BRPI0710172A2 - composição farmacêutica estável de ácido carboxìlico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACEUTICA ESTáVEL DE áCIDO CARBOXILICO DERIVADO DE 2-AZA-BICICLO(3,3,O]-OCTANA-3 Prover uma composição farmacêutica estável compreendendo cerca de 2,5% a 20% de um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,O]-octana- 3 por peso da composição e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizad por a composição preferencialmente possuir um peso total de menos que 1100 mg. Também prover composições farmacêutica estáveis incluindo um ácido carboxilico derivado de 2-aza-biciclo[3, 3,0]-octana- 3 em uma concentração efetivamente estável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Também prover métodos para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica e métodos para tratar hipertensão por administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva das composições farmacêuticas estáveis da invenção.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE ÁCIDO CARBOXÍLICODERIVADO DE 2-AZA-BICICLO[3,3,0]-OCTANA-3
REFERÊNCIAS CRUZADAS PARA APLICAÇÕES RELATIVAS
Esta aplicação reivindica o benefício de Número U. S. 60/793,495,depositada em 19 de abril de 2006 e Número de Série U. S. 50/802,121,depositada em 22 de maio de 2006, o conteúdo de ambas das quais sãoincorporadas neste documento inteiramente por referência.
CAMPO DE APLICAÇÃO
Esta invenção relata para composições estáveis de ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 e métodos para suas preparações.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Ramipril, quinapril, moexpril, enalapril, peridopril e trandolapril sãoexemplos de ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3- usados em formulações farmacêuticas. Ramipril, que possui o nome químico(2S,3aS, 6aS)-1[(s)-N-[(S0-1-carboxi-3-fenil-propil]alanil]octa hidrociclopenta[b]pirrole-2-ácido carboxílico, 1-etil éter, é um pró-medicamento de ramiplilat, aforma ativa de seu inibidpr angiotensina convertida em enzima (ACE).
Ramipril e outros certos inibidores ACE são drogas anti hipertensiva efetiva, mas eles são freqüentemente suscetíveis para degradação. Ramiprildegrada em dois principais produtos: dicetopiperazina (DKP) e ramiprilat.Decomposição durante fabricação e armazenagem pode adversamente afetara eficiência do produto da droga ou pode causar o produto da droga afastar dapureza reguladora ou requerimentos potenciais. Ele é por esta razão desejável para incrementar a estabilidade de formulações de ácido carboxílico derivadode 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3.
As figuras seguintes ilustram a estrutura química de alguns exemplosde ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 e suascorrespondentes formas ativas degradantes em adição com DKP.<formula>formula see original document page 3</formula>
Patente Européia Número 280,999B1e 317.878B!, Patente U. S.números 6,417,196; 4,830,853 e 4,793,998 e Aplicações Número de10/877,027 incorporadas neste documento inteiramente, aparece paracomunicar a estabilidade desses derivados, os quais realçam a continuaReferências neste campo freqüentemente ensinam a adição de vários'ingredientes ou passos do processo com a finalidade de aumentar aestabilidade dos ingredientes ativos. Acredita-se que a presente invenção podeaumentar uma aditiva ou eficiente estabilidade extra, em adição para qualquerestabilização que precisa ser alcançada por uso de aditivos ou passos deprocesso conhecidos na matéria. Por exemplo, alguns tabletes disponíveiscomercialmente, tais como tablete de "King Pharmaceuticars Altace@", sãoapresentados como estabilizados por um aditivo alcalino e/ou partículascoberta com celulose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção relata para composições farmacêuticas estáveiscompreendendo um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3e uma quantidade mínima de ingrediente inativo ou não terapêutico.
Em uma concretização, a invenção inclui uma composiçãofarmacêutica estável composta de cerca de 2,5% a 20% de um ácidocarboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição epelo menos excipiente aceitável farmaceuticamente, caracterizado por acomposição preferencialmente possuir um peso total de menos que 100 mg.aumentar a estabilidade de uma composição farmacêutica compreendendocombinar uma concentração efetivamente estabilizada de um ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciolo[3,3,0]-octana-3 com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável, caracterizado por a composiçãopreferencialmente possuir um peso total de menos que 100 mg.
Em uma outra concretização, a invenção inclui uma composiçãofarmacêutica estável compreendendo um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 em uma concentração efetivamente estabilizada e pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
incluindo cerca de 1,25 mg de ramipril e possuindo um peso total de cerca de50 mg; incluindo cerca de 2,5 mg de ramipril e possuindo peso total de cerca
Em uma outra concretização, a invenção inclui um método para
A invenção também inclui uma composição farmacêutica estávelde 50 mg; incluindo cerca de 5 mg de ramiprií e possuindo peso total de 50 mgou incluindo cerca de 10 mg de ramiprií e possuindo peso total de 50 mg.
