BRPI0710083A2 - entidade quìmica benzoimidazol-2-il pirimidina e pirazina, composição farmacêutica e uso destas - Google Patents

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Abstract

<B>ENTIDADE QUìMICA BENZOIMIDAZOL-2-IL PIRIMIDINA E PIRAZINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DESTAS<D>A presente invenção refere-se a benzoimidazol-2-iI pirimidinas e pirazinas, a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas pela atividade do receptor H4, incluindo alergia, asma, doenças auto-imunes, e prurido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZOIMI-DAZOL-2-IL PIRIMIDINAS E PIRAZINAS COMO MODULADORES DORECEPTOR H4 DE HISTAMINA".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a certas benzoimidazol-2-il pirimi-dinas e pirazinas, a composições farmacêuticas que as contêm, e a métodosde uso das mesmas para o tratamento de estados, distúrbios, e condiçõesde doença mediados por atividade de receptor H4 de histamina.
Antecedentes da Invenção
O receptor H4 de histamina (H4R) é o receptor mais recentemen-te identificado para histamina (para revisões, ver: Fung-Leung, W.-P., et al.,Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al.,Trends Pharmacol. Sei. 2005, 26(9), 462-469). O receptor é encontrado namedula óssea e baço e é expresso em eosinófilos, basófilos, mastócitos (Liu,C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Phar-macol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharma-col. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Derma-tol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277), células T CD8+ (Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002,303(1), 300-307), células dendríticas, e células sinoviais humanas de pacien-tes com artrite réumatóide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Buli. 2005, 28(10),2016-2018). Entretanto, expressão em neutrófilos e monócitos é menos bemdefinida (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). Expressãode receptores é pelo menos em parte controlada por vários estímulos infla-matórios (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2),301-309; Morse, et al., 2001), suportando assim que a ativação do receptorH4 influencia respostas inflamatórias. Por causa de sua expressão preferen-cial em células imunocompetentes, o receptor de H4 é relacionado de pertocom as funções regulatórias de histamina durante a resposta imune.
Uma atividade biológica de histamina no contexto da imunologiae doenças auto-imunes é relacionada de perto com a resposta alérgica eseus efeitos deletérios, como inflamação. Eventos que elicitam a respostainflamatória incluem estimulação física (incluindo trauma), estimulação quí-mica, infecção, e invasão por um corpo estranho. A resposta inflamatória écaracterizada por dor, temperatura aumentada, vermelhidão, inchaço, funçãoreduzida, ou uma combinação dos mesmos.
Desgranulação de mastócitos (exocitose) libera histamina e levaa uma resposta inflamatória que pode ser inicialmente caracterizada por umareação de inchaço e vermelhidão modulada por histamina. Uma grande vari-edade de estímulos imunológicos (por exemplo, alérgenos ou anticorpos) enão-imunológicos (por exemplo, químicos) podem causar a ativação, recru-tamento, e desgranulação de mastócitos. Ativação de mastócitos inicia res-postas inflamatórias alérgicas, que, por sua vez causam o recrutamento deoutras células efetoras que contribuem adicionalmente para a resposta in-flamatória. Foi verificado que histamina induz quimiotaxia de mastócitos derato (Hofstra, et al., 2003). Quimiotaxia não ocorre usando mastócitos deri-vados de receptores H4 de camundongos knockout. Além disso, a respostaé bloqueada por um antagonista específico de H4, mas não por antagonistasde receptores Hi, H2 ou H3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). A migração in vivo de mastó-citos para histamina também foi investigada e mostrada ser dependente doreceptor de H4 (Thurmond, et al., 2004). A migração de mastócitos pode de-sempenhar um papel em rinite alérgica e alergia onde são verificados au-mentos no número de mastócitos (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis.1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6),1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5),1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). A-lém disso, sabe-se que em resposta a alérgenos há uma redistribuição demastócitos pelo revestimento epitelial da mucosa nasal (Fokkens, W.J., etal., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. O-tol. 1996, 110, 929-933). Estes resultados mostram que a resposta quimiotá-tica de mastócitos é mediada pelo receptor H4 de histaminas.
Foi mostrado que eosinófilos podem quimiotaxiar rumo à hista-mina (O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Linget al., 2004). Usando Iigantes seletivos de H4, foi mostrado que quimiotaxiade eosinófilos induzida por histamina é mediada através do receptor H4(Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). Expressão na superfície das célu-las de moléculas de adesão CD11b/CD18 (LFA-1) e CD54 (ICAM-1) em eo-sinófilos aumenta após tratamento com histamina (Ling, et al., 2004). Esteaumento é bloqueado por antagonistas de receptor H4 mas não por antago-nistas de receptores H1, H2, ou H3.
O H4R também desempenha um papel em células dendríticas ecélulas T. Em células dendríticas humanas derivadas de monócitos, estimu-lação de H4R suprime a produção de IL-12p70 e controla a quimiotaxia me-diada por histamina (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Um papel para o receptor de H4 em células T CD8+ também foi repor-tado. Gantner, et al., (2002) mostrou que tanto o receptor H4 quanto o H2controlam liberação de IL-16 induzida por histamina das células T CD8+. IL-16 é encontrado no fluido broncoalveolar de asmáticos desafiados por alér-genos ou histaminas (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998,101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000,162(1), 105-111) e é considerado importante na migração de células CD4+.A atividade do receptor nestes tipos de células indica um papel importante-em respostas-adaptativas imunes como aquelas ativas em doenças auto-imunes.
Antagonistas de receptor H4 in vivo foram capazes de bloquearneutrófilos em modelos de peritonite ou pleurisia induzidos por zimozano(Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078;Thurmond, et al., 2004). Além disso, antagonistas de receptor H4 possuematividade em um modelo largamente usado e bem caracterizado de colite(Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Estes resul-tados apoiam a conclusão de que antagonistas de receptor H4 possuem acapacidade de serem antiinflamatórios in vivo.
Outro papel fisiológico de histamina é como mediador de irrita-ção e antagonistas de receptor H1 não são completamente eficazes na clíni-ca. Recentemente, o receptor H4 foi também implicado em coceiras induzi-das por histamina em ratos (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2),374-380). Os efeitos de histamina puderam ser bloqueados por antagonistasde H4. Estes resultados apoiam a hipótese de que o receptor H4 está envol-vido em coceira induzida por histamina e que os antagonistas de receptor H4terão assim efeitos positivos no tratamento de pruridos.
Modulação de receptores H4 controla a liberação de mediadoresinflamatórios e inibe recrutamento de leucócitos, proporcionando assim acapacidade de evitar e/ou tratar doenças e condições mediadas por H4, in-cluindo os efeitos deletérios de respostas alérgicas como inflamação. Com-postos de acordo com a presente invenção possuem propriedades de modu-lação de receptor H4. Compostos de acordo com a presente invenção pos-suem propriedades de inibição de recrutamento de leucócitos. Compostosde acordo com a presente invenção possuem propriedades antiinflamatórias.
Exemplos de manuais a cerca do assunto Inflamação incluem:
1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principies and ClinicaiCorrelates, 3ê ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvr-tinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principies of Di-seases (Textbook for Medicai Students); Academic Press: New York, 1995;3) Cecil; et al. Textbook OfMedicine, 18ã ed.; W.B. Saunders Co., 1988; e 4)Stedman1S Medicai Dictionary.
Material de base e revisão a cerca de inflamação e condiçõesrelacionadas à inflamação pode ser encontrado em artigos como a seguir:Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002,420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002,420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884;Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med.2002, 8(11), 1211-1217.
Assim, moduladores de receptor H4 de moléculas pequenas dehistamina de acordo com esta invenção controlam a liberação de mediado-res inflamatórios e inibem recrutamento de leucócitos, e podem ser úteis notratamento de inflamação de várias etiologias incluindo as seguintes condi-ções e doenças: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbiosdermatológicos, doença auto-imune, distúrbios linfáticos, prurido, e distúrbiosde imunodeficiência. Doenças, distúrbios e condições médicas que são me-diados por atividade de receptor H4 de histamina incluem aqueles aqui refe-renciados.
2-Arilbenzimidazóis foram descritos como moduladores de re-ceptores H4 de histamina; ver, por exemplo, U.S. Pat. Appl. Publ.2005/0070550A1. Entretanto, ainda permanece uma necessidade para mo-duladores potentes de receptores H4 de histamina com propriedades farma-cêuticas desejáveis.
Sumário da invenção
Foi agora verificado que certas benzoimidazol-2-il pirimidinas epirazinas possuem atividade moduladora de receptor H4 de histamina.
Em um aspecto geral, a invenção refere-se a compostos da se-guinte Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
cada um de R1-4 é, independentemente H, C1-4 alquila, C2-4 al-quenila, C2-4 alquinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -OC1-4 alquila,-SC1-4 alquila, -S(O)C1-4 alquila, -SO2C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -C(O) feni-la, -C(O)NR^aR^b, -CO2C1-4alquila, -CO2H, -C(O)NR^aR^b, ou - NR^aR^b
em que Ra e Rb são cada um, independentemente, H, C1-4 alqui-la, ou C3-7 cicloalquila; um de X1 e X2 é N e o outro é C-R^c;em que Rc é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila,
propila, isopropila, -CF3, ciclopropila ou ciclobutila;
n é 1 ou 2;
Z é N, CH, ou C(C1-4 alquila);R6 é Η, C1-6 alquila ou cicloalquila monocíclica;
R8 é H ou C^4 alquila;
R9 e R10 são cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila; e
R11 é H ou C1-4 alquila;
Esta invenção também se refere a quaisquer dos seguintes i-tens: sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e me-tabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I).
Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) é um com-posto selecionado nas seguintes espécies descritas ou exemplificadas nadescrição detalhada abaixo.
