ES2322854T3 - Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico. Download PDF

Info

Publication number
ES2322854T3
ES2322854T3 ES04756130T ES04756130T ES2322854T3 ES 2322854 T3 ES2322854 T3 ES 2322854T3 ES 04756130 T ES04756130 T ES 04756130T ES 04756130 T ES04756130 T ES 04756130T ES 2322854 T3 ES2322854 T3 ES 2322854T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
weight
derivative
composition according
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04756130T
Other languages
English (en)
Inventor
Julia Hrakovsky
Ruth Tenengauzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2322854T3 publication Critical patent/ES2322854T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica estable que comprende: una mezcla íntima que incluye un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y una cantidad eficaz de un lubricante para estabilizar la composición; y un excipiente externo.

Description

Composiciones farmacéuticas estables de derivados del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a las composiciones estables de los derivados del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y los procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
El ramiprilo, el quinaprilo, el moexiprilo, el fosinoprilo, el enalaprilo y el trandolaprilo son ejemplos de los derivados del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico utilizados en las formulaciones farmacéuticas. El ramiprilo, cuyo nombre químico es 1-etiléster del ácido (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenil-propil]alanil]octa hidrociclopenta [b] pirrol-2-carboxílico, es un profármaco del ramiprilato, la forma activa de este inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina (ECA).
El ramiprilo y otros inhibidores ECA se presentan como unos fármacos antihipertensivos eficaces, pero a menudo son susceptibles de degradación. Se cree que el ramiprilo se degrada en dos productos principales: dicetopiperacina (DKP) y ramiprilato. La descomposición durante la preparación y el almacenamiento puede afectar negativamente la eficacia del fármaco o puede hacer que el producto se aleje de la pureza o requerimientos de potencia regulatorios. Por consiguiente resulta deseable incrementar la estabilidad de las formulaciones del derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
Las estructuras químicas siguientes son algunos ejemplos de derivados del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y sus formas activas correspondientes por degradación.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
20 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
El documento EP 280.999 B1 (7 enero 1993) describe unas composiciones farmacéuticas estabilizadas que contienen unos inhibidores del ECA, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo y un sacárido.
El documento EP 317.878 B1 (8 abril 1992) se centra en las formulaciones farmacéuticas comprimidas estabilizadas que pueden contener ramiprilo.
La patente US nº 6.417.196 se centra en las composiciones que contienen un inhibidor del ECA estabilizadas por la presencia de óxido de magnesio.
La patente US nº 4.830.853 se centra en la oxidación y estabilidad del color de determinados inhibidores del ECA.
La patente US nº 4.793.998 se centra en la mínima formación de ciclos y de hidrólisis de determinados inhibidores del ECA.
La patente US nº 5.006.344 describe la estabilidad mejorada de fosinoprilo en la formulación de comprimidos mediante el intercambio del lubricante estearato de magnesio con fumarato estearilo sódico.
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende una mezcla íntima que incluye el derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y una cantidad eficaz de un lubricante para estabilizar la composición, y por lo menos un excipiente externo. En una forma de realización preferida, el excipiente externo está en forma de polvo.
En otra forma de realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica estable que comprende la formación de una mezcla íntima que incluye un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y una cantidad eficaz de un lubricante. El procedimiento comprende además la combinación de la mezcla íntima con un excipiente interno.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se utiliza en esta memoria, el término "composición farmacéutica estable" se refiere a una composición farmacéutica según la invención que es menos susceptible de sufrir degradación que una composición similar que no contiene una mezcla íntima de un derivado y una cantidad estabilizadora eficaz de lubricante.
El término "cantidad eficaz" se refiere a unos porcentajes de peso posibles que producirán el efecto deseado de estabilización de la composición.
El término "en peso", excepto que se especifique de una forma diferente, significa en peso de la composición total.
El término "en peso del derivado" significa en peso del derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico antes de la degradación del derivado.
