BRPI0710122A2 - inibidores de preniltransferase para controle de hipertensão ocular e tratamento de glaucoma - Google Patents

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BRPI0710122A2
BRPI0710122A2 BRPI0710122-8A BRPI0710122A BRPI0710122A2 BR PI0710122 A2 BRPI0710122 A2 BR PI0710122A2 BR PI0710122 A BRPI0710122 A BR PI0710122A BR PI0710122 A2 BRPI0710122 A2 BR PI0710122A2
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fti
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Debra L Fleenor
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Abstract

<B>INIBIDORES DE PRENILTRANSFERASE PARA CONTROLE DE HIPERTENSãO OCULAR E TRATAMENTO DE GLAUCOMA<D>A presente invenção refere-se, em uma modalidade, a um método de tratamento de glaucoma ou pressão intra-ocular elevada compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um inibidor de preniltransferase.Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição para o tratamento de pressão intra-ocular elevada e glaucoma compreendendo um quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de preniltransferase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE PRENILTRANSFERASE PARA CONTROLE DE HIPERTENSÃO OCU-LAR E TRATAMENTO DE GLAUCOMA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADOO presente pedido de patente reivindica prioridade sob 35
U.S.C. §119 ao Pedido de Patente Provisório U.S. N5 60/787.971, deposita-do em 31 de Março de 2006, todos os conteúdos do qual são incorporadosaqui por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃOA presente invenção refere-se, em geral, relacionada a trata-mentos para hipertensão ocular e glaucoma e, mais especificamente, refere-se a inibidores de preniltransferase para o tratamento de hipertensão oculare glaucoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O estado doentio referido como glaucoma é caracterizado poruma perda permanente de função visual em virtude de dano irreversível aonervo óptico. Os vários tipos morfológicos ou funcionalmente distintos deglaucoma são, tipicamente, caracterizados por pressão intra-ocular elevada(IOP), o qual é considerado como estando causalmente relacionado ao cur-so patológico da doença. Hipertensão ocular é uma condição em que apressão intra-ocular está elevada, mas nenhuma perda evidente de funçãovisual ocorreu; tais pacientes são considerados como estando em risco dedesenvolvimento eventual de perda visual associada ao glaucoma. Se glau-coma ou hipertensão ocular é detectada precocemente e tratada prontamen-te com medicamentos que reduzem eficazmente a pressão intra-ocular ele-vada, perda de função visual ou a deterioração progressiva da mesma podeser geralmente aliviada. Também, alguns pacientes com perda de campoglaucomatoso têm pressão intra-ocular relativamente baixa. Esses assimdenominados pacientes com glaucoma de baixa tensão ou normotensãotambém podem se beneficiar de agentes que diminuem e/ou controlam aIOP.
Terapias com fármaco que provaram ser eficazes para a redu-ção de pressão intra-ocular incluem agentes que diminuem a produção dohumor aquoso e agentes que aumentam a facilidade de lagrimação. Taisterapias são, em geral, administradas através de uma de duas possíveis vi-as, topicamente (aplicação direta ao olho) ou oralmente. Contudo, aborda-gens anti-hipertensão ocular farmacêuticas exibiram vários efeitos colateraisindesejáveis. Por exemplo, mióticos, tal como pilocarpina, podem causarmanchas na visão, dores de cabeça e outros efeitos colaterais visuais nega-tivos. Inibidores de anidrase carbônica sistemicamente administrados podemtambém causar náusea, dispepsia, fadiga e acidose metabólica. Determina-das prostaglandinas causam hiperemia, coceira ocular e escurecimento doscílios e pele periorbital. Tais efeitos colaterais negativos também podem le-var a uma aceitação diminuída do paciente ou término de terapia, de modoque a visão normal continua a deteriorar. Adicionalmente, existem indivíduosque simplesmente não respondem bem quando tratados com determinadasterapias existentes para glaucoma. Portanto, há uma necessidade por outrosagentes terapêuticos para o tratamento de glaucoma e hipertensão ocular.
