BRPI0710191A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar o mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Thomas Gero
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se aos compostos químicos da fórmula IA ou IB: ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis que possuem atividade inibidora de quinase CSF-1R e são conseqüentemente úteis quanto a sua atividade anticâncer e assim nos métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também refere-se a processos para a fabricação dos ditos compostos químicos, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a compostos químicos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade inibidora da quinase do receptor do fator 1 estimulador de colônia (CSF-IR) e são conseqüentemente úteis quanto a sua atividade anticâncer e assim em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também refere-se a processos para a fabricação dos ditos compostos químicos, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
As tirosina quinases receptoras (RTK's) são uma subfamília de quinases de proteína que desempenham um papel crítico na sinalização de célula e estão envolvidas em uma variedade de processos relacionados com o câncer incluindo proliferação, sobrevivência, angiogênese, invasão e metástase de célula. Acredita-se que existam pelo menos 96 RTK's diferentes incluindo CSF-1R.
CSF-1R ou c-fms foram originalmente identificadas como a v- fms oncogênica do vírus do sarcoma de felino. A CSF-IR é um membro das RTK's de classe III junto com c-Kit, tirosina quinase 3 relacionada com fms (Flt3) e receptores α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFRa e PDGFRP). Todas estas quinases foram implicadas no processo de tumorigênese. A CSF-IR é normalmente expressada como uma proteína de transmembrana de 130 kDa imatura e por fim resulta em uma proteína glicosilada ligada em N de superfície celular de 145 a 160 kDa imatura. O fator estimulador de colônia de macrófago (M-CSF ou CSF-1), o ligando para CSF-1R, liga-se ao receptor resultando na dimerização, auto-fosforilação do receptor e ativação subseqüente de cascatas de transdução se sinal a jusante (C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).
A CSF-IR é normalmente expressada em células mielóides da linhagem fagocítica mononuclear e seus progenitores na medula óssea assim como nas células epiteliais dos dutos e alvéolos no tecido mamário que secreta leite, mas não no em repouso normal. A ativação de CSF-IR estimula a proliferação, sobrevivência, motilidade e diferenciação de células da linhagem de monócito/macrófago. O macrófago maduro desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecido normal e defesa imune (F. L. Pixley e E. R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). Por exemplo, osteoblastos secretam CSF-I e ativam o receptor nos progenitores osteoclásticos resultando em diferenciação nos osteoclastos maduros (S. L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). O eixo da CSF-IR desempenha um papel importante no desenvolvimento placentário, implantação embrionária, desenvolvimento dutal e lobuloalveolar da glândula mamária e lactação (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11).
A transfecção de CSF-IR com ou sem CSF-I induz a transformação e tumorigenicidade in vivo de NIH3T3 (células Rat2 e ovariana granulosa. Os mecanismos de sinalização autócrina e/ou parácrina foram implicados na ativação de CSF-IR no endotélio tumoral e macrófago associado a tumor. A expressão e ativação aberrante de CSF-IR e/ou seu ligando foram encontradas na leucemia mielóide humana, próstata, mama, ovário, endometrial e uma variedade de outros canceres. Vários estudos têm demonstrado que a superexpressão de CSF-IR está associada com o prognóstico deficiente em diversos destes canceres. Além disso, o eixo CSF- 1/CSF-IR desempenha um papel chave na regulagem de macrófago associado com tumor, que foi postulado desempenhar um papel significante na angiogênese, invasão e progressão tumorais (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11). SUMARIO E DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um composto da fórmula IA ou IB:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
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é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 10 membros, ligados a nitrogênio; em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção - NH-, este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5;
Ri em cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, nitro, formila, ciano, -CO2H, -SH, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), -0C(0)-alquila (C1-C6), -C(O)- alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR'- C(0)-alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é 0 a 2, -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'- S02-alquila (C1-C6), -NR'-C(0)-NR'R", -SO2-NRiR",-C(0)-NR'R", carbociclila, heterociclo, heteroarila ou oxo;
R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, formila, -CO2H, -SH, ciano, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3- C6), -O-cicloalquila (C3-C6), -0C(0)-alquila (C1-C6), -C(0)-alquila (C1-C6), - C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR'-C(0) -alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'-S02-alquila (C1- C6), -NR'-C(O)-NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", -0C(0)-NR'R", carbociclila, heterociclo, heteroarila ou alcóxi (C1-C6);
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, nitro, formila, ciano, hidróxi, -NR'R", -CO2H, -C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", -NR'-C(0)-alquila (C1-C6), -NR'- C(0)NR'R", -NR'- C(O)-Oalquila (C1-C6), -0-C(0)-alquila (C1-C6), -SH, -SO2-NRiR", alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-S02-alquila (C1-C6), carbociclila, heterociclo, ou heteroarila, em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por alquila (C1-C6); ou
dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem opcionalmente formar um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático opcionalmente contendo de O, 1, ou 2 heteroátomos selecionados de S, O, ou NRa em que Ra é ausente, H ou alquila (C1-C6);
R4 é hidrogênio ou halo;
m é O a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
η é O a 3; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes;
ρ é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e
R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(0)-alquila (C1-C6), -S(0)palquila (C1-C6), -CO2alquila (C1-C6), -C(O)- NR'R", benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
R' e R" independentemente em cada ocorrência são H, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído, ou arila opcionalmente substituído, ou quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo de 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado de NRa; em que os ditos substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais
R6 pode ser independentemente alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi (C1-C6), -NRxRy, -COORx ou - CONRxRy; e
Rx e Ry são independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila (C1-C6); e em que
cada Ra, R1, R2, R3 e R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais formila, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -OC(0)-alquila (C1-C6), -NR'R", -CO2H, -C(0)-alquila (C1- C6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", -S-alquila (C1-C6), -SOp-alquila (C1- C6), -SOpNR'R", alquila (C1-C6), ciclo-alquila (C3-C6), -NR'-C(0)-alquila (C1-C6), -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'-S02-alquila (C1-C6), -NR'- C(O)NR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula 1A ou 1B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 8 membros; R1 em cada ocorrência é independentemente halo, hidroxila, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), -OC(0)-alquila (C1-C6), - C(O)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", ou oxo; R2 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), ou alcóxi (C1-C6);
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, NR'R", CO2H, -C(0)-alquila (CrC6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", -NR-C(0)-alquila (C1-C6), -NR'-C(0)NR'R", -NR'- C(O)-Oalquila (C1-C6), -0-C(0)-alquila (C1-C6), SH, -S02-NR'R", alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a em que a é O a 2, -NR'-S02-alquila (C1-C6), -cicloalquila (C3-C6), heterociclo, ou heteroarila, em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por alquila (C1-C6); e
em que se dois grupos R3 estão em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar anel de 5 ou 6 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo de O, 1, ou 2 heteroátomos selecionados de S, O, ou NRa em que Ra é H ou alquila (CrC6), S, ou O; R4 é hidrogênio ou halo;
m é O a 3;
η é O a 3;
ρ é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e R' e R" independentemente em cada ocorrência são H, alquila (C1-C6), ou arila, ou quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo de O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de NRa; e
cada Ra, R1, R2, e R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -OC(0)-alquila (C1-C6), NR'R", -CO2H, C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)- NR'R", S(C1-C6), SOpalquila (C1-C6), SOpNHalquila (C1-C6), SOpNR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6). De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 8 membros ligado ao nitrogênio; em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção - NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5;
R1 em cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, nitro, formila, ciano, -CO2H, -SH, alquila (CrC6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), -0C(0)-alquila (C1-C6), -C(O)- alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR'-C(0)-alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é 0 a 2, -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'- S02-alquila (C1-C6), -NR'-C (0)NR'R", -S02-NR'R",-C(0)-NR'R", carbociclila, heterociclo, hetero-arila ou oxo;
R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, formila, -CO2H, -SH, ciano, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ciclo-alquila (C3- C6), -O-cicloalquila (C3-C6), -0C(0)-alquila (C1-C6), -C(0)-alquila (C1-C6), - C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR5-C(O) -alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'-S02-alquila (Cr C6), -NR'-C(0)-NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", -0C(0)-NR'R", carbociclila, heterociclo, heteroarila ou alcóxi (C1-C6);
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, nitro, formila, ciano, hidróxi, -NR'R", -CO2H, -C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", -NR'-C(0)-alquila (C1-C6), -NR'-C(0)NR'R", -NR'- C(O)-Oalquila (C1-C6), -0-C(0)-alquila (C1-C6), -SH, -S02-NR'R", alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-S02-alquila (C1-C6), carbociclila, heterociclo, ou heteroarila, em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por alquila (CrC6); ou
dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem opcionalmente formar um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático opcionalmente contendo de O, 1, ou 2 heteroátomos selecionados de S, O, ou NRa em que Ra é ausente, H ou alquila (CrC6); R4 é hidrogênio ou halo;
m é O a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
η é O a 3; em que os valores de Ri podem ser os mesmos ou diferentes;
ρ é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(0)-alquila (C1-C6), -S(0)palquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)- NR'R", benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
R' e R" independentemente em cada ocorrência são H, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído, ou arila opcionalmente substituído, ou quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo de O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de NRa; em que os ditos substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais R6;
R6 pode ser independentemente alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi (C1-C6), -NRxRy, -COORx ou - CONRxRy; e
Rx e Ry são independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila (C1-C6); e em que
cada Ra, R1, R2, R3 e R5 pode ser opcionalmente substituído no diferentes; carbono por um ou mais formila, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -0C(O)-alquila (C1-C6), -NR'R", -CO2H, -C(O)-alquila (C1- C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", -S-alquila (C1-C6), -SOp-alquila (C1- C6), -SOpNR'R", alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -NR'-C(O)-alquila (C1- C6), -NR' -C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'-S02-alquila (C1-C6), -NR'- C(O)NR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6).
O que também é fornecido é um composto da fórmula 1A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
O que também é fornecido é um composto da fórmula IA-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Rb em cada ocorrência é independentemente H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -C(O)-alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", em que cada Rb pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -OC(O)-alquila (C1-C6), -NR'R", -CO2H, -C(O)- alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", -S-alquila (C1-C6), - SOpalquila (C1-C6), -SOpNR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6), em que R', R", e p são como definidos acima. O que também é fornecido é um composto da fórmula IA-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R1 e Rb são como definidos acima; e
X é O, S, SO, SO2, ou N-RC, em que RC é hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), - C(0)-NR'R", ou -SOpNHalquila (C1-C6),
em que RC pode ser opcionalmente substituído no carbono por azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -0C(0)-alquila (C1-C6), - NR'R", -CO2H, -C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)-NR5R", - S-alquila (C1-C6), -SOpalquila (C1-C6), -SOpNR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6), em que R', R", e ρ são como definidos acima.
O que também é fornecido é um composto da fórmula IA-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
R1 e Rb são como definidos acima; e
X é O, S, SO, SO2, ou N-RC, em que RC é hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), -0C(0)-alquila (C1-C6), -C(O)- alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", ou SOpNHalquila (C1-C6),
em que RC pode ser opcionalmente substituído no carbono por azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -OC(0)-alquila (C1-C6), NR'R", -CO2H, C(0)-alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(0)-NR'R", S(C1-C6), SOpalquila (C1-C6)5 SOpNHalquila (C1-C6), SOpNR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6), em que R', R", e ρ são como definidos acima.