El término "mezcla íntima" se refiere a la mezcla de unos componentes estrechamente empaquetados como los proporcionados a título de ejemplo en la presente memoria, en oposición a una combinación simple. Una mezcla íntima se puede obtener, por ejemplo, por coprecipitación, comolienda, compresión, granulación o similares.
El término "excipiente externo" se refiere a un excipiente o combinación de los excipientes que no se han mezclado homogéneamente con un derivado.
El término "derivado" se refiere a un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]- octano-3-carboxílico. El derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico incluye, por ejemplo, ramiprilo, quinaprilo, fosinoprilo, enalaprilo, perindoprilo y trandolaprilo.
El término "agente de degradación principal" se refiere al agente de degradación único del derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico con un porcentaje superior en peso. Por ejemplo, el agente de degradación principal del ramiprilo es normalmente la dicetopiperacina.
El término "agente de degradación de forma activa" se refiere al compuesto activo en el que se degrada el derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico. Por ejemplo, el agente de degradación de forma activa del ramiprilo es el ramiprilato.
El término "DKF" se refiere a la dicetopiperacina.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende (a) una mezcla íntima que incluye un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y una cantidad eficaz de un lubricante que estabiliza la composición y (b) por lo menos un excipiente.
En relación con la mezcla íntima de la composición farmacéutica estable de la presente invención, el derivado de la mezcla íntima se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por ramiprilo, quinaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, enalaprilo, perindoprilo y trandolaprilo. La cantidad del derivado es preferentemente desde aproximadamente 0,3% hasta aproximadamente 6% en peso. Más preferentemente, el derivado está presente en la cantidad desde aproximadamente 0,8% hasta aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0,8% hasta aproximadamente 4,2% en peso.
El lubricante de la mezcla íntima se puede seleccionar de entre el grupo constituido por estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, glicerilbehenato, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio, oleato sódico, fumarato estearilo sódico, DL-leucina u otros conocidos en la técnica. Preferentemente, el lubricante es el fumarato estearilo sódico. La cantidad eficaz de lubricante en la mezcla íntima es preferentemente desde aproximadamente 0,3% hasta aproximadamente 60% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 0,8% en peso hasta aproximadamente 50% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 40% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% en peso de la mezcla íntima.
La mezcla íntima puede incluir también unos agentes de tratamiento u otros excipientes que no perjudican significativamente la estabilidad de la composición. De este modo, resulta deseable minimizar el número y la cantidad de estos excipientes adicionales en la mezcla íntima. En una forma de realización, la mezcla íntima comprende además un excipiente no lubricante. Preferentemente, el excipiente no lubricante está en una cantidad de aproximadamente 95% en peso de la mezcla íntima, o menos, preferentemente inferior a aproximadamente 50%.
Los ejemplos de excipientes posibles son lactosa monohidrato atomizada o lactosa anhidra, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón 1500), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, Avicel), fosfato cálcico dibásico deshidratado o anhidra (disponible comercialmente bajo la marca registrada Emcompress de Mendell o A-Tab y Di-TAb de Rhone Poulenc, Inc, Monmouth Junction, N.J.), carbonato cálcico, sulfato cálcico u otros conocidos en la técnica. Para mejorar la fluidez, un excipiente preferido es celulosa microcristalina, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 30% o menos en peso de la composición total.
La mezcla íntima puede incluir también unos disgregantes, aglutinantes, colorantes, agentes tamponadores y otros agentes farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente, con la condición de que no causen una degradación sustancial del derivado, que se cree que resulta particularmente sensibles a los agentes ácidos.
En relación con el excipiente externo de la composición farmacéutica estable de la presente invención, el excipiente externo puede incluir uno o más excipientes, como los agentes de procesamiento. Un agente de tratamiento preferido es la celulosa microcristalina.
Preferentemente, el excipiente externo se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 99% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 98% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% en peso.
El excipiente externo puede incluir, por ejemplo, un lubricante, como los descritos en la presente memoria. Un lubricante preferido es el fumarato estearilo sódico o hidróxido de magnesio. Preferentemente, la cantidad de lubricante en el excipiente externo, si existe, es desde aproximadamente 0,3% hasta aproximadamente 10% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 0,8% hasta aproximadamente el 2% en peso.