Prenil transferases são parte da via biossintética de isoprenóidea qual inclui síntese de colesterol e a formação de mevalonato. Metabólitos ajusante do mevalonato, tais como pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) epirofosfato de farnesila (FPP) são usados para processamento pós-traducional de proteínas. Durante tal processamento, as preniltransferasesFTase e GGTase transferem âncoras lipídicas de farnesila (C15) ou geranil-geranila (C20) para resíduos de cisteína de proteína no motivo de aminoáci-do C-terminal CAAX. Proteínas processadas, tais como Ras, Rab e Rho,podem estar envolvidas em crescimento celular, sinalização celular e apop-tose (Doll e outros, Curr Opin Drug Discov Devei., 2004, Vol. 7(4): 478-486).Particularmente, alterações Rho-dependentes em citoesqueletos de actinacelular podem resultar em alterações no formato celular, contractilidade emotilidade, talvez envolvendo tecido ocular (Rao e outros, IOVS1 2001, Vol.42: 1029; Rao e outros, Exp Eye Res, 2005, Vol. 80: 197-206; Cellini e ou-tros, Ophth Res, 2005, Vol. 37: 43-49). O papel das preniltransferases emestados doentios cancerosos está sendo ativamente explorado na técnica.Agentes tais como fator de crescimento de tecido conectivo(CTGF) e lnibidor-1 de Ativador de Plasminogênio (PAI-1) produzidos atra-vés de células da malha trabecular podem estar elevados durante condiçõesde IOP elevada. Kirwan e outros, Glia., Dezembro de 2005, Vol. 52(4): 309- 24; Liton e outros, J Cell Physiol, Dezembro de 2005, Vol. 205(3): 364-71;Esson e outros, Invest Ophthalmol Vis Sci., Fevereiro de 2004, Vol. 45(2)485-91; Daniels e outros, Am J Pathol, Novembro de 2003, Vol. 163(5)2043-52; Liang e outros, J Biol Chem., 18 de Julho de 2003, Vol. 278(29)27267-77; Ho e outros, Br. J. Ophthalmol, 2005, Vol. 89: 169-173. Tais agen- tes podem, portanto, contribuir para a patogênese de glaucoma.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao tratamento de glaucoma e hipertensãoocular usando inibidores das preniltransferases geranilgeranil transferase(GGTase) e farnesil transferase (FTase). Modalidades da presente invenção reconhecem que inibidores de GGTase e/ou FTase podem alterar a Iagrima-ção no humor aquoso e provam ser benéficos para o tratamento de hiper-tensão ocular e glaucoma. A distribuição desses inibidores ocorre via admi-nistração tópica ocular, intracameral, intravitreal, sub-retinal ou transcleralem modalidades preferidas. Determinados compostos considerados pela invenção podempossuir atividade inibitória de GGTase e FTase e podem ser administradosunicamente ou em uma composição. Em outras modalidades, compostosinibitórios de GGTase e inibitórios de FTase distintos são administrados, jun-tos na mesma composição ou separadamente em si ou em diferentes com- posições.
Uma outra característica da invenção é proporcionar um métodode tratamento ou prevenção de glaucoma o qual proporciona uma reduçãosignificativa na produção de fator de crescimento de tecido conectivo (CTGF)e lnibidor-1 de Ativador de Plasminogênio (PAI-1) através de células da ma- lha trabecular.
O breve sumário precedente descreve de modo amplo as carac-terísticas e vantagens técnicas de determinadas modalidades da presenteinvenção. Características e vantagens técnicas adicionais serão descritas nadescrição detalhada da invenção que segue. Novos aspectos os quais acre-dita-se que sejam característicos da invenção serão melhor compreendidosa partir da descrição detalhada da invenção quando considerada com rela-ção a quaisquer figuras em anexo. Contudo, as figuras fornecidas aqui sedestinam a ajudar a ilustrar a invenção ou auxiliar no desenvolvimento deuma compreensão da invenção e não se destinam a ser definições do esco-po da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Uma compreensão mais completa da invenção e das vantagensda mesma pode ser adquirida através de referência à descrição a seguir,tomada em conjunto com os desenhos em anexo, nos quais números dereferência similares indicam características similares e em que:
a figura 1 é um gráfico dos efeitos de um inibidor de geranilgera-nil transferase sobre a expressão de gene de CTGF basal e TGFp2-induzidaem linhagens de célula TM;
a figura 2 é um gráfico dos efeitos de um inibidor de farnesiltransferase sobre a expressão de gene de CTGF basal e TGFp2-induzida emlinhagens de célula TM;
a figura 3 é um gráfico dos efeitos de um inibidor de geranilgera-nil transferase e um inibidor de farnesil transferase sobre a expressão degene de PAI-1 basal e TGFβ2-induzida em linhagens de célula TM; e
a figura 4 mostra gráficos apresentando os efeitos de citotoxici-dade de um inibidor de geranilgeranil transferase e um inibidor de farnesiltransferase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em várias modalidades, a inibido-res de GGTase e FTase para o tratamento de hipertensão ocular e glauco-ma. Outras modalidades compreendem métodos para tratamento de hiper-tensão ocular e glaucoma através de administração de tais compostos inibi-tórios de GGTase e FTase. A administração dos inibidores de GGTa-se/FTase de acordo com modalidades da presente invenção pode permitirque os inibidores atinjam o tecido-alvo apropriado, tal como a malha trabecu-lar, em níveis terapêuticos que aliviam e previnem dano ocular adicional re-sultante de glaucoma.