Em um aspecto geral adicional, a invenção refere-se a composi-ções farmacêuticas cada uma incluindo: (a) uma quantidade efetiva de pelomenos um agente selecionado entre compostos de Fórmula (I) e sais farma-ceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e me-tabolitos farmaceuticamente ativos dos mesmos; e (b) um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
Em outro aspecto geral, a invenção refere-se a um método detratar um indivíduo que sofre de ou é diagnosticado com uma doença, dis-túrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor H4 de histami-na, compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade desse trata-mento-uma-quantidade efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável, ou metabolito farmaceuticamente ativo desse composto. Em certasmodalidades preferidas do método da invenção, a doença, o distúrbio, ou acondição médica é inflamação. Inflamação aqui refere-se à resposta que sedesenvolve como conseqüência da liberação de histamina, que, por sua vezé causada por pelo menos um estímulo. Exemplos desses estímulos sãoestímulos imunológicos e estímulos não-imunológicos.
Em outro aspecto geral, a invenção refere-se a um método paramodular a atividade do receptor H4 de histamina, compreendendo expor oreceptor H4 de histamina a uma quantidade eficaz de pelo menos um com-posto de Fórmula (I) e um sal do mesmo.
Modalidades, características e vantagens adicionais da invençãoficarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prá-tica da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção pode ser mais totalmente apreciada por referência àseguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplosconclusivos. Com o intuito de ser breve, as descrições das publicações, in-cluindo patentes, citadas neste relatório são aqui incorporadas por referên-cia.
Neste contexto, os termos "incluindo", "contendo" e "compreen-dendo" são usados aqui em seu sentido aberto, não-limitativo.
O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de gru-pos alquila incluem metila (Me, que também pode ser estruturalmente indi-cada pelo símbolo "/"), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila (tBu), pentila, isopentila, t-pentila, hexila, isoexila, e grupos queà luz da habilidade comum na técnica e os ensinamentos aqui fornecidosseriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquenila de cadeia re-ta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. (A dupla li-gação do grupo alquenila é formada por dois átomos de carbono hibridiza-dos sp2). Grupos alquenila ilustrativos incluem prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metilprop-2-enila, hex-2-enila, e grupos que à luz da habilidadecomum na técnica e ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados e-quivalentes a qualquer um dos exemplos acima.
O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo monocíclico, po-licíclico fundido, ou espiro policíclico saturado ou parcialmente saturado ten-do de 3 a 12 átomos no anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de gruposcicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções apropria-damente ligadas:<formula>formula see original document page 9</formula>
Um grupo "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anelmonocíclica ou fundida, em ponte ou espiro policíclica que seja saturada ouparcialmente saturada e tenha de 3 a 12 átomos de anel por estrutura deanel selecionados entre átomos de carbono e até três heteroátomos selecio-nados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. A estrutura de anel pode opcio-nalmente conter até dois grupos oxo nos componentes carbono ou enxofredo anel. Entidades ilustrativas, na forma de porções apropriadamente liga-das incluem:
<formula>formula see original document page 9</formula>
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático mono-cíclicô, bicíclico fundido ou policíclico fundido (estrutura de anel tendo átomosde anel selecionados entre átomos de carbono e até quatro heteroátomos se-lecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos noanel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem asseguintes entidades na forma de porções apropriadamente ligadas:<formula>formula see original document page 10</formula>
Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de gru-pos heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila listados ou ilustrados acimanão são exaustivos e que espécies adicionais dentro do escopo destes ter-mos definidos podem também ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo.
O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especifi-cada porta um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" significa queo grupo especificado não porta nenhum substituinte. O termo "opcionalmen-te substituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substi-tuído com um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado pa-ra descrever um sistema estrutural, entende-se que a substituição ocorre emqualquer posição permitida por valência no sistema.
Qualquer fórmula fornecida aqui pretende representar compos-tos tendo estruturas indicadas pela fórmula estrutural bem como certas vari-ações ou formas. Em particular, compostos de qualquer forma aqui forneci-dos podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes for-mas enantioméricas. Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos doscompostos de fórmula geral, e suas misturas, são considerados dentro doescopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui fornecida pretende repre-sentar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais for-mas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e suas mistu-ras.Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros ge-ométricos (isto é, isômeros eis e trans), como tautômeros, ou como atropi-sômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula aqui fornecida pretende repre-sentar hidratos, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e suas misturas.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex-pressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo"cerca de". É entendido que seja o termo "cerca de" usado explicitamente ounão, qualquer quantidade aqui fornecida significa o valor real dado e significatambém a aproximação que seria razoavelmente inferida para o dado valorfornecido com base na habilidade comum na técnica, incluindo equivalentese aproximações devido às condições experimentais ou de medição para o talvalor fornecido. Sempre que um rendimento é fornecido como percentagem,esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendi-mento é fornecido com relação ao montante máximo da mesma entidadeque poderia ser obtido nas condições estequiométricas particulares. Concen-trações que são fornecidas como percentagens referem-se a razões emmassa, a não ser que indicado o contrário.
Referência a uma entidade química representa aqui uma refe-rência a qualquer item entre: (a) a forma realmente citada de tal entidadequímica, e (b) quaisquer das formas de tal entidade química no meio em queo composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, refe-rência aqui a um composto como R-COOH abrange referência a qualqueritem entre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol), e R-COO"(Sol). Neste e-xemplo, R-COOH(s) refere-se ao composto sólido, como poderia ser, por e-xemplo em um comprimido ou alguma outra composição ou preparação far-macêutica; R-COOH(sol) refere-se à forma não-dissociada do composto emum solvente; e R-COO"(sol) refere-se à forma dissociada do composto em umsolvente, como a forma dissociada jto composto em um ambiente aquoso,se essa forma dissociada derivar de R-COOH, de um sal do mesmo, ou dequalquer outra entidade que produz R-COO" quando da dissociação no meioque está sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão como "ex-por uma entidade ao composto de fórmula R-COOH" refere-se à exposiçãodessa entidade à forma, ou formas, do composto R-COOH que existe, ouexistem, no meio em que tal exposição ocorre. Neste aspecto, se essa enti-dade se encontra, por exemplo, em um ambiente aquoso, é entendido que ocomposto R-COOH se encontra nesse mesmo meio, e portanto a entidadeestá sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO"(aq), onde osubscrito "(aq)" representa "aquoso" de acordo com seu significado conven-cional em química e bioquímica. Um grupo funcional ácido carboxílico foiescolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não pretende ser,no entanto, uma limitação mas é meramente uma ilustração. É entendidoque exemplos análogos podem ser fornecidos em termos de outros gruposfuncionais, incluindo mas não se limitando à hidroxila, a membros de nitro-gênio, como aqueles em aminas, e a qualquer outro grupo que interaja ou setransforme de acordo com maneiras conhecidas no meio que contém ocomposto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitama, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidrólise, sol-vatação, incluindo hidratação, protonação, e desprotonação. Em outro e-xemplo, um composto zwitteriônico é abrangido aqui por referência a umcomposto que é conhecido por formar zwitteríons, mesmo que ele não sejaexplicitamente nomeado em sua forma zwitteriônica. Termos como zwitterí-on, zwitteríons, e seus sinônimos composto(s) zwitteriônicos são nomes-padrão endossados pela IUPAC que são bem conhecidos e parte de conjun-tos-padrão de nomes científicos definidos. Neste aspecto, ao nome zwitterí-on é atribuído a identificação de nome CHEBI:27369 pelo dicionário de enti-dades moleculares Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI). (Ver, porexemplo sua versão on Iine em http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Comogeralmente bem conhecido, um zwitteríon ou composto zwitteriônico é umcomposto neutro que tem cargas unitárias formais de sinal oposto. Algumasvezes estes compostos são referidos pelo termo "sais internos". Outras fon-tes se referem a estes compostos como "íons dipolares", embora o últimotermo seja considerado por ainda outras fontes como uma denominação er-rada. Como um exemplo específico, ácido aminoetanóico (o aminoácido gli-cina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (neste casoem meio neutro) na forma do zwitteríon "fH3NCH2COO". Zwitteríons, compos-tos zwitteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidose bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção,como seria em qualquer caso apreciado pelos versados na técnica. Pelo fatode não haver necessidade de nomear toda e qualquer modalidade que seriareconhecida pelos versados da técnica, estruturas dos compostos zwitteriô-nicos que estão associadas aos compostos desta invenção não são explici-tamente fornecidas aqui. Elas fazem parte, no entanto, das modalidadesdesta invenção. Exemplos adicionais são fornecidos aqui por causa destasinterações e transformações em um meio dado são conhecidos por qualquerum versado na técnica.
Qualquer fórmula aqui fornecida pretende também representarformas não-rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotuladospossuem estruturas indicadas pelas fórmulas aqui fornecidas exceto pelofato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo umamassa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótoposque podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótoposde hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, co-mo 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125l, respecti-vãmente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudosmetabólicos (preferívelmente com 14C), estudos de cinética de reação (com,por exemplo 2H ou 3H)rtécnicas de detecção-ou-imageamento [como tomo-grafia de emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada deemissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fárma-cos ou substrato tecidual, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em par-ticular, um composto rotulado com 18F ou 11C pode ser particularmente pre-ferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, substituição com isóto-pos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode permitir certas vantagensterapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo,meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Compos-tos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-fármacos dos mesmospodem ser preparados, de maneira geral, realizando procedimentos divulga-dos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substi-tuindo um reagente não isotopicamente rotulado por um reagente isotopica-mente rotulado prontamente disponível.
Quando se referindo a qualquer fórmula aqui fornecida, a sele-ção de uma porção particular de uma lista de espécies possíveis para umavariável especificada não pretende definir a mesma escolha das espéciespara a variável que aparece em outro lugar. Em outras palavras, quandouma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir deuma lista especificada é independente da escolha das espécies para amesma variável em outro lugar da fórmula, a não ser que indicado o contrário.