Alternativamente o adicionalmente, el excipiente externo puede incluir también disgregantes, aglutinantes, colorantes, agentes tamponadores y otros agentes farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente.
Los ejemplos de disgregantes adecuados son almidón, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada (por ejemplo, croscarmelosa sódica, almidón reticulado disponible bajo la marca comercial registrada Ac-Di-Sol de FMC Corp., Philadelphia, P.a), arcillas (por ejemplo, silicato de magnesio aluminio), celulosa microcristalina (como las disponibles bajo la marca comercial registrada Avicel de FMC Corp o la marca comercial registrada Emcocel de Mendell Corp., Carmel, N.Y.), alginatos, gomas, surfactantes, mezclas efervescentes, silicato de aluminio hidratado, polivinilpirrolidona reticulada (disponible bajo la marca comercial registrada PVP-XL de internacional Specialty Productos, Inc.), y otros conocidos en la técnica.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, acacia, derivados de celulosa (como metilcelulosa y carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa), gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polibivilpirrolidona, pasta de almidón, sacarosa, sorbitol, goma tragacanto, almidón pregelatinizado, ácidos algínicos y sus sales como alginato sódico, silicato de aluminio magnesio, polietilenglicol, goma guar, bentonitas y similares.
Los colorantes pueden incluir dióxido de titanio y/o tintes adecuados para alimentos como los conocidos como tintes FD & C y los agentes colorantes naturales como extracto de la piel de uva, polvo de remolacha roja, beta caroteno, innato, carmín, cúrcuma, páprika, y así sucesivamente.
Los ejemplos de agentes tamponadores incluyen fosfato sódico tribásico, carbonato sódica anhidra, glicina, hidróxido de magnesio y similares.
En otras formas de realización, la composición farmacéutica estable incluye además un agente diurético. Los agentes diuréticos aceptables incluyen los diuréticos del asa, furosemida, bumetamida, ácido etacrínico, torasemida, muzolimida, azosemida, piretamida, tripamida, clortiacida, hidroclortiacida, clortalidona, indapamida, metozalona, ciclopentiacida, xipamida, mefrusida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, ciclotiacida, clopamida, diclorofenamida, hidroflumetiacida, triclormetiacida, politiacida y benzotiacida. Un agente diurético preferido es hidroclortiacida. La cantidad preferida del agente diurético, cuando está presente, es desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 40% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 30% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 15% en peso.
Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención resiste la degradación cuando se almacena en unas condiciones de estrés elevado. Por ejemplo, cuando se almacena a una temperatura de 55ºC durante 48 horas, preferentemente (1) la cantidad total del producto de degradación principal y la forma activa de degradación es aproximadamente el 3,3% en peso del derivado, o menos, más preferentemente aproximadamente el 1% en peso del derivado, o menos, (2) la cantidad del producto de degradación principal presente es aproximadamente el 3% en peso del derivado, o menos, más preferentemente aproximadamente el 1% en peso del derivado, o menos, y/o (3) la cantidad del producto de degradación principal presente es aproximadamente el 0,3% en peso del derivado, o menos, más preferentemente aproximadamente el 0,2% en peso del derivado, o menos.
Por ejemplo, para el derivado ramiprilo, cuando se almacena a una temperatura de 55ºC durante 48 horas, (1) la cantidad total DKP y ramiprilato es aproximadamente el 3,3% en peso de ramiprilo, o menos, más preferentemente aproximadamente el 1% en peso de ramiprilo, o menos, (2) la cantidad del producto de DKP presente es aproximadamente el 3% en peso de ramiprilo, o menos, más preferentemente aproximadamente el 1% en peso de ramiprilo, o menos, y/o (3) la cantidad de ramiprilato presente es preferentemente aproximadamente el 0,3% en peso de ramiprilo, o menos, más preferentemente aproximadamente el 0,2% en peso de ramiprilo, o menos.
