C(O)-; W es -CH2-, -S- o -CF2- Y es -CH2-CH2-;
    5 m es 1, 2; n es 0, 1, o 2; p es 0, 1 o 2; q es de 0 a 6; y t es 0, 1, o 2.
    10 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: B es de estructura (b); Qb es CH; U es (-CH2-)p; p es 1;
    15 R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo; y R9 es H.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: B es de estructura (b), (c) o (d); Qa es N;
    20 U es (-CH2-)p; y p es de 1 a 3 y q es 2.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: Y es -CH2-CH2-; y B es de estructura (a) o (b).
    25 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R10 es -CN.
  5. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y 30 todos los polimorfos.
  6. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  7. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  8. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    10 y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  9. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  10. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  11. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    10 y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  12. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  13. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  14. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  15. 17.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  16. 18.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  17. 19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    10 y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  18. 20.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  19. 21.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:
    y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.
  20. 22.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
  21. 23.
    La composición de la reivindicación 22, en donde el compuesto de fórmula (I) es:
  22. 24.
    La composición de la reivindicación 22 o 23, que además comprende uno o más fármacos adicionales.
  23. 25. La composición de la reivindicación 24, que además comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, troglitazona, pioglitazona, edaglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, tesaglitazar, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, metformina, fenformina, exenatida, acetato 15 de pramlintida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, meglitinida, repaglinida, acarbosa, miglitol, lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, colestiramina, colestipol, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico, beta-sitosterol, ezetimiba, avasimiba, probucol, GW-501516, fenfluramina, dexfenfluramina, fentemina, sibutramina, orlistat, aspirina, azalfidina, azalfidina, enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril, losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, eprosartán, neprilisina,
    20 tegaserod, cisaprida, norcisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, buspirona, cilansetrón, ramosetrón, azasetrón, ondansetrón, EPO, rimonabant SLV-319, MCC-555 y KRP-297.
  24. 26.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso para tratar enfermedades mediadas por la DPP-IV.
  25. 27.
    El compuesto para usar según la reivindicación 26, en donde el compuesto se usa para inhibir la escisión enzimática de la post-prolina por la DPP-IV, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II (tipo 2), hiperglucemia, tolerancia a la glucosa baja, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis, reestenosis vascular, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, afecciones inflamatorias, pancreatitis, obesidad abdominal, trastornos renales, enfermedad neurodegenerativa, ansiedad, neurosis por ansiedad, trastorno de depresión mayor, abuso de fármacos, adicción al alcohol, diabetes de tipo 1, retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, glaucoma, glomeruloesclerosis, ulceraciones del pie y colitis ulcerosa, síndrome X, motilidad gastrointestinal alterada, anorexia nerviosa, hiperandrogenismo ovárico, síndrome del ovario poliquístico, deficiencia de la hormona del crecimiento, fragilidad en el envejecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, invasión tumoral y metástasis, hipertrofia prostática benigna, gingivitis, hipertensión, osteoporosis, lesión intestinal, inmunosupresión, infección por VIH, hematopoyesis, hipertrofia prostática benigna (HPB), y motilidad de los espermatozoides/anticoncepción masculina.
  26. 28.
    Compuesto para usar según la reivindicación 27, para usar para tratar la diabetes de tipo 2.
  27. 29.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad cardiaca temprana, enfermedades o daños cardiovasculares tempranos, enfermedades o daños renales, insuficiencia cardíaca y enfermedades asociadas con la insuficiencia cardíaca.
  28. 30.