Em uma preferencial concretização, a composição farmacêuticaestável da invenção apresenta pelo menos uma das características seguintes:
(a) menos que cerca de 2% (preferencialmente menos que 1%) de umdicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradaçãodepois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por um mês;
(b) menos que cerca de 3% (preferencialmente menos que 2%)de umdicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradaçãodepois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por dois meses;
(c) menos que cerca de 3,5% (preferencialmente menos que 3%) deum dicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradaçãodepois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por três meses.
(d) menos que cerca de 2% (preferencialmente menos que 1%) porpeso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a40° C sob umidade relativa de 75% por um mês;
(e) menos que cerca de 3% (preferencialmente menos que 2%) porpeso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a40° C sob umidade relativa de 75% por dois meses; ou
(f) menos que cerca de 3,5% (preferencialmente menos que 3%) porpeso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a40° C sob umidade relativa de 75% por três meses;
A invenção também inclui um método para tratamento da hipertensãoem mamíferos na necessidade disto compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente efetiva da composição da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O termo "por peso" quando não especificado de outra maneira,significa por peso da composição total.
O termo "derivado" refere-se para um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 incluindo, por exemplo ramiprií, quinapril, moexpril,enalapril, perindopril e trandolapril.O termo "DKP" refere-se para dicetopiperazina. O termo "forma ativadegradante" refere-se para um composto ativo no qual ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 é degradado. Estes derivados tendempara degradar em DKP e uma correspondente forma ativa degradante. Por exemplo, a forma ativa degradante para ramipril é ramiprilat, quinaprilat paraquinapril, moexprilat para moexipril, enalaprilat para enalatril, perindoprilat paraperindopril, trandolatrilat para trandolatril e assim por diante.
A quantidade de DKP presente é determinada como uma porcentagemdo peso do derivado antes da degradação do derivado. Estabilidade dacomposição da presente invenção pode ser caracterizada pela quantidade totalde DKP presente antes da armazenagem ou pela quantidade convertida doderivado para DKP depois da armazenagem.
A invenção relata para composição farmacêutica estável incluindoácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 e pelo menos um ingrediente inativo ou não terapêutico. Por exemplo, para uma composiçãoincluindo 1,25 mg do derivado, maior estabilidade é alcançada em um pesototal de 50 mg (isto é, 2,5% do derivado é presente por peso da composiçãototal) que uma composição tendo um peso de 1,25 mg dosado a um peso totalde 100 mg (1,25% do derivado). Similarmente, a composição inclui 2,5 mg do derivado exibirá grande estabilidade a peso total de 50 mg (5% do derivado)que uma composição tendo 2,5 mg dosadas a um peso total de 100 mg (2,5%do derivado), e assim por diante.
A composição farmacêutica estável da invenção resiste a degradaçãodo ingrediente ativo quando armazenado. Por exemplo, depois de exposto para condições de armazenagem "acelerada", tais como a 40° C e umidade relativade 70% (UR), a invenção demonstra maior estabilidade que composiçõesfarmacêuticas que não possuem de cerca de 2,5% a 20% de um ácidocarboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição epelo menos um excipiente farmaceuticamente ativo.
Como usado neste documento, uma composição farmacêutica"estável" é uma composição que exibe pelo menos e preferencialmente todas,as características seguintes:(a) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;
(b) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; e
(c) (a) menos que cerca de 3,5% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
(d) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;
(e) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(f) menos que cerca de 3,5% de por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por três meses.
O aumento da estabilidade alcançada por redução da quantidade doingrediente inativo de acordo com a presente invenção é manifestadoregularmente na ausência de qualquer ingrediente específico planejado paraaumentar a estabilidade do ingrediente ativo. De modo geral, não resolvido porqualquer teoria, é confirmado que a efetiva estabilidade alcançada pelapresente invenção pode ser adicionada para qualquer efetiva estabilidade quepode ser obtida por adição de qualquer outro aditivo estabilizante conhecido namatéria.
Em uma concretização, a invenção inclui uma composiçãofarmacêutica estável compreendendo de cerca de 2,5% a 20% de um ácidocarboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição epelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizado por acomposição preferencialmente possuir um peso total de cerca de 50 mg.Preferencialmente, a composição farmacêutica estável possui um pesototal de cerca de 50 mg a 75 mg. Mais preferencialmente, a composição possuium peso total de cerca de 50 mg.
Preferencialmente, a composição farmacêutica estável compreendecerca de 2,5%; 5%; 10% ou 20% de um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
A composição farmacêutica estável pode incluir cerca de 1,25 mg, 2,5mg, 5 mg ou 10 mg do derivado. Preferencialmente, A composiçãofarmacêutica estável incluir cerca de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg doderivado possuindo um peso total de cerca de 50 mg.
