BRPI0710130A2 - derivados da cromen-2-ona - Google Patents

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BRPI0710130A2
BRPI0710130A2 BRPI0710130-9A BRPI0710130A BRPI0710130A2 BR PI0710130 A2 BRPI0710130 A2 BR PI0710130A2 BR PI0710130 A BRPI0710130 A BR PI0710130A BR PI0710130 A2 BRPI0710130 A2 BR PI0710130A2
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BR
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oxo
phenyl
carboxamide
methoxy
chromene
Prior art date
Application number
BRPI0710130-9A
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Inventor
Rolf Baenteli
Nigel Graham Cooke
Sven Weiler
Frederic Zecri
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

<B>DERIVADOS DA CROMEN -2- ONA<D>Um composto de fórmula (1) onde R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 5~, e o anel A se apresentam conforme definidos nesta especificação; processos para a produção do mesmo; sua utilização, particularmente em transplantes; e composições farmacêuticas o contendo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDA CROMEN -2- ONA".Derivados da cromen -2- ona
A presente invenção diz respeito a derivados da cromen -2- ona,a processos para a sua produção, ao seu uso na forma de fármacos e acomposições farmacêuticas os contendo.
Em uma primeira instância, a presente invenção oferece maisparticularmente um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sí dentre ogrupo que consiste de hidrogênio; halogênios; nitro; C1.8 alquilas não
substituídas; C1-8 alquilas substituídas, por exemplo, por arilas, C3.
6Cidoalquilas, ou C1-8alcoxilas; haloC-|.8alquilas opcionalmente substituídas;
C1-ealquil-carbonilas opcionalmente substituídas; C1-ealquenilasopcionalmente substituídas; C1-8alcoxilas não substituídas; C1.8alcoxilassubstituídas, por exemplo, por C1.8alcoxilas, C3.8cicloalquilas, arilas, resíduosheterocíclicos (como, por exemplo, heteroarilas ou heteroC3-8Cicloalquilas);
C1-eaíquinilas; haloCi-8alcoxilas opcionalmente substituídas; C3-6Cicloalquilasnão substituídas; C3.6cicloalquilas substituídas, por exemplo, por C1-8alquilas; C38cicloalquil-oxilas opcionalmente substituídas; resíduosheterocíclicos; arilas opcionalmente substituídas, por exemplo, por alquilas;ou Ri e R2 formam em conjunto um resíduo heterocíclico ou uma C3-8cicloalquila opcionalmente substituída;R3 é hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas opcionalmente substituídas(substituídas, por exemplo, por uma ou mais C1-8alquilas); C1-8alcoxilas(substituídas, por exemplo, por Ci-8alquilas), haloCi-8alcoxilas opcionalmentesubstituídas (por, por exemplo, OCF3); C1-8alquenilas; R3 épreferencialmente hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas; InaIoC1-ealcoxilas.R4 apresenta a fórmula C1-aIquiI-NRcRd onde
a C1-2alquilas é substituída ou não por um ou mais substituintesselecionados dentre hidroxila; carboxila; C1-8alquilas (opcionalmentesubstituídas, por exemplo, por hidroxila, ou carboxila); C3-6Cicloalquilassubstituídas opcionalmente por C1-6alquilas; mono(C1-6alquil)carbamoilas; edi(C1-6alquil)2carbamoilas;
ou onde a C1-2alquila é substituída por dois resíduos alquílicos no mesmoátomo de carbono onde, os dois resíduos alquílicos formam em conjuntocom o átomo de carbono no qual estão ligados uma C3-ScicIoaIquiIa; sendopreferenciamente substituída por dois resíduos alquílicos no mesmo átomode carbono;
Rc e Rd podem ser selecionados de forma independente entre sí dentreo grupo que consiste de hidrogênio; C1-Salquilas não substituídas; C1-ealquilas substituídas, por exemplo, por hidroxila, carboxila, C1-ealquilas, C1-8alcoxilas, arilas, C1-8alcoxicarbonilas, monoíCí-ealquiOcarbamoilas, ou di(C1-6alquil)2carbamoilas; haloCealquilas; C3-6cicloalquilas; C1-6alquilcarbonilas;
Cl-Balcoxicarbonilas; e C1-Balcinos; ou
Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico opcionalmente substituído;
R4 apresenta preferencialmente a fórmula Ia, Ib ou Ic
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde η varia de 2 a 7, preferivelmente de 2 a 4, é preferivelmente 2; e Rc e
Rd se apresentam conforme acima definidos;
R4 está na posição 3 ou 4, preverivelmente na 4;
R5 é hidrogênio; hidroxila; halogênios; haloC1-8alquilas; C1-8alquilas (como,por exemplo, Ci-8alquilas não substituídas); C1-8alcoxilas; ou haloC-i-8alcoxilas; R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio;
e R5 está na posição 2 (orto) ou 3 (meta), preferivelmente na 2;ou R4 e R5 estão nas posições 4 e 3, respectivamente, formando emconjunto um resíduo heterocíclico;
o anel A não contém heteroátomos ou contém um ou dois heteroátomos;preferivelmente nas posições 2 e 3, preferivelmente um ou dois átomos denitrogênio;
desde que quando Ri for hidrogênio, R2 não o seja. E reciprocamente,quando R2 for hidrogênio, Ri não o seja;
ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal, um hidratoe/ou um solvato do mesmo.
Quando o anel A contém um ou dois heteroátomos, R5 é preferivelmente umátomo de hidrogênio.
O halogênio pode ser o flúor, o cloro ou o bromo, preverivelmente flúor oucloro.
Os radicais alquila ou alcoxila ou outros radicais os contendo podem serramificados ou não. O alquileno pode ser ramificado ou não.Os radicais alquila ou as alquilas presentes em um dado radical podem sersubstituídas, por exemplo, por carboxilas em, por exemplo, R4, Rc e Rd; porhidroxilas, por exemplo, em R4 , Rc e Rd; por alcoxilas em, por exemplo, Ri,R2, Rc e Rd; por arilas em, por exemplo, R1, R2, Rc e Rd; por arilas em, porexemplo, R1 e R2; por C3.8cicloalquilas em, por exemplo, R1, R2 e R4; poralcoxicarbonilas em, por exemplo, Rc e Rd; por mono(alquil)carbamoilas oudi(alquil)2carbamoilas em, por exemplo, R4, Rc, Rd.
As alcoxilas na forma de um radical isolado ou presentes em um dadoradical podem ser substituídas, por exemplo, por hidroxilas em, por exemplo,R1, R2, Rae R5; por carboxilas em, por exemplo, R1, R2 e R3; por alquilas em,por exemplo, R1, R2, R3 e R5; por alcoxilas em, por exemplo, R1 e R2; porresíduos heterocíclicos em, por exemplo, R1 e R2; por C3-8cicloalquilas em,por exemplo, R1 e R2 ; por resíduos heterocíclicos (por exemplo, C3-8cicloalquilas) em, por exemplo, R1, R2 e R3; por arilas em, por exemplo, R1e R2 ; por heteroarilas em, por exemplo, R1 e R2 ; ou C1-8alquinilas em, porexemplo, R1 e R2.
Quando a alquila ou alcoxila é substituída por hidroxila, o radical hidroxila seencontra preferivelmente na posição terminal da alquila ou da alcoxila.
As alquenilas podem ser substituídas, por exemplo, por alquilas.
Conforme aqui definidas, haloalquilas e haloalcoxilas se referem a alquilas ealcoxilas, respectivamente, na forma de radicais isolados ou presentes emdados radicais, as quais são substituídas por de 1 a 5 halogênios como, porexemplo, CF3-, CHF2-, CH2F- ou CF3-CH2-O-, CHF2-CH2-O-, CH2F-CH2-O-.
As haloalquilas e as haloalcoxilas podem ser substituídas, por exemplo, poralquilas ou hidroxilas. As haloalquilas e as haloalcoxilas preferivelmente nãosão substituídas.
Todas as arilas podem ser fenilas ou naftilas, preferivelmente fenilas.As arilas podem ser substituídas, por exemplo, por alquilas em, porexemplo, Ri ou R2.
Por C3-8cicloalquilas, na forma de radicais isolados ou presentes em dadosradicais, por exemplo, como em R1, R2, formado por R1 e R2, ou formadopelos dois resíduos alquílicos ligados pelo mesmo átomo de carbono da C1.2alquila de R4, se quer dizer um anel aromático não ramificado com de 3 a 8,preferivelmente com de 5 a 7, e ainda mais preferivelmente de 3 a 5 átomosde carbono sem nenhum heteroátomo.
Por heteroC3-8cicloalquilas, na forma de radicais isolados ou presentes emdados radicais como, por exemplo, em R1 e R2, se quer dizer um anelaromático não ramificado com de 3 a 8, preferivelmente de 5 a 7 átomos decarbono, contendo 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente selecionados entreN1OeS.
Conforme acima definido, as C1-2alquilas substituídas por dois resíduosalquílicos no mesmo átomo de carbono, onde os dois resíduos alquílicosformam em conjunto com o átomo de carbono no qual estão ligados uma C3-8cicloalquila significa qualquer um dos seguintes compostos: 1-amino-C3-8cicloalquilas, 1-aminometil-C3-8Cicloalquilas e 1-amino- C3-scicloalquilmetilas.
As Cicloalquilas e as cicloalquil-oxilas, seja na forma de radicais isolados oupresentes em dados radicais, podem ser substituídas, por exemplo, poralquilas ou halogênios, por exemplo, como em R1, R2, ou R4. As cicloalquilase as cicloalquil-oxilas preferivelmente não são substituídas.