Valores particulares de grupos variáveis são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização mais acima ou a seguir definidas.
Um composto da fórmula 1A.
Um composto da fórmula 1B.
é um heterociclo de 5 a 7 membros, ligado em nitrogênio; em que se o dito heterociclo contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; em que
R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(O)-alquila (C1-C6) e -C02alquila (C1-C6); e
cada R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais ciano, hidróxi, -0C(0)-alquila (C1-C6), -NR'R", cicloalquila (C3-C6) ou alcóxi (C1-C6); em que
R' e R" independentemente em cada ocorrência são alquila (C1-C6).
é piperazin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolino, homo-piperazin- 1-ila e pirrolidin-1-ila; em que o dito piperazin-1-ila ou homopiperazin-1-ila podem ser opcionalmente substituídos no nitrogênio por um grupo selecionado de R5; em que
R5 é selecionado de metila, etila, isopropila, ciclopropila, acetila, propionila e t-butoxicarbonila; e
cada R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais ciano, hidróxi, acetóxi, -NR'R", ciclopropila ou metóxi; em que R' e R" são metila.
é piperazin-1-ila, N-metilpiperazin-l-ila, N-etilpiperazin-l-ila, N-isopropilpiperazin-1 -ila, N-acetilpiperazin-1 -ila, N-(2-hidróxiacetil)- piperazin-1 -ila, N-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-metoxietil)- piperazin-1 -ila, N-(2-cianoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - ila, N-(ciclopropilmetil)piperazin-1-ila, N-(ciclopropil)-piperazin-1-ila, N- ((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-1-ila, N-((S)-2- hidroxipropionil)piperazin- 1-ila, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ila, N-(acetoxiacetil)piperazin-1 -ila, piperidin-1-ila, morfolino, homo-piperazin-1-ila, N-metilomopiperazin-1-ila, N-etilomopiperazin-1 -ila, N-acetilomopiperazin-l-ila,N- isopropilomopiperazin-1 -ila, N-ciclo-propilomopiperazin-l-ila e pirrolidin-1- ila.
é N-metilpiperazin-1-ila.
R1 é hidróxi.
R1 em cada ocorrência é hidróxi, -NR'R" ou oxo; em que R' e
R" independentemente em cada ocorrência são alquila (CrC6).
R1 em cada ocorrência é hidróxi, -NMe2 ou oxo. η é O ou 1.
néO.
η é 1.
η é O ou 1 e Ri é hidróxi.
η é O ou 1 e Ri é hidróxi, -NMe2 ou oxo.
R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6); em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alcóxi (C1-C6). R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6); em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alcóxi (C1-C6) ou hidróxi.
R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6).
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi ou isopropóxi; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais metóxi.
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi ou isopropóxi; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais metóxi ou hidróxi.
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi ou isopropóxi.
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi, 2-(metóxi)etóxi, 2- hidroxietóxi ou isopropóxi.
R2 é hidrogênio.
R2 é flúor.
R2 é metóxi.
R2 é etóxi
R2 é isopropóxi.
R2 é 2-(metóxi)etóxi
R2 é 2-hidroxietóxi
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, alquila (C1- C6) ou alcóxi (C1-C6); em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo.
R3 em cada ocorrência é independentemente flúor, cloro, metila, etila ou metóxi; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por flúor.
R3 em cada ocorrência é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, metóxi ou trifluorometóxi.
m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes. m é 1.
m é 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes.
m é 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes.
(R3)m e o fenila ao qual o mesmo está ligado forma 2,4- difluorofenila, 2-fluoro-3-clorofenila ou 2-fluoro-4-metilfenila. R4 é hidrogênio ou flúor.
R4 é hidrogênio.
R4 é flúor.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB (como descrito acima) em que:
é um heterociclo de 5 a 7 membros, ligado em nitrogênio; em que se o dito heterociclo contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; Ri é hidróxi; η é 0 ou 1;
R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6);
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, alquila (C1- C6) ou alcóxi (C1-C6); em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo;
m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
R4 é hidrogênio ou flúor;
R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(0)-alquila (C1-C6) e -C02alquila (C1-C6); em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais ciano, hidróxi, - OC(0)-alquila (C1-C6)5 -NR'R", cicloalquila (C3-C6) ou alcóxi (C1-C6); e
R' e R" independentemente em cada ocorrência são alquila
(C1-C6);
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB (como descrito acima) em que:
é um heterociclo de 5 a 7 membros, ligado em nitrogênio; em que se o dito heterociclo contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5;
R1 em cada ocorrência é hidróxi, -NR'R" ou oxo;
η é O ou 1;
R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6); em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alcóxi (C1-C6) ou hidróxi;
R3 em cada ocorrência é independentemente halo, alquila (C1- C6) ou alcóxi (C1-C6); em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo;
m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
R4 é hidrogênio ou flúor;
R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(O)-alquila (C1-C6) e -C02alquila (C1-C6); em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais ciano, hidróxi, - OC(O)-alquila (C1-C6), -NR'R", cicloalquila (C3-C6) ou alcóxi (C1-C6); e
R' e R" independentemente em cada ocorrência são alquila (C1-C6);
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula 1A ou 1B (como descrito acima) em que:
<formula>formula see original document page 17</formula>
é piperazin-l-ila, N-metilpiperazin-l-ila, N-etilpiperazin-1-ila, N-isopropilpiperazin-1 -ila, N-acetilpiperazin-1 -ila, N-(2-hidroxiacetil)- piperazin-l-ila, N-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-ila, N-(2-metoxietil)- piperazin-1 -ila, N-(2-cianoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - ila, N-(ciclopropilmetil)piperazin-1 -ila, N-(ciclopropil)-piperazin-l-ila, N- ((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-1 -ila, N-((S)--2-hidroxipropionil)piperazin- 1 -ila, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-1 -ila, N-(acetoxiacetil)piperazin-1 -ila, piperidin-l-ila, morfolino, homo-piperazin-1-ila, N-metilomopiperazin-l-ila, N-etilomopiperazin-1 -ila, N-acetilomopiperazin-1-ila, N- isopropilomopiperazin-1 -ila, N-ciclo-propilomopiperazin-1-ila e pirrolidin-1-ila;
R1 é hidróxi;
η é 0 ou 1;
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi ou isopropóxi;
R3 em cada ocorrência é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, metóxi ou trifluorometóxi;
m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
R4 é hidrogênio ou flúor;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB (como descrito acima) em que:
é piperazin-1-ila, N-metilpiperazin-1-ila, N-etilpiperazin-1-ila, N-isopropilpiperazin-1 -ila, N-acetilpiperazin-1 -ila, N-(2-hidroxiacetil)- piperazin-1 -ila, N-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-metoxietil)- piperazin-1 -ila, N-(2-cianoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - ila, N-(ciclopropilmetil)piperazin-1-ila, N-(ciclopropil)-piperazin-l-ila, N- ((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-1 -ila, N-((S)-2- hidroxipropionil)piperazin- 1-ila, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-1 -ila, N-(acetoxiacetil)piperazin-1 -ila, piperidin-l-ila, morfolino, homo-piperazin-l-ila, N-metilomopiperazin-l-ila, N-etilomopiperazin-1 -ila,N-acetilomopiperazin-l-ila,N- isopropilomopiperazin-1-ila, N-ciclo-propilomopiperazin-l-ila e pirrolidin-1- ila;
R1 em cada ocorrência é hidróxi, -NMe2 ou oxo; η é 0 ou 1;
R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi, 2-(metóxi)etóxi, 2- hidroxietóxi ou isopropóxi;
R3 em cada ocorrência é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, metóxi ou trifluorometóxi;
m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes;
R4 é hidrogênio ou flúor;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos 11, 12, 48, 70, 83, 88, 165, 166, 168 ou 172 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um composto que é um dos
Exemplos.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
O que também é fornecido é um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como um medicamento.
O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia de síndrome mielodisplástica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular. O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo- artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de célula Langerhans.
O que também é fornecido é o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase.
O que também é fornecido é um método para produzir um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz of um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um método para tratar melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um método para tratar mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um método para tratar osteólise associada ao tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de célula Langerhans, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é um método para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de célula Langerhans em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O que também é fornecido é um processo para preparar um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como fornecido nos esquemas 1 e 2, infra.
Definições
"Alquila" significa um radical hidrocarboneto linear saturado monovalente, a menos que de outro modo especificado, de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado saturado monovalente, a menos que de outro modo especificado, de três a seis átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, 2-propila, pentila, e outros. Referências aos grupos alquila individuais tais como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia reta e referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como 'isopropila' são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquila (CrC6)" inclui metila, propila, isopropila e t-butila.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
"Alquenila" significa um radical hidrocarboneto linear monovalente, a menos que de outro modo especificado, de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente, a menos que de outro modo especificado, de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo etenila, propenila, e outros. Os exemplos de "alquenila (C2-C6)" são vinila, alila e 1-propenila.
"Alquinila" significa um grupo alquila, como definido acima, tendo um ou mais ligações triplas carbono-carbono, por exemplo etinila. Os exemplos de alquinila "(C2-C6)" são etinila, 1-propinila e 2-propinila.
"Cicloalquila" significa um radical de hidrocarboneto cíclico saturado monovalente, a menos que de outro modo especificado, de três a seis carbonos no anel, por exemplo ciclopropila, cicloexila, e outros. Os exemplos de "cicloalquila (C3-C6)" incluem ciclopropila e cicloexila.
"Arila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente monocíclico ou bicíclico aromático ou totalmente insaturado de 6 a 10 átomos no anel.
"Heterociclo" ou "heterociclo" significam um radical cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados de NRa em que Ra é como definido acima, O, S, SO, ou SO2, que podem ser ligados a carbono ou nitrogênio a não ser que de outro modo especificado.
"Heteroarila" significa um radical monovalente monocíclico, que é totalmente insaturado e/ou anel aromático de 5 ou 6 átomos no anel contendo um, dois ou três átomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos remanescentes no anel sendo C, que podem ser ligados a carbono ou nitrogênio a não ser que de outro modo especificados. O termo heteroarila inclui, mas não é limitado a piridila, pirrolila, tienila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, pirimidinila, tiadiazolila e derivados do mesmo.
Um "carbociclila" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos; em que o grupo -CH2- pode se opcionalmente substituído por um - C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo de 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Um exemplo particular de "carbociclila" é fenila.
"Dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem opcionalmente formar um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático opcionalmente contendo de O, 1, ou 2 heteroátomos selecionados de S, O, ou NRa em que Ra é ausente, H ou alquila (CrC6)", o dito anel forma um anel bicíclico com o fenila ao qual o mesmo está ligado. Para se evitar dúvida os 5 ou 6 membros do anel incluem dois dos anéis de fenila ao qual os mesmos estão ligados. Os exemplos adequados de dois grupos R3 em carbonos adjacentes formam um anel de 5 ou 6 membros juntos com o fenila ao qual eles estão ligados incluem naftila, indol-6-ila, isoindol-5-ila, benzofuran-4-ila, quinolin-8-ila e 1H-indazol-7-ila.