    El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades o daños cardiovasculares, hipertrofia cardiaca, remodelación cardíaca después de un infarto de miocardio, congestión pulmonar, fibrosis cardiaca en miocardiopatía dilatada o hipertrófica, miocardiopatía, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, hipertrofia mesangial, miocardiopatía diabética, hipertrofia del ventrículo izquierdo o derecho, arritmias, trastornos del ritmo cardíaco, síncope, angina de pecho, reoclusión en derivación cardíaca, claudicación intermitente, disfunción diastólica, disfunción sistólica, miopatía diabética, prevención de accidente cerebrovascular en la insuficiencia cardíaca congestiva, engrosamiento hipertrófico en la media en arterias y/o de grandes vasos, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, arteriosclerosis, aterosclerosis en pacientes mamíferos con hipertensión de la diabetes, y combinaciones de los mismos.
  29. 31.
    El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades o daños renales, hiperfiltración renal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial, y combinaciones de los mismos.
  30. 32.
    El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección es la insuficiencia cardíaca para tratar como secundaria a la miocardiopatía dilatada idiopática y/o enfermedad isquémica coronaria.
  31. 33.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativas, trastornos cognitivos y para mejorar la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje.
  32. 34.
    El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde el trastorno neurodegnerativo se selecciona del grupo que consiste en demencia, demencia senil, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, demencia relacionada con Alzheimer, coreas de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesias, manía, enfermedad de Parkinson, síndrome de Steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, traumatismo nervioso y cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral I con amiloidosis, inflamación cerebral, ataxia de Friedrich, trastornos de confusión aguda, trastornos de confusión agudos con necrocitosis apoptótica, esclerosis lateral amiotrófica, glaucoma, enfermedad de Alzheimer 1, y combinaciones de los mismos.
  33. 35.
    El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde dichos trastornos cognitivos se seleccionan del grupo que consiste en deficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia, deterioro de la memoria inducida por la edad, deficiencias cognitivas asociadas con la psicosis, deterioro cognitivo asociado con la diabetes, deficiencias cognitivas asociadas con el post-accidente cerebrovascular, defectos de memoria asociados con la hipoxia, deficiencias cognitivas y de atención asociadas con demencia senil, trastornos de deficiencia de atención, problemas de memoria asociados con deterioro cognitivo leve, función cognitiva deteriorada asociado con demencia vascular, problemas cognitivos asociados con tumores cerebrales, enfermedad de Pick, deficiencias cognitivas debidas al autismo, deficiencias cognitivas después de terapia electroconvulsiva, deficiencias cognitivas asociadas con lesión cerebral por traumatismo, trastornos amnésicos, delirios, deficiencia de vitaminas, demencias, función cognitiva deteriorada asociado con la enfermedad de Parkinson, trastornos de déficit de atención, y combinaciones de los mismos.
  34. 36.
    El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde la prevención del deterioro de la memoria es como resultado de una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, SIDA, lesión cerebral, aneurisma cerebral,
    epilepsia, accidente cerebrovascular, exposición tóxica, retraso mental en niños, enfermedad de Huntington, y combinaciones de los mismos.
  35. 37.
    El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde dicha mejora de la memoria comprende mejorar la velocidad y potencial de aprendizaje en los contextos educativos y de rehabilitación.
  36. 38.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en estimular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tiene o tiene riesgo de tener cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de células basales, incluyendo cánceres del tracto binario, vejiga, sistema urinario, hueso, cerebro, de mama, de cuello uterino, endometrial, ovárico, de útero, coriocarcinoma, sistema nervioso central, cánceres de colon y rectal, cáncer de tejido conectivo, cáncer del sistema digestivo, esófago, gástrico, estómago, laringe, hígado, pancreático, colorrectal, cánceres renales; cánceres del sistema urinario; cánceres de los ojos, cabeza y cuello, cavidad oral, piel, próstata; cánceres de las vías biliares, testicular, de tiroides; neoplasia intraepitelial, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide crónica; y otros cánceres del sistema respiratorio, de pulmón, de pulmón de células pequeñas, pulmón de células no pequeñas; linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; melanoma, mieloma, neuroblastoma, retinoblastoma, fibrosarcoma (sarcoma óseo o de tejido conectivo), rabdomiosarcoma; y otros cánceres, incluyendo afecciones neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, liposarcoma, carcinomas de células basales, y combinaciones de los mismos.