Por resíduos heterocíclicos, como em R1 ou R2, ou formadosrespectivamente por R1 è R2 , NRcRd, ou R4 e R5, se quer dizer um anelheterocíclico aromático, saturado ou insaturado, ramificado com de 3 a 8átomos de carbono, preferivelmente com de 5 a 8 átomos de carbono,contendo 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente selecionados dentre Ν, O eS, e e opcionalmente fundido a um outro anel heterocíclico aromático,saturado ou insaturado, ramificado com de 5 a 8 átomos de carbono. Osresíduos heterocíclicos são opcionalmente substituídos.No caso dos resíduos heterocíclicos que podem ser formados por Rc e Rditambém se quer dizer por resíduos heterocíclicos os N-óxidos dos mesmos.Quando os resíduos heterocíclicos são substituídos, podem ser em um oumais átomos de carbono do anel e/ou em um átomo de nitrogênio do anel,caso haja um. Exemplos de substituintes que podem estar presentes nosátomos de carbono dos anéis incluem, por exemplo, halôgeneos, C1-4alquilas, carbonilas, carboxilas, ou hidroxilas, por exemplo, quando osresíduos heterocíclicos são formados por Rc e Rd ou imino, por exemplo,quando os resíduos heterocíclicos são formados por R4 e R5. Exemplos desubstituintes em heteroátomos do anel podem incluir, por exemplo, C1-4alquilas, por exemplo, quando os resíduos heterocíclicos são formados porRc e Rd, N-oxide
Em qualquer combinação ou sub-combinação, de forma coletivaou independente, são preferidas as seguintes significâncias:
1. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-Salquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas não substituídas ousubstituídas por arilas, C3-6Cicloalquilas, ou Cl-Salcoxilas); haloC1-8alquilasopcionalmente substituídas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas (como,por exemplo, C1-8alcoxilas não substituídas ou substituídas por Ci-8alcoxilas,C3-8cicloalquilas, arilas, resíduos heterocíclicos); haloCi-8alcoxilasopcionalmente substituídas; desde que Ri e R2 não sejam ambos átomos dehidrogênio; desde que Ri e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio;
2. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; Ci-8alquil opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas substituídas ou nãosubstituídas por C1-8alcoxilas ou arilas, preferivelmente alcoxilas); haloCi-8alquila; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alcoxilas substituídas por Ci-8alcoxilas); haloCi.8alcoxila; desde que R1 e R2não sejam ambos átomos de hidrogênio;
3. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; haloCi-8alcoxilas; e Ri e R2 não sejam ambos átomos dehidrogênio;
4. R1 é um átomo de hidrogênio; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas, e R2 é hidrogênio; C1-8alcoxilasopcionalmente substituídas; ou haloCi-8alcoxilas; desde que Ri e R2 nãosejam ambos átomos de hidrogênio;
5. R1 é um átomo de hidrogênio, C1-8alquilas; C1-8alquils substituídaspor C1-8alcoxilas ou arilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; C1-8alcoxilassubstituídas por C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas;
6. R1 é um átomo de hidrogênio; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas;
7. R2 é um átomo de hidrogênio; C1-8alquilas; C1-8alquilas substituídaspor Ci.8alcoxilas ou arilas; haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; C1-8alcoxilassubstituídas por C-|.8alcoxilas; haloCi-8alcoxilas; ou C3-6Cicloalquilas;
8. R2 é um átomo de hidrogênio; C1-8alquilas; C1-8alquilas substituídasC1-8alcoxilas ou arilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; C1-8alcoxilassubstituídas por C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas;
9. R2 é um átomo de hidrogênio; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas;10. R2 é um átomo de hidrogênio; C1-8alcoxila opcionalmentesubstituídas; ou haloCi-ealcoxilas;
11. R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloCi.8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R3 é preferivelmente um átomode hidrogênio;
12. R5 é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilasopcionalmente substituídas (preferivelmente C1-8alquilas não substituídas);haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R5 é preferivelmente umátomo de hidrogênio;
13. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre síI dentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas substituídas ou nãosubstituídas por C1-8alcoxilas ou arilas; por exemplo, C1-8alquilas nãosubstituídas); haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas opcinalmente substituídas(como,por exemplo, C1-8alcoxi substituídas ou não substituídas por C1-8alcoxilas;por exemplo,C1-8alcoxi não substituídas); e haloC1-8alcoxilas; e R3 éhidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ouhaloC1-8alcoxilas; R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio; desde queRi e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio;
14. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcinalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-8alquil substituídas ou não substituídaspor C1-8alcoxilas ou arilas; por exemplo, C1-8alquilas não substituídas);haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas (como, porexemplo, C1-8alcoxilas substituídas ou não substituídas por C1-8alcoxilas; porexemplo, C1-8alcoxilas não substituídas); e haloC1-8alcoxilas; e R5 é umátomo de hidrogênio; halogênios; C1-Salquilas opcionalmente substituídas(preferivelmente C1-8alquilas não substituídas); haloC1-8alquilas; C1.8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R5 é preferivelmente um átomo dehidrogênio;
15. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-Salquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1.8alquilas substituídas ou nãosubstituídas por C1-8alcoxilas ou arilas; por exemplo,C1-8alquilas nãosubstituídas); haloC1.8alquilas; C1.8alcoxilas opcionalmente substituídas(como, por exemplo, C1-8alcoxilas substituídas ou não substituídas por C1-8alcoxilas; por exemplo, C1-8alcoxilas não substituídas); e haloC1-8alcoxilas;Rs é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (preferivelmente C1-8alquilas não substituídas); haloC1-ealquilas;C1-Salcoxilas; ou haloC1.8alcoxilas, R5 é preferivelmente um átomo dehidrogênio, e R3 é hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas; preferivelmente R3 e R5 são ambos átomosde hidrogênio;
16. R4 apresenta a fórmula C1-2alquil-NRcRd onde a C1-2alquila éopcionalmente substituídas ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, onde os dois resíduos alquílicos formamopcionalmente uma C3-8cicloalquila; R4 apresenta preferivelmente a fórmulaC1-6aIquiI-NRcRd onde a C1-6alquila é substituída por dois resíduos alquílicosno mesmo átomo de carbono ou R4 apresenta a fórmula Ia, Ib ou Ic;
17. Rc e Rd podem ser, de forma independente entre si, átomos dehidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas substituídas ou não substituídas por hidroxilas); ou haloC1.8alquilas;ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico;
18. R4 apresenta a fórmula C1.2alquil-NRcRd onde a C1-2alquila éopcionalmente substituídas ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formamopcionalmente uma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia, Ib ou lc); e Rc e Rd podem ser, de forma independente entre si,átomos de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, porexemplo, Ci-8alquilas substituídas ou não substituídas por hidroxilas); ouhaloC1.8alquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados um resíduo heterocíclico;
19. R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios; Ci-8alquilas; haloCi.8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R3 é preferivelmente um átomode hidrogênio; e R4 apresenta a fórmula C1-2alquil-NRcRd onde a C1-2alquil éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3.8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia, Ib ou Ic);
20. R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-Salquilas; haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R3 é preferivelmente um átomode hidrogênio; Rc e Rd podem ser, de forma independente, átomos dehidrogênio; C1-8alquils opcionalmente substituídas (por exemplo C1-8alquilasj não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); ou haloCi-8alquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um resíduo heterocíclico;
21. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas não substituídas ou C1.8alquilas substituídas por C1-8alcoxilas ou arilas); haloC1-8alquilas; C1.8alcoxilas opcionalmente substituídas(como, por exemplo, C1-8alcoxilas nãosubstituídas ou C1-8alcoxilas substituídas por C1-8alcoxilas); ou PiaIoC1-8alcoxilas; e R1 e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio; R3 é umátomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloC1alquilas; Cl-Salcoxilas;ou haloC1-8alcoxilas; R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio; e R4apresenta a fórmula C1-2aIquiI-NRcRd onde a C1-2alquila é opcionalmentesubstituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos no mesmo átomo decarbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formem opcionalmenteuma C3-8cicloalquila; R4 apresenta preferivelmente a fórmula C1-2alquil-NRcRd onde a C1-2alquila é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono ou R4 apresenta a fórmula Ia, Ib ou Ic;
22. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C-1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por C1salcoxilas ou arilas); haloC1-8alquilas; C1.8alcoxilas opcionalmente substituídas(como, por exemplo, C1-8alcoxilas nãosubstituídas ou C1-8alcoxilas substituídas por Ci-8alcoxilas); ou haloCi.8alcoxilas; e Ri e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio; R3 é umátomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloCi-8alquilas; Ci-8alcoxilas;ou haloCi.8alcoxilas; R3 é preverivelmente um átomo de hidrogênio; Rc e Rdpodem ser, de forma independente entre si, átomos de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas nãosubstituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); ou haloCi-8alquilas;ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico;
23. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-Salquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por C18alcoxilas ou arilas); haloC1salquilas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C^salcoxilas nãosubstituídas ou Cl-Salcoxilas substituídas por Cl-Salcoxilas); ou IiaIoC1-8alcoxilas; e R1 e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio; e R4apresenta a fórmula C1-6aIquiI-NRcRd onde a C1-6alquila é opcionalmentesubstituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos no mesmo átomo decarbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formem opcionalmenteuma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta a fórmula Ia, Ib ouIc);
24. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-Salquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas não substituídas ou C1.salquilas substituídas por Cl-Salcoxilas ou arilas); haloCvsalquilas; C1.8alcoxilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-Salcoxilas nãosubstituídas ou Cl-Salcoxilas substituídas por C1-6alcoxilas); ou IiaIoC1.8alcoxilas; e R1 e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio; e Rc e Rdpodem ser, de forma independente entre si, átomos de hidrogênio; C1.salquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-Salquilas nãosubstituídas ou C1-Salquilas substituídas por hidroxilas); ou IialoCl-SaIquiIas;ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico;
25. R4 apresenta a fórmula C1^aIquiI-NRcRd onde a Ci-2alquila éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3.8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia, Ib ou Ic); e R5 e um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-Salquilasopcionalmente substituídas (preferivelmente C1-8alquilas não substituídas);haloC1-8aalquilas; C^salcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; R5 é preferivelmente umátomo de hidrogênio;
26. Rc e Rd podem ser, de forma independente entre si, átomos dehidrogênio; C1-Salquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, Ci-8alquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); IiaIoC1-8alquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; e R5 é um átomo de hidrogênio;halogênios; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (preferivelmente C1-8alquilas não substituídas); haloC1-8alquilas; Cl-8alcoxilas; ou lialoC1-8alcoxilas; R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio;
27.R5 é um átomo de hidrogênio; halogênios; Ci-8alquilasopcionalmente substituídas (preferivelmente C1-Salquilas não substituídas);ialoCl-8aIquiIas; C1-8alcoxilas; ou haloC^salcoxilas; e R3 é um átomo dehidrogênio; halogênios; C1-Salquilas; haloC^salquilas; Cl-Salcoxilas; ouhaloC^salcoxilas; preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos de hidrogênio;
28. R4 apresenta a fórmula C1-8alquil-NRcRd onde a C1^alquila éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia1 Ib ou lc); R5 é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-Saiquilasopcionalmente substituídas (preferivelmente C1-Salquilas não substituídas);haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas; e R3 é um átomo dehidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; Cl-Salcoxilas; ouhaloC1-8salcoxilas; preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos de hidrogênio;29. Rc e Rd podem ser, de forma independente entre si, átomos dehidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alquil não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); ouhaloCi-ealquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R5 é um átomo dehidrogênio; halogênios; C1-8alquilas opcionalmente substituídas(preferivelmente C1.8alquilas não substituídas); haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-ealcoxilas; e R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios;C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1.8alcoxilas; ou haloCi-ealcoxilas;preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos de hidrogênio;
30. R4 apresenta a fórmula C1-6aIquiI-NRcRd onde a C1-6alquila éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia, Ib ou lc); Rce Rd podem ser, de forma independente, átomos dehidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas);ouhaloCi-8alquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R5 é um átomo dehidrogênio; halogênios; C1-8alquilas opcionalmente substituídas(preferivelmente C1-8alquilas não substituídas); haloCi-8alquilas; C-1-8alcoxilas; ou haloCi.8alcoxilas; e R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios;C1-8alquilas; haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas;preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos de hidrogênio;31. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1.8alquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por C1-8alcoxilas ou arilas); haloC1-ealquilas; C1.8alcoxilas opcionalmente substituídas(como, por exemplo, C1.8alcoxilas nãosubstituídas ou C1-8alcoxilas substituídas por C1-8alcoxilas); ou haloCi-8alcoxilas; e R1 e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio; R4 apresentaa fórmula C1-6aIquiI-NRcRd onde a C1-2alquila é opcionalmente substituída oué substituída por dois resíduos alquílicos no mesmo átomo de carbonowherein os dois resíduos alquílicos formem opcionalmente uma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta a fórmula Ia, Ib ou lc); Rce Rdpode ser, de forma independente, átomos de hidrogênio; Ci-8alquilasopcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas nãosubstituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); ou haloCi.8alquilas;ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico; R5 é um átomo de hidrogênio; halogênios;C1-8alquilas opcionalmente substituídas (preferivelmente Ci-8alquilas nãosubstituídas); haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloCi-8alcoxilas; e R3 é umátomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas; haloCi-8alquilas; C1-8alcoxilas;ou haloCi-8alcoxilas; preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos dehidrogênio;
32. R4 apresenta a fórmula C1-aIquiI-NRcRd onde a C1-2alquila éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3-8cicloalquila; Rc e Rd podem ser, de formaindependente, átomos de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas não substituídas ou C1-8alquilas substituídas por hidroxilas); ou haloC1-8alquilas; ou Rce Rdformamem conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um resíduoheterocíclico; e R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios; C1-8alquilas;haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC-i-8alcoxilas; preferivelmente R3 é umátomo de hidrogênio;
33. R4 apresenta a fórmula Ci-2alquil-NRcRd onde a Ci-2alquila éopcionalmente substituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formemopcionalmente uma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta afórmula Ia, Ib ou lc); Rc e Rd podem ser, de forma independente, átomos dehidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-8alquilas não substituídas ou Ci.8alquilas substituídas por hidroxilas);ouhaloCi-8alquilas; ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; e R5 é um átomo dehidrogênio; halogênios; C1-Salquilas opcionalmente substituídas; haIoC1--8alquilas; C1-8alcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas; preferivelmente R5 é um átomode hidrogênio;
34. R4 está na posição 4;
35. O anel A não contém heteroátomos;
36. O anel A contém 1 ou 2 heteroatom, preferivelmente um ou doisátomos de nitrogênio;
37. O anel A contém 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente um ou doisátomos de nitrogênio nas posições 2 e/ou 3;
38. R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas; haloC1-8alquilas; C1-8alcoxilas; haloCi-8alcoxilas; R1- e R2 não são ambos átomos de hidrogênio;R4 apresenta a fórmula C1-aIquiI-NRcRd onde a C1-2alquila é opcionalmentesubstituída ou é substituída por dois resíduos alquílicos no mesmo átomo decarbono, de forma que os dois resíduos alquílicos formem opcionalmenteuma C3-8cicloalquila (como, por exemplo, R4 apresenta a fórmula C1^alquil-NRcRd onde a C1-2alquila é substituída por dois resíduos alquílicos nomesmo átomo de carbono ou R4 apresenta a fórmula Ia, Ib ou lc); Rc e Rdpode ser, de forma independente, átomos de hidrogênio; Ci.8alquilasopcionalmente substituídas (como, por exemplo, C1-ealquilas nãosubstituídas ou C1-ealquilas substituídas por hidroxilas); ou haloC1alquilas;ou Rc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados um resíduo heterocíclico; R4 está na posição 4; R5 é um átomo dehidrogênio; halogênios; Ci-8alquilas opcionalmente substituídas(preferivelmente C1-Salquilas não substituídas); haloC^ealquilas; C1-8alcoxilas; ou IiaIoC1-8alcoxilas; e R3 é um átomo de hidrogênio; halogênios;C1-Salquilas; haloC^salquilas; Cl-Salcoxilas; ou haloC1-8alcoxilas;preferivelmente R3 e R5 são ambos átomos de hidrogênio; e o anel A nãocontém heteroátomos.