Como um primeiro exemplo da terminologia de substituinte, se osubstituinte S1eXempioé um de Si e S2, e o substituinte S2exempio é um de S3 eS4, então essas atribuições se referem a modalidades desta invenção forne-cidas de acordo com as escolhas S1exempioé Si e S2exemplo é S3; S1exempioé S1e S exemplo é S4I S exemplo é S2 e S exemplo é S3; S1 exemplo é S2 e S2 exemplo e S4; eequivalentes de cada uma dessas escolhas. A terminologia mais cur-ta"S1exemPio é um entre Si e S2, e S2exemPio é um entre S3 e S4" é, assim, usa-da aqui para fins de brevidade, mas não com o fim de limitação. O primeiroexemplo acima da terminologia de substituinte, que é descrita em termosgerais, pretende ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
A convenção acima aqui-fornecida para substituintes se estende, quandoaplicável, a componentes como R1'11, X1, X2, e n, e qualquer outro símbologenérico de substituinte aqui usado.
Além disso, quando mais de uma atribuição é fornecida paraqualquer membro ou substituinte, modalidades desta invenção compreen-dem os vários grupos que podem ser feitos a partir das atribuições listadas,tomadas independentemente, e equivalentes das mesmas. Como um se-gundo exemplo da terminologia de substituinte, se é aqui descrito que osubstituinte SexemPio é um entre S1, S2, e S3, esta lista se refere a modalida-des desta invenção para as quais Sexempio é S1; Sexempio é S2; Sexempio é S3;Sexempio é um entre Si e S2; SeXemplo é um entre Si e S3; SeXempio é um entre S2e S3; Sexemplo é um entre S1, S2 e S3; e Sexempio é qualquer equivalente de ca-da uma destas escolhas. A terminologia mais curta "SeXempio é um entre S1,S2, e S3" é assim usada aqui para fins de brevidade, mas não como limita-ção. O segundo exemplo acima da terminologia de substituinte, que é descri-ta em termos gerais, pretende ilustrar as várias atribuições de substituinteaqui descritas. A convenção acima aqui fornecida para substituintes se es-tende, quando aplicável, a membros como R1"11, X1, X2, e n, e qualquer outrosímbolo de substituinte genérico aqui usado.
A nomenclatura "Cj.j" com j > i, quando aplicada aqui a umaclasse de substituintes, pretende se referir a modalidades desta invençãopara as quais cada um e todos os números de membros carbono, de i a jincluindo i e j, é independentemente realizado. Como exemplo, o termo Ci-3refere-se independentemente a modalidades que possuem um membro car-bono (C1), modalidades que possuem dois membros carbono (C2), e modali-dades que possuem três membros carbono (C3).
O termo Cn-malquila refere-se a uma cadeia alifática, seja de ca-deia reta ou ramificada, com um número total N de componentes carbono nacadeia que satisfaz a n ≤ N ≤ m, com m > n.
Qualquer substituinte aqui referido pretende abranger as váriaspossibilidades de ligação quando mais de uma dessas possibilidades é per-mitida. Por exemplo, referência ao dissubstituinte -A-B-, onde A ≠ Β, refere-se aqui ao dissubstituinte-com-A ligado-a um primeiro membro substituído eB ligado a um segundo membro substituído, e também se refere ao dissubs-tituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiromembro substituído.
De acordo com as considerações interpretativas acima com re-lação a atribuições e à nomenclatura, é entendido que referência explícita_ aqui a um conjunto implica, onde quimicamente significativo e a não ser queindicado o contrário, referência independente a modalidades desse conjunto,e referência a cada uma e a todas as modalidades possíveis de subconjun-tos do conjunto explicitamente referido.
Em algumas modalidades de Fórmula (I), cada uma de R1"4 é
Vaindependentemente Η, metila, t-butila, metóxi, -CF3, -CN1 fluoro, cloro, meto-xicarbonila, ou benzoíla.
Em algumas modalidades, X2 é N. Em outras modalidades X1 éN.
Em algumas modalidades, Rc é H, metila, etila, CF3, ciclopropila,ou ciclobutila. Em outras modalidades, Rc é H ou metila.
Em algumas modalidades, η é 1.
Em algumas modalidades, Z é N ou CH. Em outras modalida-des, Z é CH.
Em algumas modalidades, R6 é H, metila, etila, propila, isopropi-la, ciclopropila, ou ciclobutila. Em outras modalidades, R6 é H ou metila.
Em algumas modalidades, R8 é H.
Em algumas modalidades, R9 e R10 são cada um independen-temente H ou metila. Em outras modalidades, R9 e R10 são ambos H.
Em algumas modalidades, R11 é H ou metila. Em outras modali-dades, R11 é metila.
A invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos representados pela Fórmula (I), preferivelmente daquelesdescritos acima e dos compostos específicos aqui exemplificados.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um salde ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I) queseja-não-tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra forma-biologicamenteadequado para administração ao indivíduo. Ver, geralmente, S.M. Berge, etal., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e HandbookofPharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth,Eds., WiIey-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamen-te aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequa-dos para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação ouresposta alérgica indevida. Um composto de Fórmula (I) pode possuir umgrupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos ostipos de grupos funcionais, e assim reagir com várias bases inorgânicas ouorgânicas, e ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceu-ticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluemsulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidroge-no-fosfatos, diidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brome-tos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia-tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos,succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos,hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitroben-zoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossul-fonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propanossulfona-tos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, osal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquermétodo adequado na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com umácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e similares, oucom um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiô-nico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácidohidroximaléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumá-rico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido sali-cílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido piranosidílico, como-ácido glucurônico-ou ácido galacturônicor um-alfa-hidroxiácidor como ácidomandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido as-pártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzóico, ácido2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico,como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfôni-co, ácido etanossulfônico, qualquer mistura de ácidos compatíveis como osfornecidos aqui como exemplos, e qualquer outro ácido e mistura dos mes-mos que são vistos como equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do ní-vel comum de habilidade nesta tecnologia.
Se o composto de Fórmula (I) for um ácido, como ácido carboxí-lico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode serpreparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácidolivre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, se-cundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal al-calino terroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas forneci-das como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura das mesmas quesão consideradas como equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do nívelcomum de habilidade nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais ade-quados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina earginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias,e terciárias, e aminas cíclicas, como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina,morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potás-sio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
A invenção também se refere a métodos de tratamento empre-gando pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fór-mula (I). O termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto pro-jetado que, após administração a um indivíduo, fornece o composto in vivovia um processo químico ou fisiológico como solvólise ou clivagem enzimáti-ca, ou em condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser leva-do a um pH fisiológico é convertido ao composto de Fórmula (I)). Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que não é tóxico,biologicamente intolerável, ou de outra forma biologicamente inadequado-para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos-para a seleção epreparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por e-xemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de pró-fármacos incluem compostos tendo um resí-duo aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo,dois, três ou quatro) resíduos aminoácidos, covalentemente ligados atravésde uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou carboxílico livrede um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos aminoácidos incluemos vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por trêssímbolos literais, bem como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode-mosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico,citrulina homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona.
Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por e-xemplo, derivando grupos carboxílicos livres de estruturas de Fórmula (I)como amidas ou ésteres de alquila. Exemplos de amidas incluem aquelasderivadas de amônia, C-|.6alquil aminas primárias e di(Ci-6alquil) aminas se-cundárias. Aminas secundárias incluem porções de anel heterocicloalquilaou heteroarila de 5- ou 6-membros. Exemplos de amidas incluem aquelasque são derivadas de amônia, Ci-3alquil aminas primárias, e di(Ci-2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem Ci-7alquila, C5-ycicloalquila, fenila, e fenil(Ci-6alquil) ésteres. Ésteres preferidos incluem és-teres de metila. Pró-fármacos podem também ser preparados derivando gru-pos hidróxi livres usando grupos que incluem hemissuccinatos, ésteres fos-fato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, seguindo procedi-mentos como os delineados em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. De-rivados de carbamato de grupos hidróxi e amino podem também fornecerpró-fármacos. Derivados de carbonato, ésteres sulfonato, e ésteres sulfatode grupos hidróxi podem também fornecer pró-fármacos. Derivatização degrupos hidróxi como (acilóxi)metil e (acilóxi)etil éteres, em que o grupo acilapode ser um éster alquila, opcionalmente substituído com uma ou mais fun-cionalidades éter, amina, ou ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é uméster de aminoácido como descrito acima, é também útil para fornecer pró-fármacos. Pró-fármacos-deste tipo podem ser preparados-como descrito emJ. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também ser derivatizadascomo amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções pró-fármaco podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina, eácido carboxílico.
Metabolitos farmaceuticamente ativos podem também ser usa-dos nos métodos da invenção. Um "metabolito farmaceuticamente ativo"significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo deum composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo. Pró-fármacos e metabolitosativos de um composto podem ser determinados usando técnicas rotineirasconhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini, et al., J.Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan1 et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7),765-767; Bagshawe1 Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor1 Adv. DrugRes. 1984, 13, 224-331; Bundgaard1 Design of Prodrugs (Elsevier Press11985); e Larsen1 Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Deve-lopment (Krogsgaard-Larsen1 et al., eds., Harwood Academic Publishers11991).
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabolitos farma-ceuticamente aceitáveis (coletivamente, "agentes") da presente invençãosão úteis como moduladores de receptor H4 de histamina nos métodos dainvenção. Os agentes podem ser usados nos métodos da invenção para otratamento ou para a prevenção de condições médicas, doenças ou distúr-bios mediados pela modulação do receptor H4 de histamina, como aquelesdescritos aqui. Agentes de acordo com a invenção podem, assim, ser usa-dos como agentes antiinflamatórios. Pretende-se que sintomas ou estadosde doença sejam incluídos no escopo de "condições médicas, distúrbios oudoenças".