  37. 39.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada de enfermedades inflamatorias crónicas seleccionadas del grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, alergias, asma, y combinaciones de los mismos.
  38. 40.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada de dolor, dolor neuropático, dolor reumatoide, dolor de osteoartritis, complementos de anestesia en pacientes mamíferos que se someten cirugía, dolor crónico en el cáncer avanzado, tratamiento de la diarrea refractaria, dolor biliar causado por cálculos biliares, y combinaciones de los mismos.
  39. 41.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección que implica pacientes mamíferos que se someten a trasplante de islotes/páncreas, seleccionada del grupo que consiste en prevenir o retrasar el rechazo de trasplante, o rechazo de aloinjerto en trasplante, para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 1, y para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas, y combinaciones de los mismos.
  40. 42.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección que implica pacientes mamíferos, seleccionada de acné, trastornos de la piel, escleroderma, micosis, ansiedad, neurosis de ansiedad, trastorno de depresión mayor, abuso de fármacos, adicción al alcohol, insomnio, fatiga crónica, apnea del sueño; anorexia nerviosa; epilepsia; migraña; encefalomielitis; osteoartritis, osteoporosis, osteoporosis inducida por calcitonina; disfunción sexual masculina y femenina, infertilidad; diabetes tipo 1; inmunosupresión, infección por el VIH; hematopoyesis, anemia; para la reducción de peso, y combinaciones de los mismos.
  41. 43.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) infecciones bacterianas seleccionadas del grupo que consiste en Escherichia coli, Staphylococcus, Streptoococcus, Pseudomonas, infección por Clostridium difficile, Legionella, Pneumococcus, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Neisseria, Shigella, Salmonella, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Spirillum, Treponema, Actinomyces, Borrelia, Corynebacterium, Nocardia, Gardnerella, Campylobacter, Spirochaeta, Proteus, Bacteriodes, Helicobacter pylori, e infección por ántrax; (ii) infección micobacteriana seleccionada del grupo que consiste en tuberculosis y lepra; (iii) infecciones víricas seleccionadas del grupo que consiste en VIH, virus del Herpes simple 1, virus del Herpes simple 2, citomegalovirus, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus Epstein Barr, rotavirus, adenovirus, virus influenza A, virus respiratorio sincitial, virus de la varicela-zoster, viruela, viruela del mono y SARS;
    (iv) infecciones fúngicas seleccionadas del grupo que consiste en candidiasis, tiña, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis, aspergilosis, cromomicosis, infecciones por micetoma, pseudalesqueriasis, infección por tiña versicolor; (v) infecciones parasitarias seleccionadas del grupo que consiste en amebiasis, Trypanosoma cruzi, Fascioliasis, Leishmaniasis, Plasmodium, oncocercosis, Paragonimiasis, Trypanosoma brucei, Pneumocystis, Trichomonas vaginalis, Taenia, Hymenolepsis, Echinococcus, esquistosomiasis, neurocisticercosis, Necator americanus y Trichuris trichuria, y combinaciones de los mismos.