Em uma preferencial concretização, a composição farmacêuticaestável exibe pelo menos uma, e preferencialmente todas, das característicasseguintes:
(a) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;
(b) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3,5% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
Preferencialmente, menos que cerca de 1% mais preferencialmentemenos que cerca de 0,5% de uma dicetopiperazina por peso do derivado estápresente antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sob umidaderelativa de 75% por um mês. Preferencialmente, menos que cerca de 2%, maispreferencialmente menos que cerca de 1% de uma dicetopiperazina por pesododerivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses. Preferencialmente, menos quecerca de 3%, mais preferencialmente menos que cerca de 2% de umadicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradaçâodepois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por três meses.
Em uma concretização preferencial, a composição farmacêuticaestável exibe pelo menos um, e preferencialmente todas, as característicasseguintes:
(a) menos que cerca de 1% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;
(b) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3 % de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
Em uma outra concretização preferencial, a composição farmacêuticaestável exibe pelo menos uma, e preferencialmente todas, as característicasseguintes:
(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;
(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3,5% de por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por três meses;
Preferencialmente, menos que cerca de 1%, mais preferencialmente,menos que cerca de 0,5% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês. Preferencialmente, menos que cerca de 2%, maispreferencialmente, menos que cerca de 1 % por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por dois meses. Preferencialmente, menos que cerca de 3%, maispreferencialmente, menos que cerca de 2% de por peso do derivado éconvertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidaderelativa de 75% por três meses.
Em uma concretização preferencial, a composição farmacêuticaestável exibe pelo menos uma, e preferencialmente todas, as característicasseguintes:
(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês; ou
(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3% de por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses;
O ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 podeincluir pelo menos um dos ramipril, quinapril, moexpril, enalapril, peridopril etrandolapril. Preferencialmente, o derivado inclui ramipril.
A composição farmacêutica estável é geralmente na forma de dosagemunitária sólida, por exemplo na forma de tablete, cápsula ou pó.Preferelcialmente, a composição farmacêutica estável é na forma de cápsula.Quando a composição farmacêutica estável é na forma de cápsula de gelatinadura, o peso da cápsula de gelatina dura ela mesma não é tipicamenteconsiderado na avaliação como parte do peso da composição. Em lugar, oingrediente colocado dentro da cápsula constitui o peso da composição.
Preferencialmente, o excipiente aceito farmaceuticamente inclui pelomenos um amido pré gelatinado, anidro de lactose, povidone ou fumaratoestearil de sódio. Em uma concretização preferencial, a composiçãofarmacêutica estável inclui amido pré gelatinado e anidro de lactose.Preferencialmente, o amido pré gelatinado e anidro de lactose são presentesna razão de cerca de 1:5 a 5:1. Por exemplo, a composição farmacêuticaestavel pode conter amido pre gelatinado e anidro de lactose na percentagemde cerca de 20 a 60 cada, preferencialmente, de cerca de 40% a 60% e maispreferencialmente de cerca de 50% por peso da composição.Preferencialmente, cada um do amido pré gelatinado e anidro de Iactose sãona forma de partículas que passam em peneira de cerca de 150 micron. Maispreferencialmente, cerca de 90 a 100 por cento das partículas de amido prégelatinado passam através da peneira de cerca de 150 micron. Maispreferencialmente, cerca de 40 a 65 por cento das partículas de anidro delactose passa através da peneira de cerca de 150 micron. A presença departículas de amido pré gelatinado e partículas de anidro de Iactose causammelhor fluidez da mistura final e pode incrementar a homogeneidade doingrediente ativo na composição.
Em uma concretização, a composição farmacêutica estável compreendeamido pré gelatinado, anidro de Iactose e fumarato estearil de sódio. Em umaoutra concretização, a composição farmacêutica estável comprende amido prégelatinado, anidro de lactose, povidone e fumarato estearii de sódio.
A composição farmacêutica estável pode também compreender pelomenos um ingrediente ativo adicional, isto é, um agente diurético tal comohidroclorotiazida.
A invenção também engloba uma composição farmacêutica estávelcompreende um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 emuma concentração efetiva estabilizante e pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável, preferencialmente caracterizada por acomposição possuir um peso total de menos que 100 mg.
Como usado neste documento, uma "concentração efetiva estabilizantede um ácido carboxílico derivado de 2-aza-bicíclo[3,3,0]-octana-3" é umaconcentração do derivado que produz, na ausência de qualquer aditivoestabilizante, uma composição exibindo pelo menos uma, e preferencialmentetodas, as características seguintes:
(a) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses;
(c) menos que cerca de 3,5 % de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
(d) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês; ou
(e) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(f) menos que cerca de 3,5% de por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por três meses.