Assim1 a invenção refere-se a métodos de uso dos agentes far-macêuticos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou so-frendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediada pela atividade doreceptor H4 de histamina, como inflamação.
Em uma modalidade preferidaT um agente da presente invençãoé administrado para tratar inflamação. Inflamação pode ser associada a vá-rias doenças, distúrbios, ou condições, como distúrbios inflamatórios, distúr-bios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença auto-imune, distúrbios Iin-fáticos, e distúrbios de imunodeficiência, incluindo as condições e doençasmais específicas fornecidas abaixo. Com relação ao início e à evolução dainflamação, doenças inflamatórias ou doenças ou condições mediadas porinflamação incluem, mas não se limitam a, inflamação aguda, inflamaçãoalérgica, e inflamação crônica.
Tipos ilustrativos de inflamação tratáveis com um agente modu-lador de receptor H4 de histamina de acordo com a invenção incluem infla-mação devida ou associada com qualquer uma de várias condições comoalergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)1 ate-rosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias dointestino (incluindo colite, doença de Crohn1 e colite ulcerativa), psoríase,prurido, erupção cutânea, dermatite atópica, urticária (hives), inflamaçãoocular, conjuntivite, pólipos nasais, rinite alérgica, comichão nasal, esclero-derma, doenças auto-imunes da tireóide, diabetes melito (também conhecidacomo tipo 1) e lúpus imuno-mediados, que são caracterizados por inflama-ção excessiva ou prolongada em algum estágio da doença. Outras doençasauto-imunes que levam à inflamação incluem Miastenia gravis, neuropatiasauto-imunes, como Guillain-Barré, uveíte auto-imune, anemia hemolítica au-to-imune, anemia perniciosa, trombocitopenia auto-imune, arterite temporal,síndrome antifosfolipídio, vasculites, como granulomatose de Wegener, do-ença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliarprimária, hepatite auto-imune, ooforite e orquite auto-imunes, doença auto-imune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropati-as, como espondilite anquilosante, e síndrome de Sjogren.
Prurido com um agente modulador de receptor H4 de histaminade acordo com a invenção inclui aquele que é um sintoma de doenças cutâ-neas alérgicas (como dermatite atópica e urticária) e outros distúrbios meta-bólicos (como insuficiência renal crônica, colestase hepática, e diabetes me-
Em outra modalidade preferida, um agente da presente inven-ção é administrado para tratar alergia, asma, doenças auto-imunes, ou pruri-do.
O termo "tratar" ou "tratando" usado neste contexto pretende sereferir à administração de um agente ou à composição da invenção a umindivíduo com o propósito de efetuar um benefício terapêutico ou profiláticoatravés da modulação de atividade do receptor H4 de histamina. Tratar incluireverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, diminuir a gravidade de, ouprevenir uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas dessadoença, distúrbio ou condição mediada pela modulação da atividade de re-ceptor H4 de histamina. O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífe-ro com necessidade desse tratamento, como um ser humano. "Moduladores"incluem tanto inibidores como ativadores, onde "inibidores" se referem acompostos que reduzem, evitam, inativam, dessensibilizam ou abaixam aexpressão ou atividade de receptor H4 de histamina, e "ativadores" sãocompostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou aumentam aexpressão ou atividade do receptor H4 de histamina.
Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, umaquantidade efetiva de pelo menos um agente farmacêutico de acordo com ainvenção é administrado a um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado comotendo essa doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade efetiva" significauma quantidade ou dose suficiente para geralmente realizar o benefício te-rapêutico ou profilático desejado em pacientes com necessidade desse tra-tamento para a doença, distúrbio ou condição designada. Quantidades oudoses efetivas dos agentes da presente invenção podem ser determinadospor métodos de rotina como modelagem, estudos de escalação de doses ouexperiências clínicas, e levando em consideração fatores de rotina, por e-xemplo, o modo ou a rota de administração ou transferência de fármaco, afarmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença, distúrbio, oucondição, a terapia prévia ou em curso do indivíduo, o estado de saúde doindivíduo e sua resposta aos fármacos, e o julgamento do médico encarre-gado. Um exemplo-de-dose é a de-uma faixa de-cerca de 0,001 a cerca de200 mg de agente por kg de peso corporal do indivíduo por dia, preferivel-mente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em uni-dades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID). Paraum ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de do-sagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 acerca de 2,5 g/dia.
Uma vez que melhoria da doença, distúrbio ou condição tenhaocorrido, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manu-tenção. Por exemplo, a dosagem ou freqüência de administração, ou ambas,podem ser reduzidas em função dos sintomas, a um nível em que o deseja-do efeito terapêutico ou profilático seja mantido. Naturalmente, se sintomasforam aliviados a um nível apropriado, o tratamento pode ser interrompido.Pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente em uma basede longo prazo com a recorrência dos sintomas.
Além disso, os agentes da invenção podem ser usados emcombinação com compostos ativos adicionais no tratamento das condiçõesacima. Os compostos adicionais podem ser co-administrados separadamen-te com um agente de Fórmula (I) ou incluídos com esse agente como umingrediente ativo adicional em uma composição farmacêutica de acordo coma invenção. Em uma modalidade ilustrativa, compostos ativos adicionais sãoaqueles que são conhecidos ou descobertos para serem eficazes no trata-mento de condições, distúrbios, ou doenças mediadas por atividade de re-ceptor H4 de histamina, como outro modulador de receptor H4 de histaminaou um composto ativo contra outro alvo associado à condição, ao distúrbioou à doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia(por exemplo, incluindo na combinação um composto que aumente a potên-cia ou eficácia de um agente de acordo com a invenção), reduzir um ou maisefeitos colaterais, ou reduzir a dose necessária do agente de acordo com ainvenção.
Quando se referindo à modulação do receptor-alvo, uma "quati-dade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afetar a atividade des-se receptor. A medição da atividade do receptor-alvo pode ser realizada pormétodos analíticos de rotina. Modulador de receptor-alvo é útil em uma vari-edade de atividades, incluindo ensaios.
Os agentes da invenção são usados, sozinhos ou em combina-ção com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composiçõesfarmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção in-clui uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmacêutico de acor-do com a invenção. Um excipiente farmaceuticamente aceitável faz parte dealgumas modalidades de composições farmacêuticas de acordo com estainvenção.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a umasubstância que não seja tóxica, biologicamente intolerável, ou de outra formabiologicamente inadequada para administração a um indivíduo, como umasubstância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outraforma usada como um veículo, portador, ou diluente para facilitar a adminis-tração de um agente farmacêutico e que seja compatível com os mesmos.Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vá-rios açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vege-tais, e polietileno glicóis.
Formas de transferência das composições farmacêuticas con-tendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes farmacêuticos podemser preparadas usando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas deformulação conhecidas ou que se tornam disponíveis para os versados natécnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invençãopor uma rota de administração adequada, por exemplo, rotas oral, parente-15 ral, retal, tópica, ou ocular, ou por inalação.
A preparação pode estar na forma de comprimidos, cápsulas,sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstitui-ção,preparações líquidas, ou supositórios. Preferivelmente, as composiçõessão formuladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou adminis-tração oral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser-fornecidos-na forma-de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução,emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentespodem ser formulados para fornecer uma dosagem de, por exemplo, cercade 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Comprimidos orais podem incluir o agente e quaisquer outrosingredientes ativos misturados com excipientes farmaceuticamente aceitá-veis compatíveis como diluentes, agentes desintegrantes, agentes ligantes,agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, colorantese conservantes. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e decálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil ce-lulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares. Exemplos deexcipientes líquidos orais incluem etanol, glicerol, água, e similares. Amido,polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina,e ácido algínico são exemplos de agentes desintegrantes. Ligantes podemincluir amido e gelatina. O lubrificante, se presente, pode ser estearato demagnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem serrevestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestearatode glicerila para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem serrevestidos com um revestimento entérico.
Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatinadura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina dura, ingrediente ativo podeser misturado com um diluente sólido, semi-sólido ou líquido. Cápsulas degelatina mole podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com á-gua, um óleo como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, umamistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400, ou propilenoglicol.
Líquidos para administração oral podem estar na forma de sus-pensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser Iiofilizados ou apre-sentados como um produto seco para reconstituição com água outro veículoadequado antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmenteconter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspen--são-(por exemploí-sorbitol.-metil-celulose, alginato de sódio, gelatina, hidro-xietilcelulose, carboximetilcelulose, estearato de alumínio em gel e simila-res);veículos não-aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amên-doa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água;conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácidosórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se desejado, saborizantes ouagentes colorantes.
Os agentes ativos desta invenção podem também ser adminis-trados por rotas não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formu-ladas para administração retal como supositório. Para uso parenteral, inclu-indo rotas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutânea, os a-gentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões a-quosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados ou emóleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solu-ção de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem ser apresen-tadas em forma de dosagem unitária, como ampolas ou dispositivos de inje-ção descartáveis, em formas de multidosagem como frascos dos quais adose apropriada pode ser retirada, ou em forma sólida ou pré-concentradoque pode ser usado para preparar uma formulação injetável. Doses de infu-são ilustrativas ficam na faixa de cerca de 1 a 1000 μg/kg/minuto de agente,misturadas com um portador farmacêutico durante um período na faixa dealguns minutos a alguns dias.
Para administração tópica, os agentes podem ser misturadoscom um portador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% acerca de 10% de fármaco para veículo. Em outro modo de administraçãoagentes da invenção podem utilizar uma formulação adesiva para efetuartransferência transdérmica.
Agentes podem ser administrados, alternativamente em méto-dos desta invenção por inalação, via rotas nasal ou oral, por exemplo, emuma formulação em spray também contendo um portador adequado.