ES06758484.7T 2005-04-22 2006-04-21 Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV Expired - Lifetime ES2477868T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67415105P 2005-04-22 2005-04-22
US674151P 2005-04-22
PCT/US2006/015200 WO2006116157A2 (en) 2005-04-22 2006-04-21 Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2477868T3 true ES2477868T3 (es) 2014-07-18

Family

ID=36694223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06758484.7T Expired - Lifetime ES2477868T3 (es) 2005-04-22 2006-04-21 Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7553861B2 (es)
EP (1) EP1888562B1 (es)
JP (2) JP4568361B2 (es)
KR (1) KR20080000665A (es)
CN (1) CN101277949A (es)
AP (1) AP2007004234A0 (es)
AU (2) AU2006239929B2 (es)
BR (1) BRPI0608469A2 (es)
CA (1) CA2599419A1 (es)
CR (1) CR9462A (es)
EA (1) EA200702208A1 (es)
ES (1) ES2477868T3 (es)
IL (1) IL186607A0 (es)
MA (1) MA29387B1 (es)
MX (1) MX2007011453A (es)
NO (1) NO20075973L (es)
TN (1) TNSN07244A1 (es)
WO (1) WO2006116157A2 (es)
ZA (1) ZA200708179B (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
EP1942921A4 (en) * 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 HEMMER AND AN ANTIHYPERTENSIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTONIA
WO2007078726A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
WO2008011518A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Diakine Therapeutics, Inc. Encapsulation system
WO2008094689A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Nephrogen, Llc Potentiation of stem cell homing and treatment of organ dysfunction or organ failure
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
KR101657960B1 (ko) 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2681327B1 (en) 2011-03-04 2018-11-21 Intrexon Corporation Vectors conditionally expressing protein
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
BR112014003567A2 (pt) 2011-08-16 2018-08-14 Mt Sinai School Of Medicine composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015139700A (ru) 2013-02-19 2017-03-27 Икан Скул Оф Медсин Эт Маунт Синай Трициклические гетероциклические соединения в качестве противораковых средств
JP2016510795A (ja) * 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN106458936A (zh) 2014-03-11 2017-02-22 西奈山伊坎医学院 作为抗癌药的三环‑2‑氨基环烷醇衍生的磺酰胺
CN106458916A (zh) 2014-03-11 2017-02-22 西奈山伊坎医学院 受限制的三环磺酰胺
CN105330579B (zh) * 2014-08-08 2019-08-30 杭州雷索药业有限公司 依泽替米贝及其衍生物在治疗或预防癫痫中的应用
CN104356046B (zh) * 2014-11-02 2017-04-05 浙江医药高等专科学校 环烷基取代的环己烷羧酸酰胺类衍生物及其用途
CN104356048B (zh) * 2014-11-02 2016-08-24 浙江医药高等专科学校 环己烷羧酸酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
JP6955485B2 (ja) 2015-09-09 2021-10-27 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
JP6966425B2 (ja) 2015-09-09 2021-11-17 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイIcahn School of Medicine at Mt. Sinai 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
JP6987746B2 (ja) * 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
CN105343093A (zh) * 2015-12-14 2016-02-24 上海壹志医药科技有限公司 环丙沙星的药物用途
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
EP3490552B1 (en) * 2016-07-26 2022-11-23 University of Southern California Selective bromodomain inhibition of fungal bdf1
WO2018049027A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists
KR102055894B1 (ko) * 2016-11-15 2019-12-13 주식회사 엘지화학 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 복합제제
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
US11559537B2 (en) 2017-04-07 2023-01-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
KR101983298B1 (ko) * 2018-06-11 2019-05-29 연세대학교 산학협력단 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2019348194B2 (en) 2018-09-28 2025-04-03 Griffith University Agents and methods for modulating pathogen activity
WO2022003405A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP4308095A4 (en) 2021-03-15 2025-02-19 Maze Therapeutics, Inc. GLYCOGEN SYNTHASE 1 (GYS1) INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN113040090A (zh) * 2021-04-13 2021-06-29 南京医科大学 构建孤独症的动物模型的方法及相应应用
JP7055517B1 (ja) 2021-12-22 2022-04-18 株式会社ブンリ 分離装置

Family Cites Families (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297709A (en) * 1965-11-19 1967-01-10 American Home Prod Certain substituted tetrazole derivatives
DE3607194A1 (de) * 1986-03-05 1987-09-10 Merck Patent Gmbh Carbamoylphenothiazine
DE3633485A1 (de) 1986-10-02 1988-04-07 Bayer Ag Substituierte 2-pyri(mi)dyl-2'-pyridyl-(thio)-ether
FR2643371B1 (fr) 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5118811A (en) 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
IT1232350B (it) 1989-08-04 1992-01-28 Poli Ind Chimica Spa Nuovi ergolinici derivati dalla prolina e strutture correlate con attivita' dopaminergica.