Una composición farmacéutica estable de los derivados se puede preparar formado, primero, una mezcla íntima que comprende un derivado y un lubricante. En segundo lugar, la mezcla íntima se puede combinar con un excipiente externo para formar una combinación final que se transforma preferentemente en las formas de monodosis sólidas, como los comprimidos o cápsulas.
Preferentemente, la mezcla íntima sólida está en forma granulada. Los gránulos se pueden formar, por ejemplo, por granulación seca o granulación húmeda. Los procedimientos de granulación húmeda son conocidas en la técnica y puede implicar la mezcla de los ingredientes con un solvente, como etanol o alcohol isopropílico, y el secado de la mezcla para obtener unos gránulos. La granulación seca se puede llevar a cabo, por ejemplo, por compactación o solidificación. Los procedimientos de compactación son bien conocidos en la técnica y normalmente incluyen la utilización de rodillos compactadores. La solidificación es un procedimiento habitual en el campo e implica la utilización de una máquina compresora para producir una pasta y pasar las pastas a través de un molino o un granulador oscilante para formar gránulos. Los tamaños de los tamices normales son, por ejemplo, 0,5 mm, 0,8 mm o 1,0 mm.
La composición farmacéutica estable de la presente invención es preferentemente una forma monodosis sólida, más preferentemente en forma de comprimido o cápsula. Los procedimientos de compresión convencionales se pueden utilizar, por ejemplo, mediante la formación de un comprimido a partir de una mezcla deseada de los ingredientes en una forma adecuada que utiliza una prensa de comprimidos convencional. La formulación del comprimido y los procedimientos de tratamiento son conocidos en el campo. Los procedimientos de formulación de cápsula también son habitualmente conocidos en la técnica.
Las funciones y ventajas de estas y otras formas de realización de la presente invención se entenderán por completo a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo de los beneficios de la presente invención, pero no ejemplifican el alcance total de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplos 1-2
Granulación seca
Los comprimidos siguientes se preparan por granulación seca. Los ingredientes de la Parte I de la Tabla 1 se combinan, la compresión inicial se llevaron a cabo utilizando una máquina compresora rotatoria. El material comprimido se muele a través de un granulador oscilante para producir unos gránulos que presentan un diámetro medio de aproximadamente 0,8 mm. El excipiente externo se añade (Parte II) y la combinación final se comprime después para formar unos comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
4 
\newpage
Ejemplos comparativos 3-5
Compresión directa
Los ingredientes en la Tabla 2 se combinan y se comprimen en unos comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
5
Ejemplos comparativos 6-7
Granulación húmeda
Los ingredientes de la Parte I de la Tabla 3 se granulan utilizando alcohol isopropílico como un líquido de granulación. El granulado se seca, se muele y se combina con los ingredientes de la Parte II. La combinación final se comprime para formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
6
Resultados
Se realizó un ensayo de estabilidad en cada ejemplo empaquetando los comprimidos en unos recipientes de plástico y almacenándolos en un horno a una temperatura de 55ºC con agua añadida. Después de 48 horas de almacenamiento, se mide la cantidad de ramiprilato y DKP presente. Se utilizó cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con los parámetros siguientes:
Columna: Zorbax SB C-8, 5 \mum, 250 x 4,6 mm
Tase móvil: Tapón ajustado a pH 2,00 con acetonitrilo (65:35 V/V)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Detección: UV, \lambda = 215 nm
Temperatura de la columna: 60ºC
Temperatura de la muestra: 4ºC
Volumen de inyección: 50 \mul
Se llevó a cabo un ensayo de estabilidad para el producto comercializado Tritace® 1,25 que se ha descrito contiene ramiprilo, almidón, celulosa microcristalina, fumarato estearilo sódico, hipromelosa y colorante.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
7

Claims (27)

1. Composición farmacéutica estable que comprende: una mezcla íntima que incluye un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y una cantidad eficaz de un lubricante para estabilizar la composición; y un excipiente externo.