Exemplos de agentes úteis nos métodos da invenção serão ago-
ra descritos com referência a esquemas sintéticos ilustrativos para sua pre-paração geral abaixo e exemplos específicos que se seguem. Técnicos re-conhecerão que, para obter os vários compostos aqui descritos, materiais departida podem ser adequadamente selecionados de forma que os substituin-tes finais desejados serão carregados através do esquema de reação comou sem proteção como apropriado para fornecer o produto desejado. Alter-nativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substi-Juinte finalmente desejado, um grupo adequado que possa ser transportadoatravés do esquema de reação e substituído conforme apropriado com osubstituinte desejado. A não ser que especificado o contrário, as variáveissão como definidas acima com referência à Fórmula (I).
Nos esquemas indicados abaixo um especialista na técnica re-conhecerá que R11 pode ser substituído com um grupo protetor de nitrogênioadequado, como grupo t-butoxicarbonila (Boc), e esse grupo protetor substi-tuído em um estágio posterior na síntese.
Esquema A
<formula>formula see original document page 27</formula>
Com referência ao Esquema A, aminas A2 são comercialmentedisponíveis ou são preparadas a partir de ácidos A1 ou alcoóis A3. Acopla-mento de ácidos A1 com aminas R6NH2, na presença de agentes de ativa-ção como dicicloexil-carbodiimida, EDC/HOBt, ou carbonil diimidazol, em umsolvente como DMF ou THF, fornece as amidas correspondentes (não mos-tradas). Alternativamente, ácidos A1 são ativados a seus cloretos de ácidocorrespondentes e reagidos com aminas R6NH2 na presença de uma baseadequada como trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente comoDCM ou THF. As amidas resultantes são reduzidas a aminas A2 por um a-gente redutor adequado como LiAIH4, em um solvente como THF. AlcoóisA3 são ativados usando métodos gerais para formar, por exemplo, haloge-netos de alquila ou tosilatos de alquila. Deslocamento com R6NH2 na pre-sença de uma base adequada como NaH, NaOH, trietilamina, ou diisopropi-letilamina, em um solvente como DCM ou THF, fornece aminas A2. Alterna-tivamente, aminas A2 são preparadas a partir de alcoóis A3 por reação comftalimida ou um substituto de amino adequado em condições de Mitsunobu.Quando é utilizada a ftalimida, a amina livre é revelada através de tratamen-to com hidrazina.Esquema B
<formula>formula see original document page 28</formula>
Com referência ao Esquema B, aminas A2 são reagidas com pi-rimidinas B1, que são comercialmente disponíveis ou são preparadas poroxidação de alquilsulfanil pirimidinas comercialmente disponíveis, ou por ou-tros métodos gerais, em um solvente como piridina, DMF, MeOH, ou EtOH1ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas entre cerca de temperaturaambiente e a temperatura de refluxo do solvente, ou em um tubo selado atemperaturas de até cerca de 120°C. 2-Aminopirimidinas B2 são convertidasem aldeídos B3 por redução do substituinte Y com um agente redutor ade-quado como hidreto de diisobutilalumínio. Onde Y é um grupo éster, reduçãoproduz aldeídos B3 ou os alcoóis correspondentes (não mostrados). Quandoum álcool é produzido, oxidação usando um agente oxidante adequado co-mo Mn02, periodinano de Dess-Martin, ou condições de Swern, fornece al-deídos B3. Condensação de aldeídos B3 com diaminas adequadamentesubstituídas B4, na presença de um agente desidratante como NaH2S2O5,em um solvente como DMF, MeOH, ou EtOH, ou uma mistura dos mesmos,em temperaturas entre cerca de temperatura ambiente e a temperatura derefluxo do solvente, produz compostos de Fórmula (I).Esquema C
<formula>formula see original document page 29</formula>
Com referência ao Esquema C, ácidos A1 ou alcoóis A3 podemser acoplados com 2-aminopirimidinas C1 usando os métodos descritos noEsquema A para formar amidas e aminas C2. Compostos C2 são processa-dos como descrito no Esquema B para prover compostos de Fórmula (I).
Esquema D
<formula>formula see original document page 29</formula>
Com referência ao Esquema D, aminas A2 são reagidas com pi-razinas D1, que são comercialmente disponíveis ou são preparadas por mé-todos gerais, em um solvente como piridina, MeOH, ou EtOH1 ou uma mistu-ra dos mesmos, em temperaturas entre cerca de temperatura ambiente e atemperatura de refluxo do solvente, ou em um tubo selado em temperaturasde até cerca de 120°C. 2-Aminopirazinas D2 são processadas em compos-tos de Fórmula (I) como mostrado no Esquema D usando métodos análogosaos descritos no Esquema B.Métodos sintéticos adicionais são descritos no Pedido de Paten-te U.S. Publ. 2005/0070550A1, que é aqui incorporado por referência.
Compostos preparados de acordo com os esquemas descritosacima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioisô-meros simples, ou como misturas racêmicas ou misturas de enantiômeros,diastereômeros, ou regioisômeros. Quando misturas regioisoméricas ou di-astereoméricas são obtidas, isômeros podem ser separados usando méto-dos convencionais como cromatografia ou cristalização. Quando misturasracêmicas (1:1) e não-racêmicas (não 1:1) de enantiômeros são obtidas,enantiômeros simples podem ser isolados usando métodos de separaçãoconvencionais conhecidos dos versados na técnica. Métodos de separaçãoparticularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, recristalização, for-mação de sal diastereomérico, ou derivatização em adutos diastereoméricosseguido por separação.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar adicional-mente aspectos da invenção e várias modalidades preferidas.ExemplosQuímica:
Na obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo edos dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos experimen-tais e analíticos foram seguidos a não ser que indicado o contrário.
A-não-ser que indicado o contrário misturas de reação forammagneticamente agitadas em temperatura ambiente (ta). Quando soluçõessão "secas," elas são geralmente secas com um agente secante comoNa2S04 ou MgS04. Quando misturas, soluções, e extratos foram "concen-trados", eles foram tipicamente concentrados em um evaporador rotativo empressão reduzida.
Cromatografia de camada fina foi realizada usando placas pré-revestidas com sílica-gel de 2,5 cm χ 7,5 cm 250 μm ou 5,0 cm χ 10,0 cm250 μm usando sílica-gel 60 F254 da Merck. Cromatografia preparatória decamada fina foi realizada usando placas pré-revestidas de 20 cm χ 20 cm0,5 mm com uma zona de concentração de 20 cm χ 4 cm usando silica gel60 F254da EM Science.
Cromatografia instantânea de coluna de fase normal (FCC) foirealizada em sílica-gel (SiO2) eluindo com NH3 a 2 M em MeOH/DCM, a nãoser que indicado o contrário. Misturas de reação foram carregadas na colunade SiO2 sem processamento.
HPLC de fase reversa foi realizada em um sistema Hewlett Pac-kard HPLC Séries 1100, com uma coluna Phenomenex Luna C18 (5 μιτι,4,6x150 mm). Detecção foi realizada a λ = 230, 254 e 280 nm. O gradientefoi de 10 a 99% de acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoroacético) durante5,0 min com uma vazão de 1 mL/min. Alternativamente, HPLC foi realizadoem um sistema Dionex APS2000 LC/MS com uma coluna Phenomenex Ge-mini C18 (5 pm, 30 χ 100 mm), e um gradiente de 5 a 100% de acetonitri-la/água (20 mM NH4OH) durante 16,3 min, e uma vazão de 30 mL/min.
Espectros de massa (MS) foram obtidos em um sistema Agilentseries 1100 MSD usando ionização electrospray (ESI) em modo positivo anão ser que indicado o contrário. Massa calculada (calcd.) corresponde àmassa exata.
Espectros de ressonância nuclear magnética (RMN) foram obti-dos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados 1H RMNabaixo é: deslocamento químico em ppm para baixo da referência de tetra-metilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento Jem Hz, integração).
Nomes químicos foram gerados usando ChemDraw Versão6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Exemplo 1. [5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico. Uma mistura de acetoacetato de etila (6,37 mL, 50,0 mois), di-metilformamida dimetilacetal (8,94 g, 75,0 mmols), e ácido p-toluenossulfônico catalítico foi aquecida a 100°C por duas horas. Após res-friar à temperatura ambiente a mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida(DMF; 50 ml_), sendo adicionado bromidrato de 2-etilisotiouréia (9,10 g, 50,0mmols). Após aquecimento a 100°C por 18 h, a mistura foi resfriada a tem-peratura ambiente e concentrada para fornecer um resíduo bruto, que foipurificado por FCC (EtOAc/hexanos) para fornecer 7,1 g (61%) de um sólido.1H RMN (CDCI3): 8,97-8,91 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H),2,81-2,72 (m, 3H), 1,47-1,35 (m, 6H).
Etapa B: éster de etila de ácido 2-Etanossulfonil-4-metil-pirimidina-5-carboxílico. A uma solução a 0°C de éster de etila de ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (3 g, 13,3 mmols) em diclorometa-no (DCM; 50 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio de uréia (5,20 g,55,7 mmols) seguido por anidrido trifluoroacético (7,39 mL, 53,1 mmols) emgotas. A solução foi aquecida à temperatura ambiente por duas horas antesda extinção com Na2S2O3 aquoso saturado (20 mL) e extração com DCM(100 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer1,50 g de um sólido alaranjado que foi usado imediatamente na etapa se-guinte sem purificação. 1H RMN (CDCI3): 9,28 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz,2H), 3,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 6H).
Etapa C: éster de etila de ácido 4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirimidina-5-carboxílico. Uma mistura de éster de etila de á-cido 2-etanossulfonil-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,30 g, 1,18 mmol) e 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamina (0,18 mg, 1,10 mmol) em EtOH (3 mL) foiaquecida em um tubo selado a 100°C por 6 h. A mistura foi concentrada epurificada por FCC para fornecer 200 mg (53%). 1H RMN (CDCI3): 8,88-8,72(m, 1H), 5,60-5,44 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,39 (m, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H),1,41-1,20 (m, 8H).