WO1991018877A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
IL100428A0 (en) 1990-12-21 1992-09-06 Ciba Geigy Pyrimidinyl-and triazinyl-salicylamides,their preparation and their use as herbicides and plant growth regulants
JPH05155771A (ja) 1991-12-05 1993-06-22 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体を含有する後天性免疫不全症候群予防治療剤
DE4141399A1 (de) 1991-12-16 1993-06-17 Bayer Ag 4-(substituierte)amino-3-arylpyrrolinon-derivate
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
DE4206041A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5569662A (en) 1992-03-23 1996-10-29 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance P antagonists
US5254453A (en) * 1992-04-16 1993-10-19 Eastman Kodak Company Process for preparing narrow size distribution small tabular grains
CA2110500A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 Christoph Luthy Pyrimidinyl- and tetrazinyl compounds with herbicidal activity
EP0655053B1 (en) 1992-06-19 1997-09-03 James Black Foundation Limited Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
JP2655754B2 (ja) * 1992-07-01 1997-09-24 フアイザー・インコーポレイテツド コレシストキニンレセプター拮抗剤としてのベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピンの誘導体
DE4301105A1 (de) 1993-01-18 1994-07-21 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
DE4301106A1 (de) 1993-01-18 1994-07-21 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
AU691829B2 (en) 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2711992A1 (fr) 1993-11-03 1995-05-12 Lipha Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
JP4036470B2 (ja) * 1995-02-13 2008-01-23 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 除草剤および有害生物防除剤としての２−フェニル置換複素環式１，３−ケトエノール
JP3599403B2 (ja) 1995-02-24 2004-12-08 山之内製薬株式会社 ベンズアゼピン誘導体の新規製造法
US5795894A (en) 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
MX9708597A (es) 1995-05-09 1998-02-28 Bayer Ag Cetoenoles alquil-dihalogenofenil substituidos como pesticidas y herbicidas.
US5563014A (en) 1995-05-15 1996-10-08 Xerox Corporation Migration imaging members
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
HUT76640A (en) * 1995-08-17 1997-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Compounds of pharmaceutical activity cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
PT862562E (pt) 1995-09-13 2001-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos de benzoxazepina sua producao e utilizacao como agentes para reducao dos niveis de lipidos
US6057314A (en) * 1995-12-21 2000-05-02 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
JP4129993B2 (ja) 1996-01-16 2008-08-06 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
DE19613329A1 (de) * 1996-04-03 1997-10-09 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
WO1997048701A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Pfizer Inc. 4,1-benzoxazepines or 4,1-benzothiazepines and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1998001133A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
US5968929A (en) 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
PT946093E (pt) * 1996-12-19 2002-12-31 Isagro Spa Composicoes fungicidas baseadas em alaninato de (n-fenilacetil-n-2,6-xili)metilo
US6500885B1 (en) 1997-02-28 2002-12-31 Candescent Technologies Corporation Polycarbonate-containing liquid chemical formulation and methods for making and using polycarbonate film
US5914150A (en) * 1997-02-28 1999-06-22 Candescent Technologies Corporation Formation of polycarbonate film with apertures determined by etching charged-particle tracks
US6180698B1 (en) * 1997-02-28 2001-01-30 Candescent Technologies Corporation Polycarbonate-containing liquid chemical formulation and method for making polycarbonate film
US6319902B1 (en) 1997-08-22 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
WO1999014998A2 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Amgen Inc. Method for preventing and treating hearing loss using sensorineurotrophic compounds
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US6583170B1 (en) 1998-05-15 2003-06-24 Wyeth 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol and estrogen formulations
HUP0102935A3 (en) * 1998-06-03 2002-01-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres and pharmaceutical compositions containing them
CN100351230C (zh) 1998-06-03 2007-11-28 Gpinil控股公司 N－杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
HUP0102532A3 (en) * 1998-06-03 2002-06-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19826972A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE19959916A1 (de) * 1998-12-30 2000-07-20 Henkel Chile Sa Füllstoffhaltige Polymerdispersion, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EA200100972A1 (ru) 1999-03-15 2002-02-28 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Новые соединения и композиции как ингибиторы протеаз
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
BR0009650A (pt) 1999-04-09 2002-01-02 Meiji Seika Kaisha Composto, composição farmacêutica, processos para inibir a secreção de uma lipoproteìna contendo apolipoproteìna b, para inibir a biossìntese de triglicerìdeos e para prevenir ou tratar hiperlipidemia, doenças arterioscleróticas e pancreatite, e, uso do composto
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
GB2355457A (en) * 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US7064145B2 (en) 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