A mínima concentração efetiva estabiiizaníe de um derivado dependeda quantidade total da composição, composições grandes geralmenterequerem uma alta porcentagem de derivado para alcançar uma ou mais dascaracterísticas estipuladas acima. Se uma concentração de um derivado é uma"concentração efetivamente estável" pode ser facilmente determinada Porqualquer experiente na matéria por testar o modelo de degradação do derivadoem uma composição livre de qualquer aditivo estabilizador, tal como um destesaqui exemplificado
Em uma concretização preferencial, menos que cera de 1% de umdicetopiperazina por peso do derivado antes da degradação é presente depoisda armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por um mês; em outraconcretização, menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses. Em uma outra concretizaçãopreferencial, menos que cerca de 3 % de uma dicetopiperazina por peso do
derivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.Em uma outra concretização preferencial menos que cerca de 1% porpeso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a40° C sob umidade relativa de 75% por um mês. Em uma outra concretizaçãopreferencial, menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses. Em uma outra concretização preferencial menos que cerca de3% de por peso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois daarmazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por três meses;
Preferencialmente, a composição farmacêutica estável possui um pesototal de menos que 100 mg, mais preferencialmente de cerca de 50 mg a 75mg e mais preferencialmente cerca de 50 mg.
Preferencialmente, a composição farmacêutica estável compreendecerca de 2,5%, 5%, 10% ou 20% de um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
Em uma concretização preferencial, a composição farmacêuticaestável compreende cerca 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg do derivadoPreferencialmente, a composição compreende cerca de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg,ou 10 mg do derivado possuindo um peso total de cera de 50 mg.
A invenção também inclui métodos para aumentar a estabilidade dacomposição farmacêutica. Em uma concretização, a invenção apresenta ummétodo para aumentar a estabilidade de uma composição farmacêuticacompreendendo combinar uma concentração efetivamente estabilizadora deum ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 com pelo menosum excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizado por a composiçãopreferencialmente possuir um peso total de menos que 100 mg.
Preferencialmente, o método para aumentar a estabilidade produz ascomposições farmacêuticas da invenção. Por exemplo, o método pode produziruma composição onde menos que cera de 1% de uma dicetopiperazina porpeso do derivado está presente antes da degradação depois da armazenagema 40° C sob umidade relativa de 75% por um mês. Também, preferencialmente,o método produz uma composição onde menos que cera de 2% de umadicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradaçãodepois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75% por dois meses.O método pode também produzir uma composição onde menos que cera de3% de uma dicetopiperazina por peso do derivado está presente antes dadegradação depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75% portrês meses.
O método pode também produzir uma composição onde menos quecera de 1% por peso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois daarmazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75% por um mês. Também,preferencialmente, o método produz uma composição onde menos que cera de2% por peso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois daarmazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75% por dois meses. O métodopode também produzir uma composição onde menos que cera de 3% por pesodo derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75% por três meses.
Preferencialmente, o método para produzir uma composição que exibipelo menos, e preferencialmente todas, das características seguintes;
(a) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40°Csob umidade relativa de 75% por um mês;
(b) menos qué cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40°Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3,5 % de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40°Csob umidade relativa de 75% por três meses.
Mais preferencialmente, o método para produzir uma composição queexibi pelo menos, e preferencialmente todas, das características seguintes;
(a) menos que cerca de 1% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40°Csob umidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3 % de uma dicetopiperazina por peso do derivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses
Preferencialmente, o método para produzir uma composição que exibipelo menos, e preferencialmente todas, das características seguintes;
(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;
(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3,5% de por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por três meses.
Mais preferencialmente, o método para produzir uma composição queexibi pelo menos, e preferencialmente todas, das características seguintes;
(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;
(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou
(c) menos que cerca de 3% de por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses.
Em uma outra concretização, a invenção inclui uma composição farmacêutica estável incluindo cerca de 1,25 mg de ramipril e possuindo umpeso total de cerca de 50 mg; incluindo cerca de 2,5 mg de ramipril epossuindo peso total de cerca de 50 mg,incluindo cerca de 5 mg de ramipril epossuindo peso total de 50 mg.
Qualquer método convencional conhecido na matéria pode ser usadopara preparar a composições farmacêuticas estável da invenção.
Preferencialmente, o método inclui pelo menos uma das: mistura seca,granuiãdo seco ou gTBTTUiBQTrtTTritiir
A composição é tipicamente processada na forma de dosagem sólida,preferencialmente na forma de tablete, cápsula ou pó. Processosconvencionais para formulação de tabletes podem ser empregados, exemplo,por formulação de tablete de uma mistura de ingredientes na apropriada formausando uma pressão convencional de tablete. Formulação de tablete e técnicasde processamento são geralmente conhecidas na matéria.