Inibidores de GGTase usados em modalidades da presente in-venção compreendem, dentre outros, os compostos inibitórios de GGTaselistados nas Patentes U.S. N2s 6.693.123; 6.627.610; 6.210.095; 6.221.865;6.204.293; 5.965.539; e 5.789.558; aqui incorporadas por referência.
Inibidores de FTase usados em modalidades da presente inven-ção compreendem, dentre outros, os compostos inibitórios de FTase listadosnas Patentes U.S. N2s 6.693.123; 6.627.610; 6.310.095; 6.221.865;6.218.375; 6.204.293; 6.083.985; 6.083.917. 6.011.175; 5.856.310; e5.834.434; aqui incorporadas por referência. Inibidores de FTase adicionaisusados em modalidades da presente invenção são FTI-276, FTI-277, L-739,749, L-739,750, L-745,631, RPR-130401, BMS-193269, BMS-184878,SCH-66336, BZA-2B, BZA-5B, R-I 15777, B956, B1086 e ácido farnesil meti-Ihidróxi fosfinil metil fosfônico (Sebti e outros, Exp Opin Invest Drugs, 2000,Vol. 9(12): 2767-2782; Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8 (Sup 3): 30-38).
Determinadas modalidades da presente invenção compreendemcompostos com atividade inibitória de GGTase e FTase e são geralmenteinibidores peptidomiméticos baseados no motivo CAAX. exemplos de taiscompostos incluem, mas não estão limitados a, , C-V-l-M, C-V-L-L, FTI-276,FTI-277, GGTI-297, GGTI-298, FTI-2148, FTI-2153, GGTI-2154, GGTI-2166,R115777, SCH66336, HFPA (Sebti e outros, Exp Opin Invest Drugs, 2000,Vol. 9(12): 2767-2782); Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8 (Sup 3): 30-38).Foi mostrado que modificações na estrutura de imidazol-metil diaril éter têmatividade inibitória dupla de FTase e GGTase (IC5o de FTase = 2,9 nM, IC5ode GGTase = 7,1 nM). Vários desses compostos são mostrados abaixo, jun-tos com compostos tendo atividade específica de GGTase (GGTI-286 e GG-TI-298):<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
Constantes de inibição estão disponíveis para o acima, compos-tos comercialmente disponíveis e são apresentadas na tabela 1 abaixo. Es-ses compostos também podem ser sintetizados usando métodos conhecidospor aqueles versados na técnica.
Tabela 1 - Constantes de inibição para inibidores selecionados de prenil-transferase
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Reconhece-se que compostos descritos aqui podem conter umou mais centros quirais. A presente invenção considera todos os enantiôme-ros, diastereômeros e misturas de compostos descritos aqui. Além disso,determinados compostos da presente invenção compreendem sais farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos descritos. Sais farmaceuticamenteaceitáveis compreendem, mas não estão limitados a, formas solúveis oudispersíveis de compostos que são adequados para o tratamento de doençasem efeitos indesejáveis indevidos, tais como reações alérgicas ou toxicida-de. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido, tais como acetato, citrato, benzo-ato, Iactato ou fosfato e sais de adição básicos, tais como lítio, sódio, potás-sio ou alumínio.