R' e R" "quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo de O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de NRa". Os exemplos e os valores adequados deste anel são azetidin-1-ila, piperidin-l-ila, piperazin-1-ila, N-metilpiperazin-1-ila e pirrolidin-1-ila.
é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 10 membros, ligados a nitrogênio. O dito anel pode ser mono- ou bicíclico e/ou ligado em ponte. Os exemplos e os valores adequados deste anel incluem são azetidin-l-ila, morfolino, piperidin-l-ila, piperazin-l-ila, pirrolidin-1-ila, tio-morfolino, homopiperazin-1 -ila, pirrol-l-ila, pirazol-l-ila, imidazol-l-ila e triazol-l-ila. Os exemplos adicionais, onde
é um anel bicíclico inclui hexaidropirrol[l,2-a]pirazin-2(lH)- ila e 3-metil-5,6-diidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-ila. Os exemplos adicionais, onde
é um anel ligado em ponte inclui 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept- 2-ila. Particularmente
é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 8 membros ligado ao nitrogênio.
Os exemplos de "alcóxi (C1-C6)" incluem metóxi, etóxi e isopropóxi. Um exemplo de "-0C(0)-alquila (C1-C6)" é acetóxi. "-CO2H" é carbóxi. Os exemplos de "-C(0)-alquila (C1-C6)" inclui propionila e acetila. Os exemplos de "-C(0)-NR'R"" em que R' e R" são como definidos acima incluem carbamoíla, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla e N-fenil-N- etilcarbamoíla. Os exemplos de "-C02alquila (C1-C6)" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, ?- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "-NR'R"" em que R' e R" são como definidos acima incluem amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, diisopropilamino e N-etil-N-fenilamino. Os exemplos de "-NR'- C(O)-alquila (C1-C6)" em que R' é como definido acima inclui formamido, acetamida propionilamino e N-acetil-N-fenilamino. Os exemplos de "-NR'- C(O)-Oalquila (C1-C6)" em que R' é como definido acima são metoxicarbonilamino e N-(t-butóxi-carbonil)-N-fenilamino. Os exemplos de "- NR'-C(0) NR'R"" em que R' e R" são como definidos acima incluem ureído, N,N'-dimetilureído, N-metil-N'-propilureído, ?',?'-dietilureído, N'-metil-N'- propilureído, N-(metil)-N'-etil-N'-isopropilureído e N-etil-N',N'-dietilureído.
Os exemplos de "-NR'-S02-alquila (C1C6)" em que R' é como definido acima inclui mesilamino, N-etilsulfonil-N-fenilamino e isopropilsulfonilamino. Os exemplos de "-SO2-NR'R"" em que R' e R" são como definidos acima incluem sulfamoíla, N-(metil)sulfamoíla, N-(isopropil)sulfamoíla, N5N- (dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(fenil)-sulfamoíla. Os exemplos de "-SOp- alquila (C1-C6)" em que ? é como definido acima inclui mesila, etilsulfmila e isopropilsulfonila. Os exemplos de "-SOpNR'R"" em que p, R' e R" são como definidos acima incluem amino(óxido)sulfanila, sulfamoíla, N-(metil)sulfamoíla, N-(isopropil)sulfamoíla, N-(isopropil)amino-(óxido)sulfanila, N,N- (dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(fenil)-sulfamoíla. Os exemplos de "- S(0)2alquila (C1-C6)" incluem mesila, etilsulfonila e isopropil-sulfonila. Os exemplos de "-S-alquila (C1-C6)" incluem metiltio, etiltio e isopropiltio. Os exemplos de "alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "haloalquila (C1-C6)" incluem trifluorometila, 1-cloropropila e 3-bromo-3-metilbutila. Os exemplos de "-O-cicloalquila (C3-C6)" incluem ciclopropilóxi e cicloexilóxi. Os exemplos de -OC(0)-NR'R" incluem carbamoilóxi, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi e N-fenil-N-etilcarbamoilóxi.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris (2-hidróxi-etil)amina.
Alguns compostos da fórmula IA ou IB podem ser centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), deve ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ópticos, diastereoisoméricos e geométricos que possuem atividade inibidora de quinase CSF-IR. A invenção ainda refere-se a qualquer uma e todas formas tautoméricas de compostos da fórmula IA ou IB que possuem atividade inibidora de quinase CSF-IR.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula IA ou IB podem existir nas formas solvatadas bem como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas de tais formas solvatadas que possuem atividade inibidora de quinase CSF-IR.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo processo este que (em que grupos variáveis são, a não ser que de outro modo especificados, como definido na fórmula IA ou IB) compreende de: Processo a) reagir um composto da fórmula IIA ou IIB: <formula>formula see original document page 29</formula>
em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou
Processo b) reagir um composto da fórmula IVA ou IVB:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula V:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou
Processo c) reagir um composto da fórmula VIA ou VIB: <formula>formula see original document page 30</formula>
ou um derivado ativado do mesmo; com amônia; ou
Processo d) reagir um composto da fórmula VIIA ou VIIB:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é alquila (CrC6), em particular metila e etila; com formamida e uma base;
ou
Processo e) hidrólise de um composto da fórmula VIIIA ou
VIIIB:
<formula>formula see original document page 30</formula>
e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula IA ou IB em um outro composto da fórmula IA ou IB;
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L incluem cloro, bromo, tosila e trifluorometilsulfonilóxi.
As condições de reação específicas para as reações acima são como segue.
Processo a) Os compostos da fórmula IIA ou IIB podem ser reagidos com os compostos da fórmula III pela química de ligação utilizando um catalisador e ligando apropriados tais como Pd2(dba)3 e BINAP respectivamente e uma base adequada tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reação usualmente requer condições térmicas freqüentemente na faixa de 80° C a 100° C.
Os compostos da fórmula IIA podem ser preparados de acordo com as condições do Esquema I:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Esquema 1
Os compostos da fórmula IIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Os compostos da fórmula IIAa, IIAb e III são compostos comercialmente disponíveis ou são compostos de literatura ou são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Processo b) Os compostos da fórmula IVA ou IVB podem ser reagidos com os compostos da fórmula V em um solvente tal como etanol ou dimetilformamida, usualmente sob condições térmicas freqüentemente na faixa de 70° C a 100° C, e em alguns casos catalisado pela adição de ácido acético.
Alternativamente, os compostos da fórmula IVA ou IVB podem ser reagidos com os compostos da fórmula V usando a química de ligação utilizando um catalisador e ligando apropriados tais como Pd2(dba)3 e BINAP respectivamente e uma base adequada tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reação usualmente requer condições térmicas freqüentemente na faixa de 80° C a 100° C.
Os compostos da fórmula IVA e IVB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Os compostos da fórmula V são compostos comercialmente disponíveis ou são compostos de literatura ou são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Processo c) Ácidos da fórmula VIA ou VIB e amônia podem ser ligados juntos na presença de um reagente de ligação adequado. Reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequados, por exemplo carbonildiimidazol e dicicloexilcarbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil- piridinas tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetil-acetamida diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C. Os derivados de ácido ativado adequados incluem haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésteres pentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença de uma base, tal como aqueles descritos acima, e em um solvente adequado, tal como aquele descrito acima. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os compostos da fórmula VIA ou VIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1, por exemplo pela adição de uma etapa de hidrólise e o procedimento esboçado no Processo a).
Processo d) Ésteres da fórmula VIIA ou VIIB podem ser reagidos juntos com formamida e uma base. Preferivelmente esta reação ocorre seqüencialmente, a adição de formamida primeiro, seguida pela base. As bases adequadas são bases de alcóxido, por exemplo bases de metóxido e etóxido, por exemplo, metóxido de sódio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de 100° C em um solvente adequado tal como DMF. Os compostos da fórmula VIIA ou VIIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Processo e) Os compostos da fórmula VIIIA ou VIIIB podem ser hidrolisados sob condições ácidas ou básicas padrão.
Os compostos da fórmula VIIIA ou VIIIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Será avaliado que certos dos vários substituintes no anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e Acido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e Acido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensitivos nos compostos. Os casos onde a proteção é necessário ou desejável e métodos adequados para a proteção são conhecidos por aquelas pessoas de habilidade na técnica. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente varia com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t- butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato)de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzoíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzoíla que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
O grupo de proteção adequado pode ser removido em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Certos intermediários aqui descritos são novos e são assim fornecidos como uma outra característica da invenção. Por exemplo os compostos da fórmula VIIA e VIIB são fornecidos como uma outra característica da invenção:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que grupos variáveis são como definidos aqui acima. Do mesmo modo os compostos da fórmula VIA e VIB são fornecidos como uma outra característica da invenção:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que grupos variáveis são como definidos aqui acima. Do mesmo modo, os compostos novos da fórmula IIA, IIB, IVA, IVB, VIIIA e VIIIB são considerados outras características da invenção.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos na presente invenção possuem atividade anticâncer que é acreditada originar-se da atividade inibidora de quinase CSF-1R dos compostos. Estas propriedades pode ser avaliadas, por exemplo, usando o procedimento apresentado abaixo.
Atividade Biológica
Ensaio de AlphaScreen de CSF-1R in vitro
A atividade de CSF-1R purificado foi determinada in vitro usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA) (Perkin Elmer), que mede a fosforilação do substrato CSF-IR, peptídeo de poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como descrito abaixo. O domínio da quinase alvejado por His de CSF-1R (isto é, aminoácidos 568 a 912, GeneBank ID NM_005211; (ver a página 25 linhas 13 a 19 da WO 2006/067445 para a listagem de seqüência)) foi purificado a partir de células de inseto SF+Express infectadas com baculovírus (1,4 χ 10^6 células/ml), prensado por French e submetido à cromatografia através de colunas Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10, e Superdex 200 SEC subsequentes. O rendimento típico foi de 245 μg/l de pelota de célula a >95 % de pureza.
A fosforilação do substrato CSF-IR na presença e ausência do composto de interesse foi determinado. Em resumo, 0.57 nM de CSF-IR purificado, 5 nM de substrato pEY, e composto foram pré incubados em 1x tampão por 30 minutos a 25°C. As reações foram iniciadas com a adição de 90 μΜ de trifosfato de adenosina (ATP) em Ix tampão e incubadas a 25°C por 60 minutos e as reações interrompidas pela adição de 5 μl de mistura de detecção consistindo de 136 mM de NaCl, 102 mM de ácido etilenodiamino tetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 40 μg/ml de pérolas doadoras de Estreptavidina (Perkin Elmer 6760002), 40 μg/ml de pérolas aceitadoras de pTyr100 (Perkin Elmer 6760620). As placas foram incubadas a 25°C por 18 horas no escuro. O substrato fosforilado foi detectado por uma leitora de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitação, 520 a 620 nm de emissão. Os dados foram colocados em gráfico e IC50S calculados usando Excel Fit (Microsoft).