As composições farmacêuticas estáveis da presente invenção podemtambém conter ingredientes inativos tais como diluentes, transportadores,enchimento, agentes de volume, ligandos, desintegrantes, inibidores dedesintegração, aceiadores de absorção, agentes umidificantes, lubrificantes,glidantes, agentes ativos de superfície, agentes de sabor, preservativos,antioxidantes, agentes de tampão e qualquer outro excipiente comumenteusado na industrial farmacêutica.
Diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica epode fazer a forma de dosagem farmacêutica conter a composição fácil para opaciente e facilitar o manuseio, diluentes usados na composição inclui diluentescomumente usados em composições farmacêutica sólida, diluentes inclui, masnão limita para, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico ou tribásico),sulfato de cálcio, dextrates, dextrin, excipiente de dextrose, frutose, caolin,lactitol, Iactose anidra, monoidrato de lactose, matose, manitol, sorbitol,sucrose, amido amido piré gelatinado, talco e semelhantes.
Transportadores para uso na composição pode incluir, mas não limitarlactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, uréia, amido adicional,carbonato de cálcio, caolin, celulose cristalina, ácido silícico e semelhante.
Ligandos auxiliam para ligar o ingrediente ativo e outros excipientesjuntos. Ligandos usados na composição incluem ligandos comumente usadosem composições farmacêuticas sólidas. Ligandos incluem, mas não limitam,acácia, ácido algínico, carbomer, celulose de carboximetil de sódio, dextrin,celulose de etil gelatina, goma de guar, celulose de hidroxipropil, maltose, metilcelulose, povidone, amido, óxido de polietileno e semelhantes.
Desintegrantes podem aumentar a dissolução. Exemplos dedesintegrantes adequado são: amido, amido pré gelatinado, glicolado de amidode sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetílcelulose de sódio deligação cruzada (ex,. coscomelose de sódio, amido de ligações cruzadasdisponível sob o marca registrada de "AC-Di-Sol de FMC Corp, Philadelphin,Pa."), clays (ex. silicatõ de alumínio de magnésil) celulose microcristalina (talcomo estes disponíveis sob o marca registrada da "Avicel de FMC Corp" oumarca registrada da Emcocel de Mendell Corp.,Carmel, N.Y,) alginatos, gomas,surfactantes, misturas efervescentes, silicatõ de alumínio hidratado,poliviniipirolidone de ligação cruzada (disponível comercialmente sob a marcade registro PPVP-XL dá "Internacional Soecilty oroduts, Inc.") e outros comoconhecido na matéria.
Inibidores de desintegração podem incluir, mas não limitando, açúcarbranco, estearin, manteiga de cacau, óleo hidrogenado e semelhantes.Aceleradores de absorção podem incluir, ma não limitando, base de amôniaquartenária, sulfato laüril de sódio e semelhantes.
Agentes de umidificação podem incluir, mas não limitando, glicerina,amido e semelhantes. Agentes inibidores usados inclui, mas não limitando,amido, lâctose, caolin, bentonite, ácido silícico soloidal e semelhantes.
Um lubrificante pode ser acrescentado para a composição para facilitarno processamento, por exemplo, para reduzir a adesão para o equipamentousado durante processamento e facilitar a liberação do produto de uma punçãoou coloração durante formulação de tablete. Lubrificantes usados nacomposição incluem estes comumente usados na composição farmacêuticasólida, incluindo, Por exemplo, estearato de cálcio, gliceril behenate, esteartode magnésio, óleo mineral, glicose de polietileno, fumarato estearil de sódio,ácido esteárico, talco, óleo vegetal, sulfato de sódio Iauril e estearato de zinco.Glidantes podem ser adicionados para aumentar a fluidez de umacomposição sólida não compacta e aumentar a exatidão da dosagem.Glidantes usados nas composições incluem glidantes comumente usados emcomposições farmacêuticas sólidas, incluindo, por exemplo, dióxido de siliconecoloidal, trisilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálciotribasico.
Agentes de sabor e aumentâdores de sabor fazem a forma dedosagem mais palatável para o paciente. Agentes de sabor comuns eaumentadores do sabor para produtos farmacêuticos que podem ser incluídosna composição da presente invenção incluem por exemplo maltol, baunilha,baunilha de etil, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, maltol de etil e ácidotartárico.
Tabletes podem também ser cobertos com material de coberturaconhecidos comumente tais como tabletes cobertos de açúcar, tabletes decobertura de filme dé gelatina, tabletes cobertos com coberturas entéricas,tabletes cobertos com filmes, tabletes com dupla camada e tabletes com multicamadas. Cápsulas podem ser cobertas com conchas feitas, por exemplo, degelatina e opcionalmente conter uma substância para plasticizar tal comoglicerina e sorbitol e um agente de opacificação ou colorante.