É importante reconhecer que um substituinte pode ser apresen-tado unicamente ou em uma multiplicidade quando incorporado na unidade estrutural indicada. Por exemplo, o substituinte halogênio, o qual significaflúor, cloro, bromo ou iodo, indicaria que a unidade à qual ele está preso po-de ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, os quais podem seros mesmos ou diferentes.Modos de Distribuição Os compostos inibitórios de GGTase e FTase da presente in-venção podem ser incorporados em vários tipos de formulações oftálmicaspara distribuição. Os compostos podem ser distribuídos diretamente ao olho(por exemplo: gotas oculares tópicas ou pomadas; dispositivos com libera-ção lenta, tais como esponjas de distribuição de fármaco implantadas farma- cêuticas em cul-de-sac ou implantadas adjacentes à esclera ou dentro doolho; injeções perioculares, conjuntivais, sub-tenon, intracamerais, intravitre-ais ou intracanaliculares ou sístemicamente (por exemplo: injeções orais,intravenosas, subcutâneas ou intramusculares; parenteralmente, distribuiçãodérmica ou nasal) usando métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. É ainda considerado que os compostos inibitórios de GGTase eFTase da invenção podem ser formulados em insertos intra-oculares ou dis-positivos implantáveis.
Os compostos inibitórios de GGTase e FTase descritos aqui são,de preferência, incorporados em formulações oftálmicas tópicas para distri- buição ao olho. Os compostos podem ser combinados com conservantesoftalmologicamente aceitáveis, tensoativos, intensificadores de viscosidade,intensificadores de penetração, tampões, cloreto de sódio e água para for-mar uma solução ou suspensão oftálmica aquosa estéril. Formulações emsolução oftálmica podem ser preparadas através de dissolução de um com-posto em um tampão aquoso isotônico fisiologicamente aceitável. Ainda, asolução oftálmica pode incluir um tensoativo oftalmologicamente aceitávelpara auxiliar na dissolução do composto. Além disso, a solução oftálmicapode conter um agente para aumentar a viscosidade, tal como hidroximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, poli-vinilpirrolidona ou similares, para melhorar a retenção da formulação no sacoconjuntival. Agentes de gelificação também podem ser usados incluindo,mas não limitado a, goma gelana e xantana. De forma a preparar formula-ções em pomada oftálmica estéreis, o ingrediente ativo é combinado comum conservante em um veículo apropriado, tal como óleo mineral, Ianolinalíquida ou petrolato branco. Formulações em gel oftálmico estéreis podemser preparadas através de suspensão do composto em uma base hidrofílicapreparada a partir da combinação, por exemplo, de carbopol-974 ou similar,de acordo com formulações publicadas para preparados oftálmicos análo-gos; conservantes e agentes de tonicidade podem ser incorporados.
Compostos inibitórios de GGTase e FTase são, de preferência,formulados como suspensões ou soluções oftálmicas tópicas, com um pH decerca de 4 a 8. Os compostos estão contidos nas suspensões ou soluçõestópicas em quantidades suficientes para diminuir a IOP em pacientes expe-rimentando IOP elevada e/ou mantendo níveis normais de IOP em pacientescom glaucoma. Tais quantidades são referidas aqui como "uma quantidadeeficaz para controlar a IOP" ou mais simplesmente "uma quantidade eficaz".Os compostos normalmente estarão contidos nessas formulações em umaquantidade de 0,01 a 5 por cento em peso/volume ("% em peso/v") mas, depreferência, em uma quantidade de 0,25 a 2% peso/v. Assim, para apresen-tação tópica, 1 a 2 gotas dessas formulações serão distribuídas à superfíciedo olho 1 a 4 vezes por dia, de acordo com o critério de um médico versado.