2. Composición según la reivindicación 1, en el que la mezcla íntima está en forma granulada.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la cantidad eficaz del lubricante está comprendida entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 60% en peso de la mezcla íntima, preferentemente entre aproximadamente 0,8% y aproximadamente 50% en peso de la mezcla íntima, más preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 40% en peso de la mezcla íntima, y todavía más preferentemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 10% en peso de la mezcla íntima.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lubricante se selecciona de entre el grupo constituido por estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, glicerilbehenato, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio, oleato sódico, DL-leucina y fumarato estearilo sódico.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el lubricante es el fumarato estearilo sódico.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla íntima comprende además un excipiente no lubricante.
7. Composición según la reivindicación 6, en la que el excipiente no lubricante es la celulosa microcristalina.
8. Composición según la reivindicación 7, en la que el excipiente no lubricante se encuentra en una cantidad de aproximadamente 95% o inferior en peso de la mezcla íntima.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente diurético.
10. Composición según la reivindicación 9, en la que el agente diurético es la hidroclorotiacida.
11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado se selecciona de entre el grupo constituido por ramiprilo, quinaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, enalaprilo, perindoprilo y trandolaprilo.
12. Composición según la reivindicación 11, en la que el derivado es el ramiprilo.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,3% hasta aproximadamente 6% en peso de la composición total, preferentemente desde aproximadamente 0,8% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición total, más preferentemente desde aproximadamente 0,8% hasta aproximadamente 4,2% en peso de la composición total.
14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma de dosificación unitaria.
15. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición está en forma de comprimido.
16. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición está en forma de cápsula.
17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad del agente de degradación principal presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 3% en peso del derivado, preferentemente la cantidad de un agente de degradación principal presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 1% en peso del derivado.
18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la cantidad del agente de degradación de la forma activa presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 0,3% en peso del derivado, preferentemente la cantidad de un agente de degradación de forma activa presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 0,2% en peso del derivado.
19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la cantidad total de un agente de degradación de forma activa presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 3,3% en peso del derivado, preferentemente la cantidad total de un agente de degradación de forma activa y un agente de degradación principal presente en la composición después de 48 horas a 55ºC es inferior a 1% en peso del derivado.
20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en la que el agente de degradación de forma activa es el ramiprilato, el agente de degradación principal es la dicetopiperacina, y el derivado es el ramiprilo.
21. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica estable que comprende: formar una mezcla íntima que incluye un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico y un lubricante; y combinar la mezcla íntima con un excipiente externo.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, que comprende además la transformación de la combinación final en una forma de dosificación unitaria sólida.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que la composición está en forma de comprimido.
24. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que la composición está en forma de cápsula.
25. Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, en el que la mezcla íntima está en forma granulada.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la mezcla íntima se forma por granulación seca o granulación húmeda.
27. Composición del derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico preparada mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26.
ES04756130T 2003-06-26 2004-06-24 Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico. Expired - Lifetime ES2322854T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48251803P 2003-06-26 2003-06-26
US482518P 2003-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2322854T3 true ES2322854T3 (es) 2009-06-30

Family

ID=33563864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04756130T Expired - Lifetime ES2322854T3 (es) 2003-06-26 2004-06-24 Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20050069586A1 (es)
EP (1) EP1635792B1 (es)
AT (1) ATE424192T1 (es)
CA (1) CA2530788C (es)
DE (1) DE602004019777D1 (es)
DK (1) DK1635792T3 (es)
ES (1) ES2322854T3 (es)
IL (1) IL172602A0 (es)
MX (1) MXPA06000226A (es)
PL (1) PL1635792T3 (es)
PT (1) PT1635792E (es)