JP2003528135A (ja) 2000-03-31 2003-09-24 プロバイオドラッグ アーゲー 糖尿病のランゲルハンス島シグナリングの改善方法及びその防止方法
US20030073701A1 (en) 2001-03-31 2003-04-17 Thompson Lorin A. Succinoylamino heterocycles as inhibitors of a beta protein production
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
EP1278751A1 (en) * 2000-05-01 2003-01-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic fused pyridine and pyrimidine derivatives as crf receptor antagonists
DE10025464A1 (de) * 2000-05-23 2001-12-06 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE10029077A1 (de) 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EP1296674A2 (en) * 2000-07-06 2003-04-02 Wyeth Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
AR029539A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Combinaciones de estatinas y agentes estrogenicos
US6455568B2 (en) * 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
US6369051B1 (en) * 2000-07-06 2002-04-09 American Home Products Corporation Combinations of SSRI and estrogenic agents
US20020019373A1 (en) * 2000-07-06 2002-02-14 American Home Products Corporation Combinations of bisphosphonates and estrogenic agents
US20020028800A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 American Home Products Corporation Combination therapy for prosthesis-related bone degeneration
US20020028792A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 American Home Products Corporation Combinations of bisphosphonates, estrogens and estrogenic agents
AU2001271706A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Products Corporation Use of substituted indole compounds for treating breast disorders
WO2002003988A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
US20020025952A1 (en) * 2000-07-06 2002-02-28 American Home Products Corporation Combinations of statins, estrogens and estrogenic agents
US6509332B2 (en) * 2000-07-06 2003-01-21 Wyeth Methods of treating excessive intraocular pressure
AU2001266347A1 (en) 2000-07-11 2002-01-21 Shionogi And Co., Ltd. Enteric preparations containing physiologically active peptides
AU2001277754B2 (en) 2000-08-10 2005-09-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6559163B2 (en) * 2000-08-16 2003-05-06 Neurogen Corporation 2,4-substituted quinoline derivatives
CA2424600C (en) 2000-10-06 2008-12-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
US6518299B1 (en) * 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
WO2002053170A2 (de) 2001-01-02 2002-07-11 Institut Für Medizintechnologie Magdeburg Gmbh (Imtm) Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
BR0206831A (pt) * 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
SI1953162T1 (sl) 2001-02-24 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
EP1363898A4 (en) 2001-03-02 2004-12-08 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS SUITABLE AS MODULATORS OF MELANOCORTIN RECEPTORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US20030069169A1 (en) * 2001-03-02 2003-04-10 Macor John E. Co-administration of melanocortin receptor agonist and phosphodiesterase inhibitor for treatment of cyclic-AMP associated disorders
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030032625A1 (en) * 2001-03-29 2003-02-13 Topo Target Aps Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase II catalytic inhibitors
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
DK1385856T3 (da) * 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002096420A2 (en) 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
FR2825717B1 (fr) 2001-06-08 2005-02-18 Rhodia Chimie Sa Preparation stereoselective de l-acides amines cycliques
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
JP3909056B2 (ja) 2001-06-27 2007-04-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
ATE380175T1 (de) 2001-06-27 2007-12-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
FI20011466A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
JP2005504766A (ja) 2001-08-16 2005-02-17 プロバイオドラッグ アーゲー プロリンエンドペプチダーゼ阻害剤の、細胞内シグナルカスケード依存性イノシトール（１，４，５）トリホスフェート濃度調節への使用。
JP4337138B2 (ja) 2001-08-31 2009-09-30 味の素株式会社 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
TWI246510B (en) 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
JP2005507261A (ja) 2001-10-31 2005-03-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｃｆ１遺伝子における多型に基づく糖尿病および関連状態の治療方法
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030114389A1 (en) 2001-11-13 2003-06-19 Webb Randy Lee Combination of organic compounds
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
PL370799A1 (en) * 2001-12-03 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0129988D0 (en) 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
AU2002358770A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Axxima Pharmaceuticals Ag Human cellular enzymes as targets against hepatitis c virus infections
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
AU2003218969A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
ATE349435T1 (de) 2002-02-28 2007-01-15 Prosidion Ltd Dpiv-inhibitoren auf glutaminbasis
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE10211555A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
PE20040291A1 (es) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
JPWO2003091211A1 (ja) 2002-03-28 2005-09-02 住友製薬株式会社 新規ヘテロアリール化合物