Quando testados no ensaio in vitro acima, os compostos da presente invenção exibiram atividade menor do que 30 μΜ. Por exemplo os seguintes resultados foram obtidos:
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Formulações Farmacêuticas
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
A composição pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para administração tópica como um ungüento ou creme ou para administração retal como um supositório.
No geral as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando os excipientes convencionais.
O composto da fórmula IA ou IB normalmente será administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 1 a 1000 mg/kg, e isto normalmente fornece um uma dose terapeuticamente eficaz. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 10 a 100 mg/kg é utilizada. Portanto a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, a via particular de administração, e a severidade da doença que é tratada. Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo técnico que esteja tratando qualquer paciente particular.
Uses
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são agentes eficazes anticâncer propriedade esta que é acreditada originar-se de suas propriedades inibidoras de quinase CSF-IR. Conseqüentemente os compostos da presente invenção são esperados serem úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela quinase CSF-IR, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.
Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para tratar câncer caracterizado pela inibição de quinase de CSF-IR, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anticâncer mediado sozinho ou em parte pela inibição de quinase de CSF-IR.
Um tal composto da invenção é esperado possuir uma faixa ampla de propriedades anticâncer visto que a expressão aberrante de CSFlR e/ou CSFl tem sido observada em canceres humanos múltiplos e linhagens celulares derivadas, mas não limitados a, mama, ovário, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos assim como malignidades hematológicas incluindo, mas não limitados a, síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica. Mutações ativadoras também foram relatadas em tecido hematopoiéticos e linfóides e câncer pulmonar. Além disso, macrófagos associados a tumor foram associados com o prognóstico deficiente em tipo de tumor múltiplos incluindo, mas não limitados a, canceres de mama, endometrial, rim, pulmão, bexiga e cervical, glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular. É esperado que um composto da invenção possuirá atividade anticâncer contra estes canceres através de efeito direto sobre o tumor e/ou indiretamente através do efeito sobre os macrófagos associados a tumor. Alternativamente canceres particulares incluem melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos da fórmula IA ou IB também podem ser de valor no tratamento certas indicações adicionais. Estas indicações incluem, mas não são limitadas a osteólise associada ao tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer e histiocitose de célula Langerhans. Um outro aspecto da presente invenção portanto inclui o tratamento de uma ou mais destas doenças, particularmente incluindo artrite reumatóides e osteo-artrite. Estas indicações também incluem, mas não são limitadas à doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-1R em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular. De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.
De acordo com um característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidos aqui antes.
De acordo com um característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidos aqui antes.
De acordo com um característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar osteólise associada ao tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidos aqui antes. Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos mais acima na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou LB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos aqui antes no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóides, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans.
O tratamento inibidor de quinase CSF-IR definido mais acima pode ser aplicado como uma terapia isolada ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usados na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucila, bussulfano e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiuréia; antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodoflotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infrarreguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou antagonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorrelina e buserrelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-reductase tal como finasterídeo;
(iii) Agentes que inibem a invasão da célula cancerosa (por exemplo inibidores de metaloproteinase como marimastato e inibidores de função de receptor do ativador de plasminogênio da uroxinase);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpo do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores de MEK, inibidores da tirosina quinase e inibidores serina/treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da família EGFR da tirosina quinase tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metóxietóxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4- amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin®], compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função de integrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras anti- sentido;
(viii) os métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo os métodos para substituir os genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento de enzima direcionada a gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo;
(ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos;
(x) os inibidores do ciclo celular incluindo por exemplo inibidores CDK (por exemplo, flavopiridol) e outros inibidores de pontos de checagem do ciclo celular (por exemplo, quinase de ponto de checagem); inibidores da aurora quinase e outras quinases envolvidas na mitose e regulagem da citocinese (por exemplo, cinesinas mitóticas); e inibidores da histona desacetilase; e
(xi) antagonistas de endotelina, incluindo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B e antagonistas de endotelina A e B; por exemplo ZD4054 e ZD1611 (WO 96 40681), atrasentan e YM598.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui mais acima descrita e o outro agente farmaceuticamente aceitável dentro da sua faixa de dosagem aprovada.
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula IA ou IB e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização dos sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de quinase de CSF-IR em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
No acima, outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos também se aplicam.
Processos para Fabricar
Os compostos da fórmula IA podem ser preparados como fornecido nos Esquemas 1 e 2. As vias descritas nos esquemas podem ser facilmente adaptados para a preparação dos compostos da fórmula IB, pela escolha do material de partida; que, é pelo uso de
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como um material de partida no Esquema 1 ou (R,)n
como um material de partida no Esquema 2, os compostos da fórmula IB podem ser obtidos.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 50</formula> Esquema 2
<formula>formula see original document page 51</formula>
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) As temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas na temperatura ambiente a menos que de outro modo estabelecido, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 25°C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho até 60° C;
(iii) no geral, o curso de reações foi seguido pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;
(iv) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de próton satisfatórios e/ou dados espectrais de massa;
(v) os rendimentos são dadas apenas para ilustração e não são necessariamente que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principal, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeuterado (DMSO- d6) como solvente a menos que de outro modo indicado;
(vii) Os símbolos químicos têm os seus significados usuais; unidades e símbolos SI são usados; (viii) as relações de solvente são dados em termos de volume: volume (v/v); e
(ix) os espectros de massa foram conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo da ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a massa precursora são relatados; e a menos que de outro modo estabelecido, o íon de massa quotado é (MH)+;
(x) onde uma síntese é descrita como sendo análoga àquela descrita em um exemplo anterior as quantidades usadas são os equivalentes de razão de equivalentes milimolares para aqueles usados no exemplo anterior;
(xi) as seguintes abreviações foram usadas:
DMF N,N-dimetilformamida;
EtOAc acetato de etila;
MeOH metanol;
DIEA N,N-diisopropiletilamina;
HATU hexafluoro fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-
Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurônio;
MP-carbonato carbonato de trietilamônio metilpoliestireno macroporoso;
THF tetraidrofurano;
DMSO sulfóxido de dimetila;
(xii) "ISCO" refere-se à cromatografia de coluna cintilante de fase normal usando cartuchos de gel de sílica pré empacotados de 12 g e 40 g usados de acordo com a instrução dos fabricantes obtidos da ISCO, Inc, 4700 higher street Lincoln, NE, USA.; e
(xiii) "Gilson HPLC" refere-se a uma coluna de HPLC de fase reversa YMC-AQC1S com dimensão 20 mm/100 e 50 mm/250 em água/MeCN com 0,1 % de TFA como fase móvel.
Exemplo 1
4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 - il)quinolino-3 -carboxamida
A uma solução de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metóxi-6-(4- metilpiperazin-l-il)quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 1; 117 mg, 0,24 mmol) e formamida (47 μL 1,2 mmol) em DMF anidro sob N2 a 100°C foi adicionada às gotas em 10 minutos uma solução de NaOMe em MeOH (0,5 M, 1,44 ml, 0,72 mmol). depois de 2 horas a 100 °C, a mistura de reação foi esfriada e vertida em água. a camada aquosa foi extraída com EtOAc, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para dar 38 mg de um sólido. 1H RMN (CD3OD): 8,92 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,39 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,73 (m, 2 H); m/z: 460.
Exemplos 2 a 173
Os seguintes Exemplos foram preparados por um método similar ao Exemplo 1 usando os materiais de partida apropriados em que a purificação dos intermediários e compostos finais foi em alguns casos realizada usando uma cromatografia de coluna ISCO ou um Sistema de HPLC de Gilson.
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> Exemplo 174
Dicloridreto de 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-metóxi-6- piperazin-1 -ilquinolino-3-carboxamida
A uma solução de ácido trifluoroacético/diclorometano (10 ml, 1:1) foi adicionado 4-{3-(aminocarbonil)-4-[(2,3-dicloro-fenil)amino]-7- metoxiquinolin-6-il}piperazino-l-carboxilato de terc-butila (Exemplo 15, 250 mg, 0,46 mmol). Depois de 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi absorvido em MeOH (3 ml) e acidificado com HCl etérico. os cristais resultantes foram coletados, lavados com Et2O e secados para dar um sólido (160 mg). 1H RMN: 11,95 (s, 1 H), 9,28 (s, 2 H), 9,00 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,17 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H); m/z: 445
Exemplos 175-185
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Exemplo 174 usando os materiais de partida apropriados. Alguns
dos exemplos foram isolados como os sais de cloridreto.
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 186
2-('4-(3-(Aminocarbonil)-4-[('2.,3-diclorofenil)aminol-7- metóxi-quinolin-6-iUpiperazin-1-il)-2-oxoacetato de etila
A uma solução de dicloridreto de 4-[(2,3-diclorofenil)-amino]- 7-metóxi-6-piperazin-l-ilquinolino-3-carboxamida (Exemplo 174, 120 mg, 0,23 mmol) e diisopropiletilamina (160 μL 0,92 mmol) em THF (10 ml) a - 10°C sob N2, foi adicionada às gotas em 10 minutos uma solução de 2-cloro- 2-oxoacetato de etila (30 μL 0,28 mmol) em THF (10 ml). Depois de agitar por 1 hora a -10° C, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre EtOAc e a solução saturada aquosa de Na2COs. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada, e o resíduo foi cristalizado a partir de Et2O / EtOAc para dar 100 mg sólido. RMN: 8,98 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,44 (m, 4 H), 2,78 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H); m/z: 545.
Exemplos 187-190
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Exemplo 186 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 191
4-[(2,3-Diclorofenil)amino1-6-f4-glicoloilpiperazin-1 -il)-7- metóxi-quinolino-3 -carboxamida
Uma mistura de 2-(4-{3-(aminocarbonil)-4-[(2,3-diclorofenil) amino]-7-metoxiquinolin-6-il}piperazin-1-il)-2-oxoacetato de etila (Exemplo 186, 70 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol), MeOH (5 ml), e água (1 ml) foi vigorosamente agitada por 1 hora. A maior parte do solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo particionado entre água (10 ml) e EtOAc (10 ml). O produto desejado precipitou no funil de separação, e foi coletado pela filtração. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido idêntico pela RMN e LC-MS ao material inicial. Os sólidos foram combinados para dar 25 mg. RMN: 10,85 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,63 (t, 1 H), 4,14 (d, 2H), 4,04 (s, 3 H), 3,57 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,82 (m, 4 H); m/z: 503.
Exemplo 192
4-[(2,3-Diclorofenil)amino1-7-etóxi-6-r4-f2-hidroxietil) piperazin-1-ill-quinolino-3-carboxamida
Uma mistura de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etóxi-6- piperazin-l-ilquinolino-3-carboxamida (Exemplo 175, 67 mg, 0,146 mmol) e glicolaldeído (26 mg, 0,43 mmol) em tolueno:MeOH (6 ml, 5:1) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e dissolvida em THF (15 ml). Sódio triacetoxiboroidreto (155 mg, 0,73 mmol) e acético ácido (0,1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura extraída com EtOAc (4 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados, concentrados, e o resíduo purificado com HPLC de fase reversa para dar 36 mg de um sólido amarelo. RMN: 10,50 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 4,25 (q, 2H), 3,80 (m, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 3,20 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 1,43 (t, 3 H); m/z: 503.