Os compostos inibitórios de GGTase e FTase podem tambémser usados em combinação com outros agentes para tratamento de glauco-ma ou IOP elevada tais como, mas não limitado a, inibidores de quinase rho,p-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores de anidrase carbôni-ca, agonistas de ct2, mióticos e neuroprotetores.Determinação de Atividade BiológicaEnsaios de Atividade Biológica in vitro
A capacidade de determinados compostos de inibir a GGTase eFTase pode ser avaliada em determinadas modalidades através de ensaiosin vitro, tais como os ensaios de preniltransferase in vitro descritos por Burkee outros, PNAS, 1999, Vol. 96: 23:13062-13067 e Goossens e outros, J.Pharm. Biorned. Analy., 2005, Vol. 37: 417-422. Resumidamente, usando ométodo de Goossens, preparados experimentais e de controle compreen-dendo GGTase e FTase junto com substratos peptídicos dansilados paraqualquer uma das enzimas foram feitos. O composto de teste é adicionadoao preparado experimental e a reação é deixada processar. Após a reação,a resposta fluorescente de cada peptídeo é medida, com uma diminuição nafluorescência medida comparado com o controle representando maior ativi-dade inibitória para o composto de teste.Teste de Atividade Biológica in vivo
A capacidade de determinados compostos inibitórios de GGTasee FTase de inibir seguramente as respectivas enzimas pode ser avaliada emdeterminadas modalidades por meio de ensaios in vivo usando coelhos albi-nos da Nova Zelândia e/ou macacos Cynomolgus.Avaliação de Segurança Ocular em Coelhos Albinos Nova Zelândia
Ambos os olhos de cinco coelhos albinos da Nova Zelândia sãotopicamente dosados com uma alíquota de 30 uL de um composto de testeem um veículo e cinco animais adicionais são dosados com veículo apenas.Os animais são monitorados continuamente durante 0,5 horas pós-dose e,então, a cada 0,5 horas até 2 horas ou até que os efeitos não sejam maisevidentes.
Resposta de IOP Aguda em Coelhos Albinos da Nova Zelândia
A pressão intra-ocular (IOP) é determinada com um pneumato-nômetro Mentor Classic 30 após anestesia corneal com luz com proparacaí-na a 0,1%. Os olhos são enxaguados com uma ou duas gotas de soluçãosalina após cada medição. Após uma medição da IOP de linha de base,composto de base é instilado em uma alíquota de 30 uL a um ou ambos osolhos de cada animal ou composto a um olho e veículo no olho contralateral.Medições subseqüentes da IOP são tomadas 0,5, 1, 2, 3, 4 e 5 horas.
Resposta de IOP Aguda em Macacos Cvnomolaus
A pressão intra-ocular (IOP) é determinada com um pneumato-nômetro Alcon após anestesia corneal com luz com proparacaína a 0,1%conforme previamente descrito (Sharif e outros, J. Ocular PharmacoL Ther.,2001, Vol. 17: 305-317; Mayetal., J. PharmacoL Exp. Ther., 2003, Vol. 306:301-309). Os olhos são enxaguados com uma ou duas gotas de solução sa-lina após cada medição. Após uma medição da IOP de linha de base, com-posto de teste é instilado em uma (300 μg) ou duas (600 μg) alíquotas de 30uL aos olhos selecionados de nove macacos cynomolgus. Veículo é instiladonos olhos selecionados de seis animais adicionais. Medições subseqüentesde IOP são tomadas a 1, 3 e 6 horas. Os olhos direitos de todos os animaistinham sofrido trabeculoplastia a laser para induzir à hipertensão ocular. To-dos os olhos esquerdos estão normais e, assim, têm uma IOP normal.EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar determinadasmodalidades da invenção, mas não deverão ser construídos como implican-do em quaisquer limitações nas reivindicações. Por exemplo, a frase "inibi-dor de preniltransferase" no exemplo 4 significa que acredita-se que a formu-lação descrita seja adequada para qualquer composto inibitório de GGTasee FTase descrito aqui.
Exemplo 1
Isolamento de RNA e RT-PCR quantitativa
RNA total foi isolado de células TM usando o sistema QiagenRNeasy 96 de acordo com as instruções do fabricante (Qiagen).