Os compostos de fórmula I podem existir em sua forma livre ou na forma deum sal, por exemplo, sais de adição como, por exemplo, ácidos orgânicosou inorgânicos, por exemplo, o ácido clorídrico ou acético, ou sais quepodem ser obtidos quando R5 é ou contém COOH, com uma base, porexemplo, de sais alcalinos tais como o sódio ou o potássio, ou sais deamônia substituídos ou não.
Será possível verificar que os compostos de formula I podem existir naforma de isômeros ópticos, racematos ou diastereoisômeros. Devendo-seentender que a presente invenção envolve todos os enantiômeros econformeros, assim como suas misturas. Considerações similares seaplicam com relação às matérias primas exibindo átomos de carbonojassimétricos conforme acima mencionado.
Por "derivado fisiologicamente hidrolisável" de um composto de fórmula I, sequer dizer um composto hidrolisável sob condições fisiológicas, que possaproduzir o composto de fórmula I e um subproduto que seja ele própriofisiologicamente aceitável, por exemplo, um éster que hidrolizado gere umcomposto de fórmula I e um álcool não tóxico em níveis de dosagemdesejados.
A presente invenção também inclui os processos para a produção de umcomposto de fórmula I (esquema 1), processos os quais envolvemtanto a reação de um composto de fórmula II, onde R1, R2, e R3 seapresentam conforme acima definidos com um composto de fórmula III,onde R5 e R4 se apresentam conforme acima definidos (rota A);quanto a transformação de um composto de fórmula Il através de umintermediário de fórmula IV em intermediário de fórmula V, onde Ri, R2 e R3se apresentam conforme acima definido, e a subsequente reação do mesmocom um composto de fórmula VI, onde R5 e R4 se apresentam conformeacima definido (rota B).Esquema 1:<formula>formula see original document page 17</formula>
Todas as reações são realizadas em solvente tal qual o metanol, etanol,tetrahidrof urano, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilpirrolidona, xilenos, acetato de etila, dietil éter, hexanos, ciclohexanos,dimetilformamida, acetona, dimetilsulfoxida, terc-butilmetil éter. Todos oscompostos podem ser isolados através da utilização de métodos conhecidospor aqueles versados na arte (como, por exemplo, a cristalização, acromatografia em silica gel, e a CLAE).
Seguindo-se a rota A os 2-hidroxi benzaldeídos de fórmula Il podem sercondensados com os derivados de malonato da fórmula Ill na presença deuma base adequada (por exemplo, aminas secundárias tal qual a piperidina)em um solvente apropriado.
Seguindo-se a rota B os 2-hidroxi benzaldeídos de fórmula Il sãocondensados com malonato de dietila na presença de uma base adequada(por exemplo uma amina secundária tal qual a piperidina) em um solventeadequado a fim de gerar o 2-oxo -2H- cromeno -3- ester carboxiláico defórmula IV. Neste caso, R2 é uma hidroxila, neste estágio o grupamentohidroxila pode ser alquilado para fazer com que R2 se tranforme em umaalcoxila sob condições básicas utilizando um haleto de alquila comoeletrófilo na presença de uma base adequada, tal qual a trietilamina, apiperidina, o hidreto de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato decésio na presença de um solvente adequado, ou através da utilização dascondições de Mitsunobu com o álcool correspondente na presença da trifenilfosfina e do reagente do DEAD.Os 2-Οχο -2Η- cromeno -3- ésteres carboxiláicos de fórmula IV são entãosaponificados na presença do hidróxido de Iftio ou do hidróxido de sódio emum solvente adequado a fim de gerar o 2-oxo -2H- cromeno -3- ácidoscarboxiláicos de fórmula V.
Os compostos de fórmula V são ativados para a formação deligações amida com um reagente tal qual o cloreto de tionila ou a 1-(3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida ou 1,1'-carbonildiimidazol ou oanidrido propanofosfônico na presença de uma base adequada tal qual atrietilamina, a Ν,Ν-diisopropiletilamina ou o bicarbonato de sódio em umsolvente adequado e reagidos com um composto de fórmula Vl (derivadosde anilina) levando ao composto desejado de fórmula I. Caso R5 ou R4contenham um grupamento de proteção com uma função nitrogenada, porexemplo, uma função éster terc-butila de ácido carbâmico, a desproteção éefetuada através da reação do composto com um ácido tal qual o ácidoclorídrico ou o ácido trifluoreacético em um solvente adequado.
Os métodos de preparo dos 2-oxo -2H- cromeno -3- ácidocarboxiláico e dos composto de fórmula I utilizando as rotas AeB são tãobem conhecidos por aqueles versados na arte quanto outros métodospertinentes à presente invenção, tendo sido revisados na literatura (Horing,E.C. e colaboradores, (1955) organic synthesis, Coll. Vol. III, 165,Livingstone, R. (1977); Rodd's Chemistry of carbon compounds, Vol. IV, p96,Staunton, J. (1979); Heterocyclic Chemistry (ed. P.G. Sammes), Vol. 4).
Não obstante, uma vez que a produção das matérias primas nãoé descrita de forma particular, os compostos são conhecidos ou podem serpreparados de forma análoga a dois métodos conhecidos na arte ouconforme aqui revelado.
Um método conveniente para o preparo de compostos nãocomerciais de 2-hidroxi benzaldeído de fórmula Il onde Ri é uma alila ouuma propila é apresentado no esquema 2 (rota C). Os 2-Hidroxibenzaldeídos de fórmula Il onde R1 é um átomo de hidrogênio podem ser O-alquilados com um eletrófilo tal qual o brometo de alila na presença de umabase adequada tal qual o carbonato de potássio ou o carbonato de césio emum solvente adequado a fim de gerar o composto de fórmula VII. Orearranjo de Claisen dos compostos de fórmula Vll sob condições térmicas(banho de oléo ou aquecimento no microondas) podem ser realizados aseco ou em um solvente adequado a fim de gerar os compostos de fórmulaII onde Ri é uma alila. A redução seletiva das ligações duplas na presençado aldeído a fim de gerar os compostos de fórmula Il onde Ri é uma propilapodem ser realizadas sob condições padrão de hidrogeneização utilizandoRaney Nickel como catalizador em um solvente adequado.
De forma alternativa ao que foi mostrado no esquema 2 (rota D)caso R2 seja uma alcoxila, os compostos de fórmula Vlll são reagidos comuma base forte tal qual o butil litío e um haleto de alquila ou com um haletode acila a fim de gerar compostos de fórmula IX, os quais são O-dealquilados através da ação de um ácido tal qual o ácido clorídrico, o ácidobromídrico, e o tribrometo de boro em um solvente adequado a fim de gerarcompostos de fórmula X (fenóis). Os compostos de fórmula X sãoconvertidos em compostos de fórmula Il onde Ri é uma alquila, ou uma -COalquila, e R2 é uma hidroxila sob condições de Vilsmeier utilizando, porexemplo, POCI3 e Ν,Ν-dimetilformamida como fonte de carbonila em umsolvente adequado.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 19</formula>
No esquema 3 apresenta-se um método conveniente para o preparo deintermediários 2-hidroxi benzaldeídos de fórmula Il onde R2 é uma hidroxila.A síntese dos compostos de fórmula Xl é reproduzida de acordo com oprocedimento descrito na literatura (Synthetic Communications, 20(12),1869-1876). Os compostos de fórmula Xl são convertidos nos compostos defórmula Il onde R2 é uma hidroxila sob condições de Vilsmeier utilizando, porexemplo, POCI3 e Ν,Ν-dimetilformamida como fontes de carbonila em umsolvente adequado.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 20</formula>
No esquema 4 abaixo é apresentado um método convenientepara a síntese do composto de fórmula III. Um composto de fórmula Vl(anilina) é reagido sob condições térmicas, tendo o malonato de dietila comosolvente. Alternativamente, pode se ativar o monoetil-ácido malônico comum reagente tal qual o cloreto de tiolina ou a 1 -(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ou o 1,1'-carbonildiimidazol e reagido com um composto defórmula Vl na presença de uma base adequada tal qual a trietilamina, a N,N-diisopropiletilamina ou o bicarbonato de sódio em um solvente adequado.
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Intermediários anilina de fórmula Vl podem ser obtidos, ou oscompostos nitrogenados respectivos podem ser obtidos esubseqüentemente reduzidos a anilinas de fórmula VI, através da ação dopaládio sobre o carvão e de hidrogênio ou paládio sobre o carvão comborohidreto de sódio ou tindicloreto em um solvente adequado. As funçõesamina em R4 e Rs são protegidas na forma de um terc-butoxicarbamatoatravés da utilização de um anidrido BOC como eletrófilo na presença deuma base adequada tal qual a trietilamina, a dietil-isopropilamina em umsolvente adequado.