Exemplos 193-200
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento do Exemplo 192 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplo 201
4-[(2,3-Diclorofeninaminol-7-etóxi-6-('4-glicoloilpiperazin-l- il) quinolino-3 -carboxamida
Uma mistura de cloridreto de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7- etóxi-6-piperazin-l-ilquinolino-3-carboxamida (Exemplo 175, 80 mg, 0,14 mmol), ácido glicólico (38 mg, 0,5 mmol), HATU (106 mg, 0,28 mmol) e DIEA (72 mg, 0,56 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura bruta foi purificada com HPLC de fase reversa para dar 30 mg de um sólido amarelo. RMN: 12,10 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 2,80 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H); m/z: 518.
Exemplos 202-206
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Exemplo 201 usando os materiais de partida apropriados.
Ex. Composto RMN M/z SM
<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>
Exemplo 207
6-(4-Ciclopropil-l,4-diazepan-l-ilV4-[(2,4-difluorofenil) amino]-7-etoxiquinolino-3-carboxamida
A uma solução de 6-(l,4-diazepan-1-il)-4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-7-etoxiquinolino-3-carboxamida (Exemplo 183, 100 mg, 0,227 mmol) em MeOH (10 ml) foram adicionados [(l-etoxiciclopropil)óxi] trimetilsilano (237 mg, 1,36 mmol), ácido acético (136 mg, 2,27 mmol), peneiras moleculares 4Â (2 g) e cianoboroidreto de sódio (291 mg, 4,54 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada ao refluxo durante a noite.
Agua foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 30 ml), e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), concentrados e o resíduo purificado com um sistema de cromatografia ISCO para dar 100 mg de um sólido amarelo claro. RMN: 10,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,65 (s, H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1 H), 6,95 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,17 (q, 2 Η), 3,03 (m, 4 Η), 2,73 (m, 4 Η), 1,86 (m, 1 Η), 1,70 (m, 2 Η), 1,42 (t, 3 Η), 0,41 (m, 2 Η), 0,27 (m, 2 H); m/z: 482.
Exemplos 208-215
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Exemplo 207 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Exemplo 216
4-[(2,4-Difluorofenil)amino1-7-('2-hidroxietóxi)-6-(,4- metilpiperazin-1-il)quinolino-3-carboxamida
A uma solução de 7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etóxi)-4- [(2,4-difluorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 162, 0,200 g, 0,33 mmol) e formamida (0,132 ml, 3,33 mmol) em DMF (5 ml), aquecida a 100°C por 30 minutos, foi adicionada um solução de metóxido de sódio em MeOH (0,5 M, 0,85 ml, 0,43 mmol). Depois de 16 horas, a reação foi esfriada, água (50 ml) foi adicionada, e a mistura de reação extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e a solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1 ml) adicionada. A mistura foi deixada em repouso por 1 hora. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo purificado com HPLC de fase reversa. O produto foi recristalizado (hexanos/acetona) para dar 85 mg (56%) de um sólido amarelo. 1H RMN: 10,73 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4,87 (t, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 2,76 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H); m/z: 458.
Exemplo 217
O seguinte composto foi preparados por um método similar ao
Exemplo 216 usando o material de partida apropriado.
Ex. Composto RMN M/z SM
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Preparação dos materiais de partida
Intermediário 1
4-[(,2,3-diclorofenil)aminol-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 - il)quinolino-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 6-bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7- metoxiquinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 155; 400 mg, 0,82 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (60 mg, 0,066 mmol), (R5S)- 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftila (124 mg, 0,20 mmol), Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol), e N-metilpiperazina (227 μΐ, 2,05 mmol) em tolueno anidro sob N2 foi aquecida a 100 0C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e o óleo purificado pela HPLC de fase reversa para dar 117 mg de um sólido; m/z: 489.
Intermediários de 2 a 154 Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 1 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> Intermediário 155
6-bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino1-7-metoxiquinolino-3- carboxilato de etila
Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolino-3- carboxilato de etila (Intermediário 233; 1,0 g, 2,9 mmol), 2,3-dicloroanilina (535 mg, 3,2 mmol), ácido acético (900 μΐ) e DMF (8 ml) foi aquecida a 100 0C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, o pH ajustado até 9 com NaOH 0,1 Neo precipitado resultante filtrado para dar 900 mg de um sólido; m/z: 471.
Intermediários de 156 a 232
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 155 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table>
Intermediário 23 3
6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolino-3-carboxilato de etila Este composto foi descrito na WO 2002092571, e preparado de acordo com o procedimento descrito na Burke T. R. et aL, J. Med. Chem., 36(1993)425-432.
Uma solução de 6-bromo-7-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolino-3- carboxilato de etila (Intermediário 234; 8,0 g, 0,025) em oxicloreto de fósforo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois de esfriar, a solução foi cuidadosamente vertida em -400 ml de água gelada com agitação. A mistura resultante foi feita exatamente básica com NaOH 2 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para dar 8,0 g (93 %) de um sólido branco. 1H RMN:9,14 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,42 (d, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/z: 344.
Intermediário 234
6-bromo-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de {[(4-bromo-3-metóxifenil)amino]-metileno} malonato de dietila (Intermediário 235; 11 g, 0,029 mol) em éter difenílico quente (20 ml) foi adicionada às gotas em 15 minutos a éter difenílico sob refluxo (180 ml). Depois de 3 horas, a solução foi esfriada, diluída com hexano (200 ml), e precipitado resultante coletado para dar 8,9 g (93 %) de um sólido branco.
Intermediário 235
{[(4-bromo-3-metóxifenil)amino]metileno)malonato de dietila
A uma solução de 4-bromo-3-metoxianilina (25 g, 0,12 mol) in CH3CN (150 ml) foi adicionado malonato de dietiletoximetileno (27 ml, 0,13 mol). Depois de 20 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em EtOAc. Hexano foi adicionado, e precipitado resultante coletado para dar 37 g (80 %) sólido branco amarelado. 1H RMN: 10,68 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 4,11 (q, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,23 (m, 6 H); m/z: 372. Intermediário 236
7-bromo-4-cloro-6-metoxiquinolino-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 7-bromo-6-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 237; 4,0 g, 11,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (80 ml) foi aquecida a refluxo por 2,5 horas. A solução foi esfriada, e vertida cuidadosamente em gelo (800 g) com agitação. A mistura foi cuidadosamente neutralizada com NaOH 2 N, e precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado para dar 3,8 g sólido branco.
1H RMN (CDCl3): 9,00 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H).
Intermediário 237
7-bromo-6-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3 -carboxilato de etila
Uma solução de {[(3-bromo-4-metóxifenil)amino]- metileno}malonato de dietila (Intermediário 238; 10 g, 0,027 mol) em éter difenílico quente (100 ml) foi adicionado às gotas em 15 minutos o éter difenílico sob refluxo (100 ml). Depois de 3 horas, a mistura de reação foi esfriada, e o éter de petróleo (120 ml) foi adicionado ao material sólido, que foi filtrado e lavado com hexano para dar 8 g de sólido branco. 1H RMN: 8,54 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H).
Intermediário 238
{[(3-bromo-4-metóxifenil)aminolmetilenoImalonato de dietila
Uma solução de 3-bromo-4-metoxianilina (Intermediário 239; 8,3 g, 40,9 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (8,85 ml, 44,2 mmol) em CH3CN (60 ml) foi agitada por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir de hexano deu 11 g de sólido branco. 1H RMN (CDCl3): 10,98 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 4,29 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H).
Intermediário 239 3 -Bromo-4-metoxianilina
O título do composto foi preparado de acordo com o procedimento em Liu Y.- Y. e Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791 -797.
Intermediário 240
6-bromo-4-cloro-7-etoxiquinolino-3-carboxilato de etila
Preparação a)
Uma mistura de 6-bromo-7-etóxi-4-oxo-l,4-diidro-quinolino- 3-carboxilato de etila (Intermediário 241; 16,8 g, 49 mmol) e oxicloreto de fósforo (40 ml) foi aquecida a refluxo por 16 horas. A solução foi esfriada, e cuidadosamente vertida em água gelada (-500 ml) com agitação. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para dar 17,1 g de um sólido marrom claro. 1H RMN: 9,13 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 4,39 (m, 4 H), 1,46 (t, 3 H), 1,38 (t, 3 H). Preparação alternativa b)
A uma solução de {[(4-bromo-3-etóxifenil)amino]metil}- malonato de dietila (Intermediário 242; 52,9 g, 0,137 mol) em tolueno (125 ml) foi adicionado POCl3 (209,9 g, 125 ml, 1,37 mol). A mistura de reação foi agitada a 110° C por 48 horas, esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente tratado com solução sat. de NaHCOs até que mais nenhum gás evoluiu, e o sólido resultante foi filtrado, lavado com NaHCO3 sat. e água, e depois empastado em MeOH quente (-200 ml), esfriado e filtrado para dar 42 g de um sólido laranja.
Preparação alternativa c)
Trietilamina (12,8 kg, 126 mol) foi adicionada a uma suspensão de cloridreto de 4-bromo-3-etóxianilina (29,94 kg, 118 mol) em tolueno (119 L) e água (60 L) na temperatura ambiente. A suspensão foi agitada até que uma solução fosse obtida. A mistura bifásica foi filtrada através de terra de diatomácea (4 kg) lavando a torta com Tolueno (10 L) e a camada aquosa separada e descartada. O tolueno foi destilado (13 L) para secar a mistura. O malonato de dietiletoximetileno (25,60 kg, 118 mol) foi adicionado lentamente à solução de tolueno a 70 a 80° C, em uma razão que manteve refluxo suave. O tolueno e o etanol (70 L) foram destilados sob pressão reduzida (400 mbar, 85° C). A temperatura de reação foi reduzida a 60° Cea reação realizada pela HPLC. Oxicloreto de fósforo (45,6 kg, 297 mol) adicionado em 45 minutos. A reação foi aquecida a 110° C em 2 horas e mantida por pelo menos 5 horas. A reação foi esfriada a 70° C e analisada pela HPLC. Oxicloreto de fósforo e tolueno (50 L) foram removidos pela destilação na pressão reduzida (100 a 150 mbar, 50 a 67° C). O tolueno (40 L) foi adicionado e a mistura redestilada (40 L de destilado coletado). Tetraidrofurano (THF) (36 L) foi adicionado e a mistura resultante esfriada de a 25° C. A solução vermelha resultante foi adicionada lentamente (em -50 minutos para controlar a evolução do gás) a uma mistura de bicarbonato de potássio (99 kg, 989 mol) em água (296 L) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com mais THF (3,6 L). A suspensão resultante foi agitada por 1 hora antes de isolar em uma centrífuga. O produto úmido foi empastado em etanol (119 L) e aquecido a 70° C. A pasta fluida foi esfriada até a temperatura ambiente e o produto coletado pela centrífuga, lavado com etanol (40 L) e secado sob pressão reduzida (30° C a 2 mbar) para dar o composto do título (30,8 kg, 86 mol, 73 %).