Expressão diferencial de CTGF e PAI-1 foram verificadas atra-vés de RT-PCR quantitativa em tempo real (RT-PCR) usando um Sistemade Detecção de Seqüência ABI Prism® 7700 (Applied Biosystems) essenci-almente conforme previamente descrito (Shepard e outros, IOVS, 2001, Vol.42: 3173). Iniciadores para amplificação de CTGF foram projetados usandoo software iniciador Express (Applied Biosystems) para se anelar aos éxonsadjacentes do acesso ao Genbank nQ NM001901.1 (CAGCTCTGACATTCT-GATTCGAA1 nts 1667-1689 e TGCCACAAGCTGTCCAGTCT, nts 1723-1742, com a seqüência de sonda 6FAM-
AATCGACAGGATTCCGATTCCTGAACAGTG-TAMRA) e gerar um ampli-con de 76-bp. Iniciadores para amplificação de PAI-1 foram adquiridos daABI (Hs00167155_m1) e corresponde ao acesso ao Genbankn°-NM_000602.1. Amplificação de CTGF ou PAI-1 foi normalizada para ex-pressão de RNA ribossômico 18S usando primers projetados ao gene derRNA 18S (acesso ao GenBank η5 X03205 GTCCCTGCCCTTTGTACACAC,
nts 1680-1700 e CGATCCGAGGGCCTCACTA, nts 1730-1749,com a seqüência de sonda 6FAM-CTGCAAGCATATAATACA-MGBNFQ) aqual gera um amplicon de 69-bp. QRT-PCR de CTGF ou PAI-1 foi realizadaem multiplex com conjuntos de primer/sonda 18S em um volume final de 50ul consistindo em 18S a 40 nM ou CTGF a 900 nM ou primers para PAI-1;sonda para 18S a 100 nM ou sonda para CTGF a 100 nM ou PAI-1 a 250nM; 5 ul de RNA; 1X Multiscribe and RNase Inhibitor Mix (ABI); e 1X Taq-Man® Universal Mix (ABI). Condições de ciclização térmica de 48°C, 30 min,95°C 10 min, seguido por 40 ciclos a 95°C, 15 seg, 60°C, 1 min. Análise dosdados foi realizada com o software SDS versão 1.9.1 (Applied Biosystems) eMS Excel 2002 (Microsoft). Quantificação das concentrações relativas deRNA foi feita usando o método delta delta Ct, conforme descrito no PE Bi-osystems User Bulletin n9 2. Os níveis de produtos amplificados foram ex-pressos como a média ± SEM de ensaios de QRT-PCR em quadruplicata.Análise dos dados foi realizada com o software SDS versão 1.9.1 (AppliedBiosystems) e MS Excel 97 (Microsoft).
Exemplo 2
Inibicão de Expressão de Gene de CTGF e PAI-1 TGFP-EstimuIadaNesse exemplo, a eficácia de inibidores de GGTase e FTase
sobre a expressão do gene de CTGF em células da malha trabecular huma-na cultivada foi estudada. Qs resultados são resumidos nas figuras 1 e 2.Nesse experimento, os níveis de cDNA de CTGF/18S foram medidos ecomparados através de QRT-PCR de acordo com o protocolo do exemplo 1.
Conforme pode ser observado a partir do sumário dos resultadosna figura 1, um inibidor de GGTase, GGTI-2133, foi testado para determinarseu efeito sobre os níveis de CTGF em várias culturas de célula TM. Con-forme mostrado na figura 1, quando TGFß2 estava presente no veículo, osníveis de CTGF medidos estavam elevados comparado com veículo apenas.Em culturas de célula tratadas com CTGF e GGTI-2133, os níveis medidosde CTGF eram menores do que com veículo apenas e tinham reduzido dra-maticamente os níveis de CTGF comparado com as células tratadas comTGFß2.
Os resultados mostrados na figura 2 ilustram que a FTase FTI-277 também produz uma queda nos níveis de CTGF medidos quando linha-gens de célula tratadas com TGFp2 apenas são comparadas com linhagensde célula tratadas com TGFp2 e FTI-277.
A figura 3 ilustra que GGTI-2133 and FTI-277 foram capazes deproduzir quedas no PAI-1 medido quando linhagens de célula tratadas comTGFß2 apenas são comparadas com linhagens de célula tratadas comTGFß2 e GGTI-2133 ou FTI-277.
Exemplo 3
A figura 4 mostra gráficos representando os efeitos de citotoxici-dade de GGTI-2133 e FTI-277 usando o Ensaio de Integridade de membra-na Homogênea CytoTox-ONE (Promega), o qual mede a liberação de dehi-drogenase de Iactato (LDH) em meios de cultura após tratamento com com-postos de teste. Ambos os compostos, em todas as concentrações testadas,tinham medições de liberação de LDH similares às medições com veículoapenas. Ambos os compostos, assim, parecem ter citotoxicidade relativa-mente baixa.