As anilinas de fórmula Vl onde R4 é um radical aminometila opcionalmentesubstituído (CR'R'NRcRd) podem ser preparadas através de métodosestabelecidos na arte ou das três rotas E-G delineadas no esquema 5.Esquema 5:
<formula>formula see original document page 21</formula>
De acordo com a rota E (esquema 5), os análogos do brometode 4-nitro benzila podem ser convertidos no intermediário de benzilamina defórmula Xll através do deslocamento nucleofílico com a aminacorrespondente na presença de uma base adequada tal qual a trietilamina, adietil isopropilamina em um solvente apropriado.
Quando Rd e/ou Rc é um átomo de hidrogênio, a proteção dafuncionalidade amina do composto de fórmula Xll pode ser realizada atravésda utilização de um anidrido BOC como eletrófilo na presença de uma baseadequada tal como a trietilamina, a dietil isopropilamina em um solventeadequado a fim de gerar compostos de fórmula XIII. A redução da funçãonitrogenada na presença de um catalisador tal qual o Pd em carvão ou oRaney Nickel utilizando gás hidrogênio ou o borohidreto de sódio como fontede hidrogênio em um solvente adequado oferece intermediários de fórmulaVI.
De acordo com a rota F, nitronitrilas de fórmula XIV disponíveiscomercialmente são reduzidas com a utilização do Pd em carvão ou doRaney Nickel e hidrogênio em um solvente adequado para gerar compostosde fórmula Vl nos quais R4 é CR'R'NRdRc). Caso Rc seja um átomo dehidrogênio a função amina é protegida através da utilização de um anidridoBOC como eletrófilo na presença de uma base adequada tal qual atrietilamina, a dietil isopropilamina em um solvente adequado para gerar oscompostos de fórmula Vl onde R4 é CR'R'NRdBOC).
De acordo com a rota G, intermediários anilina da fórmula Vlonde R4 é CR1R1NRdRc podem ser preparados a partir de intermediários defórmula XV utilizando condições padrão de nitração utilizando misturas deácido ácido nítrico e sulfúrico para gerar os compostos de fórmula XVI osquais são reduzidos sob condições padrão de redução na presença de umcatalisador tal qual o Pd em carvão ou Raney Nickel utilizando o gáshidrogênio ou o borohidreto de sódio como fonte de hidrogênio em umI solvente adequado. Caso Rc seja um átomo de hidrogênio a função amina éprotegida através da utilização de um anidrido BOC como eletrófilo dapresença de uma base adequada tal qual a trietilamina, a dietilisopropilamina e um solvente adequado.
Os exemplos a seguir são ilustrações da invenção.
A concentração das soluções é realizada com um evaporadorrotatório sob pressão reduzida. A realização da cromatografia sob pressãoconvencional ocorre com gel de silica. A cromatografia sob pressão tambémé realizada com o aparelho Biotage Flash Chromatography ou com oinstrumento Flashmaster.
As abreviações utilizadas são:
TBME = éter de terc-butilmetila
BOC = terc-butiloxi carbonila
DMF = dimetilformamida
LiOH = hidróxido de lítio
HCI = ácido clorídrico
THF = tetrahidrof urano
CH2CI2 = diclorometano
ta = temperatura ambiente
NaOH = hidróxido de sódio
Min = minuto
Exemplo 1: 7-Metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico<table>table see original document page 23</column></row><table>
a) Preparação dos 2-aliloxi -A- metoxi-benzaldeído
A uma solução de 2-hidroxi -A- metoxi-benzaldeído (5g, 32,8mmol) epotássio (6,8g, 49,3mmol). A mistura da reação é então mexida sob refluxopor 3 horas. A mistura da reação é concentrada e dividida em 200ml deTBME e 150ml de 1N de NaOH separando-se as camadas. Lava-se acamada orgânica com 150ml de salina e 150ml de água, posteriormentesecando-a e concentrando-a. Os 2-aliloxi -4- metoxi-benzaldeído é isoladoapós a purificação por cromatografia sob pressão (eluente CH2CfeZHexanos8/2).
b)Preparação do 3-alil-2- hidroxi -4- metoxi-benzaldeído
Uma uma solução de 2-aliloxi -A- metoxi-benzaldeído (5g, 26mmol) em NMP(10ml) é aquecida a 230°C por 30 minutos em um microondas. A mistura dareação é então despejada em uma mistura de gelo/água (200ml)posteriormente adicionando-se TBME (200ml), a camada orgânica éseparada e lavada com 150ml de salina e 150ml de água, secando-a econcentrando-a. O 3-AHI-2- hidroxi -4- metoxi-benzaldeído é isolado após apurificação por cromatografia sob pressão (eluente CH2CI2/Hexanos 8/2).
c) Preparação do 2-hidroxi -A- metoxi -3- propil-benzaldeído
A uma solução de 3-alil-2- hidroxi -A- metoxi-benzaldeído (5g, 26mmol) emTHF (25ml) adiciona-se 10% wt de Pt/C. A mistura da reação é entãomexida a temperatura ambiente até que 1eq de gás hidrogênio sejaconsumido. A mistura da reação é então filtrada com celite e concentrada. O2-hidroxi -4- metoxi -3- propil-benzaldeído é utilizado sem mais purificações.
d) Preparação do etil éster de 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- ácido carboxiláicoA uma solução de 2-hidroxi -4- metoxi -3- propil-benzaldeído (15g,77,2mmol) em etanol (450ml) adiciona-se malonato de dietila (11,7ml,77,2mmol) e piperidina (7,6ml, 77,2mmmol). A mistura da reação é mexida ata por uma noite. A mistura da reação é então resfriada a O9C utilizando umbanho em água/gelo, filtrando-se o precipitato formado e lavando-o cometanol. A mistura Iiquorosa original é concentrada e purificada porcromatografia sob pressão (eluente acetato de etila/Hexanos 3/7) para geraro etil éster de 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico.
e) Preparação do 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácidocarboxiláico
A uma solução de etil éster 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3-ácido carboxiláico (15,4g, 53,0mmol) em THF (300ml) adiciona-se 1N deuma solução de NaOH (120ml) a OeC, a mistura da reação é então mexidaao longo de uma noite a ta. A mistura da reação é resfriada a O°C através dautilização de um banho de gelo/água e o pH é reduzido a 1 através dautilização de uma solução de 1N de HCI. A mistura da reação é mexida aO°C por 30 minutos e o precipitato formado é filtrado e lavado com água. O7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxiláico é isolado após asecagem do precipitato.
f) Preparação do terc-butil éster de {4-[(7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carbonil)-amino]-benzil}-ácido carbâmico
A uma solução de 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácidocarboxiláico (600mg, 2,28mmol) em CH2CI2 (20ml) adiciona-se diisopropiletilamina (530ul, 3mmol), e solução de anidrido propano fosfônico a 50% emacetato de etila (2,9ml, 4,57mmol), a mistura da reação é então mexida por30 minutos a ta. O terc-butil éster de (4-Amino-benzil)-ácido carbâmico(1,0mg, 4,57mmol) é adicionado à mistura da reação a qual é mexida atemperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação é então despejadaem uma mistura de gelo/água (50ml), adicionando-se CH2CI2 (50ml), acamada orgânica é separada e lavada com 50ml de salina e 50ml de água,seca e concentrada. O terc-butil éster de {4-[(7-Metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carbonil)-amino]-benzil}-ácido carbâmico é isolado através dafiltração do precipitato obtido com a adição de hexanos.
g) Preparação do 7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácidocarboxiláico (4-aminometil-fenila)-amida
A uma solução de terc-butil éster de {4-[(7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carbonil)-amino]-benzil}-ácido carbâmico (640mg, 1,37mmol)em CH2CI2ZMeOH (40ml), adiciona-se uma solução de 4M de HCI emdioxano. A mistura da reação é mexida a ta por 5 horas. Adiciona-se entãoCH2CI2 (500ml) e água (200ml), a camada orgânica é separada e lavadacom IOOmI de uma solução saturada de carbonato de sódio e 100ml desalina. A 7-Metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico (4-aminometil-fenila)-amida é isolada após a precipitação com a utilização dehexanos (M+H-NH3)+ = 350.
Exemplo 2: 7-(2-Fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácidocarboxilaico (4-metilaminometil-fenila)-amida
<table>table see original document page 25</column></row><table>
a) O 2-Propil-benzeno-1,3-diol é preparado conforme descrito em"Synthetic Communications", 20(12), 1869-1876.
b) Preparação do 2,4-dihidroxi -3- propil-benzaldeído
A uma solução de 2-propil-benzeno-1,3-diol (13g, 85,4mmol) em DMF(70ml) adiciona-se uma solução de óxicloreto fosforoso (17,4ml, 188mmol)em DMF (70ml) gota a gota, a O9C e sob uma atmosfera inerte. A mistura dareação é então mexida a ta por 1 hora. A mistura da reação é entãoresfriada a O-C e arrefecida cuidadosamente com água. A mistura da reaçãoé dividida entre 200ml de acetato de etila e 150ml de água separando-se ascamadas. A camada orgânica é lavada com 150ml de salina, seca econcentrada. O 2,4-dihidroxi -3- propil-benzaldeído é isolado após apurificação através da utilização da cromatografia sob pressão (eluenteHexanos/acetato de etila 9/1).
c) Preparação do 4-(2-fluoro-etoxi) -2- hidroxi -3- propil-benzaldeído
A uma solução de 2,4-dihidroxi -3- propil-benzaldeído (4g, 22,2mmol) emTHF (50ml) adiciona-se 1-bromo -2- fluoroetano (5,75g, 44,4mmol) ecarbonato de potássio (4,60g, 33,3mmol). A mistura da reação é entãomexida a 80°C por 12 horas. A mistura da reação é então concentrada edividida entre 200ml de acetato de etila e 150ml de água separando-se assuas camadas. A camada orgânica é lavada com 150ml de salina e 150mlde água, seca e concentrada. O 4-(2-Fluoro-etoxi) -2- hidroxi -3- propil-benzaldeído é isolado após a purificação através da utilização decromatografia sob pressão (eluente Hexanos/acetato de etila 9/1).
d) Preparação do etil-éster de 7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico
A uma solução de 4-(2-fluoro-etoxi) -2- hidroxi -3- propil-benzaldeído (2,41 g,10,7mmol) em etanol (40ml), adiciona-se malonato de dietila (1,62ml,10,7mmol) e piperidina (1,05ml, 10,7mmol). A mistura da reação é entãomexida a ta por uma noite. A mistura da reação é então concentrada edividida entre 200ml de acetato de etila e 150ml de água separando-se ascamadas. A camada orgânida é lavada com 150ml de salina e 150ml deágua, seca e concentrada. O éster de etila de 7-(2-Fluoro-etoxi) -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico é isolado após a purificaçãoatravés da utilização de cromatografia sob pressão (eluenteHexanos/acetato de etila 9/1).
e) Preparação do 7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico
A uma solução de etil éster7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico (2,9g, 9,11mmol) em THF (30ml) adiciona-se LiOH(772mg, 18,2mmol). A mistura da reação é então mexida a ta por uma noite.