WO (1) WO2005002548A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002548A1 (en) * 2003-06-26 2005-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US20050095287A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Matharu Amol S. Fosinopril composition
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
HRP20161602T1 (hr) * 2004-03-29 2016-12-30 Les Laboratoires Servier Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US20080015188A1 (en) * 2006-04-19 2008-01-17 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
WO2008132756A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of ramipril
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9186333B2 (en) * 2011-08-01 2015-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutical compositions of fingolimod
US20150094345A1 (en) 2012-02-17 2015-04-02 Egis Gyogyszergyar Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
EP3275432A1 (en) * 2016-07-25 2018-01-31 H e x a l Aktiengesellschaft Dosage form with ace inhibitor

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2812314A (en) * 1952-08-23 1957-11-05 Monsanto Chemicals Calcium and alkali metal double salts of hydrolyzed polyacrylonitrile
US2812344A (en) * 1956-02-13 1957-11-05 Ortho Pharma Corp Ferrous calcium citrate complex
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
US5054483A (en) * 1989-03-06 1991-10-08 Hood Laboratories Tracheal cannulas and stents
US4973470A (en) * 1989-06-26 1990-11-27 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical compositions
US5006344A (en) * 1989-07-10 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fosinopril tablet formulations
DK9200258U4 (da) * 1992-03-11 1993-07-23 Merck & Co Inc Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
WO1999062560A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Warner-Lambert Company Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide
US6555551B1 (en) * 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
CA2330904C (en) * 2001-01-11 2006-10-24 Bernard Charles Sherman Fosinopril sodium tablet formulation
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
IS1935B (is) * 2002-03-19 2004-06-16 Actavis Group Hf. Fósínópríl lyfjasamsetning
EP1501546B1 (de) * 2002-05-03 2012-10-10 Hexal AG Stabile pharmazeutische formulierung für eine kombination aus einem statin mit einem ace-hemmer
PE20040468A1 (es) * 2002-05-17 2004-09-14 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
WO2005002548A1 (en) * 2003-06-26 2005-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
US20050181055A1 (en) * 2003-10-08 2005-08-18 Mathur Rajeev S. Pharmaceutical compositions of quinapril
US20050095287A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Matharu Amol S. Fosinopril composition
US20050256056A1 (en) * 2003-12-05 2005-11-17 The Regents Of The University Of California Office Of Technology Transfer University Of California Peptide inhibitors of HIV
US20060045911A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
WO2007056442A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06000226A (es) 2006-03-21
HK1084015A1 (en) 2006-07-21
EP1635792A1 (en) 2006-03-22
US20080058404A1 (en) 2008-03-06
PT1635792E (pt) 2009-05-15
WO2005002548A1 (en) 2005-01-13
EP1635792B1 (en) 2009-03-04
ATE424192T1 (de) 2009-03-15
PL1635792T3 (pl) 2009-08-31
US20050069586A1 (en) 2005-03-31
US20070212409A1 (en) 2007-09-13
DE602004019777D1 (de) 2009-04-16
IL172602A0 (en) 2006-04-10
DK1635792T3 (da) 2009-06-15
CA2530788C (en) 2010-02-09
CA2530788A1 (en) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2322854T3 (es) Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico.
ES2294312T3 (es) Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano.
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
RU2260428C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
ES2324527T3 (es) Composiciones de azitromicina estabilizadas.
KR102684756B1 (ko) 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물
ES2285866T3 (es) Composiciones que comprenden cefuroxima axetil.
ES2912897T3 (es) Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso
BRPI0514682B1 (pt) Processo para fabricar grânulos de composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de dpp-iv, bem como composição farmacêutica de liberação imediata para administração oral compreendendo grânulos assim obtidos
US20170334877A1 (en) Revaprazan hydrochloride polymorphs and preparation method therefor
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
AU2009277455A1 (en) Solid pharmaceutical composition
CA2647705A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US20160008328A1 (en) Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil
ES2288117B1 (es) Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
ES2680293A1 (es) Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente
ES2958158T3 (es) Composición farmacéutica para administración oral
JPWO2015199115A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
KR101121589B1 (ko) 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법
ES2299157T3 (es) Formulacion estable que comprende un farmaco sensible a la humedad y procedimiento de preparacion del mismo.
ES2220664T3 (es) Granulados estables que contienen s-adenosilmetionina y procedimiento para la preparacion de los mismos.
HK1084015B (en) Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo3.3.0 -octane-3-carboxylic acid derivatives
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
CN101489550A (zh) 2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的稳定药物组合物
KR100400948B1 (ko) 아줄렌유도체를함유하는의약조성물및이의제조방법