Intermediário 241
6-bromo-7-etóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de {[(4-bromo-3-etóxifenil)amino]metil}- malonato de dietila (Intermediário 242; 25 g, 64 mmol) em éter difenílico quente (150 ml) foi adicionada às gotas em 15 minutos ao éter difenílico sob refluxo (-250 ml). Depois de 3 horas a mistura de reação foi esfriada, e hexano (-250 ml) adicionado ao sólido, que foi filtrado para dar 16,8 g de um sólido cristalino branco, usado sem outra purificação.
Intermediário 242
{[(4-bromo-3 -etóxifenil)aminolmetil I mal onato de dietila
Uma solução de 4-bromo-3-etóxianilina (21 g, 0,1 mol) e etoximetilenomalonato de dietila (19 ml, 0,1 mol) em CH3CN (150 ml) foi agitada por 2 horas e depois aquecida a 75°C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo recristalizado a partir de hexano para dar 25 g de sólido branco, que foi usado sem outra purificação.
Intermediário 243
6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolino-3-carboxilato de etila e 6- bromo-4-cloro-5-fluoroquinolino-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-4-hidróxiquinolino-3- carboxilato de etila e 6-bromo-5-fluoro-4-hidróxiquinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 244; 3,2 g, 10,19 mmol) foi agitada em oxicloreto de fósforo no refluxo (4,6 ml, 50,96 mmol) por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e CH3CN (10 ml) foi adicionado. A mistura foi vertida lentamente em solução de NaHCO3 e pasta fluida resultante extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc/hexanos gradiente) para dar 0,15 g (4,7 %) de 6-bromo-4-cloro-5-fluoroquinolino-3-carboxilato de etila. 1H RMN: 9,17 (s, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,12 (d, 1H), 4,48 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H); m/z: 334, e 1,4 g (44 %) de 6-bromo-7-fluoro-4-hidróxiquinolino-3-carboxilato de etila. 1H RMN: 9,11 (s, 1 H), 8,22 (t, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 4,48 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H); m/z: 334.
Intermediário 244
6-bromo-7-fluoro-4-hidróxiquinolino-3-carboxilato de etila e 6-bromo-5-fluoro-4-hidróxiquinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de {[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metileno}- malonato de dietila (Intermediário 245; 6,00 g, 16,66 mmol) e éter difenílico (10 ml) foi aquecida a 250 0C por 40 minutos. Depois de esfriar, hexano (10 ml) foi adicionado, e o precipitado resultante filtrado e lavado com acetona (20 ml), para dar 3,2 g (61 %) de um sólido marrom claro, uma mistura insolúvel isômeros.
Intermediário 245
{[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metileno}malonato de dietila
Uma solução de 4-bromo-3-fluoroanilina (5,00 g, 28,3 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (5,7 ml, 28,4 mmol) em CH3CN (15 ml) foi agitada por 6 dias. A mistura de reação foi filtrada para dar 6,2 gramas (65 %) de um sólido branco. 1H RMN: 10,65 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 4,18 (m, 4 H), 1,29 (m, 6 H). Intermediário 246
7-bromo-4-cloro-6-etoxiquinolino-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de 7-bromo-6-etóxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 247; 21 g, 0,06 mol) em oxicloreto de fósforo foi aquecido sob refluxo por 2,5 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida em 2 L de água gelada e neutralizada com amônia aquosa concentrada. O precipitado foi coletado, lavado com água, secado, e recristalizado a partir de EtOAc para dar 17 g de um sólido branco amarelado. 1H RMN: 9,01 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 4,43 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,38 (t, 3H); m/z: 359.
Intermediário 247
7-bromo-6-etóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolino-3-carboxilato de
etila
Uma solução de dietila {[(3-bromo-4-etóxifenil)amino]- metileno}malonato de (Intermediário 248; 33 g, 0,085 mol) em éter difenílico quente (200 ml) foi adicionada às gotas em 30 minutos a éter difenílico sob refluxo (400 ml). Depois de 3 horas a refluxo, a reação foi esfriada. Ao sólido gelatinoso resultante foram adicionados hexano, cicloexano, e o éter de petróleo (-150 ml de cada) e a mistura filtrada. O material bruto foi triturado com hexano quente por 20 minutos para dar 21 g de um sólido. 1H RMN: 12,26 (s, 1H), 8,52 (s, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,21 (m, 4H), 1,41 (t, 3 H),1,28 (t, 3 H); m/z: 342.
Intermediário 248
{[(3-bromo-4-etóxifenil)aminolmetilenoImalonato de dietila
Uma solução de (3-bromo-4-etóxifenil)amina (Intermediário 249; 22 g, 0,1 mol) e malonato de dietiletoximetileno (23 ml, 0,11 mol) em acetonitrila (150 ml) foi agitada por 2 horas. O precipitado foi coletado e recristalizado/triturado com hexano para dar 33 g de um sólido, usado sem outra purificação. 1H RMN (MeOD): 8,42 (s, 1H),7,51 (d,1H), 7,20(m, 1 Η), 7,05 (d, 1 Η), 4,29 (q, 2 Η), 4,22 (q, 2 Η), 4,11 (q, 2 Η), 1,44 (t, 3 Η), 1,34 (m, 6 H); m/z: 384.
Intermediário 249
(3-Bromo-4-etóxifenil)amina
A uma suspensão agitada de 2-bromo-1-etóxi-4-nitro-benzeno (Intermediário 250; 27 g, 0,11 mol), pó de ferro (50 g, 0,89 mol), e etanol aquoso a 50 % (200 ml), foi adicionado às gotas em 30 minutos uma solução de HCl concentrado (2 ml) em etanol aquoso a 50 % (20 ml). Aquecimento foi aplicado depois que a metade da solução ácida foi adicionada para iniciar a reação. Depois disso, a mistura de reação foi mantida no refluxo pelo ajuste da taxa de adição de ácido. O refluxo foi mantido por 1,5 hora subsequente à adição do ácido por intermédio de manta de aquecimento externo. A mistura de reação foi filtrada quente através de um leito de terra de diatomácea. Depois de esfriar, o filtrado aquoso foi extraído com clorofórmio (2 χ 300 ml) e EtOAc (2 χ 300 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), e concentrados sob pressão reduzida para dar 22 g de um sólido. 1H RMN: 6,82 (m, 1H), 6,53 (d,1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,91 (q, 2 H), 1,28 (t, 3 H); m/z: 216.
Intermediário 250
2-Bromo-1-etóxi-4-nitrobenzeno
Uma mistura de iodoetano, (22,2 ml, 0,28 mol), 2-bromo-4- nitrofenol (Intermediário 251; 24 g, 0,11 mol) e carbonato de potássio (30,6 g, 0,22 mol) em DMF (200 ml) foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (2 L) e extraída com EtOAc (3 χ 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 27,1 g de um sólido, usado sem outra purificação. 1H RMN: 8,42 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 4,28 (q, 2 H), 1,41 (t, 3H).
Intermediário 251
2-Bromo-4-nitrofenol
Uma mistura de 4-nitrofenol (50 g, 0,36 mol), ácido acético (400 ml), e bromo (27 ml, 0,52 mol) foi agitada por 18 horas. O excesso do solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado a partir de diclorometano/hexano para dar 60 g de um sólido, usado sem outra purificação. 1H RMN (MeOD): 8,40 (d, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H);
m/z: 216.
Intermediário 252
1 -Etil-1,4-diazepano
Uma mistura de 4-etil-l,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário 253; 700 mg, 3,07 mmol) em HCl 2 M em éter (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O sólido branco foi filtrado, lavado com éter dietílico. O sólido foi dissolvido em 20 ml de MeOH, cerca de 2 g de MP-carbonato (3,1 mmol/g) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, filtrada, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado para dar 390 mg de óleo amarelo claro. 1H RMN (CD2Cl2): 3,00 (m, 6 H), 2,75 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,10 (t, 3 H); m/z: 128.
Intermediário 253
4-etil-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (3 g, 15 mmol), iodoetano (3,51 g, 22,5 mmol) e carbonato de potássio (4,14 g, 30 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi aquecida ao refluxo por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada e filtrada, lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado com um sistema de cromatografia ISCO para dar 700 mg de óleo. 1H RMN (CD2Cl2): 3,60 (m, 4 H), 2,70 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,61 (s, 9 H), 1,20 (t, 3 H); m/z: 228.
Intermediário 254
4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-isopropóxi-6-(4-metilpiperazin- 1-il)-quinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de 4-cloro-7-isopropóxi-6-(4-metilpiperazin-1- il)quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 266; 0,25 g, 0,64 mmol), 2,4-difluoroanilina (0,22 ml, 1,91 mmol), e ácido acético glacial (0,1 ml) em EtOAc (5 ml) foi aquecida a 77°C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, solução de NaHCO3 (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x3 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para dar 80 mg (53 %) de um sólido amarelo. 1H RMN: 9,69 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,39 (q, 2 H), 2,75 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 Η), 1,34 (d, 6 Η), 1,28 (t, 3 H); m/z: 485.
Intermediários de 255 a 265
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Intermediário 254
<table>table see original document page 109</column></row><table>
4-cloro-7-isopropóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolino-3 - carboxilato de etila
Uma mistura de ({[3-isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}metileno)malonato de dietila (Intermediário 267; 5,7 g, 13,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (12,4 g, 20,8 mmol) foi aquecida a 108 0C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida.
O óleo escuro resultante foi diluído com acetonitrila (20 ml), adicionado a uma solução agitada de NaHCO3, e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. Hexanos (30 ml) foram adicionados e depois de 15 minutos de sonificação, a mistura foi filtrada para dar 3,1 g (58 %) de um sólido marrom. 1H RMN: 8,89 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,39 (q, 2 H), 3,16 (s, 4 H), 2,50 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,37 (m, 9 H); m/z: 392.
Intermediário 267
({[3 -isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino} metileno)malonato de dietila
Uma solução de [3-isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)- fenil]amina (Intermediário 268; 5,0 g, 21,5 mmol) e etoximetileno-malonato de dietila (4,65 ml, 23,24 ml) em acetonitrila (20 ml) foi agitada por 16 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por intermédio da cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para dar 6,7 g (74 %) de um óleo viscoso escuro. 1H RMN: 10,68 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 2 H), 4,65 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 4 H), 2,93 (s, 4 H), 2,42 (s, 4H), 1,27-1,16 (m, 12 H).
Intermediário 268
[3-Isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
1-(2-Isopropóxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Intermediário 269; 6,0 g, 21,5 mmol) e paládio no carbono a 10 % (0,6 g) em MeOH (30 ml) foi agitada sob gás de hidrogênio (50 psi (345 kPa)) por 1 hora, depois filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 5,01 g (94 %) de um óleo marrom. 1H RMN: 6,59 (d, 1 Η), 6,18 (d, 1 Η), 6,08 (dd, 1 Η), 4,65 (s, 2 Η), 4,45 (m, 1 Η), 2,79 (s, 4 Η), 2,39 (s, 4 Η), 2,17 (s, 3 Η), 1,21 (d, 6 Η).