A mistura da reação é então concentrada e dividida entre 100ml de acetatode etila e 80ml de 2N HCI, separando-se as camadas. A camada orgânica élavada com 150ml de salina e 150ml de água, seca e concentrada. O 7-(2-Fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico é isoladoapós a precipitação com o Hexanos/acetato de etila.f) Preparação do metil-(4-nitro-benzil)-amina
A uma solução de 1-bromometil -A- nitro-benzeno (6g, 27,8mmol) em THF(50ml) adiciona-se trietilamina (5ml, 36,14mmol) e uma solução de 2N demetilamina em THF (42ml, 84,0mmol). A mistura da reação é então mexidaa ta por uma noite. A mistura da reação é então concentrada e dividida entre200ml de acetato de etila e 150ml de água, separando-se as camadas. Acamada orgânica é lavada com 150ml de salina e 150ml de água, seca econcentrada. A Metil-(4-nitro-benzil)-amina é isolada após a precipitaçãopelos Hexanos/acetato de etila.
g) Preparação do terc-butil éster de metil-(4-nitro-benzil)-ácidocarbâmico
A uma solução de metil-(4-nitro-benzil) -amina (6g, 32,5mmol) em CH2CI2(80ml) adiciona-se diisopropil etilamina (9,27ml, 54,1 mmol) e anidrido BOC(15,8g, 72,4mmol). A mistura da reação é então mexida a ta por uma noite.A mistura da reação é dividida com e 150ml de água, separando-se ascamadas. A camada orgânica é lavada com 150ml de salina 150ml de água,seca e concentrada. O terc-butil éster Metil-(4-nitro-benzil)-ácido carbâmicoé isolado após a purificação através da utilização de cromatografia sobpressão (eluente Hexanos/acetato de etila 9/1).
h) Preparação do terc-butil éster de metil (4-amino-benzil)-metil-ácido carbâmico
A uma solução de terc-butil éster de metil-(4-nitro-benzil)-ácido carbâmico(6,68g, 17,6mmol) em etanol (40ml), adíciona-se Pd/C (10%) sob umaatmosfera inerte. A mistura da reação é posta sob 50psi de uma atmosferade hidrogênio por 2 horas. A mistura da reação é filtrada em celite econcentrada. O terc-butil éster de (4-Amino-benzil)-metil-ácido carbâmico éisolado após a purificação através da utilização de cromatografia sobpressão (eluente Hexanos/acetato de etila 9/1).
i) Preparação do terc-butil éster de (4-{[7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carbonil]-amino}-benzil)-metil-ácido carbâmico
A uma solução de 7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácidocarboxiláico (90mg, 0,30mmol) em CH2CI2 (5ml), adiciona-se diisopropiletilamina (94ul, 0,39mmol) e anidrido propilfosfônico (160ul, 0,39mmol). Amistura da reação é mexida a ta por 30 minutos, seguindo-se a adição deterc-butil éster de metil (4-amino-benzil)-metil-ácido carbâmico (73,8mg,0,30mmol), a mistura da reação é mexida por uma noite a ta. A mistura dareação é dividida com e 30ml de água, separando-se as camadas. Acamada orgânica é lavada com 50ml de salina e 50ml de água, seca econcentrada. O terc-butil éster de (4-{[7-(2-Fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carbonil]-amino}-benzil)-metil-ácido carbâmico é isoladoapós a precipitação com Hexanos/acetato de etila.
j) Preparação da 7-(2-Fluoro-etoxi)-2-oxo-8-propil-2H-cromenoI -3- ácido carboxiláico (4-metilaminometil-fenil)-amida
Uma solução de 4M HCI em dioxano (3ml) é adicionada a terc-butil éster de(4-{[7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carbonil]-amino}-benzil)-metil-ácido carbâmico (ÍOOmg, 0,22mmol). A mistura da reação émexida a ta por uma noite. A mistura da reação é concentrada e a 7-(2-fluoro-etoxi) -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- ácido carboxiláico (4-metilaminometil-fenil)-amida é isolada por filtração após a adição dehexanos (M+H)+ = 413.
Todos os exemplos a seguir são sintetizados de acordo com um dos doisprocedimentos descritos acima.
<formula>formula see original document page 28</formula>
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
*Exemplo 249: N na posição 3 do anel A
**Exemplo 250: N na posição 2 do anel A
Os compostos de fórmula I em sua forma livre ou na forma desais farmaceuticamente aceitáveis, exibem propriedades farmacológicasvaliosas como, por exemplo, na condição de agonistas dos receptoresS1P1, por exemplo, como indicado em testes in vitro e in vivo sendoportanto indicados para terapia.
A. In vitro
Os compostos de fórmula I apresentam afinidade Iigante a receptores S1Phumanos individuais conforme determinado nos testes a seguir:
A.1 In vitro: teste de ativação da GPCR mensurando o grau deconectividade da GTP fv-35ST com membranas preparadas a partir decélulas CHO expressando os receptores EDG humanos
Teste de conectividade S1Pi (EDG-1) GTP [y-35S]: Foram pre-paradas membranas homogeneizadas a partir de clones de células CHOexpressando de forma estável terminal-N c-myc tag humanos de EDG-1. Ascélulas foram cultivadas em suspensão em duas garrafas rotatórias de 850cm2 por de três a quatro dias antes da coleta. As células foram centrifuga-das, lavadas uma vez com PBS frio, e novamente suspensas em <20 ml dasolução tampão A (20 mM de HEPES, pH de 7,4, 10 mM de EDTA, coquetelde inibidores de protease livre de EDTA [1 comprimido/25 ml]). A suspensãocom as células foi homogeneizada em gelo, utilizando um homogeneizadorPolytron a 30000 rpm em tres intervalos de 15 segundos cada. O homogenato foi então centrifugado a 2000 rpm em uma centrífuga de mesa em bai-xa velocidade por 10 minutos. O supernatante, após ser passado através deuma peneira celular, foi então novamente centrifugado a 50.000 χ g por 25minutos a 4°C. O pellet foi novamente suspenso na solução tampão B (15%de glicerol, 20 mM de HEPES, pH de 7,4, 0,1 mM de EDTA, coquetel de ini-bidor de protease livre de EDTA [1 comprimido/10 ml]). A concentração pro-téica da preparação foi determinado utilizando o Kit de Ensaio Protéico BCA(Pierce) com a utilização do BSA como padrão. As membranas foram sepa-radas e mantidas congeladas a -80°C.
Foram preparadas soluções dos compostos testados em DM-SO variando de 10mM a 0,01 nM. A S1P foi diluída em soluções de BSA a4% para servir como controle positivo. A quantidade desejada da prepara-ção de membrana foi diluída com o ensaio de solução tampão gelada (20mM de HEPES, pH de 7,4, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2l 0,1% deBSA livre de ácidos graxos, 5 DM GDP) e bem centrifugado. Foram distribu-ídos 2 Dl ou menos do composto em cada poço de uma bandeja de poliesti-reno com 96 poços de fundo arredondado, seguindo-se a adição de 100 μΙde membranas diluídas (3-10 μg/poço), sendo mantidas no gelo até a adiçãoda GTPyS quente. A [35Sj-GTPDS foi diluída na proporção de 1:1000 (v/v)com o ensaio de solução tampão gelada, sendo adicionados 100 μΙ da mis-tura a cada poço. A reação foi realizada a temperatura ambiente por 90 mi-nutos antes da coleta das membranas em bandejas filtro GF/B-96 Perkin-Elmer Unifilter® utilizando uma Packard Filtermate Harvester, Após uma sé-rie de lavagens com solução tampão (20 mM de HEPES, pH de 7,4, 100 mMde NaCI, 10 mM de MgCI2), sendo enxagüado com etanol a 95%, o filtro foiseco em um forno a 37°C por 30 minutos. Adicionou-se MicroScint-20 e abandeja foi selada para a contagem cintilância no TopCount. Os valores deEC50 foram obtidos através da adequação das curvas de conectividade daGTP [y-35S] (dados brutos) com a ferramente de adequação de curva-doseresposta da GraphPad Prism. São utilizadas de seis a doze concentraçõespara gerar uma curva concentração resposta (utilizando três pontos por con-I centração).
Os ensaios de conectividade da GTP [y-35S] S1P3,-5,-6 e -8foram realizados de forma comparativa com o ensaio de conectividade daGTP [Y-35S] utilizando membranas de células CHO expressando de formaestável terminais-c de receptores c-myc ativados ou não ativados. Para cadapreparação de membrana, a titulação dos experimentos foi primeiro condu-zida com o controle de S1P a fim de determinar a quantidade óptima demembranas a ser adicionada por poço de ensaio.
Os compostos de fórmula I foram testados de acordo com oensaio acima descrito, mostrando a afinidade Iigante com os receptoresS1P, por exemplo, os receptores S1P1 com um EC50 < 1μΜ.
Mais particularmente, os compostos de fórmula I podem exibirseletividade para o receptor S1P1 em comparação com os receptores S1P3,S1P4 e S1P5, por exemplo, podendo apresentar pelo menos 20 vezes maisafinidade pelo receptor S1P1 do que pelos receptores S1P3, Sl P4 e S1P5.
A.2 Ensaio de fluxo de cálcio FLIPR
Compostos da invenção são testados para a atividade agonista sobre osreceptores S1P1, S1P3, S1P5, e S1P6 com um ensaio de fluxo de cálcioFLIPR. Brevemente, células CHO expressando receptores S1P foram man-tidás em meio F-12K (ATCC), contendo FBS a 5%, com 500ug/ml de G418.Antes do ensaio, as células foram alocadas em 384 bandejas pretas de fun-do transparente com densidade de 10.000 células/poço/25Dl no meio de F-12Κ contend FBS a 1%. No segundo dia as células foram lavadas três vezes(25 μl/por cada) com uma solução tampão. Em torno de 25 μl de coranteforam adicionados a cada poço e incubados por 1 hora a 37°C e 5% deCO2. As células foram então lavadas quatro vezes com a solução tampão(25 μl/por cada). O fluxo de cálcio foi mensurado após a adição de 25 μΙ desolução SEW2871 para cada poço (publicado por Rosen e colaboradores,utilizado como referência). O mesmo teste foi realizado com as células ex-pressando cada um dos diferentes receptores S1 Ρ. A titulação no ensaio defluxo de cálcio FLIPR foi gravada ao longo de um intervalo de 3 minutos equantificada como o maior pico a resposta percentual relativa da ativação doS1P-1. Os compostos da invenção se mostraram ativos neste ensaio a con-centrações variando de 10"12 a 3.10'5 nM.
Por exemplo, o exemplo 1 apresentou um EC5O = 8,7 nM para oS1P-1 e um EC5O > 1 para todas as outras isoformas (S1P-2, S1P-3, S1P-4,S1P-5).
B. In vivo: Exames para a mensuração da depleção dos linfócitossangüíneos
Mensuração dos linfócitos em circulação: Os compostos testados foramdissolvidos em DMSO/PEG200 e novamente diluídos em água deionizada.Administrou-se 1 mg/kg dos compostos testados em 4 ml/kg de veículo (max2% DMSO/max. 2% PEG200/água) a ratos (da linhagem Lewis, fêmeas,com de 6 a 12 semanas de idade) através de aplicação per os. Foramincluídos como controle negativo e positivo soluções deDMSO/PEG200/água e FTY720 (0,3 mg/kg) respectivamente.
Coletou-se sangue da veia sub-lingual após 2, 6, 24 e 48 horasda administração sob pequena anestesia com isoflurano. Amostras sangüí-neas completas foram submetidas à analise hematológica. A contagem doslinfócitos periféricos foi determinada com a utilização de um analisador au-tomático. As subpopulações de linfócitos sangüíneos periféricos foram man-chadas por anticorpos específicos conjugados com fluorocromo e analisa-das utilizando um separador de células fluorescentes ativadas (Facscalibur).Foram utilizados dois ratos para avaliar a atividade de depleção linfocítica decada composto examinado. Os resultados são apresentados na forma deED50, definido como a dose eficaz necessária para que seja manifestadauma depleção dos linfócitos sangüíneos em 50%. Os compostos de formula
I foram testados de acordo com o ensaio acima possuindo o ED50-S de me-nos que 10mg/kg. Por exemplo, o compost do exemplo 19 apresentou um
ED50 = 0,5mg/kg às 6 horas.