As composições podem também ser coloridas usando qualquercolorante farmaceuticamente aceitável para melhorar suas aparências e/oufacilitar identificação do paciente do produto e nível unitário de dosagem.Agentes de coloração podem incluir dióxido de titânio e/ou colorantesadequados para alimentação tal como estes conhecidos como colorantes FD &C agentes colorantes naturais tais como estrato de casca de uva, pó debeterraba vermelha, beta caroteno, urucu, carmim, açafrão, páprica e tantosoutros.
Agentes adoçantes tais como sorbitol, sacarina, sacarina de sódio,sucrose, aspartame, frutose, manitol, e açúcar convertido podem seracrescentados para melhorar o paladar. Preservativos e agentes de quelaçãotais como álcool, benzõato de sódio, hidroxi butilatado, tolueno, hidroxianisolebutilatado e ácido tetra acético de etilnediamina podem ser acrecentados aníveis seguros para aumentar a estabilidade de armazenagem.
Como descrito acima, a composição da invenção pode ser preparadapor mistura seca, granulado seco ou granulado úmido. Na granulação úmidaalguns ou todos os ingredientes ativos e excipientes na forma de pó sãocombinados e então também misturados na presença de um líquido,tipicamente água, que causa o pó acumular-se em granulados. O granulado épeneirado e/ou moído, seco e então peneirado e/ou moído para o tamanhodesejado da partícula. O granulado pode então ser colocado na forma detablete ou outro excipiente pode ser acrescentado antes de formar o tablete, talcomo um glidante e/ou lubrificante. Preferencialmente formas de dosagens dainvenção incluem um tablete, cápsula ou pó.
Como uma alternativa para granulação seca, uma composiçãocombinada pode ser comprimida diretamente numa forma de dosagemcompacta usando técnica de compressão. Compressão direta produz umtablete mais uniforme sem granulação. Excipientes que são particularmentebem adequados para formar tablete de compressão direta incluem celulosemicro cristalina, spray de Iactose seca, diidrato de fosfato de dicálcio e sílicacoloidal. O apropriado uso desses e outros excipientes na formação de tabletesde compressão direta são conhecidos para todos aqueles com experiente namatéria e prática em particular no desafio da formulação de compressão paraformar tablete.
Uma cápsula pode ser preparada convencionalmente tal como porcombinação. Uma qápsula preenchida da presente invenção podecompreender qualquer uma das acima mencionadas misturas e granulados quesão descritos com referencia para formar tabletes, só não são submetidas parao passo final da formação de tablete.
Quando modelada a composição farmacêutica na forma de pílula,qualquer excipiente comercialmente conhecido pode ser usado. Por exemplo,transportadores incluem, mas não limitam para, lactose, amido, manteiga decoco, óleo vegetal endurecido, caolin, talco e semelhantes. Misturas usadasincluem, mas não limitam para pó de goma arábica, pó de goma de tragacan,gelatina, etanol e semelhantes. Agentes desintegrantes usados incluem, masnão limitam para a gar, Iaminalia e semelhantes.
A invenção também compreende um método para tratar hipertensãoem um mamífero na necessidade deste incluindo administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva da composição da invenção. A quantidade doderivado ou sal farmaceuticamente aceitável deste contido em umacomposição da invenção para tratar hipertensão não é especificamentelimitado; entretanto, a dosagem poderá ser suficiente para tratar, melhorar oureduzir a condição. A dosagem de uma composição farmacêutica paratratamento da hipertensão de acordo com a presente invenção dependerá dométodo de uso, a idade, sexo, peso e condição do paciente.
Tendo sido descrita a invenção com referência a certas concretizaçõespreferenciais se tornará evidente para um experiente na matéria consideradana especificação. A invenção é também definida por referência para osexemplos seguintes, descritos em detalhes a análise dos cristais e processospara fazer os cristais da invenção. Será evidente para experientes na matériaque muitos modificações, ambas de material e métodos, podem ser praticadassem separar do escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplos 1-2: Cápsulas de Ramipril 1,25 mg
Os ingredientes da Tabela 1 são misturados e colocados dentro decápsulas de gelatina dura. A cobertura da cápsula contém gelatina, dióxido detitânio e colorante.
Tabela 1
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Exemplos 3-4: Cápsulas de Ramipril 2,5 mg
Os ingredientes listados na Tabela 2 são misturados e colocadosdentro de cápsulas.
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Exemplos 5-6: Tabletes de Trandolapril 1 mg
Os ingredientes listados na Tabela 3 são misturados e colocados nostabletes
Tabela 3
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Resultados de estabilidadeUm teste de estabilidade foi realizada por empacotamento de cápsulasdo Exemplo 1, Exemplo 2 e comercialmente disponíveis Altace@ cápsulas de1,25 mg e 2,5 mg ambas em HDPE (polietileno de alta densidade) earmazenadas então a 40° C sob umidade relativa de 75%.