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
AU2003214534B2 (en) 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2003095425A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN100402026C (zh) 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
AU2003239919A1 (en) 2002-06-03 2003-12-19 Activbiotics, Inc. Intravenous rifalazil formulation and methods of use thereof
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
WO2004004661A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
GB0217780D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217786D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1539748A1 (en) 2002-07-31 2005-06-15 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
PL374664A1 (en) 2002-08-29 2005-10-31 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
US20050176622A1 (en) 2002-09-18 2005-08-11 Kerstin Kuhn-Wache Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DPIV)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
CA2506954A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Prominence Networks, Inc. End-to-end qos internet protocol
JP4413863B2 (ja) 2002-11-07 2010-02-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1422293A1 (en) 2002-11-25 2004-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystal structure of dipeptidyl peptidase IV
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006510630A (ja) 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
CN100348189C (zh) 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
US20040121994A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 Anderson Steven N. Novel amides that activate soluble guanylate cyclase
US20040192680A1 (en) 2002-12-20 2004-09-30 Anderson Steven N. Novel amides that activate soluble guanylate cyclase
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
AU2004207731B2 (en) 2003-01-31 2009-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076433A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10309005A1 (de) 2003-03-01 2004-09-09 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Dipetidyl Peptidase (DPPIV) und Neurale Endopeptidase (NEP) inhibieren
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
AR044019A1 (es) 2003-04-16 2005-08-24 Novartis Ag Proceso para la preparacion de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas
US20050014747A1 (en) * 2003-04-18 2005-01-20 Emily Reinhard Dihydrothiazine prodrugs of thiazolium agents
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20060009902A (ko) * 2003-05-05 2006-02-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
CA2524397A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
AU2004238719A1 (en) 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanofluoropyrrolidine derivative
WO2004110436A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7235662B2 (en) 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05013904A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
DE10330842A1 (de) 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
AU2004259741A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
JP2005047853A (ja) 2003-07-29 2005-02-24 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ環化合物の製造方法
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE10337074A1 (de) * 2003-08-12 2005-03-17 Keyneurotek Ag Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen
AU2004265182A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of cis-4-fluoro-L-proline derivatives
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2534634A1 (en) 2003-10-06 2005-04-14 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
US20050153885A1 (en) 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
EP2264030A1 (en) * 2003-10-17 2010-12-22 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20070123470A1 (en) 2003-10-24 2007-05-31 Wladimir Hogenhuis Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue
RU2006118801A (ru) 2003-10-31 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Композиции и лекарственные формы для усиления всасывания габапентина и прегабалина
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20050171112A1 (en) 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CA2541212A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Wallace T. Ashton Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2005139107A (ja) 2003-11-05 2005-06-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
US20070149451A1 (en) 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
CA2546142A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
EP1693327A1 (en) 2003-12-12 2006-08-23 Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. Folder for rotary press
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
JP5122144B2 (ja) 2004-01-20 2013-01-16 ノバルティス アーゲー 直接圧縮製剤および方法
WO2005073186A1 (ja) 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005075436A2 (en) 2004-02-05 2005-08-18 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE537141T1 (de) 2004-02-05 2011-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
AU2005212073B2 (en) 2004-02-18 2010-07-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amide derivatives
KR20060124712A (ko) 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
KR100844593B1 (ko) * 2004-03-09 2008-07-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 화합물
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.