Os compostos de fórmula I são, portanto, úteis no tratamentoe/ou na prevenção das doenças ou desordens mediadas pelas interaçõeslinfocíticas, por exemplo, em transplantes, tais como na rejeição aguda oucrônica de células, tecidos ou orgãos alo- ou xenogênicos ou prejuízo daI função do enxerto, doença enxerto contra hospedeiro, doenças auto-imunes, por exemplo, artrite reumatóide, Iupus eritematoso sistêmico,tireóide de hashimoto, esclereose múltipla, miastenia gravis, diabetes tipo I e
II e desordens associadas as mesmas, vasculites, anemia perniciosa,síndrome de Sjoegren, uveite, psoríase, oftalmopatia de Graves, alopéciaareata e outras, doenças alérgicas, como por exemplo, asma alérgica,dermatite atópica, rinite/conjutivite alérgica, dermatite alérgica por contato,doenças inflamatórias com reações subjacentes aberrantes ou não, comopor exemplo, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn ou coliteulcerativa, asma intrínseca, lesão inflamatória dos pulmões, lesãoinflamatória do figâdo, lesão inflamatória glomerular, aterosclerose,osteoartrite, dermatite irritante por contato e outras dermatites eczematosas,dermatites seborréicas, manifestações cutâneas de desordens mediadaspelo sistema imunológico, doença inflamatória dos olhos,queratoconjuntivite, miocardite ou hepatite, lesão por isquemia/reperfusão,como por exemplo, enfarto do miocárdio, derrame, isquemia viceral,insuficiência renal ou choque hemorrágico, choque traumático, cânceres,como por exemplo, câncer de mama, Iinfomas das célula T ou Ieucemiasdas célula T, doenças infecciosas, como por exemplo, choque tóxico (como, por exemplo, induzido pela super produção de antígenos), choque séptico,síndrome do estresse respiratório em adultos ou infecções virais, como porexemplo, AIDS, hepatite viral, infecção bacteriana crônica, ou demênciasenil. Exemplos de transplante de células, tecidos ou orgãos incluem, porexemplo, o transplante das ilhotas langerhan, células tronco, médula óssea,tecido córneo, tecido neuronal, coração e pulmão, figâdo, rins, intestino,pâncreas, traquéa ou esôfago. Para as utilizações acima descritas adosagem requerida deverá obviamente variar de acordo com a forma deadministração, a condição a ser tratada em particular e o efeito desejado.
Em geral, os resultados satisfatórios são obtidos de formasistêmica com doses diárias variando de em torno de 0,03 a 5,0 mg/kg demassa corporal. As doses diárias indicadas para mamíferos de grande portecomo, por exemplo, os humanos variam de em torno de 0,5 mg a em tornode 500 mg administrados de forma conveniente, por exemplo, em dosesdivididas em até quatro vezes por dia ou administradas de forma retardada.Formas de dosagem única adequadas para a administração oral contém deem torno de 0,1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados porqualquer rota convencional, particularmente de forma entérica, por exemplo,oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ouparenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis oususpensões, topicamente, por exemplo, na forma de loções, gels, ungüentosou cremes, ou na forma de supositórios ou sprays nasais. As composiçõesfarmacêuticas contendo compostos de fórmula I na sua forma livre ou naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis em associação com pelo menosum carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadasde forma convencional através da mistura do carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados na suaforma livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis como, porexemplo, conforme assim indicado. Tais sais podem ser preparados demaneira convencional, exibindo a mesma ordem de atividade que oscompostos na forma livre.
Neste aspecto, a presente invenção também oferece:1.1 Um método para prevenção ou tratamento de disordens oudoenças mediadas por linfócitos como, por exemplo, aquelas acimaindicadas, em sujeitos necessitados de tais tratamentos, cujo métodoenvolve a administração de quantidade eficazes dos compostos de fórmula Iou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos a tais sujeitos;
1.2 Um método para a prevenção ou tratamento da rejeição crônicaou aguda a transplantes ou de doenças auto-imunes ou inflamatóriasmediadas pelas células T como, por exemplo, aquelas indicadas acima, emsujeitos necessitados de tais tratamentos, cujo o método envolve aadministração de quantidades eficazes dos compostos de fórmula I ou desais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos a tais sujeitos;
12. Um composto de fórmula I, em sua forma livre ou na forma desais farmaceuticamente aceitáveis para a utilização como fármaco como,por exemplo, em quaisquer dos métodos indicados nos itens 1.1 ou 1.2acima.
3. Uma composição farmacêutica para a utilização, por exemplo,em qualquer dos métodos indicados nos intens 1.1 ou 1.2 acima envolvendocompostos de fórmula I em sua forma livre ou na forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis em associação com diluentes ou carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis para os mesmos.
4. Um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo para a utilização na preparação de uma composiçãofarmacêutica para uso em qualquer um dos métodos descritos nos itens 1.1ou 1.2 acima.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados isoladamente comoingredientes ativos isolados em uma determinada composição ou emconjunção com outros ingredientes ativos, por exemplo, como um adjuvantepara outras drogas como, por exemplo, agentes imunosupressivosto ouagentes imunomoduladores ou outros agentes anti-inflamatórios como, porexemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeições crônicas ou agudasde enxertos alo- ou xenogênicõs, ou doenças inflamatórias ou autoimunes,ou um agente quimioterápiço como, por exemplo, um agente anti-proliferativo de células malignas. Por exemplo, os compostos de fórmula Ipodem ser utilizados em combinação com inibidores de calcinorina como,por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; inibidores da mTOR como, porexemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamycin, CCI779, ABT578,AP23573, biolimus-7 ou biolimus-9; ascomicina com propriedades imuno-supressivas como, por exemplo, a ABT-281, a ASM981, etc.;corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida;mizoribina; ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofetila; 15-deoxispergualina ou homólogos, análogos ou derivados imunosupressivosdos mesmos; inibidores de PKC como, por exemplos, aqueles revelados naWO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto do Exemplo 56ou 70; inibidores da JAK3 quinase como, por exemplo N-benzil-3,4-dihidroxi-benzilidene-cianoacetamida □-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-benzilcinamamida(Tirfostina AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazoline] (WHI-P131), ^-^-bromo^-hidroxilafenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazoline] (WHI-P154), K-^^-dibromo^'-hidroxilafenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazoline] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R) -4- metil -3- [metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina -4- il)-amino]-piperidin-1- il} -3- oxo-propionitrila, nas suas formas livres ou na forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo mono-citrato (tambémchamado de CP-690,550), ou um composto conforme revelado na WO04/052359 ou na WO 05/066156; moduladores ou agonistas dos receptoresS1P como, por exemplo, FTY720 opcionalmente fosforilados ou análogos domesmo como, por exemplo 2-amino -2- [4-(3-benziloxifenilthio) -2-clorofenil]etil-1,3-propanediol opcionalmente fosforilado ou 1-{4-[1-(4-ciclohexyl -3- trifluorometil-benziloxiiminò)-etil] -2- etil-benzil}-azetidine -3-ácido carboxiláico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; anticorposmonoclonais imunosupressivos como, por exemplo, anticorpos monoclonaiscontra os receptores da Ieucocite como, por exemplo, MHC, CD2, CD3,CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ouseus ligantes; outros compostos imunomodulatórios como, por exemplo,moléculas ligantes recombinantes possuindo pelo menos uma porção dodomínio extracelular do CTLA4 ou um mutante do mesmo como, porexemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante domesmo ligada a uma seqüência protéica não-CTLA4 como, por exemplo,CTLA4lg (por exemplo, designada ATCC 68629) ou uma mutação damesma como, por exemplo, LEA29Y; inibidores de adesão molecular como,por exemplo, antagonistas da LFA-1, ou antagonistas da ICAM-1 ou -3,antagonistas da VCAM-4 ou da VLA-4; ou agentes quimoterápicos como,por exemplo, paclitaxel, gemcitabina, cisplatina, doxorubicina ou 5-fluorouracila; ou agentes anti-infecciosos.
Quando os compostos de fórmula I são administrados em conjunção comoutras terapias anti-infecciosas ou quimioterápicas, anti-inflamatórias ouimunosupressivo/imunomodulatório, as dosagens das drogasimunosupressoras, imunomodulatórias, anti-inflamatórias, quimioterápicasou anti-infecciosas administrada irá obviamente variar de acordo com o tipode droga empregada, por exemplo, dependerá é um esteróide ou uminibidor de calcineurina, dependendo também da droga específica utilizada,da condição sendo tratada e assim por diante. Neste aspecto, a presenteinvenção também oferece o seguinte:
5. Um método conforme acima definido envolvendo a co-administração , por exemplo, de forma concomitante ou seqüencial, dequantidade não tóxicas te rape uticam ente eficazes de um composto defórmula I e pelo menos uma segunda substância farmacêutica como, porexemplo, uma droga imunosupressora, imunomodulatória, anti-inflamatóriaou quimioterápica como, por exemplo, conforme indicado acima.
6. Uma combinação farmacêutica como, por exemplo, um kitcontendo a) um primeiro agente no qual é um composto de fórmula Iconforme acima definido, em sua forma livre ou na sua forma de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) pelo menos um co-agente, porexemplo, um agente imunosupressor, imunomodulatória, anti-inflamatóriOjquimioterápico ou anti-infeccioso. O kit pode conter instruções para a suaadministração.
Aqui, presume-se que os termos "co-administração" ou "adminitraçãocombinada" abranjam a administração de agentes terapêuticos selecionadosa um paciente em especial, incluindo regimes de tratamento nos quais osagentes não sejam necessariamente administrado pela mesma rota deadministração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme aqui utilizado se refere aprodutos resultantes da mistura ou combinação de mais de um ingredienteativo, incluindo tanto combinações fixas quanto combinações não fixas deingredientes ativos. O termo "combinação fixa" quer dizer que osingredientes ativos como, por exemplo, um composto de fórmula I e umcoagente, são ambos administrados a um paciente de forma simultânea naforma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação nãofixada" quer dizer que os ingredientes ativos como, por exemplo, umcomposto de fórmula e um co-agente, são ambos administrados a umpaciente em especial como entidades separadas seja de forma simultânea,concorrente ou seqüencial sem limites específicos de tempo, de forma que aadministração proporcione níveis terapeuticamente eficazes dos doiscompostos no corpo do paciente. Esta última expressão também se aplica aterapia com coquetel como, por exemplo, a administração de três ou maisingredientes ativos.