De acordo com o "Physician's Desk Reference 2006 ed" osingredientes inativo em Altace são NF amido pré gelatinado, gelatina e dióxidode titânio. Altace de 1,25 mg é fornecido em uma cápsula amarela de gelatinadura e de cobertura contém D&C amarelo # 10 e FD&C vermelho #40. O pesototal de cápsulas de Altace 1,25 mg e 2,5 mg são avaliadas para ter 125 mg.
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Depois de armazenagem por 1, 2 e 3 meses (M), a quantidade deramipril e DKP presentes foram medidos por cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC) usando os parâmetros seguintes:
Coluna: Zorbax SB C-8; 5μηι; 250 χ 4,6 mm
Fase Móvel:Mistura ajustada para pH 2,00 com acetonitrila (65:35 V/V)
Razão de fluxo: 1,0 ml / min
Detecção: UV1 λ = 215mm
Temperatura da coluna: 60°C
Temperatura da amostra: 4°C
Volume injetado: 50 μl
Resultados da estabilidade são mostrados na Tabela 4 e 5
Tabela 4
Formulação da Cápsula de Ramipril - Quantidade Total de DKP
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
A quantidade de DKP convertido é obtida por subtração da quantidadeestimada inicial de DKP da quantidade total de DKP presente apósarmazenagem.
Tabela 5
Formulação da Cápsula de Ramipril - Quantidade de DKP Convertido
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Como mostrado nas Tabelas 4 e 5, Exemplo 1 possuiu 2,5% por peso de ramipril contendo menos DKP que o exemplo 2, que conteve 1,25% porpeso de ramipril. Em adição, a quantidade de DKP convertida depois daarmazenagem é muito menor no Exemplo 1 que no Exemplo 2. Entretanto, aquantidade de DKP presente e a quantidade de DKP convertido são reduzidasquando o ingrediente ativo no Exemplo 1 constitui uma proporção maior dacomposição que no Exemplo 2, igual quando os ingredientes são idênticos.

Claims (45)

1. Uma composição farmacêutica estável composta de cerca de 2,5%a 20% de um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 porpeso da composição e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável,caracterizado pela composição possuir um peso total menor que 100 mg.
2. A composição farmacêutica estável da reivindicação 1,caracterizado pela composição possuir um peso total de cerca de 50 mg a 75mg.
3. A composição farmacêutica estável da reivindicação 1,caracterizado pela composição possuir um peso total de cerca de 50 mg.
4. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-3 compreendendo cerca de 2,5% de um ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
5. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-4 compreendendo cerca de 5% de um ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
6. A composição farmacêutica estávei de quaiquer uma dasreivindicações 1-5 compreendendo cerca de 10% de um ácido carboxílicoderivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
7. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-6 caracterizada por a composição compreender cerca de 1,25mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg do derivado.
8. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-7 caracterizada por a composição exibir pelo menos uma dascaracterísticas seguintes:(a) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;b) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou(c) menos que cerca de 3,5% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
9. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-8 caracterizada por a composição exibir pelo menos uma dascaracterísticas seguintes:(a) menos que cerca de 1% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; ou(c) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
10. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-9 caracterizada por:(a) menos que cerca de 2% ae uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por dois meses; e(c) menos que cerca de 3,5% de uma dicetopiperazina por peso doderivado está presente antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por três meses.
11. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-10 caracterizada por:(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 3% e por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses;(c) menos que cerca de 3,5% de por peso do derivado é convertidopara dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de75% por três meses;
12. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-11 caracterizada por a composição exibir pelo menos uma dascaracterísticas seguintes:(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês; ou(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou(c) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses.
13. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-12 caracterizada por::(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês; ou(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; ou(c) menos que cerca de 3,5% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses.
14. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-13 caracterizada por o ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 incluir pelo menos um ramipril, quinapril, moesipril,enalapril, perindopril ou trandolatril.
15. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-14 caracterizada por o ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 incluir ramipril.
16. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-15 caracterizada por a composição ser na forma de tablete,cápsula ou pó.
17. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-16 caracterizada por a composição ser na forma de cápsula.
18. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-17 caracterizada por o excipiente aceitável farmaceuticamenteser pelo menos um amido pré gelatinado, anidro de lactose, povidone oufumarato estearil de sódio.
19. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-18 caracterizada por a composição incluir amido prégelatinado, anidro de lactose, povidone e fumarato estearil de sódio.
20. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-19 caracterizada por a composição também incluir pelo menosum agente diurético.
21. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-20 caracterizada por a composição também incluirhidróclorotiazida.
22. A composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 1-21 caracterizada por:(a) menos que cerca de 1% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que cerca de 3% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por rês meses
23. A composição farmacêutica estável de qualquer uma das reivindicações 1-22 caracterizada por:(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses;(c) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses;
24. Um método para aumentar a estabilidade de uma composiçãofarmacêutica incluindo combinar uma concentração efetivamente estabilizadade um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 com pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável caracterizado por acomposição possuir um peso total de menos que 100 mg.
25. O método da reivindicação 24, caracterizada por a composiçãocompreender cerca de 2,5% de um ácido carboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 por peso da composição.
26. O método de qualquer uma das reivindicações 24 ou 25,caracterizada por a composição compreender cerca de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg do derivado.
27. O método de qualquer uma das reivindicações 24 - 26,caracterizada por a composição exibir pelo menos uma das característicasseguintes:(a) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivado está presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que cerca de 3.5% da dicetopiperazina por peso doderivado está presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por rês meses
28. método de qualquer uma das reivindicações 24 - 27,caracterizada por a composição exibir pelo menos uma das característicasseguintes:(a) menos que cerca de 1 % da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que cerca de 3% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por rês meses
29. método de qualquer uma das reivindicações 24 - 28,caracterizada por a composição exibir pelo menos uma das característicasseguintes:(a) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que cerca de 3,5% da dicetopiperazina por peso doderivado está presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° Csob umidade relativa de 75% por rês meses
30. O método de qualquer uma das reivindicações 24 - 29,caracterizada por:(a) menos que cerca de 1% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivado está presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que 3% da dicetopiperazina por peso do derivado estápresença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sob umidaderelativa de 75% por rês meses.
31. O método de qualquer uma das reivindicações 24 - 30caracterizada por a composição exibir pelo menos uma das característicasseguintes:(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses;(c) menos que cerca de 3,5% por peso do derivado é convertido para dicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses;
32. O método de qualquer uma das reivindicações 24 - 31caracterizada por a composição exibir pelo menos uma das característicasseguintes: (a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75% por dois meses; ou(c) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por três meses;
33. O método de qualquer uma das reivindicações 24-32caracterizada por:(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por dois meses; e(c) menos que cerca de 3,5% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por três meses;
34. O método de qualquer uma das reivindicações 24-33caracterizada por:(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por dois meses; e(c) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40°C sob umidade relativa de 75%por três meses;
35. O método de qualquer uma das reivindicações 24-34caracterizada por o método compreender pelo menos uma mistura seca,granulação seca ou granulação úmida.
36. Uma composição farmacêutica estável preparada pelo método dequalquer uma das reivindicações 24-35.
37. Uma composição farmacêutica estável incluindo um ácidocarboxílico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 na concentração efetivade estabilização e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitávelcaracterizado por:(a) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 3% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que 3,5% da dicetopiperazina por peso do derivado estápresença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sob umidaderelativa de 75% por rês meses.
38. A composição farmacêutica estável da reivindicação 37,caracterizada por:(a) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; e(c) menos que cerca de 3,5% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses;
39. Uma composição farmacêutica estável das reivindicações 37 - 38caracterizada por(a) menos que cerca de 1% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por um mês;(b) menos que cerca de 2% da dicetopiperazina por peso do derivadoestá presença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sobumidade relativa de 75% por dois meses(c) menos que 3 % da dicetopiperazina por peso do derivado estápresença antes da degradação depois da armazenagem a 40° C sob umidaderelativa de 75% por rês meses.
40. Uma composição farmacêutica estável de qualquer uma dasreivindicações 37 - 39 caracterizada por:(a) menos que cerca de 1% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por um mês;(b) menos que cerca de 2% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por dois meses; e(c) menos que cerca de 3% por peso do derivado é convertido paradicetopiperazina depois da armazenagem a 40° C sob umidade relativa de 75%por três meses;
41. Uma composição farmacêutica estável compreendendo cerca de-1,25 mg de ramipril caracterizado por a composição possuir um peso total decerca de 50 mg.
42. Uma composição farmacêutica estável compreendendo cerca de-2,5 mg de ramipril caracterizado por a composição possuir um peso total decerca de 50 mg.
43. Uma composição farmacêutica estável compreendendo cerca de 5mg de ramipril caracterizado por a composição possuir um peso total de cercade 50 mg.
44. Uma composição farmacêutica estável compreendendo cerca de-10 mg de ramipril, caracterizado por a composição possuir um peso total decerca de 50 mg.
45. Um método de tratar hiper tensão em um humano que necessitadisto compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva dacomposição de qualquer uma das reivindicações 1 - 23 e 37 - 44.
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