Also Published As

Publication number Publication date
US20060270701A1 (en) 2006-11-30
JP4568361B2 (ja) 2010-10-27
AU2006239929B2 (en) 2011-11-03
KR20080000665A (ko) 2008-01-02
WO2006116157A3 (en) 2007-04-19
CR9462A (es) 2008-04-16
NO20075973L (no) 2008-01-21
EP1888562B1 (en) 2014-06-18
JP5198494B2 (ja) 2013-05-15
ZA200708179B (en) 2009-12-30
JP2008538574A (ja) 2008-10-30
MX2007011453A (es) 2008-02-12
US8076330B2 (en) 2011-12-13
AU2010201511A1 (en) 2010-05-06
AP2007004234A0 (en) 2007-12-31
AU2010201511B2 (en) 2012-02-16
TNSN07244A1 (en) 2008-11-21
US20100009961A1 (en) 2010-01-14
US20110112051A1 (en) 2011-05-12
AU2006239929A1 (en) 2006-11-02
CN101277949A (zh) 2008-10-01
EA200702208A1 (ru) 2008-04-28
JP2010150273A (ja) 2010-07-08
CA2599419A1 (en) 2006-11-02
IL186607A0 (en) 2008-01-20
EP1888562A2 (en) 2008-02-20
MA29387B1 (fr) 2008-04-01
US7553861B2 (en) 2009-06-30
BRPI0608469A2 (pt) 2010-01-05
WO2006116157A2 (en) 2006-11-02
WO2006116157A9 (en) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1888562B1 (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
ES2984394T3 (es) Compuestos mono y espirocíclicos que contienen ciclobutano y azetidina como inhibidores de la integrina alfa v
ES2291966T3 (es) Inhibidores de dpp-iv.
AU2016366310B2 (en) Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
ES2296979T3 (es) Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
JP6302912B2 (ja) ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｂ］ジアゼピン及びがんの治療におけるその使用
ES2372332T3 (es) N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico.
IL275058B1 (en) Sulphonyl urea derivatives as nlrp3 inflammasome modulators
ES2392122T3 (es) N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas y uso terapéutico de las mismas
CN101878199B (zh) 用于治疗例如高血脂或动脉硬化疾病的作为cetp抑制剂的1，2-二取代的-4-苄基氨基-吡咯烷衍生物
BR112013026466A2 (pt) derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso
ES2441221T3 (es) Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinonas sustituidas usadas como moduladores de H3
BRPI0709961A2 (pt) compostos orgánicos
CN101184755A (zh) 肽拟似化合物及生物活性衍生物的制备
CN110143925B (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
AU2021201006A1 (en) N-methyl-D-aspartate receptor modulators and methods of making and using same
RU2625796C2 (ru) Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы
JP2025528766A (ja) Ｈｅｒ２を調節するための化合物および方法
TW201038562A (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
HK1125104A (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
HK1254323A1 (zh) 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
AU2003261487A1 (en) DPP-IV inhibitor