Claims (10)

1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 66</formula>ondeR1 e R2 podem ser selecionados de forma independente entre sídentre o grupo que consiste de hidrogênio; halogênios; nitro; C1-8alquilasopcionalmente substituídas; haloC1-8alquilas opcionalmente substituídas; C1--8alquil-carbonilas opcionalmente substituídas; C1-8alquenilas opcionalmentesubstituídas; C1-ealcoxilas opcionalmente substituídas; haloC^ealcoxilasopcionalmente substituídas; C1-8alquinilas opcionalmente substituídas; C3--6cicloalquilas opcionalmente substituídas; C3-8cicloalquil-oxilasopcionalmente substituídas; resíduos heterocíclicos; arilas opcionalmentesubstituídas;ou R1 e R2 formam em conjunto uma C3-8Cicloalquila opcionalmentesubstituída ou um resíduo heterocíclico;R3 é hidrogênio; halogênios; C1-Salquilas opcionalmente substituídas; C1--8alcoxilas opcionalmente substituídas; haloC1-8-ealcoxilas opcionalmentesubstituídas; C1-8alquenilas;R4 apresenta a fórmula C1-2aIquil-NRcRd ondea C1-2alquila é opcionalmente substituída ou é substituída por doisresíduos alquílicos no mesmo átomo de carbono onde os dois resíduosalquílicos opcionalmente formam em conjunto com o átomo de carbono noqual estão ligados uma C3-8cicloalquila;Rc e Rd podem ser selecionados de forma independente entre sí dentreo grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmente substituídas;haloC1-8alquilas opcionalmente substituídas; C3-6Cicloalquilas opcionalmentesubstituídas; Cl-8alquilcarbonilas opcionalmente substituídas; C1-6alcoxicarbonilas opcionalmente substituídas; e C1-6alcinos; ouRc e Rd formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um resíduo heterocíclico opcionalmente substituído;e R4 está na posição 3 ou 4;R5 é hidrogênio; hidroxila; halogênios; haloC1-8alquilas; C1-8alquilasopcionalmente substituídas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas; ouhaloCi-8alcoxilas opcionalmente substituídas;e R5 está na posição 2 ou 3;ou R4 e R5 estão nas posições 4 e 3, respectivamente, formando emconjunto um resíduo heterocíclico;O anel A não contém heteroátomos ou contém um ou dois heteroátomos;Desde que Ri e R2 não sejam ambos átomos de hidrogênio;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal, um hidratoe/ou um solvato do mesmo.
2. Um composto em conformidade com a reivindicação 1onde Ri e R2 podem ser de forma independente entre sí hidrogênios; C1-8alquilas opcionalmente substituídas; haloCi-8alquilas opcionalmentesubstituídas; C1-8alcoxilas opcionalmente substituídas; ou haloCi-8alcoxilasopcionalmente substituídas;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal,um hidrato e/ou um solvato do mesmo.
3. Um composto em conformidade com qualquer uma dasreivindicações anteriores onde R4 apresenta a fórmula C1-2alquil-NRcRd ondea C1-2alquila é opcionalmente substituída ou substituída por dois resíduosalquílicos no mesmo átomo de carbono de forma que ambos resíduosalquílicos opcionalmente formam em conjunto com o átomo de carbono noqual estão ligados uma C3.8cicloalquila;Rc e Rd podem ser selecionados de forma independente entresí dentre ó grupo que consiste de hidrogênio; C1-8alquilas opcionalmentesubstituídas; haloC1-8alquilas opcionalmente substituídas; ou Rc e Rdformamem conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um resíduoheterocíclico opcionalmente substituído;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal,um hidrato e/ou um solvato do mesmo.
4. Um composto em conformidade com qualquer uma dasreivindicações anteriores onde R3 e R5 são átomos de hidrogênio.
5. Um composto em conformidade com a reivindicação 1selecionado dentre os seguintes:N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-7- (2- fluoroetoxi) -N- {4-[(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- metilfenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- (trifluorometil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- clorofenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- clorofenil] -7- etoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(8-alil -7- metoxi -2- oxo -2H- cromen -3- il) carbonil]amino} benzil) -beta- alanina;N -[4 - (aminometil) -2- metoxifenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -f4 - (aminometil) -2- metilfenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- (trifluorometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- clorofenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil] -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-{[(1R) -1- metilpropil]oxi} -2- oxo -8- propil-N -[4 - (pirrolidina--1- ilmetil) fenil] -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- etoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi -2- oxo -8- propil-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil] -8- isopropoxi -7-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil] -7- etoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(etilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;7-metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8- propil -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - {[(2- hidroxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-metoxi -N- {4- [1-metil -1- (metilamino) etil] fenil} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;metil N -[4 - {[(8-alil-7- metoxi -2- oxo -2H- cromen-3- il) carbonil]amino} benzil)-beta-alaninato;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propoxi -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N-{4- [(ciclobutilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;-7-metoxi -2- oxo -8- propil-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-alil -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metil -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -N- {4- [1-(metilamino) ciclopropil] fenil} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) -2- (trifluorometoxi) fenil] --2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-alil-7- metoxi -2- oxo-N -[4 - (piperidin -1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(benzilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;N-[4 - (aminometil) fenil]-8-isopropoxi-7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -2- oxo-N -[4 - (piperidin -1- ilmetil) fenil] -8- propil -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (2-aminoetil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- metoxifenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;terc-butil N -[4 - {[(8-alil-7- metoxi -2- oxo -2H- cromen-3- il)carbonil] amino} benzil)-beta-alaninato;N- {4- [l-(dimetilamino) -1- metiletil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil]-6-cloro -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil]-7,8-diisopropoxi -2- oxo -2H- cromeno-3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- hidroxifenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -6,8- di- terc-butil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-4-{[(7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromen-3- il) carbonil]amino}-L-fenilalanina;N-{4-[(isopropilamino) metil] fenil}-7-metoxi-2-oxo-8-propil--2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - {[(2-metoxietil) amino] metil} fenil) -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(8-a.lil.-7- metoxi -2- oxo -2H- cromen-3- il) carbonil]amino}benzoyl)-beta-alanina;-6,8-di-terc-butil -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2Η-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(2R) -2- aminopropil] fenil} -7- metoxi -2- õxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) -3- hidroxifenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (acetamídometil) fenil] -8- alil-7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil]-6,8-di-terc-butil -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] -2- (trifluorometoxi) fenil} -7- metoxi-2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - {[metil (prop -2- in -1- il) amino] metil} fenil) -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;metil N -[4 - {[(8-alil-2- oxo -2H- cromen-3- il) carbonil] amino}benzil)-beta-alaninato;N -[4 - (aminometil) fenil]-7,8-dimetoxi -2- oxo -2H- cromeno -3-carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - ({[2-(dimetilamino) -2- oxoetil] amino} metil) fenil] -7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(terc-butilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;-8-alil-7- metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[bis(2-metoxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -N- {3-[(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina -4- il] metil} fenil) -7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -8- metil -2- oxo-6-(trifluorometoxi) -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil -7-(trifluorometil) -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - (1-metil -1- morfolina -4- iletil) fenil] -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-8-alil-7- metoxi -2- oxo -N- {4-[(2-oxopirrolidina-1- il) metil] fenil}-2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N-[4 - (1-morfolina-4-iletil) fenil]-2-oxo-8-propil--2H- cromeno -3- carboxamida;N-[3-(2-aminoetil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-6-alil -N- (4-[(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- ["l-(dimetilamino) ciclopropil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-metoxi -N- {4-[(4-metilpiperazin -1- il) metil] fenil} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -2- oxo -8- propil-N -[4 - {[(3,3,3-trifluoropropil) amino]metil} fenil) -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -2H- cromeno-3- carboxamida;-8-alil -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -2- oxo -2H- cromeno --3- carboxamida;N- {4- [(E)-(dimetilhidrazono) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -2- oxo -N- [3-(piperazin -1- ilmetil) fenil] -8- propil -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1E) -N- hidroxietanimidoil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;terc-butil (4-{[(8-alil-7- metoxi -2- oxo -2H- cromen-3- il) carbonil]amino} benzil)carbamate;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3-carboxamida;-7-metoxi -N- {4-[(metilaminoj metil] -2- (trifluorometoxi) fenil} -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S.2S) -2- (dimetilamino)-1,3-dihidroxipropil] fenil} -T-metoxi -2- oxo rS- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1 R,2R) -2- amino-1,3- dihidroxipropil] fenil} -7- metoxi --2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1 S,2S) -2- amino-1,3- dihidroxipropil] fenil} -7- metoxi -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -N- {4- [(4-oxidomorfolina -4- il) metil] fenil} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- {[(1R) -1 - metilpropil]oxi} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- {[(1S) -1- metilpropil]oxi} -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- (2,2-difluoroetoxi) -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- isopropoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- (2,2-difluoroetoxi) -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -7- {[(1R) -1- metilpropil]oxi} -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -7- {[(1S) -1- metilpropil]oxi} -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -2- oxo -7- propoxi -8- propil -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil] -7- isopropoxi -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7- isopropoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8- propil --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- isobutoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}-7-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}--2-oxo-8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- isopropoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}-2-oxo-8-propil-N-[4 - (pirrolidina-1-ilmetil) fenil] -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1 -amino -1 - metiletil) fenil] -7- {[(1S) -1 - metilpropil]oxi} --2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- (ciclopropilmetoxi) -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(ciclobutiloxi) -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi) -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- (ciclopentiloxi) -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(1-ciclopropiletoxi) -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- {[(1S) -1- metilpropil]oxi} -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2-fluoroetoxi) -2- oxo -8- propil-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil)fenil]-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- isopropoxi -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(ciclopropilmetoxi)-N-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}-2-oxo--8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}-7-(1,2-dimetilpropoxi)-2-oxo-8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- isobutoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;-7-{[(1S) -1- metilpropil]oxi}-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(ciclopentiloxi)-N-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}-2-oxo-8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-isopropoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;-7-isobutoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(ciclopentiloxi)-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- etoxi -8- etil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- etoxi -8- etil -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;-8-butil -7- metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil -7- metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[ciclopropil(metil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[ciclopropil(metil) amino] metil} fenil) -7- etoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- metil -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -7- etoxi -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-aminociclopropil) fenil]-7-metil-2-oxo-8-propil-2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (2-amino -1- hidroxietil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- metoxi -8- metil -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- metoxi -8- metil -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(2S) -2- amino -3- hidroxipropil] fenil} -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -2- oxo -8- propil -7-(trifluorometil) -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(2R) -2- amino -3- hidroxipropil] fenil} -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- isopropoxi -7- metoxi -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- isopropoxi -7- metoxi -2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -8- metil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- (trifluorometoxi) fenil] -8- etil -7- metoxi ---2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etil -7- metoxi -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno-3-carboxamida;-8-etil -7- metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil -N- {4- [(isopropilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[etil(metil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;-8-etil -N- {4- [(etilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- isopropil -7- metoxi -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- isopropil -7- metoxi -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1S) -1- aminoetil] fenil} -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(IR) -1- aminoetil] fenil} -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1S,2S) -2- (dimetilamino)-l ,3- dihidroxipropil] fenil} -8-etil -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida,N- {4- [(1S,2S) -2- amino-1,3-dihidroxipropil] fenil} -8- etil -7-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) -2- metoxifenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8- etil -N -[4 - {[(3S) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -7-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[(3R) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -7- metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -8- etil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;-8-isopropil -7- metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-isopropil -7- metoxi -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[etil(metil) amino] metil} fenil) -8- isopropil -7- metoxi -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} fenil) -7- metoxi-2- oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(2R) -2- amino -3- hidroxipropil] fenil} -8- etil -7- metoxi --2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-acetamidociclopropil) fenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-acetamidociclopropil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi) -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -2- oxo --8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi)-N -[4 - {[(2-metoxietil) (metil) amino] metil}fenil) -2- òxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2-fluoroetoxi)-N -[4 - {[(2-metoxietil) (metil) amino] metil} fenil)-2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi)-N -[4 - (morfolina -A- ilmetil) fenil] -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2-fluoroetoxi)-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- (2,2-difluoroetoxi) -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- {[(1S) -1- metilpropil]oxi} -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropiperidin -1- il) metil] fenil} -7- (2-fluoroetoxi) --2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi) -N- {4- [(3,3-difluoropiperidin -1- il) metil]fenil} -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropiperidin -1- il) metil] fenil} -7- {[(1S) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropirrolidina-í- il) metil] fenil} -7- (2-fluoroetoxi)-2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi) -N- {4- [(3,3-difluoropirrolidina-1- il) metil]fenil} -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropirrolidina-1 - il) metil] fenil} -7- {[(1S) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[etil(metil) amino] metil} fenil) -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo --8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;-7-(2,2-difluoroetoxi)-N -[4 - {[etil(metil) amino] metil} fenil) -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -2- oxo -8- propil -7- (3,3,3-trifluoropropoxi) -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -2- oxo -8- propil -7- (3,3,3-trifluoropropoxi) -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -2- oxo -8- propil -7- (3,3,3-trifluoropropoxi) -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[ciclopropil(metil) amino] metil} fenil) -7- (2-fluoroetoxi) --2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -7- (2-fluoroetoxi) -2- oxo --8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -2- oxo -8- propil -7- (3,3,3-trifluoropropoxi) -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - {[(2-metoxietil) (metil) amino] metil} fenil) -2- oxo-8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi-N-[4 - (morfolina-4-ilmetil)-2-(trifluorometil) fenil]-2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N-[2-cloro -4- (morfolina -4- ilmetil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi-N -[4 - {[(2-metoxietil) (metil) amino] metil} fenil) -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-alil -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- etil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-7-metoxi -N- [2-metoxi -4- (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N-[3-cloro-4-(morfolina-4-ilmetil) fenil]-7-metoxi-2-oxo-8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -8- isopropil -7- metoxi -2- oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;-4-{[(7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromen-3- il) carbonil]amino}-D-fenilalanina;N- {4- [(2R)-2,3-diamino -3- oxopropil] fenil} -7- metoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(2R) -2- amino -3- (dimetilamino) -3- oxopropil] fenil} -7-metoxi -2- oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-alil -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- isopropil -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- etil -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -8- butil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropiperidin -1- il) metil] fenil} -7- etoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropirrolidina-1- il) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo-8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(3,3-difluoropirrolidina-1- il) metil] fenil} -7- etoxi -2- oxo --8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- etil -2- oxo -8- propil -2H- cromeno-3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -8- (3-metilbutil) -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-alil-N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno-3- carboxamida;-7-metoxi -8- (3-metilbutil)-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -8- isobutil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-isobutil -7- metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- etil -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- (2-feniletil) -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- isopropil -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (2-amino -2- metilpropil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- isopropil -2- oxo -8- propil-2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -8- (2-hidroxietil) -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[etil(metil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi-N-[4 - {[etil(metil) amino] metil) fenil)-2-oxo-8-propil--2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -7- metoxi -8- (3-metilbutil) -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -8- isobutil -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1 - metiletil) fenil] -7- metoxi -8- (3-metilbutil) -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- isobutil -7- metoxi -2- oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N-[4- (2-amino-1,1-dimetiletil) fenil]-7-metoxi-2- oxo r8-propil-2H- cromèno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- butil -7- metoxi -2- oxo -2 H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [1-(aminometil) ciclopropil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- butil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-butil -N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-butil -7- metoxi -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(3S) -3- hidroxipirrolidina-1 - il] metil} fenil) -7- metoxi -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;-7-etoxi-N -[4 - {[(3S) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(3R) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -7- metoxi -2--oxo-8-propil-2H-cromeno-3-carboxamida;-7-etoxi-N -[4 - {[(3R) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -2-oxo -8- propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- isobutil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-butil -7- metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N-[3-(aminometil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[6-(aminometil)pyridin -3- il] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[5-(aminometil)pyridin -2- il] -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;-7,8-dimetoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-aminociclopropil) fenil]-8-etoxi-7-metil-2-oxo-2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil -7- metoxi -N- {4- [(1R) -1 - (metilamino) etil] fenil} -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil]-7,8-dimetoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil-7-metoxi-N-{4-[(IS)-1-(metilamino) etil] fenil}-2-oxo--2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- etoxi -7- metil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (2-amino -1- hidroxietil) fenil] -8- etil -7- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-alil-N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;-8-etil -7- metoxi -N- {4- [1 -(metilamino) ciclopropil] fenil} -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-acetil-N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1 -aminociclopropil) fenil] -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N-{3-[(dimetilamino) metil] fenil} -7- metoxi -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-aminociclopropil) fenil]-7-metoxi-8-nitro-2-oxo-2H-cromeno -3- carboxamida;-8-isopropoxi -7- metoxi -N- {4- [(metilamino) metil] fenil} -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (2-amino-1-hidroxietil) fenil]-8-etoxi-7-metoxi-2-oxo--2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil)-7,8-dimetoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi -7- metoxi -N- {4- [1-(metilamino) ciclopropil] fenil} -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[acetil(metil) amino] metil} fenil) -8- etil -7- metoxi -2- oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;N-{4-[(dimetilamino) metil]-2-metoxifenil}-8-etil-7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(dimetilamino) metil] fenil} -8- isopropoxi -7- metoxi -2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- (2-hidroxietoxi) -T- metoxi --2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[acetil(metil) amino] metil} fenil)-7,8-dimetoxi ---2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi -7- metoxi -N- {4- [1-metil -1- (metilamino) etil] fenil} -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(2R) -2- amino -3- hidroxipropil] fenil} -8- isopropil -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} -2- metilfenil) -T-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;-8-etoxi-N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- (ciclopropilmetoxi) -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(ciclopropilamino) metil] fenil} -8- isopropoxi -7- metoxi --2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi -7- metoxi -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1- ilmetil) fenil] -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- isobutoxi -7- metoxi -2- oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- (ciclopropilmetoxi) -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -T- metoxi -8- (2-metoxietoxi) --2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1R) -1- acetamidoetil] fenil} -8- etoxi -T- metoxi -2- oxo --2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S) -1 - acetamidoetil] fenil} -8- etoxi -T- metoxi -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (acetamidometil) fenil] -8- isopropoxi -T- metoxi ---2- oxo --2H- cromeno <3- carboxamida;N- {4- [1 -(dimetilamino) -1 - metiletil] fenil} -8- etoxi -T- metoxi -2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida; - NN -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- isobutoxi -T- metoxi -2-oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -T- metoxi -8- {[(1S) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- metoxi -8- {[(1R) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(2R) -2- amino -3- hidroxipropil] fenil} -8- isopropoxi -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S,2S) -2- amino -3- hidroxi -1- metoxipropil] fenil) -8-etil-7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -8- isopropoxi -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;8-etoxi-N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil) -2- metilfenil) -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;8-etoxi-N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil) fenil) -T-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-acetamidociclopropil) fenil] -8- etoxi -T- metoxi -2- oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;8-etil -T- metoxi-N -[4 - (2-morfolina -4- iletil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;7-metoxi -N- [3-(morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -8- propil -2H-cromeno -3- carboxamida;8-isopropoxi -T- metoxi -2- oxo-N -[4 - (pirrolidina-1 - ilmetil) fenil]-2H- cromeno -3- carboxamida;8-etoxi -T- metoxi -2- oxo-N -[4 - {[(4S) -2- oxo-1,3-oxazolidin -4-il] metil) fenil) -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[acetil(metil) amino] metil) fenil) -8- isopropoxi -T- metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;8-etoxi -T- metoxi -2- oxo-N -[4 - {[(4R) -2- oxo-1,3-oxazolidin -A-il] metil) fenil)-2H-cromeno-3-carboxamida;8-etoxi-N -[4 - {[(3S) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil) fenil) -T-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - {[acetil(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -8- etil -7- metoxi-2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi -7- metoxi-N -[4 - (morfolina -4- ilmetil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1S,2S) -2- amino-1,3-dimetoxipropil] fenil} -8- etil -7-metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -8- {[(1R) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} -2- metilfenil) -8- isopropoxi --7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -7- metoxi -8- {[(1S) -1-metilpropil]oxi} -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi-N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -2- metilfenil) --7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;-8-etil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -2- metoxifenil) --7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} fenil) -8- isopropoxi --7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-acetamidociclopropil) fenil] -8- butil -7- metoxi -2- oxo --2H-cromeno-3-carboxamida;-7-metoxi-N -[4 - (2-morfolina -4- iletil) fenil] -2- oxo -8- propil --2H- cromeno -3- carboxamida;-8-etoxi -7- metoxi-N -[4 - (2-morfolina -4- iletil) fenil] -2- oxo -2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - {[(3S) -3- hidroxipirrolidina-1- il] metil} fenil) -8- isopropoxi-7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S,2S) -2- (dimetilamino) -1- hidroxi -3- metoxipropil]fenil} -8- etil -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S.2S) -2- (dimetilamino)-1,3-dihidroxipropil] fenil} -8-etoxi-7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -2- metoxifenil) -8-isopropoxi -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;8-etil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -2- metilfenil) -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S) -1- aminoetil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-aminociclopentil) fenil]-8-etil-7-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -7- etoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;8-alil-N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil]-6-metoxi -2- oxo -2H- cromeno-3-carboxamida;N- {4- [(1R) -1- aminoetil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1R) -1- aminopropil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1S) -1 - aminobutil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N- {4- [(1R) -1 - aminobutil] fenil} -8- etoxi -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil]-7,8-dimetoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;8-alil-N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -7- metoxi -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N-[4 - (1-amino-1-metiletil) fenil]-8-etoxi-7-metoxi-2-oxo-2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1 -amino -1-metiletil) fenil] -7- metoxi -8- (2-metoxietoxi)-2- oxo -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -2- oxo-7,8,9,10-tetrahidro -2H-benzo[h]cromeno-3-carboxamida;N -[4 - (aminometil) fenil] -2- oxo-7,8,9,10-tetrahidro -2H-benzo[h]cromeno -3- carboxamida;7-metoxi -2- oxo -8- propil -N- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-yl)-2H- cromeno -3- carboxamida;Ν-(1 -imino-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-yl) -7- metoxi -2- oxo -8-propil -2H- cromeno -3- carboxamida;N -[4 - {[(8-alil-7- metoxi -2- oxo -2H- cromen-3- il) carbonil]amino}benzoyl)glycine;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- terc-butil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-amino -1- metiletil) fenil] -8- terc-butil -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamida;N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -8- etoxi -2- oxo -2H- cromeno --3-carboxamida;-8-alil-N -[4 - (1-aminociclopropil) fenil] -2- oxo -2H- cromeno -3-carboxamida;-8-alil-N -[4 - {[(2-hidroxietil) amino] metil} fenil) -2- oxo -2H-cromeno -3- carboxamidaou derivadosfisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, sais,hidratos e/ou solvatos dos mesmos.
6. Um composto em conformidade com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, em sua forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
7. Uma composição farmacêutica contendo um composto emconformidade com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em sua formalivre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em associaçãocom diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uma combinação farmacêutica contendo um composto emconformidade com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em sua formalivre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e algum outroagente selecionado dentre imunossuppressores, imunomoduladores,antiinflamatórios, quimioterápicos e anti-infecciosos.
9. Um processo para a produção do composto de fórmula (I)em conformidade com a reivindicação 1, o qual envolve a reação de umcomposto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 90</formula>onde R1l R2, e R3 se apresentam conforme definidos nareivindicação 1,com um composto de fórmula (III),<formula>formula see original document page 90</formula>onde R4 e R5 se apresentam conforme definidos nareivindicação 1;ou a reação de um composto de fórmula (V),<formula>formula see original document page 90</formula>onde Ri, R2 e R3 se apresentam conforme definidos nareivindicação 1,com um composto de fórmula (VI),<formula>formula see original document page 90</formula>onde R4 e R5 se apresentam conforme definidos nareivindicação 1;desde que conforme definido na reivindicação 1;e, caso necessário, no qual se converta o composto resultantede fórmula(l) obtido em sua forma livre em sua forma salina ou vicè versa,conforme apropriado.
10. Um método para o tratamento ou prevenção de doençasou desordens mediadas pelos linfócitos T, em sujeitos precisando de taltratamento, o qual envolve a administração de quantidades eficazes decompostos em conformidade com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos a tais sujeitos.
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