Etapa D: (4-Metil-2-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino1-pirimidin-5-il)-metanol. A uma solução a 0°C de éster de etila de ácido 4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico (0,20 g,0,63 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1 Mem hexanos; 1,25 mL, 1,25 mmol) em gotas. A mistura foi aquecida à tempe-ratura ambiente em uma hora. A reação foi extinta com H2SO4 a 1 M (2 mL).A mistura foi neutralizada com NaHC03 aq. saturado, e diluída com MeOH(2 mL), CCI3 (10 mL), e tartarato de potássio e sódio aq. saturado (10 mL).
A mistura foi agitada vigorosamente até as camadas separarem. A camadaorgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto bruto (138mg), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN(CDCl3): 8,07 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H),2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 4H), 1,35-1,16(m, 5H).
Etapa E: [5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina. A uma mistura de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol (0,14 g, 0,49 mmol)em tolueno (3 mL) foi adicionado MnO2 (0,22 g, 2,48 mmols). Após 30 min a70°C, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concen-trado e imediatamente dissolvido em DMF. Uma porção desta solução (cor-respondente a 0,05 mg, 0,17 mmol de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldeído) foi então tratada com 4-flúor-3-metil-benzeno-1,2-diamina (1,1 equiv.) e Na2H2S2O5 (1,25 equiv.) a 90°C por 12 h.A mistura de reação foi purificada por FCC para fornecer o composto do títu-lo. MS: massa calcd. para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+,1H RMN (CD3OD): 8,62 (s, 1H), 7,55 (dd,-J = 8,0,-3,9 Hz, -1-Η), 7T17 (dd, J =10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H),2,66 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H),1,87-1,77 (m, 2H), 1,55-1,36 (m, 5H).
Os seguintes compostos dos Exemplos 2-14 foram sintetizadoscom procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1.
Exemplo 2: [5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>MS: massa calcd. para C23H32N6, 392,27; m/z encontrada, 393,3[M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,41 (t, J =7,0 Hz, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25(s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,34-1,21(m, 5H).
Exemplo 3: [5-(6-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
MS: massa calcd. para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrada,397,3 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,45 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H),6,85 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H),2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H),1,69-1,60 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 5H).
Exemplo 4: í5-(4.5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-in-r3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
MS: massa calcd. para C2IH2BF2N6, 400,22; m/z encontrada401,2 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,49 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,7, 1,1 Hz,1H), 7,17 (ddd, J= 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93-2,82(m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H),1,70-1,60 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 5H).
20 Exemplo 5: í5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-r3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>MS: massa calcd. para C2SH32N6l 392,27; m/z encontrada, 393,3[M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,44 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d,J =8,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s,3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,71-5 1,61 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 5H).
Exemplo 6: r5-(4.6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
MS: massa calcd. para C21H26F2N6, 400,22; m/z encontrada,401,2 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,48 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H),6,88 (dt, J= 10,4, 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m,2H), 2,57 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,40-1,17 (m, 5H).
Exemplo 7: í5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
MS: massa calcd. para C24H34N6, 406,28; m/z encontrada, 407,3[M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,55 (t, J =7,3 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,10(s, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,17-1,01 (m, 5H).
Exemplo 8: f5-(4.5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-ill-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>MS: massa calcd. para C24H34N6, 406,28; m/z encontrada, 407,3
[M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J =8,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s,3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H),1,40-1,10 (m, 8H).
Exemplo 9: í5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-NM-etil-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
MS: massa calcd. para C22H28F2N6, 414,23; m/z encontrada,415,3 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,42 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,2 Hz,1H), 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,01-2,91 (m,2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 4H),1,38-1,11 (m, 8H).
Exemplo 10: f5-(4-Flúor-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-iD-4-propil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
MS: massa calcd. para C2^33FN6, 424,28; m/z encontrada,425,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,39 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H),7,00 (dd, J = 10,3, 8,9 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 4H),2,49 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,81-1,57 (m, 6H),1,40-1,16 (m, 5H), 0,90-0,83 (m, 3H).Exemplo 11: [5-(4.5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
MS: massa calcd. para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3[M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,30 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d,J =5 8,2 Hz, 1H), 3,47-3,38 (m, 3H), 2,94-2,73 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),2,25 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,40-1,21 (m, 5H), 1,19(d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 12: [5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
MS: massa calcd. para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3[M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,50-3,37(m, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30-2,20(m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,42-1,26 (m, 5H), 1,19 (d, J =6,7 Hz1 6H).
Exemplo 13: [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
MS: massa calcd. para C26H36N6, 432,30; m/z encontrada, 433,3[M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,02 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57-3,38 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 2H),2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14-1,86 (m, 5H),1,87-1,61 (m, 5Η), 1,43-1,18 (m, 5Η).
Exemplo 14: r4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1 H-benzoimidazol-2-ilVpirimidin-2-in-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
MS: massa calcd. para C24H30F2N6, 440,25; m/z encontrada,441,3 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD): 8,36 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,1 Hz,1H), 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 4,10 ( p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57-3,39(m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,27-2,24 (m, 3H), 2,19-2,06(m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,40-1,14 (m, 5H).Exemplo 15: r5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-ilH3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título foi preparado a partir de éster de metila deácido 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (Zhickin, P. et al., Synthesis2002, 6, 720-722) usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1.MS: massa calcd. para C2IH27FN6, 382,23; m/z encontrada, 383,4 [M+H]+, 1HRMN (CD3OD): 9,02-8,85 (m, 2H), 7,45-7,27 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 10,1, 8,9Hz1 1H), 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s,3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,41-1,18 (m,5H).
Os compostos dos Exemplos 16-32 foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 1.Exemplo 16. [4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS: massa calcd. para C2SH3SFN6, 436,28; m/z encontrada,437,3 [M+H]+.
Exemplo 17: r4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS: massa calcd. para C26H36N6, 432,30; m/z encontrada, 433,3[M+H]+.
Exemplo 18: í5-(4.5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-ilM3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina[M+H]+.
Exemplo 19: r4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS: massa calcd. para C2SH36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS: massa calcd. para C23H31FN6, 410,26; m/z encontrada,411,3 [M+H]+.Exemplo 20: [5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-in-[3-1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS: massa calcd. para C24H33FN6, 424,28; m/z encontrada,425,3 [M+H]+.
Exemplo 21: [4-Metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS: massa calcd. para C22H30N6, 378,25; m/z encontrada, 379,3[M+H]+.
Exemplo 22: [5-( 1 H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS: massa calcd. para C21H28N6, 364,24; m/z encontrada, 365,2[M+H]+.
Exemplo 23: [5-(5-Flúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS: massa calcd. para C2iH27FN6, 382,23; m/z encontrada,383,2 [M+H]+.Exemplo 24: [3-( 1 -Metil-piperidin-4-il)-propin-í4-metil-5-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS: massa calcd. para C22H27F3N6, 432,22; m/z encontrada,433,2 [M+H]+.
Exemplo 25: [5-(5-t-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metN-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS: massa calcd. para C25H36N6, 420,30; m/z encontrada, 421,3[M+H]+.
Exemplo 26: [5-(5-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-in-10 í3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS: massa calcd. para C22H29CIN6, 412,21; m/z encontrada,413,2 [M+H]+.
Exemplo 27: í5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS: massa calcd. para C22H26F4N6, 450,22; m/z encontrada,451,2 [M+H]+.Exemplo 28: f5-(6-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-ill-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS: massa calcd. para C22H26F4N6, 450,22; m/z encontrada,451,2 [M+H]+.
Exemplo 29: r5-(4,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS: massa calcd. para C21H2SCI2F3N6, 486,13; m/z encontrada,487,1 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 30: í5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS: massa calcd. para C23H29F3N6, 446,24; m/z encontrada,447,3 [M+H]+.
Exemplo 31: í5-(5,6-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS: massa calcd. para C21H23F5N6, 454,19; m/z encontrada,455,2 [M+H]+.Exemplo 32: [5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-in-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS: massa calcd. para C23H30F2N6, 428,25; m/z encontrada,429,3 [M+H]+.
Exemplo 33: [5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il1-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa A: Éster de metila de ácido 5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirazina-2-carboxílico. Uma solução de éster de metila de ácido5-cloro-pirazina-2-carboxílico (1 equiv.) e de 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamina (1,1 equiv.) em MeOH (0,25 M) aquecida a 100°C em um tuboselado por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentradapara fornecer um produto bruto que foi purificado por FCC.
Etapa B: 5-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirazina-2-carbaldeído.
Uma solução de éster de metila de ácido 5-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirazina-2-carboxílico em DCM (0,1 M) a -78°C foi tratadacom hidreto de diisobutilalumínio (1 M em hexanos; 1 equiv.) em gotas. Areação foi extinta com H2SO4 a 1 M, neutralizada com NaHCOs aq. saturado,e diluída com MeOH, CCI3, e tartarato de potássio e sódio aq. saturado. Amistura foi agitada vigorosamente até as camadas se separarem. A camadaorgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para fornecer o produto bruto, quefoi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: O composto do título foi preparado usando métodosanálogos aos descritos no Exemplo 1, Etapa E, Parte 2, para fornecer ocomposto do título. MS: massa calcd. para C21H27FN6, 382,23; m/z encon-trada, 383,2 [Μ+Η]\
Exemplo 34: [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 33. MS: massa calculada para C22H30N6, 378,25;m/z encontrada, 379,3 [M+H]+.
Os compostos dos Exemplos 35-50 foram preparados usandométodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 35: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C23H26F6N6, 500,49; m/z encontra-da, 501,2 [M+H]+.