Intermediário 269
-(2-Isopropóxi-4-nitrofenil>4-metilpiperazina
Uma mistura de 1-cloro-2-isopropóxi-4-nitrobenzeno (Intermediário 270; 5,0 g, 23,2 mmol), 1-metila piperazina (3,09 ml, 27,82 mmol), e carbonato de potássio (3,99 g, 23,19 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 135 c por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, adicionada à água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 6,0 gramas (93 %) de um sólido vermelho. 1H RMN: 7,80 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,32 (d, 6 H); m/z: 280.
Intermediário 270
1-Cloro-2-isopropóxi-4-nitrobenzeno
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrofenol (10,0 g, 57,6 mmol), 2- iodopropano (6,79 ml, 69,1 mmol), carbonato de césio (l,87g, 5,76 mmol), e carbonato de potássio (9,93g, 57,6 mmol) em DMF (50 ml) foi aquecida a 35 por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, adiciona à água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 12,1 gramas (97 %) de um sólido vermelho. 1H RMN: 7,88 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 1,32 (d, 6 H).
Intermediário 271
4-cloro-6-morfolinoquinolino-3-carboxilato de etila 4-hidróxi-6-morfolin-4-ilquinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 272; 2,2 g, 7,28 mmol) foi agitado em oxicloreto de fósforo no refluxo (6,6 ml, 72,8 mmol) por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e CH3CN (20 ml) adicionado. Esta mistura foi vertida lentamente em solução de NaHCO3 (150 ml) e pasta fluida resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada, e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc/hexanos gradiente) para dar 1,8 g (77 %) de sólido branco. 1H RMN: 8,86 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,45 (q, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,38 (s, 4 H), 1,38 (t, 3 H); m/z: 321.
Intermediário 272
4-hidróxi-6-morfolin-4-ilquinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de {[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]metileno}- malonato de dietila (Intermediário 273; 5,00 g, 14,35 mmol) em éter difenílico (30 ml) foi aquecida a 250°C por 2 horas. Depois de esfriar, hexano (20 ml) foi adicionado, e o precipitado resultante filtrado e lavado com acetona (20 ml) para dar 2,4 g (55 %) de um sólido marrom claro. 1H RMN: 12,21 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 4,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 4 H), 3,17 (s, 4 H), 1,27 (t, 3 H); m/z: 303.
Intermediário 273
([(,4-morfolin-4-ilfenil)aminolmetileno)malonato de dietila
Uma solução de 4-(4-aminofenil)morfolina (5,00 g, 28,1 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (6,1 ml, 30,5 mmol) em CH3CN (10 ml) foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi adicionada ao EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Hexanos (50 ml) foram adicionados ao resíduo e depois de 30 minutos de sonificação, pasta fluida resultante foi filtrada para dar 7,2 g (74 %) de um sólido marrom. 1H RMN: 10,75 (d, 1 H), 8,35 (d, 1H), 7,27 (d, 2 H), 6,98 (d, 2 H), 4,22 (m, 4 H), 3,73 (s, 4 H), 3,08 (s, 4 H), 1,25 (m, 6 H).
Intermediário 274
4-cloro-6-í4-metilpiperazin-1-il)quinolino-3 -carboxilato de etila
4-hidróxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 275; 0,5 g, 1,5 mmol) foi agitado em oxicloreto de fósforo no refluxo (1,5 ml, 15,9 mmol) por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e diclorometano (10 ml) adicionado. Esta mistura foi vertida lentamente em solução NaHCO3 (50 ml) e pasta fluida resultante extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada, e o resíduo absorvido em hexano e filtrado para dar 0,4 g (76 %) sólido preto. 1H RMN: 8,84 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,45 (q, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/z: 334.
Intermediário 275
4-hidróxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de ({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}- metileno)malonato de dietila (Intermediário 276; 5,00 g, 13,8 mmol) em éter difenílico (30 ml) foi aquecida a 250°C por 2 horas. Depois de esfriar, hexano (20 ml) foi adicionado, e precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona (20 ml) para dar 0,52 g (10 %) de um sólido marrom claro. 1H RMN: 12,19 (s, 1 H), 8,43 (s, 1H), 7,50 (m, 3 H), 4,23 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H).
Intermediário 276
(([4-(,4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}metileno)malonato de dietila
Uma solução de 4-(4-metilpiperazino)anilina (3,0 g, 15,7 mmol) e etoximetilenomalonato de dietila (3,4 ml, 16,9 mmol) em CH3CN (10 ml) foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, hexano (30 ml) foi adicionado ao resíduo, e pasta fluida resultante foi filtrada para dar 5,0 g (88 %) de um sólido marrom. 1H RMN: 10,74 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 6,97 (d, 2 H), 4,14 (m, 4 H), 3,11 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,25 (m, 6 H). Intermediário 277
4-cloro-7-('2-metoxietóxi)-6-('4-metilpiperazin-1-il)quinolino- 3-carboxilato de etila
Uma mistura de ({[3-(2-metoxietóxi)-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}metileno)malonato de dietila (Intermediário 278; 6,6 g, 15,15 mmol) e oxicloreto de fósforo (23,24 g, 151,5 mmol) foi aquecida a 110 0C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo escuro resultante foi diluído com CH3CN (20 ml) e adicionado a uma solução agitada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 χ 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por intermédio da cromatografia em sílica (EtOAc) para dar 1,25 g (20 %) de um pó amarelo claro. 1H RMN: 8,92 (s, 1 H),7,48 (s, 2 H), 4,41 (q, 2 H), 4,39 (q, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,22 (m, 4 H), 2,53 (s, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H); m/z: 408.
Intermediário 278
({[3-(2-metoxietóxi)-4-(4-metilpiperazin-1 -iDfenillamino | metilenoVmalonato de dietila
1 -[2-(2-Metóxietóxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina (Intermediário 279; 7,0g, 23,70 mmol), paládio no carbono a 10 % (0,7g), e MeOH (20 ml) foram combinados sob uma atmosfera de nitrogênio. A atmosfera de nitrogênio foi removida e 50 psi (345 kPa)) de gás de hidrogênio foi aplicado por 1 hora durante a agitação do vaso de reação. O gás de 25 hidrogênio foi removido, e substituído com gás de nitrogênio. Etoximetilenomalonato de dietila (4,84 ml, 24,18 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi deixada agitar por 16 horas. A pasta fluida preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por intermédio da cromatografia em sílica (EtOAc) para dar 6,6 gramas (64 %) de um óleo amarelo. 1H RMN: 6,59 (d, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 6,08 (dd, 1 H), 4,65 (s, 2 H), (s, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 2,79 (s, 4 H), 2,39 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H); m/z: 436.
Intermediário 279
1 - [2-(2-Metóxietóxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina
A uma solução de 1-cloro-2-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno (Intermediário 280; 5,0 g, 23,19 mmol) em DMF (10 ml) a 60°C foi adicionado N-metil piperazina (3,09 ml, 27,82 mmol). Depois de aquecer a 130°C por 26 horas, a mistura de reação foi esfriada e adicionada à solução de NaHCO3 (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml), e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar 6,1 gramas (92,6 %) de um sólido vermelho. 1H RMN: 7,80 (dd, 1H), 7,69 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,24 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); m/z: 296.
Intermediário 280
1-Cloro-2-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno
Uma solução de 2-cloro-5-nitrofenol (10,0 g, 57,62 mmol), 1- bromo-2-metóxietano (8,4 ml, 69,14 mmol), e carbonato de potássio (11,92g, 69,14 mmol) em DMF (40 ml) foi aquecida a 40 0C por 48 horas. A mistura de reação foi esfriada e adicionada a solução de NaHCO3 (100 ml) e diclorometano (100 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados com (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido vermelho. O sólido vermelho foi filtrado através de uma almofada de gel de sílica, eluindo com uma razão 9:1 de hexanos:EtOAc. O filtrado foi concentrado para dar 10,3 g (77 %) de um sólido cristalino laranja vermelho. 1H RMN: 7,92 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 3,73 (m, 2Η), 3,34 (s, 3Η).
Intermediário 281
4,6-dicloro-7-(2-metoxietóxi)quinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de 6-cloro-4-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)- quinolino-3-carboxilato de etila (Intermediário 282; 6,7 g, 20,56 mmol), cloreto de tionila (4,5 ml, 61,69 mmol), e DMF (1 gota) em CH3CN (25 ml) foi aquecida a 60 0C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e adicionada lentamente à solução de NaHCO3 (100 ml). Pasta fluida resultante foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml), os extratos orgânicos foram combinados e secados (Na2SO4). A purificação do resíduo por intermédio da cromatografia em sílica (hexanos/EtOAc gradiente) deu 5,5 g (78 %) de um sólido branco. 1H RMN: 9,10 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 4,44 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H).
Intermediário 282
6-cloro-4-hidróxi-7-(2-metoxietóxi)quinolino-3-carboxilato de etila
A uma solução de Dowtherm A (25 ml) a 250 °C, foi adicionado ({[4-cloro-3 -(2-metoxietóxi)fenil] amino} metileno)malonato de dietila (Intermediário 283; 12,7 g, 34,16 mmol) e aquecimento continuou por 1 hora. O vaso de reação foi esfriado, hexanos (100 ml) foram adicionados e pasta fluida resultante foi filtrada e secada para dar 10,5 g (94 %) de um sólido cinza insolúvel.
Intermediário 283
({[4-cloro-3-(2-metoxietóxi)fenil]amino}metileno)malonato de dietila
Uma mistura de 1-cloro-2-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno (Intermediário 280; 10,3 g, 44,47 mmol), platina em carbono a 5 % (1,0g), e iodeto de zinco(II) (2,84 g, 8,89 mmol) em EtOAc (40 ml) sob nitrogênio foi evacuada com hidrogênio (1 atm) e agitada por 24 horas. O hidrogênio foi substituído com nitrogênio e etoximetilenomalonato de dietila (9,07 ml, 24,18 mmol) e Na2SO4 (1 g) foram adicionados. Depois de 16 horas, a pasta fluida preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por intermédio da cromatografia em sílica (hexanos/EtOAc gradiente) para dar 12,7 gramas (77 %) de um pó branco amarelado. 1H RMN: 10,70 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,24 (m, 6 H), 3,72 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 1,28 (m, 6 H); m/z: 372.
Intermediário 284
7-(2 -([terc-butil(dimetil)silil]óxi) etóxi)-4-cloro-6-( 4- metilpiperazin-1-il)quinolino-3-carboxilato de etila
Uma solução de ({[3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etóxi)-4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)malonato de dietila (Intermediário 285; 2,0 g, 3,73 mmol), trietilamina (9,05 g, 89,59 mmol) e oxicloreto de fósforo (1,14 g, 7,47 mmol) em tolueno (10 ml) foi aquecida a 100°C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, acetonitrila (10 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi adicionada à solução de NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por intermédio da cromatografia em sílica (EtOAc/MeOH gradiente) para dar 0,545 g (29 %) sólido amarelo claro. 1H RMN: 8,84 (s, 1 H), 7,40 (s, 2 H), 4,32 (q, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,16 (s, 4 H), 2,45 (s, 4 H), 1,28 (t, 3 H), 0,79 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); m/z: 508.