Exemplo 4
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>Exemplo 7
<formula>formula see original document page 16</formula>
A presente invenção e suas modalidades foram descritas emdetalhes. Contudo, o escopo da presente invenção não se destina a estarlimitado às modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, com- posição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritos naespecificação. Várias modificações, substituições e variações podem serfeitas no material descrito sem se desviar do espírito e/ou característicasessenciais da presente invenção. Conseqüentemente, aqueles versados natécnica apreciarão prontamente, a partir da divulgação, que modificações, substituições e/ou variações posteriores que desempenham substancialmen-te a mesma função ou obtêm substancialmente o mesmo resultado que asmodalidades descritas aqui podem ser utilizadas de acordo com tais modali-dades relacionadas da presente invenção. Assim, as reivindicações a seguirse destinam a abranger, dentro de seu escopo, modificações, substituições e variações nos processos, fabricações, composições de matéria, compostos,meios, métodos e/ou etapas descritos aqui.

Claims (15)

1. Método de tratamento de glaucoma ou pressão intra-ocularelevada compreendendo a administração de uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um inibidorde preniltransferase.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o referidopelo menos um inibidor de preniltransferase é um inibidor de geranilgeraniltransferase e/ou um inibidor de farnesil transferase.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a referidaadministração compreende administração de uma composição compreen-dendo pelo menos um inibidor de geranilgeranil transferase e pelo menosum inibidor de farnesil transferase.
4. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a referidacomposição ainda compreende um composto selecionado do grupo consis-tindo em: conservantes, tensoativos, intensificadores de viscosidade, intensi-ficadores de penetração, agentes de gelificação, bases hidrofóbicas, veícu-los, tampões, cloreto de sódio e água oftalmologicamente aceitáveis.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 ainda compreenden-do administração, quer como parte da referida composição ou como umaadministração separada, de um composto selecionado do grupo consistindoem: β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores de anidrasecarbônica, a2 agonistas, mióticos, neuroprotetores e qualquer combinaçãodos mesmos.
6. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a referidacomposição compreende de cerca de 0,01 por cento em peso/volume a cer-ca de 5 por cento em peso/volume do referido pelo menos um inibidor depreniltransferase.
7. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a referidacomposição compreende de cerca de 0,25 por cento em peso/volume a cer-ca de 2 por cento em peso/volume do referido inibidor de preniltransferase.
8. Composição para o tratamento de pressão intra-ocular eleva-da e glaucoma compreendendo: uma quantidade farmaceuticamente eficazde um inibidor de preniltransferase.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que o referi-do inibidor de preniltransferase é um inibidor de geranilgeranil transferase ouum inibidor de farnesil transferase.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8 ainda compre-endendo um composto selecionado do grupo consistindo em: conservantes,tensoativos, intensificadores de viscosidade, intensificadores de penetração,agentes de gelificação, bases hidrofóbicas, veículos, tampões, cloreto desódio e água oftalmologicamente aceitáveis.
11. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que a refe-rida composição compreende de cerca de 0,01 por cento em peso/volume acerca de 5 por cento em peso/volume do referido inibidor de preniltransfera-se.
12. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que a refe-rida composição compreende de cerca de 0,25 por cento em peso/volume acerca de 2 por cento em peso/volume do referido inibidor de preniltransfera-se.
13. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que a refe-rida composição ainda compreende um composto selecionado do grupoconsistindo em: : β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores deanidrase carbônica, 012 agonistas, mióticos, neuroprotetores, inibidores dequinase rho e qualquer combinação dos mesmos.
14. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que o refe-rido inibidor de preniltransferase é selecionado do grupo consistindo em:GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298, GGTI-2133, GGTI-2147, FTI--276, FTI-277, FTI-2148, FTI-2153, R115777, combinações dos mesmos esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Método de tratamento de glaucoma ou pressão intra-ocularelevada o qual compreende administração, a um ser humano ou outro mamí-fero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecio-nado do grupo consistindo em: GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298,GGTI-2133, GGTI-2147, FTI-276, FTI-277, FTI-2148, FTI-2153, R115777,combinações dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos.
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