Exemplo 36: 2-{4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzoimidazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C22H27N7, 389,51; m/z encontrada,390,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,55 (s, 1H), 7,99 (dd, J= 1,3, 0,5 Hz, 1H),7,72 (dd, J = 8,3, 0,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz,2H), 2,89 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (t, J= 11,8 Hz,2H), 1,76 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,66 (td, J= 14,7, 7,5 Hz, 2H), 1,30 (m, 5H).Exemplo 37: [5-(5-Metóxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C22H30N6O, 394,52; m/z encontra-da, 395,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (s, 1H), 7,46 (s, J = 8,8 Hz, 1H),6,90 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,42 (t, J= 7,1 Hz,2H), 2,88 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,7 Hz,2H), 1,75 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 1,66 (td, J= 15,0, 7,6 Hz, 2H), 1,38-1,20 (m,5H).
Exemplo 38: [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C22H26CIF3N6, 466,94; m/z encon-trada, 467,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,55 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55-7,53(m, 1H), 3,43 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,04 (t, J= 11,8 Hz, 2H), 1,75 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 1,66 (m,2H),1,38-1,18 (m, 5H).
Exemplo 39: í5-(5-Cloro-6-flúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C2IH2GCIFN6, 416,93; m/z encon-trada, 417,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,49 (s, 1H), 7,67 (d, J= 6,6 Hz, 1H),7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 11,9 Hz, 2H),2,58 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (t, J= 12,7 Hz, 2H), 1,74 (d, J= 12,1 Hz, 2H),1,65 (dd, J= 14,8, 7,2 Hz, 2H), 1,41-1,16 (m, 5H).
Exemplo 40: r5-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-in-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C2IH27CIN6, 398,94; m/z encontra-da, 399,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,49 (s, 1H), 7,59 (d, J= 1,8 Hz, 1H),7,55 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 6,9 Hz12H), 2,87 (d, J= 12,0 Hz1 2H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (t, J = 11,7 Hz,2H), 1,75 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,65 (td, J= 14,8, 7,4 Hz, 2H), 1,38-1,19 (m,5H).
Exemplo 41: í5-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-í3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C2IH26CI2N6, 433,39; m/z encon-trada, 433,2 [M+Hf. 1H RMN (Μβ00]Γ8,50 (s, 1 Η),^74 (sT2H), 3,43 (t, J =7,1 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (t, J =11,3 Hz, 2H), 1,78 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, 6H).Exemplo 42: f5-(4.6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il1-r3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C24H34N6, 406,58; m/z encontrada,407,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,46-3,39 (m, 2Η), 2,88 (dd, J= 15,1, 7,8 Hz, 4Η), 2,54 (s, 3Η), 2,42 (s, 3Η), 2,26(s, 3Η), 2,01 (t, J= 10,9 Hz, 2Η), 1,74 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,66 (dd, J =14,4, 7,2 Hz, 2H), 1,26 (m, 8H).
Exemplo 43: r4-Etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-Dirimidin-2-in-r3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C23H32N6, 392,55; m/z encontrada,393,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,39 (s, 1H), 7,41 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,15(t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,3 Hz1 1H), 3,44 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,89 (s,4H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J= 11,7 Hz, 2H), 1,75 (d, J= 12,4 Hz12H), 1,67 (td, J= 14,9, 7,3 Hz, 2H), 1,41-1,12 (m, 8H).
Exemplo 44: í4-Ciclopropil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C24H32N6, 404,56; m/z encontrada,405,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,32 (s, 1H), 7,41 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,89 (d, J= 12,0Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (t, J= 11,6 Hz, 2H),1,75 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 7H), 1,02 (dd, J =7,3, 3,0 Hz, 2H).
Exemplo 45. r4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-iiVpropin-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>MS (ESI): massa calcd. para C2SH34N6l 418,59; m/z encontrada,419,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,31 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06(d, J = 8,2 Hz1 1H), 3,36 (t, J= 7,1Hz, 2H), 2,88 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J =11,7 Hz, 2H), 1,62 (td, J= 14,7, 7,5 Hz, 2H), 1,38-1,16 (m, 7H), 1,01 (dd, J =7,5, 3,1 Hz, 2H).
Exemplo 46. r4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-f3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C24H3IFN6, 422,55; m/z encontra-da, 423,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,32 (s, 1H), 7,10 (d, J= 8,0 Hz, 1H),6,86 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 12,1 Hz,2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (t, J= 10,8 Hz1 2H), 1,76 (d,J= 12,3 Hz, 2H), 1,62 (dd, J= 14,3, 7,4 Hz, 2H), 1,40-1,17 (m, 7H), 1,05-0,98 (m, 2H).
Exemplo 47. F4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C25H34N6, 418,59; m/z encontrada,419,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,30 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,36(t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,88 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,42(s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J= 11,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J= 11,4 Hz, 2H),1,66-1,57 (m, 2H), 1,38-1,16 (m, 7H), 1,04-0,98 (m, 2H).Exemplo 48. [4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-ill-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calcd. para C24H31FN6, 422,55; m/z encontra-da, 423,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,33 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J =10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (t, J= 10,9 Hz, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,76 (d, J =12,4 Hz, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 7H), 1,06-1,00 (m, 2H).
Os compostos dos Exemplos 49-50 são preparados usando mé-todos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 49: í5-(6-Cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo 50: r5-(4-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplos adicionais de modalidades desta invenção são forne-cidos por sais hemitartarato de compostos de Fórmula (I) e por hidratos, co-mo monoidratos e desidratos, de compostos de Fórmula (I). Por exemplo,modalidades desta invenção incluem monoidratos de, diidratos de, e/ou saishemitartarato de compostos selecionados no grupo que consiste em:[5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Diflúor-IH-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-il][3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2Hl]-metil-^(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil^irimidin-2-il]-metil^(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4-Flúor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclobutil-5-(4l5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Metil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metipiperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[5-(5-t-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil^irimidi2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2H'l)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]^[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifl^[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
2-{4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
[5-(5-Metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Etil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;
[4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-CIoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e
[5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-^(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.Teste Biológico:
Ensaio de ligação em receptor H4 de histamina recombinante humano
Células SK-N-MC ou células COS7 foram transientemente trans-fectadas com pH4R e desenvolvidas em placas de cultura de tecidos de 150cm2. As células foram lavadas com solução salina, raspadas com um raspa-dor de células e coletadas por centrifugação (1000 rpm, 5 min). Membranascelulares foram preparadas por homogeneização do pélete de célula emTris-HCI 20 mM com um homogeneizador de tecidos politron por 10 segun-dos em alta velocidade. O homogenato foi centrifugado a 1000 rpm por 5 mina 4°C. O sobrenadante foi, então, coletado e centrifugado a 20 000 χ g por 25min a 4°C. O pélete final foi ressuspenso em Tris-HCI 50 mM. Membranascelulares foram incubadas com H-histamina (5-70 nM) na presença ou naausência de histamina em excesso (10 000 nM). Incubação ocorreu em tem-peratura ambiente por 45 min. Membranas foram coletadas por filtração rápi-da em filtros Whatman GF/C e lavadas 4 vezes com Tris HCI 50 mM gelado.Filtros foram então secos, misturados com cintilante e contados para avaliarradioatividade. Células SK-N-MC ou COS7 expressando receptor H4 de his-tamina humano foram usadas para medir a afinidade de ligação de outroscompostos e sua capacidade de deslocar ligação do H-Iigante por incubaçãoda mistura de reação acima descrita na presença de várias concentrações deinibidor ou composto a ser testado. Para estudos de competição de ligaçãousando H-histamina, valores K, foram calculados, com base no valor K0 de-terminado experimentalmente de 5 nM e uma concentração de Iigante de 5nM, de acordo com Y.-C. Cheng e W.H. Prusoff (Biochem. PharmacoL 1973,22(23):3099-3108): Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD)). Resultados para os compostostestados neste ensaio são apresentados na Tabela 1 como uma média deresultados obtidos, e arredondados para o 10 nM mais próximo.Tabela 1.
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Embora a invenção tenha sido ilustrada com referência a exem-plos, é entendido que a invenção pretende não ser limitada à descrição deta-lhada anterior.

Claims (33)

1. Entidade química, a qual é um composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 55</formula>em quecada um de R1-4 é, independentemente H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -OC1-4 alquila, -SC1-4 alquila,-S(O)C1-4 alquila, -SO2C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -C(O) fenila, -C(O)NR^aR^b,-CO2C1-4alquila, -CO2H, -C(O)NR^aR^b, ou - NR^aR^b;em que Ra e Rb são cada um, independentemente, H, C1-4 alquila, ou C3-7cicloalquila; um de X1 e X2 é N e o outro é C-R^c;em que R^c é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila, propila, iso-propila, -CF3, ciclopropila ou ciclobutila;n é 1 ou 2;Z é N, CH, ou C(C1-4 alquila);R6 é H, C1-6 alquila ou cicloalquila monocíclica;R8 é H ou Cm alquila;R9 e R10 são cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila; eR11 é H ou C1-4 alquila;um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I), um pró-farmaco farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I), ou ummetabolito farmaceuticamente ativo do composto de Fórmula (I).
2. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em quecada um de R1-4 é, independentemente, H, metila, terc-butila, metóxi, -CF3,-CN, flúor, cloro, metoxicarbonila, ou benzoíla.
3. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que X2é N.
4. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que X1é N.
5. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Rcé H1 metila, etila, CF3, ciclopropila, ou ciclobutila.
6. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Rcé H ou metila.
7. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que ηé 1.
8. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Zé N ou CH.
9. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Zé CH.
10. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR6 é H, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclobutila.
11. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR6 é H ou metila.
12. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR8 éH.
13. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR9 e R10 são cada um, independentemente, H ou metila.
14. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR9 e R10 são ambos H.
15. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR11 é H ou metila.
16. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em queR11 é metila.