Intermediário 285
({[3-(2-(rterc-butil(dimetil)silil]óxi}etóxi)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-fenil] amino} metileno)malonato de dietila
Uma mistura de l-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etóxi)-4- nitrofenil]-4-metilpiperazina (Intermediário 286; 1,5 g, 3,79 mmol) e paládio no carbono a 10 % (0,4g) em EtOAc (10 ml) sob nitrogênio foi evacuada com hidrogênio (1 atm) e agitada por 16 horas. O gás de hidrogênio foi removido, e substituído com gás de nitrogênio. Etoximetilenomalonato de dietila (0,774 ml, 3,87 mmol) foi adicionado, e depois de agitar por 24 horas, a pasta fluida preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2,0 g (99 %) de um sólido branco. 1H RMN: 10,72 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,86 (s, 2 H), 4,23-4,10 (m, 6 H), 3,92 (m, 2 H), 2,97 (m, 4 H), 2,43 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 1,25 (m, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H); m/z: 536.
Intermediário 286
1-[2-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}etóxi)-4-nitrofenil]-4- metil-piperazina
Uma solução de terc-butil[2-(2-cloro-5-nitrofenóxi)etóxi]- dimetilsilano (Intermediário 287; 6,0 g, 18,08 mmol) e N-metilpiperazina (4,41 ml, 39,77 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 100°C por 3 dias. Depois de esfriar, água (20 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados, e o resíduo purificado por intermédio da cromatografia em sílica (hexanos/EtOAc gradiente) para dar 5,0 g (70 %) de um sólido amarelo. 1H RMN: 7,84 (dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,26 (m, 4 H), 2,45 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H); m/z: 396.
Intermediário 287
terc-Butil[2-(2-cloro-5-nitrofenóxi)etóxi]dimetilsilano
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrofenol (6,0 g, 34,57 mmol), (2- bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (8,6 ml, 41,5 mmol) e carbonato de potássio (7,15 g, 41,5 mmol), em DMF (40 ml) foi aquecida a 40°C por 4 dias. A mistura de reação foi filtrada. Salmoura (200 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica (hexanos/EtOAc gradiente) para dar 6,5 g (57 %) de um sólido branco. 1H RMN: 7,94 (s, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 4,325 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,04 (s, 6 H).

Claims (37)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IA ou IB: <formula>formula see original document page 120</formula> é um heterociclo ou heteroarila de 3 a 10 membros, ligados a nitrogênio; em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção - NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; Ri em cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, nitro, formila, ciano, -CO2H, -SH, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), -OC(O)-alquila (C1-C6), -C(O)- alquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR'-C(O)-alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é 0 a 2, -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'- S02-alquila (C1-C6), -NR'-C(O)-NR'R", -S02-NR'R",-C(0)-NR'R", carbociclila, heterociclo, heteroarila ou oxo; R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, formila, -CO2H5 -SH, ciano, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3- C6), -O-cicloalquila (C3-C6), -OC(O)-alquila (C1-C6), -C(O)-alquila (C1-C6), - C02alquila (C1-C6), -NR'R", -NR'-C(O)- alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-C(O)-O-alquila (C1-C6), -NR'-SO2-alquila (C1- C6), -NR'-C(O)NR'R", -SO2- NR'R", -C(O)-NR'R", -OC(O)-NR'R", carbociclila, heterociclo, hetero-arila ou alcóxi (C1-C6); R3 em cada ocorrência é independentemente halo, nitro, formila, ciano, hidróxi, -NR'R", -CO2H, -C(O)-alquila (C1-C6), -C02.alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", -NR'-C(O)-alquila (C1-C6), -NR'-C(O)-NR5R", -NR'- C(O)-Oalquila (C1-C6), -O-C(O)-alquila (C1-C6), -SH, -S02-NR'R", alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) S(O)a- em que a é O a 2, -NR'-S02-alquila (C1-C6), carbociclila, heterociclo, ou heteroarila, em que se o dito heterociclo ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por alquila (C1-C6); ou dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem opcionalmente formar um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático opcionalmente contendo de O, 1, ou 2 heteroátomos selecionados de S, O, ou NRa em que Ra é ausente, H ou alquila (C1-C6); R4 é hidrogênio ou halo; m é O a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes; ? é O a 3; em que os valores de R1 podem ser os mesmos ou diferentes; ? é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(O)-alquila (C1-C6), -S(O)palquila (C1-C6), -C02alquila (C1-C6), -C(O)- NR'R", benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; R' e R" independentemente em cada ocorrência são H, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído, ou arila opcionalmente substituído, ou quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de -3 a 6 membros opcionalmente substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo de 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado de NRa; em que os ditos substituintes opcionais podem ser selecionados de um ou mais R6 pode ser independentemente alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi (C1-C6), -NRxRy, -COORx ou - CONRxRy; e Rx e Ry são independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila (C1-C6); e em que cada Ra, R1, R2, R3 e R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais formila, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, -OC(O)-alquila (C1-C6), -NR'R", -CO2H, -C(O)-alquila (C1- C6), -CO2alquila (C1-C6), -C(O)-NR'R", -S-alquila (C1-C6), -SOp-alquila (C1- C6), -SOpNR'R", alquila (C1-C6), ciclo-alquila (C3-C6), -NR'-C(O)-alquila (C1-C6), -NR'-C(O)-Oalquila (C1-C6), -NR'-SO2-alquila (C1-C6), -NR'- C(O)NR'R", alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ou alcóxi (C1-C6).
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IA.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IB.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 123</formula> é um heterociclo de 5 a 7 membros, ligado em nitrogênio; em que se o dito heterociclo contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R5; em que R5 é selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - C(O)-alquila (C1-C6) e -C02alquila (C1-C6); e cada R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais ciano, hidróxi, -OC(O)-alquila (C1-C6), -NR'R", ciclo-alquila (C3-C6) ou alcóxi (C1-C6); em que R' e R" independentemente em cada ocorrência são alquila (C1-C6).
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é, em que R1 em cada ocorrência é hidróxi, - NR'R" ou oxo; em que R' e R" independentemente em cada ocorrência são alquila (C1-C6).
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que p é O ou 1.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, halo ou alcóxi (C1-C6); em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alcóxi (C1- C6) ou hidróxi.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 em cada ocorrência é independentemente halo, alquila (C1-C6) ou alcóxi (C1-C6); em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por halo.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou flúor.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IA ou IB: <formula>formula see original document page 124</formula> é piperazin-l-ila, N-metilpiperazin-l-ila, N-etilpiperazin-l-ila, N-isopropilpiperazin-1 -ila, N-acetilpiperazin-1 -ila, N-(2-hidroxiacetil)- piperazin-1 -ila, N-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-metóxietil)- piperazin-1 -ila, N-(2-cianoetil)piperazin-1 -ila, N-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - ila, N-(ciclopropilmetil)piperazin-1 -ila, N-(ciclopropil)-piperazin-l-ila, N- ((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-1 -ila, N-((S)-2- hidroxipropionil)piperazin-1 -ila, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-1 -ila, N-(acetoxiacetil)piperazin-1 -ila, piperidin-l-ila, morfolino, homo-piperazin-l-ila, N-metilomopiperazin-l-ila, N-etilomopiperazin-1 -ila, N-acetilomopiperazin-l-ila, N- isopropilomopiperazin-l-ila, N-ciclo-propilomopiperazin-l-ila e pirrolidin-1- ila; R1 em cada ocorrência é hidróxi, -NMe2 ou oxo; n é O o u 1; R2 é hidrogênio, flúor, metóxi, etóxi, 2-(metóxi)etóxi, 2- hidroxietóxi ou isopropóxi; R3 em cada ocorrência é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, metóxi ou trifluorometóxi; m é 1 a 3; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes; e R4 é hidrogênio ou flúor.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IA ou IB: <formula>formula see original document page 125</formula> <formula>formula see original document page 126</formula> selecionado de: - 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etóxi-6-(4-metilpiperazin-1 - il)quinolino-3 -carboxamida; - 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etóxi-6-(4-metilpiperazin-l- il)quinolino-3 -carboxamida; - 7-etóxi-4- [(2-fluoro-5 -metilfenil)amino] -6-(4- isopropilpiperazin-1 -il)quinolino-3-carboxamida; - 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etóxi-6-(4-metilpiperazin- - 1 -il)quinolino-3-carboxamida; - 7-etóxi-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin- - 1 -il)quinolino-3 -carboxamida; - 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin- - 1 -il)quinolino-3 -carboxamida; - 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-(2-metoxietóxi)-6-(4- metilpiperazin-1 -il)quinolino-3-carboxamida; - 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietóxi)-6-(4- metilpiperazin-1 -il)quinolino-3 -carboxamida; - 4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietóxi)-6-(4- metilpiperazin-1 -il)quinolino-3 -carboxamida; e - 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)- - 7-(2-metoxietóxi)quinolino-3-carboxamida.
13. Processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que grupos variáveis são, a não ser que de outro modo especificado, como definidos na reivindicação 1, compreende: Processo a) reagir um composto da fórmula IIA ou IIB: <formula>formula see original document page 127</formula> em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 127</formula> Processo b) reagir um composto da fórmula IVA ou IVB: <formula>formula see original document page 127</formula> em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula V: <formula>formula see original document page 127</formula> Processo c) reagir um composto da fórmula VIA ou VIB: <formula>formula see original document page 128</formula> ou uma derivado ativado do mesmo; com amônia; ou Processo d) reagir um composto da fórmula VIIA ou VIIB: <formula>formula see original document page 128</formula> em que R é alquila (C1-C6), em particular metila e etila; com formamida e uma base; ou Processo e) hidrólise de um composto da fórmula VIIIA ou VIIIB: <formula>formula see original document page 128</formula> e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula IA ou IB em um outro composto da fórmula IA ou IB; ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
16. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, da fórmula IA ou IB, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
17. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
18. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula IA ou IB, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
19. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula IA ou IB como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular.
20. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóide, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo aloenxertos da medula óssea e renal e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans.
21. Método para produzir um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
22. Método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
23. Método para tratar doenças, tais como melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
24. Método para tratar doenças, tais como, tumores da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e pancreático; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
25. Método para tratar doenças, tais como, osteólise associada ao tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóide, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da como definido em acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóide, osteo-artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
31. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, da fórmula IA ou IB, caracterizado pelo fato de ser na produção de um efeito inibidor da quinase de CSF-IR em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
32. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
33. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer do cólon, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.
34. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula IA ou IB, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser no tratamento da mama, ovário, bexiga, cervical, endometrial, próstata, pulmão, rim e tumores pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligna e linfoma folicular.
35. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula IA ou IB, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de osteólise associada com tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, falha de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo lupus eritematoso sistêmico, incluindo artrite reumatóide, osteo- artrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição de transplante incluindo renal e aloenxertos da medula óssea e enxerto de pele, aterosclerose, obesidade, mal de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula Langerhans.
36. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula VIIA e VIIB: <formula>formula see original document page 135</formula> em que R é alquila (C1-C6) e R1-R4, nem são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
37. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula VIA e VIB: <formula>formula see original document page 135</formula> em que R1-R4, nem são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
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