17. Entidade química selecionada a partir de:[5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-eti^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Flúor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4^ropil^irimidin-2-ilH3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isoppiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopro^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pin^4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1H43enzo^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4^ropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-me^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1H^enzoimidazol-2-^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopmetil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1--metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[3-(1 -Metii-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluormetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina;[5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metiMH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-[3-(1-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que areferida entidade química é um composto de Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável de referido composto de Fórmula (I).
19. Composição farmacêutica para tratamento de uma doença,distúrbio, ou condição médica mediada pela atividade no receptor H4 de his-tamina, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agenteselecionado a partir do grupo de compostos de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 59</formula>em quecada um de R1"4 é independentemente H, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN, halogênio, -NO2, -OC1-4alquila,-SC1^aIquiIa, -S(0)C1-4alquila, -S02C1-4alquila, -C(0)C1-4alquila, -C(0)fenila,-C(O)NRaRb, -C02C1-4alquila, -CO2H, -C(O)NRaRb, ou -NRaRb;em que Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1-4alquila, ou C3.ycicloalquila;um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc;em que Rc é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila, propila, iso-propila, -CF3, ciclopropila, ou ciclobutila;n é 1 ou 2;Z é N, CH, ou C(C1-4aIquila);R6 é H1 C1-6alquila, ou cicloalquila monocíclica;R8 é H ou C1-4alquila;R9 e R10 são cada qual independentemente H ou C1-4alquila; eR11 é H ou C1-4alquila;sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e me-tabolitos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I).
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19,em que referido pelo menos um agente é selecionado a partir de:[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-N^^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2Hl)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^m^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-et^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-meti4-il)-propil]-amina;[5-(4-Flúor-5-meti|-1H-benzoimidazol-2-il)^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2Hl)-4-isopropN^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirirriidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Metil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-peridin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin--4-il)-propil]-amina;[3-(1 -Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluormetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina;[5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidin-2metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-triflupiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidin-2-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-triflupiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Método para tratar um indivíduo sofrendo de ou diagnosticadocom uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada pela atividade noreceptor H4 de histamina, compreendendo administrar a um indivíduo emnecessidade do referido tratamento uma quantidade eficaz de pelo menosum agente selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos deFórmula (I):<formula>formula see original document page 62</formula>em quecada um de R1-4 é independentemente H, C1-4alquila, C2-4alquenila1 C2-4alquinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN, halogênio, -NO2, -OC1-4alquila,-SC1.4alquila, -S(0)C1-4alquila, -S02C1-4alquila, -C(0)C1.4alquila, -C(0)fenila,-C(O)NRaRb, -C02C1-4alquila, -CO2H, -C(O)NRaRb, ou -NRaRb;em que Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1.4alquila, ou C3.7cicloalquila;um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc;em que Rc é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila, propila, iso-propila, -CF3, ciclopropila, ou ciclobutila;n é 1 ou 2;Z é N, CH, ou C(C1.4alquila);R6 é H, C1-6alquila, ou C1cloalquila monocíclica;R8 é H ou C1-4alquila;R9 e R10 são cada qual independentemente H ou C1-4alquila; eR11 é H ou C1-4alquila;sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e me-tabolitos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I).
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que referido pelomenos um agente é selecionado a partir de:[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4)6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil^irimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin--4-il)-propil]-amina;[5-(4-Flúor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin--4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-ben^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propi^piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H^enzoimidazol-2-il)-4-isopro^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Metil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil^i-4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-ilH3-(1-metil-piperi^propil]-amina;[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-pi^-4-il)-propil]-amina;[3-(1-Metil-piperidin-4Hl)^ropil]-[4-metil-5-(5-trifluormetil-1H-benzoi^il)-pirimidin-2-il]-amina;[5-(5-terc-ButιΊ-1H-benzoímidazol-2^Ί)-4-metιΊφιYimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidi^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trt^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidin-2-ipiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifl^^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil^[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-H)-pirazin-2-i^propil]-amina; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença,o distúrbio ou a condição médica é inflamação.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença,o distúrbio ou a condição médica é selecionada a partir do grupo que consis-te em: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológi-cos, distúrbios auto-imunes, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodefici-ência.
25. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença,o distúrbio ou a condição médica é selecionada a partir do grupo que consis-te em: alergia, asma, olho seco, doença obstrutiva pulmonar crônica(DPOC), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças in-flamatórias intestinais, colite, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase,prurido, erupções cutâneas, dermatite atópica, urticária, hives, inflamaçãoocular, conjuntivite, pólipos nasais, rinite alérgica, comichão nasal, esclero-dermia, doenças auto-imunes da tireóide, diabetes mellitus imune-mediada,lúpus, miastenia gravis, neuropatias auto-imunes, síndrome de Guillain-Barré, uveíte auto-imune, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa,trombocitopenia auto-imune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídica,vasculites, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpe-tiforme, pênfigo vulgar, vitiligio, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune,ooforite auto-imune, orquite auto-imune, doença auto-imune da glândula a-drenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite anqui-Iosante e síndrome de Sjogren.
26. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença, odistúrbio ou a condição médica é selecionada a partir de: alergia, asma, do-enças auto-imunes, e prurido.
27. Método para modulação da atividade do receptor de histamina H4lcompreendendo expor o receptor de histamina H4 a uma quantidade eficazde pelo menos um agente selecionado a partir de um composto de Fórmula(I):<formula>formula see original document page 66</formula>em quecada um de R1-4 é independentemente H, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4al-quinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN1 halogênio, -NO2, -OC1-4alquila,-SC1-4alquila, -S(O)C1-4alquila, -S02C1-4alquila, -C(0)C1-4alquila, -C(0)fenila,-C(O)NRaRb, -C02C1-4alquila, -CO2H, -C(O)NRaRb, ou -NRaRb;em que Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1-4alquila, ou C1-7ci-cloalquila;um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc;em que Rc é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila, propila, iso-propila, -CF3, ciclopropila, ou ciclobutila;η é 1 ou 2;Z é N, CH, ou C(C1-4alquila);R6 é H, C1-6alquila, ou cicloalquila monocíclica;R8 é H ou C1-4alquila;R9 e R10 são cada qual independentemente H ou C1-4alquila; eR11 é H ou C1-4alquila;e um sal de um composto de Fórmula (I).
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que pelo me-nos um agente é escolhido a partir de:[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Flúor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-^metÍl-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Metil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-meti4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil^iperidipropil]-amina;[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-met^4-il)-propil]-amina;[3-(1-Metil-piperidin-4-il)^ropil]-[4-metil-5-(5-trifluormetil-1H-benzoimil)-pirimidin-2-il]-amina,·[5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidinmetil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidinmetil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2Hl)-4-trifluompiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil-pirimidin-2Hpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2H'l)-4-trifluormetil-pirimidin-2-il]-^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)^irazin-2-il]-[3-(1 ^[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidinpropil]-amina; esais dos mesmos.
29. Entidade química escolhida a partir de:[5-(4,6-Bis-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;-2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}1Hbenzoimidazol-5-carbonitrila;[5-(5-Metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2Hl)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil^irimidin-2Hl]-[3-(1-metil·piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopròpil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,6<limetil-1H-benzoimidazo-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metM-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19,em que o referido pelo menos um agente é selecionado a partir de:[5-(4,6-Bis-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;-2-{4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-i!)-propilamino]-pirimidin-5-ÍI}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;[5-(5-Metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin--4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H^enzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Cloro-5-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-4-meti-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
31. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o referidopelo menos um agente é selecionado a partir de:[5-(4,6-Bis-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2Hl)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;2-{4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;[5-(5-Metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil^iperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
32. Entidade química que é um composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 72</formula>em quecada um de R1-4 é independentemente H1 C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4 al-quinila, fenila, -CF3, -OCF3, -CN, halogênio, -NO2, -OC1-4alquila,-SC1-4alquila, -S(0)C1-4alquila, -S02C1-4alquila, -C(0)C1-4alquila, -C(0)fenila,-C(O)NRaRb1 -C02C1-4alquila, -CO2H1 -C(O)NRaRb ou -NRaRb;em que Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1^alquila, ou C3.7ci-cloalquila;um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc;em que Rc é H, metila, hidroximetila, dimetilaminometila, etila, propila, iso-propila, -CF3, ciclopropila, ou ciclobutila;n é 1 ou 2;Z é N, CH ou C(C1-4alquila);R6 é H, C1-6alquila, ou cicloalquila monocíclica;R8 é H ou C1-4alquila;R9 e R10 são cada qual independentemente H ou C1-4alquila; eR11 é H ou C1-4alquila;um monohidrato de um composto de Fórmula (I), um dihidrato de um com-posto de Fórmula (I), ou um sal hemitartrato de um composto de Fórmula (I).
33. Entidade química selecionada a partir de:[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperi^4-il)-propil]-amina;[5-(4-Flúor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,5-diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin--4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4^ropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metNpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil^irimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Metil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil·-4-il)-propil]-amina;[5-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidinpropil]-amina;[5-(5-Flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-4-il)-propil]-amina;[3-(1 -Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluormetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina;[5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidi^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetil^irimidin-2-imetil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trtf^^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-trW^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Diflúor-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluormetM-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Diflúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-is^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-^propil]-amina;[5-(4,6-Bis-trifluormetil-1H-benzoimidazol^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;2-{4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;[5-(5-Metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metipiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-trifluormetil-1H^enzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^irimidin-2-ilH3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil^4-il)-propil]-amina;[5-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metN^piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-etil^irimidin-2-il]-[3-(1-metipiperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Etil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-pi^il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H^enzoimidazol-2-il)^irimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazpiperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(6-flúor-4-metil-1H-benzoim^metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[4-Ciclopropil-5-(5-flúor-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)^irimidin-2-imetil-piperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzoimidazol-2H'l)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-mpiperidin-4-il)-propil]-amina;[5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(piperidin-4-il)-propil]-amina;e monohidratos, dihidratos e sais hemitartratos dos mesmos.
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